全氟磺酰卤化物和相关物质作为聚合物载体改性剂

本发明涉及的领域是适用于固相制备单一化合物和化合物族 (libraries)的连接基团或活化剂，以及采用这种连接基团和活化剂的 方法。本发明总体上还涉及激活的载体的用途和它们在有机溶液相化 学中和作为辅助色谱法的衍生剂(derivatizing agents)的用途。

固相合成已引起了科学界相当大的关注，尤其是，致力于加速发 现新的生物活性化合物的药物和农业研究界。这类化合物的固相合成 的关键是由载体上将化合物连接(并随后除去)的方法。最经常使用的 连接物是酸不稳定和光不稳定的连接物，其通常导致具有残余官能团 (如羧酸、酰胺、胺或羟基基团)的解离产物。近来，已使用术语“无 痕迹连接物”来描述以几乎没有或没有原始连接点痕迹的方式由固体 载体中来释出化合物的方法。参见James，Tetrahedron Lett.， 1999，55，4855；Andres等人，Curr.Opin.Chem.Biol.， 1998，2，353；Reitz，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.， 1999，2，358；和Zaragoza，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，2077。

在本领域中需要的是可将某些分子激活到适用于制备单一化合物 或化合物族的其它变换态的聚合物载体连接物类，并且其还可用作无 痕迹连接物。

NAFIONTM(Dupont，Wilmington，Delaware)是一种全氟树脂磺酸， 其原则上可用作固相有机合成中的无痕迹连接物。然而，已注意到在 固相有机合成应用中不能以高产率和转化率来利用NAFIONTM树脂。参 见Akhtar等人，Tetrahedron Lett.2000，41，4487；Liu等人， Tetrahedron Lett.2000，41，4493。这种限制包括不能由大多数非质 子有机溶剂来润湿和溶胀。因而，虽然NAFIONTM是坚固且有化学弹性 的，但其不适用于固相有机合成，因为全氟聚合物侧链未溶剂化。因 而，在该领域中需求一种聚合物承载的可由最通用溶剂溶胀和润湿的 全氟磺酸盐。

除用于固相有机合成外，固体和半固体的载体还可用于溶液相有 机化学过程中用作催化剂或反应物。例如，在催化和有机化学领域中， 广泛使用高酸性的催化剂来促进化学变换。这些物质时常呈由聚合物 承载的酸形态，在反应完成后其可容易地由反应混合物中过滤出。本 领域普通技术人员公知的树脂包括聚苯乙烯基树脂，控制孔隙的玻璃 球，NAFIOTM，聚乙二醇树脂，TENTAGELTM(Rapp Polymere GmbH， Tubingen，德国)，等。参见Olah，Synthesis 1986，7，513。尽管 离子交换树脂、尤其是阳离子交换树脂为聚合物承载的酸，但它们通 常是基于苯磺酸，因而酸度有限。全氟磺酸的酸性明显大于苯磺酸， 因此，其有相当大区别，时常能够催化较宽范围的化学变换。因而， 在该领域中总体上需求聚合物承载的全氟磺酸和相关的衍生物。

在WO98/30521中公开了通过将全氟磺酸包封在烃树脂中来制备 固体全氟磺酸的方法，但其不可能应用于固相有机合成领域中，因为 全氟磺酸盐基团不与树脂共价连接。

NAFIONTM已证实可用作高酸性的承载催化剂。Olah，Synthesis 1986，7，513；Yamoto，Recent Res.Devel.In Pure & Applied Chem. 1998，2，297；Harmer，Adv.Mater.1998，10，1255已提到了其 性能。然而，NAFIONTM和该领域中相关的聚合物不能有效地由大多数 非质子有机溶剂进行溶胀。由于NAFIONTM不能由最常用的有机溶剂溶 胀或润湿，只有在NAFIONTM表面上的酸基团可用于反应，而所述聚合 物中所含的大部分酸基团不能用于反应。增加有效表面积的一种技术 是将聚合物粉碎成微细颗粒并将其嵌入如粘土或非晶态二氧化硅的惰 性载体中。参见Harmer，Adv.Mater.1998，10，1255。这些混合 物质须经沥滤制品，且由于颗粒的不均一性而时常难以过滤掉。因而， 在该领域中需求由通用有机溶剂溶胀的载体承载的过酸 (superacids)，使得载体承载的过酸可在更多用途中并在更温和的反 应条件下使用。参见Ishihara等人，Angew.Chem.Int.Ed. 2001，40。

由于使用的简便、增加的有效酸含量(因为所含的酸基团中的多数 或其全部均可使用)、和与宽范围的溶剂的相容性，使得可溶胀的由过 酸聚合物承载的树脂是极优选的。

发明简述

本发明提供了各种载体连接的部分和活化的载体，其可用于固相 或溶液相合成、生物合成、催化、纯化、分析、和识别与筛选中。各 部分和活化载体包括用作反应性中心的活化剂部分和用来提供载体与 活化剂部分之间的坚固连接的连接基团组分。所述连接基团组分还包 括用来增加活化剂部分反应性的活化剂增强部分和提供活化剂部分与 载体之间的充分间隔的适用的间隔物。

在其一个方面中，本发明提供了具有如下通式的载体连接的活化 剂：

其中L为连接基团组分；X为选自F，Cl，OH和三元取代的甲硅烷 氧基的基团；其中载体连接的活化剂与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了一种活化的载体，其包括固体或半 固体载体；和至少一种载体连接的活化剂，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为选自F，Cl，OH和三元取代的甲硅烷 氧基的基团；其中载体连接的活化剂与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物，其包括固体或 半固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所 述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；目标基团与固体或半固体载体共价连接； 其中所述目标基团可通过亲核试剂从活化基团中裂出。

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物族，其包括多种 载体活化的目标物组分，其中各载体活化的目标物组分还包括固体或 半固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所 述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；目标基团与活化基团共价连接；其中在 所述族中的至少一种载体活化的目标物组分的所述目标基团与在所述 族中的至少另一种载体活化的目标物组分的目标基团不同。

在另一方面中，本发明提供了强酸性的载体，其包括固体或半固 体载体；和至少一种载体连接的强酸基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为OH；且其中载体连接的强酸基团与 固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了甲硅烷基化的载体，包括固体或半 固体载体；和至少一种载体连接的甲硅烷基化基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为三元取代的甲硅烷氧基；其中载体连 接的甲硅烷基化基团与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了使亲核试剂与具有羟基的化合物或 可烯醇化的酮共价连接的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂接 触，其中具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂的所 述接触形成活化配合物；和

(b)使所述活化的配合物与包括亲核试剂的试剂在足以使亲核试 剂与所述化合物共价连接的条件下进行接触。

在另一方面中，本发明提供了具有如下通式的连接物反应剂：

其中L为连接基团组分；A为连接基团。

附图简要说明

图1所示为按照本发明的制备载体连接的全氟磺酰氟化物连接物 的合成方案。

图2所示为按照本发明的制备载体连接的全氟磺酸的合成方案。

图3所示为按照本发明的酚类脱氧反应顺序产生源芳烃的合成方 案。

图4所示为按照本发明进行断裂/交联反应以提供联芳基的合成方 案。

图5所示为一种本发明的合成方案，其中在聚合物载体上制备出 目标物族。

图6所示为已知药物物质的合成，和随后从本发明的聚合物载体 中的裂出。

图7所示为本发明的全氟磺酸聚合物的制备。

发明的详细说明

按照本发明，本文中使用时，如下的术语和缩略语以如下意义定 义，除非另外指明。这些解释仅是举例性的。当其在说明书中各处叙 述或提及时它们不应认为是对所述术语的限制。这些解释而是要包括 这里叙述和要求保护的术语的任何附加的方面和/或实例。

这里使用如下的缩略语：AcOH或HOAc，乙酸；Boc，叔丁氧基羰 基；DMF，二甲基甲酰胺；EtOAc，乙酸乙酯；NMP，N-甲基吡咯烷酮； TFA，三氟乙酸。

这里使用的术语“载体连接的活化剂”是指通过至少一种共价键 与固体或半固体载体连接的活化剂。这里使用的术语“活化剂”是指 活化分子的另一部分、或增加分子的另一部分的化学反应活性的化学 部分。术语“载体连接的活化剂”不是要限制在固体或半固体载体上 的载体连接的活化剂的位置；即，载体连接的活化剂可共价连接在固 体或半固体载体的表面部分，或者载体连接的活化剂可共价连接到固 体或半固体载体的任何内部部分。换言之，载体连接的活化剂可共价 连接到固体或半固体载体的任何部分。

这里使用的术语“活化剂部分”是指增加活化剂化学反应活性的 活化剂的部分。在优选实施方案中，活化剂部分包括(-CF2-SO2-X)部 分。活化剂部分可具有在溶液相化学中公知的类似的对应部分。

这里使用的术语“连接基团组分”是指将多种其它部分连接在一 起的部分。因而，在本发明的一种实施方案中，在表面连接的活化剂 中的一部分连接基团组分具有与固体或半固体载体的至少一个共价 键，且连接基团组分的另一部分具有与活化剂部分的至少一个共价 键。另外，表面连接的活化剂的连接基团组分可具有与多个活化剂部 分的共价键。优选地，所述连接基团组分提供适当的间隔，以使活化 剂部分与暴露于活化剂的分子相互作用。所述连接基团组分优选为6- 50个原子长，更优选8-40个原子长，进一步更优选8-30个原子长， 再更优选8-20个原子长。另外，连接物反应剂，在与固体或半固体载 体反应之前，包括连接基团组分；这种连接基团组分具有一部分，所 述一部分具有至少一个与连接基团的共价键，且这种连接基团组分具 有另一部分，其具有与活化剂部分的至少一个共价键。这里使用的术 语“连接基团”是指可与固体或半固体载体形成共价键的连接物反应 剂的部分。

这里使用的术语“活化剂增强部分”是指增加载体连接的活化剂 的活化剂部分的化学反应活性的连接基团组分的部分。活化剂增强部 分还可延长连接物基团组分的长度，另外，实现表面连接的活化剂的 活动性。

这里使用的术语“固体”或“半固体载体”是指在溶剂中不完全 溶解的任何形态的聚合物或复合物物质。仅作为举例来说，固体或半 固体载体包括胶体(分离的或悬浮的)，凝胶，树脂，膜，以及保持与 溶剂不同的明显特性的任何其它形态的聚合物或复合物物质。该术语 不是要以任何方式限制聚合物或复合物质的尺寸、形状、形态或化学 结构。这种聚合物或复合物物质是所属领域公知的，仅作为举例来说， 包括纤维素、多孔玻璃(pore-glass)、二氧化硅、聚苯乙烯、与二乙 烯基苯交联的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、胶乳、二甲基丙烯酰胺、与N， N’-双-丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺、玻璃、涂覆有憎水聚 合物的玻璃、复合物、或在固相有机合成中通用的任何其它物质。在 这方面有价值的参考文献是Novabiochem 2000目录，通过引用将其在 这里引入。另外，术语固体或半固体载体不受交联基团的存在和性质、 以及暴露的官能团的性质的限制。暴露的官能团是在固体或半固体载 体上的部分，其可与连接物反应剂反应来形成载体连接的活化剂；优 选的暴露的官能团包括-OH，-SH，-NH2，甲硅烷氧基，NHR，NH2NH， CO2H，CO2R，C(O)H，-Br，-I，卤代甲基，和链烯基。另外，暴露的 官能团可位于固体或半固体载体的表面或分散在固体或半固体载体各 处。在一种实施方案中，固体或半固体载体具有刚性或半刚性表面。

这里使用的术语“颗粒载体”是指呈小颗粒形态的固体或半固体 载体。该术语不是要限制固体或半固体载体的形状。因而，仅作为举 例来说，颗粒载体可为球、盘、球粒、片、栓、销针、冠、灯、毛细 管、空心纤维、针、固体纤维，呈球珠或非球珠状，树脂，凝胶，微 球，非晶状，或任何其它通用的形状。本领域普通技术人员容易确认， 本发明的范围不限制于颗粒载体的形态或形状。术语“颗粒载体”不 是要限制固体或半固体载体的化学结构，其可由任何聚合物、复合物、 交联剂和如存在的暴露的官能团组成。因而，仅作为举例来说，颗粒 载体可由纤维素、多孔玻璃、二氧化硅、聚苯乙烯、与二乙烯基苯交 联的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、胶乳、二甲基丙烯酰胺、与N，N’-双- 丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺、玻璃、涂覆有憎水聚合物的 玻璃、复合物、或在固相有机合成中通用的任何其它物质组成。在这 方面有价值的参考文献是Novabiochem 2000目录，通过引用将其在这 里引入。颗粒载体还可为多孔、可变形、硬、可润湿、或可溶胀的。 所述颗粒的直径通常至少为20微米，优选至少75微米，更优选至少 100微米。颗粒载体在使用过程中通常保持其机械完整性，具有可与活 性部分进行反应的官能团，使得可进行连接的目标物的序列合成，可 容易地混合和分离，并可简便地使标记物与产物脱离。固体或半固体 载体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动的颗粒来使用，并可装填成柱、 管或其它流过(flow-through)装置。

这里使用的术语“树脂”是指天然或合成来源的任何种类的固体 或半固体有机产物，一般无确定熔点，具有高分子量。树脂对在固相 合成中使用的反应剂和溶剂可为化学惰性的，或可被反应活性部分官 能化。树脂可在溶剂中广泛溶胀。

这里使用的术语“凝胶”是指液体在固体中的胶态悬浮液，形成 具有固体和溶液两种性能的胶状物质。

这里使用的术语“胶体”是由悬浮于连续介质如液体、固体或气 态物质中的很微小颗粒组成的物质。通常，胶体颗粒的直径为20nm至 200微米，更优选100nm至200微米，更优选500nm至200微米，再 更优选1微米至200微米。

这里使用的术语“微球”是指形状大体为球形的任何物质。微球 可按照本领域中公知的方法进行处理、机加工、研磨、粉碎、或挤出。

这里使用的术语“过酸”是指在酸性很强的溶剂中的强酸的溶液。 过酸是表现出大于100％H2SO4的强度的酸。

这里使用的术语“控制的多孔玻璃”是指用作无机载体的玻璃。 控制的多孔玻璃由硼硅酸盐基材料经加热分离硼酸盐和硅酸盐来制 备。将硼酸盐由所述材料中沥滤出，存留具有均一、控制的孔的二氧 化硅玻璃。控制的多孔玻璃具有优异的机械性能，并可以宽范围的孔 隙率和平均孔尺寸来制备。它们可进行改性以包括各种官能团。

这里使用的术语“聚丙烯酰胺”或PAM是指由丙烯酰胺单体制备 的合成的水溶性聚合物。PAM可形成具有各种孔尺寸的凝胶。

这里使用的术语“聚乙二醇”或“PEG”是指包含HO-(CH2CH2O)nH 子单元的水溶性、蜡状聚合物。这里使用的术语“聚(乙二醇)单甲基 醚”是指CH3O(CH2CH2O)nH，并可称为甲基封端的PEG。技术人员可理 解，可采用其它的封端PEG而不偏离本发明实质。

这里使用的术语“硅胶”是指硅酸或沉淀二氧化硅。硅胶是在水 和有机溶剂中不溶的非晶粉末。硅胶可吸附高达其自身重量约40％的水 分。

这里使用的术语“纤维素”是指在如木、纸、和棉中自然存在的 许多聚合物中的一种。纤维素是多糖，并包括单体葡萄糖的重复单元。 纤维素可交联和衍生，如呈甲基纤维素。

这里使用的术语“丙烯酸接枝聚丙烯”是指包括聚丙烯主链和聚 丙烯酸酯如丙烯酸的侧链的物质。改进聚烯烃性能的一种方法包括在 聚烯烃上“接枝”极性单体。

这里使用的术语“目标基团”是指共价连接到载体连接的活化剂 上的部分。按照本发明的一种实施方案，载体连接的目标物包括共价 连接到这里公开的载体上的目标基团。

这里使用的术语“自...断离”是指这里公开的多种变换，其中目 标基团自活化的载体中除去。按照本发明的一种实施方案，载体连接 的目标基团由载体连接的活化剂中断离或释出。

这里使用的术语“聚苯乙烯载体”是指聚合的苯乙烯单体。聚苯 乙烯载体中可呈这里叙述的球珠形态。聚苯乙烯载体可包括苯乙烯与 二乙烯基苯的交联共聚物。

这里使用的术语“由聚乙二醇改性的聚苯乙烯”是指接枝有乙二 醇单体或乙二醇聚合物(PEG)的聚苯乙烯聚合物或交联聚苯乙烯聚合 物。由聚乙二醇改性的聚苯乙烯的实例是TENTAGELTM树脂。

这里使用的术语“接枝”是指其中单体或聚合物共价连接到已存 在的聚合物上的过程。

这里使用的术语“TENTAGELTM”是指由其上接枝有聚乙二醇(PEG) 的低交联聚苯乙烯基体组成的接枝共聚物族。因为PEG为同时具有憎 水和亲水性能的聚合物，所述接枝共聚物表现出改进的物理化学性 能。TENTAGELTM树脂可包含约50-70％的PEG(w/w)。因而，这些聚合 物的许多化学和物理性能很大程度上由PEG的性能主导，而不是由憎 水聚苯乙烯载体主导。对于本发明的目的，这一族的其它相关的成员 包括ARGOGELTM树脂(Argonaut Technologies，Foster City， California)，ARGOPORETM树脂(Argonaut Technologies，Foster City，California)，HYPOGELTM树脂(Rapp Polymere GmbH， Tubingen，Germany)，和JANDAJELTM树脂(Scripps Research Institute，La Jolla，California)。

这里使用的术语“保护基团”是指用来在另一反应性部位进行化 学反应时阻断在分子或部分中的一个反应性部位的任何基团。更具体 地说，这里使用的保护基团可为在Greene等人的Protective Groups In Organic Chemistry，第2版，John Wiley & Sons，New York， NY，1991中叙述的任一基团，这里通过引用将其引入。对于具体合成 而言保护基团的适当选择将由在合成中采用的总体方法所决定，对本 领域普通技术人员这些作法是公知的。这里使用的术语“其受保护的 形态”是指已将保护基团与其连接的部分。

术语“未取代的”是指除根化合物(root compound)外不具有与指 定基团连接的附加部分的分子或部分。因而，未取代的(C1-C8)烷基基 团仅由连接有氢的1到8个烷基碳原子组成。

术语“任选地被取代的”或“取代的”是指由一至四个取代基取 代的分子或部分，所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级 芳烷基、低级脂环基团、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷 氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠 氮基、氨基、胍基、卤素、低级烷基硫代、氧代、酰基烷基、羧酸酯、 羧基、酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基氨基 烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、酰胺 基烷基芳基、酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、 氨基酰胺基烷基、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基、和芳基 烷氧基烷基。

分别与有机基团或化合物有关的这里所称的术语“低级”是指至 高达并包括10个碳原子，优选至高达并包括6个碳原子，有利的是一 至四个碳原子。这种基团可为直链、支链或环状的。

术语“烷基”是指饱和烃基团，其可为直链的(例如，甲基，乙基， 丙基，或丁基)或支链的(例如，异丙基，叔戊基，或2，5-二甲基己基) 或环状的(例如，环丁基，环丙基，或环戊基)。这一定义适用于单独 使用所述术语时和作为复合术语的部分使用时的两种情况，所述复合 术语如“芳烷基”和相似的术语。优选的烷基是含有1到8个碳原子 的那些，并称为“(C1-C8)烷基”基团。其它优选的烷基基团包括含有1 到20个碳原子的那些。在本说明书和权利要求书中的所有数字范围均 包括其上限和下限。所述烷基基团可任选地被取代。

这里使用的术语“亚烷基”是指二价碳部分，如CR2。亚烷基基团 可连接形成直链烷基且每个碳原子可任选地由多达两个取代基所取 代。

这里使用的术语“链烯基”是指含有一个或更多个不饱和部位的 部分。这里使用的术语“链烯基”还可指含有至少一个碳-碳双键并包 括直链、支链和环状基团的部分。链烯基可是任选地被取代的。术语 “乙烯基”和“烯属”有时与术语链烯基互换使用。

这里使用的术语“(C1-C8)链烯基”是指具有1至8个碳原子的链 烯基。这种基团可为直链、支链、或环状的。(C1-C8)链烯基可任选地 被取代。

这里使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并包括直 链、支链、或环状的基团的部分。炔基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“(C1-C8)炔基”是指具有1至8个碳原子的炔基。 这种基团可为直链、支链、或环状的。(C1-C8)炔基可是任选地被取代 的。

这里使用的术语“芳基”是指具有单环或稠合在一起的多重环的 部分，并且其至少一个环具有共轭π电子体系；所述多重环还可共价或 经通用基团如亚乙基或亚甲基部分连接。芳基可在环的任何位置上任 选地被取代，否则所述位置由氢原子占据。

这里使用的术语“三元取代的甲硅烷氧基”是指具有通式 -OsiR3R4R5的部分，其中，各R3、R4、和R5独立地为选自取代的(C1-C8) 烷基、未被取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)链烯基、未被取代的 (C1-C8)链烯基、取代的芳基、和未被取代的芳基中的一员。

术语“杂烷基”是指在原子主链中的1、2或3个碳原子被杂原子 取代的烷基或基团，所述杂原子选自氧、氮、硫或硅。因而，术语(C2-C8) 杂原子是指具有2至8个主链原子的基团，其中至少一个是杂原子。 例如，C3杂烷基基团意欲包括-CH2OCH3(氧原子占据在C3烷基(丙基)基 团中的中央碳原子位置)。杂烷基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“杂芳基”是指在芳环中具有1至4个杂原子作 为环原子的芳基，其余环原子为碳原子。适用的杂原子包括氧、硫、 和氮。仅作为举例来说，适用的杂芳基包括呋喃基(furanyl)、噻吩基、 吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡 嗪基、和咪唑基。杂芳基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“联芳基”是指含有多于一个芳环的芳基，包括 稠环体系和被其它芳基取代的芳基。仅作为举例来说，适用的联芳基 包括萘基和联苯。联芳基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“脂环族的”是指结合脂族和环状或杂环化合物 的结构性能的部分或化合物，其包括但非限于芳族、环烷基和桥接环 烷基化合物。脂环族的可是任选地被取代的。仅作为举例来说，适用 的脂环族基团包括环己烯基乙基和环己基乙基。

术语“芳烷基”是指由芳基取代的烷基。适用的芳烷基包括苯甲 基、吡啶甲基等，并可是任选地被取代的。

术语“芳基氨基”(a)、和“芳烷基氨基”(b)分别是指-NRR’基团， 其中分别地，(a)R为芳基且R’为氢、烷基、芳烷基或芳基，(b)R为芳 烷基且R’为氢或芳烷基、芳基、烷基。

术语“酰基”是指-C(O)R，其中R为烷基和芳基。仅作为举例来 说，酰基包括乙酰基、戊酰基、苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、新戊酰 基和4-羟基苯基乙酰基。

术语“羧酸酯”是指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基、和 脂环族基团，所有均是可任选地被取代的。

术语“羧基”是指-C(O)OH。

术语“氧代”是指与碳或杂原子连接的＝O。

术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、 芳烷基和脂环族基团，除H外均可任选地被取代；且R和R’可形成环 状环体系。

术语“卤素”或“卤代”是指-F，-Cl，-Br和-I。

术语“杂环的”和“杂环烷基”是指含有至少一个杂原子的环状 基团。适用的杂原子包括氧、硫、和氮。杂环基团可经在环中的氮或 经碳原子连接。适用的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基、 和吡啶基。

术语“膦酰基”是指-PO3R2，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基、 和脂环族基团。

术语“磺酰基”是指-SO3R，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、 和脂环族基团。

术语“酰氧基”是指酯基团-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯 基、炔基、芳基、芳烷基、或脂环族基团。

术语“羟基”是指OH基团。

术语“硫醇”是指SH基团。

术语“烷基氨基”是指胺-NR2，其中至少一个R为烷基。

术语“(C1-C8)烷基氨基”是指具有单一烷基的烷基氨基，其中所 述烷基具有多达并包括8个碳原子。适用的烷基可为直链、支链、或 环状的，并可是任选地被取代的。

术语“二烷基氨基”是指胺-NR2，其中两个R基团均为烷基。适用 的烷基可是直链、支链、或环状的，且可是任选地被取代的。

术语“二(C1-C8)烷基氨基”是指胺-NR2，其中两个R基团均为烷 基。适用的烷基可是直链、支链、或环状的，且可是任选地被取代的。 另外，所述两个烷基可连接以形成包括氮作为杂原子的环。

术语“氨基烷基”是指基团NR2-alk-，其中“alk”为亚烷基，R 选自H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。

术语“烷基氨基烷基”是指烷基-NR-alk-基团，其中“alk”为亚 烷基，R为H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中各烷基基团 为低级烷基的基团。

术语“芳基氨基烷基”是指芳基-NR-alk-基团，其中“alk”为亚 烷基，R为H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。在“低级芳基氨 基烷基”中，烷基为低级烷基。

术语“烷基氨基芳基”是指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为 二价基团，R为H、烷基、芳烷基、和脂环族基团。在“低级烷基氨基 芳基”中，所述烷基为低级烷基。

术语“烷氧基芳基”是指基团烷基-O-芳基，其中“芳基”为二价 基团。在“低级烷氧基芳基”中，所述烷基为低级烷基。

术语“芳氧基烷基”是指由芳氧基取代的亚烷基。

术语“烷氧基”是指还带有氧取代基的上述烷基，所述氧取代基 能够与另一烃基共价连接(如，甲氧基，乙氧基，和叔丁氧基)。

这里使用的术语(C1-C8)烷氧基是指其中烷基为(C1-C8)烷基的烷氧 基。

这里使用的术语“链烯氧基”是指基团-O-链烯基，其中“链烯基” 为链烯基。

这里使用的术语(C1-C8)链烯氧基是指其中所述链烯基为(C1-C8)链 烯基的链烯氧基。

这里使用的术语“芳氧基”是指基团Ar-O-，其中“Ar”为芳基。

这里使用的术语“烷基硫代”是指基团烷基-S-。

这里使用的术语“(C1-C8)烷基硫代”是指基团烷基-S-，其中烷基 具有多达并包括8个碳原子。

这里使用的术语“酰胺基”是指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R 和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。该术语不包括尿 素、-NR-C(O)-NR-。

这里使用的术语“氨基酰胺基烷基”是指基团NR2-C(O)-N(R)- alk-，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团，且“alk” 为亚烷基。“低级氨基酰胺基烷基”是指这样的基团，其中“alk”为 低级亚烷基。

术语“杂芳基烷基”是指由杂芳基取代的烷基。

这里使用的术语“全卤代”是指其中所有C-H键均已被C-卤键取 代的基团。适用的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。适用的全卤代亚烷 基包括-CF2和混合的卤素类，如-CFCl。

这里使用的术语“氰基”或“腈”是指-C≡N基团。

这里使用的术语“硝基”是指-NO2基团。

这里使用的术语“烷基磺酰基”是指alkOS(O)2-，其中alk为烷 基。

这里使用的术语“膦酸酯”是指P(＝O)(OR)2部分，其中P(＝O)代 表磷氧基团，其中R可为脂族基团。

这里使用的术语“酯”是指通式为-(R)n-COOR’的化学部分，其中 R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“酰胺”是指通式为-(R)n-CONHR’的化学部分，其 中R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“酰亚胺”是指通式为-(R)n-CONR’2的化学部分， 其中R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“交联”是指导致形成新共价碳-碳键的亲电子试 剂和亲核试剂之间的反应。

这里使用的术语“有机锡烷”或“有机锡烷化合物”是指包含至 少一个Sn-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、 链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机锡烷为可进行 交联反应的任何一种。

这里使用的术语“有机锌”或“有机锌化合物”是指具有至少一 个Zn-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯 基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选本发明的有机锌化合物 为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机硼”或“有机硼化合物”是指具有至少一 个B-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯 基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机硼为可进行交联反 应的那些。

这里使用的术语“有机铝”或“有机铝化合物”是指包含至少一 个Al-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯 基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机铝为可进行交联反 应的那些。

这里使用的术语“有机镁”、“有机镁化合物”、“有机镁试剂” 或“格氏试剂”是指包含至少一个Mg-R化学键的化合物，其中R为有 机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部 分。优选有机镁化合物为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机锂”或“有机锂化合物”是指包含至少一 个Li-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯 基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“有机硅”或“有机硅试剂”是指包含至少一个 Si-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、 芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“有机铜试剂”也称为“有机铜酸盐”，其是指 包含至少一个Cu-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为 烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

术语二烷基亚磷酸酯是指具有通式R2P(＝)OR’的化合物，其中R和 R’包括脂族或芳基基团。优选R和R’独立地选自烷基、链烯基、芳基、 杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“芳基硼酸”是指具有通式ArB(OH)2的化合物， 其中Ar是指芳基。

这里使用的术语“金属卤化物”是指包括至少一种正电性元素和 至少一种负电性元素的任何共价或离子连接的化合物。按照本发明的 一个方面，金属卤化物是卤阴离子源。

术语“添加过渡金属催化剂”是指使用过渡金属催化剂来促进所 需的化学变换。过渡金属催化剂包括至少一种过渡金属和缔合的配位 体。非催化性或催化性不良的过渡金属通过向反应混合物中添加配位 体可时常转化为过渡金属催化剂；这种配位体包括，仅作为举例来说， 三烷基膦、三芳基膦、和双(二芳基膦基)L化合物，其中L可为亚烷基、 二价芳基、二价链烯基、二价炔基、二价杂烷基、二价杂芳基、或二 茂铁衍生物。在一系列的实施方案中，配位体包括1，3-双(二苯基膦 基)丙烷或1，1’-双(二苯基phosphanyl)二茂铁。任何具体的过渡金 属催化剂可具有多重配位体，它们不必完全相同。在一种实施方案中， 过渡金属是钯。新催化活性物类也公知为过渡金属配合物。技术人员 可理解，这里对过渡金属催化剂、过渡金属和配位体所提供的实例仅 是用于说明性目的，本发明的范围不受过渡金属催化剂、过渡金属和 配位体的种类的限制。结合在一起形成催化活性物类的催化剂和任选 的配位体可按照相对于反应物类接近100％的数量来使用，优选相对于 反应物类＜25％，更优选相对于反应物类＜10％。

这里使用的术语“共价连接”是指在两个或更多个部分之间存在 共价键。

这里使用的术语“亲核试剂”是对亲电子试剂有反应性从而可形 成亲核试剂与亲电子试剂之间的共价键的化合物或部分。术语“亲核 试剂”和“亲电子试剂”具有在合成和/或物理有机化学中熟悉的它们 通常的意义。碳亲电子试剂通常包括由Pauling电负性大于氢的任何 原子或基团取代的一或多种烷基、链烯基、炔基或芳族碳原子。优选 的碳亲电子试剂实例包括但非仅于羰基(特别是醛和酮)，肟，腙，环 氧化物，氮丙啶，烷基-，链烯基-，和芳基卤化物，酰基，磺酸酯， 和全卤代磺酸酯。碳亲电子试剂的其它实例包括与吸电子基团电子共 轭的不饱和碳，其实例是在α，β-不饱和酮中的β-碳或在氟取代的 芳基中的碳原子。技术人员可理解，本发明的范围不受所述亲核试剂 的种类的限制。

这里使用的术语“活化配合物”是指与表面连接的活化剂共价连 接的部分，因而相对于其母体化合物其具有增加的化学反应活性。按 照本发明的一种实施方案，芳基醇化合物在与本发明的表面连接的活 化剂反应时转化为更大反应活性的、表面连接的芳氧基部分，即，活 化配合物。

这里使用的术语“氢化物”或“氢化物反应剂”是指可用作亲核 试剂的质子。技术人员熟悉的氢化物反应剂的实例包括但非仅限于 NaBH4，LiAlH4，以及任何适用的过渡金属氢化物。所述氢化物还可通 过一或多种反应剂的相互作用现场形成，或在反应过程中形成。仅作 为举例来说，如在以下实施例3中所述，过渡金属氢化物在存在 Pd(OAc)2、配位体和甲酸的条件下现场形成。

术语“可烯醇化的酮”是指在“α碳”(一旦除去载有的氧代基团 的碳原子)上载有氢的任何酮，其中所述α质子可通过外源碱或经分子 内互变异构容易地除去：

这里使用的术语“化合物”是指任何可确认的分子。

术语“条件”是指可影响具体反应结果的因素，其可由进行反应 或序列反应的操作者控制。这类条件的实例包括但非仅限于使一系列 反应剂与基物相互作用的时间长度，温度，溶剂，添加具体反应剂的 速率，等等。技术人员可确认，各具体系列的反应剂可具有其独自的 最佳系列“条件”。

这里使用的术语“足以...的条件”是指适合于产生所需结果的那 些条件。

这里使用的术语“接触”是指其中在两种或更多种反应剂可进行 化学反应或转换的条件下、任何反应剂或它们的组合与另一种所述反 应剂混合、搅拌、添加到其中、摇动、溶解、从中经过、从中流过的 任何过程。

这里使用的术语“反应剂”是指单独使用或与不同化合物组合使 用以产生所需化学反应的任何化合物。术语“反应剂”包括所有催化 剂(过渡金属基或其它的)，配位体，酸，碱和添加到反应混合物中以 提供所需结果的其它物质。

这里使用的术语“部分”是指分子的具有特征性化学性质或性能 或反应活性的特定部分，通常为复合物。

这里使用的术语“连接基团”是指使活化剂部分与固体或半固体 载体连接的全部原子链。

总体内容

本发明提供了可用于组合合成领域中的各种反应剂，尤其是载体 连接的活化剂。各反应剂包括用作反应中心的活化剂部分和用来提供 载体与活化剂部分之间的坚固连接的连接基团组分。连接基团组分还 包括用来增加活化剂部分的反应活性的活化剂增强部分和在活化剂部 分与载体之间提供足够距离的适用的间隔物。本发明还提供了活化载 体，在其上可构建目标物或目标物族；所述目标物可从所述活化载体 中裂出，以从活化载体中释出所需的化合物。

本发明的一个重要方面是这里叙述的活化载体作为无痕迹连接物 的用途，如本领域普通技术人员对该术语所理解的。如上所述，术语 “无痕迹连接物”用来叙述没有或几乎没有原始连接点痕迹地从固体 载体中释出化合物的策略。参见James，Tetrahedron Lett.， 1999，55，4855；Andres等人，Curr.Opin.Chem.Biol，1998，2，353； Reitz，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.，1999，2，358；和 Zaragoza，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，2077。如在实施例3， 4和5、及在表1、2、和3中所证实的，本发明的活化载体作为无痕迹 连接物在固相有机化学中有广泛的用途。如本领域普通技术人员可理 解的，这些实例只是说明性的，且本发明的活化载体完全可预期在可 裂开三氟甲烷磺酸酯(triflate)-碳键的任何反应中用作无痕迹连接 物。

另外，这里叙述的任何反应，以及在有机化学领域中公知的可保 持三氟甲烷磺酸酯-碳键完整性的任何反应，可用来在本发明的活化载 体上构建目标物或目标物族。因此本发明的优选方面是载体活化的目 标物基团。另外，本发明的另一优选方面是载体活化的目标物基团族。

本发明的载体连接的活化剂还用来活化某些中心来进行诸如下列 反应：还原，Suzuki偶联，Stille偶联，Heck偶联，Buchwald反应， CO插入，CN插入，碳-硫键形成，和其它反应。

三氟甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯(nonaflate)作为芳基和乙烯 基阳离子前体的用途已得到广泛的确认。参见，例如，Ritter， Synthesis，8：735-762(1993)。简言之，在芳基或乙烯基(如呈苯酚 或可烯醇化的酮)上的氧原子可被活化为三氟甲烷磺酸酯(三氟甲烷磺 酸酯)或相关的九氟丁烷磺酸酯以进行随后的还原或交联，来产生各种 取代的芳族化合物或烯烃化合物。

希望的是在固相上来进行全氟磺酰引导的变换并利用对于乙烯基 和芳基三氟甲烷磺酸酯公知的通用合成变换(参见，Ritter，同上)。 例如，聚合物承载的芳基三氟甲烷磺酸酯的还原性断裂可导致苯酚脱 氧，而不余留作为与聚合物或树脂连接点的酚类羟基的痕迹。Wustrow 和合作者(Tetrahedron Lett.39：3651(1998))报导了在严格的断裂 条件下(140℃，12小时)自离子交换树脂基磺酰连接物中还原性裂出 缺电子芳基磺酸酯，但至目前，还没有报导过可用来为各种合成变换 来活化羟基的聚合物承载的三氟甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯。

NAFIONTM树脂是公知的，但具有不良的溶胀性能且难以活化。在 存在通用有机溶剂的条件下NAFIONTM的不能溶胀防止了绝大部分表面 连接的反应性基团与在溶液中的化合物进行反应。结果，NAFIONTM在 固相有机合成中或在需要超过催化量的可利用表面连接的反应性基团 的其它用途中还没有大量应用。

在该领域中需要的是具有改进的溶胀性能并能够参与全氟磺酸酯 基活化/置换化学过程的载体连接的活化剂。以下提供了这种载体连接 的活化剂和相关的活化载体。

本发明还提供了可用作催化剂或清除剂树脂的强酸性载体，特别 是具有提高的溶胀性能的那些。另外，本发明提供了甲硅烷基化的载 体，其可用于分析化学或其中需求甲硅烷基化化合物的其它领域。

实施方案的说明

载体连接的活化剂

在一个方面中，本发明提供了具有如下通式的载体连接的活化 剂：

在通式I中，字母L代表连接基团组分；字母X代表F，Cl，三元 取代的甲硅烷氧基或OH。载体连接的活化剂通过至少一个共价键连接 到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基 -(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙基氨基-呫吨-3-基氧基- Merrifield树脂，NovaSynTG Sieber树脂，NovaSynTGR树脂， Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGelTM， Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber 乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGelTM， 氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰 AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯， N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯 甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2- 二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇 聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’- 二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基 甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基 甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁 酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧 基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGelTM，HMPB-AM树脂， HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯， 羟基甲基聚苯乙烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树 脂，聚苯乙烯-CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨基乙酸酯Wang树脂， Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM， 4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯， 9-(羟基甲基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM 树脂，HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚 苯乙烯，NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂， 氨基乙基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂 树脂，3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括 TENTAGELTM，HYPOGELTM，JANDAJELTM，AND ARGOGELTM。其它固体载 体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)， Tentagel-NH2树脂，和衍生的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处 理，随后用LiAlH4还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和 固定的官能团还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF2-SO2-X)与暴露于所述活 化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优 选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再 更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。 另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。 所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。 这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载 体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧 化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连 接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应 来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于 连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于 活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物， 其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8 个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或 它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分， 即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。 更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF2-SO2-X部分)提供 附加吸电子特性的部分。

在一组实施方案中，X为选自F和Cl中的一员。在另一组实施方 案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O、CO、S和NR1中的一员；Z为选自化学键或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、 (C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨 基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为选自0， 1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选自1，2， 3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5，6，7， 8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数；下标 “m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整 数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同，或 可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一种实施方案中，载体连接的活化剂以下列形式得到：用于 固相有机化学的成套制品(kit)形式，溶液相有机化学中的反应剂或催 化剂形式，溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学尤其 是色谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现成分子的反应剂 形式。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R1和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X可为F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基，或OH； Q为O；Z为化学键或C＝O；Y为O-载体或NR1-载体，其中R1为H，(C1-C8) 烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R2 为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0， 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3， 4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7， 和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2， 3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3， 和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为F；Q为O；Z为 C＝O，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R2为H。

活化载体

在另一方面中，本发明提供了一种活化载体，包括固体或半固体 载体；和至少一种载体连接的活化剂，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为选自F，Cl，OH，和三元取代的甲硅 烷氧基中的一员；且其中载体连接的活化剂共价地连接到固体或半固 体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9- Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙 基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，NovaSynTG Sieber树 脂，NovaSynTGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA 树脂，Rink Amide NovaGel，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide 树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂， 氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨 基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙 烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM 树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3- 异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺 (dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4- (2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基 -羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树 脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基 苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂， 4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA 树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGelTM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂， HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙 烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯- CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂， 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM，4-羟基甲 基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲 基)芴-4-羧酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂， HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂，氨基乙 基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂， 3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括 TENTAGELTM，HYPOGELTM，JANDAJELTM，AND ARGOGELTM。其它固体载体 包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel- NH2树脂，和衍生的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用 LiAlH4还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团 还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF2-SO2-X)与暴露于所述活 化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优 选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再 更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。 另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。 所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。 这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载 体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧 化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连 接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应 来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于 连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于 活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物， 其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8 个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或 它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分， 即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。 更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF2-SO2-X部分)提供 附加吸电子特性的部分。

在一组实施方案中，X为选自F和Cl中的一员。在另一组实施方 案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为 选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选 自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5， 6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数； 下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同， 或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R1和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X可为F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基，或OH； Q为O；Z为化学键或C＝O；Y为O-载体或NR1-载体，其中R1为H，(C1-C8) 烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R2 为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0， 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3， 4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7， 和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2， 3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3， 和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为F；Q为O；Z为 C＝O，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R2为H。

在再另一种实施方案中，活化的载体包括多个载体连接的活化 剂，浓度为每克活化载体至少1nmol的载体连接的活化剂，更优选每 克活化载体至少1μmol载体连接的活化剂，进一步更优选每克活化载 体至少1mmol载体连接的活化剂。

在另一种实施方案中，活化载体以下列形式得到：用于固相有机 化学的成套制品(kit)形式，溶液相有机化学中的反应剂或催化剂形 式，在溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学尤其是色 谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现成分子的反应剂形 式。

载体活化的目标物

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物，包括固体或半 固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所述 活化基团具有通式：

其中L为连接基团组分；和共价连接到固体或半固体载体上的目 标基团；其中所述目标基团可被亲核试剂从活化基团中断离。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9- Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙 基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，NovaSynTG Sieber树 脂，NovaSynTGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA 树脂，Rink Amide NovaGelTM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide 树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂， 氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGelTM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基 氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙 烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM 树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3- 异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺 (dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4- (2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基 -羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树 脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基 苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂， 4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA 树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGelTM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂， HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙 烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯- CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂， 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM，4-羟基甲 基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲 基)芴-4-羧酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂， HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂，氨基乙 基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂， 3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL ？，HYPOGEL？，JANDAJEL？，AND ARGOGEL？。其它固体载体包括PEGylated 聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel-NH2树脂，和衍生 的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH4还原，以 提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见 Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使目标基团与暴露于所述目标基团的分子 或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长， 更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子 长，从而对连接的目标基团提供足够的暴露作用。另外，在与载体连 接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是 可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳- 碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体 上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体) 连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三 氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团 还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分 上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体和半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的随后 条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其含有2-14个单体 单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个单体单元；另外， 较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它们的组合。在某些 实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分，即，增加目标基团 相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。更特别是，活化 剂增强部分是对目标基团提供附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为 选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选 自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5， 6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数； 下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同， 或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在再另一种实施方案中，各固体或半固体载体包括多个目标基 团，密度为每克固体或半固体载体至少1nmol的目标基团，更优选每 克固体或半固体载体至少1μmol的目标基团，进一步更优选每克固体 或半固体载体至少1mmol的目标基团。

在其它实施方案中，载体活化的目标物可通过反应剂从固体或半 固体载体中断离。在一组实施方案中，反应剂包括亲核试剂；所述断 裂步骤还可通过过渡金属催化剂进行促进。一旦从载体上断离，所得 到的化合物就可通过有机化合物合成的标准方法进行分离并表征。本 领域普通技术人员可容易地理解，本发明不受所得到的化合物的具体 用途的限制。

载体活化的目标物族

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物族，包括多个载 体活化的目标物成员，其中各载体活化的目标物成员还包括固体或半 固体载体；共价地连接到所述固体或半固体载体上的活化基团，其中 所述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；和共价地连接到活化基团上的目标基团； 其中在所述族中的至少一种载体活化的目标物成员的目标基团不同于 在所述族中的至少另一种载体活化的目标物成员的目标基团。

将以上提供的对载体活化的目标物的说明引入到本发明的这一方 面中。如本领域普通技术人员所容易理解的，本发明不受在所述族中 的不同载体活化的目标物成员的数量的限制。所述族的各载体活化的 目标物成员可通过反应剂从其固体或半固体载体中断裂。在一系列的 实施方案中，所述反应剂包括亲核试剂；所述断裂步骤还可通过过渡 金属催化剂进行促进。所述载体活化的目标物和得到的化合物可用于 各种目的，包括评价、筛选、分析、和测试。如本领域普通技术人员 所容易理解的，本发明不受所得到的化合物的具体用途的限制。

连接物反应剂

考虑到以上内容，本发明还提供了具有如下通式的连接物反应 剂：

其中L为连接基团组分；A为连接基团。

在一种实施方案中，所述连接基团是选自NH2，NHR，CO2H，CO2R， C(O)Cl，OH，SH，和它们的保护形式中的一员，其中各R为独立地选 自取代的(C1-C8)烷基，未被取代的(C1-C8)烷基，取代的芳基，和未被 取代的芳基中的一员。在一种实施方案中，A为NH2，或CH2-卤素。

在另一种实施方案中，L选自：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为 选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选 自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5， 6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数； 下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同， 或可结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并(pyrrolidino)、吗 啉代、哌嗪并(piperazino))。

在一组实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

              HO2C-(CH2)j-(CF2CF2)kO-(CF2)2-SO2F

其中下标j为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整 数；下标k为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数。在一种具体 实施方案中，下标j为1，且下标k为1。

在其它实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

                    HO2C-(CH2)g-(CF2)i-SO2F

其中下标g为选自3，4，5和6的整数；下标i为选自0，1，2， 3，4，5，6，7，8，9，和10的整数。

在其它实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

其它实施方案是由通式C和D表示的那些：

和

其中X为F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基或OH；Q为O；A为C(O)Cl， CO2H或OH；各R2定义如上。对通式C和D的下标意义如下：下标“g” 为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；下标“h” 为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；下标“i”为选自0，1， 2，3，4，5，6，7，和8的整数；下标“j”为选自1，2，3，和4的 整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；下标“q”为选自 0和1的整数。在一种实施方案中，X为F；Q为O；A为COOH，且各R2 为H。

连接物反应剂和载体连接的活化剂的制备

本发明的聚合物承载的全氟磺酰氟连接物可按图1所示制备。

                    图1

图1所示为由图1结构1的市售的磺酰氟(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA)制备图1结构3连接物和图1结 构4的载体连接的活化剂。因而，在存在硫代硫酸钠的条件下用乙基 乙烯基醚来处理图1结构1的碘化物提供了图1结构2的醛。对所述 醛的氧化提供了图1结构3的羧酸，其适合于经与在载体上的适当亲 核试剂(如氨基或羟基)的酰胺或酯形成反应来连接固体或半固体载 体。或者，图1结构3的羧酸可使用例如草酰氯并然后与适当的胺树 脂(如Tentagel-NH2或Tentagel-NHEt)进行反应来转化为其酰基氯。 在再另一实施方案中，图1结构2的醛可经胺树脂、图1结构2的醛 和适当的如硼氢化钠的还原剂的还原性氨基化反应连接到树脂上。

图2所示为由4-氯甲基苯甲酰氯(Aldrich Chemical Co.， Milwaukee，Wisconsin，USA)起始来制备另一种连接物反应剂。

                         图2

因而，用叔丁醇和三乙基胺处理4-氯甲基苯甲酰氯提供了图2结 构5的酯，其可在用硫脲处理、并随后用KOH水溶液水解时转化为图2 结构6的硫醇。用氯对图2结构6的硫醇进行氧化提供了图2结构7 的磺酰氯。磺酰氯向图2结构8的磺酸酯的转化可在存在碱(如Et3N) 的条件下用新戊醇实现。然后磺酸酯可通过用氟原子(tBuLi和NFSi) 逐步交换α氢原子进行活化来得到图2结构9的酯。用在二氯甲烷中 20％TFA对羧酸酯进行解保护提供了图2结构10的连接物反应剂。在 图2中的其余步骤说明了连接物反应剂连接到载体上并转化为图2结 构12的磺酸。

使用载体连接的活化剂的方法

在再另一方面中，本发明提供了将亲核试剂共价连接到具有羟基 的化合物或可烯醇化的酮上的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂接 触，其中具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂的所 述接触形成了活化的配合物；和

(b)在足以使亲核试剂共价连接所述化合物的条件下使所述活化 的配合物与包括亲核试剂的反应剂接触。

在一种实施方案中，载体连接的活化剂具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为选自F和Cl的一员；其中载体连接 的活化剂共价地连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9- Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙 基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，NovaSynTG Sieber树 脂，NovaSynTGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA 树脂，Rink Amide NovaGel，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide 树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂， 氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGelTM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基 氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙 烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM 树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3- 异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺 (dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4- (2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基 -羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树 脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基 苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂， 4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA 树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGelTM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂， HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙 烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯- CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂， 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM，4-羟基甲 基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲 基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂， HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂，氨基乙 基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂， 3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括 TENTAGELTM，HYPOGELTM，JANDAJELTM，AND ARGOGELTM。其它固体载体 包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel- NH2树脂，和衍生的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用 LiAlH4还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团 还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF2-SO2-X)与暴露于所述活 化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优 选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再 更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。 另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。 所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。 这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氨乙烯部分的载 体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧 化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连 接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应 来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于 连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于 活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物， 其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8 个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或 它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分， 即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。 更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF2-SO2-X部分)提供 附加吸电子特性的部分。

在一组实施方案中，X为选自F和Cl中的一员。在另一组实施方 案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基组成的组中的一员；下 标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标 “i”为选自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2， 3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和 4的整数；下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2， 3，和4的整数。在这里描述为为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相 同或不同，或可结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂以下列形式得到：用于 固相有机化学的成套制品(kit)形态得到，溶液相有机化学中的反应剂 或催化剂形式，溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学 尤其是色谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现分子的反应 剂形式。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R1和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X可为F和Cl；Q为O；Z为化学键或C＝O；Y 为O-载体或NR1-载体，其中R1为H，(C1-C8)烷基或芳基，且载体为PEG 改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R2为以上更一般性的定义。 在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7， 8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的 整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为 选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m” 为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q” 为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为F；Q为O；Z为 C＝O，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R2为H。

在一组实施方案中，所述反应剂为选自有机锡烷化合物、有机锌 化合物、有机硼化合物、有机锂化合物、有机铝化合物、格氏试剂、 有机硅化合物、有机铜化合物、硫醇、二烷基亚磷酸酯、胺、金属卤 化物、和卤素中的一员。

在一组实施方案中，所述亲核试剂为选自胺、卤素阴离子、芳基 部分、烷基部分、氰基、和氢化物中的一员。在优选实施方案中，过 渡金属催化剂与亲核试剂联合使用。

在又一实施方案中，在适当条件下对活化配合物进行处理，以在 不被不需要的化合物显著污染的条件下来得到放射性同位素标记的化 合物。这种具体实施方案预计在药物化学领域中可得到广泛的应用， 其中成像剂的使用仍为非侵入性评价人体和动物状况的重要技术。一 种新出现的领域是正电子发射断层扫描(PET)。简要地说，这包括使用 短寿命的加入到已知或潜在药物物质中的放射性同位素，并评价其在 身体各处的相对分布。现存方法的一个明显缺陷是预定标记化合物的 制备和在放射性同位素衰减到低于可使用的强度之前它们的使用。在 PET研究中，必须在几小时内制备、纯化、和使用预定的标记化合物。 仅作为举例来说，名称为“使用磁共振成像进行高处理量化学筛选的 方法”的U.S.专利No.6307372通过引用将其整体在这里引入。因而， 在该领域中需求快速制备和纯化PET现成分子的方法。满足这种需求 的一种途径是提供载体连接的目标物，其可在与放射性同位素标记的 亲核试剂反应时自载体中释出。

例如，用11C甲基锂处理载体连接的芳基全氟磺酸酯类促进了断裂 /衍生串联反应(cascade)，其导致释出11C甲基取代的芳基类，适合于 在EPT实验中使用。另一种实例是向芳基类中引入18F以得到药物物质 中常见的芳基氟。

在一种实施方案中，亲核试剂是18F阴离子。由18F阴离子与活化 配合物进行反应得到的标记化合物可用作医用成象目的的PET现成分 子。

在又一实施方案中，亲核试剂为11CH3阴离子。提供11CH3阴离子的 反应剂的实例是11C甲基锂或11C甲基铜酸酯。通过11CH3阴离子与活化 配合物进行反应得到的标记化合物可用作医用成象目的的PET现成分 子。

在又一实施方案中，本发明提供了将具有羟基或可烯醇化的羰基 的化合物变换或取代的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基或可烯醇化的羰基的化合物与如下通式的载体连 接的活化剂进行接触：

其中L为连接基团组分；X选自F和Cl；所述载体连接的活化剂 在足以形成如下通式的活化的配合物的条件下共价地连接到固体或半 固体载体上：

其中-X现在为-OQ，且Q代表所述的化合物；O为在所述化合物中 存在的羟基或可烯醇化的酮的氧原子痕迹；L为连接基团组分；和

(b)使活化的配合物与包括亲核试剂的反应剂进行接触以对所述 羟基进行变换或取代并形成新的具有如下通式的化合物：

                         Rx-Q

使用这里的方法可实现各种变换。更具体地说，所述变换包括脱 氧、交联(如经用于Suzuki，Stille，Heck和有机锌交联反应中的有 机金属反应剂)CO插入、氰化物置换、和已知适用于乙烯基或芳基三氟 甲烷磺酸酯进行的众多的其它反应(参见，Ritter，Synthesis 8：735-762(1993))。

在一组实施方案中，在芳环体系上存在羟基，所述芳环体系如取 代或未取代的苯或杂芳基环，所述反应剂为氢化物源，其导致化合物Q 的还原性断裂。

在具体的一组实施方案中，载体连接的活化剂为图3所示的聚合 物承载的全氟磺酸酯连接物。聚合物承载的芳基全氟磺酸酯的脱氧可 通过钯中介的还原来进行。聚合物连接的芳基全氟磺酸酯可以高产率 在存在催化量的Pd(Oac)2和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)的条件 下用Et3N/HCO2H有效地断裂，以在温和条件下产生还原的芳烃。表1 提供了可使用本发明的方法还原(Q-H)的化合物的实例(Q-OH)。

                       图3

表1

在另一组具体实施方案中，所述变换为交联反应。在这组实施方 案中，所述活化的配合物为

其中-X现在为-Oar，Ar为芳基或杂芳基。

在一组实施方案中，所述反应剂为芳基硼酸(Ar’B(OH)2)，其提供 具有通式Ar-Ar’的交联的化合物。图4提供了使用本发明的九氟丁烷 磺酸酯连接物的这种实施方案的说明，表2提供了所提供的化合物和 产物的说明。为简化起见，所述连接物未在表2中表示。

                         图4

表2

在又一实施方案中，在交联之前所述活化的配合物进行附加的合 成变换(如，Suzuki，Stille，Heck，Sonogashira，Buchwald)，其 从所述树脂中释出所述产物。图5图示了可应用于活化配合物的某些 反应，表3图示了各种起始物质和使用这里叙述的连接基团/活化剂可 得到的产物。

                            图5

表3

将本发明的全氟磺酰氟连接物应用于治疗剂美其敏的多步骤合 成，如图6所示。

                         图6

强酸性载体

在另一方面中，本发明提供了强酸性载体，包括固体或半固体载 体；和至少一种载体连接的强酸基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为OH；且其中载体连接的强酸基团共 价地连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9- Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙 基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，NoyaSynTG Sieber树 脂，NovaSynTGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA 树脂，Rink Amide NovaGelTM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide 树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂， 氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGelTM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基 氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙 烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM 树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3- 异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺 (dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4- (2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基 -羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树 脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基 苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂， 4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA 树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGelTM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂， HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙 烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯- CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨基乙酸酯Wang树脂，Wang树脂， 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM，4-羟基甲 基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲 基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂， HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂，氨基乙 基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂， 3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括 TENTAGELTM，HYPOGELTM，JANDAJELTM，AND ARGOGELTM。其它固体载体 包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel- NH2树脂，和衍生的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用 LiAlH4还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团 还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF2-SO2-OH)与暴露于所述 活化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分 优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长， 再更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作 用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链 部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那 部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分 的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或 二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧 烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的 反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适 用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于 活化剂反应后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其 含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个 单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它 们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分， 即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。 更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF2-SO2-OH部分)提供 附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为 选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选 自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5， 6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数； 下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同， 或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自如下的通式：

和

在各通式A和B中，X为OH；Q为O；Z为化学键或C＝O；Y为O-载体或NR1-载体，其中R1为H，(C1-C8)烷基或芳基，且载体为PEG改 性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R2为以上更一般性的定义。在 通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8， 9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数； “i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为选自1， 2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m”为选自2 和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q”为选自1 和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为OH；Q为O；Z为 C＝O，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R2为H。

在再另一种实施方案中，各固体或半固体载体包括多个载体连接 的强酸基团，其密度为每克固体或半固体载体至少1nmol的载体连接 的强酸基团，更优选每克固体或半固体载体至少1μmol载体连接的强 酸基团，进一步更优选每克固体或半固体载体至少1mmol载体连接的 强酸基团。

在另一种实施方案中，强酸性载体以用作溶液相有机化学中的反 应剂或催化剂的成套制品(kit)形式，或作为溶液相有机化学中的清除 剂树脂形式得到。

在图7中图示了图7结构25的树脂连接的全氟磺酸的制备，在图 2中图示了图2结构12的树脂连接的全氟磺酸的合成。

                       图7

本发明的高酸性载体提供了与全氟磺酸化学性质类似的固相反应 剂；另外，在本发明的一种实施方案中，绝大部分表面连接的全氟 磺酸部位易于用于反应，从而使得这种实施方案即可催化地使用同时 也可化学计量地使用。

除用作高酸性固相催化剂和反应剂以外，载体连接的酸性基团还 可用作清除剂树脂。这种用途已在不同的化合物集合的产生中叙述。 仅作为举例来说，通过引用将“Polymer Supported Reagents Handbook(聚合物承载的反应剂手册)”(NovaBiochem，2001)在这里引 入。一般，能够从反应混合物中捕获过量反应剂、产物、或不需要的 副产物的树脂在有机化学实验室中有广泛的应用，尤其是，在药物领 域中是极其重要的。这些树脂可呈共价或离子方式来使用。

例如，胺可与酰基氯进行反应来得到作为所需产物的酰胺。以高 产率获得产物的最通用的方法是过量地使用一或两种反应物，然后从 过量反应剂中分离产物。当使用过量的酰基氯时，反应混合物可在反 应后用含有伯或仲胺的树脂处理来以聚合物连接的酰胺形式共价地捕 获过量的酰基氯。从反应混合物中简单地过滤树脂可得到基本上不含 过量酰基氯的所需的产物酰胺。另外，当使用过量的胺组分时，可用 含酸树脂(即强阳离子交换树脂)对反应混合物进行处理以在树脂上呈 其铵盐形态来离子性地捕获过量的胺。从反应混合物中简单地过滤树 脂可得到基本上不含过量胺的所需的酰胺。

直到目前，还未叙述过含有比苯基磺酸(如DOWEXTM(Dow Chemical Company，Midland，Michigan)和相关树脂)更强的酸性基团的清除剂 树脂。这些树脂受它们通过其中等酸性捕获弱碱性化合物的能力的固 有限制。因而存在开发酸性更高的树脂(即高酸性载体)的需求，所述 树脂应在各种溶剂中可溶胀，能够达到高载荷量(即载荷＞0.2mmol/g， 优选＞0.5mmol/g，更优选＞0.8mmol/g)，且对洗涤步骤过程中的通 常机械力稳定。

清除剂载体的另一种应用称为“捕获和释放”技术，其中首先从 化学反应溶液中捕获目标物(即，连接到载体上)，然后，通过过滤或 相似的方法除去不需要的化合物，最终，从载体上释放所需的化合物。 参见Bhat，J.Comb.Chem.2000，2，597。根据目标物与载体的连接 性质可通过许多种可能的方法来进行这种最终的释出步骤。当使用树 脂来将分子以盐形式“捕获”到载体上时，可通过用含有挥发性胺如 氨的溶液处理载体来方便地进行置换步骤。可在许多种条件下来使共 价连接在载体上的分子断裂。

因而，在这里叙述的聚合物承载的组合物的另一种实施方案是使 用作为共价或离子性清除剂树脂的聚合物承载的组合物。本发明的一 种实施方案是捕获胺、硫醇、醇、酚、酮、和其它能够形成呈它们的 对应聚合物承载的三氟甲烷磺酸形式的稳定三氟甲烷磺酸产物的物 类，然后从反应混合物中将它们过滤掉。本发明的优选实施方案是使 含有胺和能够形成离子性三氟甲烷磺酸盐的其它碱性化合物的反应混 合物与这里公开的新型组合物进行作用，然后过滤掉所述的碱性物 类。本发明的高酸性载体作为清除剂树脂的说明性应用参见以下的实 施例8。

本领域普通技术人员可理解，这里叙述的聚合物承载的全氟磺酸 比公知阳离子交换树脂的酸性大的多，因此，其能够有效地清除宽范 围的化合物。

甲硅烷基化载体

在分析化学领域中，常见的是对分子进行化学衍生以使它们更适 合于各种色谱技术。对于色谱法而言化合物衍生的一般原则描述于 “Handbook of Derivatives for Chromatography(色谱法衍生物手 册)：K.Blau和J.Halket(Wiley，England，1993)，通过引用将其 在这里引入。例如，用许多甲硅烷基化剂中的任何一种对含有羟基或 酸基团的分子进行处理使得甲硅烷基醚或酯变为比母体化合物更有挥 发性，从而更容易经气相色谱法进行分析。还常见的是对化合物进行 衍生以改变它们在HPLC应用中的性能。目前化合物衍生的方法的一种 缺陷是必须从所需的衍生产物中分离过量的衍生反应剂。另外，高反 应性的衍生反应剂如氯三甲基硅和其它甲硅烷基化反应剂已观察到在 气相色谱中既使色谱柱失活又污染火焰离子检测器而使它们变得无 效。采用高反应性、聚合物承载的衍生反应剂的技术将是很重要的并 在工业中有广泛的应用。

本发明的一个方面提供了甲硅烷基化载体，特别是，甲硅烷基化 聚合物承载的反应剂，其得到不含污染反应剂的所需的衍生产物。虽 然甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯公知为在溶液中极强反应性的甲硅烷基化 反应剂，但对应的聚合物承载的甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯未被广泛采 用。NAFIONTM-TMS已由Noyori，Tetrahedron Lett.1980，21，767 通过加热聚合物的酸形式由氯三甲基硅和硫酸来制备。再者，在文献 中(例如，Smith，Tetrahedron Lett.1999，40，3285和Porco， Tetrahedron Lett.1999，40，3289)叙述的聚合物承载的甲硅烷基三 氟甲烷磺酸酯为三氟甲烷磺酸化树脂而不是甲硅烷基化树脂。因而， 在该领域中需求高反应性的、可由有机溶剂溶胀并润湿的甲硅烷基化 树脂，且其可容易地用作化学计量的甲硅烷基化反应剂。本发明的甲 硅烷基化载体满足了这种需求。

在另一方面中，本发明提供了甲硅烷基化载体，其包括固体或半 固体载体；和至少一种载体连接的甲硅烷基化基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为三元取代的甲硅烷氧基；其中所述载 体连接的甲硅烷基化基团共价地连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用， 因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但 非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)， 聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素， 接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连 接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸， 醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂 的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的 官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，Acryloyl Wang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯， (3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯 氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙 烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚 苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，NovaSynTG 缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，NovaSynTG羧基树脂， 聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树 脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9- Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙 基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，NovaSynTG Sieber树 脂，NovaSynTGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA 树脂，Rink Amide NovaGelTM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide 树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂， 氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGelTM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基 氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙 烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM 树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3- 异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺 (dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4- (2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基 -羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树 脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基 苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂， 4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGelTM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA 树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂， HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙 烯，NovaSynTG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯- CH2OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨基乙酸酯Wang树脂，Wang树脂， 4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGelTM，4-羟基甲 基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲 基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂， HMBA-NovaGelTM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， NovaSynTG HMBA树脂，NovaSynTG羟基树脂，肟树脂，氨基乙 基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂， 3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， NovaSynTG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4- 甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙 烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基 苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括 TENTAGELTM，HYPOGELTM，JANDAJELTM，AND ARGOGELTM。其它固体载体 包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel- NH2树脂，和衍生的Tentagel-NH2树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用 LiAlH4还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团 还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或 形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形 态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案 包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载 体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管 或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微 米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员 可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、 或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种 基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF2-SO2-OX；其中X为三元 取代的甲硅烷基氧基)与暴露于所述活化剂部分的分子或反应性组分 自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40 原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对 连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前， 连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连 接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如 利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优 选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到 固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅 烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有 用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分上的基 团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固 体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物 经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或 等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于 活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物， 其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8 个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或 它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分， 即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。 更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF2-SO2-OX部分；其 中X为三元取代的甲硅烷基氧基)提供附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自以下的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR1中的一员；Z为选自化学键 或CO中的一员；各R2独立地为选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 烷氧基、(C2-C8)杂烷基、(C1-C8)烷基硫代、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8) 烷基氨基、氰基、硝基、和(C1-C8)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为 选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选 自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5， 6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数； 下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同， 或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并 (pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X为三元取代的甲硅烷氧基；Q为O；Z为化 学键或C＝O；Y为O-载体或NR1-载体，其中R1为H，(C1-C8)烷基或芳 基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R2为以上 更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2， 3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5， 6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的 整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4 的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4 的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为三元取代的甲硅烷 氧基；Q为O；Z为C＝O，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙 烯；各R2为H。

在一种实施方案中，所述三元取代的甲硅烷氧基具有通式 OSiR3R4R5，其中，各R3，R4，和R5独立地为选自取代的(C1-C8)烷基、 未取代的(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)链烯基、未取代的(C1-C8)链烯 基、取代的芳基、和未取代的芳基中的一员。

在另一种实施方案中，各R3，R4，和R5为甲基；在另一种实施方 案中，各R3，R4为甲基且R5为叔丁基。

在其它实施方案中，各固体或半固体载体包括多个载体连接的甲 硅烷基化基团，其浓度为每克固体或半固体载体至少1nmol的载体连 接的甲硅烷基化基团，更优选每克固体或半固体载体至少1μmol载体 连接的甲硅烷基化基团，进一步更优选每克固体或半固体载体至少 1mmol载体连接的甲硅烷基化基团。

在另一种实施方案中，本发明的甲硅烷基化载体可以用于在经宽 范围分析化学技术分析之前对测试化合物进行预处理的成套制品形式 提供，所述分析化学技术包括气相色谱和高效液相色谱。这种成套制 品可提供呈树脂或填装成柱的颗粒形态的甲硅烷基化载体。在色谱法 分析之前，可使要甲硅烷基化的化合物流过或流经甲硅烷基化载体。

本发明的甲硅烷基化载体的一种说明性应用参见以下实施例9。

如下实施例提供对用于制备本发明无痕迹连接物和活化剂的合成 方法的详细说明。本领域普通技术人员可理解，以下提供的许多方法 可应用于制备其它连接物和活化剂。因此，所述实施例是用于说明而 不是进行限制。

                       实施例

                       实施例1

这一实施例说明聚合物承载的全氟磺酰氟连接物的制备(图1)。

在0℃，向搅拌的在CH3CN(8mL)和H2O(7mL)中含有乙基乙烯基醚 (600mg，8.3mmol)、NaHCO3(680mg，8.0mmol)、和图1结构1的市 售四氟-2-(四氟-2-碘乙氧基)乙烷磺酰氟(3.5g，8.0mmol)的溶液中 缓慢添加Na2S2O4(1.4g，8.0mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌50分 钟。通过添加3.0N HCl水溶液将反应混合物的PH调整为6.2-7.0， 并将所述混合物在25℃下再搅拌20分钟。用CH2Cl2对反应混合物进行 萃取，用水洗涤并在减压下浓缩。将油状残余物溶解于丙酮(38mL)中， 并在0-5℃将所述溶液添加到搅拌的2-甲基-丁烯-2(36mL)、 NaH2PO4(4.0g，mmol)、NaClO2(5.0g，mmol)和水(40mL)的混合物中。 所述反应混合物在5-15℃搅拌2小时。在减压下对所述反应混合物进 行浓缩，用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。油状粗产物在 SiO2柱(MeOH/CHCl3，2:98)上纯化，得到1.8g(62％)的呈稠油的图1 结构3的连接物。1H NMR(CDCl3，δ)：3.17(t，J＝16.8Hz，CF2CH2CO2H)； 13C NMR(CDCl3，δ)：169.54，36.69，36.39，36.09；19F NMR(CDCl3， δ)：121.61(SO2F)，6.08，11.51，-36.14，-39.76；对C6H3F9O5S357.96 计算的MS(ESI)，实测：357.0(M-H)-。

向以上图1结构3的酸连接物(800mg，2.24mmol)和草酰氯(430 μL，4.8mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DMF(18μ L)。在析出气泡后，反应混合物再搅拌1小时并然后在减压下浓缩。 将油状产物溶解在CH2Cl2(5mL)中，将所述溶液添加到市售TENTAGEL NH2树脂(1.08g，0.46mmol)中并将该树脂在干冰容器中冷却10分钟。 向所述树脂中缓慢添加二异丙基乙基胺(1.2mL，7.0mmol)，并在室温 下将所述树脂摇动一夜。用CH2Cl2对球珠进行洗涤并在真空下干燥一 夜得到图1结构4a的树脂连接的连接物。

                      实施例2

这一实施例说明二氟磺酸连接物和树脂连接的二氟磺酸的制备 (图2)。

将图2结构5的氯化物(3.8g，16.8mmol)和硫脲(1.3g，17mmol) 在Et0H(10mL)中的溶液在70℃下搅拌4小时，然后冷却到室温。添加 在水(10mL)中的NaOH(1.2g，30mmol)的溶液，将反应混合物在室温下 搅拌一夜，在减压下浓缩，酸化到PH为6，用CH2Cl2萃取，用水洗涤。 将图2结构6的粗硫醇溶解于CH2Cl2(30mL)、水(30mL)和乙酸(2mL) 中。将该溶液冷却到0-5℃，并使Cl2气体鼓泡经过所述溶液1小时。 将反应混合物浓缩，用CH2Cl2萃取，用冷水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩， 得到图2，7的磺酰氯(4.8g，97％)。1H NMR(CDCl3，δ)：1.60(s，9H)， 4.92(s，2H)，7.68(d，2H)，8.38(d，2H)；13C NMR(CDCl3，δ)：28.34， 70.52，81.92，130.37，131.44，134.02，164.98。

在-78℃下将Et3N(2.0g，19.5mmol)添加到图2，7(4.2g， 14mmol)、新戊醇(2.6g，30mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中。将反应 混合物在室温下搅拌一夜，用冷水稀释，用CH2Cl2萃取，用水洗涤， 干燥(MgSO4)并在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体的图2，8的粗产物。 所述粗产物用己烷和乙醚(4∶1)的混合物进行洗涤，得到呈灰白色粉 末的纯的图2，8(4.3g，90％)。1H NMR(CDCl3，δ)：0.96(s，9H)，1.60(s， 9H)，3.78(s，2H)，4.40(s，2H)，7.44(d，2H)，8.02(d，2H)；13C NMR(CDCl3，δ)：26.18，28.36，32.03，56.50，79.83，81.64，130.07， 130.74，132.48，132.87，165.29。

经2分钟时间向在-78℃的无水THF中的图2，8的苄型磺酸酯 (342mg，1.0mmol)溶液中添加t-BuLi(620μL，1.05mmol)，并在-78 ℃下搅拌所述混合物30分钟。在-78℃下滴加在THF(0.5mL)中的 NFSi(341mg，1.05mmol)溶液。所述混合物在-78℃下搅拌1小时。用 t-BuLi(650μL，1.10mmol)和NFSi(357mg，1.10mmol)重复该步骤。 用水使反应结束，用CHCl3萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在 SiO2柱(MeOH/CHCl3，2∶98)上对粗产物进行纯化得到纯的图2，9。将 在CH2Cl2(4mL)中的三氟乙酸(1.8mL)溶液添加到图2，9中，并将混合 物搅拌40分钟，浓缩得到呈白色粉末的图2，10(252mg，从9为78％)。

1H NMR(CD3COCD3，δ)：1.02(s，9H)，4.22(s，2 H)，7.91(d，2H)，8.26(d， 2H)。

将Et3N(30mg，0.30mmol)添加到在DMF(1.5mL)中的图2， 10(45mg，0.14mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基 脲六氟磷酸盐(HATU)(60mg，0.16mmol)溶液中，将所述混合物添加到 TentaGel-NH2树脂(100mg，0.043mmol)中。所述树脂在室温下摇动一 夜，用DMF、MeOH和CH2Cl2洗涤，在真空下干燥得到图2，11树脂。 将LiBr(2 4mg，0.28mmol)在丁-2-酮(1.5mL)中的溶液添加到上述图 2，11树脂中，并将该树脂在70℃下摇动72小时。用丁-2-酮、DMF 和CH2Cl2洗涤所述球珠，并进行干燥以得到图2，12树脂连接的全氟 磺酸。

                      实施例3

这一实施例说明全氟磺酰氟连接物在各种酚的脱氧中的用途(图 3)。

将酚(0.68mmol)，K2CO3(100mg，0.72mmol)，图3，结构4的树 脂连接的连接物(80mg，0.034mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下 摇动一夜。所述树脂用水、DMF和CH2Cl2洗涤，并在真空中干燥一夜以 得到图3，结构13的树脂连接的酚。向图3，结构13的干燥树脂中添 加Pd(OAc)2(6.0mg，mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp，16.0mg， mmol)，DMF(1.2-1.4mL)和HCO2H(180μL)与Et3N(460μL)的混合物。 将所述混合物在85℃下摇动120分钟。过滤聚合物球珠并用Et2O洗 涤。用Na2CO3水溶液和水洗涤合并的有机相，蒸发至干。残余物溶解 于Et2O中并经短SiO2柱洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC 纯化得到纯度＞98％的所需的产物图3，结构14a-1。

                      实施例4

这一实施例说明本发明的全氟磺酰卤化物连接物用于使用Suzuki 交联反应断裂/交联聚合物连接的酚的用途(图4)。

按照实施例1所述制备图4，结构15的树脂连接的酚。将在 DMF(1.5-2.0mL)中的图4，结构15干树脂(200mg，0.07mmol)， Pd(dppf)Cl2(7.2mg)，硼酸(0.26mmol)和Et3N(88μL，0.62mmol)的 混合物置于小瓶中并通过在搅拌条件下鼓入N2进行脱气。将小瓶密封 并在90℃下磁力搅拌8小时。过滤聚合物球珠并用Et2O洗涤。合并的 有机相用Na2CO3水溶液和水洗涤，在减压下蒸发至干。将残余物溶解 于Et2O中并经短SiO2柱洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC 纯化得到纯度＞98％的所需的产物图4，结构16a-h。

                      实施例5

这一实施例说明无痕连接物技术应用于制备10双芳基化合物族的 应用，其还说明连接物的范围和共性(图5)。

按实施例1制备图5，结构17的树脂连接的醛。向图5，结构17 的干树脂(100mg，0.043mmol)中添加胺(0.40mmol)，THF(800μL)， Na(CN)BH3(1.0mL)和乙酸(23μL)。将所述混合物在室温摇动一夜。用 水、DMF、CH2Cl2和无水THF洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得 到图5，结构18的胺树脂。向所述图5，结构18的干燥胺树脂(100mg， 0.043mmol)中添加CH2Cl2(1.2-1.6mL)，酰基氯(0.42mmol)，并将所 述树脂在干冰容器中冷却10分钟。向所述树脂中缓慢添加二异丙基乙 胺(88μL，0.5mmol)，并将所述树脂在室温下摇动一夜。用水、DMF、 CH2Cl2洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图5，结构19的酰 胺树脂。

将在DMF(1.0-1.1mL)中的图5，结构19干树脂(200mg， 0.07mmol)，Pd(dppf)Cl2(7.2mg)，硼酸(0.26mmol)和Et3N(88μL) 的混合物置于小瓶中并通过在搅拌条件下鼓入N2进行脱气。将小瓶密 封并在90℃下磁力搅拌8小时。过滤聚合物球珠并用Et2O洗涤。合并 的有机相用Na2CO3水溶液和水洗涤，并蒸发至干。将残余物溶解于Et2O 中并经短SiO2床洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化 得到纯度＞98％的所需的产物图5，结构20a-i。

                      实施例6

这一实施例说明全氟磺酰氟连接物用于多步骤合成治疗剂美其敏 的用途(图6)。

将3-甲基-4-羟基苯甲醛(100mg，0.72mmol)，K2CO3(100mg， 0.72mmol)，树脂连接的连接物图6，结构4(100mg，0.043mmol)和 DMF(1.1mL)的混合物在室温下摇动一夜。用水、DMF和CH2Cl2洗涤所 述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图6，结构21的树脂。向图6， 结构21的干树脂中添加1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(128mg，0.40mmol)， THF(800μl)，Na(CN)BH3(1.0mL)和乙酸(23μL)。将所述混合物在室 温下摇动一夜。用水、DMF和CH2Cl2洗涤所述球珠，并在真空中干燥一 夜以得到图6，结构22的树脂。

向图6，结构22的干树脂中添加Pd(OAc)2(8.0mg，mmol)，1，3- 双(二苯基膦基)丙烷(dppp，17.0mg，mmol)，DMF(1.4mL)和HCO2H(200 μL)与Et3N(800μL)的混合物。将所述混合物在85℃下摇动120分 钟。过滤聚合物球珠并用Et2O洗涤。用Na2CO3水溶液和水洗涤合并的 有机相，蒸发至干。残余物溶解于Et2O中并经短Al2O3柱洗脱以除去无 机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化得到纯度＞98％的所需的产物图 6，结构23。图6，结构23的分析数据与真实试样的相同。

                      实施例7

这一实施例说明树脂连接的全氟磺酸的制备(图7)。

将图7，结构4的树脂连接的连接物(500mg，0.15mmol)、 THF(1.0mL)和在水(1.2mL)中的0.6M LiOH的混合物在室温下摇动2 小时。用水和CH2Cl2洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图7， 结构24的树脂。19F NMR(CDCl3，δ)：-8.00，-43.44。

向图6，结构24的树脂中添加在水(2.0mL)中的6M HCl。将该混 合物在室温下摇动6小时。过滤所述球珠并用CH2Cl2、在CH2Cl2中的 20％TFA和CH2Cl2洗涤，并在真空中干燥一夜以得到图7，结构25的 树脂。19F NMR(CDCl3，δ)：-8.00，-43.44，-6.84，-7.41，-12.55， -42.36，-42.88。

                      实施例8

这一实施例说明树脂连接的全氟磺酸作为清除剂的用途。

向在5ml THF中的苄胺(0.125mmol)溶液中添加二异丙基乙胺 (0.15mmol)和苯甲酰氯(0.10mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌 1小时或直到TLC分析表现出消耗苯甲酰氯。向这一混合物中添加在实 施例8中制备的全氟磺酸树脂(3g，0.3mmol/g填充量)，并将所述浆 液轻微搅拌1小时。过滤所述浆液并用二氯甲烷洗涤所述树脂。将合 并的滤液合并并在减压下除去溶剂以得到呈固体的N-苯甲基苯甲酰 胺。

                      实施例9

这一实施例说明全氟磺酰甲硅烷氧基树脂作为甲硅烷基化树脂的 用途。

用二氯甲烷洗涤实施例8中的游离酸树脂(1g)。用在5mL二氯甲 烷中的TMS-Cl溶液(10mmol)处理所述树脂并添加一滴浓硫酸。在轻微 搅拌14小时后，用二氯甲烷洗涤所述树脂并在真空中干燥。

向在二氯甲烷中的苯酚(0.1mmol)溶液中添加以上的TMS-树脂， 并将产生的浆液轻微搅拌1小时。过滤出所述树脂并将滤液直接进行 气相色谱分析或在减压下除去溶剂以产生苯氧基三甲基硅。

以本说明书中引用的所有公开文献和专利申请均通过引用在这里 引入，如同各具体公开文献或专利申请被具体并单独的指明来通过引 用引入。虽然前述本发明已为清楚理解的目的通过说明和实施例以一 些细节进行了叙述，但本领域普通技术人员显而易见，参照本发明的 教导在不偏离所附权利要求书的实质和范围的前提下可对其进行一些 改变和改进。

相关申请的交叉引用

本申请要求2001年1月12日提交的美国临时申请60/261,525 的利益。

关于联邦资助的研发项目下发明权利要的声明

不适用。

发明背景