聚合物载体的剂型及其在有机化学合成中的用途和生产所说的剂型的方法

发明领域：

本发明涉及有机化学合成领域中固体载体的剂型。具体地，本发明 涉及这样的剂型在有机化学领域的平行合成或混合和分解合成即组合 化学和医药化学中的用途。

发明背景：

平行合成以及分解和混合合成已经成为例如制药工业中寻找新化 合物的重要工具。使用这些概念已经合成了大量的化合物。平行合成 是一种用于化学合成的特定组织形式，其中单独同时进行大量的化学 合成以得到大量单个的新化合物，这些化合物典型地用于研究的目 的。例如平行合成可用于生产大量的常常是几百或更多个一种特定化 合物的类似物以确定在特定的试验中哪一种类似物具有最想要的活 性。分解和混合合成是另一种有机合成的组织形式，其中以化合物的混 合物形式合成大量的化合物。

组合化学是平行合成及分解和混合合成的一种形式，其中使用特 定的组合化学方法来选择单个步骤的次序和特征。

为了实施平行合成，有必要进行大量的物质添加和分离。在与本发 明相关的合成中，以珠的形状即颗粒或小物体形式存在的官能团化的 聚合物作为所要的产品所赖以建筑的固体载体。聚合物还可以用于粘 合合成介质中不想要的物质，即发挥所谓的清除作用，或者用于粘合合 成产品，即发挥所谓的树脂捕获作用，或者用于粘合催化剂或试剂。在 聚合物完成了作为固体载体的作用后，需要把它们从包含例如有机溶 剂、未反应的试剂和/或产品的合成介质中分离出来，并且最好这可以 通过过滤来完成。

使用固体载体时，重要的是载体要稳定，使得形成载体的珠不会分 解为更小的颗粒或者在其它方面发生变化而降低过滤能力，从而减少 易于通过过滤而分离的优点。

在某些平行合成中，同时进行大量的反应，对所需的官能团化的聚 合物进行单个的称重和分配所耗费的时间相当大，而且在进行所需的 大量的单个称重期间，误差和错误在所难免。

而且在分解和混合合成中，需要进行相当数量的包括称重和分配 在内的单个反应，结果把误差和错误带入了合成中。

另外，载体物质可以是吸湿的对氧气敏感的，因此需要耗费时间的 特别措施，并且会例如因聚合物的官能度的部分减少而带来额外的不 准确性。

而且，特别是在称重期间与聚合物接触会给操作合成的人员带来 健康危险。

因此，需要能代替平行合成及分解和混合合成中所用的聚合物的 称重和分配的简单的剂量措施，以减少耗费的时间，增大合成的生产率， 降低对人员健康的危险，保护聚合物的官能团免受氧气和湿气的恶劣 影响。

Argonaut Technologies Inc.(San Carlos，Ca，US)已经销售 了用于平行合成的预先称重的树脂胶囊，其中把预先称重的树脂包含 在易溶于广泛的有机溶剂中的胶囊中。WO99/04895公开了用于包含胶 囊以及囊和包衣的片剂的固体载体聚合物的剂型，其中所说的包衣片 剂的核心包含1∶1的聚合物载体和聚乙烯醇的混合物。然而，需要把这 样溶解的胶囊、囊或片剂赋形剂材料添加到液相中，而液相常常是不需 要的，并且所添加的材料需要通过洗涤步骤除去。

Atrash等人(Atrash，B.等人，Angew.Chem.Int.Ed.2001， 40，No.5)公开了片剂，其中把聚合物珠包埋在一种惰性的聚合物基质 中，这种基质在悬浮于有机溶剂中时不会崩解。

应当注意到作为不同类型物质的剂型的片剂在其它技术领域中是 常规的，因此，在制药工业中，通常把口服用的药物与各种补充剂和助 剂一起压制成片剂。这些片剂以及其它工业中生产的片剂例如去污的 片剂的目的是为了崩解并且在水环境中至少部分溶解，并且当不溶于 溶剂时不会崩解以得到一种可以过滤的分散剂而不会把可溶解的物质 添加到可溶性相中。而且，不存在回收因使用而形成的颗粒状物质和因 过滤而导致的片剂的崩解。

现在已经发现，上述问题可以通过一种新的创造性的生产剂型的 方法而加以解决，其中聚合物载体被包含在片剂，片剂赋形剂的数量和 种类保证片剂可以被直接用作合成和分析化学例如平行合成、分解和 混合合成或组合化学中的试剂而不需要任何洗涤步骤。当加入合成介 质中时，片剂崩解并且释放聚合物载体珠，从而恢复了它们的形状。

发明概述：

本发明涉及一种用于有机化学合成的聚合物载体的剂型，这种剂 型包含固定重量的带有官能团的聚合物珠，其特征在于：它是基本上具 有相等重量和组成的压制的片剂，其中聚合物载体基本上是完整的，并 且当片剂在所说的溶剂中崩解时，释放出基本上完整的聚合物载体。

具体地，本发明涉及用于有机化学合成的剂型，在有机化学合成中 进行许多单独的合成，例如平行合成、混合和分解合成以及组合化学。

本发明的剂型提供一种用于固相合成的载体，或者可以作为清除 剂从它被加入的液体中除去某种化合物或者从反应介质中捕获产物。

在一种优选的实施方式中，剂型还包含一种不带有官能团的聚合 物。加入这种辅助性的聚合物是为了影响所形成的片剂的特性并且/或 者方便片剂的压制。

本发明还提供一种使用常规的制片设备生产片剂的方法。

在本发明的另一个优选的实施方式中，在压片前对聚合物进行预 处理以改善流动性，可压缩性和聚合物的成剂性，因此减少了片剂的重 量和抗碎强度的变化。

可以使用常规的压片设备在不损坏聚合物珠的情况下以一种能影 响所得的分散液的过滤性的方式形成片剂。

在本发明的另外一个优选的实施方式中，加入一种崩解剂例如二 甲基化的聚乙烯醇(例如DM-PEG 2000)以增大片剂在特定的溶剂中崩 解和分散的能力。

本发明的一个具体的特征是形成的片剂能在一种特定的溶剂中崩 解而得到一种珠的分散液，使得珠适于目的反应，并且分散液易于通过 过滤而分离。

本发明的剂型中所用的聚合物珠可以是能发挥所要的载体功能并 且不溶于有关的溶剂中，在有或没有合适的助剂的情况下能被压制成 片剂，压制成片剂后能在所说的有关溶剂中崩解，并且在片剂崩解后能 再次成形为珠的任何聚合物。

优选的用于本发明的剂型的聚合物是官能团化的以苯乙烯为基材 的树脂，例如与二乙烯基苯(DVB)交联的聚苯乙烯，包括聚乙烯醇接枝 的树脂，例如Tentagel和Argogel树脂、线性的聚苯乙烯、与聚乙 二醇交联的聚苯乙烯树脂，包括POEPS(Renil and Meldal， Tetrahedron Letters 37，6185-88，1996)和POEPS-3树脂 (Buchardt and Meldal，Tetrahedron Letters 39，8695-8698， 1998)、与聚氧丁烯交联的聚苯乙烯树脂，例如聚(苯乙烯-四氢呋喃) 树脂(JandaGel)(Toy，P.M.；Janda U.D.Tetrahedron.Lett. 1999，40，6329-32)、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POEPOP)树脂(Renil and Meldal，supra)。

在另一种优选的实施方式中，把聚合物与添加剂一起共聚以使珠 达到特定的性能，例如通过加入磁铁矿或捕捉在高度交联的聚乙烯颗 粒中的磁铁矿而赋予珠磁性(Scholeiki，I.，Perez，J.M. Tetrahedron Lett.1999，40：3531-3534和Prof.Mark Bradley， Dep.of Chemistry，University of Southampton，在2000年2月 9-11日的″High-throughput Synthesis″会议上的简报)。

一般来说，聚合物是以颗粒物形式销售的，其中根据聚合物生产工 艺的不同，颗粒可以具有不同的形状和剂型，按照本发明，以珠的形式 使用聚合物，珠是指小的物体、颗粒或丸，其中表面基本上是光滑的凸 面的，并且最长的尺寸不大于最短的尺寸的3倍。珠的形态例如可以是 球形的、水滴形的和椭圆形的。

选择本发明的珠状聚合物颗粒的尺寸以保证良好的可过滤性与所 希望的合理高的比表面积达成平衡，这种可过滤性受大颗粒的促进， 而这种比表面积受小颗粒的促进。本发明的聚合物珠的颗粒尺寸优选 选自20-600目，更优选选自100-400目的范围。

与本发明的聚合物相连的官能团是能参与所要的反应发挥所要的 作用的基团。因此，官能团可以具有把一种可溶性的化合物粘合到固相 上的功能，以便于把所说的化合物从溶液中分离出来。如上所述，可以 把含有官能团的聚合物用作固相合成中的载体或清除剂，或者它可以 结合催化剂和试剂以便从溶液中除去不想要的化合物。聚合物上的官 能团可以都是同样的基团，或者它们可以由两种或多种基团组成。

包含包括能结合树脂的试剂，活性基团和具有催化作用的官能团 在内的聚合物现在可以在市场上买到。这些聚合物可用于本发明中，包 括TentaGel树脂(Rapp polymere GmbH，Tubingen，Germany)、 ArgoGel树脂(Sigma-Aldrich)，Merrifield-树脂和Novsyn树脂 (Calbiochem-Novabiochem AG Schwizerland)，特别是：TentaGel S AC、TentaGel S Trt、TentaGel S PHB、TentaGel S HMB、TentaGel S AM、TentaGel S RAM、ArgoGeltm-AS-SO2NH2、ArgoGeltm-Cl、 ArgoGeltm-MB-CHO、ArgoGeltm-MB-OH、ArgoGeltm-NH2、ArgoGeltm-OH， ArgoGeltm-Rink、ArgoGeltm-Wang、ArgoGeltm-Wang-Cl，氨基甲基化 的聚(苯乙烯-二乙烯基苯)、连有哌啶的聚合物、连有4-苯甲氧基苯甲 醛的聚合物、连有异氰酸酯的聚合物、连有二亚乙基三胺的聚合物、 乙烯基磺酰基甲基聚苯乙烯、丙烯酰氧基Wang树脂、氯甲基聚苯乙烯 -二乙烯基苯、溴化的Wang树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、溴化的PPOA 树脂、NovaSynTGT醇树脂、三苯甲基氯树脂、4-甲基三苯甲基氯树 脂、4-甲氧基三苯甲基氯树脂、NovaSyn三苯基甲醇树脂、NovaSyn TG溴化树脂、NovaSyn二氯三苯基甲醇TG树脂、溴代(2-氯苯基) 甲基聚苯乙烯、溴代(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯、4-溴聚苯乙烯、 4-(溴代甲基)苯氧基乙基聚苯乙烯、溴代乙酰氨基甲基NovaGeltm、溴 代甲基苯基乙酰氨基甲基NovaGeltm、对硝基苯基碳酸酯Wang树脂、 对硝基苯基碳酸酯Merrifield树脂、甲酰基聚苯乙烯、NovaSynTG 缩醛树脂、2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯、2-(3，5-二 甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯、4-(4-甲酰基-3-甲氧 基苯氧基)丁酰基NovaGeltmHL，羧基聚苯乙烯HL、4-甲基二苯甲基 胺树脂LL、氨基甲基化的聚苯乙烯HL、4-(2′，4′-二甲氧基苯基- FMOC-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基正亮氨酸-MBHA树脂、4-甲基二苯甲 基胺树脂HL、肼-2-氯三苯甲基树脂、9-FMOC-氨基-呫吨-3-基氧基- 甲基树脂、NovaSynTG氨基树脂HL、4-氨基磺酰基丁酰基AM树 脂、4-氨基磺酰基苯甲酰基AM树脂、4-氨基磺酰基苯甲酰基 NovaSynTG树脂、氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯、氨基甲基 NovaGeltm、Rink酰胺NovaGeltm、4-氨基磺酰基苯甲酰基NovaGeltm、 4-FMOC-肼基苯甲酰基AM树脂、N-苄基氨基甲基聚苯乙烯、哌嗪基甲 基聚苯乙烯、N-甲基氨基甲基聚苯乙烯、Wang树脂、Rink acid树脂、 肟树脂LL、HMPB-BHA树脂、4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂、羟 基甲基聚苯乙烯、4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂、4-羟基甲基苯甲酸 AM树脂、4-(2′，4′-二甲氧基苯基羟基甲基)-苯氧基树脂、甲基异氰 酸酯聚苯乙烯HL、三(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯HL、吗啉基甲基聚苯 乙烯HL、N-(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯、双-HOBt-乙二胺甲基聚 苯乙烯、半胱胺甲基聚苯乙烯、氨基硫代甲酰基AM树脂、N-环己基碳 酰二亚胺、N+-甲基聚苯乙烯HL、负载在聚合物上的4-(N-苄基-N-甲 基氨基)-吡啶、与聚合物相连的乙二醇、4-马来酰亚胺基丁酰胺基甲 基-聚苯乙烯、与聚苯乙烯-1％DVB相连的聚乙二醇600、聚(4-乙烯基 吡啶)、聚(4-乙烯基吡啶鎓盐酸盐)、聚(4-乙烯基吡啶鎓二铬酸盐)、 聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氢氟酸盐)]、聚(4-乙烯基吡啶鎓对甲苯磺酸 盐)、聚(4-乙烯基吡啶鎓三溴化物)、与聚合物相连的吡啶鎓氯代铬酸 盐、与聚合物相连的吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐、与聚合物相连的三氧化硫 吡啶配合物、负载在聚合物上的硫代氰酸酯、负载在聚苯乙烯上的 1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、与聚合物相连的三丁基甲基氯化 铵、与聚合物相连的三丁基甲基膦鎓氯化物和与聚合物相连的三苯基 膦。

Ley等人列举了包含官能团的其它聚合物(Ley，S.V.等人；J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，3815-4195)。

包含官能团的其它聚合物可以使用本领域中熟知的方法生产，具 体地，可以通过，使用技术人员熟知的技术例如取代对从商业上得到的 聚合物进行改性。

包含官能团的其它聚合物可以通过本领域的化学技术人员熟知的 方法把平行合成中所用的原料进行连接而得到。

在一种实施方式中，剂型还包括不含有官能团的聚合物珠。例如可 以把聚合物用于剂型中以得到具有更多所要性能的片剂。一般来说，在 崩解后存在于分散液中的没有官能团的聚合物应当是不溶性的和惰性 的。还应当选择没有官能团的聚合物以确保良好的可过滤性。没有官 能团的聚合物的颗粒尺寸应当与带有官能团的聚合物的颗粒尺寸在同 样的范围内。

对于给定的片剂组合物，可以选择使带有官能团的聚合物珠与没 有官能团的聚合物珠具有相似的形状和尺寸或者具有不同的形状和尺 寸。

可以把没有官能团的聚合物用作填料，使用填料是为了达到比仅 仅使用带有官能团的聚合物更想要的片剂尺寸或片剂性能；用作片剂 的基质或粘合剂；用作稳定剂，稳定剂用来改善片剂的机械稳定性； 或者用作崩解剂，崩解剂用来改善片剂的崩解性能。一些聚合物甚至 可以具有能使它们适用于一种以上的上述功能。

可以使用片剂领域中已知的其它添加剂，条件是它们在化学上是 惰性的和不溶性的或者是可以被目的片剂的反应介质接受的，例如可 以添加二氧化硅以避免由静电引起的问题。

当单独的带有官能团的聚合物会提供机械稳定性不能接受的片剂 时，可以使用作为稳定剂的聚合物。可以用作稳定剂的聚合物的例子包 括聚苯乙烯和烷基化的聚乙二醇。

可以使用作为崩解剂的聚合物以改善片剂的崩解性或者减少在选 定的溶剂中的必要的崩解时间。例如可以使用崩解剂来达到在极性的 非质子性有机溶剂例如乙腈或质子性的有机溶剂例如甲醇或乙醇中的 崩解。优选的崩解剂是二甲基化的聚乙二醇(DM-PEG)，优选分子量在 2000道尔顿左右或更高的DM-PEG(DM-PEG 2000)。虽然由聚苯乙烯 制成的片剂能在二氯甲烷即一种中等极性的非质子性溶剂中很好地崩 解，都是它不能在强极性的非质子性溶剂例如乙腈或质子性溶剂例如 乙醇中崩解，含有聚苯乙烯和DM-PEG 2000的一定比例例如9∶1的混 合物的片剂既能在二氯甲烷中，也能在乙腈和乙醇中在合理的时间内 崩解。优选聚乙二醇(PEG)的数量不超过20％，更优选不超过10％，合 适地，PEG的数量为0。优选其它的片剂添加剂的数量也不超过20％，更 优选不超过10％，合适地，片剂添加剂的数量为0。

可以使用制片领域中已知的其它添加剂，条件是它们在化学上是 惰性的和不溶性的或者是可以被目的片剂的反应介质接受的。

为了防止聚合物由于空气氧化或因从空气中吸收湿气而变质，可 以在惰性气氛下形成片剂。就惰性气体来说，可以使用在本领域中的 已知任何惰性气体。用作惰性气氛的合适的气体的例子有氮气和氩 气。

片剂的形成可以使用常规的制片技术进行。可以在造粒后，通过应 用某一种机械力，使用一种制片机把包含聚合物或所说的聚合物的混 合物制成片剂，这是本领域已知的。

可以制备包含各种数量例如5-5000mg的聚合物载体的片剂。可以 把片剂压制成所要的形状和尺寸，例如与一种装置如片剂分配机匹配 的形状和尺寸。

片剂必须具有足够高的稳定性以避免在包装、运输和分配期间破 裂。抗碎强度是片剂的机械稳定性的一个量度。为了有一个满意的机 械稳定性，片剂的抗碎强度必须高于5N，优选高于10N。

已经发现，对聚合物进行预处理可以给包含所说的聚合物的片剂 的质量强有力的有利的影响，并且，在一些情况下，甚至是片剂形成的 基本的必要条件。预处理是通过把聚合物悬浮于一种非质子性的有机 溶剂而进行的。把聚合物过滤出来并且干燥，之后就为片剂的形成准备 好了。对于某些基于聚苯乙烯的聚合物，通过对聚合物进行这样的预处 理，所得的片剂的抗碎强度方面的品质得到显著改善。优选的用于预处 理的溶剂是二氯甲烷和四氢呋喃。

一种可能的解释是(不应当被解释成对本发明的保护范围的限定)， 处理聚合物载体或聚合物载体的混合物产生的影响是聚合物珠的表面 部分地被非质子性的有机溶剂溶胀，导致聚合物珠的聚集，产生的影响 是被处理的聚合物粉末具有更好的流动性，可以被压制成具有改善的 机械性能的片剂。

可以配制本发明的剂型使其用于任何适用于目的合成的质子性的 或非质子性的溶剂中。在本发明的上下文中，术语″合适的″是指在所 用的条件下，溶剂能溶解所要的反应试剂并且不参与与反应混合物的 其它组份发生的非目的反应。溶剂甚至可以是目的反应中的一种试剂， 例如当在甲基化反应中甲醇作为溶剂时。

片剂能在溶剂中崩解是指使用最小的机械力例如通过涡流混合在 30分钟内，优选在10分钟内，更优选在5分钟内就能在溶剂中崩解而形 成一种均匀的分散液。

术语″能在崩解后再次成形″是指包含所说的珠的片剂在崩解后， 聚合物珠基本上保留了它们最初的形状。它还指珠没有受到压片和崩 解的机械损伤。珠的再次成形可以方便地通过对片剂形成前和崩解后 珠的电子显微扫描(SEM)图片进行比较而进行评价。如果珠能够再次成 形，那么珠的形状就基本上没有改变，并且在分散后珠中裂缝和断层的 数量基本上不会高于片剂形成前的，其它细节参见图1和图2。

图1和图2的简要描述：

图1：聚苯乙烯珠的SEM，200-400目，压片前。

图2：片剂在二氯甲烷中崩解后，聚苯乙烯珠的SEM。

对于电子显微扫描(SEM)图片，用金/钯给样品喷射镀膜，使用一 台Philips电子显微镜XL30进行SEM分析。

在图1中，可以看见尺寸范围很窄的单个的均匀的球形聚苯乙烯 珠。

在图2中，可以看见均匀的球形的聚苯乙烯珠。所观察到的珠都 是完整的没有可见的裂缝或损伤。

本发明的剂型是稳定的可靠的剂型，可以容易地、安全地和可靠地 分配到大量的单个的任何平行合成形式的反应中，因此能以可靠、准确 的方式增大平行合成的通量。

现在通过具体的实施例对本发明作详细说明，这些实施例仅仅是 用来说明，不应把它们解释为对本发明的限定。 实施例 一般方法

所有的反应都在氮气正压下进行。除非另有指明，原料是从供应商 得到的，并且不需要进一步纯化就可使用。刚好在使用前，在氮气下从 钠/二苯酮中把四氢呋喃(THF)蒸馏出来。在使用前通过分子筛(4)干 燥DMF。平行反应是在一台带有96个装备了来自MultiSynTech (Witten，Germany)的聚乙烯玻璃料的反应器(1mL)的微型集合反应器 中进行。在反应前用氮气对反应器进行吹洗。对于固相萃取，使用 Scharlau 60(230-400目)硅胶(sorbil)。离子交换色谱在一台 Gilson ASPEC XL仪器上使用Varian Mega Elut的SCX-柱(1g)， Chrompack(目录号为220508)进行。使用前，用10％的乙酸的甲醇溶 液(3mL)预先对SCX-柱进行调试。LC-MS数据是在一台装备有加热的 雾化源的PE Sciex API150EX上在425℃下操作而得到的。LC泵是使 用Waters C-184.6×50mm，3.5μm柱运行的岛津8A系列的。溶 剂A：100％水+0.05％三氟乙酸，溶剂B：95％乙腈+5％水+0.035％三 氟乙酸。梯度(2ml/分钟)：4分钟内10％B-100％B，1分钟的10％B。 总的时间包括平衡5分钟。注射体积10uL，从一个Gilson 215移 液器加入。片剂的压制在一台Korsch EK0单冲压机上进行。抗碎强度 是在一台Schleuniger 6D片剂硬度试验机上进行的。片剂的崩解时 间在一个装有2mL溶剂的玻璃管(16×100mm)中，通过在大约500Hz 的速度下，使用一个IKA摇振器(KS 125 basic)进行涡流混合而进行 测定的。通过视觉监测片剂的崩解过程，当分散液形成并且没有团块存 在时，认为片剂已经充分崩解。对于扫描电子显微(SEM)图片，在一台 Microtech，

Polaron SC 7640中，用金/钯电极给样品喷射镀膜，使用一台 Philips电子显微镜XL30进行SEM分析。

聚苯乙烯树脂是从Rapp Polymere GmbH(Tubingen，Germany) 购买的(目录号H 1000，100-200目，用1％的二乙烯基苯交联)。二 甲基化的聚乙二醇(DM-PEG；分子量大约2000道尔顿)是从Clariant GmbH(Gendorf，Germany)购买的(在实验室用的混合器中研磨材料， 过筛，分出不同尺寸的颗粒)。氨基甲基聚苯乙烯是从Rapp Polymere GmbH(Tübingen，Germany)购买的(目录号H 400 02，1.0mmol/g； 200-400目；用1％的二乙烯基苯交联)。Wang-树脂是从Rapp Polymere GmbH(Tubingen，Germany)购买的(目录号：H 1011，1.0 mmol/g；100-200目；用1％的二乙烯基苯交联)。二苯基膦烷聚苯 乙烯是从Senn Chemicals(Dielsdorf，Switzerland)购买的(目录 号40258；1.69mmol/g；100-200目，用1％的二乙烯基苯交联)。 3-(吗啉基)丙基聚苯乙烯磺酰胺是从Argonaut(USA)购买的(目录号 P/N 800282；大约2.0mmol/g)。异氰酸甲基酯聚苯乙烯(大约1 mmol/g；100-200目和200-400目；用1％的二乙烯基苯交联)是 按照与Booth，R.J.；Hodges，J.C.J.Am.Chem.Soc 1997， 119：4882-4886相似的方法，以氨基甲基聚苯乙烯为原料而制得的。

(乙烯基羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯(大约0.9mmol/g； 200-400目；用1％的二乙烯基苯交联)是按照与Morphy，R.J.， Rankovic，Rees，D.C.Tetrahedron Lett.1996，37：3209-3212 相似的方法，以Wang-树脂为原料而制得的。4-[(4-硝基苯氧基)羰基 氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(大约0.83mmol/g；200-400目；用 1％的二乙烯基苯交联)是按照与Zaragoza，F.；Tetrabedron Lett. 1995，47，8677-8678相似的方法，以氨基甲基聚苯乙烯为原料而制得 的。

实施例1 Agglomeration of官能团化的聚苯乙烯树脂珠的聚集 Wang树脂

在室温下，把Wang-树脂珠(25.0g)悬浮于二氯甲烷(150mL)中 15分钟。在D3-玻璃过滤器上通过重力过滤树脂T，在室温和真空下在 玻璃过滤器上干燥。

按照上述方法制备了下列聚集物：4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲 基]苯氧基甲基聚苯乙烯、3-(吗啉基)丙基聚苯乙烯磺酰胺、异氰酸酯 基甲基聚苯乙烯、(乙烯基羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯、二苯基 膦烷聚苯乙烯。 压片

用研杵和研钵把干燥的聚集物轻轻地捣碎，通过尺寸为710μm的 筛子过筛，转移到单冲压制片机的填充装置中。在压片前，把作为配方 的一部分的PEG与聚集物混合。通过手工(10-20片)或自动方式参照 上刻度以50-90片/小时的压片速度进行压片。把压缩力控制在一定的 数值以得到抗碎强度为8-25牛顿的片剂，生产出重量范围在30mg- 200mg的片剂。对于杯形化合物，所用的冲压直径在4-8mm的范围内。

使用上述的一般方法，生产了具有如表1中所列的组成和抗碎强度 的片剂。

                     表1形成的片剂的组成 片剂 编号 聚合物 类型 预处理 片剂重量 (mg) 片剂直经 (mm) 抗碎强度 (N) CP-1 P1 A 100 6 大约为8 CP-2 P1 B 100 6 大约为20 CP-3 P2 B 100 6 大约为20 CP-4 P1/PEG C 100 6 18 CP-5 P3 A 80 6 20 CP-6 P3 A 150 8 大约为20 CP-7 P4 A 80 6 8 CP-8 P4 A 160 8 9 CP-9 P3/PEG A 100 6 16 CP-10 P5 B 200 8 大约为25 CP-11 P6 B 100 6 15 CP-12 P6/PEG C 200 8 17 CP-13 P7 A 100 6 大约为20 CP-14 P7/PEG A 100 6 大约为15 P1聚苯乙烯(PS)，1％二乙烯基苯(DVB)，200-400目，Rapp- Polymere(Tuebingen，Germany)，目录号：H 400 00 P2 PS，1％二乙烯基苯(DVB)，100-200目，Rapp-Polymere，目录 号：H 200 0 P3  异氰酸酯基甲基聚苯乙烯(PS-CH2-NCO)，1％DVB，200-400目

负载量(L)＝大约1.0mmol/g。

按照与Booth，R.J.；Hodges，J.C.J.Am.Chem.Soc 1997， 119：4882-4886相似的方法，以氨基甲基PS(L＝大约1mmol； Rapp-Polymere，目录号：H 40002)为原料进行制备。 P4  异氰酸酯基甲基聚苯乙烯(PS-CH2-NCO)，1％DVB，100-200目

L＝大约1.0mmol/g

制备：参见P3中的制备方法 P5  3-(吗啉基)丙基聚苯乙烯磺酰胺

L＝大约2.0mmol/g，Argonaut(USA)；目录号：P/N 800282 P6  (乙烯基羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯(W-COCHCH2，W＝Wang- 树脂)，1％DVB，200-400目

L＝0.9mmol/g，按照与Morphy，R.J.，Rankovic，Rees，D.C. Tetrahedron Lett.1996，37：3209-3212相似的方法，以Wang- 树脂(Rapp Polymere，目录号：H 2011)为原料进行制备。 P7  Wang-树脂，1％DVB，100-200目，L＝1.0mmol/g；Polymere， 目录号：H 1011

PEG＝二甲基化的聚乙二醇；分子量大约为2000道尔顿； Clariant GmbH(Gendorf，Germany).在实验室用的混合器中研磨材 料，过筛，分出不同尺寸的颗粒。 P1/PEG    P1/PEG＝9∶1的混合物 P3/PEG    P3/PEG＝9∶1的混合物 P6/PEG    P6/PEG＝9∶1的混合物 P7/PEG    P7/PEG＝9∶1的混合物 A  未经预先处理的聚合物 B  预先用二氯甲烷处理过的聚合物 C  用二氯甲烷分别对P1和P6进行了预处理，而没有对PEG进行预处 理。

实施例2 片剂的评估 片剂的崩解

把片剂放在一个玻璃管(16×100mm)中，加入2mL溶剂(见表2)。 通过涡流混合以大约500Hz的速度使用一台IKA摇振器(KS 125 basic) 搅拌。通过视觉监测片剂崩解的进程。当分散液形成并且没有团块存 在时，认为片剂已经充分崩解。结果概括在表2中。

                        表2在不同溶剂中的崩解 CH2Cl2 THF DMF 甲苯 CH3CN DMSO 乙醇 编号 时间[分钟] 时间[分钟] 时间[分钟] 时间[分钟] 时间[分钟] 时间[小时] 时间[小时] CP-1 ＜3.0 ＜7.0 ＜9.0 ＜5.0 ＞1440* ＜2 ＞24* CP-2 ＜2.5 ＜5.0 ＜24.0 ＜7.0 ＞1440* ＜12 ＜12 CP-3 ＜7.0 ＜17.0 ＜16.0 ＜20.0 ＞1440* ＞24* ＞24* CP-4 ＜3.0 ＜7.0 ＜10.0 ＜2.0 ＜20.0 ＜0.333 ＜2 CP-5 ＜2.5 ＜16.0 ＜17.0 ＜45.0 ＞1440* ＜0.083 ＞24* CP-6 ＜2.5 ＜3.0 ＜3.0 ＜5.0 ＞1440 ＜0.042 ＞24* CP-7 ＜1.0 ＜5.0 ＜8.0 ＜5.0 ＞1440* ＜12 ＞24* CP-8 ＜1.0 ＜5.0 ＜10.0 ＜5.0 ＞1440* ＜12 ＞24* CP-9 ＜2.5 ＜3.0 ＜3.0 ＜3.0 ＜3.0 ＜0.017 ＞24* CP-10 ＜2.5 ＜3.0 ＜3.0 ＞720 ＜5.0 ＜2 ＞24* CP-11 ＜1.0 ＜2.0 ＜3.0 ＜2.0 ＜2.0 ＜0.083 ＞24* CP-12 ＜2.5 ＜6.0 ＜3.0 ＜3.0 ＜2.0 ＜0.183 ＞24* CP-13 ＜7.0 ＜13.0 ＜30.0 ＜27.0 ＜35.0 ＜2 ＞24* CP-14 ＜3.0 ＜8.0 ＜24.0 ＜6.0 ＜7.0 ＜0.042 ＜0.22 *在1天内没有崩解 可过滤性

在片剂崩解后，通过使用不同类型的过滤器对分散液的可过滤性 进行评估。所有的片剂都形成了易于过滤的分散液。 实施例3 聚合物珠的机械稳定性

使用一台Philips电子显微镜XL30，对片剂形成前的聚合物样品 和崩解后的片剂样品进行SEM分析。

片剂形成前的聚合物的SEM显示，聚合物颗粒是光滑的圆珠，没有 可见的裂缝或断层(参见图1)。

片剂崩解的聚合物显示，聚合物珠是光滑的圆的，没有可见的变形 和裂缝。

这种分析表明，片剂崩解后，聚合物珠能再次成形，没有观察到机 械性损伤。

实施例4 在把聚合物压制成片剂前后，对化学效能进行的评估 对游离的树脂形态的和配制成片剂与胺连接的4-[(4-硝基苯氧基)羰 基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯进行的比较

使用4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯，通 过与不同的胺连接，用TFA/二氯甲烷(1∶1)进行裂解来评估化学效能。 分析了被裂解的胺的产率和纯度。

反应在一个MultiSynTech.生产的含有96个反应器的微型集合反 应器中进行。把片剂形式的4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]苯氧基甲 基聚苯乙烯(51mg，0.42mmol)加入微型集合反应器的前一半(6×8) 反应器中，把游离树脂形式的4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]苯氧基 甲基聚苯乙烯(51mg，0.42mmol)加入微型集合反应器的后一半(6× 8)反应器中。为了进行比较，向每一个(12×8)反应器中加入选定的 8种胺中的一种胺(参见下表7)和N-甲基吗啉(107.0mg)的DMF(0.7 mL)溶液。在室温下摇振反应混合物16小时，把树脂过滤出来，用DMF (2×1mL)、MeOH(1×1mL)、THF(1×1mL)、MeOH(1×1mL)、 THF(1×1mL)、MeOH(1×1mL)和二氯甲烷(5×1mL)洗涤。在 室温下，用二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)(0.65mL)处理树脂2小时，然 后过滤，用二氯甲烷(1×1mL)，MeOH(1×1mL)和二氯甲烷(1×1mL) 洗涤。合并滤液，蒸去挥发性溶剂。把残留物溶于MeOH(2mL)中，使 用SCX进行纯化。蒸去溶剂后，把留下的残留物称重，再次溶于DMSO中， 通过LC/MS，使用ELSD和UV检测进行分析。列于表4中的产率和纯度 是一排反应器中6个同时进行的反应的平均值。

按照所述的方法，使用了下列胺：1-(2-哌嗪-1-基乙基)-咪唑啉 -2-酮(登录号1)、4-(10，10-二甲基-4a，9，9a，10-四氢蒽-9-基)- 哌啶(登录号2)、1-苄基哌啶-4-基胺(登录号3)、2-(3，4-二甲氧基 苯基)-乙胺(登录号4)、二苄基胺(登录号5)、3，3-二苯基丙胺(登录 号6)、苄基环丙基胺(登录号7)、8-氟-2，3，4，5，5a，9a-六氢- 1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(登录号8)。

                  表4：实施例4的结果