[0001] 相关申请

[0002] 本申请要求美国临时申请序列号No.61/365,194(其于2010年7月16日提交)，其整体通过参考的方式并入本文。

[0003] 作为研究工具，抗体在诊断和治疗应用中具有很深的关联性。然而，识别有用的抗体是困难的，而一旦识别，在其适合应用于人体治疗之前，抗体常常需要大量的重新设计或“人性化”。

[0004] 许多用于鉴定抗体的方法涉及：通过扩增来自B细胞或组织的核酸衍生的抗体展示文库。部分这些方法用于合成文库。然而，许多这些方法有局限性。例如，大多数本领域中已知的人抗体文库只包含有抗体序列多样性，其可以实验捕获或从生物源(例如，B细胞)克隆。因此，这些文库可能会过度代表一些序列，而完全缺乏或不充分代表其他序列，特别是结合人抗原序列。现有技术中已知的大多数合成文库本有其他局限性，如发生不自然的(即非人)氨基酸序列模体，其有可能成为免疫原性的。

[0005] 因此，需要存在多样化的抗体文库，其包含候选抗体，非免疫原性的(即人)，并具有期望的性能(例如，能够识别各种各样的抗原)。然而，获得这种文库需要平衡产生多样化文库的竞争目标，同时仍保持文库内序列的人的特征。本发明提供了抗体文库(其具有这些和其它期望的特征)，以及制造和使用此文库的方法。

[0006] 发明概述

[0007] 本发明提供，除其他事项外，改进合成文库的设计和生产，模仿CDRH3、CDRL3、重链、轻链和/或全长(完整)抗体序列自然的人清单的多样性。在一些实施方案中，本发明定义和提供产生TN1、DH、N2和H3-JH部分理论部分池的方法，考虑纳入文库(例如多核苷酸或多肽)的物理表现，包括或编码CDRH3序列(例如抗体文库)。在某些实施方案中，本发明定义和提供这些理论部分池个别成员与参考集CDRH3序列相匹配的方法，以确定参考集理论部分池中每个部分发生的频率(或部分使用权重)。虽然任何CDRH3序列集可以被用作参考集，本发明还定义和提供生成特定参考集或兴趣子集的方法。例如，除其他外，本发明提供过滤原始参考集的方法，以获得提供的参考集具免疫前特征。本发明还提供来定义和/或鉴定部分的方法，其在参考集的CDRH3序列中发生，但不是在理论部分池中。这些部分可以被添加到理论部分池，例如，为了考虑纳入物理文库。虽然参考集中特定部分发生的频率对选择部分纳入物理文库是有用的，本发明还提供了许多物理化学和生物性能，其可用于(单独或连同任何其他标准或标准)选择部分以纳入物理文库。

[0008] 在一些实施方案中，本发明提供文库不同于本领域中已知的某些其它文库，因为它们在构成或序列中不是sitewise-随机的，因此本质上比本领域中某些其它文库(例如随
机参见美国公开号2009/0181855的实施例14，通过引用的方式全部并入，讨论信息内容和
随机性)的随机性更小。在一些实施方案中，可以使用简并寡核苷酸，以进一步提高文库的成员的多样性，同时进一步改进与序列(例如CDRH3、CDRL3、重链、轻链和/或全长(完整)抗体序列)参考集的匹配。

[0009] 本发明还提供文库，其成员具有彼此相关的序列，通过进行本文所描述的分析选择它们纳入物理文库，例如通过生成如实施例3中的CDRH3参考集；生成如实施例5-7理论部分池；如实施例4和8，匹配理论部分池成员与参考集；以及如实施例8-9，选择理论部分池成员以纳入物理文库。还提供通过利用简并寡核苷酸进一步增加某些序列中多样性的方法，
如实施例12-16。

[0010] 在一些实施方案中，本发明提供多核苷酸和多肽文库(包括CDRH3、CDRL3、重链、轻链和/或全长(完整)抗体序列)，以及制作和使用此文库的方法。

[0011] 在一些实施方案中，本发明提供文库包括，基本上由或由任何本文所述的文库或理论部分池组成。

[0012] 在一些实施方案中，本发明认识到，通过模仿TdT计算的酶的体内活性，可以生成理论部分池和随后相匹配CDR序列的大参考数据集以选择，纳入文库，这些理论部分最好地复述了基准数据集中的CDR序列。

[0013] 在某些实施方案中，本发明提供多核苷酸文库，包括至少约104多核苷酸编码CDRH3多肽，所述CDRH3多肽结构为：[TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH]，其中：TN1为多肽，对应于表
9-10和18-26中的任何TN1多肽，或由表25-26中任何TN1多核苷酸翻译所产生的多肽；DH为
多肽，对应于表9、11、17-25和28中的任何DH多肽，或由表16、25和27中任何DH编码的多核苷酸翻译所产生的多肽；N2为多肽，对应于表9、12、18-25和30中的任何N2多肽，或由表25和29中任何N2编码的多核苷酸翻译所产生的多肽；以及H3-JH为多肽，对应于表9、13、15、18-25和32中的任何H3-JH多肽，或由表14、25和31中任何H3-JH编码的多核苷酸翻译所产生的多
肽。

[0014] 在一些实施方案中，本发明提供文库，其中文库中序列的至少约1％、5％、或10％具有上述提供的结构，或者本文所提供的任何文库。

[0015] 在某些实施方案中，本发明提供文库，其包括多核苷酸编码CDRH3多肽，由表23-25中提供的任一个TN1、DH、N2、和H3-JH多肽集产生。

[0016] 在一些实施方案中，本发明提供文库，其包括多核苷酸编码CDRH3多肽，由表26中提供的TN1多肽集，表28中提供的DH多肽集，表30中提供的N2多肽集和表32中提供的H3-JH
多肽集所产生。

[0017] 在某些实施方案中，本发明提供文库，其成员显示(或编码多肽显示)与上述多肽至少有一定百分比的同一性，例如，文库包括至少约104多核苷酸编码CDRH3多肽，结构为：
[TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH]，其中：TN1为多肽，与表9-10和18-26中的任何TN1多肽至少约
80％、90％、或95％相同，或与表25-26中，由任何TN1多核苷酸翻译产生的多肽至少约80％、
90％、或95％相同；DH为多肽，与表9、11、17-25和28中的任何DH多肽至少约80％、90％、或
95％相同，或与表16、25和27中任何DH-编码的多核苷酸翻译产生的多肽至少约80％、90％、或95％相同；N2为多肽，表9、12、18-25和30中的任何N2多肽至少约80％、90％、或95％相同，或与表25和29中任何N2编码的多核苷酸翻译产生的多肽至少约80％、90％、或95％相同；以及H3-JH为多肽，与表9、13、15、18-25和32中的任何H3-JH多肽至少约80％、90％、或95％相同，或表14、25和31中任何H3-JH编码多核苷酸翻译产生的多肽至少约80％、90％、或95％相同。

[0018] 在一些实施方案中，本发明提供文库，包含多核苷酸编码轻链可变区，其中轻链可变区选自：(a)在一个或多个位4、49、和46变化的VK1-05序列；(b)在一个或多个位4、49、46、和66变化的VK1-12序列；(c)在一个或多个位4、49、和66变化的VK1-33序列；(d)在一个或多个位4、49、和46变化的VK1-39序列；(e)在一个或多个位2、4、46、和49变化的VK2-28序列；(f)在一个或多个位2、4、36、和49变化的VK3-11序列；(g)在一个或多个位第2、4、48、和49变化的VK3-15序列；(h)在一个或多个位2、4、48、和49变化的VK3-20序列；和/或(i)在一个或多个位4、46、49、和66变化的VK4-1序列。

[0019] 在某些实施方案中，本发明提供文库包括多核苷酸编码轻链可变区，其包括多肽序列与表3中提供的一条或多条轻链多肽序列至少约80％、90％、或者95％相同。

[0020] 在一些实施方案中，本发明提供文库，其中轻链可变区包含在表3中提供的多肽序列。

[0021] 在某些实施方案中，本发明提供文库包括编码轻链可变区的多核苷酸，其中所述轻链可变区的L3-VL多肽序列在位89至94之间的两个或三个残基上变化，包括与L3-VL种系
序列的比较。在一些实施方案中，提供了含有单一轻链种系序列以及其变体的文库。在某些实施方案中，可以联合来自不同轻链种系序列的变体，以制备编码多轻链种系序列以及其
变体的文库。本文提供的任何轻链L3-VL种系序列可以在位89-94之间两个或三个残基上变
化，包括性地，并且本领域技术人员将认识到任何其它L3-VL序列可以发生变化，更具本文描述的原理，以制备本发明提供的文库。在一些实施方案中，本发明包括含有编码抗体轻链可变区的多核苷酸的文库，其中抗体轻链可变区包括下述的L3-VL序列的一个或多个：(i)
氨基酸序列，其与L3-VL种系序列(例如参见表1)相同；(ii)氨基酸序列，其含有在残基89-
94之间的两个替换，包括性地，与L3-VL种系序列相比；以及(iii)氨基酸序列，其在残基89-
94之间含有3个替换，包括性地，与L3-VL种系序列相比。在一些实施方案中，文库上的各抗体轻链可变区包括上文所述L3-VL序列中一个或多个。在一些实施方案中，这种文库与一个或多个其它核酸集联合，编码或编码抗体轻链可变区，并且含有或者不含有这种L3-VL序
列。在一些实施方案中，本发明包括的文库含有编码抗体轻链可变区的多核苷酸，其含有在表4中提出的氨基酸序列，或者在表5-7的一个或多个中提出的多核苷酸序列，其中在位89-
94上的两个或三个残基(包括性地)是可变的。

[0022] 在一些实施方案中，本发明包括的文库含有编码抗体轻链可变区的多核苷酸，其中整个文库，所有编码抗体轻链可变区的序列之间彼此相同(除了在残基89和残基94之间
的位上具有残基替换)；包括性地并且进一步地，其中整个文库，任意两个编码抗体轻链可变区的序列之间，在不超过3个位上互相不同。

[0023] 在一些实施方案中，本发明提供文库包括的多核苷酸编码轻链可变区，所述轻链可变区包括的多肽序列与在表5-7中提供的两个或多个多核苷酸序列翻译制备的多肽，至
少约80％、90％或者95％相同。在某些实施方案中，所述文库的所有成员与在表5-7中提供的一个或多个多核苷酸序列翻译制备的多肽，至少约80％、90％或者95％相同。

[0024] 在某些实施方案中，本发明提供的文库，包括轻链可变区，其包括由在表5-7中提供的所述多核苷酸序列翻译制备的多肽。在某些实施方案中，文库的所有成员包含通过表
5-7中提供的多核苷酸序列的翻译而制备的多肽。

[0025] 在一些实施方案中，本文描述的任意文库含有或者编码CDRL3和/或轻链可变区，其含有或者编码在完全轻链中的这种CDRL3和/或轻链可变区。而且，在一些实施方案中，这些文库(和/或完全轻链文库)进一步含有胡总恶化编码一个或多个重链CDRH3、可变结构域
或者完整重链。在一些实施方案中，提供的文库包括或者编码完整抗体，例如完整IgG。

[0026] 在一些实施方案中，提供的文库包括或者编码人抗体或者抗体片段；在这些实施方案中，提供的文库包括或者编码完整人抗体。

[0027] 在某些实施方案中，本发明提供文库，其包括含有本文描述的文库核酸的核酸载体。在许多实施方案中，每个这种文库成员包括所述相同载体。

[0028] 在一些实施方案中，本发明提供宿主细胞含有一个或多个提供的文库，例如包括载体。在一些实施方案中，宿主细胞是酵母，并且在某些实施方案中酵母是酿酒酵母。

[0029] 在一些实施方案中，本发明提供分离自本文所述文库的抗体。

[0030] 在某些实施方案中，本发明提供的试剂盒含有本文所述的任何文库。

[0031] 在一些实施方案中，本发明提供的文库和/或理论部分池代表为计算机可读格式，例如，表10，23-25和26中的TN1多肽；表11，23-25和28中的DH多肽；表12，23-25和30中的N2多肽；表13，15，17，23-25和32中的H3-JH多肽；表25-26中的TN1多核苷酸；表25和27中的DH多核苷酸；表25和29中的N2多核苷酸；和/或表25和31中的H3-JH多核苷酸。

[0032] 在某些实施方案中，本发明提供了在计算机可读格式下人免疫前集合(附录A)的多核苷酸序列，或其多肽表达产物的代表。

[0033] 在一些实施方案中，本发明提供制作合成多核苷酸的方法，所述多核苷酸编码CDRH3文库，包含：(a)提供含有TN1、DH、N2和H3-JH部分的理论部分池；(b)提供CDRH3序列的参考集；(c)利用理论部分池，以鉴定与在所述参考集(b)中最接近的匹配；(d)从理论部分池选择部分，以纳入合成文库；并且(e)合成所述合成CDRH3文库。在某些实施方案中，本发明提供通过该方法制备的文库。在一些实施方案中，选择所述部分，以纳入所述合成文库，根据在CDRH3序列参考集中它们这些部分的使用权重。

[0034] 在某些实施方案中，本发明提供方法，制备编码CDRL3文库的合成多核苷酸，包括：(i)获得轻链序列参考集，其中所述参考集含有具有VL部分的轻链序列，其起源于所述相同IGVL种系基因和/或它的等位基因变异体；(ii)测定哪个氨基酸发生在所述参考集中的每
个所述CDRL3位，其由所述IGVL基因编码；(iii)合成轻链可变结构域编码序列，其中在位89和94之间的两个位，包括性地，含有简并密码子，所述简并密码子编码所述5个(在所述参考集中对应位的氨基酸残基上发生)最高频率中的两个或多个；以及(iv)合成编码所述CDRL3
文库的多核苷酸。在某些实施方案中，本发明提供通过该方法制备的文库。

[0035] 在一些实施方案中，本发明提供利用任意本发明的文库，以分离结合抗原的抗体的方法，包括使所述文库的所述多肽表达产物与抗原接触，并且分离与所述抗原结合的多
肽表达产物。

[0036] 在某些实施方案中，与从生物源清单中扩增产生的文库相比较本发明的文库中N-连接的糖基化位点、脱酰胺模体、和/或Cys残基的数量为减少的或消除的。

[0037] 本发明提供许多多核苷酸和多肽序列和部分，其可用于构建大的多核苷酸和多肽序列(例如，TN1，DH，N2，和H3-JH部分其可用于构建CDRH3)。本领域技术人员将容易认识到，在某些情况下对齐本发明提供的序列后，这些序列可被更加简洁地被提供的共有序列表
示，而且这些共有序列落入本发明的范围内，并可用于更加简洁地代表本文提供的任何序
列。

[0038] 附图简述

[0039] 图1显示，VK1-39中游离残基4和49(星号标记)具有多样性指数，可比拟或大于CDR位(即，在这个例子中等于或高于0.07)的多样性指数。

[0040] 图2显示，临床验证的CDRL3序列从种系样序列(N＝35)稍微偏离。

[0041] 图3显示，在本发明的文库和以前的CDRL3文库VK-v1.0中，跳跃二聚体CDRL3中的序列百分比，为X或更少的突变种系。在这里，FX为文库中序列的百分比，为X或更少的突变种系。

[0042] 图4显示，应用提供的方法，用于生成核苷酸序列编码亲本H3-JH部分。

[0043] 图5显示，方法的一般原理图用于从理论部分池选择部分，以纳入理论和/或合成文库。

[0044] 图6显示，“好”和“差”的频率表示从酵母-基础的文库中分离出的CDRH3序列，见US2009/0181855描述，以及它们与其中所述(“设计”)文库设计中含有的序列的比较，作为DH部分疏水性(向右递增)的功能。

[0045] 图7显示，LUA-141文库和示例性文库设计的3(ELD-3)中的CDRH3序列百分比，匹配CDRH3序列从Lee-666和Boyd-3000，具有0个，1个，2个，3个或3个以上的氨基酸错配的。

[0046] 图8显示，示例性文库设计3(ELD-3)和扩展多样性文库设计都回复到与临床相关CDRH3序列更好的匹配，与LUA-141文库相比。

[0047] 图9显示，示例性文库设计3(ELD-3)的组合效率大于所述LUA-141文库。具体而言，ELD-3部分比所述LUA-141文库部分更加有可能产生独特的CDRH3。

[0048] 图10显示，LUA-141、示例性文库设计3(ELD-3)、以及来自HPS(人H3)的人CDRH3序列的Kabat-CDRH3氨基酸成分。

[0049] 图11显示，LUA-141、示例性文库设计3(ELD-3)、以及来自HPS(人H3)的人CDRH3序列的Kabat-CDRH3长度分布。

[0050] 图12显示，在所述扩展多样性文库中的CDRH3序列的百分比，其匹配来自Boyd et al.的CDRH3序列(具有0至32个氨基酸错配)。

[0051] 图13显示，示例性文库设计3(“ELD-3”)、扩展多样性文库设计(“扩展多样性”)、以及来自Boyd et al.数据集(“Boyd2009”)的人CDRH3序列的Kabat-CDRH3长度分布。

[0052] 图14显示，扩展多样性文库设计(“Extended多样性”)和来自Boyd et al.数据集(“Boyd2009”)的人CDRH3序列的Kabat-CDRH3氨基酸成分。

[0053] 图15显示，扩展多样性文库设计的组合效率，通过匹配20,000从所述相同设计随机选择的序列。约65％的所述序列在所述设计中只出现一次，并且约17％出现两次。

[0054] 发明详述

[0055] 本发明提供，除其他事项外，多核苷酸和多肽文库，生产和使用文库的方法，含有文库的试剂盒，和以计算机可读形式表述本文公开的文库和/或理论部分池。该申请中教导的文库可以描述，至少部分地，在组分(例如多核苷酸或多肽的“部分”)上它们被组装。除其他事项外，本发明特异地提供并考虑这些多核苷酸或多肽部分，生产和使用此部分的方法，和试剂盒和计算机可读形式的表述，包括文库部分。

[0056] 在某些实施方案中，本发明提供抗体文库，根据序列和天然产生的人抗体清单中的CDR长度分布特异地设计。据估计，即使在抗原刺激的情况下，个体人制造至少约107个不同的抗体分子(Boyd et al.，Science Translational Medicine，2009，1：1)。许多抗体的抗原结合位点可与各种相关但不同的抗原表位交叉反应。此外，人抗体清单足够大，以确保有抗原结合位位点，以适应几乎任何潜在的抗原表位，虽然可能有低亲和力。

[0057] 哺乳动物的免疫系统已经进化出独特的遗传机制，使其在转录之前通过组合连接性染色体分离的基因部分，以非常经济的方式能够产生几乎是无限数量的不同轻链和重
链。每一种类型的免疫球蛋白(Ig)链(即，kappa轻链，lambda轻链，重链)是由组合组装DNA序列合成的，选自从两个或多个基因部分家族，以产生单一的多肽链。具体而言，重链和轻链每一个都含有可变区和恒定(C)区，重链的可变区是由组装自3个序列基因序列家族的
DNA序列编码的：可变(IGHV)、多样性(IGHD)、和连接(IGHJ)。轻链的可变区是由组装自2个基因序列家庭的DNA序列编码，编码每个的kappa和lambda轻链：可变(IGLV)和连接(IGLJ)。
每个可变区(重链和轻链)也与恒定区重新组合，以产生全长免疫球蛋白链。

[0058] 虽然组合装配V，D和J基因部分为抗体可变区多样性做出了重大贡献，进一步的多样性在前B细胞阶段引入体内，通过不精确的连接这些基因部分并在基因部分之间的连接
处(例如参见，美国出版公开号2009/0181855，其通过引用的方式全部并入，获取更多信息)引入非模板核苷酸。

[0059] 在B细胞识别抗原后，诱导增殖。在扩散过程中，B细胞受体位点经历了非常高速的体细胞突变，其远远大于正常的基因突变率。主要是免疫球蛋白可变区局部发生突变，包含替换、插入和删除。此体细胞高突变使能够产生B细胞以表达具有增强朝向抗原亲和力的抗体。此抗原-驱动的体细胞高突变微调抗体应答给定的抗原。

[0060] 本发明的合成抗体文库有可能识别任何抗原，包括人类起源的抗原。识别人类起源的抗原可能不存在于其他抗体文库，如从人的生物来源(例如，来自人“的cDNA)制备的抗体文库，因为自-反应抗体通过阴性选择被捐赠者的免疫系统除去。

[0061] 进一步，本发明提供合理和/或简化文库开发和/或筛选的某些方面的策略。例如，在一些实施方案中，本发明允许使用细胞分选技术(例如，荧光激活细胞分选，FACS)以识别阳性克隆，并因此绕过或避免生成的杂交瘤文库和上清筛选的标准和繁琐方法的要求。

[0062] 另外，在一些实施方案中，本发明提供文库和/或子文库，其可容纳多个筛选途径。例如，在一些实施方案中，提供的文库和/或子文库可进行多次筛选。在一些实施方案中，个体提供的文库和/或子文库可用于针对目标多个发现更多的抗体。

[0063] 在进一步描述本发明之前，某些术语被定义。

[0064] 定义

[0065] 除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有由本领域技术人员与本发明有关通常所理解的含义。除非另有规定，Kabat编号系统用于整个应用。下面的定义补充这些本领域，并且定向于当前的应用中所述的实施方案。

[0066] 术语“氨基酸”或者“氨基酸残基，”如可被本领域技术人员理解的，通常是指具有本领域公认的氨基酸，如氨基酸选自：丙胺酸(Ala或者A)；精氨酸(Arg或者R)；天冬酰胺酸(Asn或者N)；天(门)冬氨酸(Asp或者D)；半胱氨酸(Cys或者C)；谷氨酰胺(Gln或者Q)；谷氨酸(Glu或者E)；甘氨酸(Gly或者G)；组氨酸(His或者H)；异亮氨酸(Ile或者I)：亮氨酸(Leu或者L)；赖氨酸(Lys或者K)；甲硫氨酸(Met或者M)；苯基丙氨酸(Phe或者F)；脯氨酸(Pro或者P)；丝氨酸(Ser或者S)；苏氨酸(Thr或者T)；色氨酸(Trp或者W)；酪氨酸(Tyr或者Y)；和缬氨酸(Val或者V)，虽然修饰，合成，或稀有氨基酸可根据需要使用。一般地，氨基酸可以分组为具有非极性侧链(例如，Ala，Cys，Ile，Leu，Met，Phe，Pro，Val)；带负电荷的侧链(例如，Asp，Glu)；带正电的侧链(例如，Arg，His，Lys)；或不带电荷的极性侧链(例如，Asn，Cys，Gln，Gly，His，Met，Phe，Ser，Thr，Trp和Tyr)。

[0067] 如可被那些在本技术领域的普通技术人员理解，这里所使用的术语“抗体”在最广泛的意义上，特别包括至少单克隆抗体，多克隆抗体，多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，嵌合抗体，人源化抗体，人抗体和抗体片段。抗体为蛋白质，其包含一个或多个多肽，基本上或部分上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段编码。识别的免疫球蛋白基因包括kappa，lambda，alpha，gamma，delta，epsilon和mu恒定区基因，以及无数的免疫球蛋白可变区基因。

[0068] 术语“抗体结合区”是指一个或多个免疫球蛋白部分或抗体可变区能够结合抗原。通常情况下，抗体结合区为：例如，抗体轻链(或可变区或其一个或多个CDR)，抗体重链(或可变区或其一个或多个CDR)，重链Fd区，结合的抗体轻和重链(或其可变区)如Fab，F
(ab’)2，单结构域，或单链抗体(scFv)，或全长抗体的任何区域其识别的抗原，例如，IgG(例如IgG1，IgG2，IgG3或IgG4亚型)，IgA1，IgA2，IgD，IgE或IgM抗体。

[0069] ″抗体片段″包含完整抗体的一部分，例如，抗原-结合区及其一个或多个部分。抗体片段的实施例包括Fab，Fab′，F(ab′)2，和Fv片段，双抗体，线性抗体，单链抗体，以及由完整抗体和抗体片段形成的多特异性抗体。

[0070] 术语“目标抗体”是指抗体，其具有的目标特征为从本发明的文库识别的和/或分离的。目标的示例性性能包括，例如，但不限于，结合到特定的抗原或抗原表位，结合以一定的亲和力，交叉反应性，阻断两个分子之间的结合相互作用，和/或引起一定的生物效应。

[0071] 术语“典范结构”，那些本技术领域的普通技术人员所理解的，指的是通过采用抗原结合(CDR)环的主链构象。从比较的结构的研究，已经发现，6个抗原结合环的5个仅具有可用构象有限的清单。每个典范结构的特征在于，多肽主链的扭转角。因此，抗体之间的通讯环，有非常相似的三维结构，尽管大部分环(Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.，1987，196：901；Chothia et al.，Nature，1989，342：877；Martin and Thornton，J.Mol.Biol.，1996，
263：800，均通过引用的方式全部并入)的高氨基酸序列可变性。而且，所采用的环结构和围绕其的氨基酸序列之间是有关系的。正如在本领域中已知的，通过环的长度和驻留在环关
键位的氨基酸残基，以及保守框架(即，在环外)的范围内来确定特定的典范类构象。因此，可基于在这些关键氨基酸残基的存在下来制作分配给特定的典范类。术语“典范结构”可能还包括考虑到抗体的线性序列，例如，如由Kabat(Kabat等，在“免疫目标蛋白质序列”中，第
5版，U.S.卫生和人类服务部门，1992)编目的。Kabat的编号方案是广泛采用的以一致的方式编号抗体可变结构域氨基酸残基的标准，用于本文，除非另有说明。附加结构的考虑也可用于确定抗体的典范结构。例如，Kabat编号没有充分反映这些差异，可以由Chothia等编号系统进行描述。和/或其它技术揭示，例如，晶体学和二维或三维计算模型。因此，给定的抗体序列可能被置于在典范类中，其允许，除其他外，确定适当的底架序列(例如，根据期望在文库中包括各种典范结构)。考虑抗体氨基酸序列和结构的Kabat编号，Chothia等所描述
的，和它们的影响用于解释抗体结构典范方面，在文献中描述。

[0072] 术语“CDR”，和其复数形式“CDRs”，是指互补决定区(CDR)，3个组成轻链可变区(CDRL1，CDRL2和CDRL3)的约束性以及3个组成重链可变区(CDRH1，CDRH2和CDRH3)的约束性。CDR有助于抗体分子的功能活性并由氨基酸序列分离，其包含框架区。确切定义的CDR边界和长度受不同的分类和编号系统支配。因此CDR是指由Kabat，Chothia，接触或其它边界定义，包括，例如，下面描述的CDRH3编号系统。尽管不同的边界，这些系统中的每一个具有某种程度的重叠，在其可变区中构成了所谓的“超可变区”。因此，根据这些系统的CDR定义的长度和边界区(相对于在相邻框架区)可能会不同。见，例如Kabat等，“免疫目标蛋白质序列”，第5版，U.S.卫生和人类服务部门，1992；Chothia等.，J.Mol.Biol.，1987，196：901；和MacCallum等，J.Mol.Biol.，1996，262：732，均通过引用的方式全部并入。

[0073] 本文所用的“CDRH3编号系统”定义CDRH3的第一个氨基酸，为始于位95和CDRH的最后一个氨基酸为位3102。注意，这是不根据Kabat的习惯的编号系统。氨基酸部分，始于95位被称为“TN1”和，当存在时，分配的数字95，96，96A，96B，等。注意，在当前应用中使用的命名法与在美国公开号2009/0181855和2010/0056386，和WO/2009/036379使用的略有不同。在这些应用中，位95是指定的“尾巴”残留，而在这里，尾巴(T)已经与N1部分结合，产生一个部分，指定的“TN1”。TN1部分随后为“DH”部分，其被分配号码97，97A，97B，97C，等。DH部分随后为“N2”部分，其中，当存在时，编号为98，98A，98B等。最后，“H3-JH”部分的最C-终端氨基酸残基是指定的，编号102。在其之前，残余物(N-末端)直接，当存在时，是101，和前1个为100(如果存在的话)。H3-JH氨基酸的其余部分以相反的顺序进行编号，只是氨基酸N-末端始于
99至100，N-末端的残基为99A至99，以及99B，99C等。因此CDRH3序列残基数目的实施例可以包括以下：

[0074] 具TN1和N2的13个氨基酸CDR-H3

[0075] (95)(96)(96A)(97)(97A)(97B)(97C)(97D)(98)(99)(100)(101)(102)

[0076] |------------|-----------------------|----|------------------|

[0077] TN1              DH              N2       H3-JH

[0078] 不具TN1和N2的10个氨基酸CDR-H3

[0079] (97)(97A)(97B)(97C)(97D)(97E)(97F)(97G)(101)(102)

[0080] |--------------------------------------|---------|

[0081]                   DH                      H3-JH

[0082] 本发明的“底架”为抗体重链可变(IGHV)或轻链可变(IGLV)结构域的部分，其不是CDRH3或CDRL3的一部分，分别地。本发明的底架是限定的，作为抗体可变区的部分开始于FRM1的第一个氨基酸并结束于FRM3的最后一个氨基酸。就重链而言，底架包括的氨基酸包
括从位1至位94。就轻链(kappa和lambda)而言，底架是限定的，如包括从位1至位88。本发明的底架对于对应的种系可变结构域序列而言，可含有特定的修饰相。这些修饰可能为加工
的(例如以除去N-连接的糖基化位点)或天然产生的(例如，考虑到天然产生的等位(基因)
变异)。例如，本领域已知免疫球蛋白基因清单是多态的(Wang et al.，
Immunol.Cell.Biol.，2008，86：111；Collins et al.，Immunogenetics，2008，60：669，均通过引用的方式全部并入)；底架，CDR和恒定区代表这些等位基因变异体包含于本发明中。在一些实施方案中，可基于存在于不同患者人群中的等位(基因)变异来选择用于本发明特定
实施方案的等位(基因)变异，例如，识别在这些患者人群中非免疫原性的抗体。在某些实施方案中，本发明该抗体免疫原性可依赖于患者群主要组织相容性复合体(MHC)基因中的等
位基因变异。在设计本发明的文库中，此等位(基因)变异也可被考虑。在本发明的某些实施方案中，底架和恒定区被包含在载体中，而且通过同源重组在它们之间引入CDR3区域。

[0083] 如本文使用的，设计具“定向多样性”的序列已被特异性设计，以同时含有序列多样性和长度多样性。定向的多样性不是随机的。

[0084] 如本文使用的，术语“多样性”是指各种或明显的异质性。术语“序列多样性”是指共同代表几种可能性的各种序列，例如，那些在天然人抗体的序列中被发现的。例如，CDRH3序列多样性可指组合公知的人TN1、DH、N2和H3-JH部分的各种可能性以形成CDRH3序列。CDRL3序列多样性(kappa或lambda)可参考天然产生的轻链可变区各种可能性的结合，有助
于CDRL3(即，“L3-VL”)和加入(即，“L3-JL”)部分，以形成CDRL3序列。如本文使用的，“H3-JH”是指IGHJ基因的部分有助于CDRH3。如本文使用的，“L3-VL”和“L3-JL”是指IGLV和IGLJ基因的部分(kappa或lambda)分别有助于CDRL3。

[0085] 如本文使用的，术语“表达”是指涉及生产多肽的步骤，包括但不限于，转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。

[0086] 术语“框架区”是指本领域公认抗体可变区的部分，其在更多不同的(即，超变的)CDR之间存在。这样的框架区通常是指如框架1通过4(FRM1、FRM2、FRM3、和FRM4)，并在三维空间内为所陈述的6个CDR(3个形成重链及3个形成轻链)提供了骨架，以形成抗原结合表面。

[0087] 术语“全长重链”是指免疫球蛋白重链，其含有免疫球蛋白重链的每个典范结构的结构域，包括4个框架区，3个CDR，和恒定区。

[0088] 术语“全长轻链”是指免疫球蛋白轻链，其含有免疫球蛋白轻链的每个典范结构的结构域，包括4个框架区，3个CDR，和恒定区。

[0089] 术语“种系样”当使用于本发明轻链CDRL3序列方面时，指含有下述组合的这些序列：(i)首要的6个野生型残基通过IGVL种系基因(即，Kabat编号系统中，位89至94；“L”为kappa或lambda)有助于CDRL3；和(ii)几个氨基酸序列的1个，2、1至4个氨基酸长度，极大地，但不完全，源自JL部分(“L，”再次为kappa或lambda).对于kappa CDRL3序列最常见的长度(即8、9、和10残基)，序列(ii)数量20及为：FT，LT，IT，RT，WT，YT，[X]T，[X]PT，[X]FT，[X]LT，[X]IT，[X]RT，[X]WT，[X]YT，[X]PFT，[X]PLT，[X]PIT，[X]PRT，[X]PWT和[X]PYT，其中[X]对应的氨基酸残基在各自VK种系序列的位95(Kabat)上发现。X是最常见的P，但也可能为S
或任何其它在VK种系序列位95上发现的氨基酸残基。对于本文例举的8个VK底架，对应于
160种系样序列，(即2至4个氨基酸长度20个序列结合每8个VK种系序列的位89至94)，在表1中提供。应用类似的途径来为lambda轻链定义种系样CDRL3序列。如上述的kappa序列，由
IGVL基因(在这种情况下，IGV)编码的CDRL3的完整，未突变的部分可在很大程度上与序列
结合，但不完全，源自J部分。此处，随后的序列(对应于(ii)，上述)，数量5及为：YV，VV，WV，AV或V。此外，并如US2009/0818155中实施例7所述的，可进一步允许通过考虑偏好密码子在V-基因-编码的CDRL3部分最后位变化，而仍然考虑结果序列“种系样”。更具体而言，
US2009/0818155中实施例7的整个“简约文库”可被限定为“种系样。”本领域技术人员容易认识到这些方法可扩展到其它VK和V序列。

[0090] 术语“基因型-表型连锁”，如那些在本技术领域的普通技术人员所理解的，是指该核酸(基因型)编码特定表型(例如，结合抗原)的蛋白质可以从文库分离的事实。为了说明的目的，噬菌体表面表达的抗体片段可在其结合的抗原(例如，美国专利号5837500)基础上被分离。同步结合抗体与抗原使分离的噬菌体含有编码抗体片段的核酸。因此，表型(抗体片段的抗原结合特性)已经与基因型(编码抗体片段的核酸)“联系”。维持基因型-表型连锁的其他方法，包括那些Wittrup等(美国专利号6300065，6331391，6423538，6696251，
6699658，和美国出版公开号20040146976，均通过引用的方式全部并入)，Miltenyi(美国专利号7166423，通过引用的方式全部并入)，Fandl(美国专利号6919183，美国出版公开号
20060234311，均通过引用的方式全部并入)，Clausell-Tormos等(化学生物学，2008，15：
427，通过引用的方式全部并入)，Love等(Nat.Biotechnol.，2006，24：703，通过引用的方式全部并入)，以及Kelly等(Chem.Commun.，2007，14：1773，通过引用的方式全部并入)。术语可用于参考任何方法，本地化的抗体蛋白连同基因编码抗体蛋白质，在方式中，它们都可以被回收，同时保持它们之间的联系。

[0091] 本文中术语“异源部分”用于表示另外部分的抗体，其中部分是不是自然发生的抗体的一部分。示例性的异源部分包括药物、毒素、显像剂、和任何其它的组分，这可能提供不为抗体本身固有的活性。

[0092] 如本文使用的，术语“宿主细胞”是用来指细胞，包含本发明的多核苷酸。应当理解，此术语不仅是指对特定主题的细胞，而是这种细胞的后代或潜在后代。由于某些修改，由于突变或环境的影响，可能会发生在后代，事实上，此后代未必与亲本细胞相同，但仍包括在本文所用的术语范围内。

[0093] 如本文使用的，术语“人抗体CDR文库”包括至少一个多核苷酸或多肽文库，其已经设计为代表人抗体(例如，术语“CDR”在人抗体CDR文库中可以被“CDRL1”，“CDRL2”，“CDRL3”，“CDRH1”，“CDRH2”，和/或“CDRH3”取代)中天然产生的CDR的序列多样性和长度多样性。已知人CDR序列代表不同的数据集，包括Jackson et al.，J.Immunol Methods，2007，324：26；Martin，Proteins，1996，25：130；Lee et al.，Immunogenetics，2006，57：917，Boyd et al.，Science Translational Medicine，2009，1：1，andWO/2009/036379，均通过引用的方式全部并入，和HPS，其在附录A中提供。

[0094] 术语“人免疫前集，”或者“HPS，”是指3,571策划的人免疫前重链序列参考集对应于GI Nos.，在附录A中提供。

[0095] “完整抗体”为一个包含全长重-和轻-链(即，每个重链和轻链的4个框架，3个CDR，和恒定区)。完整抗体也是指“全长”抗体。

[0096] 术语“长度多样性”是指核苷酸或氨基酸序列家族的各种长度。例如，在天然产生的人抗体中，重链CDR3序列长度不同，例如，从约2氨基酸至超过约35氨基酸，以及轻链CDR3序列长度不同，例如，从约5至约16氨基酸。

[0097] 术语“文库”是指实体集，包含2个或更多个具有如本文所述多样性的实体，和/或根据本发明的方法设计。例如，“多核苷酸文库”是指多核苷酸集，包含2个或更多个多核苷酸，具有如本文所述的多样性，和/或根据本发明的方法设计。“多肽文库”是指多肽集，包括2个或多个多肽，具有如本文所述的多样性，和/或根据本发明的方法设计。“合成多核苷酸文库”是指多核苷酸集，其包括2个或多个合成多核苷酸，具有如本文所述的多样性，和/或根据本发明的方法设计。所有成员都为合成的文库也由本发明所包括。“人抗体文库”是指多肽集，包括2个或多个多肽，具有如本文所述的多样性，和/或根据本发明的方法设计，例如设计文库以代表天然产生的人抗体的序列多样性和长度多样性。在一些实施方案中，术
语“文库”可能是指共享类似结构或序列特征的实体集，例如，“重链文库”，“轻链文库”，“抗体文库，”和/或“CDRH3文库。

[0098] 术语“物理实现”是指理论(例如，以计算机为基础的)部分或合成(例如，寡核苷酸-基)多样性可实际物理采样，例如，通过任何显示的方法。示例性展示方法包括：噬菌体展示、核糖体展示、和酵母展示。对于合成序列，文库的物理实现的大小依赖于(1)理论多样性的分数，其实际上可以进行合成，以及(2)特定筛选方法的局限性。筛选方法示例性的局限性包括变体的数量，可以在特定的测定(例如，核糖体展示、噬菌体展示、酵母展示)中筛选，以及宿主细胞(例如，酵母、哺乳动物细胞、细菌)的转化效率可用于进行筛选试验。为说明的目的，给出了1012个成员的理论多样性文库，文库(例如，在酵母、细菌细胞、或核糖体展示中)的示例性物理实现，能最大限度地包括1011个成员，因此，文库理论多样性的样品约
10％。然而，如果少于文库的1011个成员，具合成1012个理论多样性，及文库的物理实现能最大限度地包括1011个成员，文库的物理实现小于文库理论多样性的10％被采样。同样，文库的物理实现，可以最大限度地包括超过1012个成员将“过采样”的理论多样性，这意味着每个
12
成员可以存在多于1次(假设合成整个10 个理论多样性)。

[0099] 术语“多核苷酸”是指核酸，如DNA分子和RNA分子及其类似物(例如，使用核苷酸类似物或使用核酸化学产生的DNA或RNA)。如果需要，多核苷酸可以由合成的方法制作，例如，使用本领域认可的核酸化学或使用酶(例如，聚合酶)，以及，如果需要，可以修饰。典型的修饰包括甲基化，生物素，和其它本领域公知的修饰。此外，核酸分子可以是单链或双链，并在需要的地方，连接到可检测的部分。此处，本文的碱基代表遵照国际纯化学与应用化学联盟(IUPAC)命名法(参见美国出版公开号2009/0181855，通过引用的方式全部并入)。

[0100] 免疫前抗体文库具有序列多样性和长度多样性，在这些序列遭受阴性选择和/或体细胞突变之前，类似于天然产生的人抗体序列。例如，相信Lee等描述的序列集，(免疫遗传学，2006，57：917，通过引用的方式全部并入)和本文所描述(参见附录A)的人免疫前集(HPS)为代表来自免疫前清单序列。在本发明的某些实施方案中，本发明的序列与这些序列(例如，就组分和长度而言)类似。

[0101] 如本文使用的，术语“sitewise随机”描述生成氨基酸序列的过程，其中只考虑发生在个体位的氨基酸，并且高阶模体(例如，逐对相关)未做出解释(例如，见Knappik，等，J Mol Biol，2000，296：57，并在美国公开号为2009/0181855中分析提供，均通过引用的方式全部并入)。

[0102] 术语“分割池合成”是指程序，其中的多个个体第一反应的产物是组合(池)的，然后在参于多个第二反应之前分离(分割)。例如，美国公开号2009/0181855(其全部内容通过引用并入)描述了合成278DH分部(产物)，每个在单独的反应中。合成后，这些278部分是结合(池)的，然后分布(分割)在141列之中，用于合成N2部分。这使得每个278DH部分与每个141N2部分配对。

[0103] 如本文使用的，“随机”描述了生成核苷酸或氨基酸随机序列的过程，这被认为是从概率分布的一个示例的元素(例如参见美国专利号5723323)。

[0104] 如本文使用的，术语“合成多核苷酸”是指通过化学过程形成的分子，与天然来源的分子，或通过以天然来源的分子为基础的模板扩增(例如，免疫球蛋白链种群的B细胞通过PCR扩增克隆的不是“合成”，这里所用的)的分子相反。在一些情况下，例如，当是指本发明的文库，其包含多个部分(例如TN1、DH、N2和/或H3-JH)，发明包括文库，其中合成至少1个，2个，3个，或4个前面提及的成分。通过举例的方式，文库，合成其中的某些成分，而其它成分是天然来源的或通过以天然来源的分子为基础的模板扩增，将由本发明所包含。文库
完全合成，当然，也可以由本发明所包含。

[0105] 术语“理论多样性”是指在文库设计中变体的最大数量。例如，给定3个残基的氨基酸序列，其中每个残基1和3可能为5个氨基酸类型中的任何1个以及残基2可能为20个氨基酸类型中的任何1个，理论多样性为5×20×5＝500可能的序列。类似地如果序列X通过组合
4个氨基酸部分来构建，其中部分1具有100个可能的序列，部分2具有75个可能的序列，部分
3具有250个可能的序列，以及部分4具有30个可能的序列，片段X的理论多样性可能为100×
5
75×200×30，或5.6×10个可能的序列。

[0106] 术语“理论部分池”是指多核苷酸或多肽部分集，可以用作构建块以组装更大的多核苷酸或多肽。例如，理论部分池含含有TN1、DH、N2、和H3-JH部分可被用于通过连接它们组装CDRH3序列文库，组合以形成由[TN1]-[DH]-[N2]-[[H3-JH]代表的序列，并合成相应的寡核苷酸。术语“理论部分池”可以适用于任何多核苷酸或多肽部分集。因此，当TN1、DH、N2、和H3-JH部分集共同被视为理论部分池，每个部分的个体集也包含理论部分池，特别是TN1理论部分池，DH理论部分池，N2理论部分池和H3-JH理论部分池。任何含有2个或更多个序列的这些理论部分池的子集，也可以为考虑的理论部分池。

[0107] 术语“独特”，如本文使用的，是指从每一个序列内的设计集(例如，理论多样性)内不同于(例如，具有不同的化学结构)每一个其它序列的序列。应当理解的是，在特定的物理实现中，来自理论多样性的许多独特的序列有可能有多个副本。例如，在理论水平文库包含3个独特的序列，如果在文库的物理实现中每个序列中发生3次，可能包含9个成员。然而，在某些实施方案中，每个独特的序列可能只发生1次，少于1次或1次以上。

[0108] 术语“可变的”是指免疫球蛋白结构域的部分，其表现出它们的序列中可变性，而且涉及确定特定的抗体(即“可变结构域”)的特异性和结合亲和力。变化性不均匀地分布于抗体整个的可变结构域；其集中于每个重链中和轻链中可变区的子域，这些子域被称为“超可变的”区域或“互补确定的区域(CDR)。可变结构域更保守的(即，非超可变的)部分的被称为“框架”区(FRM)。天然产生的重链和轻链的可变结构域均包含4个FRM区域，主要是采用β-折叠结构，由三个超可变区连接，其形成环连接，及在某些情况下形成部分，β-折叠片结构。每个链的超可变区由FRM在近距离保持在一起以及，与超可变区形成其它链，有助于抗原结合站位点的形成(参见Kabat等，免疫相关蛋白序列，5th Ed。公共卫生服务，美国国立卫生，Bethesda，Md.，1991，通过引用的方式全部并入)。恒定结构域不直接涉及抗原结合，但表现出不同的效应子功能，例如，例如，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体激活。

[0109] 本发明的文库含有“VKCDR3”序列和“V CDR3”序列分别是指轻链CDR3(CDRL3)序列的kappa和lambda的子集的。这种文库针对多样性设计，以共同代表人抗体CDRL3清单的长度和序列多样性。这些文库的“免疫前”版本具有类似的序列多样性和长度的多样性，如在这些序列进行负向选择和/或体细胞突变之前，天然产生的人抗体CDRL3序列。已知人CDRL3序列中在不同的数据集中代表，包括NCBI数据库，WO/2009/036379，以及Martin，蛋白质，
1996，25：130均通过引用的方式全部并入。

[0110] 文库的通常设计

[0111] 可设计本发明提供的抗体文库，以反映如由人的免疫系统所创建的免疫前清单的某些方面。某些本发明的文库是基于通过收集的人V、D、和J基因以及人重链的大型数据库和轻链序列(例如，来自下列的公知的种系序列和序列：Jackson等，免疫学方法，2007，324：
26；Lee等，免疫遗传学，2006，57：917；Boyd等，科学转化医学，2009，1：1-8，均通过引用的方式全部并入)来理性设计了解的；以及来自重排的VK和V序列(参见WO/2009/036379，也通过引用的方式全部并入)的序列编译。可以找到额外的信息，例如，Scaviner等，
Exp.Clin.Immunogenet，1999，16：234；Tomlinson等，J.Mol.Biol，1992，227：799；Matsuda等，J.Exp.Med，1998，188：2151，均通过引用的方式全部并入。

[0112] 在本发明的某些实施方案中，部分代表在人清单中发现的可能的V、D、和J多样性，以及交界多样性(即，TN1和N2)，从头合成如单链或双链DNA寡核苷酸。在本发明的某些实施方案中，寡核苷酸编码的CDR序列以及一个或多个含重链或轻链底架序列和恒定结构域的受体载体导入到酵母中。采用无引物基础的PCR扩增或来自哺乳动物的cDNA或mRNA的模板
定向克隆步骤。通过标准同源重组，接受酵母重组CDR部分与受体载体含有底架序列和恒定区，以创建正确有序的合成，全长人重链和/或轻链免疫球蛋白文库，其可被基因传播、表达、和筛选。本领域技术人员将容易认识到可以设计受体载体，以生产构建而不是全长人重链和/或轻链。例如，在本发明的某些实施方案中，可以设计底架以编码多肽部分编码抗体片段或抗体片段的亚基，使得序列编码抗体片段，或其亚基(当寡核苷酸盒含有CDR与受体
的载体结合时产生)。

[0113] 因此，在某些实施方案中，本发明提供合成免疫前人抗体清单，清单包括：

[0114] (a)一个或多个选择的人抗体重链底架(即，重链可变区的氨基酸1至94，使用Kabat定义)；

[0115] (b)CDRH3清单(下面将更全面地描述)，基于人IGHD和IGHJ种系序列设计，以及从人CDRH3序列的参考集提取TN1和N2序列，CDRH3清单包含(i)TN1部分；(ii)DH部分；(iii)N2部分；(iv)H3-JH部分。

[0116] (c)一个或多个选择的人抗体kappa和/或lambda轻链底架；以及

[0117] (d)基于人IGLV和IGLJ种系序列设计的CDRL3清单，其中“L”可能为kappa或者lambda轻链。

[0118] 本发明还提供了用于生产和使用这类文库的方法，以及文库包含一个或多个免疫球蛋白结构域或抗体片段。在下面更详细地提供了本发明抗体文库各成分的设计和合成。

[0119] 抗体文库底架序列的设计

[0120] 在某些实施方案中，提供的文库从选定的底架序列构建，其基于天然产生的可变结构域序列(例如，IGHV和IGLV基因)。可以任意选择这种底架序列，或通过某些预先确定标准的定义。例如，Kabat数据库，为电子数据库，其中含有非冗余重排的抗体序列，可被查询用于那些最常见代表的重链和轻链种系序列。如BLAST算法，或更专业的工具，如SoDA
(Volpe等，生物信息学，2006，22：438-44，通过引用的方式全部并入)，可以用来比较重排的抗体序列与种系序列(例如使用V BASE2数据库；例如参见Retter等，核酸Res，2005，33：
D671，D674，通过引用的方式全部并入)，或类似的人V、D和J基因的集合，以识别最常用于产生功能性抗体的种系家族。

[0121] 多种标准可用于选择底架以列入本发明的文库。例如，序列是已知的(或已经确定)在酵母中表示较差，或在本发明中使用(例如，细菌、哺乳动物细胞、真菌、或植物)其它有机体可以从文库排除。也可以基于在人类外周血中代表其相应的种系基因来选择底架。
在本发明的某些实施方案中，选择对应于种系序列的底架，其在人类外周血中高度代表可
能是可取的。在一些实施方案中，选择对应种系序列是较少代表的底架可能是可取的，例
如，增加文库的正则多样性。因此，可以选择底架以生产文库，其代表功能的人抗体的最大和最多的结构多样性。

[0122] 在本发明的某些实施方案中，较少多样化的底架可以利用，例如，如果其为可取的产生较小的，更集中的文库具较少的底架可变性和较大的CDR可变性。在本发明的一些实施方案中，底架可以基于它们本发明细胞(例如酵母细胞)的表达来选择以及典范结构的多样性由所选择的序列代表，因此，可能会生产具有典范结构多样性的文库，其在本发明的细胞中表达顺畅。

[0123] 重链底架序列的设计

[0124] 设计和选择重链底架序列可用于本发明，见美国公开号2009/0181855和2010/0056386，以及WO/2009/036379中详述，均通过引用的方式全部并入，因此，这里只简要描述。

[0125] 在一般情况下，所述文库的VH结构域包含3个组成部分：(1)VH“底架，”其包括氨基酸1至94(使用Kabat编号)，(2)所述CDRH3，其在本文中的定义包括适当的所述Kabat CDRH3(位95-102)，和(3)所述FRM4区域，包括氨基酸103至113(Kabat编号).所述整体VH结构域结构可因此示意性地示出(不按比例)如：

[0126] (1)...(94)   (95)...(102)      (103)...(113)

[0127] |-----------------------|---------------|-------------------|

[0128] VH底架            CDRH3       FRM4

[0129] 在本发明的某些实施方案中，所述文库的VH底架可包含一个或多个下列IGHV种系序列：IGHV1-2，IGHV1-3，IGHV1-8，IGHV1-18，IGHV1-24，IGHV1-45，IGHV1-46，IGHV1-58，IGHV1-69，IGH8，IGH56，IGH100，IGHV3-7，IGHV3-9，IGHV3-11，IGHV3-13，IGHV3-15，IGHV3-
20，IGHV3-21，IGHV3-23，IGHV3-30，IGHV3-33，IGHV3-43，IGHV3-48，IGHV3-49，IGHV3-53，IGHV3-64，IGHV3-66，IGHV3-72，IGHV3-73，IGHV3-74，IGHV4-4，IGHV4-28，IGHV4-31，IGHV4-
34，IGHV4-39，IGHV4-59，IGHV4-61，IGHV4-B，IGHV5-51，IGHV6-1，和/或IGHV7-4-1的从约Kabat残基1至约Kabat残基94。在本发明的一些实施方案中，文库可含有一个或多个这些序列，一个或多个这些序列的等位基因变异体，或编码氨基酸序列其至少约99.9％，99.5％，
99％，98.5％，98％，97.5％，97％，96.5％，96％，95.5％，95％，94.5％，94％，93.5％，93％，
92.5％，92％，91.5％，91％，90.5％，90％，89％，88％，87％，86％，85％，84％，83％，82％，
81％，80％，77.5％，75％，73.5％，70％，65％，60％，55％，或者50％地等同于一个或多个这样的序列。本领域技术人员将认识到上述提供的给定底架定义，任何IGHV-编码序列可被适用于作为本发明的底架。如在美国公开号2009/0181855和2010/0056386，以及WO/2009/
036379(均通过引用的方式全部并入)所示例的，这些底架可能是多变的，特别是因CDRH1和CDRH2区域中氨基酸残基的变化而变化，进一步增加文库的多样性。

[0130] 轻链底架序列的设计

[0131] 设计和选择轻链底架序列可用于本发明，见美国公开号2009/0181855和2010/0056386，以及WO/2009/036379，中详述均通过引用的方式全部并入，因此，这里只简要描述。本发明的所述轻链底架可基于kappa和/或lambda轻链序列。

[0132] 文库的VL结构域包含3个主要组成部分：(1)VL“底架”，其包括氨基酸1至88(使用Kabat编号)，(2)所述CDRL3，其在本文中的定义包括适当的所述Kabat CDRL3(位89-97)，和(3)所述FRM4区域，包括氨基酸98至107(Kabat编号).所述整体VL结构域结构可因此示意性地示出(不按比例)如：

[0133] (1)...(88)        (89)...(97)      (98)...(107)

[0134] |----------------------------|-------------|--------------------|

[0135] VL底架               CDRL3        FRM4

[0136] 在本发明的某些实施方案中，文库的VL底架包括一个或多个底架基于IGKV种系序列。在本发明的某些实施方案中，文库的VL底架可包含一个或多个下列IGKV种系序列：
IGKV1-05，IGKV1-06，IGKV1-08，IGKV1-09，IGKV1-12，IGKV1-13，IGKV1-16，IGKV1-17，IGKV1-27，IGKV1-33，IGKV1-37，IGKV1-39，IGKV1D-16，IGKV1D-17，IGKV1D-43，IGKV1D-8，IGK54，IGK58，IGK59，IGK60，IGK70，IGKV2D-26，IGKV2D-29，IGKV2D-30，IGKV3-11，IGKV3-
15，IGKV3-20，IGKV3D-07，IGKV3D-11，IGKV3D-20，IGKV4-1，IGKV5-2，IGKV6-21和/或
IGKV6D-41的从约Kabat残基1至约Kabat残基88。在本发明的一些实施方案中，文库可含有
这些序列的一个或多个，这些序列的一个或多个等位基因变异体，或编码氨基酸序列至少
约99.9％、99.5％、99％、98.5％、98％、97.5％、97％、96.5％、96％、95.5％、95％、94.5％、
94％、93.5％、93％、92.5％、92％、91.5％、91％、90.5％、90％、89％、88％、87％、86％、
85％、84％、83％、82％、81％、80％、77.5％、75％、73.5％、70％、65％、60％、55％、或者50％等同于这些序列的一个或多个。

[0137] 在本发明的某些实施方案中，文库的VL底架包括一个或多个底架基于IG V种系序列。在本发明的某些实施方案中，文库的VL底架可包含一个或多个下列IG V种系序列：IG V3-1，IG V3-21，IG 44，IG V1-40，IG V3-19，IG V1-51，IG V1-44，IG V6-57，IG 11，IG V3-
25，IG 53，IG V3-10，IG V4-69，IG V1-47，IG 41，IG V7-43，IG V7-46，IG V5-45，IG V4-
60，IG V10-54，IG V8-61，IG V3-9，IG V1-36，IG 48，IG V3-16，IG V3-27，IG V4-3，IG V5-
39，IG V9-49，和/或IG V3-12的从约Kabat残基1至约Kabat残基88。在本发明的一些实施方案中，文库可含有这些序列的一个或多个，这些序列的一个或多个等位基因变异体，或编码氨基酸序列至少约99.9％、99.5％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、
90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、或者50％等同于这些序列的一个或多个。

[0138] 本领域技术人员将认识到上述提供的给定底架定义，任何IGKV-或IG V-编码序列可被适用于作为本发明的底架。

[0139] TN1，DH，N2和H3-JH部分的设计和选择

[0140] 人种系清单含有至少6个IGHJ基因(IGHJ1、IGHJ2、IGHJ3、IGHJ4、IGHJ5、和IGHJ6；包括在表14中，其中所述主要等位基因为指定的“01，”而且选定的等位基因变异体为指定的“02”或“03”)，而且至少27个IGHD基因(表16，包括等位基因变异体)。在一些实施方案中，本发明包含CDRH3多肽序列文库，或多核苷酸序列编码CDRH3序列，所述文库包含本文所公
开的任何理论部分池成员。

[0141] 本领域的普通技术人员将认识到对于生产本发明中的功能性CDRH3文库，本文提供的理论部分池中的不是每个部分都是必需的。因此，在某些实施方案中，本发明的CDRH3文库将含有本发明所述的任何理论部分池的部分集。例如，在本发明的某些实施方案中，本发明提供的任何理论部分池的H3-JH部分的至少约15，30，45，60，75，90，100，105，120，135，
150，165，180，195，200，210，225，240，255，270，285，300，320，340，360，380，400，420，440，
460，480，500，520，540，560，580，600，620，640，或者643，或由本文所述的方法产生，列入到文库中。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的任何理论部分池的DH部分的至少约15，
30，45，60，75，90，100，105，120，135，150，165，180，195，200，250，300，350，400，450，500，
550，600，650，700，750，800，850，900，950，1000，1050，1100，1111，2000，3000，4000，5000，
6000，7000，14000，21000，28000，35000，42000，49000，56000，63000，或者68374，或由本文所述的方法产生，列入到文库中。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的任何理论部分池的TN1和/或N2部分的至少约10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，141，
150，160，170，180，190，或者200，220，240，260，280，300，320，340，360，380，400，420，424，
440，460，480，500，550，600，650，700，727，750，800，850，900，950，或1000，或由本文所述的方法产生，列入到文库中。在某些实施方案中，本发明的文库可含有小于特定数量的多核苷酸或多肽部分，其中使用任何1个上述提供的用于各自部分的整数，部分的所述数量是限定的。在本发明的一些实施方案中，特定的数量范围是限定的，使用上述提供的任何2个整数，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有整数的组合，其限定的上边界和
下边界，是预期的。

[0142] 在某些实施方案中，本发明提供CDRH3文库包含本发明提供的任何理论部分池部分的至少约1％，2.5％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％，45％，50％，55％，60％，
65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或99％。例如，本发明提供文库包含本发明提供的任何理论部分池的TN1，DH，N2，和/或H3-JH部分的至少约1％，2.5％，5％，10％，15％，20％，
25％，30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，和99％。
在本发明的一些实施方案中，特定的百分比范围是限定的，使用上述提供的任何2个百分
比，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有百分比的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0143] 在本发明的一些实施方案中，CDRH3文库中H3-JH，DH，TN1和/或N2部分的至少约1％，2.5％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，
75％，80％，85％，90％，95％，或99％为本发明提供的任何理论部分池的H3-JH，DH，TN1，和/或N2部分，或由本文所述的方法产生。在本发明的一些实施方案中，从CDRH3文库(例如，结合到特定抗原和/或通用配体通过一个或多个轮的选择)中分离的抗体的H3-JH，DH，TN1，
和/或N2部分的至少约1％，2.5％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％，45％，50％，
55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或99％为本发明提供的任何理论部分池的H3-JH，DH，TN1，和/或N2部分，或由本文所述的方法产生。在某些实施方案中，本发明的CDRH3文库可含有小于本发明提供的任何理论部分池的H3-JH，DH，TN1，和/或N2部分的特定百分比，或由本文所述的方法产生，其中使用任何1个上述提供的用于各自部分的整数，部分的所述数量是限定的。在本发明的一些实施方案中，特定的百分比范围是限定的，使用上述提供的任何2个百分比，如所述范围的下边界和上边界，包括或排除。提供的所有百分比的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0144] 在阅读本文的公开时，本领域技术人员将理解。本文提供的任何理论部分池中给定的TN1、DH、N2、和/或H3-JH部分，或由本文描述的方法产生，类似于TN1、DH、N2、和/或H3-JH部分，及对应的CDRH3文库，可被生产，而不是100％与其序列方面所提供的相同，可能在功能上非常相似。此理论部分池和CDRH3文库也落入本发明的范围内。可以使用在本领域中公知的各种技术，以获得这些附加的序列，包括本文中所提供的诱变技术。因此，本发明明确列举的每个实施方案也可以使用部分来实行，其共享本发明提供的任何理论部分池中的
任何部分的特定百分比同一性，或由本文所述的方法产生。例如，本发明的每个先前描述的实施方案可使用TN1，DH，N2，和/或H3-JH部分来实行，其与本发明提供的任何理论部分池中的TN1，DH，N2，和/或H3-JH部分至少约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，
91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，或99.9％的一致性，或由本文所述的方法产生。

[0145] 在一些实施方案中，本发明提供文库从一个或多个VH底架序列结合以一个或多个TN1部分，一个或多个DH部分，一个或多个N2部分，和一个或多个H3-JH部分产生。在某些实施方案中，每个底架的至少1、2、5、10、20、50、75、或100，TN1、DH、N2、或H3-JH部分包括在本发明的文库中。

[0146] 在一些实施方案中，本发明提供从理论部分池选择TN1、DH、N2、和H3-JH部分的方法，以列入合成CDRH3文库中，包含：

[0147] (i)提供理论部分池含有一个或多个TN1、DH、N2、和H3-JH部分；

[0148] (ii)提供CDRH3序列参考集；

[0149] (iii)利用(i)中的理论部分池以鉴定与(ii)参考集中每个CDRH3序列接近的匹配；和

[0150] (iv)选择来自理论部分池的部分以列入合成文库。

[0151] 在一些实施方案中，选择的过程(iv)可以涉及任何数量的其他条件，包括在第(ii)集中(i)部分的发生频率；相应部分的使用权重；和部分(例如，疏水性，α-螺旋倾向，和/或等电点)的任何物理化学性能(见www.genome.jp/aaindex/所有数值指数)。任意地，
TN1和/或N2部分不会出现在理论部分池(i)中，但在(ii)参考集中被发现，可被识别并添加到预期的理论部分池，以在预期的理论部分池和/或合成本发明的文库中产生增加TN1和/
或N2多样性的理论部分池。

[0152] 任何特征或部分的特征集可用于选择它们以列入文库，包括例如一个或多个生物性能(例如，免疫原性、稳定性、半衰期)和/或一个或更多的物理化学性能，如以上提供的数字指标。在一些实施方案中，至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或更多的此性能用于部分以列入本发明的文库。

[0153] 在索引中提供的理化性能包括，例如，ANDN920101α-CH的化学位移s(Andersen et al.，1992)；ARGP820101疏水性指数(Argos et al.，1982)；ARGP820102信号序列螺旋电位(Argos et al.，1982)；ARGP820103膜埋偏好参数(Argos et al.，1982)；BEGF750101内螺旋的构象参数(Beghin-Dirkx，1975)；BEGF750102β-结构的构象的参数(Beghin-Dirkx，1975)；BEGF750103β-转角构象参数(Beghin-Dirkx，1975)；BHAR880101平均弹性指数
(Bhaskaran-Ponnuswamy，1988)；BIGC670101残基量(Bigelow，1967)；BIOV880101访问的信息价值；平均分数35％(Biou et al.，1988)；BIOV880102访问的信息价值；平均分数23％(Biou et al.，1988)；BROC820101在TFA中的保留系数(Browne et al.，1982)；BROC820102在HFBA中的保留系数(Browne et al.，1982)；BULH740101转移自由能至表面(Bull-
Breese，1974)；BULH740102表观部分比容量(Bull-Breese，1974)；BUNA790101NH化学位移(Bundi-Wuthrich，1979)；BUNA790102α-CH的化学位移(Bundi-Wuthrich，1979)；
BUNA790103自旋-自旋耦合常数3JHα-NH(Bundi-Wuthrich，1979)；BURA740101α-螺旋的归一化频率(Burgess et al.，1974)；BURA740102延伸结构的归一化频率(Burgess et al.，
1974)；CHAM810101立体参数(Charton，1981)；CHAM820101极化参数(Charton-Charton，
1982)；CHAM820102在水中的溶液自由能，kcal/mole(Charton-Charton，1982)；CHAM830101卷曲构象的Chou-Fasman参数(Charton-Charton，1983)；CHAM830102β-折叠Chou-Fasman参数相关性最好的，由残基限定的参数(Charton-Charton，1983)；CHAM830103在侧链中原子数标记为1+1(Charton-Charton，1983)；CHAM830104在侧链中原子数标记为2+1(Charton-
Charton，1983)；CHAM830105在侧链中原子数标记为3+1(Charton-Charton，1983)；
CHAM830106在所述最长链中的键数(Charton-Charton，1983)；CHAM830107电荷转移能力的参数(Charton-Charton，1983)；CHAM830108电荷转移供体能力的参数(Charton-Charton，
1983)；CHOC750101埋藏残基的平均容量(Chothia，1975)；CHOC760101在三肽中的接触表面残基(Chothia，1976)；CHOC760102在折叠蛋白中的接触表面残基(Chothia，1976)；
CHOC76010395％埋藏的残基比例(Chothia，1976)；CHOC760104100％埋藏的残基比例
(Chothia，1976)；CHOP780101β-转角的归一化频率(Chou-Fasman，1978a)；CHOP780201α-螺旋的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780202β-折叠的归一化频率(Chou-Fasman，
1978b)；CHOP780203β-转角的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780204N-末端螺旋的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780205C-末端螺旋的归一化频率(Chou-Fasman，
1978b)；CHOP780206N-末端非螺旋区域的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780207C-末端非螺旋区域的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780208N-末端β-折叠的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780209C-末端β-折叠的归一化频率(Chou-Fasman，
1978b)；CHOP780210Normalized frequency of N-末端非β区域的归一化频率(Chou-
Fasman，1978b)；CHOP780211C-末端β区域的归一化频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780212在转角中第一残基的频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780213在转角中第二残基的频率
(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780214在转角中第三残基的频率(Chou-Fasman，1978b)；
CHOP780215在转角中第四残基的频率(Chou-Fasman，1978b)；CHOP780216在转角中第2和第
3残基的频率(Chou-Fasman，1978b)；CIDH920101α-蛋白质的归一化疏水性标度(Cid et 
al.，1992)；CIDH920102β-蛋白质的归一化疏水性标度(Cid et al.，1992)；CIDH920103α+β-蛋白质的归一化疏水性标度(Cid et al.，1992)；CIDH920104α/β-蛋白质的归一化疏水性标度(Cid et al.，1992)；CIDH920105归一化平均疏水性标度(Cid et al.，1992)；
COHE430101部分比容量(Cohn-Edsall，1943)；CRAJ730101中间螺旋的归一化频率
(Crawford et al.，1973)；CRAJ730102β-折叠的归一化频率(Crawford et al.，1973)；
CRAJ730103转角的归一化频率(Crawford et al.，1973)；DAWD720101大小(Dawson，1972)；
DAYM780101氨基酸组分(Dayhoff et al.，1978a)；DAYM780201相对突变性(Dayhoff et 
al.，1978b)；DESM900101对于细胞色素b的膜偏好：MPH89(Degli Esposti et al.，1990)；
DESM900102平均膜偏好：AMP07(Degli Esposti et al.，1990)；EISD840101一致归一化的疏水性标度(Eisenberg，1984)；EISD860101溶剂化自由能(Eisenberg-McLachlan，1986)；
EISD860102基于原子的疏水矩(Eisenberg-McLachlan，1986)；EISD860103疏水矩方向
(Eisenberg-McLachlan，1986)；FASG760101分子量(Fasman，1976)；FASG760102熔点
(Fasman，1976)；FASG760103旋光度(Fasman，1976)；FASG760104pK-N(Fasman，1976)；
FASG760105pK-C(Fasman，1976)；FAUJ830101疏水性参数pi(Fauchere-Pliska，1983)；
FAUJ880101图形形状指数(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880102平滑upsilon立体参数
(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880103归一化的范德华体积(Fauchere et al.，1988)；
FAUJ880104侧链的STERIMOL长度(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880105侧链的STERIMOL最小宽度(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880106侧链的STERIMOL最大宽度(Fauchere et 
al.，1988)；FAUJ880107α-碳的N.m.r.化学位移(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880108局部电效应(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880109氢键供体的数量(Fauchere et al.，1988)；
FAUJ880110完整非键轨道的数量(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880111正电荷(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880112负电荷(Fauchere et al.，1988)；FAUJ880113pK-a(RCOOH)
(Fauchere et al.，1988)；FINA770101螺旋-卷曲平衡常数(Finkelstein-Ptitsyn，1977)；
FINA910101在位点i-1的螺旋起始(Finkelstein et al.，1991)；FINA910102在位点i，i+1，i+2的螺旋起始(Finkelstein et al.，1991)；FINA910103在位点j-2，j-1，j的螺旋终止
(Finkelstein et al.，1991)；FINA910104在位点j+1的螺旋终止参数(Finkelstein et 
al.，1991)；GARJ730101分配系数(Garel et al.，1973)；GEIM800101α-螺旋指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800102对于α-蛋白质的α-螺旋指数(Geisow-Roberts，1980)；
GEIM800103对于β-蛋白质的α-螺旋指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800104对于α/β-蛋白质的α-螺旋指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800105β-链指数(Geisow-Roberts，
1980)；GEIM800106对于β-蛋白质的β-链指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800107对于α/β-蛋白质的β-链指数(Geisow-Roberts，1980)

[0154] GEIM800108非周期性指数(Geisow-Roberts，1980)；GEI M800109α-蛋白质的非周期性指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800110β-蛋白质的非周期性指数(Geisow-Roberts，1980)；GEIM800111α/β-蛋白质的非周期性指数(Geisow-Roberts，1980)；
GOLD730101疏水性因子(Goldsack-Chalifoux，1973)；GOLD730102残基量(Goldsack-
Chalifoux，1973)；GRAR740101组成(Grantham，1974)；GRAR740102极性(Grantham，1974)[0155] GRAR740103容量(Grantham，1974)；GUYH850101分配能(Guy，1985)；HOPA770101水合数(Hopfinger，1971)，被Charton-Charton引用(1982)

[0156] HOPT810101亲水性值(Hopp-Woods，1981)；HUTJ700101热容(Hutchens，1970)；HUTJ700102绝对熵(Hutchens，1970)；HUTJ700103形成熵(Hutchens，1970)；ISOY800101α-螺旋的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；ISOY800102延伸结构的归一化相对频率
(Isogai et al.，1980)；ISOY800103弯曲的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；
ISOY800104弯曲R的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；ISOY800105弯曲S的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；ISOY800106螺旋端的归一化相对频率(Isogai et al.，
1980)；ISOY800107双弯曲的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；ISOY800108卷曲的归一化相对频率(Isogai et al.，1980)；JANJ780101平均接触表面面积(Janin et al.，
1978)；JANJ780102埋藏的残基百分比(Janin et al.，1978)；JANJ780103暴露的残基百分比(Janin et al.，1978)；JANJ790101埋藏和接触摩尔分数的比例(Janin，1979)；
JANJ790102转移自由能(Janin，1979)；JOND750101疏水性(Jones，1975)；JOND750102pK(-COOH)(Jones，1975)；JOND920101发生的相对频率(Jones et al.，1992)；JOND920102相对突变性(Jones et al.，1992)

[0157] JUKT750101氨基酸分布(Jukes et al.，1975)；JUNJ780101序列频率(Jungck，1978)；KANM800101螺旋的平均相对概率(Kanehisa-Tsong，1980)；KANM800102β-折叠的平均相对概率(Kanehisa-Tsong，1980)；KANM800103内螺旋的平均相对概率(Kanehisa-
Tsong，1980)；KANM800104内β-折叠的平均相对概率(Kanehisa-Tsong，1980)；KARP850101对于没有硬性邻居的弹性参数(Karplus-Schulz，1985)；KARP850102对于一个硬性邻居的
弹性参数(Karplus-Schulz，1985)；KARP850103对于两个硬性邻居的弹性参数(Karplus-
Schulz，1985)；KHAG800101所述Kerr-恒定增量(Khanarian-Moore，1980)；KLEP840101净电荷(Klein et al.，1984)；KRIW710101侧链相互作用参数(Krigbaum-Rubin，1971)；
KRIW790101侧链相互作用参数(Krigbaum-Komoriya，1979)；KRIW790102被水占据的位点分数(Krigbaum-Komoriya，1979)；KRIW790103侧链容积(Krigbaum-Komoriya，1979)；
KYTJ820101亲水性指数(Kyte-Doolittle，1982)；LAWE840101转移自由能，CHP/水(Lawson et al.，1984)；LEVM760101疏水性参数(Levitt，1976)；LEVM760102C-α和侧链中心的距离(Levitt，1976)；LEVM760103侧链角θ(AAR)(Levitt，1976)；LEVM760104侧链扭转角度Φ(AAAR)(Levitt，1976)；LEVM760105测量的回转半径(Levitt，1976)；LEVM760106范德华参数R0(Levitt，1976)

[0158] LEVM760107范德华参数参数ε(Levitt，1976)；LEVM780101α-螺旋的归一化频率，加权的(Levitt，1978)；LEVM780102β-折叠的归一化频率，加权的(Levitt，1978)；LEVM780103反转的归一化频率，加权的(Levitt，1978)；LEVM780104α-螺旋的归一化频率，未加权的(Levitt，1978)；LEVM780105β-折叠的归一化频率，未加权的(Levitt，1978)；
LEVM780106反转的归一化频率，未加权的(Levitt，1978)；LEWP710101在β-弯曲中的发生频率(Lewis et al.，1971)；LIFS790101对所有β-链的构象偏好(Lifson-Sander，1979)；
LIFS790102对所有平行β-链的构象偏好(Lifson-Sander，1979)；LIFS790103对于逆平行β-链的构象偏好(Lifson-Sander，1979)；MANP780101平均围绕疏水性(Manavalan-
Ponnuswamy，1978)；MAXF760101α-螺旋的归一化频率(Maxfield-Scheraga，1976)；
MAXF760102延伸结构的归一化频率(Maxfield-Scheraga，1976)；MAXF760103ζR的归一化频率(Maxfield-Scheraga，1976)；MAXF760104左手α-螺旋的归一化频率(Maxfield-
Scheraga，1976)；MAXF760105ζL的归一化频率(Maxfield-Scheraga，1976)；MAXF760106α区域的归一化频率(Maxfield-Scheraga，1976)；MCMT640101折射率差(McMeekin et al.，
1964)，被Jones引用(1975)；MEEJ800101在HPLC、pH7.4中的保留系数(Meek，1980)；
MEEJ800102在HPLC、pH2.1中的保留系数(Meek，1980)；MEEJ810101在NaClO4中的保留系数(Meek-Rossetti，1981)；MEEJ810102在NaH2PO4中的保留系数(Meek-Rossetti，1981)；
MEIH800101C-α的平均等效间距(Meirovitch et al.，1980)；MEIH800102侧链的平均等效间距(Meirovitch et al.，1980)；MEIH800103平均侧链定向角(Meirovitch et al.，
1980)；MIYS850101有效分配能(Miyazawa-Jernigan，1985)；NAGK730101α-螺旋的归一化频率(Nagano，1973)；NAGK730102β-结构的归一化频率(Nagano，1973)

[0159] NAGK730103卷曲的归一化频率(Nagano，1973)；NAKH900101总蛋白质的AA组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900102总蛋白质AA组成的SD(Nakashima et al.，1990)；
NAKH900103mt-蛋白质AA组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900104mt-蛋白质的归一化
组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900105来自动物mt-蛋白质的AA组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900106来自动物的归一化组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900107来自真菌和植物的mt-蛋白质AA组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900108来自真菌和植物的归一化组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900109膜蛋白质的AA组成(Nakashima et 
al.，1990)；NAKH900110膜蛋白质的归一化组成(Nakashima et al.，1990)；NAKH900111非-mt-蛋白质跨膜区(Nakashima et al.，1990)；NAKH900112mt-蛋白质跨膜区(Nakashima et al.，1990)；NAKH900113平均和计算的组成比例(Nakashima et al.，1990)；NAKH920101单跨蛋白质CYT的AA组成(Nakashima-Nishikawa，1992)；NAKH920102单跨蛋白质CYT2的AA组
成(Nakashima-Nishikawa，1992)；NAKH920103单跨蛋白质EXT的AA组成(Nakashima-
Nishikawa，1992)；NAKH920104单跨蛋白质EXT2的AA组成(Nakashima-Nishikawa，1992)；
NAKH920105单跨蛋白质MEM的AA组成(Nakashima-Nishikawa，1992)；NAKH920106多跨蛋白
质CYT的AA组成(Nakashima-Nishikawa，1992)；NAKH920107多跨蛋白质EXT的AA组成
(Nakashima-Nishikawa，1992)；NAKH920108多跨蛋白质MEM的AA组成(Nakashima-
Nishikawa，1992)；NISK8001018A接触数(Nishikawa-Ooi，1980)；NISK86010114A接触数
(Nishikawa-Ooi，1986)；NOZY710101转移能，有机溶剂/水(Nozaki-Tanford，1971)；
OOBM770101每个原子的平均非键合能(Ooβke-Ooi，1977)；OOBM770102每个原子短和中度范围的非键合能(Ooβke-Ooi，1977)；OOBM770103每个原子长范围非键合能(Ooβke-Ooi，1977)[0160] OOBM770104每个残基平均非键合能(Ooβke-Ooi，1977)；OOBM770105每个残基短和中度范围的非键合能(Ooβke-Ooi，1977)；OOBM850101最优β-结构-卷曲平衡常数(Ooβke et al.，1985)；OOBM850102形成反转的最优倾向(Ooβke et al.，1985)；OOBM850103最优转移能参数(Ooβke et al.，1985)；OOBM850104每个原子最优平均非键合能(Ooβke et al.，
1985)；OOBM850105最优侧链相互作用参数(Ooβkeet al.，1985)；PALJ810101来自LGα-螺旋的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810102来自CFα-螺旋的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810103来自LGβ-折叠的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810104来自CFβ-折叠的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810105来自LG转角的归一化频率
(Palau et al.，1981)；PALJ810106来自CF转角的归一化频率(Palau et al.，1981)；
PALJ810107在所有类别中α-螺旋的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810108在α+β类别中α-螺旋的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810109在α/β类别中，α-螺旋的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810110在所有-β类别中，β-折叠的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810111在α+β类别中，β-折叠的归一化频率(Palau et al.，1981)；
PALJ810112在α/β类别中，β-折叠的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810113在所有-α类别中，转角的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810114在所有-β类别中，转角的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810115在α+β类别中，转角的归一化频率(Palau et al.，1981)；PALJ810116在α/β类别中，转角的归一化频率(Palau et al.，1981)；
PARJ860101HPLC参数(Parker et al.，1986)；PLIV810101分配系数(Pliska et al.，
1981)；PONP800101在折叠形式中的围绕疏水性(Ponnuswamy et al.，1980)；PONP800102在围绕疏水性中的平均获得(平均gain)(Ponnuswamy et al.，1980)；PONP800103在围绕疏水性中的平均获得率(平均gain ratio)(Ponnuswamy et al.，1980)；PONP800104在α-螺旋中的围绕疏水性(Ponnuswamy et al.，1980)；PONP800105在β-折叠中的围绕疏水性
(Ponnuswamy et al.，1980)；PONP800106在转角中的围绕疏水性(Ponnuswamy et al.，
1980)；PONP800107可得到的还原比率(可及性reduction ratio)(Ponnuswamy et al.，
1980)；PONP800108围绕残基的平均数(Ponnuswamy et al.，1980)；PRAM820101在回归分析中的截距(Prabhakaran-Ponnuswamy，1982)；PRAM820102在回归分析中的斜率x1.0E1
(Prabhakaran-Ponnuswamy，1982)；PRAM820103在回归分析中的相关系数(Prabhakaran-
Ponnuswamy，1982)；PRAM900101疏水性(Prabhakaran，1990)；PRAM900102在α-螺旋中的相对频率(Prabhakaran，1990)；PRAM900103在β-折叠中的相对频率(Prabhakaran，1990)；
PRAM900104在反-转角中的相对频率(Prabhakaran，1990)；PTIO830101螺旋-卷曲平衡常数(Ptitsyn-Finkelstein，1983)；PTIO830102β-卷曲平衡常数(Ptitsyn-Finkelstein，
1983)；QIAN880101在框位-6的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880102在框位-5的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880103在框位-4的α-螺旋权重(Qian-
Sejnowski，1988)；QIAN880104在框位-3的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；
QIAN880105在框位-2的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880106在框位-1的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880107在框位-0的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880108在框位1的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880109在框位2的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880110在框位3的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880111在框位4的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880112在框位5的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880113在框位6的α-螺旋权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880114在框位-6的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880115在框位-5的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880116在框位-4的β-折叠权重(Qian-
Sejnowski，1988)；QIAN880117在框位-3的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；
QIAN880118在框位-2的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880119在框位-1的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880120在框位0的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880121在框位1的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880122在框位2的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880123在框位3的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880124在框位4的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880125在框位5的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880126在框位6的β-折叠权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880127在框位-6的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880128在框位-5的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880129在框位-4的卷曲权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880130在框位-3的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880131在框位-2的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880132在框位-1的卷曲权重(Qian-Sejnowski，
1988)；QIAN880133在框位0的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880134在框位1的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880135在框位2的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；
QIAN880136在框位3的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880137在框位4的卷曲权重
(Qian-Sejnowski，1988)；QIAN880138在框位5的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；
QIAN880139在框位6的卷曲权重(Qian-Sejnowski，1988)；RACS770101 C-α的平均等效间距(Rackovsky-Sheraga，1977)；RACS770102侧链的平均等效间距(Rackovsky-Scherag，
1977)；RACS770103侧链定向偏好(Rackovsky-Scheraga，1977)；RACS820101在A0(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820102在AR(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820103在AL(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-
Scheraga，1982)；RACS820104在EL(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，
1982)；RACS820105在E0(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；
RACS820106在ER(i)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820107在A0(i-1)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820108在AR(i-1)中平均
相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820109在AL(i-1)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820110在EL(i-1)中平均相对分数发生率
(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820111在E0(i-1)中平均相对分数发生率(Rackovsky-
Scheraga，1982)；RACS820112在ER(i-1)中平均相对分数发生率(Rackovsky-Scheraga，
1982)；RACS820113θ(i)的值(Rackovsky-Scheraga，1982)；RACS820114θ(i-1)的值
(Rackovsky-Scheraga，1982)；RADA880101从chx至wat的转移自由能(Radzicka-
Wolfenden，1988)；RADA880102从oct至wat的转移自由能(Radzicka-Wolfenden，1988)；
RADA880103从vap至chx的转移自由能(Radzicka-Wolfenden，1988)；RADA880104从chx至
oct的转移自由能(Radzicka-Wolfenden，1988)；RADA880105从vap至oct的转移自由能
(Radzicka-Wolfenden，1988)；RADA880106可及表面积(Accessible surface area)
(Radzicka-Wolfenden，1988)；RADA880107从外至内的转移能(95％埋藏的)(Radzicka-
Wolfenden，1988)；RADA880108平均极性(Radzicka-Wolfenden，1988)；RICJ880101在N″的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880102在N′的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880103在N-帽的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；
RICJ880104在N1的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880105在N2的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880106在N3的相对偏好值(Richardson-
Richardson，1988)；RICJ880107在N4的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；
RICJ880108在N5的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880109在中间的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880110在C5的相对偏好值(Richardson-
Richardson，1988)；RICJ880111在C4的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；
RICJ880112在C3的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880113在C2的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880114在C1的相对偏好值(Richardson-
Richardson，1988)；RICJ880115在C-帽的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；
RICJ880116在C′的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；RICJ880117在C″的相对偏好值(Richardson-Richardson，1988)；ROBB760101α-螺旋的信息测度(Robson-Suzuki，
1976)；ROBB760102N-末端螺旋的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760103中间螺旋的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760104C-末端螺旋的信息测度(Robson-Suzuki，
1976)；ROBB760105对于扩展的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760106折叠的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760107扩展但没有H-键的信息测度(Robson-Suzuki，
1976)；ROBB760108转角的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760109N-末端转角的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760110中间转角的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；
ROBB760111C-末端转角的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760112卷曲的信息测度
(Robson-Suzuki，1976)；ROBB760113环的信息测度(Robson-Suzuki，1976)；ROBB790101水合自由能(Robson-Osguthorpe，1979)；ROSG850101在转移中的平均埋藏面积(Rose et 
al.，1985)；ROSG850102平均分数面积损失(Rose et al.，1985)；ROSM880101侧链亲水性，未对溶剂化修正的(Roseman，1988)；ROSM880102侧链亲水性，对溶剂化修正的(Roseman，
1988)；ROSM880103螺旋形成的侧链亲水性损失formation(Roseman，1988)；SIMZ760101转移自由能(Simon，1976)，被Charton-Charton引用(1982)；SNEP660101首要成分I(Sneath，
1966)；SNEP660102首要成分II(Sneath，1966)；SNEP660103首要成分III(Sneath，1966)；
SNEP660104首要成分IV(Sneath，1966)；SUEM840101Zimm-Bragg在20C的参数(Sueki et 
al.，1984)；SUEM840102Zimm-Bragg参数sigma x1.0E4(Sueki et al.，1984)；SWER830101最优匹配疏水性(Sweet-Eisenberg，1983)；TANS770101α-螺旋的归一化频率(Tanaka-
Scheraga，1977)；TANS770102孤立螺旋的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；
TANS770103延伸结构的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；TANS770104链逆转R的归一
化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；TANS770105链逆转S的归一化频率(Tanaka-Scheraga，
1977)；TANS770106链逆转D的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；TANS770107左手螺旋的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；TANS770108ζR的归一化频率(Tanaka-Scheraga，
1977)；TANS770109卷曲的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)

[0161] TANS770110链逆转的归一化频率(Tanaka-Scheraga，1977)；VASM830101构象状态A的相对群体(Relative population)(Vasquez et al.，1983)；VASM830102构象状态C的相对群体(Vasquez et al.，1983)；VASM830103构象状态E的相对群体(Vasquez et al.，
1983)；VELV850101电子-离子相互作用电位(Veljkovic et al.，1985)；
VENT840101Bitterness(Venanzi，1984)；VHEG790101至亲脂相的转移自由能(von Heijne-Blomberg，1979)；WARP780101每个侧链原子的平均相互作用(Warme-Morgan，1978)；
WEBA780101在高盐色谱层析中的RF值(Weber-Lacey，1978)；WERD780101埋藏在里面的倾向(Wertz-Scheraga，1978)；WERD780102ε(i)至ε(ex)的自由能变化(Wertz-Scheraga，1978)；
WERD780103α(Ri)至α(Rh)的自由能变化(Wertz-Scheraga，1978)；WERD780104ε(i)至α(Rh)的自由能变化(Wertz-Scheraga，1978)；WOEC730101极性要求(Woese，1973)；WOLR810101水合电位(Wolfenden et al.，1981)；WOLS870101主要属性值z1(Wold et al.，1987)；
WOLS870102主要属性值z2(Wold et al.，1987)；WOLS870103主要属性值z3(Wold et al.，
1987)；YUTK870101未折叠的吉布斯能，在水，pH7.0(Yutani et al.，1987)；YUTK870102未折叠的吉布斯能，在水，pH9.0中(Yutani et al.，1987)；YUTK870103未折叠的活化吉布斯能，pH7.0(Yutani et al.，1987)；YUTK870104未折叠的活化吉布斯能，pH9.0(Yutani et al.，1987)；ZASB820101分配系数对离子强度的相依性(Zaslavsky et al.，1982)；
ZIMJ680101疏水性(Zimmerman et al.，1968)；ZIMJ680102Bulkiness(Zimmerman et al.，
1968)；ZIMJ680103极性(Zimmerman et al.，1968)；ZIMJ680104等电点(Zimmerman et 
al.，1968)；ZIMJ680105RF等级(Zimmerman et al.，1968)；AURR980101在螺旋末端N4′的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980102在螺旋末端N″的′归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980103在螺旋末端N″的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，
1998)；AURR980104在螺旋末端N′的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980105在螺旋末端Nc的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980106在螺旋末端N1的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980107在螺旋末端N2的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980108在螺旋末端N3的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，
1998)；AURR980109在螺旋末端N4的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980110在螺旋末端N5的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980111在螺旋末端C5的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980112在螺旋末端C4的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980113在螺旋末端C3的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，
1998)；AURR980114在螺旋末端C2的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980115在螺旋末端C1的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980116在螺旋末端Cc的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980117在螺旋末端C′的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；AURR980118在螺旋末端C″的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，
1998)；AURR980119在螺旋末端C″′的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；
AURR980120在螺旋末端C4′的归一化位置残基频率(Aurora-Rose，1998)；ONEK900101外推至0尿素的多肽ΔG值(O′Neil-DeGrado，1990)；ONEK900102螺旋形成参数(ΔΔG)(O′Neil-DeGrado，1990)；VINM940101归一化弹性参数(B-值)，平均(Vihinen et al.，1994)；
VINM940102归一化弹性参数(B-值)for each residue surrounded by none rigid 
neighbours(Vihinen et al.，1994)；VINM940103Normalized被一个刚性邻居围绕的，对于每个残基的归一化弹性参数(B-值)(Vihinen et al.，1994)；VINM940104被两个刚性邻居
围绕的，对于每个残基的归一化弹性参数(B-值)(Vihinen et al.，1994)；MUNV940101在α-螺旋构象中的自由能(Munoz-Serrano，1994)；MUNV940102在α-螺旋区域中的自由能
(Munoz-Serrano，1994)；MUNV940103在β-链构象中共的自由能(Munoz-Serrano，1994)；
MUNV940104在β-链区域中的自由能(Munoz-Serrano，1994)；MUNV940105在β-链区域中的自由能(Munoz-Serrano，1994)

[0162] WIMW960101AcWl-X-LL肽从双层界面至水的转移自由能(Wimley-White，1996)；KIMC930101热力学β折叠倾向(Kim-Berg，1993)；MONM990101跨膜螺旋的转角倾向度标
(Monne et al.，1999)；BLAM930101在T4溶菌酶中位44的α螺旋倾向(Blaber et al.，
1993)；PARS000101基于B值的分布，嗜中温蛋白质的p-值(Parthasarathy-Murthy，2000)；
PARS000102基于B值的分布，嗜热蛋白质的p-值(Parthasarathy-Murthy，2000)；
KUMS000101在嗜热蛋白质的非冗余家族中，在所述18个非冗余家族中的氨基酸残基的分布
(Kumar et al.，2000)；KUMS000102在嗜中温蛋白质的非冗余家族中，在所述18个非冗余家族中的氨基酸残基的分布(Kumar et al.，2000)；KUMS000103在嗜热蛋白质中，在所述α-螺旋中氨基酸残基的分布(Kumar et al.，2000)；KUMS000104在嗜中温蛋白质中，在所述α-螺旋中氨基酸残基的分布(Kumar et al.，2000)；TAKK010101侧链对蛋白质稳定性的贡献
(kJ/mol)(Takano-Yutani，2001)；FODM020101pi-螺旋内的氨基酸倾向(Fodje-Al-
Karadaghi，2002)；NADH010101在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(5％可及
性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；NADH010102在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(9％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；NADH010103在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(16％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；NADH010104在所述
二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(20％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；
NADH010105在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(25％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；NADH010106在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(36％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；NADH010107在所述二态模型中，基于自信息值的亲水性度标(50％可及性)(Naderi-Manesh et al.，2001)；MONM990201在横跨膜螺旋中的平均转角
倾向(Monne et al.，1999)；KOEP990101源自设计序列的α-螺旋倾向(Koehl-Levitt，
1999)；KOEP990102源自设计序列的β-折叠倾向(Koehl-Levitt，1999)；CEDJ970101在细胞外蛋白质中的氨基酸组成(百分比(Cedano et al.，1997)；CEDJ970102在锚定蛋白质中的
氨基酸组成(百分比(Cedano et al.，1997)；CEDJ970103在膜蛋白质中的氨基酸组成(百分比(Cedano et al.，1997)；CEDJ970104在细胞内蛋白质中的氨基酸组成(百分比(Cedano 
et al.，1997)；CEDJ970105在核蛋白质中的氨基酸组成(百分比(Cedano et al.，1997)；
FUKS010101在细胞内的嗜热性蛋白质的氨基酸的表面组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，
2001)；FUKS010102在细胞内的嗜温蛋白质的氨基酸的表面组成(百分比(Fukuchi-
Nishikawa，2001)；FUKS010103在细胞外的嗜温蛋白质的氨基酸的表面组成(百分比
(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010104在核蛋白质中的氨基酸的表面组成(百分比
(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010105在细胞内嗜热性蛋白质的氨基酸的内部组成(百
分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010106在细胞内嗜温性蛋白质的氨基酸的内部组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010107在细胞外嗜温性蛋白质的氨基酸的内部
组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010108在核蛋白质的氨基酸的内部组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010109在细胞内嗜热性蛋白质的氨基酸的全链组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010110在细胞内嗜温性蛋白质的氨基酸的全链
组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010111在细胞外嗜温性蛋白质的氨基酸的
全链组成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；FUKS010112在核蛋白质中的氨基酸全链组
成(百分比(Fukuchi-Nishikawa，2001)；AVBF000101筛选系数gamma，局部的(Avbelj，
2000)；AVBF000102筛选系数gamma，非局部的(Avbelj，2000)；AVBF000103斜率三肽，FDPB VFF中性的(Avbelj，2000)；AVBF000104斜率三肽，LD VFF中性的(Avbelj，2000)；
AVBF000105斜率三肽，FDPB VFF noside(Avbelj，2000)；AVBF000106斜率三肽FDPB VFF所有的(Avbelj，2000)；AVBF000107斜率三肽FDPBPARSE中性的(Avbelj，2000)；AVBF000108斜率十肽，FDPB VFF中性的(Avbelj，2000)；AVBF000109斜率蛋白质，FDPB VFF中性的
(Avbelj，2000)；YANJ020101通过高斯进化方法的侧链构象(Yang et al.，2002)；
MITS020101两亲性指数(Mitaku et al.，2002)；TSAJ990101使用ProtOr包括结晶水的容积(Tsai et al.，1999)；TSAJ990102使用ProtOr不包括结晶水的容积(Tsai et al.，1999)；
COSI940101电子-离子相互作用电位值(Cosic，1994)；PONP930101疏水性标度
(Ponnuswamy，1993)；WILM950101在RP-HPLC中的疏水性系数，C18具有0.1％TFA/MeCN/H2O(Wilce et al.1995)；WILM950102在RP-HPLC中的疏水性系数，C8具有0.1％TFA/MeCN/H2O
(Wilce et al.1995)；WILM950103疏水性系数，在RP-HPLC中，C4具有0.1％TFA/MeCN/H2O
(Wilce et al.1995)；WILM950104疏水性系数，在RP-HPLC中，C18具有0.1％TFA/2-PrOH/
MeCN/H2O(Wilce et al.1995)；KUHL950101亲水性度标(Kuhn et al.，1995)；GUOD860101保留系数，在pH2(Guo et al.，1986)；JURD980101修饰的Kyte-Doolittle疏水性标度
(Juretic et al.，1998)；BASU050101从所述接触矩阵获得的相互作用度标(Bastolla et al.，2005)；BASU050102通过最大化所述在单域球蛋白质上的相关系数平均值，获得相互作用度标(Bastolla et al.，2005)；BASU050103通过在享有TM桶折叠的序列对上，最大化所述相关系数平均值，获得相互作用度标(Bastolla et al.，2005)；SUYM030101连接体倾向指数(Suyama-Ohara，2003)；PUNT030101在MPtopo数据库中，来自1D_螺旋基于知识的膜倾向度标(Punta-Maritan，2003)；PUNT030102在MPtopo数据库中，来自3D_螺旋基于知识的膜倾向度标(Punta-Maritan，2003)；GEOR030101来自所有数据集的连接体倾向(George-
Heringa，2003)；GEOR030102来自1-连接体数据集的连接体倾向(George-Heringa，2003)；
GEOR030103来自2-连接体数据集的连接体倾向(George-Heringa，2003)；GEOR030104来自
3-连接体数据集的连接体倾向(George-Heringa，2003)；GEOR030105来自小数据集的连接
体倾向(连接体长度小于6残基)(George-Heringa，2003)；GEOR030106来自中等数据集的连接体倾向(连接体长度在6和14残基之间)(George-Heringa，2003)；GEOR030107来自长数据集的连接体倾向(连接体长度大于14残基)(George-Heringa，2003)；GEOR030108来自螺旋
的连接体倾向(由DSSP注释)数据集(George-Heringa，2003)；GEOR030109来自非螺旋的连
接体倾向(由DSSP注释)数据集(George-Heringa，2003)；ZHOH040101来自基于知识的原子-原子电位的稳定性度标(Zhou-Zhou，2004)；ZHOH040102提取来自突变实验的相对稳定性度标(Zhou-Zhou，2004)；ZHOH040103Buriability(Zhou-Zhou，2004)；BAEK050101连接体指数(Bae et al.，2005)；HARY940101埋藏在蛋白质内部的残基平均容量(Harpaz et al.，
1994)；PONJ960101残基平均容量(Pontius et al.，1996)；DIGM050101静水压力不对称指数，PAI(Di Giulio，2005)；WOLR790101疏水性指数(Wolfenden et al.，1979)；OLSK800101平均内部偏好s(Olsen，1980)；KIDA850101疏水性-相关指数(Kidera et al.，1985)；
GUYH850102从Wertz-Scheraga指数计算的表观分配能(Guy，1985)；GUYH850103从Robson-
Osguthorpe指数计算的表观分配能(Guy，1985)；GUYH850104从Janin指数计算的表观分配
能(Guy，1985)；GUYH850105从Chothia指数计算的表观分配能(Guy，1985)；ROSM880104侧链、中性形式的氨基酸的亲水性(Roseman，1988)；ROSM880105氨基酸侧链的亲水性，pi-值，在pH7.0中(Roseman，1988)；JACR890101来自IFH度标的权重(Jacobs-White，1989)；
COWR900101疏水性指数，3.0pH(Cowan-Whittaker，1990)

[0163] BLAS910101度标的侧链疏水性值(Black-Mould，1991)；CASG920101来自天然蛋白质结构的疏水性标度(Casari-Sippl，1992)；CORJ870101NNEIG指数(Cornette et al.，
1987)；CORJ870102SWEIG指数(Cornette et al.，1987)；CORJ870103PRIFT指数(Cornette et al.，1987)；CORJ870104PRILS指数(Cornette et al.，1987)；CORJ870105ALTFT指数
(Cornette et al.，1987)

[0164] CORJ870106ALTLS指数(Cornette et al.，1987)；CORJ870107TOTFT指数(Cornette et al.，1987)；CORJ870108TOTLS指数(Cornette etal.，1987)；MIYS990101通过贝特近似的相对分配能(Miyazawa-Jernigan，1999)；MIYS990102优化的分配能-方法A
(Miyazawa-Jernigan，1999)；MIYS990103优化的分配能-方法B(Miyazawa-Jernigan，
1999)；MIYS990104优化的分配能-方法C(Miyazawa-Jernigan，1999)；MIYS990105优化的分配能-方法D(Miyazawa-Jernigan，1999)；ENGD860101疏水性指数(Engelman et al.，
1986)；以及FASG890101疏水性指数(Fasman，1989)

[0165] 在本发明的一些实施方案中，简并寡核苷酸用于合成本发明中的一个或多个TN1、DH、N2和/或H3-JH部分。在本发明的某些实施方案中，位于寡核苷酸5’端，编码H3-JH部分的密码子为简并密码子。此简并密码子可能为从5’端的第1个密码子，从5’端的第2个密码子，从5’端的第3个密码子，从5’端的第4个密码子，从5’端的第5个密码子，和/或以上的任意组合。在本发明的一些实施方案中，位于或在DH部分5’和/或3’端附近的一个或多个密码子是简并的。此简并密码子可能为从5’和/或3’端的第1个密码子，从5’和/或3’端的第2个密码子，从5’和/或3’端的第3个密码子，从5’和/或3’端的第4个密码子，从5’和/或3’端的第5个密码子，和/或以上的任意组合。用于每个寡核苷酸，编码部分的简并密码子可能选自其能力以最优化概括理论部分池和/或CDRH3参考集中的序列。

[0166] 在一些实施方案中，本发明提供生产H3-JH部分理论部分池的方法，如实施例中所述。利用NNN三联体来产生理论部分池，代替或除了实施例5中的NN对，也落入本发明的范围内，如从这些理论部分池的合成文库结合部分。

[0167] 在一些实施方案中，本发明提供生产DH部分理论部分池的方法，如实施例中所述。特别地，例如，本发明提供由实施例6PYTHON程序描述的生产DH部分理论部分池的方法。实施例6描述应用此程序以生产68K理论部分池(逐步删除后，最小长度的DNA序列＝4碱基；而且列入理论部分池的最小长度的肽序列＝2)。提供了可选择的实施例，其中，逐步删除后，最小长度的DNA序列为1个碱基，而且最小长度的肽序列为1个氨基酸。也可以设想，其它值也可用于这些参数。例如，逐步删除后，最小长度的DNA序列可能为集合，如1，2，3，4，5，6，7，
8，9，10，11，12，13，14，或15，而且理论部分池中最小长度的肽序列可能为集合，如1，2，3，4，或5。

[0168] 使用TN1、DH、N2、和H3-JH部分设计CDRH3文库

[0169] 本发明的所述CDRH3文库包含TN1，DH，N2，和H3-JH部分。因此，在本发明的某些实施方案中，CDRH3文库的整体设计，可以由下式表示：

[0170] [TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH]。

[0171] 在本发明的某些实施方案中，合成CDRH3清单通过同源重组结合选择的VH底架序列和重链恒定区，因此，在本发明的某些实施方案中，包括合成CDRH3文库DNA序列侧翼的5’和3’端是可取的，以促进合成CDRH3文库和含有选择的底架和恒定区的载体之间的同源重
组。在某些实施方案中，所述载体还含有编码IGHJ基因(即，FRM4-JH)的非截断区域的至少一部分的序列。因此，可能添加多核苷酸编码N-末端序列(例如，CA(K/R/T))以合成CDRH3序列，其中N-端多核苷酸与底架的FRM3，而且可能添加多核苷酸编码C-末端序列(例如，WG(Q/R/K)G)以合成CDRH3，其中C-端多核苷酸与FRM4-JH是同源的。虽然序列WG(Q/R)G存在于此
示例性实施方案中，额外的氨基酸，FRM4-JH中此序列的C-端也可能包括在多核苷酸中，编码C-端序列。所述多核苷酸的目的是编码N-端和C-端序列，在这种情况下是为了方便同源
重组，而且本领域技术人员将认识到这些序列可能比下图所示的更长或更短。因此，在本发明的某些实施方案中，CDRH3清单的整体设计，包括序列，要求促进与选择的底架同源重组，可以由下式表示(与下划线的载体区域同源)：

[0172] CA[R/K/T]-[TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH]-[WG(Q/R/K)G]。

[0173] 在本发明的一些实施方案中，CDRH3清单可以由下式表示，其不包括上述示意图中表示的T残基：

[0174] CA[R/K]-[TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH]-[WG(Q/R/K)G]。

[0175] V、D、和J基因参考描述集合包括Scaviner et al.，Exp.Clin，Immunogenet.，1999，16：243and Ruiz et al.，Exp.Clin.Immunogenet，1999，16：173的文献描述，均通过引用的方式全部并入。

[0176] 尽管同源重组为生产本发明的文库的一种方法，在本技术领域的普通技术人员将容易地认识到，其它的DNA组装方法，如结扎或位点特异性重组，和/或DNA合成，也可以用于生产本发明的文库。

[0177] CDRH3长度

[0178] 所述部分的长度可能也是变化的，例如，生产特定分布CDRH3长度的文库。在本发明的一个实施方案中，H3-JH部分为约0至约10个氨基酸长度，DH部分为约0至约12个氨基酸长度，TN1部分为约0至约4个氨基酸长度，以及N2部分为约0至约4个氨基酸长度。在某些实施方案中，H3-JH部分为至少约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、和/或10个氨基酸长度。在一些实施方案中，DH部分为至少约0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和/或12个氨基酸长度。在某些实施方案中，TN1部分为至少约0、1、2、3、或4个氨基酸长度。在一些实施方案中，N2氨基酸为至少约0、1、2、3、或4个氨基酸长度。在本发明的某些实施方案中，CDRH3为约2至约35，约2至约
28，或约5至约26个氨基酸长度。在一些实施方案中，CDRH3为至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、和/或
35个氨基酸长度。在一些实施方案中，本发明任何部分或CDRH3的长度可能小于特定数量的氨基酸，其中使用上述任何1个提供的整数，所述氨基酸数量是限定的用于各自部分或
CDRH3。在本发明的某些实施方案中，特定数量的范围是限定的，使用上述任何2个提供的整数，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有整数的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0179] 设计CDRL3文库

[0180] 设计CDRL3文库，和轻链序列，在美国公开号2009/0181855和2010/0056386，以及WO/2009/036379中详述，均通过引用的方式全部并入，因此，本文只做简述。根据类似的原则设计本文所述的文库，有3个重要的不同，即目前的发明文库包含(1)CDRL1和CDRL2内的
可变性；(2)框架区内的可变性；和/或(3)CDRL3内的可变性，设计以生产轻链文库CDRL3，其非常类似于人种系样CDRL3序列，如上(表1)限定的。

[0181] 本发明的CDRL3文库可能为VKCDR3文库和/或V CDR3文库。在本发明的某些实施方案中，通过分析公共数据库或其它数据库中的数据来测定VL序列中限定的位上特定氨基酸
的发生模式，例如，NCBI数据库(见，例如，WO/2009/036379)。在本发明的某些实施方案中，基于同一性和从其起源基因的基础上分配到家族来比较这些序列。然后可以测定在每个种
系家族中，每个序列位上的氨基酸组合物。此过程的图示在本文的实施例中提供。

[0182] 框架可变性的轻链

[0183] 在一些实施方案中，本发明提供轻链可变结构域文库，其中，轻链可变结构域在一个或多个框架位2、4、36、46、48、49、和66上是可变的。在一些实施方案中，本发明提供轻链可变结构域文库，包含至少多个轻链可变结构域，其氨基酸序列是彼此相同的，除了在一个或多个位2、4、36、46、48、49、和66上替换。在某些实施方案中，本发明提供轻链可变结构域文库，包含至少多个轻链可变结构域，其氨基酸序列为本文公开的任何轻链可变结构域序列的至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、和/或99.5％，而且在一个或多个位2、4、36、46、48、49、和66上进一步替换。在某些实施方案中，选择氨基酸作为在这些位点的包含物，所述位点选自在参考轻链可变区的参考集合中，在相应的位点，在大约最好为3、4、5、6、7、8、9，和/或10最频繁发生的氨基酸。

[0184] 在一些实施方案中，本发明提供选择框架位的系统和方法，在轻链可变结构域内是变化的，包含：

[0185] (i)获得轻链序列的参考集，其中所述参考集含有轻链序列的VL部分，选自序列发现，或由单IGVL种系基因和/或序列编码，或由单IGVL种系基因的等位基因变异体编码；

[0186] (ii)确定参考集内的框架位具有一定程度的可变性，类似于发生在一个或多个参考集(例如，框架位中的所述可变性为至少约70％，80％，90％，或95％，100％，或在参考集中CDR位内发现的更多的可变性)中序列CDR位内的可变性程度；

[0187] (iii)确定(ii)中鉴定的每个框架位的氨基酸残基出现的频率；

[0188] (iv)合成轻链可变结构域编码序列，其中(ii)中鉴定的框架位是变化的，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20最频繁出现的氨基酸残基(在相应位(iii)中鉴定的).

[0189] 本领域技术人员，阅读本公开将会理解本发明提供类似方法用于开发重链序列中框架的变体。

[0190] 具CDR1和/或CDR2可变性的轻链

[0191] 在一些实施方案中，本发明提供轻链可变结构域文库，其中所述轻链可变结构域在一个或多个CDRL1位28、29、30、30A、30B、30E、31、和32(Chothia-Lesk编号方案；Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.，1987，196：901)是变化的。在一些实施方案中，本发明提供轻链可变结构域文库，其中所述轻链可变结构域在一个或多个CDRL2位50、51、53、和55是变化的。
在一些实施方案中，选择列入CDRL1和/或CDRL2位的氨基酸选自约在轻链可变结构域内参
考集中相应位上最多2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、和/或20最频繁出现的氨基酸。

[0192] 在一些实施方案中，本发明提供选择框架位的系统和方法，在轻链可变结构域内是变化的，包含：

[0193] (i)获得轻链序列的参考集，其中所述参考集含有轻链序列的VL部分，选自序列发现于，或由单IGVL种系基因和/或序列编码，或由单IGVL种系基因的等位基因变异体编码；

[0194] (ii)确定哪个CDRL1和/或CDRL2位在参考集内是可变的。

[0195] (iii)合成轻链可变结构域编码序列，其中(ii)中鉴定的CDRL1和/或CDRL2位是变化的，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20最频繁出现的氨基酸残基。

[0196] 本领域技术人员，阅读本公开将会理解本发明提供类似方法用于开发重链序列中CDRH2和/或CDRH2的变体。

[0197] 轻链序列

[0198] 在一些实施方案中，本发明提供轻链文库包含一个或多个本文提供的任何轻链序列，例如，表3和/或表4中的多肽序列和/或表5、表6、和/或表7中的多核苷酸序列。本领域的普通技术人员将认识到并非本文提供的所有轻链序列对于生产本发明的功能性轻链文库
是必需的。因此，在某些实施方案中，本发明的轻链文库将含有上述的序列集。例如，在本发明的某些实施方案中，本文提供的，轻链多核苷酸和/或多肽序列的至少约10、100、200、
300、400、500、600、700、800、900、103、104、和/或105包括在文库中。在一些实施方案中，本发明的文库可含有小于特定数量的多核苷酸或多肽部分，其中使用任何一个上述提供的用于
各自部分的整数，部分的所述数量是限定的。在本发明的某些实施方案中，特定数量范围是限定的，使用上述任何2个提供的整数，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有整数的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0199] 在某些实施方案中，本发明提供的轻链文库包括来自本文提供的轻链序列集的至少约1％，2.5％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，
70％，75％，80％，85％，90％，95％，或者99％。例如，本发明提供的文库包括在表3、表4、表
5、表6、和/或表7中的轻链序列的至少约1％、2.5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、
40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或者99％。在本发明的一些实施方案中，特定的百分比范围是限定的，使用上述提供的任何2个百分比，如所述范围的下边界和上边界，包括或排除。提供的所有百分比的组合，其限定的上边界和下边
界，是预期的。

[0200] 在本发明的一些实施方案中，本文提供的文库中轻链序列的至少约1％、2.5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、
85％、90％、95％、或99％为轻链序列。在本发明的某些实施方案中，本文提供的从轻链文库(例如，通过结合到特定抗原和/或通用配体)中分离的轻链序列的至少约1％、2.5％、5％、
10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、
90％、95％、或99％为轻链序列。在一些实施方案中，本发明的轻链文库可能含有小于本文提供的轻链序列的特定百分比，其中使用上述提供的任何一个百分比，轻链序列的百分比
是限定的。在本发明的某些实施方案中，特定的百分比范围是限定的，使用上述提供的任何
2个百分比，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有百分比的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0201] 本领域的普通技术人员将进一步认识到，本文提供的给定的轻链序列，类似的轻链序列可被生产，其共享整体序列特性指定的水平和/或本文描述的一个或多个特征元件，序列特性的整体程度和/或特征序列元件可赋予共同的功能属性。那些在本领域的普通技
术人员将非常熟悉制备这种相关序列的各种技术，包括本文中所提供的诱变技术。因此，本发明中每一个明确列举的实施例也可以使用也可实施使用轻链序列，共享与本文提供的任
何轻链序列相同的特定百分比。例如，本发明中每个先前描述的实施例可以实施使用的轻
链序列与本文提供轻链序列的同一性至少约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、或99.9％。例如，在一些实施方案中，本发明提供的轻链文库包含轻链可变结构域与本文提供轻链序列的同一性至少约70％、75％、
80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、或99.9％，在一个或多个框架位2、4、36、46、48、49、和66，CDRL1位28、29、30、30A、30B、30E、31、和32(Chothia-Lesk编号方案)，和/或CDRL2位50、51、53、和55中具有替代。

[0202] 在一些实施方案中，本发明提供用于CDRL3部分内变化位的系统和方法，由特定IGVL种系基因编码，包含：

[0203] (i)获取轻链序列参考集，其中所述参考集含有轻链序列的VL部分，最初来自相同的IGVL种系基因和/或其等位基因变异体；

[0204] (ii)确定在参考集组每个CDRL3位上出现的氨基酸，由IGVL基因(即，包括位89-94)编码；

[0205] (iii)合成轻链可变结构域编码序列，其中每个轻链可变结构域内的2个位编码序列含有简并密码子，在参考集中的相应位上编码2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、或20最频繁出现的氨基酸残基。

[0206] 如实施例所描述，可选择(iii)中的简并密码子以最佳地再生参考集所含的氨基酸多样性，对于每条轻链中每两个位的变化。最后，虽然上面描述的方法和系统相对于
CDRL3，本等领域技术人员将容易地认识到，相同的原理可以应用于重链的CDRH1和/或
CDRH2，其全部由IGHV基因编码。

[0207] CDRL3长度

[0208] 在一些实施方案中，作为一种替代或本文所描述的除了其他功能，本发明提供CDRL3长度可变化的文库。因此，本发明提供，除其他事项外，CDRL3长度特定分布的文库。虽然CDRL3文库长度8、9、和10为示例性的，本等领域技术人员将容易地认识到，本文描述的方法可以应用于生产不同长度的轻链CDRL3(例如约5、6、7、11、12、13、14、15和/或16)其也落入本发明的范围内。在一些实施方案中，本发明的任何CDRL3长度可能小于特定数量的氨基酸，其中使用任何一个上述提供的用于各自部分的整数，氨基酸的数量是限定的。在本发明的某些实施方案中，特定数量范围是限定的，使用上述任何2个提供的整数，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有整数的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0209] 合成抗体文库

[0210] 在本发明的一些实施方案中，提供的文库包括一种或多种合成多核苷酸。在一些实施方案中，提供的文库可能包含合成多核苷酸，选自(a)重链底架多核苷酸；(b)轻链底架多核苷酸；(c)CDR3多核苷酸；(d)恒定结构域多核苷酸；和(e)他们的组合。那些本领域的普通技术人员将理解，在提供的文库中，此合成多核苷酸可能连接到其它合成或非-合成多核苷酸。

[0211] 本文提供的合成多核苷酸可通过任何可行的方法制备。例如，在一些实施方案中，合成多核苷酸可以通过分割池DNA合成，如Feldhaus et al.，核酸研究，2000，28：534；Omstein et al.，Biopolymers，1978，17：2341；Brenner and Lerner，PNAS，1992，87：6378中描述的，美国公开号2009/0181855和2010/0056386，以及WO/2009/036379(均通过引用的方式全部并入)。

[0212] 在本发明的一些实施方案中，部分代表在人清单中发现的可能的TN1、DH、N2、和JH多样性，为从头合成的，要么是双链DNA寡核苷酸，单链DNA寡核苷酸代表编码链，要么是单链DNA寡核苷酸代表非编码链。然后此序列可随着含有底架序列的受体载体被引入到宿主细胞中，并在某些情况下部分FRM4和恒定区。从哺乳动物cDNA或mRNA或从哺乳动物cDNA的
模板定向克隆步骤或mRNA需要被采用进行无引物基础的PCR扩增。

[0213] 通过酵母同源重组构建文库

[0214] 在某些实施方案中，本发明开发酵母细胞的固有能力，以促进高效率的同源重组。在酵母中，同源重组的机制及其应用简要描述如下(例如还参见，美国专利号6,406,863；6,
410,246；6,410,271；6,610,472；和7,700,302，均通过引用的方式全部并入)。

[0215] 作为说明性的实施方案，同源重组可在，例如，酿酒酵母中进行，其具有遗传机制的设计以高效率进行同源重组。示例性S.cerevisiae菌株包括EM93，CEN.PK2，RM11-1a，YJM789，和BJ5465。这种机制被认为是演变为染色体修复的目的，并且也被称为“间隙修复”或“间隙填充”。通过利用这种机制，突变可以被导入酵母基因组的特异位点。例如，携带突变基因的载体可以包含2个序列部分，其与基因的5′和3′开放阅读框(ORF)序列是同源的，目的是中断或突变。所述载体也可编码阳性选择标记，例如作为营养酶等位基因(例如
URA3)和/或抗生素抗性标记(例如遗传霉素/G418)，两侧为2个同源的DNA部分。其它选择标记和抗生素抗性标记对本领域技术人员是已知的。

[0216] 在本发明的一些实施方案中，该载体(例如质粒)为线性化的并转化到酵母细胞中。通过质粒和酵母基因组之间的同源重组，在2个之间的同源重组位点，在酵母基因组中的野生型基因和突变基因(包括选择标记基因)之间发生DNA含量的相互交换，其两侧为2个
同源序列部分。通过选择一个或多个选择标记，存活的酵母细胞将是那些野生型的基因已
被突变基因(Pearson等.，酵母，1998，14：391，通过引用的方式全部并入)取代的细胞。此机制已被用在所有6000个酵母基因，或开放阅读框(ORF)制作系统突变，用于功能基因组学研究。因为交换是相互的，类似的方法也已经成功地应用于将酵母基因组DNA片段克隆到质粒载体(Iwasaki等.，基因，1991，109：81，通过引用的方式全部并入)中。

[0217] 通过利用存在于酵母中内源性的同源重组机制，未经连接步骤，基因片段或合成寡核苷酸可以被克隆到质粒载体中。在本申请中的同源重组，获得(例如通过寡核苷酸合
成，PCR扩增，限制消化出另一个向量，等)靶基因片段(即，被插入到质粒的载体片段，例如CDR3)。与质粒载体选定区域同源的DNA序列，被添加到靶基因片段的5′和3′端。这些同源区可能被充分合成，或通过用引物PCR扩增靶基因片段添加结合到同源序列。质粒载体可包括正选择标记，如营养酶等位基因(例如URA3)，或抗生素抗性标记(例如遗传霉素/G418)。然后由独特的限制性切割质粒线性化载体，位于序列区域之间与靶基因片段同源共享，从而
在切割位点创造人工间隙。将线性化的质粒载体和靶基因片段两侧与质粒载体为序列同
源，共转化到酵母宿主菌株中。然后，所述酵母能够认识到载体和靶基因片段之间序列同源性的2个延伸，并通过在间隙同源重组促进DNA含量的相互交换。作为结果，在目标基因片段不经过连接插入到载体中。

[0218] 上述描述的方法已经被证明当目标基因片段为单链DNA的形式时工作，例如，作为圆形M13噬菌体的衍生形式，或单链寡核苷酸(Simon和Moore，Mol.Cell Biol.，1987，7：
2329；Ivanov等，Genetics，1996，142：693；和DeMarini等.，2001，30：520.，均通过引用的方式全部并入)。因此，目标形式的可以组合到缺口的载体可以是双链或单链，源自化学合成，PCR，限制性消化，或其它方法。

[0219] 几个因素可能会影响酵母中同源重组的效率。例如，间隙修复的效率与同源序列侧翼的线性化载体和靶基因的长度相关。在某些实施方案中，约20或多个碱基对的长度可
用于同源序列，及约80碱基对可能得到接近优化的结果(Hua et al.，Plasmid，1997，38：
91；Raymond et al.，Genome Res.，2002，12：190，均通过引用的方式全部并入)。在本发明的某些实施方案中，至少约5、10、15、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、
3435、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、
160、170、180、187、190、或200同源碱基对可用于促进重组。在某些实施方案中，约20和约40碱基对之间被利用。此外，载体和基因片段之间的相互交换具严格的序列-依赖性，即它不引起移码。因此，间隙修复克隆确保为基因片段的插入，同时具有高效率和精度。高效率使得其可以同时以一个变换尝试克隆2个，3个，或更多的靶基因片段到相同的载体中
(Raymond et al.，Biotechniques，1999，26：134，通过引用的方式全部并入)。此外，精确序列保护的性质通过同源重组使人们有可能克隆选择的基因或基因片段到表达或融合载体，
用于直接功能检查(El-Deiry et al.，Nature Genetics，1992，1：4549；Ishioka et al.，PNAS，1997，94：2449，均通过引用的方式全部并入)。

[0220] 使用同源重组，基因片段的文库已经在酵母中构建。例如，人脑cDNA文库作为双杂交融合文库在载体pJG4-5(Guidotti and Zervos，Yeast，1999，15：715，通过引用的方式全部并入)中构建。已经报道，总共6,000对的PCR引物用于扩增6,000个已知的酵母ORF以研究酵母基因组蛋白质相互作用(Hudson et al.，Genome Res.，1997，7：1169，通过引用的方式全部并入)。在2000年，Uetz et al.在酿酒酵母中进行综合分析的蛋白-蛋白相互作用(Uetz et al.，Nature，2000，403：623，通过引用的方式全部并入)。通过使用综合系统对芽殖酵母蛋白质-蛋白质相互作用图谱进行研究以检查酵母蛋白质之间双杂交相互作用的所
有可能组合(Ito et al.，PNAS，2000，97：1143，通过引用的方式全部并入)，以及使用本系统研究牛痘病毒的基因组蛋白连锁图谱(McCraith et al.，PNAS，2000，97：4879，通过引用的方式全部并入)。

[0221] 在本发明的某些实施方案中，可通过同源重组加入合成CDR3(重链或轻链)具有编码重链或轻链底架、部分FRM4、和恒定区，以形成全长重链或轻链。在本发明的某些实施方案中，同源重组直接在酵母细胞中进行。在一些实施方案中，这种方法包括：

[0222] (a)转化到酵母细胞：

[0223] (i)线性载体编码重链或轻链底架、部分FRM4、和恒定区，其中线性化位点在底架的FRM3端和恒定区开始之间；以及

[0224] (ii)CDR3插入核苷酸序列文库为直链和双链的，其中每个CDR3插入序列包含核苷酸序列编码CDR3和5′-和3′-侧翼序列与(i)载体末端有足够的同源性，在线性化的位点使载体和CDR3插入序列文库之间发生同源重组；以及

[0225] (b)在转化的酵母细胞中允许同源重组在载体和CDR3插入序列之间发生，使的CDR3插入序列并入到载体中，以生产载体编码全长重链或轻链。

[0226] 如上述指定的，CDR3插入可具有5′侧翼序列和3′侧翼序列，其与线性载体的末端同源。当CDR3插入和线性载体引入到宿主细胞，例如，酵母细胞，由线性化载体创建的“缝隙”(线性化位点)，通过在这两个线性双链DNA的5′和3′末端(即，载体和插入片段)重组同源序列，由CDR3片段插入填充。通过本次同源重组活动，圆形载体文库编码全长重或轻链，包括产生可变CDR3插入。在实施例中提出这些方法的特定实例。

[0227] 可以进行随后的分析以确定，例如，同源重组的效率其导致正确地插入CDR3序列到载体中。例如，直接从选择的酵母克隆PCR扩增CDR3插入可能揭示许多克隆是重组的。在某些实施方案中，利用了文库的最低约90％的重组克隆。在某些实施方案中，利用了文库具最低约1％、5％10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、
70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、或99％的重组克隆。选择克隆相同的PCR扩增也可能揭示的插入片段大小。

[0228] 为了验证在选定克隆中的序列多样性，具正确插入片段大小的PCR扩增产物可能为“指印”，在其扩增的区域内具限制性内切酶已知的切割或不切割。从凝胶电泳图谱，可确定是否克隆分析为相同的身份或有区别的或多元化的身份。也可以直接测定PCR产物的序
列以揭示插入的身份和克隆程序的保真度，并证明克隆的独立性和多样性。

[0229] 表达和筛选体系

[0230] 由本文所描述的任何技术或其它合适的技术产生的多核苷酸文库，可被表达和筛选以识别具有所需结构和/或活性的抗体。可以进行抗体的表达，例如，使用无细胞提取物(及例如，核糖体展示)，噬菌体展示，原核细胞(例如，细菌的展示)，或真核细胞(例如，酵母展示)。在本发明的某些实施方案中，抗体文库在酵母中表达。

[0231] 在一些实施方案中，改造多核苷酸以作为模板，其可以无细胞提取物中表达。载体和提取物如描述的，例如在美国专利号5324637；5492817；5665563(均通过引用的方式全部并入)可使用并且许多为市售的。可以使用核糖体展示和其它无细胞技术用于连接多核苷TM
酸(即基因型)与多肽(即表型)，例如Profusion (例如参见美国专利号6348315；6261804；
6258558；和6214553，均通过引用的方式全部并入)。

[0232] 可选择地或另外地，本发明的多核苷酸可以在大肠杆菌表达系统中表达，如由Pluckthun和Skerra所描述的。(Meth.Enzymol.，1989，178：476；Biotechnology，1991，9：
273，均通过引用的方式全部并入)。突变体蛋白可被表达用于培养基/或在细菌的细胞质中分泌，如Better和Horwitz描述的，Meth.Enzymol.，1989，178：476，通过引用的方式全部并入。在一些实施方案中，单一结构域编码VH和VL，每个连接到序列的3′端编码信号序列的，如ompA，phoA的或pelB信号序列(Lei等，J.Bacteriol.，1987，169：4379，通过引用的方式全部并入)。这些基因融合被组装在双顺反子构建体中，使其可以从单一载体中表达，并分泌到E.Coli的壁膜间隙中，其中它们将再折叠，并可以以活性的形式回收。(Skerra等，
Biotechnology，1991，9：273，通过引用的方式全部并入)。例如，抗体重链基因可以同时表达抗体轻链基因，以产生抗体或抗体片段。

[0233] 在本发明的一些实施方案中，抗体序列在原核生物膜表面上表达，例如，E.coli，使用如所述的分泌信号和脂化部分，例如，在US2004/0072740；US2003/0100023；和US2003/0036092(均通过引用的方式全部并入)中。

[0234] 高等真核细胞，如哺乳动物细胞，例如骨髓瘤细胞(例如NS/0细胞)，杂交瘤细胞，中国仓鼠卵巢(CHO)，和人胚胎肾(HEK)细胞，也可用于表达本发明的抗体。通常情况下，设计在哺乳动物细胞中表达的抗体，被分泌到培养基中，或在细胞表面上表达。抗体或抗体片段可以被生产，例如，完整抗体分子或个体VH和VL片段，Fab片段，单结构域，或作为单链(scFv)(Huston等，PNAS，1988，85：5879，通过引用的方式全部并入)。

[0235] 可选择地或另外地，可以由锚定周质表达(APEX2杂交的表面显示)表达和筛选抗体，如所描述的，例如，Jeong等，PNAS，2007，104：8247(通过引用的方式全部并入)，或者由其它所述的锚定方法，例如，Mazor等，Nature Biotechnology，2007，25：563(通过引用的方式全部并入)。

[0236] 在本发明的一些实施方案中，可以使用哺乳动物细胞显示(Ho等，PNAS，2006，103：9637，通过引用的方式全部并入)来选择抗体。

[0237] 可以通过任何适当的手段进行筛选源自本发明的文库的抗体。例如，可以通过标准免疫测定法和/或亲和层析来评估结合活性。筛选本发明的抗体用于催化功能，例如，可使用标准的检测来完成蛋白水解功能，例如，血红蛋白的噬斑分析，如美国专利号5798208中所述(通过引用的方式全部并入)。可以通过体外检测以确定候选抗体结合治疗目标的能
力，例如，BIACORETM仪器，其基于表面等离子体共振衡量抗体与给定目标或抗原的结合率。
可使用任何的许多动物模型来进行体内检测并随后测试，如适当的，在人类中。也可以考虑基于细胞的生物检测。

[0238] 即时发明的一个特征是速度，在此速度下所述文库的抗体可被表达和筛选。在本发明的某些实施方案中，抗体文库可在酵母中被表达，其倍增时间小于约3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小时。在一些实施方案中，倍增时间为约1至约3小时，约2至约4，约3至约8小时，约3至约24，约5至约24，约4至约6，约5至约22，约6至约8，约7至约22，约8至约10小时，约7至约20，约9至约20，约9至约18，约11至约18，约
11至约16，约13至约16，约16至约20，或约20至约30小时。在本发明的某些实施方案中，抗体文库在酵母中表达，倍增时间为约16至约20小时，约8至约16小时，或约4至约8小时。因此，本发明的抗体文库可在约数小时内左右被表达和筛选，如与以前公知的技术相比，其需要
数天时间表达和筛选抗体文库。在哺乳动物细胞中，这样的筛选过程中的生产量的限速步
骤通常为时间，需要以迭代的方式重新生长分离细胞的种群，其中，在某些情况下，具有的倍增时间大于当前发明中酵母使用的倍增时间。

[0239] 在本发明的某些实施方案中，经过一个或多个富集步骤后(例如通过筛选抗原结合，绑定到通用配体，或其它属性)文库组成可能为限定的。例如，具有组分的文库包含本发明的约x％序列或文库可能被富集，以含有本发明的约2x％、3x％、4x％、5x％、6x％、7x％、
8x％、9x％、10x％、20x％、25x％、40x％、50x％、60x％75x％、80x％、90x％、95x％或99x％序列或文库，经过一个或多个富集步骤后。在本发明的一些实施方案中，本发明的一种或多种文库可能被富集约2-倍，3-倍，4-倍，5-倍，6-倍，7-倍，8-倍，9-倍，10-倍，100-倍，1,000-倍，或更多倍(相对于它们在一个或多个富集步骤之前发生的)。在本发明的某些实施方案
中，文库可以包含序列特定类型的至少一定的数量，例如CDRH3、CDRL3、重链、轻链、或整个抗体(例如，至少约103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、
1018、1019或者1020)。在某些实施方案中，在一个或多个富集步骤期间，这些序列可能被富集，以提供文库，包含至少约102、103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014、
1015、1016、1017、1018、或者1019个相应的序列。

[0240] 亲和成熟的诱变途径

[0241] 如上所述，通过选择的过程识别抗体引线(antibody lead)，其涉及筛选本发明文库的的抗体以结合到一个或多个抗原，或结合到生物活性。这些抗体引线的编码序列可能
在体外或在体内被进一步诱变，产生多样性的二级文库引入到上下文中的初始抗体引线。
然后可以进一步筛选这种诱变的抗体引线，用于绑定到目标抗原或生物活性，在体外或在
体内，下面的程序类似于那些用于从初级文库中选择的初始抗体引线。这种突变和选择的
初级抗体引线有效地模仿了哺乳动物中天然产生的亲和成熟过程，其产生的抗体与抗原的
亲和力逐步增加。

[0242] 在本发明的一些实施方案中，仅CDRH3区域是诱变的。在本发明的一些实施方案中，所述整个可变区是诱变的。在本发明的一些实施方案中，一个或多个CDRH1、CDRH2、
CDRH3、CDRL1、CDRL2、和/CDRL3可能是诱变的。在本发明的一些实施方案中，“轻链转移”可以用于亲和力成熟协议的一部分。在某些实施方案中，这可能涉及配对一个或多个重链与
许多轻链，选择轻链增强亲和力和/或抗体的生物活性。在本发明的某些实施方案中，轻链与一个或多个重链可被配对的数量至少约2，5，10，100，103，104，105，106，107，108，109，或
10
10 。在本发明的某些实施方案中，这些轻链由质粒编码。在本发明的一些实施方案中，轻链可以整合到宿主细胞的基因组中。

[0243] 可以使用任何各种各样的方法来诱变抗体引线的编码序列。诱变方法的例子包括但不限于，位点定向诱变，易错的PCR诱变，盒式诱变，和随机PCR诱变。可选择地或另外地，可以合成寡核苷酸编码所需突变区域，并引入到待诱变的序列中，例如，通过重组或连接。

[0244] 位点定向诱变或点突变可被用于在特定区域中逐渐改变CDR序列。例如，这可能通过使用寡核苷酸定向诱变或PCR来完成。例如，抗体引线的短序列可能被替换为合成诱变的寡核苷酸中的重链或轻链区域，或两者。这样的方法可能无法高效用于诱变处理大量的CDR序列，但可能用于微调特定的引线来实现对特定目标蛋白的更高的亲和力。

[0245] 盒式诱变可替代地或附加地用于在特定的区域诱变CDR序列。在典型的盒式诱变中，单一模板的序列块，或区域，被完全地或部分地随机序列所替代，但是，可以获得最大的信息内容，可以被许多寡核苷酸的随机序列来统计学限制。相似于点突变，此方法也可以被用于微调特定的引线，以实现对特定目标蛋白更高的亲和力。

[0246] 易错PCR，或“毒药”PCR，可用于诱变CDR序列，例如，由下列协议中描述的，美国专利号6153745；Caldwell和Joyce，PCR方法及应用，1992，2：28；Leung等，技术，1989，1：11；Shafikhani等，生物技术，1997，23：304；和Stemmer等，PNAS，1994，91：10747(均通过引用的方式全部并入)。

[0247] 易错PCR的条件可包括，例如，(a)高浓度的Mn2+(例如，约0.4至约0.6mM)，其有效地诱导Taq DNA聚合酶的失效；和/或(b)在PCR反应中，1个核苷酸底物(例如，三磷酸)不相称的高浓度，其导致这种高浓度底物错误地掺入到模板中，并产生突变。可选择地或另外地，其它的因素，例如，PCR循环数量，所使用的DNA聚合酶的种类，和该模板的长度，可能会影响到“错误”核苷酸到PCR产物中的错掺率。市售的试剂盒可用于诱变所选的抗体文库，如：“多样性PCR随机诱变试剂盒”(CLONTECHTM)。

[0248] 在某些实施方案中，以PCR为基础的突变中使用的引物对，可能包括在表达载体中与同源重组位点匹配的区域。这样的设计允许通过同源重组诱变后，温和地引入PCR产品退入到重链或轻链底架载体。

[0249] 也可以使用其它基于PCR的诱变方法，单独或结合上述的易错PCR。例如，可以用DNA酶消化PCR扩增的CDR部分以在双链DNA上创建缺口。这些缺口可以通过其它的核酸外切
酶，如Bal31扩展到间隙中。然后，间隙可通过在低浓度的规则底物dGTP，dATP，dTTP，和dCTP下，其中1个底物(例如，dGTP)为不成比例的高浓度，使用DNA Klenow聚合酶由随机序列填充。此填充式反应在填充间隙区域生产高频率突变。这种DNase消化的方法可用于结合易错PCR，以在所需的CDR部分中创建高频率的突变。

[0250] 从初级抗体引线扩增的CDR或抗体部分也可以在体内通过开发预-B细胞突变的固有能力来诱变。预-B细胞的Ig基因特别易受高的突变率。在预-B细胞的环境中(在预-B细胞增殖时)，Ig启动子和增强子促进此类率高突变。因此，CDR基因部分可被克隆到哺乳动物表达载体中，其包含人Ig增强子和启动子。这样的构建体可被引入预-B细胞系，如38B9，其允许在预-B细胞中，VH和VL基因部分自然地突变(Liu和Van Ness，Mol.Immunol.，1999，36：
461，通过引用的方式全部并入)。可以从培养的预-B细胞系中扩增诱变的CDR部分，并重新引入回底架-包含载体通过，例如，同源重组。

[0251] 在一些实施方案中，从筛选文库中分离的CDR“hit”可以被重新合成，例如用简并密码子或三核苷酸，并使用间隙修复重新克隆到的重链或轻链载体。

[0252] 本发明的多核苷酸序列的其他变体

[0253] 在某些实施方案中，本发明提供多核苷酸，其与本文所教导的多核苷酸杂交，或与本文所教导的多核苷酸补充物杂交。例如，在杂交和洗涤后分离的多核苷酸与本文所教导的多核苷酸或本文所教导的多核苷酸补充物，在低、中等或高严格条件下杂交和洗涤后保
持杂交，由本发明包含。

[0254] 示例性低严格条件包括在约37℃下，与约30％至约35％甲酰胺，约1M NaCl，约1％SDS(十二烷基硫酸钠)的缓冲液杂交，并在约50℃至约55℃下，用约1X至约2X SSC(20X SSC＝3.0M NaCl/0.3M柠檬酸三钠)洗涤。

[0255] 示例性中等严格条件包括在约37℃下约40％至约45％甲酰胺，约1MNaCl，约1％SDS中杂交，并在约55℃至约60℃下，在约0.5X至约1XSSC中洗涤。

[0256] 示例性高严格条件包括在约37℃下，约50％甲酰胺，约1M NaCl，约1％SDS中杂交，并在约60℃至约65℃下，约0.1X SSC中洗涤。

[0257] 另外，洗涤缓冲液可能包含约0.1％至约1％的SDS。

[0258] 杂交的持续时间一般小于约24小时，通常为约4至约12小时。

[0259] 子文库和包含本发明的文库或子文库的较大文库

[0260] 文库包含本文描述的文库组合(例如，CDRH3和CDRL3文库)也由本发明包括。子文库包含本文描述的部分也由本发明包括(例如，在特定重链底架中的CDRH3文库或CDRH3文
库的子集，例如基于长度)。

[0261] 而且，文库含有一个本发明的文库或子文库也落入本发明的范围内。例如，在本发明的某些实施方案中，一种或多种本发明的文库或子文库可含于大的文库(理论或物理地)中，其可包括序列源自其它手段的序列，例如，非-人或人序列源自随机或sitewise-随机合成。在本发明的某些实施方案中，多核苷酸文库中序列的至少约1％可能为本发明的这些
(例如CDRH3序列、CDRL3序列、VH序列、VL序列)，而不管其它序列中99％的组合物如何。仅作
9 7
为说明的目的，本领域技术人员将容易地认识到文库含有10总成员，其中10成员为可实用
于本发明文库(即1％)的成员，而且本发明的文库的成员可从此文库中分离。在本发明的一些实施方案中，在任何多核苷酸文库中，序列的至少约0.001％、0.01％、0.1％、2％、5％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、
88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％可能为本发明的这些，而不管其它序列的组合物如何。在一些实施方案中，本发明的序列可包含任何多核苷酸文库中序列的约0.001％至约1％，约1％至约2％，约2％至约5％，约5％至约10％，约10％至约15％，约15％至约20％，约20％至约25％，约25％至约30％，约30％至约35％，约35％至约
40％，约40％至约45％，约45％至约50％，约50％至约55％，约55％至约60％，约60％至约
65％，约65％至约70％，约70％至约75％，约75％至约80％，约80％至约85％，约85％至约
90％，约90％至约95％，或约95％至约99％，而不管其它序列的组合物如何。因此，比本发明的一种或多种文库或子文库更加多样化的文库，但仍然包含本发明的一种或多种文库或子
文库，一定量的一种或多种文库或子文库中，此本发明的一种或多种文库或子文库可以有
效地筛选，并且由本发明的一个或多个文库或子文库编码的序列可以从中分离，也落入本
发明的范围内。

[0262] 可选择的骨架

[0263] 如将对本领域的技术人员是显而易见的，本发明提供的CDRH3和/或CDRL3多肽也可在替代的骨架上展示骨架。已经显示几个这样的骨架可产生特异性和亲和性的分子，其
与这些抗体竞争。示例性替代骨架包括这些源自纤连蛋白(例如AdNectin)，β-三明治(例如iMab)，载脂蛋白(例如Anticalin)，EETI-II/AGRP，BPTI/LACI-D1/ITI-D2(例如Kunitz结构域)，硫氧还蛋白(例如肽核酸适体)，蛋白A(例如Affibody)，锚蛋白重复序列(例如
DARPin)，B-晶状体球蛋白/泛素(例如Affilin)，CTLD3(例如四连接素)，和(LDLR-A模块)3(例如，Avimer)。提供替代骨架上的附加信息，例如，在Binz etal.，Nat.Biotechnol.，
200523：1257and Skerra，Current Opin.in Biotech.，200718：295-304中，均通过引用的方式全部并入。

[0264] 本发明的另外实施方案

[0265] 文库容量

[0266] 在本发明的一些实施方案中，文库包含约101至约1020不同的多核苷酸或多肽序列(编码或包含，例如，抗体、重链、CDRH3、轻链和/或CDRL3)。在一些实施方案中，本发明的文库为设计的，以包括至少约101、102、103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、
1014、1015、1016、1017、1018、1019、或1020、或更多不同的抗体、重链、CDRH3、轻链、和/或CDRL3多核苷酸或多肽序列。在一些实施方案中，本发明的文库可含有小于特定数量的多核苷酸或
多肽序列，其中使用上述提供的任何一个整数，序列的数量是限定的。在本发明的某些实施方案中，特定的数量范围是限定的，使用上述提供的任何2个整数，如所述范围的下边界和上边界(包括或排除)。提供的所有整数的组合，其限定的上边界和下边界，是预期的。

[0267] 在一些实施方案中，本发明提供文库，其中文库中的一小部分成员是根据本文所述方法、系统、和组合物生产的。本发明的文库的一个重要特性是它们有利地模仿人免疫前清单的某些方面，包括长度多样性和序列多样性。一个或在本技术领域的普通技术人员将
容易地认识到，本发明提供的文库包括文库，其中文库中的成员子集是根据本文所述方法、
8 6
系统、和组合物生产的。例如，文库含有10个成员，其中10 个成员是根据本文所述方法、系统、和组合物生产的，可含有根据本文所述方法、系统、和组合物生产的1％的序列。本领域技术人员将认识到可使用本领域中已知的筛选技术分离多个一个或多个106成员。因此，所述文库落入本发明的范围内。更具体而言，本文提供的文库包含至少约1％，2.5％，5％，
10％，15％，20％，25％，30％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，
90％，95％，或者99％CDRH3、CDRL3、轻链、或重链、和/或全长抗体序列落入本发明的范围内。包含至少约103、104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014、1015的本文所述CDRH3、CDRL3、轻链、重链、和/或全长抗体序列的文库落入本发明的范围内。

[0268] 人免疫前集

[0269] 在一些实施方案中，本发明包括3,571治疗人免疫前抗体序列集，含于HPS，他们对应于CDRH3序列(附录A)，和/或在计算机可读格式中这些CDRH3序列(和/或其TN1，DH，N2和/或H3-JH部分)的代表。在某些实施方案中，本发明包括生产CDRH3文库的方法，本发明包括匹配来自理论部分池的候选部分(即，TN1，DH，N2，和H3-JH)与HPS中的CDRH3序列和/或CDRH3序列的任何其它清单。在一些实施方案中，本发明包含候选部分(来自本文公开的理
论部分池和/或选择部分列入物理文库)。

[0270] 实施方案

[0271] 虽然本文描述的方法证明使用有限数量的等位基因变异体生产H3-JH和DH部分的理论部分池，本领域技术人员将认识到本文所教导的方法可能适用于任何IGHJ和IGHD基
因，包括任何其它等位基因变异体和所有的非人IGHJ和IGHD基因。可选择地或另外地，本文描述的方法可能适用于任何CDRH3序列参考集，例如提取额外的TN1和/或N2部分。可选择地或另外地，本领域技术人员将认识到本发明描述的每个实施方案可能为多核苷酸或多肽形
式)在载体，病毒，或微生物(例如酵母或细菌)内)。而且，由于本发明涉及合成文库是完全列举的，在计算机可读格式中，本发明的某些实施例及其使用与以上描述的任一实施例相
关。

[0272] 非人抗体文库也落入本发明的范围内。

[0273] 本公开描述了去除来自本发明文库的含有Cys残基，N-连接的糖基化模体，脱酰胺模体，高疏水性序列的序列。本领域技术人员将认识到一个或多个这些标准(即，不一定是全部)可适用于从任何本发明的文库中去除不需要的序列。然而，文库含有一个或多个这些类型的序列也落入本发明的范围内。其它标准也可以被使用；本文所描述的不是限制性的。

[0274] 在某些实施方案中，本发明提供文库，特定序列的次数是重复的，在文库(或理论，合成，或物理实现)中是有限的。例如，在一些实施方案中，本发明提供文库，其中在文库(例如CDRH3，CDRL3，重链，轻链，全长抗体)中，任何序列发生的频率小于约2，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，200，300，400，500，600，700，800，
900，或1000。在一些实施方案中，在文库中任何序列发生的频率小于库中任何其它序列发生频率的倍数，例如小于库中任何其它序列发生频率的约2，5，10，15，20，25，30，35，40，45，
50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，200，300，400，500，600，700，800，900，或1000倍数。

[0275] 在一些实施方案中，通过组合部分的多样性文库是限定的用于生产CDRH3序列，特定数量的非兼并部分组合可被用于生产特定的CDRH3序列。在一些实施方案中，此度量可使用，例如，来自CDRH3文库的约2000，5000，10000，20000，50000，100000，或多个序列样本来计算和使用部分“自-匹配”用于产生文库的CDRH3序列。在某些实施方案中，本发明提供文库，其中文库中CDRH3序列的至少约95％，90％，85％，80％，75％，70％，65％，60％，55％，
50％，45％，40％，35％，30％，25％，20％，15％，10％，或5％可由单一的组合部分形成。

[0276] 在本发明的某些实施方案中，统计抽样分析被用于产生CDRH3参考集。虽然使用这种方法可能是有利的，但对于本发明的每一个实施例而言，它不是必需的。

[0277] 在一些实施方案中，本发明提供选择多核苷酸的方法和系统以编码本发明的多肽，包含选择多核苷酸部分，缺失(或含有)特定限制位点个体和/或与其它部分(例如参见
实施例9.3.7)组合串联后。

[0278] 本文提供的示例性文库是非限制性的，并且仅仅为了举例而提供。实施例

[0279] 由下列实施例进一步说明本发明，不应该被解释为限制。贯穿本申请引用的所有参考文献，专利和公开的专利申请的内容在此作为参考引入。

[0280] 一般情况下，本发明的实践采用，除非另有说明，现有的化学，分子生物学，DNA重组技术，PCR技术，免疫学(特别是，例如抗体技术)，表达系统(例如酵母表达、细胞无表达、噬菌体展示技术、核糖体展示、和PROFUSIONTM)技术，以及任何必要的细胞培养技术，其在本研究领域的范围内并在文献中解释。参见，例如，Sambrook，Fritsch and Maniatis，Molecular Cloning：Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)；DNA Cloning，
Vols.1and2，(D.N.Glover，Ed.1985)；寡核苷酸合成(M.J.Gait，Ed.1984)；PCR Handbook Current Protocols in核酸Chemistry，Beaucage，Ed.John Wiley&Sons(1999)(Editor)；
Oxford Handbook of核酸Structure，Neidle，Ed.，Oxford Univ Press(1999)；PCR 
Protocols：AGuide to Methods and Applications，Innis et al.，Academic Press
(1990)；PCR Essential Techniques：Essential Techniques，Burke，Ed.，John Wiley&Son Ltd(1996)；The PCR Technique：RT-PCR，Siebert，Ed.，Eaton Pub.Co.(1998)；抗体
Engineering Protocols(Methods in Molecular Biology)，510，Paul，S.，Humana Pr
(1996)；抗体Engineering：A Practical Approach(Practical Approach Series，169)，McCafferty，Ed.，Irl Pr(1996)；Antibodies：A Laboratory Manual，Harlow et al.，C.S.H.L.Press，Pub.(1999)；Current Protocols in Molecular Biology，eds.Ausubel et al.，John Wiley&Sons(1992)；Large-Scale Mammalian Cell Culture Technology，
Lubiniecki，A.，Ed.，Marcel Dekker，Pub.，(1990)；Phage Display：A Laboratory 
Manual，C.Barbas(Ed.)，CSHL Press，(2001)；抗体Phage Display，P O’Brien(Ed.)，Humana Press(2001)；Border et al.，Nature Biotechnology，1997，15：553；Border et al.，Methods Enzymol.，2000，328：430；核糖体展示，如被Pluckthun et al.在美国专利号
6,348,315中描述，以及ProfusionTM被Szostak et al.在美国专利号6,258,558；6,261,
804；和6,214,553中描述；以及细菌周质表达在US20040058403A1中描述。在本段中每个所引用的文献通过引用的方式全部并入。

[0281] 使用Kabat公约和程序进一步分析相关抗体序列细节以分析排列的核苷酸和氨基酸序列可能发现，例如，在Johnson et al.，Methods Mol.Biol.，2004，248：11；Johnson et al.，Int.Immunol.，1998，10：1801；Johnson et al.，Methods Mol.Biol.，1995，51：1；Wu et al.，蛋白质，1993，16：1；以及Martin，蛋白质，1996，25：130中。在本段中引用的每个参考文献通过引用的方式全部并入。

[0282] 使用Chothia公约进一步分析相关抗体序列细节可能发现，例如，在Chothia et al.，J.Mol.Biol.，1998，278：457；Morea et al.，Biophys.Chem.，1997，68：9；Morea et al.，J.Mol.Biol.，1998，275：269；Al-Lazikani et al.，J.Mol.Biol.，1997，273：
927.Barre et al.，Nat.Struct.Biol.，1994，1：915；Chothia et al.，J.Mol.Biol.，1992，
227：799；Chothia et al.，Nature，1989，342：877；以及Chothia et al.，J.Mol.Biol.，
1987，196：901中。进一步分析CDRH3信息可能发现，见Shirai et al.，FEBS Lett.，1999，
455：188以及Shirai et al.，FEBS Lett.，1996，399：1。描述了进一步分析相关Chothia细节分析，例如，在Chothia et al.，Cold Spring Harb.Symp.Quant Biol.，1987，52：399中。
在本段中引用的参考文献通过引用的方式全部并入。

[0283] 描述了进一步相关CDR联系考虑细节，例如，在MacCallum et al.，J.Mol.Biol.，1996，262：732中，通过引用的方式全部并入。

[0284] 本文引用的进一步相关抗体序列和数据库的细节，见：例如，在Tomlinson et al.，J.Mol.Biol.，1992，227：776，VBASE2(Retter et al.，核酸sRes.，2005，33：D671)；
BLAST(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)；CDHIT(bioinformatics.ljcrf.edu/cd-hi/)；
EMBOSS(www .hgmp .mrc .ac .uk/Software/EMBOSS/)；PHYLIP
(evolution.genetics.washington.edu/phylip.html)；以及FASTA
(fasta.bioch.virginia.edu)中。在本段中引用的参考文献通过引用的方式全部并入。

[0285] 轻链文库

[0286] 实施例1.具有框架和/或CDRL1和/或CDRL2可变性的轻链文库

[0287] 虽然抗体序列的多样性集中在CDR中，框架区内的某些残基也可以影响抗原的识别和/或调节亲和力(Queen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86：10029；Carter et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89：4285，均通过引用的方式全部并入)。这些残基已经编目并用于制作框架替换，以提高抗体的亲和力，例如，在抗体人源化的过程中(例如参见“Vernier”残基，Foote and Winter，J.Mol.Biol.，1992，224：487，通过引用的方式全部并入)。在重链中，Vernier残基包括Kabat-编号的残基2，27-30，47-49，67，69，71，73，78，
93-94，和103。在轻链中，Vernier残基包括Kabat残基2，4，35-36，46-49，64，66，68-69，71，和98。Vernier残基数量与kappa和lambda轻链序列(参见表4，在Chothia et al.，
J.Mol.Biol.，1985，186：651中，其通过引用的方式全部并入)相同。此外，在VL-VH界面处的框架位也可能影响的亲和力。在重链中，界面残基包括Kabat残基35，37，39，45，47，91，93，
95，100，和103(Chothia et al.，J.Mol.Biol.，1985，186：651，通过引用的方式全部并入)。
在所述轻链中，界面残基包括Kabat残基34，36，3844，46，87，89，91，96，和98。

[0288] 下列过程用于选择被改变的框架残基和氨基酸，其应该被改变：

[0289] a.收集人VK轻链DNA序列，从NCBI(参见对于GI Nos.WO/2009/036379的附录A)获得。根据VK种系部分的种系起源对这些序列进行分类。

[0290] b.Vernier和界面位的每个变化模式进行了如下检查：

[0291] i.公式1(来自Makowski&Soares，Bioinformatics，2003，19：483，通过引用的方式全部并入)用于计算Vernier位，界面位，CDRL1，和CDRL2的多样性指数。

[0292]     公式1

[0293] 此处，d是多样性指数，N为20(即氨基酸类型的总数)，并且pi是在目标位类型“i”的氨基酸的分数。所述总和实行超过了20种氨基酸类型。所述参数d将达到其最小值0.05或者1/20，当单一的氨基酸类型在给定位观察到：对于剩余的一种类型和0，pi是1。相反地，当所有氨基酸类型是同等可能的(例如，对于所有ipi是0.05)，d将达到其最大值1.0。

[0294] ii.对于每个Vernier和界面位的多样性指数，与在CDRL1和CDRL2中所述位的多样性指数是可比的。

[0295] iii.发现所述界面位是相对不变的，并且d值非常接近最小值0.05，因此不被改变。所述Vernier残基具有多样性指数与所述CDR位是可比的，或者比其大(即，在或者高于
0.07，对于在图1中提供的特定实施例)，选择所述Vernier残基作为变异的候选(参见图1)。
所述氨基酸残基(包括在这些位上的)选自：在人VK轻链集合中所述序列上(对每个特定的
VK种系)最频繁发生的2至3个氨基酸。

[0296] iv.表2显示，在9个示例性轻链种系中的每个中，选择用于变异的位。所述供选择的框架位代表多样性指数小于所述初级框架位，但是其中可变性仍然可以被纳入以影响抗
原结合。

[0297] v.在所述框架位中的氨基酸残基(选择用于变异)按照下文进行变化(表3提供了这些变体的多肽序列)：

[0298] 1.位2：种系I任选地改变为V。

[0299] 2.位4：种系M或L任选地改变为L或M。在一些实施方案中，从M至L变化，但不能反向，可能是优选的，因为在生产，加工，或存储过程中M可遭受氧化，有可能改变抗体性能。

[0300] 3.位36：种系Y任选地改变为F和H。

[0301] 4.位46：种系L任选地改变为V。

[0302] 5.位48：种系I任选地改变为L。

[0303] 6.位49：种系Y任选地改变为S，F和H。

[0304] 7.位66：种系G任选地改变为R和E。

[0305] 本领域技术人员将容易地认识到，上面标出的程序也可被用于选择V种系序列中变化的位，而且此文库含有的V链也落入本发明的范围内。

[0306] 除了框架突变，可变性也被引入到CDRL1和CDRL2中。其通过测定CDRL1和CDRL2中可变的残基来进行，在一特定种系内，在上面使用的VK数据集中，并将最频繁发生的2至4变体列入到本发明合成文库的CDRL1和CDRL2中。除了V.1-5种系CDRL2的位50，这些替代品不
从等位变异中出现。表3示出了本发明当前例举的实施方案的9个轻链底架和其框架的多肽
序列以及CDR L1/L2变体。选择CDRL1/L2位中的氨基酸残基作为变异变化如下(使用
Chothia-Lesk编号系统；Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.，1987，196：901)：

[0307] 1.位28：种系S或G任选地改变为G，A，或D。

[0308] 2.位29：种系V任选地改变为I.。

[0309] 3.位30：种系S任选地改变为N，D，G，T，A，或R。

[0310] 4.位30A：种系H任选地改变为Y。

[0311] 5.位30B：种系S任选地改变为R或T。

[0312] 6.位30E：种系Y任选地改变为N。

[0313] 7.位31：种系S任选地改变为D，R，I，N，或T。

[0314] 8.位32：种系Y或N任选地改变为F，S，或D。

[0315] 9.位50：种系A，D，或G任选地改变为G，S，E，K，或D。

[0316] 10.位51：种系G或A任选地改变为A，S，或T。

[0317] 11.位53：种系S或N任选地改变为N，H，S，K，或R。

[0318] 12.位55：种系E任选地改变为A或Q。

[0319] 实施例2.在CDRL3中具有增强多样性的轻链文库

[0320] 制造轻链文库的各种方法在本领域中是已知的(例如，见美国公开号2009/0181855，2010/0056386，和WO/2009/036379)。分析临床验证抗体序列表明来自种系样VL-JL(其中“L”可以是kappa或lambda种系序列)重排，在体细胞突变(图2)之前，这些序列的偏差非常小。在这里，种系样重排为：其中的V或J部分都不同于各自的种系基因，并用于此具体实施例的目的，其中CDRL3的长度被限制为8，9或10个氨基酸(见美国公开号2009/
0181855，2010/0056386，和WO/2009/036379)。然而，对于IGHJK1基因，WT(Trp-Thr)和RT(Arg-Thr)序列(前2个N-端残基)被认为是“种系样”而且为完整的L3重排，含有此序列。因此，新的轻链文库是被设计的，并与目标同时构建(1)尽量减少从种系样序列的偏差，如以上限定的；以及(2)生成的最大多样性。特别地，总体目标是最大化的类型的多样性，其由临床验证抗体序列指示为最有利的。特别地，设计的文库寻求最大化CDRL3序列多样性，其不同于由两个或更少的氨基酸长度匹配的种系序列。

[0321] 这是通过利用“跳跃二聚体”或“跳三聚体”的途径以轻链寡核苷酸设计来完成的。跳跃二聚物的途径包括在每个由部分的VL(L3-VL)编码的CDRL3的6个位上列入简并密码
子。每个单独的L3-VL序列种系的至多2个位不同，但2位无须彼此相邻。因此，每个VL底架的设计的简并寡核苷酸合成的总数量为6！/(4！2！)，或15(在每个kappa种系底架的VL和JL之间的结合处(位96)最常发生的氨基酸为6个(即F，L，I，R，W，Y，P；参见美国公开号2009/
0181855和2010/0056386，和WO/2009/036379，均通过引用的方式全部并入，提供在位96结合氨基酸的详细信息。跳跃三聚体的途径类似于跳跃二聚体的途径，在个体的L3-VL序列
中，来自种系具有3位不同，而不是如跳跃二聚体中的2个。在跳跃的二聚体和三聚体的途径中，选择每个位的简并密码子，选择(1)再生多样性包含有公开可用的人VK序列(参见WO/
2009/036379附录A)中已知的清单；以及(2)以最大限度地减少或消除所得合成轻链中
CDRL3内不希望的序列，如N-连接的糖基化模体(NXS/NXT)，Cys残基，终止密码子，和脱酰胺-倾向NG模体。表4示出了15个简并寡核苷酸编码VK1-39CDRL3序列，为9个氨基酸的长度，而且F或Y作为结合氨基酸，以及相应的简并多肽序列。表5、表6、和表7为示例性跳跃二聚体和三聚体文库的每个VK序列提供寡核苷酸序列，CDRL3长度分别为为8，9和10，而且序列为相应的CDRL3。

[0322] 然后列举每个种系文库内独特CDRL3序列的数量，并与不同的轻链中文库中独特CDRL3序列的数量相比，指定的“VK-1.0”(见实施例6.2，美国专利公开号2009/0181855)每个为3种长度。表8提供了各自种系文库中独特CDRL3序列的数量。

[0323] 图3提供了在跳跃二聚体中序列的百分比以及VK-1.0文库具有9个氨基酸长度的CDRL3，其不包含来自种系样序列(表1)或1，2，3，或4的突变或来自种系样序列更少的突变。
天然发生的VK1-05序列都差不多可能有Ser(种系氨基酸型)如位95Kabat的Pro，从而2个残
基(S和P)列入合成文库代表VK1-05清单。然而，如表1所示，当VK基因为VK1-05时，出于分析的目的，仅Ser被认为是95位的种系样残基。绘图VK3-20代表在文库中剩余的底架，长度为
9。人类种系序列的VK1-05文库中所有的序列在3个氨基酸以内，而且人种系样序列的约
63％的序列在2个氨基酸以内。对于文库其余的，以及如设计的，人种系样序列100％的序列在2个氨基酸以内；因此，在跳跃二聚体文库中95％以上的长度为9的序列，被认为在种系样序列内作为整体在2个氨基酸的范围内。相比之下，对应于人种系样序列，长度为9个氨基酸的VK-V1.0文库成员的仅16％在2个氨基酸之内。对于长度为8，在跳跃二聚体文库中序列的约98％在2个氨基酸种系样的范围内，相对VK-1.0约为19％。对于长度为10，在跳跃二聚体文库中，95％以上的序列内在2个氨基酸种系样之内，相对VK-1.0约8％。

[0324] 在一些实施方案中，在位内集中的多样性最有可能为在折叠抗体中溶剂暴露的，位89和90(KABAT编号)不从种系修饰-这些是最常见的QQ，但VK2-28底架的序列是MQ。其它VK种系基因在位88-89具有不同序列，并且作为底架，这些基因的使用也落入本发明的范围
内。例如，VK1-27具有QK，VK1-17和VK1-6都具有LQ，依此类推。在这些位中的序列在本领域中是已知的，也可以获得，例如，从SCAVINER等，Exp.Clin.Immunogenet.，1999，16：234(见图
2)，其通过引用的方式全部并入。

[0325] CDRH3文库

[0326] 以下实施例描述的方法和组成用于设计和合成的抗体文库，与本领域中已知的文库相比，具有改进的CDRH3序列。与本领域中已知的文库相比，本发明的CDRH3序列具有增强的多样性，同时保留人类序列的特性，改进CDRH3部分的合成效率，和/或改进在一个或多个参考集中合成CDRH3序列和人CDRH3序列之间的匹配。

[0327] 实施例3.生成人免疫前CDRH3序列的Curated参考集

[0328] 从BLAST公共资源(ftp.ncbi.nih.gov/blast/db/FASTA/；filename：igSeqNt.gz；download date：Aug29，2008)下载含有约84,000个人和小鼠重链DNA序列的文件。在这些约
84,000个序列中，在分析序列头注释的基础上约34,000个序列被识别为人重链序列。然后
过滤这些序列如下：首先，根据相应的(最接近匹配)VH种系，通过他们的VH区域，对所有的序列进行分类。由于广泛的突变，序列是不正确的或长度不足，或可能错配，则被丢弃。第二，在DNA水平上，当与其相应的种系VH序列相比时，任何序列含有5个以上的突变，也被丢弃。假设，符合Rada and Milstein，EMBO J.，2001，20：4570，在可变区N-末端部分的突变(或缺乏)，也可用于作为在可变区C-末端部分中突变的保守代替(或缺乏)，特别是在CDRH3中。因此，仅选择VH中具有5个或更少核苷酸突变的序列，其为CDRH3的N-末端，也是极有可能选择为CDRH3序列，其在所有(即，具有免疫前的特性)上为轻突变或不突变。

[0329] 在将剩余的DNA序列翻译成氨基酸对应物后，识别含有重链种系氨基酸序列的适当的阅读框，并用于识别CDR序列，包括CDRH3。进一步过滤在此点上获得的CDRH3序列的列表，以消除集合中与任何其它序列没有差异的成员，至少3个氨基酸(匹配长度后)。这个过程收获了11,411个CDRH3序列，3,571个序列标注为源于健康成人(“健康免疫前集”或
“HPS”；见GINos.附录A)的序列以及7840各序列标注为源于个体患病、胎儿源、或抗原特异性源。然后，下面描述的方法用于将HPS中的每个序列解卷积成4个部分，构成CDRH3，：(1)TN1，(2)DH，(3)N2，和(4)：H3-JH。

[0330] 实施例4.在参考集中，匹配从理论部分池到CDRH3部分的方法

[0331] 本实施例描述的方法，用于识别HPS中CDRH3的TN1、DH、N2、和H3-JH部分。目前实施例的途径设计和合成的人CDRH3序列模拟部分的V-D-J基因重组过程，通过其，人的免疫系统产生免疫前CDRH3清单。这里描述的匹配方法确定哪个TN1、DH、N2和H3-JH部分已经被用于生产特定CDRH3，跨越CDRH3(例如，HPS)参考集。然后，使用该信息，与下文所述的其它信息(例如，物理化学性质)任选结合，以确定来自理论部分池(或参考集中来自CDRH3序列的
部分提取，在TN1和N2的情况下)的哪些TN1、DH、N2、和H3-JH部分的应被列入合成CDRH3文库。

[0332] 输入到匹配方法为：(1)CDRH3序列(例如，HPS中的人CDRH3序列)参考集，和(2)理论部分池，含有多个TN1、DH、N2和/或H3-JH部分。方法，通过其中产生理论部分池的成员，更全面的描述如下。对于参考集中的每个CDRH3，匹配的方法产生两个输出：(i)最接近匹配的CDRH3序列的列表，可以通过使用理论部分池的部分产生，及(ii)从理论部分池的一个或多个部分的组合，可用于创建这些最接近匹配的CDRH3序列。

[0333] 匹配方法按如下进行：理论部分池每个TN1部分，在其第一个氨基酸与参考集CDRH3序列的第一个氨基酸(位95)对齐。对于每个部分的长度，所有的(即，一个或多个)部分恢复最佳匹配被保留，而其余的部分被丢弃。然后保留的TN1部分把来自理论部分池所有的DH部分连接起来，以创建[TN1]-[DH]部分。然后如上述对齐这些部分，保留每个[TN1]-
[DH]部分所有最佳匹配。以[TN1]-[DH]-[N2]和[TN1]-[DH]-[N2]-[[H3-JH]部分重复此过
程，直到来自参考集的CDRH3序列长度由组合理论部分池的部分相同概括。保留所有部分组合恢复与参考集中CDRH3的最佳匹配作为匹配方法的输出。

[0334] 表9提供了输出匹配方法的实施例，具体为来自HPS的4个单独序列的输出，使用理论部分池指定的“理论部分池1，”或“TSP1”。TSP1含有几个理论部分池，即：212TN1部分(表
10)，1,111DH部分(表11)，141的N2部分(表12)，和285H3-JH部分(表13)。测试例1中的CDRH3序列含有与TSP1相同的匹配，其通过独特组合4个部分来达到。测试例2.1和2.2每个恢复相同的匹配，但通过两2不同的组合，TN1和DH部分不同。在测试例3.1，4.1，和4.2中，最接近的匹配都是远离参考CDRH3的单一的氨基酸，并可通过TSP1的1个(3.1)或2个(4.1和4.2)部分
的组合达到。也可归纳这种途径以找到在任何理论部分池内与任何参考CDRH3序列最接近
的匹配，以及理论部分池内所有部分的组合可以精确地生产参考CDRH3序列和/或最接近的
匹配。

[0335] 实施例5.得到H3-JH部分的理论部分池

[0336] 为了生产H3-JH部分的理论部分池以考虑列入合成CDRH3文库，下面的方法应用于产生表14中12种系IGHJ序列的7个突变体(IGHJ1-01，IGHJ2-01，IGHJ3-02，IGHJ4-02，
IGHJ5-02，IGHJ6-02和IGHJ6-03)。选择这7个等位基因，是因为人类的序列中他们是最常发生的等位基因。表14(仅在FRM4一些不同)的所有文库序列被用于产生H3-JH和/或JH(即，
H3-JH和FRM4)，也落入本发明的范围内。该方法的目的是在体内VDJ重组过程中模拟创建结合多样性，其中通过酶介导的添加发生并删除种系基因部分的核苷酸。该方法进行如下，并且导致完全列举H3-JH部分的理论部分池：

[0337] 1.预处理被施用于IGHJ基因，其含有偏好密码子，由其5′末端(IGHJ3-02，IGHJ4-02，IGHJ5-02，IGHJ6-02和IGHJ6-03)的2个核苷酸碱基组成，在第一核苷酸编码翻译JH部分之前产生众所周知的JH框架区。例如，IGHJ3-02基因含有AT二核苷酸序列，在第一个核苷酸编码翻译JH部分之前产生JH框架区(图4中，顶部)。所有偏好密码子由完成后的2个核苷酸
碱基组成，在其2个大部分5′位(图4，顶部，IGHJ3-02的第2行)使用所有可能的核苷酸双峰(即，NN)。更具体而言，种系序列中的大部分5′核苷酸突变为N以及额外的N添加到核苷酸的
5′端。

[0338] 2.IGHJ基因IGHJ1-01(图4，中心)和IGHJ2-01(图4，底部)，在其5′末端含有0和1个核苷酸碱基，在第一个核苷酸编码翻译JH部分之前产生JH框架区。对于这些基因，在步骤1中所述的预处理不被进行。相反，5′双峰突变为NN(图4，中部和底部，每个的第2行)。因此，进行此步骤后，上面列举的7个IGHJ基因的每个转化为变体，如在其前2个5′位具有NN双峰。

[0339] 3.然后删除通过步骤1和2产生序列的5′密码子，得到的DNA序列的前2个碱基随后突变为NN双峰(图4，所有的行3-4)。

[0340] 4.然后删除步骤3中产生序列的5′密码子，得到的DNA序列的前2个碱基随后突变为NN双峰(图4，所有的行5-6)。

[0341] 5.然后翻译由步骤(1)-(4)所产生的每一个多核苷酸序列，以来自可读阅读框由248个亲本H3-JH多肽部分(表15)组成，获得理论部分池，用于每个序列以产生JH框架区。

[0342] 6.亲本H3-JH多肽部分在其N-末端被截断，通过在一定时间除去一个氨基酸，直到仅JH部分的部分包含FW4剩余(即，H3-JH部分，长度为0个氨基酸)。

[0343] 上面描述的方法导致生产285个H3-JH部分(表13)的理论部分池。

[0344] 实施例6.得到DH部分的理论部分池

[0345] 生成DH部分的2个理论池，使用2种翻译方法中的一个或多个，指定的“翻译法0”(TM0)，或“翻译方法1”(“TM1”)，每一个在27个人种系IGHD DNA序列或部分的3个正向阅读框中进行，由此得到(表16)。1KDH理论部分池(1KDH)

[0346] TM1将被用来产生“1K DH理论部分池”(“1K DH”；见表11的1,111DH部分)。在TM1中，IGHD序列具有偏好密码子，在任何3个正向阅读框内翻译完成后含有2个非翻译碱基，仅如果2个碱基可编码单一的氨基酸完成后，产生完整的密码子。例如，DNA序列，如TTA-GCT-CG具有2个完整的密码子，其将被转换为LA，以及剩余的偏好密码子(CG)只编码R，作为任何CGA，CGC，CGG，或CGT将编码R。因此，应用TM1这个序列会收获LAR。对于具有偏好密码子的序列，其编码一个以上的氨基酸(例如，GA或AG)，偏好密码子则被忽略。应用TM1到表16的27IGHD序列，产生理论部分池含有73个DH亲本部分，表17(一些含有终止密码子(“Z”)和非成对的Cys残基)。然后在氨基酸水平上逐步删除这些序列，在其N-和C-末端，直到仅有2个氨基酸保持。如果他们含有终止密码子，则丢弃被截断的部分，未配对的Cys残基，N-连接的糖基化模体，或脱酰胺模体。此过程收获表11的1,111DH部分。

[0347] 68KDH理论部分池(68KDH)

[0348] 表16的27IGHD基因和等位基因逐步删除，或删除其5′和3′端，直到保留4个碱基，收获4个或更多个核苷酸的5,076个独特的多核苷酸序列。这些5,076个序列，进行系统地在其5′和/或3′端添加0，1和/或2N个核苷酸。使用TM0翻译由此产生的序列。所述TM0，仅翻译完整的密码子；部分密码子(即，1或2个碱基)将被忽略。以终止密码子消除部分后，这种方法收获了68,374个独特DH多肽部分，未配对的Cys残基，最后位的或下一位最后位的Asn可导致N-连接的糖基化模体，和脱酰胺模体(“68K DH理论部分池”)。使用表16中的IGHD基因作为输入，用于下面提供的PYTHON计算密码代码将再生68,374DH部分确切的理论部分池。
在本程序中有2个自由参数：(1)逐步缺失(在本例中的4个碱基)后，最小长度的DNA序列剩
余，及(2)最小长度(在此例中2个氨基酸)的肽序列可接受列入理论部分池。这些参数是可
以改变的，以改变程序的输出。例如，改变第一个参数到一个碱基和第二个参数到一个氨基酸，可导致更大的理论部分池，具有68,396独特的序列，其中包括18个单一氨基酸部分。DH部分逐步截断为不同的长度也落入本发明的范围内；例如在翻译之前，那些截断为1，2，3，或4个或多个氨基酸，或1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或更多个核苷酸。

[0349] PYTHON计算机程序，以形成68,374DH部分

[0350]

[0351]

[0352]

[0353]

[0354]

[0355] 实施例7.推导TN1和N2部分的理论部分池

[0356] 在一些情况下，本实施例中的文库被设计为，相比本领域公知的其它文库，在其TN1和N2部分有更大的多样性。通过使用实施例4中描述的匹配方法，所述TN1和N2部分的多样性是增加的，以解卷积在HPS中的CDRH3序列到它们的组成部分(即，TN1、DH、N2、和H3-JH)，接着按如下所描述的方式提取“新的”TN1和N2部分。对于本发明的目的，“新的”TN1和N2部分为不会出现在理论部分池中的TN1和N2部分，与CDRH3序列参考集相匹配。下面为所
使用方法的实施例，以从HPS提取新的TN1和N2部分。这种方法可以推广到从任何CDRH3序列参考集，使用任何理论部分池含有TN1，DH，N2，和/或H3-JH部分，来提取新的TN1和N2部分。

[0357] 表9提供了参考CDRH3序列ERTINWGWGVYAFDI(测试例5.1-5.4)匹配的结果，来自HPS，使用理论部分池1(“TSP1”)。参考CDRH3的最佳匹配为4个CDRH3序列，参考CDRH3序列的每个在三个氨基酸之内。在每个这些匹配中，TN1，DH，N2和H3-JH部分的长度分别为4，3，3和
5个氨基酸。因此，参考CDRH3可以解卷积分为以下部分：ERTI-NWG-WGW-YAFDI(即，分别为：
[TN1]-[DH]-[N2]-[H3-JH])。DH和H3-JH部分分别来自参考CDRH3，NWG和YAFDI，存在于TSP1是相同的。然而，来自参考CDRH3的TN1(ERTI)和N2(WGW)部分缺少TSP1和与TSP1部分有一个或多个氨基酸的错配。这些“新的”TN1和N2部分提取自参考CDRH3，并考虑将其列入预期的理论部分池和/或合成文库。应用分析到HPS的所有成员，其它新的TN1和N2部分是积累的。
为了有力地识别TN1和N2序列，只对那些CDRH3序列进行提取，其中在参考CDRH3和TSP1中的DH和H3-JH部分累计返回不超过3个氨基酸的错配，这意味着，参考CDRH3中的DH和H3-JH部
分已被可靠地分配。

[0358] 实施例8.计算各部分的使用权重

[0359] 计算部分使用权重，在确定来自理论部分池(例如，TSP1和TSP1加新的TN1和N2部分，如实施例7中描述的识别)的这部分的效用，应列入在合成文库中。利用上述的匹配方法和等式2获得部分使用权重：

[0360] 等式2    

[0361] 其中，

[0362] ·w(i)：部分权重i.0≤w(i)≤1。

[0363] ·Sm：序列的数量(超出参考CDRH3集的总S)，其中在参考CDRH3序列的特定区域中包含一个或多个不超过m氨基酸错配的最佳匹配。在这里，在Kabat-CDRH3区域计算错配，但也可考虑CDRH3序列的其它片段。在这里使用恒定的值m＝3，但也可以使用其它的值，或者该值可能依赖于参考CDRH3序列的长度。

[0364] ·g(j)：简并部分的组合总数，生产参考CDRH3序列j最佳的匹配。

[0365] ·fi(k)：在简并匹配K中，分数氨基酸与TN1，DH，N2或H3-JH部分同一性，相对于在参考CDRH3序列j中相应的序列片段。如果部分没有表现出与j匹配，分数氨基酸同一性等于零。其它的f定义，例如作为氨基酸序列类似性(例如，在氨基酸的理化性能如疏水性的基础上)，而不是同一性，可也使用。

[0366] 用于计算部分使用权重的程序将进一步举例说明如下。在每个这些实施例中，从TSP1提供的最佳匹配组合为单一CDRH3序列(Sm＝1)和简并性(k)和依赖权重计算的分数错
配(k)是解释的。

[0367] 实施例8.1.测试例1的部分使用权重，在表9中

[0368] 参考测试例1，表9。CDRH3序列RTAHHFDY是相同的，通过独特的部分组合(g＝1)位于TSP1(f＝1，下标下降为简单起见)中。表18提供部分的使用权重对应于来自TSP1的最佳
匹配，为测试例1的CDRH3。

[0369] 实施例8.2.测试例2.1和2.2的部分使用权重，在表9中

[0370] 参考测试例2.1和2.2，表9。CDRH3序列VGIVGAASY可能是相同的，通过2个明显的部分组合(g＝2)位于TSP1(f＝1)中，表19提供部分的使用权重对应于来自TSP1的最佳匹配，为测试例2.1和2.2的CDRH3。

[0371] 实施例8.3.测试例3.1的部分使用权重，在表9中

[0372] 参考测试例3.1，表9。CDRH3序列DRYSGHDLGY可能是相同的，通过独特的部分组合(g＝1)位于TSP1(f＝1，下标下降为简单起见)中，具有单一的氨基酸差异。如以下提供的，TN1，N2和H3-JH部分匹配对应参考序列片段相同，而5个DH氨基酸中的4个匹配相同。

[0373] 序列来自HPS：DR-YSGHD-LG-Y

[0374] 在TSP1的最近邻：DR-YSGYD-LG-Y

[0375] 因此，这里

[0376] f＝DH部分的4/5；并且

[0377] ＝1，对于TN1，N2，和H3-JH部分(表20).

[0378] 实施例8.4.匹配测试例4.1和4.2，在表9中.

[0379] 参考测试例4.1和4.2，表9。CDRH3序列GIAAADSNWLDP可能是相同的，通过2个明显的部分组合(g＝2)位于TSP1(f＝1，下标下降为简单起见)中，每个具有单一的氨基酸差异。
如以下提供的，TN1，DH和N2部分匹配对应参考序列片段相同，而6个H3-JH氨基酸中的5个匹配相同。

[0380] 序列来自HPS：(-)-GIAAA-D-SNWLDP

[0381] 在TSP1的最近邻：(-)-GIAAA-D-SNWFDP

[0382] 序列来自HPS：G-IAAA-D-SNWLDP

[0383] 在TSP1的最近邻：G-IAAA-D-SNWFDP

[0384] 这里，(-)代表“空”TN1部分.

[0385] 应用等式2的结果，在表21中提供的部分使用权重。

[0386] 实施例8.5.计算测试例1至4.2的部分使用权重，在表9中

[0387] 扩展上述的个体计算，同时包括表9中所有的测试例1至4.2的结果，在表22中的部分使用权重。

[0388] 实施例8.6.计算测试例5.1至5.4的部分使用权重，在表9中

[0389] 从CDRH3序列参考CDRH3序列ERTINWGWGVYAFDI和新的TN1和N2部分提取，在实施例7中。在这种情况下，新的TN1和N2部分(分别为ERTI和WGV)，和来自TSP1(分别为NWG和
YAFDI)的DH和H3-JH部分，各自分配统一使用权重。

[0390] 实施例9.选择TN1、DH、N2和JH部分以列入合成文库

[0391] 图5提供的一般方法用于设计合成CDRH3文库。该方法使用如输入：(1)理论部分池含有TN1、DH、N2、和H3-JH部分(例如，TSP加上新的TN1和N2部分)；和(2)收集参考CDRH3序列(例如，HPS)。从这些输入中，选择理论部分池部分的特定子集列入在物理CDRH3文库中。

[0392] 首先，使用上述的匹配方法，从内TSP1集内，获得HPS的CDRH3的最佳匹配，带或不带的新的TN1和N2部分。然后使用此数据，通过公式2来计算部分的使用权重。优先列入在物理文库的部分是基于其在HPS(如由部分使用权重所指示的)的CDRH3序列中其发生的相对频率，以及其它因素(下面更充分地描述)，如疏水性，α-螺旋的倾向，以及在酵母中的表达性。

[0393] 实施例9.1.示例性文库设计(ELD-1)

[0394] ELD-1使用的HPS和来自TSP11(9.5×109个成员)的部分作为输入，并产生输出100TN1，200DH，141N2和100H3-JH部分，分别来自TSP1，按照它们在HPS中的使用权重顺序排列，以产生理论复杂度为2.82×108的文库。对应于ELD-1的部分在表23中提供。注意，这里为所有部分(即，TN1、DH、N2、和H3-JH)的组合，及部分(即，仅TN1，仅N2，和仅H3-JH)的各自集合构成理论部分池。

[0395] 实施例9.2.示例性文库设计2(ELD-2)

[0396] 此设计的输入为来自TSP1的HPS和部分，加从HPS中提取的新的TN1和N2部分(实施例7)。输出为：(1)200DH和100H3-JH部分，每个来自TSP1；和(2)100TN1和200N2部分包括TN1和N2部分原本在TSP1中和那些从HPS序列中提取的。应用实施例7中描述的方法来提取新的
TN1和N2部分(即，那些不包括在TSP1中)导致在1710新TN1部分和1024新N2部分的识别。在
表24中提供对应于ELD-2的部分。注意，这里所有的部分(即，TN1、DH、N2、和H3-JH)的组合，和部分(即，TN1，卫生署只，N2只，H3-JH)的各自集合构成理论部分池。如在ELD-1中，仅仅基于其在HPS中的使用权重，选择ELD-2中所有的部分列入。

[0397] 实施例9.3.示例性文库设计3(ELD-3)

[0398] 此设计的输入与那些用于ELD-2的是相同的。如在ELD-2中，输出为(1)200DH和100H3-JH部分集，每个来自TSP1；和(2)100TN1和200N2部分集，包括原本在TSP1中的TN1和N2部分和那些提取自HPS序列(实施例7)。然而，该方法用于选择在两个方面不同的ELD-3部分。首先，除了部分的使用权重，使用选定的部分的物理化学性能(疏水性，等电点和α-螺旋倾向)，以便优先部分列入物理文库。疏水性被用于按优先次序排列疏水DH部分(其经验性
地过分代表(在从酵母为基础的文库中分离的)表达不良的抗体。利用α-螺旋结构形成的等电点和倾向以识别位于理化性质空间区域的部分，其相对本领域公知(例如，美国公开号
2009/0181855和2010/0056386，和WO/2009/036379)CDRH3文库中未开发的。第二，通过自展分析HPS数据集来计算部分使用权重。这些方法有如下更充分的说明。表25中提供对应于
ELD-3的部分。注意，这里所有部分(即，TN1、DH、N2、和H3-JH)的组合，部分(即，仅TN1，仅DH，仅N2，仅H3-JH)的各自集合构成理论部分池。

[0399] 实施例9.3.1.通过自展分析产生部分使用权重

[0400] 自展分析(Efron&Tibshirani，An Introduction to the Bootstrap，1994Chapman Hill，New York)是广泛使用的统计程序，以估计给定样本统计的可变性。此估计基于数个子样本的统计计算值，等于原始样品的大小并源自其通过放回抽样。随机选
择原始样品成员以形成子样本，并通常在每个子样本中包括多倍(因此，“放回抽样”)。

[0401] 这里，原始样品为HPS数据集，n＝3,571成员以及统计为部分的使用权重。1000个子样本，每个为3,571个成员，通过从HPS数据集(每个子样本中允许给定的序列不超过10个重复)中随机地选择序列产生。然后上述的匹配方法应用于每个子样本，而且计算最终部分的使用的权重作为各子样本获得值的平均。通过此自展过程得到的平均值比单独从亲本
HPS数据集获得的计算值更加具健壮性。除非另有说明，这些1000个子样本的平均值用于选择ELD-3的部分。

[0402] 实施例9.3.2.氨基酸性能指标

[0403] AAindex数据库，见网址www.genome.jp/aaindex/，提供超过500个数值的指标，代表各种氨基酸的物理化学和生化性能和氨基酸对。这些性能包括疏水性、静电行为、二级结构倾向和其它特征，有几个指标通常可用于给定的属性。通过开始熟知的Kyte-Doolittle疏水性指数(KYJT820101)来选择以下3个指标并从其和对方添加数字相关的指标。因此，它们潜在地描述氨基酸属性空间的非重叠区域，并用于分析和选择DH和H3-JH部分用于ELD-
3：

[0404] 1.KYTJ820101(亲水指数))

[0405] 2.LEVM780101(α-螺旋的归一化频率)

[0406] 3.ZIMJ680104(等电点)

[0407] 实施例9.3.3.在从酵母为基础的文库中分离的表达不良的抗体中，疏水DH部分是过分代表的

[0408] 从约1200个抗体在S.cerevisiae中表达的蛋白表达水平的基础上，抗体被列为无论是“好”或“差”的表达者。检查每个类别中的每个抗体的CDRH3序列，以识别与表达水平相关的序列功能。一个这样的序列特征为使用KYTJ820101指数计算的DH部分的疏水性。图6给出了“好”和“差”的表达者的频率，作为DH部分疏水性(向右递增)的功能。从合成文库预期的分布用于分离这些抗体也提供作为参考(“设计”)。具有最高值(图的最右边)疏水性DH部分在“差”的表达者之间是过量表达的(基于设计相对预期)，并“好”的表达者之间是不善表达的。同样地，亲水性的DH部分(最左边)在“好”的表达者之间是过量表达的和在“差”的表达者之间是不善表达的。从这个数据，它被推断为：可以通过合成具有更少疏水DH部分的
CDRH3序列来提高整个文库中抗体的表达能力。

[0409] 实施例9.3.4.选择200DH部分以列入ELD-3

[0410] 来自TSP1的一系列71DH部分是指定的，作为“核心”DH部分以自动列入ELD-3中。这些部分有以下的优选特性：

[0411] 1.71个中的53个存在于顶端7％的DH部分中，通过来自自展分析的部分使用权重进行排序。

[0412] 2.71个中的18个存在于顶端7％的DH部分中，通过源自抗体(分离自在S.Cerevisiae中文库表达)的使用权重进行排序。

[0413] 剩余的1,040个部分为指定的“非核心”。为了完成在ELD-3中的200个部分集合，按以下方式分别为从部分的“非核心”池选择129个部分：

[0414] 1.65个部分被消除，因为它们包含(a)在最后或倒数第二位的Asn残基以通过与N2的氨基酸组合形成N-连接的糖基化模体或(b)氨基酸序列NG，与脱酰胺有所牵连。

[0415] 2.进一步考虑取消高于中值KYTJ820101疏水性指数(中位数＝2.9，对于1KDH)的部分。鉴于已知重要的Tyr以抗原识别(Fellouse等，PNAS，2004，101：12467；和Hofstadter等，J.Mol.Biol.，1999，285：805，均通过引用的方式全部并入)，部分含有至少一个Tyr残基被保留，除非位于最高的疏水性四分位数(KYTJ820101值高于9.4)。这消除了443个部分。

[0416] 3.通过使用目标函数获得最后一组的129个部分，目的是最大化“核心”和剩余443“非核心”部分之间的Euclidean距离，在由下述变化：(1)氨基酸近邻的不匹配；和(2)3个理化性质指标的值限定的多维空间中。

[0417] 实施例9.3.5.选择100H3-JH部分以列入ELD-3

[0418] 选择100个H3-JH部分列入ELD-3中，按下述方式。

[0419] 1.经实验验证后，选择24个H3-JH部分，在其它文库中仅含有这些H3-JH部分(参见美国公开号2009/0181855和2010/0056386，和WO/2009/036379)。

[0420] 2.基于其存在于H3-JH部分顶部的25％的选择57个部分，从上述自展分析的使用权重来进行排序。这些57H3-JH部分，再加上28H3-JH部分(1)(即，85个部分总和)为指定的作为H3-JH部分的“核心”，其中，类似核心DH部分，自动包括在ELD-3中。

[0421] 4.通过使用目标函数选择15个另外的部分，其目的是最大化Euclidian距离，在“核心”和剩余的200个“非核心”部分之间，在多维空间中限定，由下述变化限定：(1)的氨基酸与近邻的不匹配；及(2)三个理化性质指数值。

[0422] 实施例9.3.6.选择100TN1和200N2部分以列入ELD-3

[0423] TN1和N2部分提取自引导程序的每个子样品的序列，并选择具有最高平均部分使用权重的100个TN1和200N2部分，以列入到所述文库中，在消除具有不希望模体的序列(即
Cys和Asn残基)后。

[0424] 实施例9.3.7.选择核苷酸序列编码部分选择列入ELD-3

[0425] 每个多肽部分选择列入文库中，必须回翻(多肽至DNA)到相应的寡核苷酸序列。虽然大量的寡核苷酸可能每个编码多肽部分，由于遗传密码的简并性，一定的约束施加到选
择寡核苷酸是更理想的。首先，由于ELD-3在酵母(S.cerevisiae)中表达，避免了在酵母中很少使用的密码子。例如，精氨酸为6个可能的密码子，3个：CGA，CGC和CGG用于编码酵母蛋白质，编码率低于10％(见，例如，Nakamura et al.，核酸，2000，28：292)，而且因此，尽可能避免这3个密码子。第二，由于许多抗体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(后发现例如，在酵母中)的生产，CCG密码子(编码Pro)也被避免，因为它很少被仓鼠(Nakamura等)使用。

[0426] 在实际构建CDRH3寡核苷酸文库(见实施例10，美国出版公开号2009/0181855)的过程中采用许多限制性内切酶。因此，在CDRH3多核苷酸序列内避免发生这些限制性内切酶的识别模体是可取的。在个别部分的水平上选择密码子，以避免引入可用于下游的限制性
内切酶的识别模体。由于这样的模体也可能会由组合组件的部分产生，也检查部分组合以
及，只要有可能，改变密码子以消除发生此模体。具体而言，在构建的当前示例的CDRH3文库：BsrDI，BbsI，和AvrII的过程中，使用3个限制性内切酶。前两项是II型酶，具有非回文可识别位点。检查明确寡核苷酸反向链编码的部分用于这两种酶的识别位点。特别地，检查反向链用于模体GCAATG和CATTGC(BsrDI)和GAAGAC及GTCTTC(BbsI)。用于AvrII的识别模体为
回文的，所以寡核苷酸仅检查用于序列CCTAGG。然而，AvrII仅用于处理TN1部分，并且因此在评估其存在于其它部分或它们的组合是不必要的。

[0427] 施加附加的限制以提高多肽至多核苷酸转化率的工程，避免连续运行6个或更多的相同类型的碱，因为这被认为增加固相寡核苷酸合成过程中的错误。因此，选择用于ELD-
3部分的DNA序列，以避免此模体。包括用于ELD-3部分的DNA序列，与相应的多肽序列，在表
25中。本等领域技术人员将很容易认识到，这些方法也可以适用于任何其它的文库，任何限制性位点，任何数目的核苷酸重复，和/或以避免在任何生物体中发生任何被认为是不希望的密码子。

[0428] 实施例10.匹配ELD-3与人CDRH3数据集和临床相关抗体

[0429] 本发明的目标是模仿V-D-J重组过程，潜在地在体内构建创建人CDRH3清单，从而相比其它本领域中已知的文库，增加了CDRH3文库的多样性，同时保持CDRH3中人的特征。一个成功的度量为人参考CDRH3序列的哪个集合表示相同，或通过在任何本发明的文库接近
的匹配(例如，小于约5，4，3，2-氨基酸差异)。我们使用2个人CDRH3序列参考数据集来评估此度量，包括非相互重叠和HPS：(1)666个人CDRH3序列的集合(Lee等，免疫遗传学，2006，
57：917；“Lee-666”)；和(2)3000个人CDRH3序列的集合，随机从超过200,000序列中选择，Boyd等公开，Science Translational Medicine，2009，1：1-8(“Boyd-3000”)。3000个人CDRH3序列随机抽样的结果(来自Boyd等)，作为施用于(Boyd等)集(＞200,000CDRH3序列)
所有成员，代表相同的分析结果。

[0430] 图7提供了在两个合成文库，“LUA-141”和ELD-3中CDRH3序列的百分比，来自Lee-666或Boyd-3000集，具0个，1个，2个，3个或3个以上的氨基酸错配。这里，“LUA-141”代表含有212TN1，278DH，141N2，和28H3-JH(见美国公开号2009/0181855)的文库。特别地，值得注意的是ELD-3表现出具有较高序列的比例(Lee-666和Boyd-3000集分别为12.9％和
12.1％)，其比LUA-141(Lee-666和Boyd-3000集分别为8.4％和6.3％)更匹配相同的参考
CDRH3的序列。还值得注意的是ELD-3表现出人CDRH3序列更高累积的比例，相对于LUA141
(Lee-666和Boyd-3000集分别为41.2％和43.7％)，发现有不超过两个的氨基酸错配(Lee-
666和Boyd-3000集分别为54.1％和52.5％)。

[0431] 由另一种可以评估抗体文库的度量，是他们与“临床相关的”参考CDRH3序列相匹配的能力。图8表明，ELD-3比LUA-141文库回报更好的与临床相关CDRH3序列的匹配。具体而言，在一个氨基酸内，ELD-3匹配55个临床验证抗体中的34(62％)个，而LUA-141文库仅匹配
55个中的20(37％)个。

[0432] 实施例11.比较ELD-3与LUA-141

[0433] ELD-3具有73TN1，92DH，119N2，28H3-JH，其与LUA-141相同。因此，在ELD-3(4.0×108个成员)中序列的94.5％与LUA-141文库(2.3×108个成员)的是不同的。图9表明，ELD-3
部分的组合效率大于LUA-141中的部分。具体而言，ELD-3部分比LUA-141文库部分更可能收获独特的CDRH3。这是有利的，因为其允许一个合成文库具有增加的CDRH3多样性使用较少
的部分。

[0434] 图10提供了来自HPS的LUA-141，ELD-3，和人CDRH3序列的Kabat-CDRH3的氨基酸组成。

[0435] 图11提供了来自HPS的LUA-141，ELD-3，和人CDRH3序列的Kabat-CDRH3长度分布。

[0436] 简并寡核苷酸合成的CDRH3文库

[0437] 实施例12.利用简并寡核苷酸进一步增加CDRH3多样性

[0438] 本实施例中所描述的方法，延伸上述教导方法，生产的CDRH3文库成员的比上述文库多。特别是，1个或2个简并密码子被引入到DH或N2多核苷酸部分，而且(通常)没有简并密码子或一个简并密码子被引入到H3-JH部分。也设想具有不同数目的简并密码子部分；例如DH部分具有0，1，2，3，4，5，6，7，8，或多个简并密码子，及H3-JH部分具有0，1，2，3，4，5，或多个简并密码子。在CDRH3文库中此结果含有大于约1011(约2×1011)个不同的CDRH3氨基酸序
列，紧密反映的属性，如人CDRH3序列参考集中长度和组成等等。如下所述，在DH部分的简并位通常，但不总是，为非常的N-和/或C-末端位，或分别5′和3′端的密码子(即，不一定只有第一个或最后一个碱基)，当考虑相应的寡核苷酸序列。简并密码子也同样用于合成N2部
分。200个TN1部分为如ELD-3中所述，虽然具有简并TN1部分的文库，或具有其它可选择的
TN1部分序列，落入本发明的范围内。另外的100个TN1部分完成300TN1部分集用于此文库。
氨基酸和核苷酸序列列于表26中。也可以使用3核苷酸的混合物代替，或除此之外，简并寡核苷酸，以便使氨基酸型“碱基”或“种子”部分序列(限定的下文)中的一个或多个选择位变化。

[0439] 实施例13.选择DH部分，由简并寡核苷酸合成

[0440] 通过比较包含在Boyd等的序列，计算68K DH理论部分池的部分使用权重。根据其部分使用权重(如上面所述)，排列3个或更多个氨基酸长度的DH部分，及顶端201为指定的
“种子”序列。然后通过选择特定的位到合并简并密码子，这些种子序列是变化的。选择位的变异，它们有不同的氨基酸类型，通过比较的种子序列与9171DH部分的参考集(其为68KDH
理论部分池的子集)来确定。选择这些9,171DH部分是因为在Boyd等中，他们的部分使用权
重是显著的，这意味着累积的部分使用权重(实施例8)为至少1.0。

[0441] 比较每个201种子序列与9,171DH部分参考集中的每个序列，以及那些相同长度和在单一位上不同的序列，进一步被认为是种子可能的变体。在这种方式下，每个种子的最大可变位是被识别的而且每个位的一组候选氨基酸类型也被识别。最后，考虑一组简并密码
子，以识别此密码子最忠实地代表了每个特定位的候选氨基酸类型组。简并密码子编码终
止密码子，Cys残基，N-连接的糖基化模体(即，NXS或NXT，其中X为任何氨基酸型)，或脱酰胺模体(NG)从考虑中排除。此过程中产生的149个独特的简并寡核苷酸序列，其共同编码3,
566个独特的多肽序列。也考虑根据相同的原理产生可选择的设计，及那些具有更大的多样性(就独特多肽序列数目方面)和较小的RMAX的值(见下文)，优先供列入本发明的文库。然
而，也设想可以使用不同的标准来从68K DH理论部分池文库选择DH部分，以及由这些不同
的标准选择包括DH池的文库，也落入本发明的范围内。

[0442] 因为不是所有的简并寡核苷酸编码相同数目的多肽，后者不在包含于本发明的CDRH3文库的整个给定的理论部分池(即，TN1，DH，N2和H3-JH)均匀地相同的权重同步发生。
例如，由总简并性4寡核苷酸编码的单独氨基酸序列X，将有1/4的“权重”，而另一个单独的氨基酸序列，Y，由简并性6寡核苷酸所编码，将有1/6的权重。此外，某些氨基酸序列可以由一个以上的简并寡核苷酸编码，因此它们的权重将为由每个寡核苷酸个体贡献的总和。在
给定的理论部分池内，最权重多肽的权重比例为至少偏重一个，RMAX，为重要的设计标准，理想情况下会尽量减少。RMAX值可能是由长度限定的，总体来说为任何给定类型(即，全部DH部分，或全部H3-JH部分，以及TN1，和/或N2部分)的所有部分。表27列出了简并寡核苷酸序列，而表28列出独特的从这些寡核苷酸得到的多肽序列。这两个表包括DH二聚体部分，其设计详列如下。

[0443] 实施例13.1.选择DH二聚体部分

[0444] 采用不同的方法以设计一组简并寡核苷酸编码DH二聚体序列。该方法旨在包括在ELD-3加中的所有45二聚体序列，如许多其它的400理论可能的二聚体序列(即，在每个2位
＝20*20内20残基可能)，减去部分含Asn(N)残基和过度疏水性的二聚体(即，任何二聚体结合，仅包含F，I，L，M，和/或V残基)。此设计过程最终收获了35简并寡核苷酸序列，编码213独特的肽二聚体序列。由于选择过程用于本发明所有的部分，个人或本技术领域的普通技术
人员将容易地认识到，可以使用其它标准来选择的DH二聚体部分，而且文库包括的这些部
分也落入本发明的范围内。

[0445] 结合DH二聚体部分与实施例13中的DH部分，获得当前示例性文库的最后一组DH部分，相对于ELD-3中的200个寡核苷酸，由总共184个寡核苷酸(35个编码二聚体和149编码部分，具有3个或更多个氨基酸)编码。184个寡核苷酸编码总共3,779个独特的多肽序列：213个二聚体和三个氨基酸或更大的3,566个较长的部分。

[0446] 实施例14.扩展的N2多样性的形成

[0447] 如上所述，ELD-3含有200个N2部分。在目前的示例性文库中，所述空N2部分(即，没有N2，使得所述DN部分与所述H3-JH部分直接连接)和单体N2部分，与在ELD-3中的相同。但是，使用简并寡核苷酸形成二聚体、三聚体和四聚体的集合，其不仅-重现了在ELD-3中所有对应的序列，而且产生附加的多样性。与所述DH部分一样，这些简并寡核苷酸被设计，以消除Asn(不合适的位)以及Cys残基、和终止密码子。更具体而言，Asn残基被允许在三聚体中的第一位、和四聚体中的第一或者第二位，只要后续的氨基酸不是Gly(并且下一个氨基酸不是Ser或者Thr)，从而避免在候选N2部分内的脱酰胺或者N-连接的糖基化模体。目前示例性文库的N2理论部分池含有1个0聚体(即没有N2部分)，18单体，279二聚物，339三聚物，和
90四聚物N2氨基酸序列，或总共727部分。这些氨基酸序列被1、18、81、36和10寡核苷酸分别编码，对总共146个氨基酸。表29列出了所述146个氨基酸序列，同时表30列出了最终的独特多肽序列。

[0448] 实施例15.扩展的H3-JH多样性的形成

[0449] 应用核苷酸水平渐进删除人IGHJ多核苷酸部分的5′端下降到原点，其中只有对应于FRM4保留(即，无H3-JH保留)的DNA序列，其次通过系统的1-或2-bp在相同的5′端完成，导致翻译后(“643”个H3-JH设定”)643个独特的H3-JH肽部分。如完成的DH部分，与约237,000人的序列(来自Boyd等)比较后，可能通过它们的获得使用权重来对643个部分进行排列顺
序，以及顶端200个体序列，选择来自如上所述的那些缺乏的不需要的模体，为当前例举的文库提供H3-JH组。

[0450] 在交替例举的实施方案中，200个H3-JH部分中的46个被设计在第一位(即，在肽和寡核苷酸水平，分别为N-末端或5′端)具有双重简并密码子，因此，总体而言，200个寡核苷酸可编码246个独特的肽序列。

[0451] 在其它可选择的例举的实施方案中，可以设想进一步利用简并密码子以产生由90，100，200或更多个寡核苷酸编码的文库，代表了多达500个不同的多肽序列。优选地，但不是必须的，这些多达500个独特的序列可以为643H3-JH参考集中的序列子集，如上所述，或这些序列变体的子集。如上面例举的，H3-JH部分含有不需要的多肽模体可能从设计中消除。用于JH部分的寡核苷酸序列列于表31，而由此产生的独特的多肽序列在表32中提供。在表31中，但还提供了对应于FRM4区域的核苷酸序列，但“肽长度”值仅是指H3-JH部分。为简单起见，仅H3-JH肽序列被包括在表32中。

[0452] 实施例16.扩展多样性文库设计(EDLD)

[0453] 上述选择的TN1，DH，H3-JH和N2部分，并在表26至32中提供，被组合以产生扩展的多样性文库设计(EDLD)，具约2×1011的理论多样性(300TN1×3,779DH×727N2×246H3-JH)。根据实施例9.3.7中的原则选择寡核苷酸编码选定的部分。

[0454] 图12-15示出了本设计表示的某些特性，例如，约237,000个CDRH3序列(Boyd等)的约50％，可由文库序列重现任一个或无不匹配(即，求和“0”和“1”二进制，图12)。这些文库的理论长度分布(图13)和氨基酸组成(图14)也密切匹配在相同组人CDRH3序列中观察到的
各自的特性。图15示出了扩展多样性文库设计的组合效率。在设计中(即，通过生成一个非退化结合的部分)序列的约65％仅出现一次。图8，如先前陈述的，显示：根据与临床相关的人抗体序列的匹配方面，扩展多样性文库设计优于LUA-141和ELD-3二者。

[0455] 表1.对于由本发明提供的8种所述VK底架的种系样序列。

[0456]

[0457]

[0458]

[0459] 表2.示例性轻链种系的框架变体的总结。

[0460]

[0461] 表3.在CDRL1、CDRL2和框架中，具有可变性的示例性轻链底架的多肽序列。对于部分边界的所述Kabat数量被示出。此处，L1和L2(在所述“目录”栏中)分别表示在CDRL1和CDRL2的可变性，而“F”表示框架变体。指定的序列(L1或者L2以及F)在CDR和框架区都含有可变性。

[0462]

[0463]

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[0465]

[0466]

[0467]

[0468]

[0469]

[0470]

[0471]

[0472]

[0473] 表4.对于VK1-39序列的跳跃二聚体和三聚体寡核苷酸，具有CDRL3长度9，以及F作为连接点的氨基酸。即，下文描述的所述序列在YYC和FGG之间，以产生...YYC-[89-97]-
FGG...。

[0474]

[0475]

[0476]

[0477]

[0478] 表5.示例性VK跳跃二聚体和三聚体序列的寡核苷酸序列，具有CDRL3长度8。

[0479]

[0480]

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[0500]

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[0509]

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[0511]

[0512]

[0513]

[0514]

[0515]

[0516] 表6.示例性VK跳跃二聚体和三聚体序列的寡核苷酸序列，具有CDRL3长度9。

[0517]

[0518]

[0519]

[0520]

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[0560]

[0561] 表7.示例性VK跳跃二聚体和三聚体序列的寡核苷酸序列，具有CDRL3长度10。

[0562]

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[0597]

[0598]

[0599]

[0600]

[0601]

[0602] 表8.在示例性跳跃二聚体(“JD”)和跳跃三聚体(“JT”)VK文库中的独特CDRL3氨基酸序列的数量，并与VK-v1.0比较。

[0603]

[0604] *目前没有示例。但是，给定所述特定的教导，本领域技术人员将能容易地生产这种长度的文库，这些文库包括在本发明的范围内。

[0605] 表9.来自所述HPS和TSP1的示例性CDRH3序列的匹配输出。在所述理论设计中的氨基酸错配加粗表示。

[0606]

[0607] 表10.212TN1序列的理论部分池包含在理论部分池1(TSP1)中。

[0608]

[0609]

[0610]

[0611] 表11.1KDH理论部分池序列(1,111DH部分)。

[0612]DH部分名称 氨基酸序列 SEQ ID NO DH部分名称 氨基酸序列 SEQ ID NO
DHUNIV_001 GTTGTT 3731 DHUNIV_557 YDYV 4107
DHUNIV_002 GTTGT 3732 DHUNIV_558 DYVW 4108
DHUNIV_003 TTGTT 3733 DHUNIV_559 YVWG 4109
DHUNIV_004 GTTG 3734 DHUNIV_560 VWGS 4110
DHUNIV_005 TTGT 3735 DHUNIV_561 WGSY 4111
DHUNIV_006 TGTT 3736 DHUNIV_562 GSYA 4112
DHUNIV_007 GTT n/a DHUNIV_563 SYAY 4113
DHUNIV_008 TTG n/a DHUNIV_564 YAYT 4114
DHUNIV_009 TGT n/a DHUNIV_565 YYD n/a
DHUNIV_010 GT n/a DHUNIV_566 YDY n/a
DHUNIV_011 TT n/a DHUNIV_567 DYV n/a
DHUNIV_012 TG n/a DHUNIV_568 YVW n/a
DHUNIV_013 VQLER 3737 DHUNIV_569 VWG n/a
DHUNIV_014 VQLE 3738 DHUNIV_570 WGS n/a
DHUNIV_015 QLER 3739 DHUNIV_571 SYA n/a
DHUNIV_016 VQL n/a DHUNIV_572 YAY n/a
DHUNIV_017 QLE n/a DHUNIV_573 AYT n/a
DHUNIV_018 LER n/a DHUNIV_574 YD n/a
DHUNIV_019 VQ n/a DHUNIV_575 DY n/a
DHUNIV_020 QL n/a DHUNIV_576 YV n/a
DHUNIV_021 LE n/a DHUNIV_577 VW n/a
DHUNIV_022 ER n/a DHUNIV_578 WG n/a
DHUNIV_023 YNWND 3740 DHUNIV_579 IMITFGGVMLIP 4115
DHUNIV_024 YNWN 3741 DHUNIV_580 IMITFGGVMLI 4116
DHUNIV_025 NWND 3742 DHUNIV_581 MITFGGVMLIP 4117
DHUNIV_026 YNW n/a DHUNIV_582 IMITFGGVML 4118
DHUNIV_027 NWN n/a DHUNIV_583 MITFGGVMLI 4119
DHUNIV_028 WND n/a DHUNIV_584 ITFGGVMLIP 4120
DHUNIV_029 YN n/a DHUNIV_585 IMITFGGVM 4121
DHUNIV_030 NW n/a DHUNIV_586 MITFGGVML 4122
DHUNIV_031 WN n/a DHUNIV_587 ITFGGVMLI 4123
DHUNIV_032 ND n/a DHUNIV_588 TFGGVMLIP 4124
DHUNIV_033 GITGTT 3743 DHUNIV_589 IMITFGGV 4125
DHUNIV_034 GITGT 3744 DHUNIV_590 MITFGGVM 4126
DHUNIV_035 ITGTT 3745 DHUNIV_591 ITFGGVML 4127
DHUNIV_036 GITG 3746 DHUNIV_592 TFGGVMLI 4128
DHUNIV_037 ITGT 3747 DHUNIV_593 FGGVMLIP 4129
DHUNIV_038 GIT n/a DHUNIV_594 IMITFGG 4130
DHUNIV_039 ITG n/a DHUNIV_595 MITFGGV 4131
DHUNIV_040 GI n/a DHUNIV_596 ITFGGVM 4132

[0613]DHUNIV_041 IT n/a DHUNIV_597 TFGGVML 4133
DHUNIV_042 GIVGATT 3748 DHUNIV_598 FGGVMLI 4134
DHUNIV_043 GIVGAT 3749 DHUNIV_599 GGVMLIP 4135
DHUNIV_044 IVGATT 3750 DHUNIV_600 IMITFG 4136
DHUNIV_045 GIVGA 3751 DHUNIV_601 MITFGG 4137
DHUNIV_046 IVGAT 3752 DHUNIV_602 ITFGGV 4138
DHUNIV_047 VGATT 3753 DHUNIV_603 TFGGVM 4139
DHUNIV_048 GIVG 3754 DHUNIV_604 FGGVML 4140
DHUNIV_049 IVGA 3755 DHUNIV_605 GGVMLI 4141
DHUNIV_050 VGAT 3756 DHUNIV_606 GVMLIP 4142
DHUNIV_051 GATT 3757 DHUNIV_607 IMITF 4143
DHUNIV_052 GIV n/a DHUNIV_608 MITFG 4144
DHUNIV_053 IVG n/a DHUNIV_609 ITFGG 4145
DHUNIV_054 VGA n/a DHUNIV_610 TFGGV 4146
DHUNIV_055 GAT n/a DHUNIV_611 FGGVM 4147
DHUNIV_056 ATT n/a DHUNIV_612 GGVML 4148
DHUNIV_057 IV n/a DHUNIV_613 GVMLI 4149
DHUNIV_058 VG n/a DHUNIV_614 VMLIP 4150
DHUNIV_059 GA n/a DHUNIV_615 IMIT 4151
DHUNIV_060 AT n/a DHUNIV_616 MITF 4152
DHUNIV_061 WELL 3758 DHUNIV_617 ITFG 4153
DHUNIV_062 WEL n/a DHUNIV_618 TFGG 4154
DHUNIV_063 ELL n/a DHUNIV_619 FGGV 4155
DHUNIV_064 WE n/a DHUNIV_620 GGVM 4156
DHUNIV_065 EL n/a DHUNIV_621 GVML 4157
DHUNIV_066 LL n/a DHUNIV_622 VMLI 4158
DHUNIV_067 YSGSYY 3759 DHUNIV_623 MLIP 4159
DHUNIV_068 YSGSY 3760 DHUNIV_624 IMI n/a
DHUNIV_069 SGSYY 3761 DHUNIV_625 MIT n/a
DHUNIV_070 YSGS 3762 DHUNIV_626 ITF n/a
DHUNIV_071 SGSY 3763 DHUNIV_627 TFG n/a
DHUNIV_072 GSYY 3764 DHUNIV_628 FGG n/a
DHUNIV_073 YSG n/a DHUNIV_629 GGV n/a
DHUNIV_074 SGS n/a DHUNIV_630 GVM n/a
DHUNIV_075 GSY n/a DHUNIV_631 VML n/a
DHUNIV_076 SYY n/a DHUNIV_632 MLI n/a
DHUNIV_077 YS n/a DHUNIV_633 LIP n/a
DHUNIV_078 SG n/a DHUNIV_634 IM n/a
DHUNIV_079 GS n/a DHUNIV_635 MI n/a
DHUNIV_080 SY n/a DHUNIV_636 TF n/a
DHUNIV_081 YY n/a DHUNIV_637 VM n/a
DHUNIV_082 LEL n/a DHUNIV_638 LI n/a
DHUNIV_083 YNWNY 3765 DHUNIV_639 WLLL 4160

[0614]DHUNIV_084 NWNY 3766 DHUNIV_640 WLL n/a
DHUNIV_085 WNY n/a DHUNIV_641 WL n/a
DHUNIV_086 NY n/a DHUNIV_642 YYYDSSGYYY 4161
DHUNIV_087 RIL n/a DHUNIV_643 YYYDSSGYY 4162
DHUNIV_088 LLL n/a DHUNIV_644 YYDSSGYYY 4163
DHUNIV_089 RI n/a DHUNIV_645 YYYDSSGY 4164
DHUNIV_090 IL n/a DHUNIV_646 YYDSSGYY 4165
DHUNIV_091 WW n/a DHUNIV_647 YDSSGYYY 4166
DHUNIV_092 GYCSGGSCYS 3767 DHUNIV_648 YYYDSSG 4167
DHUNIV_093 GYCSGGSCY 3768 DHUNIV_649 YYDSSGY 4168
DHUNIV_094 YCSGGSCYS 3769 DHUNIV_650 YDSSGYY 4169
DHUNIV_095 GYCSGGSC 3770 DHUNIV_651 DSSGYYY 4170
DHUNIV_096 YCSGGSCY 3771 DHUNIV_652 YYYDSS 4171
DHUNIV_097 CSGGSCYS 3772 DHUNIV_653 YYDSSG 4172
DHUNIV_098 YCSGGSC 3773 DHUNIV_654 YDSSGY 4173
DHUNIV_099 CSGGSCY 3774 DHUNIV_655 DSSGYY 4174
DHUNIV_100 CSGGSC 3775 DHUNIV_656 SSGYYY 4175
DHUNIV_101 SGGS 3776 DHUNIV_657 YYYDS 4176
DHUNIV_102 SGG n/a DHUNIV_658 YYDSS 4177
DHUNIV_103 GGS n/a DHUNIV_659 YDSSG 4178
DHUNIV_104 GY n/a DHUNIV_660 DSSGY 4179
DHUNIV_105 GG n/a DHUNIV_661 SSGYY 4180
DHUNIV_106 DIVVVVAATP 3777 DHUNIV_662 SGYYY 4181
DHUNIV_107 DIVVVVAAT 3778 DHUNIV_663 YYYD 4182
DHUNIV_108 IVVVVAATP 3779 DHUNIV_664 YYDS 4183
DHUNIV_109 DIVVVVAA 3780 DHUNIV_665 YDSS 4184
DHUNIV_110 IVVVVAAT 3781 DHUNIV_666 DSSG 4185
DHUNIV_111 VVVVAATP 3782 DHUNIV_667 SSGY 4186
DHUNIV_112 DIVVVVA 3783 DHUNIV_668 SGYY 4187
DHUNIV_113 IVVVVAA 3784 DHUNIV_669 GYYY 4188
DHUNIV_114 VVVVAAT 3785 DHUNIV_670 YDS n/a
DHUNIV_115 VVVAATP 3786 DHUNIV_671 DSS n/a
DHUNIV_116 DIVVVV 3787 DHUNIV_672 SSG n/a
DHUNIV_117 IVVVVA 3788 DHUNIV_673 SGY n/a
DHUNIV_118 VVVVAA 3789 DHUNIV_674 GYY n/a
DHUNIV_119 VVVAAT 3790 DHUNIV_675 DS n/a
DHUNIV_120 VVAATP 3791 DHUNIV_676 ITMIVVVITT 4189
DHUNIV_121 DIVVV 3792 DHUNIV_677 ITMIVVVIT 4190
DHUNIV_122 IVVVV 3793 DHUNIV_678 TMIVVVITT 4191
DHUNIV_123 VVVVA 3794 DHUNIV_679 ITMIVVVI 4192
DHUNIV_124 VVVAA 3795 DHUNIV_680 TMIVVVIT 4193
DHUNIV_125 VVAAT 3796 DHUNIV_681 MIVVVITT 4194
DHUNIV_126 VAATP 3797 DHUNIV_682 ITMIVVV 4195

[0615]DHUNIV_127 DIVV 3798 DHUNIV_683 TMIVVVI 4196
DHUNIV_128 IVVV 3799 DHUNIV_684 MIVVVIT 4197
DHUNIV_129 VVVV 3800 DHUNIV_685 IVVVITT 4198
DHUNIV_130 VVVA 3801 DHUNIV_686 ITMIVV 4199
DHUNIV_131 VVAA 3802 DHUNIV_687 TMIVVV 4200
DHUNIV_132 VAAT 3803 DHUNIV_688 MIVVVI 4201
DHUNIV_133 AATP 3804 DHUNIV_689 IVVVIT 4202
DHUNIV_134 DIV n/a DHUNIV_690 VVVITT 4203
DHUNIV_135 IVV n/a DHUNIV_691 ITMIV 4204
DHUNIV_136 VVV n/a DHUNIV_692 TMIVV 4205
DHUNIV_137 VVA n/a DHUNIV_693 MIVVV 4206
DHUNIV_138 VAA n/a DHUNIV_694 VVVIT 4207
DHUNIV_139 AAT n/a DHUNIV_695 VVITT 4208
DHUNIV_140 ATP n/a DHUNIV_696 ITMI 4209
DHUNIV_141 DI n/a DHUNIV_697 TMIV 4210
DHUNIV_142 VV n/a DHUNIV_698 MIVV 4211
DHUNIV_143 VA n/a DHUNIV_699 VVIT 4212
DHUNIV_144 AA n/a DHUNIV_700 VITT 4213
DHUNIV_145 TP n/a DHUNIV_701 TMI n/a
DHUNIV_146 YQLL 3805 DHUNIV_702 MIV n/a
DHUNIV_147 YQL n/a DHUNIV_703 VIT n/a
DHUNIV_148 QLL n/a DHUNIV_704 ITT n/a
DHUNIV_149 YQ n/a DHUNIV_705 VLRFLEWLLY 4214
DHUNIV_150 GYCSSTSCYA 3806 DHUNIV_706 VLRFLEWLL 4215
DHUNIV_151 GYCSSTSCY 3807 DHUNIV_707 LRFLEWLLY 4216
DHUNIV_152 YCSSTSCYA 3808 DHUNIV_708 VLRFLEWL 4217
DHUNIV_153 GYCSSTSC 3809 DHUNIV_709 LRFLEWLL 4218
DHUNIV_154 YCSSTSCY 3810 DHUNIV_710 RFLEWLLY 4219
DHUNIV_155 CSSTSCYA 3811 DHUNIV_711 VLRFLEW 4220
DHUNIV_156 YCSSTSC 3812 DHUNIV_712 LRFLEWL 4221
DHUNIV_157 CSSTSCY 3813 DHUNIV_713 RFLEWLL 4222
DHUNIV_158 CSSTSC 3814 DHUNIV_714 FLEWLLY 4223
DHUNIV_159 SSTS 3815 DHUNIV_715 VLRFLE 4224
DHUNIV_160 SST n/a DHUNIV_716 LRFLEW 4225
DHUNIV_161 STS n/a DHUNIV_717 RFLEWL 4226
DHUNIV_162 SS n/a DHUNIV_718 FLEWLL 4227
DHUNIV_163 ST n/a DHUNIV_719 LEWLLY 4228
DHUNIV_164 TS n/a DHUNIV_720 VLRFL 4229
DHUNIV_165 YA n/a DHUNIV_721 LRFLE 4230
DHUNIV_166 DIVVVPAAMP 3816 DHUNIV_722 RFLEW 4231
DHUNIV_167 DIVVVPAAM 3817 DHUNIV_723 FLEWL 4232
DHUNIV_168 IVVVPAAMP 3818 DHUNIV_724 LEWLL 4233
DHUNIV_169 DIVVVPAA 3819 DHUNIV_725 EWLLY 4234

[0616]DHUNIV_170 IVVVPAAM 3820 DHUNIV_726 VLRF 4235
DHUNIV_171 VVVPAAMP 3821 DHUNIV_727 LRFL 4236
DHUNIV_172 DIVVVPA 3822 DHUNIV_728 RFLE 4237
DHUNIV_173 IVVVPAA 3823 DHUNIV_729 FLEW 4238
DHUNIV_174 VVVPAAM 3824 DHUNIV_730 LEWL 4239
DHUNIV_175 VVPAAMP 3825 DHUNIV_731 EWLL 4240
DHUNIV_176 DIVVVP 3826 DHUNIV_732 WLLY 4241
DHUNIV_177 IVVVPA 3827 DHUNIV_733 VLR n/a
DHUNIV_178 VVVPAA 3828 DHUNIV_734 LRF n/a
DHUNIV_179 VVPAAM 3829 DHUNIV_735 RFL n/a
DHUNIV_180 VPAAMP 3830 DHUNIV_736 FLE n/a
DHUNIV_181 IVVVP 3831 DHUNIV_737 LEW n/a
DHUNIV_182 VVVPA 3832 DHUNIV_738 EWL n/a
DHUNIV_183 VVPAA 3833 DHUNIV_739 RF n/a
DHUNIV_184 VPAAM 3834 DHUNIV_740 FL n/a
DHUNIV_185 PAAMP 3835 DHUNIV_741 EW n/a
DHUNIV_186 VVVP 3836 DHUNIV_742 YYDFWSGYYT 4242
DHUNIV_187 VVPA 3837 DHUNIV_743 YYDFWSGYY 4243
DHUNIV_188 VPAA 3838 DHUNIV_744 YDFWSGYYT 4244
DHUNIV_189 PAAM 3839 DHUNIV_745 YYDFWSGY 4245
DHUNIV_190 AAMP 3840 DHUNIV_746 YDFWSGYY 4246
DHUNIV_191 VVP n/a DHUNIV_747 DFWSGYYT 4247
DHUNIV_192 VPA n/a DHUNIV_748 YYDFWSG 4248
DHUNIV_193 PAA n/a DHUNIV_749 YDFWSGY 4249
DHUNIV_194 AAM n/a DHUNIV_750 DFWSGYY 4250
DHUNIV_195 AMP n/a DHUNIV_751 FWSGYYT 4251
DHUNIV_196 VP n/a DHUNIV_752 YYDFWS 4252
DHUNIV_197 PA n/a DHUNIV_753 YDFWSG 4253
DHUNIV_198 AM n/a DHUNIV_754 DFWSGY 4254
DHUNIV_199 MP n/a DHUNIV_755 FWSGYY 4255
DHUNIV_200 YQLLY 3841 DHUNIV_756 WSGYYT 4256
DHUNIV_201 QLLY 3842 DHUNIV_757 YYDFW 4257
DHUNIV_202 LLY n/a DHUNIV_758 YDFWS 4258
DHUNIV_203 LY n/a DHUNIV_759 DFWSG 4259
DHUNIV_204 GYCSSTSCYT 3843 DHUNIV_760 FWSGY 4260
DHUNIV_205 YCSSTSCYT 3844 DHUNIV_761 WSGYY 4261
DHUNIV_206 CSSTSCYT 3845 DHUNIV_762 SGYYT 4262
DHUNIV_207 YT n/a DHUNIV_763 YYDF 4263
DHUNIV_208 DIVVVPAAIP 3846 DHUNIV_764 YDFW 4264
DHUNIV_209 DIVVVPAAI 3847 DHUNIV_765 DFWS 4265
DHUNIV_210 IVVVPAAIP 3848 DHUNIV_766 FWSG 4266
DHUNIV_211 IVVVPAAI 3849 DHUNIV_767 WSGY 4267
DHUNIV_212 VVVPAAIP 3850 DHUNIV_768 GYYT 4268

[0617]DHUNIV_213 VVVPAAI 3851 DHUNIV_769 YDF n/a
DHUNIV_214 VVPAAIP 3852 DHUNIV_770 DFW n/a
DHUNIV_215 VVPAAI 3853 DHUNIV_771 FWS n/a
DHUNIV_216 VPAAIP 3854 DHUNIV_772 WSG n/a
DHUNIV_217 VPAAI 3855 DHUNIV_773 YYT n/a
DHUNIV_218 PAAIP 3856 DHUNIV_774 DF n/a
DHUNIV_219 PAAI 3857 DHUNIV_775 FW n/a
DHUNIV_220 AAIP 3858 DHUNIV_776 WS n/a
DHUNIV_221 AAI n/a DHUNIV_777 ITIFGVVIIP 4269
DHUNIV_222 AIP n/a DHUNIV_778 ITIFGVVII 4270
DHUNIV_223 AI n/a DHUNIV_779 TIFGVVIIP 4271
DHUNIV_224 IP n/a DHUNIV_780 ITIFGVVI 4272
DHUNIV_225 WIL n/a DHUNIV_781 TIFGVVII 4273
DHUNIV_226 WI n/a DHUNIV_782 IFGVVIIP 4274
DHUNIV_227 SILWW 3859 DHUNIV_783 ITIFGVV 4275
DHUNIV_228 SILW 3860 DHUNIV_784 TIFGVVI 4276
DHUNIV_229 ILWW 3861 DHUNIV_785 IFGVVII 4277
DHUNIV_230 SIL n/a DHUNIV_786 FGVVIIP 4278
DHUNIV_231 ILW n/a DHUNIV_787 ITIFGV 4279
DHUNIV_232 LWW n/a DHUNIV_788 TIFGVV 4280
DHUNIV_233 LLF n/a DHUNIV_789 IFGVVI 4281
DHUNIV_234 SI n/a DHUNIV_790 FGVVII 4282
DHUNIV_235 LW n/a DHUNIV_791 GVVIIP 4283
DHUNIV_236 LF n/a DHUNIV_792 ITIFG 4284
DHUNIV_237 AYCGGDCYS 3862 DHUNIV_793 TIFGV 4285
DHUNIV_238 AYCGGDCY 3863 DHUNIV_794 IFGVV 4286
DHUNIV_239 YCGGDCYS 3864 DHUNIV_795 FGVVI 4287
DHUNIV_240 AYCGGDC 3865 DHUNIV_796 GVVII 4288
DHUNIV_241 YCGGDCY 3866 DHUNIV_797 VVIIP 4289
DHUNIV_242 CGGDCYS 3867 DHUNIV_798 ITIF 4290
DHUNIV_243 YCGGDC 3868 DHUNIV_799 TIFG 4291
DHUNIV_244 CGGDCY 3869 DHUNIV_800 IFGV 4292
DHUNIV_245 CGGDC 3870 DHUNIV_801 FGVV 4293
DHUNIV_246 GGD n/a DHUNIV_802 GVVI 4294
DHUNIV_247 AY n/a DHUNIV_803 VVII 4295
DHUNIV_248 GD n/a DHUNIV_804 VIIP 4296
DHUNIV_249 HIVVVIAIP 3871 DHUNIV_805 ITI n/a
DHUNIV_250 HIVVVIAI 3872 DHUNIV_806 TIF n/a
DHUNIV_251 IVVVIAIP 3873 DHUNIV_807 IFG n/a
DHUNIV_252 HIVVVIA 3874 DHUNIV_808 FGV n/a
DHUNIV_253 IVVVIAI 3875 DHUNIV_809 GVV n/a
DHUNIV_254 VVVIAIP 3876 DHUNIV_810 IIP n/a
DHUNIV_255 HIVVVI 3877 DHUNIV_811 TI n/a

[0618]DHUNIV_256 IVVVIA 3878 DHUNIV_812 IF n/a
DHUNIV_257 VVVIAI 3879 DHUNIV_813 VLRYFDWLL 4297
DHUNIV_258 VVIAIP 3880 DHUNIV_814 VLRYFDWL 4298
DHUNIV_259 HIVVV 3881 DHUNIV_815 LRYFDWLL 4299
DHUNIV_260 IVVVI 3882 DHUNIV_816 VLRYFDW 4300
DHUNIV_261 VVVIA 3883 DHUNIV_817 LRYFDWL 4301
DHUNIV_262 VVIAI 3884 DHUNIV_818 RYFDWLL 4302
DHUNIV_263 VIAIP 3885 DHUNIV_819 VLRYFD 4303
DHUNIV_264 HIVV 3886 DHUNIV_820 LRYFDW 4304
DHUNIV_265 VVVI 3887 DHUNIV_821 RYFDWL 4305
DHUNIV_266 VVIA 3888 DHUNIV_822 YFDWLL 4306
DHUNIV_267 VIAI 3889 DHUNIV_823 VLRYF 4307
DHUNIV_268 IAIP 3890 DHUNIV_824 LRYFD 4308
DHUNIV_269 HIV n/a DHUNIV_825 RYFDW 4309
DHUNIV_270 VVI n/a DHUNIV_826 YFDWL 4310
DHUNIV_271 VIA n/a DHUNIV_827 FDWLL 4311
DHUNIV_272 IAI n/a DHUNIV_828 VLRY 4312
DHUNIV_273 HI n/a DHUNIV_829 LRYF 4313
DHUNIV_274 VI n/a DHUNIV_830 RYFD 4314
DHUNIV_275 IA n/a DHUNIV_831 YFDW 4315
DHUNIV_276 HIVVVTAIP 3891 DHUNIV_832 FDWL 4316
DHUNIV_277 HIVVVTAI 3892 DHUNIV_833 DWLL 4317
DHUNIV_278 IVVVTAIP 3893 DHUNIV_834 LRY n/a
DHUNIV_279 HIVVVTA 3894 DHUNIV_835 RYF n/a
DHUNIV_280 IVVVTAI 3895 DHUNIV_836 YFD n/a
DHUNIV_281 VVVTAIP 3896 DHUNIV_837 FDW n/a
DHUNIV_282 HIVVVT 3897 DHUNIV_838 DWL n/a
DHUNIV_283 IVVVTA 3898 DHUNIV_839 RY n/a
DHUNIV_284 VVVTAI 3899 DHUNIV_840 YF n/a
DHUNIV_285 VVTAIP 3900 DHUNIV_841 FD n/a
DHUNIV_286 IVVVT 3901 DHUNIV_842 DW n/a
DHUNIV_287 VVVTA 3902 DHUNIV_843 YYDILTGYYN 4318
DHUNIV_288 VVTAI 3903 DHUNIV_844 YYDILTGYY 4319
DHUNIV_289 VTAIP 3904 DHUNIV_845 YDILTGYYN 4320
DHUNIV_290 VVVT 3905 DHUNIV_846 YYDILTGY 4321
DHUNIV_291 VVTA 3906 DHUNIV_847 YDILTGYY 4322
DHUNIV_292 VTAI 3907 DHUNIV_848 DILTGYYN 4323
DHUNIV_293 TAIP 3908 DHUNIV_849 YYDILTG 4324
DHUNIV_294 VVT n/a DHUNIV_850 YDILTGY 4325
DHUNIV_295 VTA n/a DHUNIV_851 DILTGYY 4326
DHUNIV_296 TAI n/a DHUNIV_852 ILTGYYN 4327
DHUNIV_297 VT n/a DHUNIV_853 YYDILT 4328
DHUNIV_298 TA n/a DHUNIV_854 YDILTG 4329

[0619]DHUNIV_299 RILY 3909 DHUNIV_855 DILTGY 4330
DHUNIV_300 ILY n/a DHUNIV_856 ILTGYY 4331
DHUNIV_301 MLY n/a DHUNIV_857 LTGYYN 4332
DHUNIV_302 ML n/a DHUNIV_858 YYDIL 4333
DHUNIV_303 GYCTNGVCYT 3910 DHUNIV_859 YDILT 4334
DHUNIV_304 GYCTNGVCY 3911 DHUNIV_860 DILTG 4335
DHUNIV_305 YCTNGVCYT 3912 DHUNIV_861 ILTGY 4336
DHUNIV_306 GYCTNGVC 3913 DHUNIV_862 LTGYY 4337
DHUNIV_307 YCTNGVCY 3914 DHUNIV_863 TGYYN 4338
DHUNIV_308 CTNGVCYT 3915 DHUNIV_864 YYDI 4339
DHUNIV_309 YCTNGVC 3916 DHUNIV_865 YDIL 4340
DHUNIV_310 CTNGVCY 3917 DHUNIV_866 DILT 4341
DHUNIV_311 CTNGVC 3918 DHUNIV_867 ILTG 4342
DHUNIV_312 TNGV 3919 DHUNIV_868 LTGY 4343
DHUNIV_313 TNG n/a DHUNIV_869 TGYY 4344
DHUNIV_314 NGV n/a DHUNIV_870 GYYN 4345
DHUNIV_315 TN n/a DHUNIV_871 YDI n/a
DHUNIV_316 NG n/a DHUNIV_872 DIL n/a
DHUNIV_317 GV n/a DHUNIV_873 ILT n/a
DHUNIV_318 DIVLMVYAIP 3920 DHUNIV_874 LTG n/a
DHUNIV_319 DIVLMVYAI 3921 DHUNIV_875 TGY n/a
DHUNIV_320 IVLMVYAIP 3922 DHUNIV_876 LT n/a
DHUNIV_321 DIVLMVYA 3923 DHUNIV_877 LVIIT 4346
DHUNIV_322 IVLMVYAI 3924 DHUNIV_878 LVII 4347
DHUNIV_323 VLMVYAIP 3925 DHUNIV_879 LVI n/a
DHUNIV_324 DIVLMVY 3926 DHUNIV_880 LV n/a
DHUNIV_325 IVLMVYA 3927 DHUNIV_881 DYGDY 4348
DHUNIV_326 VLMVYAI 3928 DHUNIV_882 DYGD 4349
DHUNIV_327 LMVYAIP 3929 DHUNIV_883 YGDY 4350
DHUNIV_328 DIVLMV 3930 DHUNIV_884 DYG n/a
DHUNIV_329 IVLMVY 3931 DHUNIV_885 YGD n/a
DHUNIV_330 VLMVYA 3932 DHUNIV_886 GDY n/a
DHUNIV_331 LMVYAI 3933 DHUNIV_887 TTVTT 4351
DHUNIV_332 MVYAIP 3934 DHUNIV_888 TTVT 4352
DHUNIV_333 DIVLM 3935 DHUNIV_889 TVTT 4353
DHUNIV_334 IVLMV 3936 DHUNIV_890 TTV n/a
DHUNIV_335 VLMVY 3937 DHUNIV_891 TVT n/a
DHUNIV_336 LMVYA 3938 DHUNIV_892 VTT n/a
DHUNIV_337 MVYAI 3939 DHUNIV_893 TV n/a
DHUNIV_338 VYAIP 3940 DHUNIV_894 LRW n/a
DHUNIV_339 DIVL 3941 DHUNIV_895 RW n/a
DHUNIV_340 IVLM 3942 DHUNIV_896 DYGGNS 4354
DHUNIV_341 VLMV 3943 DHUNIV_897 DYGGN 4355

[0620]DHUNIV_342 LMVY 3944 DHUNIV_898 YGGNS 4356
DHUNIV_343 MVYA 3945 DHUNIV_899 DYGG 4357
DHUNIV_344 VYAI 3946 DHUNIV_900 YGGN 4358
DHUNIV_345 YAIP 3947 DHUNIV_901 GGNS 4359
DHUNIV_346 IVL n/a DHUNIV_902 YGG n/a
DHUNIV_347 VLM n/a DHUNIV_903 GGN n/a
DHUNIV_348 LMV n/a DHUNIV_904 GNS n/a
DHUNIV_349 MVY n/a DHUNIV_905 GN n/a
DHUNIV_350 VYA n/a DHUNIV_906 NS n/a
DHUNIV_351 YAI n/a DHUNIV_907 TTVVTP 4360
DHUNIV_352 VL n/a DHUNIV_908 TTVVT 4361
DHUNIV_353 LM n/a DHUNIV_909 TVVTP 4362
DHUNIV_354 MV n/a DHUNIV_910 TTVV 4363
DHUNIV_355 VY n/a DHUNIV_911 TVVT 4364
DHUNIV_356 VLLWFGELL 3948 DHUNIV_912 VVTP 4365
DHUNIV_357 VLLWFGEL 3949 DHUNIV_913 TVV n/a
DHUNIV_358 LLWFGELL 3950 DHUNIV_914 VTP n/a
DHUNIV_359 VLLWFGE 3951 DHUNIV_915 LQ n/a
DHUNIV_360 LLWFGEL 3952 DHUNIV_916 DYSNY 4366
DHUNIV_361 LWFGELL 3953 DHUNIV_917 DYSN 4367
DHUNIV_362 VLLWFG 3954 DHUNIV_918 YSNY 4368
DHUNIV_363 LLWFGE 3955 DHUNIV_919 DYS n/a
DHUNIV_364 LWFGEL 3956 DHUNIV_920 YSN n/a
DHUNIV_365 WFGELL 3957 DHUNIV_921 SNY n/a
DHUNIV_366 VLLWF 3958 DHUNIV_922 SN n/a
DHUNIV_367 LLWFG 3959 DHUNIV_923 VDIVATIT 4369
DHUNIV_368 LWFGE 3960 DHUNIV_924 VDIVATI 4370
DHUNIV_369 WFGEL 3961 DHUNIV_925 DIVATIT 4371
DHUNIV_370 FGELL 3962 DHUNIV_926 VDIVAT 4372
DHUNIV_371 VLLW 3963 DHUNIV_927 DIVATI 4373
DHUNIV_372 LLWF 3964 DHUNIV_928 IVATIT 4374
DHUNIV_373 LWFG 3965 DHUNIV_929 VDIVA 4375
DHUNIV_374 WFGE 3966 DHUNIV_930 DIVAT 4376
DHUNIV_375 FGEL 3967 DHUNIV_931 IVATI 4377
DHUNIV_376 GELL 3968 DHUNIV_932 VATIT 4378
DHUNIV_377 VLL n/a DHUNIV_933 VDIV 4379
DHUNIV_378 LLW n/a DHUNIV_934 DIVA 4380
DHUNIV_379 LWF n/a DHUNIV_935 IVAT 4381
DHUNIV_380 WFG n/a DHUNIV_936 VATI 4382
DHUNIV_381 FGE n/a DHUNIV_937 ATIT 4383
DHUNIV_382 GEL n/a DHUNIV_938 VDI n/a
DHUNIV_383 WF n/a DHUNIV_939 IVA n/a
DHUNIV_384 FG n/a DHUNIV_940 VAT n/a

[0621]DHUNIV_385 GE n/a DHUNIV_941 ATI n/a
DHUNIV_386 YYYGSGSYYN 3969 DHUNIV_942 TIT n/a
DHUNIV_387 YYYGSGSYY 3970 DHUNIV_943 VD n/a
DHUNIV_388 YYGSGSYYN 3971 DHUNIV_944 WLRL 4384
DHUNIV_389 YYYGSGSY 3972 DHUNIV_945 WLR n/a
DHUNIV_390 YYGSGSYY 3973 DHUNIV_946 GYSGYDY 4385
DHUNIV_391 YGSGSYYN 3974 DHUNIV_947 GYSGYD 4386
DHUNIV_392 YYYGSGS 3975 DHUNIV_948 YSGYDY 4387
DHUNIV_393 YYGSGSY 3976 DHUNIV_949 GYSGY 4388
DHUNIV_394 YGSGSYY 3977 DHUNIV_950 YSGYD 4389
DHUNIV_395 GSGSYYN 3978 DHUNIV_951 SGYDY 4390
DHUNIV_396 YYYGSG 3979 DHUNIV_952 GYSG 4391
DHUNIV_397 YYGSGS 3980 DHUNIV_953 YSGY 4392
DHUNIV_398 YGSGSY 3981 DHUNIV_954 SGYD 4393
DHUNIV_399 GSGSYY 3982 DHUNIV_955 GYDY 4394
DHUNIV_400 SGSYYN 3983 DHUNIV_956 GYS n/a
DHUNIV_401 YYYGS 3984 DHUNIV_957 GYD n/a
DHUNIV_402 YYGSG 3985 DHUNIV_958 VEMATIT 4395
DHUNIV_403 YGSGS 3986 DHUNIV_959 VEMATI 4396
DHUNIV_404 GSGSY 3987 DHUNIV_960 EMATIT 4397
DHUNIV_405 GSYYN 3988 DHUNIV_961 VEMAT 4398
DHUNIV_406 YYYG 3989 DHUNIV_962 EMATI 4399
DHUNIV_407 YYGS 3990 DHUNIV_963 MATIT 4400
DHUNIV_408 YGSG 3991 DHUNIV_964 VEMA 4401
DHUNIV_409 GSGS 3992 DHUNIV_965 EMAT 4402
DHUNIV_410 SYYN 3993 DHUNIV_966 MATI 4403
DHUNIV_411 YYY n/a DHUNIV_967 VEM n/a
DHUNIV_412 YYG n/a DHUNIV_968 EMA n/a
DHUNIV_413 YGS n/a DHUNIV_969 MAT n/a
DHUNIV_414 GSG n/a DHUNIV_970 VE n/a
DHUNIV_415 YYN n/a DHUNIV_971 EM n/a
DHUNIV_416 YG n/a DHUNIV_972 MA n/a
DHUNIV_417 ITMVRGVIIT 3994 DHUNIV_973 RWLQL 4404
DHUNIV_418 ITMVRGVII 3995 DHUNIV_974 RWLQ 4405
DHUNIV_419 TMVRGVIIT 3996 DHUNIV_975 WLQL 4406
DHUNIV_420 ITMVRGVI 3997 DHUNIV_976 RWL n/a
DHUNIV_421 TMVRGVII 3998 DHUNIV_977 WLQ n/a
DHUNIV_422 MVRGVIIT 3999 DHUNIV_978 LQL n/a
DHUNIV_423 ITMVRGV 4000 DHUNIV_979 RDGYNY 4407
DHUNIV_424 TMVRGVI 4001 DHUNIV_980 RDGYN 4408
DHUNIV_425 MVRGVII 4002 DHUNIV_981 DGYNY 4409
DHUNIV_426 VRGVIIT 4003 DHUNIV_982 RDGY 4410
DHUNIV_427 ITMVRG 4004 DHUNIV_983 DGYN 4411

[0622]DHUNIV_428 TMVRGV 4005 DHUNIV_984 GYNY 4412
DHUNIV_429 MVRGVI 4006 DHUNIV_985 RDG n/a
DHUNIV_430 VRGVII 4007 DHUNIV_986 DGY n/a
DHUNIV_431 RGVIIT 4008 DHUNIV_987 GYN n/a
DHUNIV_432 ITMVR 4009 DHUNIV_988 YNY n/a
DHUNIV_433 TMVRG 4010 DHUNIV_989 RD n/a
DHUNIV_434 MVRGV 4011 DHUNIV_990 DG n/a
DHUNIV_435 VRGVI 4012 DHUNIV_991 VDTAMVT 4413
DHUNIV_436 RGVII 4013 DHUNIV_992 VDTAMV 4414
DHUNIV_437 GVIIT 4014 DHUNIV_993 DTAMVT 4415
DHUNIV_438 ITMV 4015 DHUNIV_994 VDTAM 4416
DHUNIV_439 TMVR 4016 DHUNIV_995 DTAMV 4417
DHUNIV_440 MVRG 4017 DHUNIV_996 TAMVT 4418
DHUNIV_441 VRGV 4018 DHUNIV_997 VDTA 4419
DHUNIV_442 RGVI 4019 DHUNIV_998 DTAM 4420
DHUNIV_443 GVII 4020 DHUNIV_999 TAMV 4421
DHUNIV_444 VIIT 4021 DHUNIV_1000 AMVT 4422
DHUNIV_445 ITM n/a DHUNIV_1001 VDT n/a
DHUNIV_446 TMV n/a DHUNIV_1002 DTA n/a
DHUNIV_447 MVR n/a DHUNIV_1003 TAM n/a
DHUNIV_448 VRG n/a DHUNIV_1004 AMV n/a
DHUNIV_449 RGV n/a DHUNIV_1005 MVT n/a
DHUNIV_450 GVI n/a DHUNIV_1006 DT n/a
DHUNIV_451 VII n/a DHUNIV_1007 WIQLWL 4423
DHUNIV_452 IIT n/a DHUNIV_1008 WIQLW 4424
DHUNIV_453 TM n/a DHUNIV_1009 IQLWL 4425
DHUNIV_454 VR n/a DHUNIV_1010 WIQL 4426
DHUNIV_455 RG n/a DHUNIV_1011 IQLW 4427
DHUNIV_456 II n/a DHUNIV_1012 QLWL 4428
DHUNIV_457 VLLWFRELL 4022 DHUNIV_1013 WIQ n/a
DHUNIV_458 VLLWFREL 4023 DHUNIV_1014 IQL n/a
DHUNIV_459 LLWFRELL 4024 DHUNIV_1015 QLW n/a
DHUNIV_460 VLLWFRE 4025 DHUNIV_1016 LWL n/a
DHUNIV_461 LLWFREL 4026 DHUNIV_1017 IQ n/a
DHUNIV_462 LWFRELL 4027 DHUNIV_1018 GYSYGY 4429
DHUNIV_463 VLLWFR 4028 DHUNIV_1019 GYSYG 4430
DHUNIV_464 LLWFRE 4029 DHUNIV_1020 YSYGY 4431
DHUNIV_465 LWFREL 4030 DHUNIV_1021 GYSY 4432
DHUNIV_466 WFRELL 4031 DHUNIV_1022 YSYG 4433
DHUNIV_467 LLWFR 4032 DHUNIV_1023 SYGY 4434
DHUNIV_468 LWFRE 4033 DHUNIV_1024 YSY n/a
DHUNIV_469 WFREL 4034 DHUNIV_1025 SYG n/a
DHUNIV_470 FRELL 4035 DHUNIV_1026 YGY n/a

[0623]DHUNIV_471 LWFR 4036 DHUNIV_1027 GYSSSWY 4435
DHUNIV_472 WFRE 4037 DHUNIV_1028 GYSSSW 4436
DHUNIV_473 FREL 4038 DHUNIV_1029 YSSSWY 4437
DHUNIV_474 RELL 4039 DHUNIV_1030 GYSSS 4438
DHUNIV_475 WFR n/a DHUNIV_1031 YSSSW 4439
DHUNIV_476 FRE n/a DHUNIV_1032 SSSWY 4440
DHUNIV_477 REL n/a DHUNIV_1033 GYSS 4441
DHUNIV_478 FR n/a DHUNIV_1034 YSSS 4442
DHUNIV_479 RE n/a DHUNIV_1035 SSSW 4443
DHUNIV_480 ITMVQGVIIT 4040 DHUNIV_1036 SSWY 4444
DHUNIV_481 ITMVQGVII 4041 DHUNIV_1037 YSS n/a
DHUNIV_482 TMVQGVIIT 4042 DHUNIV_1038 SSS n/a
DHUNIV_483 ITMVQGVI 4043 DHUNIV_1039 SSW n/a
DHUNIV_484 TMVQGVII 4044 DHUNIV_1040 SWY n/a
DHUNIV_485 MVQGVIIT 4045 DHUNIV_1041 SW n/a
DHUNIV_486 ITMVQGV 4046 DHUNIV_1042 WY n/a
DHUNIV_487 TMVQGVI 4047 DHUNIV_1043 GIAAAGT 4445
DHUNIV_488 MVQGVII 4048 DHUNIV_1044 GIAAAG 4446
DHUNIV_489 VQGVIIT 4049 DHUNIV_1045 IAAAGT 4447
DHUNIV_490 ITMVQG 4050 DHUNIV_1046 GIAAA 4448
DHUNIV_491 TMVQGV 4051 DHUNIV_1047 IAAAG 4449
DHUNIV_492 MVQGVI 4052 DHUNIV_1048 AAAGT 4450
DHUNIV_493 VQGVII 4053 DHUNIV_1049 GIAA 4451
DHUNIV_494 QGVIIT 4054 DHUNIV_1050 IAAA 4452
DHUNIV_495 ITMVQ 4055 DHUNIV_1051 AAAG 4453
DHUNIV_496 TMVQG 4056 DHUNIV_1052 AAGT 4454
DHUNIV_497 MVQGV 4057 DHUNIV_1053 GIA n/a
DHUNIV_498 VQGVI 4058 DHUNIV_1054 IAA n/a
DHUNIV_499 QGVII 4059 DHUNIV_1055 AAA n/a
DHUNIV_500 TMVQ 4060 DHUNIV_1056 AAG n/a
DHUNIV_501 MVQG 4061 DHUNIV_1057 AGT n/a
DHUNIV_502 VQGV 4062 DHUNIV_1058 AG n/a
DHUNIV_503 QGVI 4063 DHUNIV_1059 QQLV 4455
DHUNIV_504 MVQ n/a DHUNIV_1060 QQL n/a
DHUNIV_505 VQG n/a DHUNIV_1061 QLV n/a
DHUNIV_506 QGV n/a DHUNIV_1062 QQ n/a
DHUNIV_507 QG n/a DHUNIV_1063 GYSSGWY 4456
DHUNIV_508 LRLGEL 4064 DHUNIV_1064 GYSSGW 4457
DHUNIV_509 LRLGE 4065 DHUNIV_1065 YSSGWY 4458
DHUNIV_510 RLGEL 4066 DHUNIV_1066 GYSSG 4459
DHUNIV_511 LRLG 4067 DHUNIV_1067 YSSGW 4460
DHUNIV_512 RLGE 4068 DHUNIV_1068 SSGWY 4461
DHUNIV_513 LGEL 4069 DHUNIV_1069 YSSG 4462

[0624]DHUNIV_514 LRL n/a DHUNIV_1070 SSGW 4463
DHUNIV_515 RLG n/a DHUNIV_1071 SGWY 4464
DHUNIV_516 LGE n/a DHUNIV_1072 SGW n/a
DHUNIV_517 LR n/a DHUNIV_1073 GWY n/a
DHUNIV_518 RL n/a DHUNIV_1074 GW n/a
DHUNIV_519 LG n/a DHUNIV_1075 GIAVAGT 4465
DHUNIV_520 YYDYVWGSYAYT 4070 DHUNIV_1076 GIAVAG 4466
DHUNIV_521 YYDYVWGSYAY 4071 DHUNIV_1077 IAVAGT 4467
DHUNIV_522 YDYVWGSYAYT 4072 DHUNIV_1078 GIAVA 4468
DHUNIV_523 YYDYVWGSYA 4073 DHUNIV_1079 IAVAG 4469
DHUNIV_524 YDYVWGSYAY 4074 DHUNIV_1080 AVAGT 4470
DHUNIV_525 DYVWGSYAYT 4075 DHUNIV_1081 GIAV 4471
DHUNIV_526 YYDYVWGSY 4076 DHUNIV_1082 IAVA 4472
DHUNIV_527 YDYVWGSYA 4077 DHUNIV_1083 AVAG 4473
DHUNIV_528 DYVWGSYAY 4078 DHUNIV_1084 VAGT 4474
DHUNIV_529 YVWGSYAYT 4079 DHUNIV_1085 IAV n/a
DHUNIV_530 YYDYVWGS 4080 DHUNIV_1086 AVA n/a
DHUNIV_531 YDYVWGSY 4081 DHUNIV_1087 VAG n/a
DHUNIV_532 DYVWGSYA 4082 DHUNIV_1088 AV n/a
DHUNIV_533 YVWGSYAY 4083 DHUNIV_1089 QWLV 4475
DHUNIV_534 VWGSYAYT 4084 DHUNIV_1090 QWL n/a
DHUNIV_535 YYDYVWG 4085 DHUNIV_1091 WLV n/a
DHUNIV_536 YDYVWGS 4086 DHUNIV_1092 QW n/a
DHUNIV_537 DYVWGSY 4087 DHUNIV_1093 EYSSSS 4476
DHUNIV_538 YVWGSYA 4088 DHUNIV_1094 EYSSS 4477
DHUNIV_539 VWGSYAY 4089 DHUNIV_1095 YSSSS 4478
DHUNIV_540 WGSYAYT 4090 DHUNIV_1096 EYSS 4479
DHUNIV_541 YYDYVW 4091 DHUNIV_1097 SSSS 4480
DHUNIV_542 YDYVWG 4092 DHUNIV_1098 EYS n/a
DHUNIV_543 DYVWGS 4093 DHUNIV_1099 EY n/a
DHUNIV_544 YVWGSY 4094 DHUNIV_1100 SIAARP 4481
DHUNIV_545 VWGSYA 4095 DHUNIV_1101 SIAAR 4482
DHUNIV_546 WGSYAY 4096 DHUNIV_1102 IAARP 4483
DHUNIV_547 GSYAYT 4097 DHUNIV_1103 SIAA 4484
DHUNIV_548 YYDYV 4098 DHUNIV_1104 IAAR 4485
DHUNIV_549 YDYVW 4099 DHUNIV_1105 AARP 4486
DHUNIV_550 DYVWG 4100 DHUNIV_1106 SIA n/a
DHUNIV_551 YVWGS 4101 DHUNIV_1107 AAR n/a
DHUNIV_552 VWGSY 4102 DHUNIV_1108 ARP n/a
DHUNIV_553 WGSYA 4103 DHUNIV_1109 AR n/a
DHUNIV_554 GSYAY 4104 DHUNIV_1110 RP n/a
DHUNIV_555 SYAYT 4105 DHUNIV_1111 NWG n/a
DHUNIV_556 YYDY 4106      

[0625] 表12.141N2部分理论部分池，在理论部分池1(TSP1)中。

[0626]

[0627] 表13.285H3-JH部分的理论部分池。

[0628]

[0629]

[0630]

[0631]

[0632] 表14.12种种系IGHJ基因和等位基因。

[0633]

[0634] 表15.248亲本H3-JH部分的理论部分池。

[0635]

[0636]

[0637]

[0638] 表16.27人IGHD基因和等位基因的多核苷酸序列。

[0639]IGHD基因 多核苷酸序列 SEQ ID NO
IGHD1-(1)-01 GGTACAACTGGAACGAC 4739
IGHD1-20 GGTATAACTGGAACGAC 4740
IGHD1-26 GGTATAGTGGGAGCTACTAC 4741
IGHD1-7 GGTATAACTGGAACTAC 4742
IGHD2-15-01 AGGATATTGTAGTGGTGGTAGCTGCTACTCC 4743
IGHD2-2-x AGGATATTGTAGTAGTACCAGCTGCTATGCC 4744
IGHD2-2-y AGGATATTGTAGTAGTACCAGCTGCTATACC 4745
IGHD2-2-z TGGATATTGTAGTAGTACCAGCTGCTATGCC 4746
IGHD2-21-01 AGCATATTGTGGTGGTGATTGCTATTCC 4747
IGHD2-21-02 AGCATATTGTGGTGGTGACTGCTATTCC 4748
IGHD2-8-01 AGGATATTGTACTAATGGTGTATGCTATACC 4749
IGHD3-10-01 GTATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAAC 4750
IGHD3-10-03 GTATTACTATGGTTCAGGGAGTTATTATAAC 4751
IGHD3-16-02 GTATTATGATTACGTTTGGGGGAGTTATGCTTATACC 4752
IGHD3-22-01 GTATTACTATGATAGTAGTGGTTATTACTAC 4753
IGHD3-3-01 GTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATTATACC 4754
IGHD3-9-01 GTATTACGATATTTTGACTGGTTATTATAAC 4755
IGHD4-17 TGACTACGGTGACTAC 4756
IGHD4-23-01 TGACTACGGTGGTAACTCC 4757
IGHD4-4/11-01 TGACTACAGTAACTAC 4758
IGHD5-12-01 GTGGATATAGTGGCTACGATTAC 4759
IGHD5-24-01 GTAGAGATGGCTACAATTAC 4760
IGHD5-5/18-01 GTGGATACAGCTATGGTTAC 4761
IGHD6-13-01 GGGTATAGCAGCAGCTGGTAC 4762
IGHD6-19-01 GGGTATAGCAGTGGCTGGTAC 4763
IGHD6-6-01 GAGTATAGCAGCTCGTCC 4764
IGHD7-27-01 CTAACTGGGGA 4765

[0640] 表17.73DH亲本部分的理论部分池。“Z”代表终止密码子。

[0641]

[0642] 表18.方程1在测试例1中的应用。

[0643]类型 部分 权重
TN1 R 1.0
DH TA 1.0
N2 H 1.0
H3-JH HFDY 1.0

[0644] 表19.方程1在测试例2.1和2.1中的应用。

[0645]类型 部分 权重
TN1 V和VG 0.5每个
DH GIVGA和IVGA 0.5每个
N2 AS 1.0
H3-JH Y 1.0

[0646] 表20.方程1在测试例3.1中的应用。

[0647]类型 部分 权重
TN1 DR 1.0
DH YSGYD 0.8
N2 LG 1.0
H3-JH Y 1.0

[0648] 表21.方程1在测试例4.1和4.2中的应用。

[0649]类型 部分 权重
TN1 “-“和G 0.5每个
DH GIAAA和IAAA 0.5每个
N2 D 1.0
H3-JH SNWFDP 0.83

[0650] 表22.方程1在所有测试例中的应用。

[0651]

[0652] 表23.在示例性文库设计1(ELD-1)中使用的部分。收集的序列，形成包括TN1、DH、N2，和H3-JH部分的单个理论部分池的理论部分池。

[0653]

[0654]

[0655]

[0656]

[0657] 表24.在示例性文库设计2(ELD-2)中使用的部分。收集所述序列形成理论部分池序列，所述理论部分池包括TN1、DH、N2，和H3-JH部分的单个理论部分池。

[0658]

[0659]

[0660]

[0661]

[0662] 表25.在示例性文库设计3(ELD-3)中使用的部分。收集所述序列形成理论部分池的序列，所述理论部分池包括TN1、DH、N2，和H3-JH部分的单个理论部分池。

[0663]

[0664]

[0665]

[0666]

[0667]

[0668]

[0669]

[0670]

[0671]

[0672]

[0673]

[0674]

[0675]

[0676]

[0677]

[0678]

[0679]

[0680]

[0681]

[0682]

[0683]

[0684] “1 AR”和“AK”是指在目前实施例中，所述重链低架的所述最后两个C-末端氨基酸。他们不是所述TN1部分的组成部分。

[0685] 表26.300TN1部分的理论部分池(加AR/AK；其不是TN1的组成部分)，在所述实施例12中的文库中使用。

[0686]

[0687]

[0688]

[0689]

[0690]

[0691]

[0692]

[0693]

[0694] “1 AR”和“AK”是指在目前实施例中，所述重链低架的所述最后两个C-末端氨基酸。他们不是所述TN1部分的组成部分。

[0695] 表27.简并寡核苷酸序列的理论部分池，编码实施例13的DH部分。

[0696]

[0697]

[0698]

[0699]

[0700]

[0701] 表28.独特DH多肽部分的理论部分池，由表27的简并寡核苷酸编码

[0702]名称 序列 长度 SEQ ID NO
PDH_0001 YE 2 n/a
PDH_0002 DD 2 n/a
PDH_0003 VD 2 n/a
PDH_0004 FD 2 n/a
PDH_0005 AE 2 n/a
PDH_0006 SD 2 n/a
PDH_0007 YD 2 n/a
PDH_0008 VE 2 n/a
PDH_0009 DE 2 n/a
PDH_0010 AD 2 n/a
PDH_0011 FE 2 n/a
PDH_0012 SE 2 n/a
PDH_0013 VG 2 n/a
PDH_0014 FW 2 n/a
PDH_0015 YG 2 n/a
PDH_0016 DW 2 n/a
PDH_0017 FG 2 n/a
PDH_0018 AW 2 n/a
PDH_0019 DG 2 n/a
PDH_0020 YW 2 n/a
PDH_0021 SG 2 n/a
PDH_0022 AG 2 n/a
PDH_0023 VW 2 n/a
PDH_0024 SW 2 n/a
PDH_0025 VP 2 n/a
PDH_0026 DH 2 n/a
PDH_0027 DP 2 n/a
PDH_0028 YP 2 n/a
PDH_0029 SH 2 n/a
PDH_0030 VH 2 n/a
PDH_0031 FH 2 n/a
PDH_0032 YH 2 n/a
PDH_0033 FP 2 n/a
PDH_0034 AP 2 n/a
PDH_0035 SP 2 n/a
PDH_0036 AH 2 n/a
PDH_0037 YT 2 n/a
PDH_0038 DT 2 n/a
PDH_0039 AT 2 n/a
PDH_0040 ST 2 n/a

[0703]PDH_0041 FT 2 n/a
PDH_0042 VT 2 n/a
PDH_0043 AS 2 n/a
PDH_0044 AR 2 n/a
PDH_0045 DS 2 n/a
PDH_0046 GT 2 n/a
PDH_0047 GS 2 n/a
PDH_0048 GW 2 n/a
PDH_0049 GR 2 n/a
PDH_0050 DR 2 n/a
PDH_0051 PH 2 n/a
PDH_0052 RH 2 n/a
PDH_0053 PY 2 n/a
PDH_0054 GH 2 n/a
PDH_0055 GY 2 n/a
PDH_0056 RY 2 n/a
PDH_0057 HH 2 n/a
PDH_0058 HY 2 n/a
PDH_0059 DY 2 n/a
PDH_0060 AY 2 n/a
PDH_0061 AQ 2 n/a
PDH_0062 FQ 2 n/a
PDH_0063 LE 2 n/a
PDH_0064 PE 2 n/a
PDH_0065 LQ 2 n/a
PDH_0066 PQ 2 n/a
PDH_0067 VQ 2 n/a
PDH_0068 SQ 2 n/a
PDH_0069 RK 2 n/a
PDH_0070 GK 2 n/a
PDH_0071 AK 2 n/a
PDH_0072 RQ 2 n/a
PDH_0073 GQ 2 n/a
PDH_0074 LK 2 n/a
PDH_0075 VK 2 n/a
PDH_0076 PK 2 n/a
PDH_0077 SK 2 n/a
PDH_0078 TK 2 n/a
PDH_0079 TQ 2 n/a
PDH_0080 GL 2 n/a
PDH_0081 GP 2 n/a
PDH_0082 GV 2 n/a
PDH_0083 EF 2 n/a

[0704]PDH_0084 GF 2 n/a
PDH_0085 EL 2 n/a
PDH_0086 EA 2 n/a
PDH_0087 ES 2 n/a
PDH_0088 EP 2 n/a
PDH_0089 GA 2 n/a
PDH_0090 EV 2 n/a
PDH_0091 GG 2 n/a
PDH_0092 EG 2 n/a
PDH_0093 EW 2 n/a
PDH_0094 IE 2 n/a
PDH_0095 RE 2 n/a
PDH_0096 KE 2 n/a
PDH_0097 GD 2 n/a
PDH_0098 ID 2 n/a
PDH_0099 RD 2 n/a
PDH_0100 EE 2 n/a
PDH_0101 GE 2 n/a
PDH_0102 KD 2 n/a
PDH_0103 ED 2 n/a
PDH_0104 IG 2 n/a
PDH_0105 RG 2 n/a
PDH_0106 KG 2 n/a
PDH_0107 LD 2 n/a
PDH_0108 LH 2 n/a
PDH_0109 PD 2 n/a
PDH_0110 HD 2 n/a
PDH_0111 SY 2 n/a
PDH_0112 FY 2 n/a
PDH_0113 YY 2 n/a
PDH_0114 LY 2 n/a
PDH_0115 LT 2 n/a
PDH_0116 HP 2 n/a
PDH_0117 HT 2 n/a
PDH_0118 LP 2 n/a
PDH_0119 PT 2 n/a
PDH_0120 PP 2 n/a
PDH_0121 TE 2 n/a
PDH_0122 QE 2 n/a
PDH_0123 TD 2 n/a
PDH_0124 QD 2 n/a
PDH_0125 PG 2 n/a
PDH_0126 LG 2 n/a

[0705]PDH_0127 TG 2 n/a
PDH_0128 QG 2 n/a
PDH_0129 QP 2 n/a
PDH_0130 QT 2 n/a
PDH_0131 KT 2 n/a
PDH_0132 KP 2 n/a
PDH_0133 IP 2 n/a
PDH_0134 TP 2 n/a
PDH_0135 TT 2 n/a
PDH_0136 IT 2 n/a
PDH_0137 IH 2 n/a
PDH_0138 IY 2 n/a
PDH_0139 TH 2 n/a
PDH_0140 TY 2 n/a
PDH_0141 RR 2 n/a
PDH_0142 QL 2 n/a
PDH_0143 QQ 2 n/a
PDH_0144 PL 2 n/a
PDH_0145 RP 2 n/a
PDH_0146 PR 2 n/a
PDH_0147 RL 2 n/a
PDH_0148 QR 2 n/a
PDH_0149 PM 2 n/a
PDH_0150 TM 2 n/a
PDH_0151 RT 2 n/a
PDH_0152 RM 2 n/a
PDH_0153 SM 2 n/a
PDH_0154 QA 2 n/a
PDH_0155 RA 2 n/a
PDH_0156 QS 2 n/a
PDH_0157 QV 2 n/a
PDH_0158 RS 2 n/a
PDH_0159 QW 2 n/a
PDH_0160 RW 2 n/a
PDH_0161 RV 2 n/a
PDH_0162 WS 2 n/a
PDH_0163 WT 2 n/a
PDH_0164 TS 2 n/a
PDH_0165 WP 2 n/a
PDH_0166 SS 2 n/a
PDH_0167 WV 2 n/a
PDH_0168 WF 2 n/a
PDH_0169 RF 2 n/a

[0706]PDH_0170 WA 2 n/a
PDH_0171 WD 2 n/a
PDH_0172 WY 2 n/a
PDH_0173 WQ 2 n/a
PDH_0174 WE 2 n/a
PDH_0175 WH 2 n/a
PDH_0176 YK 2 n/a
PDH_0177 FK 2 n/a
PDH_0178 DK 2 n/a
PDH_0179 HK 2 n/a
PDH_0180 LW 2 n/a
PDH_0181 PW 2 n/a
PDH_0182 HW 2 n/a
PDH_0183 WI 2 n/a
PDH_0184 WG 2 n/a
PDH_0185 WL 2 n/a
PDH_0186 WR 2 n/a
PDH_0187 YS 2 n/a
PDH_0188 LS 2 n/a
PDH_0189 HS 2 n/a
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PDH_0630 TVY 3 n/a
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PDH_0635 GGL 3 n/a
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PDH_0638 LRG 3 n/a
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PDH_0640 ARG 3 n/a
PDH_0641 YIG 3 n/a
PDH_0642 ITG 3 n/a

[0717]PDH_0643 PIG 3 n/a
PDH_0644 DIG 3 n/a
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PDH_0648 VRG 3 n/a
PDH_0649 YRG 3 n/a
PDH_0650 NIG 3 n/a
PDH_0651 VIG 3 n/a
PDH_0652 IRG 3 n/a
PDH_0653 LTG 3 n/a
PDH_0654 SRG 3 n/a
PDH_0655 VTG 3 n/a
PDH_0656 AIG 3 n/a
PDH_0657 IIG 3 n/a
PDH_0658 FTG 3 n/a
PDH_0659 HIG 3 n/a
PDH_0660 HRG 3 n/a
PDH_0661 PTG 3 n/a
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PDH_0663 PRG 3 n/a
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PDH_0665 DRG 3 n/a
PDH_0666 TRG 3 n/a
PDH_0667 FIG 3 n/a
PDH_0668 NTG 3 n/a
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PDH_0670 LIG 3 n/a
PDH_0671 NRG 3 n/a
PDH_0672 TTG 3 n/a
PDH_0673 SIG 3 n/a
PDH_0674 EAG 3 n/a
PDH_0675 KAV 3 n/a
PDH_0676 IAD 3 n/a
PDH_0677 IAV 3 n/a
PDH_0678 KAD 3 n/a
PDH_0679 QAA 3 n/a
PDH_0680 LAA 3 n/a
PDH_0681 QAD 3 n/a
PDH_0682 AAD 3 n/a
PDH_0683 AAA 3 n/a
PDH_0684 LAD 3 n/a
PDH_0685 VAD 3 n/a

[0718]PDH_0686 TAA 3 n/a
PDH_0687 TAD 3 n/a
PDH_0688 TAV 3 n/a
PDH_0689 EAA 3 n/a
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PDH_0691 QAV 3 n/a
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PDH_0697 KAG 3 n/a
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PDH_0700 VFG 3 n/a
PDH_0701 SFG 3 n/a
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PDH_0704 WFG 3 n/a
PDH_0705 SVG 3 n/a
PDH_0706 TVG 3 n/a
PDH_0707 GFG 3 n/a
PDH_0708 MVG 3 n/a
PDH_0709 MFG 3 n/a
PDH_0710 LVG 3 n/a
PDH_0711 WSG 3 n/a
PDH_0712 AFG 3 n/a
PDH_0713 MAG 3 n/a
PDH_0714 LFG 3 n/a
PDH_0715 MSG 3 n/a
PDH_0716 VVG 3 n/a
PDH_0717 RVG 3 n/a
PDH_0718 AVG 3 n/a
PDH_0719 GVG 3 n/a
PDH_0720 TFG 3 n/a
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PDH_0724 HGI 3 n/a
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PDH_0726 VGI 3 n/a
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[0719]PDH_0729 AGI 3 n/a
PDH_0730 DVD 3 n/a
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PDH_0738 HVD 3 n/a
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PDH_0760 NVD 3 n/a
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[0720]PDH_0772 DFY 3 n/a
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PDH_0808 SGE 3 n/a
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[0721]PDH_0815 FGE 3 n/a
PDH_0816 SDG 3 n/a
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PDH_0818 GDG 3 n/a
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PDH_0828 RHG 3 n/a
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PDH_0850 TWY 3 n/a
PDH_0851 TLY 3 n/a
PDH_0852 NWY 3 n/a
PDH_0853 VLY 3 n/a
PDH_0854 PWY 3 n/a
PDH_0855 GSL 3 n/a
PDH_0856 ISL 3 n/a
PDH_0857 DWL 3 n/a

[0722]PDH_0858 SSL 3 n/a
PDH_0859 TSL 3 n/a
PDH_0860 VSL 3 n/a
PDH_0861 DSL 3 n/a
PDH_0862 HWL 3 n/a
PDH_0863 ASL 3 n/a
PDH_0864 SWL 3 n/a
PDH_0865 NWL 3 n/a
PDH_0866 NLL 3 n/a
PDH_0867 DLL 3 n/a
PDH_0868 RSL 3 n/a
PDH_0869 PSL 3 n/a
PDH_0870 HLL 3 n/a
PDH_0871 GWL 3 n/a
PDH_0872 HSL 3 n/a
PDH_0873 NSL 3 n/a
PDH_0874 LSL 3 n/a
PDH_0875 RWL 3 n/a
PDH_0876 FDY 3 n/a
PDH_0877 YYY 3 n/a
PDH_0878 FYY 3 n/a
PDH_0879 YDY 3 n/a
PDH_0880 LIL 3 n/a
PDH_0881 LKL 3 n/a
PDH_0882 LTL 3 n/a
PDH_0883 YAG 3 n/a
PDH_0884 FPG 3 n/a
PDH_0885 YPG 3 n/a
PDH_0886 FAG 3 n/a
PDH_0887 FYH 3 n/a
PDH_0888 LYH 3 n/a
PDH_0889 IYH 3 n/a
PDH_0890 SYH 3 n/a
PDH_0891 TYH 3 n/a
PDH_0892 YYH 3 n/a
PDH_0893 NYH 3 n/a
PDH_0894 PYH 3 n/a
PDH_0895 AYH 3 n/a
PDH_0896 VYH 3 n/a
PDH_0897 HYH 3 n/a
PDH_0898 DYH 3 n/a
PDH_0899 YTAM 4 5639
PDH_0900 HTAI 4 5640

[0723]PDH_0901 YTAS 4 5641
PDH_0902 YTAI 4 5642
PDH_0903 YTAR 4 5643
PDH_0904 PTAS 4 5644
PDH_0905 LTAM 4 5645
PDH_0906 DTAI 4 5646
PDH_0907 FTAS 4 5647
PDH_0908 FTAM 4 5648
PDH_0909 LTAS 4 5649
PDH_0910 ATAI 4 5650
PDH_0911 STAI 4 5651
PDH_0912 FTAR 4 5652
PDH_0913 DTAM 4 4420
PDH_0914 STAR 4 5653
PDH_0915 LTAR 4 5654
PDH_0916 FTAI 4 5655
PDH_0917 LTAI 4 5656
PDH_0918 STAM 4 5657
PDH_0919 ATAM 4 5658
PDH_0920 STAS 4 5659
PDH_0921 ATAR 4 5660
PDH_0922 HTAS 4 5661
PDH_0923 HTAM 4 5662
PDH_0924 VTAI 4 3907
PDH_0925 DTAR 4 5663
PDH_0926 HTAR 4 5664
PDH_0927 ATAS 4 5665
PDH_0928 VTAM 4 5666
PDH_0929 PTAR 4 5667
PDH_0930 DTAS 4 5668
PDH_0931 VTAS 4 5669
PDH_0932 PTAM 4 5670
PDH_0933 VTAR 4 5671
PDH_0934 PTAI 4 5672
PDH_0935 LVAT 4 5673
PDH_0936 LAAT 4 5674
PDH_0937 MVAT 4 5675
PDH_0938 TGAT 4 5676
PDH_0939 AVAT 4 5677
PDH_0940 VAAT 4 3803
PDH_0941 PAAT 4 5678
PDH_0942 KGAT 4 5679
PDH_0943 EGAT 4 5680

[0724]PDH_0944 PVAT 4 5681
PDH_0945 AGAT 4 5682
PDH_0946 QAAT 4 5683
PDH_0947 AAAT 4 5684
PDH_0948 VVAT 4 5685
PDH_0949 VGAT 4 3756
PDH_0950 TVAT 4 5686
PDH_0951 EVAT 4 5687
PDH_0952 LGAT 4 5688
PDH_0953 KAAT 4 5689
PDH_0954 MGAT 4 5690
PDH_0955 PGAT 4 5691
PDH_0956 QVAT 4 5692
PDH_0957 KVAT 4 5693
PDH_0958 EAAT 4 5694
PDH_0959 TAAT 4 5695
PDH_0960 MAAT 4 5696
PDH_0961 QGAT 4 5697
PDH_0962 RFGA 4 5698
PDH_0963 MFGE 4 5699
PDH_0964 MFGA 4 5700
PDH_0965 VFGG 4 5701
PDH_0966 RFGE 4 5702
PDH_0967 MFGV 4 5703
PDH_0968 VFGA 4 5704
PDH_0969 VFGE 4 5705
PDH_0970 VFGV 4 5706
PDH_0971 MFGG 4 5707
PDH_0972 LFGV 4 5708
PDH_0973 SFGE 4 5709
PDH_0974 SFGA 4 5710
PDH_0975 RFGG 4 5711
PDH_0976 SFGV 4 5712
PDH_0977 LFGA 4 5713
PDH_0978 SFGG 4 5714
PDH_0979 LFGG 4 5715
PDH_0980 LFGE 4 5716
PDH_0981 WFGE 4 3966
PDH_0982 WFGG 4 5717
PDH_0983 WFGV 4 5718
PDH_0984 WFGA 4 5719
PDH_0985 TFGG 4 4154
PDH_0986 TFGE 4 5720

[0725]PDH_0987 AFGV 4 5721
PDH_0988 AFGA 4 5722
PDH_0989 GFGV 4 5723
PDH_0990 GFGA 4 5724
PDH_0991 GFGG 4 5725
PDH_0992 TFGV 4 5726
PDH_0993 AFGE 4 5727
PDH_0994 TFGA 4 5728
PDH_0995 RFGV 4 5729
PDH_0996 AFGG 4 5730
PDH_0997 GFGE 4 5731
PDH_0998 AGDY 4 5732
PDH_0999 PGYY 4 5733
PDH_1000 VGAY 4 5734
PDH_1001 HGSY 4 5735
PDH_1002 SGSY 4 3763
PDH_1003 PGDY 4 5736
PDH_1004 LGDY 4 5737
PDH_1005 DGAY 4 5738
PDH_1006 FGDY 4 5739
PDH_1007 LGAY 4 5740
PDH_1008 DGYY 4 5741
PDH_1009 VGSY 4 5742
PDH_1010 YGAY 4 5743
PDH_1011 FGYY 4 5744
PDH_1012 DGDY 4 5745
PDH_1013 AGYY 4 5746
PDH_1014 YGSY 4 5747
PDH_1015 VGYY 4 5748
PDH_1016 AGAY 4 5749
PDH_1017 DGSY 4 5750
PDH_1018 HGDY 4 5751
PDH_1019 FGAY 4 5752
PDH_1020 HGYY 4 5753
PDH_1021 YGYY 4 5754
PDH_1022 SGYY 4 4187
PDH_1023 SGAY 4 5755
PDH_1024 AGSY 4 5756
PDH_1025 HGAY 4 5757
PDH_1026 PGAY 4 5758
PDH_1027 PGSY 4 5759
PDH_1028 LGSY 4 5760
PDH_1029 VGDY 4 5761

[0726]PDH_1030 SGDY 4 5762
PDH_1031 LGYY 4 5763
PDH_1032 FGSY 4 5764
PDH_1033 YGDY 4 4350
PDH_1034 YSSV 4 5765
PDH_1035 YSSI 4 5766
PDH_1036 YSSS 4 4442
PDH_1037 YSSR 4 5767
PDH_1038 YSSP 4 5768
PDH_1039 YSSA 4 5769
PDH_1040 YSSL 4 5770
PDH_1041 YSSG 4 4462
PDH_1042 YSST 4 5771
PDH_1043 EVRG 4 5772
PDH_1044 PVRG 4 5773
PDH_1045 PVTG 4 5774
PDH_1046 EVAG 4 5775
PDH_1047 MVTG 4 5776
PDH_1048 MVGG 4 5777
PDH_1049 EVGG 4 3728
PDH_1050 QVRG 4 5778
PDH_1051 MVRG 4 4017
PDH_1052 QVGG 4 5779
PDH_1053 VVAG 4 5780
PDH_1054 EVTG 4 5781
PDH_1055 VVRG 4 5782
PDH_1056 PVAG 4 5783
PDH_1057 LVAG 4 5784
PDH_1058 LVRG 4 5785
PDH_1059 QVTG 4 5786
PDH_1060 PVGG 4 5787
PDH_1061 AVGG 4 5788
PDH_1062 TVGG 4 5789
PDH_1063 KVGG 4 5790
PDH_1064 TVAG 4 5791
PDH_1065 AVTG 4 5792
PDH_1066 KVRG 4 5793
PDH_1067 LVTG 4 5794
PDH_1068 AVRG 4 5795
PDH_1069 LVGG 4 5796
PDH_1070 AVAG 4 4473
PDH_1071 QVAG 4 5797
PDH_1072 KVTG 4 5798

[0727]PDH_1073 TVTG 4 5799
PDH_1074 VVGG 4 5800
PDH_1075 KVAG 4 5801
PDH_1076 MVAG 4 5802
PDH_1077 VVTG 4 5803
PDH_1078 TVRG 4 5804
PDH_1079 SDGY 4 5805
PDH_1080 IDGF 4 5806
PDH_1081 ADGY 4 5807
PDH_1082 ADGS 4 5808
PDH_1083 RDGF 4 5809
PDH_1084 IDGS 4 5810
PDH_1085 GDGS 4 5811
PDH_1086 LDGY 4 5812
PDH_1087 GDGY 4 5813
PDH_1088 IDGY 4 5814
PDH_1089 SDGS 4 5815
PDH_1090 SDGF 4 5816
PDH_1091 VDGF 4 5817
PDH_1092 GDGF 4 5818
PDH_1093 TDGY 4 5819
PDH_1094 RDGY 4 4410
PDH_1095 VDGY 4 5820
PDH_1096 TDGS 4 5821
PDH_1097 RDGS 4 5822
PDH_1098 LDGF 4 5823
PDH_1099 VDGS 4 5824
PDH_1100 ADGF 4 5825
PDH_1101 LDGS 4 5826
PDH_1102 PDGS 4 5827
PDH_1103 PDGF 4 5828
PDH_1104 PDGY 4 5829
PDH_1105 TDGF 4 5830
PDH_1106 NYGG 4 5831
PDH_1107 TYGD 4 5832
PDH_1108 LYGD 4 5833
PDH_1109 FYGG 4 5834
PDH_1110 SYGG 4 5835
PDH_1111 TYGG 4 5836
PDH_1112 LYGA 4 5837
PDH_1113 SYGA 4 5838
PDH_1114 LYGG 4 5839
PDH_1115 VYGD 4 5840

[0728]PDH_1116 SYGD 4 5841
PDH_1117 AYGG 4 5842
PDH_1118 VYGG 4 5843
PDH_1119 HYGG 4 5844
PDH_1120 FYGA 4 5845
PDH_1121 NYGD 4 5846
PDH_1122 TYGA 4 5847
PDH_1123 FYGD 4 5848
PDH_1124 IYGD 4 5849
PDH_1125 DYGD 4 4349
PDH_1126 PYGD 4 5850
PDH_1127 DYGA 4 5851
PDH_1128 HYGA 4 5852
PDH_1129 PYGA 4 5853
PDH_1130 PYGG 4 5854
PDH_1131 HYGD 4 5855
PDH_1132 AYGA 4 5856
PDH_1133 VYGA 4 5857
PDH_1134 YYGD 4 5858
PDH_1135 AYGD 4 5859
PDH_1136 NYGA 4 5860
PDH_1137 YYGA 4 5861
PDH_1138 YYGG 4 5862
PDH_1139 IYGG 4 5863
PDH_1140 IYGA 4 5864
PDH_1141 DYGG 4 4357
PDH_1142 LMAT 4 5865
PDH_1143 VTAT 4 5866
PDH_1144 KMAT 4 5867
PDH_1145 QMAT 4 5868
PDH_1146 ETAT 4 5869
PDH_1147 TTAT 4 5870
PDH_1148 TMAT 4 5871
PDH_1149 PTAT 4 5872
PDH_1150 VMAT 4 5873
PDH_1151 LTAT 4 5874
PDH_1152 KTAT 4 5875
PDH_1153 MMAT 4 5876
PDH_1154 ATAT 4 5877
PDH_1155 QTAT 4 5878
PDH_1156 PMAT 4 5879
PDH_1157 MTAT 4 5880
PDH_1158 EMAT 4 4402

[0729]PDH_1159 AMAT 4 5881
PDH_1160 TYSA 4 5882
PDH_1161 LYSS 4 5883
PDH_1162 LYST 4 5884
PDH_1163 QYSS 4 5885
PDH_1164 VYST 4 5886
PDH_1165 VYSS 4 5887
PDH_1166 AYSA 4 5888
PDH_1167 PYSG 4 5889
PDH_1168 PYST 4 5890
PDH_1169 VYSA 4 5891
PDH_1170 PYSS 4 5892
PDH_1171 VYSG 4 5893
PDH_1172 PYSA 4 5894
PDH_1173 KYST 4 5895
PDH_1174 QYST 4 5896
PDH_1175 TYSG 4 5897
PDH_1176 TYST 4 5898
PDH_1177 QYSA 4 5899
PDH_1178 AYSS 4 5900
PDH_1179 TYSS 4 5901
PDH_1180 IYSA 4 5902
PDH_1181 AYST 4 5903
PDH_1182 IYSG 4 5904
PDH_1183 EYSS 4 4479
PDH_1184 KYSG 4 5905
PDH_1185 EYSA 4 5906
PDH_1186 LYSG 4 5907
PDH_1187 AYSG 4 5908
PDH_1188 EYSG 4 5909
PDH_1189 LYSA 4 5910
PDH_1190 QYSG 4 5911
PDH_1191 IYST 4 5912
PDH_1192 EYST 4 5913
PDH_1193 KYSS 4 5914
PDH_1194 IYSS 4 5915
PDH_1195 KYSA 4 5916
PDH_1196 QWLS 4 5917
PDH_1197 QWLL 4 5918
PDH_1198 QWLP 4 5919
PDH_1199 QWLD 4 5920
PDH_1200 QWLY 4 5921
PDH_1201 QWLA 4 5922

[0730]PDH_1202 QWLV 4 4475
PDH_1203 QWLH 4 5923
PDH_1204 QWLF 4 5924
PDH_1205 PVAD 4 5925
PDH_1206 PVAA 4 5926
PDH_1207 IVAA 4 5927
PDH_1208 EVAA 4 5928
PDH_1209 EVAV 4 5929
PDH_1210 VVAA 4 3802
PDH_1211 IVAD 4 5930
PDH_1212 EVAD 4 5931
PDH_1213 IVAG 4 5932
PDH_1214 QVAD 4 5933
PDH_1215 AVAA 4 5934
PDH_1216 AVAV 4 5935
PDH_1217 AVAD 4 5936
PDH_1218 KVAA 4 5937
PDH_1219 QVAA 4 5938
PDH_1220 TVAV 4 5939
PDH_1221 LVAD 4 5940
PDH_1222 LVAA 4 5941
PDH_1223 IVAV 4 5942
PDH_1224 VVAD 4 5943
PDH_1225 VVAV 4 5944
PDH_1226 QVAV 4 5945
PDH_1227 PVAV 4 5946
PDH_1228 KVAV 4 5947
PDH_1229 LVAV 4 5948
PDH_1230 TVAD 4 5949
PDH_1231 KVAD 4 5950
PDH_1232 TVAA 4 5951
PDH_1233 STVA 4 5952
PDH_1234 STVK 4 5953
PDH_1235 RTVA 4 5954
PDH_1236 ITVT 4 5955
PDH_1237 PTVA 4 5956
PDH_1238 ATVT 4 5957
PDH_1239 ATVK 4 5958
PDH_1240 VTVK 4 5959
PDH_1241 TTVK 4 5960
PDH_1242 PTVE 4 5961
PDH_1243 VTVT 4 5962
PDH_1244 STVT 4 5963

[0731]PDH_1245 VTVE 4 5964
PDH_1246 TTVT 4 4352
PDH_1247 LTVA 4 5965
PDH_1248 RTVT 4 5966
PDH_1249 LTVE 4 5967
PDH_1250 TTVE 4 5968
PDH_1251 RTVK 4 5969
PDH_1252 VTVA 4 5970
PDH_1253 STVE 4 5971
PDH_1254 ATVA 4 5972
PDH_1255 GTVE 4 5973
PDH_1256 GTVA 4 5974
PDH_1257 ITVE 4 5975
PDH_1258 PTVT 4 5976
PDH_1259 ITVA 4 5977
PDH_1260 ATVE 4 5978
PDH_1261 GTVK 4 5979
PDH_1262 LTVK 4 5980
PDH_1263 ITVK 4 5981
PDH_1264 RTVE 4 5982
PDH_1265 LTVT 4 5983
PDH_1266 TTVA 4 5984
PDH_1267 PTVK 4 5985
PDH_1268 GTVT 4 5986
PDH_1269 SSSA 4 5987
PDH_1270 SSSS 4 4480
PDH_1271 SSSL 4 5988
PDH_1272 SSSW 4 4443
PDH_1273 SSSR 4 5989
PDH_1274 SSSV 4 5990
PDH_1275 SSST 4 5991
PDH_1276 SSSM 4 5992
PDH_1277 SSSG 4 5993
PDH_1278 LSYG 4 5994
PDH_1279 PYYG 4 5995
PDH_1280 ASYG 4 5996
PDH_1281 FYYG 4 5997
PDH_1282 DSYG 4 5998
PDH_1283 VYYG 4 5999
PDH_1284 IYYG 4 6000
PDH_1285 DYYG 4 6001
PDH_1286 HYYG 4 6002
PDH_1287 SYYG 4 6003

[0732]PDH_1288 YYYG 4 3989
PDH_1289 VSYG 4 6004
PDH_1290 NSYG 4 6005
PDH_1291 SSYG 4 6006
PDH_1292 FSYG 4 6007
PDH_1293 ISYG 4 6008
PDH_1294 TSYG 4 6009
PDH_1295 LYYG 4 6010
PDH_1296 PSYG 4 6011
PDH_1297 AYYG 4 6012
PDH_1298 YSYG 4 4433
PDH_1299 HSYG 4 6013
PDH_1300 NYYG 4 6014
PDH_1301 TYYG 4 6015
PDH_1302 FSWY 4 6016
PDH_1303 SSWF 4 6017
PDH_1304 DSWS 4 6018
PDH_1305 LSWS 4 6019
PDH_1306 DSWY 4 6020
PDH_1307 LSWF 4 6021
PDH_1308 LSWY 4 6022
PDH_1309 VSWS 4 6023
PDH_1310 HSWY 4 6024
PDH_1311 SSWS 4 6025
PDH_1312 PSWS 4 6026
PDH_1313 SSWY 4 4444
PDH_1314 FSWF 4 6027
PDH_1315 FSWS 4 6028
PDH_1316 PSWF 4 6029
PDH_1317 VSWF 4 6030
PDH_1318 HSWF 4 6031
PDH_1319 VSWY 4 6032
PDH_1320 HSWS 4 6033
PDH_1321 DSWF 4 6034
PDH_1322 PSWY 4 6035
PDH_1323 ASWY 4 6036
PDH_1324 YSWS 4 6037
PDH_1325 ASWF 4 6038
PDH_1326 ASWS 4 6039
PDH_1327 YSWF 4 6040
PDH_1328 YSWY 4 6041
PDH_1329 IQLV 4 6042
PDH_1330 AQLG 4 6043

[0733]PDH_1331 IQLA 4 6044
PDH_1332 EQLV 4 6045
PDH_1333 AQLA 4 6046
PDH_1334 IQLG 4 6047
PDH_1335 KQLD 4 6048
PDH_1336 TQLV 4 6049
PDH_1337 QQLA 4 6050
PDH_1338 AQLD 4 6051
PDH_1339 IQLD 4 6052
PDH_1340 AQLV 4 6053
PDH_1341 KQLA 4 6054
PDH_1342 KQLG 4 6055
PDH_1343 LQLD 4 6056
PDH_1344 LQLG 4 6057
PDH_1345 TQLA 4 6058
PDH_1346 VQLD 4 6059
PDH_1347 TQLD 4 6060
PDH_1348 VQLA 4 6061
PDH_1349 EQLD 4 6062
PDH_1350 VQLG 4 6063
PDH_1351 TQLG 4 6064
PDH_1352 PQLD 4 6065
PDH_1353 QQLV 4 4455
PDH_1354 QQLD 4 6066
PDH_1355 PQLA 4 6067
PDH_1356 PQLG 4 6068
PDH_1357 VQLV 4 6069
PDH_1358 QQLG 4 6070
PDH_1359 KQLV 4 6071
PDH_1360 LQLV 4 6072
PDH_1361 LQLA 4 6073
PDH_1362 EQLA 4 6074
PDH_1363 PQLV 4 6075
PDH_1364 EQLG 4 6076
PDH_1365 DGSA 4 6077
PDH_1366 DGSS 4 6078
PDH_1367 SGSA 4 6079
PDH_1368 DGSD 4 6080
PDH_1369 SGSD 4 6081
PDH_1370 PGSD 4 6082
PDH_1371 FGSS 4 6083
PDH_1372 HGSA 4 6084
PDH_1373 YGSS 4 6085

[0734]PDH_1374 FGSA 4 6086
PDH_1375 FGSD 4 6087
PDH_1376 LGSA 4 6088
PDH_1377 LGSS 4 6089
PDH_1378 AGSD 4 6090
PDH_1379 VGSS 4 6091
PDH_1380 AGSS 4 6092
PDH_1381 HGSD 4 6093
PDH_1382 VGSA 4 6094
PDH_1383 YGSA 4 6095
PDH_1384 YGSD 4 6096
PDH_1385 AGSA 4 6097
PDH_1386 HGSS 4 6098
PDH_1387 VGSD 4 6099
PDH_1388 PGSA 4 6100
PDH_1389 PGSS 4 6101
PDH_1390 SGSS 4 6102
PDH_1391 LGSD 4 6103
PDH_1392 SGWY 4 4464
PDH_1393 PGWY 4 6104
PDH_1394 FGWY 4 6105
PDH_1395 YGWY 4 6106
PDH_1396 AGWY 4 6107
PDH_1397 VGWY 4 6108
PDH_1398 LGWY 4 6109
PDH_1399 DGWY 4 6110
PDH_1400 HGWY 4 6111
PDH_1401 PSGW 4 6112
PDH_1402 YSGW 4 6113
PDH_1403 FSGR 4 6114
PDH_1404 VSGG 4 6115
PDH_1405 NSGR 4 6116
PDH_1406 DSGR 4 6117
PDH_1407 ASGR 4 6118
PDH_1408 FSGW 4 6119
PDH_1409 DSGW 4 6120
PDH_1410 VSGR 4 6121
PDH_1411 ISGW 4 6122
PDH_1412 LSGW 4 6123
PDH_1413 DSGG 4 3723
PDH_1414 HSGR 4 6124
PDH_1415 NSGW 4 6125
PDH_1416 HSGG 4 6126

[0735]PDH_1417 HSGW 4 6127
PDH_1418 ISGG 4 6128
PDH_1419 YSGR 4 6129
PDH_1420 ISGR 4 6130
PDH_1421 YSGG 4 6131
PDH_1422 NSGG 4 6132
PDH_1423 SSGW 4 4463
PDH_1424 VSGW 4 6133
PDH_1425 SSGR 4 6134
PDH_1426 LSGR 4 6135
PDH_1427 PSGR 4 6136
PDH_1428 FSGG 4 6137
PDH_1429 TSGR 4 6138
PDH_1430 TSGW 4 6139
PDH_1431 ASGG 4 6140
PDH_1432 LSGG 4 6141
PDH_1433 ASGW 4 6142
PDH_1434 PSGG 4 6143
PDH_1435 TSGG 4 6144
PDH_1436 SSGG 4 6145
PDH_1437 VGYD 4 6146
PDH_1438 AGYD 4 6147
PDH_1439 DGYD 4 6148
PDH_1440 AGYA 4 6149
PDH_1441 DGYA 4 6150
PDH_1442 FGYA 4 6151
PDH_1443 FGYD 4 6152
PDH_1444 PGYA 4 6153
PDH_1445 DGYS 4 6154
PDH_1446 YGYA 4 6155
PDH_1447 FGYS 4 6156
PDH_1448 VGYA 4 6157
PDH_1449 PGYD 4 6158
PDH_1450 PGYS 4 6159
PDH_1451 VGYS 4 6160
PDH_1452 YGYD 4 6161
PDH_1453 HGYA 4 6162
PDH_1454 YGYS 4 6163
PDH_1455 HGYD 4 6164
PDH_1456 SGYS 4 6165
PDH_1457 LGYA 4 6166
PDH_1458 HGYS 4 6167
PDH_1459 LGYD 4 6168

[0736]PDH_1460 AGYS 4 6169
PDH_1461 LGYS 4 6170
PDH_1462 SGYD 4 4393
PDH_1463 SGYA 4 6171
PDH_1464 QVTA 4 6172
PDH_1465 PVTA 4 6173
PDH_1466 LVTT 4 6174
PDH_1467 PVTT 4 6175
PDH_1468 PVTE 4 6176
PDH_1469 QVTT 4 6177
PDH_1470 AVTA 4 6178
PDH_1471 QVTK 4 6179
PDH_1472 IVTA 4 6180
PDH_1473 PVTK 4 6181
PDH_1474 LVTK 4 6182
PDH_1475 AVTE 4 6183
PDH_1476 LVTA 4 6184
PDH_1477 EVTA 4 6185
PDH_1478 LVTE 4 6186
PDH_1479 EVTE 4 6187
PDH_1480 IVTE 4 6188
PDH_1481 VVTA 4 3906
PDH_1482 TVTK 4 6189
PDH_1483 TVTT 4 4353
PDH_1484 IVTT 4 6190
PDH_1485 VVTE 4 6191
PDH_1486 IVTK 4 6192
PDH_1487 TVTE 4 6193
PDH_1488 AVTT 4 6194
PDH_1489 KVTA 4 6195
PDH_1490 KVTE 4 6196
PDH_1491 AVTK 4 6197
PDH_1492 EVTK 4 6198
PDH_1493 KVTK 4 6199
PDH_1494 VVTK 4 6200
PDH_1495 TVTA 4 6201
PDH_1496 QVTE 4 6202
PDH_1497 VVTT 4 6203
PDH_1498 EVTT 4 6204
PDH_1499 KVTT 4 6205
PDH_1500 AAAG 4 4453
PDH_1501 AAAS 4 6206
PDH_1502 AAAL 4 6207

[0737]PDH_1503 AAAR 4 6208
PDH_1504 AAAI 4 6209
PDH_1505 AAAV 4 6210
PDH_1506 AAAP 4 6211
PDH_1507 AAAA 4 6212
PDH_1508 AIFG 4 6213
PDH_1509 ATFG 4 6214
PDH_1510 PTFG 4 6215
PDH_1511 TTFG 4 6216
PDH_1512 ITFG 4 4153
PDH_1513 RTFG 4 6217
PDH_1514 STFG 4 6218
PDH_1515 SIFG 4 6219
PDH_1516 LIFG 4 6220
PDH_1517 RIFG 4 6221
PDH_1518 TIFG 4 4291
PDH_1519 GIFG 4 6222
PDH_1520 IIFG 4 6223
PDH_1521 LTFG 4 6224
PDH_1522 VIFG 4 6225
PDH_1523 PIFG 4 6226
PDH_1524 GTFG 4 6227
PDH_1525 VTFG 4 6228
PDH_1526 VAAK 4 6229
PDH_1527 VAAL 4 6230
PDH_1528 VAAP 4 6231
PDH_1529 VAAQ 4 6232
PDH_1530 VAAA 4 6233
PDH_1531 VAAE 4 6234
PDH_1532 VAAV 4 6235
PDH_1533 VAAI 4 6236
PDH_1534 YYYD 4 4182
PDH_1535 VYYA 4 6237
PDH_1536 AYYD 4 6238
PDH_1537 YYYA 4 6239
PDH_1538 PYYD 4 6240
PDH_1539 IYYD 4 6241
PDH_1540 VYYD 4 6242
PDH_1541 IYYA 4 6243
PDH_1542 TYYA 4 6244
PDH_1543 LYYD 4 6245
PDH_1544 DYYD 4 6246
PDH_1545 SYYD 4 6247

[0738]PDH_1546 LYYA 4 6248
PDH_1547 HYYA 4 6249
PDH_1548 DYYA 4 6250
PDH_1549 SYYA 4 6251
PDH_1550 FYYD 4 6252
PDH_1551 FYYA 4 6253
PDH_1552 PYYA 4 6254
PDH_1553 AYYA 4 6255
PDH_1554 HYYD 4 6256
PDH_1555 NYYA 4 6257
PDH_1556 TYYD 4 6258
PDH_1557 NYYD 4 6259
PDH_1558 GYGY 4 6260
PDH_1559 LYGY 4 6261
PDH_1560 SSGY 4 4186
PDH_1561 RYGY 4 6262
PDH_1562 TYGY 4 6263
PDH_1563 TSGY 4 6264
PDH_1564 VYGY 4 6265
PDH_1565 ISGY 4 6266
PDH_1566 ASGY 4 6267
PDH_1567 PSGY 4 6268
PDH_1568 RSGY 4 6269
PDH_1569 GAGY 4 6270
PDH_1570 AAGY 4 6271
PDH_1571 LSGY 4 6272
PDH_1572 SYGY 4 4434
PDH_1573 VSGY 4 6273
PDH_1574 VAGY 4 6274
PDH_1575 TAGY 4 6275
PDH_1576 PAGY 4 6276
PDH_1577 SAGY 4 6277
PDH_1578 RAGY 4 6278
PDH_1579 IAGY 4 6279
PDH_1580 AYGY 4 6280
PDH_1581 PYGY 4 6281
PDH_1582 LAGY 4 6282
PDH_1583 IYGY 4 6283
PDH_1584 GSGY 4 6284
PDH_1585 LQLL 4 6285
PDH_1586 AQLW 4 6286
PDH_1587 TQLW 4 6287
PDH_1588 QQLL 4 6288

[0739]PDH_1589 IQLW 4 4427
PDH_1590 EQLL 4 6289
PDH_1591 QQLW 4 6290
PDH_1592 IQLL 4 6291
PDH_1593 EQLW 4 6292
PDH_1594 VQLW 4 6293
PDH_1595 KQLW 4 6294
PDH_1596 KQLL 4 6295
PDH_1597 PQLW 4 6296
PDH_1598 VQLL 4 6297
PDH_1599 TQLL 4 6298
PDH_1600 PQLL 4 6299
PDH_1601 LQLW 4 6300
PDH_1602 AQLL 4 6301
PDH_1603 LGVA 4 6302
PDH_1604 LGGA 4 6303
PDH_1605 KGIA 4 6304
PDH_1606 KGSA 4 6305
PDH_1607 VGIA 4 6306
PDH_1608 KGGA 4 6307
PDH_1609 MGGA 4 6308
PDH_1610 TGGA 4 6309
PDH_1611 QGSA 4 6310
PDH_1612 QGIA 4 6311
PDH_1613 EGSA 4 6312
PDH_1614 PGVA 4 6313
PDH_1615 QGVA 4 6314
PDH_1616 EGIA 4 6315
PDH_1617 AGVA 4 6316
PDH_1618 MGVA 4 6317
PDH_1619 EGGA 4 3671
PDH_1620 PGIA 4 6318
PDH_1621 AGGA 4 6319
PDH_1622 VGGA 4 6320
PDH_1623 EGVA 4 6321
PDH_1624 PGGA 4 6322
PDH_1625 QGGA 4 6323
PDH_1626 AGIA 4 6324
PDH_1627 LGIA 4 6325
PDH_1628 MGIA 4 6326
PDH_1629 TGSA 4 6327
PDH_1630 TGIA 4 6328
PDH_1631 MGSA 4 6329

[0740]PDH_1632 KGVA 4 6330
PDH_1633 TGVA 4 6331
PDH_1634 VGVA 4 6332
PDH_1635 PFGE 4 6333
PDH_1636 VVGE 4 6334
PDH_1637 ALGE 4 6335
PDH_1638 IFGE 4 6336
PDH_1639 PLGE 4 6337
PDH_1640 ILGE 4 6338
PDH_1641 PVGE 4 6339
PDH_1642 RVGE 4 6340
PDH_1643 LLGE 4 6341
PDH_1644 SVGE 4 6342
PDH_1645 GLGE 4 6343
PDH_1646 IVGE 4 6344
PDH_1647 RLGE 4 4068
PDH_1648 LVGE 4 6345
PDH_1649 SLGE 4 6346
PDH_1650 TLGE 4 6347
PDH_1651 VLGE 4 6348
PDH_1652 TVGE 4 6349
PDH_1653 GVGE 4 6350
PDH_1654 AVGE 4 6351
PDH_1655 PYSY 4 6352
PDH_1656 PYSD 4 6353
PDH_1657 DYSD 4 6354
PDH_1658 DYSA 4 6355
PDH_1659 SYSD 4 6356
PDH_1660 FYSY 4 6357
PDH_1661 VYSY 4 6358
PDH_1662 FYSS 4 6359
PDH_1663 SYSS 4 6360
PDH_1664 YYSS 4 6361
PDH_1665 YYSY 4 6362
PDH_1666 AYSY 4 6363
PDH_1667 AYSD 4 6364
PDH_1668 HYSY 4 6365
PDH_1669 VYSD 4 6366
PDH_1670 FYSA 4 6367
PDH_1671 SYSY 4 6368
PDH_1672 SYSA 4 6369
PDH_1673 FYSD 4 6370
PDH_1674 YYSD 4 6371

[0741]PDH_1675 LYSY 4 6372
PDH_1676 YYSA 4 6373
PDH_1677 HYSS 4 6374
PDH_1678 DYSS 4 6375
PDH_1679 HYSA 4 6376
PDH_1680 DYSY 4 6377
PDH_1681 HYSD 4 6378
PDH_1682 LYSD 4 6379
PDH_1683 AVPA 4 6380
PDH_1684 AVRA 4 6381
PDH_1685 PVRA 4 6382
PDH_1686 PVPA 4 6383
PDH_1687 IVGA 4 3755
PDH_1688 EVPA 4 6384
PDH_1689 LVGA 4 6385
PDH_1690 IVRA 4 6386
PDH_1691 QVGA 4 6387
PDH_1692 IVPA 4 6388
PDH_1693 EVGA 4 6389
PDH_1694 LVPA 4 6390
PDH_1695 QVPA 4 6391
PDH_1696 AVGA 4 6392
PDH_1697 QVRA 4 6393
PDH_1698 TVRA 4 6394
PDH_1699 KVGA 4 6395
PDH_1700 VVPA 4 3837
PDH_1701 VVGA 4 6396
PDH_1702 EVRA 4 6397
PDH_1703 LVRA 4 6398
PDH_1704 VVRA 4 6399
PDH_1705 PVGA 4 6400
PDH_1706 TVGA 4 6401
PDH_1707 KVRA 4 6402
PDH_1708 KVPA 4 6403
PDH_1709 TVPA 4 6404
PDH_1710 GRGV 4 6405
PDH_1711 SRGV 4 6406
PDH_1712 ILGV 4 6407
PDH_1713 AQGV 4 6408
PDH_1714 TQGV 4 6409
PDH_1715 VQGV 4 4062
PDH_1716 PQGV 4 6410
PDH_1717 SQGV 4 6411

[0742]PDH_1718 RRGV 4 6412
PDH_1719 PLGV 4 6413
PDH_1720 PRGV 4 6414
PDH_1721 IRGV 4 6415
PDH_1722 ALGV 4 6416
PDH_1723 VRGV 4 4018
PDH_1724 TRGV 4 6417
PDH_1725 TLGV 4 6418
PDH_1726 GQGV 4 6419
PDH_1727 RQGV 4 6420
PDH_1728 ARGV 4 4812
PDH_1729 RLGV 4 6421
PDH_1730 LRGV 4 6422
PDH_1731 SLGV 4 6423
PDH_1732 VLGV 4 6424
PDH_1733 IQGV 4 6425
PDH_1734 LLGV 4 6426
PDH_1735 LQGV 4 6427
PDH_1736 GLGV 4 6428
PDH_1737 DSSW 4 6429
PDH_1738 DSSR 4 6430
PDH_1739 DSSV 4 6431
PDH_1740 DSST 4 6432
PDH_1741 DSSM 4 6433
PDH_1742 DSSG 4 4185
PDH_1743 DSSA 4 6434
PDH_1744 DSSS 4 6435
PDH_1745 DSSL 4 6436
PDH_1746 TGYS 4 6437
PDH_1747 SDYS 4 6438
PDH_1748 IAYS 4 6439
PDH_1749 VDYS 4 6440
PDH_1750 LDYS 4 6441
PDH_1751 PDYS 4 6442
PDH_1752 SAYS 4 6443
PDH_1753 TDYS 4 6444
PDH_1754 LAYS 4 6445
PDH_1755 GAYS 4 6446
PDH_1756 GDYS 4 6447
PDH_1757 VAYS 4 6448
PDH_1758 RDYS 4 6449
PDH_1759 IDYS 4 6450
PDH_1760 RAYS 4 6451

[0743]PDH_1761 PAYS 4 6452
PDH_1762 ADYS 4 6453
PDH_1763 TAYS 4 6454
PDH_1764 IGYS 4 6455
PDH_1765 GGYS 4 6456
PDH_1766 RGYS 4 6457
PDH_1767 AAYS 4 6458
PDH_1768 LYGS 4 6459
PDH_1769 TYGS 4 6460
PDH_1770 DYGS 4 6461
PDH_1771 SYGS 4 6462
PDH_1772 FYGS 4 6463
PDH_1773 YYGS 4 3990
PDH_1774 NYGS 4 6464
PDH_1775 HYGS 4 6465
PDH_1776 VYGS 4 6466
PDH_1777 AYGS 4 6467
PDH_1778 PYGS 4 6468
PDH_1779 IYGS 4 6469
PDH_1780 YYYS 4 6470
PDH_1781 SYYS 4 6471
PDH_1782 YYYY 4 6472
PDH_1783 PYYF 4 6473
PDH_1784 FYYS 4 6474
PDH_1785 NYYS 4 6475
PDH_1786 NYYF 4 6476
PDH_1787 FYYF 4 6477
PDH_1788 FYYY 4 6478
PDH_1789 AYYY 4 6479
PDH_1790 SYYY 4 6480
PDH_1791 DYYY 4 6481
PDH_1792 AYYS 4 6482
PDH_1793 IYYY 4 6483
PDH_1794 LYYY 4 6484
PDH_1795 DYYS 4 6485
PDH_1796 AYYF 4 6486
PDH_1797 PYYS 4 6487
PDH_1798 IYYS 4 6488
PDH_1799 YYYF 4 6489
PDH_1800 HYYS 4 6490
PDH_1801 PYYY 4 6491
PDH_1802 HYYF 4 6492
PDH_1803 HYYY 4 6493

[0744]PDH_1804 LYYS 4 6494
PDH_1805 VYYF 4 6495
PDH_1806 SYYF 4 6496
PDH_1807 IYYF 4 6497
PDH_1808 LYYF 4 6498
PDH_1809 DYYF 4 6499
PDH_1810 TYYS 4 6500
PDH_1811 NYYY 4 6501
PDH_1812 TYYF 4 6502
PDH_1813 TYYY 4 6503
PDH_1814 VYYS 4 6504
PDH_1815 VYYY 4 6505
PDH_1816 FSYS 4 6506
PDH_1817 VRYS 4 6507
PDH_1818 YSYS 4 6508
PDH_1819 LRYS 4 6509
PDH_1820 ARYS 4 6510
PDH_1821 FRYS 4 6511
PDH_1822 SRYS 4 6512
PDH_1823 DSYS 4 6513
PDH_1824 LSYS 4 6514
PDH_1825 HRYS 4 6515
PDH_1826 PSYS 4 6516
PDH_1827 HSYS 4 6517
PDH_1828 ASYS 4 6518
PDH_1829 YRYS 4 6519
PDH_1830 SSYS 4 6520
PDH_1831 PRYS 4 6521
PDH_1832 VSYS 4 6522
PDH_1833 DRYS 4 6523
PDH_1834 TWFG 4 6524
PDH_1835 GWFG 4 6525
PDH_1836 RWFG 4 6526
PDH_1837 PWFG 4 6527
PDH_1838 LWFG 4 3965
PDH_1839 VWFG 4 6528
PDH_1840 SWFG 4 6529
PDH_1841 AWFG 4 6530
PDH_1842 IWFG 4 6531
PDH_1843 RYYY 4 6532
PDH_1844 RYYS 4 6533
PDH_1845 RYYF 4 6534
PDH_1846 GYYF 4 6535

[0745]PDH_1847 GYYS 4 6536
PDH_1848 GYYY 4 4188
PDH_1849 KFGG 4 6537
PDH_1850 ALGG 4 6538
PDH_1851 ILGG 4 6539
PDH_1852 EFGG 4 6540
PDH_1853 QFGG 4 6541
PDH_1854 PLGG 4 6542
PDH_1855 VLGG 4 6543
PDH_1856 IVGG 4 6544
PDH_1857 LLGG 4 6545
PDH_1858 QLGG 4 6546
PDH_1859 KLGG 4 6547
PDH_1860 IFGG 4 6548
PDH_1861 ELGG 4 3713
PDH_1862 PFGG 4 6549
PDH_1863 TLGG 4 6550
PDH_1864 YMVRD 5 6551
PDH_1865 SMVRG 5 6552
PDH_1866 FMVRD 5 6553
PDH_1867 FMVRA 5 6554
PDH_1868 DMVRA 5 6555
PDH_1869 HMVRG 5 6556
PDH_1870 LMVRG 5 6557
PDH_1871 DMVRD 5 6558
PDH_1872 LMVRA 5 6559
PDH_1873 DMVRG 5 6560
PDH_1874 AMVRA 5 6561
PDH_1875 AMVRD 5 6562
PDH_1876 NMVRA 5 6563
PDH_1877 NMVRG 5 6564
PDH_1878 FMVRG 5 6565
PDH_1879 SMVRD 5 6566
PDH_1880 YMVRA 5 6567
PDH_1881 SMVRA 5 6568
PDH_1882 PMVRD 5 6569
PDH_1883 YMVRG 5 6570
PDH_1884 TMVRG 5 4010
PDH_1885 PMVRA 5 6571
PDH_1886 PMVRG 5 6572
PDH_1887 VMVRA 5 6573
PDH_1888 NMVRD 5 6574
PDH_1889 VMVRG 5 6575

[0746]PDH_1890 TMVRD 5 6576
PDH_1891 VMVRD 5 6577
PDH_1892 TMVRA 5 6578
PDH_1893 AMVRG 5 6579
PDH_1894 LMVRD 5 6580
PDH_1895 HMVRD 5 6581
PDH_1896 HMVRA 5 6582
PDH_1897 IMVRD 5 6583
PDH_1898 IMVRA 5 6584
PDH_1899 IMVRG 5 6585
PDH_1900 AYGDF 5 6586
PDH_1901 VYGDS 5 6587
PDH_1902 DYGDY 5 4348
PDH_1903 NYGDF 5 6588
PDH_1904 DYGDS 5 6589
PDH_1905 HYGDS 5 6590
PDH_1906 HYGDY 5 6591
PDH_1907 IYGDS 5 6592
PDH_1908 LYGDS 5 6593
PDH_1909 LYGDF 5 6594
PDH_1910 AYGDY 5 6595
PDH_1911 AYGDS 5 6596
PDH_1912 SYGDS 5 6597
PDH_1913 SYGDY 5 6598
PDH_1914 NYGDS 5 6599
PDH_1915 HYGDF 5 6600
PDH_1916 FYGDS 5 6601
PDH_1917 IYGDF 5 6602
PDH_1918 FYGDY 5 6603
PDH_1919 VYGDY 5 6604
PDH_1920 NYGDY 5 6605
PDH_1921 YYGDS 5 6606
PDH_1922 YYGDF 5 6607
PDH_1923 PYGDY 5 6608
PDH_1924 SYGDF 5 6609
PDH_1925 TYGDS 5 6610
PDH_1926 TYGDY 5 6611
PDH_1927 LYGDY 5 6612
PDH_1928 DYGDF 5 6613
PDH_1929 IYGDY 5 6614
PDH_1930 VYGDF 5 6615
PDH_1931 FYGDF 5 6616
PDH_1932 TYGDF 5 6617

[0747]PDH_1933 PYGDF 5 6618
PDH_1934 PYGDS 5 6619
PDH_1935 YYGDY 5 6620
PDH_1936 TYSYD 5 6621
PDH_1937 PYSYG 5 6622
PDH_1938 RYSYD 5 6623
PDH_1939 AYSYV 5 6624
PDH_1940 PYSYA 5 6625
PDH_1941 TYSYV 5 6626
PDH_1942 PYSYD 5 6627
PDH_1943 TYSYG 5 6628
PDH_1944 AYSYD 5 6629
PDH_1945 RYSYA 5 6630
PDH_1946 PYSYV 5 6631
PDH_1947 GYSYG 5 4430
PDH_1948 GYSYA 5 6632
PDH_1949 GYSYD 5 6633
PDH_1950 GYSYV 5 6634
PDH_1951 LYSYG 5 6635
PDH_1952 SYSYV 5 6636
PDH_1953 LYSYA 5 6637
PDH_1954 LYSYD 5 6638
PDH_1955 RYSYV 5 6639
PDH_1956 IYSYD 5 6640
PDH_1957 VYSYV 5 6641
PDH_1958 IYSYG 5 6642
PDH_1959 IYSYA 5 6643
PDH_1960 IYSYV 5 6644
PDH_1961 RYSYG 5 6645
PDH_1962 VYSYA 5 6646
PDH_1963 AYSYA 5 6647
PDH_1964 SYSYA 5 6648
PDH_1965 VYSYG 5 6649
PDH_1966 AYSYG 5 6650
PDH_1967 VYSYD 5 6651
PDH_1968 TYSYA 5 6652
PDH_1969 SYSYD 5 6653
PDH_1970 SYSYG 5 6654
PDH_1971 LYSYV 5 6655
PDH_1972 GSGSS 5 6656
PDH_1973 GSGSF 5 6657
PDH_1974 ASGSS 5 6658
PDH_1975 RSGSY 5 6659
PDH_1976 NSGSY 5 6660
PDH_1977 NSGSS 5 6661
PDH_1978 TSGSS 5 6662
PDH_1979 RSGSS 5 6663
PDH_1980 SSGSY 5 6664
PDH_1981 VSGSF 5 6665
PDH_1982 HSGSY 5 6666
PDH_1983 TSGSY 5 6667
PDH_1984 SSGSF 5 6668
PDH_1985 LSGSF 5 6669
PDH_1986 NSGSF 5 6670
PDH_1987 PSGSY 5 6671
PDH_1988 TSGSF 5 6672
PDH_1989 PSGSS 5 6673
PDH_1990 PSGSF 5 6674
PDH_1991 GSGSY 5 3987
PDH_1992 ISGSS 5 6675
PDH_1993 ISGSY 5 6676
PDH_1994 ASGSY 5 6677
PDH_1995 RSGSF 5 6678
PDH_1996 DSGSS 5 6679
PDH_1997 DSGSY 5 6680
PDH_1998 LSGSS 5 6681
PDH_1999 SSGSS 5 6682
PDH_2000 HSGSF 5 6683
PDH_2001 HSGSS 5 6684
PDH_2002 LSGSY 5 6685
PDH_2003 ASGSF 5 6686
PDH_2004 VSGSY 5 6687
PDH_2005 ISGSF 5 6688
PDH_2006 VSGSS 5 6689
PDH_2007 DSGSF 5 6690
PDH_2008 IFLES 5 6691
PDH_2009 IFLEL 5 6692
PDH_2010 RFLES 5 6693
PDH_2011 LFLEL 5 6694
PDH_2012 TFLES 5 6695
PDH_2013 GFLEW 5 6696
PDH_2014 GFLES 5 6697
PDH_2015 TFLEW 5 6698
PDH_2016 TFLEL 5 6699
PDH_2017 VFLEW 5 6700
PDH_2018 SFLEL 5 6701

[0748]PDH_2019 VFLES 5 6702
PDH_2020 GFLEL 5 6703
PDH_2021 VFLEL 5 6704
PDH_2022 AFLEL 5 6705
PDH_2023 PFLES 5 6706
PDH_2024 SFLEW 5 6707
PDH_2025 AFLES 5 6708
PDH_2026 AFLEW 5 6709
PDH_2027 LFLEW 5 6710
PDH_2028 PFLEL 5 6711
PDH_2029 RFLEW 5 4231
PDH_2030 RFLEL 5 6712
PDH_2031 LFLES 5 6713
PDH_2032 PFLEW 5 6714
PDH_2033 SFLES 5 6715
PDH_2034 IFLEW 5 6716
PDH_2035 PGSYS 5 6717
PDH_2036 AGSYA 5 6718
PDH_2037 HGSYS 5 6719
PDH_2038 HGSYY 5 6720
PDH_2039 PGSYY 5 6721
PDH_2040 SGSYS 5 6722
PDH_2041 SGSYD 5 6723
PDH_2042 SGSYA 5 6724
PDH_2043 LGSYS 5 6725
PDH_2044 VGSYS 5 6726
PDH_2045 DGSYY 5 6727
PDH_2046 FGSYS 5 6728
PDH_2047 FGSYY 5 6729
PDH_2048 HGSYD 5 6730
PDH_2049 LGSYA 5 6731
PDH_2050 HGSYA 5 6732
PDH_2051 LGSYD 5 6733
PDH_2052 DGSYS 5 6734
PDH_2053 VGSYD 5 6735
PDH_2054 VGSYY 5 6736
PDH_2055 AGSYY 5 6737
PDH_2056 YGSYS 5 6738
PDH_2057 AGSYS 5 6739
PDH_2058 AGSYD 5 6740
PDH_2059 VGSYA 5 6741
PDH_2060 DGSYD 5 6742
PDH_2061 FGSYD 5 6743

[0749]PDH_2062 DGSYA 5 6744
PDH_2063 YGSYA 5 6745
PDH_2064 FGSYA 5 6746
PDH_2065 YGSYD 5 6747
PDH_2066 LGSYY 5 6748
PDH_2067 SGSYY 5 3761
PDH_2068 PGSYA 5 6749
PDH_2069 PGSYD 5 6750
PDH_2070 YGSYY 5 6751
PDH_2071 FSGSF 5 6752
PDH_2072 FSGSY 5 6753
PDH_2073 YSGSF 5 6754
PDH_2074 YSGSS 5 6755
PDH_2075 FSGSS 5 6756
PDH_2076 YSGSY 5 3760
PDH_2077 ASSSW 5 6757
PDH_2078 VSSSS 5 6758
PDH_2079 YSSSS 5 4478
PDH_2080 YSSSL 5 6759
PDH_2081 VSSSW 5 6760
PDH_2082 ASSSL 5 6761
PDH_2083 HSSSL 5 6762
PDH_2084 PSSSL 5 6763
PDH_2085 ASSSS 5 6764
PDH_2086 HSSSW 5 6765
PDH_2087 VSSSL 5 6766
PDH_2088 FSSSL 5 6767
PDH_2089 HSSSS 5 6768
PDH_2090 FSSSW 5 6769
PDH_2091 SSSSS 5 6770
PDH_2092 DSSSS 5 6771
PDH_2093 SSSSL 5 6772
PDH_2094 FSSSS 5 6773
PDH_2095 LSSSW 5 6774
PDH_2096 DSSSL 5 6775
PDH_2097 LSSSS 5 6776
PDH_2098 LSSSL 5 6777
PDH_2099 SSSSW 5 6778
PDH_2100 DSSSW 5 6779
PDH_2101 PSSSW 5 6780
PDH_2102 PSSSS 5 6781
PDH_2103 YSSSW 5 4439
PDH_2104 HSSGW 5 6782

[0750]PDH_2105 FSSGL 5 6783
PDH_2106 SSSGW 5 6784
PDH_2107 SSSGS 5 6785
PDH_2108 DSSGL 5 6786
PDH_2109 HSSGS 5 6787
PDH_2110 FSSGW 5 6788
PDH_2111 ASSGW 5 6789
PDH_2112 DSSGW 5 6790
PDH_2113 DSSGS 5 6791
PDH_2114 ASSGL 5 6792
PDH_2115 LSSGL 5 6793
PDH_2116 FSSGS 5 6794
PDH_2117 ASSGS 5 6795
PDH_2118 PSSGS 5 6796
PDH_2119 LSSGW 5 6797
PDH_2120 LSSGS 5 6798
PDH_2121 YSSGL 5 6799
PDH_2122 VSSGS 5 6800
PDH_2123 PSSGW 5 6801
PDH_2124 PSSGL 5 6802
PDH_2125 VSSGL 5 6803
PDH_2126 VSSGW 5 6804
PDH_2127 YSSGW 5 4460
PDH_2128 SSSGL 5 6805
PDH_2129 HSSGL 5 6806
PDH_2130 YSSGS 5 6807
PDH_2131 VTVTT 5 6808
PDH_2132 RTVTT 5 6809
PDH_2133 LTVTK 5 6810
PDH_2134 ATVTK 5 6811
PDH_2135 GTVTT 5 6812
PDH_2136 VTVTK 5 6813
PDH_2137 LTVTR 5 6814
PDH_2138 ATVTT 5 6815
PDH_2139 RTVTR 5 6816
PDH_2140 VTVTR 5 6817
PDH_2141 TTVTK 5 6818
PDH_2142 GTVTR 5 6819
PDH_2143 TTVTI 5 6820
PDH_2144 RTVTK 5 6821
PDH_2145 LTVTT 5 6822
PDH_2146 VTVTI 5 6823
PDH_2147 GTVTK 5 6824

[0751]PDH_2148 TTVTR 5 6825
PDH_2149 GTVTI 5 6826
PDH_2150 PTVTI 5 6827
PDH_2151 TTVTT 5 4351
PDH_2152 STVTT 5 6828
PDH_2153 STVTI 5 6829
PDH_2154 ITVTI 5 6830
PDH_2155 STVTK 5 6831
PDH_2156 STVTR 5 6832
PDH_2157 ATVTI 5 6833
PDH_2158 ITVTT 5 6834
PDH_2159 ITVTR 5 6835
PDH_2160 LTVTI 5 6836
PDH_2161 PTVTR 5 6837
PDH_2162 ATVTR 5 6838
PDH_2163 PTVTK 5 6839
PDH_2164 RTVTI 5 6840
PDH_2165 ITVTK 5 6841
PDH_2166 PTVTT 5 6842
PDH_2167 ASSSF 5 6843
PDH_2168 ASSSY 5 6844
PDH_2169 PSSSF 5 6845
PDH_2170 HSSSF 5 6846
PDH_2171 VSSSY 5 6847
PDH_2172 YSSSF 5 6848
PDH_2173 FSSSF 5 6849
PDH_2174 HSSSY 5 6850
PDH_2175 VSSSF 5 6851
PDH_2176 SSSSY 5 6852
PDH_2177 SSSSF 5 6853
PDH_2178 LSSSY 5 6854
PDH_2179 DSSSY 5 6855
PDH_2180 FSSSY 5 6856
PDH_2181 PSSSY 5 6857
PDH_2182 YSSSY 5 6858
PDH_2183 DSSSF 5 6859
PDH_2184 LSSSF 5 6860
PDH_2185 FSGWF 5 6861
PDH_2186 FSGWS 5 6862
PDH_2187 ISGWY 5 6863
PDH_2188 FSGWY 5 6864
PDH_2189 ISGWS 5 6865
PDH_2190 PSGWS 5 6866

[0752]PDH_2191 DSGWF 5 6867
PDH_2192 PSGWY 5 6868
PDH_2193 PSGWF 5 6869
PDH_2194 TSGWY 5 6870
PDH_2195 ASGWF 5 6871
PDH_2196 LSGWF 5 6872
PDH_2197 ISGWF 5 6873
PDH_2198 SSGWY 5 4461
PDH_2199 SSGWS 5 6874
PDH_2200 SSGWF 5 6875
PDH_2201 NSGWS 5 6876
PDH_2202 NSGWY 5 6877
PDH_2203 NSGWF 5 6878
PDH_2204 VSGWS 5 6879
PDH_2205 VSGWY 5 6880
PDH_2206 YSGWF 5 6881
PDH_2207 LSGWS 5 6882
PDH_2208 ASGWY 5 6883
PDH_2209 LSGWY 5 6884
PDH_2210 TSGWF 5 6885
PDH_2211 TSGWS 5 6886
PDH_2212 DSGWY 5 6887
PDH_2213 DSGWS 5 6888
PDH_2214 ASGWS 5 6889
PDH_2215 HSGWF 5 6890
PDH_2216 HSGWS 5 6891
PDH_2217 YSGWS 5 6892
PDH_2218 HSGWY 5 6893
PDH_2219 YSGWY 5 6894
PDH_2220 VSGWF 5 6895
PDH_2221 ISGYD 5 6896
PDH_2222 HSGYA 5 6897
PDH_2223 ISGYA 5 6898
PDH_2224 HSGYG 5 6899
PDH_2225 TSGYD 5 6900
PDH_2226 TSGYA 5 6901
PDH_2227 DSGYA 5 6902
PDH_2228 LSGYA 5 6903
PDH_2229 FSGYA 5 6904
PDH_2230 LSGYD 5 6905
PDH_2231 FSGYG 5 6906
PDH_2232 SSGYD 5 6907
PDH_2233 SSGYA 5 6908

[0753]PDH_2234 ISGYG 5 6909
PDH_2235 HSGYD 5 6910
PDH_2236 ASGYD 5 6911
PDH_2237 YSGYA 5 6912
PDH_2238 YSGYD 5 4389
PDH_2239 VSGYA 5 6913
PDH_2240 VSGYG 5 6914
PDH_2241 SSGYG 5 6915
PDH_2242 DSGYD 5 6916
PDH_2243 DSGYG 5 6917
PDH_2244 FSGYD 5 6918
PDH_2245 LSGYG 5 6919
PDH_2246 TSGYG 5 6920
PDH_2247 NSGYA 5 6921
PDH_2248 NSGYG 5 6922
PDH_2249 NSGYD 5 6923
PDH_2250 PSGYA 5 6924
PDH_2251 PSGYG 5 6925
PDH_2252 PSGYD 5 6926
PDH_2253 ASGYG 5 6927
PDH_2254 VSGYD 5 6928
PDH_2255 ASGYA 5 6929
PDH_2256 YSGYG 5 6930
PDH_2257 FYYDS 5 6931
PDH_2258 YYYDT 5 6932
PDH_2259 DYYDS 5 6933
PDH_2260 AYYDS 5 6934
PDH_2261 AYYDT 5 6935
PDH_2262 DYYDI 5 6936
PDH_2263 VYYDI 5 6937
PDH_2264 FYYDT 5 6938
PDH_2265 LYYDI 5 6939
PDH_2266 PYYDI 5 6940
PDH_2267 HYYDI 5 6941
PDH_2268 IYYDI 5 6942
PDH_2269 LYYDS 5 6943
PDH_2270 SYYDI 5 6944
PDH_2271 NYYDT 5 6945
PDH_2272 NYYDS 5 6946
PDH_2273 SYYDT 5 6947
PDH_2274 AYYDI 5 6948
PDH_2275 SYYDS 5 6949
PDH_2276 DYYDT 5 6950

[0754]PDH_2277 VYYDT 5 6951
PDH_2278 YYYDI 5 6952
PDH_2279 VYYDS 5 6953
PDH_2280 FYYDI 5 6954
PDH_2281 YYYDS 5 4176
PDH_2282 TYYDT 5 6955
PDH_2283 NYYDI 5 6956
PDH_2284 HYYDS 5 6957
PDH_2285 LYYDT 5 6958
PDH_2286 IYYDT 5 6959
PDH_2287 IYYDS 5 6960
PDH_2288 PYYDT 5 6961
PDH_2289 PYYDS 5 6962
PDH_2290 TYYDI 5 6963
PDH_2291 HYYDT 5 6964
PDH_2292 TYYDS 5 6965
PDH_2293 DSSGY 5 4179
PDH_2294 SSSGY 5 6966
PDH_2295 DSSGF 5 6967
PDH_2296 HSSGY 5 6968
PDH_2297 SSSGF 5 6969
PDH_2298 ASSGF 5 6970
PDH_2299 ASSGY 5 6971
PDH_2300 LSSGF 5 6972
PDH_2301 FSSGY 5 6973
PDH_2302 FSSGF 5 6974
PDH_2303 YSSGF 5 6975
PDH_2304 PSSGY 5 6976
PDH_2305 VSSGY 5 6977
PDH_2306 LSSGY 5 6978
PDH_2307 HSSGF 5 6979
PDH_2308 PSSGF 5 6980
PDH_2309 VSSGF 5 6981
PDH_2310 YSSGY 5 6982
PDH_2311 QAARH 5 6983
PDH_2312 QAARP 5 6984
PDH_2313 TAARR 5 6985
PDH_2314 QAARL 5 6986
PDH_2315 KAARR 5 6987
PDH_2316 KAARP 5 6988
PDH_2317 KAARH 5 6989
PDH_2318 TAARH 5 6990
PDH_2319 TAARP 5 6991

[0755]PDH_2320 EAARL 5 6992
PDH_2321 EAARP 5 6993
PDH_2322 AAARL 5 6994
PDH_2323 LAARL 5 6995
PDH_2324 IAARL 5 6996
PDH_2325 IAARH 5 6997
PDH_2326 LAARR 5 6998
PDH_2327 LAARH 5 6999
PDH_2328 EAARH 5 7000
PDH_2329 IAARR 5 7001
PDH_2330 QAARR 5 7002
PDH_2331 IAARP 5 4483
PDH_2332 EAARR 5 7003
PDH_2333 KAARL 5 7004
PDH_2334 PAARR 5 7005
PDH_2335 PAARP 5 7006
PDH_2336 PAARH 5 7007
PDH_2337 PAARL 5 7008
PDH_2338 VAARR 5 7009
PDH_2339 AAARH 5 7010
PDH_2340 VAARP 5 7011
PDH_2341 VAARH 5 7012
PDH_2342 AAARP 5 7013
PDH_2343 AAARR 5 7014
PDH_2344 TAARL 5 7015
PDH_2345 LAARP 5 7016
PDH_2346 VAARL 5 7017
PDH_2347 EYYYG 5 7018
PDH_2348 VYYYD 5 7019
PDH_2349 EYYYA 5 7020
PDH_2350 VYYYG 5 7021
PDH_2351 EYYYD 5 7022
PDH_2352 PYYYD 5 7023
PDH_2353 PYYYG 5 7024
PDH_2354 AYYYG 5 7025
PDH_2355 TYYYA 5 7026
PDH_2356 TYYYG 5 7027
PDH_2357 TYYYD 5 7028
PDH_2358 QYYYA 5 7029
PDH_2359 QYYYG 5 7030
PDH_2360 QYYYD 5 7031
PDH_2361 VYYYA 5 7032
PDH_2362 LYYYG 5 7033

[0756]PDH_2363 LYYYD 5 7034
PDH_2364 LYYYA 5 7035
PDH_2365 AYYYD 5 7036
PDH_2366 AYYYA 5 7037
PDH_2367 PYYYA 5 7038
PDH_2368 MYYYD 5 7039
PDH_2369 KYYYD 5 7040
PDH_2370 KYYYG 5 7041
PDH_2371 MYYYA 5 7042
PDH_2372 KYYYA 5 7043
PDH_2373 MYYYG 5 7044
PDH_2374 LTMVR 5 7045
PDH_2375 RTMVQ 5 7046
PDH_2376 VTMVQ 5 7047
PDH_2377 TTMVR 5 7048
PDH_2378 LTMVQ 5 7049
PDH_2379 STMVQ 5 7050
PDH_2380 ATMVQ 5 7051
PDH_2381 PTMVR 5 7052
PDH_2382 RTMVR 5 7053
PDH_2383 ITMVQ 5 4055
PDH_2384 GTMVR 5 7054
PDH_2385 VTMVR 5 7055
PDH_2386 PTMVQ 5 7056
PDH_2387 ITMVR 5 4009
PDH_2388 ATMVR 5 7057
PDH_2389 STMVR 5 7058
PDH_2390 TTMVQ 5 7059
PDH_2391 GTMVQ 5 7060
PDH_2392 HMVQG 5 7061
PDH_2393 DMVQG 5 7062
PDH_2394 LMVQG 5 7063
PDH_2395 SMVQG 5 7064
PDH_2396 FMVQG 5 7065
PDH_2397 NMVQG 5 7066
PDH_2398 VMVQG 5 7067
PDH_2399 TMVQG 5 4056
PDH_2400 PMVQG 5 7068
PDH_2401 YMVQG 5 7069
PDH_2402 AMVQG 5 7070
PDH_2403 IMVQG 5 7071
PDH_2404 PWGSY 5 7072
PDH_2405 TWGSY 5 7073

[0757]PDH_2406 SWGSY 5 7074
PDH_2407 HWGSY 5 7075
PDH_2408 LWGSY 5 7076
PDH_2409 DWGSY 5 7077
PDH_2410 FWGSY 5 7078
PDH_2411 AWGSY 5 7079
PDH_2412 YWGSY 5 7080
PDH_2413 IWGSY 5 7081
PDH_2414 NWGSY 5 7082
PDH_2415 VWGSY 5 4102
PDH_2416 FSSSWF 6 7083
PDH_2417 HSSSWS 6 7084
PDH_2418 VSSSWF 6 7085
PDH_2419 HSSSWY 6 7086
PDH_2420 VSSSWS 6 7087
PDH_2421 LSSSWY 6 7088
PDH_2422 VSSSWY 6 7089
PDH_2423 HSSSWF 6 7090
PDH_2424 ASSSWY 6 7091
PDH_2425 DSSSWS 6 7092
PDH_2426 PSSSWY 6 7093
PDH_2427 ASSSWS 6 7094
PDH_2428 DSSSWF 6 7095
PDH_2429 DSSSWY 6 7096
PDH_2430 YSSSWS 6 7097
PDH_2431 YSSSWF 6 7098
PDH_2432 ASSSWF 6 7099
PDH_2433 LSSSWS 6 7100
PDH_2434 SSSSWS 6 7101
PDH_2435 YSSSWY 6 4437
PDH_2436 PSSSWS 6 7102
PDH_2437 SSSSWY 6 7103
PDH_2438 LSSSWF 6 7104
PDH_2439 PSSSWF 6 7105
PDH_2440 FSSSWS 6 7106
PDH_2441 SSSSWF 6 7107
PDH_2442 FSSSWY 6 7108
PDH_2443 AYYDST 6 7109
PDH_2444 AYYDSI 6 7110
PDH_2445 YYYDST 6 7111
PDH_2446 PYYDST 6 7112
PDH_2447 VYYDSS 6 7113
PDH_2448 NYYDSI 6 7114

[0758]PDH_2449 PYYDSS 6 7115
PDH_2450 YYYDSS 6 4171
PDH_2451 YYYDSI 6 7116
PDH_2452 VYYDST 6 7117
PDH_2453 VYYDSI 6 7118
PDH_2454 NYYDST 6 7119
PDH_2455 LYYDST 6 7120
PDH_2456 NYYDSS 6 7121
PDH_2457 SYYDSI 6 7122
PDH_2458 LYYDSS 6 7123
PDH_2459 SYYDST 6 7124
PDH_2460 LYYDSI 6 7125
PDH_2461 SYYDSS 6 7126
PDH_2462 DYYDSI 6 7127
PDH_2463 DYYDST 6 7128
PDH_2464 DYYDSS 6 7129
PDH_2465 FYYDSS 6 7130
PDH_2466 TYYDSI 6 7131
PDH_2467 FYYDST 6 7132
PDH_2468 IYYDST 6 7133
PDH_2469 FYYDSI 6 7134
PDH_2470 IYYDSS 6 7135
PDH_2471 TYYDSS 6 7136
PDH_2472 TYYDST 6 7137
PDH_2473 HYYDSS 6 7138
PDH_2474 HYYDST 6 7139
PDH_2475 IYYDSI 6 7140
PDH_2476 HYYDSI 6 7141
PDH_2477 PYYDSI 6 7142
PDH_2478 AYYDSS 6 7143
PDH_2479 LYSGYA 6 7144
PDH_2480 GYSGYV 6 7145
PDH_2481 SYSGYD 6 7146
PDH_2482 LYSGYD 6 7147
PDH_2483 IYSGYV 6 7148
PDH_2484 SYSGYG 6 7149
PDH_2485 IYSGYG 6 7150
PDH_2486 SYSGYA 6 7151
PDH_2487 PYSGYG 6 7152
PDH_2488 VYSGYD 6 7153
PDH_2489 PYSGYA 6 7154
PDH_2490 VYSGYV 6 7155
PDH_2491 GYSGYG 6 7156

[0759]PDH_2492 VYSGYA 6 7157
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PDH_2575 SYYGSA 6 7237
PDH_2576 IYYGSG 6 7238
PDH_2577 IYYGSD 6 7239

[0760]PDH_2578 VSSGYS 6 7240
PDH_2579 VSSGYY 6 7241
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PDH_2588 DSSGYY 6 4174
PDH_2589 HSSGYS 6 7250
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PDH_2598 YSSGYS 6 7259
PDH_2599 PSSGYS 6 7260
PDH_2600 PSSGYY 6 7261
PDH_2601 LSSGYY 6 7262
PDH_2602 LSSGYF 6 7263
PDH_2603 LSSGYS 6 7264
PDH_2604 VSSGYF 6 7265
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PDH_2611 LYDSSG 6 7271
PDH_2612 PYDSSD 6 7272
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PDH_2614 HYDSSG 6 7274
PDH_2615 VYDSSG 6 7275
PDH_2616 VYDSSA 6 7276
PDH_2617 PYDSSG 6 7277
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PDH_2619 FYDSSG 6 7279
PDH_2620 NYDSSA 6 7280

[0761]PDH_2621 SYDSSG 6 7281
PDH_2622 FYDSSA 6 7282
PDH_2623 NYDSSD 6 7283
PDH_2624 SYDSSD 6 7284
PDH_2625 FYDSSD 6 7285
PDH_2626 DYDSSG 6 7286
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PDH_2628 NYDSSG 6 7288
PDH_2629 IYDSSA 6 7289
PDH_2630 DYDSSD 6 7290
PDH_2631 IYDSSG 6 7291
PDH_2632 AYDSSD 6 7292
PDH_2633 DYDSSA 6 7293
PDH_2634 IYDSSD 6 7294
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PDH_2636 AYDSSA 6 7296
PDH_2637 HYDSSD 6 7297
PDH_2638 TYDSSG 6 7298
PDH_2639 TYDSSA 6 7299
PDH_2640 YYDSSD 6 7300
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PDH_2642 ADFWSG 6 7302
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PDH_2644 VDFWSD 6 7304
PDH_2645 TDFWSD 6 7305
PDH_2646 HDFWSA 6 7306
PDH_2647 HDFWSD 6 7307
PDH_2648 TDFWSG 6 7308
PDH_2649 LDFWSA 6 7309
PDH_2650 LDFWSG 6 7310
PDH_2651 HDFWSG 6 7311
PDH_2652 LDFWSD 6 7312
PDH_2653 FDFWSG 6 7313
PDH_2654 DDFWSD 6 7314
PDH_2655 VDFWSA 6 7315
PDH_2656 SDFWSD 6 7316
PDH_2657 SDFWSG 6 7317
PDH_2658 NDFWSD 6 7318
PDH_2659 SDFWSA 6 7319
PDH_2660 NDFWSA 6 7320
PDH_2661 NDFWSG 6 7321
PDH_2662 VDFWSG 6 7322
PDH_2663 IDFWSD 6 7323

[0762]PDH_2664 IDFWSG 6 7324
PDH_2665 FDFWSA 6 7325
PDH_2666 ADFWSD 6 7326
PDH_2667 IDFWSA 6 7327
PDH_2668 FDFWSD 6 7328
PDH_2669 DDFWSG 6 7329
PDH_2670 ADFWSA 6 7330
PDH_2671 YDFWSA 6 7331
PDH_2672 PDFWSD 6 7332
PDH_2673 YDFWSG 6 4253
PDH_2674 DDFWSA 6 7333
PDH_2675 PDFWSA 6 7334
PDH_2676 YDFWSD 6 7335
PDH_2677 DDSSGY 6 7336
PDH_2678 LDSSGY 6 7337
PDH_2679 HDSSGS 6 7338
PDH_2680 DDSSGF 6 7339
PDH_2681 DDSSGS 6 7340
PDH_2682 LDSSGS 6 7341
PDH_2683 HDSSGY 6 7342
PDH_2684 SDSSGS 6 7343
PDH_2685 SDSSGF 6 7344
PDH_2686 PDSSGS 6 7345
PDH_2687 SDSSGY 6 7346
PDH_2688 PDSSGY 6 7347
PDH_2689 ADSSGY 6 7348
PDH_2690 ADSSGS 6 7349
PDH_2691 ADSSGF 6 7350
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PDH_2693 VDSSGF 6 7352
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PDH_2695 VDSSGY 6 7354
PDH_2696 YDSSGY 6 4173
PDH_2697 FDSSGS 6 7355
PDH_2698 VDSSGS 6 7356
PDH_2699 YDSSGS 6 7357
PDH_2700 FDSSGY 6 7358
PDH_2701 LDSSGF 6 7359
PDH_2702 HDSSGF 6 7360
PDH_2703 PDSSGF 6 7361
PDH_2704 EYFDWS 6 7362
PDH_2705 QYFDWL 6 7363
PDH_2706 RYFDWF 6 7364

[0763]PDH_2707 AYFDWF 6 7365
PDH_2708 PYFDWF 6 7366
PDH_2709 PYFDWP 6 7367
PDH_2710 LYFDWP 6 7368
PDH_2711 EYFDWP 6 7369
PDH_2712 EYFDWL 6 7370
PDH_2713 RYFDWL 6 4305
PDH_2714 LYFDWL 6 7371
PDH_2715 PYFDWL 6 7372
PDH_2716 LYFDWS 6 7373
PDH_2717 QYFDWS 6 7374
PDH_2718 QYFDWF 6 7375
PDH_2719 VYFDWF 6 7376
PDH_2720 RYFDWP 6 7377
PDH_2721 AYFDWP 6 7378
PDH_2722 LYFDWF 6 7379
PDH_2723 AYFDWL 6 7380
PDH_2724 GYFDWF 6 7381
PDH_2725 GYFDWS 6 7382
PDH_2726 VYFDWL 6 7383
PDH_2727 VYFDWS 6 7384
PDH_2728 VYFDWP 6 7385
PDH_2729 RYFDWS 6 7386
PDH_2730 PYFDWS 6 7387
PDH_2731 QYFDWP 6 7388
PDH_2732 EYFDWF 6 7389
PDH_2733 AYFDWS 6 7390
PDH_2734 GYFDWL 6 7391
PDH_2735 GYFDWP 6 7392
PDH_2736 CGSTSC 6 7393
PDH_2737 CSGTSC 6 7394
PDH_2738 CSSTSC 6 3814
PDH_2739 CGGTSC 6 7395
PDH_2740 PYYGSE 6 7396
PDH_2741 VYYGSE 6 7397
PDH_2742 AYYGSE 6 7398
PDH_2743 NYYGSE 6 7399
PDH_2744 FYYGSE 6 7400
PDH_2745 YYYGSE 6 7401
PDH_2746 DYYGSE 6 7402
PDH_2747 TYYGSE 6 7403
PDH_2748 HYYGSE 6 7404
PDH_2749 LYYGSE 6 7405

[0764]PDH_2750 IYYGSE 6 7406
PDH_2751 SYYGSE 6 7407
PDH_2752 CSSGSC 6 7408
PDH_2753 CGGGSC 6 7409
PDH_2754 CGSGSC 6 7410
PDH_2755 CSGGSC 6 3775
PDH_2756 PFWSGS 6 7411
PDH_2757 DFWSGF 6 7412
PDH_2758 PFWSGY 6 7413
PDH_2759 AFWSGY 6 7414
PDH_2760 AFWSGS 6 7415
PDH_2761 AFWSGF 6 7416
PDH_2762 PFWSGF 6 7417
PDH_2763 VFWSGY 6 7418
PDH_2764 YFWSGF 6 7419
PDH_2765 IFWSGS 6 7420
PDH_2766 VFWSGF 6 7421
PDH_2767 VFWSGS 6 7422
PDH_2768 IFWSGF 6 7423
PDH_2769 IFWSGY 6 7424
PDH_2770 SFWSGF 6 7425
PDH_2771 YFWSGY 6 7426
PDH_2772 FFWSGS 6 7427
PDH_2773 YFWSGS 6 7428
PDH_2774 FFWSGY 6 7429
PDH_2775 LFWSGF 6 7430
PDH_2776 TFWSGF 6 7431
PDH_2777 NFWSGF 6 7432
PDH_2778 HFWSGF 6 7433
PDH_2779 NFWSGS 6 7434
PDH_2780 SFWSGS 6 7435
PDH_2781 TFWSGS 6 7436
PDH_2782 NFWSGY 6 7437
PDH_2783 DFWSGY 6 4254
PDH_2784 LFWSGY 6 7438
PDH_2785 HFWSGS 6 7439
PDH_2786 SFWSGY 6 7440
PDH_2787 TFWSGY 6 7441
PDH_2788 DFWSGS 6 7442
PDH_2789 LFWSGS 6 7443
PDH_2790 HFWSGY 6 7444
PDH_2791 FFWSGF 6 7445
PDH_2792 DYYDSSG 7 7446

[0765]PDH_2793 SYYDSSG 7 7447
PDH_2794 IYYDSSG 7 7448
PDH_2795 HYYDSSG 7 7449
PDH_2796 SYYDSSA 7 7450
PDH_2797 SYYDSSD 7 7451
PDH_2798 IYYDSSA 7 7452
PDH_2799 AYYDSSA 7 7453
PDH_2800 IYYDSSD 7 7454
PDH_2801 AYYDSSD 7 7455
PDH_2802 HYYDSSD 7 7456
PDH_2803 VYYDSSD 7 7457
PDH_2804 HYYDSSA 7 7458
PDH_2805 AYYDSSG 7 7459
PDH_2806 VYYDSSA 7 7460
PDH_2807 LYYDSSG 7 7461
PDH_2808 VYYDSSG 7 7462
PDH_2809 LYYDSSD 7 7463
PDH_2810 FYYDSSG 7 7464
PDH_2811 LYYDSSA 7 7465
PDH_2812 FYYDSSD 7 7466
PDH_2813 TYYDSSG 7 7467
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PDH_2815 FYYDSSA 7 7469
PDH_2816 TYYDSSD 7 7470
PDH_2817 NYYDSSG 7 7471
PDH_2818 TYYDSSA 7 7472
PDH_2819 PYYDSSA 7 7473
PDH_2820 YYYDSSG 7 4167
PDH_2821 PYYDSSD 7 7474
PDH_2822 NYYDSSA 7 7475
PDH_2823 YYYDSSD 7 7476
PDH_2824 NYYDSSD 7 7477
PDH_2825 YYYDSSA 7 7478
PDH_2826 DYYDSSD 7 7479
PDH_2827 DYYDSSA 7 7480
PDH_2828 FDILTGF 7 7481
PDH_2829 FDILTGS 7 7482
PDH_2830 LDILTGY 7 7483
PDH_2831 YDILTGF 7 7484
PDH_2832 LDILTGS 7 7485
PDH_2833 SDILTGF 7 7486
PDH_2834 IDILTGS 7 7487
PDH_2835 PDILTGS 7 7488

[0766]PDH_2836 PDILTGF 7 7489
PDH_2837 IDILTGF 7 7490
PDH_2838 IDILTGY 7 7491
PDH_2839 PDILTGY 7 7492
PDH_2840 YDILTGY 7 4325
PDH_2841 DDILTGF 7 7493
PDH_2842 YDILTGS 7 7494
PDH_2843 HDILTGY 7 7495
PDH_2844 TDILTGF 7 7496
PDH_2845 VDILTGY 7 7497
PDH_2846 LDILTGF 7 7498
PDH_2847 VDILTGS 7 7499
PDH_2848 HDILTGS 7 7500
PDH_2849 ADILTGS 7 7501
PDH_2850 HDILTGF 7 7502
PDH_2851 NDILTGS 7 7503
PDH_2852 NDILTGF 7 7504
PDH_2853 ADILTGY 7 7505
PDH_2854 VDILTGF 7 7506
PDH_2855 TDILTGY 7 7507
PDH_2856 ADILTGF 7 7508
PDH_2857 NDILTGY 7 7509
PDH_2858 TDILTGS 7 7510
PDH_2859 SDILTGS 7 7511
PDH_2860 DDILTGY 7 7512
PDH_2861 SDILTGY 7 7513
PDH_2862 DDILTGS 7 7514
PDH_2863 FDILTGY 7 7515
PDH_2864 SYDFWSA 7 7516
PDH_2865 FYDFWSG 7 7517
PDH_2866 IYDFWSD 7 7518
PDH_2867 LYDFWSD 7 7519
PDH_2868 AYDFWSD 7 7520
PDH_2869 IYDFWSA 7 7521
PDH_2870 PYDFWSD 7 7522
PDH_2871 AYDFWSA 7 7523
PDH_2872 SYDFWSG 7 7524
PDH_2873 FYDFWSA 7 7525
PDH_2874 PYDFWSA 7 7526
PDH_2875 YYDFWSG 7 4248
PDH_2876 FYDFWSD 7 7527
PDH_2877 IYDFWSG 7 7528
PDH_2878 PYDFWSG 7 7529

[0767]PDH_2879 YYDFWSA 7 7530
PDH_2880 YYDFWSD 7 7531
PDH_2881 NYDFWSD 7 7532
PDH_2882 VYDFWSA 7 7533
PDH_2883 NYDFWSA 7 7534
PDH_2884 VYDFWSD 7 7535
PDH_2885 VYDFWSG 7 7536
PDH_2886 NYDFWSG 7 7537
PDH_2887 DYDFWSA 7 7538
PDH_2888 DYDFWSD 7 7539
PDH_2889 DYDFWSG 7 7540
PDH_2890 HYDFWSG 7 7541
PDH_2891 TYDFWSG 7 7542
PDH_2892 HYDFWSA 7 7543
PDH_2893 LYDFWSG 7 7544
PDH_2894 HYDFWSD 7 7545
PDH_2895 TYDFWSA 7 7546
PDH_2896 SYDFWSD 7 7547
PDH_2897 TYDFWSD 7 7548
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[0768]PDH_2922 MYSSSWS 7 7571
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[0769]PDH_2965 SYDSSGS 7 7613
PDH_2966 SYDSSGF 7 7614
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PDH_3001 YYYGSGI 7 7648
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PDH_3003 AYYGSGI 7 7650
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PDH_3005 IYYGSGI 7 7652
PDH_3006 LYYGSGI 7 7653
PDH_3007 NYYGSGI 7 7654

[0770]PDH_3008 TYSSGWF 7 7655
PDH_3009 TYSSGWS 7 7656
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PDH_3017 WYSSGWS 7 7664
PDH_3018 WYSSGWY 7 7665
PDH_3019 AYSSGWS 7 7666
PDH_3020 RYSSGWF 7 7667
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PDH_3024 SYSSGWY 7 7671
PDH_3025 RYSSGWS 7 7672
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PDH_3048 CSGGSCP 7 7692
PDH_3049 CSGGSCF 7 7693
PDH_3050 CSSTSCY 7 3813

[0771]PDH_3051 CSSTSCL 7 7694
PDH_3052 CSSTSCF 7 7695
PDH_3053 CSSTSCH 7 7696
PDH_3054 CSSTSCS 7 7697
PDH_3055 CSSTSCP 7 7698
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PDH_3058 DCGGDCF 7 7701
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PDH_3062 SCGGDCS 7 7705
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PDH_3067 ICGGDCY 7 7710
PDH_3068 LCGGDCF 7 7711
PDH_3069 ICGGDCS 7 7712
PDH_3070 VCGGDCF 7 7713
PDH_3071 HCGGDCS 7 7714
PDH_3072 YCGGDCF 7 7715
PDH_3073 HCGGDCY 7 7716
PDH_3074 FCGGDCF 7 7717
PDH_3075 YCGGDCS 7 7718
PDH_3076 DCGGDCS 7 7719
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PDH_3078 DCGGDCY 7 7720
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PDH_3086 PCGGDCS 7 7728
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PDH_3091 TCGGDCF 7 7733
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PDH_3093 HDFWSGF 7 7735

[0772]PDH_3094 SDFWSGF 7 7736
PDH_3095 NDFWSGY 7 7737
PDH_3096 HDFWSGS 7 7738
PDH_3097 DDFWSGF 7 7739
PDH_3098 HDFWSGY 7 7740
PDH_3099 SDFWSGY 7 7741
PDH_3100 FDFWSGF 7 7742
PDH_3101 PDFWSGY 7 7743
PDH_3102 IDFWSGF 7 7744
PDH_3103 SDFWSGS 7 7745
PDH_3104 PDFWSGS 7 7746
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PDH_3107 DDFWSGY 7 7749
PDH_3108 LDFWSGY 7 7750
PDH_3109 FDFWSGS 7 7751
PDH_3110 ADFWSGF 7 7752
PDH_3111 FDFWSGY 7 7753
PDH_3112 TDFWSGS 7 7754
PDH_3113 PDFWSGF 7 7755
PDH_3114 VDFWSGF 7 7756
PDH_3115 TDFWSGY 7 7757
PDH_3116 IDFWSGY 7 7758
PDH_3117 DDFWSGS 7 7759
PDH_3118 YDFWSGS 7 7760
PDH_3119 YDFWSGF 7 7761
PDH_3120 IDFWSGS 7 7762
PDH_3121 NDFWSGS 7 7763
PDH_3122 YDFWSGY 7 4249
PDH_3123 LDFWSGF 7 7764
PDH_3124 ADFWSGY 7 7765
PDH_3125 VDFWSGS 7 7766
PDH_3126 ADFWSGS 7 7767
PDH_3127 VDFWSGY 7 7768
PDH_3128 YDSSGYS 7 7769
PDH_3129 VDSSGYF 7 7770
PDH_3130 VDSSGYS 7 7771
PDH_3131 ADSSGYS 7 7772
PDH_3132 HDSSGYF 7 7773
PDH_3133 ADSSGYY 7 7774
PDH_3134 DDSSGYY 7 7775
PDH_3135 DDSSGYS 7 7776
PDH_3136 SDSSGYS 7 7777

[0773]PDH_3137 SDSSGYF 7 7778
PDH_3138 PDSSGYS 7 7779
PDH_3139 SDSSGYY 7 7780
PDH_3140 PDSSGYY 7 7781
PDH_3141 HDSSGYY 7 7782
PDH_3142 PDSSGYF 7 7783
PDH_3143 FDSSGYF 7 7784
PDH_3144 HDSSGYS 7 7785
PDH_3145 ADSSGYF 7 7786
PDH_3146 DDSSGYF 7 7787
PDH_3147 LDSSGYF 7 7788
PDH_3148 LDSSGYY 7 7789
PDH_3149 LDSSGYS 7 7790
PDH_3150 FDSSGYY 7 7791
PDH_3151 FDSSGYS 7 7792
PDH_3152 YDSSGYF 7 7793
PDH_3153 YDSSGYY 7 4169
PDH_3154 VDSSGYY 7 7794
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PDH_3157 AYCGGDC 7 3865
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PDH_3171 HYYDSSGS 8 7809
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PDH_3173 DYYDSSGS 8 7811
PDH_3174 YYYDSSGS 8 7812
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PDH_3176 LYYDSSGF 8 7814
PDH_3177 NYYDSSGF 8 7815
PDH_3178 NYYDSSGY 8 7816
PDH_3179 IYYDSSGY 8 7817

[0774]PDH_3180 SYYDSSGS 8 7818
PDH_3181 AYYDSSGS 8 7819
PDH_3182 IYYDSSGS 8 7820
PDH_3183 AYYDSSGY 8 7821
PDH_3184 DYYDSSGF 8 7822
PDH_3185 SYYDSSGY 8 7823
PDH_3186 NYYDSSGS 8 7824
PDH_3187 LYYDSSGY 8 7825
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PDH_3189 LYYDSSGS 8 7827
PDH_3190 PYYDSSGY 8 7828
PDH_3191 TYYDSSGY 8 7829
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PDH_3193 FYYDSSGF 8 7831
PDH_3194 FYYDSSGY 8 7832
PDH_3195 FYYDSSGS 8 7833
PDH_3196 VYYDSSGS 8 7834
PDH_3197 TYYDSSGF 8 7835
PDH_3198 YYYDSSGF 8 7836
PDH_3199 VYYDSSGY 8 7837
PDH_3200 TYYGSGSS 8 7838
PDH_3201 SYYGSGSY 8 7839
PDH_3202 SYYGSGSS 8 7840
PDH_3203 HYYGSGSF 8 7841
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PDH_3206 AYYGSGSF 8 7844
PDH_3207 AYYGSGSY 8 7845
PDH_3208 YYYGSGSF 8 7846
PDH_3209 TYYGSGSY 8 7847
PDH_3210 YYYGSGSY 8 3972
PDH_3211 PYYGSGSS 8 7848
PDH_3212 PYYGSGSY 8 7849
PDH_3213 DYYGSGSY 8 7850
PDH_3214 VYYGSGSY 8 7851
PDH_3215 VYYGSGSF 8 7852
PDH_3216 YYYGSGSS 8 7853
PDH_3217 LYYGSGSF 8 7854
PDH_3218 LYYGSGSY 8 7855
PDH_3219 DYYGSGSS 8 7856
PDH_3220 VYYGSGSS 8 7857
PDH_3221 IYYGSGSS 8 7858
PDH_3222 FYYGSGSY 8 7859

[0775]PDH_3223 FYYGSGSS 8 7860
PDH_3224 LYYGSGSS 8 7861
PDH_3225 SYYGSGSF 8 7862
PDH_3226 IYYGSGSY 8 7863
PDH_3227 IYYGSGSF 8 7864
PDH_3228 FYYGSGSF 8 7865
PDH_3229 DYYGSGSF 8 7866
PDH_3230 NYYGSGSS 8 7867
PDH_3231 NYYGSGSY 8 7868
PDH_3232 TYYGSGSF 8 7869
PDH_3233 HYYGSGSY 8 7870
PDH_3234 HYYGSGSS 8 7871
PDH_3235 NYYGSGSF 8 7872
PDH_3236 AYCSSTSC 8 7873
PDH_3237 PYCSSTSC 8 7874
PDH_3238 RYCSSTSC 8 7875
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PDH_3240 LYCSSTSC 8 7877
PDH_3241 VYCSSTSC 8 7878
PDH_3242 TYCSSTSC 8 7879
PDH_3243 SYCSSTSC 8 7880
PDH_3244 GYCSSTSC 8 3809
PDH_3245 IYCSGGSC 8 7881
PDH_3246 VYCSGGSC 8 7882
PDH_3247 LYCSGGSC 8 7883
PDH_3248 AYCSGGSC 8 7884
PDH_3249 TYCSGGSC 8 7885
PDH_3250 GYCSGGSC 8 3770
PDH_3251 RYCSGGSC 8 7886
PDH_3252 PYCSGGSC 8 7887
PDH_3253 SYCSGGSC 8 7888
PDH_3254 FYDFWSGY 8 7889
PDH_3255 AYDFWSGF 8 7890
PDH_3256 NYDFWSGF 8 7891
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PDH_3258 DYDFWSGS 8 7893
PDH_3259 DYDFWSGY 8 7894
PDH_3260 NYDFWSGY 8 7895
PDH_3261 VYDFWSGF 8 7896
PDH_3262 VYDFWSGS 8 7897
PDH_3263 YYDFWSGF 8 7898
PDH_3264 PYDFWSGF 8 7899
PDH_3265 FYDFWSGS 8 7900

[0776]PDH_3266 HYDFWSGF 8 7901
PDH_3267 HYDFWSGY 8 7902
PDH_3268 YYDFWSGS 8 7903
PDH_3269 PYDFWSGY 8 7904
PDH_3270 PYDFWSGS 8 7905
PDH_3271 VYDFWSGY 8 7906
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PDH_3273 YYDFWSGY 8 4245
PDH_3274 LYDFWSGF 8 7908
PDH_3275 HYDFWSGS 8 7909
PDH_3276 SYDFWSGY 8 7910
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PDH_3278 LYDFWSGS 8 7912
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PDH_3280 LYDFWSGY 8 7914
PDH_3281 AYDFWSGY 8 7915
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PDH_3285 TYDFWSGY 8 7919
PDH_3286 NYDFWSGS 8 7920
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PDH_3298 IDILTGYF 8 7932
PDH_3299 LDILTGYF 8 7933
PDH_3300 LDILTGYY 8 7934
PDH_3301 LDILTGYS 8 7935
PDH_3302 DDILTGYF 8 7936
PDH_3303 FDILTGYF 8 7937
PDH_3304 SDILTGYF 8 7938
PDH_3305 ADILTGYY 8 7939
PDH_3306 VDILTGYY 8 7940
PDH_3307 VDILTGYS 8 7941
PDH_3308 ADILTGYS 8 7942

[0777]PDH_3309 DDILTGYS 8 7943
PDH_3310 FDILTGYS 8 7944
PDH_3311 SDILTGYS 8 7945
PDH_3312 DDILTGYY 8 7946
PDH_3313 SDILTGYY 8 7947
PDH_3314 YDILTGYY 8 4322
PDH_3315 FDILTGYY 8 7948
PDH_3316 HDILTGYF 8 7949
PDH_3317 NDILTGYY 8 7950
PDH_3318 NDILTGYF 8 7951
PDH_3319 PDILTGYS 8 7952
PDH_3320 VDILTGYF 8 7953
PDH_3321 TDILTGYY 8 7954
PDH_3322 TDILTGYF 8 7955
PDH_3323 YDILTGYS 8 7956
PDH_3324 NDILTGYS 8 7957
PDH_3325 ADILTGYF 8 7958
PDH_3326 SCSGGSCS 8 7959
PDH_3327 HCSGGSCF 8 7960
PDH_3328 DCSGGSCS 8 7961
PDH_3329 PCSGGSCF 8 7962
PDH_3330 PCSGGSCY 8 7963
PDH_3331 SCSGGSCY 8 7964
PDH_3332 PCSGGSCS 8 7965
PDH_3333 LCSGGSCY 8 7966
PDH_3334 ACSGGSCY 8 7967
PDH_3335 ACSGGSCS 8 7968
PDH_3336 ACSGGSCF 8 7969
PDH_3337 VCSGGSCY 8 7970
PDH_3338 VCSGGSCF 8 7971
PDH_3339 VCSGGSCS 8 7972
PDH_3340 YCSGGSCS 8 7973
PDH_3341 YCSGGSCF 8 7974
PDH_3342 DCSGGSCF 8 7975
PDH_3343 DCSGGSCY 8 7976
PDH_3344 FCSGGSCS 8 7977
PDH_3345 FCSGGSCY 8 7978
PDH_3346 FCSGGSCF 8 7979
PDH_3347 SCSGGSCF 8 7980
PDH_3348 YCSGGSCY 8 3771
PDH_3349 LCSGGSCF 8 7981
PDH_3350 LCSGGSCS 8 7982
PDH_3351 HCSGGSCS 8 7983

[0778]PDH_3352 HCSGGSCY 8 7984
PDH_3353 ACSSTSCY 8 7985
PDH_3354 YCSSTSCF 8 7986
PDH_3355 FCSSTSCY 8 7987
PDH_3356 PCSSTSCF 8 7988
PDH_3357 FCSSTSCS 8 7989
PDH_3358 DCSSTSCF 8 7990
PDH_3359 VCSSTSCS 8 7991
PDH_3360 VCSSTSCF 8 7992
PDH_3361 LCSSTSCS 8 7993
PDH_3362 VCSSTSCY 8 7994
PDH_3363 ACSSTSCS 8 7995
PDH_3364 LCSSTSCY 8 7996
PDH_3365 LCSSTSCF 8 7997
PDH_3366 FCSSTSCF 8 7998
PDH_3367 HCSSTSCY 8 7999
PDH_3368 HCSSTSCS 8 8000
PDH_3369 HCSSTSCF 8 8001
PDH_3370 SCSSTSCF 8 8002
PDH_3371 SCSSTSCS 8 8003
PDH_3372 YCSSTSCS 8 8004
PDH_3373 DCSSTSCY 8 8005
PDH_3374 DCSSTSCS 8 8006
PDH_3375 SCSSTSCY 8 8007
PDH_3376 PCSSTSCS 8 8008
PDH_3377 ACSSTSCF 8 8009
PDH_3378 PCSSTSCY 8 8010
PDH_3379 YCSSTSCY 8 3810
PDH_3380 LYCGGDCS 8 8011
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PDH_3382 LYCGGDCY 8 8013
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PDH_3384 VYCGGDCY 8 8015
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PDH_3386 AYCGGDCF 8 8016
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PDH_3388 TYCGGDCF 8 8018
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PDH_3390 AYCGGDCS 8 8020
PDH_3391 QYCGGDCF 8 8021
PDH_3392 QYCGGDCS 8 8022
PDH_3393 KYCGGDCF 8 8023
PDH_3394 KYCGGDCY 8 8024

[0779]PDH_3395 QYCGGDCY 8 8025
PDH_3396 KYCGGDCS 8 8026
PDH_3397 VYCGGDCF 8 8027
PDH_3398 IYCGGDCF 8 8028
PDH_3399 IYCGGDCY 8 8029
PDH_3400 IYCGGDCS 8 8030
PDH_3401 PYCGGDCS 8 8031
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PDH_3403 TYCGGDCY 8 8033
PDH_3404 EYCGGDCF 8 8034
PDH_3405 PYCGGDCY 8 8035
PDH_3406 TYCGGDCS 8 8036
PDH_3407 DYDSSGYS 8 8037
PDH_3408 YYDSSGYF 8 8038
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PDH_3410 AYDSSGYS 8 8040
PDH_3411 AYDS SGYY 8 8041
PDH_3412 NYDSSGYY 8 8042
PDH_3413 IYDSSGYS 8 8043
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PDH_3415 DYDSSGYY 8 8045
PDH_3416 YYDSSGYS 8 8046
PDH_3417 TYDSSGYY 8 8047
PDH_3418 TYDSSGYS 8 8048
PDH_3419 PYDS SGYF 8 8049
PDH_3420 IYDSSGYY 8 8050
PDH_3421 IYDSSGYF 8 8051
PDH_3422 YYDSSGYY 8 4165
PDH_3423 NYDSSGYS 8 8052
PDH_3424 NYDSSGYF 8 8053
PDH_3425 VYDSSGYY 8 8054
PDH_3426 VYDSSGYF 8 8055
PDH_3427 FYDSSGYY 8 8056
PDH_3428 FYDSSGYS 8 8057
PDH_3429 SYDSSGYY 8 8058
PDH_3430 SYDSSGYS 8 8059
PDH_3431 PYDSSGYS 8 8060
PDH_3432 PYDSSGYY 8 8061
PDH_3433 LYDSSGYY 8 8062
PDH_3434 VYDSSGYS 8 8063
PDH_3435 SYDSSGYF 8 8064
PDH_3436 LYDSSGYF 8 8065
PDH_3437 HYDSSGYY 8 8066

[0780]PDH_3438 HYDSSGYS 8 8067
PDH_3439 TYDSSGYF 8 8068
PDH_3440 AYDSSGYF 8 8069
PDH_3441 DYDSSGYF 8 8070
PDH_3442 HYDSSGYF 8 8071
PDH_3443 RYYGSGSY 8 8072
PDH_3444 RYYGSGSS 8 8073
PDH_3445 GYYGSGSS 8 8074
PDH_3446 GYYGSGSY 8 8075
PDH_3447 FDFWSGYS 8 8076
PDH_3448 HDFWSGYF 8 8077
PDH_3449 FDFWSGYY 8 8078
PDH_3450 SDFWSGYS 8 8079
PDH_3451 SDFWSGYY 8 8080
PDH_3452 PDFWSGYS 8 8081
PDH_3453 HDFWSGYS 8 8082
PDH_3454 IDFWSGYY 8 8083
PDH_3455 HDFWSGYY 8 8084
PDH_3456 NDFWSGYF 8 8085
PDH_3457 YDFWSGYS 8 8086
PDH_3458 IDFWSGYS 8 8087
PDH_3459 PDFWSGYY 8 8088
PDH_3460 SDFWSGYF 8 8089
PDH_3461 VDFWSGYS 8 8090
PDH_3462 IDFWSGYF 8 8091
PDH_3463 YDFWSGYY 8 4246
PDH_3464 YDFWSGYF 8 8092
PDH_3465 TDFWSGYY 8 8093
PDH_3466 DDFWSGYS 8 8094
PDH_3467 LDFWSGYS 8 8095
PDH_3468 DDFWSGYY 8 8096
PDH_3469 DDFWSGYF 8 8097
PDH_3470 VDFWSGYY 8 8098
PDH_3471 VDFWSGYF 8 8099
PDH_3472 NDFWSGYY 8 8100
PDH_3473 FDFWSGYF 8 8101
PDH_3474 NDFWSGYS 8 8102
PDH_3475 LDFWSGYY 8 8103
PDH_3476 ADFWSGYY 8 8104
PDH_3477 ADFWSGYS 8 8105
PDH_3478 TDFWSGYS 8 8106
PDH_3479 TDFWSGYF 8 8107
PDH_3480 ADFWSGYF 8 8108

[0781]PDH_3481 LDFWSGYF 8 8109
PDH_3482 PDFWSGYF 8 8110
PDH_3483 LLRYFDWY 8 8111
PDH_3484 QLRYFDWY 8 8112
PDH_3485 PLRYFDWL 8 8113
PDH_3486 ILRYFDWF 8 8114
PDH_3487 ILRYFDWY 8 8115
PDH_3488 ALRYFDWL 8 8116
PDH_3489 QLRYFDWF 8 8117
PDH_3490 KLRYFDWL 8 8118
PDH_3491 TLRYFDWL 8 8119
PDH_3492 TLRYFDWH 8 8120
PDH_3493 ELRYFDWL 8 8121
PDH_3494 ELRYFDWH 8 8122
PDH_3495 PLRYFDWH 8 8123
PDH_3496 ELRYFDWY 8 8124
PDH_3497 ELRYFDWF 8 8125
PDH_3498 LLRYFDWL 8 8126
PDH_3499 VLRYFDWF 8 8127
PDH_3500 TLRYFDWF 8 8128
PDH_3501 ALRYFDWF 8 8129
PDH_3502 ILRYFDWH 8 8130
PDH_3503 QLRYFDWL 8 8131
PDH_3504 QLRYFDWH 8 8132
PDH_3505 VLRYFDWY 8 8133
PDH_3506 TLRYFDWY 8 8134
PDH_3507 ILRYFDWL 8 8135
PDH_3508 LLRYFDWH 8 8136
PDH_3509 VLRYFDWH 8 8137
PDH_3510 KLRYFDWY 8 8138
PDH_3511 KLRYFDWF 8 8139
PDH_3512 ALRYFDWH 8 8140
PDH_3513 ALRYFDWY 8 8141
PDH_3514 VLRYFDWL 8 4298
PDH_3515 KLRYFDWH 8 8142
PDH_3516 PLRYFDWY 8 8143
PDH_3517 PLRYFDWF 8 8144
PDH_3518 LLRYFDWF 8 8145
PDH_3519 IYYDSSGYS 9 8146
PDH_3520 TYYDSSGYS 9 8147
PDH_3521 HYYDSSGYY 9 8148
PDH_3522 TYYDSSGYY 9 8149
PDH_3523 HYYDSSGYS 9 8150

[0782]PDH_3524 NYYDSSGYF 9 8151
PDH_3525 AYYDSSGYS 9 8152
PDH_3526 DYYDSSGYF 9 8153
PDH_3527 DYYDSSGYS 9 8154
PDH_3528 LYYDSSGYS 9 8155
PDH_3529 NYYDSSGYS 9 8156
PDH_3530 HYYDSSGYF 9 8157
PDH_3531 DYYDSSGYY 9 8158
PDH_3532 LYYDSSGYY 9 8159
PDH_3533 IYYDSSGYY 9 8160
PDH_3534 LYYDSSGYF 9 8161
PDH_3535 IYYDSSGYF 9 8162
PDH_3536 AYYDSSGYF 9 8163
PDH_3537 AYYDSSGYY 9 8164
PDH_3538 FYYDSSGYS 9 8165
PDH_3539 YYYDSSGYS 9 8166
PDH_3540 FYYDSSGYY 9 8167
PDH_3541 FYYDSSGYF 9 8168
PDH_3542 YYYDSSGYY 9 4162
PDH_3543 YYYDSSGYF 9 8169
PDH_3544 VYYDSSGYF 9 8170
PDH_3545 PYYDSSGYY 9 8171
PDH_3546 PYYDSSGYS 9 8172
PDH_3547 VYYDSSGYS 9 8173
PDH_3548 SYYDSSGYY 9 8174
PDH_3549 NYYDSSGYY 9 8175
PDH_3550 VYYDSSGYY 9 8176
PDH_3551 SYYDSSGYS 9 8177
PDH_3552 SYYDSSGYF 9 8178
PDH_3553 TYYDSSGYF 9 8179
PDH_3554 PYYDSSGYF 9 8180
PDH_3555 PYCSGGSCF 9 8181
PDH_3556 TYCSGGSCF 9 8182
PDH_3557 IYCSGGSCF 9 8183
PDH_3558 VYCSGGSCS 9 8184
PDH_3559 TYCSGGSCY 9 8185
PDH_3560 VYCSGGSCF 9 8186
PDH_3561 TYCSGGSCS 9 8187
PDH_3562 GYCSGGSCS 9 8188
PDH_3563 IYCSGGSCS 9 8189
PDH_3564 GYCSGGSCY 9 3768
PDH_3565 IYCSGGSCY 9 8190
PDH_3566 VYCSGGSCY 9 8191

[0783]PDH_3567 AYCSGGSCF 9 8192
PDH_3568 GYCSGGSCF 9 8193
PDH_3569 LYCSGGSCF 9 8194
PDH_3570 RYCSGGSCF 9 8195
PDH_3571 LYCSGGSCS 9 8196
PDH_3572 RYCSGGSCY 9 8197
PDH_3573 AYCSGGSCS 9 8198
PDH_3574 SYCSGGSCY 9 8199
PDH_3575 SYCSGGSCF 9 8200
PDH_3576 AYCSGGSCY 9 8201
PDH_3577 SYCSGGSCS 9 8202
PDH_3578 PYCSGGSCS 9 8203
PDH_3579 LYCSGGSCY 9 8204
PDH_3580 RYCSGGSCS 9 8205
PDH_3581 PYCSGGSCY 9 8206
PDH_3582 TYCSSTSCY 9 8207
PDH_3583 AYCSSTSCY 9 8208
PDH_3584 AYCSSTSCS 9 8209
PDH_3585 RYCSSTSCS 9 8210
PDH_3586 TYCSSTSCS 9 8211
PDH_3587 PYCSSTSCY 9 8212
PDH_3588 PYCSSTSCS 9 8213
PDH_3589 RYCSSTSCY 9 8214
PDH_3590 VYCSSTSCS 9 8215
PDH_3591 VYCSSTSCY 9 8216
PDH_3592 LYCSSTSCF 9 8217
PDH_3593 LYCSSTSCY 9 8218
PDH_3594 PYCSSTSCF 9 8219
PDH_3595 VYCSSTSCF 9 8220
PDH_3596 IYCSSTSCY 9 8221
PDH_3597 IYCSSTSCS 9 8222
PDH_3598 IYCSSTSCF 9 8223
PDH_3599 SYCSSTSCS 9 8224
PDH_3600 LYCSSTSCS 9 8225
PDH_3601 SYCSSTSCY 9 8226
PDH_3602 SYCSSTSCF 9 8227
PDH_3603 GYCSSTSCY 9 3807
PDH_3604 GYCSSTSCF 9 8228
PDH_3605 GYCSSTSCS 9 8229
PDH_3606 RYCSSTSCF 9 8230
PDH_3607 TYCSSTSCF 9 8231
PDH_3608 AYCSSTSCF 9 8232
PDH_3609 IYDFWSGYY 9 8233

[0784]PDH_3610 NYDFWSGYY 9 8234
PDH_3611 PYDFWSGYF 9 8235
PDH_3612 SYDFWSGYF 9 8236
PDH_3613 VYDFWSGYF 9 8237
PDH_3614 VYDFWSGYY 9 8238
PDH_3615 HYDFWSGYY 9 8239
PDH_3616 HYDFWSGYF 9 8240
PDH_3617 HYDFWSGYS 9 8241
PDH_3618 IYDFWSGYS 9 8242
PDH_3619 NYDFWSGYS 9 8243
PDH_3620 AYDFWSGYS 9 8244
PDH_3621 SYDFWSGYS 9 8245
PDH_3622 PYDFWSGYS 9 8246
PDH_3623 AYDFWSGYY 9 8247
PDH_3624 SYDFWSGYY 9 8248
PDH_3625 PYDFWSGYY 9 8249
PDH_3626 FYDFWSGYY 9 8250
PDH_3627 FYDFWSGYF 9 8251
PDH_3628 DYDFWSGYS 9 8252
PDH_3629 FYDFWSGYS 9 8253
PDH_3630 DYDFWSGYF 9 8254
PDH_3631 LYDFWSGYY 9 8255
PDH_3632 AYDFWSGYF 9 8256
PDH_3633 LYDFWSGYS 9 8257
PDH_3634 DYDFWSGYY 9 8258
PDH_3635 LYDFWSGYF 9 8259
PDH_3636 YYDFWSGYY 9 4243
PDH_3637 TYDFWSGYY 9 8260
PDH_3638 TYDFWSGYF 9 8261
PDH_3639 YYDFWSGYS 9 8262
PDH_3640 YYDFWSGYF 9 8263
PDH_3641 TYDFWSGYS 9 8264
PDH_3642 VYDFWSGYS 9 8265
PDH_3643 NYDFWSGYF 9 8266
PDH_3644 IYDFWSGYF 9 8267
PDH_3645 FCSGGSCYS 9 8268
PDH_3646 LCSGGSCYS 9 8269
PDH_3647 VCSGGSCYS 9 8270
PDH_3648 ACSGGSCYS 9 8271
PDH_3649 ACSGGSCYY 9 8272
PDH_3650 FCSGGSCYY 9 8273
PDH_3651 LCSGGSCYF 9 8274
PDH_3652 LCSGGSCYY 9 8275

[0785]PDH_3653 VCSGGSCYY 9 8276
PDH_3654 YCSGGSCYS 9 3769
PDH_3655 PCSGGSCYS 9 8277
PDH_3656 PCSGGSCYY 9 8278
PDH_3657 PCSGGSCYF 9 8279
PDH_3658 YCSGGSCYF 9 8280
PDH_3659 YCSGGSCYY 9 8281
PDH_3660 SCSGGSCYY 9 8282
PDH_3661 HCSGGSCYF 9 8283
PDH_3662 DCSGGSCYY 9 8284
PDH_3663 SCSGGSCYF 9 8285
PDH_3664 DCSGGSCYS 9 8286
PDH_3665 HCSGGSCYS 9 8287
PDH_3666 SCSGGSCYS 9 8288
PDH_3667 FCSGGSCYF 9 8289
PDH_3668 ACSGGSCYF 9 8290
PDH_3669 DCSGGSCYF 9 8291
PDH_3670 HCSGGSCYY 9 8292
PDH_3671 VCSGGSCYF 9 8293
PDH_3672 FYYDSSGYYY 10 8294
PDH_3673 YYYDSSGYYF 10 8295
PDH_3674 PYYDSSGYYY 10 8296
PDH_3675 VYYDSSGYYS 10 8297
PDH_3676 PYYDSSGYYS 10 8298
PDH_3677 FYYDSSGYYS 10 8299
PDH_3678 NYYDSSGYYY 10 8300
PDH_3679 NYYDSSGYYS 10 8301
PDH_3680 DYYDSSGYYS 10 8302
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PDH_3683 NYYDSSGYYF 10 8305
PDH_3684 HYYDSSGYYY 10 8306
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PDH_3686 IYYDSSGYYS 10 8308
PDH_3687 YYYDSSGYYS 10 8309
PDH_3688 IYYDSSGYYF 10 8310
PDH_3689 YYYDSSGYYY 10 4161
PDH_3690 HYYDSSGYYS 10 8311
PDH_3691 TYYDSSGYYS 10 8312
PDH_3692 IYYDSSGYYY 10 8313
PDH_3693 TYYDSSGYYF 10 8314
PDH_3694 LYYDSSGYYS 10 8315
PDH_3695 TYYDSSGYYY 10 8316

[0786]PDH_3696 LYYDSSGYYY 10 8317
PDH_3697 AYYDSSGYYF 10 8318
PDH_3698 FYYDSSGYYF 10 8319
PDH_3699 AYYDSSGYYY 10 8320
PDH_3700 VYYDSSGYYY 10 8321
PDH_3701 SYYDSSGYYF 10 8322
PDH_3702 PYYDSSGYYF 10 8323
PDH_3703 SYYDSSGYYY 10 8324
PDH_3704 AYYDSSGYYS 10 8325
PDH_3705 DYYDSSGYYF 10 8326
PDH_3706 SYYDSSGYYS 10 8327
PDH_3707 VYYDSSGYYF 10 8328
PDH_3708 IYDYVWGSYAS 11 8329
PDH_3709 AYDYVWGSYAS 11 8330
PDH_3710 IYDYVWGSYAY 11 8331
PDH_3711 NYDYVWGSYAY 11 8332
PDH_3712 NYDYVWGSYAS 11 8333
PDH_3713 YYDYVWGSYAF 11 8334
PDH_3714 DYDYVWGSYAF 11 8335
PDH_3715 SYDYVWGSYAY 11 8336
PDH_3716 DYDYVWGSYAS 11 8337
PDH_3717 DYDYVWGSYAY 11 8338
PDH_3718 FYDYVWGSYAS 11 8339
PDH_3719 NYDYVWGSYAF 11 8340
PDH_3720 YYDYVWGSYAS 11 8341
PDH_3721 FYDYVWGSYAY 11 8342
PDH_3722 SYDYVWGSYAS 11 8343
PDH_3723 PYDYVWGSYAF 11 8344
PDH_3724 TYDYVWGSYAY 11 8345
PDH_3725 VYDYVWGSYAY 11 8346
PDH_3726 SYDYVWGSYAF 11 8347
PDH_3727 FYDYVWGSYAF 11 8348
PDH_3728 HYDYVWGSYAS 11 8349
PDH_3729 VYDYVWGSYAS 11 8350
PDH_3730 VYDYVWGSYAF 11 8351
PDH_3731 YYDYVWGSYAY 11 4071
PDH_3732 AYDYVWGSYAY 11 8352
PDH_3733 LYDYVWGSYAS 11 8353
PDH_3734 TYDYVWGSYAF 11 8354
PDH_3735 AYDYVWGSYAF 11 8355
PDH_3736 HYDYVWGSYAY 11 8356
PDH_3737 TYDYVWGSYAS 11 8357
PDH_3738 LYDYVWGSYAF 11 8358

[0787]PDH_3739 PYDYVWGSYAY 11 8359
PDH_3740 PYDYVWGSYAS 11 8360
PDH_3741 HYDYVWGSYAF 11 8361
PDH_3742 LYDYVWGSYAY 11 8362
PDH_3743 IYDYVWGSYAF 11 8363
PDH_3744 NYDYVWGSYAYT 12 8364
PDH_3745 NYDYVWGSYAYI 12 8365
PDH_3746 IYDYVWGSYAYI 12 8366
PDH_3747 YYDYVWGSYAYK 12 8367
PDH_3748 NYDYVWGSYAYK 12 8368
PDH_3749 YYDYVWGSYAYT 12 4070
PDH_3750 PYDYVWGSYAYT 12 8369
PDH_3751 DYDYVWGSYAYI 12 8370
PDH_3752 PYDYVWGSYAYK 12 8371
PDH_3753 FYDYVWGSYAYI 12 8372
PDH_3754 VYDYVWGSYAYT 12 8373
PDH_3755 DYDYVWGSYAYK 12 8374
PDH_3756 IYDYVWGSYAYT 12 8375
PDH_3757 IYDYVWGSYAYK 12 8376
PDH_3758 LYDYVWGSYAYI 12 8377
PDH_3759 HYDYVWGSYAYK 12 8378
PDH_3760 TYDYVWGSYAYI 12 8379
PDH_3761 HYDYVWGSYAYT 12 8380
PDH_3762 AYDYVWGSYAYT 12 8381
PDH_3763 AYDYVWGSYAYK 12 8382
PDH_3764 AYDYVWGSYAYI 12 8383
PDH_3765 TYDYVWGSYAYK 12 8384
PDH_3766 DYDYVWGSYAYT 12 8385
PDH_3767 VYDYVWGSYAYK 12 8386
PDH_3768 TYDYVWGSYAYT 12 8387
PDH_3769 FYDYVWGSYAYK 12 8388
PDH_3770 LYDYVWGSYAYK 12 8389
PDH_3771 VYDYVWGSYAYI 12 8390
PDH_3772 LYDYVWGSYAYT 12 8391
PDH_3773 PYDYVWGSYAYI 12 8392
PDH_3774 FYDYVWGSYAYT 12 8393
PDH_3775 YYDYVWGSYAYI 12 8394
PDH_3776 SYDYVWGSYAYI 12 8395
PDH_3777 HYDYVWGSYAYI 12 8396
PDH_3778 SYDYVWGSYAYT 12 8397
PDH_3779 SYDYVWGSYAYK 12 8398

[0788] 表29.寡核苷酸序列的理论部分池，编码实施例14的N2部分。

[0789]名称 简并Oligo 肽长度   SEQ ID NO
N2_000   0 非简并 n/a
N2_001 GCT 1 非简并 n/a
N2_002 GAT 1 非简并 n/a
N2_003 GAG 1 非简并 n/a
N2_004 TTT 1 非简并 n/a
N2_005 GGC 1 非简并 n/a
N2_006 CAT 1 非简并 n/a
N2_007 ATC 1 非简并 n/a
N2_008 AAA 1 非简并 n/a
N2_009 TTG 1 非简并 n/a
N2_010 ATG 1 非简并 n/a
N2_011 CCT 1 非简并 n/a
N2_012 CAA 1 非简并 n/a
N2_013 AGG 1 非简并 n/a
N2_014 TCA 1 非简并 n/a
N2_015 ACC 1 非简并 n/a
N2_016 GTT 1 非简并 n/a
N2_017 TGG 1 非简并 n/a
N2_018 TAC 1 非简并 n/a
N2_019 GMCKHT 2   n/a
N2_020 GMCSVT 2   n/a
N2_021 GMCSHT 2   n/a
N2_022 GMCSVG 2   n/a
N2_023 GMTDYT 2   n/a
N2_024 KHCGAS 2   n/a
N2_025 KHCGRC 2   n/a
N2_026 KHCGWG 2   n/a
N2_027 KHTTTM 2   n/a
N2_028 KHTTYC 2   n/a
N2_029 KHTTWC 2   n/a
N2_030 KHCRGA 2   n/a
N2_031 KHCKGG 2   n/a
N2_032 KHCCWC 2   n/a
N2_033 KHCCMT 2   n/a
N2_034 KHCMCA 2   n/a
N2_035 GVCSWG 2   n/a
N2_036 GVCMKC 2   n/a
N2_037 GVCWSG 2   n/a
N2_038 SVCYAC 2   n/a
N2_039 GNAAHA 2   n/a

[0790]N2_040 BYCSAG 2   n/a
N2_041 RBAAWA 2   n/a
N2_042 RBAAYA 2   n/a
N2_043 SBAMAA 2   n/a
N2_044 VSCMAA 2   n/a
N2_045 GRARVG 2   n/a
N2_046 GRADYT 2   n/a
N2_047 GRABYT 2   n/a
N2_048 GRAKBG 2   n/a
N2_049 RDAGMT 2   n/a
N2_050 RDAGAK 2   n/a
N2_051 RDAGRT 2   n/a
N2_052 RDAGWG 2   n/a
N2_053 RDARGG 2   n/a
N2_054 RDACYA 2   n/a
N2_055 SDACSA 2   n/a
N2_056 VWACYA 2   n/a
N2_057 VWATYA 2   n/a
N2_058 VWAASA 2   n/a
N2_059 YHCGMC 2   n/a
N2_060 YHCGMG 2   n/a
N2_061 YHCGST 2   n/a
N2_062 YHCSCG 2   n/a
N2_063 YHCKCG 2   n/a
N2_064 YHCSAC 2   n/a
N2_065 YHCKAC 2   n/a
N2_066 YHCRGA 2   n/a
N2_067 YHCCWC 2   n/a
N2_068 YHCMCA 2   n/a
N2_069 WTCYHT 2   n/a
N2_070 HYCGWG 2   n/a
N2_071 HYCTTM 2   n/a
N2_072 HYCAGM 2   n/a
N2_073 HYCTMC 2   n/a
N2_074 VKCTWT 2   n/a
N2_075 CNCVGC 2   n/a
N2_076 MHAGAK 2   n/a
N2_077 MHAGRC 2   n/a
N2_078 MHAGWG 2   n/a
N2_079 MHAMCA 2   n/a
N2_080 ANAGBT 2   n/a
N2_081 MBCYAC 2   n/a
N2_082 MBCAWA 2   n/a

[0791]N2_083 MHGGKA 2   n/a
N2_084 CNABTT 2   n/a
N2_085 CVACNA 2   n/a
N2_086 CVAYSG 2   n/a
N2_087 MSCAHG 2   n/a
N2_088 CRAKBG 2   n/a
N2_089 WSGHCA 2   n/a
N2_090 WGGKHC 2   n/a
N2_091 MBCATR 2   n/a
N2_092 AYABSG 2   n/a
N2_093 VYCAWG 2   n/a
N2_094 BGGSAK 2   n/a
N2_095 AHGRYT 2   n/a
N2_096 BWCAMA 2   n/a
N2_097 BHCTGG 2   n/a
N2_098 TGGBHC 2   n/a
N2_099 TGGVBT 2   n/a
N2_100 NHCGCAGCC 3   n/a
N2_101 BHCGGAATG 3   n/a
N2_102 BHCGGAGGA 3   n/a
N2_103 BHCGGAGTA 3   n/a
N2_104 VNCGCAGGA 3   n/a
N2_105 VBCGGAGCC 3   n/a
N2_106 VBCGGAGGA 3   n/a
N2_107 VBCGGACTA 3   n/a
N2_108 VBCGGAAGG 3   n/a
N2_109 VBCGGAAGC 3   n/a
N2_110 VBCGGAGTA 3   n/a
N2_111 VNCCTTGGA 3   n/a
N2_112 VNCCCAGGA 3   n/a
N2_113 VNCCCACCA 3   n/a
N2_114 VNCAGAGGA 3   n/a
N2_115 VNCAGCGGA 3   n/a
N2_116 VBCACAGGA 3   n/a
N2_117 VNCGTAGGA 3   n/a
N2_118 BHCGGACAC 3   n/a
N2_119 NHCAAACAA 3   n/a
N2_120 NHCAAAAGA 3   n/a
N2_121 BHCACACAA 3   n/a
N2_122 VNCTTTGAG 3   n/a
N2_123 VNCCCACTA 3   n/a
N2_124 VNCCCATAC 3   n/a
N2_125 BHCGGAGAG 3   n/a

[0792]N2_126 BHCGGACTA 3   n/a
N2_127 BHCGGATGG 3   n/a
N2_128 BHCGGATAC 3   n/a
N2_129 NHCAGAGGA 3   n/a
N2_130 NHCAGCGAG 3   n/a
N2_131 NHCAGCTGG 3   n/a
N2_132 VHAGGAGGA 3   n/a
N2_133 BHCGGAAGG 3   n/a
N2_134 NHCCAAGGA 3   n/a
N2_135 BHCACAGCT 3   n/a
N2_136 GGABHCGGATAC 4   8399
N2_137 AGABHCGGATAC 4   8400
N2_138 AGCBHCGGATAC 4   8401
N2_139 CCABHCGGATAC 4   8402
N2_140 GGTAGAVHGTAC 4   8403
N2_141 AGGAGAVHGTAC 4   8404
N2_142 GGABHCGGATGG 4   8405
N2_143 GGABHCGGACTA 4   8406
N2_144 GGABHCACAGCT 4   8407
N2_145 GGABHCACACAA 4   8408

[0793] 表30.独特N2多肽部分的理论部分池，由表29的寡核苷酸编码。

[0794]名称 序列 长度 SEQ ID NO
PN2_000   0 #N/A
PN2_001 A 1 #N/A
PN2_002 D 1 #N/A
PN2_003 E 1 #N/A
PN2_004 F 1 #N/A
PN2_005 G 1 #N/A
PN2_006 H 1 #N/A
PN2_007 I 1 #N/A
PN2_008 K 1 #N/A
PN2_009 L 1 #N/A
PN2_010 M 1 #N/A
PN2_011 P 1 #N/A
PN2_012 Q 1 #N/A
PN2_013 R 1 #N/A
PN2_014 S 1 #N/A
PN2_015 T 1 #N/A
PN2_016 V 1 #N/A
PN2_017 W 1 #N/A
PN2_018 Y 1 #N/A
PN2_019 GW 2 #N/A
PN2_020 GV 2 #N/A
PN2_021 GT 2 #N/A
PN2_022 GS 2 #N/A
PN2_023 GR 2 #N/A
PN2_024 GQ 2 #N/A
PN2_025 GP 2 #N/A
PN2_026 GY 2 #N/A
PN2_027 GG 2 #N/A
PN2_028 GF 2 #N/A
PN2_029 GE 2 #N/A
PN2_030 GD 2 #N/A
PN2_031 GA 2 #N/A
PN2_032 GL 2 #N/A
PN2_033 GK 2 #N/A
PN2_034 GI 2 #N/A
PN2_035 GH 2 #N/A
PN2_036 MG 2 #N/A
PN2_037 MA 2 #N/A
PN2_038 MI 2 #N/A
PN2_039 MT 2 #N/A

[0795]PN2_040 MV 2 #N/A
PN2_041 FP 2 #N/A
PN2_042 FQ 2 #N/A
PN2_043 FR 2 #N/A
PN2_044 FS 2 #N/A
PN2_045 FT 2 #N/A
PN2_046 FV 2 #N/A
PN2_047 FW 2 #N/A
PN2_048 FY 2 #N/A
PN2_049 FA 2 #N/A
PN2_050 FD 2 #N/A
PN2_051 FE 2 #N/A
PN2_052 FF 2 #N/A
PN2_053 FG 2 #N/A
PN2_054 FH 2 #N/A
PN2_055 FK 2 #N/A
PN2_056 FL 2 #N/A
PN2_057 SY 2 #N/A
PN2_058 SS 2 #N/A
PN2_059 SR 2 #N/A
PN2_060 SQ 2 #N/A
PN2_061 SP 2 #N/A
PN2_062 SW 2 #N/A
PN2_063 SV 2 #N/A
PN2_064 ST 2 #N/A
PN2_065 SK 2 #N/A
PN2_066 SI 2 #N/A
PN2_067 SH 2 #N/A
PN2_068 SM 2 #N/A
PN2_069 SL 2 #N/A
PN2_070 SA 2 #N/A
PN2_071 SG 2 #N/A
PN2_072 SF 2 #N/A
PN2_073 SE 2 #N/A
PN2_074 SD 2 #N/A
PN2_075 YH 2 #N/A
PN2_076 YK 2 #N/A
PN2_077 YL 2 #N/A
PN2_078 YA 2 #N/A
PN2_079 YE 2 #N/A
PN2_080 YD 2 #N/A
PN2_081 YG 2 #N/A
PN2_082 YF 2 #N/A

[0796]PN2_083 YY 2 #N/A
PN2_084 YP 2 #N/A
PN2_085 YS 2 #N/A
PN2_086 YR 2 #N/A
PN2_087 YT 2 #N/A
PN2_088 YW 2 #N/A
PN2_089 YV 2 #N/A
PN2_090 LF 2 #N/A
PN2_091 LD 2 #N/A
PN2_092 LE 2 #N/A
PN2_093 LL 2 #N/A
PN2_094 LM 2 #N/A
PN2_095 LK 2 #N/A
PN2_096 LH 2 #N/A
PN2_097 LI 2 #N/A
PN2_098 LW 2 #N/A
PN2_099 LT 2 #N/A
PN2_100 LR 2 #N/A
PN2_101 LS 2 #N/A
PN2_102 LP 2 #N/A
PN2_103 LQ 2 #N/A
PN2_104 LY 2 #N/A
PN2_105 LG 2 #N/A
PN2_106 LA 2 #N/A
PN2_107 RT 2 #N/A
PN2_108 RV 2 #N/A
PN2_109 RW 2 #N/A
PN2_110 RP 2 #N/A
PN2_111 RQ 2 #N/A
PN2_112 RR 2 #N/A
PN2_113 RS 2 #N/A
PN2_114 RY 2 #N/A
PN2_115 RD 2 #N/A
PN2_116 RE 2 #N/A
PN2_117 RF 2 #N/A
PN2_118 RG 2 #N/A
PN2_119 RA 2 #N/A
PN2_120 RL 2 #N/A
PN2_121 RM 2 #N/A
PN2_122 RH 2 #N/A
PN2_123 RI 2 #N/A
PN2_124 RK 2 #N/A
PN2_125 LV 2 #N/A

[0797]PN2_126 IP 2 #N/A
PN2_127 EL 2 #N/A
PN2_128 VK 2 #N/A
PN2_129 EI 2 #N/A
PN2_130 EK 2 #N/A
PN2_131 EE 2 #N/A
PN2_132 ED 2 #N/A
PN2_133 EG 2 #N/A
PN2_134 EF 2 #N/A
PN2_135 EA 2 #N/A
PN2_136 IT 2 #N/A
PN2_137 ET 2 #N/A
PN2_138 EW 2 #N/A
PN2_139 EV 2 #N/A
PN2_140 EP 2 #N/A
PN2_141 ES 2 #N/A
PN2_142 ER 2 #N/A
PN2_143 II 2 #N/A
PN2_144 IH 2 #N/A
PN2_145 VR 2 #N/A
PN2_146 VT 2 #N/A
PN2_147 KA 2 #N/A
PN2_148 KG 2 #N/A
PN2_149 KE 2 #N/A
PN2_150 KD 2 #N/A
PN2_151 KI 2 #N/A
PN2_152 KL 2 #N/A
PN2_153 KS 2 #N/A
PN2_154 KR 2 #N/A
PN2_155 KP 2 #N/A
PN2_156 KV 2 #N/A
PN2_157 KT 2 #N/A
PN2_158 DK 2 #N/A
PN2_159 DH 2 #N/A
PN2_160 DI 2 #N/A
PN2_161 DF 2 #N/A
PN2_162 DG 2 #N/A
PN2_163 DD 2 #N/A
PN2_164 DE 2 #N/A
PN2_165 DA 2 #N/A
PN2_166 DY 2 #N/A
PN2_167 DV 2 #N/A
PN2_168 DW 2 #N/A

[0798]PN2_169 DT 2 #N/A
PN2_170 DR 2 #N/A
PN2_171 DS 2 #N/A
PN2_172 DP 2 #N/A
PN2_173 DQ 2 #N/A
PN2_174 QQ 2 #N/A
PN2_175 QP 2 #N/A
PN2_176 QS 2 #N/A
PN2_177 QR 2 #N/A
PN2_178 QT 2 #N/A
PN2_179 QW 2 #N/A
PN2_180 QA 2 #N/A
PN2_181 QE 2 #N/A
PN2_182 QD 2 #N/A
PN2_183 QG 2 #N/A
PN2_184 QF 2 #N/A
PN2_185 QL 2 #N/A
PN2_186 WG 2 #N/A
PN2_187 WF 2 #N/A
PN2_188 WE 2 #N/A
PN2_189 WD 2 #N/A
PN2_190 WA 2 #N/A
PN2_191 WL 2 #N/A
PN2_192 WI 2 #N/A
PN2_193 WH 2 #N/A
PN2_194 WV 2 #N/A
PN2_195 WT 2 #N/A
PN2_196 WS 2 #N/A
PN2_197 WR 2 #N/A
PN2_198 WQ 2 #N/A
PN2_199 WP 2 #N/A
PN2_200 WY 2 #N/A
PN2_201 PR 2 #N/A
PN2_202 PS 2 #N/A
PN2_203 PP 2 #N/A
PN2_204 PQ 2 #N/A
PN2_205 PV 2 #N/A
PN2_206 PW 2 #N/A
PN2_207 PT 2 #N/A
PN2_208 PY 2 #N/A
PN2_209 PA 2 #N/A
PN2_210 PF 2 #N/A
PN2_211 PG 2 #N/A

[0799]PN2_212 PD 2 #N/A
PN2_213 PE 2 #N/A
PN2_214 PK 2 #N/A
PN2_215 PH 2 #N/A
PN2_216 PI 2 #N/A
PN2_217 PL 2 #N/A
PN2_218 PM 2 #N/A
PN2_219 DL 2 #N/A
PN2_220 IY 2 #N/A
PN2_221 VA 2 #N/A
PN2_222 VD 2 #N/A
PN2_223 VE 2 #N/A
PN2_224 VF 2 #N/A
PN2_225 VG 2 #N/A
PN2_226 VH 2 #N/A
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PN2_229 IR 2 #N/A
PN2_230 VL 2 #N/A
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[0800]PN2_255 HT 2 #N/A
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[0801]PN2_298 AGM 3 #N/A
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PN2_375 VPY 3 #N/A
PN2_376 PGV 3 #N/A
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[0804]PN2_427 IFE 3 #N/A
PN2_428 YSW 3 #N/A
PN2_429 PKR 3 #N/A
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PN2_435 VKR 3 #N/A
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PN2_438 NPP 3 #N/A
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PN2_440 SSG 3 #N/A
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PN2_446 ATQ 3 #N/A
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[0805]PN2_470 VTQ 3 #N/A
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PN2_500 LGV 3 #N/A
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PN2_504 HSE 3 #N/A
PN2_505 HSW 3 #N/A
PN2_506 DPL 3 #N/A
PN2_507 GPL 3 #N/A
PN2_508 HAA 3 #N/A
PN2_509 IAG 3 #N/A
PN2_510 GPG 3 #N/A
PN2_511 IAA 3 #N/A
PN2_512 HAG 3 #N/A

[0806]PN2_513 DQG 3 #N/A
PN2_514 GPY 3 #N/A
PN2_515 GPP 3 #N/A
PN2_516 VQG 3 #N/A
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PN2_518 RGS 3 #N/A
PN2_519 SKQ 3 #N/A
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PN2_521 SKR 3 #N/A
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PN2_525 VGL 3 #N/A
PN2_526 VGM 3 #N/A
PN2_527 VGH 3 #N/A
PN2_528 FGY 3 #N/A
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PN2_530 VGG 3 #N/A
PN2_531 VGA 3 #N/A
PN2_532 YKR 3 #N/A
PN2_533 YKQ 3 #N/A
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PN2_535 VGV 3 #N/A
PN2_536 VGW 3 #N/A
PN2_537 VGR 3 #N/A
PN2_538 VGS 3 #N/A
PN2_539 FTA 3 #N/A
PN2_540 PSG 3 #N/A
PN2_541 PSE 3 #N/A
PN2_542 NVG 3 #N/A
PN2_543 FGV 3 #N/A
PN2_544 FGL 3 #N/A
PN2_545 ILG 3 #N/A
PN2_546 PGW 3 #N/A
PN2_547 FSE 3 #N/A
PN2_548 DVG 3 #N/A
PN2_549 FSW 3 #N/A
PN2_550 IKR 3 #N/A
PN2_551 IKQ 3 #N/A
PN2_552 DSE 3 #N/A
PN2_553 FGM 3 #N/A
PN2_554 VRG 3 #N/A
PN2_555 NKQ 3 #N/A

[0807]PN2_556 TVG 3 #N/A
PN2_557 NQG 3 #N/A
PN2_558 SRG 3 #N/A
PN2_559 YRG 3 #N/A
PN2_560 FGE 3 #N/A
PN2_561 PLG 3 #N/A
PN2_562 PPG 3 #N/A
PN2_563 NSE 3 #N/A
PN2_564 NSG 3 #N/A
PN2_565 PPP 3 #N/A
PN2_566 GAG 3 #N/A
PN2_567 PPY 3 #N/A
PN2_568 FAA 3 #N/A
PN2_569 NSW 3 #N/A
PN2_570 HPY 3 #N/A
PN2_571 PSW 3 #N/A
PN2_572 ARG 3 #N/A
PN2_573 SGS 3 #N/A
PN2_574 NAA 3 #N/A
PN2_575 NAG 3 #N/A
PN2_576 SGW 3 #N/A
PN2_577 GSG 3 #N/A
PN2_578 DRG 3 #N/A
PN2_579 RVG 3 #N/A
PN2_580 HKR 3 #N/A
PN2_581 HKQ 3 #N/A
PN2_582 AQG 3 #N/A
PN2_583 VPG 3 #N/A
PN2_584 AKR 3 #N/A
PN2_585 VVG 3 #N/A
PN2_586 SGL 3 #N/A
PN2_587 VKQ 3 #N/A
PN2_588 SVG 3 #N/A
PN2_589 SQG 3 #N/A
PN2_590 LKR 3 #N/A
PN2_591 PTG 3 #N/A
PN2_592 PGE 3 #N/A
PN2_593 PTA 3 #N/A
PN2_594 LLG 3 #N/A
PN2_595 PTQ 3 #N/A
PN2_596 TRG 3 #N/A
PN2_597 GVG 3 #N/A
PN2_598 IVG 3 #N/A

[0808]PN2_599 LRG 3 #N/A
PN2_600 HTQ 3 #N/A
PN2_601 AVG 3 #N/A
PN2_602 IPY 3 #N/A
PN2_603 YQG 3 #N/A
PN2_604 HFE 3 #N/A
PN2_605 RRG 3 #N/A
PN2_606 LGH 3 #N/A
PN2_607 LGL 3 #N/A
PN2_608 TSW 3 #N/A
PN2_609 TKQ 3 #N/A
PN2_610 IQG 3 #N/A
PN2_611 HQG 3 #N/A
PN2_612 SGY 3 #N/A
PN2_613 DAG 3 #N/A
PN2_614 DAA 3 #N/A
PN2_615 SGR 3 #N/A
PN2_616 SGV 3 #N/A
PN2_617 SGH 3 #N/A
PN2_618 SGM 3 #N/A
PN2_619 SGA 3 #N/A
PN2_620 SGE 3 #N/A
PN2_621 SGG 3 #N/A
PN2_622 YTQ 3 #N/A
PN2_623 YGG 3 #N/A
PN2_624 YGE 3 #N/A
PN2_625 PFE 3 #N/A
PN2_626 VSW 3 #N/A
PN2_627 YGM 3 #N/A
PN2_628 YGL 3 #N/A
PN2_629 YGH 3 #N/A
PN2_630 YGW 3 #N/A
PN2_631 YGV 3 #N/A
PN2_632 NKR 3 #N/A
PN2_633 VSE 3 #N/A
PN2_634 KGG 3 #N/A
PN2_635 VSG 3 #N/A
PN2_636 YGY 3 #N/A
PN2_637 RPGY 4 8409
PN2_638 SAGY 4 6277
PN2_639 PSGY 4 6268
PN2_640 RFGY 4 8410
PN2_641 RLGY 4 8411

[0809]PN2_642 PYGY 4 6281
PN2_643 GREY 4 8412
PN2_644 GRKY 4 8413
PN2_645 GHGW 4 8414
PN2_646 RVGY 4 8415
PN2_647 GLGL 4 8416
PN2_648 GHGY 4 8417
PN2_649 RDGY 4 4410
PN2_650 RRVY 4 8418
PN2_651 GLGW 4 8419
PN2_652 GHGL 4 8420
PN2_653 GLGY 4 8421
PN2_654 PVGY 4 8422
PN2_655 GPGY 4 8423
PN2_656 GPGW 4 8424
PN2_657 PDGY 4 5829
PN2_658 GPGL 4 8425
PN2_659 GVTA 4 8426
PN2_660 GRLY 4 8427
PN2_661 RRAY 4 8428
PN2_662 GHTQ 4 8429
PN2_663 GVGL 4 8430
PN2_664 SYGY 4 4434
PN2_665 RRQY 4 8431
PN2_666 GATQ 4 8432
PN2_667 PFGY 4 8433
PN2_668 GVGY 4 8434
PN2_669 GVGW 4 8435
PN2_670 RAGY 4 6278
PN2_671 GAYA 4 8436
PN2_672 RYGY 4 6262
PN2_673 GRAY 4 8437
PN2_674 GRMY 4 8438
PN2_675 GRTY 4 8439
PN2_676 PPGY 4 8440
PN2_677 RRPY 4 8441
PN2_678 RHGY 4 8442
PN2_679 GDGY 4 5813
PN2_680 SVGY 4 8443
PN2_681 GVTQ 4 8444
PN2_682 GDGW 4 8445
PN2_683 GRQY 4 8446
PN2_684 GDGL 4 8447

[0810]PN2_685 SHGY 4 8448
PN2_686 GSGY 4 6284
PN2_687 GFGY 4 8449
PN2_688 GFGW 4 8450
PN2_689 GSGW 4 8451
PN2_690 GFGL 4 8452
PN2_691 GSGL 4 8453
PN2_692 RRLY 4 8454
PN2_693 GFTA 4 8455
PN2_694 PLGY 4 8456
PN2_695 GYTQ 4 8457
PN2_696 GLTQ 4 8458
PN2_697 GHTA 4 8459
PN2_698 PHGY 4 8460
PN2_699 GFTQ 4 8461
PN2_700 GRVY 4 8462
PN2_701 GYTA 4 8463
PN2_702 GLTA 4 8464
PN2_703 PAGY 4 6276
PN2_704 RRKY 4 8465
PN2_705 SSGY 4 4186
PN2_706 GPTQ 4 8466
PN2_707 SDGY 4 5805
PN2_708 GPTA 4 8467
PN2_709 GDTQ 4 8468
PN2_710 GAGW 4 8469
PN2_711 GAGY 4 6270
PN2_712 GDTA 4 8470
PN2_713 SFGY 4 8471
PN2_714 GAGL 4 8472
PN2_715 GSTQ 4 8473
PN2_716 GRPY 4 8474
PN2_717 SLGY 4 8475
PN2_718 GSTA 4 8476
PN2_719 GYGL 4 8477
PN2_720 RSGY 4 6269
PN2_721 RREY 4 8478
PN2_722 SPGY 4 8479
PN2_723 GYGY 4 6260
PN2_724 RRTY 4 8480
PN2_725 GYGW 4 8481
PN2_726 RRMY 4 8482

[0811] 表31.寡核苷酸的理论部分池，编码实施例15的JH部分。

[0812]

[0813]

[0814]

[0815]

[0816]

[0817]

[0818]

[0819]

[0820]

[0821] 表32.独特H3-JH多肽部分的理论部分池，由表31的寡核苷酸编码。

[0822]名称 序列 长度 SEQ ID NO
PJH4_001   0 n/a
PJH1_002 H 1 n/a
PJH1_003 I 1 n/a
PJH1_004 Y 1 n/a
PJH1_005 P 1 n/a
PJH1_006 V 1 n/a
PJH1_007 D 1 n/a
PJH1_008 F 1 n/a
PJH1_009 N 1 n/a
PJH1_010 S 1 n/a
PJH1_011 T 1 n/a
PJH1_200 A 1 n/a
PJH4_013 DY 2 n/a
PJH4_016 AY 2 n/a
PJH4_017 FY 2 n/a
PJH4_018 GY 2 n/a
PJH4_019 HY 2 n/a
PJH4_023 SY 2 n/a
PJH4_024 VY 2 n/a
PJH4_025 YY 2 n/a
PJH3_012A NI 2 n/a
PJH3_012B DI 2 n/a
PJH3_015A NV 2 n/a
PJH3_015B DV 2 n/a
PJH4_020A LY 2 n/a

[0823]PJH4_020B IY 2 n/a
PJH4_021A NY 2 n/a
PJH4_021B TY 2 n/a
PJH4_022A PY 2 n/a
PJH4_022B RY 2 n/a
PJH5_014A NP 2 n/a
PJH5_014B DP 2 n/a
PJH4_029 FDY 3 n/a
PJH4_030 IDY 3 n/a
PJH4_031 VDY 3 n/a
PJH4_032 LDY 3 n/a
PJH4_033 SDY 3 n/a
PJH4_034 HDY 3 n/a
PJH4_035 RDY 3 n/a
PJH4_036 PDY 3 n/a
PJH4_037 NDY 3 n/a
PJH4_038 TDY 3 n/a
PJH4_039 DDY 3 n/a
PJH4_040 GDY 3 n/a
PJH4_041 ADY 3 n/a
PJH4_042 YDY 3 n/a
PJH5_043 FDP 3 n/a
PJH6_044 MDV 3 n/a
PJH1_026A LQH 3 n/a
PJH1_026B FQH 3 n/a
PJH2_027A FDL 3 n/a
PJH2_027B LDL 3 n/a
PJH3_028A FDI 3 n/a
PJH3_028B LDI 3 n/a
PJH3_046A VDV 3 n/a
PJH3_046B LDV 3 n/a
PJH5_045A LDP 3 n/a
PJH5_045B SDP 3 n/a
PJH3_049 AFDI 4 4539
PJH4_051 YFDY 4 4567
PJH4_052 NFDY 4 4580
PJH4_053 DFDY 4 4581
PJH4_054 HFDY 4 4582
PJH4_055 FFDY 4 4583
PJH4_056 SFDY 4 4584
PJH4_057 RFDY 4 4585
PJH4_058 LFDY 4 4586
PJH4_059 PFDY 4 4587

[0824]PJH4_060 IFDY 4 4588
PJH4_061 TFDY 4 4589
PJH4_062 GFDY 4 4590
PJH4_063 VFDY 4 4591
PJH4_064 AFDY 4 4592
PJH5_065 WFDP 4 4596
PJH6_068 GMDV 4 4641
PJH1_047A YFQH 4 4489
PJH1_047B DFQH 4 4514
PJH2_048A DFDL 4 4537
PJH2_048B YFDL 4 4529
PJH3_050A PFDI 4 4554
PJH3_050B SFDI 4 4553
PJH3_198A VFDI 4 4563
PJH3_198B LFDI 4 4558
PJH5_066A RFDP 4 4622
PJH5_066B SFDP 4 4625
PJH5_067A GFDP 4 4623
PJH5_067B AFDP 4 4633
PJH6_069A YMDV 4 4687
PJH6_069B DMDV 4 8683
PJH6_070A PMDV 4 8684
PJH6_070B SMDV 4 8685
PJH2_072 WYFDL 5 4528
PJH3_075 DAFDI 5 4538
PJH3_076 YAFDI 5 4540
PJH3_077 HAFDI 5 4541
PJH3_078 FAFDI 5 4542
PJH3_079 SAFDI 5 4543
PJH3_080 RAFDI 5 4544
PJH3_081 LAFDI 5 4545
PJH3_082 GAFDI 5 4549
PJH4_086 DYFDY 5 4566
PJH4_087 YYFDY 5 4568
PJH4_088 HYFDY 5 4569
PJH4_089 FYFDY 5 4570
PJH4_090 SYFDY 5 4571
PJH4_091 RYFDY 5 4572
PJH4_092 LYFDY 5 4573
PJH4_093 PYFDY 5 4574
PJH4_095 GYFDY 5 4577
PJH4_096 VYFDY 5 4578
PJH4_097 AYFDY 5 4579

[0825]PJH4_098 NYFDY 5 4593
PJH5_099 NWFDP 5 4595
PJH5_100 DWFDP 5 4609
PJH5_101 YWFDP 5 4610
PJH5_102 HWFDP 5 4611
PJH5_103 FWFDP 5 4612
PJH5_104 SWFDP 5 4613
PJH5_105 RWFDP 5 4614
PJH5_107 GWFDP 5 4619
PJH5_109 AWFDP 5 4621
PJH6_110 YGMDV 5 4640
PJH6_112 DGMDV 5 8686
PJH1_071A EYFQH 5 4488
PJH1_071B KYFQH 5 4502
PJH2_073A SYFDL 5 8687
PJH2_073B GYFDL 5 4533
PJH2_074A RYFDL 5 4534
PJH2_074B LYFDL 5 8688
PJH3_083A IAFDI 5 4547
PJH3_083B VAFDI 5 4550
PJH3_084A PAFDI 5 4546
PJH3_084B AAFDI 5 4551
PJH3_085A NAFDI 5 4565
PJH3_085B TAFDI 5 4548
PJH4_094A IYFDY 5 4575
PJH4_094B TYFDY 5 4576
PJH5_106A PWFDP 5 4616
PJH5_106B TWFDP 5 4618
PJH5_108A IWFDP 5 4617
PJH5_108B VWFDP 5 4620
PJH6_111A YYMDV 5 4686
PJH6_111B DYMDV 5 8689
PJH6_113A HGMDV 5 8690
PJH6_113B LGMDV 5 8691
PJH6_114A SGMDV 5 8692
PJH6_114B AGMDV 5 8693
PJH2_116 YWYFDL 6 4527
PJH2_117 DWYFDL 6 4530
PJH5_120 DNWFDP 6 4594
PJH5_121 YNWFDP 6 4597
PJH5_122 HNWFDP 6 4598
PJH5_123 FNWFDP 6 4599
PJH5_124 SNWFDP 6 4600

[0826]PJH5_125 RNWFDP 6 4601
PJH5_126 LNWFDP 6 4602
PJH5_127 PNWFDP 6 4603
PJH5_128 INWFDP 6 4604
PJH5_129 TNWFDP 6 4605
PJH5_130 GNWFDP 6 4606
PJH5_131 VNWFDP 6 4607
PJH5_132 ANWFDP 6 4608
PJH5_133 NNWFDP 6 4634
PJH6_134 YYGMDV 6 4639
PJH6_136 DYGMDV 6 8694
PJH6_137 FYGMDV 6 8695
PJH6_138 HYGMDV 6 8696
PJH6_139 LYGMDV 6 8697
PJH6_140 NYGMDV 6 8698
PJH1_115A AEYFQH 6 4526
PJH1_115B PEYFQH 6 4491
PJH2_118A LWYFDL 6 8699
PJH2_118B HWYFDL 6 4531
PJH2_119A NWYFDL 6 4532
PJH2_119B SWYFDL 6 8700
PJH6_135A DYYMDV 6 8701
PJH6_135B YYYMDV 6 4685
PJH6_141A AYGMDV 6 8702
PJH6_141B PYGMDV 6 8703
PJH6_142A SYGMDV 6 8704
PJH6_142B IYGMDV 6 8705
PJH6_143A TYGMDV 6 8706
PJH6_143B RYGMDV 6 8707
PJH6_199A GYGMDV 6 8708
PJH6_199B VYGMDV 6 8709
PJH6_144 YYYGMDV 7 4638
PJH6_145 YYYYMDV 7 4684
PJH6_146 DYYGMDV 7 8710
PJH6_148 NYYGMDV 7 8711
PJH6_147A LYYGMDV 7 8712
PJH6_147B HYYGMDV 7 8713
PJH6_149A SYYGMDV 7 8714
PJH6_149B PYYGMDV 7 8715
PJH6_150A NYYYMDV 7 8716
PJH6_150B DYYYMDV 7 8717
PJH6_151 YYYYGMDV 8 4637
PJH6_152 NYYYGMDV 8 4667

[0827]PJH6_153 DYYYGMDV 8 4668
PJH6_154 HYYYGMDV 8 4669
PJH6_155 FYYYGMDV 8 4670
PJH6_156 SYYYGMDV 8 4671
PJH6_157 RYYYGMDV 8 4672
PJH6_158 LYYYGMDV 8 4673
PJH6_159 PYYYGMDV 8 4674
PJH6_160 TYYYGMDV 8 4676
PJH6_161 GYYYGMDV 8 4677
PJH6_163 AYYYGMDV 8 4679
PJH6_164 YYYYYMDV 8 4683
PJH6_165 NYYYYMDV 8 4713
PJH6_166 DYYYYMDV 8 4714
PJH6_162A VYYYGMDV 8 4678
PJH6_162B IYYYGMDV 8 4675
PJH6_167A HYYYYMDV 8 4715
PJH6_167B PYYYYMDV 8 4720
PJH6_168A SYYYYMDV 8 4717
PJH6_168B GYYYYMDV 8 4723
PJH6_169 YYYYYGMDV 9 4636
PJH6_170 NYYYYGMDV 9 4654
PJH6_171 DYYYYGMDV 9 4655
PJH6_172 HYYYYGMDV 9 4656
PJH6_173 FYYYYGMDV 9 4657
PJH6_174 SYYYYGMDV 9 4658
PJH6_175 RYYYYGMDV 9 4659
PJH6_176 LYYYYGMDV 9 4660
PJH6_177 PYYYYGMDV 9 4661
PJH6_178 IYYYYGMDV 9 4662
PJH6_179 TYYYYGMDV 9 4663
PJH6_180 GYYYYGMDV 9 4664
PJH6_181 VYYYYGMDV 9 4665
PJH6_182 AYYYYGMDV 9 4666
PJH6_183 DYYYYYGMDV 10 4635
PJH6_184 YYYYYYGMDV 10 4642
PJH6_185 HYYYYYGMDV 10 4643
PJH6_186 FYYYYYGMDV 10 4644
PJH6_187 SYYYYYGMDV 10 4645
PJH6_188 RYYYYYGMDV 10 4646
PJH6_189 LYYYYYGMDV 10 4647
PJH6_190 PYYYYYGMDV 10 4648
PJH6_191 IYYYYYGMDV 10 4649
PJH6_192 TYYYYYGMDV 10 4650

[0828]PJH6_193 GYYYYYGMDV 10 4651
PJH6_194 VYYYYYGMDV 10 4652
PJH6_195 AYYYYYGMDV 10 4653
PJH6_196 NYYYYYGMDV 10 4680
PJH6_197A DYYYYYYMDV 10 4681
PJH6_197B YYYYYYYMDV 10 4688

[0829] 等同形似

[0830] 本领域熟练技术人员将认识到，或者能确定使用不仅常规的实验，许多等同形式，对每个具体的实施方案以及本文描述的方法使用许多等同形式。这种等同形式纳入本发明权利要求的范围。

[0831] 附录A

[0832] 在所述人免疫前SET(HPS)中3,571序列的GI编号

[0833]

[0834]

[0835]

[0836]

[0837]

[0838]

[0839]

[0840]

[0841]

[0842]

[0843]

[0844]