环烷基衍生物及其固相合成

本发明涉及环烷基衍生物、其制备方法及其用途。

在寻找活性物质的传统研究中，对全部生物体如植物或微生物在 随机筛选中试验新化合物的生物活性。在这种情况下，相对于合成化 学来说，生物试验成了限制因素。通过分子及细胞生物学提供的分子 试验系统极大地改变了这种情况。

现代研究中已开发了并正在开发大量的分子试验系统来寻找活 性物质，例如受体结合试验、酶试验和细胞—细胞相互作用试验。这 些试验系统的自动化和小型化使样品产量很高。这种发展使在较短的 时间内在随机筛选中试验数量不断增加的化合物的生物作用成为可 能，因此有可能将这些化合物作为医学、兽医学或作物保护中的活性 物质的前体结构。

使用现代自动试验系统，每年在大量筛选中可试验100000或更 多化合物的生物作用。

此发展已使传统合成化学成了寻找活性物质研究中的限制因 素。

如果充分发挥这些试验系统的能力，必需充分提高活性物质前体 结构的化学合成的效率。

结合化学(combinatorial chemistry)对这种提高效率的要求 有所帮助，特别是使用自动固相合成方法时(例如，见J.Med.Chem. 37(1994)1233和1385的综述)。结合化学使合成大量不同的化合 物成为可能，这些化合物被成为物质库。固相合成的优点是副产物和 过量的反应物易于除去，故不需要复杂的产品纯化步骤。完成的合成 产物可直接地即与载体结合时或从固相中分离出来后进行物质筛 选。中间体也可在物质筛选中试验。

至今，文献主要限于肽和核苷酸(Lebl等，Int.J.Pept.Prot. Res.41，1993：203及WO 92/00091)或其衍生物(WO 96/00391)。 肽和核苷酸药学活性的不足限制其药用，故需要利用肽和核苷酸化学 中已知固相合成方法进行有机化学合成。

US 5288514报告了肽和核苷酸化学之外的有机化学中首例结合 固相合成。US 5288514描述了1，4-苯并二氮杂卓的顺序固相合成。

WO 95/16712、WO 95/30642和WO 96/00148描述了在结合化学 中潜在的活性物质的其它固相合成。

但是，为了充分利用物质筛选中的现代试验系统的可能性，需要 不断向物质筛选中输入具有最大结构多样性的新化合物。此方法能大 大降低新活性物质前体结构鉴定和选择的时间。

因此，需要不断开发新的多种结合固相合成。为了寻找生物活性 物质，这是值得的。

考虑到环烷基衍生物，特别是环烷基丙二酸酯衍生物，在药物和 作物保护领域作为潜在活性物质的重要性，为它们提供有效的固相合 成方法，特别是提供随后进行的物质筛选的有效试验方法，是极其重 要的。

本发明的目的是提供制备符合结合化学要求的环烷基衍生物的 快速有效的固相方法。

我们发现通过制备式I的环烷基衍生物的方法可达到此目的：

其中变量和取代基定义如下： (P)为固相， (L)为含2至12个碳原子或结构为-CH2-CH2-(-O-CH2-CH2-)1-100-的 连接基团， R1为氢原子或低分子量有机基团， R2为氢原子或未取代或取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，或者 R1和R2一起为未取代或取代的4至8元环， R3为未取代或取代的C1-C10烷基、C3-C8环烷基或芳基， R为低分子量有机基团或两个相邻的R基团一起形成未取代或取代的 碳环或杂环， n＝0至4， m＝0至n+2，

该方法包括，将式II的化合物： 与式III的醛在碱的存在下反应： 得到式IV的化合物： 并在Lewis酸的存在下使所得产物IV环化。

本发明还涉及新的环烷基衍生物及其用途。

本发明方法中的固相(P)可使用固相肽合成中的已知载体。只 要与合成化学所用其它物质相容，可使用的载体可包括大量物质。根 据所用物质，载体大小的变化范围很宽。1μm至1.5cm的颗粒优选被 用作载体，而对于聚合物载体特别优选1μm至100μm的颗粒。

载体的形状并不重要，但优选球形颗粒。载体的粒度分布可以是 均匀的或不均匀的，但优选均匀的粒度。

适宜的固相(P)的例子为陶瓷、玻璃、胶乳、交联聚苯乙烯、 聚丙烯酰胺、硅胶、纤维素颗粒、树脂、金或胶体金属颗粒。

为了能连接反应物并在合成后使产物脱离，载体必需有适宜的官 能团或具有适当官能团的连接基团。适宜并优选的载体和载体-连接 基团轭合物的例子为氯苄基树脂(Merrifield树脂)、Rink树脂 (Novabiochem)、Sieber树脂(Novabiochem)、Wang树脂(Bachem)、 Tentagel树脂(Rapp-Polymers)、Pega树脂(Polymer Laboratories)或聚丙烯酰胺。特别优选的载体为氯苄基树脂、 Tentagel树脂或聚丙烯酰胺。对于含2至12个碳原子的优选连接基 团 与固相的连接，如果适当的话，该固相必须以本领域技术人员已知的 方法作修饰。连接基团可以是支链或直链、手性或非手性的。

二醇的例子可提及乙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、1，2-丁 二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，3- 戊二醇、1，4-戊二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基-1，4-丁 二醇、1，2-己二醇、1，3-己二醇、1，4-己二醇、1，5-己二醇、1，6- 己二醇、2，3-己二醇、2，4-己二醇、2，5-己二醇、2-甲基-1，5-戊 二醇或3-甲基-1，5-戊二醇。

为了确定连接基团一偶合的树脂上羟基的浓度，在吡啶中让后者 与3，5-二硝基苯甲酰氯反应，而所得酯中氮的含量是羟基浓度的一 个量度。该范围为每克树脂含0.5至0.85mmol羟基。

聚丙烯酰胺((P)-NH2)可以用例如4-氯甲基苯甲酸衍生化， 以便可连接两个脱质子连接基团(方案I)。 方案I：

在如二异丙基碳二亚胺(DIC)的帮助下，在溶剂中载体和4-氯 甲基苯甲酸之间可形成酰胺键。适于形成酰胺键的其它偶合试剂为， 例如，TBTU、HBTU、BOP或PYBOP(文献：Int.J.Peptide Prot.Rev. 35，1990：161-214)。

形成官能团化的固相的适宜溶剂为质子惰性、非极性或极性溶 剂，例如DMF、二氯甲烷、DMSO或THF。可使用单一溶剂或其混合物。

优选的连接基团与Merifield树脂的偶合可以以脱两个质子形 式的连接基团直接进行(方案I，2)。该反应在上述溶剂的存在下 进行。

反应(2)在30至150℃，优选在60至100℃进行。

通过还原、酯转移、酰胺化或碱催化可将产物I从固相上脱离。

在式I、III、IV和VI中R1是氢原子或低分子量有机基团，该 基团除，如果适当，含至少含一个氧原子和/或至少一个其它杂原子 外，可含1至26个碳原子。

可提及的低分子量有机基团R1为未取代或取代的烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳 基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。

可提及的烷基为直链或支链C1-C8烷基链，例如甲基、乙基、正 丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二 甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基 丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1- 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基 2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1 -乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基(thio，下同)、烷基、芳基、烷氧 基、羧基、苄氧基、苯基或苄基。

可提及的链烯基为直链或支链C1-C8链烯基链，例如乙烯基、丙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊 烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2 -甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2 -甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2 -甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯 基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1 -丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯 基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊 烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊 烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊 烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊 烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊 烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2 -丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2- 二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁 烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲 基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、 2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2 -丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3 -丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3 -丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯 基、1-乙烯基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯 基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6 -庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛 烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、苄氧 基、苯基或苄基。

炔基指C2-C6炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2- 炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1 -炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1 -炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2 -炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基 丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1- 基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5 -基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4 -基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1 -基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊 -1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5 -基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4- 甲基戊-2-炔-5-基。

此炔基可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基如卤原子如 氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、 羧基、苄氧基、苯基或苄基。

可提及的环烷基为C3-C8环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基或环辛基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、苄氧 基、苯基或苄基。

芳基指单环或稠合芳香环系，它们可是未取代的或被一个或多个 基团取代的，取代基是如卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、 羟基、巯基、烷基、烷氧基或其它基团。

优选的芳基为苯基或萘基。

杂芳基指单环或稠合芳香环系，此环系含一个或多个3至7元芳 杂环，它们可以是未取代的或被一个或多个基团取代的，取代基是如 卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧 基或其它基团。

该环或环系可含有一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子作为 杂原子。

可提及的烷基芳基为C1-C6烷基苯基或C1-C6烷基萘基，它们可 以是直链或支链的，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基 乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1- 二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、 3-甲基丁基苯基、2，2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、正己基 苯基、1，1-二甲基丙基苯基、1，2-二甲基丙基苯基、1-甲基戊基苯 基、2-甲基戊基苯基、3-甲基戊基苯基、4-甲基戊基苯基、1，1- 二甲基丁基苯基、1，2-二甲基丁基苯基、1，3-二甲基丁基苯基、1，2- 二甲基丁基苯基、1，3-二甲基丁基苯基、2，2-二甲基丁基苯基、2，3- 二甲基丁基苯基、3，3-二甲基丁基苯基、1-乙基丁基苯基、2-乙基 丁基苯基、1，1，2-三甲基丙基苯基、1，2，2-三甲基丙基苯基、1-乙 基-1-甲基丙基苯基、1-乙基-2-甲基丙基苯基、甲基萘基、乙 基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、 2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘 基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2，2-二甲基丙基萘基、1 -乙基丙基萘基、正己基萘基、1，1-二甲基丙基萘基、1，2-二甲基丙 基萘基、1-甲基戊基萘基、2-甲基戊基萘基、3-甲基戊基萘基、4 -甲基戊基萘基、1，1-二甲基丁基萘基、1，2-二甲基丁基萘基、1，3- 二甲基丁基萘基、1，2-二甲基丁基萘基、1，3-二甲基丁基萘基、2，2- 二甲基丁基萘基、2，3-二甲基丁基萘基、3，3-二甲基丁基萘基、1- 乙基丁基萘基、2-乙基丁基萘基、1，1，2-三甲基丙基萘基、1，2，2- 三甲基丙基萘基、1-乙基-1-甲基丙基萘基、1-乙基-2-甲基丙 基萘基。

烷基芳基可是未取代的或被一个或多个取代基取代的，取代基是 例如卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、 烷氧基和其它基团。

烷基杂芳基指C1-C8烷基杂芳基，它们为直链或支链并在环或环 系中含一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子。

烷基芳杂基可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基是例如 卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧 基和其它基团。

可提及的烷基羰基为直链或支链C1-C4烷基羰基链，例如乙酰 基、乙基羰基、正丙基羰基、1-甲基乙基羰基、正丁基羰基、1-甲 基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1，1-二甲基乙基羰基。

适宜的芳基羰基为苯甲酰基或萘甲酰基。

烷基磺酰基为，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、 1-甲基乙基磺酰基、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基 丙基磺酰基或1，1-二甲基乙基磺酰基。

可提及的芳基磺酰基为苯磺酰基或萘磺酰基。

所有烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基及芳基磺酰基可以未取代 或被一个或多个取代基取代，取代基是例如卤原子如氟、氯或溴，氰 基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧基和其它基团。

式I、III、IV或VI化合物中可对R2提及的基团为氢原子或者 未取代或取代的烷基、链烯基、链炔基或环烷基，其中

—烷基为直链或支链C1-C8烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、 1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙 基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲 基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2- 三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基 -2-甲基丙基、正庚基或正辛基；

—链烯基为直链或支链C1-C8链烯基链，例如乙烯基、丙烯基、 1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2 -戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基 -1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基 -2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基 -3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2- 二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯 基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4 -己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、 3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、 2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、 1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、 4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、 3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯 基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基 -2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、 1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3 -丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3- 二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁 烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁 烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁 烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-1-甲基-2-丙烯 基、1-乙烯基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯 基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6 -庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛 烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。

-炔基指C2-C6炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2 -炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1 -炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1 -炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2 -炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基 丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1- 基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5 -基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4 -基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1 -基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊 -1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5 -基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4- 甲基戊-2-炔-5-基，而

—环烷基为C3-C8环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基或环辛基。

R1和R2可一起形成未取代或取代的4至8元环。

上述所有R2基团可以未取代或被一个或多个取代基取代，取代 基为例如卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基或其 它基团。

式I、II、IV、VI及VII化合物中可对R3提及的基团为未取代 或取代的C1-C10烷基、C3-C8环烷基或芳基，其中

—烷基为直链或支链C1-C10烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、 1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙 基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲 基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2- 三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基 -2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可被 带有取代基或无取代基的芳香环或芳杂环取代；

—环烷基为，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基 或环辛基；

—芳基为苯基或萘基。

上述所有基团可以未取代或被一个或多个取代基取代，取代基为 例如卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基或其它基 团。

式I、III、IV及VI化合物中的R为低分子量有机基团，该基 团中可含1至26个碳原子，此外，适当的话，可含至少一个氧原子 和/或至少一个杂原子。

可提及的低分子量有机基团R为未取代或取代的烷基、链烯基、 炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基羰基、芳 基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。

可提及的烷基为直链或支链C1-C8烷基链，例如甲基、乙基、正 丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二 甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基 丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1- 二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、 2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1 -乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、苄氧 基、苯基或苄基。

可提及的链烯基为直链或支链C1-C8链烯基链，例如乙烯基、丙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊 烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2 -甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2 -甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2 -甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯 基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1 -丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯 基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊 烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊 烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊 烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊 烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊 烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2 -丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2- 二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁 烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲 基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、 2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2 -丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3 -丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3 -丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙烯基-1-甲基-2-丙 烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯 基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6 -庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛 烯基、6-辛烯基、7-辛烯基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、苄氧 基、苯基或苄基。

炔基指C2-C6链烯基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2 -炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1 -炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1 -炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2 -炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基 丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1- 基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5 -基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4 -基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1 -基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊 -1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5 -基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4- 甲基戊-2-炔-5-基。

此炔基可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基是如卤原子 如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧 基、羧基、苄氧基、苯基或苄基。

所述环烷基为C3-C8环烷基链，如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基或环辛基。

适宜的取代基为一个或多个取代基，例如卤原子如氟、氯或溴， 氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、芳基、烷氧基、羧基、苄氧 基、苯基或苄基。

芳基指单环或稠合芳香环系，它们可未取代或被一个或多个基团 取代，取代基为如卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、 巯基、烷基、烷氧基或其它基团。

优选的芳基为苯基或萘基。

杂芳基指单环或稠合芳香环系，此环系含一个或多个3至7元芳 杂环，它们可以未取代或被一个或多个基团取代，取代基为如卤原子 如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧基或其 它基团。

该环或环系可含有一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子作为 杂原子。

可提及的烷基芳基为C1-C6烷基苯基或C1-C6烷基萘基，它们可 以是直链或支链的，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基 乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1- 二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、 3-甲基丁基苯基、2，2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、正己基 苯基、1，1-二甲基丙基苯基、1，2-二甲基丙基苯基、1-甲基戊基苯 基、2-甲基戊基苯基、3-甲基戊基苯基、4-甲基戊基苯基、1，1- 二甲基丁基苯基、1，2-二甲基丁基苯基、1，3-二甲基丁基苯基、1，2- 二甲基丁基苯基、1，3-二甲基丁基苯基、2，2-二甲基丁基苯基、2，3- 二甲基丁基苯基、3，3-二甲基丁基苯基、1-乙基丁基苯基、2-乙基 丁基苯基、1，1，2-三甲基丙基苯基、1，2，2-三甲基丙基苯基、1-乙 基-1-甲基丙基苯基、1-乙基-2-甲基丙基苯基、甲基萘基、乙 基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、 2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘 基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2，2-二甲基丙基萘基、1 -乙基丙基萘基、正己基萘基、1，1-二甲基丙基萘基、1，2-二甲基丙 基萘基、1-甲基戊基萘基、2-甲基戊基萘基、3-甲基戊基萘基、4 -甲基戊基萘基、1，1-二甲基丁基萘基、1，2-二甲基丁基萘基、1，3- 二甲基丁基萘基、1，2-二甲基丁基萘基、1，3-二甲基丁基萘基、2，2- 二甲基丁基萘基、2，3-二甲基丁基萘基、3，3-二甲基丁基萘基、1- 乙基丁基萘基、2-乙基丁基萘基、1，1，2-三甲基丙基萘基、1，2，2- 三甲基丙基萘基、1-乙基-1-甲基丙基萘基、1-乙基-2-甲基丙 基萘基。

烷基芳基可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基是例如卤 原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧基 和其它基团。

烷基杂芳基指C1-C8烷基杂芳基，它们为直链或支链并在环或环 系中含一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子。

烷基芳杂基可未取代或被一个或多个取代基取代，取代基是例如 卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧 基和其它基团。

可提及的烷基羰基为直链或支链C1-C4烷基羰基链，例如乙酰 基、乙基羰基、正丙基羰基、1-甲基乙基羰基、正丁基羰基、1-甲 基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1，1-二甲基乙基羰基。

适宜的芳基羰基为苯甲酰基或萘甲酰基。

烷基磺酰基为，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、 1-甲基乙基磺酰基、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基 丙基磺酰基或1，1-二甲基乙基磺酰基。

可提及的芳基磺酰基为苯磺酰基或萘磺酰基。

所有烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基及芳基磺酰基可以来取代 或被一个或多个取代基取代，取代基是例如卤原子如氟、氯或溴，氰 基、硝基、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧基和其它基团。

相邻的两个R基团可一起形成未取代或被取代的碳环或杂环。该 环可以是饱和的、至少有一个双键的不饱和的或芳香的。该环可以是 3至8元环。

该环可以含有一或多个氮、硫和/或氧原子作为杂原子。

对该环可提及的取代基的例子为卤素，如氟、氯或溴，氰基，硝 基，氨基，羟基或巯基。

变量n为0至4，优选1或2。

R基团中的变量m为0至n+2。

本发明制备环烷基衍生物的方法可分三步来进行，见方案II； 或者，所有三个步骤可按照连续的顺序同时进行。

本发明的方法可按照一系列平行自动合成批次进行。也可以在一 步合成批次或平行合成批次中使用反应物混合物。 方案II

该合成也可在产物IV阶段停止，并将此产物直接或在脱离后分 离，并在物质筛选中试验。

反应(a)在碱的存在下进行，该碱优选季铵碱如(iPr)2NEt、吡 啶、NEt3或DBU。可提及的溶剂为任何适宜的质子惰性溶剂，如DMF、 THF、二氯甲烷或其混合物。该反应在温度为-20至+40℃进行，优 选-10至+10℃。

反应(b)在温度为+10℃至+130℃进行，优选+20至+70℃， 该反应在胺和羧酸形成的盐如EDDA(乙二胺二乙酸)或乙酸哌啶的 存在下进行。加入脱水剂如硫酸钠或原酸酯可能是有利的。

随后的环合反应(反应(c))在Lewis酸的存在下在-10至+130 ℃，优选在0至40℃进行。但是，该环合反应也可在无催化剂的存 在下只是加热进行。优选的Lewis酸为三氯化铝、三溴化铝、溴化锌、 氯化锌、三氟化硼、BF2xOEt2、SnCl4、Et2AlCl或TiCl4。可用于反应 (a)和反应(b)中的溶剂为对Lewis酸稳定的任何适宜的质子惰性 溶剂。

如果化合物III不含烯属双键，因而随后的环合反应不能进行， 则让外来烯与来自反应(b)的产物反应是可能的。

作为碳素酸，化合物II原则上可用于所有已知的碳素酸的C-C 连接反应(Organikum，Barth Verlagsgesellschaft mbH，1993， 459-503)，例如Michael加成、羟醛缩合、Robison成环，钯催化 烯丙基取代或Knoevenagel反应。优选Knoevenagel反应。

产物I可直接或由载体上脱离后进行物质筛选。

可通过还原反应、酯转移反应、酰胺化反应或碱催化反应将产物 I由固相上脱离(方案III)。反应(d)适宜在-20至+40℃，优 选在-10至+20℃温度下进行，该反应在溶剂和适宜的还原剂存在 下进行，还原剂为例如DIBAH、LiAlH4或LiBH4。产生了对称的二醇。 适宜的溶剂为任何质子惰性或质子溶剂如THF、乙醚、甲醇或甲苯。 方案III

酯转移反应(e)适于在适宜的溶剂中在+40至+130℃，优选 在+60至+100℃，在Ti(OR7)4的存在下进行，其中R7为直链或支链 C1-C6烷基链，优选Ti(OEt)4。任何适宜的酯都适于作酯组份。R4定 义如下：

—氢原子，

—C1-C10烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正 丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1- 甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基 丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2 -甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、 1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可无取代基或被无 取代基或带有取代基的、含3至10个碳原子的芳香环或杂芳环取代。 该环可含一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子作杂原子。

—C3-C8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基或环辛基。

—芳基如苯基或萘基，每个基团都可以未取代或被取代基取 代，取代基为卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基或巯基。

适宜的溶剂为任何适宜的质子惰性溶剂如二氯甲烷、甲苯、THF 或其混合物。

如果反应(e)得到游离酸，化合物I优选用碱催化从载体上脱 离。适宜的碱为任何适当的碱，例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。 该反应优选在与水互溶的溶剂如二甲氧基乙烷、THF、EtOH或MeOH 存在下回流进行。适宜的温度为60至130℃，优选95至110℃。

氨解反应(反应(f))在适宜的式NHR5R6的胺存在下，在60至 130℃，优选70至90℃，在质子惰性溶剂如甲苯的存在下或无质子 惰性溶剂条件下进行。

R5和R6彼此独立，定义如下：

—氢原子，

—C1-C10烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基 丙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1- 甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基 丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2 -甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、 1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基，其中烷基可无取代基或被无 取代基或带有取代基的、含3至10个碳原子的芳香环或杂芳环取代。 该环可含一个或多个氮原子、硫原子和/或氧原子作杂原子。

—C3-C8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基或环辛基。

—芳基如苯基或萘基，每个基团都可以未取代或被取代基取 代，取代基为卤原子如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、羟基或巯基。

本发明的方法非常适于产生独立的结构多样的式I、IV及VI的 化合物，因为R、R1至R7可彼此独立地以简单的方式在很宽的范围内 变化。

与在溶液中的反应相比，在聚合载体上的反应具有很大的优势。 因此，在该产物中存在的杂质非常少，故不需要色谱分离。特别是， 开始形成的亚烷基-1，3-二羰基化合物的双键的异构化极少发生， 而该反应在溶液中经常观察到。此外，作为副反应发生的醛的分子间 羰基-烯反应不会干扰，因为相应的醇在洗涤聚合物结合的产物时被 除去。脱离出的产物的良好产率、高纯度及按照本发明方法进行反应 的简单方式，使其在结合合成框架中特别引人注目。该方法特别的优 点是，例如，不需要使用昂贵的聚合物，因为低廉的连接剂可连接于 用于官能化反应的任何固相上。

该方法还特别适于制备式I的环烷基衍生物的确定的混合物。该 方法的完成不是通过将单一的起始物质连接在固相上，而是通过将混 合物，优选其化学计量和物质已知的混合物，连接于固相上。

然后，结合于固相上的反应物通过所述方法与其它反应物反应并 适当的话随后进行环合。

例如，通过Furka，A.；Sebestyen，F.；Asgedom，M.；Dibo， G.1988，Abstr.14th Int. Congr. Biochem，Prague， Czechoslovakia，Vol.5，p.47.Abstr.10th Int.Symp.Med. Chem.，Budapest，Hungary，p.288.Furka，A.；Sebestyen，F.； Asgedom，M.；Dibo，G.的《多组份肽混合物快速合成的一般方法》， Int.J.Pept.Protein Res.1991，37，487-493的方法，于是由 丙二酰氯单酯、8种醛开始并与4种不同的酯进行随后的酯转移或通 过与4种不同的胺进行氨解完成随后的脱离，这样可能得到64种环 烷基衍生物。

该固相合成的优点是快速产生大量的单一化合物，可随后在试验 系统中研究这些化合物的活性。

为此，这些物质化合物可先分离或以混合物形式直接使用。在后 种情况中，在试验后确定有潜力的活性物质。

本发明还涉及本发明方法用于制备结合的或游离的式I或IV环 烷基衍生物以得到物质库的用途。

这是指例如，通过平行进行很多该同类型反应，在这些反应中每 个反应中的一个反应物发生了变化，产生所述环烷基混合物和制备大 量的式I、IV或VI单一物质。

平行进行很多该同类型反应使式I、IV或VI中所有官能团可系 统地快速变化。

这样产生的物质库可在物质筛选中对其特定的活性进行快速试 验。这极大地加速了有效活性物质的寻找。

本发明还涉及结合于载体上的通式I、II或IV的环烷基衍生物。 这些化合物可通过上述制备方法制备，只是不将所得式I或中间体II 或IV的环烷基衍生物从固相上脱离。

这使环烷基衍生物或中间体保留在固相上，它们以这种形式可容 易地用于试验方法中，优选用于体外试验系统中。

结合于载体上的环烷基衍生物及其中间体的优点是易于操作。例 如，通过过滤或离心可容易地将它们从反应溶液中分离。

此外，活性物质的鉴定被大大加速，因为结合于载体上的环烷基 衍生物已是分离的形式，因而不需要分离。

下面的实施例用来举例说明本发明，而不是以任何方式对其进行 限制。

实施例1

将在DMF中溶胀的5g Merrifield树脂1(2.58mmol Cl/g，2％ DVB，Acros)，与26ml 1M 1，3-丙二酸二钠的DMF溶液(26mmol，2 当量)混合。将此混悬液在85℃加热24小时。冷却至约60℃后，加 入50ml水和等体积DMF。再搅拌20分钟，用抽滤漏斗滤出连接基修 饰的树脂2，用DMF/水、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，并在55℃在水 泵真空下干燥24小时。

用1，5-戊二醇类似地进行反应。

为了确定连接有连接剂的树脂2中羟基的浓度，将后者与在吡啶 中的3，5-二硝基苯甲酰氯反应，而在所得酯中测定的氮含量表明每 克树脂含有0.75mmol羟基。

实施例2

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，树脂2(2.5g)的混悬液在二 氯甲烷(12ml)中溶胀，将其与642μl H_nig碱(二异丙基乙胺， 3.75mmol，2当量)混合并冷却至0℃。剧烈搅拌的同时，慢慢滴加 402μl丙二酰氯单甲酯(3.75mmol，2当量)。加毕，将此混合物在 同一温度搅拌2小时，然后在20℃搅拌1小时。滤出树脂3，用甲醇 和二氯甲烷洗涤并在水泵真空下在55℃干燥。

用下面的树脂类似地进行反应：

实施例3

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，丙二酸官能团化了的聚合物3 (1g)在二氯甲烷(6ml)中溶胀，将其与适当的醛(3当量)混合。 混合物在20℃搅拌30分钟。连续加入8.6μl的纯度为99.9％的乙 酸(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯为0.2当量)和14.8μl新蒸馏 的哌啶(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯为0.2当量)后，反应进行2 小时，然后再加入同样量的催化剂并继续搅拌1小时。反应完毕后， 滤出树脂4并用二氯甲烷洗涤，不吸干(防潮)。

当使用α-取代的醛时，还加入新加热的硫酸钠(每1g树脂约5 刮勺尖)。温度优选升至40℃。将此反应混合物回流，其它步骤相 同。

这些反应(即醛的反应)可用1-十一烯作内标物进行GC跟踪。

实施例4

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，在二氯甲烷(7ml)中溶胀的 树脂4(约1g，见上)与202mg新加热的溴化锌(0.83mmol，1.1当 量)混合。将此混悬液在20℃搅拌3天。随后，用甲醇溶解悬浮的 溴化锌。滤出树脂5，用甲醇和二氯甲烷洗涤并在55℃在水泵真空下 干燥24小时。

实施例5

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，将在甲苯(5ml)中溶胀的树 脂5(1g)冷却至0℃并滴加10ml 1.2M二异丁基氢化铝(DIBAH) 甲苯溶液(12mmol，4当量/酯官能团)。加毕，将此混合物放置过 夜，温度达到20℃。为破坏过量的DIBAH，向冰浴冷却的反应混合物 (该反应混合物可能变为凝胶状固体)中小心地加入甲醇。然后将此 混合物与同样体积(基于总反应混合物)酒石酸钾钠溶液剧烈震摇， 分离出有机相。树脂主要收集在结合相上，并不需要在分离步骤中除 去。用叔丁基甲基醚萃取水相至检测不到二醇为止。用氯化钠溶液洗 涤合并的有机相并用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用在油泵真空 下干燥残余物。

实施例6

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，将1g树脂7悬浮于10ml干燥 的丙酸甲酯中。加入157μl Ti(OEt)2(0.75mmol，1当量)并将此混 合物回流3天。冷却至20℃后，向此反应混合物中加入约20ml 2N 盐酸，然后将其剧烈摇动。树脂主要收集在结合相上，不需要在分离 步骤中除去。进行相分离后，用叔丁基甲基醚将水相萃取几次。用碳 酸氢钠洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干。得到 82mg混合物8(产率41％，基于在空间子(spacer)修饰聚合物中 游离羟基的浓度)。

实施例7

实施例3至6描述的分别进行的反应顺序，也可不用分离各中间 体而在一个反应器中进行。

在保护气体气氛下的玻璃仪器中，丙二酸官能团化聚合物3 (1g)在二氯甲烷(6ml)中溶胀，将其与适当的醛(3当量)混合。 混合物在20℃搅拌30分钟。连续加入8.6μl的纯度为99.9％的乙 酸(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯为0.2当量)和14.8μl新蒸馏 的哌啶(0.15mmol，基于聚合丙二酸酯为0.2当量)后，反应进行2 小时，然后再加入同样量的催化剂并继续搅拌1小时。加入202mg 新加热的溴化锌(0.83mmol，1.1当量)和1ml二氯甲烷。将此混悬 液在20℃搅拌3天。随后，用甲醇溶解悬浮的溴化锌。滤出树脂5， 用甲醇和二氯甲烷洗涤并在55℃在水泵真空下干燥24小时。 表1 实施例3至7的产率和非对映体选择性 a)总产率是基于聚合物中游离羟基的浓度 b)甲硅烷化粗品的GC分析 c)在假定为椅式过渡结构的条件下确定主产物，列出了双取代基的优 选取向。

不论在此一釜反应中，还是在实施例3至6的反应中，都能以良 好的产率和高纯度制备产物，并且制备起来极其简单并引起非对映体 选择性。基于聚合物中游离羟基的产率为41至61％。脱离后产物的 纯度一般为90％。通过结合在聚合物上，此环合反应(Ene反应) 的筒单性不受影响并引起非对映体选择性(见表1)。得到具有单一 非对映体选择性ds＞99∶1的反式-1，2-二取代环己烷而相应的反式- 1，2-二取代环戊烷的ds＝98.5∶1.5。

在α-单取代醛a和b中引起的非对映体选择性ds都大于99∶1， 而对于β-单取代醛c引起的非对映体选择性ds＝96.9∶3.1。 3个实施例的波谱数据 1 H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.89(d， J＝6Hz；3H，3′-CH3)，

  0.96-1.89(m；7H，其它质子)，1.68(mc；3H，

  2″-CH3)，1.98(mc；1H)，2.38(s br；2H，OH，可与D2O

  交换的)，3.53-3.93(m；4H，1-H2，3-H2)，

  4.82(mc；2H，1″-H2). 13 C-NMR(CDCl3，20MHz)：δ＝18.21和18.91(C-3″和3′-CH3)，

   27.51(C-5′)，32.83(C-4′)，38.68(C-3′)，41.43(C-1′)，

   45.64(C-2)，60.42(C-2′)，63.53和64.58(C-1和C-3)，

   112，44(C-1″)，146.75(C-2″). MS(70eV)：m/e＝198(1％，M+)，183(2％，M-CH3)，180(9％，

  M-H2O)，165(10％，180-CH3)，123(100％，C9H15)，

  109(41％)，107(42％，C8H11)，93(36％，C7H9)，

  83(45％，C6H11)，82(35％)，81(80％，C6H9)，

  79(37％，C6H7)，67(54％，C5H7)，55(58％，C4H7)，

  43(34％，C3H7)，41(65％，C3H5). 1 H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.64(q， J＝12Hz；1H，6′-Hax)，

  0.87(d， J＝6.5Hz；3H，5′-CH3)，0.91(d q， J＝4，

  12Hz；1H，3′-Hax or 4′-Hax)，1.14-1.82(m；6H，其它

  质子)，1.66(mc；3H，2″-CH3)，1.84-2.06(m；2H)，

  2.17(mc；1H，OH，可与D2O交换的)，2.37(mc；1H，

  OH，可与D2O交换的)，3.56-3.76(m；2H，1-H2 or

  3-H2，D2O交换后信号较尖)，3.78-4.00(m；

  2H，1-H2 or 3-H2，D2O交换后信号较尖)，

  4.78(s br；2H，1″-H2). 13 C-NMR(CDCl3，50MHz)：δ＝18.43(C-3″)，22.72(5′-CH3)，

   32.65(C-3′)，32.97(C-5′)，34.93(C-4′)，35.96(C-6′)，

   39.60(C-1′)，42.96(C-2)，49.14(C-2′)，62.96和

   66.73(C-3)，111.76(C-1″)，148.50(C-2″). MS(70eV)：m/e＝212(0.3％，M+，HA)，194(8％，M-H2O)，

  151(17％，M-C2H5O2)，137(67％，C10H17)，109(43％)，

  107(4 1％)，95(79％，C7H11)，93(49％)，81(100％，C6H9)，

  69(51％，C5H9)，67(51％，C5H7)，55(51％，C4H7)，

  41(60％，C3H5). 1 H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.91(d， J＝6，5Hz；3H，5′-CH3)，

0.95(d q， J＝3.5，12Hz；1H，4′-Hax)，1.11(q， J＝

11.5Hz；1H，6′-Hax)，1.24-1.57(m；2H，3′-Hax，

5′-Hax)，1.65(mc；3H，2″-CH3)，1.57-1.94(m；3H，

3′-Heq，4′-Heq，6′Heq)，2.05(d t， J＝3.0，11.5Hz；1H，

2′H)，2.13(t t， J＝3.5，11.5Hz；1H，1′H)，3.56(d， J

＝3.5Hz；1H，2-H)，3.73(s；6H，OCH3)，4.74(mc；1H，

1″-H)，4.79(m；1H，1″H). 13 C-NMR(CDCl3，50MHz)：δ＝18.96(C-3″)，22，54(5′-CH3)，

   32.35(C-3′)，32.73(C-5′)，34.68(C-4′)，36.59(C-6′)，

   39.88(C-1′)，48.68(C-2′)，51.80和52.22(OCH3)，

   53.22(C-2)，112.43(C-1″)，147.52(C-2″)，169.03

   和170.11(C-1和C-3). MS(70eV)：m/e＝268(4％，M+)，250(1％，M-H2O)，237(3％，

   M-CH3O)，236(3％，M-CH3OH)，209(3％，M-C2H3O2)，

   208(7％，M-C2H4O2)，137(19％，C10H17)，136(100％，

   C10H16，McL，HA)，133(29％)，132(16％，C5H8O4)，121

   (35％，C9H13)，107(41％，C8H11)，94(14％，C7H10，RDA)，

   93(34％，C7H9)，79(21％，C6J7)，59(10％，C2H3O2).