ＤＮＡ 기재의 프로파일링 검정을 위한 물질 및 방법 {SUBSTANCES AND METHODS FOR A DNA BASED PROFILING ASSAY}
본 발명은 일반적으로 게놈 시스템 내 유전자 마커의 검출에 관한 것이다. 본 발명의 한 특별한 실시양태에서, 본 발명은 구체적으로 멀티플렉스(multiplex) 시스템 내 함유된 각 유전자좌의 대립유전자를 바람직하게는 1회의 반응으로 결정하기 위해서 폴리머라제 연쇄 반응 또는 다른 증폭 시스템을 사용하여 여러 별개의 다형성 유전자좌를 동시 증폭시키는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학 및 생물학의 분야, 더욱 특히 분자 생물학, 더욱 특히 인간 유전학, 가장 특히 법의학 및 또한 친자확인 검사 분야에 속한다.
DNA 타이핑은 인간 어린이의 혈통을 확인하고, 말, 개 및 다른 동물 및 농작물의 계통을 확인하는데 통상적으로 이용된다. DNA 타이핑은 또한 범행 현장 또는 인간의 흔적을 확인할 필요가 있는 기타 장소에서 발견되는 혈액, 타액, 정액 및 기타 조직의 제공자를 확인하는데 통상적으로 이용된다. DNA 타이핑은 또한 특별한 암성 조직 존재하에서의 골수 이식의 성공 또는 실패를 결정하기 위한 임상 세팅(clinical setting), 예를 들어 특정 백혈병의 요법에서 이용된다. DNA 타이핑은 통상적으로 "마커"라고 지칭되는, 관심 특징을 갖는 게놈 DNA 대립유전자의 분석을 수반한다. 현재 사용되는 대부분의 타이핑 방법은 집단 내에서 2종 이상의 상이한 형태로 나타난다고 공지된 DNA 마커의 1개 이상의 영역의 길이 및/또는 서열에서의 차이를 검출하고 분석하도록 구체적으로 디자인된다. 이러한 길이 및/또는 서열 변동은 "다형성"이라고 지칭된다. 이러한 변동이 발생한 DNA의 임의의 영역, 즉 "유전자좌"는 "다형성 유전자좌"라고 지칭된다. 다형성 DNA 서열에 대한 언급시에는, 특히 소위 반복 다형성 DNA 서열과 비-반복 다형성 요소 사이가 구별되어야 한다. DNA 서열의 연구시에 반복 서열의 2가지 주요 유형인 병렬식 반복(tandem repeat)과 산재식 반복(interspersed repeat)이 구별될 수 있다. 병렬식 반복은 위성(satellite) DNA를 포함한다. 위성 DNA는 고도로 반복적인 DNA로 구성되고, 짧은 DNA 서열의 반복이 뉴클레오티드 아데닌, 시토신, 구아닌 및 티민을 상이한 빈도로 생성하는 경향이 있어 벌크 DNA와는 상이한 밀도를 가져서 밀도 구배시에 게놈 DNA에서 분리된 제2 또는 "위성" 밴드를 형성하기 때문에 이와 같이 불린다. 미니-위성은 일련의 짧은 염기 10 내지 100 bp로 구성된 DNA 부분이다. 이것들은 인간 게놈에서 1,000개 초과의 위치에서 발생한다. 일부 미니-위성은 문자 "GGGCAGGANG" (여기서의 N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있음) (N = A, C, G, T에 대한 UPAC 코드)의 중심 (또는 코어) 서열 또는 더욱 일반적으로는 가닥 바이어스를 함유한다. 상기 서열 자체는 염색체가 DNA를 교환하도록 조장하는 것으로 나타난 바 있다. 대안적인 모델에서, 미니-위성 반복 카피 수 변동의 주요 원인은 이웃하는 시스-작용성의 감수분열촉진 이중-가닥 브레이크 핫스팟의 존재이다. 산재식 반복 DNA는 모든 진핵 게놈에서 발견된다. 이러한 서열은 RNA 매개 전위에 의해 스스로를 증식하고, 레트로포손이라 불려왔다. 이러한 레트로포손은 상기 논의된 반복 요소보다 실질적으로 더 크다. 소위 짧은 산재식 핵 요소 (SINE)는 반복 DNA 요소의 추가의 부류이다. 특별한 유형의 SINE는 소위 ALU-서열이다. 이것들은 길이가 약 300 염기 쌍이다. 따라서, 이러한 요소 역시 단순하고 직접적인 전방향 프로파일링 검정에 특히 유용하지 않다. 마이크로위성(microsatellite)은 단순 서열 반복 (SSR) 또는 또한 짧은 병렬식 반복 (STR) 또는 핵 DNA 및 세포소기관 DNA에 존재하는 다형성 유전자좌로 1개 내지 6개 염기 쌍 길이의 반복 단위로 구성된다. 이것들은 근친관계 및 집단 연구를 포함하는 유전학 분야에서 광범위한 용도를 갖는 분자 마커로 이용된다. 마이크로위성은 또한 유전자량의 연구 (특별한 유전자 영역의 중복 또는 결실을 찾기 위함)에 사용될 수도 있다. 마이크로위성의 통상적인 일례는 (CA) n 반복이고, 여기서의 n은 대립유전자 사이에서 가변적이다. 이러한 마커는 종종 높은 수준의 종내 및 종간 다형성으로 존재한다. 특히, 병렬식 반복의 수가 10 이상인 경우에 나타난다. 반복 서열은 종종 단순하게 2개, 3개 또는 4개의 뉴클레오티드로 구성되고 (각각, 디뉴클레오티드, 트리뉴클레오티드, 테트라뉴클레오티드 반복), 10회 내지 100회 반복될 수 있다. CA 뉴클레오티드 반복은 인간 및 다른 게놈에서 매우 빈번하며, 수천개의 염기 쌍마다 존재한다. STR 유전자좌에는 극단적으로 많은 대립유전자가 존재하는 경우가 흔하기 때문에, 혈통 내의 유전자형은 흔히 완전한 정보를 제공하고, 특정 대립유전자의 선조가 흔히 확인될 수 있다. 그러나, 유전자 검정에서 이러한 소위 STR을 이용하는 것은 집단 내의 큰 변동으로 인해 극단적으로 많은 양의 대립유전자를 찾을 수 있다는 근본적인 문제가 있고, 상기 대립유전자는 예를 들어 전기영동 겔 시스템에서 분석할 경우에 실질적으로 크기가 상이할 것이다. 예를 들어 RFLP를 이용하는 경우, 우연적인 매치에 대한 이론적인 위험은 천억 (100,000,000,000)분의 1이다. 그러나, 실험적인 오류의 비율은 거의 분명하게 이것보다 높고, 흔히 실제 실험 절차는 우연성의 확률이 계산되는 이론을 반영하지 않는다. 예를 들어, 우연성의 확률은 2개 샘플 중의 마커가 정확히 동일한 위치의 밴드를 갖는 확률을 기초로 계산될 수 있지만, 실험자는 유사하지만 정확하게 동일하지는 않은 밴드 패턴이 아가로스 겔에서의 약간의 결함으로 인해 동일한 유전자 샘플에서 나온 것이라고 결론내릴 수 있다. 그러나, 이 경우, 실험자는 매치를 결정하는 기준을 확대하여 우연성의 위험을 증가시킨다. STR은 동일한 문제점을 갖는다. 이것은, 각 유전자좌마다 많은 대립유전자가 존재하고 이러한 복잡성이, 부정확하게 배정되는 애매한 증폭 생성물을 야기할 수 있다는 사실 때문이다. 여러 유전자좌를 함유하는 시스템은 멀티플렉스 시스템으로 불리며, 최대 11개 초과의 별개의 STR 유전자좌를 함유하는 많은 이러한 시스템이 개발되어 왔고 시판 중이다. STR 유전자좌를 사용하여 일반적으로 60개 내지 500개 염기 쌍 (bp) 길이의 작은 생성물을 생성하는 증폭 프로토콜이 디자인될 수 있지만, 각 유전자좌로부터의 대립유전자는 흔히 100개 미만 범위의 염기 쌍 내에 함유된다. STR 유전자좌 사용의 실질적인 결점은 특별한 유전자좌에 대한 집단 내 높은 가변성으로 인해 특정 대립유전자가 많은 수의 반복을 가질 수 있어서 큰 증폭 생성물을 생성할 수 있다는 점이다. 이러한 시스템의 디자인은 부분적으로는 단일 겔 또는 모세관에서 여러 유전자좌를 분리하는데 있어서의 어려움으로 인해 제한된다. 이것은 겔 또는 모세관, 즉 당업자가 DNA 단편의 분리를 위해 통상적으로 사용하는 수단에서 상이한 길이의 단편, 특히 보다 긴 길이의 단편들의 공간적 압축이 존재하기 때문에 발생한다. 복대립유전자의 짧은 병렬식 반복 (STR)의 분석이 여전히 법의학적 유전학 및 케이스워크에 가장 큰 영향력을 갖지만, 상기 시스템은 특히 DNA 증거물의 낮은 품질 및 양으로 인해 제한적이라고 판단되어야 한다. 예를 들어, 멀티플렉스 검정의 앰플리콘 크기가 흔히 200개 염기 쌍을 초과하기 때문에, 분해된 DNA 샘플은 주요 STR 분석의 주요 도전과제 중 하나를 대표한다. 분해된 샘플은 증폭시키기가 매우 어렵다. 이와 동시에, 소위 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에 초점이 맞춰진 바 있지만, 이러한 SNP는 주어진 시스템이 단일 뉴클레오티드 다형성 위치를 확인할 수 있어야 하기 때문에 분석하기가 어렵다. 본 발명은 연관 분석, 범죄 재판, 친자확인 검사 및 기타 법의학적 또는 의학적 및 유전학적 확인 용도를 위한 DNA 프로파일링의 식별, 위치 및 처리량 측면의 능력을 증가시켜서 기존의 기술에 비해 유의한 개선을 나타낸다. 이것은 특히 본 발명이 여러 유형의 다형성 마커, 즉 소위 빈번한 이중대립유전자의 결실-삽입 다형성 (DIP)의 조합을 이용한다는 사실 때문이다.
발명의 요약 본 발명은 분석할 샘플을 제공하는 단계, 20개 이상의 유전자좌의 동시 폴리머라제 연쇄 반응 증폭에 필요한 시약, 효소 및 프라이머-올리고뉴클레오티드를 제공하는 단계, 상기 유전자좌를 증폭시키는 단계, 및 증폭 생성물을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서, 증폭 생성물 및 증폭시킬 유전자좌는 하기 특성을 특징으로 하는 DNA 프로파일링 검정에 관한 것이다: 증폭시킬 각 유전자좌는 집단 내에 존재한다고 공지된 1개 이상의 결실-삽입 다형성을 특징으로 하며, 이때, 각 유전자좌로부터의 2개의 대립유전자는 1개 초과의 뉴클레오티드 내지 100개 미만의 뉴클레오티드만큼 크기가 상이함, 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제1 세트는 제1 표지를 보유함 , 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제2 세트는 제2 표지를 보유함, 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제3 세트는 제3 표지를 보유함, 표지 1, 표지 2 및 표지 3 각각은 차별화될 수 있고 DNA 서열분석 장치와 조합된 다중-색상 검출기로 동시에 검출될 수 있는 상이한 형광 표지임. 또한, 본 발명의 목적은 명시된 유전자좌 (DIP)를 포함하는 멀티플렉스 증폭에 특이적인 방법, 키트 및 프라이머를 제공하는 것이다. 본원에서, 동일성 조합 확률 (CPI)은 집단 내 특정 세트의 유전자좌에 대해 동일 유전자형을 갖는 2개 개체의 발견 가능성(likelihood)을 나타낸다 ([Kirst M, Cordeiro CM, Rezende GD, Grattapaglia D. Power of microsatellite markers for fingerprinting and parentage analysis in Eucalyptus grandis breeding populations. J Hered. 2005 96:161-166. PMID: 15601907]). 본원에서, CPE/트리오(CPE/Trio) (친자 배제의 조합 확률)는 양쪽 부모의 유전자형이 집단 내 특정 세트의 유전자좌에 대해 공지되어 있는 경우의 혈통 제외 가능성을 나타낸다 ([Jamieson A, Taylor SCS (1997) Comparisons of three probability formulae for parentage exclusion. Animal Genetics, 28, 397-400]). 본원에서, 대립유전자 래더(ladder)는 미지의 DNA 샘플을 증폭시키기 위해 적용된 동일한 PCR 프라이머를 사용하여 1개 이상의 유전자좌로부터 증폭시킨 대립유전자로 구성된 표준 크기 마커이다. 각각의 DIP는 2개의 대립유전자를 갖는다. 본원에서, 대립유전자는 DNA의 절편과 관련이 있는 유전자 변동, 즉 동일 유전자좌에 위치한 DNA 서열의 2종 이상의 대안적 형태 중 하나이다. 본원에서, DNA 다형성은 동일한 이종교배 집단 내 DNA 서열에서 2개 이상의 상이한 뉴클레오티드 서열이 공존하는 상태이다. 본원에서, 유전자좌 (locus 또는 genetic locus)는 염색체에서의 특정 위치이다. 본원에서, 유전자좌의 대립유전자는 상동성 염색체에서 동일 부위에 위치하지만, 이것들의 DNA 서열은 1개 이상의 뉴클레오티드 위치에서 상이하다. 본원에서, 유전자좌-특이적 프라이머는 유전자좌의 적어도 1개의 대립유전자에서 상기 유전자좌 또는 그의 상보적 가닥의 일부와 특이적으로 혼성화하고 증폭 방법에 이용된 조건하에서 다른 DNA 서열과는 효율적으로 혼성화하지 않는 프라이머이다. 일반적으로, 프라이머는 전형적으로 10개 내지 40개 (15개 내지 35개, 18개 내지 30개) 뉴클레오티드의 길이이고 상보적 DNA 가닥과의 혼성화 후에 DNA 폴리머라제에 대한 연장가능한 기질 복합체를 형성하는 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 본원에서, 프로파일링 검정은 종, 특히 인간의 개체를 차별화하기에 적합한 증폭된 다형성 DNA 마커의 패턴이다. 상기 방법은 또한 "분자 유전자 식별 패턴" 또는 "유전자 지문"이라고 지칭되기도 한다.
발명의 상세한 설명 본 발명은 분석할 샘플을 제공하는 단계, 20개 이상의 유전자좌의 동시 폴리머라제 연쇄 반응 증폭에 필요한 시약, 효소 및 프라이머-올리고뉴클레오티드를 제공하는 단계, 상기 유전자좌를 증폭시키는 단계, 및 증폭 생성물을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서, 증폭 생성물 및 증폭시킬 유전자좌는 하기 특성을 특징으로 하는 DNA 프로파일링 검정에 관한 것이다: 증폭시킬 각 유전자좌는 집단 내에 존재한다고 공지된 1개 이상의 결실-삽입 다형성을 특징으로 하며, 이때, 각 유전자좌로부터의 2개의 대립유전자는 1개 초과의 뉴클레오티드 내지 100개 미만의 뉴클레오티드만큼 크기가 상이함, 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제1 세트는 제1 표지를 보유함 , 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제2 세트는 제2 표지를 보유함, 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물의 제3 세트는 제3 표지를 보유함, 표지 1, 표지 2 및 표지 3 각각은 차별화될 수 있고 DNA 서열분석 장치의 다중-색상 검출기로 동시에 검출될 수 있는 상이한 형광 표지임, 주어진 유전자좌에 대한 2개의 대립유전자 사이의 크기 차이는 1개 초과의 뉴클레오티드 내지 100개 미만의 뉴클레오티드임. 이상적으로, 이상적으로, 크기 차이는 2개 초과 내지 80개 미만, 60개 미만, 40개 미만, 30개 미만 또는 20개 미만의 뉴클레오티드이다. 3개 초과 내지 20개 미만의 뉴클레오티드가 바람직하다. 수행한 실험에서 알 수 있는 바와 같이, 이러한 크기 범위는 예상치못한 이점을 가지며 대규모 멀티플렉스를 가능하게 한다. 본 발명자들은 상기 검정이 분해된 DNA, 부분적으로 분해된 DNA, 아주 소량의 DNA, 또는 예를 들어 PCR의 억제제를 포함하는 샘플이 사용되는 경우에 유의하게 더 양호한 결과를 제공한다는 것을 알아냈다. 분석할 샘플은 많은 물질, 예컨대 단리된 DNA, 세포, 타액, 소변 또는 혈액 중 하나일 수 있다. 다른 조직도 마찬가지로 포함된다. DNA는 인간, 고양이, 개 또는 임의의 다른 동물의 것일 수 있다. "단리된 DNA"는 (1) 임의의 천연 발생 서열의 서열과 동일하지 않은 서열을 함유하는 DNA, 또는 (2) 천연 발생 서열을 갖는 DNA (예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA)와 관련해서는 관심 DNA 함유 유전자가 천연적으로 발생하는 유기체의 게놈 내에서 상기 관심 DNA 함유 유전자를 플랭킹(flanking)하는 유전자 중 1개 이상이 없는 DNA이다. 따라서, 상기 용어는 벡터, 자율 복제 플라스미드 또는 바이러스, 또는 원핵생물 또는 진핵생물의 게놈 DNA로 혼입된 재조합 DNA를 포함한다. 상기 용어는 또한 별개의 분자, 예컨대 cDNA (상응하는 게놈 DNA는 인트론을 가져서 상이한 서열을 가짐), 1개 이상의 플랭킹 유전자가 결여된 게놈 단편, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 생성되고 1개 이상의 플랭킹 유전자가 결여된 cDNA 또는 게놈 DNA의 단편, 1개 이상의 플랭킹 유전자가 결여된 제한 단편, 비-천연 발생 단백질, 예컨대 융합 단백질, 뮤테인, 또는 주어진 단백질의 단편을 코딩하는 DNA, 및 cDNA 또는 천연 발생 핵산의 동의성 변이체인 핵산도 포함한다. 추가로, 이것은 하이브리드 유전자, 즉 비-천연 발생 융합 단백질을 코딩하는 유전자의 일부인 재조합 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 전술한 기재로부터, 단리된 DNA가 예를 들어 cDNA 또는 게놈 DNA 라이브러리 내 수백 내지 수백만종의 다른 DNA 분자 중에 존재하는 DNA 또는 예를 들어 제한 소화 반응 혼합물 또는 전기영동 겔 슬라이스 중의 게놈 DNA 제한 소화물을 의미하는 것이 아님이 명백할 것이다. PCR 반응은 10회 내지 45회 "주기"의 변성 및 DNA 분자의 합성으로 구성될 수 있다. 이러한 방법은 PCR법 (본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제4,683,195호 및 동 제4,683,202호에 기재된 바와 같음), 가닥 치환 증폭법 ("SDA") (본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,455,166호에 기재된 바와 같음) 및 핵산 서열-기재의 증폭법 ("NASBA") (본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,409,818호에 기재된 바와 같음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 증폭은 감소된 열을 사용한 DNA 용융의 효율 증진을 위해 헬리카제를 사용할 수도 있는 롤링 서클(rolling circle) 복제 시스템으로 달성될 수 있다 (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Yuzhakou et al., Cell 86:877-886 (1996)] 및 [Mok et al., J. Biol. Chem. 262:16558-16565 (1987)] 참조). 바람직한 실시양태에서, 열순환(thermocycling) 증폭 반응으로 변성이 행해지는 온도는 약 90℃ 내지 95℃ 초과, 더욱 바람직하게는 92℃ 내지 94℃이다. 바람직한 열순환 증폭 방법은 약 10회 내지 약 100회 주기, 더욱 바람직하게는 약 25회 내지 약 50회 주기, 및 약 90℃ 내지 95℃ 초과, 더욱 바람직하게는 92℃ 내지 94℃의 최고 온도를 수반하는 폴리머라제 연쇄 반응을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, PCR 반응은 (a) 표적 서열의 말단이 충분히 상세하게 공지되어 있어서 그것과 혼성화될 올리고뉴클레오티드 프라이머가 합성될 수 있고, (b) 소량의 표적 서열이 연쇄 반응 개시에 이용가능한 경우에 DNA 폴리머라제 I을 사용하여 수반되는 반응 단계의 수에 비해 기하급수적인 양으로 1개 이상의 표적 핵산 서열을 생성하도록 수행된다. 연쇄 반응의 생성물은 사용된 특이적 프라이머의 말단에 상응하는 말단부를 갖는 분리된 핵산 이중나선일 것이다. 임의의 공급원으로부터 얻은 정제된 형태 또는 정제되지 않은 형태의 핵산이 원하는 표적 핵산 서열을 함유하거나 함유한다고 여겨지는 경우에는 이것이 출발 핵산으로 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은 예를 들어 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있는 DNA를 사용할 수 있다. 추가로, DNA-RNA 하이브리드 (각각은 1개 가닥을 함유함)가 사용될 수 있다. 임의의 이러한 핵산의 혼합물이 사용될 수도 있고, 또는 동일하거나 상이한 프라이머를 사용한 이전의 증폭 반응으로 생성된 핵산이 이와 같이 사용될 수도 있다. 증폭된 핵산은 DNA인 것이 바람직하다. 증폭시킬 표적 핵산 서열은 보다 큰 분자의 일부에 불과할 수도 있고, 또는 처음부터 분리된 분자로 존재하여 표적 서열이 전체 핵산을 구성할 수도 있다. 증폭시킬 표적 서열이 처음부터 순수한 형태로 존재할 필요는 없다. 특정 동물 유기체가 특정 생물학적 샘플의 단지 아주 소량 분획만을 구성할 수 있기 때문에, 이것은 복잡한 혼합물의 소량 분획일 수도 있고 핵산 서열의 일부일 수도 있다. 출발 핵산은 동일하거나 상이할 수 있는 1종 초과의 원하는 표적 핵산 서열을 함유할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 다량의 1종의 표적 핵산 서열의 생성 뿐만이 아니라 동일하거나 상이한 핵산 분자에 위치하는 여러 표적 핵산 서열의 동시 증폭에도 유용하다. 이것은 인간 DNA가 동물 DNA의 백그라운드에서 증폭되는 경우에 특히 그러하다. 이것은 일부 범행 현장에서 일어날 수 있다. 핵산(들)은 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있고, 플라스미드 및 클로닝된 DNA, 임의의 공급원, 예컨대 박테리아, 효모, 바이러스 및 고등 유기체, 예컨대 식물 또는 동물로부터의 DNA를 포함한다. DNA는 다양한 기술, 예컨대 문헌 [Sambrook J, Fritsche EF, Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual. 2 nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)]에 기재된 기술에 의해 예를 들어 혈액 또는 다른 유체 또는 조직 물질, 예컨대 융모막 융모 또는 양막 세포로부터 추출될 수 있다. 상기 검정은 유전자좌-특이적 프라이머를 사용한다. 프라이머는 DIP의 상류 및 하류에 배열된다. 프라이머는 이상적으로는 대략 등거리이지만, 잘못된 쌍 형성이 감소되고 이상적인 용융 온도가 달성되도록 배치된다. 바람직한 프라이머의 길이는 약 15개 내지 100개, 더욱 바람직하게는 약 20개 내지 50개, 가장 바람직하게는 약 20개 내지 40개 염기이다. 상기 방법의 프라이머는 반드시 DIP (결실-삽입-다형성)를 포함하는 영역에 걸쳐 있어야 한다. 특히, 본 발명자들은 20개 초과의 유전자좌를 갖는 고도의 멀티플렉스 PCR의 경우에는 프라이머의 어닐링 온도가 56℃ 내지 65℃, 더욱 바람직하게는 57℃ 내지 63℃, 가장 바람직하게는 59℃ 내지 61℃여야 함을 알아냈다. 추가로, 1개의 유전자좌-특이적 프라이머 쌍의 전방향 및 역방향 프라이머의 어닐링 온도 차이 및 또한 멀티플렉스 PCR 혼합물의 모든 프라이머의 어닐링 온도 차이는 4℃ 미만이어야 한다. 모든 프라이머는 검정에 특이적인 PCR을 제공해야 하고, 예를 들어 인간 법의학상 또는 진단상의 멀티플렉스 용도인 경우에는 인간에 특이적이어야 한다. 유전자좌-특이적 프라이머 쌍 및 또한 멀티플렉스 반응 혼합물 내의 모든 프라이머는 PCR 또는 멀티플렉스-PCR 내에서 비-특이적인 부산물을 제공해서는 안된다. 추가로, PCR 또는 멀티플렉스-PCR 내에서 자가이량체 또는 이종이량체 형성을 방지하기 위해서는 멀티플렉스 반응 혼합물의 모든 프라이머 사이에서 DNA 서열 자가 상보성을 피하는 것이 매우 중요하다. 올리고뉴클레오티드 프라이머는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 포스포트리에스테르 및 포스포디에스테르 방법 또는 이것들의 자동화 실시양태를 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 자동화 실시양태 중 하나에서는 디에틸로포스포르아미다이트가 출발 물질로 사용되며, 이것은 문헌 [Beaucage et al., Tetrahedron Letters, 22:1859-1862 (1981)] (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 개질된 고체 지지체에서 올리고뉴클레오티드를 합성하는 방법 중 하나는 미국 특허 제4,458,006호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 또한, 생물학적 공급원 (예컨대 제한 엔도뉴클레아제 소화물)으로부터 단리된 프라이머를 사용하는 것도 가능하다. 표적 핵산 서열은 이것을 함유하는 핵산을 주형으로 사용하여 증폭된다. 핵산이 2개 가닥을 함유하는 경우, 이것이 주형으로 사용될 수 있기 이전에 그의 가닥을 별개의 단계로서 또는 프라이머 연장 생성물의 합성과 동시에 분리할 필요가 있다. 이러한 가닥 분리는 화학적, 물리적 또는 효소에 의한 수단을 포함하는 임의의 적합한 변성 방법으로 달성될 수 있다. 핵산의 가닥을 분리하는 물리적 방법 중 하나는 핵산이 완전히 (>99％) 변성될 때까지 그 핵산을 가열하는 것을 수반한다. 전형적인 열 변성은 약 1분 내지 10분 범위의 시간 동안 약 8O℃ 내지 105℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 98℃, 더욱 바람직하게는 93℃ 내지 95℃ 범위의 온도를 수반할 수 있다. 가닥 분리는 또한 헬리카제로 공지된 효소 부류의 효소, 또는 헬리카제 활성을 가지며 DNA를 변성시킨다고 공지된 효소 RecA에 의해 유도될 수도 있다. 헬리카제를 사용한 핵산 가닥 분리에 적합한 반응 조건은 문헌 [Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, Vol. XLIII "DNA: Replication and Recombination" (New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1978)]에 기재되어 있고, RecA를 사용한 기술은 문헌 [C. Radding, Ann. Rev. Genetics, 16:405-37 (1982)] (본원에 참고로 포함됨)에서 검토되어 있다. 합성은 임의의 적합한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 이것은 완충 수용액 중에서 일어난다. 일부 바람직한 실시양태에서, 완충제 pH는 약 7.5 내지 9.2 (실온에서 조정함)이다. 바람직하게는, 분리된 주형 가닥을 함유하는 완충제에 2종의 올리고뉴클레오티드 프라이머를 몰 과량 (클로닝된 핵산의 경우에는 통상적으로 약 1000:1 프라이머:주형, 게놈 핵산의 경우에는 통상적으로 약 10 6 :1 프라이머:주형)으로 첨가한다. 그러나, 본원의 방법이 일부 용도에 사용되어 상보적 가닥의 양에 대한 프라이머의 양을 확실하게 결정할 수 없는 경우에는 상보적 가닥의 양이 공지되지 않을 수 있음이 이해된다. 그러나, 사실상, 프라이머의 첨가량은 증폭시킬 서열이 복잡한 장쇄 핵산 가닥의 혼합물에 함유된 경우에는 일반적으로 상보적 가닥 (주형)의 양을 넘는 몰 과량일 것이다. 높은 몰 과량이 상기 방법의 효율 개선에 바람직하다. PCR에 바람직한 반응 조건은 다음과 같다: 20 mM Tris/HCl-완충제 (pH 8.8) (실온에서 조정함), 200 μM (40 내지 500 μM) dNTP, 1 내지 10 (1 내지 4) mM MgCl 2 , 50 mM KCl, 0.05 내지 2 μM의 각 올리고뉴클레오티드 프라이머, 0.05 내지 0.5％ (부피/부피) 트윈 20(Tween 20) 및 1 내지 2.5 유닛의 Taq DNA 폴리머라제. 일부 실시양태 (법의학적 얼룩, 단일 세포 또는 적은 카피 수 (LCN) DNA의 분석)에서, Taq DNA 폴리머라제 및 소위 "핫 스타트 기술(hot start technology)" (미국 특허 제05587287호, 미국 특허 제05677152호, 미국 특허 제06214557호, 미국 특허 제06183967호)이 비-특이적 증폭을 피하는데 바람직하다. 추가로, 5'→3' 엑소뉴클레아제 활성이 결여된 유전자 조작된 Taq DNA 폴리머라제 (예를 들어, 유럽연합 특허 제0553264호, 유럽연합 특허 제1507002호, 유럽연합 특허 제0395736호, 유럽연합 특허 제0983364호)가 특정 용도에서 유리하다. 변성제 트윈 20은 노니데트(Nonidet) P-40 [0.05 내지 0.5％ (부피/부피)] 또는 트리톤 X-100(Triton X-100) [0.05 내지 0.5％ (부피/부피)]로 대체될 수도 있고, 또는 이러한 변성제들의 혼합물이 적용된다 (예를 들어 트윈 20 및 노니데트 P-40이 함께 적용됨). 1가 양이온 K + 는 NH 4 + (1 내지 20 mM의 최종 농도)로 대체될 수도 있고, 또는 이들 2종의 양이온의 혼합물이 사용된다. 때로는 술페이트 또는 아세테이트와 같은 클로라이드 이외의 음이온이 바람직하다. 당업자에게는 추가의 첨가제가 DNA 폴리머라제 및/또는 PCR 인핸서의 안정화제로 공지되어 있다. 이러한 물질의 예는 베타인 (0.1 내지 2.0 M), 트레할로스 (0.02 내지 2.0 M), 소르비톨 (0.02 내지 2.0 M, 디메틸술폭시드 (최대 5％ 부피/부피) 또는 테트라메틸암모늄클로라이드 (최대 5％ 부피/부피)이다. 추가로, 때로는 200 내지 2000 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA) 또는 젤라틴이 적용되어 불순한 DNA 샘플 제제로부터 유래된 PCR 억제제의 효과를 중화시킨다. 뉴클레오시드 트리포스페이트, 바람직하게는 dATP, dCTP, dGTP, dTTP 및/또는 dUTP 역시 합성 혼합물에 적당량으로 첨가된다. 뉴클레오티드의 바람직한 몰 농도는 40 내지 500 μM, 특히 100 내지 250 μM이다. 이러한 dNTP 농도가 본 발명의 방법에 적당하지만, 일부 실시양태에서는 500 μM 초과의 농도가 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 폴리머라제는 써무스( Thermus ), 아퀴펙스( Aquifex ), 써모토가( Thermotoga ), 써모크리디스( Thermocridis ), 히드로게노박터( Hydrogenobacter ), 써모신케코쿠스( Thermosynchecoccus ) 및 써모애너로박터( Thermoanaerobacter ) 속의 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 폴리머라제는 아퀴펙스 애올리쿠스( Aquifex aeolicus ), 아퀴펙스 피오게네스( Aquifex pyogenes ), 써무스 써모필루스( Thermus thermophilus ), 써무스 아쿠아티쿠스( Thermus aquaticus ), 써모토가 네아폴리타나( Thermotoga neapolitana ), 써무스 파시피쿠스( Thermus pacificus ) 및 써모토가 마리티마( Thermotoga maritima )의 유기체 군에서 선택되는 것이 바람직하다. DNA 폴리머라제 I은 원핵생물에서 DNA 복제 과정을 매개하는 효소이다. Pol I은 폴리머라제 활성을 갖는 것으로 발견된 첫번째 효소였고, 특징규명이 가장 잘 되어 있다. 이것은 필요한 폴리머라제 활성을 갖는 것으로 발견된 첫번째 효소이긴 하지만, 박테리아 DNA 복제에 관여하는 주요 효소는 아니다. 1956년에 아서 콘버그(Arthur Kornberg)에 의해 발견되었고, 최초의 공지된 DNA 폴리머라제였으며, 원핵생물에 편재하여 존재하긴 하지만 처음에는 대장균( E. coli , Escherichia coli )에서 특징규명되었다. 이것은 흔히 간단하게 Pol I으로 지칭된다. 대장균 및 많은 다른 박테리아에서, Pol I을 코딩하는 유전자는 pol-A로 공지되어 있다. 본 발명에서, 상기 효소는 pol-A 유형의 폴리머라제인 것이 바람직하다. 폴리머라제가 Taq DNA 폴리머라제인 것이 가장 바람직하다. 한 실시양태에서, 우라실 잔기가 PCR 반응 동안 혼입된다. 우라실 DNA 글리코실라제 (우라실-N-글리코실라제)는 대장균 ung 유전자의 생성물이고, 대장균에서 클로닝, 서열분석 및 발현된 바 있다. 우라실 DNA 글리코실라제 (UDG)는 DNA (단일 가닥 및 이중 가닥)로부터 DNA 당-포스포디에스테르 주쇄의 파괴 없이 이러한 우라실 잔기를 제거하여 이것이 혼성화 표적 또는 DNA 폴리머라제에 대한 주형으로서 사용되지 못하게 한다. 생성되는 비-염기성 부위는 승온에서의 가수분해성 절단에 감수성이 있다. 따라서, 우라실 염기의 제거는 통상적으로 DNA의 단편화를 동반한다. 당업자에게는 오염을 피하도록 우라실 DNA 글리코실라제를 사용하는 방법이 공지되어 있다. 마찬가지로, 상기 효소 및 또한 우라실 뉴클레오티드 둘다 본 발명의 키트에 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 25개 이상의 유전자좌가 동시에 증폭된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 DIP 유전자좌 (본원에 개시된 서열 번호)는 대립유전자-특이적 멀티플렉스 PCR을 이용하여 증폭되고 유전자형이 분석될 수 있다 (미국 특허 제5,595,890호, [Newton CR, Graham A, Heptinstall LE, Powell SJ, Summers C, Kalsheker N, Smith JC, Markham AF. Analysis of any point mutation in DNA. The amplification refractory mutation system (ARMS). Nucleic Acids Res 17:2503-2516, 1989]). 이러한 경우, 각 유전자좌마다 3개의 프라이머가 사용되는데, 1개는 유전자좌-특이적이고 2개는 대립유전자-특이적이다. 대립유전자-특이적 프라이머의 3'-말단은 대립유전자-특이적 연장 생성물이 DNA 폴리머라제에 의해 합성되는 방식으로 DIP 서열 내에 위치한다. 따라서, 이형접합 DNA의 경우에는 2개의 상이한 앰플리콘이 하나의 PCR에서 유전자좌-특이적 프라이머와 함께 생성된다. 2개의 대립유전자-특이적 앰플리콘이 전기영동법으로 이것들의 크기에 따라 구별될 수 있는 경우에는 1개의 표지된 프라이머 (유전자좌-특이적)가 사용될 수 있다. 이러한 경우가 아니라면, 대립유전자-특이적 프라이머 중 1개는 인공 테일링(tailing) 서열 (뉴클레오티드 또는 이동성 변형자를 갖는 5'-테일링)에 의해 그의 5'-말단에서 연장될 수도 있고, 또는 2개의 대립유전자-특이적 프라이머가 그의 5'-말단에서 2개의 상이한 형광단으로 표지된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 30개 이상의 유전자좌가 동시에 증폭된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 40개 이상의 유전자좌가 동시에 증폭된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 50개 이상의 유전자좌가 동시에 증폭된다. 본 발명에 따른 프로파일링 검정의 특히 바람직한 실시양태에서, 3개 세트의 증폭 생성물은 6개 이상의 증폭 생성물을 포함한다. 본 발명자들은 30개의 증폭 생성물로 반응을 수행하는 것이 가능하다는 것을 최초로 입증했으며, 여기서는 3종 이상의 색상이 PCR 프라이머의 표지로서 사용된다. 본 발명자들은 여러 장치에서의 검출을 허용하는 동시에 높은 동일성 조합 확률 (CPI)을 허용하는 이러한 이상적인 분포를 확인하였다. 본 발명자들은 이것이 대조군 및/또는 다양한 유형의 래더를 위해 서열분석 장치에 흔히 존재하는 제4 색상의 추가 사용을 가능하게 하는 것을 알아냈다. 따라서, 적어도 3개 세트의 증폭 생성물이 10개 이상의 증폭 생성물을 포함할 수 있는 것이 최초로 가능하다는 놀라운 사실은 높은 동일성 조합 확률 (CPI) 스코어를 가능하게 하는 동시에 여분의 대조군 레인/염료/표지를 허용할 만큼 충분히 많은 수의 DIP의 사용을 허용한다. 이것으로, STR의 사용은 불필요하게 된다. 본 발명자들은 독일인 집단으로부터의 샘플을 사용하여 시스템을 시험하였다. 상기 시스템은 동일성 조합 확률 (CPI)이 2.1×10 -13 이다. 이것은 8개의 STR를 사용하는 앰프피스트 미니필리어(AmpFISTR Minifilier) 키트 (CPI: 8.21×10 -11 )보다 양호한 우수한 값이다. 추가로, 본 발명자들은 본 발명에 따른 30개의 DIP가 CPE/트리오 (친자 배제의 조합 확률) 0.9979205임을 보여줄 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 프로파일링 검정의 한 실시양태에서, 3개 세트 a) 내지 c)의 증폭 생성물은 10개 이상의 증폭 생성물을 포함하고, 이것들은 동일성 조합 확률 (CPI)을 2.1×10 -13 또는 그보다 더 양호한 값으로 나타내고/내거나 CPE/트리오 (친자 배제의 조합 확률)를 0.9979205 또는 그보다 더 양호한 값으로 나타낸다. 각 유전자좌로부터의 2개의 대립유전자가 1개 초과의 뉴클레오티드 내지 40개 미만의 뉴클레오티드만큼 크기가 상이한 것이 바람직하다. 2개 이상의 상이한 유전자좌로부터 생성된 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 300개 뉴클레오티드 크기 범위의 2개 이상의 증폭 생성물이 제4 표지를 보유하는 것이 바람직하다. 마찬가지의 방법으로, 추가의 실시양태에서는 5종, 6종, 7종 이상의 표지가 사용될 수 있다. 4종의 표지가 바람직한데, 이는 DNA의 뉴클레오티드 함유물로 인해서 생성물 검출에 사용될 수 있는 대부분의 DNA 서열분석 장치가 4종의 표지를 검출할 수 있기 때문이다. 표지는 바람직하게는 형광 염료이다. 이러한 염료는 플루오레세인이소티오시아네이트 (FITC), 6-카르복시플루오레세인 (6-FAM), 크산텐, 로다민, 6-카르복시-2',4',7',4,7-헥사클로로플루오레신 (HEX), 6-카르복시-4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시플루오레세인 (JOE), N,N,N',N'-테트라메틸-6-카르복시로다민 (TAMRA), 6-카르복시-X-로다민 (ROX), 5-카르복시로다민-6G (R6G5), 2'-클로로-7'-페닐-1,4-디클로로-6-카르복시플루오레세인 (VIC), 2'-클로로-5'-플루오로-7',8'-벤조-1,4-디클로로-6-카르복시플루오레세인 (NED) 또는 PET (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)에 독점권이 부여됨), 6-카르복시로다민-6G (RG6), 로다민 110, 큐마린, 텍사스 레드, Cy3, Cy5, Cy7 및 BODIPY 염료를 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 바람직한 조합은, PCR 올리고뉴클레오티드의 표지에 3개 색상을 사용하는 경우에는 6-FAM (청색), VIC (녹색), NED (황색), 및 내부 길이 표준물을 위한 ROX (적색)이다. 또한, 임의로는 6-FAM (청색), VIC (녹색), NED (황색) 및 PET (적색)이 내부 길이 표준물을 표지하는 LIZ (오렌지색)와 조합되어 PCR 프라이머 표지로서 사용된다. 표 1은 어플라이드 바이오시스템즈 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)의 서열분석 자동화기와 조합된 멀티플렉스 PCR에 사용되는 염료 표지의 추가의 바람직한 조합을 기재한다. 다른 다중-색상 서열분석 자동화기, 예컨대 CEQ™ 8000 제네틱 애널라이저(Genetic Analyzer) 시리즈 (미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 베크만 코울터(Beckmann Coulter)), MEGABace™ 지노타이핑 시스템(Genotyping System) 시리즈 (영국 버킹엄셔 소재의 쥐이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 또는 LI-CORE 4300 DNA 어낼러시스 시스템(Analysis System) (영국 캠브릿지 소재의 엘아이-코어 바이오사이언시즈 유케이(LI-CORE Biosciences UK))이 존재하거나, 또는 다른 광학 시스템을 보유하여 다른 형광 염료 및 염료 조합을 필요로 할 수 있는 것들이 있을 수 있음이 언급되어야 한다. 따라서, 다른 형광단의 조합을 이용하고, 다른 서열분석 자동화기에 제공되는 본 발명의 실시양태가 언제든지 가능하다. 미국 특허 제6,734,296호, 미국 특허 제5,624,800호 및 WO 2006071568 (본원에 참고로 포함됨)은 모세관 겔 전기영동에 의한 이후의 유전자형 분석을 위해 멀티플렉스 정도를 증가시키는, 소위 이동성 변형자의 사용을 개시한다. 이동성 변형자는 DNA 증폭 생성물, 프라이머 연장 생성물 또는 올리고-리가제 생성물의 전기영동 이동성을 감소시키는, 프라이머 5'-말단의 공유결합 비-뉴클레오티드 변형부로 정의된다. 상기 기술은 복수개의 증폭 생성물로부터 동일 수의 뉴클레오티드를 갖는 DNA 단편을 분리하는 것을 허용한다. 바람직한 실시양태에서, 상이한 수 (n = 1, 2, 3, ....)의 헥사에틸렌글리콜 잔기가 올리고뉴클레오티드의 5'-말단과 멀티플렉스 프라이머 하위세트의 형광 표지 사이에서 표준 포스포르아미다이트 화학을 통해 합성된다 ([Grossman PD, Bloch W, Brinson E, Chang CC, Eggerding FA, Fung S, lovannisci, DM, Woo S, Winn-Deen ES. High-density multiplex detection of nucleic acid sequences: oligonucleotide ligation assay and sequence-coded separation. Nucleic Acids Res 22:4527-34, 1994]). [표 1] 어플라이드 바이오시스템즈의 서열분석 장치와 상용가능한 형광 염료의 조합 - 염료에 대한 약어는 명세서에 설명되어 있다.
한 실시양태에서, 검출 단계는 모세관 겔 전기영동 장치를 사용하여 수행된다. 검출 단계는 또한 겔 기재의 장치에서 수행될 수도 있다. 개개의 유전자좌에 대한 대립유전자 래더의 구축 후, 이것들을 혼합하여 겔 전기영동에 로딩할 수 있고, 이와 동시에 증폭된 샘플도 로딩한다. 각각의 대립유전자 래더는 샘플 중 상응하는 유전자좌로부터의 대립유전자와 동시 이동한다. 본 발명에 따른 멀티플렉스 반응의 생성물은 폴리아크릴아미드 겔의 동일 레인 또는 동일 모세관에서 운행되도록 제조된 특수한 유형의 크기 마커인 내부 레인 표준물을 사용하여 평가될 수 있다. 내부 레인 표준물은 공지된 길이의 일련의 단편들로 구성되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 내부 레인 표준물은 증폭 반응시에 다른 염료와 구별가능한 형광 염료로 표지된다. 본 발명은 또한 대립유전자 래더의 제조에 있어서 본원에 개시된 DIP의 용도에 관한 것이다. 내부 레인 표준물의 구축 후, 이러한 표준물을 또한 증폭된 샘플 또는 대립유전자 래더와 혼합하고 전기영동에 로딩하여 겔 전기영동의 상이한 레인 또는 모세관 전기영동의 상이한 모세관에서의 이동을 비교할 수 있다. 내부 레인 표준물의 이동에 있어서의 변동은 분리 매질의 성능의 변동을 나타낸다. 이러한 차이의 정량화 및 대립유전자 래더와의 상관관계를 이용하여 미지의 샘플 중 대립유전자의 크기 결정에 보정을 행할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 추가의 1개 이상의 짧은 병렬식 반복 서열 (STR)이 증폭되고/되거나 1개 이상의 가변 수의 병렬식 반복 서열 (VNTR)이 증폭되고/되거나 1개 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 증폭된다. 따라서, 이러한 실시양태에 따라, DIP는 다른 다형성 서열과 혼합될 수 있다. STR 서열이 바람직하다. 개체의 성별을 결정할 수 있는 것이 중요한 경우가 빈번하다. 따라서, 본 발명에 따른 프로파일링 검정의 한 실시양태에서, 추가로 1개 이상의 비-재조합 불변 X- 및/또는 Y-염색체 DNA 서열, 성별-특이적 짧은 병렬식 반복 서열 (STR) 및/또는 1개 이상의 성별-특이적 가변 수의 병렬식 반복 서열 (VNTR)이 증폭되고/되거나 1개 이상의 성별-특이적 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 증폭된다. 바람직한 유전자좌는 2개의 파라로그 카피, AmelX 및 AmelY가 존재하는 아멜로게닌 유전자좌로, 이것은 인간 생식부의 비-재조합 영역 내에 위치한다 ([Akane A. Sex determination by PCR analysis of the XY amelogenin gene. Methods Mol Biol, Vol 98, pp 245-249, 1998]). 아멜로게닌 유전자의 인트론 1의 일부는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 통해 미지의 인간 공급원으로부터의 샘플의 성별 결정에 사용될 수 있는 DIP를 코딩한다. 예를 들어, DNA 서열 61 및 서열 62는 각각 AmelX 및 AmelY 서열이며, 이것은 6 bp DIP (-/AAAGTG)를 코딩한다. 프라이머 서열 185 및 서열 186을 사용하여, X-염색체의 113 bp 단편 및 119 bp Y-염색체가 증폭되어 전기영동법으로 분리될 수 있다. 마찬가지로, DNA 서열 63 및 서열 64는 각각 AmelX 및 AmelY 서열이며, 이것은 3 bp DIP (-/GAT)를 코딩한다. 프라이머 서열 187 및 서열 188을 사용하여, X-염색체의 83 bp 단편 및 86 bp Y-염색체가 증폭되어 전기영동법으로 분리될 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 위한 프라이머 쌍은 특정 기준을 충족시켜야 한다. 이것들은 원하는 위치에 특이적으로 혼성화되어야 한다. 잘못된 어닐링은 반응에 매우 좋지 않다. 50℃ 내지 68℃의 Ta가 바람직하고, 56℃ 내지 65℃ 또는 57℃ 내지 63℃의 Ta가 훨씬 더욱 바람직하며, 59℃ 내지 61℃의 Ta가 가장 바람직하다. GC 함량은 20％ 내지 60％ GC가 바람직하다. 18 내지 30 bp의 길이가 바람직하다. 프라이머의 최대 자가 상보성 및 멀티플렉스-PCR의 모든 프라이머 사이의 최대 상보성은 3 내지 7 bp가 바람직하다. 추가로, 고도의 멀티플렉스 PCR에 적절한 프라이머의 선택시에는, 비-특이적인 부산물을 피하기 위해서 경험적 최적화가 항상 요구된다. 본 발명에 따른 프로파일링 검정의 매우 바람직한 실시양태에서, 프라이머-올리고뉴클레오티드 쌍은 하기하는 서열을 갖는 핵산 분자의 군에서 선택된다: a) DIP 1: 서열 125 및 서열 126 또는 서열 267 및 서열 268, b) DIP 2: 서열 127 및 서열 128, c) DIP 3: 서열 129 및 서열 130, d) DIP 4: 서열 131 및 서열 132, e) DIP 5: 서열 133 및 서열 134, f) DIP 6: 서열 135 및 서열 136, g) DIP 7: 서열 137 및 서열 138, h) DIP 8: 서열 139 및 서열 140 또는 서열 287 및 서열 288, i) DIP 9: 서열 141 및 서열 142, j) DIP 10: 서열 143 및 서열 144, k) DIP 11: 서열 145 및 서열 146, l) DIP 12: 서열 147 및 서열 148, m) DIP 13: 서열 149 및 서열 150, n) DIP 14: 서열 151 및 서열 152, o) DIP 15: 서열 153 및 서열 154 또는 서열 281 및 서열 282, p) DIP 16: 서열 155 및 서열 156, q) DIP 17: 서열 157 및 서열 158 또는 서열 273 및 서열 274, r) DIP 18: 서열 159 및 서열 160 또는 서열 277 및 서열 278, s) DIP 19: 서열 161 및 서열 162 또는 서열 279 및 서열 280, t) DIP 20: 서열 163 및 서열 164 또는 서열 275 및 서열 276, u) DIP 21: 서열 165 및 서열 166, v) DIP 22: 서열 167 및 서열 168, w) DIP 23: 서열 169 및 서열 170, x) DIP 24: 서열 171 및 서열 172, y) DIP 25: 서열 173 및 서열 174, z) DIP 26: 서열 175 및 서열 176, aa) DIP 27: 서열 177 및 서열 178, ab) DIP 28: 서열 179 및 서열 180, ac) DIP 29: 서열 181 및 서열 182 또는 서열 271 및 서열 272, ad) DIP 30: 서열 183 및 서열 184 또는 서열 283 및 서열 284, ae) DIP 31: 서열 185 및 서열 186, af) DIP 32: 서열 187 및 서열 188 또는 서열 269 및 서열 270, ag) DIP 33: 서열 189 및 서열 190 또는 서열 285 및 서열 286, ah) DIP 34: 서열 191 및 서열 191, ai) DIP 35: 서열 193 및 서열 194, aj) DIP 36: 서열 195 및 서열 196, ak) DIP 37: 서열 197 및 서열 198, al) DIP 38: 서열 199 및 서열 200, am) DIP 39: 서열 201 및 서열 202, an) DIP 40: 서열 203 및 서열 204, ao) DIP 41: 서열 205 및 서열 206 또는 서열 251 및 서열 252, ap) DIP 42: 서열 207 및 서열 208 또는 서열 253 및 서열 254, aq) DIP 43: 서열 209 및 서열 210 또는 서열 255 및 서열 256, ar) DIP 44: 서열 211 및 서열 212 또는 서열 257 및 서열 258, as) DIP 45: 서열 213 및 서열 214 또는 서열 259 및 서열 260, at) DIP 46: 서열 215 및 서열 216 또는 서열 261 및 서열 262, au) DIP 47: 서열 217 및 서열 218 또는 서열 263 및 서열 264, av) DIP 48: 서열 219 및 서열 220, aw) DIP 49: 서열 221 및 서열 222, ax) DIP 50: 서열 223 및 서열 224, ay) DIP 51: 서열 225 및 서열 226 또는 서열 265 및 서열 266, az) DIP 52: 서열 227 및 서열 228, ba) DIP 53: 서열 229 및 서열 230, bb) DIP 54: 서열 231 및 서열 232, bc) DIP 55: 서열 233 및 서열 234, bd) DIP 56: 서열 235 및 서열 236, be) DIP 57: 서열 237 및 서열 238, bf) DIP 58: 서열 239 및 서열 240, bg) DIP 59: 서열 241 및 서열 242, bh) DIP 60: 서열 243 및 서열 244, bi) DIP 61: 서열 245 및 서열 246, bj) DIP 62: 서열 247 및 서열 248, 및 bk) DIP 63: 서열 249 및 서열 250. 바람직하게는 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상, 21개 이상, 22개 이상, 23개 이상, 24개 이상, 25개 이상, 26개 이상, 27개 이상 또는 30개 초과의 쌍이 선택된다. 본 발명은 폴리머라제 연쇄 반응 증폭을 위한 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상, 21개 이상, 22개 이상, 23개 이상, 24개 이상, 25개 이상, 26개 이상, 27개 이상, 28개 이상, 29개 이상, 30개 이상 또는 그보다 많은 수의 프라이머 쌍을 포함하고, 상기 프라이머 쌍은 각각 1개의 상류 프라이머 및 1개의 하류 프라이머로 구성되고 하기의 군에서 선택된 임의의 한 서열에 따른 특이적 DIP 서열에 결합할 수 있으며, 상기 프라이머 쌍이 상이한 DIP 서열에 각각 특이적인, DNA 프로파일링 방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다: DIP 1: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 1, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 2, DIP 2: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 3, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 255 사이에 존재하는 서열 4, DIP 3: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 5, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 6, DIP 4: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 7, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 262 사이에 존재하는 서열 8, DIP 5: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 9, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 10, DIP 6: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 11, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 12, DIP 7: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 13, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 14, DIP 8: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 15, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 16, DIP 9: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 17, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 18, DIP 10: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 247 사이에 존재하는 서열 19, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 252 사이에 존재하는 서열 20, DIP 11: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 21, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 22, DIP 12: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 23, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 260 사이에 존재하는 서열 24, DIP 13: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 25, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 26, DIP 14: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 27, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 28, DIP 15: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 29, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 30, DIP 16: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 31, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 32, DIP 17: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 33, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 270 사이에 존재하는 서열 34, DIP 18: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 35, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 36, DIP 19: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 37, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 38, DIP 20: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 39, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 40, DIP 21: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 41, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 42, DIP 22: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 43, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 257 사이에 존재하는 서열 44, DIP 23: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 45, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 46, DIP 24: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 47, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 48, DIP 25: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 49, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 296 사이에 존재하는 서열 50, DIP 26: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 51, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 266 사이에 존재하는 서열 52, DIP 27: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 53, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 273 사이에 존재하는 서열 54, DIP 28: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 55, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 56, DIP 29: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 57, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 267 사이에 존재하는 서열 58, DIP 30: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 59, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 270 사이에 존재하는 서열 60, DIP 31: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 271 내지 272 사이에 존재하는 서열 61, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 271 내지 278 사이에 존재하는 서열 62, DIP 32: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 280 내지 281 사이에 존재하는 서열 63, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 280 내지 284 사이에 존재하는 서열 64, DIP 33: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 65, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 66, DIP 34: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 67, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 68, DIP 35: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 69, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 255 사이에 존재하는 서열 70, DIP 36: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 71, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 258 사이에 존재하는 서열 72, DIP 37: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 73, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 74, DIP 38: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 255 내지 256 사이에 존재하는 서열 75, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 255 내지 261 사이에 존재하는 서열 76, DIP 39: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 77, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 78, DIP 40: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 79, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 259 사이에 존재하는 서열 80, DIP 41: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 81, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 254 사이에 존재하는 서열 82, DIP 42: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 83, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 254 사이에 존재하는 서열 84, DIP 43: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 85, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 255 사이에 존재하는 서열 86, DIP 44: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 87, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 88, DIP 45: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 89, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 90, DIP 46: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 91, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 92, DIP 47: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 93, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 94, DIP 48: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 95, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 96, DIP 49: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 247 내지 248 사이에 존재하는 서열 97, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 247 내지 252 사이에 존재하는 서열 98, DIP 50: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 99, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 100, DIP 51: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 101, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 102, DIP 52: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 103, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 104, DIP 53: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 105, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 106, DIP 54: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 107, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 108, DIP 55: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 109, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 110, DIP 56: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 111, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 258 사이에 존재하는 서열 112, DIP 57: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 247 사이에 존재하는 서열 113, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 252 사이에 존재하는 서열 114, DIP 58: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 115, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 263 사이에 존재하는 서열 116, DIP 59: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 117, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 266 사이에 존재하는 서열 118, DIP 60: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 119, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 268 사이에 존재하는 서열 120, DIP 61: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 121, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 277 사이에 존재하는 서열 122, DIP 62: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 123, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 124, 및 DIP 63: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 289, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 290. 상기 키트는 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상, 21개 이상, 22개 이상, 23개 이상, 24개 이상, 25개 이상, 26개 이상, 27개 이상 또는 30개 초과의 프라이머 쌍을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 키트는 20개, 30개 또는 40개의 DIP를 위한 최소한의 프라이머를 포함하고, DIP 31 (서열 61 및 62) 및 DIP 32 (서열 63 및 64)를 위한 프라이머를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 2개의 DIP는 각각 Y-염색체 및 X-염색체에 존재하는 DIP이다. 상기 키트는 상기 개시된 군에서 선택된 상이한 서열에 각각 결합할 수 있는 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개의 프라이머 쌍을 포함하는 것이 바람직하다. 프라이머 쌍이 하기하는 군의 프라이머 쌍에서 선택된 키트가 바람직하다: a) DIP 1: 서열 125 및 서열 126 또는 서열 267 및 서열 268, b) DIP 2: 서열 127 및 서열 128, c) DIP 3: 서열 129 및 서열 130, d) DIP 4: 서열 131 및 서열 132, e) DIP 5: 서열 133 및 서열 134, f) DIP 6: 서열 135 및 서열 136, g) DIP 7: 서열 137 및 서열 138, h) DIP 8: 서열 139 및 서열 140 또는 서열 287 및 서열 288, i) DIP 9: 서열 141 및 서열 142, j) DIP 10: 서열 143 및 서열 144, k) DIP 11: 서열 145 및 서열 146, l) DIP 12: 서열 147 및 서열 148, m) DIP 13: 서열 149 및 서열 150, n) DIP 14: 서열 151 및 서열 152, o) DIP 15: 서열 153 및 서열 154 또는 서열 281 및 서열 282, p) DIP 16: 서열 155 및 서열 156, q) DIP 17: 서열 157 및 서열 158 또는 서열 273 및 서열 274, r) DIP 18: 서열 159 및 서열 160 또는 서열 277 및 서열 278, s) DIP 19: 서열 161 및 서열 162 또는 서열 279 및 서열 280, t) DIP 20: 서열 163 및 서열 164 또는 서열 275 및 서열 276, u) DIP 21: 서열 165 및 서열 166, v) DIP 22: 서열 167 및 서열 168, w) DIP 23: 서열 169 및 서열 170, x) DIP 24: 서열 171 및 서열 172, y) DIP 25: 서열 173 및 서열 174, z) DIP 26: 서열 175 및 서열 176, aa) DIP 27: 서열 177 및 서열 178, ab) DIP 28: 서열 179 및 서열 180, ac) DIP 29: 서열 181 및 서열 182 또는 서열 271 및 서열 272, ad) DIP 30: 서열 183 및 서열 184 또는 서열 283 및 서열 284, ae) DIP 31: 서열 185 및 서열 186, af) DIP 32: 서열 187 및 서열 188 또는 서열 269 및 서열 270, ag) DIP 33: 서열 189 및 서열 190 또는 서열 285 및 서열 286, ah) DIP 34: 서열 191 및 서열 191, ai) DIP 35: 서열 193 및 서열 194, aj) DIP 36: 서열 195 및 서열 196, ak) DIP 37: 서열 197 및 서열 198, al) DIP 38: 서열 199 및 서열 200, am) DIP 39: 서열 201 및 서열 202, an) DIP 40: 서열 203 및 서열 204, ao) DIP 41: 서열 205 및 서열 206 또는 서열 251 및 서열 252, ap) DIP 42: 서열 207 및 서열 208 또는 서열 253 및 서열 254, aq) DIP 43: 서열 209 및 서열 210 또는 서열 255 및 서열 256, ar) DIP 44: 서열 211 및 서열 212 또는 서열 257 및 서열 258, as) DIP 45: 서열 213 및 서열 214 또는 서열 259 및 서열 260, at) DIP 46: 서열 215 및 서열 216 또는 서열 261 및 서열 262, au) DIP 47: 서열 217 및 서열 218 또는 서열 263 및 서열 264, av) DIP 48: 서열 219 및 서열 220, aw) DIP 49: 서열 221 및 서열 222, ax) DIP 50: 서열 223 및 서열 224, ay) DIP 51: 서열 225 및 서열 226 또는 서열 265 및 서열 266, az) DIP 52: 서열 227 및 서열 228, ba) DIP 53: 서열 229 및 서열 230, bb) DIP 54: 서열 231 및 서열 232, bc) DIP 55: 서열 233 및 서열 234, bd) DIP 56: 서열 235 및 서열 236, be) DIP 57: 서열 237 및 서열 238, bf) DIP 58: 서열 239 및 서열 240, bg) DIP 59: 서열 241 및 서열 242, bh) DIP 60: 서열 243 및 서열 244, bi) DIP 61: 서열 245 및 서열 246, bj) DIP 62: 서열 247 및 서열 248, 및 bk) DIP 63: 서열 249 및 서열 250. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 군에서 선택된 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 20개 이상, 21개 이상, 22개 이상, 23개 이상, 24개 이상, 25개 이상, 26개 이상, 27개 이상, 28개 이상, 29개 또는 30개 이상의 서열 선택물의 용도에 관한 것이다: DIP 1: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 1, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 2, DIP 2: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 3, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 255 사이에 존재하는 서열 4, DIP 3: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 5, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 6, DIP 4: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 7, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 262 사이에 존재하는 서열 8, DIP 5: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 9, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 10, DIP 6: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 11, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 12, DIP 7: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 13, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 14, DIP 8: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 15, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 16, DIP 9: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 17, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 18, DIP 10: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 247 사이에 존재하는 서열 19, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 252 사이에 존재하는 서열 20, DIP 11: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 21, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 22, DIP 12: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 23, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 260 사이에 존재하는 서열 24, DIP 13: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 25, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 26, DIP 14: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 27, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 28, DIP 15: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 29, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 30, DIP 16: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 31, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 32, DIP 17: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 33, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 270 사이에 존재하는 서열 34, DIP 18: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 35, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 36, DIP 19: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 37, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 38, DIP 20: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 39, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 40, DIP 21: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 41, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 42, DIP 22: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 43, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 257 사이에 존재하는 서열 44, DIP 23: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 45, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 46, DIP 24: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 47, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 263 사이에 존재하는 서열 48, DIP 25: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 49, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 296 사이에 존재하는 서열 50, DIP 26: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 51, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 266 사이에 존재하는 서열 52, DIP 27: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 53, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 273 사이에 존재하는 서열 54, DIP 28: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 55, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 56, DIP 29: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 57, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 267 사이에 존재하는 서열 58, DIP 30: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 59, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 270 사이에 존재하는 서열 60, DIP 31: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 271 내지 272 사이에 존재하는 서열 61, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 271 내지 278 사이에 존재하는 서열 62, DIP 32: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 280 내지 281 사이에 존재하는 서열 63, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 280 내지 284 사이에 존재하는 서열 64, DIP 33: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 65, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 66, DIP 34: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 67, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 68, DIP 35: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 69, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 255 사이에 존재하는 서열 70, DIP 36: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 71, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 258 사이에 존재하는 서열 72, DIP 37: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 73, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 74, DIP 38: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 255 내지 256 사이에 존재하는 서열 75, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 255 내지 261 사이에 존재하는 서열 76, DIP 39: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 77, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 78, DIP 40: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 79, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 259 사이에 존재하는 서열 80, DIP 41: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 81, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 254 사이에 존재하는 서열 82, DIP 42: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 83, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 254 사이에 존재하는 서열 84, DIP 43: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 85, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 255 사이에 존재하는 서열 86, DIP 44: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 87, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 88, DIP 45: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 89, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 90, DIP 46: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 91, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 254 사이에 존재하는 서열 92, DIP 47: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 93, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 94, DIP 48: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 95, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 256 사이에 존재하는 서열 96, DIP 49: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 247 내지 248 사이에 존재하는 서열 97, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 247 내지 252 사이에 존재하는 서열 98, DIP 50: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 99, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 100, DIP 51: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 101, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 257 사이에 존재하는 서열 102, DIP 52: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 103, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 104, DIP 53: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 105, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 106, DIP 54: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 107, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 108, DIP 55: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 109, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 258 사이에 존재하는 서열 110, DIP 56: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 111, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 258 사이에 존재하는 서열 112, DIP 57: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 247 사이에 존재하는 서열 113, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 246 내지 252 사이에 존재하는 서열 114, DIP 58: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 115, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 263 사이에 존재하는 서열 116, DIP 59: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 117, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 266 사이에 존재하는 서열 118, DIP 60: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 119, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 268 사이에 존재하는 서열 120, DIP 61: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 121, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 277 사이에 존재하는 서열 122, DIP 62: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 252 사이에 존재하는 서열 123, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 251 내지 260 사이에 존재하는 서열 124, 및 DIP 63: - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 251 사이에 존재하는 서열 289, - 결실-삽입 다형성이 뉴클레오티드 250 내지 256 사이에 존재하는 서열 290. 서열은 단지 부분적으로 사용될 수 있다. 이러한 사용이 DIP를 포함하는 한은, 사용이 서열의 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％ 또는 20％일 수 있다. 이는, 본원에 개시된 서열이 100개의 뉴클레오티드를 가지며 DIP가 상기 서열의 5'-말단으로부터 30개 뉴클레오티드만큼 떨어져 위치하는 경우에 있어서의 50％ 사용은 예를 들어 상기 5'-말단에서 출발하는 최초 50개의 뉴클레오티드를 증폭시키는 것을 의미하고, 또한 물론 DIP 다형성을 포함하는 한은 임의의 50개의 뉴클레오티드를 증폭시키는 것도 의미한다는 뜻이다. DIP 31 및 32는 아멜로게닌 DIP이다. 이것들은 선택된 DIP의 일부인 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, 상기 키트는 "실시간 PCR"을 수행할 필요가 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "실시간 PCR"은 형광 신호의 검출 및 정량화를 기초로 하는 시스템을 기재한다. 이러한 신호는 반응물 중 PCR 생성물의 양에 정비례하여 증가된다. 각 주기마다 형광 방출량을 기록함으로써, PCR 생성물 양에 있어서의 첫번째 유의한 증가가 표적 주형의 초기 양과 상관관계가 있는 지수기 동안 PCR 반응을 모니터링할 수 있다. 핵산 표적의 출발 카피 수가 많을 수록 형광의 유의한 증가가 더 빠르게 관찰된다. 3회 내지 15회 주기 동안 측정된, 기저수준 값을 초과하는 유의한 형광 증가는 축적된 PCR 생성물의 검출을 나타낸다. 성분은 인터칼레이션 염료, 형광 표지된 프라이머 및 프로브 및 이것들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 키트는 정보 팜플렛을 포함할 수 있다. 본 발명의 프로파일링 검정에 따른 사용은 리가제 연쇄 반응 검정, 혼성화 검정, 폴리머라제 연쇄 반응 검정, 칩 기재의 검정인 것이 바람직하다. 혼성화 검정, 칩-기재의 미니-서열분석 반응 또는 단일 염기 연장법이라 지칭되기도 하는 어레이된 프라이머 연장법 (APEX), 어레이된 라이게이션 검정, 대립유전자-특이적 어레이된 라이게이션 검정도 바람직하다. 폴리머라제 연쇄 반응 검정이 가장 바람직하다. 고도의 멀티플렉스 능력을 보유하는 다른 유전자형 분석 기술은 어드레싱 서열을 사용한 모세관 전기영동 및 비드-기재의 기술과 조합된 칩-기재의 기술 단일 염기 프라이머 연장법 (SnaPShot) 또는 OLA-기재의 기술 (SNPlex)이다. 이러한 방법 및 하기 방법은 본원에 개시된 프로브와 함께 사용될 수 있으며, 본 발명에 포함된다. 멀티플렉스 DNA 혼합물로부터의 이중대립유전자 다형성의 유전자형 분석을 허용하는 추가의 검출 기술이 공지되어 있다. 검토를 위해서는 문헌 ([Syvaenen (2001)] (Syvaenen AC, 2001. Accessing genetic variation: Genotyping single nucleotide polymorphisms. Nature Reviews Genetics 2:930-941) 및 [Kwock (2003)] (Kwock PY, 2003. Single Nucleotide Polymorphisms. Methods and Protocols. Humana Press, Totowa, New Jersey, USA))을 참조한다. 본 발명의 방법에 특히 유용한 것은 1회의 반응으로 복수개의 DIP의 동시 유전자형 분석을 허용하는 기술이다. 모세관 전기영동과 조합된 다중-색상 DNA 서열분석 자동화기를 사용하는 2가지 시판 시스템은 SNaPshot ® 멀티플렉스 시스템(Multiplex System) 및 SNPlex™ 지노타이핑 시스템(Genotyping System) (둘다 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈 제품)이다. 먼저 것은 제조업체에 따르면 10개 초과의 이중대립유전자 다형성의 검출을 가능하게 하는 프라이머 연장-기재의 방법이고, 두번째 것은 멀티플렉스 대립유전자-특이적 올리고 라이게이션 검정 (OLA)을 PCR와 조합하고, 최대 48개의 이중대립유전자 다형성의 동시 유전자형 분석을 가능하게 한다. 또다른 전기영동 기재의 멀티플렉스 유전자형 분석 접근법은 멀티플렉스 라이게이션-의존적 프로브 증폭법(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) (MLPA)으로 기재된다 ([Schouten JP, McElgunn CJ, Waaijer R, Zwijnenburg D, Diepvens F und Pals G (2002). Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multiplex ligation-dependent probe amplification. Nucleic Acids Res 30:e57]). 추가로, DNA-칩 기재의 기술은 본 발명의 방법에 특히 유용하다. 유럽연합 특허 제820,524호 및 미국 특허 제5,679,524호 (본원에 참고로 포함됨)는 칩 기재의 대립유전자-특이적 혼성화 검정, 어레이된 프라이머 연장법 (APEX, 또한 칩-기재의 미니-서열분석 반응 또는 칩에서의 단일 염기 프라이머 연장법이라 지칭되기도 함), 어레이된 라이게이션 반응법 및 대립유전자-특이적 어레이된 라이게이션 검정을 개시한다. 유럽연합 특허 제799,897호 (본원에 참고로 포함됨)는 범용(universal) 태그-어레이의 사용을 교시하고, 유럽연합 특허 제1,186,669 897호 (본원에 참고로 포함됨)는 대립유전자-특이적인 네스티드 온 어 칩(nested on a chip) (NOC™)-PCR에 관한 것이다. 마지막으로, 미국 특허 제6,287,778 897호 (본원에 참고로 포함됨)는 비드와 조합된 범용 태그-서열을 기재한다. 본 발명의 키트는 특히 법의학 용도를 위한 DNA 프로파일링에 사용될 수 있다. 상기 키트는 대립유전자 래더를 추가로 포함할 수 있다. [도면 설명] 도 1: 1개의 성염색체 및 30개의 상염색체 DIP 의 멀티플렉스 PCR 증폭 및 유전자형 분석에 의한 인간 DNA 프로파일링 및 성별 결정. 염기 쌍 [bp]으로 나타낸 단편 크기에 대한 염료 6-FAM, VIC, NED, PET 및 LIZ의 상대 형광 단위 (RFU)를 보여주는 전기영동도가 도시된다. 본 명세서의 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 남성의 게놈 DNA 250 pg으로 출발하여 멀티플렉스 PCR 및 유전자형 분석을 수행하였다. 본 명세서에서 간략히 설명된 바와 같이, PCR후 정제 단계를 수행한 후에 전기영동을 실시하였다. 내부 LIZ-표지된 크기 표준물을 사용하여 단편 크기를 계산하였다. 피크와 대립유전자 사이의 배정은 각 전기영동도의 아래부분에 표시되어 있다. 도 2: 대립유전자 및 PCR 프라이머의 DIP 마커 코드 및 서열 번호의 정리. 실시예 실시예 1: 1개의 성염색체 및 30개의 상염색체 DIP 의 멀티플렉스 PCR 증폭 및 유전자형 분석에 의한 인간 DNA 프로파일링 및 성별 결정 기본적인 프로토콜 및 DNA 제조. 사용된 모든 시약 및 기타 소모품은 PCR 등급이었고, 특히 DNA, DNA- 및 RNA-의존적 뉴클레아제가 없는 것들이었다. 기본적인 분자 유전학적 실험은 삼브룩(Sambrook) 등의 문헌 (1989) [Sambrook J, Fritsche EF, Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual. 2 nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989]에 따라 수행하였다. 인간 시험 표본은 전혈 또는 가래였으며, 가래는 멸균 협측 면봉 (독일 빈센/루헤 소재의 네르베 플루스 게엠베하(Nerbe Plus GmbH))을 제조업체의 지시에 따라 사용하여 수집하였다. DNA는 뉴클레오스핀(NucleoSpin) ® 조직 키트 (독일 뒤렌 소재의 머체레이 앤드 나겔(Macherey ＆ Nagel))를 제조업체의 지시에 따라 사용하여 추출하였다. DNA 정량화는 뉴클레오티드 염기의 260 nm 흡광도를 기록하는 UV VIS 분광법 ([Sambrook et al., 1989]) 또는 콴티파일러(Quantifyler)™ 인간 DNA 정량화 키트 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈) 및 ABI 프리즘(Prism) 7000 SDS 실시간 열순환기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용한 정량적 실시간 PCR (qPCR)로 수행하였다. 유전자 마커의 선별 및 PCR 프라이머 디자인. X- 및 Y-염색체의 비-재조합 영역 내에 위치하는 인간 아멜로게닌 유전자의 2개 파라로그 카피를 구별하는 3 bp DIP (서열 61 및 62) 및 6 bp DIP (서열 63 및 64)를 성별 결정을 위해 선택하였다. 서열 63/64로 정의된 DIP 유전자좌를 본 실시예의 멀티플렉스 PCR에서 추가로 사용하였다. 총 61개의 상염색체 DIP 유전자좌를 하기 기준에 따라 사용하였다: 인간 게놈 내에 단일 카피 표적 서열이 정의되고 맵핑됨, DIP의 뉴클레오티드 길이가 2 내지 30 bp임, 상이한 염색체에 위치하거나 PCR 멀티플렉스를 위한 마커들의 물리적 거리가 최소 10,000,000 bp임, 소량의 대립유전자의 대립유전자 빈도가 0.3 내지 0.5임, 및 1개 이상의 집단 연구에서 40％ 이상의 이형접합성이 보고됨. 이러한 유전자좌로부터 표 2에 도시된 30개의 DIP를 본 실시예의 멀티플렉스 PCR을 위해 추가로 사용하였다. PCR 프라이머 디자인을 수행하였다. 프라이머의 특이성은 소프트웨어 Blastn ([Basic Local Alignment Search Tool nucleotides; Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ. Basic local alignment search tool. J Mol Biol, Vol 215, pp 403-410, 1990])을 이용하여 인간 게놈 서열에 대해 체크하였다. 멀티플렉스를 위한 프라이머 쌍의 상용성은 소프트웨어 오토다이머(Autodimer) ([Vallone PM, Butler JM. AutoDimer: a screening tool for primer-dimer and hairpin structures. Biotechniques, Vol 37, pp 226-231, 2004])로 제어하였다. 멀티플렉스를 위해서 올리고뉴클레오티드 프라이머 쌍을 이것들의 앰플리콘 크기 및 형광 염료 표지에 따라 추가로 주의깊게 선별하여 모세관 겔 전기영동에서의 최적의 신호 분리가 이루어지게 하였다. 올리고뉴클레오티드 프라이머는 실험 협력업체 (벨기에 세라잉 소재의 유로젠테크 에스에이(Eurogentec SA) 또는 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)에서 표준 포스포르아미다이트 화학으로 합성하였다. 각 프라이머 쌍 중 1개의 프라이머에는, 표준 화학을 통해 형광 염료 6-카르복시플루오레세인 (6-FAM), 2'-클로로-7'-페닐-1,4-디클로로-6-카르복시플루오레세인 (VIC), 2'-클로로-5'-플루오로-7',8'-벤조-1,4-디클로로-6-카르복시플루오레세인 (NED) 또는 PET (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈에 독점권이 부여됨)를 사용하여 그의 5'-말단에 공유결합을 통해 표지하였다. 모든 프라이머는 실험 협력업체에서 이온 쌍 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 표준 프로토콜에 따라 정제하여 TE-완충제 (10 mM Tris/HCl (pH 8.0) (실온에서 조정함), 1 mM EDTA) 중에 100 μM로 용해하고 암실에서 4℃에서 저장하였다. 감도 및 특이성에 대한 프라이머의 자격을 상이한 농도의 인간 DNA (0.03 내지 5.0 ng) 및 비-인간 DNA (최대 20 ng)를 최종 농도 200 nM로 적용하여 모노플렉스(monoplex) PCR (다음 브레이크 참조)에서 우선 시험하였다. 추가로, 어닐링 단계를 위해 온도 구배 (55℃ - 65℃)를 적용하였다. 이러한 실험을 멀티플렉스 PCR의 셋업을 위해 반복하였고, 여러 회의 수동적 프라이머 재디자인 및 또한 프라이머 농도의 최적화를 수행하였다. 최종 프라이머 및 멀티플렉스 PCR에서의 이것들의 농도는 표 2에 나타냈다. 폴리머라제 연쇄 반응 ( PCR ). 효소 반응물은 다음을 함유하였다: 총 부피 25 ㎕의 50 mM Tris/HCl (pH 8.8) (실온에서 조정함), 20 mM NH 4 SO 4 , 0.2 mM dNTP (dATP, dCTP, dGTP, dTTP의 동몰 혼합물), 1.5 mM MgCl 2 , 1.5 유닛의 점프스타트(JumpStart)™ Taq DNA 폴리머라제 (독일 타우프키르켄 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)), 200 ㎍/mL 소 혈청 알부민 (독일 만하임 소재의 로쉐 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH)), 0.01％ 트윈 20 및 인간 게놈 DNA 0.1 내지 1.0 ng. 사용된 프라이머 쌍 및 PCR에서의 이것들의 최종 농도는 표 2에 도시되어 있고, 이것들의 뉴클레오티드 서열은 서열 프로토콜에 나타냈다 (서열 125 내지 184, 187 및 188). ABI 9600 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈) 열순환기를 사용하였다. 주기반복 조건은 95℃에서 240초 동안의 초기 열 활성화, 이후 94℃에서의 30초 변성 30회 주기, 60℃에서의 120초 동안의 프라이머 어닐링 및 72℃에서의 75초 동안의 프라이머 연장으로 구성되었다. 램프(ramp) 속도는 모든 온도 변화에 대해 1℃/초로 설정하였다. 이후, 68℃에서의 3600초 동안의 최종 신장 단계를 수행하여 Taq DNA 폴리머라제의 내재적 말단 트랜스퍼라제 활성으로 인한 3'-말단에서의 1개 뉴클레오티드 (우선적으로는 A)의 주형 비-의존성 첨가를 최대화하였다. [표 2] 멀티플렉스 PCR 에 사용된 올리고뉴클레오티드 프라이머 - DIP 대립유전자의 마커 코드 (Dx는 DIP 유전자좌를 나타내고, 여기서의 x는 연속되는 수이고, 함께 기재된 마이너스 (-)는 결실을 지칭하며 플러스 (+)는 삽입을 지칭함)는 도 1에서 피크에 대해 사용되었다. 상응하는 서열 번호를 기재하였다.
모세관 전기영동 및 유전자형 분석. PCR의 1 ㎕ 분취액을 수집하여 HiDi™ 포름아미드 (어플라이드 바이오시스템즈) 12 ㎕ 및 형광 염료 LIZ (어플라이드 바이오시스템즈에 독점권이 부여됨)로 표지된 DNA 단편 세트를 포함하는 내부 길이 표준물 SST550-O (바이오타입 아게(Biotype AG)) 0.5 ㎕와 혼합하였다. 대안적으로, PCR을 미니일루트(MiniElute) ® PCR 정제 키트 (독일 힐덴 소재의 퀴아젠 게엠베하(Qiagen GmbH))를 사용하여 정제하고 TE-완충제 25 ㎕ 중에 용출시킨 후에 용출액 1 ㎕를 HiDi™ 포름아미드 및 SST550-O와 혼합하였다. 샘플을 95℃에서 3분 동안 변성시켜 10℃로 냉각시키고 실온에서 저장한 후에 전기영동을 실시하였다. ABI 프리즘 3130 제네틱 애널라이저 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 모세관 전기영동을 통해 PCR 단편을 분리하였다. 샘플을 동전기적으로 (15.000 V, 10초) 주입하였다. 전기영동 운행 조건은 다음과 같았다: POP-4 [4％ 폴리-(N,N-디메틸아크릴아미드), 8 M 우레아, 5％ 2-피롤리돈, 10O mM (히드록시메틸)-메틸-3-아미노프로판-술폰산 (TAPS)/NaOH (pH 8.0) (실온에서 조정함) (어플라이드 바이오시스템즈)]로 충전된 4개의 모세관 (50 ㎛ 내부 직경, 35 cm 길이)을 갖는 모세관 어레이, 60℃ 및 15.000 볼트, 25분. 5가지 색상 6-FAM, VIC, NED, PET 및 LIZ의 동시 검출을 위해 필터 세트 G5를 사용하였다. 내부 길이 표준물 및 소프트웨어 겐맵퍼(Genmapper) ® (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 단편 길이 및 유전자좌의 유전자형을 계산하였다. 도 1은 남성의 게놈 DNA 250 pg으로 출발한 유전자형 분석 실험의 전기영동도를 보여준다. 상기 DNA의 유전자형은 괄호 안의 대립유전자 표시와 함께 유전자좌 목록으로서 다음과 같이 간략히 표현될 수 있다:
SEQUENCE LISTING <110> Biotype AG <120> SUBSTANCES AND METHODS FOR A DNA BASED PROFILING ASSAY <130> P1055 PCT BLN <160> 290 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 tcaaatgagg aaaacacttc acaccccaca ggttggttgt gaggctggtg taagactaca 60 cacatgaacc tgttttgtaa actgcagatt ggctacatga ctgggtgcag agttatttta 120 atcatgattg ctatttttag ggagataagg tcacttatct gcaaatgggt aagcaccaca 180 tatatgaact ataaactata tccatcctct cccaatgtgt aaattctaac ctgcactcaa 240 aggaaaaaca caaaccgaca aatgactata ttttctaagg ctatccagga ctaatatgct 300 gtaaaggaaa gatgcaaaat ttaatcacac atcacacaca tatttataac tagcaaatca 360 gctcttcaca agaaggcata gttggggtta tggtttctag attgatcttt accaatgcag 420 ataaaatgca ctttctttaa ttcggagact gaatgcctgc caatttcagg gtgagtcatc 480 aaagaaggta ataatcttac c 501 <210> 2 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 tcaaatgagg aaaacacttc acaccccaca ggttggttgt gaggctggtg taagactaca 60 cacatgaacc tgttttgtaa actgcagatt ggctacatga ctgggtgcag agttatttta 120 atcatgattg c tatttttag ggagataagg tcacttatct gcaaatgggt aagcaccaca 180 tatatgaact ataaactata tccatcctct cccaatgtgt aaattctaac ctgcactcaa 240 aggaaaaaca caaacaaacc gacaaatgac tatattttct aaggctatcc aggactaata 300 tgctgtaaag gaaagatgca aaatttaatc acacatcaca cacatattta taactagcaa 360 atcagctctt cacaagaagg catagttggg gttatggttt ctagattgat ctttaccaat 420 gcagataaaa tgcactttct ttaattcgga gactgaatgc ctgccaattt cagggtgagt 480 catcaaagaa ggtaataatc ttacc 505 <210> 3 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 tagtttctga tcataagcaa catgcacaca aaagaggaat ctcatgtgtg aatttgtctt 60 ttttttttaa taggaaggat tctgcagcta ccatgcaaag atacttgcat atggtctgtt 120 tacacataga atttattgtc tagccagggc ccattttaaa aagaaaagag aacaaaagga 180 ctaacggcaa tatacaagca caaatgaaca agggctgcat ccttgctgac gaaattgcag 240 taactacaag gaaagtaatt atttcaacag gtatctgaaa taaaagctgg atagacccta 300 gagaagtgga gtggaattac agtaaaactt attttgaagg aaaaaatatt aagacatcta 360 tagacatata agtatctctg acattctcag ttaagaggtt cttagttgag taagtgatac 420 tggtcctctg ggatc aggtc acagacttac agagtcaaat gcctgtaaca agtatcacac 480 acaacctaaa acactcctgg a 501 <210> 4 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 tagtttctga tcataagcaa catgcacaca aaagaggaat ctcatgtgtg aatttgtctt 60 ttttttttaa taggaaggat tctgcagcta ccatgcaaag atacttgcat atggtctgtt 120 tacacataga atttattgtc tagccagggc ccattttaaa aagaaaagag aacaaaagga 180 ctaacggcaa tatacaagca caaatgaaca agggctgcat ccttgctgac gaaattgcag 240 taactacaag taaggaaagt aattatttca acaggtatct gaaataaaag ctggatagac 300 cctagagaag tggagtggaa ttacagtaaa acttattttg aaggaaaaaa tattaagaca 360 tctatagaca tataagtatc tctgacattc tcagttaaga ggttcttagt tgagtaagtg 420 atactggtcc tctgggatca ggtcacagac ttacagagtc aaatgcctgt aacaagtatc 480 acacacaacc taaaacactc ctgga 505 <210> 5 <211> 405 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 tgggaaacac atgtgcttcc agaaaaagcc tagatgaatt gaaagtggcc tatttatagg 60 gatttccccc taagtgaaag gattccatga tccgttgaaa ttctgccata tcatttttgg 120 tatttttggt taaactgtct aggagttgag actacagtac agcactatca gtccagtgag 180 ttttttct tc taagagcctc acagaccata gttcagtttt aaaattgtac ttaaaatttt 240 tttcctttgg ttttgttttt taaagaattt attaacatat tatttctttt taaaaataat 300 tttaaattag ggttttttaa aaaattttca cagaaagtgg gtagagatgt tggaagggca 360 atttggctct cttcacttta atccaaacac ctggttttgt aaaag 405 <210> 6 <211> 409 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 tgggaaacac atgtgcttcc agaaaaagcc tagatgaatt gaaagtggcc tatttatagg 60 gatttccccc taagtgaaag gattccatga tccgttgaaa ttctgccata tcatttttgg 120 tatttttggt taaactgtct aggagttgag acgtgctaca gtacagcact atcagtccag 180 tgagtttttt cttctaagag cctcacagac catagttcag ttttaaaatt gtacttaaaa 240 tttttttcct ttggttttgt tttttaaaga atttattaac atattatttc tttttaaaaa 300 taattttaaa ttagggtttt ttaaaaaatt ttcacagaaa gtgggtagag atgttggaag 360 ggcaatttgg ctctcttcac tttaatccaa acacctggtt ttgtaaaag 409 <210> 7 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ctataaacat tcaagtatgg tatgtgagtg taagttttca tttctctggg attcttgtct 60 atgaattcaa ctgctgggtt gcgtggtgat tggaagttta gtttattaaa gaaacagtca 120 ctgtttccca gaaagac tat gccattttcc attcccacca gcaatatgtg actcagtttc 180 cctctgtcct catcaacatg tggtgttttc attatcttgt attttaggca ttctaatagg 240 acttgtctta gtcttatttg ggctactgta acaaattacc atagactgag tagcttcaca 300 gaagtttatt tttcacagtt caggggaaag tttaagatct gggtgctggc atggtccatt 360 tctggtgagg tccaccttct aggctgcaaa cttctgactt cttgttgtag cctcatgtgg 420 tgaagagcag agaggagaaa caagctctct cgttactata atgagggcac taatctcatt 480 catgagagct ctgcccttat g 501 <210> 8 <211> 512 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ctataaacat tcaagtatgg tatgtgagtg taagttttca tttctctggg attcttgtct 60 atgaattcaa ctgctgggtt gcgtggtgat tggaagttta gtttattaaa gaaacagtca 120 ctgtttccca gaaagactat gccattttcc attcccacca gcaatatgtg actcagtttc 180 cctctgtcct catcaacatg tggtgttttc attatcttgt attttaggca ttctaatagg 240 acttgtctta ttgggcttat tgtcttattt gggctactgt aacaaattac catagactga 300 gtagcttcac agaagtttat ttttcacagt tcaggggaaa gtttaagatc tgggtgctgg 360 catggtccat ttctggtgag gtccaccttc taggctgcaa acttctgact tcttgttgta 420 gcctcatgtg gtgaagagca gaga ggagaa acaagctctc tcgttactat aatgagggca 480 ctaatctcat tcatgagagc tctgccctta tg 512 <210> 9 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 tggagaacta tgaagacttc tgtttagcct cacacagagg aaggcagaat aaacaaactg 60 aaatggccca aacaagctac tgggtttttc cctagactta gggtaaggaa aaggatcagg 120 cactgatttg acaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagtg agcatacaga aaaatattta 180 taggacactc tatgccatgc tcctggttca ctgcagatta tcaatcagtg gaaagtgata 240 gaagcaatgg atcagcagaa tgggtataga ggtaagacag cagttgcagc agcagtggtg 300 cttggctctg gtagggctgg tggagcaggg ttgctgtatt agaagagtca ggacttgttc 360 atatgtctgt ctctccctct cccccagatc atagctgaat acccagccct ggactttgca 420 gataataagt gtagcaaata ttttttaaaa catttatcag catcatttaa attattacaa 480 aagtttataa attgaatcct atata 505 <210> 10 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 tggagaacta tgaagacttc tgtttagcct cacacagagg aaggcagaat aaacaaactg 60 aaatggccca aacaagctac tgggtttttc cctagactta gggtaaggaa aaggatcagg 120 cactgatttg acaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaagtg agcatacaga aaaatattta 180 tagg acactc tatgccatgc tcctggttca ctgcagatta tcaatcagtg gaaagtgata 240 gaagcaatgg aagcatcagc agaatgggta tagaggtaag acagcagttg cagcagcagt 300 ggtgcttggc tctggtaggg ctggtggagc agggttgctg tattagaaga gtcaggactt 360 gttcatatgt ctgtctctcc ctctccccca gatcatagct gaatacccag ccctggactt 420 tgcagataat aagtgtagca aatatttttt aaaacattta tcagcatcat ttaaattatt 480 acaaaagttt ataaattgaa tcctatata 509 <210> 11 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 taattattcc ccactattga ggcaagacct tcctgagtat cccacccgat agcctgtgat 60 gatgtttttc cagcctggct ggtgggaaca ctcactattc ctggccctgt gtgagtaacg 120 agcacttttc tgaaatcctt ttggatggtt ttcccatccc cacagactca caggcatggc 180 tgatccgtat tctccggaat acacaagaga acctcctgca gttccccagc aatctctcct 240 ttggcaactc tgttttgtac tctgtcctgt gactctagcc acgctggcct ccacagactc 300 ttcctccata tccatctcct gacctcagac aacctgatgc gctctgcttg gattcccctc 360 tctgcaccgt ggctttgaaa ctctctcaag acaataagct gtggcagtca agtgtggggc 420 ccacctcgtg tttcctgtct ttcaggggtc actgtgattc attgcacgat gtccagtgtc 480 tt caacactg ttgcttcata t 501 <210> 12 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 taattattcc ccactattga ggcaagacct tcctgagtat cccacccgat agcctgtgat 60 gatgtttttc cagcctggct ggtgggaaca ctcactattc ctggccctgt gtgagtaacg 120 agcacttttc tgaaatcctt ttggatggtt ttcccatccc cacagactca caggcatggc 180 tgatccgtat tctccggaat acacaagaga acctcctgca gttccccagc aatctctcct 240 ttggcaactc tctttgtttt gtactctgtc ctgtgactct agccacgctg gcctccacag 300 actcttcctc catatccatc tcctgacctc agacaacctg atgcgctctg cttggattcc 360 cctctctgca ccgtggcttt gaaactctct caagacaata agctgtggca gtcaagtgtg 420 gggcccacct cgtgtttcct gtctttcagg ggtcactgtg attcattgca cgatgtccag 480 tgtcttcaac actgttgctt catat 505 <210> 13 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 agagaatgaa acagtggttc actggttggg gatagagaaa taaggagatg gaggtcaaag 60 gatacaaaat agcagatgtg tgggatgaac aagtctagag atctaatgta taacatgagg 120 actaaagtta atacaattgt attatattag ggatttttgc taaatgggta gattttagct 180 attcgtcacc aaaacaaagt atgtgagatg acagatatgt tcactggcta aacta tgtgt 240 atcccataac accatgtaaa cctcaaatat acataataaa atttatttta atatgtaaat 300 gtaaaaatca ttcttaactt gagggctcta caaaaacagg acagacagga tatggtcagt 360 accaactagc cttagtttgg caacctctgt cctagataat aaaaaaagtg aaaaacagca 420 aacaaataaa actaaacctc tagtgctaca aaagaacaat ttgaaatgat catgtcaata 480 ctgaaaaaag agaatggcaa a 501 <210> 14 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 agagaatgaa acagtggttc actggttggg gatagagaaa taaggagatg gaggtcaaag 60 gatacaaaat agcagatgtg tgggatgaac aagtctagag atctaatgta taacatgagg 120 actaaagtta atacaattgt attatattag ggatttttgc taaatgggta gattttagct 180 attcgtcacc aaaacaaagt atgtgagatg acagatatgt tcactggcta aactatgtgt 240 atcccataac acacaccatg taaacctcaa atatacataa taaaatttat tttaatatgt 300 aaatgtaaaa atcattctta acttgagggc tctacaaaaa caggacagac aggatatggt 360 cagtaccaac tagccttagt ttggcaacct ctgtcctaga taataaaaaa agtgaaaaac 420 agcaaacaaa taaaactaaa cctctagtgc tacaaaagaa caatttgaaa tgatcatgtc 480 aatactgaaa aaagagaatg gcaaa 505 <210> 15 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 aggatcgtcc tgcaggctcc accagactat caaactgaag ccaccaaaag ccctctcatg 60 tgacttcata cacagatcac ccagcacagt tctgatgata taagctgtca cttatctgca 120 agtgaactga atgtcaagat cagtggtttg tgatcttgcc atctgatgtc agatttagct 180 cacaggagat actcattaaa atcatttagg aagccaaata ggatgtacag caggtcaaaa 240 cccccaccac gaggaaggaa gggaagacat gacccatttt ctgcagactt ttactttagt 300 ttggtattat tctttgagag tcttcaacca ggattacaac tggcttgaat cctgctcatt 360 ctagtgtaag tgtgtaactt gctatgtgat attgtatggt gtggacagca agacaaaagg 420 gcatatttcc aatctctcta caaaagagga actagccaga aacagctgcc aaaaatgctg 480 aaacagcctg tgacagtcat cccac 505 <210> 16 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 aggatcgtcc tgcaggctcc accagactat caaactgaag ccaccaaaag ccctctcatg 60 tgacttcata cacagatcac ccagcacagt tctgatgata taagctgtca cttatctgca 120 agtgaactga atgtcaagat cagtggtttg tgatcttgcc atctgatgtc agatttagct 180 cacaggagat actcattaaa atcatttagg aagccaaata ggatgtacag caggtcaaaa 240 cccccaccac gaggaaggaa ggaagggaag acatgaccca ttttct gcag acttttactt 300 tagtttggta ttattctttg agagtcttca accaggatta caactggctt gaatcctgct 360 cattctagtg taagtgtgta acttgctatg tgatattgta tggtgtggac agcaagacaa 420 aagggcatat ttccaatctc tctacaaaag aggaactagc cagaaacagc tgccaaaaat 480 gctgaaacag cctgtgacag tcatcccac 509 <210> 17 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 aaaaatataa taataatgaa ttaaaaaagg aagtttgatt gcatataacg tataaaatta 60 gagcaatttc ttcctgttgt gtttcacctg ctttgcctgg aaacttgaat ctaagatgtg 120 tgcccaccct accaacgagg aacaatggat cagctggcat cgagggcatt ctttcccaag 180 aaacccagct ttaaaatgtt tccacagtgg gctggattga agtgcatttg aaagcacaac 240 gggttgaatc ctgttttgtt gtccccatcc ctgatgacac agccccactg tgttcttctt 300 attacataaa gggcacccct tctgagtaaa gatgaagtca gggagtttct gtagagcggg 360 cctcccacac tgggccagct ggacggggtg aagcaagggg agctcagggc ctgtctgggg 420 catttaaatg aactgtggga agggctgaga tgaacctggg ccagagaact ttcaagaaca 480 gccagtttgg ccgggcgcgg t 501 <210> 18 <211> 506 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 aaaaatataa taataatgaa ttaaaaaagg aagtttgatt gcatataacg tataaaatta 60 gagcaatttc ttcctgttgt gtttcacctg ctttgcctgg aaacttgaat ctaagatgtg 120 tgcccaccct accaacgagg aacaatggat cagctggcat cgagggcatt ctttcccaag 180 aaacccagct ttaaaatgtt tccacagtgg gctggattga agtgcatttg aaagcacaac 240 gggttgaatc ctgttttgtt ttgttgtccc catccctgat gacacagccc cactgtgttc 300 ttcttattac ataaagggca ccccttctga gtaaagatga agtcagggag tttctgtaga 360 gcgggcctcc cacactgggc cagctggacg gggtgaagca aggggagctc agggcctgtc 420 tggggcattt aaatgaactg tgggaagggc tgagatgaac ctgggccaga gaactttcaa 480 gaacagccag tttggccggg cgcggt 506 <210> 19 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 tgggaccttc gcacactgat gcctccccct ccaccccgaa caggagccta cagagatggt 60 tcatatcatg cctctctttg tgaacatggg cacacaagtg tgagcatata caaatttgct 120 tctggaattt ttgttgaaga gcttagtcgt ccctcataga atgcattatt ttgtcttcag 180 tggctttact tccaggctta tcagggaaga agtggtttga aacatcagag ccctaaacaa 240 acaaacaaaa cagaactcag aattcaggct accagtctgg ctgatgcatc tctacacctt 300 caaacaaaga tttaccactt tattcaagtt tt agttatcc ataaatttgt gaaagtaaag 360 tggtggcatt ttaaaactct ctaaaaagga acaaaatgct ctttttcaga gcttcaaatg 420 ggcacacgac agaaagaact tctggacatc gacagttcct ccgtgattct tgaagatgga 480 atcaccaagc taaacaccat t 501 <210> 20 <211> 506 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 tgggaccttc gcacactgat gcctccccct ccaccccgaa caggagccta cagagatggt 60 tcatatcatg cctctctttg tgaacatggg cacacaagtg tgagcatata caaatttgct 120 tctggaattt ttgttgaaga gcttagtcgt ccctcataga atgcattatt ttgtcttcag 180 tggctttact tccaggctta tcagggaaga agtggtttga aacatcagag ccctaaacaa 240 acaaacaaag taaaacagaa ctcagaattc aggctaccag tctggctgat gcatctctac 300 accttcaaac aaagatttac cactttattc aagttttagt tatccataaa tttgtgaaag 360 taaagtggtg gcattttaaa actctctaaa aaggaacaaa atgctctttt tcagagcttc 420 aaatgggcac acgacagaaa gaacttctgg acatcgacag ttcctccgtg attcttgaag 480 atggaatcac caagctaaac accatt 506 <210> 21 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 taaagccttc tgtaatgtaa acagaaatta cacacgctca catacacagg aaagtgaaca 60 gtctctttga agccccacag ccaatgggat attctgaatt agcaccatac atagaaccag 120 aggaagtttt catagagcat cctgggcaca aagttcattt tctgtactta taaggcgatc 180 tgctccgtga gaaagctgcc gtgtagagct ggagttgaga gtcgtgggtt tatcccatca 240 tttacaacta ctgattgcct tttaaaatat gaacacattt attaagaacc acaacaaaac 300 ccattcctga ttaaaggata tctttttctt atcactggcc ctagccagtg attgttcttc 360 aaccaagagc tgggaggagt gctcctaagc aaagattttg gatgcaggaa aggaacactc 420 caatcccaca gggaagacca acagatgtgt attccagaca gacagagcct cactggcaga 480 gcagctggga agacgctgct g 501 <210> 22 <211> 505 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 taaagccttc tgtaatgtaa acagaaatta cacacgctca catacacagg aaagtgaaca 60 gtctctttga agccccacag ccaatgggat attctgaatt agcaccatac atagaaccag 120 aggaagtttt catagagcat cctgggcaca aagttcattt tctgtactta taaggcgatc 180 tgctccgtga gaaagctgcc gtgtagagct ggagttgaga gtcgtgggtt tatcccatca 240 tttacaacta ctgattgatt gccttttaaa atatgaacac atttattaag aaccacaaca 300 aaacccattc ctgattaaag gatatctttt tcttatcact ggccctagcc agtgattgtt 360 cttcaaccaa gagctgggag gagtgc 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acaaaact ttgatggttg gaggaaccca 420 gcagagaaag ggaaaagata agagctcttg ctaactcaaa attttacttg gggctgatcc 480 tacctgctct cccaat 496 <210> 115 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 115 agcaaggctc atcagtcctc ccaagaccac cagcagagct caagccctgt cacatacccc 60 aaaggtcttt cctccccagg cggcacatct ccagccactg ccgacatgtg atgggaagca 120 agtgtcagga aatctgacca cggtcctcag ccagtgctgc ctgattcagg gccccttata 180 tgcaggaatc caggatgtca acacagtcct tcacacacca tatggatcac ttctagcttg 240 gaggaaggaa agagagaagg ttcccatggg cctaaacact gcatatttat gtgcagacac 300 attgcagttg catgttggtg aaaactgagg cccaggtgtc tgcatacaaa cagcaggcct 360 tcctataatt taaagatgtt ggtgaagggt tcagcaagct cagacaatgg aaggatgaaa 420 catggcatgc ggcatgcagt ttgatcaaaa agaaaaacat gtctgccgga cgtggtggct 480 cacgcctgta atcctaacac t 501 <210> 116 <211> 513 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 116 agcaaggctc atcagtcctc ccaagaccac cagcagagct caagccctgt cacatacccc 60 aaaggtcttt cctccccagg cggcacatct ccagccactg ccgacatgtg atgggaagca 120 agtgtcagga aatctgacca cggtcct 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a aaaatataga tctgagagtc attgacgcgc aggtaatagg 480 tgaagccttg aaaattaata t 501 <210> 118 <211> 516 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 118 acgagatgaa tgatggtggc cctgcctggc atgaggaaag tgagaaggga aaccagcttg 60 ccagggaaga gactgagctc attctaaatc tgatgcacca ttcaggcact cagttggaat 120 ttaggggagc tgggggaaat gcagatgaat gtgggtgagg atggcccaaa agagacatgt 180 accaggaggt tcacaccaag aatgtgacag gaaaaagcaa aagacccagc aataggagga 240 gggtgaaatc aactacggca cgccccttct gtgggacaaa caccaagggg cagaggaggc 300 agatacgagt aaaggagaag aatcgctttt tatcctatat tcttctgtac tgttttaagt 360 tttttacgaa aaggcactca tgtggttctg gtaaaattat acaaatgatt tcaacaacaa 420 caacaacaaa gaatttgaag tagacaagag gcccaaaaat atagatctga gagtcattga 480 cgcgcaggta ataggtgaag ccttgaaaat taatat 516 <210> 119 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 119 agtgagtgat ccatctccaa aattccattt tagagtaggg tttccaggat ccatccgatc 60 ccactggctt gtgttcattt tctgaagaca agagatggag ggttgcatgc aggttgctag 120 gggactgctc ctgtgagata cacctgcaaa gaagtgaaga agacaggagt ggaggaa agg 180 caaagggttg agctgacctg ccacacagtt taactgagac ctcagacaac cttctgagaa 240 gctctggagc cattgtatta agacaagatt tttgggcttt taaatgtctg gactttgact 300 gcagggcaca ccatgggaga gagaataacc ttgagtaagg cagtttcctt ttgccaaggg 360 caattcccat gcacaaatca actgtgaacc ttcaaaagct gaaacgctga gcatctgggt 420 aaggaccttg aagagaggac ctaaaaggaa caacaaagga tttccccttt ttcctaattt 480 ctgcctctct gctactcaat c 501 <210> 120 <211> 517 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120 agtgagtgat ccatctccaa aattccattt tagagtaggg tttccaggat ccatccgatc 60 ccactggctt gtgttcattt tctgaagaca agagatggag ggttgcatgc aggttgctag 120 gggactgctc ctgtgagata cacctgcaaa gaagtgaaga agacaggagt ggaggaaagg 180 caaagggttg agctgacctg ccacacagtt taactgagac ctcagacaac cttctgagaa 240 gctctggagc catgatggtt cttcagaatt gtattaagac aagatttttg ggcttttaaa 300 tgtctggact ttgactgcag ggcacaccat gggagagaga ataaccttga gtaaggcagt 360 ttccttttgc caagggcaat tcccatgcac aaatcaactg tgaaccttca aaagctgaaa 420 cgctgagcat ctgggtaagg accttgaaga gaggacctaa aaggaacaac aaaggatttc 480 ccctttttcc taatttctgc ctctctgcta ctcaatc 517 <210> 121 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 121 ccttcaggct cagccccagg gtgctgtgct tcgccaaagt ctagcctgaa tgtgcatgcc 60 atgacaagcg gtcaatgcat ttggtctatt tttgcagggt taaagacaaa gtgttactgt 120 tctcctttaa acaagctaga ctggaccaga ttgtccaccc tggactagct ggcataacag 180 atcctcttgg ctctctgagg gcgccttctc tccatcagag gtcgcacagc accaccttga 240 ttccaggatt agcaatcgcc aactgcgtaa gcccaactgc acatgcaatc atatgacatg 300 tgatcccatg gcaaatgtaa tcaccgctca accaatccca ggtaacggtg ccatgttgct 360 tcccaatcac actgcagcta atttgctcta ttaaccaaag aatgagcaag gctgctgcct 420 tctcttgctt cttgaacact cactgctgct ctgggccggc ctgccttcct acattctcaa 480 tttgaggcaa tgaataatct a 501 <210> 122 <211> 527 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 ccttcaggct cagccccagg gtgctgtgct tcgccaaagt ctagcctgaa tgtgcatgcc 60 atgacaagcg gtcaatgcat ttggtctatt tttgcagggt taaagacaaa gtgttactgt 120 tctcctttaa acaagctaga ctggaccaga ttgtccaccc tggactagct ggcataacag 180 atcctcttgg ctctctgagg gcgccttctc tcca tcagag gtcgcacagc accaccttga 240 ttccaggatt cttggcacca ccttgattcc aggattagca atcgccaact gcgtaagccc 300 aactgcacat gcaatcatat gacatgtgat cccatggcaa atgtaatcac cgctcaacca 360 atcccaggta acggtgccat gttgcttccc aatcacactg cagctaattt gctctattaa 420 ccaaagaatg agcaaggctg ctgccttctc ttgcttcttg aacactcact gctgctctgg 480 gccggcctgc cttcctacat tctcaatttg aggcaatgaa taatcta 527 <210> 123 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 123 gccttagcgc tatatggcaa caatcttgtt atatattaag gaaacaggcg tgggcgagga 60 agattatact ccaaagtcgc tggaaaagag catggatttc tgctgtagcg ccttgaaatt 120 tcaacctcca gacttcttac atgaggtaat tcaaggtcat tattctttag gccactgtaa 180 atggctgcag ctcactgaac tgacataaaa ggtgtgcatc atcaccaaaa gctttctaag 240 ctaagcttaa gctcggtatt ggtcaaaatg tgctcttctt cttttgctga ggtttcatct 300 atcaatcaat atttcaaaat acttacagct aatgcttact tggagggaga caggaaaggg 360 acaaccttcc atactatttt tcaaattatt tcagacacaa taaatccatc tggaaaaaca 420 tccactttta caagttctta attcagatct attttgttct taccatgcaa aatagatcaa 480 atgctttttt at atgtgaac tgtacaacc 509 <210> 124 <211> 517 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 124 gccttagcgc tatatggcaa caatcttgtt atatattaag gaaacaggcg tgggcgagga 60 agattatact ccaaagtcgc tggaaaagag catggatttc tgctgtagcg ccttgaaatt 120 tcaacctcca gacttcttac atgaggtaat tcaaggtcat tattctttag gccactgtaa 180 atggctgcag ctcactgaac tgacataaaa ggtgtgcatc atcaccaaaa gctttctaag 240 ctaagcttaa gttagttatc tcggtattgg tcaaaatgtg ctcttcttct tttgctgagg 300 tttcatctat caatcaatat ttcaaaatac ttacagctaa tgcttacttg gagggagaca 360 ggaaagggac aaccttccat actatttttc aaattatttc agacacaata aatccatctg 420 gaaaaacatc cacttttaca agttcttaat tcagatctat tttgttctta ccatgcaaaa 480 tagatcaaat gcttttttat atgtgaactg tacaacc 517 <210> 125 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 1 and 2] <220> <223> Description of artificial Sequence: Synthetic primer <400> 125 taaattctaa cctgcactca aagg 24 <210> 126 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 1 and 2] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 126 ttagtcctgg atagccttag aaaat 25 <210> 127 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 3 and 4] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 127 tgctgacgaa attgcagtaa cta 23 <210> 128 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 3 and 4] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 128 cacttctcta gggtctatcc agctt 25 <210> 129 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 5 and 6] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 129 tccgttgaaa ttctgccata 20 <210> 130 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 5 and 6] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 130 aaactcactg gactgatagt gctg 24 <210> 131 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 7 and 8] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 131 ccctctgtcc tcatcaacat g 21 <210> 132 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 7 and 8] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 132 tggtaatttg ttacagtagc ccaaa 25 <210> 133 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 9 and 10] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 133 acactctatg ccatgctcct g 21 <210> 134 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 9 and 10] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 134 ctgcaactgc tgtcttacct ct 22 <210> 135 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 11 and 12] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 135 gcaatctctc ctttggcaac t 21 <210> 136 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 11 and 12] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 136 agagcgcatc aggttgtctg 20 <210> 137 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 13 and 14] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 137 agatgacaga tatgttcact ggcta 25 <210> 138 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 13 and 14] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 138 agagccctca agttaagaat gattt 25 <210> 139 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 15 and 16] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 139 agtggtttgt gatcttgcca tc 22 <210> 140 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 15 and 16] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 140 aatgggtcat gtcttccctt c 21 <210> 141 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 17 and 18] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 141 ggctggattg aagtgcatt 19 <210> 142 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 17 and 18] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 142 gctgtgtcat cagggatgg 19 <210> 143 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 19 and 20] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 143 acatcagagc cctaaacaaa caa 23 <210> 144 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 19 and 20] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 144 agtggtaaat ctttgtttga aggtg 25 <210> 145 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 21 and 22] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 145 gttgagagtc gtgggtttat cc 22 <210> 146 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 21 and 22] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 146 tatcctttaa tcaggaatgg gttt 24 <210> 147 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 23 and 24] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 147 ggaaggaata acaagtacct cagtt 25 <210> 148 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 23 and 24] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 148 aaagtgtcac aagaccctta aactt 25 <210> 149 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 25 and 26] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 149 ccaatgttca tcagaactgt caata 25 <210> 150 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 25 and 26] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 150 gactcccaag agctgtggat t 21 <210> 151 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 27 and 28] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 151 tgaagtttga aagaataatg taggc 25 <210> 152 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 27 and 28] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 152 acatgattca acagaattga ttttc 25 <210> 153 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 29 and 30] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 153 tcagtcctat ttagtagaag ctcaatt 27 <210> 154 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 29 and 30] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 154 gtttaatcct atcaaagaag cattg 25 <210> 155 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 31 and 32] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 155 ctcctttgtt cctcctaatc tcttt 25 <210> 156 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 31 and 32] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 156 gaatatatga gactcacact ggtcct 26 <210> 157 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 33 and 34] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 157 tagggtcata aacccagtct gc 22 <210> 158 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 33 and 34] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 158 gttttaggtc tcagcatcac gtag 24 <210> 159 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 35 and 36] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 159 gtgctggtcc attctcttgt aa 22 <210> 160 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 35 and 36] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 160 ctaggtgcag agagggatac tg 22 <210> 161 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 37 and 38] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 161 gagggcgact ataaagagga ttc 23 <210> 162 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 37 and 38] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 162 ttcacgaagc cacaagtatt 20 <210> 163 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 39 and 40] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 163 aaattaaatt caaatgtcca actg 24 <210> 164 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 39 and 40] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 164 tgtgtaggag ggtgttttat agacaaat 28 <210> 165 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 41 and 42] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 165 aatggcaaag atacaggtct gg 22 <210> 166 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 41 and 42] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 166 aggtgaagtt gaggctcctg 20 <210> 167 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 43 and 44] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 167 tttctaaagg catctgaaat agtgg 25 <210> 168 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 43 and 44] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 168 cctacatgag gatgtccttc tactt 25 <210> 169 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 45 and 46] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 169 agcccaccag agcactacag 20 <210> 170 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 45 and 46] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 170 agatgctgtc agggcacgac 20 <210> 171 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 47 and 48] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 171 tagactcaag aattgacatt gacac 25 <210> 172 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 47 and 48] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 172 gaagtctatt cccctactcc ttg 23 <210> 173 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 49 and 50] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 173 tgggtagggt gttatgtgta tcttt 25 <210> 174 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 49 and 50] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 174 gttccaacag aatttagctt actgc 25 <210> 175 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 51 and 52] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 175 aagagtgaaa ctccgtctca aa 22 <210> 176 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 51 and 52] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 176 ctgccttcca aaatactatt gttatc 26 <210> 177 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 53 and 54] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 177 cacatcccat cagcttctac aa 22 <210> 178 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 53 and 54] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 178 gagccgggtt ctcgtctagt 20 <210> 179 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 55 and 56] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 179 ttaccaccaa gagttacatt acatg 25 <210> 180 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 55 and 56] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 180 tgttgcgaaa ggaaacgcta g 21 <210> 181 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 57 and 58] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 181 gaagcggtct ggaagtcagg 20 <210> 182 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 57 and 58] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 182 acactctttg cagggtac 18 <210> 183 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 59 and 60] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 183 ttacttgccc aaaagaaaac atatc 25 <210> 184 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 59 and 60] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 184 tgcaagatat tccttggtaa ttcag 25 <210> 185 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 61 and 62] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 185 cctgggctct gtaaagaata gtg 23 <210> 186 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 61 and 62] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 186 gccaaccatc agcttaaact 20 <210> 187 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 63 and 64] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 187 cgctttgaag tggtaccaga gca 23 <210> 188 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 63 and 64] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 188 aatgcatgcc taatattttc aggga 25 <210> 189 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 65 and 66] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 189 ctttgttgct agtttgtcat ttgaa 25 <210> 190 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 65 and 66] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 190 ttgattacac tataggagcc ctgaa 25 <210> 191 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 67 and 68] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 191 agacaacttt atgtgacttg aatcc 25 <210> 192 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 67 and 68] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 192 gcaagaatat agaaaactta acaccac 27 <210> 193 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 69 and 70] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 193 ctaatttagg cacaaacctg atct 24 <210> 194 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 69 and 70] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 194 attgatcata tcctatcctt catca 25 <210> 195 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 71 and 72] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 195 ctcgtagcct cattgcttcc t 21 <210> 196 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 71 and 72] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 196 ccaatccaaa gccaagaaat c 21 <210> 197 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 73 and 74] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 197 ggcctcttgt tctttatctt gag 23 <210> 198 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 73 and 74] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 198 tgatactaga ctttctccat ctcatt 26 <210> 199 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 75 and 76] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 199 atcactttgt ttcttgctct gaat 24 <210> 200 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 75 and 76] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 200 actaacctag aacatgccat tagc 24 <210> 201 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 77and 78] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 201 gtcatggcac tcttctagca agtat 25 <210> 202 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 77and 78] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 202 agggtaatcg gattctgtag ttcat 25 <210> 203 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 79and 80] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 203 ggcttatatc aaatgtcctt atgaa 25 <210> 204 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 79and 80] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 204 tactattcca ttatccgaaa cactg 25 <210> 205 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 81 and 82] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 205 ttcaggtacc cccttccctc c 21 <210> 206 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 81 and 82] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 206 ccttcaggta cccttccctc c 21 <210> 207 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 83 and 84] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 207 aattttgttc ttttttatt 19 <210> 208 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 83 and 84] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 208 aaattttgtt tttttatta 19 <210> 209 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 85 and 86] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 209 aagagagttg ttgtgag 17 <210> 210 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 85 and 86] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 210 agagagttgt gagctga 17 <210> 211 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 87 and 88] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 211 gaaggaatgg aagaaatgct gga 23 <210> 212 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 87 and 88] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 212 ggaaggaatg gaaatgctgg ag 22 <210> 213 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 89 and 90] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 213 ggaatggagg aggagaagtt 20 <210> 214 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 89 and 90] <220> <223> Synthetic oligonucleotide primer <400> 214 ctggaatgga ggagaagttt t 21 <210> 215 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 91 and 92] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 215 gggaaattct tcttggt 17 <210> 216 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 91 and 92] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 216 gggaaattct tggtttt 17 <210> 217 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 93 and 94] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 217 accctcctca ctaactgtcc 20 <210> 218 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 93 and 94] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 218 tgtccctcct aactgtcc 18 <210> 219 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 95 and 96] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 219 gcaggctgat gagtttggtt 20 <210> 220 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for SEQ ID NO. 95 and 96] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 220 aacatactac aacaacatca agtttctt 28 <210> 221 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 97 and 98] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 221 attttgtccc attaccccat tt 22 <210> 222 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 97 and 98] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 222 agatcacttc tctcctgctt aggat 25 <210> 223 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 99 and 100] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 223 tttgcatcat taaagggttt gc 22 <210> 224 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 99 and 100] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 224 cacttgtagg gctttgcact tc 22 <210> 225 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 101 and 102] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 225 tgttagtggt caggtcacat g 21 <210> 226 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 101 and 102] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 226 agttagtggt cacatgtgca tc 22 <210> 227 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 103 and 104] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 227 taatgataag gaggccaact caa 23 <210> 228 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 103 and 104] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 228 tttggttgct tgtcctatta gct 23 <210> 229 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 105 and 106] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 229 atgttgcttc cctatctaca caac 24 <210> 230 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 105 and 106] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 230 gaaaagcaca agaagaaaat aactg 25 <210> 231 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 107 and 108] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 231 cacagcgtgg gtacaagct 19 <210> 232 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 107 and 108] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 232 agccacagga ggagaatgac 20 <210> 233 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 109 and 110] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 233 tccctctctt ccacgaaatc t 21 <210> 234 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 109 and 110] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 234 ttcagattgg ttggctgacc 20 <210> 235 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 111 and 112] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 235 atcgtgacag gtcttattga aaa 23 <210> 236 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 111 and 112] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 236 agcttaggct tcaagttatt tctattt 27 <210> 237 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 113 and 114] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 237 acccagctga atgaaactta atag 24 <210> 238 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 113 and 114] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 238 tgttaacggt ggctctaata ctaac 25 <210> 239 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 115 and 116] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 239 caacacagtc cttcacacac c 21 <210> 240 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 115 and 116] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 240 caactgcaat gtgtctgcac 20 <210> 241 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 117 and 118] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 241 aaagacccag caataggagg a 21 <210> 242 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 117 and 118] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 242 ttggtgtttg tcccacagaa g 21 <210> 243 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 119 and 120] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 243 tgagacctca gacaaccttc tg 22 <210> 244 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 119 and 120] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 244 tccagacatt taaaagccca aa 22 <210> 245 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 121 and 122] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 245 gccttctctc catcagaggt c 21 <210> 246 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 121 and 122] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 246 attggttgag cggtgattac a 21 <210> 247 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 123 and 124] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 247 ttctttaggc cactgtaaat gg 22 <210> 248 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence [Primer for Seq ID NO. 123 and 124] <220> <223> Synthetic DNA oligonucleotide primer <400> 248 ttgattgata gatgaaacct cagc 24 <210> 249 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence (primer for DIP 63) <220> <223> primer for DIP 63 <400> 249 ctctgtctcc actgggaatg tc 22 <210> 250 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 63 <400> 250 atctgttagg cgcactgtgt c 21 <210> 251 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 41 <400> 251 cagactgaga gacagccttg 20 <210> 252 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 41 <400> 252 atatccttaa gctccaggga 20 <210> 253 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 42 <400> 253 tttgaaatat gtcccaagga 20 <210> 254 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 42 <400> 254 tcaattttat ctccaatttc gt 22 <210> 255 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 43 <400> 255 gcacatttca ttaagtctgt ca 22 <210> 256 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 43 <400> 256 gtctgtgaac tcagtccaga a 21 <210> 257 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 44 <400> 257 atcaacacag acctgcctta 20 <210> 258 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 44 <400> 258 ttggccatct gactatgaat 20 <210> 259 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 45 <400> 259 taccaagcca gaactaccag 20 <210> 260 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 45 <400> 260 ttgttgccaa atactgtcaa 20 <210> 261 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 46 <400> 261 tggaagacac gtcctaagag 20 <210> 262 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 46 <400> 262 aaatgggtga ttattcctcc 20 <210> 263 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 47 <400> 263 gaacagtgac atggacacct 20 <210> 264 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 47 <400> 264 aagacacagc aaggtgatgt 20 <210> 265 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 51 <400 > 265 agattctcag tcacctgctg 20 <210> 266 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 51 <400> 266 actgattcac cacattccag 20 <210> 267 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 1 <400> 267 taaattctaa cctgcactca aagga 25 <210> 268 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 1 <400> 268 tacagcatat tagtcctgga tagcc 25 <210> 269 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 32 <400> 269 cctttgaagt ggtaccagag ca 22 <210> 270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 32 <400> 270 gcatgcctaa tattttcagg gaa 23 <210> 271 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 29 <400> 271 agggaagcgg tctggaagt 19 <210> 272 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 29 <400> 272 cccacactct ttgcagggta 20 <210> 273 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 17 <400> 273 ggtcataaac ccagtctgct g 21 <210> 274 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> prime r for DIP 17 <400> 274 gttttaggtc tcagcatcac gtag 24 <210> 275 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 20 <400> 275 aaattaaatt caaatgtcca actg 24 <210> 276 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 20 <400> 276 ttgtaaagct ggagaatgga gaa 23 <210> 277 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 18 <400> 277 gtgtgctggt ccattctctt g 21 <210> 278 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 18 <400> 278 agaaggagcg atgccctag 19 <210> 279 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 19 <400> 279 ctataaagag gattcctgtg ttggtt 26 <210> 280 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 19 <400> 280 gttcacgaag ccacaagtat t 21 <210> 281 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 15 <400> 281 tgcttttcag tcctatttag tagaagc 27 <210> 282 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 15 <400> 282 tcctatcaaa gaagcattgt taatttt 27 <210> 283 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 30 <400> 283 ttacttgccc aaaagaaaac atatc 25 <210> 284 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 30 <400> 284 atgcaagata ttccttggta attca 25 <210> 285 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 33 <400> 285 gtctgacttt gttgctagtt tgtca 25 <210> 286 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 33 <400> 286 ttgattacac tataggagcc ctgaa 25 <210> 287 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 8 <400> 287 gatcagtggt ttgtgatctt gc 22 <210> 288 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer for DIP 8 <400> 288 aatgggtcat gtcttccctt c 21 <210> 289 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 289 atgataagcc caggataatc aacttgctta aggtgatgta accagttctc acacaagcct 60 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