格利雅化合物的立体选择性制备方法及其应用

本发明涉及式I的格利雅化合物的立体选择性制备方法。本发明 还涉及式Ia的聚合物固定化化合物。本发明进一步涉及该方法在建 立物质鉴定库(substance reference libraries)方面的应用及式I 和Ia化合物在立体选择性化学合成方面的应用。

格利雅化合物是有机合成中的有价值的中间体。它们是有机合成 化学中最重要的化合物类型之一。它们与亲电物质反应可以制备各种 化合物。许多使用格利雅化合物的合成方法是文献中已知的(见：《格 利雅试剂手册》，G.S.Silverman，P.E.Rakita编，Marcel Dekker， Inc.，1996)。格利雅化合物在令人满意的化学选择性下具有良好的 反应性(参见Posner G.H.，Org.React.Vol.22，1975：253； Lipshutz等，Org.React.Vol.41，1992：135；Luh T.-Y.，Chem. Res.，Vol.24，1991：257或Tamao等，J.Am.Chem.Soc.，Vol. 94，1972：4374)。

烯基格利雅化合物通常是通过使相应的烯基卤化物与金属镁或 另一种镁源反应而制备的。另一种方法是在适宜的促进剂存在下从被 格利雅化合物碳金属化(carbometallated)的乙炔类开始的。这一方 法是本领域技术人员已知的并且可见例如Houben-Weyl，Vol. XIII/2a及其所引文献和《格利雅试剂手册》，G.S.Silverman， P.E.Rakita编，Marcel Dekker，Inc.，1996或J.Organomet.Chem. 1976，113：107或J.Fluorine Chem.1982，20，699。

但是由这些方法制备乙烯基格利雅化合物时通常伴随副反应(例 如消除反应)并且不适用于所有乙烯基卤化物。因此，例如端基乙烯 基卤化物生成所要求的格利雅化合物的反应通常是令人非常不满意 的。在所用反应条件下，经常可观察到如反应路线I所示的异构化反 应。

反应路线I：格利雅化合物的异构化反应

顺式卤化物(基于卤素和R1’)得到反式/顺式异构格利雅化合物的 混合物，该混合物随后在下一步的反应中与亲电试剂(＝E1)反应得到 所要求产物的反/顺式混合物。基团R1’，R2’和R3’在反应路线I中只 示意性给出。

迄今为止所提供的方法的另一个缺点是它们不能制备带有可与 亲电试剂反应的其它官能团如酯、腈或酰胺的格利雅化合物，因为这 些基团在制备格利雅化合物过程中会发生反应。

本发明的一个目的是提供合成乙烯基格利雅化合物的方法，该化 合物为那些保持起始反/顺式几何构型的化合物提供立体选择性路 线。另一个目的是使这些化合物与亲电试剂的其它立体选择性反应成 为可能。再一个目的是提供在分子中容纳许多其它官能团的方法以能 够制备合成上及药理学上令人感兴趣的化合物。

我们发现此目的可通过制备式I化合物的方法实现： 所述方法包括使式II：

化合物立体选择性地与式R3MgX(III)的化合物在低于+30℃下反 应得到式I的化合物，

其中在式I，II和III中的取代基和变量具有下列含义：

X＝卤素如Cl或R3，

R1＝取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、 C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、芳基或杂芳基，

R2＝氢、-CH2-R4，

R3＝支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基，

R4＝氢、取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基、-OC3-C10- 环烷基、-OC1-C4-烷基芳基、-OC1-C4-烷基杂芳基、-OCNR1R5、R6，

R5＝同R1，但是独立于R1，

R6＝固体载体。

在式I和II的化合物中，R1为取代或未取代、支化或未支化C1-C10- 烷基、C3-C10-环烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、芳基、杂 芳基或R5。

烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基链如 甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙 基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁 基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。

式中环烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化的在环或 环体系中含有3-7个碳原子的C3-C10-环烷基链，例如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环 丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2- 二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。 环烷基基团在环中还可带有杂原子如S，N和O。环烷基基团可带有支 化或未支化烷基基团。

C1-C4-烷基芳基的实例为取代或未取代、支化或未支化的C1-C4- 烷基苯基或C1-C4-烷基萘基基团，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯 基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、 1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基 萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙 基萘基。

烷基杂芳基的实例为取代或未取代、支化或未支化的在环或环体 系中含有一个或多个氮、硫和/或氧原子的C1-C4-烷基杂芳基基团。

芳基基团的实例为取代或未取代芳基如苯基、萘基或芳环或环体 系中含有6-18个碳原子及最多24个另外碳原子的环体系，所述另外 的碳原子可另外形成环中含有3-8个碳原子的非芳环或环体系。优选 取代或未取代的苯基或萘基。

杂芳基基团的实例为含有一个或多个杂芳3-至7-元环(可包含一 个或多个杂原子如N，O或S)的简单或稠合芳环系。

基团R1上的可能取代基原则上可以为除酮或醛之外的所有可能 取代基，例如一个或多个取代基例如卤素如氟、氯或溴、氰基、硝基、 氨基、羟基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、苄氧基、苯基或苄基。

在式I和II中R2为氢或-CH2-R4。

在式R3MgX(III)中，R3为支化或未支化C1-C10-烷基或C3-C10-环 烷基。

烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基链如 甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙 基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁 基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。

在式III中环烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化的 在环或环体系中含有3-7个碳原子的C3-C10-环烷基链，例如环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、 1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙 基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或 环癸基。

原则上在R3下提及的基团也可带有取代基，但是因为这些化合物 难以制备并且在由格利雅化合物合成的产物中不存在基团R3，从经济 的观点而言使用有市售或可简单合成的未取代化合物是更明智的。

R4为氢、取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基、-OC3-C10- 环烷基、-OC1-C4-烷基芳基、-OC1-C4-烷基杂芳基、-OCNR1R5或R6＝4- 羟基苄基聚苯乙烯。

-O-烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷 基链。在这些-O-烷基基团中，C1-C10-烷基链为例如：甲基、乙基、 正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲 基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁 基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲 基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基 丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、 正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。

在基团R4中-O-环烷基基团的实例为取代或未取代、支化或未支 化的在环或环体系中含有3-7个碳原子的-OC3-C10-环烷基链，其中在 这些-OC3-C10-环烷基链中C3-C10-环烷基链为例如：环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环 丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2- 二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。 环烷基基团在环中还可带有杂原子如S，N和O。环烷基基团可带有支 化或未支化烷基基团。

-O-C1-C4-烷基芳基的实例为取代或未取代、支化或未支化的-O- C1-C4-烷基芳基基团，其中C1-C4-烷基芳基链为例如：C1-C4-烷基苯基 或C1-C4-烷基萘基基团，如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基 乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲 基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁 基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基。

-O-烷基杂芳基基团的实例为取代或未取代、支化或未支化的在 环或环体系中含有一个或多个氮、硫和/或氧原子的-O-C1-C4-烷基杂 芳基基团。杂芳基部分可包括同时含有一个或多个杂芳3-至7-元环 的简单或稠合芳环或环体系。

所有上述基团均具有通过氧键合的取代基R4。

R4还可以为聚合物(＝固体载体)R6(关于载体的定义见下)。所用 聚合物有利地为4-羟基苄基聚苯乙烯。

OCNR1R5为氨基甲酸酯，其中R1和R5彼此独立地定义如上。

在特殊基团R4上的可能取代基原则上为除了酮或醛以外的所有 可能取代基，例如一种或多种诸如卤素如氟、氯或溴、氰基、硝基、 氨基、羟基、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、苄氧基、苯基或苄基的 取代基。

本发明方法的反应是通过使式II化合物与式R3MgX(III)化合物 反应得到式I化合物而有利地进行的，在惰性非质子传递溶剂，例如 醚如四氢呋喃(＝THF)、乙醚、二氧六环、二甲氧基乙烷或甲基叔丁 基醚(＝MTB)中于30℃以下，优选-100℃至+30℃，特别优选-90℃至 +30℃，非常特别优选-80℃至+25℃进行是有利的。在其中基团R4通 过氧原子键合的化合物情况下，选择反应温度低于-20℃，优选-100 ℃至-20℃，特别优选-80℃至-40℃是有利的。在其中基团R4通过碳 原子键合的化合物情况下，选择反应温度低于+30℃，优选-40℃至+30 ℃，特别优选-20℃至+30℃，非常特别优选0℃至+30℃是有利的。原 则上所有本领域技术人员已知的式R3MgX化合物均可用于制备格利雅 化合物；优选使用二异丙基氯化镁或异丙基氯化镁。

在这些温和条件下，无需与分子中存在的其它官能团反应所形成 的式I的格利雅化合物(见上)就可发生卤素-镁交换。该化合物只以 所要求的方式立体选择性地与亲电试剂(见表I的实施例)反应。得到 反/顺式比例大于85∶15，优选为90∶10，特别优选为98∶2。

根据所用乙烯基卤化物，反应时间为1-18小时。

这一方法的一个特别优点是聚合物键合的醇(＝R4＝R6＝聚合物， 固体载体)也按所要求的方式进行了卤素-镁交换。与游离醇一样，这 些醇也用作合成式II化合物的起始化合物。使用聚合物键合的醇可 以制备下列式Ia的化合物： 其中基团R2为-CH2-R4，R4即R6而R6为固体载体。

式Ia的化合物可按已知的固相肽合成方法有利地键合到固体载 体(＝R6)上。可能的载体可由许多材料组成，只要它们与所用的合成化 学品相容。其中，根据所用材料，载体的尺寸、尺寸分布及形状可在 很大范围内变化。优选具有有利的均匀尺寸分布的球形颗粒。

优选的固体载体的实例为官能团化交联聚苯乙烯如4-羟基苄基 聚苯乙烯。

化合物可通过本领域技术人员已知的反应方法键合到载体或聚 合物载体上，如可见例如Balkenhohl等的综述(Angew.Chem.，Vol. 108，1996：2436)及其所引文献。在Wang树脂的情况中，化合物可 通过例如酯键合。合成完毕后，可使用例如三氟乙酸将其与树脂分 离。

这一过程使利用固相合成的优点，即自动进行反应并通过简单洗 涤和过滤后处理反应产物的能力成为可能。因此使用本发明方法可以 很容易地建立物质鉴定库。

因此该反应非常适于通过组合化学或HSA原理建立物质鉴定库 (Angew.Chem.，Vol.108，1996：2436)，其中卤素-镁交换首先在 与聚合物键合的起始材料上进行，随后产物与许多亲电试剂反应(在 生产混合物的容器中)。

洗涤并过滤后，在适于分裂键合键的条件下将目标产物与聚合物 分离。

式I或Ia的新化合物(＝R4＝R6＝固体载体，优选聚合物载体) 可有利地在化学合成中用作可用于各种后继反应的起始原料或中间 体。实例为类胡萝卜素、维生素或活性化合物如药物或农作物保护产 品的活性化合物的合成。

下列实施例在不构成对本方法限制的情况下对本发明进行说 明。

实施例

A.反式-4-(4-乙酯基(carbethoxy)苄氧基)-2-苯基-1-碘丙烯 的制备

将700mg(1.66mmol)反式-4-(4-乙酯基苄氧基)-2-苯基-1- 碘丙烯在4ml THF中的溶液冷却到-85℃并加入3.9ml(3.32mmol) 二异丙基镁在THF(0.85M)中的溶液。在-70℃反应16小时后，加 入0.48ml(4.65mmol)苯甲醛。3小时后，将反应混合物水解并蒸 发掉有机相。用CH2Cl2/醚95∶5 4/l对粗产物进行色谱分离得到528mg (79％)醇。

表I显示了与各种亲电试剂进行类似反应的结果。

起始化合物(格利雅化合物)是在7-28小时内通过碘-镁交换制备 的。反应溶液的温度为-78至+25℃。在这些温度下可获得良好的转化 率。

表I所给出的产率是以化学纯终产物为基准的。

表I：格利雅化合物的制备及与亲电试剂的反应

表I显示的产物是以每种情况下反/顺式或顺/反式比例大于 98∶2而获得的。

B.在聚合物载体上格利雅化合物的制备及与亲电试剂的反应

将150mg用顺式碘代烯丙基(iodallyl)醚官能团化的Wang树 脂与2ml THF混合并冷却到-40℃。滴加入1.25ml(0.9mmol)0.72 M的溴化异丙基镁在THF中的溶液，4小时后，加入0.2ml(1.88mmol) 苯甲醛。保温1小时，过滤混合物，用THF和MeOH洗涤残余物并用4 ml 95％浓度的三氟乙酸将其从聚合物中分裂出来。

过滤并蒸发得到相应的产物。

类似地制备表II所示物质。游离产物的产率一般为90％或更大 (见表第5栏)。

表II：格利雅化合物的制备及在固体载体上与亲电试剂的反应

*在从聚合物中酸裂解后发生自然环化形成二氢呋喃

表I和II中亲电试剂的缩写符号具有下列含义：PhCHO＝苯甲醛， TsCN＝甲苯磺酰氰化物而PhsSPh＝二苯基二硫化物。