用于改善消化状况的乳酸乳球菌菌株 |
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| 申请号 | CN201080070737.0 | 申请日 | 2010-12-17 | 公开(公告)号 | CN103370073B | 公开(公告)日 | 2017-12-05 |
| 申请人 | 热尔韦·达诺尼公司; | 发明人 | 比里亚纳·莱西奇; 伊莎贝尔·尚博; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及能够抑制致病 微 生物 生长和/或改善肠上皮屏障完整性的乳酸乳球菌菌株。这些菌株适用于消化病的 治疗 或 预防 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)菌株DN 030 087(CNCM I-2807)或其与乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)菌株DN 030 066(CNCM I-1631)的组合在制备用于治疗或预防消化病的药物中的用途，其中所述消化病选自肠功能紊乱、腹泻、便秘、IBS、PI-IBS和IBD。 |
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| 说明书全文 | 用于改善消化状况的乳酸乳球菌菌株技术领域背景技术[0002] 胃肠道感染在世界各地极为常见。在绝大多数受影响的人群中，完全恢复迅速发生。然而，巨大比例的患有胃肠炎的患者出现长期的胃肠道症状，如肠激惹综合征(IBS)。实际上，据估计在细菌性或病毒性胃肠炎后，3.7至36%的个体出现IBS(Spiller和Garsed，2009)。 [0003] 胃肠道感染也属于最常见的腹泻病因。在严重病例中，造成腹泻的感染可以进一步造成胃部炎症。 [0004] 胃肠道感染也包括克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，这些统称为炎性肠病(IBD)。 [0005] 肠激惹综合征(IBS) [0006] IBS是结肠的慢性功能紊乱，其以腹泻或便秘、腹痛、腹部气胀和粪便中存在粘液为特征。 [0007] 认为炎症和感染在IBS的产生中发挥作用(Ohman和Simren，2010)。与健康受试者相比，观察到肠杆菌科(Enterobacteriaceae)成员在IBS受试者中更丰富(Si等人,2004)。然而，在其他研究中没有重复得到这个观察结果(Malinen等人,2005)，这表明在肠杆菌科细菌在IBS发病机理中发挥作用的情况下，它不是唯一因素。此外，已经显示，IBS受试者比健康受试者携带更多肠侵袭性大肠杆菌(Escherichia coli)(即，致病大肠杆菌菌株)(Sobieszczanska等人,2006)。 [0008] 在肠杆菌科的量和IBS亚群之间仅存在联系的情况下，存在日渐增加的以下证据：肠杆菌科成员可以触发感染后IBS(PI-IBS)病例中的IBS(Ji等人,2005；Marshall等人, 2010和Thabane等人,2010)。在这些研究中，显示，患有肠杆菌科细菌(大肠杆菌、弯曲杆菌(Campylobacter)、志贺氏菌(Shigella))所引起的胃肠炎的受试者存在患有IBS的更高风险。 [0009] 由于最近提出免疫活化是IBS的推定性病理生理学病因，所以研究者开始评估抗炎药作为IBS疗法的用途(Camilleri，2010)。例如，抗炎药美沙拉嗪(mesalamine)在IBS受试者中显示出非常有前景的结果(Corinaldesi等人,2009)。在这项研究中，显示美沙拉嗪减轻IBS症状，改善总体状况。 [0011] 感染后肠激惹综合征(PI-IBS) [0012] PI-IBS是在胃肠道感染后形成的肠激惹综合征亚类。 [0013] PI-IBS已经主要在欧洲、尤其是在英国报道。然而，最近两项研究(一项来自中国并且一项来自韩国)已经报道，PI-IBS也在东方国家出现，其患病率与西方发现的患病率相似。 [0014] 在大部分研究中已经鉴定病原菌为参与PI-IBS形成的病因学因素。肠杆菌科(Enterobacteriacae)如沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌和弯曲杆菌属于最常分离到的细菌。潜在地，可能涉及引起胃肠炎的其他细菌，如李斯特氏菌(Listeria)或致病性大肠杆菌。最近的研究指出，也可以涉及其他感染介质，包括病毒(例如，轮状病毒、腺病毒、杯状病毒)和寄生体(蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、人芽囊原虫(Blastocystis hominis))。一个假设是降低肠道感染发生率总体上可能降低PI-IBS的发生率并可能降低PI-IBS症状的严重性。 [0015] 未曾清晰鉴定PI-IBS的基础性机制。已经特别关注进行性轻度炎症的作用。Spiller和Garsed(2009)发现在形成PI-IBS的患者中不下降的增加数目的上皮内淋巴细胞、粘膜固有层T淋巴细胞、肥大细胞和钙卫蛋白阳性巨噬细胞。少数益生菌株已经显示具有抗炎性能。 [0016] 包含上皮细胞和紧密连接的肠上皮衬层是半通透的，允许小粒子通过，并且参与粘膜屏障功能的维持。体外和体内研究表明，PI-IBS中的激活的肠道免疫系统是与增加的肠上皮层通透性相关的局部抗原暴露增加的结果。与健康受试者相比，PI-IBS患者具有增加的通透性。肠通透性的下降可能直接有益于PI-IBS症状。尽管几项研究已显示乳酸杆菌种的几种菌株能够增加上皮屏障完整性，但是不存在乳酸乳球菌菌株具有相似性能的直接证据。相反地，存在以下证据：遗传修饰的乳酸乳球菌菌株可能有害于上皮(Shao和Kaushal，2004)。 [0017] 炎性肠病(IBD) [0018] IBD是两种炎性肠疾病的任一种：克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。 [0019] 克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是慢性、特发性免疫介导的病症，伴随遗传影响和环境影响(因素)，尤其是微生物影响。克罗恩氏病经常与腹泻、绞痛和食欲及体重减退相关，伴随局部脓肿和瘢痕化。溃疡性结肠炎也与腹泻相关，但是与排泄粘液及血液、绞痛型腹痛和炎症和伴随小片溃疡的粘膜水肿相关。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎偏好在远端回肠和结肠中具有最高浓度优势厌氧细菌的区域内发生。对微生物抗原的血清学反应在80%的克罗恩氏病患者中存在并且高滴度的抗菌血清学与严重疾病相关(Mow等人,2004)。 [0020] 克罗恩氏病的持续争议在于病原体是否负责炎症反应的慢性复发性质。大量最新证据提示在克罗恩氏病发病中存在功能异常的大肠杆菌菌株(属于肠杆菌科)(Sartor，2008)。粘附性/侵入性大肠杆菌(AIEC)粘附并侵入上皮细胞并且在肠上皮细胞和巨噬细胞内部持续存在(Darfeuille-Michaud等人,1998)。促进上皮粘附、侵入和持续存在的毒力因子和分子机制由体外研究阐明(Darfeuille-Michaud等人,1998和Baumgart等人,2007)。 [0021] IBD中的活跃研究领域评估了生态失调(其是异常微生物组成或功能)作为慢性肠道炎症病因的可能性。生态失调可以通过几种机制引起肠道炎症(Sartor，2009)。丁酸盐和其他短链脂肪酸的缺陷性产生可能深远地影响结肠上皮功能和粘膜屏障特征。有益细菌和有害细菌的相对平衡可能对引起炎症与粘膜稳态至关重要。肠道小生物群产生有毒代谢物的能力可能与溃疡性结肠炎的发病相关。肠道细菌也可以产生活性氧种类，后者可能造成组织损伤，尤其在具有氧代谢物降解缺陷的宿主中。 [0022] 几项研究已经记录了IBD患者的肠道小生物群的显著改变(Peterson等人,2008)。已经通过分子技术显示了IBD中某些细菌群体(尤其是梭状芽孢杆菌亚群)的收缩和其他细菌群体(包括肠杆菌科)的扩展(Sartor，2009)。Swidsinski等人(2009)已经注意到肠杆菌科在患有CD和UC的患者的小生物群中的较高水平。 [0023] 然而，限定与IBD相关或引发IBD的微生物特征因宿主遗传学、炎症状态和膳食而复杂化(Peterson等人,2008)。设计在人IBD中的前瞻性研究以鉴定激发炎症的微生物群落是不可行的，即便在遗传易感的群体中也是如此。 [0024] 因此，在过去数年，已经开发了与IBD相似的慢性肠道炎症的各种鼠模型，并且这些模型已经提供关于IBD和小生物群失调节的信息。多种小鼠IBD模型(包括在其免疫系统或粘液聚糖方面存在遗传工程化缺陷的动物)(已经将它们与小生物群一起常规饲养并且随后用抗生素处理，或已经无菌饲养并且随后用来自健康供体的肠道小生物群定植)证明小生物群的存在有助于激发病理学(Garrett等人,2007；Kang等人,2008和Sartor，2008)。重要的是强调，虽然结肠炎的啮齿类模型总体上依赖于肠道微生物的存在，但并非全部微生物均激发疾病(Kim等人,2007)。动物模型研究表明，一些细菌菌株是有害的，而其他的具有保护作用，并且许多细菌菌株既不是侵入性的，也不是有益的(Sartor，2009)。 [0025] L.Glimcher小组已经开发了溃疡性结肠炎的稳健小鼠模型，其病理学特征和对抗TNF治疗的反应与人类疾病非常接近。他们发现，天然免疫系统中特定调节基因的缺乏(因双重敲除基因T-bet和RAG2产生；命名为T-bet RAG2溃疡性结肠炎，简称TRUC)导致侵入性、自发性和可传染的UC和免疫上完整无损的宿主中增加的结肠炎敏感性(Garrett等人,2007)。 [0026] 这些体内结果符合临床的观察结果：在UC患者的粪便中比健康受试者更频繁地观察到克雷伯氏菌属(Klebsiella)和变形菌属(Proteus)物种(Dorofeyev等人,2009)。也存在IBD患者中针对肠杆菌科的抗体的滴度升高的众多报道(Cooper等人,1988；Ibbotson等人,1987和Tiwana等人,1998)。 [0027] 总之，有益细菌种和有害细菌种的平衡决定稳态与炎症。证实了肠杆菌科在这些机制中的意义。尤其可以用益生菌操纵这种平衡以治疗和预防IBD复发。 [0028] 也已经显示，在IBD的活动阶段期间，胃肠道炎症造成增加的上皮通透性，导致上皮屏障功能劣化(Madsen等人,2001)。 [0029] 抗炎化学品(也称作生物制品)治疗炎性肠病的用途最终得以增加并且目前由肠胃科医生和医师用于IBD护理中(综述，见Bosani等人,2009)。可选地，使用益生菌来减轻IBD并且提出抗炎机制是作用机制(Vanderpool等人,2008)。 [0030] 另外，日渐增加的证据表明，一些益生的和共生的细菌在体外(Resta-Lenert和Barrett，2006和Miyauchi等人,2008)和体内改善肠道屏障受损(降低通透性)，并且有助于减轻IBS症状和IBD症状。 [0031] 从上文似乎看到，病原体可能造成胃肠道感染(包括IBS、PI-IBS和IBD)并且具有抗病原体活性的化合物或益生菌可以防止和/或治疗这些病症。另外，与抗病原体活性相关的上皮屏障完整性可以进一步避免炎症。 [0032] 乳酸乳球菌细菌是乳产品如干酪或发酵乳产品(包括酸乳)中常发现的乳酸细菌。已经将一些乳酸乳球菌细菌描述为具有对抗致病性肠杆菌科如肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)和大肠杆菌的活性(Olasupo等人,2003； 等人,1999)。 发明内容[0033] 发明人已经在体外显示，与因其抗炎性能而著称的细菌菌株相比，两株乳酸乳球菌乳酸亚种(Lactococcus lactis subsp.lactis)，即菌株DN030066和DN030087改善上皮屏障完整性，并且还显示，与因其抗微生物活性而著称的菌株相比，菌株DN030066具有优异的抗微生物活性。 [0034] 菌株DN030066根据布达佩斯条约在1995年10月24日保藏于CNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganisms(法国国家微生物培养物保藏中心)，25Rue du Docteur Roux,巴黎)，编号I-1631。这个菌株在国际申请WO97/16529中公开。 [0035] CNCM I-1631菌株具有以下特征： [0036] -形态学：革兰氏阳性微生物，主要为小尺寸双球菌 [0037] -发酵以下糖(结果在API50CH strip-API MRS培养基上于30°C持续48小时获得)：核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、N乙酰基-氨基葡萄糖、扁桃苷、熊果苷(arbutine)、七叶苷、水杨苷、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、淀粉（amidon）、β龙胆二糖。 [0038] 菌株DN030087根据布达佩斯条约在2002年2月19日保藏于CNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganisms(法国国家微生物培养物保藏中心)，25Rue du Docteur Roux,巴黎)，编号I-2807。 [0039] CNCM I-2807菌株具有以下特征： [0040] -形态学：革兰氏阳性微生物，主要为小尺寸双球菌 [0041] -发酵以下糖(结果在API50CH strip-API MRS培养基上于37°C持续72小时获得)：核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、甘露醇、N乙酰基-氨基葡萄糖、扁桃苷、熊果苷、七叶苷、水杨苷、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、蜜二糖、海藻糖、淀粉(amidon)、β龙胆二糖。 [0042] 因而，本发明提供一种选自菌株DN030066(CNCM I-1631)和DN030087(CNCM I-2807)的乳酸乳球菌菌株，其用于消化病的治疗或预防。 [0043] 在一个实施方案中，所述用途是抑制致病微生物(优选地，致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性。 [0044] 所述致病微生物优选地选自以下属：埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、李斯特氏菌属(Listeria)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、志贺氏菌属(Shigella)、变形菌属(Proteus)(例如，奇异变形菌(P.mirabilis))和克雷伯氏菌属(Klebsiella)，优选地来自以下种：大肠杆菌、单核增生李斯特菌和肠炎沙门氏菌。 [0045] 所述消化病尤其可以是胃或肠不适；胃或肠感染；腹泻；便秘；IBS；PI-IBS或IBD(即，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎)。 [0046] 本发明也提供通过其诱变或遗传转化从菌株DN030066或菌株DN030087获得的乳酸乳球菌突变株，用于消化病的治疗或预防中抑制致病微生物(优选地是致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性，如上文定义。 [0047] 所述乳酸乳球菌突变株通过突变菌株DN030066或菌株DN030087的一个或多个内源基因可获得，例如旨在修饰其某些特性(例如其发酵糖的能力、其抗酸性、其在胃肠道中转运时的存活或其后酸化作用)。它也可以是用一个或多个目的基因将菌株DN030066或菌株DN030087遗传转化(例如旨在赋予所述菌株额外生理特征)而产生的突变株。 [0048] 所述菌株可以按完整细菌的形式使用，所述完整细菌可以是死的或活的，优选地是活的。 [0049] 本发明也提供从菌株DN030066或菌株DN030087获得的细胞部分或代谢物，其用于消化病的治疗或预防中抑制致病微生物(优选地是致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性，如上文定义。 [0050] 所述细胞部分可以例如是细胞壁部分、胞质部分或培养上清液或其部分。 [0051] 所述代谢物可以例如是在菌株DN030066或DN030087发酵期间产生的短链脂肪酸、肽(例如，细菌素)和/或化合物。 [0052] 本发明也提供组合物，其包含 [0053] -如上文定义的选自菌株DN030066(CNCM I-1631)和DN030087(CNCM I-2807)的乳酸乳球菌菌株，或 [0054] -如上文定义的乳酸乳球菌突变株，或 [0055] -如上文定义的从菌株DN030066或菌株DN030087获得的细胞部分或代谢物，[0056] 其用于消化病的治疗或预防中抑制致病微生物(优选地是致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性，如上文定义。 [0057] 所述组合物可以包含与如上文定义的菌株不同的至少一种其他乳酸乳球菌菌株和/或与乳酸乳球菌不同的至少一种乳酸细菌种，如乳杆菌属(Lactobacillus)或双歧杆菌属(Bifidobacterium)的乳酸细菌。 [0058] 所述组合物可以是适合于施用、尤其是口服施用的任何形式。这种形式包括例如固体、半固体、液体和粉末。液体组合物通常因更易施用而优选，例如作为饮料。 [0059] 所述组合物可以包含105至1013个菌落形成单位(cfu)的如上文定义的至少一种乳酸乳球菌菌株或乳酸乳球菌突变株，优选地至少106cfu，更优选地至少107cfu，仍更优选地至少108cfu并且最优选地至少109cfu每g组合物干重。在液体组合物的情况下，这通常对应于104至1012个菌落形成单位(cfu)，优选地至少105cfu，更优选地至少106cfu，仍更优选地至少107cfu，并且最优选地至少109cfu/ml。 [0060] 所述组合物可以是食品或药物产品。 [0061] 所述组合物也可以是乳产品或发酵产品，优选地是发酵乳产品，如发酵奶制品或发酵的乳清产品。 [0062] 发酵的产品可以以液体形式存在或以干燥发酵液体所获得的干粉末形式存在。 [0063] 以发酵乳产品形式施用具有低乳糖水平的额外优点，这进一步有益于改善如上文定义的消化病。 [0065] 所述发酵奶制品可以是酸奶，或处于固定、搅拌或可饮用形式的发酵乳或干酪。 [0066] 所述发酵的产品也可以发酵的蔬菜产品，如处于固定、搅拌或可饮用形式的发酵大豆、谷物和/或水果。 [0067] 在另一个实施方案中，所述组合物是婴儿食品、婴儿配方乳或较大婴儿配方食品。 [0068] 在另一个实施方案中，所述组合物是营养食品或营养补充剂。 [0069] 本发明的营养组合物也包括食品补充剂和功能性食品。 [0070] 如本文所用，“食品补充剂”指一种产品，其由食品原料中通常使用的化合物制成，但是处于片剂、散剂、胶囊剂、部分形式或通常与养分(aliment)不相关的任何其他形式，并且对健康具有有益作用。 [0071] 如本文所用，“功能性食品”是对健康也具有有益作用的营养品。具体而言，食品补充剂和功能性食品可以针对疾病例如针对慢性疾病具有生理作用-保护性或治愈性作用。 [0072] 所述组合物优选地意图用于人中，尤其包括婴儿、老年受试者和患有代谢失调的受试者，例如肥胖受试者。 [0073] 本发明也提供用于获得能够抑制致病微生物(优选地是致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性的乳酸乳球菌突变株的方法，所述方法包括诱变或遗传转化选自菌株DN030066(CNCM I-1631)和DN030087(CNCMI-2807)的乳酸乳球菌菌株的步骤。 [0074] 诱变或遗传转化乳酸乳球菌菌株的方法是本领域技术人员熟知的。 [0075] 本发明也提供乳酸乳球菌菌株，其特征在于它是以编号I-2807保藏于CNCM的菌株。 [0076] 所述菌株能够抑制致病微生物(优选地是如上文定义的致病性肠杆菌科)生长和/或改善肠上皮屏障完整性。 [0077] 本发明也提供组合物，其包含乳酸乳球菌菌株CNCM I-2807。 [0078] 本发明也提供作为药品使用的乳酸乳球菌菌株CNCM I-2807或包含所述菌株的组合物。 [0079] 本发明也提供在有需求的受试者中治疗或预防如上文定义的消化病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上文定义的乳酸乳球菌菌株或组合物。 具体实施方式[0081] 实施例1：评价乳酸乳球菌菌株DN030066的抗病原菌活性 [0082] 在覆层测定法中测定针对肠炎沙门氏菌B1241、李斯特氏菌属和致病性大肠杆菌的抗微生物活性。在这个试验中评价3株乳酸乳球菌菌株：根据本发明的菌株DN030066、先前被描述为细菌素生产菌株的乳酸乳球菌乳酸亚种DSMZ20729和乳酸乳球菌乳脂亚种（Lactococcus lactis subsp.Cremoris）DSMZ4645(分别地，乳酸链球菌素和乳链球菌素)(Bartoloni等人,2004和Park等人,2003)。 [0083] 使用印章（stamp）将乳酸乳球菌菌株从冷冻贮存物转移到新鲜的琼脂平板上。将平板培育过夜直至观察到可见菌落。随后，将含有脑心浸液肉汤和选定病原体的稀释物的顶层琼脂倾倒于琼脂平板上。将平板在37°C孵育。次日，测量病原体抑菌圈的直径。 [0084] 评分1对应于1和3mm之间的直径，评分2对应于4和6mm之间的直径，并且评分3对应于高于6mm的直径。实验在以下3种不同培养基中实施：MRS(De Man Rogosa和Sharpe)、Elliker和TGV(胰蛋白胨-葡萄糖-肉膏)。每个实验独立地一式三份实施。加总对每种培养基所获得的评分，以给出针对每个菌株和每种病原体的特定评分。随后，加总对每种病原体所获得的评分，以给出针对每个菌株的总体抗微生物活性评分。下表1中显示结果。 [0085] 表1：选择的乳酸乳球菌菌株的抗微生物活性 [0086] [0087] 以上结果显示，根据本发明的菌株DN030066具有优于因具有抗病原菌活性而著称的两个乳酸乳球菌菌株的抗微生物活性。 [0088] 实施例2：对乳酸乳球菌菌株DN030066和DN030087的TEER评价 [0089] 可以通过测量在T84细胞单层的顶面和基面之间所观察的电势（potential）差异评估肠道屏障完整性。这个实验模型称作跨上皮电阻(TEER)(Hirotani等人,2008)。 [0090] 用PBS洗涤不同细菌菌株的培养物悬液。随后，将细菌(100cfu/细胞)添加至T84细胞单层的顶面。在该测定法中测试96个菌株，包括64个双歧杆菌、32个乳酸杆菌和2个乳酸乳球菌(DN0300664和DN030087)。与不同细菌孵育4小时后和6小时后，测量TEER值以评估上皮屏障功能。全部实验独立地并且一式三份地进行3次。将T84细胞在t=0时的值设定在100%。下表2中显示具有较高TEER值的7个菌株的结果。 [0091] 表2：选择的细菌菌株的TEER评价 [0092] [0093] 以上结果显示，与已知菌株(包含具有抗炎活性的菌株)相比，根据本发明的菌株DN0300664和DN030087改善了上皮屏障完整性。 [0094] 参考文献 [0095] Bartoloni,A.等人,(2004)J Chemother.16:119-121. 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