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ＨＩＶ 프로테아제 억제제 화합물의 포스포네이트 유사체의 세포 축적{CELLULAR ACCUMULATION OF PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV PROTEASE INHIBITOR COMPOUNDS}
AIDS는 전세계적으로 주요한 공중 건강 문제이다. 비록 HIV 바이러스를 겨냥한 약물이 널리 사용되고 있고, 어느 정도 효과를 나타내고는 있지만, 독성이라든가 내성 균주의 출현으로 인해 이들의 유용성은 제약을 받고 있다. HIV 바이러스의 존재여부나 존재량을 측정할 수 있는 측정법은 HIV의 존재를 진단하는데 있어서 뿐만 아니라, 그에 대한 억제제를 탐색하는데도 실질적으로 유용하다. 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요한 공중 건강 문제이다. 영장류의 렌티바이러스 패밀리인 레트로바이러스 인체 면역결핍 바이러스 타잎 1(HIV-1)(DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724: 438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348: 31-35)은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이라는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. Tarrago 외 FASEB Journal 1994,8 : 497-503). AIDS는 HIV-1의 반복적 복제의 결과로서 면역 능력의 감소를 초래하며, 특히 CD4+ 임파구의 숫자를 현저히 감소시킨다. 성숙한 이 바이러스는 3가지 주요 효소, 즉: (i) 프로테아제 (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry , 377: 765-774); (ii) 레트로바이러스에 특이적인 효소인 역전사 효소 (reverse transcriptase (RT)) (Hottiger 외 (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377: 97-120); 및 (iii) 인테그라제(integrase), (Asante 외 (1999) Advances in Virus Research 52: 351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52: 335-350; Esposito 외 (1999); Advances in Virus Research 52: 319-333)을 비롯해서, 15가지 단백질을 코딩하는 단일가닥 RNA 게놈을 갖는다(Frankel 외 (1998) Annual Review of BioChemistry , 67: 1-25; Katz 외 (1994) Annual Review of BioChemistry 63: 133-173). 프로테아제는 바이러스 전구체 폴리단백질을 가공하는 역할을 하고, 인테그라제는 바이러스 게놈의 이중가닥 DNA 형태를 숙주 DNA 내로 통합시키는 역할을 하며 RT는 바이러스 게놈의 복제에 있어서 중요한 열쇠가 되는 효소이다. 바이러스 복제에 있어서, RT는 RNA-및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제의 두가지 작용을 모두 함으로써, 단일가닥 RNA 게놈을 이중가닥 DNA로 전환시킨다. 바이러스에 의해 코딩된 역전사 효소 (RT: Reverse Transcriptase)는이 바이러스의 천연적인 재생과정에서 특이적인 반응을 매개하기 때문에, HIV RT의 억제제는 HIV 감염 및 관련 질환을 치료하는데 있어서 매우 유용한 치료적 표적이 된다. 몇몇 감염 및 비감염 HIV-분리물로부터의 완전한 게놈의 서열을 분석한 결과, 그의 복제와 감염성종으로 성숙하는데 필수적인 분자의 종류와 바이러스의 구성에 대한 상당한 정보가 얻어졌다. HIV 프로테아제는 바이러스의 gag 및 gag-pol 폴리펩타이드를 성숙한 바이리온 단백질로 가공하는데 필수적이다. L. Ratner, 외., Nature, 313: 277-284 (1985); LH Pearl 및 WR Taylor, Nature, 329: 351 (1987). HIV는 다른 레트로바이러스에서 보여지는 것과 동일한 gag/pol/env 조직을 나타낸다. L. Ratner, 외, 상기문헌; S. Wain-Hobson, 외, Cell, 40: 9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, 외, Science, 227: 484-492 (1985); 및 MA Muesing 외. , Nature, 313: 450-458 (1985). AIDS에 있어서의 치료표적은 HIV-융합 폴리펩타이드 전구체를 가공하는데 필수적인 바이러스 프로테아제(또는 프로테이나제)를 저해하는 것을 포함한다. HIV와 몇가지 다른 레트로바이러스에 있어서, gag 및 gag/pol 융합 폴리펩타이드의 단백질분해적 성숙(감염성 바이러스 입자의 생산에 필수불가결한 프로세스임)은 그 바이러스 게놈의 pol 대역에 의해 코딩된 그 자신의 프로테아제에 의해 매개되는 것으로 나타났다. Y. Yoshinaka 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka 외, J. Virol. , 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka, 외, J. Virol., 57: 826-832 (1986); 및 K. von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sci., USA,74: 911-915 (1977). 프로테아제를 억제하면 포유동물의 세포에서 HIV p55의 가공이 억제되고 T 임파구에서의 HIV 복제가 억제되는 것으로 나타났다. TJ McQuade, 외, Science, 247: 454 (1990). AIDS 치료에 대해 미국에서 승인된 약물에는 RT의 뉴클레오사이드 억제제(Smith 외 (1994) Clinical Investigator , 17: 226-243), 프로테아제 억제제 및 비뉴클레오사이드 RT 억제제(non-nucleoside RT inhibitors (NNRTI)), (Johnson 외 (2000) Advancesin Internal Me디cine , 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America , 34: 95-112)이 포함된다. 단지 99개의 아미노산으로 이루어진 이 프로테아제 (또는 프로테이나제)는 알려진 효소 중 가장 작은 것으로서, 펩신 및 레닌과 같은 아스파르틸 프로테아제에 대한 그의 입증된 상동성(LH Pearl 및 WR Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987); 및 I. Katoh, 외, Nature, 329: 654-656 (1987))은 이 효소의 3차원 구조와 메카니즘과 관련한 간섭을 초래하였으며 (LH Pearl 및 WR Taylor, 상기문헌) 이는 실험적으로 입증된 바 있다. 활성 HIV 프로테아제가 세균에서 발현되고 (예컨대 PL Darke 외, J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)), 화학적으로 합성된 바 있다 (J. Schneider 및 SB Kent, Cell, 54: 363-368 (1988); 및 RF Nutt, 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 7129-7133 (1988)). 위치 지향 돌연변이(PL Darke, 외, 상기문헌); 및 NE Kohl, 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 4686-4690 (1988)) 및 펩신 저해(PL Darke, 외, J. Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989); S.Seelmeier, 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 6612-6616(1988); C. -Z. Giam 및 I. Borsos, J. Biol. Chem., 263: 14617-14720 (1988); 및 J. Hansen, 외, EMBO J., 7: 1785-1791 (1988))는 HIV 프로테아제의 메카니즘적 기능이 아스파르틸 프로테아제로서 작용한다는 증거를 제공해주었다. 또한, 한 연구 결과, 바이러스가 성숙하는 동안 gag과 pol 전구체 단백질에서 효소에 의해 실제로 절단된 대역 다음의 모델 펩타이드에서 예견된 위치를 프로테아제가 절단하는 것으로 입증된 바 있다. PL Darke, 외, BioChem. Biophys. Res. Communs., 156: 297-303 (1988). HIV-프로테아제 (MA Navia, 외, Nature, 337: 615-620 (1989))와 Rous 육종 바이러스로부터의 관련 레트로바이러스 효소 (M. Miller, 외, Nature를 X-선 결정그래프에 의해 분석한 결과, 다른 아스파리틀 프로테아제에서 관찰된 것과 동일한 프로테아제 다이머 중의 활성 부위를 나타났으며, 이는 HIV 효소가 다이머로서 활성적이라는 가설(LH Pearl 및 WRTaylor, 상기문헌)을 뒷받침하는 것이다. Joseph A. Martin,"Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors, "Antiviral Research, 17 (1992) 265-278도 참조. HIV 프로테아제의 억제제는 HIV에 대한 진단용 분석 뿐만 아니라, 이를 치료적으로 투여함으로써 감염의 발생과 진행을 제한하는데도 유용하다. FDA에 의해 승인된 프로테아제 억제제 약물은 다음과 같다: ·사퀴나비어(saquinavir: InviraseX, Fortovaset ), Hoffman-La Roche, EP-00432695 및 EP-00432694) ·리토나비어(ritonavir: Norvirt , Abbott Laboratories) ·인디나비어(indinavir: Crixivan , Merck & Co.) ·넬피나비어(nelfinaver: Viracept , Pfizer) ·암프레나비어(amprenaver: Agenerase , GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) ·로피나비어/리토나비어(lopinavir/ritonavir (Kaletra ,Abbott Laboratories) 실험적인 프로테아제 억제제 약물에는 다음이 포함된다: ·포삼프레나비어(fosamprenavir: GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) ·티프라나비어(tipranavir: Boehringer Ingelheim) ·아타자나비어(atazanavir: Bristol-Myers Squibb). 항HIV 치료제, 특히 개선된 항바이러스 활성과 약동학적 특성, 그리고 HIV 내성 증가에 대한 개선된 활성, 개선된 경구 생체이용성, 증강된 효능 및 연장된 생체내 반감기를 갖는 약물이 요구되고 있다. 새로운 HIV 프로테아제 억제제 (PI: protease inhibitors)는 돌연변이 HIV 균주에 대해서도 활성적이어야 하고, 뚜렷한 내성 프로필을 가져야 하며, 부작용은 적고, 투여 스케쥴은 덜 복잡하며, 경구적으로 활성적이어야 한다. 특히, 하루 한알 복용해도 좋은 것처럼, 투여 스케쥴일 덜 복잡해야 할 피요가 있다. HIV 프로테아제를 표적으로 하는 약물들이 현재 널리 사용되고, 효과도 있지만, 특히 다른 약물과 배합 사용시에는, 독성과 내성 균주의 출현으로 인해 그의 유용성이 제한되고 있다 (Palella, 외 N. Engl. J. Med. (1998) 338: 853-860; Richman, DD Nature (2001) 410: 995-1001). PI 및 RT 억제제의 복합 치료법은 연장된 기간동안 바이러스 복제를 정량불가능한 수준으로까지 억압하여 매우 효과가 좋은 것으로 입증되었다. 또한, RT와 프로테아제 억제제와의 복합 치료법은 HIV 복제를 억압하는데 있어서도 상승 효과를 나타내었다. 불행히도, 현재 많은 환자들이 약물 내성 발달, 복합 투여 약물에 대한 부적응, 약동학적 상호작용, 독성 및 효능 결핍으로 인해, 복합 치료법의 효과를 못보고 있다. 따라서, 다른 HIV 억제제와 복합사용시 상승적인 효과를 낼 수있는 새로운 HIV 프로테아제 억제제에 대한 요구가 높아지고 있는 실정이다. 표적 세포 및 조직으로 약물 및 기타 제제의 전달효율을 향상시키기 위해 지난 수년간 수많은 연구가 행해져왔다. 생체내 및 생체외 양쪽으로 생물학적 활성 분자를 세포 내로 도입시키는데 효과적인 방법을 개발하려는 시도가 많이 행해졌지만 어떠한 방법도 전적으로 만족스럽지 못했다. 저해 약물과 그의 세포내 표적과의 결합을 최적화시키는 한편, 약물의, 예컨대 이웃하는 세포에 대한 세포내 재분포를 최소화시키는 것을 종종 대단히 어렵거나 효과가 없다. 현재 환자에게 비경구적으로 투여되는 대부분의 약제는 표적화된 것이 아니기 대문에, 체내의 불필요한 세포와 조직에까지도 약제를 전신적으로 전달하게 되고 따라서 종종 바람직하지 못하다. 이로 인해 약물의 부작용이 초래되고, 투여될 수 있는 약물(예컨대, 세포독성 제제 및 기타 항암제 또는 항바이러스 약물)의 투약량을 제한해야만 한다. 비교해보면, 비록 약물의 경구 투여는 일반적으로 간편하고 경제적인 투여방법인 것으로 인식되고 있지만, 경구 투여는 (a) 혈액/뇌, 상피, 세포막과 같은 세포 및 조직 장벽을 통해 약물을 흡수시키거나, 또는 (b) 위장관내에서 약물을 일시적으로 체류시킨다. 따라서, 세포와 조직에 약제를 특이적으로 표적화시키는 방법을 개발하는 것이 중요한 목표가 되어 왔다. 이러한 치료법의 장점으로는 이러한 약제를 비감염 세포와 같은 다른 세포 및 조적에 부적절하게 전달함에 따른 일반적인 생리효과를 회피할 수 있다는 것을 들 수 있다. 세포내 표적화(intracellular targeting)은 세포 내부에 생물학적 활성제제의 축적 또는 체류를 가능케 하는 방법 및 조성물에 의해 달성될 수 있을 것이다. 발명의 요약 본 발명은 HIV 프로테아제 활성을 갖는 신규 화합물, 즉, 신규한 인간 레트로바이러스 프로테아제 억제제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 레트로바이러스 프로테아제를 저해할 수 있으므로, 이 바이러스의 복제를 저해할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및/또는 관련 질환을 일으키는, 인간의 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-I 또는 HTLV-II) 또는 인체 면역결핍 바이러스 (HIV-1 또는 HIV-2 균주)와 같은 인간의 레트로바이러스에 감염된 인간 환자를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 신규한 포스포네이트 HIV 프로테아제 억제제(PI) 화합물 및 공지의 승인된 포스포네이트 유사체와 실험적 프로테아제 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 필요에 따라 하기한 바와 같은 세포 축적 (cellular accumulation)을 제공한다. 본 발명은 일반적으로 세포 내부에 치료 화합물을 축적 또는 체류시키는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 HIV 감염 세포 내에 포스포네이트-함유 분자를 고농도로 유지시키는 것에 관한 것이다. 세포내 표적화는 세포 내부에생물학적 활성 약제의 축적 또는 체류를 허용하는 방법 및 조성물에 의해 달성될 것이다.이러한 효과적인 표적화는 다양한 치료용 포뮬레이션 및 방법에 응용될 수 있을 것이다. 본 발명의 조성물은 포스포네이트기를 적어도 하나 갖는 새로운 PI 화합물을 포함한다. 본 발명은 적어도 하나의 포스포네이트기를 갖는, 공지의 모든 승인되고 실험적인 프로테아제 억제제를 포함한다. 한가지 측면에서, 본 발명은 식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIIIa-d를 갖는 화합물을 포함한다. 식 중 파선은 화합물의 다른 구조 부분을 가리킨다. 식 I-VIII은 적어도 하나의 포스포네이트기를비롯하여, 하나 이상의 공유적으로 부착된 기로 치환된다. 식 I-VIII은 "스캐폴드(scaffolds)", 즉, 본 발명에 포괄된 특정 화합물에 흔한 구조를 갖는다. 본 발명의 또 다른 측면은 식 I-VIII 중에서 선택된 화합물의 유효량과 항HIV 특성을 갖는 제 2 화합물을 포함하는 약학적 복합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 식 I-VIII 중에서 선택된 화합물의 유효량과 항HIV 특성을 갖는 제 2 화합물을 포함하는 약학적 복합물을 HIV 감염 동물에게 투여함으로써, HIV 감염 동물에 있어서 HIV 감염 증상 또는 효과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 식 I-VIII, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택된 화합물의 유효량을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 복합적으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 약제 화합물의 세포 축적 및 체류를 증가시킴으로써 그의 치료적 및 진단적 가치를 개선시키는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명은 또한, HIV에 감염된 (HIV 양성) 포유동물에게 상기 HIV 감염 세포의 성장을 저해하는데 유효한 양의 식 I-VIII의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, HIV의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 의학적 치료(바람직하게는 암, 예컨대 고형 종양에 사용되기위한)에 이용되는, 그리고 암, 예컨대 고형 종양을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 식 I-VIII의 화합물의 사용을 위한 식 I-VIII 중에서 선택된 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한, 본 명세서에 기재된 신규한 중간체 및 본 발명의 화합물의 제조방법도 제공한다. 식 I-VIII 중 몇몇 화합물들은 식 I-VIII의 다른 화합물을 제공하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 측면에서, HIV 프로테아제의 활성을 HIV 바이러스를 함유하는 것으로 추정되는 샘플을 본 발명의 화합물이나 조성물로 처리하는 단계를 포함하여 이루어지는, HIV 프로테아제 활성 억제 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면은 HIV 바이러스를 함유하는 것으로 추정되는 샘플을 본 발명의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, HIV 프로테아제 활성을 억제 방법을 제공한다.
본 비가출원은 2002년 4월 26일자 가출원 60/375,622호; 2002년 4월 26일자 가출원 60/375,779호; 2002년 4월 26일자 가출원 60/375,834호 및 2002년 4월 26일자 가출원 60/375,666호의 모든 출원상의 이익을 청구하며 상기 가출원들의 내용은 본 출원에 모두 참조되었다. 또한, 본 출원과 함께 동일자로 출원된 대리인의 Docket Nos. 259.PC와 260. PC 역시 그 전체 내용이 본 출원에 참조되었다. 본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 더욱 구체적으로는 항HIV 프로테아제 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예를 참조로 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이다. 해당 구체예를 이하의 상세한 설명, 구조식 및 식에 도시하였다. 비록 몇몇 구체예를 참조로 본 발명을 설명하나, 이들은 어디까지나 설명 목적을 위한 것이지 본 발명의 범위가 이들 구체예로 한정되는 것이 아님을 이해하여야 하며, 오히려 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포괄 될 수 있는 모든 대체사항, 변형, 등가물을 포함하도록 의도된다. 정의 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 다음의 용어나 표현은 다음의 의미를 갖도록 의도된 것이다: "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 분자 내에 적어도 한개의인-탄소 결합과 적어도 한개의 인-산소 이중 결합을 포함하는 관능기 또는 관능부 (functional group or moiety)를 의미한다. 인 원자는 산소, 황, 및 질소 치환체에 의해 더 치환된다. 이들 치환기들은 전구약물부의 일부일 수 있다. 본 명세서에서 "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"는 포스폰산, 포스포닉 모노에스테르, 포스포닉 디에스테르, 포스포노아미데이트, 포스포노디아미데이트 및 포스폰티오에이트 관능기를 갖는 분자를 포함한다. "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 생물계 내로 투여될 경우 자발적인 화학반응(들), 효소 촉매된 화학반응(들), 광분해, 및/또는 대사적 화학반응(들)의 결과, 약물질, 즉, 활성 성분을 발생시키는 모든 화합물을 가리키는 것이다. 따라서 전구약물은 치료적으로 활성적인 화합물의 잠재적 형태 또는 공유적으로 변형된 유사체이다. "악학적으로 허용되는 전구약물"이라는 용어는 숙주 내에서 효소적 작용 또는 일반적인 산 또는 염기에 의한 용매분해에 의해 에컨대 가수분해되거나 산화되는 것 같이 대사되어 활성 성분을 형성하는 화합물을 가리킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물의 전형적인 예는 화합물의 관능부에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 에스테르화, 탈에스테르화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 탈포스포릴화, 광분해, 가수분해 또는 기타 관능기 변화 또는 전구약물 상의 화학적 결합의 형성 또는 파괴와 관련된 변환을 수행할 수 있는 화합물들을 포함한다. "전구약물 부분 (또는 전구약물부) (prodrug moiety)"라 함은 대사 도중 세포 내부에서 전신적으로, 가수분해, 효소적 절단, 또는 다른 과정에 의해 활성적인 억제 화합물로부터 분리되는 불안정한 관능기를 의미한다 (Bundgaard, Hans,"Design 및 Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design 및 Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구약물 화합물에 대해 효소적 활성화 메카니즘을 수행할 수 있는 효소로는 아미다제, 에스테라제, 미생물 표소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 전구약물 부분은 용해성, 흡수성 및 친지성을 향상시켜 약물 전달, 생체이용성 및 효능을 최적화시키는 역할을 할 수 있다. 전구약물 부분의 예로는 가수분해적으로 민감하거나 불안정한 아실옥시메틸 에스테르-CH 2 OC(=O)R 9 및 아실옥시메틸 카보네이트-CH 2 OC(=O)OR 9 (식 중 R 9 은 C 1-6 알킬, C 1-6 치환된 알킬, C 6-20 아릴, 또는 C 6-20 치환 아릴임)을 들 수 있다. 아실옥시아릴 에스테르는 카복실산용 전구약물 전략에 최초로 사용된 다음 포스포네이트와 포스페이트에 적용되었다. Farquhar 등 (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; 또 미국특허 Nos. 4816570,4968788, 5663159 및 5792756. 본 발명의 어떤 화합물에서는, 전구약물 부분이 포스포네이트기의 일부이다. 이어서, 아실옥시알킬 에스테르를 이용해서 포스폰산을 세포막을 가로질러 전달하여 경구 생체이용성을 증대시킨다 아실옥시알킬 에스테르의 밀접한 변이체, 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트) 역시 본 발명의 복합체의 화합물에서 전구약물 부분으로서 경구 생체이용성을 증대시킬 수 있을 것이다. 아실옥시메틸 에스테르의 예로는 피발로일옥시메톡시, (POM)-CH 2 OC(=O)C(CH 3 ) 3 을 들 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 전구약물부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC)-CH 2 OC(=O)OC(CH 3 ) 3 이다. 포스포네이트기는 포스포네이트 전구약물 부분일 수 있다. 전구약물 부분은 피발로일옥시메틸 카보네이트(POC) 또는 POM기와 같이 (그러나 이에 한정되지 않음) 가수분해에 민감할 수 있다. 다른 한편, 전구약물 부분은 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기와 같이 (그러나 이에 한정되지 않음) 효소적 분해에 민감할 수 있다. 인기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용성을 증가시키는 것으로 보고되었다 (DeLambert 외 (1994) J. Med. Chem. 37:498). 포스페이트에 대해 오르토 위치에 카복실 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르 역시 설명된 바 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996), J. Med. Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는 모(母)포스폰산을 생산하는 것으로 보고되었다. 몇몇 경우에 있어서, 오르토-또는 파라-위치의 치환기는 가수분해를 촉진할 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 예컨대 에스테라제, 옥시다제 등과 같은 효소의작용을 통해 페놀 화합물을 발생시킬 수 있으며, 이는 벤질 CO 결합에서의 절단을 수행함으로써 인산과 퀴논 메타이드 (quinone methide) 중간체를 생산시킨다. 이러한 부류의 전구약물의 예가 Mitchell 등 (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Book 외 WO 91/19721에 설명되어 있다. 티오-함유 전구약물은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되었다. 이 프로에스테르들은 티오기가 아실기에 의해 에스테르화되거나 또는 다른 티올기와 결합하여 디설파이드를 형성하고 있는 에틸티오기를 함유한다. 탈에스테르화 또는 디설파이드의 환원에 의해 유리 티오 중간체가 발생되고 이는 곧 파괴되어 인산과 에피설파이드로 된다 (Puech 외 (1993) Antiviral Res ., 22:155-174; Benzaria 외 (1996) J. Med. Chem. 39:4958). 사이클릭 포스포네이트 에스테르 역시 인-함유 화합물의 전구약물로서 설명된 바 있다 (Erion 외, 미국특허 제 6312662호). "보호기"란 관능기 또는 그 화합물 전체의 특성을 변경시키거나 차단하는 화합물 부분을 가리킨다. 보호기의 화학적 구조는 매우 다양하다. 보호기의 한가지 역할은 모약물 물질의 합성시 중간체로서 기능하는 것이다. 화학적 보호기와 보호/탈보호 전략은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예컨대: Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성 (예컨대 화학적 결합을 순위가 매겨지고 잘 계획된 방식으로 제조 및 파괴시키는)을 차단시켜 소망되는 화학적 반응의 효능을 보조하는데 이용된다. 어떤 화합물의 관능기를 보호하면 보호된 관능기의 반응성 외에도 예컨대 극성, 친지성(소수성) 및 일반적인 분석 툴에 의해 측정가능한 다른 특성들도 변경된다. 화학적으로 보호된 중간체는그 자체로 생물학적을 활성적이거나 불활성적일 수 있다. 보호된 화합물들은 또한 생체외 및 생체내에서 세포막을 통한 통과성 및 효소적 분해 또는 분리(sequestration)에 대한 내성을 나타내거나 몇몇 경우 이러한 특성을 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에 있어서, 의도되는 치료효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로서 칭해질 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을전구약물로 전환시킴으로써, 생체내에서 전구약물의 전환시 모약물이 방출되도록 하는 것이다. 활성적인 전구약물은 모약물보다 더 효과적으로 흡수될수 있기 때문에, 전구약물은 모약물보다 생체내에서 더 큰 효능을 지닐 수도 있다. 보호기는 화학적 중간체인 경우 생체외에서 제거되거나, 또는 전구약물인 경우 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 비록 일반적으로는 그 생성물이 약학적으로 무해한 것이 바람직하기는 하지만 탈보호 후 결과적인 생성물이 예컨대 알코올, 생리적으로 허용되는지는 그다지 중요하지는 않다. 본 발명의 여하한 화합물에 대한 모든 설명내용은 생리학적으로 허용가능한 그의 염에 대해서도 적용된다. 본 발명 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속 (예컨대 나트륨), 알칼리토 금속 (예컨대 마그네슘), 암모늄 및 NX 4 + (여기서 X는 C 1-4 알킬)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용가능한 염에는 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토바이온산 및 숙신산과 같은 유기 카복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산; 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산이 포함된다. 하이드록시기의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염에는 Na + 및 NX 4 + (여기서 X는 H 또는 C 1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다)와 같은 적절한 양이온과 복합된 상기 화합물의 음이온이 포함된다. 치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리적으로 허용가능할 것이며, 즉, 이들은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 생리적으로 허용가능하지 않은 산이나 염기의 염 역시 예컨대 생리적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은 생리적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 것이건 아닐건, 본 발명의 범위에 포함된다. "알킬"이라 함은 노말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 C 1-18 탄화수소이다. 예로는 메틸(Me, -CH 3 ), 에틸(Et,-CH 2 CH 3 , 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸,-CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸,-C(CH 3 ) 3 ), 1-펜틸 (n-펜틸,-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-펜틸 (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-펜틸 (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-메틸-1-부틸 (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-메틸-1-부틸(-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , 1-헥실(-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-헥실 (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-헥실 (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-메틸-3-펜틸 (-CH (CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH 3 0 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 . "알케닐"이란 탄소-탄소의 적어도 한 부분이 불포화된, sp 2 결합을 갖는, 노말, 이차, 삼차, 사차 또는 사이클릭 탄소를 포함하는 C 2-18 탄화수소이다. 예컨대 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH 2 ), 알릴 (-CH 2 CH=CH 2 ), 사이클로펜테닐 (-C 5 H 7 ) 및 5-헥세닐 (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 )를 들 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. "알키닐"이란 적어도 하나의 불포화 부위를 갖는, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소를 함유하는 C 2-18 탄화수소이다. 예를 들어 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH 2 C≡CH)를 들수 있으나 이에 한정되지 않는다. "알킬렌"이란 1-18개의 탄소 원자를 갖는, 포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭 탄화수소 래디칼로서 모알칸의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알킬렌 래디칼로는 메틸렌 (-CH 2 -), 1,2-에틸(-CH 2 CH 2 -), 1,3-프로필 (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-부틸 (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. "알케닐렌"이란 2-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭인 탄화수소 래디칼로서, 모알켄의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알케닐렌 래디칼에는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)있으며 이에 한정되지 않는다. "알키닐렌"이라 함은 2-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭인 탄화수소 래디칼로서, 모알킨의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알키닐렌 래디칼에는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH 2 C≡C), 및 4-펜티닐 (-CH 2 CH 2 CH 2 C≡CH-)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. "아릴"이란 모방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 6-20개의 탄소 원자를 갖는 일가의 방향족 탄화수소 래디칼이다. 일반적인 아릴기로는 벤젠, 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐로부터 유도된 래디칼을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. "아릴알킬"이란 탄소 원자, 일반적으로는 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 래디칼에 의해 대체되어 있는 아사이클릭 알킬 래디칼을 가리킨다. 일반적인 아릴알킬기에는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유하며, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯한 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. "치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬"이란 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 각각 가리키며, 여기서 하나 이상의수소 원자는 각각 독립적으로 치환기로 치환되어 있다. 일반적인 치환기로는 (식 중 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬,아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구약물임)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 역시 유사하게 치환된다. 본 명세서에서 "헤테로사이클"이란 Paquette, Leo A: "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (WA Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1,3,4,6,7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 Volumes 13,14, 16,19, 및 28; 및 J.Anz.Chem. Soc. (1960) 82: 5566에 설명된 것들을 포함하며 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황산화 테트라하이드로티오페닐,피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 비스-테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 비스-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-� �롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트로리닐,페나지닐, 페노티아지닐,퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐,이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 포르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 비스-테트라하이드로퓨라닐기의 한가지 구체예는 다음과 같다: 예를 들면 (한정하려는 것이 아니라), 탄소결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2,3,4,5 또는 6 위치, 피리다진의 3,4,5 또는 6 위치, 피리미딘의 2,4,5 또는 6 위치, 피라진의 2,3,5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2,3,4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합된다. 더욱 일반적으로 탄소 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함된다. 한정이 아닌 예시 목적에서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에 결합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다. "카보사이클"이라 함은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖거나, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리이다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 7 내지 12개의 원자를 가지며, 예컨대 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템, 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템을 갖는다. 모노사이클릭 카보사이클의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 들 수 있다. "링커" 또는 "링크"라 함은 포스포네이트기를 약물에 공유적으로 부착시키는 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학적 부분을 의미한다. 링커는 식 I에서 번호매겨진 치환기 A 1 및 A 3 부분, 또는 식 II에서 번호매겨진 치환기 A 1 및 A 3 이 포함되며, 여기에는 다음 부분이 포함된다: 알킬옥시 (예컨대 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예컨대 폴리에틸렌아미노, Jeffamine TM ); 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글라이콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 비롯한 아미드 및 이산 에스테르. "키랄"이라는 용어는 거울상 파트너의 비포개짐성(non-superimposability) 특성을 갖는 분자들을 가리킬 때 사용하는 반면, "아키랄(achiral)"이란 용어는 그들의 거울상 파트너에 포개짐성을 갖는 분자들을 가리킬 때 쓴다. "입체이성질체(stereoisomers)"란 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자나 기의 공간상의 배열은 달리하는 화합물을 가리킨다. "부분입체이성질체(디astereomer)"란 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 그의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성을 달리한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상 분석법에 의해 분리될 수 있다. "에난티오머(enantiomer)"란 서로 포개지지 않는 거울상인 화합물의 두개의 입체이성질체를 가리킨다. 본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 관행적 사항은 SP Parker, Ed., McGraw-Hill 디ctionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및Eliel, E. 및 Wilen, S., StereoChemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York의 지침을 일반적으로 따른 것이다. 많은 유기 화합물이 광학적으로 활성적인 형태로 존재한다. 즉, 이들은 플레인-편광의 플레인을 회전시킬 수 있다. 광학 활성적 화합물을 설명하는데 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들)에 대한 그 분자의 절대적인 배열을 가리키는데 사용된다. 접두어 d 및 ㅣ, D 및 L, 또는 (+) 또는 (-)는 그 화합물에 의한 플레인-편광의 사인을 표시하기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 나타내는 것이다. (+) 또는 d라는 접두어가 붙은 화합물은 우선성(dextorotatory)임을 나타낸다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특별한 입체이성질체는 또한 광학이성질체로도 칭해지며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 광학이성질체 혼합물이라고 칭해진다. 광학이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 칭해지며, 이들은 화학반응 또는 공정중 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 일어날 수 있다. HIV 프로테아제 억제제 화합물 본 발명의 화합물은 HIV 프로테아제 억제 활성을 갖는 것들을 포함한다. 특히, 본 화합물은 HIV 프로테아제 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물들은 포스포네이트기를 가지며 이들은 전구약물 부분일 수 있다. 본 발명의 여러가지 구체예에서 ILPPI (인디나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 1); AMLPPI (암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 II); KNILPPI(KNI-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 III); RLPPI(리토나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 IV); LLPPI(로피나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 IV); NLPPI (넬피나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 V); SLPPI (사퀴나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 V); ATLPPI (아탄자버-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 VI); TLPPI (티프라나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 VII); 및 CCLPPI (사이클릭 카보닐-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제, 식 VIIIa-d)라는 요어 정의 하에 인용된 문헌의 일반적인 범위에 속하는 화합물들이 동정되며, 이들 모두는 포스포네이트기, 예컨대 포스포네이트 다이에스테르, 포스폰아미데이트-에스테르 전구약물 또는 포스폰디아미데이트-에스테르를 포함한다(Jiang 외, US 2002/0173490 Al). 본 명세서에 설명된 화합물이 예컨대 "R 1 ", "R 6a "와 같은 동일하게 지칭된 하나보다 많은 기로 치환되면, 이들 치환기는 같거나 다른 것으로, 즉, 각각의 기는독립적으로 선택되는 것으로 이해된다. 파상선은 인접하는 기, 부분 또는 원자에 부착된 공유결합 위치를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 반응식, 실시예, 상세한 설명 및 청구범위를 통해 이하에 제시하였으며 본 발명은 식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIIIa-d의 화합물들을 포함한다. 식 중, 파상선은 화합물의 다른 구조 부분을 가리킨다. 식 I의 화합물은 3-하이드록시-5-아미노-펜타미드 코어를 갖는다. 식 II의 화합물은 2-하이드록시-1,3-아미노-프로필아미드 또는 2-하이드록시-1,3-아미노-프로필아미노설폰 코어를 갖는다. 식 III의 화합물은 2-하이드록시-3-아미노-프로필아미드 코어를 갖는다. 식 IV의 화합물은 2-하이드록시-4-아미노-부틸아민 코어를 갖는다. 식 V의 화합물은 아실화된 1,3-디아미노프로판 코어를 갖는다. 식 VI의 화합물은 2-하이드록시-3-디아자-프로필아미드 코어를 갖는다. 식 VII의 화합물은 설폰아미드 5,6-디하이드로-4-하이드록시-2-피론 코어를 갖는다. 식 VIIIa-d의 화합물은 6원 고리 또는 7원 고리를 가지며, 사이클릭 카보닐, 설프하이드릴, 설폭사이드 또는 설폰 코어를 가지며 여기서 Y 1 은 산소, 황, 또는 치환된 질소이고 m2는 0, 1 또는 2이다. 식 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIIIa-d의 화합물들은 적어도 하나의 A 1 을 갖는다. Y 1 은 독립적으로 O, S, N(R x ), N(O)(R x ), N(OR x ), N(O)(OR x ), 또는 N(N(R x )(R x ))이다. Y 2 는 독립적으로 결합, O, N(R x ), N(O)(R x ), N(OR x ), N(O)(OR x ), 또는 N(N(R x )(R x )), -S(O) M2 -또는 -S(O) M2 -S(O) M2 -이다. R x 는 독립적으로 H, W 3 , 보호기 또는 다음 식으로 표시된다: 식 중: M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이다; M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고; R y 는 독립적으로 H, W 3 , R 2 또는 보호기이다; 또는 R x 는 다음 식을 갖는 기이다: 식 중: mla, mlb, mlc, mld 및 mle는 독립적으로 0 또는 1이다; ml2c는 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9,10, 11 또는 12이다; 단: mla, ml2c, 및 mld가 0이면 mlb, mlc 및 m1e는 0이다; mla 및 ml2c가 0이고 m1d가 0이 아니면, m1b와 m1c는 0이다; m1a와 m1d가 0이고 m12c가 0이 아니면, m1b와 m1c 및 m1e 중 적어도 하나는 0이다; m1a가 0이고 m12c 및 m1d가 0이 아니며, m1b는 0이다; m12c와 m1d가 0이고 m1a가 0이 아니면, m1b, m1c 및 m1e 중 적어도 2개는 0이다; m12c가 0이고 m1a와 m1d가 0이 아니면, m1b와 m1c 중 적어도 하나는 0이다; m1d가 0이고 m1a와 m12c가 0이 아니면, m1c와 m1e 중 적어도 하나는 0이다. R 1 는 독립적으로 H 또는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬이다. R 2 는 독립적으로 H, R 3 또는 R 4 는이고 여기서 각각의 R 4 는 독립적으로 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된다. 또는, 하나의 탄소 원자 상에서 함께 2개의 R 2 기가 고리를 형성하여, 즉, 스피로 탄소가 될 수도 있다. 이러한 고리는 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로펙실일 수 있다. 이 고리는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환될 수 있다. R 3 는 R 3a , R 3b , R 3c 또는 R 3d 이고 R 3 가 헤테로원자에 결합된 경우에는 R 3 는 R 3c 또는 R 3d 이다. R 3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO 2 이다. R 3b 는 Y 1 이다. R 3c 는 -R x , -N(R x )(R x ), -SR x , -S(O)R x , -S(O) 2 R x , -S(O)(OR x ), -S(O) 2 (OR x ), -OC(Y 1 )R X , -OC(Y 1 )OR X , -OC(Y 1 )(N(R x )(R x )), -SC(Y 1 )R X , -SC(Y 1 )OR X , -SC(Y 1 )(N(R x )(R x )), -N(R x )C(Y 1 )R X , -N(R x )C(Y 1 )OR X , 또는 -N(R x )C(Y 1 )(N(R x )(R x ))이다. R 3d 는 -C(Y)R x , -C(Y 1 )OR x 또는 -C(Y 1 )(N(R x )(R x ))이다. R 4 는 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐, 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐이다. R 5 는 R 4 이고 여기서 각각의 R 4 는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된 것이다. R 5a 는 독립적으로 탄소 원자 1 내지 18개의 알킬렌, 탄소 원자 2 내지 18개의 알케닐렌, 또는 탄소 원자 2 내지 18개의 알키닐렌이고 이들 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된다. W 3 는 W 4 또는 W 5 이다. W 4 는 R 5 , -C(Y 1 )R 5 , -C(Y 1 )W 5 , -SO 2 R 5 , 또는 -SO 2 W 5 이다. W 5 는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W 5 는 독립적으로 0 내지 3개으 R 2 로 치환된다. W 3a 는 W 4a 또는 W 5a 이다. W 4a 는 R 5a , -C(Y 1 )R 5a , -C(Y 1 )W 5a , -SO 2 R 5a 또는 -SO 2 W 5a 이다. W 5a 는 다가의 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 여기서 W 5a 는 독립적ㅇ로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. W 6 는 1, 2, 또는 3개의 A 3 기로 독립적으로 치환된 W 3 이다. M2는 0, 1, 또는 2이다; M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다; M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. W 5 와 W 5a 카보사이클과 W 5 및 W 5a 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. W 5 는 모노-바이사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W 5 는 3 내지 10개의 고리 원자, 예컨대 3 내지 7개의 고리 원자를가질 수 있ㄷ. W 5 고리는 3개의 고리 원자를 함유할 경우 포화되며, 4개의 고리 원자를 가질 경우에는 포화 또는 모노-불포화되고, 5개으 ㅗ리 원자를 함유하면 포화, 또는 모노-또는 디-불포화되며, 6개의 고리 원자를 가지면 포화, 모노-또는 디-불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. W 5 또는 W 5a 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 및 N, O, P 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 멤버 (4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클일 수 있다. W 5 와 W 5a 헤테로사이클릭 모노사이클은 3 내지 6개의 고리 원자 (2 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 및 S 중에서선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 가질 수 있고; 또는 5 또는 6개의 고리 원자(3 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 가질 수도 있다. W 5 와 W 5a 헤테로사이클릭 바이사이클은 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템의 배열을 갖는 7 내지 10개의 고리 원자 (6 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자); 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6]시스템을 갖도록 배열된 9 내지 10개의 고리 원자 (8 내지 9개의 탄소 원자 및 N 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. W 5 헤테로사이클은 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통해 안정한 공유 결합을 공유하여 Y 2 에 결합될 수 있다. W 5 와 W 5a 헤테로사이클은 예컨대 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴,티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐,티오퓨라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다. W 5 는 또한 예컨대 다음을 포함하며 이에 한정되지 않는다: W 5 와 W 5a 카보사이클 및 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 상기한 바와 같은 R 2 기에 의해 치환될 수 있다. 예컨대, 치환된 W 5 카보사이클로는 다음을 들 수 있다: 치환된 페닐 카보사이클의 예에는 다음이 포함된다: A 1 의 구체예는 다음을 포함한다: 여기서 하나 이상의 Y 2 는 결합이고 예컨대 다음과 같다: 식 중, W 5a 는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고 W 5a 는 독립적으로 0 또는 1개의 R 2 기로 치환된다. A 1 의 구체예에는 또 다음이 포함된다: 식 중 n은 1 내지 18의 정수이다. A 3 의 구체예에는 예컨대 다음과 같이 M2가 0인 것: M12b가 1, Y 1 이 산소, Y 2b 가 산소(O) 또는 질소(N(R x )), 예컨대 다음을 들 수 있다: A 3 의 구체예에는 다음이 포함된다: 식 중 Y 2c 는 O, N(R y ) 또는 S이다. 예컨대, R 1 은 H 이고 n은 1일 수 있다. A 3 의 또 다른 구체예에는 다음이 포함된다: 식 중 W 5 는 페닐 또는 치환 페닐과 같은 카보사이클이다. 이러한 구체예에는 다음이 포함된다: 식 중 Y 2b 는 O 또는 N(R x )이다; M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 페닐 카보사이클인 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. 이러한 A 3 의 구체예는 펜ㄹ 포스폰아미데이트 아미노산, 예컨대 알라네이트 에스테르 및 페닐 포스포네이트-락테이트 에스테르가 포함된다: 아미노산과 락테이트 부분의 키랄 탄소는 R 또는 S 배열일 수 있고 또는 라세믹 혼합물일 수도 있다. R x 의 구체예에는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 티오에스테르, 아미드, 티오아미드 및 우레아기가 포함된다: A 2 의구체예에는 W 3 이 W 5 인 것, 예컨대 다음이 포함된다: 또는, A 2 는 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 피리딜 또는 치환된 피리딜이다. 식 I의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 II의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 III의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 IV의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 V의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 VI의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 VII의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 식 VIIIa의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함된다: 식 VIIIb의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함된다: 식 VIIIc의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함된다: 식 VIIId의 화합물의 예시적인 구체예에는 다음 구조가 포함된다: 식 중 A 1 은 포스포네이트기의 공유 부착위치를 가리킨다. 세포 축적 구체예 본 발명의 또 다른 구체예는 인간의 PBMC에서 축적될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제 화합물에 관한 것이다. 인간의 PBMC에서의 축적은 하기 실시예에 설명되어 있다. 일반적으로, 이 구체예의 화합물은 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구약물을 추가로 포함한다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구약물은 본 명세서에 설명된 바와 같은 A 3 의 구조를 갖는다. 본 명세서에 설명된 A 3 의바람직한 구체예 각각은 본 구체예의 바람직한 A 3 의 구체예이다. 필요에 따라, 이 구체예의 화합물은 포스포네이트나 포스포네이트 전구약물을 갖지 않는 이 화합물의 유사체와 비교할 때, 인간의 PBMC에서 이 화합물의 세포내 대사나 이 화합물의 세포내 반감기가 증가된 것으로 입증되었다. 일반적으로 반감기는 적어도 약 50%, 더욱 일반적으로는 적어도 50-100% 범위, 더욱 일반적으로 적어도 약 100%, 더욱 일반적으로는 약 100% 이상 증가되었다. 바람직한 구체예에서, 인간의 PBMC 중 화합물의 대사산물의 세포내 반감기는 포스포네이트나 포스포네이트 전구약물을 갖지 않는 화합물의 유사체에 비해 개선되었다. 이러한 구체예에서, 대사산물은 일반적으로 세포내로 생산되며, 더욱 일반적으로는, 인간의 PBMC 내로 생산된다. 더욱 일반적으로 대사산물은 인간의 PBMC 내에서 포스포네이트 전구약물의 분해 산물이다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트 전구약물은 분해되어 생리적 pH에서 적어도 하나의 음전하를 갖는 대사산물을 형성한다. 가장 일반적으로,이 포스포네이트 전구약물은 인간의 PBMC에서 효소적으로 분해되어 적어도 하나의 활성 수소 원자를 갖는 P-OH 형태의 포스포네이트를 형성한다. 본 발명의 화합물 중 포스포네이트의 역할 또는 존재여부를 설명하는 다른 설명 부분에도 불구하고, 본 발명의 다른 구체예에서, A 3 는 A 3A 이며 다음 구조를 갖는다: 이 구체예에서 여하한 A 3 는 A 3a 일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, A 3 는 다음 식을 갖는다: M12a는 0이 아니며 화합물에 존재하는 적어도 하나의 포스포네이트기는 W 3 에 직접 결합하지 않는다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트는 W 5 에 직접 결합하지 않는다. 이러한 구체예에서, 포스포네이트의 인 원자는 고리의 탄소 원자와 직접 결합하지 않는다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기한 바와 같은, 그리고 첨부된 청구범위에 언급된 것과 같은 암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제는 다음구조의 A 3 기 를 함유한다: M12a는 0이 아니며 화합물 중 적어도 하나의 포스포네이트기는 W 3 에 직접 결합하지 않는다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트는 W 5 에 직접 결합하지 않는다. 이러한 구체예에서, 포스포네이트의 인 원자는 고리의 탄소 원자와 직접 결합하지 않는다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기한 바와 같은, 그리고 첨부된 청구범위에 언급된 것과 같은 암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제는 다음 구조의 화합물은 배제한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서 A 3 는 다음 식을 갖는다: M12a는 0이고 화합물 중에 존재하는 적어도 하나의 포스포네이트기는 W 3 에 직접 결합한다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트는 W 5 에 직접 결합한다. 이러한 구체예에서, 포스포네이트의 인 원자는 고리의 탄소 원자와 직접 결합한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기한 바와 같은, 그리고 첨부된 청구범위에 언급된 것과 같은 암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제는 다음 식의 A 3 기를 함유한다: M12a는 0이고 화합물 중에 존재하는 적어도 하나의 포스포네이트기는 W 3 에 직접 결합한다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트는 W 5 에 직접 결합한다. 이러한 구체예에서, 포스포네이트의 인 원자는 고리의 탄소 원자와 직접 결합한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기한 바와 같은, 그리고 첨부된 청구범위에 언급된 것과 같은 암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제는 다음 식의 화합물에 관한다: 예시적으로 열거된 화합물. 한정을 위함이 아니라 어디까지나 예시를 위한 목적에서, 본 발명의 구체예들을 이하에 표 형식 (표 100)으로 명명하였다. 이 구체예들은 일반식 "MBF"의 것이다: MBF의 각 구체예는 치환된 핵 (Sc)로서 도시되어 있고 여기서 핵은 번호가 매겨져 있으며 각각의 치환기는 문자나 숫자로 표시되어 있다. 표 1.1 내지 1.5는 표 100의 구체예를 형성하는데 이용된 핵의 스케쥴이다. 각각의 핵 (Sc)는 표 1.1 내지 1.5로부터 표시된 숫자로 나타내지며 이 표시는 각 구체예 이름에서 제일 먼저 나타난다. 마찬가지로, 표 10.1 내지 10.19 및 20.1 내지 20.36은 각각 선택된 링킹기(Lg)와 전구약물 (Pd 1 및 Pd 2 ) 치환기들을 각각 수록한 것으로 역시 문자나 숫자로 표시되어 있다. 따라서, 표 100에 각각 명명된 구체예들은 표 1.1-1.5로부터의 핵 표시 및 그에 뒤이어 표 10.1-10.19에 표시된 하나의 링킹기(Lg) 문자, 그리고 표 20.1-20.36에 명시된 2개의 전구약물기 (Pd 1 및 Pd 2 )를 가리키는 2개의 숫자로 표시된다. 그래프 형식의 표에서, 표 100의 각각의 구체예들은 다음 신택스를 갖는 명칭으로 표시된다: Sc.Lg.Pd 1 .Pd 2 따라서, 입체화학을 무시하고, 구조 10, 반응식 2, 반응식 섹션 A는 12.AH.247.247로 표시된다. 각각의 Sc기는 틸다(tilda "~")를 갖는 것으로 나타난다. 틸다는 Sc와 Lg의 공유 부착지점이다. 링킹기 (Lg)의 Q 1 과 Q 2 는 기나 원자를나타내는 것이 아니라 단지 연결성을 가리키는 것이다. Q 1 은 핵(Sc)의 공유결합 위치이고 Q 2 는 식 MBF의 인원자의 공유결합 위치이다. 각각의 전구약물기기 (Pd 1 및 Pd 2 )는 틸다 심볼("~")에서 MBF의 인 원자에 공유적으로 결합된다. 표 10.11 -10.19 및 20.1 -20.36의 몇몇 구체예는 문자와 숫자 (표 10.1-10.19) 또는 숫자와 문자 (표 20.1-20.36)와의 배합으로 표시될 수 있다. 예컨대 BJ1 및 BJ2에 대한 표 10 엔트리가 있다. 어떤 경우던지, 표 10.1-10.19의 엔트리는 항상 문자로 시작되고 표 20.1-20.36의 엔트리는 항상 숫자로 시작된다. 핵(Sc)이 네모 브라켓 ("[]") 내에 들어 있는 것으로 표시되고 공유 결합이 브라켓 밖으로 뻗어 있을 경우, Lg에 대한 Sc의 공유 부착지점은 SC 상의 모든 치환가능한 부위일 수 있다. 부착지점의 선택은 이하에 설명한다. 한정이 아닌 예시 목적에서, 부착 지점은 반응식 및 실시예에 도시된 것 들 중에서 선택한다.
[표 100] 1.B의 전구약물 1.D의 전구약물 1.E의 전구약물 1.G의 전구약물 1.I의 전구약물 1.J의 전구약물 1.L의 전구약물 1.O의 전구약물 1.P의 전구약물 1.U의 전구약물 1.W의 전구약물 1.Y의 전구약물 2.B의 전구약물 2.D의 전구약물 2.E의 전구약물 2.G의 전구약물 2.I의 전구약물 2.J의 전구약물 2.L의 전구약물 2.O의 전구약물 2.P의 전구약물 2.U의 전구약물 2.W의 전구약물 2.Y의 전구약물 3.B의 전구약물 3.D의 전구약물 3.E의 전구약물 3.G의 전구약물 3.I의 전구약물 3.J의 전구약물 3.L의 전구약물 3.O의 전구약물 3.P의 전구약물 3.U의 전구약물 3.W의 전구약물 3.Y의 전구약물 4.B의 전구약물 4.D의 전구약물 4.E의 전구약물 4.G의 전구약물 4.I의 전구약물 4.J의 전구약물 4.L의 전구약물 4.O의 전구약물 4.P의 전구약물 4.U의 전구약물 4.W의 전구약물 4.Y의 전구약물 5.B의 전구약물 5.D의 전구약물 5.E의 전구약물 5.G의 전구약물 5.I의 전구약물 5.J의 전구약물 5.L의 전구약물 5.O의 전구약물 5.P의 전구약물 5.U의 전구약물 5.W의 전구약물 5.Y의 전구약물 6.B의 전구약물 6.D의 전구약물 6.E의 전구약물 6.G의 전구약물 6.I의 전구약물 6.J의 전구약물 6.L의 전구약물 6.O의 전구약물 6.P의 전구약물 6.U의 전구약물 6.W의 전구약물 6.Y의 전구약물 7.AH의 전구약물 7.AJ의 전구약물 7.AN의 전구약물 7.AP의 전구약물 7.AZ의 전구약물 7.BF의 전구약물 7.CI의 전구약물 7.CO의 전구약물 8.AH의 전구약물 8.AJ의 전구약물 8.AN의 전구약물 8.AP의 전구약물 8.AZ의 전구약물 8.BF의 전구약물 8.CI의 전구약물 8.CO의 전구약물 9.AH의 전구약물 9.AJ의 전구약물 9.AN의 전구약물 9.AP의 전구약물 9.AZ의 전구약물 9.BF의 전구약물 9.CI의 전구약물 9.CO의 전구약물 10.AH의 전구약물 10.AJ의 전구약물 10.AN의 전구약물 10.AP의 전구약물 10.AZ의 전구약물 10.BF의 전구약물 10.CI의 전구약물 10.CO의 전구약물 11.AH의 전구약물 11.AJ의 전구약물 11.AN의 전구약물 11.AP의 전구약물 11.AZ의 전구약물 11.BF의 전구약물 11.CI의 전구약물 11.CO의 전구약물 12.AH의 전구약물 12.AJ의 전구약물 12.AN의 전구약물 12.AP의 전구약물 12.AZ의 전구약물 12.BF의 전구약물 12.CI의 전구약물 12.CO의 전구약물 13.B의 전구약물 13.D의 전구약물 13.E의 전구약물 13.G의 전구약물 13.I의 전구약물 13.J의 전구약물 13.L의 전구약물 13.O의 전구약물 13.P의 전구약물 13.U의 전구약물 13.W의 전구약물 13.Y의 전구약물 14.AH의 전구약물 14.AJ의 전구약물 14.AN의 전구약물 14.AP의 전구약물 14.AZ의 전구약물 14.BF의 전구약물 14.CI의 전구약물 14.CO의 전구약물 반복성 치환기 (Recursive Substituents) 본 발명의 화합물 중에서 선택된 치환기들은 반복적인 정도로 존재한다. 본 명세서에서 "반복성 치환기"라 함은 어떤 치환기가 그 자체로 다른 경우에도 인용될 수 있음을 의미하는 것이다. 이러한 치환기들의 반복적 특성으로 인해, 많은 수의 화합물들이 여하한 주어진 구체예에도 존재할 수 있다. 예컨대, R x 는 R y 치환기를 함유한다. R y 는 R 2 일 수 있고 이것은 다시 R 3 일 수 있다. 만일 R 3 가 R 3c 인 것으로 선택되면, R x 의 두번째 경우가 선택될 수 있다. 의약화학 분야의 당업자라면 이러한 치환기의 총 숫자는 의도된 화합물의 소망 특성에 따라 합리적으로 제한됨을 이해할 것이다. 이러한 특성에는 예컨대, 분자량, 용해도, logP, 의도된 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성, 및 합성 용이성과 같은 실무상의 특성이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 한정이 아닌 예시 목적에서, W 3 , R y 및 R 3 는 모두 특정 구체예에 있어서 반복성 치환기이다. 일반적으로, 이들은 각각 주어진 구체예에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0회 반복적으로 발생한다. 더욱 일반적으로, 이들은 각각 독립적으로 주어진 구체예에서 12회 이하로 발생한다. 더욱 일반적으로는 주어진 구체예에서 W 3 는 0 내지 8회, R y 는 0 내지 6회, 그리고 R 3 는 0 내지 10회 발생할 것이다. 더욱 일반적으로는, 주어진 구체예에서, W 3 는 0 내지 6회, R y 는 0 내지 4회, 그리고 R 3 는 0 내지 8회 발생할 것이다. 반복성 치환기는 본 발명의 의도된 측면 중 하나이다. 의약화학 분야의 당업자들은 이러한 치환기의 다재다능성을 이해할 것이다. 본 발명의 구체예에 반복성 치환기들이 존재하는 정도만큼, 그들의 총 숫자는 상기한 바와 같이 결정될 것이다. 보호기 본 발명의 관점에서, 보호기의 구체예는 전구약물 부분과 화학적 보호기를 포함한다. 보호기는 흔히 알려지고 이용되는 것들로서, 필요에 따라 합성 공정, 즉, 본 발명의 화합물의 제조방법 또는 제조과정 중에서 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위해 사용된다. 대부분의 경우 어떤 기를 보호할 것인지, 언제 보호할 것인지, 그리고 화학적 보호기 "PRT"의 특성은 합성의 의도방향과 보호하고자 하는 대상 (산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타 조건)의 반응 화학에 따라 달라질 것이다. PRT기는 그 화합물이 복수개의 PRT로 치환된 경우 서로 동일할 필요도 없고 일반적으로 동일하지도 않다. 일반적으로, PRT는 카복실, 하이드록실 또는 아미노기와 같은 관능기를 보호하는데 사용될 것이므로, 부반응을 방지하거나 또는 합성 효율을 증진시키는데 이용될 것이다. 유리된, 탈보호기를 생성하기 위한 탈보호의 순서는 합성의 의도방향과 반응조건에 따라 달라지며, 당업자의 재량으로 어느 순서든 가능하다. 본 발명의 화합물의 여러가지 관능기는 보호될 수 있다. 예컨대, -OH기에 대한 보호기 (하이드록실, 카복실산, 포스폰산 또는 다른 관능기)는 "에테르-또는 에스테르-형성기"의 구체예이다. 에테르-또는 에스테르-형성기는 본 명세서에 제시된 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 기능할 수 있다. 그러나, 몇몇 하이드록실 및 티오 보호기들은 에테르-형성기도, 에스테르-형성기도 아닌, 후술하는 바와 같은 아미드에 포함되며 이는 당업자에게 널리 이해될 것이다. 광대한 수의 하이드록실 보호기와 아미드-형성기 및 대응하는 화학적 절단 반응이 "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York,1991, ISBN0-471-62301-6) ("Greene")에 설명되어 있다. Kocienski, Philip J.;"Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)도 참조. 이들은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되었다. 특히, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, 하이드록시l Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, 디ol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산에 대한 보호기 및 산에 대한 기타 보호기들에 관해서는 후술하는 Greene의 문헌을 참조한다. 이러한 기들로는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 에테르-및 에스테르-형성 보호기 에스테르-형성기에는 (1) 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스아미데이트와 같은 포스포네이트 에스테르-형성기; (2) 카복실 에스테르-형성기, 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트와 같은 황 에스테르-형성기가 포함된다. 본 발명 화합물의 포스포네이트 부분은 전구약물 부분일수도, 그렇지 않을 수도 있다. 즉, 이들은 가수분해적 분해나 변형 또는 효소적 분해나 변형에 민감할수도, 민감하지 않을 수도 있다. 특정 포스포네이트 부분들은 대부분의 또는 거의 모든 대사 조건 하에서 안정하다. 예컨대, 디알킬포스포네이트는 알킬기가 두개 이상의 탄소를 갖는 경우, 느린 속도의 가수분해로 인해, 생체내에서 허용가능한 안정성을 가질 수 있다. 포스포네이트 전구약물 부분이라는 관점에서, 많은 수의 구조적으로 다양한 전구약물들이 포스폰산에 대해 설명된 바 있으며 (Freeman 및 Ross, Progress in Me디cinal Chemistry 34:112-147 (1997), 본 발명의 범위에도 포함된다. 포스포네이트 에스테르-형성기의 예시적인 구체예는 다음 식을 갖는, 구조 A 3 에서 페닐 카보사이클이다. 식 중, m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고 페닐 카보사이클은 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. 또한, 이 구체예에서, Y 1 이 O이면, 락테이트 에스테르가 형성된다. 다른 한편, Y 1 이 N(R 2 ), N(OR 2 ) 또는 N(N(R 2 ) 2 이면, 포스폰아미데이트 에스테르가 결과된다. R 1 은 H 또는 C 1-12 알킬일 수 있다. Y 1 , R 1 및 R 2 치환기를 갖는 추론적인 예시적 구조 A 3 가 본 발명에 포함된다. 에스테르-형성 역할에 있어서, 일반적으로 보호기는 예컨대 (한정하려는 것이 아니라) -CO 2 H 또는 -C(S)OH기와 같은 산성기에 결합되므로, -CO 2 R x 가 얻어진다 (여기서 R x 는 상기 정의한 바와같다). 또한 R x 는 예컨대 WO95/07920에 열거된 에스테르기를 포함한다. 보호기의 예로는 다음을 들 수 있다: C 3-12 헤테로사이클(전술한 바와 같음) 또는 아릴. 이들 방향족기는 임의로 폴리사이클릭 또는 모노사이클릭이다. 예로는 페닐, 스피릴, 2-및 3-피롤릴, 2-및 3-티에닐, 2-및 4-이미다졸릴, 2-및 4-및 5-옥사졸릴, 3-및 4-이속사졸릴, 2-, 4-및 5-티아졸릴, 3-, 4-및 5-이소티아졸릴, 3-및 4-피라졸릴, 1-, 2-, 3-및 4-피리디닐 및 1-, 2-, 4-및 5-피리미디닐, C 2-12 알키닐, C 2-12 알케닐, C 1-12 할로알킬 (1-6 할로겐 원자), 티오에스테르, 티올, 카복시에스테르, 카복시, OH, NO 2 , CN, C 1-12 알콕시, R 1 -OC 1-12 알킬렌, R 1 또는 할로로 치환된 C 3-12 헤테로사이클 또는 아릴. 이러한 기에는 2-, 3-및 4-알콕시페닐(C 1-12 알킬), 2-, 3-및 4-메톡시페닐, 2-, 3-및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디에톡시페닐, 2-및 3-카복시에톡시-4-하이드록시페닐, 2-및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2-및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2-및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3-및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3-및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3-, 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3-및 4-할로페닐(2-, 3-및 4-플루오로페닐 및 2-, 3-및 4-클로로페닐을 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디할로페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐), 2-, 3-및 4-할로알킬페닐(1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로페닐을 비롯한 C 1-12 알킬), 2-, 3-및 4-히아노페닐, 2-, 3-및 4-니트로페닐, 2-, 3-및 4-할로알킬벤질 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로메� ��벤질 및 2-, 3-및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3-및 4-트리클로로메틸페닐을 비롯한 C 1-12 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피피라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐 (2-, 3-및 4-에틸살리실페닐을 비롯한 C 1-4 알킬), 2-, 3-및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸(-C 10 H 6 -OH) 및 아릴옥시에틸 [C 6-9 아릴(페녹시에틸을 포함)], 2,2'-디하이드록시비페닐, 2-, 3-및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C 6 H 4 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리디닐(C 1-4 알킬); 2-카복시페닐의 C 4-8 에스테르; 및 할로겐, C 1-12 알콕시(메톡시 및 에톡시 포함), 시아노, 니트로, OH, C 1-12 할로알킬 (1 내지 6개의 할로겐 원자, -CH 2 CCl 3 포함), C 1-12 알킬 (메틸 및 에틸 포함), C 2-12 알케닐 또는 C 2-12 알키닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 원자 ㅗ는 기 또는 3 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 아릴 부분이 치환된 C 1-4 알킬렌-C 3-6 아릴 (벤질, 3-CH 2 -피롤릴, -CH 2 -티에닐, -CH 2 -이미다졸릴, -CH 2 -옥사졸릴, -CH 2 -이속사졸릴, -CH 2 -티아졸릴, -CH 2 -이소티아졸릴, -CH 2 -피라졸릴, -CH 2 -피리디닐 및 -CH 2 -피리미디닐을 포함); 알콕시 에틸[-CH 2 -CH 2 -O-CH 3 (메톡시 에틸)을 비롯한 1-6 알킬]; 아릴에 대해 설명된 여하한 기, 특히 OH 또는 1 내지 3개의 할로 원자에 의해 치환된 알킬(-CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -CH 2 CH 3 , -(CH 2 ) 2 CH 3 , -(CH 2 ) 3 CH 3 , -(CH 2 ) 4 CH 3 -, (CH 2 ) 5 CH 3 , CH 2 CH 2 F, -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , 및 -CHCCl 3 를 포함); -N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜모노에스테르, -CH 2 -C(O)-N(R 1 ) 2 , -CH 2 S(O)(R 1 ), -CH 2 S(O) 2 (R 1 ), -CH 2 -CH(OC(O)CH 2 R 1 )-CH 2 (OC(O)CH 2 R 1 ), 콜레스테릴, 에놀피루베이트 (HOOC-C(=CH 2 )-), 글라이세롤; 5원 또는 6원 카본 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드 ( 3 내지 9개의 모노사카라이드 잔기); 트리글라이세라이드의 글라이세릴 산소를 통해 본 발명의 모 화합물의 아실에 링크된 α-D-β-디글라이세라이드(여기서 지방산을 구성하는 글라이세라이드 지질은 일반적으로 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨산, 리놀렌산 및 기타 지방산과 같은 자연발생적인 포화 또는 불포화 C 6-26 , C 6-18 또는 C 6-10 지방산이다)와 같은 트리글라이세라이드; 인지질의 포스페이트를 통해 카복실기에 링크된 인지질; 프탈리딜 (Clayton 등의 Antimicrob. Agents Chemo. (1984) 5(6): 670-671;의 도 1에 도시됨); (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르 (Sakamoto 외, Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6) 2241-2248)과 같은 사이클릭 카보네이트, 여기서 R d 는 R 1 , R 4 또는 아릴; 본 발명 화합물의 하이드록실기는 임의로 WO94/21604에 개시된 그룹 III, IV또는 V 중 어느 하나 또는 이소프로필에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, 표 A는 예컨대 산소를 통해 -C(O)O-및 -P(O)(O-) 2 기에 결합될 수 있는 보호기 에스테르 부분을 예시한다. 몇가지 아미데이트들이 도시되어 있으며 이들은 -C(O)-또는 -P(O) 2 에 직접 결합되어 있다. 구조식 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22의 에스테르들은 DMF (또는 아세토니트릴이나 N-메틸피롤리돈과 같은 기타 용매) 중에서, 유리 하이드록실을 대응하는 할라이드 (클로라이드 또는 아실 클로라이드 등) 및 N,N-디사이클로헥실-N-모르폴린 카복사미딘 (또는 DBU, 트리에틸아민, CsCO 3 , N,N-디메틸아닐린 등)과 반응시킴으로써 합성된다. 보호하고자 하는 화합물이 포스포네이트인 경우, 에스테르 구조 5-7, 11, 12, 21 및 23-26은 알코올 또는 알콕사이드염 (또는 13, 14 및 15와 같은 화합물의 경우 대응하는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 다른 활성화 포스포네이트)와 반응시킴으로써 합성된다.
#-키랄중심은 (R), (S) 또는 라세메이트. 여기에 사용하는데 적합한 다른 에스테르들은 EP 632048에 설명되어 있다. 보호기는 또한 "이중 에스테르" 형성 관능기, 예컨대 또는 -CH(R 1 또는 W 5 )O((CO)R 37 ) 또는 -CH(R 1 또는 W 5 )((CO)OR 38 ) (산성기의 산소에 링크됨)의 구조를 갖는 알킬-또는 아릴-아실옥시알킬기 (식 중, R 37 및 R 38 은알킬,아릴 또는 알킬아릴기임)를 포함한다 (미구특허 제4,968,788호 참조). 종종 R 37 과 R 38 은 탄소 원자 1-6개의 노말, 이차, 이소-및 삼차 알킬을 비롯, 가지달린 알킬, 오르토-치환된 아릴, 메타-치환된 아릴 또는 그들의 복합체와 같은 부피가 큰 기이다. 한 예로서 피발로일옥시메틸기를 들 수 있다. 이들은 경구 투여용 전구약물의 경우 특히 유용하다. 이러한 유용한 보호기의 예로는 알킬아실옥시메틸 에스테르와 그의 유도체를 들 수 있으며 다음이 포함된다 - 전구약물 목적을 위해, 선택된 에스테르는 항생제 약물에 이제까지 사용되어 온 것으로서, 특히 사이클릭 카보네이트, 이중 에스테르 또는 프탈리딜, 아릴 또는 알킬 에스테르이다. 몇가지 구체예에서 보호된 산성기는 산성기의 에스테르이고 하이드록실-함유 관능기의 잔기이다. 다른 구체예에서, 아미노 화합물은 산 관능기를 보호하는데 이용된다. 적절한 하이드록실 또는 아미노-함유 관능기의 잔기들은 상기한 바와 같거나 또는 WO95/07920에 개시되어 있다. 특히 흥미로은 것은 아미노산, 아미노산 에스테르, 폴리펩타이드 또는 아릴 알코올의 잔기이다. 전형적인 아미노산, 폴리펩타이드 및 카복실-에스테르화 아미노산 잔기는 11-18 페이지와 WO95/07920의 관련 텍스트에 L1 또는 L2기로서 설명되어 있다. WO95/07920은 명백히 포스폰산의 아미데이트를 교시하고 있으나, 이러한 아미데이트는 본 명세서에 제시된 여하한 산기와WO95/07920에 제시된 아미노산 잔기를 이용하여 형성되는 것임이 명백히 이해될 것이다. 보호 산성 관능기의 전형적인 에스테르는 Wo95/07920에서도 설명되어 있으며, 동일한 에스테르는 상기 '920 공개문헌의 포스포네이트의 경우처럼 산성기를 이용하여 형성될 수 있음을 다시 이해할 수 있을것이다. 전형적인 에스테르기는 적어도 WO95/07920의 제89-93 페이지 (R 31 또는 R 35 설명부분), 105페이지의 표, 및 21-23 페이지 (R로서)에 정의되어 있다. 특히 흥미로운 것은 페닐과 같은 비치환 아릴, 벤질과 같은 아릴알킬, 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카복시-및/또는 알킬에스테르카복시-치환된 아릴 또는 알킬아릴, 특히 페닐, 오르토0에톡시페닐 또는 C 1-4 알킬에스테르카복시페닐 (살리실레이트 C 1-12 알킬에스테르)의 에스테르이다. 특히 WO95/07920의 에스테르나 아미드를 이용하는 경우, 보호된 산성기는 경구 투여를 위한 전구약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물을 경구 경로로 효과적으로 투여하기 위해 산성기가 반드시 보호되어야 하는 것은 아니다. 보호기, 특히 아미노산 아미데이트나 치환 및 비치환 아릴 에스테르를 갖는 본 발명의 화합물을 전신적 또는 경구 경로로 투여할 경우, 이들은 생체내에서 가수분해에 의해 분해되어 유리산을 생성할 수 있다. 산성 하이드록실 중 하나 이상이 보호된다. 하나를 초과하는 산성 하이드록실이 보호된 경우, 같거나 다른 보호기를 사용한다. 예컨대, 에스테르기는 동일하거나 상이하거나, 또는 혼합된 아미데이트와 에스테르를 사용할 수 있다. Greene(14-118)에 설명된 일반적인 하이드록시 보호기에는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스테르 및 카보네이트를 비롯한 에스테르가 포함된다. 예를 들면 다음을 들 수 있다: ·에테르 (메틸, t-부틸, 알릴); ·치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로프티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로프티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-ㅡ리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일)); ·치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, ·p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질); ·치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸,3-(이미다졸-1-릴메틸) 비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,l-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S, S-디옥시도); ·실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴); ·에스테르 (포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)); ·카보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트); ·보조 분해를 갖는 기 (2-요오도벤조에이트,4-아지도부틸이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트); 잡다한 에스테르들 (2,6-디클로로4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(Tigloate), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트); 및 ·설포네이트(설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트). 일반적인 1,2-디옥 보호기 (따라서, 일반적으로 2개의 OH기가 보호관능기와 함께 취해짐)는 Greene의 11-142페이지에 설명되어 있으며 사이클릭 아세탈과 케탈 (메틸렌, 에틸리덴 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴,p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴); 사이클릭 오르토 에스테르 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴); 실릴 유도체 (디-t-부틸실릴렌기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산일리덴), 및 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디실리덴), 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트. 더욱 일반적으로, 1,2-디올 보호기는 다음 표 B에 표시된 것들을 포함하며,더욱 일반적으로 에폭사이드, 아세토나이드, 사이클릭 케탈 및 아릴 아세탈을 포함한다.
식 중, R 9 는 C 1-6 알킬이다. 아미노 보호기 또 다른 보호기 세트는 Greene의 315-385 페이지에 설명된 전형적인 아미노 보호기를 포함한다. 여기에는 다음이 포함된다: ·카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸, 4-메톡시페나실); ·치환된 에틸: (2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'-및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미드)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, l-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸); ·보조 분해를 갖는 기들: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸); ·광분해 절단 가능한 기들: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸); 우레아형 유도체 (페노티아지닐-(10)-카보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐, N'-페닐아미노티오카보닐); ·잡다한 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복사미드)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미드)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질,2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질); ·아미드: (N-포르밀, N-아세틸, N-코로아세틸, N-트리코로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, Np-페닐벤조일); ·보조 분해를 갖는 아미드: (No-니트로페닐아세틸, No-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, No-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌, No-니트로벤조일, No-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온); ·사이클릭 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실라자사이클로펜탄 첨가물, 5-치환된 1,3-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 첨가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-니티느로-4-피리도닐); ·N-알킬 및 N-아릴 아미드: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-잇프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 암모념염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디멘조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드); ·이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, Np-메톡시ㅣ벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, Np-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로--하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴); ·에나민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐); ·N-금속 유도체 (N-보레인 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크로뮴-또는 텅스텐)]카베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트); ·NN-유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드); ·NP 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴); ·N-Si 유도체, NS 유도체 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, No-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐); 및 N-설포닐 유도체(Np-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프닐메틸)벤젠설포닐, N-벤젠설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페나실설포닐). 보호된 아미노기에는 카바메이트, 아미드 및 아미딘, 예컨대, -NHC(O)OR 1 , -NHC(O)R 1 또는 -N=CR 1 N(R 1 ) 2 가 포함된다. 아미노 또는 -NH(R 5 )의 전구약물로서도 유용한 또 다른 보호기는 다음과 같다: 예컨대 Ales및er, J. 외 (1996) J. Med. Chem. 39:480-486 참조. 아미노산 및 폴리펩타이드 보호기 및 컨쥬게이트 본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩타이드 보호기는 R 15 NHCH(R 16 )C(O)-(여기서 R 15 는 H, 아미노산 또는 폴리펩타이드 잔기, 또는 R 5 , 및 R 16 )는 하기 정의된 바와 같다. R 16 은 저급 알킬 또는, 아미노, 카복실, 아미드, 카복실 에스테르, 하이드록실, C 6-7 아릴, 구아니딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 설프하이드릴, 설폭사이드, 및/또는 알킬포스포네이트로 치환된 저급 알킬 (C 1-6 )이다. 그러나, R 16 은 일반적으로 과 같이 자연발생적인 아미노산의 측쇄기이다. R 16 은 1-구아니디노프로-3-필, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-릴, 인돌-3-릴, 메톡시페닐 및 에톡시페닐도 포함한다. 또 다른 보호기 세트에는 아미노-함유 화합물, 특히 아미노산, 폴리펩타이드, 보호기, NHC(O)R, -N(R) 2 , NH 2 또는 -NH(R)(H)의 잔기가 포함되며, 따라서, 예컨대 카복실산을 아민과 반응, 즉, 커플링시켜 C(O)NR 2 에서처럼 아미드를 형성시킨다. 포스폰산을 아민과 반응시켜 -P(O)(OR)(NR 2 )에서와 같은 포스폰아미데이트를 형성시킬 수 있다. 아미노산은 R 17 (CO)CH(R 16 )NH-(여기서 R 17 은 -OH, -OR, 아미노산 또는 폴리펩타치드 잔기임)의 구조를 갖는다. 아미노산은 저분자량의 화합물로, 분자량은 대략 1000 MW 미만이고 적어도 하나의 아미노기 또는 이미노기와 적어도 하나의 카복실기를 함유한다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 발견되므로, 세균이나 다른 미생물, 식물, 동물 또는 인간과 같은 생물체에서 검출될 수 있다. 적절한 아미노산은 일반적으로 알파 아미노산으로서, 하나의 치환 또는 비치환 알파 탄소 원자에 의해 하나의 카복실기의 탄소 원자로부터 분리된 하나의 아미노 또는 이미노 질소 원자에 의해 특징지어진다. 특히 흥미로운 것은 모노-또는 디-알킬 또는 아릴 아미노산, 사이클로알킬아미노산 등과 같은 소수성 잔기이다 이러한 잔기들은 모약물의 파티션 계수를 증가시킴으로써 세포 투과성에 기여한다. 일반적으로, 이 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다. 자연발생적인 아미노산 잔기는 식물, 동물, 미생물에서 자연적으로 발견되는 잔기들로서, 특히 그들의 단백질이다. 폴리펩타이드는 ㅇ대부분 그러한 자연발생적인 아미노산 잔기로 실질적으로 이루어질 것이다. 이들 아미노산은 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 쓰레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 하이드록시라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이다. 또한, 비자연적인 아미노산, 예컨대, 발린, 페닐글라이신 및 호모아르기닌 역시 포함된다. 유전자-코딩되지 않은 일반적으로 조우하는 아미노산 역시 본 발명에 이용가능하다. 본 발명에서 사용되는 모든 아미노산은 D-또는 L-광학 이성질체일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 모든 아미노산은 D-또는 L-광학 이성질체일 수 있다. 또한, 다른 펩티도미메틱스 역시 본 발명에 유용하다. 이 부분에 대한 개관은, Spatola, AF, in Chemistry 및BioChemistry of Ami710 Acids, Peptides 및 Proteins, B. Weinstein, eds., MarcelDekker, New York, p. 267(1983) 참조. 보호기가 단일 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드인 경우 이들은 임의로 식 I 중의 치환기 A 1 , A 2 또는 A 3 의 R 3 또는 식 II 중의 A 1 , A 2 또는 A 3 의 R 3 에서 치환된다. 이들 컨쥬게이트들은 일반적으로 아미노산(또는 예컨대 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산)의 카복실기 간의 아미드 결합 형성에 의해 생성된다. 다른 한편, 컨쥬게이트는 R 3 (식 I) 또는 R 3 (식 II) 및 아미노산이나 폴리펩타이드의 아미노기 사이에서 형성된다. 일반적으로, 스캐폴드 약물-유사 화합물에서 오직 한 위치만이 상기한 바와 같이 아미노산에 의해 아미드화된다. 그러나, 허용된 한군데 보다 더 많은 곳에 아미노산을 도입하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 대개, R 3 의 카복실기는 아미노산으로 아미드화된다. 일반적으로 폴리펩타이드의 카복실기나 말단 아미노기 또는 아미노산의 α-아미노 또는 α-카복실기는 스캐폴드, 모 관능기에 결합된다. 아미노산 측쇄 중의 카복실 또는 아미노기는 일반적으로 모화합물과의 아미드 결합 형성에 이용될 수 있으며 또는 이 기들은 후술하는 바와 같이 컨쥬게이트 합성시 보호될 필요가 있을 수 있다. 아미노산 또는 폴리펩타이드의 카복실-함유 측쇄와 관련해서, 카복실기는 필요에 따라, 예컨대 R 1 에 의해 블로킹되거나, R 5 에 의해 에스테르화되거나 아미드화되는 것으로 이해될 것이다. 마찬가지로, 아미노산 측쇄 R 16 은 필요에 따라 R 1 으로 블로킹되거나 R 5 로 치환될 것이다. 측쇄 아미노 또는 카복실기와의 이러한 에스테르 또는 아미드 결합은, 모분자와의 에스테르 또는 아미드와 같이, 필요에 따라 산성 (pH<3) 또는 염기성 (pH>10) 조건 하에서 생체내 또는 생체외에서 가수분해가능하다. 다른한편, 이들은 실질적으로 사람의 위장관에서 안정하지만 혈액이나 세포내 환경에서 효소적으로 가수분해된다. 에스테르나 아미노산 또는 폴리펩타이드 아미데이트 역시 유리 아미노 또는 카복실기를 함유하는 모분자 제조시 중간체로서 유용하다. 모화합물의 유리산 또는 유리염기는 예컨대 통상적인 가수분해 공정에 의해 본 발명의 에스테르나 아미노산 또는 폴리펩타이드 컨쥬게이트로부터 쉽게 형성된다. 아미노산 잔기가 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 경우, D, L, 메조, 쓰레오, 또는 에리쓰로 (적절한 것으로) 라세메이트, 스케일메이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 일반적으로, 중간체가 비효소적으로 가수분해될 경우 (유리산이나 유리아민에 대한 화학 중간체로서 아미드가 사용되는 경우가 그럴 것임), D 이성질체가 유용하다. 다른 한편, L 이성질체는 효소적 가수분해와 비효소적 가수분해 두가지 모두에 대해 민감하기 때문에, 위장곤 내에서 아미노산 또는 디펩티딜 전달계에 의해 보다 효율적으로 전달가능하므로, 더 유용하다. 그의 잔기가 R x 또는 R y 로 표시되는 적절한 아미노산에는 다음이 포함된다: 글라이신; 아미노폴리카복실산, 예컨대 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노수베르산 및 2-아미노세바신산; 글루타민 및 아스파라긴과 같은 아미노산 아미드; 아르기닌, 라이신, β-아미노알라닌, γ-아미노부티린, 오르니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시라이신, 알로하이드록시라이신, 및 디아미노부티르산과 같은 폴리아미노-또는 폴리베이직-모노카복실산; 히스티딘과 같은 기타의 아미노산 잔기; α,α'-디아미노글루타르산, α,α'-디아미노아디프산, α,α'-디아미노피멜산, α,α'-디아미노-β-하이드록시피멜산, α,α'-디아미노수베르산, α,α'-디아미노아젤라산 및 α,α'-디아미노세바신산과 같은 디아마ㅣ노디카복실산; 프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, γ-메틸프롤린, 피페콜산, 5-하이드록시피페콜산 및 아제티딘-2-카복실산과 같은 이미노산; 알라닌, 발린, 류신, 알릴글라이신, 부티린, 노르발린, 노르류신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미도디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산, 이소류신, 알로이소류신, 3차-류신, β-메틸트립토판 및 α-아미노-β-에틸-β-페닐프로피온산과 같은 모노-또는 디-알킬(일반적으로 C 1-8 가지달리거나 노르말) 아미노산; β-페닐세리닐; 세린, β-하이드록시류신, β-하이드록시노르류신, β-하이드록시노르발린 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산과 같은 지방족 α-아미노-β-하이드록시산; 호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르류신 잔기와 같은 α-아미노, α-, γ-, δ-또는 ε-하이드록시산; 카나빈 및 카날린; γ-하이드록시오르니틴; D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산과 같은 2-헥소사민산; 페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린과 같은 α-아미노-β-티올; 시스테인; 호모시스테인, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시ㅡ테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌, 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올 에스테르를 비롯한, 기타의 함황 아미노산 잔기; 페닐알라닌, 트립토판 및 고리-치환 α-아미노산, 예컨대 페닐-또는 사이클로헥실아미노산α-아미노페닐아세트산, α-아미노사이클로헥실아세트산 및 α-아미노-β-사이클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로-치환 페닐을 함유하는 페닐알라닌 유사체 및 유도체 (예컨대 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로, p-클로로, 3,4-디클로로, o-, m-, 또는 p-메틸-, 2,4,6-트리메틸, 2-에톡시-5-니트로, 2-하이드록시-5-니트로-및 p-니트로-페닐알라닌); 퓨릴-, 티에닐-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐-또는 나프틸-알라닌; 및 카이뉴레닌, 3-하이드록시카이뉴레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카복시트립토판을 비롯한 트립토판 유사체 및 유도체 사르코신(N-메틸글라이신), N-벤질글라이신, N-메틸알라닌,N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 비롯한 α-아미노 치환된 아미노산; 및 세린, 쓰레오닌, 알로쓰레오닌, 포스포세린 및 포스포쓰레오닌을 비롯한 α-하이드록시 및 치환된 α-하이드록시 아미노산. 폴리펩타이드란 하나의 아미노산 모노머의 카복실기가 다음의 아미노산 모노머의 아미노기 또는 이미노기와 아미드 결합에 의해 결합되어 있는 아미노산의 폴리머이다. 폴리펩타이드에는 디펩타이드, 저분자 폴리펩타이드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질이 포함된다. 단백질은 임의로 3, 5, 10, 50, 75, 100개 이상의 잔기를 함유하며, 적절하게 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 실질적으로 서열-상동적이다. 여기에는 KLH와 같은 면역원 뿐만 아니라 효소(예컨대 하이드로겐 퍼옥시다제), 또는 면역 응답을 일으키고자 하는 모든 종류의 단백질이나 항체가 포함된다. 폴리펩타이드의 특성과 정체는 크게 변할 수 있다. 폴리펩타이드 아미데이트는 폴리펩타이드에 대한 항체를 발생시키는 면역원으로서 유용하거나 (만약 이것이 투여된 동물에서 면역원성을 일으키지 않을 경우) 또는 본 발명의 화합물의 나머지에 대한 에피토프에 대한 항체를 발생시키는 면역원으로서 유용하다. 모 비펩티딜 화합물에 결합할 수 있는 항체들은 모화합물을 예컨대 진단 또는 제조하기 위해, 혼합물로부터 모화합물을 분리하는데 이용된다. 모화합물 및 폴리펩타이드의 컨쥬게이트는 밀접하게 상동적인 동물에서 일반적으로 더 면역원성이기 때문에,그것에 대한 항체 발생을 용이화시키는데 있어서 그 폴리펩타이드를 더욱 면역원성으로 만들어준다. 따라서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 예컨대 토끼, 마우스, 말 또는 래트와 같이 항체 생성에 일반적으로 이용되는 동물에 있어서 면역원성일 수 있다. 폴리펩타이드는 필요에 따라 산성 헤테로원자에 인접한 제1 및 제2 잔기 사이의 펩타이드 결합에 펩타이드 분해성 효소 절단 부위를 함유한다. 이러한 절단 부위는 예컨대 펩타이드 분해성 효소에 의해 인식되는 특정 잔기 서열과 같은 효소적 인식 구조에 의해 플랭크된다. 본 발명의 폴리펩타이드 컨쥬게이트를 절단하기 위한 펩타이드분해 효소는 잘 알려져 있으며 특히 카복시펩티다제가 포함되는데, 이 효소는 C-말단 잔기를 제거함으로써 폴리펩타이드를 절단하며 많은 경우 특정 C-말단 서열에 특이적이다. 이러한 효소 및 그의 기질 요구사항은 일반적으로 잘 알려져 있다. 예컨대, 디펩타이드(주어진 잔기쌍과 유리 카복실 말단을 갖는)는 그의 α-아미노기를 통해 본 명세서의 화합물의 탄소 원자나 인원자에 공유적으로 결합된다. 특정 구체예에서, 아미노산이나 펩타이드로 치환된 포스포네이트기는 적절한 펩타이드분해 효소에 의해 절단되어, 기부(proximal) 아미노산 잔기의 카복실기를 이탈시킴으로써 포스포노아미데이트 결합을 자가촉매적으로 절단한다. 적절한 디펩티딜기는 다음과 같다 (그들의 단일 문자 코드로 표시함): 트리펩타이드 잔기 역시 보호기로서 유용하다. 포스포네이트를 보호하고자 할 경우, 서열-X 4 -pro-X 5 -(여기서 X 4 는 여하한 아미노산 잔기이고 X 5 는 아미노산 잔기, 프롤린의 카복실 에스테르, 또는 수소이다)을 루미널 카복시펩티다제에 의해 절단하여 유리 카복실을 갖는 X 4 를 생산하고, 이것은 자가촉매적으로 포스포노아미데이트 결합을 절단할 것이다. X 5 의 카복시기는 필요에 따라 벤질에 의해 에스테르화시킨다. 디펩타이드 또는 트리펩타이드종은 내장점막이나 다른 세포종류에 대한 전달에 영향을 미칠 수 있는 펩티다제의 공지의 전달 능력 및/또는 민감성에 기초해서 선택할 수 있다. α-아미노기가 결여된 디펩티다제와 트리펩티다제는 내장 점막 세포의 브러쉬 보더막 (brush border membrane)에서 발견된 펩타이드 전달자의 전달기질이다 (Bai, JPF, (1992) Pharm Res. 9:969-978). 따라서 전달 경쟁 팹타이드를 이용해서 아미데이트 화합물의 생체이용성을 증가시킬 수 있다. D 배열에서 하나 이상의 아미노산을 갖는 디 또는 트리펩타이드는 펩타이드 전달에 겸용될 수 있을 것이다. D 배열의 아미노산을 이용해서 아미노펩티다제 N과 같은 브러쉬 보더에 공통적인 프로테아제에 의해 가수분해에 대한 디-또는 트리펩타이드의 민감성을 감소시킬 수 있다. 또한, 디-또는 트리펩타이드는 다른 한편 내장 루멘에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 그들의 상대적인 내성에 기초해서 선택된다. 예컨대, asp 및/또는 glu가 결여된 트리펩타이드나 폴리펩타이드는 아미노펩티다제 A에 대해 불량한 기질이도, 소수성 아미노산 (lue, tyr, phe, val, trp)의 N-말단상의 아미노산 잔기가 결여된 디-또는 트리펩타이드는 엔도펩티다제에 대해 불량한 기질이며, 끝에서 두번째 (punultimate) 위치에 pro 잔기가 결여된 펩타이드는 카복시펩티다제 P에 대해 불량한 기질이다. 세포질의, 신장의, 간의, 혈청의 또는 다른 펩티다제에 의한 가수분해에 대해 비교적 내성이거나 또는 비교적 민감한펩타이드들을 선택하는데 있어서도 비슷한 고려사항을 적용할 수 있다. 이와 같이 잘 절단되지 않는 폴리펩타이드 아미데이트들은 면역원거나 또는, 면역원을 제조하기 위한 단백질 결합에 이용가능하다. 공지의 실험적 또는 승인된 프로테아제 억제제 약물의 포스포네이트 유사체 본 발명에 따라 유도될 수 있는 공지의 실험적 또는 승인된 프로테아제 억제제 약물은 포스포네이트 부분의 인 원자에 링크, 즉 결합할 수 있는 관능기를 적어도 하나 함유하여야 한다. 식 I-VIII의 포스포네이트 유도체들은 소망하는 작용부위, 즉 세포내부에 도달한 후에 여러 단계에 걸쳐 생체내에서 분해될 수 있을 것이다. 세포내부의 작용 메카니즘 중 하나는 예컨대 에스테라제에 의한 최초 절단을 수반하여, 음하전된 "갇힌(locked-in)" 중간체를 방출한다. 세포 내부에서 계대 후, 포스포네이트 전구약물 화합물의 세포내 효소적 절단 또는 변형은 "포획(trapping)" 메카니즘에 의해 절단 또는 변형된 화합물의 세포내 축적을 초래할 것이다. 이어서 이렇게 절단 또는 변형된 화합물은, 절단 또는 변형된 화합물들이 포스포네이트 전구약물로서 유입되는 속도에 상대적으로, 상기 세포를 빠져나갈 수 있는 속도를 감소시키는 전하, 극성 또는 기타 물리적 특성 변화에 의해, 세포 내에 "갇히게", 즉, 세포 내에 축적될 수 있을 것이다. 치료효과가 얻어지는 다른 메카니즘 역시 이용가능하다. 본 발명의 포스포네이트 전구약물 화합물에 의해 효소적 활성화 메카니즘을 수행할 수 있는 효소에는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파타제가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 지도부딘 및 수많은 다른 항레트로바이러스제와 같이, 약물이 뉴클레오사이드 종류인 선택된 경우에는, 약물이 포스포릴화에 의해 생체내 활성화되는 것으로 알려져 있다. 이러한 활성화는 본 발명의 시스템에서 포스포키나제에 의해 "잠겨진" 중간체를 활성 포스포네이트 디포스페이트로의 효소적 전환에 의해 발생될 수 있고/또는 상술한 바와 같이 "갇힌" 중간체로부터의 방출 후 약물 자체의 포스포릴화에 의해 일어날 수 있다. 어떤 경우에서든, 본래의 뉴클레오사이드형 약물은 본 발명의 유도체를 경유해서, 활성 포스포릴화종으로 변환될 것이다. 전기 내용으로부터, 구조적으로 다른많은 공지의 승인된 HIV 프로테아지 억제제 약물과 실험적인 HIV 프로테아제 억제제 약물들이 본 발명에 따라 유도될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 수많은 약물들을 이하에 구체적으로 명시하였다. 그러나, 이하에 제공되는, 약물 패밀리 및 그 본 발명에 따른, 특이적인 멤버의 유도화에 대한 논의는 그에 한정적인 독점배타적인 것이 아니라, 단지 설명목적을 위헤 제시된 것일 뿐이다. 또 다른 예로서, 선택된 약물이 복수개의 반응성 하이드록실 관능기를 함유할 경우, 중간체와 최종생성물의 혼합물이 다시 얻어질 수 있다. 모든 하이드록시기가 대략 비슷하게 반응성인 드문 경우에는, 각각의 모노-치환된 생성물은 거의 동량으로 얻어질 것인 반면, 그보다 소량의 복수-치환 생성물도 결과될 것이기 때문에, 한종류의 우세한 생성물만 기대되는 것은 아니다. 그러나 일반적으로는, 하이드록실기 중 하나는 다른 것(들)보다 더 민감해서, 예컨대 일차 하이드록실은 이차 하이드록실보다 반응성이 더 높고, 간섭되지 않은(unhindered) 하이드록실은 간섭된 것보다 반응성이 더 클 것이다. 결국, 주생성물은 반응성이 가장 큰 하이드록실이 유도된 모노-치환된 것일 것인 반면, 다른 모노-치환 및 복수-치환된 생성물 역시 부생성물로서 얻어질 것이다. 3-하이드록시-5-아미노-펜타미드 코어를 갖는 식 I의 화합물에는 인디나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (ILPPI)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 CGP-49689, CGP-53437, CGP-57813 (Novartis); L-689502, L-693549, L-748496, L-754394, MK-944a, Iddb63, Iddb88 (Merck); Lasinavir (Bristol-Myers Squibb); U-81749(PNU/Pfizer); SB-203386,SKF-108922 (SmithKlineBeecham)으로 동정된 3-하이드록시-5-아미노-멘타미드 코어를 갖는 다른 공지의 PI 화합물의 포스포네이트 유사체를 포함한다. 2-하이드록시-1,3-아미노-프로필아미드 또는 2-하이드록시-1,3-아미노-프로필아미노설폰 코어를 갖는 식 II의 화합물에는 암프레나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (AMLPPI)가 포함된다. 본 발명의 화합물에는 드록시나비어, 텔리나비어, Iddb51 (Searle); Ph4556 (WO 95/29922;Ph5145 (WO 96/31527; DPC-681, DPC-684 (DuPont); VB-11328 (Vertex); TMC-114 (Tibotech/Johnson & Johnson)로서 동정된 2-하이드록시-3-아미도-프로필아미드 또는 2-하이드록시-3-아미도-프로필아미노설폰 코어를 갖는 기타 공지의 PI 화합물의 포스포네이트 유사체가 포함된다.식 II의 화합물은 또한 포삼프레나비어의 포스포네이트 유사체도 포함하며, 여기서 2-하이드록시는 포스포릴화되어, 즉, 2-포스페이트-1,3-아미노-프로필아미노설폰 코어를 갖는다 (미국특허 6,436,989호). 본 발명의 구체예들은 또한 식 IIa-IIg로 표시되는 바와 같은, 다음 식 II의 포스포네이트 유사체도 포함한다: 는 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO94/05639 (1994. 3. 17 공개)의 4 페이지, 15행 내지 6페이지 27행, 15페이지 21행 내지 17 페이지 33행, 및 청구범위 제1항; 미국특허 5,585,397호 (1996. 12. 17. 등록) 컬럼 2, 45행 내지 컬럼 3, 53행, 및 컬럼 8, 1행 내지 컬럼 9, 12행; 미국특허 5,783,701호 (1998. 7. 21 등록) 컬럼 2, 43행 내지 컬럼 3, 64행, 컬럼 8, 13ㅠ행 내지 컬럼 9, 33행, 및 특허청구범위 제 1항; 미국특허 5,856,353호 (1999. 1. 5. 등록)에 컬럼 2, 45행 내지 컬럼 3, 65행, 컬럼 8, 14행 내지 컬럼 9, 37행, 및 청구범위 제1항: 미국특허 5,977,137호 (1999. 11. 2. 등록) 컬럼 2, 43행 내지 컬럼 3, 65행, 컬럼 8, 15행 내지 컬럼 9, 38행, 및 청구범위 제1항; 및 미국특허 6,004,957(1999. 12. 21 등록)의 컬럼 2, 47행 내지 컬럼 4, 3행, 컬럼 8, 18행 내지 컬럼 9, 41행 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO96/33184 (1996. 10. 24 공개) 4페이지 19행 내지 6페이지 5행, 17페이지 11행 내지 19페이지 31행, 및 청구범위 제1항; 및 미국특허 5,723,490호 (1998. 3. 3. 등록) 2컬럼 49행 내지 3컬럼 39행, 8컬럼 66행 내지 10컬럼 36행 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO96/33187 (1996. 10. 24 공개) 4페이지 23행 내지 6페이지 18행, 18페이지 8행 내지 21페이지 18행 및 청구범위 제1항 및 제6항; 미국특허 5,691,372 (1997. 11. 25 등록) 2컬럼 43행 내지 3컬럼 47행, 9컬럼 21행 내지 11컬럼 5행, 및 청구범위 제1항 및 제5항; 및 미국특허 5,990,155호 (1999. 11. 23 등록) 2컬럼 46행 내지 3컬럼 55행, 9컬럼 25행 내지 11컬럼 13행 및 청구범위 제1항 및 제3항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO96/33793 (1999. 7. 8. 공개) 4페이지 1행 내지 7페이지 29행, 17페이지 1행 내지 20페이지 33행 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO96/33815 (1999. 7. 8. 공개) 4페이지 1행 내지 7페이지 19행, 12페이지 18행 내지 16페이지 7행, 및 청구범위 제1항; 및 WO99/65870 (1999. 12. 23 공개) 4페이지 7행 내지 8페이지 4행, 12페이지 7행 내지 16 페이지 4행, 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO00/47551 (2000. 8. 17. 공개) 4페이지 10행 내지 8페이지 29행, 13페이지 14행 내지 17페이지 32행 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO96/76961 (2000. 12. 21 공개) 5페이지 1행 내지 10페이지 24행, 14페이지 28행 내지 20페이지 21행 및 청구범위 제1항. 은 "(I)"로서 다음 문헌에 개시되어 있다: WO99/33792 (1999. 7. 8 공개) 4페이지 5행 내지 7페이지 35행, 17페이지 10행 내지 21페이지 6행 및 청구범위 제1항: WO95/24385 (1995. 9. 14 공개) 4페이지 24행 내지 7 페이지 14행, 16 페이지 20 행 내지 19 페이지 8행 및 청구범위 제1항 및 제29항; 미국특허 6,127,372호 (2000. 10. 03 등록) 2컬럼 58행 내지 4 컬럼 28행, 8컬럼 66행 내지 10컬럼 37행 및 청구범위 제1항. 2-하이드록시-3-아미노-프로필아미드 코어를 갖는 식 III의 화합물은 KNI-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제(KNILPPI)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 KNI-764 (JE-2147, AG1776); KNI-102, KNI-227, KNI-241, KNI-272, KNI-413, KNI-549, KNI-577, KNI-727, JE-2178 (Japan Energy); Ph3939 (EP 587311); R-87366, Iddb134 (Sankyo); VLE-776 (Scripps Institute)로서 동정된 바 있는 2-하이드록시-3-아미도-프로필아미드 또는 2-하이드록시-3-아미도-프로필아미노설폰 코어를 갖는 공지의 다른 PI 화합물의 포스포네이트 유사체를 포함한다. 2-하이드록시-4-아미노-부틸아민 코어를 갖는 식 IV의 화합물에는 리토나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (RLPPI)와 로피나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (LLPPI)가 포함된다. 본 발명의 화합물에는 A-76928, A-80735, A-80987 (Abbott Laboratories)로서 동정된 바 있는 2-하이드록시-4-아미노-부틸아민 코어를 갖는 공지의 다른 PI 화합물의 포스포네이트 유사체가 포함된다. 아실화된 1,3-디아미노프로판 코어를 갖는 식 V의 화합물은 사퀴나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (SLPPI)와 넬피나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (NLPPI)를 포함한다. 본 발명의 화합물에는 Ro-33-2910, Ro-33-4649 (Hofman La Roche); BMS-182193, BMS-186318, BMS-187071 (Bristol-Myers Squibb); JG-365 (Univ. of Wisconsin); L-704325, L-738872, L- 739594, L-743770(Merck & Co.); LB-71206 (LG Chemical Ltd.); LY-296242, LY-314163, LY-316683, LY-326620(Eli Lilly Co.), Palinavir (BioMega/Bl); Ph5640,Ph6090 (WO97/21100)로 동정된 아실화 1,3-디아미노프로판 코어를 갖는 공지의 다른 PI 화합물의 포스포네이트 유사체가 포함된다. 2-하이드록시-3-디아자-프로필아미드 코어를 갖는 식 VI의 화합물은 아타자나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (ATLPPI)를 포함한다. 본 발명의 화합물에는 CGP-56603, CGP-53820, CGP-70726 (Novartis), ABT-538 (Abbott Laboratories), 및 DG-35 (National Cancer Institute)로 동정된 2-하이드록시-3-디아자-프로필아미드 코어를 갖는 공지의 다른 PI 화합물의 포스포네이트 유사체가포함된다. 설폰아미드 5,6-디하이드로-4-하이드록시-2-피론 코어를 갖는 식 VII의 화합물은 티프라나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (TLPPI)를 포함한다. 식 VIII의 화합물은 6원 또는 7원 고리, 사이클릭 카보닐, 설폰 또는 설포닐 코어를 가지며 여기서 Y 1 은 산소, 황 또는 치환된 질소이고 M2는 1 또는 2이다. 본 발명은 예컨대 식 VIIIa-d와 같은 사이클릭 카보닐-유사 포스포네이트프로테아제 억제제 화합물 (CCLPPI)을 포함한다. 포스포네이트기가 없는 사이클릭 카보닐 프로테아제 억제제는 미국특허 RE37781; 6,503,898; 5,880,295; 5,811,422; 5,610,294; 5,559,252 및 5,506,355호 뿐만 아니라 이들의 특허출원및 그에 대응하는 특허, 또는 관련 우선권 주장출원에도 설명되어 있다. CCLPPI 화합물은 또한 다음의 포스포네이트유사 화합물도 포함한다: 는 "(I)"로서 WO94/19329 (1994. 9. 1 공개) 4페이지 23행 내지 21페이지 16행 및 청구범위 제1항에 설명되어 있다. WO94/19329의 우선권 주장 기초 출원 및 그의 관련 출원 및 특허도 포함된다. 입체이성질체 식 I 및 II로 예시되는 본 발명의 화합물은 예컨대 키랄 탄소 또는 인 원자와 같은 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 아트로프이성질체(atropisomers)를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세믹 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 모든 비대칭, 키랄 원자 또는 여하한 비대칭, 키랄 원자에서 엔리취 되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 즉, 설명으로부터 명확한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세믹 혼합물로서 제공된다. 라세믹 혼합물과 부분입체이성질체 혼합물 두가지 모두, 그리고 개별적인 분리되거나 합성된, 그의 에난티오머 또는 입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 광학 이성질체가 모두 본 발명의 범위에 속한다. 라세믹 혼합물은 예컨대 산이나 염기와 같은 광학 활성정인 어드졍트를 이용하여 형성된 부분입체이성질체염의 분리 및 그에 이은 광학 활성물질로의 전환과 같이, 공지기술으르 통해 실질적으로 광학적으로 순수한 각각의 개별적인 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우, 소망되는 광학 이성질체는 소망되는 출발물질의 적절한 입체이성체로부터 출발해서 입체특이적 반응 수단에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물은 또한 몇가지 경우 호변이성질체(tautomeric isomers)로서 존재할 수도 있다. 비록 한가지 탈국소화 공명 구조만 설명하였으나, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위에 포괄된다. 예컨대, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸계 대해 엔-아민 토오토머가 존재하며 이들의 가능한 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 염 및 수화물 본 발명의 조성물은 임의로 본 발명의 화합물의 염, 특히 예컨대 Na + , Li + , K + , Ca 2+ 및 Mg 2+ 를 함유하는 약학적으로 허용가능한 비독성염을 포함한다. 이러한 염은 알칼리 및 알칼리토금속 이온 또는 암모늄 및 사급 아미노이온과 같은 적절한 양이온을 산성 음이온 부분, 특히 카복실산과 조합시킴으로써 유도된다. 수용성염이 소망되는 경우, 일가염이 바람직하다. 금속염은 일반적으로 본 발명의 화합물의 금속 수산화물을 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조되는 금속염의 예로는 Na + , Li + , 및 K + 를 함유하는 염을 들 수 있다. 용해성이 덜한 금속염은 적절한 금속 화합물을 첨가함으로써 보다 용해성이 높은 염용액으로부터 침전시킬 수 있다. 또한, 특정 유기산 및 무기산, 예컨대 HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 또는 유기 설폰산을 염기 중심, 일반적으로는 아민 또는 산성기에 산부가함으로써 염을 형성할 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 비이온화 형태로 뿐만 아니라, 쯔비터이온 형태로, 그리고 수화물에서와 같이 물의 입체화학론적 양과 함께 배합물로서 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위에는 또한 하나 이상의 아미노산과 모화합물과의 염도 포함된다. 비록 아미노산은 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산과 같은 염기성기나 산성기를 갖는 측쇄를 갖는 것이거나, 글라이신, 세린, 쓰레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신과 같이 중성기를 갖는 것이겠지만, 상기한 모든 아미노산, 특히, 단백질 성분으로서 발견되는 자연발생적인 아미노산이 특히 적절하다. HIV 프로테아제의 억제방법 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 조성물로 HIV를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 처리하는 단계를 포함하는 HIV 프로테아제 활성의 억제방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 HIV 프로테아제 억제제, 이러한 억제제의 중간체로서 작용할 수 있으며, 또는 후술하는 바와같은 기타 용도를 갖는다. 이러한 억제제는 HIV 프로테아제에 독특한 기하구조를 갖는 HIV 프로테아제의 공간이나 표면상의 위치에 결합할 것이다. HIV 프로테아제 결합 조성물은 다양한 가역 정도를 가지면서 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물들은 본 발명의 방법에 사용하는데 있어서 이상적인 후보들이다. 일단 표지되면, 실질적으로 비가역적인 결합 조성물은 HIV 프로테아제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HIV 프로테아제를 함유하는 것으로 추정되는 샘플 중에서 HIV 프로테아제를 검출하기 위한 방법에 관한 것으로 다음 단계, 즉: HIV 프로테아제를 함유하는 것으로 추정되는 샘플을, 표지와 결합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 처리하고; 표지의 활성에 미치는 샘플의 효과를 관찰하는 단계를 포함하여 이루어진다. 적절한 표지는 진단 분야예 잘 알려져 있으며 안정한 유리 래디칼, 플루오로포어, 방사능 동위원소, 효소, 화학발광기 및 발색단이 여기에 포함된다. 본 발명의 화합물들은 하이드록실, 카복실, 설프하이드릴 또는 아미노와 같은 관능기를 이용하여 상법에 따라 표지시킨다. 본 발명의 문맥상, HIV 프로테아제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양체; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 정액, 타액, 조직 샘플 등); 실험실적 샘플; 음식물, 물 또는 공기 샘플; 세포 추출물, 특히 소망되는 당단백질을 합성하는 재조합 세포와 같은 바이오프로덕트 샘플; 등을 포함한다. 일반적으로 이러한 샘플은 HIV 프로테아제를 생산하는 유기체, 종종 HIV와 같은 병원성 유기체를 함유하는 것으로 추정될 것이다. 샘플은 물 및 유기용매/물 혼합무을 비롯한 여하한 매질 중에 함유될 수 있다. 샘플에는 인간 및 인공 물질 예컨대 세포 배양체와 같은 살아있는 유기체가 포함된다. 본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 첨가하거나 또는 본 발명의 조성물의 전구체를 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 첨가단계는 상술한 여하한 투여방법을 포함한다. 소망되는 경우, 조성물 적용 후에, HIV 프로테아제 활성의 직간접적 검출방법을 비롯한 여하한 방법에 의해 HIV 프로테아제의 활성을 관찰할 수 있다. HIV 프로테아제 활성의 정량적, 정성적 및 반정량적 방법을 모두 고려할 수 있다. 일반적으로 상술한 스크리닝 방법 중 한가지를 적용하나, 살아있는 유기체의 생리적 특성을 관찰하는 것과 같은 다른 방법 역시 적용가능하다. HIV 프로테아제를 함유하는 유기체는 HIV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에 있어서 HIV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 그러나, 인체 면역결핍 바이러스를 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝 함에 있어서는, 효소분석 결과가 세포배양 분석과 일치하지 않을수도 있음을 염두에 두어야 한다. 따라서, 세포에 기초한 분석이 일차적인 스크리닝 도구가 되어야 한다. HIV 프로테아제 억제제의 스크린 본 발명의 조성물을, 효소 활성을 평가하기 위한 통상적인 여하한 기술에 의해 HIV 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. 본 발명의 문맥상, 일반적으로 조성물을 생체외에서 HIV 프로테아제의 억제에 대해 먼저 스크리닝 하고 억제활성을 나타내는 조성물들을 생체내 활성에 대해 스크리닝한다. 생체외 Ki(억제 상수)가 약 5 x 10 -6 M 미만, 일반적으로 1 x 10 -7 M 미만, 바람직하게는 약 5 x 10 -8 M 미만인 조성물이 생체내에서 사용하기에 바람직하다. 유용한 생체외 스크린을 상세히 설명하였으며 여기서 다시 설명하지 않는다. 그러나, 실시예는 생체외 분석방법을 적절히 설명한다. 약학적 포뮬레이션 본 발명의 화합물을 관행적 실무에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 조성시켰다. 타블렛은 부형제, 유동화제(glidants), 충전제, 바인더 등을 함유할 것이다. 수성 포뮬레이션은 멸균 형태로 조제되며 경구 경로 이외의 경로로 전달하고자 할 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 포뮬레이션은 필요에 따라 "H및book of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산과 다른 항산화제, EDTA와 같은 킬레이팅제, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산을 포함한다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11이며, 보통 약 7 내지 10이다. 활성 성분은 단독으로 투여할 수도 있지만 이들을 약학적 포뮬레이션으로서 존재시키는 것이 바람직할 수도 있다. 수의용 및 인간용의 두가지 모두의 용도의 본 발명의 포뮬레이션은 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 활성 성분과, 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분들을 포함한다. 담체(들)은 포뮬레이션의 다른 성분들과 겸용가능해야 하며 투여받는 대상자에게 생리적으로 무독하여야 한다. 포뮬레이션은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 이 포뮬레이션은 유닛 복용 형태로 간편하게 제공되며 제약분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이에 관한 기술 및 포뮬레이션은 일반적으로 Remkington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법은활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들로 구성된 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 이 포뮬레이션은 액상 담체 또는 미세하게 분할된 고체상 담체 또는 두가지 모두와 활성 성분을 균일하고 밀접하게 잘 결합시킨 다음, 필요에 따라 성형함으로써 제조한다. 본 발명의 포뮬레이션은 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐쉐이, 또는 타블렛과 같은 불연속적인 유닛으로서 제공될 수 있으며; 분말이나 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액상 에멀젼으로서 또는 유중수형 액상 에멀젼으로서 제공된다. 활성 성분은 또한 환제, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다. 타블렛은 한가지 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 만들어진다. 압착 타블렛은 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 함께, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형으로 활성 성분을 적절한 기계에서 압착시킴으로써 만들 수 있다. 성형 타블렛은 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화 활성 성분의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 만들 수 있다. 타블렛은 임의로 코팅 또는 스코어링시킬 수 있으며 필요에 따라 활성 성분을 서서히 또는 조절적으로 방출되도록 조제돌 수 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 입이나 피부의 감염 치료를 위해, 포뮬레이션을, 예컨대 0.075 내지 20% w/w (예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w와 같이 0.1% w/w 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성성분을 포함하는), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성성분을 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 적용하는 것이 바람직하다. 연고로서 조제될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 베이스로서 사용될 수 있다. 다른 한편, 활성 성분들은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로써 조성될 수도 있다. 소망될 경우, 크림 베이스의 수성상은 폴리하이드릭 알코올, 즉, 프로필렌 글라이콜, 부탄, 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG400 포함) 및 그의 혼합물과 같이 하이드록실기를 2개 이상 갖는 알코올을 예컨대 적어도 30% w/w 함유할 수 있다. 국소용 조성물은 피부나 다른 감염 부위를 통한 활성성분의 흡수나 침투를 촉진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 피부침투 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드와 관련 유사체를 들 수 있다. 본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지방식에 따라 공지 성분으로부터 조성시킬 수 있다. 오일상은 유화제 (달리 에멀젼트라고도 알려져 있음)만을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일중 어느 하나 또는 지방과 오일 두가지 모두의 혼합물을 하유하는 것이 요망된다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제 역할을 하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 좋다. 오일과 지방을 모두 함유하는 것도 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)과 함께 또는 부재하에 유화제(들)을 소위 유화 왁스로 만들고 오일 및 지방과 왁스를 함께 소위 유화연고 베이스로 만들면 이것은 크림 포뮬레이션의 유성 분산을 형성하는 것이다. 본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글라이세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다. 본 발명의 포뮬레이션에 적합한 오일이나 지방의 선택은 소망되는 코스메틱 특성을 달성하는가에 기초한다. 바람직하게는, 크림은 튜브나 다른 용기로부터의 누출을 방지하기 위해 적당한 점도를 가지면서 기름지지 않고(non-greasy), 얼룩이 남지 않아야 하며(non-staining) 및 씻어낼 수 있는 제품이어야 한다. 직쇄 또는 가지달린 사슬, 일염기 또는 이염기 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글라이콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 가지달린 사슬 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있으며 마지막으로 열거한 세가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요망되는 특성에 따라 단독으로 또는 복합적으로 사용될 수 있다. 또는, 화이트 소프트 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 고융점 액체를 사용하기도 한다. 본 발명에 따른 약학적 포뮬레이션은 본 발명에 따른 배합물과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 필요에 따라 다른 치료제를 함유한다. 활성성분을 함유하는 약학적 포뮬레이션은 의도하는 투여방법에 적합한 어떤 형태든 취할 수 있다. 예컨대 경구로 사용하고자 할 경우, 타블렛, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 조제할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 공지 제조방법에 따라 조제할 수 있으며 이러한 조성물은 감미제, 향료, 착색제 및 방부제를비롯한 한가지 이상의 성분을 첨가하며 먹기 좋은 제제로 만들 수 있다. 타블렛 제조에 적합한, 약학적으로 허용가능하며 비독성인 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 타블렛이 허용가능하다. 이러한 부형제로는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카싱; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 들 수 있다. 타블렛은 코팅되지 않을 수도 있고 마이크로캡슐화를 비롯한 공지 기술에 의해 코팅시킴으로써 위장관에서의 붕해와 흡착을 지연시킴으로써 장기간 활성을 유지하도록 만들수도 있다. 예컨대, 글라이세릴 모노스테아레이트나 글라이세릴 디스테아레이트와 같은 지연형 재료를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다. 경구용 포뮬레이션은 또한, 활성성분을 예컨대 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합시키는 경젤 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 또는, 활성성분을 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질이나 물과 혼합시키는, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 활성물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가간트 및 검 아카시아와 같은 현탁제, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연발생적인 포스파타이드(예컨대 레시틴), 장쇄 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합생성물 (예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 무수헥시톨로부터 유도된 부분에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 한가지 이상의 방부제, 한가지 이상의 착색제, 한가지 이상의 향료 및 수크로스나 사카린과 같은 한가지 이상의 감미료를 함유할 수도 있다. 오일 현탁액은 활성성분을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일이나, 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 조성시킬 수 있다. 경구용 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미료와 향료를 첨가하여 맛 좋은 경구용 제제를 만들 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다. 물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제나 습윤제, 현탁제 및 한가지 이상의 방부제와 함께 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제는 상술한 바와 같이 예시된다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미료, 향료 및 착색제가 존재해도 무방하다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일수도 있다. 오일상은 올리브 오일이나 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제에는 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 천연발생적인 검, 대두 레시틴과 같은 천연발생적인 포스파타이드, 소르비탄 모노올리에이트와 같은 무수 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르와의 축합생성물이 포함된다. 에멀젼은 감미료와 향료를 함유할 수도 있다. 시럽과 엘릭시르제는 글라이세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미료와 함께 조성될 수도 있다. 이러한 포뮬레이션은 또한 진통제(demulcent), 방부제, 향료 또는 착색제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제 형태일 수도 있다. 이 현탁액은 상기한 현탁제와 습윤제 또는 적절한 분산제를 이용하여 공지기술에 따라 조성할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 1,3-부탄-디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 조성된 멸균 주사용액 또는 현탁액일수도 있고, 또는 동결건조된 분말일 수도 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매로는 물, Ringer 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 들 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노 또는 디글라이세라이드를 비롯하여 여하한 블랜드 고정 오일이든 사용가느하다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 이용할 수 있다. 단일 투여 형태를 만들기 위해 담체 재료와 결합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 향태에 따라 달라진다. 예컨대, 사람에게 경구투여하도록 의도된 서방형 제제는 총 조성물에 대해 약 5 내지 약 95% (중량:중량)의 적절하고도 간편한 담체 물질과 혼합된 활성 물질 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여량을 쉽게 측정할 수 있도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 주입용 수용액은 적절한 용량이 약 30mL/시간의 속도로 주입될 수 있도록, 용액 1 밀릴터 당 활성성분을 약 3 내지 500 μg 함유할 수 있다. 눈에 투여하는 국소용 조성물에 적합한 포뮬레이션은 적절한 담체, 특히 활성성분용 수성 용매 중에 활성성분이 용해되거나 현탁된 점안약을 포함할 수도 있다. 활성성분은 이러한 포뮬레이션 중에 0.5 내지 20%, 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 입 안으로 국소투여하는데 적합한 포뮬레이션로는 대개 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트로된 향료 베이스에 활성 성분이 함유된 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분이 함유된 파스티유(pastilles); 및 적절한 액상 담체 중에 활성 성분이 함유된 마우스워시를 들 수 있다. 직장 투여용 포뮬레이션은 예컨대 코코아 버터나 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다. 폐내(intrapulmonary) 또는 비내(nasal) 투여에 적합한 포뮬레이션은 예컨대 0.1 내지 500 마이크론, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크론 등의 입도를 가지며, 폐포에 도달하도록 입을 통해 흡입하거나 비강내로 급속히 흡입함으로써 투여된다. 적절한 포뮬레이션에는 활성성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여용으로 적합한 포뮬레이션은 종래 방법에 따라 제조될 수 있으며 후술하는 바와 같이 HIV 감염의 치료나 예방에 사용되는 이제까지의 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다. 질내 투여에 적합한 포뮬레이션은 활성성분에 더해 기술분야에 적합한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 포뮬레이션으로서 제공될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 포뮬레이션에는 항산화제, 완충제, 정균제 및 포뮬레이션을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만들어주는 용질을 함유할수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 포뮬레이션은 유닛-투여형 또는 멀티-투여형 용기, 예컨대 밀봉 앰플이나 바이알 중에 제공될 수 있으며, 사용직전에 예컨대 주사용수와 같은 멸균 액상 담체만 첨가하면 될 수 있게끔 냉동-건조(동결건조) 조건하에 보관 할 수 있다. 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 타블렛으로부터 즉석 주사용액 및 현탁액을 조제한다. 바람직한 유닛 투여 포뮬레이션은 상술한 바와 같이 활성성분을 일일 투여량 또는 일일 유닛-서브 투여량으로 함유하는 것이거나, 또는 그의 적절한 분획량으로 하유하는 것이다. 상기 특정예로서 설명한 성분들에 더해서 본 발명의 포뮬레이션은 문제의 포뮬레이션 종류와 관련하여 기술분야에서 통상적으로 이용되는 다른 제제들도 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 향료를 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 상기한 한가지 이상의 활성성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 주성물도 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질로서 수의 분야에서 허용가능하거나 불활성인 고체, 액체, 또는 기체상 재료일 수 있고 활성 성분과 혼용가능하여야 한다. 이들 수의용 조성물은 경구, 비경구 또는 기타 원하는 여하한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 이용하여, 복용빈도를 낮추거나, 주어진 활성성분의 약동학적 또는 독성 프로필을 개선시키도록 활성성분의 방출특성이 조절 또는 제어된, 본 발명의 한가지 이상의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 조절방출형 약학적 포뮬레이션 ("조절방출형 포뮬레이션")을 제공한다. 활성성분의 유효량은 적어도 치료하고자 하는 증상의 특성, 독성, 화합물을 예방용(저투약량)으로 사용할 것인지 또는 활성 바이러스 감염에 대항해서 사용할 것인지, 전달 방법, 및 약학적 포뮬레이션에 따라 달라지며, 통상적인 투여량 점증 연구를 이용하여 임상의가 결정한다. 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이 될 것으로 예상할 수 있다. 일반적으로는 1일에 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이 될 것이다. 더욱 일반적으로는 1일에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중이 될 것이다. 예컨대, 성인 인간의 1일 후보 투여량은 체중 70kg으로 할 때 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg이 될 것이며 단일 또는 복수회 투여 형태가 될 것이다. 투여 경로 본 발명의 한가지 이상의 화합물 (이하 활성성분이라 칭함)을 치료하고자 하는 증상에 적합한 여하한 경로로 투여한다. 적절한 경로에는 경구, 직장, 코, 국소용 (볼내 및 설하 경로 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내, 경막외를 비롯) 등의 경로가 포함된다. 바람직한 경로는 예컨대 피투여자의 증상에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 한가지 장점은 이들이 경구적으로 생체이용가능하고 따라서 경구투여될 수 있다는 것이다. 복합요법 본 발명의 조성물은 또한 다른 활성성분들과 복합적으로 사용가능하다. 이러한 복합치료제는 치료하고자 하는 증상, 성분들의 교차반응성 및 복합요법의 약리학적 특성에 기초해서 선택된다. 예컨대, 질감염 치료시에는, 본 발명의 조성물을 다른 프로테아제 억제제, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 또는 HIV 인테그라제 억제제와 같은 다른 항바이러스제와 배합시킬 수 있다. 본 발명의 여하한 화합물을 HIV 감염 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기위한 단위 투여제형으로서 한가지 이상의 다른 활성성분들과 배합하는 것도 가능하다. 이러한 복합요법은 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다. 순차적으로 투여할 경우, 복합제를 2회 이상 투여할 수 있다. 복합제 중 제2 및 제3 활성성분들 역시 항HIV 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물과 복합적으로 투여될 활성성분의 예로는 프로테아제 억제제, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제를 들 수 있다. 복합요법은 "상승" 또는 "상승적" 효과, 즉, 이들 활성성분들을 함께 사용했을 때 달성되는 효과가 이들 화합물들을 따로따로 사용했을때 얻어지는 효과의 합보다 더 크게 되는 효과를 달성한다. 상승적 효과는 활성성분을: (1) 함께 공동-조성시켜 투여하거나 또는 복합 포뮬레이션으로서 동시에 전달하거나; (2) 별개의 다른 포뮬레이션으로서 번갈아 또는 병렬로 전달하거나; 또는 (3) 그 밖의 다른 스케쥴에 따라 투여함으로써 달성할 수 있다. 교대로 투여하는 치료법으로 전달할 경우, 상승적 효과는 화합물들을 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 예컨대 별개의 타블렛, 알약 또는 캡슐로 투여하거나, 또는 별도의 시린지를 통해 다르게 주사함으로써 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교태 투여법에서는, 각각의 활성성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉, 순서대로 투여하는 반면, 복합 요법에서는, 두가지 이상의 활성성분의 유효 투여량을 한꺼번에 투여한다. 상승적 항바이러스 효과란 복합체의 개별 화합물의 순수하게 예측된 부가적 효과보다 더 크다. 본 발명의 화합물의 대사산물 본 발명의 범위에는 종래기술에 비해 신규하고 자명하지 않은 한, 본 발명의 화합물의 생체내 대사 생성물도 포함된다. 이러한 생성물은 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등에 의해, 주로 효소적 프로세스로 인해 결과될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사산물이 생산되는데 충분한 기간동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된, 신규하고도 자명하지 않은 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 일반적으로 방사능 표지된 (예컨대 14 C 또는 3 H) 본 발명의 화합물을 제조하여 래트, 마우스, 기니 픽, 원숭이, 또는 인간과 같은 동물에게 검출가능한 투여량 (예컨대 약 0.5 mg/kg을 초과하는 양)으로 비경구적으로 투여하여, 충분히 대사를 진행시키고 (일반적으로 약 30초 내지 30시간) 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터분리함으로써 동정한다. 이 생성물들은 표지되어 있으므로 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사산물 중 살아남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용함으로써 분리한다). 대사산물 구조는 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 통상적인 방식으로 결정한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘알려진 통상적인 약물 대사분석과 동일한 방법으로 행한다. 전환 생성물은 생체내에서 달리 발견되지 않는한, 그드르 자신의 HIV 프로테아제 억제 활성을 갖지 않는다고 해도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여의 진단 분석에 유용하다. 대용 위장관 분비에 있어서 본 발명의 화합물의 안정성을 측정하기 위한 스케쥴 및 방법은 공지이다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시, 대용 장액 또는 위액 중에서 탈보호되는 보호기가 약 50 몰 퍼센트 미만이면 그 화합물을 본 명세서에서 안정한 것으로 정의한다. 단지 이들 화합물이 위장관에서 안정하다고 해서 이들이 생체내에서 가수분해되지 못한다는 것은 아니다. 본 발명의 포스포네이트 전구약물은 일반적으로 소화계에서 안정할 것이지만, 실질적으로는 소화강, 간 또는 기타 대사 기관이나 일반적으로 세포 내에서 모약물로 가수분해 될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 예시적 제조법 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조방법을 여러가지 제공한다. 이러한 조성물은 유기 합성의 적용가능한 기술을 사용함으로써 제조한다. 이러한 많은 기술은 에컨대 "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1,Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2,Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade,1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; 뿐만 아니라 March, J.,"Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)에 잘 설명되어 있다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) Synthesis 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett. 3261; 미국특허 제5,663,159호의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 포스포네이트 에스테르의 합성은 친핵성 아민이나 알코올을 대응하는 활성화 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시킴으로써 수행한다. 예컨대, 뉴클레오사이드의 5'-하이드록시에 클로로포스포네이트를 부가하는 것은 뉴클레오사이드 포스포네이트 모노에스테르의 잘 알려진 제조방법이다. 활성화 전구체는 몇가지 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 전구약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올로부터 제조된다 (Wissner 외 (1992) J.Med. Chem . 35:1650). 클로로포스포네이트는 인 트리클로라이드와 치환된 디올과의 반응에 의해 얻어지는 대응하는 클로로포스포네이트를 산화시킴으로써 만든다 (및erson 외 (1984) J. Org. Chem. 49:1304). 다른한편, 클로로포스포네이트 제제는 치환된-1,3-디올을 포스포러스옥사이클로라이드로 처리함으로써 만든다 (Patois 외, (1990) J.Chem. Soc. Perkin Trans. I :1577). 클로로포스포네이트종은 또한, 클로로포스폴란 또는 포스포라미데이트 중간체로부터 만들어질 수 있는 대응하는 사이클릭 포스파이트로부터도 현시적으로 (in situ) 생성될 수도 있다 (Silverburg 외 (1996) Tetahedron Lett., 37:771-774). 파이로포스페이트 또는 인산으로부터 제조되는 포스포로플루오라이드 중간체는 또한 사이클릭 전구약물의 제조시 전구체로서도 작용할 수 있다 (Watanabe 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29: 5763-66). 주의: 플루오로포스페이트 화합물은 독성이 매우 높을 수 있음! 본 발명의 포스포네이트 전구약물들은 또한 미쓰노부 반응 (Mitsunobu,(1981) Synthesis, 1 ; Campbell, (1992) J. Org.Chem ., 52: 6331)에 의해 전구체 유리산으로부터, 그리고 카보디이미드 (Alex및er 외, (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59: 1853; Casara 외, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett., 2: 145; Ohashi 외, (1988) Tetrahedron Lett. , 29: 1189), 그리고, 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄염 (Campagne, 외, (1993) Tetrahedron Lett. , 34: 6743)을 비롯하여 기타의 산커플링 시약으로부터도 제조할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴 할라이드는 포스파이트 유도체와 함께 Ni +2 촉매 반응을 수행함으로써 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 생성시킨다 (Balthazar 외 (1980) J. Org. Chem. 45:5425). 포스포네이트는 또한 방향족 트리플레이트를 이용하여 팔라듐 촉매 존재 하에 클로로포스포네이트로부터 제조될 수 있다 (Petrakis 외 (1987) J. Am. Chem. Soc . 109:2831; Lu 외 (1987) Synthesis , 726). 또 다른 방법에서 아릴 포스포네이트 에스테르를 음이온 재배열 조건 하에서 아릴 포스페이트로부터 제조한다(Melvin (1981) Tetrahedron Lett . 22: 3375; Casteel 외, (1991) Synthesis, 691). 사이클릭 알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체와의 N-알콕시 아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 링커에 대한 일반적인 합성을 제공한다 (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35: 4114). 상기한 이들 방법들은 또한 W 5 기가 헤테로사이클인 화합물에도 적용가능하다. 포스포네이트의 사이클릭-1,3-프로파닐 전구약물은 또한 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 커플링 시약을 염기 (예컨대 피리딘) 존재 하에 이용하여 포스폰 이산 및 치환된 프로판-1,3-디올로부터도 합성가능하다. 1,3-디이소프로필카보디이미드와 같은 기타의 카보디이미드 기제 커플링 시약 또는 수용성 시약, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이드 하이드로클로라이드 (EDCD)를 이용해서 사이클릭 포스포네이트 전구약물을 합성할 수도 있다. 카보닐기는 Ellis의 US2002/0103378A1 및 Hajima의 미국특허 6,018,049호를 비롯하여 공지 방법에 따라 하이드록시기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 반응식 및 실시예 본 발명의 조성물의 예시적인 제조방법 몇가지를 이하에 설명한다. 이들 방법들은 이러한 제조방법의 특성을 설명하기 위해 의도된 것으로 적용가능한 방법을 여기로 한정하려는 것은 아니다. 이들 예시적인 방법들의 일반적인 측면을 하기 및 실시예란에 설명하였다. 다음 공정에 따른 각 생성물들을 후속적인 공정에서 사용하기 전에 임의로 분리, 단리 및/또는 정제한다. 일반적으로, 온도, 반응시간, 용매, 워크업 공정 등과 같은 반응조건은 수행하고자 하는 특정 반응에 대해 기술분야에서 관용적으로 사용하는 것으로 한다. 인용문헌은 그 내용에서 인용된 것과 그 조건에 관한 상세 설명을 모두 포함하는 것이다. 일반적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃, 용매는 비양성자성 또는 양성자성이고, 반응시간은 10초 내지 10일이다. 워크업은 일반적으로 여하한 미처리 시약의 쿠엔칭(quenching)과 그에 이은 물층/유기층 시스템간의 분별 (추출) 및 생성물을 함유하는 층의 분리단계로 구성된다. 산화 및 환원 반응은 일바적으로 실온(약 20℃) 부근에서 수행되나, 금속 하이드라이드 환원의 경우 종종 그 온도는 0℃ 내지 -100℃로 저하되며, 용매는 환원의 경우 일반적으로 비양성자성이고 산화의 경우에는 양성자성 또는 비양성자성이다. 반응시간은 소망되는 전환을 달성하도록 조정할 수 있다. 축합반응은 일반적으로 실온 근처의 온도에서 수행하나, 비-평형, 운동역학적으로 조절된 축합 감소 온도 (0℃ 내지 -100℃)도 흔히 이용된다. 용매는 양성자성 (흔히 평형 반응에서) 또는 비양성자성 (흔히 운동역학적으로 조절된 반응에서)일 수 있다. 반응 부산물의 공비제거와 같은 표준 합성 기술 및 무수반응조건의 사용 (예컨대 불활성 환경)은 기술 분야에서 널리 사용되는 조건이며 적용가능할 경우 적용될 것이다. "처리된", "처리하는", "처리" 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응, 반응하도록 하는, 접촉하도록 하는 이라는 것과, 기술분야에서 한가지 이상의 화학물질을 그러한 방식으로 처리해서 그것을 하나 이상의 다른 화학물질로 변환시키는데 사용되는 기타의 용어의 의미이다. 즉, "화합물 1을 화합물 2로 처리한다"는 것은 "화합물 1을 화합물 2와 반응하도록 한다", "화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다", "화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다"와 동의어이며, 이 밖에도, 화합물 1을 화합물 2로 "처리", "반응", "반응하도록 하는" 것을 합리적으로 가리키는 유기합성분야의 공통적인 기타 표현과 동의어이다. "처리"라는 의미는 유기 화학물질을 반응시키는 합리적이고 통상적인 방식을 가리키는 것으로 한다. 달리 언급하지 않는 한 보통 농도 (0.01M 내지 10M, 일반적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 전형적으로는 -78℃ 내지 150℃, 더욱 전형적으로는 -78℃ 내지 100℃, 더욱 전형적으로는 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (일반적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 분위기(일반적으로 산소 및 물에 민감하지 않은 반응에서는 공기, 산소 또는 물에 민감한 반응의 경우에는 질소나 아르곤) 등을 의도하는 것으로 한다. 유기합성 분야에서 알려진 유사반응에 관한 지식을 이용하여 주어진 공정에서 "처리"를 위한 조건과 기구를 선택한다. 특히, 유기합성분야의 당업자는 당해 기술분야의 지식에 기초해서 설명된 프로세스의 화학적 반응을 성공적으로 수행할 것으로 합리적으로 예측되는 조건과 장치를 선택한다. 상기한 예시적인 반응식 및 실시예 (이하 "예시적 반응식"이라 칭함)을 변형함으로써 특정의 예시적인 재료의 많은 유사체가 생산된다. 유기합성의 적절한 방법에 대해 설명하고 있는 상기한 인용문헌들은 이러한 변형에 적용가능하다. 각각의 예시적 반응식에서, 각각의 반응 생성물 및/또는 출발물질로부터 반응 생성물을 서로 분리하는 것이 바람직하다. 당해 기술분야의 공지 기술에 의해, 각 단계 또는 시리즈 단계의 소망 생성물을 분리 및/또는 정제(이하 분리된)하여 소망되는 균일도를 갖도록 한다. 일반적으로 이러한 분리는 복수상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피는 예컨대: 역상 및 정상상; 사이즈 배제; 이온교환; 고압, 중압 및 저압 크로마토그래피법 및 장치; 소규모의 분석적; 시뮬레이트화 이동상 (SMB) 및 예비적인 박층 또는 후층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모의 박층 및 플래쉬 크로마토그래피를 비롯한 몇가지 방법을 포함할 수 있다. 또 다른 부류의 분리방법에는 소망 생성물, 미반응 출발물질, 반응부산물 등을 결합하거나 또는 달리 분리하도록 선택된 시약의 혼합물로 처리하는 것이 포함된다. 이러한 시약은 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다른 한편, 시약은 염기성 물질의 경우에는 산일 수 있고, 시약은 산성 물질인 경우에는 염기성일 수 있으며, 결합제, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적인 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다. 적절한 분리방법의 선택은 관련 물질의 특성에 의존한다. 예컨대, 증류 및 승화시 비점 및 분자량, 크로마토그래피시 극성 관능기의 존재여부, 복수상 추출시 산성 및 염기성 매질 중에서의 물질의 안정성 등을 들 수 있다. 당해 기술분야의 당업자는 소망되는 분리를 달성하는데 가장 그럴듯한 기술을 적용할 수 있을 것이다. 단일 입체이성질체, 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 예컨대 에난티오머는, 광학적 분할시약을 이용하여 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법에 의해 라세믹 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다 ("StereoChemistry of Carbon Compounds, " (1962) by ELEliel, McGraw Hill; Lochmuller, CH, (1975) J.Chromatogr., 113: (3)283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은: (1) 키라라 화합물과의 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법, (2) 키랄 유도 시약과의 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 엔리취된 부분입체이성질체의 직접적인 분리를 비롯한 여하한 적절한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. (1)의 방법 하에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 염기와 카복실산 및 설폰산과 같은 산성 관능기를 산생하는 비대칭 화합물을 반응시킴을써 형성가능하다. 부분입체이성질체의 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복실산 또는 캄포설폰산과 같은 설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 부가하면 부분입체이성질체염이 형성될 수 있다. 다른 한편, (2)의 방법에 의해, 분할시키고자 하는 기질을 키랄 화합물의 한가지 에난티오머와 반응시켜 부분입체이성질체쌍을 형성한다 (Eliel, E 및 Wilen,S. (1994) StereoChemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons, Inc., p.322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 에난티오머적으로 순수한 키랄 유도시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 다음, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 에난티오머적으로 엔리취된 유리 잔텐을 생산함으로써 형성될 수 있다. 광학적 순도의 측정방법은 라세믹 혼합물의 멘틸 에스테르, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트와 같은 키랄 에스테르를 염기 존재 하에 만들거나, Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)을 만들어서 두개의 아트로프이성질체적 부분입체이성질체 (atropisomeric diastereomers)의 존재여부를 NMR 스펙트럼으로 분석함으로써 수행한다. 아트로프이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리방법에 따라, 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 아트로프이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체를 분리 및 단리할 수 있다 (Hoye, T. WO96/15111). (3)의 방법에 의해, 두가지 에난티오머의 라세믹 혼합물을 키랄 정상상을 이용하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) WJ Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 엔리취되거나 정제된 에난티오머는 광학 회전 또는 순환적 이색성과 같이 비대칭 탄소 원자와 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법에 의해 구별할 수 있다. 상기한 모든 문헌과 특허문헌들은 각각의 인용부분에서 명백하게 참조되었다. 상기 참조문헌들의 구체적으로 인용된 섹션 또는 페이지는 그에 해당하는 특수성만큼 참조된 것이다. 본 발명을 다음 구체예를 들어 당해 기술분야의 당업자가본 발명을 실시하는데 충분할 정도로 이하에 설명한다. 다음 구체예의 방법 및 조성물의 특정 변형 역시 본 발명의 범위와 정신에 포괄됨이 자명하다.
실시예 개관 다음 실시예는 반응식을 참조로 한다. 몇가지 실시예들은 수차례 반복 수행하였다. 반복된 실시예에 있어서, 시간, 온도, 농도와 같은 반응 조건, 및 수율은 보통 실험 범위에 드는 것이다. 유의적인 변형이 가해진 반복된 실시예에서는, 설명된 것과 그 결과가 유의적으로 얼마나 다른지 주목하였다. 상이한 출발물질이 사용된 실시예에서는, 이들을 기록하였다. 반복된 실시예가 "대응하는 에틸 에스테르"와 같이 어떤 화합물의 "대응하는" 유사체를 지칭할 경우, 이것은 달리 존재하는 기, 위의 경우 전형적으로 메틸 에스테르가 변형된 동일 기인 것으로 취핸지는 것으로 한다. 다음의 예시된 많은 반응식에서 "등(외)"라는 용어는 화학 구조상의 치환기로서 표시되며 반응식 범위 내의 용어이다. 도표에서 사용될 경우, 이 용어는 각각의 도표에 한정되는 것으로 정의된다. "등(외)"라는 용어가 반응식에 나오고 화학 구조상의 치환기에는 나오지 않을 경우, 이것은 "과 같은"을 의미하는 것이다. 사퀴나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (SLPPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르의 제조 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 6의 구조, 본 발명의 성분 기 R 1 , R 4 및 R 7 를 도표 1에 나타내었다. R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 및 R 5 XCH 2 성분들을 도표 2 및 도표 2a에 도시하였고 R 6 COOH 성분의 구조는 도표 3a, 3b 및 3c에 도시하였다. 몇가지 구조의 특이적인 입체이성질체들을 도표 1, 2 및 3에 나타내었다; 그러나, 모든 입체이성질체들이 화합물 1 내지 6의 합성에 이용가능하다. 화합물 1 내지 6으로의 상술한 바와 같은 후속적인 변형에 의해 본 발명의 최종 화합물이 합성된다. 중간체 화합물 1 내지 6은 부착된 구조 중 "링크(link)"로서 표시된 여러가지 링킹기 수단에 의해 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R 1 O) 2 P(O)를 인코포레이션한다. 도표 4 및 5는 구조 1-5에 존재하는 링킹기를 예시하며, 여기서 "등(외)"는 스캐폴드, 예컨대 사퀴나비어를 가리킨다. 도표 3a R 6/ COOH 성분의 구조 도표 3b R 6/ COOH 성분의 구조 도표 3c R 6/ COOH 성분의 구조 도표 4 스캐폴드와 포스포네이트 부분 간의 링킹기 예시 도표 5 스캐폴드와 포스포네이트 부분 간의 링킹기 예시 반응식 1-69는 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-4 및 그의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성과정을 도시한 것이다. 포스포네이트 부분이 R 6 COOH 및 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 에 인코포레이션되어 있는 포스포네이트 에스테르 5 및 6의 제조방법은 후술한다. 반응성 치환기의 보호. 사용된 반응 조건에 따라, 당해 기술분야의 지식에 따라, 설명된 순서에 앞서서 보호에 의해 원치 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하고 그 후에는 탈보호시킬 필요가 있을 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 예컨대Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 첨부된 도면에 예컨대 [OH], [SH]와 같이 표시한다. 포스포네이트 중간체 1의 제조. 반응식 1은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 1.6을 제조하는 한가지 방법을 도시한다. 이 방법에서는 아민 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 1.2를 에폭사이드 1.1과 반응시켜 아미노알코올 1.3을 얻는다. 에폭사이드 1.1의 제조방법은 후술한다 (반응식 2). 아민과 에폭사이드와의 반응에 의한 아미노알코올의 제조는 예컨대 Advanced Organic Chemistry (J. March, McGraw Hill, 1968, p.334)에 설명되어 있다. 전형적인 공정에서, 반응물의 동몰량을 주변 온도 내지 약 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 알코올 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 결합시켜 생성물 1.3을 얻는다. 그 다음 카보벤질옥시 보호기를 제거한다. 카보벤질옥시 보호기의 제거는 예컨대 Protective Grouops in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 2판 1990, p.335)에 설명되어 있다. 반응은 수성 유기용매 혼합물 중에서 예컨대 바륨 하이드록사이드를 이용한 염기성 가수분해에 의해, 또는 수소나 수소 공여체의 존재 하에서 알루미늄 클로라이드나 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산과의 반응에 의한 촉매적 수소첨가에 의해 수행가능하다. 바람직하게는 미국특허 5196438에 설명된 바와 같이 에탄올 중에서 탄소 촉매 상 10% 팔라듐 존재 하에 수소첨가시키는 방식으로 보호된 아민 1.3을 유리 아민 1.4로 전화시키는 것이 좋다. 아민 생성물 1.4를 카복실산 1.5와 반응시켜 아미드 1.6을 얻는다. 아민 1.4와 카복실산 1.5와의 커플링 반응은 예컨대 RC Larock, VCH, 1989, p.972ff에 의한 Coprehensive Organic Transformations에 설명된 바와 같이 여러가지 조건 하에서 수행가능하다. 카복실산은 예커대 하이드록시벤즈트리아졸이나 N-하이드록시석신이미드와의 에스테르와 같은 활성 에스테르나 혼합 무수물, 이미다졸로 변환시킴으로써 활성화시킬 수 있다. 또는, 예컨대 디사이믈로헥실카보디이미드나 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재 하에서 반응물을 결합시켜 아미드 생성물 1.6을 제공할 수도 있다. 바람직하게는, 미국특허 5,196,438호에 설명된 바와 같이 디사이클로헥실카보디이미드의 존재 하에서 약 -10℃에서 테트라하이드로퓨란 중에서 동몰량의 아민과 카릅고실산을 반응시켜 아미드 1.6을 얻는 것이 좋다. 상기 반응에 사용되는 카복실산 1.5는 후술하는 바와 같이 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH] Br와 같은 전구체기인 치환된 퀴놀린-2-카복실산 1.7과 아미노산 1.8과의 반응에 의해 얻어진다. 아미드 1.6의 제조방법에서 설명된 것과 유사한 조건 하에서 상기 반응을 수행한다. 바람직하게는 퀴놀린 카복실산 1.7을 N-하이드록시 석신이미드 및 카보디이미드와 반응시켜 하이드록시석신이미드 에스테르를 얻고, 이를 디메틸포름아미드 중, 주변 온도에서 2-4일간 아미노산 1.8과 반응시켜 (미국특허 5,196,438호에 설명된 바와 같이) 아미노 생성물 1.5를 얻는 것이 좋다. 치환된 퀴놀린 카복실산 1.7의 제조방법은 하기 반응식 24-27에서 후술한다. 반응식 2는 상기 반응식 1에서 사용된 에폭사이드 1.1의 제조방법을 도시한다. R10이 H인 에폭사이드 1.1의 제조방법은 J. Med. Chem., 1997, 40, 3937에 설명되어 있다. R10이 도표 2에 정의된 치환기들 중 하나인 유사체는 반응식 2에 설명된 바와 같이 제조한다. 치환된 페닐알라닌 2.1을 벤질옥시카보닐 유도체 2.2로 먼저 전환시킨다. 벤질옥시카보닐 아민의 제조방법은 TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 335에 설명되어 있다. 소듐 카보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기 존재 하에서 벤질 클로로포르메이트 또는 디벤질 카보네이트와 아미노산 2.1을 반응시켜 보호된 아민 생성물 2.2를 얻는다. 예컨대 J. Med. Chem, 1994, 37, 1758에 설명된 반응순서를 이용하여 카복실산 2.2를 에폭사이드 1.1로 전환시킬 수 있다. 예컨대 옥살릴 클로라이드 처리에 의해, 카복실산을 먼저 X가 Cl인 산 클로라이드 2.3과 같은 활성화 유도체로 전환시키거나, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트 처리에 의해 혼합 카보네이트로 전환시킨 다음, 이렇게 얻어진 활성화 유도체를 에테르상 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 2.4를 얻는다. 0℃에서 3몰 당량 이상의 디아조메탄의 에테르상 용액반응에 활성화 카복실산 유도체 용액을 부가함으로써 반응으르수행한다. J. Med. Chem., 1997, 40, 3979에 설명된 바와 같이 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 중에서 무수 사이드로겐 클로라이드와의 반응에 의해 디아조케톤을 클로로케톤 2.5로 전환시킨다. 0℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르상 용매 중에서, 후자의 화합물을 예컨대 동몰량의 소듐 보로하이드라이드를 이용함으로써 환원시켜 클로로하이드린의 혼합물을 얻고 이로부터 소망되는 2S, 3S 부분입체이성질체 2.6을 크로마토그래피에 의해 분리한다. J. Med. Chem., 1997, 40, 3979에 설명된 바와 같은 알코올 용매 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드와 같은 염기로 처리함으로써 클로로하이드린 2.6을 에폭사이드 1.1로 전환시킨다. 바람직하게는 화합물 2.6을 주변 온도에서 에탄올계 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 에폭사이드 1.1을 얻는다. 반응식 3은 상기 사용된 (반응식 1) 아민 반응물 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 (1.2)의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중 벤질옥사이클로로포르메이트와 트리에틸아민과의 반응에 의해 카복실산 R 2 NHCH(R 3 )COOH 3.1을 먼저 N-보호된 유사체 3.2로 전환시킨다. 이어서 Chimia 50, 532, 1996 및 Synthesis, 1972, 432에 설명된 바와 같이 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해, 또는 산 클로라이드나 무수 혼합물로의 전환에 의해 카복실기를 활성화시키고, 활성화된 이 유도체를 아민 R 4 NH 2 와 반응시켜 아미드 3.4를 생산한다. 이어서, 예컨대 상술한 바와 같은 탈보호를 수행하여 유리 아민 1.2를 얻는다. 반응식 4는 X가 직접 결합인 화합물 1의 또 다른 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 하이드록시메틸-치환된 옥사졸리디논 4.1을 활성화 유도체 4.2로 전환시킨 다음 이를 아민 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 (1.2)와 반응시켜 아미드 4.3을 얻는다. 하이드록시메틸-치환된 옥사졸리디논 4.1을 하기 반응식 5에서와 같이 제조한다. 하이드록실기는 J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이 예컨대 트리페닐포스핀과 카본 테트라브로마이드와의 반응에 의해 브로모 유도체로 전환되거나또는 메탄설포닐 클로라이드 및 염기와의 반응에 의해 메탄설포닐옥시 유도체로 전환되거나, 또는 바람직하게는 WO9607642에 설명된 바와 같이, 에틸 아세테이트나 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서, 트리에틸아민이나 N-메틸모르폴린과 같은 염기와 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 4-니트로벤젠설포닐옥시 유도체 4.2로 전환될 수 있다. 이어서 노실레이트 생성물 4.2를 아민 성분 1.2와 반응시켜 대체 생성물 4.3을 생산할수 있다. 약 0 내지 100℃에서, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중, 임의로 트리에틸아민이나 소듐 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 동몰량의 반응물을 결합시켜 아민 생성물 4.3을 얻는다. 바람직하게는 WO 9607642에 설명된 바와 같이 소듐 카보네이트 존재 하에 80℃에서 메틸 이소부틸 케톤 중에서 반응을 수행하는 것이 좋다. 이어서 생성물 4.3 중에 존재하는 옥사졸리디논기를 가수분해시켜 하이드록시아민 4.4를 제고한다. 가수분해 반응은 임의로 유기 공용매 존재 하에, 알칼리금속 하이드록사이드와 같은 염기 수용액 존재 하에 수행한다. 바람직하게는 WO 9607642에 설명된 바와 같이 환류 온도에서 옥사졸리디논 화합물 4.3을 수성 에탄올성 소듐 하이드록사이드와 반응시켜 아민 4.4를 얻는 것이 좋다. 이 생성물을 카복실산이나 그의 활성화 유도체 1.5(그 제조방법은 상기한 바와 같음)와 반응시켜 생성물 1.6을 얻는다. 아민-형성반응을 상기와 동일한 조건 하에서 수행한다 (반응식 1). 반응식 5는 반응식 4에서 상기한 바와 같이, 포스포네이트 에스테르 1의 제조시 사용되는 하이드록시메틸 옥사졸리디논 4.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서, 페닐알라닌, 또는 R 10 이 도표 2에 정의된 바와 같은 그의 치환 유도체를 프탈이미도 유도체 5.1로 전환시킨다. 아민을 프탈이미도 유도체로 전환시키는 것은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 358에 설명되어 있다. 임의로 트리에틸아민이나 소듐 카보네이트와 같은 염기 존재 하에, 아민을 무수프탈산, 2-카보에톡시벤조일 클로라이드 또는 N-카보에톡시프탈이미드와 반응시켜 보호된 아민 5.1을 제공한다. 바람직하게는 환류 하 톨루엔 중에서 아미노산을 무수프탈산과 반응시켜 프탈이미도 생성물을 생산한다. 이어서 카복실산을 X가 Cl인 산 클로라이드 5.2와 같은 활성화 유도체로 변환시킨다. 대응하는 산 클로라이드로의 카복실산의 전환은 임의로 디메틸포름아미드와 같은 3차 아민의 촉매량 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기용매 중에서 예컨대 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 카복실산을 처리함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, WO 9607642에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 톨루엔 용액 중에 촉매량의 디메틸포름아미드와 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 산 클로라이드로 카복실산을 전환시키는 것이 좋다. 이어서, X=Cl인 산 클로라이드 5.2를 환원반응에 의해 알데하이드 5.3으로 전환시킨다. 이 방법은 예컨대 RC Larock, VCH, 1989, p. 620의 Comprehensive Organic Transformations에 설명되어 있다. 변환은 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-3차부톡시 하이드라이드 또는 트리에틸실란을 이용한 화학적 환원 또는 Rosenmund 반응으로 칭해지는 방법인 촉매적 가수분해에 의해 수행가능하다. 바람직하게는, X=Cl인 산 클로라이드 5.2를 WO 9607642에 설명된 바와 같이, 부틸렌 옥사이드 존재 하에 탄소 촉매 상 5% 팔라듐을 이용하여 톨루엔 용액중에서 수소첨가시켜 알데하이드 5.3을 얻는 것이 좋다. 이어서 이 알데하이드 5.3을 시아노하이드린 유도체 5.4로 전환시킨다. 시아노하이드린으로의 알데하이드의 전환은 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 211에 설명되어 있다. 알데하이드 5.3은 예컨대, WO 9607642에 설명된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시킨 다음 시트르산과 같은 유기산으로 처리하거나, 또는 상기 문헌에 기재된 다른 대체법을 이용함으로써 시아노하이드린 5.4로 변환시킨다. 이어서, 시아노하이드린을 산 가수분해시켜 시아노기를 대응하는 카복시기로 전환시키는 한편, 프탈이미도 치환기를 부수적으로 가수분해시켜 아미노산 5.5를 얻는다. 가수분해 반응은 수성 미네랄산을 사용하여 수행한다. 예컨대, 기질 5.4를 WO 9607642에 설명된 바와 같이, 환류하 수성 염산과 반응시켜 카복실산 생성물 5.6을 얻는다. 아민을 카바메이트로 전환시키는 것은 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 317에 설명되어 있다. 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 아민을 예컨대 에틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 반응시켜 카바메이트 5.6을 얻는다. 예컨대, WO 9607642에 설명된 바와 같이, 아미노산 5.5를 수용액 중에서 에틸 클로로포르메이트 및 충분량의 소듐 하이드록사이드 수용액과 반응시켜 중성 pH를 유지시켜 카바메이트 5.6을 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 예컨대 WO 9607642에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 소듐 하이드록사이드 수용액으로 처리함으로써, 옥사졸리디논 5.7로 변환시킨다. 이어서, 얻어진 카복실산을 통상적인 에스테르화 반응에 의해, 메틸 에스테르 5.8로 전환시킨다. 카복실산을 에스테르로 변환시키는 것은 예컨대, Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 966에 설명되어 있다. 전환은 카복실산과 알코올간의 산-촉매 반응, 또는 카복실산과 알킬 할라이드, 예컨대 알킬 브로마이드 간의 염기-촉매 반응에 의해 수행할 수 있다. 예컨대, WO 9607642에 설명된 바와 같이, 촉매량의 황산 존재 하에 카복실산 5.7을 환류 온도에서 메탄올로 처리함으로써 메틸 에스테르 5.8로 전환시킨다. 화합물 5.8 내에 존재하는 카보메톡실기를 환원시켜 대응하는 카비놀 4.1을 얻는다. 카복실릭 에스테르를 카비놀로 환원시키는 것은 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 550에 설명되어 있다. 전환은 보란-디메틸설파이드, 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제를사용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 에스테르 5.8을 WO 9607642에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 에탄올 중에서 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 카비놀 4.1로 환원시킨다. R 10 = H, OC 2 H 5 , OCH 2 C 6 H 5 , OCH 2 CH 2 모르폴리노 OCH 2 CO 모르폴리노 A = [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등 또는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 후술하는 바와 같이, 반응식 1 및 4에 도시된 방법들은 X가 직접 결합이고 치환기 Ar가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH]Br와 같은 그의 전구체인 화합물 1.6의 제조방법을 설명한다. 반응식 6은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 1.6을 화합물 1로 전환시키는 것을 도시한다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키는 방법은 하기한 바와 같다 (반응식 24-69). 상기 반응식 1,4에서 도시한 방법 및 포스포네이트 에스테르 2-6의 제조를 위한 하기한 방법 (반응식 24-69)에서, A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기에 대한 전구체인 화합물들을 반응 시퀀스 중 여하한 적절한 단계에서, 또는 반응식 6에 도시된 바와 같이 반응순서 마지막에서 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 인 화합물로 전환시킬 수 있다. A기를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키는데 적절한 단계는, 관련된 전환 반응의 특성과, 그러한 조건에 대한 기질의 여러 성분의 안정성을 고려한 후에 선택한다. 반응식 7은 하기한 바와 같이, 치환기 X가 S이고, A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH]Br와 같은 그의 전구체인 화합물 1의 제조방법을 설명한다. 이 순서도에서는, J. Org. Chem. 2000, 65, 1623에 설명된 바와 같이 제조된 메탄설폰산 2-벤조일옥시카보닐아미노-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 7.1을 상기 정의된 바와 같은 티올 R 4 SH 7.2와 반응시켜 티오에테르 7.3을얻는다. 반응은 0 내지 80℃에서 1-12시간 동안 무기 또는 유기 염기 존재 하에, 피리딘, DMF 등과 같은 적절한 용매 중에서 수핸하여 티오에테르 7.3을 얻는다. 바람직하게는 약 50℃에서 소듐 하이드록사이드와 같은무기염기와, 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매의 존재 하에, 톨루엔과 같은 물-혼화성 유기 용매와 물과의 혼합물 중에서 메실레이트 7.1을 동몰량의 티올 R 4 SH와 반응시켜 생성물 7.3을 얻는 것이 좋다. 이어서, 화합물 7.3 중에 존재하는 1,3-디옥솔란 보호기를 산 촉매된 가수분해 또는 반응성 카보닐 화합물과의 교환에 의해 제거함으로써 디옥 7.4를 얻는다. 1,3-디옥솔란을 대응하는 대올로 전환시키는 방법은 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, 제2판 1990, p. 191에 설명되어 있다. 예컨대, 1,3-디옥솔란 화합물 7.3을 수성 유기용매 혼합물 중에서 촉매량의 산과 반응시킴으로써 가수분해시킨다. 바람직하게는, 1,3-디옥솔란 7.3을 염산을 함유하는 수성 메탄올 중에 용해시켜 약 50℃에서 가열시켜 생성물 7.4를 얻는다. 이어서 디올 7.4의 일차 하이드록실기를 예컨대 펜타플루오로벤조일 클로라이드나 모노 또는 디니트로벤조일 클로라이드와 같은 전자-끌개 아실 할라이드와 반응시킴으로써 선별적으로 아실화시킨다. 반응은 무기 또는 유기 염기 존재 하에서 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 동몰량의 디옥 7.4와 4-니트로벤조일 클로라이드를 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서, 2-피콜산과 같은 3차 유기 염기의 존재하, 주변 온도에서 반응시켜 하이드록시 에스테르 7.5를 얻는다. 이어서 주변 온도에서 비양성자성 극성 용매 중, 염기 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 같은 설포닐 클로라이드와 하이드록시 에스테르를 반응시켜 대응하는 설포닐 에스테르 7.6을 얻는다. 바람직하게는, 약 10℃에서 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 중에서 동몰량의 카보닐 7.5와 메탄설포닐 클로라이드를 함께 반응시켜 옥시란 7.7을 얻는다. 7.6 중에 존재하는 메실레이트 또는 유사 이탈기를 하이드록사이드 이온으로 대체시키고, 이렇게 생성된 카비놀은 분리공정 없이, 4-니트로벤젠 제거에 의해 자발적으로 변환하여 옥시란 7.7이 된다. 이 변환을 수행하기 위해, 설포닐 에스테르 7.6을 수성 유기용매 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드나 테트라알킬암모늄 하이드록사이드와 반응시킨다. 바람직하게는, 주변 온도에서 약 1시간 동안 수성 디옥산 중 메실레이트 7.6을 포타슘 하이드록사이드와 반응시켜 옥시란 7.7을 얻는다. 이어서 옥시란 화합물 7.7을 2차 아민 1.2로 처리함으로써 레지오특이적인(regiospecific) 개환 반응시켜 아미노알코올 7.8을 얻는다. 0 내지 100℃에서 부가적으로 임의로 물의 존재 하에, 그리고 무기 염기의 존재하에 1 내지 12시간 동안, 아민과 옥시란을 양성자성 유기 용매 중에서 반응시켜 생성물 7.8을 얻는다. 바람직하게는, 반응물 7.7과 1.2의 동몰량을 약 60℃에서 약 6시간 동안 포타슘 카보네이트의 존재 하에 수성 메탄올 중에서 반응시켜 아미노알코올 7.8을 얻는다. 생성물 7.8 중 카보벤질옥시(cbz) 보호기를 제거하여 유리 아민 7.9를 얻는다. cbz기의 제거방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, 제2판, p. 335에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매적 수소첨가와산성 또는 염기성 가수분해를 포함한다. 예컨대, 수성 유기 또는 알코올 용매 중에서 cbz-보호된 아민 7.8을 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드와 반응시켜 유리 아민 7.9를 얻는다. 바람직하게는, 약 60℃에서 이소프로판올과 같은 알코올 중 포타슘 하이드록사이드와 7.8과의 반응에 의해 cbz기를 제거함으로써, 아민 7.9를 얻는다. 이렇게 얻어진 아민 7.9를, 아민 1.4를 아미드 1.6으로 전환시키는데 설명된 조건 (반응식 1)과 동일한 조건 하에서 카복실산이나 활성화 유도체 1.5로 아실화시켜 최종 아미드 생성물 7.10을 얻는다. 하기한 바와 같이, 반응식 7에 설명된 방법은 X가 S이고, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH]Br와 같은 그의 전구체인 화합물 1의 제조방법을 설명한다. 반응식 8은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기에 대한 전구체인 화합물 7.10을 화합물 1로 전환시키는 방법을 설명한다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키는 방법을 이하에 설명한다 (반응식 24-69). 반응식 1-7에 설명된 반응들은 하기한 바와 같이, A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 임의로 보호된 OH, SH, NH와 같은 그의 전구체인 화합물 1의 제조방법을 설명한다. 반응식 8은 하기한 바와 같이, A가 OH, SH, NH인 화합물 1을 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 화합물 1로 전환시키는 것을 설명한다. A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환되는 방법은 이하와 같다 (반응식 24-69). 이 실시예 및 후속적인 실시예에서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 전환 수단에 의해 스캐폴드 내로의 인코포레이션 전후에 달라질 수 있다. 전환체 및 전환 방법을 이하에 설명한다 (반응식 54). 포스포네이트 중간체 2의 제조. 반응식 9는 X가 직접 결합이고 치환기 A는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH]Br과 같은 그의 전구체인 화합물 2의 제조방법을 하기와 같이 설명한다. 이 방법에서, 하기와 같이 제조되는 하이드록시메틸 옥사졸리디논 9.1은 예컨대 4-니트로벤젠설포네이트 9.2와 같은 활성화 유도체로 변환된다. 이 전환의 조건은 카비놀 4.1을 노실레이트 4.2로 변환시키는데 사용된 것과 동일한 조건 (반응식 4)이다. 활성화된 에스테르 9.2를 아민 4.3을 제조하는데 사용된 것과 동일한 조건하에서 아민 1.2와 반응시켜 옥사졸리디논 아민 9.3을 얻는다. 이어서 옥사졸리디논기를 수성 알코올 베이스로 처리함으로써 가수분해시켜 일차 아민 4.4를 얻는다. 예컨대 옥사졸리디논 9.3을 환류 온도에서 WO9607642에 설명된 바와 같이 에탄올성 수성 소듐 하이드록사이드와 반응시켜 아민 생성물 9.4를 얻는다. 후자의 화합물을 카복실산 9.6과 커플링시켜 아미드 9.5를 얻는다. 커플링 반응의 조건은 아미드 1.6 제조 조건과 동일하다. 도표 2c에 도시된 카복실산으로부터 형식적으로 유도된R 6 CO기가 인코포레이션된 포스포네이트 에스테르 2-6은 카바메이트기를 함유한다. 카바메이트의 다양한 제조방법이 후술된다 (반응식 55). 반응식 10은 X가 직접 결합이고, 치환기 A는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 2의 또 다른 제조방법을 하기한 바와 같이 설명한다. 이 방법에서는, 하기한 바와 같이 제조되는 옥시란 10.1을 아민 1.2와 반응시켜 아미노알코올 10.2를 얻는다. 반응은 아미노알코올 1.3의 제조시와 (반응식 1) 동일한 조건 하에서 수행한다. 이어서 생성물 10.2로부터 벤질옥시카보닐 보호기를 제거하여 유리 아민 10.3을 얻는다. 탈벤질화 반응의 조건은 화합물 1.3의 탈벤질화 반응 조건과 동일하다. 이어서 아민 10.3을 카복실산 9.6과 커플링시켜 아미드 9.5를 얻고 이때의 반응 조건은 상기와 같다 (반응식 9). 반응식 9 및 10에 설명된 방법은 하기와 같이 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 9.5의 제조방법을 설명한다. 반응식 11은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 9.5를 화합물 2로 변환시키는 것을 설명한다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 변환방법을 후술한다 (반응식 24-69). 반응식 12 및 13은 X가 황인 화합물 2의 제조방법을 설명한다. 반응식 12에 도시된 바와 같이, 하기한 바와 같이 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH],[SH] Br과 같은 그의 전구체인 치환된 티오페놀 12.2를 메탄설폰산 2-벤질옥시카보닐아미노-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 12.1 (J. Org. Chem. 2000, 1623에 설명된 바에 따라 제조됨)과 반응시켜 대체 생성물 12.3을 얻는다. 반응 조건은 티오에테르 7.3의 제조조건과 동일하다. 치환된 티오페놀 12.2의 제조방법은 하기 반응식 35-44에 설명된 바와 같다. 티오에테르 7.3을 아민 7.9로 변환시키는 상기한 반응식 7의 반응 시퀀스를 이용하여 티오에테르 생성물 12.3을 변환시킨다. 이 반응 시퀀스에 사용된 조건은 상기한 바와 같다 (반응식 7). 이어서, 아민 12.4를 카복실산 또는 그의 활성화 유도체 9.6과 반응시켜 아미드 12.5를 얻는다. 반응 조건은 아미드 9.5의 제조방법에서 사용된 것과 동일하다. 반응식 12에서 설명된 방법은 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH]Br과 같은 그의 전구체인 화합물 12.5의 제조방법을 설명한다. 반응식 13은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 화합물 12.5를 화합물 2로 변환시키는 것을 설명한다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 변환 방법을 이하에 설명하였다 (반응식 24-69). 포스포네이트 중간체 3의 제조. 반응식 14-16은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 3의 제조방법을 설명한다. 반응식 14에 도시된 바와 같이, 상기한 바와 같이 제조된 옥시란 1.1을 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 아민 14.1과 반응시켜 하이드록시아민 14.2를 생산한다. 반응 조건은 아민 1.3의 제조조건과 동일하다. 아민 14.1의 제조방법을 반응식 45-48에 후술한다. 이어서 하이드록시아민 생성물 14.2를 탈보호시켜 유리 아민 14.3을 제공한다. 탈벤질화 반응의 조건은 아민 1.4의 제조방법 (반응식 1)에서 사용된 조건과 동일하다. 이어서 아미드 12.5의 제조방법시 사용된 조건을 이용하여, 아민 14.3을 카복실산이나그의 활성화 유도체 9.6과 커플링시켜 아민 14.4를 얻는다. 반응식 15는 포스포네이트 에스테르 14.4의 또 다른 제조방법을 설명한 것이다. 이 반응 시퀀스에서, 상기한 (반응식 4) 바와 같이 제조되는 4-니트로벤젠설포네이트 4.2를 1.1을 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 아민 14.1과 반응시켜 아민 15.1을 얻는다. 반응은 아미드 4.3의 제조조건과 동일한 조건하에서 수행한다. 이어서, 옥사졸리디논 4.3을 하이드록시아민 4.4로 변환시키는데 설명된 방법을 이용하여 생성물 중에 존재하는 옥사졸리디논 부분을 제거함으로써 하이드록시아민 15.2를 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 상기한 바와 같이 카복실산이나 그의 활성화 유도체 9.6과 커플링시켜 아미드 14.4를 얻는다. 반응식 14 및 15에 설명된 방법은 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 14.4의 제조방법을 설명하는 것이다. 반응식 16은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 14.4를 화합물 3으로 변환시키는 것을 설명한다. 치환기 A의 링크 -P(O)(OR 1 ) 2 로의 변환방법을 후술한다 (반응식 24-69). 반응식 17 및 18은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 3의 제조방법을 설명한다. 도 17에 도시된 바와 같이, 상기와 같이 제조된 옥시란 7.7 (반응식 7)을 아민14.1과 반응시킨다. 개환반응의 조건은 아미노알코올 7.8의 제조방법 (반응식 7)에 사용된 조건과 동일하다. 이어서 벤질옥시카보닐 보호기를 제거하여 유리 아민 17.2를 얻는다. 탈보호 반응 조건은 보호된 아민 7.8을 아민 7.9로 변환시키는데 설명된 것 (반응식 7)과 동일하다. 아민 생성물 17.2을 상기와 동일한 조건을 이용하여 카복실산 또는 그의 활성화 유도체 9.6과 커플링시켜 아미드 17.3을 얻는다. 반응식 17에 설명된 방법은 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 17.3의 제조방법을 설명한다.반응식 18은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 17.3의 화합물 3으로의 변환을 설명한다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 변환 방법을 후술한다 (반응식 24-69). 포스포네이트 중간체 4의 제조. 반응식 19는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4의 한가지 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서, 상기와 같이 제조된 (반응식 2) 옥시란 1.1을, 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 데카하이드로이소퀴놀린 아민 19.1과 반응시켜 아미노알코올 생성물 19.2를 얻는다. 개환반응 조건은 아미노알코올 1.3의 제조방법에 대해 설명된 것과 동일하다. 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 19.1의 제조방법을 이하에 설명한다 (반응식 48a - 52). 이어서, cbz 보호기를 제거하여 아민 1.4의 제조방법 (반응식 1)과 동일한 조건을 이용하여 유리 아민 19.3을 생산한다. 이어서 상기와 동일한 조건을이용하여 아민 19.3을 카복실산이나 그의 활성화 유도체 9.6과 커플링시켜 아미드 19.4를 얻는다. 반응식 20은 포스포네이트 중간체 19.4의 또 다른 제조방법을 설명한 것이다. 이 방법에서는, 상기와 같이 제조된 (반응식 4) 4-니트로벤젠설포닐 에스테르 4.2를 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 20.1과 반응시킨다. 이 대체 반응의 반응 조건은 아민 4.3의 제조방법 (반응식 4)에서 사용된 것과 동일한 조건이다. 이어서, 생성물 20.2 중에 존재하는옥사졸리디논 부분을 상기한 방법 (반응식 4)를 이용하여 가수분해시켜 유리 아민 20.3을 얻는다. 상기와 동일한 조건을 이용하여이 화합물을 카복실산이나 그의 활성화 유도체와 커플링시켜 아미드 생성물 19.4를 얻는다. 반응식 19 및 20에 설명된 방법은 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 19.4의 제조방법을 설명한다. 반응식 21은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 19.4를 화합물 4로 변환시키는 것을 설명한다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 변환 방법을 후술한다 (반응식 24-69). 반응식 22와 23은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 4의 제조방법을 설명한다. 반응식 22에 설명된 바와 같이, 상기한 바와 같이 제조된 옥시란 7.7 (반응식 7)을, 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 19.1과 반응시킨다. 반응은 아민 7.8의 제조시 설명된 것과 동일한 조건 (반응식 7) 하에서 수행하여 하이드록시아민 22.1을 얻는다. 상기와 동일한 방법을 이용하여 생성물 22.1 중에 존재하는 cbz 보호기를 제거함으로써 유리 아민 22.2를 얻는다. 이어서 이 물질을 카복실산이나 그의 활성화 유도체 9.6과 커플링시켜 아미드 22.3을 생산한다. 커플링 반응은 전술한 것과 동일한 조건 하에서 수행한다. 반응식 22에 도시된 방법은 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 화합물 22.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 23은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인 화합물 22.3의 화합물 4로의 전환을 설명한다. 치환기 A의 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 변환 방법을 후술하였다 (반응식 24-69). 포스포네이트 부분 또는 그의 전구체가 인코포레이션된 퀴놀린 2-카복실산 1.7의 제조. 반응식 1에 도시된 반응순서는 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 퀴놀린-2-카복실산 반응물 1.7의 사용을 필요로 한다. 적절하게 치환된 몇가지 퀴놀린-2-카복실산은 상업적으로 구입할 수도 있고 화학 문헌에 설명되어 있기도 하다. 예컨대, 6-하이드록시, 6-아미노 및 6-브로모퀴놀린-2-카복실산의 제조방법은 DE 3004370, J. Het. Chem. 1989, 26, 929 alc J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에, 7-아미노퀴놀린-2-카복실산의 제조방법은 J. Am. Chem. So., 1987, 109, 620에 설명되어 있다. 적절하게 치환된 퀴놀린-2-카복실산은 또한 기술분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수도 있다. 예컨대 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 32, G. Jones, ed., Wiley, 1977, p. 93ff에 여러가지로 다양하게 치환되 퀴놀린의 합성방법이 ㅓㄹ명되어 있다. 퀴놀린-2-카복실산은 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, RC Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204에 설명된 Friedl및er 반응에 의해 제조가능하다. 반응식 24는 Friedl및er 반응에 의해 퀴놀린-2-카복실산의 제조방법, 및 얻어진 생성물의 추가 전환을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, 치환된 2-아미노벤즈알데하이드 24.1을 유기 또는 무기 염기 존재 하에서 알킬 피루베이트 에스테르 24.2와 반응시켜 치환된 퀴놀린-2-카복실릭 에스테르 24.3을 얻는다. 예컨대 수성 염기의 사용에 의한 에스테르의 가수분해에 의해 대응하는 카복실산 24.4가 얻어진다. X가 NH 2 인 카복실산 생성물 24.4는 Z가 OH, SH 또는 Br인 대응 화합물 24.6으로 추가로 전환시킬 수 있다. 후자의 전환은 디아조화 (diazotization) 반응에 의해 수행된다. 방향족 아민을 디아조화 반응에 의해 각각 대응하는 페놀 및 브로마이드로 변환시키는 것이 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, 페이지 167 및 94에 각각 설명되어 있으며; 아민을 대응하는 티올로 변환시키는 것은 Sulfur Lett., 2000,24, 123에 설명되어 있다. 먼저 아민을 아질산과의 반응에 의해 디아조늄염으로 전환시킨다. 이어서, 디아조늄염, 바람직하게는 디아조늄 테트라플루오보레이트를 예컨대 Organic Functional Group Preparations, (SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p. 83)에 설명된 바와 같이 수용액 중에서 가열하여 X=OH인 대응하는 페놀 24.6을 얻는다. 다른 한편, 디아조늄염을 아세토니르릴 용액 중에서 Sulfur Lett., 200, 24, 123에 설명된 바와 같이 설프하이드릴 이온 교환 수지와 반응시켜 Y=SH인 티올 24.6을 얻는다. 임의로, 상기한 바와 같인 디아조화 반응을 카복실산 24.5 대신 카복실릭 에스테르 24.3에 대해 수행할 수 있다. 예컨대, 피페리딘과 같은 염기 존재 하에 메탄올 중에서 2,4-디아미노벤즈알데하이드 24.7 (Apin Chemicals)을 1몰 당량의 메틸 피루베이트 24.2와 반응시켜 메틸-7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 24.8을 얻는다. 수성 메탄올 중 1몰 당량의 리튬 하이드록사이드를 이용하여 생성물을 엄기성 가수분해시켜 카복실산 24.9를 생성한다. 이어서, 아미노-치환된 카복실산을 소듐 니트라이트 및 테트라플루오로붕산과 반응시킴으로써 디아조늄 테트라플루오로보레이트 24.10으로 전환시킨다. 디아조늄염을 수용액 중에서 가열하여 Z=OH인 7-하이드록시퀴놀린-2-카복실산 24.11을 얻는다. 다른 한편, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 1몰 당량의 큐프러스 브로마이드 및 리튬 브로마이드와 수성 유기 용액 중에서 가열하여 X=Br인 7-브로모퀴놀린-2-카복실산 24.11을 얻는다. 다른 한편, 아세토니트릴 용액 중에서 디아조늄 테트라플루오로보레이트 24.10을 Sulfur Lett., 2000, 24,123에 설명된 바와 같이 이온 교환 수지의 설프하이드릴 형태와 반응시켜 Z=SH인 7-머캅토퀴놀린-2-카복실산을 제조한다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 24.7 대신 다른 아미노벤즈알데하이드 24.1을 사용함으로써 대응하는 아미노, 하이드록시, 브로모 또는 머캅토-치환된 퀴놀린-2-카복실산 24.6을 얻는다. 이어서, 후술하는 바와 같이 (반응식 25-27), 여러가지로 치환된 퀴놀린 카복실산 및 에스테르를 포스포네이트-함유 유도체로 전환시킬 수 있다. 반응식 25는 산 또는 황 원자를 이용하여 퀴놀린 고리에 부착된 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 퀴놀린-2-카복실산의 제조바업을 설명한다. 이 방법에서, 아미노-치환된 퀴놀린-2-카복실레이트 에스테르 25.1을 상기한 (반응식 24) 디아조화 공정을 경유해서 대응하는 페놀 또는 티올 25.2로 변환시킨다. 이어서 Mitsonobu 반응 조건 하에서, 후자의 화합물을 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 25.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 25.4를 얻는다. Mitsuonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조는 예컨대, Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 448) 및 Advanced Organic Chemistry, Part B (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4)에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀 및 알코올 성분을 예컨대 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재 하에 함께 반응시켜 티오에테르 생성물 25.5를 얻는다. 수성 메탄올 중 리튬 하이드록사이드 1몰 당량을 이용한, 에스테르기의 염기성 가수분해에 의해 카복실산 25.6을 얻는다. 예컨대, J. Het. Chem., 1989, 26,929에 설명된 바와 같이 제조된 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 25.7을 상기한 디아조화 공정에 의해 메틸 6-머캅토퀴놀린-2-카복실레이트 25.8로 전환시킨다. 이 물질을 디에틸 아조디카복실레이트와 트리페닐포스핀 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 25.9 (Aldrich)와 반응시켜 티오에테르 25.10을 얻는다. 이어서 염기성 가수분해에 의해 카복실산 25.11을 얻는다. 상기 공정을 이용하여, 그러나 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 25.7 대신 다른 아미노퀴놀린 카복실릭 에스테르 25.1 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 25.9를 이용함으로써 대응하는 포스포네이트 에스테르 생성물 25.3을 얻는다. 반응식 26은 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의해 퀴놀린 고리에 부착된 포스포네이트 에스테르가 인코포레이션된 퀴놀린-2-카복실산의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, 브로모-치환된 퀴놀린 카복실릭 에스테르 26.1을 팔라듐-촉매된 Heck 반응을 이용하여 디알킬 알케닐포스포네이트 26.2와 커플링시킨다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀과의 커플링은 예컨대 Advanced Organic Chemistry (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff)에 설명되어 있다. 디메티리포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 또는 팔라듐(II) 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에서, 그리고 임의로 트리에틸아민이나 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에서, 아릴 브로마이드와 올레핀을 커플링시킨다. 이렇게 해서, 브로모 화합물 26.1과 올레핀 26.2와의 Heck 커플링에 의해 올레핀 에스테르 26.3이 얻어진다. 이어서, 예컨대 수성 메탄올 중 리튬 하이드록사이드와의 반응에 의하거나 또는 돼지간 에스테라제 처리에 의한 가수분해에 의해 카복실산 26.4를 얻는다. 필요에 따라, 불포화 카복실산 26.4를 환원시켜 포화된 유사체 26.5를 얻을 수 있다. Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p.5)에 설명된 바와 같이, 예컨대 디이미드나 디보란을 사용함으로써 환원반응에 화학적으로 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에 설명된 바와 같이 제조된 메틸 7-브로모퀴놀린-2-카복실레이트 26.6을 디메틸포름아미드 중, 60℃에서 2 몰%의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민 존재 하에 디알키리 비닐포스포네이트 26.7 (Aldrich)와 반응시킴으로써, 커플링된 생성물 26.8을 얻는다. 이 생성물을 수성 테트라하이드로퓨란 중에서 리튬 하이드록사이드와 반응시켜 카복실산 26.9를 얻는다. 후자의 화합물을 Angew. Chem. Int. Ed., 4,271, 1965에 설명된 바와 같이 디에틸 아조디카복실레이트의 염기성 가수분해에 의해 제조된 디이미드와 반응시켜, 포화된 생성물 26.10을 생산한다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 메틸 6-브로모-2-퀴놀린카복실레이트 26.6 대신 다른 브로모퀴놀린 카복실릭 에스테르 26.1 및/또는 다른 디알킬 알케틸포스포네이트 26.2를 이용함으로써, 대응하는 포스포네이트 에스테르 생성물 26.4 및26.5를 얻는다. 반응식 27은 알킬렌 사슬과 질소 우너자에 의해 포스포네이트기가 부착되어 있는 퀴놀린-2-카복실산 27.5의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, 메틸-2-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 27.1을 환원성 아민화 조건 하에 포스포네이트 알데하이드 27.2와 반응시켜 아미노알킬 생성물 27.3을 얻는다. 환원성 아민화 공정에 의한 아민의 제조는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p 421) 및 Advanced Organic Chemistry, Part B (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 269)에 설명되어 있다. 이 방법에서는, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 예컨대 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스산 존재 하에서 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을 함께 반응시킨다. 이어서 에스테르 생성물 27.4를 가수분해시켜 유리 카복실산 27.5를 생산한다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109,620에 설명된 바와 같은 메틸 7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 27.6을 소듐 보로하이드라이드 존재하 메탄올 용액 중에서 디알킬 포르밀메틸포스포네이트 27.7 (Aurora)와 반응시켜, 알킬화 생성물 27.8을 얻는다. 이어서 상기한 바와 같이 에스테르를 가수분해하여 카복실산 27.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 포르밀메틸 포스포네이트 27.2 대신 상이한 포르밀알킬 포스포네이트 및/또는 상이한 아미노퀴놀린 27.1을 이용함으로써, 대응하는 생성물 27.5를 얻는다. 포스포네이트 부분 또는 그의 전구체가 인코포레이션된 페닐알라닌 유도체 9.1 및 10.1의 제조. 반응식 28은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 하이드록시메틸 옥사졸리딘 유도체 9.1의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, A가 상기한 바와 같은, 치환된 페닐알라닌 28.1을 중간체 28.2-28.9를 통해 형질전환시켜 하이드록시메틸 생성물 9.1로 전환시킨다. 순서상 각 단계별 반응 조건은 반응식 5에 도시된 대응 단계에 설명된 것과 동일하다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환은 반응 시퀀스 중 편리에 따라 어떠한 단계에서든 수행가능하며, 또는 반응물 9.1이 중간체 9.5 내로 인코포레이션된 후에 수행될 수도 있다 (반응식 9). 하이드록시메틸 옥사졸리디논 반응물 9.1의 제조를 위한 특정예들을 이하에 설명한다 (반응식 30-31). 반응식 29는 치환기 A가 하기한 바와 같이 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH] Br과 같은 그의 전구체인 옥시란 중간체 10.1의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, A가 상기 정의된 바와 같은 치환된 페닐알라닌 29.1을 중간체 29.2-29.6을 경유하여 옥시란 10.1로 전환시킨다. 시퀀스 중 각 단계별 반응 조건은 반응식 2의 대응하는 단계에서 설명된 것과 동일하다. 치환기 A의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환은 반응 시퀀스 중 편리에 따라 어떠한 단계에서든 수행가능하며, 또는 반응물 10.1이 중간체 9.5 내로 인코포레이션된 후에 수행될 수도 있다 (반응식 10). 옥시란 반응물 10.1의 제조를 위한 특정예들을 이하에 설명한다 (반응식 32-34). 반응식 30은 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐 고리에 직접 부착되어 있는 하이드록시메틸옥사졸리디논 30.9의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 페닐알라닌 30.1을 반응식 28에 설명된 반응 순서를 이용하여 브로모페닐옥사졸리디논 30.2로 변환시킨다. 이어서, 브로모페닐 화합물을 팔라듐(O) 촉매의 존재하에 디알킬 포스파이트 30.3과 커플링시켜 포스포네이트 생성물 30.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트와의 반응에 의해 Synthesis, 56, 1981 및 J.Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 아릴 포스포네이트를 얻는다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매 및 트리에틸아민과 같은 삼차 유기 염기의 존재 하, 약 100℃에서 톨루엔이나 자일렌과 같은 불활성 용매 중에서 반응을 수행한다. 상기 방법 (반응식 28)을 이용하여, 결과적인 포스포네이트 에스테르 30.4 중에서 카보메톡시 치환기를 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 환원시켜, 대응하는 하이드록시메틸 유도체 30.5를 얻는다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모페닐알라닌 30.6을, 반응식 28에 도시된 반응 시퀀스를 이용하여 4-(3-브로모-벤질)-2-옥소0옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스테르 30.7로 전환시킨다. 이어서, 이 화합물을 환류 하 톨루엔 용액 중에서 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민의 존재하에 디알킬 포스파이트 30.3과 커플링시켜 포스포노에이트 에스테르 30.8을 얻는다. 이어서 상기한 바와 같이, 카보메톡시 치환기를 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 하이드록시메틸 생성물 30.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모페닐알라닌 30.6 대신 상이한 브로모페닐알라닌 30.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 30.3을 이용하여 대응하는 생성물 30.5를 얻는다. 반응식 31은 포스포네이트기가 헤테로원자 및 탄소 사슬에 의해 부착되어 있는 포스포네이트-함유 하이드록시메틸 옥사졸리디논 31.9 및 31.12의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, 하이드록시 또는 티오-치환된 페닐알라닌 31.1을, 통상적인 산 촉매된 에스테르화 반응에 의해 벤질 에스테르 31.2로 전환시킨다. 이어서, 하이드록실 또는 머캅토기를 보호시킨다. 페닐 하이드록실 및 티올기의 보호는 각각 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 10 및 p. 277)에 설명되어 있다. 예컨대, 하이드록실 및 티올 치환기들은 트리알킬실릴옥시기로서 보호될 수 있다. 트리알킬실릴기는 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 10, p. 68-86)에 설명된 바와 같이, 페놀 또는티오페놀을 이미다졸과 같은 염기 및 클로로트리알킬실란과 반응시킴으로써 도입시킨다. 또는, Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이 암모늄 하이드록사이드 존재 하에 티올과 4-메톡시벤질 클로라이드 간의 반응에 의해 제조된 4-메톡시벤질 티오에테르나 아다만틸 티오에테르 또는 삼차 부틸 티오에테르로의 전환에 의해 티올 치환기를 보호시킬 수도 있다. 이어서, 보호된 에스테르 31.3을 상기 (반응식 28)한 바와 같이 무수 프탈산과 반응시켜 프탈이미드 31.4를 제조한다. 다음으로, 예컨대 수성 염기 처리 또는 촉매적 가수분해에 의해 벤질 에스테르를 제거하여, 카복실산 31.5를 얻는다. 이 화합물을 반응식 28에 도시된 일련의반응들을 이용하여, 상기한 바와 동일한 각 반응 단계 조건 (반응식 28)을 이용함으로써 카보메톡시 옥사졸리디논 31.6을 얻는다. 이어서, 보호된 OH 또는 SH기를 탈보호시킨다. 페놀 및 티오페놀의 탈보호는 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 2판 1990)에 설명되어 있다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 트리알킬실릴 에테르나 티오에테르를 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. Chem. Pharm Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 3차 부틸이나 아다만틸 티오에테르를, 주변 온도에서 수성 아세트산 중 트리플루오로아세테이트 수은으로 처리함으로써 대응하는 티올로 변환시킬 수 있다. 얻어진 페놀이나 티올 31.7을 상기한 바와 같이 (반응식 25) Mitsonobu 반응 조건 하에서 하이드록시알킬 포스포네이트 31.20과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 31.8을 얻는다. 이어서 상기한 바와 같이 (반응식 28) 후자의 화합물을 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 하이드록시메틸 유사체 31.9를 얻는다. 또는, 페놀 또는 티오페놀 31.7을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 31.10과 반응시켜 알킬화 생성물 31.11을 얻는다. 알킬화 반응을 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매 중에서, 임의로 포타슘 요오다이드 존재하, 및 포타슘 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기 또는, 디아자비사이클로노넨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행한다. 이어서, 에테르 또는 티오에테르 생성물을 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 하이드록시메틸 화합물 31.12를 얻는다. 통상적인 산-촉매된 에스테르화 반응에 의해, 예컨대, 3-하이드록시페닐알라닌 31.13 (Fluka)를 벤질 에스테르 31.14로 전환시킨다. 이어서, 디메틸포름아미드중에서 에스테르를 3차-부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 실릴 에테르 31.15를 얻는다. 이어서, 보호된 에테르를 상기한 바와 같이 (반응식 28) 무수프탈산과 반응시켜 프탈이미도-보호된 화합물 31.16을 얻는다. 수성 메탄올 중 예컨대 리튬 하이드록사이드와의 반응에 의한 염기성 가수분해에 의해 카복실산 31.17이 얻어진다. 이어서 이 화합물을 반응식 28에 도시된 일련의 반응에 의해 카보메톡시-치환된 옥사졸리디논 31.18로 전환시킨다. 이어서 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 처리에 의해, 실릴 보호기를 제거함으로써 페놀 31.19를 얻는다. 상술한 바와 같이 (반응식 25) Mitsonobu 반응에 의해 후자의 화합물을 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 31.20 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시켜, 페놀릭 에테르 31.21을 얻는다. 이어서, 상기한 바와 같이 카보메톡시기를 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 카비놀 31.22를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 3-하이드록시페닐알라닌 31.13 대신, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 31.1 및/또는 상이한 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 31.20을 이용함으로써, 대응하는 생성물 31.9를 얻는다. 반응식 31에 도시된 방법의 추가 예로서, J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7173에 설명된 바와 같이 제조된 4-머캅토페닐알라닌 31.23을 통상적인 산-촉매된 에스테르화 반응에 의해 벤질 에스테르 31.24로 전환시킨다. 이어서, 머캅토기를 Chem. Pharm. Bull, 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 1-아다만탄올 및 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 S-아다만틸기로 전환시킴으로써 보호시킨다. 이어서 아미노기를 상기한 바와 같이 프탈이미도기로 전환시키고, 에스테르 부분을 수성 염기로 가수분해시켜 카복실산 31.27을 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 반응식 28에 설명된 일련의반응에 의해 카보메톡시 옥사졸리디논 31.28로 전환시킨다. 이어서, Chem. Pharm. Bull, 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 0℃에서 트리플루오로아세트산 중 티오에테르 31.28을 수은 아세테이트로 처리하여 아다만틸 보호기를 제거함으로써 티올 31.29를 얻는다. 다음으로, 70℃에서 디메틸포름아미드 중, 티올을 1몰 당량의 디알킬 브로모에틸포스포네이트 31.30 (Aldrich) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 티오에테르 생성물 31.31을 얻는다. 다음, 상술한 바와 같이 카보메톡시기를 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 카비놀 31.32를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-머캅토페닐알라닌 31.23 대신, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 31.10 및/또는 상이한 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 31.10을 이용함으로써, 대응하는 생성물 31.12를 얻는다. 반응식 32는 포스포네이트기가 페닐 고리에 직접 부착된 페닐알라닌 유도체 32.3의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 반응식 29에 도시된 일련의 반응에 의해, 브로모-치환된 페닐알라닌 32,1을 옥시란 32.2로 전환시킨다. 이어서, 이 화합물을 팔라듐(0) 촉매 및 유기 염기 존재 하에 디알킬 포스파이트 30.3과 커플링시켜 포스포네이트 옥시란 32.3을 얻는다. 전기한 바 (반응식 30)와 동일한 조건 하에 커플링 반응을 수행한다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모페닐알라닌을 상기와 같이 옥시란 32.5로 변환시킨다. 이 화합물을 톨루엔 용액 중 주변 온도에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및트리에틸아민 존재 하에 디알킬포스포네이트 30.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 32.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-브로모페닐알라닌 32.4 대신 브로모-치환된 페닐알라닌 32.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 30.3을 이용하여, 대응하는 생성물 32.3을 얻는다. 반응식 33은 스티렌 부분을 이용하여 포스포네이트기가 페닐 고리에 부착된 화합물 33.4의 제조방법을 설명한다. 이 반응 시퀀스에서는, 비닐-치환된 페닐알라닌 33.1을 반응식 29에 도시된 일련의 반응에 의해 옥시란 33.2로 변환시킨다. 이어서, 이 화합물을 상기한 바와 같이 (반응식 26), Heck 반응 조건을 이용하여 디알킬 브로모페닐포스포네이트 33.3과 커플링시켜, 커플링된 생성물 33.4를 얻는다. 예컨대, EP 206460에 설명된 바와 같이 제조된 4-비닐페닐알라닌 33.5를 상기와 같이 옥시란 33.6으로 변환시킨다. 이어서, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 이용하여, 이 화합물을 J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 4-브로모페닐포스포네이트 33.7과 커플링시켜 포스포네이트 에스테르 33.8을 생산하였다. 상기한 방법을 이용하여, 그러나 4-비닐페닐알라닌 33.5 대신 상이한 비닐-치환된 페닐알라닌 33.1 및/또는 상이한 디알킬 브로모페닐포스포네이트 33.3을 이용함으로써 대응하는 생성물 33.4를 얻었다. 반응식 34는 헤테로원자가 인코포레이션된 알킬렌 사슬에 의해, 포스포네이트 부분이 부착되어 있는 포스포네이트-치환된 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 상기한 방법 (반응식 29)를 이용하여, 하이드록시메틸-치환된 페닐알라닌 34.1을 cbz 보호된 메틸 에스테르 34.2로 변환시킨다. 이어서, 생성물 34.2를 할로메틸-치환된 생성물 34.3으로 변환시킨다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 108, 1035, 1986에 설명된 바와 같이, 카비놀 34.2를 트리페닐포스핀 및 카본 테트라브로마이드로 처리하여 Z가 Br인 생성물 34.3을 얻는다. 이어서 브로모 화합물을 디알킬 말단이 헤테로-치환된 알킬포스포네이트 34.4과 반응시킨다. 반응은 염기 존재 하에 수행하며, 염기의특성은 치환기 X에 따른다. 예컨대, X가 SH, NH 2 또는 NH알킬이면, 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기 또는 디아자비사이클로노넨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다. X가 OH이면, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 강염기를 사용할 수 있다. 축합반응에 의해 포스포네이트-치환된 에스테르 34.5가 얻어지며 이를 가수분해하여 카복실산 34.6을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 반응식 29에 도시된 반응 시퀀스를 이용하여 에폭사이드 34.7로 변환시킨다. 예컨대, Syn. Comm., 1998, 28, 4279에 설명된 바와 같이 제조된 4-하이드록시메틸 페닐알라닌 34.8로부터 얻어진, 보호된 4-하이드록시메틸-치환된 페닐알라닌 유도체 34.9를 상기한 바와 같이 브로모 유도체 34.10으로 변환시킨다. 이어서 이 생성물을, 주변 온도에서 디메틸포름아미드 중, 세슘 카보네이트 존재 하에 J. Org. Chem.,2000, 65,676에 설명된 바와 같이 제조되는 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 34.11과 반응시킴으로써 아민 생성물 34.12를 얻는다. 후자의 화합물을 반응식 29의 반응 시퀀스를 이용하여 에폭사이드 34.14로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 카비놀 34.8 대신 상이한 카비놀 34.1 및/또는 상이한 포스포네이트 34.4를 이용함으로써, 대응하는 생성물 34.7을 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 티오페놀 12.2의 제조. 반응식 35는 포스포네이트 부분이 방향족 고리에 직접 부착되어 있는 티오페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 할로-치환된 티오페놀 35.1을 적절하게 보호시킨다. 티오페놀의 보호방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p 277ff에 설명되어 있다. 이어서, 보호된 화합물 35.2를 디알킬 포스파이트 30.3을 전이금속 촉매의 영향 하에, 디알킬 포스파이트 30.3과 커플링시켜 생성물 35.3을 얻는다. 이 생성물을 탈보호시켜 유리 티오페놀 35.4를 얻는다. 이 방법의 적절한 보호기에는 트리페닐메틸등과 같은 알킬기가 포함된다. J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 팔라듐(0) 촉매를 사용하며 반응은 벤젠, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, pp. 284에 설명된 바와 같이, 3-브로모티오페놀 35.5를 9-플루오레닐메틸 유도체 35.6으로의 전환에 의해 보호시키고, 생성물을 톨루엔 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)할라듐(0) 및 트리에틸아민의 존재 하에 디알킬 포스파이트와 반응시켜 생성물 35.7을 얻는 것이 좋다. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501,1986에 설명된 바와 같이 예컨대 유기 공용매 존재 하에 수성 암모니아로 처리함으로써 탈보호시켜 티올 35.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모 화합물 35.5 대신 다른 화합물 35.2 및/또는 다른 포스포네이트 30.3을 사용하여 대응하는 티올 35.4를 얻는다. 반응식 36은 포스포네이트기가 직접 부착된 티오페놀을 얻는 또 다른 방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 할로-치환된 티오페놀 36.2를 예컨대 마그네슘과의 반응에 의하거나, 알킬리튬 시약을 이용한 전이금속화에 의해, 금속화시킴으로써 금속화 유도체 36.3을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스포이트 36.4와 반응시킨 다음 전술한 바와 같이 탈보호시켜 생성물 36.5를 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts,Wiley, 1991, pp. 287에 설명된 바와 같이, 4-브로모페놀 36.7을 S-트리페닐메틸(트리틸)유도체 36.8로 전환시킨다. 저온에서 에테르성 용매 중 생성물을 부틸리튬과 반응시킴으로써 리튬 유도체 36.9로 전환시키고, 얻어진 리티오 화합물을 디알킬 클로로ㄷ에틸 포스파이트 36.10과 반응시켜 포스포네이트 36.11을 얻는다. J. Org. Chem., 31,1118, 1966에 설명된 바와 같이, 예컨대 아세트산 중 묽은 염산 처리에 의해 트리틸 기를 제거함으로써 티올 36.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모 화합물 36.7 대신 다른 할로 화합물 36.2 및/또는 할로 디알킬 포스파이트 36.4를 이용하여, 대응하는 티올 36.6을 얻는다. 반응식 37은 하나의 탄소 링크에 의해 포스포네이트기 부착되어 있는 포스포네이트-치환된 티오페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 메틸-치환된 티오페놀 37.1을 유리-래디칼 브롬화 처리시켜 브로모메틸 생성물 37.1a를 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 37.2나 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 대체 또는 재배치 생성물 37.3을 얻고 이를 탈보호시켜 티오페놀 37.4를 제공한다. 예컨대, 2-메틸티오페놀 37.5를 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley,1991, pp. 298에 설명된 바와 같이 보호시켜, 벤조일 유도체 37.6으로 전환시킨다. 이 생성물을 에틸 아세테이트 중 N-브로모석신아미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 37.7을 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 37.2와 반응시켜 생성물 37.8을 얻는다. 또는, 브로모메틸 화합물 37.7을 예컨대 H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같은 Arbuzov 반응에 의해 포스포네이트 37.8로 전환시킬 수 있다. 이 방법에서는, 브로모메틸 화합물 37.7을 트리알킬 포스페이트 P(OR 1 ) 3 와 함께 약 100℃로 가열하여 포스포네이트 37.8을 생산한다. J. Amer. Chem. Soc., 85,1337, 1963에 설명된 바와 같이, 예컨대 수성 암모니아로 처리함으로써 37.8을 탈보호시켜 티올 37.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모메틸 화합물 37.7 대신, 다른 브로모메틸 화합물 37.2를 이용하여 대응하는 티올 37.4를 얻는다. 반응식 38은 산소나 황에 의해 페닐 핵에 링크된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 예컨대 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 바와 같이, Mitsonobu 반응 조건 하에서, 적절히 보호된 하이드록시 또는 티오-티환된 티오페놀 38.1을 디알킬하이드록시알킬포스포네이트 38.2와 반응시켜, 커플링된 생성물 38.3을 얻는다. 이어서 탈보호시켜 O- 또는 S-링크된 생성물 38.4를 얻는다. 예컨대, 치환기 3-하이드록시티오페놀 38.5는 상기한 바와 같이 1당량의 트리틸 클로라이드와의 반응에 의해 모노트리틸 에테르 38.6으로 전환시킨다. 이 화합물을 Synthesis 4, 327, 1998에 설명된 바와 같이 벤젠 중에서 디에틸 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 38.7과 반응시켜 에테르 화합물 38.8을 얻는다. 상기한 바와 같이, 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 38.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 38.5 대신 상이한 페놀 또는 티오페놀 38.1 및/또는 상이한 포스포네이트 38.2를 이용함으로서 대응하는 티올 38.4를 얻는다. 반응식 39는 산소, 황 또는 질소에 의해 페닐 핵에 포스포네이트기가 링크되어 있는 티오페놀 39.4의 제조방법을 설명한다. 이 바업에서는 적절하게 보호된 O, S 또는 N-치환된 티오페놀 39.1을 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트의 트리플루오로메탄설포네이트 39.2와 같은 활성화 에스테르와 반응시켜, 커플링된 생성물 39.3으르 얻는다. 이어서 이를 탈보호시켜 티올 39.4를 얻는다. 예컨대, 4-메틸아미노티오페놀 39.5를 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 바와 같이, 1당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 생성물 39.6을 얻는다. 이어서 이 물질을 예컨대 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 바와 같이 제조되는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐메틸 포스포네이트 39.7과 반응시켜 대체 생성물 39.8를 얻는다. 바람직하게는, 2,6-루티디니과 같은 염기 존재하, 주변 온도에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 동몰량의 포스포네이트 39.7과 아민 39.6를 함께 반응시켜 포스포네이트 생성물 39.8을 얻는 것이 좋다. J. Amer. Chem. Soc., 85,1337, 1963에 설명된 바와 같이, 예컨대 묽은 소듐 하이드록사이드 수용액으로 2분간 처리함으로써 탈보호시켜 티오페놀 39.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티오아민 39.6 대신 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 39.1, 및/또는 상이한 포스포네이트 39.2를 이용하여 대응하는 생성물 39.4를 얻는다. 반응식 40은 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 40.2 상에서 친핵성 치환반응을 이용함으로써, 헤테로원자 및 복수개의 탄소 사슬에 의해 티오페놀 핵에 링크된포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 하이드록시,티오 또는 아미노 치환된 티오페놀 40.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 40.2와 반응시켜 생성물 40.3을 얻는다. 이어서 탈보호시켜 유리 티오페놀 40.4를 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시페놀 40.5를 상기한 바와 같이 S-트리틸 화합물 40.6으로 변환시킨다. 이 화합물을 예컨대 Synthesis 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 합성되는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 30.7과 반응시킨다. 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하, 그리고 필요에 따라 촉매량의 포타슘 요오다이드 존재 하, 약 50℃에서, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행함으로써 에테르 생성물 40.8을 얻는다. 전술한 바와 같이 탈보호시킴으로써 티올 40.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 40.5 대신 다른 페놀, 티오페놀, 또는 아민 40.1 및/또는 상이한 포스포네이트 40.2를 이용함으로써 대응하는 생성물 40.4를 얻는다. 반응식 41은 불포화 및 포화 탄소 사슬에 의해 티오페놀 핵에 링크된 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 설명한다. 올레핀 포스포네이트 41.2를 방향족 브로모 화합물 41.1과 커플링시키는 팔라듐 촉매된 Heck 반응에 의해 탄소 사슬 결합을 형성시킨다. 이중결합을 탈보호 또는 수소첨가에 이어 탈보호시킴으로써 각각, 불포화 포스포네이트 41.4나 또는, 포화 유사체 41.6을 얻는다. 예컨대, 상기한 바와 같이 3-브로모티오페놀을 S-Fm 유도체 41.7로 전환시키고, 이 화합물을 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매의 존재 하에서, 예컨대, 디에틸 1-부테닐 포스포네이트41.8 (J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명된 바와 같이 제조됨)와 반응시킨다. 반응은 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 쌍극성 용매 중에서 트리에틸아민의 존재 하, 약 100℃에서 수행하여 커플링된 생성물 41.9를 얻는다. 상기한 바와 같이 탈보호시킨 다음 티올 41.10을 얻는다. 필요에 따라, 처음 형성된 불포화 포스포네이트 41.9를 촉매로서 예컨대 탄소상 팔라듐을 이용하여 촉매적으로 수소첨가시킴으로써 포화 생성물 41.11을 얻고 이를 탈보호시켜 티올 41.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 브로모 화합물 41.7 대신 상이한 브로모 화합물 41.1 및/또는 상이한 포스포네이트 41.2를 이용함으로써, 대응하는 생성물 41.4와 41.6을 얻는다. 반응식 42는 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 57에 설명된 바와 같이, 브로모벤젠과 페닐붕산 사이에 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매된 커플링 반응 수단에 의해 아릴-링크된 포스포네이트 에스테르 42.4를 제조하는 방법을 설명한다. 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 297)에 설명된 바와 같이, d이미다졸과 같은 염기 존재 하에 4-브로모티오페놀을 3차-부틸클로로디메틸실란과의 반응에 의해 보호시킨 다음, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 바와 같이, 부틸리튬 및 보론화에 의해 메탈화시켜 보로네이트 42.5를 얻는다. 이 물질을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 소듐 카보네이트와 같은 무기 염기 존재 하에 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 바와 같이 제조되는 디에틸 4-브로모페닐포스포네이트 42.6과 반응시켜, 커플링된 생성물 42.7을 얻는다. 예컨대 무수 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용함으로써 탈보호시켜 티올 42.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 보로네이트 42.5 대신 상이한 보로네이트 42.1 및/또는 상이한 포스포네이트 42.2를 이용함으로써, 대응하는 생성물 42.4를 얻는다. 반응식 43은 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 인코포레이션하는 사슬에 의해 티오페닐기에 포스포네이트 부분이 링크되어 있는 디알킬 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 O, S 또는 N-치환된 티오페놀 43.1을 디알킬 브로모메틸-치환된 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 43.2(예컨대, 동몰량의 비스(브로모-메틸)치환된 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트 사이의 Arbuzov 반응에 의해 제조됨)와 반응시킨다. 이어서 반응생성물 43.3을 탈보호시켜 티올 43.4를 얻는다. 예컨대, 피리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 1,4-디머캅토벤젠을 모노벤조일 에스테르43.5로 전환시킨다. 이 모노보호된 티올 43.5를 예컨대 디에틸 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트 43.6 (Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 설명된 바와 같이 제조됨)와 반응시킨다. 반응은 약 50℃에서, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행한다. 이렇게 얻어진 티오에테르 생성물 43.7을 상기한 바와 같이 탈보호시켜 티올 43.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티오페놀 43.5 대신 상이한 페놀, 티오페놀 또는 아민 43.1 및/또는 상이한 포스포네이트 43.2를 이용하여 대응하는 생성물 43.4를 얻는다. 반응식 44는 부착된 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 함께 고리를 형성하고 있는, 포스포네이트-함유 티오페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 티오페놀 44.1, 예컨대 인돌린 (여기서 XY는 (CH 2 0 2 ), 인돌 (XY는 CH=CH) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY는 (CH 2 ) 3 )을, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중, 유기 또는 무기 염기 존재 하에, 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 44.2와 반응시켜, 포스포네이트 에스테르 44.3을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 탈보호시켜 티올 44.4를 얻는다. 티오-치환 인돌린의 제조방법은 EP 209751에 설명되어 있다. 티오-치환된 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린 역시 예컨대, J. Org. Chem., 31, 3080, 1966에 설명된 바와 같이 디메틸티오카바모일 에스테르를 열적으로 재배치시킴으로써, 대응하는 하이드록시-치환된 화합물로부터 얻을 수 있다. 하이드록시-치환된 인돌의 제조방법은 Syn, 1994, 10, 1018; 하이드록 시-치환된 인돌린의 제조방법은 Tet. Lett., 1986,27, 4565, 그리고 하이드록시-치환된 테트라하이드로퀴놀린의 제조방법은 J. Het. Chem., 1991,28, 1517, 및 J. Med. Chem., 1979,22, 599에 설명되어 있다. 티오-치환된 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 또한 Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이 디아조화에 의해, Comprehensive Organic Functional Group Preparations, AR Katritzky 외, eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p 707에 설명된 바와 같이 황을, 유도된 오르가노리튬 또는 마그네슘 유도체와 반응시킴으로써, 대응하는 아미노 및 브로모 화합물로부터 각각 얻어질 수 있다. 예컨대, 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-티올, 44.5 (EP 209751에 설명된 바와 같이 제조됨)를상기한 바와 같이 벤조일 에스테르 44.6으로 전환시킨 다음 에스테르를 39.8의 제조방법(반응식 39)에서 설명된 것과 동일한 반응 조건을 이용하여 트리플레이트 44.7과 반응시킴으로써 포스포네이트 44.8을 얻는다. 이어서, 상기한 바와 같이 묽은 암모니아 수용액과의 반응에 의해 탈보호시킴으로써 티올 44.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티올 44.5 대신 상이한 티올 44.1 및/또는 상이한 트리플레이트 44.2를 이용함으로써, 대응하는 생성물 44.4를 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 3차-부틸아민 유도체의 제조. 반응식 45는 포스포네이트 부분이 3차-부틸기에 직접 부착되어 있는 ㄷ차-부틸아민의 제조방법을 설명한다. 적절히 보호된 2,2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 45.1을 상기한 바와 같이 Arbuzov 반응 조건 하에서 트리알킬 포스파이트 45.1와 반응시켜 포스포네이트 45.3을 얻고 이를 상기와 같이 탈보호시켜 45.4를 얻는다. 예컨대, 2,2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 45.6의 cbz 유도체를 트리알킬 포스파이트와 함께 약 150℃에서 가열하여, 생성물 45.7을 얻는다. 이를 전기한 바와 같이 탈보호시킴으로써 유리아민 45.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여,그러나 다른 트리치환 포스파이트를 이용하여, 대응하는 아민 45.4를 얻는다. 반응식 46은 헤테로원자와 탄소 사슬을 이용함으로써 3차 부틸아민에 부착된 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명한다. 임의로 보호된 알코올 또는 티올 46.1을 브로모알킬포스포네이트 46.2와 반응시켜 대체 생성물 46.3을 얻는다. 필요에 따라 이를 탈보호시켜 아민 46.4를 얻는다. 에컨대, 약 60℃에서, 포타슘 카보네이트와 포타슘 요오다이드를 함유하는 디메틸포름아미드 중, 2-아미노-2,2-디메틸에탄올 46.5의 cbz 유도체를 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트(Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 제조됨)와 반응시켜 포스포네이트 46.7을 얻는다. 이를 탈보호시켜 유리 아민 46.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 알코올이나 티올 46.1 및/또는 브로모알킬포스포네이트 46.2를 이용함으로써, 대응하는 생성물 46.4를 얻는다. 반응식 47은 탄소 사슬이 불포화 또는 포화된 탄소-링크된 포스포네이트 3차부틸아민 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 36.5의 제조방법 (반응식 36)에서 설명된 바와 같이, 염기성 조건 하에서 3차-부틸아민 47.1의 말단 아세틸렌계 유도체를 디알킬 클로로포스파이트 47.2와 반응시킨다. 커플링된 생성물 47.3을 탈보호시켜 아민 47.4를 얻는다. 이 화합물을 부분적으로 또는 완전히 촉매적으로 수소첨가시킴으로써 올레핀 및 포화된 생성물 47.5 및 47.6을 각각 얻는다. 예컨대, WO 9320804에 설명된 바와 같이 제조되는 2-아미노-2-메틸프로-1-필렌 47.7을 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley,1991, pp.358에 설명된 바와 같이, 무수 프탈산과 반응시킴으로써 N-프탈이미도 유도체 47.8로 전환시킨다. 이 화합물을 테트라하이드로퓨란 중 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨다. 이어서, 얻어진 음이온을 디알킬 클로로포스파이트 47.2와 반응시켜 포스포네이트 47.9를 제공한다. 예컨대 J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 바와 같은 하이드라진 처리에 의해 탈보호시킴으로써 아민 47.10을 얻는다. 예컨대, Reagents for Organic Synthesis, by LF Fieser 및 M. Fieser, Volume 1, p 566에 설명된 바와 같은 Lindlar 촉매를 이용하는 부분 촉매척 수소첨가에 의해, 올레핀계 포스포네이트 47.11을 얻고, 촉매로서 예컨대 탄소상 5% 팔라듐을 이용하여 Organic Functional Group Preparations, by SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p3에 설명된 바와 같이 통상적인 촉매적 수소첨가에 의해, 포화된 포스포네이트 47.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 아세틸렌계 아민 47.1 및/또는 상이한 디알킬 할로포스파이트를 이용함으로써, 대응하는 생성물 47.4, 47.5 및 47.6을 얻는다. 반응식 48은 사이클릭 아민에 의해 포스폰이트 부분이 부착되어 있는 3차 부틸아민 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 예컨대, 상기 40.3의 제조방법 (반응식 40)에 설명된 반응 조건을 이용하여, 아미노에틸-치환된 사이클릭 아민 48.1을 소정량의 브로모알킬 포스포네이트 48.2와 반응시켜 대체 생성물 48.3을 얻는다. 예컨대, 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 48.4 (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442에 설명된 바와 같이 제조됨)를 Synthesis 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 제조된 디아릴-4-브로모부틸 포스포네이트 48.5와 반응시켜 대체 생성물 48.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 사이클릭 아민 48.1 및/또는 상이한 브로모알킬포스포네이트 48.2를 이용함으로써, 대응하는 생성물 48.3을 얻는다. 6-위치에 포스포네이트 부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린의 제조. 반응식 48은 6-위치에 포스포네이트부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린 제조용 중간체의 합성방법을 설명한다. 중간체 48a.4의 두가지 제조방법이 설명된다. 첫번재 경로에서는, 2-하이드록시-6-메틸페닐알라닌 48a.1 (J. Med. Che., 1969, 12, 1028에 제조방법이 설명되어있음)을 보호된 유도체 48a.2로 전환시킨다.예컨대, 먼저 카복실산을 벤질 에스테르로 전환시키고, 생성물을 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 무수 아세트산과 반응시켜 R이 벤질인 생성물 48a.2를 얻는다. 이 화합물을 예컨대 N-브로보석신이미드와 같은 브롬화 시약과 반응시켜 벤질 브롬화를 수행하여 생성물 48a.3을 얻는다. 예컨대 에틸 아세테이트 또는 카본 테트라클로라이드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 환류 하에 반응을 수행한다. 이어서 브롬화 화합물 48a.3을 산, 예컨대 묽은 염산으로 처리하여 가수분해 및 고리화시켜 R이 벤질인 테트라하이드로이소퀴놀린 48a.4를 얻는다. 또는, 2-하이드록시페닐알라닌 48a.5 (Can. J. Bioch., 1971, 49, 877에 제조방법이 설명됨)으로부터 테트라하이드로이소퀴놀린 48a.4를 얻을 수도 있다. 이 화합물을 Chem. Rev., 1995, 95, 1797에 설명된 바와 같이 Pictet-Spengler 반응 조건하에 반응시킨다. 일반적으로는, 기질 48a.5를 예컨대, J. Med. Chem., 1986, 29, 784에 설명된 바와 같이 염산 존재 하, 수성 포름알데하이드나 또는 파라포름알데하이드나 디메톡시메탄과 같은 그의 등가물과 반응시켜 R이 H인 테트라하이드로이소퀴놀린 생성물 48a,4를 얻는다. J. Amer. Chem. Soc., 69, 1250, 1947에 설명된 바와 같이 예컨대 촉매로서 백금을 이용하여 후자의 화합물을 촉매적으로 수소첨가시키거나, 또는 J. Med. Chem., 1995, 38, 4446에 설명된 바와 같이 촉매로서 알루미나 상 로듐을 이용하여 하이드록시-치환된 데카하이드로이소퀴놀린 48a.6을 얻는다. 환원반응은 Trans SAEST 1984, 19, 189에 설명된 바와 같이 전기화학적으로 수행할 수도 있다. 예컨대, 테트라하이드로퀴놀린 48a.4를 염산과 같은 묽은 미네랄산 및 촉매로서 알루미나사 5% 로듐 존재 하에 알코올성 용매 중에서 수소첨가시킨다. 수소첨가 압력은 약 750psi이고, 반응은 50℃에서 수행하여 데카하이드로이소퀴놀린 48a.6을 얻는다. Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 바와 같이, 예컨대 카복실산을 테틀하이드로에틸 에스테르로 전환시킴으로써 48a.6에 존재하는 카복실 및 NH기를 탈보호시키고 전술한 바와 같이 NH를 N-cbz기로 전환시킨 다음 Reagents for Organic Synthesis, by LF Fieser 및 M. Fieser, Volume 6, p. 498에 설명된 바와 같이 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 등을 이용하여 산화시킴으로써, R이 트리클로로에틸이고 R 1 이 cbz인 보호된 케톤 48a.9를 얻는다. J. Amer. Chem. Soc., 88,2811, 1966에 설명된 바와 같이 소듐 보로하이드라이드를 이용함으로써 케톤을 환원시키거나, 또는 J. Amer. Chem. Soc., 80,5372, 1958에 설명된 바와 같이 리튬 트리-3차 부틸 알루미늄 하이드라이드를 이용함으로써 케톤을 환원시켜 알코올 48a.10을 얻는다. 예컨대, 주변 온도에서 이소프로판올과 같은 알코올 용매 중 소듐 보로하이드라이드로 처리함으로써 케톤을 환원시켜 알코올 48a.10을 얻는다. 알코올 48a.6은 입체화학적 인버젼을 이용하여 적절한 친핵체와의 대체 반응 수단에 의해 티오로 48a.13과 아민 48a.14로 전환될 수 있다. 예컨대, 메탄설포닐 클로라이드와 염기 처리에 의해, 알코올 48a.6을 트리플루오로메탄설포닐 에스테르나 메탄설포네이트 에스테르 48a.7과 같은 활성화 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이어서, 메실레이트 48a.7을 Tet. Lett., 1992, 4099에 설명된 바와 같이 예컨대 포타슘 티오아세테이트와 같은 황 친핵체로 처리하거나, 또는 Acta Chem. Sc및. 1960, 1980에 설명된 바와 같이 소듐 티오포스페이트로 처리하여 메실레이트를 대체시킨 다음 예컨대 수성 암모니아 처리에 의한 온화한 염기성 가수분해에 의해 티올 48a.13을 얻는다. 예컨대, 메실레이트 48a.7을 주변 온도에서 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 소듐 티오아세테이트 1몰 당량과 반응시켜 R이 COCH 3 인 티오아세테이트 48a.12를 얻는다. 이 생성물을 주변 온도에서 에탄올과 같은 유기 공용매 존재 하에, 예컨대 수성 암모니아와 같은 온화한 염기로 처리하여 티올 48a.13을 얻는다. 메실레이트 48a.7은 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, p. 399에 설명된 바와 같이, 예컨대 소듐 프탈이미드나 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 질소 친핵체로 처리한 다음, 전술한 바와 같이 탈보호시켜 아민 48a.14를 얻을 수 있다. 예컨대, Angew.Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968에 설명된 바와 같이, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중 주변 온도에서 메실레이트 48a.7을 1몰 당량의 포타슘 프탈이미드와 반응시킴으로써 NR a R b 가 프탈이미도인 대체 생성물 48a.8을 얻을 수 있다. J. Org. Chem., 38, 3034, 1973에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 예컨대 하이드라진의 알코올 용액 처리에 의해 프탈이미도기를 제거하여 아민 48a.14를 얻는다. β-카비놀 48a.6을 α-티올 48a.13 및 α-아민 48a.14로 전환시키기 위한 상기한 방법을 α-카비놀 48a.10에 적용시켜 β-티올 및 β-아민 48a.11을 얻을 수 있다. 반응식 49는 포스포네이트 부분이 헤테로원자와 탄소 사슬에 의해 데카하이드로이소퀴놀린에 부착되어 있는 화합물의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 알코올, 티올 또는 아민 49.1을 포스포네이트 40.3의 제조방법 (반응식 40)에 사용된 것과 가은 조건 하에서 브로모알킬 포스포네이트 49.2와 반응시켜 대체 생성물 49.3을 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53), 에스테르기를 제거한 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시킨 다음 N-탈보호시킴으로써 아민 49.8을 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 바와 같이, 카복실산기가 트리클로로에틸 에스테르로서 보호되고, 아민은 cbz기로서 보호된 화합물 49.5를 디알킬 3-브로모프로필포스포네이트 49.6 (J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 설명된 바와 같이 제조됨)과 반응시켜 대체 생성물 49.7을 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53), 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시킨 다음 N-탈보호시켜 아민 49.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-티올 49.5 대신, α- 또는 β-배향의 알코올, 티올 또는 아민 48a.6, 48a.10, 48a.11, 48a.13, 48a.14을 이용하여 측쇄 배향이 O, N 또는 S 전구체의 배향과 동일한 대응 생성물 49.4를 얻는다. 반응식 50은 질소원자와 탄소 사슬에 의해 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 링크된 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 화합물은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, p. 421에 설명된 바와 같은 환원적 아민 공정에 의해 제조된다. 이 방법에서는, 아민 48a.14 또는 48a.11을 환원제 존재하에 포스포네이트 알데하이드 50.1과 반응시켜 알킬화 아민 50.2를 생산한다. 에스테르기를 탈보호시킨 다음 후술하는 바와 같이 (반응식 53), 산을 R 4 NH 아미드로 전환시킨 다음 N-탈보호시켜, 아민 50.3을 얻는다. 예컨대, 소듐 히아노보로하이드라이드 및 에탄올성 아세트산과 같은 극성 유기 용매 존재 하에 Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979에 설명된 바와 같이 보호된 아미노 화합물 48a.14를 디알킬 포르밀포스포네이트 50.4와 반응시켜 (그 제조방법은 미국특허 3,784,590에 설명되어 있음) 아미노 포스포네이트 50.5를 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53) 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시킨 다음 탈보호시켜 아민 50.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-아민 48a.14 대신 β 이성질체인 48a.11 및/또는 상이한 알데하이드 50.1을 이용함으로써, 측쇄 배향이 아민 전구체의 배향과 동일한, 대응하는 생성물 50.3을 얻는다. 반응식 51은 포스포네이트 부분이 황원자와 탄소 사슬에 의해 링크되어 있는 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 티올 포스포네이트 51.2를 메실레이트 51.1과 반응시킴으로써, 입체화학이 역전된 메실레이트기를 대체시킴으로써, 티오에테르 생성물 51.3을 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53) 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 3차 부틸 아미드로 전환시키고 N-탈보호시킴으로써 아민 51.4를 얻는다. 예컨대, 보호된 메실레이트 51.5를 동몰량의 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 51.6(그 제조방법은 Aust. J. Chem.,43, 1123, 1990에 설명됨)과 반응시킨다. 예컨대 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하, 주변 온도에서 에탄올과 같은 극성 유기 용매 중에서 반응을 수행하여 티오 에테르 포스포네이트 51.7을 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53) 에스테르기를 탈보호시킨 다음, 산을 3차 부틸 아미드로 전환시키고 N-탈보호시킴으로써 아민 51.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 포스포네이트 51.6 대신, 상이한 포스포네이트 51.2를 이용하여 대응 생성물 51.4를 얻는다. 반응식 52는 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 의해 링크되어 있는 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트 52.4의 제조방법을 설명한다. 이 화합물은 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된 기질 52.1 및 브로모메틸 치환된 포스포네이트 52.2 간의 대체 반응에 의해 제조된다. 반응은 반응물 52.1의 특성에 따라 적절한 강도의 염기 존재 하, 비양성자성 용매 중에서 수행된다. X가 S 또는 NH이면, 트리에틸아민이나 포타슘 카보네이트와 같은 약한 유기 또는 무기 염기를 사용할 수 있다. X가 O이면, 소듐 하이드라이드나 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기가 필요하다. 이 대체 반응은 에테르, 티오에테르 또는 아민 화합물 52.3을 제공한다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53) 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시킴으로써, 아민 52.4를 얻는다. 예컨대, 보호된 알코올 52.5를 주변 온도에서, 상기한 바와 같이 (반응식 43) 제조되는, 디알킬 3-브로모메틸 페닐메틸포스포네이트 52.6와 반응시킨다. 반응은 예컨대 디옥산이나 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 카비놀 용액을 예컨대 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 1당량의 강염기로 처리하고, 얻어진 혼합물에 1몰 당량의 브로모메틸 포스포네이트 52.6을 첨가함으로써, 생성물 52.7을 얻는다. 후술하는 바와 같이 (반응식 53) 에스테르기를 탈보호시킨 다음, 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시킴으로써, 아민 52.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 β-카비놀 52.5 대신 α- 또는 β-배향의 상이한 카비놀, 티올, 또는 아민 52.1 및/또는 포스포네이트 52.6 대신 상이한 포스포네이트 52.2를 이용하여 측쇄 배향이 출발물질인 52.1의 배향과 동일한 대응 생성물 52.4를 얻는다. 반응식 49-52는 데카하이드로이소퀴놀린 핵에 링크된 포스포네이트기 갖는 데카하이드로이소퀴놀린 에스테르의 제조방법을 설명한다. 반응식 53은 화합물 53.1의 후자의 기 (여기서 B기는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 또는 예컨대 OH, SH, NH 2 와 같이, 임의로 보호된 그의 전구체 치환기임)를 대응하는 R 4 NH 아미드 53.5로 전환시키는 것을 설명한다. 반응식 53에 도시된 바와 같이, 에스테르 화합물 53.1을 탈보호시켜 대응하는 카복실산 53.2를 얻는다. 탈보호에 사용된 방법은 보호기 R의특성, N-보호기 R 2 의 특성 및 6-위치 치환기의 특성에 따라 달라진다. 예컨대, R이 트리클로로에틸이면, 에스테르기는 J. Amer. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 바와 같이, 아세트산 중 아연으로 처리함으로써 제거한다. 이어서, 아미드 1.6의 제조방법과 동일한 조건 하에서, 카복실산이나 그의 활성화 유도체를 아민 R 4 Nh 2 53.3과 반응시킴으로써, 카복실상 53.2의 R 4 NH 아미드 53.4로의 전환을 수행하여 아미드 53.4를 얻는다. 이어서, 전술한 바와 같이 NR 2 기를 탈보호시켜 유리 아민 53.5를 얻는다. 반응식 48a. 포스포네이트-함유 데카하이드로이소퀴놀린 제조용 중간체. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호전환. 반응식 1-69는 일반 구조식 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 (식 중, R 1 기 의 구조는 도표 1에 정의 되어 있으며 같거나 다를 수 있음)의 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 설명한다. 포스포네이트 에스테르 1-6 또는 그의 전구체에 부착된 R 1 기는 수립된 화학적 변환법에 의해 달라질 수 있다. 포스포네이트의 상호전환 반응을 반응식 54에 도시하였다. 반응식 54에서 R기는 화합물 1-6 또는 그의 전구체에서 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 가 부착되어 있는 서브구조를 나타낸다. R 1 기는 전구체 화합물이나 에스테르 1-6에서 후술하는 공정을 이용하여 변화될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조방법 및 가수분해는 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 54.1을 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 54.2 (반응식 54, 반응 1)로 전환시키는 것은 여러가지 방식에 의할 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 54.1은 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자비사이클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴뉴클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의해 모노에스테르 화합물 54.2로 전환시킬 수 있다. 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 중에서 수행한다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기이거나 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 54.1을 모노에스테르 54.2로 전환시키는 것은 수성 테트라하이드로퓨란 중, 리튬 하이드록사이드 또는 아세토니트릴 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 염기를 이용하여 수행할 수 있다. R 1 기들 중 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나는 알킬인 포스포네이트 디에스테르 54.1은 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가에 의해, R 1 이 알킬인 모노에스테르 54.2로 전환시킬 수 있다. 두가지 R 1 이 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해를 위한 J. Org. Chem., 38 3224 1973에 설명된 바와 공정을 이용하여 임의로 디아자비사이클로옥탄 존재 하에, 환류 하 수성 에탄올 중에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리함으로써 R 1 이 알케닐인 모노에스테르 54.2로 전환시킬 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 54.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 54.2를 대응하는 인산 54.3 (반응식 54, 반응 2 및 3)으로 전환시키는 것은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이 디에스테르나 모노에스테르를 트리메틸실릴브로마이드와 반응시킴으로써 수행가능하다. 이 반응은 주변 온도에서 예컨대 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중, 필요에 따라 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재하에 수행한다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 54.2는, 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가시키거나, 디옥산과 같은 에테르성 용매 중에서 하이드로겐 클로라이드로 처리함으로써 대응하는 인산 54.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이 예컨대 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 54.2는 예컨대 Helv. Cheim. Acta., 68,618, 1985에 설명된 방법을 이용하여 수성 에탄올 중에서, 또는 15% 수성 아세토니트릴과 같은 수성 유기 용매 중 Wilkinson 촉매와 반응시킴으로써 인산 54.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이벤질인 포스포네이트 에스테르 54.1의 팔라듐 촉매된 수소첨가방법은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 54.1의 백금-촉매된 수소첨가는 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 54.2를, 새로 도입된 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 54.1로 전환시키는 것 (반응식 54, 반응 4)은 커플링 시약 존재 하에 기질 54.2를 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 몇가지 반응에 의해 수행가능하다. 적절한 커플링 시약은 카복실레이트 에스테르의 제조시 사용되는 것들로서, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드(이 경우 반응은 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 중에서 수행되는 것이 바람직함), 또는 (벤조트리아졸-1-릴옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) (이 경우 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 유기 염기 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 수행됨), 또는 알드리티올-2 (Aldrich) (이 경우 반응은 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에, 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행됨)가 여기에 포함된다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르 54.2의 디에스테르 54.1로의 전환은 전술한 Mitsonobu 반응을 사용함으로써 수행될 수도 있다 (반응식 25). 기질을 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 또는 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 모노에스테르를 반응시킴으로써, 포스포네이트 모노에스테르 54.2를, 도입된 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 54.1로 전환시킬수 있다. 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 알킬화 반응을 수행한다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르를 2단계 방법으로 포스포네이트 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 첫번재 단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 54.2를 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드등과의 반응에 의해 클로로 유사체 RP(O)(OR 1 )Cl로 전환시킨 다음, 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR 1 )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물인 R 1 OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스테르 54.1을 얻는다. 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br을 오직 1몰 비율만 사용한 것을 제외하고, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 54.1의 제조방법과 동일한 방법을 이용하여 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 을 (반응식 54, 반응 5) 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR 1 )(OH)로 전환시킬 수 있다. 트리페닐포스핀 및 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의해 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 54.3을 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 으로 전환시킬 수 있다. 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행한다. 또는, 약 70℃에서 피리딘 중, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드를 이용함으로써 포스폰산 54.3을 커플링 반응에 의해 R 1 이 아릴인 포스포닉 에스테르 54.1로 전환시킬 수 있다. 다른 한편, 포스폰산 54.3은 알킬화 반응에 의해, R 1 이 알케닐인 포스포닉 에스테르 54.1로 전환시킬 수 있다. 환류 온도에서 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 중, 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 인산을 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스포닉 에스테르 54.1을 얻는다. 카바메이트 부분이 인코포레이션된 포스포네이트 에스테르 1-6의 제조. R 6 CO기가 도표 2c에 도시된 카복실산 신톤 C39-C46으로부터 형식적으로 유도된 것인 포스포네이트 에스테르 1-6은 카바메이트 부분을 함유한다. 카바메이트의 제조는 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, ARKatritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations (SR S및ler 및W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff)에 설명되어 있다. 반응식 55는 카바메이트 결합을 합성하는 다양한 방법을 도시한다. 반응식 55에 나타난 바와 같이, 카바메이트를 생산하는 일반적인 반응에서는, 후술하는 바와 같이, 카비놀 55.1을, Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 55.2로 전환시킨다. 이어어, 활성화된 유도체 55.2를 아민 55.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 55.4를 얻는다. 반응식 55 중의 예시 1-7은 일반적인 반응의 수행 방법을 도시한다. 예시 8-10은 카바메이트의 또 다른 제조방법을 설명한다. 반응식 55, 예시 1은 카비놀 55.5의 클로로포르밀 유도체를 사용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명한다. 이 방법에서는 Org. Syn. COll. VOl. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 0℃에서, 카비놀 55.5를 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. VOl. 6, 715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포르메이트와 같은 동등한 시약과 반응시킴으로써 클로로포르메이트 55.6을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 아민 성분 55.3과 반응시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 예컨대, 클로로포르밀 화합물 55.6을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와같이 테트라하이드로퓨란과 같은 물과 혼화가능한 용매 중에서 수성 소듐 하이드록사이드 존재 하에 아민 55.3과 반응시켜 카바메이트 55.7을 생산한다. 또는, 반응을 디이소프로필에틸아민이나 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 수행한다. 반응식 55, 예시 2는 클로로포르메이트 화합물 55.6과 이미다졸 55.7과를 반응시켜 이미다졸라이드 55.8을 생산하는 것을 도시한다. 이어서, 이미다졸리드 생성물을 아민 55.3과 반응시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행하며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이, 필요에 따라, 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 주변 온도에서 유사한 용매 중에서 수행한다. 반응식 55, 예시 3은 클로로포르메이트 55.6을 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합된 카보네이트 에스테르 55.10을 생산하는 것을 설명한다. 이 반응은 디사이클로헥실아민이나 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 55에 도시된 화합물 55.19-55.24 및 유사한 화합물들 중에서 선택한다. 예컨대, 성분 R"OH가 하이드록시벤조트리아졸 55.19, N-하이드록시석신이미드 55.20, 또는 펜타클로로페놀 55.21이면, 혼합된 카보네이트 55.10은 Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이 디사이클로헥실아민 존재 하에 에테르성 용매 중에서 하이드록실 화합물과 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 얻는다. 성분 R"OH가 펜타플루오로펜로 55.22이거나 2-하이드록시피리딘 55.23인 유사한반응을 Syn., 1986, 303 및 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이 트리에틸아민 존재 하에 에테르성 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응식 55 예시 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 55.8이 사용된 카바메이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카비놀 55.5를 동몰량의 카보닐 디이미다졸 55.11과 반응시켜 중간체 55.8을 얻는다. 디클로로메탄이나 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응을 수행한다. 이어서 아실옥시이미다졸 55.8을 아민 R'NH 2 의 동몰량과 반응시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 이 반응을 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 수행하여 카바메이트 55.7을 얻는다. 반응식 55, 예시 5는 중간체인 알콕시카보닐벤즈트리아졸 55.13에 의해 카바메이트를 제조하는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 카비놀 ROHㅡㄹ 주변 온도에서 동몰량의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 55.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 55.13을 얻는다. Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 트리에틸아민과 같은 삼차 유기 아민 존재 하에 벤젠이나 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 반응을 수행한다. 이어서, Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 이 생성물을 주변 온도 내지 약 80℃의 온도에서 톨루엔이나 에탄올 중에서 수행한다. 반응식 55, 예시 6은 카바메이트의 제조방법을 설명하는데, 여기서는 카보네이트 (R"O) 2 CO 55.14를 카비놀 55.5와 반응시켜 중간체인 알킬옥시카보닐 중간체 55.15를 얻는다. 이어서, 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 시약 55.15를 하이드록시벤젠트리아졸 55.19로부터 유도하는 방법은 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있다; 시야 55.15을 N-하이드록시석신이미드55.20으로부터 유도한느 것은 Tet. Lett 1992, 2781에 설명되어 있고; 시약 55.15을 2-하이드록시피리딘 55.23으로부터 유도하는 것은 Tet.Lett., 1991, 4251에 설명되어 있으며; 시약 55.15를 4-니트로페놀 55.24로부터 유도하는 것은 Syn. 1993, 103에 설명되어 있다. 동물량의 카비놀 ROH와 카보네이트 55.14와의 반응은 주변 온도에서 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 반응식 55, 예시 7은 알콕시카보닐 아자이드 55.16으로부터의 카바메이트의 제조방법을 설명하며, 이 방법에서는 알킬 클로로포르메이트 55.6을 예컨대 소듐 아자이드와 같은 아자이드와 반응시켜 알콕시카보닐 아자이드 55.16을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 동물량의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명되어 있는 바와 같이, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매 중 주변 온도에서 반응을 수행한다. 반응식 55, 예시 8은 카비놀 ROH와 아민의 클로로포르밀 유도체 사이의 반응에 의해 카바메이트를 제조하는 방법을 설명한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p.647에 설명된 이 방법에서는, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 주변 온도에서 반응물들을 결합시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 반응식 66, 예시 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 55.18 간의 반응에 의해 카바메이트를 제조하는 방법을 설명한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 방법에서는 에테르나디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 중, 주변 온도에서 반응물들을 결합시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. 반응식 55, 예시 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조방법을 설명한다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명된 이 방법에서는, 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중, 트리에틸아민 및 셀레늄과 같은 삼차 염기 존재 하에 반응물들을 결합시킨다. 카본 모노옥사이드를 용액을 통해 통과시켜 반응을 진행시켜 카바메이트 55.7을 얻는다. R 6 COOH 및 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 기에 인코포레이션된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 5 및 6의 제조. 반응식 1-55에 설명된 화학적 전환은 포스포네이트 에스테르 부분이 퀴놀린-2-카복실레이트 기질 (반응식 1-8), 페닐알라닌 또는 티오페놀 부분 (반응식 9-13), 3차-부틸아민 부분 (반응식 14-18) 및 데카하이드로이소퀴놀린 부분 (19-22)에 부착되어 있는 화합물 1-4의 제조방법을 설명한다. 당업자에게 알려진 적절한 변형과 함께, 포스포네이트기를 제조하는 여러가지 화학적 방법 (반응식 25-69)을, 도표 3a, 3b, 및 3c에 정의된 바와 같이 포스포네이트 에스테르기를 화합물 R 6 COOH에 도입하는데, 그리고 도표 2에 정의된 바와 같이 화합물 R 2 NHCH(R 3 )CONHR 4 내로 도입하는데 적용한다. 예컨대, 반응식 56-61은 페녹시아세트산 C8의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명하고 (도표 3a),반응식 62-65는 카복실산 C4의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을, 반응식 66-69는 아민 A12의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법(도표 2)를, 반응식 70-75는 카복실산 C38의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 얻어진 포스포네이트-함유 유사체 R 6a COOH 및 R 2a NHCH(R 3a )CONHR 4 를, 상기한 방법을 이용하여, 화합물 5 및 6을 제조하는데 사용할 수 있다. 포스포네이트-함유 유사체 R 6a COOH 및 R 2a NHCH(R 3a )CONHR 4 를 도입하기 위한 방법은 R 6a CO 및 R 2a NHCH(R 3a )CONHR 4 부분을 도입하는데 설명된 상기 방법과 동일하다. 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 디메틸페녹시아세트산의 제조. 반응식 56은 포스포네이트 부분을 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 두가지 제조방법을 설명한다. 포스포네이트기를 2,6-디메틸페놀 부분에 도입한 다음 아세트산기를 부착하고 또는 포스포네이트기를 미리 형성된 2,6-디메틸페녹시아세트산 중간체 내로 도입할 수 있다. 첫번째 시퀀스에서는, 치환기 B 가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 의 전구체이고 페놀성 하이드록실이 수행하고자 하는 반응에 따라 보호되거나 보호되지 않을 수 있는 치환된 2,6-디메틸페놀 56.1을 포스포네이트-함유 화합물 56.2로 전환시킨다. 치환기 B를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키는 방법은 반응식 25-69에 설명되어 있다. 포스포네이트-함유 생성물 56.2 중에 존재하는 보호된 페놀성 하이드록실기를 하기 방법에 따라 탈보호시킴으로써 페놀 56.3을 얻는다. 페놀성 생성물 56.3을 두가지 반응 공정에 따라 대응하는 페녹시아세트산 56.4로 전환시킨다. 첫번재 단계에서는, 페놀 56.3을 R이 알킬기이거나 보호기인 브로모아세트산 56.5의 에스테르와 반응시킨다. 카복실산의 보호방법은 TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 2판 1990, p. 224ff에 설명되어 있다. 페놀을 알킬화시켜 페놀성 에테르를 얻는 것은 예컨대 Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 446ff)에 설명되어 있다. 일반적으로, 예컨대 디아자비사이클로노난, (DBN) 또는 포타슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재하에 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극서어 유기 용매 중에서 페놀과 알킬화제를 함께 반응시킨다. 바람직하게는, 미국특허 5,914,332호에 설명된 바와 같이, 동몰량의 페놀 56.3과 에틸 브로모아세테이트를 세슘 카보네이트 존재하, 디옥산 중 환류 온도하에 함께 반응시켜 에스테르 55.6을 얻는다. 이렇게 얻어진 에스테르 55.6을 가수분해시켜 카복실산 56.4를 얻는다. 이 반응에 사용되는 방법은 R기의 특성에 좌우된다. R이 메틸과 같은 알킬기이면, 에스테르를 수성 또는 수성 알코올계 염기로 처리하거나, 돼지간 에스테라제와 같은 에스테라제 효소를 사용함으로써 가수분해를 일으킬 수 있다. 만일 R이 보호기라면, Protective Groups in Organic Synthesis (T,W, Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 2판 1990, p. 224ff)에 설명된 바와 같이 가수분해시킨다. 바람직하게는, 미국특허 5,914,332에 설명된 바와 같이, R이 에틸인 에스테르 생성물 56.6을 주변 온도에서 수성 메탄올 중 리튬 하이드록사이드와의 반응에 의해 카복실산 56.2로가수분해시키는 것이 좋다. 또는, 치환기 B가 링크-P(O)(OR 1 )기의 전구체인, 적절히 치환된 2,6-디메틸페놀 56.7을 대응하는 페녹시아세틱 에스테르 56.8로 전환시킨다. 알킬화 반응에 이용된 조건은 페놀 56.3을 에스테르 56.6으로 전환시키는데 설명된 조건과 유사하다. 이어서, B기를 링크-P(O)(OR 1 )기로 전환시킨 다음 에스테르 가수분해시킴으로써, 페놀릭 에스테르 56.8을 카복실산 56.2로 전환시킨다. 에스테르 56.4에 존재하는 B기는 요구되는 화학적 전환의 특성에 따라, 에스테르 부분을 카복실산기로 가수분해시키기 전 또는 후에 링크-P(O)(OR 1 )기로 전환시킬 수 있다. 반응식 56-61은 포스포네이트 에스테르기가 인코포레이션된 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조방법을 설명한다. 이 방법 역시 기술분야에 잘 알려진 지식에 따라 적절히 변형을 가하여 페녹시아세틱 에스테르산 56.8의 제조에 사용가능하다. 반응식 57은 질소원자가 인코포레이션된 탄소 사슬에 의해 페놀기에 부착된 포스포네이트 에스테르가 인코포레이션된 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조방법을 설명한다. 화합물 57.4는 2,6-디메틸페놀 알데하이드 57.1과 아미노알킬 포스포네이트 에스테르 57.2와의 환원성 알킬화 반응에 의해 얻어진다. 환원성 아민화 반으에 의한 아민의 제조방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 421)에 설명되어 있다. 이 방법에서는 아민 성분 57.2와 알데하이드 성분 57.1을 예컨대 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 함께 반응시켜 아민 생성물 57.3을 얻는다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 56) 알킬화 및 에스테르 가수분해 방법을 이용하여, 아민화 생성물 57.3을 페녹시아세트산 화합물로 전환시킨다. 예컨대, J.Amer. Chem. Soc., 91, 3996, 1969에 설명된 바와 같이, 동몰량의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드 57.5 (Aldrich)와 디알킬 아미노에틸 포스포ㅇ네이트 57.6 (J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 제조방법이 개시되어 있음)을 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 존재 하에 반응시켜 아민 생성물 57.3을 얻는다. 이 생성물을 상기한 바와 같이 아세트산 57.8으로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 알데하이드 57.5 대신 상이한 알데하이드 57.1 및/또는 아미노알킬 포스포네이트 57.2를 이용하여 대응하는 생성물 57.4를 얻는다. 이 실시예와 후속적인 실시예에서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 스캐폴드를 인코포레이션하기 전후에 화학적 전환에 의해 달라질 수 있다. 전환, 및 이들의 달성 방법은 상기하였다 (반응식 54). 반응식 58은 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 링크된 포스포네이트기가 인코포레이션된 2,6-디메틸페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 임의로 보호된 브로모-치환된 2,6-디메틸페놀 58.1을, 팔라듐-촉매된 Heck 반응에 의해, 디알킬 알케닐 포스포네이트 58.2와 커플링시킨다. Heck 반응에 의한 아릴 브로마이드와 올레핀과의 커플링은 예컨대 Advanced Organic Chemistry, (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p.503)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은 팔라듐(0) 또는 팔라듐(2) 촉매 존재 하에 디메틸포름아미드나 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 커플링시킨다. 커플링 반응에 이어, 상기 방법 (반응식 56)을 이용하여 생성물 583을 대응하는 페녹시아세트산 58.4로 전환시킨다. 또는, 올레핀계 생성물 58.3을 환원시켜 포화된 2,6-디메틸페놀 유도체 58.5를 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 6)에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매적 환원, 또는 예컨대 디보란이나 디이미드를 이용하는 화학적 환원을 포함한다. 환원 반응에 이어, 상기한 바와 같이 (반응식 56) 생성물 58.5를 대응하는 페녹시아세트산 58.6으로 변환시킨다. 예컨대, Can. J. Chem., 1983, 61, 1045에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모-2,6-디메틸페놀 58.7을, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greens 및 PGM Wuts, Wiley 제2판 1990, p. 77)에 설명된 바와 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 클로로-3차-부틸디메틸실란과 반응시킴으로써 3차-부틸디메틸실릴 에테르 58.8로 전환시킨다. 생성물 58.8을 약 3 몰%의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 촉매 존재 하, 디메틸포름아미드 중에서 약 60℃에서 예컨대 디에틸 알릴포스포네이트 (Aldrich)와 같은 동몰량의 디알킬 알릴 포스포네이트 58.9와 반응시킴으로써, 커플링된 생성물 58.10을 얻는다. 예컨대 에테르 58.10을 J. AM. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리함으로써 실릴기를 제거하여, 페놀 58.11을 얻는다. 이어서 이 화합물을 상기한 바와 같이 (반응식 56) 대응하는 페녹시아세트산 58.12로 전환시킨다. 또는, 예컨대 Hydrogenation Methods (RN Ryl및er, Academic Press, 1985, Ch. 2)에 설명된 바와 같이, 메탄올과 같은 알코올 용매 중, 촉매로서 5% 탄소상 팔라듐을 이용하는 촉매적 수소첨가에 의해, 불포화 화합물 58.11을 환원시킴으로써, 포화된 유사체 58.13을 얻는다. 이 화합물을 상기 방법 (반응식 56)에 따라 대응하는 페톡시아세트산 58.14로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모-2,6-디메틸페놀 58.7 대신, 다른 브로모페놀 58.1 및/또는 상이한 디알킬 알케닐 포스포네이트 58.2를 사용함으로써 대응하는 생성물 58.4와 58.6을 얻는다. 반응식 59는 포스포네이트-함유 2,6-디메틸페녹시아세트산 59.1의 제조방법을 설명한 것으로서, 여기서 포스포네이트기는 카보사이클릭 고리에 의해 2,6-디메틸페녹시 부분에 부착되어 있다. 이 방법에서는, 반응식 56의 방법을 이용하여, 브로모-치환된 2,6-디메틸페놀 59.2를 대응하는 2,6-디메틸페녹시아세틱 에스테르 59.3으로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 팔라듐-치환된 Heck 반응에 의해 사이클로알켄온 59.4 (n은 1 또는 2임)와 반응시킨다. 커플링 반응은 59.3의 제조시 (반응식 58)와 동일한 조건 하에서 수행한다. 이어서, 생성물 59.5를 58.3의 환원 (반응식 58)시와 동일한 방식으로 촉매적으로 환원시켜, 치환된 사이클로알칸온 59.6을 얻는다. 이어서 J. Org. Chem., 612, 3849, 1996에 설명된 바와 같이, 케톤을 디알킬-2-아미노에틸포스포네이트 59.7 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와의 반응에 의한 환원적 아민화 공정으로 처리함으로써, 아민 포스포네이트 59.8을 얻는다. 환원적 아민화 반응은 아민 57.3의 제조방법 (반응식 57)과 동일한 반응 조건 하에서 수행한다. 얻어진 에스테르 59.8을 상기와 같이 가수분해하여 페녹시아세트산 59.1을 얻는다. 예컨대, 4-브로모-2,6-디메톡시페놀 59.9 (Aldrich)를 상기와 같이 페녹시 에스테르 59.10으로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 약 60℃에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 트리에틸아민 존재 하에 디메틸포름아미드 용액 중에서 사이클로헥세논 59.11과 커플링시켜 사이클로헥세논 59.12를 얻는다. 이어서, 상기 에논을 촉매로서 탄소상 5% 팔라듐을 이용하는 촉매적 수소첨가에 의해, 포화된 케톤 59.13으로 환원시킨다. 다음, 포화된 상기 케톤을, 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에, J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 바와 같이 제조된 동몰량의 디알킬 아미노에틸포스포네이트 59.14와 반응시켜 아민 59.15를 얻는다. 이어서, 주변 온도에서 수성 메탄올 중 리튬 하이드록사이드를 이용하여 가수분해시킴으로써 아세트산 59.16을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-브로모-2,6-디메틸페놀 59.9 대신 상이한 브모로-치환된 2,6-디메틸페놀 59.2 및/또는 상이한 사이클로알케논 59.4 및/또는 상이한 디알킬 아미노알킬포스포네이트 59.7을 이용하여, 대응하는 생성물 59.1을 얻는다. 반응식 60은 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트기가 인코포레이션된 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조방법을 설명한다. 예컨대 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하, 그리고 필요에 따라 포타슘 요오다이드와 같은 요오다이드의 촉매량의 존재 하에, 임의로 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된-2,6-디메틸페놀 60.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 60.2와 반응시키는 알킬화 반응에 의해 화합물들을 제조한다. 반응은 주변 온도 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행한다. 이어서, 알킬화 반응의 생성물 60.3을 전술한 바와 같이 (반응식 56) 페녹시아세트산 60.4로 전환시킨다. 예컨대, EP 482342에 설명된 바와 같이 제조된 2,6-디메틸-4-머캅토페놀 60.5를 약 60℃에서, 약 5몰 당량의 포타슘 카보네이트 존재하에 Synthesis 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 제조된 동 몰량의 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 60.6와 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 티에에테르 생성물 60.7을 얻는다. 이 화합물을, 상기 방법 (반응식 56)에 따라, 대응하는 페녹시아세트산 60.8로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 2,6-디메틸-4-머캅토페놀 60.5 대신, 다른 하이드록시, 티오 또는 아미노페놀 60.1 및/또는 다른 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 60.2를 이용하여, 대응하는 생성물 60.4를 얻는다. 반응식 61은 방향족 또는 헤테로원자기에 의해 부착된 포스포네이트 에스테르기가 인코포레이션된 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 임의로 보호된 하이드록시, 머캅토 또는 아미노 -치환된 2,6-디메틸페놀 61.1을 염기성 조건 하에 비스(할로메틸)아릴 또는 헤테로아릴 화합물 61.2와 반응시킨다. 포타슘 또는 세슘 카보네이트 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 동몰량의 페놀과 할로메틸 화합물을 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아미노 생성물 61.3을 얻는다. 이어서, 이 생성물 61.3을 상기 방법 (반응식 56)에 따라 페녹시아세트산 61.4로 전환시킨다. 다음으로, 후자의 화합물을 약 100℃에서 트리알킬포스파이트 61.5와의 반응에 의한 Arbuzov 반응으로 처리하여 포스포네이트 에스테르 61.6을 얻는다. Arbuzov 반응에 의한 포스포네이트의 제조는 예컨대 H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 이어서, 얻어진 생성물 61.6을 상기 방법 (반응식 56)을 이용하여 에스테르 부분을 가수분해시킴으로써, 아세트산 61.7로 전환시킨다. 예컨대, 4-하이드록시-2,6-디메틸페놀 61.8 (Aldrich)를, Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163에 설명된 바와 같이 제조되는 1몰 당량의 3,5-비스(클로로메틸)피리딘과 반응시켜 에테르 61.10을 얻는다. 이 반응은 주변 온도에서 5몰 당량의 포타슘 카보네이트 존재 하에 아세토니트릴 중에서 수행된다. 다음, 생성물 61.10을 상기 방법 (반응식 56)을 이용하여 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 페녹시아세틱 에스테스 61.11을 얻는다. 이 생성물을 100℃에서 3몰 당량의 트리에틸 포스파이트 61.12와 함께 3시간 동안 가열하여 포스포네이트 에스테르 61.13을 얻는다. 상기와 같이, 예컨대 수성 에탄올 중에서 리튬 하이드록사이드와의 반응에 의해 아세틱 에스테르 부분을 가수분해함으로써 페녹시아세트산 61.14를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 비스(클로로메틸)피리딘 61.9 대신, 상이한 비스(할로메틸)방향족 또는 헤테로방향족 화합물 61.2 및/또는 상이한 하이드록시, 머캅토, 또는 아미노-치환된 2,6-디메틸페놀 61.1 및/또는 상이한 트리알킬 포스파이트 61.5를 이용함으로써 대응하는 생성물 61.7을 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 벤질 카바메이트 화합물의 제조. 반응식 62는 포스포네이트 부분이 페닐 고리에 직접 부착되거나 또는 알킬렌 사슬에 의해 부착되어 있는, 벤질 카바메이트 아미노산 유도체 C4의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한 것이다. 이 방법에서는, 디알킬 하이드록시메틸페닐 알킬포스포네이트 62.1을 상기한 바와 같이 (반응식 55) Lv가 이탈기인 활성화 유도체 62.2로 전환시킨다. 이어서, 생성물을 적절히 보호된 아미노산 62.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 62.4를 얻는다. 반응은 상기한 카바메이트 제조 조건 (반응식 55) 하에서 수행한다. 생성물 62.4 중의 카복실산기 상의 보호기를 제거하여 유리 카복실산 62.5를 얻는다. 카복실산의 보호 및 탈보호 방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greens 및 PGM Wuts, Wiley 제2판 1990, p. 224ff)에 설명되어 있다. 예컨대, 반응식 62, 예시 1에 설명된 바와 같이, US5569664에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 4-하이드록시메틸세페닐을 상기한 바와 같이 (반응식 55) 포스겐이나 그의 등가물과 반응시켜 클로로포르밀 생성물 62.7을 얻는다. 이 화합물을 디클로로메탄이나 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 3차 부틸 아미노산 에스테르 62.3과 반응시켜, 카바메이트 생성물 62.8을 얻는다. 아미노산을 3차 부틸 에스테르로 전환시키는 것은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greens 및 PGM Wuts, Wiley 제2판 1990, p. 245ff)에 설명되어 있다. 에스테르는 카복실산과 이소부틸렌 및 산 촉매를 반응시키거나, 또는 3차 부탄올을 이용한 통상적인 에스테르화 공정에 의해 제조가능하다. 3차 부틸 보호기를 예컨대 주변 온도에서 1시간 동안 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 생성물 62.8로부터 제거하여 카복실산 62.9를 얻는다. 또 다른 예로서, 반응식 62, 예시 2는 J. Am. Chem. SOc., 1996, 118, 5881에 설명된 바와 같이 디알킬 4-하이드록시메틸 벤질 포스포네이트 62.10을 하이드록시벤즈트리아졸 유도체 62.11로 전환시키는 것을 도시한다. 이 반응은 상기와 같이 (반응식 55) 수행한다. 이어서, 활성화 유도체를 상기한 바와 같이 아미노산 유도체 62.3과 반응시켜 카바메이트 62.12를 얻고 전기와 같이 탈보호시켜 카복실산 62.13을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 포스포네이트 62.6과 62.10 대신 상이한 포스포네이트 62.1 및/또는 상이한 아미노산 유도체 62.3을 이용함으로써, 대응하는 생성물 62.5를 얻는다. 반응식 63은 포스포네이트 부분이 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는, 벤질 카바메이트 아미노산 유도체 C4의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 벤질 알코올 63.1을 상기와 같이 (반응식 26) 디알킬 알케닐 포스포네이트 63.2에 의해 팔라듐 촉매된 Heck 반응으로 처리하여 올레핀계 생성물 63.3을 얻는다. 이어서, 생성물을 활성화 유도체 63.4로 전환시킨 다음 상기한 바와 같이 아미노산 유도체 62.3과 반응시키고, 카복실기를 탈보호시킨 후에 카바메이트 생성물 63.5를 얻는다. 필요에 따라ㅑ, 올레핀계 커플링 생성물을 포화 유사체 63.6으로 환원시킬 수도 있다. 환원 반응은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p.5)에 설명된 바와 같이, 디이미드나 디보란을 사용함으로써 화학적으로 수행할 수 있다. 다음, 생성물 63.6을 상기와 같이 카바메이트 유도체 63.8로 전환시킨다. 예컨대, 3-브로모벤질 알코올 63.9를 Synthesis, 1983, 556에 설명된 바와 같이, 팔라듐 아세테이트, 트리에틸아민 및 트리-o-톨릴포스핀의 존재 하에 아세토니트릴 용액 중에서 디알킬 알릴포스포네이트 63.10 (Aldrich)와 커플링시켜 생성물 63.11을 얻는다. 이어서, 이 물질을 상기와 같이 (반응식 55) 카보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 63.12를 얻는다. 다음, 생성물을 아미노산 유도체 62.3과 커플링시킨 다음 탈보호시켜, 생성물 63.13을 얻는다. 또는, 불포화 포스포네이트 63.11을 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p.5)에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 중 주변 온도에서 디보란과 반응시킴으로써, 포화된 유사체 63.14를 얻는다. 후자의 화합물을 상기와 같이 카바메이트 아미노산 유도체 63.15로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 3-브로모벤질 알코올 63.9 대신, 상이한 브로모벤질 알코올 63.1 및/또는 상이한 알케닐 포스포네이트 63.2 및/또는 상이한 아미노산 유사체를 이용함으로써, 대응하는 생성물 63.5와 63.8을 얻는다. 반응식 64는 포스포네이트 부분이 아미노-함유 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는 벤질 카바베이트 아미노산 유도체 C4의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 상기한 반응식 55 및 63을 이용함으로써, 포르밀-치환된 벤질 알코올 64.1을 아미노산 카바메이트 유도체 64.2로 전환시킨다. 이어서, 생성물을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 64.3와 환원적 아민화 반응으로 처리하여 포스포네이트 생성물 64.4를 얻는다. 카보닐 화합물의 환원적 아민화는 상기한 바와 같다 (반응식 27). 예컨대, 3-포르밀 벤질 알코올 64.5를 카바메이트 유도체 64.6으로 전환시킨다. 다음 생성물을 주변 온도에서 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에, 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 64.7 (J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 제조방법이 설명됨)과 반응시켜 포스포네이트 생성물 64.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-포르밀벤질 알코올 64.5 대신, 상이한 포르밀벤질 알코올 64.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 64.3을 이용함으로써, 대응하는 생성물 64.4를 얻는다. 반응식 65는 O, S 또는 N-알킬 함유 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 페닐 고리에 부착되어 있는 벤질 카바메이트 아미노산 유도체 C4의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 클로로메틸-치환된 벤질 알코올 65.1을 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 알킬아미노알킬 포스포네이트 65.2와 반응시킨다. 알킬화 반응은 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 포타슘 카보네이트 등과 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 동몰량의 반응물 사이에서 수행한다. 알킬화 생성물 65.3을 전술한 바와 같이, 카바메이트 아미노산 유도체 65.4로 전환시킨다. 예컨대, 4-클로로메틸벤질 알코올 65.5 (Aldrich)를, 디메틸아미노피리딘 존재 하에, 아세토니트릴 용액 중 디알킬 하이드록시프로필 포스포네이트 65.6 (Zh. Obschei. Khim., 1974, 44, 1834에 제조방법이 개시됨)와 반응시켜 에테르 생성물 65.7을 얻는다. 이어서, 상기 생성물을 전기한 바와 같이 카바메이트 유도체 65.8로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 4-(클로로메틸)벤질 알코올 65.5 대신, 상이한 클로로메틸 벤질 알코올 65.1 및/또는 상이한 하이드록시, 머캅토 또는 알킬아미노 포스포네이트 65.2를 이용하여, 대응하는 생성물 65.4를 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 피리디닐옥시메틸 피페리딘 유도체의 제조. 반응식 66은 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 피리딘 고리에 부착되어 있는 아민의 포스포네이트-함유 유사체 A12의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 2-브로모-4-하이드록시메틸피리딘 (Chem. Pharm. Bll., 1990, 2446에 제조방법이 설명됨)을 디알킬 하이드록시, 티오 또는 아미노알킬-치환된 알킬 포스포네이트 66.2와 친핵성 대체 반응시킨다. 알킬, 티올 및 아민의 대체 반응에 의한 피리딘 에테르, 티오에테르 및 아민의 제조방법은 예컨대 HeterocyclicCompounds, Volume 3, RA Abramovitch, ed., Wiley, 1975, p. 597,191, 및 41에 각각 설명되어 있다. 동몰량의 반응물들을 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중, 약 100℃에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 결합시킨다. 이어서, 대체 생성물 66.3을 Lv가 할로, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 66.4로 전환시킨다. 알코올을 클로라이드와 브로마이드로 전환시키는 것은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p.354ff 및 p.356ff에 설명되어 있다. 예컨대, J. Am. Chem., Soc., 106, 3286, 1984에 설명된 바와 같이 트리페닐포스핀과 N-클로로석신이미드와의 반응에 의해, 벤질 알코올을 Ha가 클로로인 클로로 화합물로 전환시킬 수 있다. J. Am. Chem., Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이, 카본 테트라브로마이드와 트리페닐포스핀을 반응시킴으로써 벤질 알코올을 브로모 화합물로 전환시킬 수 있다. 디클로로메탄이나 피리딘과 같은 용매 중에서 알코올을 알킬이나 아릴 설포닐 클로라이드 및 염기로 처리함으로써 설포네이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 카비놀 66.3을 상기한 바와 같이 LV가 Cl인 대응 클로로 화합물 66.4로 전환시키는 것이 좋다. 이어서 생성물을 피페리디놀 유도체 66.5과 반응시킨다. 화합물 66.5의 제조방법은 미국특허 5,614,533 및 J. Org. Chem., 1997 62, 3440에 설명되어 있다. 디메틸포름아미드 중에서 피페리디놀 유도체 66.5를 소듐 하이드라이드와 같은 강염기로 처리한 다음 알킬화제 66.4를 첨가한다. 반응을 진행시켜 에테르 생성물 66.6을 얻고 BOC 보호기를 제거해서 유리 아민 화합물 66.7을 얻는다. BOC 보호의 제거는 예컨대 TW Greene 및PGM Wuts, Wiley, 제2판, 19990, p.328에 설명되어 있다. 탈보호는 BOC를 예컨대 하이드로겐 클로라이드나 트리플루오로아세트산과 같은 산 무수물로 처리하거나, 또는 트리메틸실릴 요오다이드 또는 알루미늄 클로라이드와의 반응에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, J. Org., Chem., 1997, 62, 3440에 설명된 바와 같이 기질 66.6을 염산으로 처리함으로써 BOC기를 제거하는 것이 좋다. 예컨대, 2-브로모-4-하이드록시메틸피리딘 66.1 (Chem. Pharm. Bull., 1990,38, 2446에 제조방법이 설명됨)을 약 80℃에서 동몰량의 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 66.8 (Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 제조방법이 설명됨), 및 포타슘 카보네이트와 반응시켜 티오에테르 생성물 66.9를 얻는다. 이어서 피리딘 중 0℃에서 생성물을 1몰 당량의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메실레이트 화합물 66.10을 얻는다. 상기 반응 조건을 이용하여 이 물질을 피페리디놀 시약 66.5와 반응시켜 에테르 66.11을 얻는다. 다음 BOC 보호기를 전기와 같이 제거하여 아미노 생성물 66.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 머캅토에틸 포스포네이트 66.8 대신 상이한 하이드록시, 머캅토 또는 알킬아미노 포스포네이트 66.2를 이용하여 대응하는 생성물 66.7을 얻는다. 반응식 67은 포스포네이트 부분이 피리딘 분자에 직접 결합되어 있는 아민의 포스포네이트-함유 유사체 A12의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 팔라듐 촉매하에 브로모-치환된-4-하이드록시메틸피리딘 67.1을 디알킬 포스파이트 67.2와 커플링시킨다. 아릴 포스포네이트를 생산하기 위한 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 반응은 Synthesis, 56, 1981 및 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명되어 있다. 약 100℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매와 트리에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에, 톨루엔이나 자일렌과 같은 불활성 용매 중에서 반응을 수행한다. 이렇게 얻어진 피리딘 포스포네이트 67.3을 상기와 같이 (반응식 66) 활성화 유도체 67.4로 전환시킨 다음, 후자의 화합물을 상기와 같이 아민 67.5로 전환시킨다. 예컨대, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992,2, 1619에 설명된 바와 같이 제조된, 3-브로모-4-하이드록시메틸피리딘 67.5를 상기와 같이 디알킬 포스파이느 67.2와 반응시켜 포스포네이트 67.7을 얻는다. 이어서, 생성물을 트리페닐포스핀과 N-클로로석신이미드와의 반응에 의해 클로로 유도체로 전환시키고 상기한 바와 같이 (반응식 66) 생성물을 아민 67.9로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모피리딘 유도체 67.6 대신 상이한 브로모피리딘 67.1 및/또는 상이한 포스파이트를 이용하여, 대응하는 생성물 67.5를 얻는다. 반응식 68은 포스포네이트 부분이 아민기와 알킬 사슬에 의해 피리딘 고리에 부착되어 있는 아민의 포스포네이트-함유 유도체 A12의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 아미노-치환된 4-하이드록시메틸피리딘 68.1을 디알킬 포르밀알킬 포스포네이트 68.2를 이용하여 환원적 아민화 반응시킨다. 환원적 아민화 공정에 의한 아민의 제조방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, p. 421 및 Advanced Organic Chemistry, Part B, by FA Carey 및RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 269에 설명되어 있다. 이 방법에서는, 예컨대 J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을 예컨대 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미뉴 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하, 임으로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스산 존재 하에, 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을 함께 반응시킨다. 이어서, 아민 생성물 68.3을 상기한 바와 같이 피페리딘 유도체 68.5로 전환시킨다. 예컨대, 소듐 ㅎ시아노보로하이드라이드 존재 하에 Aust. J. Chem., 1993, 46, 9897에 설명된 바와 같이 제조된 2-아미노-4-하이드로메틸피리딘 68.6을, 에탄올 용액 중에서 Zh. Obschei. Khim., 1987, 57, 2793에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬포르밀메틸포스포네이트 68.7과 반응시켜 아민 생성물 68.8을 생산한다. 이어서 이 물질을 에테르 중에서 하이드로겐 클로라이드와 반응시켜 클로로 유도체 68.9로 전환시킨다. 이어서, 상기한 바와 같이 클로로 생성물을 피페리딘 유도체 68.10으로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 2-아미노피리딘 유도체 68.6 대신, 상이한 아미노피리딘 68.1 및/또는 상이한 포르밀알킬 포스포네이트 68.2를 이용하여, 대응하는 생성물 68.5를 얻는다. 반응식 69는 포스포네이트 부분이 포화 또는 불포화 알킬 사슬에 의해 피리딘 고리에 부착되어 있는 아민의 포스포네이트-함유 유사체 A12의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 5-하이드록시메틸피리딘 69.1을 팔라듐-촉매된 Heck 반응에 의해, 디알킬 알케닐 포스포네이트 69.2와 커플링시킨다. 아릴 브로마이드와 올레핀과의 커플링은 상기한 바와 같다 (반응식 26). 이어서, 생성물을 상기와 같이 피페리딘 유도체 69.5로 전환시킨다. 임의로, 후자의 화합물을 예컨대 상기와 같이 (반응식 26) 환원시켜 포화된 유사체 69.6을 얻는다. 예컨대, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1619에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모-4-하이드록시메틸피리딘 69.7을 Synthesis, 1983, 556에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 비닐포스포네이트 69.8과 커플링시켜 올레핀계 생성물 69.9를 얻는다. 주변 온도에서 피리딘 중 1 몰 당량의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 상기 생성물을 반응시켜 토실레이트 69.10을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 후자의 화합물을 피페리딘 유도체 69.11로 전환시킨다. 필요에 따라, 후자의 화합물을 예컨대 디이미드와의 반응에 의해 환원시킴으로써 포화된 유사체 69.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여,그러나 3-브로모피리딘 유도체 69.7 대신 상이한 브로모피리딘 69.1 및/또는 알케닐 포스포네이트 69.2를 이용하여 대응하는 생성물 69.5와 69.6을 얻는다. 포스포네이트 치환기 도입 방법의 일반적 적용. 포스포네이트 부분의 도입을 위한 본 명세서에 설명된 방법들에 적절한 변형을 가하면 상이한 화학적 기질에 전용될 수 있다. 예컨대, 포스포네이트기를 퀴놀린-2-카복실릭 부분에 도입하는 상기 방법들 (반응식 24-27)을 공지 기술로 적절히 변형시켜 포스포이트기를 페닐알라닌, 티오페놀, 3차-부틸아민 및 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 도입하는데 적용할 수 있다. 마찬가지로, 포스포네이트기를 페닐알라닌 부분에 (반응식 28-34), 티오페놀 부분에 (반응식 35-44), 3차-부틸아민 부분에 (반응식 45-48), 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 (반응식 48a-52), 디메틸페녹시아세트산에 (반응식 56-61), 벤질 카바메이트에 (반응식 62-65), 및 피리딘에 (반응식 66-69)에 도입하는 상기한 방법들에 당업자에게 잘 알려진 변형을 가함으로써, 퀴놀린-2-카복실산 성분에 포스포네이트기를 적용하는데 이용할 수 있다. 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 (피리딘-3-일옥시)-아세트산의 제조. 반응식 70은 (피리딘-3-일옥시)-아세트산 산생 포스포네이트 부분을 제조할 수 있는 두가지 별도 방법을 설명한다. 포스포네이트기를 피리딜 부분에 도입한 다음 미리 형성된 (피리딘-3-일옥시)-아세트산 중간체에 아세트산기를 도입하거나 포스포네이트기를 도입시킨다. 첫번째 시퀀스에서는, 치환기 B가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체이고, 수행될 반응에 따라 아릴 하이드록실이 보호되거나 보호되지 않을 수 있는 치환된 3-하이드록시피리딘 70.1을 포스포네이트-함유 화합물 70.2로 전환시킨다. 치환기 B의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환방법은 반응식 25-75에 설명되어 있다. 이어서, 포스포네이트-함유 생성물 70.2 중에 존재하는 보호된 아릴 하이드록실기를 상기 방법에 따라 탈보호시켜 페놀 70.3을 얻는다. 이어서, 생성물 70.3을 대응하는 (피리딘-3-일옥시)아세트산 70.4로 2단게에 걸쳐 전환시킨다. 첫번째단계에서는, 페놀 70.3을 R일 알킬기 또는 보호기인 브로모아세트산의 에스테르 70.9와 반응시킨다. 카복실산의 보호방법은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGW Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 224ff)에 설명되어 있다. 아릴 하이드록실기의 알킬화는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RCLarock, VCH, 1989, p. 446ff)에 설명되어 있다. 전형적으로는, 예컨대 디아자비사이클로노넨, (DBN) 또는 포타슘 카보네이트와 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하, 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 아릴 시약과 알킬화 시약을 함께 반응시킨다. 바람직하게는, 예컨대 미국특허 5,914,332호의 방법에 따라, 디옥산 중, 세슘 카보네이트 존재하, 환류 온도에서 동몰량의 페놀 70.3과 에틸 브로모아세테이트를 함께 반응시킨다. 이렇게 얻어진 에스테르 70.4를 가수분해시켜 카복실산 70.5를 얻는다. 이 반응에 사용되는 방법은 R기의 특성에 의존한다. R기가 메틸과 같은 알킬기이면, 가수분해는 수성 또는 수성 알코올 염기로 에스테르를 처리함으로써 수행되거나, 또는 돼지간 에스테라제와 같은 에스테라제 효소를 이용함으로써 수행가능하다. R이 보호기이면, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGW Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 224ff)에 설명된 방법으로 가수분해시킨다. 바람직하게는, R이 에틸인 에스테르생성물 70.4를 미국특허 5,914,332에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 수성 메탄올 중 리튬 하이드록사이드와 반응시킴으로써 가수분해시켜 카복실산 70.5를 얻는 것이 좋다. 또는, 치환기 B가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 전구체인, 적절히 치환된 3-하이드록시피리딘 70.6을 대응하는 아세트산 에스테르 70.7로 전환시킨다. 알킬화 반응에 사용된 조건은 페놀 70.3을 에스테르 70.4로 전환시키는 방법과 유사하다. 아세트산 에스테르 70.7를 이어서 상기한 2 단계 공정을 이용하여 카복실산 70.5로 전환시킨 다음 (B기의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환 포함), 아세트산 에스테르를 에스테르 가수분해시킨다. 에스테르 70.7에 존재하는 B기는, 요구되는 화학적 전환의 특성에 따라, 에스테르 부분을 카복실산기로 가수분해하기 전이나 후에 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시킬 수 있다. 반응식 70-75는 포스포네이트 에스테르기가 인코포레이션된 (피리딘-3-일옥시)-아세트산의 제조방법을 설명한다. 도시된 방법은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 적절히 변형시킴으로써, 아세틱 에스테르산 70.7을 제조하는데도 적용할 수 있다. 반응식 71은 포화 또는 불포화 알킬렝 사슬에 의해 피리딜 고리에 링크된 포스포네이트기가 인코포레이션된 (피리딘-3-일옥시)아세트산의 제조방법을 도시한 것이다. 이 방법에서는, 팔라듐-촉매된 Heck 반응에 의해, 임의로 보호된 할로-치환된 3-하이드록시피리딘 71.1을 디알킬 알케닐 포스포네이트와 커플링시킨다. Heck 반응에 의한 아릴 브로마이드와 올레핀과의 커플링은 예컨대 Advanced Organic Chemisty (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 503)에 설명되어 있다. 아릴 할라이드와 올레핀은 팔라듐(0) 또는 팔라듐(2) 촉매 존재 하에 디메틸포름아미드나 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 커플링시킨다. 커플링 반응에 이어, 상기 방법 (반응식 70)을 이용하여 생성물 71.3을 대응하는 (피리딘-3-일옥시)아세트산 71.4로 전환시킨다. 또는 올레핀계 생성물 71.3을 환원시켜 포화된 유도체 71.5를 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원 방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RCLarock, VCH, 1989, p.6)에 설명되어 있다. 이 방법은 예컨대 디보란이나 디이미드를 이용하는 촉매적 환원 또는 화학적 환원을 포함한다. 환원 반응에 이어, 생성물 71.5를 상기한 바와 같이 (반응식 70) 대응하는 (피리딘-3-일옥시)아세트산 71.6으로 전환시킨다. 예컨대, J. Org. Chem., 1990, 55, 18, p. 5287에 설명된 바와 같이 제조된 2-요오도-5-하이드록시 피리딘 71.7을 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGW Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 77)에 설명된 바와 같이, 클로로-3-차-부틸디메틸실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시킴으로써, 3차-부틸디메틸실릴 에테르 71.8로 전환시킨다. 생성물 71.8을 60℃, 디메틸포름아미드 중, 3몰%의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 존재 하에 예컨대 디에틸 알릴포스포네이트 (Aldrich)와 같은 동몰량의 디알킬 알릴 포스포네이트 71.9와 반응시켜, 커플링된 생성물 71.10을 얻는다. 이 반응의 또 다른 조건에 관해 J. Med. Chem. 1999, 42, 4, p. 669을 참조해조 좋다. J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이 에테르 71.10을 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리함으로써 실릴기를 제거하여 페놀 71.1을 얻는다. 이 화합물을 상기 방법 (반응식 70)을 이용하여, 대응하는 (피리딘-3-일옥시)아세트산 71.12로 전환시킨다. 또는, 예컨대 Hydrogenation Methods (RN Rylaneder, Academic Press, 1985, Ch.2)에 설명된 바와 같이 메탄올과 같은 알코올성 용매 중, 5% 탄소상 팔라듐 촉매를 이용하는 촉매적 수소첨가에 의해, 불포화 화합물 71.11을 환원시켜 포화된 유사체 71.13을 얻는다. 이 화합물을 상기 방법 (반응식 70)을 이용하여 대응하는 (피리딘-3-일옥시)아세트산 71.14로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 2-요오도-5-하이드록시 피리딘 71.7 대신 상이한 요오도 또는 브로모하이드록시피리딘 71.1 및/또는 디알킬 알케닐포스포네이트 71.2를 이용함으로써 대응하는 생성물 71.4와 71.6을 얻는다. 본 실시예와 후속 실시예에서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 전환 수단에 의해, 스캐폴드내로의 인코포레이션 전이나 후에 변할 수 있다. 전환의 종류와 방법을 상기와 같다 (반응식 54). 반응식 72는 포스포네이트 부분이 헤테로원자와 알킬 사슬에 의해 피리딘 고리에 부착되어 있는 (피리딘-3-일옥시)아세트산의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 2-할로-5-하이드록시피리딘을(반응식 71 참조), 디알킬 하이드록시, 티오 또는 아미노알킬-치환된 알킬 포스포네이트 72.2를 이용한 친핵성 대체 반응으로 처리한다. 2-브로모피리딘, 알코올, 티올 및 아의 대체반응에 의한 피리딘 에테르, 티오에테르 및 아민의 제조방법은 예컨대 Heterocyclic Compounds, Volume 3, RA Abramovitch, ed. Wiley, 1975, p. 597, 191 및 41에 각각 설명되어 있다. 약 100℃에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 동몰량의 반응물들을 결합시킨다. 이어서, 상기한 방법 (반응식 70)을 이용함으로써 대체 생성물 72.3을 하이드록시 유도체 72.4로 전환시킨 다음, (피리딘-3-일옥시)아세트산 포스포네이트 에스테르 72.5로 전환시킨다. 예컨대, 2-요오도-5-하이드록시피리딘 71.7 (반응식 71)을 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, p. 266)에 설명된 바와 같이, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 벤질 브로마이ㅡ로 처리함으로써 72.6을 얻는다. 이 벤질 에테르 72.6을 약 80℃에서 디메틸포름아미드 용액 중에서, Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 설명된 바와 같이 제조된 동몰량의 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 72.7 및 포타슘 카보네이트과 반응시켜 티오에테르 생성물 72.8을 얻는다. 이어서, 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, p. 266ff)에 설명된 바와 같이, 메탄올과 같은 알코올성 용매 중, 탄소상 5% 팔라듐을 촉매로서 이용하는 촉매적 수소첨가에 의해 벤질기를 제거함으로써 하이드록시 화합물 72.9를 얻는다. 상기 방법 (반응식 70)을 이용하여, 생성물 72.9를 (피리딘-3-일옥시)아세트산 포스포네이트 에스테르 70으로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 머캅토에틸 포스포네이트 72.7 대신, 상이한 하이드록시, 머캅토 또는 알킬아미노 포스포네이트 72.2 및/또는 피리딘 71.7 대신 상이한 할로 피리딘 71.1을 이용하여, 대응하는 생성물 72.5를 얻는다. 반응식 73은 포스포네이트 부분이 피리딘 고리에 직접 부착되어 있는 (피리딘-3-일옥시)아세트산의 포스포네이트-함유 유사체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 2-브로모-5-하이드록시피리딘 73.1을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 73.2와 커플링시킨다. 아릴 포스포네이트 생산을 위한 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트간의 반응은 SYnthesis, 70, 1981, 및 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명되어 있다. 반응은 톨루엔이나 자일렌과 같은 불활성 용매 중 약 100℃에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매 및 트리에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행한다. 이렇게 얻어진 피리딜포스포네이트 73.3을 상기와 같이 (반응식 72) (피리딘-3-일옥시)아세트산 포스포네이트 에스테르 73.5로 전환시키다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, p. 266에 설명된 바와 같이 3-브로모-5-하이드록시피리딘 73.6 (SynChem-OHG)를 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 벤질 브로마이드로 처리하여 73.7을 얻는다. 이어서, 생성물 73.7을 상기ㅗ아 같이 디알킬포스파이트 73.2로 처리하여 포스포네이트 73.8을 얻는다. 상기 방법 (반응식 72)의 조건을 이용하여 73.8을 몇단계에 걸쳐 (피리딘-3-일옥시)아세트산 포스포네이트 73.10으로 전환시킨다 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모피리딘 유도체 73.6 대신, 상이한 브로모피리딘 73.1 및/또는 상이한 포스파이트를 이용하여 대응 생성물 73.5를 얻는다. 반응식 74는 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 피리딜 고리에 부착된 포스포네이트기가 인코포레이션된 (피리딘-3-일옥시)아세트산의 제조방법을 설명한다. 이 화합물은, 3-하이드록실 위치가 보호된, 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환된 3-하이드록시 피리딘 74.1을 예컨대 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하, 필요에 따라 포타슘 요오다이드와 같은 요오다이드의 촉매량 존재 하에, 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 74.6과 반응시킴으로써 생산한다. 반응은 주변 온도 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행한다. 이어서, 알킬화 반응의 생성물인 74.2를, 72.3을 72.5로 전환시킨 상기 방법 (반응식 72)에 설명된 바와 같이, 산 74.5로 전환시킨다. 또는, 보호된 피리딘 74.7을 상기 반응식 70에 설명된 방법을 이용하여 아세트산 에스테르 74.8로 전환시킨다. 아세트산 에스테르 74.8을 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, ch 3, 6 및 7에 설명된 방법에 따라 탈보호시키고, 생성물을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 74.6으로 처리하여 74.4를 얻는다. 상기 방법 (반응식 70)을 이용하여, 에스테르 74.4를 산 74.5로 전환시킨다. 예컨대, Bioorg. 및 Med. Chem. Lett. 1998, p. 2797에 설명된 바와 같이 제조된 3-벤질옥시, 5-하이드록시 피리딘 74.10을 상기한 바와 같이 (반응식 70)에 에틸브로모아세테이트로 처리함으로써 에스테르 74.11로 전환시킨다. 이어서, 예컨대 Hydrogenation Methods (RN Ryl및er, Acaemic Press, 1985, Ch.2)에 설명된 바와 같이 메탄올과 같은 알코올성 용매 중, 탄소상 5% 팔라듐 촉매를 이용하는 촉매적 수소첨가에 의해 벤질기를 제거하여 하이드록시 피리딘 74,12를 얻는다. 이어서 약 5 몰 당량의 포타슘 카보네이트 존재 하에 생성물 74.12를 약 60℃에서 동몰량의 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 74.14(Synthesis, 1i994, 9, 909에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜 포스포네이트 에테르 생성물 74.13을 얻는다. 이 화합물을 상기한 바와 같이 (반응식 70) 대응하는 산 74.15로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 피리딘 74.10 대신 상이한 하이드록시, 티오 또는 아미노페놀 74.1 및/또는 상이한 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 74.6을 이용하여 대응 생성물 74.5를 얻는다. 반응식 75는 질소원자가 인코포레이션된 탄소 사슬에 의해 피리딜기가 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르를 인코포레이션하고 있는 (피리딘-3-일옥시)-아세트산의 제조방법을 설명한다. 이 화합물 75.4는 하이드록시 보호된 3-하이드록시피리딜 알데하이드 75.1과 아미노알킬 포스포네이트 에스테르 75.2 사이의 환원적 알킬화 반응에 의해 얻어진다. 환원적 아민화 반응 수단에 의한 아민의 제조는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 421)에 설명되어 있다. 이 방법에서는, 아민 화합물 75.2와 알데하이드 성분 75.1을 예컨대 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원 존재 하에 함께 반응시켜 아민 생성물 75.3을 얻는다. 이어서, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, ch.3)에 설명된 방법에 따라 아민화 생성물 75.3을 탈보호시킨 다음 상기 방법 (반응식 70)에 따라 알킬화와 에스테르 가수분해 공정을 이용하여 (피리딘-3-일옥시)아세트산 화합물 75.4로 전환시킨다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제3판, 1999, p. 266에 설명된 바와 같이 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 에스테르 75.5 (TCI-US)를 벤질 브로마이드와 반응시켜 75.6을 얻는다. 이어서 DIBAL과의 반응에 의해 벤질에테르 75.6을 알데하이드 75.7로 변환시킨다 (예컨대 Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, 제2판, 1999, p. 1257, 참조). 동몰량의 알데하이드 75.7과 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 75.8을 예컨대 J. Amer. Chem., Soc., 91, 3996, 1969에 설명된 바와 같이 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 존재 하에 함께 반응시켜 아민 생성물 75.9를 얻는다. 이어서, 예컨대 Hydrogenation Methods (RN Ryl및er, Academic Press, 1985, Ch. 2)에 설명된 바와 같이 메탄올과 같은 알코올성 용매 종 탄소상 5% 팔라듐 촉매를 이용한 촉매적 수소첨가에 의해 벤질기를 제거함으로써 하이드록실 화합물 75.10을 얻느다. 이어서, 상기와 같이 (반응식 70) 생성물 75.10을 아세트산 75.11로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 알데하이드 75.7 대신 상이한 알데하이드 75.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 75.2를 이용하여 대응 생성물 75.4를 얻는다. 리토나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (RLPPI) 리토나비어 유사체의 화학 중간체 포스포네이트 에스테르의 제조. 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 7의 구조, 본 발명의 성분 R 1 기의 구조를 도표 1에 도시하였다. 성분 R 2 COOH, R 3 COOH 및 R 4 의 구조는 도표 2a, 2b 및 2c에 도시하였다. 몇몇 구조의 특이적인 입체이성질체는 도표 1 및 2에 도시하였다; 그러나, 화합물 1 내지 7의 합성에는 모든 입체이성질체가 이용된다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 화합물 1 내지 7에 대한 후속적인 화학적 변형에 의해 본 발명의 최종 화합물을 합성할 수 있다. 중간체 화합물 1 내지 7은 첨부된 구조에서 "링크(link)"로 ㅍ시된 여러가지 링킹기 수단에 의해 핵에 연결된 포스포네이트 부분을 갖는다. 도표 3과 도표 4는 구조 1-7에 존재하는 링킹기를 예시하며 여기서 "etc" 는 스캐폴드, 예컨대 리토나비어를 가리킨다. 반응식 1-28은 본 발명의 중간체 포스포이트 화합물 1-5의 합성 및 그 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성방법을 설명한다. 포스포네이트 부분이 R 2 COOH 또는 R 3 COOH기에 부착되어 있는, 화합물 6 및 7의 제조방법 역시 후술한다. 도표 1 중간체 포스포네이트 에스테르 1-7의 구조 도표 2a R 2 COOH 및 R 3 COOH 화합물의 구조 도표 2b R 2 COOH 및 R 3 COOH 화합물의 구조 도표 2c R 2 COOH 및 R 3 COOH 화합물의 구조 도표 3 스캐폴드와 포스포네이트 부분 간의 링킹기의 예시 도표 4 스캐폴드와 포스포네이트 부분 간의 링킹기의 예시 반응성 치환기의 보호 사용된 반응 조건에 따라, 당해 기술분야의 지식에 따라, 설명된 시퀀스에 앞서, 보호수단에 의해 원치 않는 반응으로부터 특정한 반응성 보호기를 차단하고, 그 후에는 치환기를 탈보호시키는 것이 필요할 수 있다. 관능기의 보호와 탈보호는 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGMWuts, Wiley, 제2판, 1990)에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 보호기는 첨부된 반응식에서 예컨대 [OH], [SH]로 표시된다. 포스포네이트 중간체 1의 제조. 포스포네이트 부분이 카복실산 반응물 1.5의 이소프로필기에 부착되어 있는 포스포네이트 중간체 화합물 1의 두가지 제조방법을 반응식 1 및 2에 도시하였다.주어진 화합물에 사용되는 경로는 요구되는 반응 조건 하에서 존재하는 치환기의 종류 및 그의 안정성을 고려한 후에 선택한다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 5-아미노-2-디벤질아미노-1,6-디페닐-헥산-3-올 1,1(Org. Process Res. Dev., 1994, 3, 94에 제조방법이 설명됨)을 카복실산 R 2 COOH 1.2 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 1.3을 제조한다. 카복실산과 그의 유도체로부터의 아미드의 제조는 예컨대 Organic Funfctional Group Preparations (SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274 및 Comprehensive Organic Transformations (RCLarock, VCH, 1989, p.972ff에 설명되어 있다. 카복실산을 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드나 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제의 존재 하, 필요에 따라 하이드록시벤조트리아졸의 존재 하에, 피리딘, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 또는, 카복실산을 먼저 산 클로라이드, 무수물, 이미다졸리드와 같은 활성화 유도체로 전환시킨 다음 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시킴으로써 아미드를 얻는다. 카복실산을 대응하는 산 클로라이드로 전환시키는 것은 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 카복실산을 예컨대 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 카복실산 1.2를 산 클로라이드로 전환시키고 후자의 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중, 주변 온도에서 동몰량의 아민 1.1과 반응시킨다. 반응은 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 수행하여 아미드 1.3을 얻는다. 이어서 N,N-디벤질아미노 아미드 생성물 1.3을 탈벤질화 방법을 이용함으로써 유리 아민 화합물로 전환시킨다. N-벤질아민의 탈보호는 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p. 365)에 설명되어 있다. 전환은 팔라듐 촉매 존재 하에 수소 또는 수소 공여체에 의한 환원적 조건에 의해, 또는 산화적 조건 하에서 액상 암모니아 중 나트륨을 이용한 N-벤질 아민 처리에 의해서, 예컨대 3-클로로퍼옥시벤조산 및 염화제일철을 이용한 처리에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디벤질 화합물 1.3을 수소 전달 촉매적 수소첨가에 의해, 미국특허 5,914,332호에 설명된 바와 같이, 예컨대 약 75℃에서 6시간 동안 탄소상 5% 팔라듐 촉매와 메탄올성 암모늄 포스페이트로 처리함으로써 아민 1.4로 전환시킨다. 이렇게 얻어진 아민 1.4를 카복실산 1.5와의 반응 또는 그의 활성화 유도체와의 반응에 의해 (여기서 치환기 A는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 그의 전구체임) 아미드 1.6으로 전환시킨다. 카복실산 1.5의 제조방법은 하기 반응식 13-15에 설명되어 있다. 아미드-형성 반응은 하기 아미드 1.3의 제조방법과 유사한 조건 하에서 수행한다. 바람직하게는, 예컨대 Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264에 설명된 바와 같이 카복실산을 산 클로라이드로 전환시키고 산 클로라이드를 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 및 물로 이루어진 용매 혼합물 중, 소듐 바이카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 아민 1.4와 반응시켜 아미드 생성물 1.6을 얻는다. 반응식 2는 포스포네이트-함유 디아미드 1의 또 다른 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 2-페닐-1-[4-페닐-2-(1-비닐-프로페닐)-[1,3,2]옥사자보리난-6-일]-에틸아민 2.1 (WO 9414436에 제조방법이 설명됨)을 카복실산 R 2 COOH 1.2 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 2.2를 얻느다. 반응은 아미드 1.3의 제조시 설명된 것과 동일한 조건 하에서 수행한다. 바람직하게는, 주변 온도 내지 -60℃에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 테트라하이드로퓨란이나 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 카복실산 1.2로부터 유도된 동몰량의 산 클로라이드를 아민 2.1과 반응시켜 아미드 2.2를 얻는다. 이어서 생성물을 카복실산 1.5 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 1.6을 얻는다. 아미드-형성 반응은 상기 아미드 1.3의 제조시와 동일한 조건 하에서 수행한다. 바람직하게는, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 하이드록시벤즈트리아졸 및 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필 카보디이미드의 존재 하에 산 1.5와 아민 2.2를 반응시켜 아미드 1.6을 얻는 것이 좋다. 반응식 1 및 2에 설명된 반응은 예컨대 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기나 하기와 같이 임의로 보호된 OH, SH, NH와 같은 그의 전구체인 화합물 1.6의 제조방법을 설명한다. 반응식 3은 하기와 같이 A가 OH, SH, NH인 화합물 1.6을 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 화합물 1로 전환시키는 것을 설명한다. A기를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키는 방법은 후술한다 (반응식 16-26). 본 실시예 및 후속 실시예에서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 전환에 의한 스캐폴드 내로의 인코포레이션 전후에 변할 수 있다. 전환 및 그의 수행방법을 후술한다 (반응식 27). 포스포네이트 중간체 2의 제조. 포스포네이트 중간체 화합물 2의 두가지 제조방법을 반응식 4 및 5에 도시하였다. 주어진 화합물에 사용될 경로는, 존재하는 치환기의 종류와 요구되는 반응 조건 하에서의 그의 안정성을 고려한 후에 선택한다. 반응식 4에 도시된 바와 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 그의 전구체인 트리벤질화된 페닐알라닌 유도체 4.1를 하기와 같이 아세토니트릴로부터 유도된 음이온 4.2와 반응시켜 케토니트릴 4.3을 얻는다. 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 4.1의 제조방법을 하기 16-18에 설명하였다. 아세토니트릴의 음이온은, 미국특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 아세토니트릴을 테트라하이드로퓨란이나 디메톡시에탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 예컨대 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기로 처리함으로써 제조한다. 저온에서 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 등과 같은 비양성자성 용매 중 아세토니트릴 음이온 4.2의 용액을 에스테르 4.1의 용액에 첨가하여 커플링된 생성물 4.3을 얻는다. 바람직하게는, 40℃에서 테트라하이드로퓨란 중 아세토니트릴 용액에 약 2몰 당량의 소듐 아미드를 첨가함으로써 제조된 약 2몰 당량의 아세토니트릴 용액을 J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 40℃에서 테트라하이드로퓨란 중 1몰 당량의 에스테르 4.1 용액에 첨가함으로써 케토니트릴 4.3을 얻는다. 상기 케토니트릴 화합물 4.3을 벤질 그리냐르 시약이나 벤질리튬과 같은 유기금속 벤질 시약 4.4와 반응시켜 케톤아민 4.5를 얻는다. 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 불활성 비양성자성 유기 용매 중에서 약 -80℃ 내지 주변 온도에서 반응을 수행한다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 시트르산과 같은 유기 카복실산을 이용하여 반응을 중단시킨 후에 케토니트릴 4.3을 주변온도에서 테트라하이드로퓨란 중 3몰 당량의 벤질마그네슘 클로라이드와 반응시켜 케토에나민 4.5를 얻는다. 이어서, 케토에나민 4.5를 케토아민 4.6을 경유하는 2 단계로 환원시켜 아미노 알코올 4.7을 얻는다. 케토에나민 4.5의 아미노알코올 4.7로의 전환은 미국특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 중간체인 케토아민의 분리여부에 따라 1단계로 또는 2단계로 수행가능하다. 예컨대, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이 메탄설폰산과 같은 산의 존재 하, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 보론-함유 환원제롸 케토에나민 4.5를 반응시켜 케토아민 4.6을 얻는다. 반응은 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 메틸 3차-부틸 에테르와 같은 에테르성 용매 중에서 수행한다. 이어서, 미국특허 5,491,253의 방법에 따라, 후자의 화합물을 소듐 보로하이드라이드-트리플루오로아세트산으로 환원시켜 아미노알코올 4.7을 얻는다. 또는, 중간체인 케토아민 4.6을 분리하지 않고 케토에타민 4.5를 아미노알코올 4.7로 환원할 수도 있다. 이 방법에서는, 미국특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 케토에나민 4.5를 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매 중에서 소듐 보로하이드라이드-메탄설폰산과 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 트리에탄올아민과 같은 쿠엔칭(quenching) 시약으로 처리하고, 소듐 보로하이드라이드 및 디메틸 포름아미드나 디메틸아세트아미드 등과 같은 용매를 첨가함으로써 반응을 계속시켜 아미노알코올 4.7을 얻는다. 아미노알코올 4.7을 산 R 3 COOH 4.8 또는 그의 활성화 유도체와의 반응에 의해 아미드 4.9로 전환시켜 아미드 4.9를 얻는다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조방법과 동일한 조건을 이용하여 수행한다. 디벤질화된 아미드 생성물 4.9를 탈보호시켜 유리 아민 4.10을 얻는다. 탈벤질화에 이용된 조건은 디벤질아민 1.3을 탈보호시켜 아민 1.4를 얻는데 사용한 탈벤질화 반응 (반응식 1)과 동일한 조건이다. 이어서, 아민 4.10을 카복실산 R 2 COOH 1.2 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 4.11을 얻는다. 이 반응을 아미드 1.3 및 1.6의 제조방법과 유사한 조건 하에서 수행한다. 또는, 아미드 4.11을 반응식 5에 도시된 반응 시퀀스에 의해 제조할 수도 있다. 이 시퀀스에서는, 반응식 4에 설명된 반응 시퀀스에 의해, 트리벤질화된 아미노산 유도체 4,.1을 디벤질화된 아민 4.7로 전환시킨다. 이어서, 이 화합물을 예컨대 3차-부톡시카보닐 (BOC) 유도체 5.1과 같은 보호된 유도체로 전환시킨다. BOC 유도체로의 아민의 전환 방법은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판 1990, p.327)에 설명되어 있다. 예컨대, 아민을 디-3차-부톡시카보닐안하이드라이드 (BOC-무수물) 및 염기 또는 2-(3차-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (BOC-ON) 등과 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 메틸 3차-부틸 에테르 중 주변 온도에서, 예컨대 미국특허 5,914,332호에 설명된 바와 같이, 아민을 약 1.5 몰 당량의 BOC 무수물 및 과량의 포타슘 카보네이트와 반응시켜, BOC-보호된 생성물 5.1을 얻는다. 이어서 N-벤질보호기를 아미드 생성물 5.1로부터 제거해서 유리 아민 5.2를 얻는다. 이 전환반응의 조건은 아민 1.4의 제조방법 (반응식 1)의 조건과 유사하다. 바람직하게는, 미국특허 5,914,332에 설명된 바와 같이 약75℃에서 6시간 동안 탄소 촉매상 5% 팔라듐과 메탄올성 암모늄 포르메이트 처리와 같은 수소전달 촉매적 수소첨가반응을 이용하여 N,N-디벤질 화합물 5.1을 아민 5,2로 전환시킨다. 이어서, 아민 화합물 5.2를 카복실산 R 2 COOH 1.2 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜, 아미드 5.3을 얻는다. 이 반응은 아미드 1.3과 1.6의 제조방법고 유사한 조건 하에서 수행하여 아미드 생성물 5.3을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물로부터 BOC 보호기를 제거하여 아민 5.4로 전환시킨다. BOC 보호기의 제거는 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판 1990, p328에 설명되어 있다. 탈보호는 BOC 화합물을 무수산, 예컨대 하이드로겐 클로라이드나 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 트리메틸실릴 요오다이드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 미국특허 5,914,232호에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 중 주변 온도에서 기질 5.3을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 BOC기를 제거하여 유리 아민 생성물 5.4를 얻는다. 이렇게 얻어진 유리 아민을 카복실산 R 3 COOH 4.8 또는 그의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 4.11을 생산한다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 상기 제조방법과 동일한 반응 조건을 이용하여 수행한다. 반응식 4 및 5에 도시된 반응은, 하기와 같이, A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 예컨대 임의로 보호된 OH, SH, NH와 같은 그의 전구체인 화합물 4.11의 제조방법을 설명한다. 반응식 6은 하기와 같이 A가 OH, SH, NH인 화합물 4.11을 화합물 2로 전환하는 것을 설명한다. A기의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환 방법은 후술한다 (반응식 16-26). 포스포네이트 중간체 3의 제조. 포스포네이트 에스테르 중간체 화합물 3은 반응식 7 및 8에 도시된 2가지 방법으로 제조가능하다. 어떤 경로를 택할지는 존재하는 치환기의 종류와, 요구되느 반응 조건에서의 그의 안정성을 고려하여 결정한다. 반응식 7에 도시된 바와 같이, 4-디벤질아미노-3-옥소-5-페닐-펜탄니트릴 7.1 (J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 제조방법이 설명됨)을 치환된 벤질마그네슘 할라이드 시약 7.2 (여기서 B는 치환기이고, 필요할 경우에는, 반응시 7에 도시된 반응 시쿼스 도중, 또는 후에 링크-P(O)(OR 1 ) 2 부분으로 전환될 수 있음)과 반응시킨다. 치환기 B의 예로는 Br, [OH], [SH], [NH 2 ] 등을 들 수 있으며; 이 치환기들을 포스포네이트 부분으로 전환시키는 방법은 반응식 16-26에 설명되어 있다. 벤질마그네슘 할라이드와 케토니트릴 사이의 반응 조건은 케토에나민 4.5의 제조방법 (반응식 4)의 그것과 유사하다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 서명된 바와 같이 시트르산과 같은 유기 카복실산으로 처리를 종결한 후에 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 케토니트릴 7.1을 3몰 당량의 치환된 벤질 마그네슘 클로라이드 7.2와 반응시킴으로써 케토에나민 7.3을 얻는다. 이렇게 얻어진 케토에나민 7.3을 중간체 화합물 7.4, 7.5, 7.6 및 7.7을 경유하여 디아실화된 카비놀 7.8로 전환시킨다. 케토에나민 7.3을 디아실화 카비놀 7.8로 전환시키는 각 단계의 조건은 케토에나민 4.5를 디아실화 카보닐 4.11로 전환시키는 전기 방법(반응식 4)의 그것과 동일하다. 디아실화된 카비놀 7.8을 반응식 16-26에 후술된 방법을 이용하여 포스포네이트 에스테르 3으로 전환시킨다. 또는, 포스포네이트 에스테르 3을 반응식 8에 도시된 반응에 의해 얻을 수도 있다. 이 방법에서는, 상기와 같이 (반응식 7) 제조되는 아민 7.5를 BOC 유도체8.1로 전환시킨다. BOC기의 도입 조건은 아민 5.1의 상기 보호방법 (반응식 5)에 설명된 것과 유사하다. 바람직하게는, 예컨대 미국특허 5,914,332호에 설명된 바와 같이 메틸 3차-부틸 에테르 중 주변 온도에서 아민을 1.5몰 당량의 BOC 무수물 및 과량의 포타슘 카보네이트와 반응시켜 BOC-보호된 생성물 8.1을 얻는 것이 좋다. 이어서, BOC-보호된 아민 8.1을, 중간체 8.2, 8.3 및 .4를 경유해서 디아실화 카비놀 8.5로 전환시킨다. 이 반응 시퀀스의 반응 조건은 BOC-보호된 아민 5.1을 디아실화 카비놀 5.4로 전환시키는 방법 (반응식 5)에 사용된 것과 유사하다. 이어서, 디아실화 카비놀 8.5를 반응식 16-26의 방법에 따라 포스포네이트 에스테르 3으로 전환시킨다. 포스포네이트 중간체 4의 제조. 반응식 9는 포스포네이트 부분이거나 그의 전구체인 치환기 A가 카복실산 반응물 9.1 중의 우레아 질소 원자 중 하나에 부착되어 있는 중간체 포스포네이트 에스테르 9.2의 제조방법을 설명한다. 카복실산 반응물 9.1의 제조방법을 하기 반응식 24-25에 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 1에서처럼 제조된 아민 1.4를 카복실산 9.1과 반응시켜 아미드 9.2를 얻는다. 아민 1./4와 카복실산 9.1 또는 그의 활성화 유도체와의 반응은 상기 아미드 1.6의 제조방법 (반응식 1)에 설명된 것과 동일한 반응 조건 하에서 수행한다. 바람직하게는, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이 하이드록시벤즈트리아졸과 카보디이미드의 존재 하에 반응물들을 결합시켜 아미드 생성물 9.2를 얻는다. 반응식 9에 설명된 방법은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH]와 같은 그의 전구체인 화합물 9.2의 하기와 같은 제조방법을 설명한다. 반응식 10은 A가 [OH], [SH], [NH]인 화합물 9.2를, A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환되어 있는 화합물 4로 전환시키는 것을 설명한다. 이 전환 방법은 하기 반응식 16-26에 설명되어 있다. 포스포네이트 중간체 5의 제조. 반응식 11은 포스포네이트 에스테르 부분이거나 그의 전구체인 치환기 A가 카복실산 반응물 11.1 중의 발린 부분에 부착되어 있는, 중간체 포스포이트 에스테르 11.2의 제조방법을 설명한다. 카복실산 반응물 11.1의 제조방법을 하기 반응식 26에 설명한다. 아민 1.4와 카복실산 11.1 또는 그의 활성화 유도체 사이의 반응은 아미드 1.3의 제조방법 (반응식 1)의 조건과 일반적으로 동일한 조건 하에서 수행한다. 바람직하게는, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이, 하이드록시벤즈트리아졸과 카보디이미드의 존재 하에서 반응물들을 결합시켜 아미드 생성물 11.2를 얻는다. 반응식 11에 설명된 방법은 하기와 같이 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 이거나 [OH], [SH], [NH]Ha와 같은 그의 전구체기인 화합물 11.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 12는 A가 [OH], [SH], [NH] Br인 화합물 11.2를 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환되어 있는 화합물 5로 전환시키는 방법을 설명한다. 이 전환의 달성 방법을 하기의 반응식 16-26에 설명하였다. 이소프로필기에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 카복실산 1.5의 제조. 이소프로필기에 부착되어 있는 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH] Br과 같은 그의 전구체기인 카복실산 반응물 1.5의 제조방법을 설명한다. 반응식 13에 도시된 반응이 진행되는 동안, A기는 적절한 단계에서 당업자의 기술수준에 따라, 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환될 수 있다. 또는, A기의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환을 수행하기 전에, A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 카복실산 1.5를상기와 같이 (반응식 1 및 2), 디아미드 화합물 1.6에 도입할 수도 있다. 반응식 13에 도시된 바와 같이, 이소부티르아미드 13.1의 치환된 유도체를 대응하는 티오아미드 13.2로 전환시킨다. 아미드의 티오아미드로의 이러한 전환은 Synthetic Organic Chemistry (RB Wagner 및 HD Zook, Wiley, 1953, p. 827)에 설명되어 있다. Reagents for Organic Synthesis, by LF Fieser 및 M. Fieser, Wiley, Vol. 13, p. 38에 설명되어 있는 바와 같이, 아미드를 포스포러스 펜타설파이드나 Lawessson 시약과 반응시켜 티오아미드 13.2를 제조한다. 바람직하게는, 미국특허5,484,801에 설명된 바와 같이, 아미드 13.1을 주변 온도에서 에테르 용액 중에서 포스포러스 펜타설파이드와 반응시켜 아미드 13.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 1,3-디클로로아세톤 13.3과 반응시켜 치환된 티아졸 13.4를 얻는다. 티오아미드와 클로로케톤간의 반응에 의한 티아졸의 제조는 예컨대 Heterocyclic Chemistry, by TA Gilchrist, Longman, 1997, p. 321에 설명되어 있다. 바람직하게는 미국특허 5,484,801호에 설명되어 있는 바와 같이, 환류 온도 하에 마그네슘 설페이트의 존재하에서, 동몰량의 반응물들을 아세톤 용액 중에서 결합시켜 티아졸 생성물 13.4를 얻는다. 이어서,클로로메틸 티아졸 13.4를 메틸아미드와 반응시켜 치환된 메틸아민 13.6을 얻는다. 아민을 알킬할라이드와 반응시켜 아민을 제조하는 방법은 예컨대, Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 397)에 설명되어 있다. 일반적으로는, 성분들을 알ㅋ만올 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 함께 반응시킨다. 바람직하게는, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이, 클로로 화합물 13.4를 과량의 수성 메틸아민과 주변 온도에서 반응시켜 아민 생성물 13.6을 얻는다. 이어서, 아민을, X가 알카노일옥시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기인 발린 카밤산 13.7의 활성화 유도체와의 반응에 의해 우레아 유도체 13.8로 전환시킨다. 카밤산 유도체와 아민간의 반응에 의한 우레아의 제조는 Chem. Rev., 57, 47, 1957에 설명되어 있다. 적절한 카밤산 유도체는, 예컨대 WO 9312326에 설명된 바와 같이 아민과 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트간의 반응에 의해 제조된다. 바람직하게는, X가 4-니트로페녹시인 카밤산 유도체 13.7과 아민 13.8을 이용하여 수행되고; 이 반응을 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이, 디메틸아미노피리딘이나 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기 존재 하에 0℃에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 수행함으로써 우레아 생성물 13.8을 얻는 것이다. 우레아 생성물 13.8 중에 존재하는 에스테르기를 가수분해시켜 대응하는 카복실산 1.5로 만든다. 에스테르를 카복실산으로 전환시키는 가수분해 방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 981)에 설명되어 있다. 이 방법은 돼지간 에스테르제와 같은 효소의 사용과 수성 유기용매 혼합물 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드와 같은 화학적 방법의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 미국특허 5,848,801에 설명된 바와 같이, 수성 디옥산 중 리튬 하이드록사이드 처리에 의해 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 카복시산 1.5를 얻는다. 반응식 14는 아민 부분에 부착된 A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH], [NH]Br과 같은 그의 전구체인 카복실산 9.1의 제조방법을 설명한다. 반응식14에 도시된 일련의 반응과정 중에, 당업자에게 잘 알려진 지식에 의해, A기는 적절한 단계에서 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환될 수 있다. 또는, A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 카복실산 9.1은 상기와 같이 (반응식 9), A기를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환시키기에 앞서, 디아미드 화합물 9.2로 인코포레이션시킬 수 있다. 반응식 14에 도시된 바와 같이, WO9414436에 설명된 바와 같이 제조된 4-클로로메틸-2-이소프로필-티아졸 14.1을 A가 상기와 같은 아민 14.2와 반응시켜 아민 13.6을 얻는다. 알킬화 반응 조건은 아민 13.6의 제조방법에서 설명된 것과 동일하다. 이어서 생성물을 중간체 에스테르 14.4를 경유하여 카복실산 9.1로 전환시킨다. 아민 14.3을 카복실산 9.1로 전환시키는데 필요한 반응조건은 유사한 화학적 단계에 대해 상기 (반응식 13)한 바와 같다. 반응식 15는 발린 부분에 부착된 A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 [OH], [SH], [NH]Br과 같은 그의 전구체인 카복실산 11.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 15에 도시된 일련의 반응 도중, A기는 적절한 단계에서, 당업자에게 잘 알려진 지식에 따라, 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환될 수 있다. 또는, A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 카복실산 11.1을 상기한 바와 같이, A기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환되기에 앞서, 디아미드 화합물 11.2에 인코포레이션시킬 수도 있다. 반응식 15에 도시된 바와 같이, WO 9414436에 설명된 바와 같이 제조된 (2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-메틸아민 15.1을 A가 상기 정의된 바와 같은 치환된 발린 유도체 15.2와 반응시킨다. 발린 유도체 15.2의 제조방법은 하기 반응식 26에 설명되어 있다. 이어서, 얻어진 에스테르 15.3을 상기와 같이 가수분해시켜 카복실산 11.1을 얻는다. 포스포네이트 부분을 인코포레이션하는 페닐알라닌 유도체 4.1의 제조. 반응식 16은 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 화합물은 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 유도체 16.1의 알킬화 또는 축합반응에 의해 얻어진다. 이 방법에서는, 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌을 벤질 에스테르 16.2로 전환시킨다. 카복실산의 에스테르로의 전환은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 966)에 설명되어 있다. 전환은 카복실산과 예컨대 벤질 클로라이드와 같은 벤질 할라이드 간의 염기-촉매 반응 또는 카복실산과 벤질 알코올간의 산-촉매 반응에 의해 수행가능하다. 벤질 에스테르 16.2 중에 존재하는 하이드록실 또는 머캅토 치환기를 보호시킨다. 페놀과 티올의 보호방법은 각각 예컨대 Protective Groups in Organics Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990,p. 10, p. 277)에 설명되어 있다. 예컨대, 페놀과 티오페놀의 적절한 보호기는 3차-부틸디메틸실릴 또는 3차-부틸디페닐실릴이다. 티오페놀은 또한 Protective Groups in Organics Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p289)에 설명된 바와 같이, S-아다만틸기로서 보호될 수도 있다. 보호된 하이드록시- 또는 머캅토 에스테르 16.3을 예컨대 미국특허 5,491,253에 설명된 바와 같이 벤질 또는 치환된 벤질 할라이드 및 염기와 반응시켜 N,N-디벤질 생성물 16.4를 얻는다. 예컨대, 미국트허 5,491,253호에 설명된 바와 같이, 아민 16.3을 약 90℃에서 포타슘 카보네이트을 함유하는 수성 에탄올 중에서 벤질 클로라이드 2몰 당량과 반응시켜 트리벤질화된 생서물 16.4를 얻는다. 이어서, O 또는 S 치환기 상에 존재하는 보호기를 제거한다. O 또는 S 보호기의 제거는 Protective Groups in Organics Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990,p. 10, p. 277)에 설명된 바와 같다. 예컨대, 실릴 보호기를 J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등으로 처리함으로써 제거한다. S-아다만틸기는 Chem. Pharm. Bull. 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 아세트산 중에서 머큐릭 트리플루오로아세테이트에 의한 처리에 의해 제거가능하다. 얻어진 페놀 또는 트리페놀 16.5를 여러가지 조건 하에서 반응시켜 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 보호된 페닐알라닌 유도체 16.9, 16.10 또는 16.11을 얻는다. 이 단계에서, 페놀 또는 티오페놀 16.5를 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 16.6과 반응시켜 생성물 16.9를 얻는다. 16.5와 16.6 사이의 알킬화 반응은 예컨대 디아자비사이클로노넨, 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 실온 내지 약 80℃의 온도에서 디메틸포름아미드나 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 반응을 수행하여 에테르 또는 티오에테르 생성물 16.9를 얻는다. 예컨대, 반응식 16, 예시 1에 설명된 바와 같이, 티로신 16.12와 같은 하이드록시-치환된 페닐알라닌 유도체를 상기한 바와 같이 벤질 에스테르 16.13으로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 J. AM. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된바와 같이 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 클로로 3차-부틸이메틸실란 1몰 당량과 반응시킴으로써 실릴 에테르 16.14를 얻는다. 이어서, 이 화합물을 상기와 같이 트리벤질화된 유도체 16.15로 전환시킨다. J. 실릴 보호기는 16.15를 Am,. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액과 반응시킴으로써 제거하여 페놀 16.16을 얻는다. 후자의 화합물을 약 60℃에서 세슘 카보네이트 존재 하에 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 16.17 (Aldrich)와 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜, 알킬화 생성물 16.18을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 하이드록시-치환된 페닐알라닌 유도체 16.12 대신 상이한 하이드록시 또는 티오-치환된 페닐알라닌 유도체 16.1 및/또는 상이한 브로모알킬 포스포네이트 16.6을 이용함으로써, 대응하는 에테르 또는 티오에테르 생성물 16.9를 얻는다. 또는, 하이드록시 또는 머캅토-치환된 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 16.5를 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 16.7과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 화합물 16.10을 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조는 예컨대, Comprehensive Organic Transformatios (RC Larock, VCH, 1989, p. 448) 및 Advanced Organic Chemistry Part B (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4)에 설명되어 있다. 페놀이나 티오페놀과 알코올 성분을 예컨대 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀의 존재 하에 함께 반응시켜 에테르 또는 티오에테르생성물 16.10을 얻는다. 예컨대, 반응식 16, 예시 2에 도시된 바와 같이, WO 0036136에 설명된 바와 같이 제조된 3-머캅토페닐알라닌 16.19를 상기와 같이 벤질 에스테르 16.20으로 전환시킨다. 이어서, 얻어진 에스테르를 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이, 암모늄 하이드록사이드 존재 하, 1몰 당량의 4-메톡시벤질 클로라이드와 테트라하이드로퓨란 중에서 반응시켜 4-메톡시벤질 티오에테르 16.21을 얻는다. 이 화합물을 화합물 16.4의 제조에 대해 설명된 상기 방법에 따라 트리벤질 유도체 16.22로 전환시킨다. 이어서, J. Org. Chem., 52, 4420, 1987에 설명된 바와 같이 트리플루오로아세트산 중에서 티오에테르 16.22를 머큐릭 트리플루오로아세테이트와 아니솔로 반응시켜 티올 16.23을 얻는다. 이어서 예컨대 Synthesis 4, 327, 1998에 설명된 바와 같이 후자의 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디에틸 하이드록시메틸 포스포네이트 16.7, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 티오에테르 생성물 16.24를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 머캅토-치환된 페닐알라닌 유도체 16.19 대신, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 16.1 및/또는 상이한 디알킬하이드록시메틸 포스포네이트 16.7을 이용하여, 대응 생성물 16.10을 얻는다. 또한, 하이드록시 또는 머캅토-치환된 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 16.5를 Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 16.8의 활성화 유도체와 반응시킨다. 성분들을 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 비양성자성 용매 중, 트리에틸아민 또는 세슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 함께 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 16.11을 얻는다. 예컨대, 반응식 16, 예시 3에 도시된 바와 같이, 상기 방법을 이용하여 3-하이드록시페닐알라닌 16.25 (Fluka)를 트리벤질화된 화합물 16.26으로 전환시킨다. 후자의 화합물을 50℃에서 포타슘 카보네이트 존재 하 디메틸포름아미드 중에서, Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 바와 같이 제조된 디에틸 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 16.27과 반응시켜 에테르 생성물 16.28을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 16.1 및/또는 상이한 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 16.8을 이용하여, 대응하는 생성물 16.11을 얻는다. 반응식 17은 질소원자가 인코포레이션된 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 화합물은 포스밀-치환된 트리벤질화된 페닐알라닌 유도체 17.3과 디알킬 아미노알킬포스포네이트 17.4간의 환원적 알킬화 반응에 의해 얻어진다. 이 방법에서는, 하이드록시메틸-치환된 페닐알라닌 17.1을 디아자비사이클로노넨이나 포타슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 예컨대 벤질 클로라이드와 같은 벤질 할라이드 3당량과 반응시킴으로써 트리벤질화 유도체 17.2를 얻는다. 이 반응은 필요에 따라 물의 부가적인 존재 하에 극성 용매 중에서 수행한다. 예컨대, 미국특허 5,491,253호에 설명된 바와 같이, 포타슘 카보네이트를 함유하는 수성 에탄올 중에서 아미노산 17.1을 3당량의 벤질 클로라이드와 반응시켜, 생성물 17.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 산화시켜 대응하는 알데하이드 17.3을 얻는다. 알코올의 알데하이드로의 전환은 예컨대 Comprehensive OrganicTransformations (RCLarock, VCH, 1989, p. 604ff)에 설명되어 있다. 저형적으로는 알코올을 피리디늄 클로로크로메이트, 실커 카보네이트, 또는 디메틸설폭사이드/무수 아세트산과 같은 산화제와 반응시켜 알데하이드 생성물 17.3을 얻는다. 예컨대, J. Org. Chem., 43, 2480, 1978에 설명된 바와 같이, 카비놀 17.2를 포스겐, 디메틸 설폭사이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 알데하이드 17.3을 얻는다. 이 화합물을 적절한 환원제 존재 하에 디알킬 아미노알킬포스포네이트 17.4와 반응시켜 아민 생성물 17.5를 얻는다. 환원적 아민화 방법에 의한 아민의 제조는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p.421) 및 Advanced Organic Chemistry, Part B(FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 269)에 설명되어 있다. 이 방법에서는, 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스산 존재 하에 J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이 반응시킨다. 예컨대, Acta Chem. Sc및. Ser. B. 1977, B31, 109에 설명된 바와 같이 제조된 3-(하이드록시메틸)-페닐알라닌 17.6을 상기한 바와 같이 포밀화된 유도체 17.7로 전환시킨다. 이어서 이 화합물을 J. Org. Chem., 200, 65, 676에 설명된 바와 같이 시아노보로하이드라이드 존재 하에 디알킬 아미노에틸포스포네이트 17.8과 반응시켜 알킬화 생성물 17.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-(하이드록시메틸)페닐알라닌 17.6 대신, 상이한 하이드록시메틸 페닐알라닌 17.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 17.4를 이용함으로써 대응 생성물 17.5를 얻는다. 반응식 18은 포스포네이트 부분이 페닐 고리에 직접 부착되어 있는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 페닐알라닌 18.1을 상기한 바와 같이 (반응식 17) 트리벤질화 유도체 18.2로 전환시킨다. 이어서, 생성물을 팔라듐(0) 촉매 존재 하에, 디알킬 포스파이트 18.3과 커플링시켜 포스포네이트 에스테르 18.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 간의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조는 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 예컨대, Pept. Res., Res., 1990, 3, 176에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모페닐알라닌 18.5를 상기와 같이 (반응식 17) 트리벤질화된 화합물 18.6으로 전환시킨다. 이어서, 이 화합물을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 환류하 톨루엔 용액 중에서 디에틸 포스파이트 18.7, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시켜 포스포네이트 생성물 18.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모페닐알라닌 18.5 대신 상이한 브로모페닐알라닌 b18.1, 및/또는 상이한 디알킬포스파이트 18.3을 이용하여 대응 생성물 18.4를 얻는다. 구조식 3을 갖는 포스포네이트 에스테르의 제조. 반응식 19는 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐고리에 직접 부착되어 있는 화합물 3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, J. Org. Chem., 1994, 59, 4080에 설명된 바와 같이 제조된 케토니트릴 7.1을 브로모벤질마그네슘 할라이드 시약19.1과 반응시킨다. 이어서, 얻어진 케토에나민 19.2를 디아실화 브로모페닐 카비놀 19.3으로 전환시킨다. 케토에나민 19.2의 카비놀 19.3으로의 전환에 필요한 조건은 케토아네만 4.5를 카비놀 4.12로 전환시키는데 설명된 조건 (반응식 4)와 유사하다. 이어서, 생성물 19.3을 팔라듐(0) 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 18.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 19.4를 얻는다. 커플링 반응의 조건은 포스포네이트 에스테르 18.4에서 사용된 조건 (반응식 18)과 동일하다. 예컨대, -40℃, 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 케토니트릴 7.1을 3몰 당량의 4-브로모벤질마그네슘 브로마이드 19.5 (Tetrahedron, 2000, 56, 10067에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜 케토에나민 19.6을 얻는다. 후자의 화합물을 케토에나민 4.5를 카비놀 4.12로 전환시키는데 사용된 상기 반응 시퀀스 (반응식 4)을 이용하여, 브로모페닐 카비놀 19.7로 전환시킨다. 얻어진 브로모 화합물 19.7을 J. Med. Chem., 35, 1371, 19092에 설명된 바와 같이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 환류 톨루엔 용액 중에서 디메틸 포스파이트 18.3 및 트리에틸아민과 반응시켜, 포스포네이트 생성물 19.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-브로모벤질마그네슘 브로마이드 19.5 대신, 상이한 브로모벤질마그네슘 할라이드 19.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 18.3을 이용하여 대응하는 포스포네이트 에스테르 19.4를 얻는다. 반응식 20은 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐고리에 의해 핵에 부착되어 있는 화합물 3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모페닐-치환된 벤질마그네슘 브로마이드 20.1 (대응하는 브로모메틸 화합물을 마그네슘과 반응시켜 제조됨)을 케토니트릴 7.1과 반응시킨다. 이 전환 조건은 상기한 바와 같다 (반응식 4). 이어서, 상기한 시퀀스(반응식 4)를 이용하여, 그리냐르 부가 반응을 수행함으로써 생성물을 디아실화 카비놀 20.2로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 존재하에 디알킬 포스파이트 18.3과 커플링시켜 페닐포스포네이트 20.3을 얻는다. 커플링 반응의 방법은 포스포네이트 19.8의 제조방법과 동일하다. 예컨대, DE 2262340에 따라 제조된 4-(4-브로모페닐)벤질 브로마이드를 마그네슘과 반응시켜 4-(4-브로모페닐)벤질마그네슘 브로민 20.4를 얻는다. 이어서, 생성물을 상기한 바와 같이 케토니트릴 7.1과 반응시켜, 반응시 4에 도시된 반응 시퀀스 후에, 디아실화 카비놀 20.5를 얻는다. 후자의 화합물을 상기한 바와 같이 (반응식 18) 디알킬 포스파이트 18.3과 반응시켜 페닐포스포네이트 20.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-(4-브로모페닐)벤질 브로마이드 20.4 대신 상이한 브로모페닐벤질 브로마이드 20.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 18.3을 이용함으로써, 대응 생성물 20.3을 얻는다. 반응식 21은 포스포네이트기가 헤테로원자와 메틸렌기에 의해 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르 3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 헤테로-치환된 벤질 알코올 21.1을 보호하여 유도체 21.2를 얻는다. 페닐 하이드록실, 티올 및 아미노기의 보호는 각각 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p.10, p. 277. p.309)에 설명되어 있다. 예컨대, 하이드록실 및 티오 치환기들을 트리알킬실릴옥시기로서 보호할 수 있다. 트리알킬실릴기는 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p. 68-86)에 설명된 바와 같이, 페놀이나 티오페놀을 클로로트리알킬실란과 반응시킴으로써 도입한다. 또는, 티올 치환기는 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p289)에 설명된 바와 같이, 3차-부틸 또는 아다만틸 티오에테르로의 전환에 의해 보호될 수 있다. 아미노기는 예컨대 디벤질화에 의해 보호될 수 있다. 예컨대 아세토니트릴이나 수성 에탄올과 같은 극성 용매 중, 트리에틸아민이나 소듐 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 벤질 브로마이드 처리에 의한 아민의 디벤질아민으로의 전환은 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p. 364)에 설명되어 있다. 얻어진 보호된 벤질 알코올 21.1을 Ha가 클로로 또는 브로모인 할로 유도체 21.2로 전환시킨다. 알코올의 클로라이드 및 브로마이드로의 전환은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 354ff 및 p.356ff)에 설명되어 있다. J. Am. Chem. Soc., 106, 3286, 1984에 설명된 바와 같이, 예컨대 벤질 알코올 21.2를 트리페닐포스핀 및 N-클로로석신아미드와의 반응에 의해, Ha가 클로로인 클로로 화합물 21.3으로 전환시킬 수 있다. 벤질 알코올을 J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이, 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 브로모 화합물로 전환시킬 수 있다. 얻어진 보호된 벤질 할라이드 21.3을 에테르 용매 중에서 마그네슘 금속과 반응시키거나, 또는 알킬 마그네슘 할라이드를 이용한 그리냐르 교환 반응 처리에 의해, 대응하는 벤질마그네슘 할라이드 21.4로 전환시킨다. 얻어진 치환된 벤질마그네슘 할라이드 21.4를, 디아실화 카비놀 4.11의 제조방법에서 사용된 상기 반응 시퀀스 (반응식 4)를 이용하여, 치환기 XH가 적절히 보호되어 있는 카비놀 21.5로 전환시킨다. 이어서, 보호기를 제거하여 페놀, 티오페놀 또는 아민 21.6을 얻는다. 페놀, 티오페놀 및 아민의 탈보호는 각각 Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990)에 설명되어 있다. 예컨대, 트리알킬실릴 에테르나 티오에테르는 J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중 테트라알킬암모늄 플루오라이드 처리에 의해 탈보호될 수 있다. 3차-부틸 또는 아다만틸 티오에테르는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 아세트산 수용액 중 머큐릭 트리플루오로아세테이트 처리에 의해 대응하는 티올로 전환시킬 수 있다. N,N-디벤질 아민은 상기한 바와 같이 (반응식 1) 팔라듐 촉매 존재 하에 촉매적 환원에 의해 비보호 아민으로 전환시킬 수 있다. 얻어진 페놀, 티오페놀 또는 아민 21.6을 Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 16.27의 활성화 유도체와 반응시킴으로써, 포스포네이트 에스테르 21.7을 얻는다. 반응은 16.5의 16.11로의 전환에 사용된 상기방법 (반응식 16)과 동일한 조건 하에서 수행한다. 예컨대, Tet. Lett. 2865, 1964에 설명된 바와 같이, 3-하이드록시벤질 알코올 21.8 (Aldrich)을 클로로트리이소프로필실란 및 이미다졸과 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 실릴 에테르 21.9를 얻는다. 이 화합물을 J. Am. Chem. Soc., 109, 2738, 1987에 설명된 바와 같이, 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 브롬화 생성물 21.10을 얻는다. 이 물질을 에테르중에서 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약 21.11을 얻고 이를 반응식 4에 도시된 일련의 반응으로 처리하여 카비놀 21.12를 얻는다. 이어서, J. Org. Chem., 51, 4941, 1986에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 중에서 에테르 21.12를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 트리이소프로필실릴 보호기를 제거한다. 얻어진 페놀 21.13을 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 16.27 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 제조방법이 설명됨)과 디메틸포름아미드 용액 중, 60℃에서 세슘 카보네이트 존재 하에 반응시킴으로써, 포스포네이트 생성물 21.14를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-하이드록시벤질 알코올 21.8 대신 상이한 하이드록시, 머캅노 또는 아미노-치환된 벤질 알코올 21.1 및/또는 상이한 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 16.27을 이용함으로써 대응 생성물 21.7을 얻는다. 포스포네이트-함유 카복실산 1.5의 제조. 반응식 22는 A가 Br인 카복실산 1.5의 제조방법 및 브로모 치환기를 여러가지 포스포네이트-함유 치환기로 전환하는 방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 13에 도시된 반응 시퀀스로, 이소부티라미드 유도체 13.1를 3-브로모-2-메틸프로판아미드 22.1로 대체시킴으로써, 2-{3-[2-(2-브로모-1-메틸-에틸)-티아졸-4-릴메틸]-3-메틸-우레이도}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 22.2를 얻는다. 여러가지 반응에 필요한 조건은 상기(반응식 13)에 설명된 것과 동일하다. 이어서, 브로모-치환된 에스테르 22.2를 여러가지로 전환시켜 포스포네이트-함유 치환기를 도입한다. 예컨대, 에스테르 22.2를 Arbuzov 반응을 이용하여 트리알킬 포스페이트 22.3과 반응시켜, 포스포네이트 에스테르 22.4를 얻는다. Arbuzov 반응에 의한 포스포네이트의 제조느 예컨대 H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 100℃ 내지 150℃에서 과량의 트리알킬 포스파이트오 함께 기질을 가열함으로써 반응을 수행한다. 이어서, 포스포네이트 생성물 22.4 중의 메틸 에스테르기를 상기 (반응식 13)에 설명된 방법으로 가수분해시켜 카복실산 22.5를 제조한다. 예컨대, 반응식 22, 예시 1에 설명된 바와 같이, 브로모 화합물 22.2를 120℃에서 10몰 과량의 트리벤질 포스파이트 22.6과 함께 가열시켜 벤질포스포네이트 22.7을 얻는다. 상기한 바와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 2-{3-[2-(2-(비스-벤질옥시-포스포릴)-1-메틸-에틸)-티아졸-4-릴메틸]-3-메틸-우레이도}-3-메틸-부티르산 22.8을 얻는다. 또는, 브로모에스테르 22.2를 산화시켜 대응 알데하이드 22.9를 얻는다. 브로모 화합물의 대응 알데하이드로의 산화방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformatios (RC Larock, VCH, 1989, p. 599)에 설명되어 있다. 전환은 Chem. Rev., 67, 247, 1967에 설명된 바와 같이, 임의로 은염 존재 하,알데하이드를 디메틸 설폭사이드와 반응시킴으로써 수행한다. 또는, Ber., 94, 1360, 1961에 설명된 바와 같이, 브로모 화합물을 트리메틸아민 옥사이드와 반응시켜, 3-메틸-2-{3-[2-(1-메틸-2-옥소-에틸)-티아졸-4-릴메틸]-우레이도}-부티르산 메틸 에스테르 22.9를제조한다. 이어서, 이 알데하이드를 환원적 아민화 반응에 의해 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 22.10과 반응시킴으로써 아미노포스포네이트 22.11을 얻는다. 환원적 아민화 반응의 조건은 아미노포스포네이트 17.5의 상기 제조방법 (반응식 17)의 조건과 동일하다. 생성물 22.11 중에 존재하는 메틸 에스테르기를 상기와 같이 가수분해시켜 카복실산 22.12를 얻는다. 예컨대, 반응식 22, 예시 2에 도시된 바와 같이, 브로모 화합물 22.2를 1몰 당량의 실버 테트라플루오보레이트 및 트리에틸아민 존재 하에 J. Chem., Coc., Chem., Comm., 1338, 1970에 설명된 바와 같이 디메틸설폭사이드 용액 중 80℃로 가열시켜 알데하이드 22.9를 얻는다. 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 22.13 (J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 제조방법이 설명됨) 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재 하, 생성물을 환원적 아민화시킴으로써 아미노 포스포네이트 22.14를 얻는다. 상기한 바와 같이 메틸 에스테르를 가수분해하여 카복실산 22.15를 얻는다. 또는 브로모 화합물 22.2를 디알킬 티오알킬 포스포네이트 22.16과 반응시켜 브로모 치환기를 대체시킴으로서 티오에테르 22.17을 얻는다. 브로모 화합물과 티올과의 반응에 의한 티오에테르의 제조는 예컨대 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p.787에 설명되어 있다. 디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매 중에서, 소듐 하이드라이드, 디메틸아미노피리딘, 포타슘 카보네이트 등과 같은 적절한 염기 존재 하에 반응물들을 결합시켜 티오에테르 22.17을 얻는다. 생성물을 상기와 같이 가수분해하여 카복실산 22.18을얻는ㄷ. 예컨대 반응식 22, 예시 3에 도시된 바와 같이, 브로모 화합물 22.2를 주변 온도에서 디메틸포름아미드 중, 디알킬 티오에틸포스포네이트 22.19(Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990에 제조방법이 설명됨) 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 티오에테르 22.20을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 메틸 에스테르기를 가수분해하여 카복실산 22.21을 얻는다. 반응식 23은 포스포네이트 부분이 페닐고리 및 헤테로원자에 의해 이소프로필기에 부착되어 있는 카복실산 23.7의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 페닐부탄아미드 23.1 상의 하이드록시 또는 머캅토 치환기가 보호된다. 하이드록실 또는 티올기의 보호방법은 상기한 바와 같다 (반응시 21). 이어서, 보호된 아미드 23.2를 반응식 13에 도시된 일련의 반응들로 처리하여 O- 또는 S-보호된 에스테르 23.3을 얻는다. 이어서, 보호기를 제거한다. 페놀 및 티오페놀의 탈보호방법은 상기와 같다 (반응식 16). 얻어진 페놀 또는 티오페놀 23.4를 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 23.5와 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 화합물 23.6을 얻는다. 페놀 및 티오페놀의 알킬화 조건은 상기와 같다 (반응식 16). 이어서, 생성물 23.6 중에 존재하는 에스테르기를 상기와 같이 가수분해시켜 대응하는 카복실산 23.7을 얻는다. 예컨대, J. Med. Chem., 1992, 35, 548에 설명된 바와 같이 제조된 3-(4-하이드록시페닐)부티르산 23.8을 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 산 클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 산 클로라이드를 과량의 수성 에탄올성 암모니아와 반응시켜 아미드 23.9를 얻는다. 이 화합물을 디클로로메탄 중에서 3차-부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸로 처리함으로써 3차 부틸디메틸실릴 유도체 23.10로 전환시킨다. 얻어진 아미드 23.10을 반응식 13에 도시된 일련의 반응으로 처리하여 에스테르 23.11으르 얻는다. 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 처리에 의한 탈실릴화에 의해 페놀 23.12를 얻는다. 이 화합물을 80℃에서 디메틸포름아미드 중 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 23.13 (Aldrich) 및 포타슘 카보네이트와 반응시켜 에테르 23.14를 얻는다. 수성 메탄올성 리튬 하이드록사이드 처리에 의해 에스테르기를 가수분해함으로서 카복실산 23.15를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아미드 23.9 대신 상이한 하이드록시- 또는 티오-치환된 아미드 23.23.1 및/또는 상이한 브로모알킬포스포네이트 23.5를 이용함으로써 대응 생성물 23.7을 얻는다. 반응식 24 및 25는 포스포네이트 부분이 아민 성분에 부착되어 있는 카복실산 9.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 클로로메틸티아졸 14.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 24.1과 반응시켜 치환된 아민 24.2를 얻는다. 아민과 알킬 할라이드와의 반응에 의한 아민의 제조는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p.397)에 설명되어 있다. 예컨대, 알칸올 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 성분들을 반응시켜 치환된 아민 24.2를 얻는다. 반응식 14에 도시된 일련의 반응에 의해, 후자의 화합물을 카복실산 24.3으로 전환시킨다. 예컨대, 클로로메틸 티아졸 14.1을 50℃에서 포타슘 카보네이트를 함유하는아세토니트릴 용액 중, 1몰 당량의 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 24.4(Bioorg. Chem., 2001, 29, 77에 따라 제조됨)와 반응시켜, 치환 아민 24.5를 얻는다. 이 생성물을 반응식 14에 설명된 반응을 이용하여, 카복실산 24.6으로 전환시킨다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 24.4 대신 상이한 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 24.1을 이용함으로써, 대응 생성물 24.3을 얻는다. 반응식 25는 포스포네이트 부분이 포화 또는 불포화 알킬 사슬 및 페닐 고리에 의해 아민 성분에 부착된 카복실산 9.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서, 클로로메틸티아졸 14.1을 상기 방법(반응식24)에 따라 알릴아민 25.1과 반응시켜, 알릴-(2-이소프로필-티아졸-4-릴메틸)-아민 25.2를 얻는다. 이어서, 반응식 14에 도시된 일련의 반응들을 이용하여 에스테르 아민을 2-[3-알릴-3-(2-이소프로필-티아졸-4-릴메틸)-우레이도]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 25.3으로 전환시킨다. 이 물질을, 팔라듐-촉매된 Heck 반응 조건 하에서, 디알킬 브로모-치환된 페닐포스포네이트 25.4와 커플링시켜 커플링된 생성물 25.5를 얻는다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링은 에컨대 Advanced Organic Chemistry (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 503ff)에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II)) 촉매 존재 하, 임의로 트리에틸아민 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 커플링시킨다. 이어서, 상기한 바와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 25.6을 얻는다. 임의로, 생성물 25.6 중에 존재하는 이중 결합을 환원시켜 디하이드로 유사체 25.7을 얻는다. 예컨대 탄소상 5%팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 존재 하, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 이중결합을 환원시킴으로써 생성물 25.7을 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 바와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민 존재 하에 알릴-치환된 우레아 25.3을 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 25.8과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 25.9를 얻는다. 이어서, 상기와 같이 에스테르 가수분해시킴으로써 카복실산 25.10을 얻는다. 다음, 상기와 같이 수소첨가함으로써 포화 유사체 25.11을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-브로모페닐 포스포네이트 25.8 대신 상이한 브로모페닐 포스포네이트 25.4를 이용하여 대응하는 생성물 25.6과 25.7을 얻는다. 반응식 26은 포스포네이트 부분이 발린 서브구조에 부착되어 있는 카복실산 11.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 미국특허 5,346,898호에 설명된 바에 따라 제조된 2-아미노-4-브로모-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 26.1을 4-니트로페닐 클로로포메이트와 같은 클로로포메이트와 반응시킴으로써 X가 이탈기인 활성화된 유도체 26.2를 얻는다. 예컨대, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바와 같이, 0℃, 디클로로메탄에서 아미노에스테르 26.1을 4-니트로페닐클로로포메이트와 반응시킴으로써 X가 4-니트로페녹시인 생성물 26.2를 얻는다. 후자의 화합물을, 디클로로메탄이나 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중, 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에, 미국특허 5,484,801호에 설명된 바에 따라 제조된 (2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-메틸-아민 26.3과 반응시켜 4-브로모-2-[3-(2-이소프로필-티아졸-4-릴메틸)-3-메틸-우레이도]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 26.4를 얻는다. 이 브로모 화합물 27.5를 산화시켜 알데하이드 26.5를 얻는다. 브로모 화합물을 대응하는 알데하이드로 산화시키는 것은 상기한 바 있다 (반응식 22). 전형적인 방법에서는, J. Am. Chem., Soc., 81, 4113, 1959에 설명된 바와 같이, 브로모 화합물을 디메틸설폭사이드 용액 중 80℃에서, 임의로 실버 퍼클로레이트 또는 실버 테트라플루오보레이트와 같은 은염 존재 하에 가여함으로써 2-[3-(2-이소프로필-티아졸-4-릴메틸)-3-메틸-우레이도]-3-메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 26.5를 얻는다. 이어서, 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 26.6의 존재하에 알데하이드를 환원적 아민화 방법으로 처리하여 아민 생성물 26.7을 얻는다. 환원적 알킬화 반응에 의한 아민의 제조방법은 상기한 바 있다 (반응식 22). 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 보론-함유ㅜ 환원제 존재 하에 동몰량의 알데하이드 26.5와 아민 26.6을 반응시켜 아민 26.7을 생산한다. 이어서, 상기와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 26.8을 얻는다. 예컨대, 2-[3-(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-3-메틸-우레이도]-3-메틸-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르 26.5를 디알킬 아미노에틸포스포네이트 26.9 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 아민 생성물 26.10을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 26.11을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 26.9 대신상이한 아미노알킬 포스포네이트 26.6을 이용하여 대응 생성물 26.8을 얻는다. 또는 브로모-치환된 메틸 에스테르 26.4를 디알킬 머캅토알킬 포스포네이트 26.12와 반응시켜 티오에테르 26.13을 얻는다. 브로모 화합물과 티올과의 반응에 의한 티오에테르의 제조는 예컨대, Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 787에 설명되어 있다. 디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매 중, 소듐 하이드록사이드, 디메틸아미노 피리딘, 포타슘 또는 세슘 카보네이트와 같은 적절한 염기 존재 하에 반응물들을 결합시킴으로써 티오에테르 26.13을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 26.14를 얻는다. 예컨대, 세슘 카보네이트 존재 하에 브로모 화합물 26.4를 Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 26.15와 반응시켜 티오 에테르 생성물 26.16을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 26.17을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 26.15 대신 상이한 머캅토알킬 포스포네이트 26.12를 이용함으로써, 대응 생성물 26.14를 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호전환. 반응식 1-26는 일반 구조식 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 (식 중, R 1 기 의 구조는 도표1에 정의 되어 있으며 같거나 다를 수 있음)의 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 설명한다. 포스포네이트 에스테르 1-7 또는 그의 전구체에 부착된 R 1 기는 수립된 화학적 변환법에 의해 달라질 수 있다. 포스포네이트의 상호전환 반응을 반응식 27에 도시하였다. 반응식 27에서 R기는 화합물 1-7 또는 그의 전구체에서 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 가 부착되어 있는 서브구조를 나타낸다. R 1 기는 전구체 화합물이나 에스테르 1-7에서 후술하는 공정을 이용하여 변화될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조방법 및 가수분해는 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.1을 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 27.2 (반응식 27, 반응 1)로 전환시키는 것은 여러가지 방식에 의할 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 27.1은 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자비사이클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴뉴클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의해 모노에스테르 화합물 27.2로 전환시킬 수 있다. 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 중에서 수행한다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기이거나 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 27.1을 모노에스테르 27.2로 전환시키는 것은 수성 테트라하이드로퓨란 중, 리튬 하이드록사이드 또는 아세토니트릴 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 염기를 이용하여 수행할 수있다. R 1 기들 중 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나는 알킬인 포스포네이트 디에스테르 27.1은 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가에 의해, R 1 이 알킬인 모노에스테르 27.2로 전환시킬 수 있다. 두가지 R 1 이 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해를 위한 J. Org. Chem., 38 3224 1973에 설명된 바와 공정을 이용하여 임의로 디아자비사이클로옥탄 존재 하에, 환류 하 수성 에탄올 중에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리함으로써 R 1 이 알케닐인 모노에스테르 27.2로 전환시킬 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 27.2를 대응하는 인산 27.3 (반응식 27, 반응 2 및 3)으로 전환시키는 것은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이 디에스테르나 모노에스테르를 트리메틸실릴브로마이드와 반응시킴으로써 수행가능하다. 이 반응은 주변 온도에서 예컨대 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중, 필요에 따라 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재하에 수행한다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 27.2는, 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가시키거나, 디옥산과 같은 에테르성 용매 중에서 하이드로겐 클로라이드로 처리함으로써 대응하는 인산 27.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이 예컨대 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 27.2는 예컨대 Helv. Cheim. Acta., 68,618, 1985에 설명된 방법을 이용하여 수성 에탄올 중에서, 또는 15% 수성 아세토니트릴과 같은 수성 유기 용매 중 Wilkinson 촉매와 반응시킴으로써 인산 27.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 27.1의 팔라듐 촉매된 수소첨가방법은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 54.1의 백금-촉매된 수소첨가는 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 27.2를, 새로 도입된 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 27.1로 전환시키는 것 (반응식 27, 반응 4)은 커플링 시약 존재 하에 기질 27.2를 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 몇가지 반응에 의해 수행가능하다. 적절한 커플링 시약은 카복실레이트 에스테르의 제조시 사용되는 것들로서, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드(이 경우 반응은 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 중에서 수행되는 것이 바람직함), 또는 (벤조트리아졸-1-릴옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) (이 경우 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 유기 염기 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 수행됨), 또는 알드리티올-2 (Aldrich) (이 경우 반응은 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에, 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행됨)가 여기에 포함된다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르 27.2의 디에스테르 27.1로의 전환은 전술한Mitsonobu 반응을 사용함으로써 수행될 수도 있다 (반응식 16). 기질을 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 또는 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 모노에스테르를 반응시킴으로써, 포스포네이트 모노에스테르 27.2를, 도입된 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 27.1로 전환시킬수 있다. 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 알킬화 반응을 수행한다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르를 2단계 방법으로 포스포네이트 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 첫번재 단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 27.2를 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드등과의 반응에 의해 클로로 유사체 RP(O)(OR 1 )Cl로 전환시킨 다음, 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR 1 )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물인 R 1 OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스테르 27.1을 얻는다. 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br을 오직 1몰 비율만 사용한 것을 제외하고, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 27.1의 제조방법과 동일한 방법을 이용하여 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 을 (반응식 27, 반응 5) 포스포네이트 모노에스테르RP(O)(OR 1 )(OH)로 전환시킬 수 있다. 트리페닐포스핀 및 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의해 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 27.3을 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 으로 전환시킬 수 있다. 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행한다. 또는, 약 70℃에서 피리딘 중, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드를 이용함으로써 포스폰산 27.3을 커플링 반응에 의해 R 1 이 아릴인 포스포닉 에스테르 54.1로 전환시킬 수 있다. 다른 한편, 포스폰산 27.3은 알킬화 반응에 의해, R 1 이 알케닐인 포스포닉 에스테르 27.1로 전환시킬 수 있다. 환류 온도에서 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 중, 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 인산을 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스포닉 에스테르 27.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기 도입을 위한 방법의 일반적 적용. 여러가지 관능기들을 포스포네이트 부분으로 전환시키기 위한 상기 방법들은 일반적으로 적용된다. 예컨대, 포스포네이트기를 페닐알라닌 부분에 도입하기 위한 상기 방법은 기술분야의 당업자에게 알려진 적절한 변형을 가하여 티아졸 화합물 1.5, 9.1 및 11.1에 포스포네이트기를 도입하거나, 포스포네이트 에스테르 3을 제조하는데 이용가능하다. 마찬가지로, 포스포네이트기를 티아졸 화합물 1.5, 9.1 및 11.1에 도입하기 위한 상기 방법 역시 기술분야에 잘 알려진 적절한 변형을 가하여 포스포네이트기를 페닐알라닌 중간체 4.1에 도입하거나 화합물 3을 제조하는데 이용가능하다. 카바메이트 부분이 인코포레이션된 포스포네이트 에스테르 1-7의 제조. 도표 2a, 2b, 및 2c에 도시된 바와 같이 R 2 CO 또는 R 3 CO 기가 카복실산 신톤 14-16, 19, 21, 22, 25, 34, 51, 또는 52로부터 유도된 포스포네이트 에스테르 1-7은 카바메이트 부분을 함유한다. 카바메이트의 제조는 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katrizky 편, Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff 및 Organic Functional Group Preparations (SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff)에 설명되어 있다. 반응식 28은 카바메이트 결합의 여러가지 합성방법을 도시한다. 반응식 28에 도시된 바와 같이, 일반적인 반응 산생 카바메이트에서는, 카비놀 28.1을 Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸리 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 28.2로 전환시킨다. 이어서, 활성화 유도체 28.2를 아민 28.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 28.4를 얻는다. 반응식 28의 예시 1-7은 일반적 반응을 수행하는 방법을 도시한 것이다. 예시 8-10은 카바메이트의 또 다른 제조방법을 도시한 것이다. 반응식 28, 예시 1은 카비놀 28.5의 클로로포르밀 유도체를 이용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 도시한다. 이 방법에서는 Org. Syn. Coll. Vo. 3, 167,1965에 설명된 바와 같이 카비놀 28.5를 톨루엔과 같은 불활성 용매 중, 약 0℃에서 포스겐과 반응시켜 클로로포르메이트 28.6을 얻는다. 후자의 화합물을무기 또는 유기 염기 존재 하에 아민 성분 28.3과 반응시켜카바메이트 28.7을 얻느다. 예컨대, 클로로포르밀 화합물 28.6을 테트라하이드로퓨란과 같이 물과 혼화가능한 용매 중에서 소듐 하이드록사이드 수용액 존재 하에, Org. Syn. Coll. VOl. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 반응시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. 또는, 디이소프로필에틸아민이나 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄 중에서 반응을 수행한다. 반응식 28, 예시 2는 클로로포르메이트 화합물 28.6을 이미다졸 28.7과 반응시켜 이미다졸리드 28.8을 만드는 방법을 설명한다. 이어서, 이미다졸리드 생성물을 아민 28.3과 반응시켜 카바메이트 28.7을 만든다. 이미다졸리드의 제조는 0℃ 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행하며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서, 유사한 용매 중에서, 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 수행한다. 반응식 28, 예시 3은 클로로포르메이트 28.6을 활성화 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합된 카보네이트 에스테르 28.10을 얻는 방법을 도시한 것이다. 반응은 디사이클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 에테르나 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 28에 도시된 화합물 28.19-28.14그룹 및 유사한 화합물들 중에서 선택한다. 예컨대, 성분 R"OH가 하이드록시벤즈트리아졸 28.19, N-하이드록시석신이미드28.20, 또는 펜타클로로페놀 28.21이면, Can J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이 디사이클로헥실아민 존재 하 에테르성 용매 중에서 클로로포르메이트를 하이드록실 호합물과 반응시킴으로써 혼합된 카보네이트 28.10이 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 28.22이거나 2-하이드록시피리딘 28.23인 유사한 반응은 Syn., 1986, 303 및 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이 트리에틸아민 존재 하에 에테르성 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응식 28, 예시 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 28.8을 사용하는, 카바메이트의 제조방법을 도시한 것이다. 이 방법에서는, 카비놀 28.5를 동몰량의 카보닐 디이미다졸 28.11과 반응시켜 중간체 28.8을 얻는다. 디클로로메탄이나 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응을 수행한다. 이어서, 아실옥시이미다졸 28.8을 동몰량의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. Tet. Lett. 42,2001, 5227에 설명된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응을 수행하여 카바메이트 28.7을 얻는다. 반응식 28, 예시 5는 중간체인 알콕시카보닐벤즈트리아졸 28.13을 이용한 카바메이트의 제조방법을 도시한 것이다. 이 방법에서는, 카비놀 ROH를 주변 온도에서 동몰량의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 28.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 28.13을 얻는다. 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 반응을 수행한다. 이어서, 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. Syn.,1977, 704에 설명된 바와 같이, 주변 온도 내지 약 80℃의 온도에서 톨루엔이나 에탄올 중에서 반응을 수행한다. 반응식 28, 예시 6은 카보네이트 (R"O) 2 CO 28.14를 카비놀 28.5와 반응시켜 중간체인 알콕시카보닐 중간체 28.15를 제조하는 방법을 설명한다. 이어서 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. 시약 28.15을 하이드록시벤즈트리아졸 28.19로부터 유도하는 방법은 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있으며; 시약 28.15를 N-하이드록시석신이미드 28.20으로부터 유도하는 방법은 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있으며; 시약 28.15을 2-하이드록시피리딘 28.23으로부터 유도하는 방법은 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되어 있으며, 시약 28.15를 4-니트로페놀 28.24로부터 유도하는 방법은 Syn. 1993, 103에 설명되어 있다. 동몰량의 카비놀 ROH와 카보네이트 28.14 간의 반응은 주변 온도에서 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 반응식 28, 예시 7은 알콕시카보닐 아자이드 28.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 도시한다. 이 방법에서는, 알킬 클로로포르메이트 28.6을 예컨대 소듐 아자이드와 같은 아자이드와 반응시켜 알콕시카보닐 아자이드 28.16을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 동몰량의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. 반응은 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매 중, 주변 온도에서 수행한다. 반응식 28, 예시 8은 카비놀 ROH와 아민의 클로로포르밀 유도체 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조방법을 설명한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p, 647에 설명되어 있는 이 방법에서는, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 주변 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 반응물을 결합시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. 반응식 28, 예시 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 28.18 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조방법을 도시한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명된 이 방법에서는 에테르나 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 중 주변 온도에서 반응물을 결합시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. 반응식 28, 예시 10은 아민 R'NH 2 와 카비놀 ROH 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조방법을 도시한다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명되어 있는 이 방법에서는 주변 온도에서 트리에틸아민, 및 셀레늄과 같은 3차 염기 존재 하, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응물들을 결합시킨다. 용액을 통해 일산화탄소를 통과시켜 반응을 진행시켜 카바메이트 28.7을 얻는다. R 2 COOH 및 R 3 COOH기 내로 인코포레이션된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 6 및 7의 제조. 반응식 1-28에 설명된 화학적 변환은 포스포네이트 에스테르 부분이 티아졸 서브구조 (반응식 1-3, 9-10 및 11-12), 페닐알라닌 부분 (반응식 4-6) 및 벤질 부분 (반응식 7-8)에 부착되어 있는 화합물 1-5의 제조방법을 설명한 것이다. 포스포네이트 기의 여러가지 화학적 제조방법에 당업자에게 잘 알려진 적절한 변형을 가함으로써 도표 2a, 2b 및 2c에 정의된 바와 같은 화합물 R 2 COOH 및 R 3 COOH기 내로 포스포네이트 에스테르기를 도입하는데 적용할 수 있다. R 2a COOH기 및 R 3a COOH로 명명된 얻어진 포스포네이트-함유 유사체를, 상기 방법을 이용하여 화합물 6 및 7을 제조하는데 이용할 수 있다. 포스포네이트 함유 유사체 R 2a COOH기 및 R 3a COOH의 도입 방법은 R 2 CO 및 R 3 CO 부분으로의 도입에 관한 상기 방법 (반응식 4, 5 및 28)의 방법과 동일하다. 인디나비어-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (ILPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르 1-24의 제조. 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 22의 구조와 본 발명의 성분기 R 1 , R 4 , R 8 , R 9 , R 11 , X 및 X'의 구조를 도표 1-3에 도시하였다. R 2 R 3 NH 구조 성분은 도표 4에 도시하고; 아민 성분 R 7 NHCH(R 6 )CONHR 4 의 구조는 도표 4의 구조식 A1-A16에 도시하였다. R 5 XCH 2 기의 구조를 도표 5에 나타내고, R 10 CO 성분의 구조는 도표 6에 나타내었다. R 7 NHCH(R 6 )COOH 성분의 구조는 도표 10에 나타내었다. 일부 구조들의 특이적인 입체이성질체들을 도표 1-10에 도시하였다; 그러나,화합물 1 내지 24의 합성에는 모든 입체 이성질체들이 이용가능하다. 화합물 1 내지 24로의 후속적인 화학적 변형은 본문에 설명된 바와같이 본 발명의 최종 화합물의 합성을 가능케 한다. 중간체 화합물 1 내지 24는 "링크(link)"로서 표시된 여러가지 링킹기 수단에 의해 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R 1 O) 2 P(O)를 인코포레이션한다. 도표 7, 8 및 9는 구조식 1-24 중에 존재하는 링킹기를 예시한다. 반응식 1-207은 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-22, 및 그를 합성하는데 필요한 중간체 화합물의 합성방법을 설명한다. 포스포네이트 부분이 R 2 , R 3 , R 5 또는 R 11 중 어느 하나에 인코포레이션되어 있는 포스포네이트 에스테르 23 및 24의 제조방법도 후술한다. 2개의 기가 동일한 도표 4인 화합물 2, 6, 23 및 24에서는 이들 기들이 독립적이거나 동일한 것이다. R 1 = H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴 R 4 = CH(CH 3 ) 3 ; CH 2 CF 3 ; CH 2 C 6 H 4 (CH 3 )-2; CH 2 C 6 H 3 (CH 3 ) 2 2,6 R 11 = 페닐, 아릴 R 1 = H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴 R 4 = CH(CH 3 ) 3 ; CH 2 CF 3 ; CH 2 C 6 H 4 (CH 3 )-2; CH 2 C 6 H 3 (CH 3 ) 2 2,6 R 9 = 모르폴리노 또는 메톡시 R 1 = H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴 R 4 = C(CH 3 ) 3 ; CH 2 CF 3 ; CH 2 C 6 H 4 (CH 3 )-2; CH 2 C 6 H 3 (CH 3 ) 2 2,6 R 8 = 알킬, CH 2 SO 2 CH 3 , C(CH 3 ) 2 SO 2 CH 3 , CH 2 CONH 2 , CH 2 SCH 3 , 이미다-4-질메틸, CH 2 NHAC, CH 2 NHCOCF 3 R 9 = 모르폴리노; 알콕시. R 11 = 페닐, 알킬 X, X' = S, 직접 결합 도표 4. R 2 R 3 NH 성분의 구조 도표 5. R 5 XCH 2 기의 구조 도표 6. R 10 CO 성분의 구조 도표 7. 링킹기의 예시 도표 8. 링킹기의 예시 도표 9. 링킹기의 예시 도표 10. R 7 NHCH(R 6 )COOH 성분의 구조 반응성 치환기의 보호. 사용된 반응조건에 따라, 당업자의 지식에 따라, 설명된 시퀀스 전에 특정한 반응성 치환기를 보호함으로써 원치않는 반응을 방지한 다음 나중에 그 치환기를 탈보호시킬 필요가 있을 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판 1990)에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 예컨대 [OH], [SH]와 같이 첨부된 반응식에 도시하였다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체의 제조. A기가 아미노인단올 부분에 부착되어 있는 중간체인 포스포네이트 에스테르 1은 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 이 방법에서는, 프로피온산 1.1 또는 그의 활성화 유도체를 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 아미노인단올 유도체 1.2와 반응시킴으로써 아미드 1.3을 얻는다. 아미노인단올 유도체의 제조방법은 반응식 133-137에 설명하였다. 카복실산 및 그의 유도체로부터의 아미드의 제조방법은 예컨대 Organic Functional Group Preparations (SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p. 274)에 설명되어 있다. 카복실산을 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에 임의로 예컨대 하이드록시벤즈트리아졸의 존재 하, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 아민과 반응시킴으로써 아미드를 얻는다. 또는, 카복실산을 산 클로라이드 또는 산무수물과 같은 활성화 유도체로 먼저 전환시킨 다음, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻기도 한다. 카복실산의 대응하는 산 클로라이드로의 전환은 디클로로메탄과 같은 불활성유기 용매 중에서 카복실산을 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시킴으로써 수행한다. 바람직하게는, 카복실산 1.1을 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자서어 용매 중, 주변 온도에서 디사이클로헥실카보디이미드 및 하이드록시벤즈트리아졸 존재 하에 동몰량의 아민 1.2와 반응시킴으로써, 아미드 생성물 1.3을 얻는다. 이어서, Tet. Lett., 35, 673, 1994에 기재된 바와 같이, 아미드를 2-(S)-글라이시딜 토실레이트 1.4 또는 그의 등가물, 예컨대 2-(S)-글라이시딜 p-니트로벤젠설포네이트와 반응시킨다. 반응 수행을 위해, 아미드 1.3을 소듐 하이드라이드, 포타슘 3차 부톡사이드 등과 같은 강염기로 처리함으로써 먼저 α-음이온으로 전환시킨다. 이어서, 상기 음이온을 에폭사이드 1.4 또는 상기한 바와 같은 그의 등가물과 디메틸포름아미드, 디옥상 등과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 반응은 0 내지 100℃에서 수행하여 알킬화 생성물 1.5를 얻는다. 바람직하게는, WO 9612492 및 Tet. Lett., 35, 673, 1994에 기재된 바와 같이 동몰량의 아미드 1.3과 에폭사이드 1.4를 약 -50℃에서 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 약간 과량의 리튬 헥사메틸디실라자이드를 첨가한다. 약 -25℃로 온도를 올려서 입체특이적인 알킬화 및 에폭사이드 1.5로의 전환을 수행한다. 이렇게 얻어진 에폭사이드 1.5를 아민 1.6을 이용하여 레지오특이적인 개환반응시켜 하이드록시아민 1.7을 얻는다. 아민과 에폭사이드간의 반응에 의한 하이드록시아민의 제조는 예컨대 Organic Functional Group Preparations (RS S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p. 357)에 설명된 바와 같다. 아민과 에폭사이드를 예컨대 디메틸포름아미드 또는 알코올과 같은 극성 유기 용매 중에서 함꼐 반응시켜 개환반응을 수행한다. 바람직하게는, WO 9628439 및 Tet. Lett., 35, 673, 1994에 설명된 바와 같이, 동몰량의 아민 1.6과 에폭사이드 1.5를 환류 하에 이소프로판올 중에서 약 24시간 가열하여 하이드록시아민 생성물 1.7을 얻는다. 하이드록시아민 생성물 1.7을 탈보호시켜 아세토나이드기를 제거하여 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 1.8을 얻는다. 아세토나이드 보호기는 임의로 물 및 물과 혼화가능한 유기용매 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 알코올의 존재 하, 아세트산이나 붉은 염산과 같은 산으로 처리함으로써 제거한다. 바람직하게는, 아세토나이드 보호기는 WO9612492에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 이소프로판올 중에서 아세토나이드 1.7을 6N 염산으로 처리함으로서 제거시켜 인단올 1.8을 얻는 것이 좋다. 반응식 1에 도시된 반응들은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 1.8의 제조방법을 설명한다. 반응식 2는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 1.8을 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 화합물 1로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 하기 방법 반응식 133-197을 이용하여, 화합물 1.7을 화합물 2.1로 전환시킨다. 상기한 바와 같이 아세토나이드 보호기의 제거에 의한 탈보호를 수행한 다음, X가 직접 결합인 중간체 포스포네이트 에스테르를 얻는다. 상기 및 하기 반응식에서, 여러가지 치환기들의 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로의 전환은 합성 시퀀스의 여하한 편리한 단계에서 또는 최종 단계에서 수행가능하다. 포스포네이트 치환기를 도입하는데 적절한 단계의 선택은 필요한 화학적 공정과, 그러한 공정에 대한 기질 안정성을 고려한 후에 정한다. 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기의 도입시 하이드록실기와 같은 반응성기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 상기 및 하기 반응식에서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 전환 수단에 의해, 스캐폴드내로의 인코포레이션 전후에 변할 수 있다. 전환의 종류 및 그의 수행방법을 후술한다 (반응식 199). X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조. 반응식 3 및 4는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 1의 제조방법을 설명한다. 반응식 3에 도시된 바와 같이, Tet. Lett., 1973, 2429에 설명된 바와 같이 제조된 메틸 2-알릴-3-하이드록시프로피오네이트 3.1를 벤질 에테르 3.2로 전환시킨다. 알코올의 벤질 에테르로의 전환은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley 제2판, 1990, p. 47)에 설명되어 있다. 반응은 포타슘 하이드록사이드, 산화은, 소듐 하이드라이드 등과 같은 염기 존재 하, 임의로상전이 촉매의 존재 하, 유기 또는 수성 유기 용매 중에서, 카비놀을 벤질 할라이드로 처리함으로써 수행한다. 바람직하게는, 카비놀 3.1을 벤질 브로마이드 및 산화은과 주변 온도에서 48시간 동안 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜, 생성물 3.2를 어든다. 이어서 벤질 에테르를 에폭시화시켜 에폭사이드 3.3을 얻는다. Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 456)에 설명된 바와 같이 올레핀을 에폭사이드로 전환시킨다. 반응은 임의로 포타슘 카보네이트 또는 소듐 바이카보네이트와 같은 염기 존재 하에 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 또는 모노퍼프탈산과 같은 과산을 이용하거나, 임의로 디에틸 타르트레이트와 같은 키랄 보조제의 존재 하에 3차 부틸 하이드로퍼옥사이드를 이용함으로써 수행한다. 바람직하게는, 동몰량의 올레핀과 m-클로로퍼벤조산을 Tet. Lett., 849,1865에 설명된 바와 같이 디클로로메탄 중에서 반응시켜 에폭사이드 3.3을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 아민 1.6과 반응시켜 하이드록시아민 3.4를 얻는다. 상기와 같이 반응을 수행하여 하이드록시아민 1.7을 제조한다. 이어서 OTBD가 3차 부틸디메틸실릴옥시인 실릴 에테르로 전환시킴으로써 하이드록실 치환기를 보호시킨다. 실릴 에테르의 제조는 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p. 77)에 설명되어 있다. 반응은 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 카비놀을 3차 부틸클로로디메틸실란 및, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 염기와 반응시킴으로써 수행한다. 바람직하게는 동몰량의 카비놀, 3차 부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸을 주변 온도에서 디메틸포름아미드와 반응시켜 실릴 에테르 3.5를 얻는다. 이어서, 벤질 에테르를 제거하여 카비놀 3.6을 얻는다. 벤질 보호기의 제거는 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley 제2판, 1990, p.49)에 설명되어 있다. 전환은 수소 또는 수소 전달제와 팔라듐 촉매를 이용한 촉매적 수소첨가에 의하거나, 또는 트리메틸실릴 요오다이드 처리에 의한 전해적 환원, 또는 보론 트리플루오라이드 또는 스태닉 클로라이드와 같은 루이스산을 이용함으로써, 또는 페릭 클로라이드나 루테늄 디옥사이드를 이용한 산화에 의해 수행한다. 바람직하게는, Synthesis 76, 1985에 기재된 바와 같이 환류 메탄올 중에서 기질을 탄소상 5% 팔라듐 촉매 및 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 벤질 에테르를 제거하는 것이 좋다. 얻어진 카비놀 3.6을, 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중, 디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 메탄설포닐 클로라이드나 무수물과 반응시킴으로써 메실레이트 에스테르 3.7로 전환시킨다. 이어서 생성물 3.7을 티올 R 5 SH와 반응시켜 티오에테르 3.9를 얻는다. 티올의 알킬화에 의한 티오에테르는 Synthetic Organic Chemistry (RB wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 787)에 설명되어 있다. 티올을 메실레이트 3.7 존재하, 에탄올이나 디옥산과 같은 용매 중에서 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트 또는 디아자비사이클로노넨과 같은 염기와 반응시킴으로써 반응을 수행하여 생성물 3.9를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물 중에 존재하는 메틸 에스테르 부분을 가수분해시켜 카복실산 3.10을 얻는다. 전환은 예컨대 J. Am. Chem., Soc., 104, 7294, 1982에 설명된 바와 같이 돼지간 에스테라제를 이용한 효소적 방식으로, 또는 수성 유기용매 중 알칼리 금속 하이드록사이드를 이용하는 가수분해 방식으로 수행한다. 바람직하게는, 주변 온도에서 수성 메탄올 중 에스테르 3.9를 1몰 당량의 리튬 하이드록사이드로 처리함으로써 에스테르기를 가수분해시켜 카복실산 3.10을 얻는 것이 좋다. 이어서, 후자의 화합물을 상기와 같이 아미노인단올 아세토나이드 1.3과 반응시켜 아미드 3.11을 얻는다. 상기와 같이, 부수적인 탈실릴화에 의한 아세토나이드기의 제거에 의해, 하이드록시아미드 3.12를 얻는다. 반응식 3에 도시된 반응은 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 3.12의 제조방법을 도시한 것이다. 반응식 4는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 3.11을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 1로 전환시키는 것을 도시한다. 이 방법에서는, 화합물 3.11을 후술하는 방법, 반응식 133-197을 이용하여 화합물 4.1로 전환시킨다. 이어서, 상기와 같이 아세토나이드 보호기를 제거함으로써 탈보호시켜 X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 1을 얻는다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조. 반응식 5 및 6은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2의 제조방법을 설명한다. 반응식 5에 도시된 바와 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 치환된 페닐 프로피오닉 에스테르 5.1 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체를 글라이시딜 토실레이트 1.4와 반응시켜 알킬화된 생성물 5.2를 얻는다. 페닐프로피오닉 에스테르 5.1의 제조는 하기와 같다 (반응식 138-143). 옥시란 1.5의 제조방법과 같은 방식으로 반응을 수행한다. 이어서, 생성물 5.2를 아민 R 2 R 3 NH(1.6)과 반응시켜 하이드록시아민 5.3을 얻는다. 하이드록시아민 1.7 제조의 경우처럼 상기와 같이 반응을 수행한다. 이어서 실릴 에테르 3.5의 제조방법에서 설명된 조건을 이용하여 2차 하이드록시기를 예컨대 3차 부틸디메틸실리 에테르 5.4로 전환시킴으로써 보호시킨다. 이어서 메틸 에스테르 3.9의 가수분해시 설명된 반응조건을 이용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 카복실산 5.5를 얻는다. 카복실산을 아민 1.6과 커플링시켜 아미드 5.6을 얻는다. 아미드 1.3의 제조시 설명된 조건 하에서 반응을 수행한다. 예컨대 J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 중에서 1M 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 반응을 수행하여 카비놀 5.7을 얻는다. 반응식 5에 도시된 반응은 여기에 설명된 바와 같은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 5.7 의 제조방법을 설명한다. 반응식 6은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 5.7을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2로 전환시키는 것을 도시한다. 이 방법에서는, 화합물 5.7을 하기 방법, 반응식 133-197을 이용하여 화합물 2로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조. 반응식 7 및 8은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 2의 제조방법을 도시한다. 반응식 7에 도시된 바와 같이, 메실레이트 3.7을, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 티오페놀 화합물 7.1와 반응시켜 티오에테르 7.2를 얻는다. 반응은 티오에테르 3.9의 제조방법에서 사용된 것과 동일한 조건 하에서 수행한다. 티오페놀 7.2의 제조방법은 반응식 144-153에 설명되어 있다. 이어서, 에스테르 5.4를 아미노아미드 5.7로 전환시키는데 사용한 반응 시퀀스를 이용하여, 상기 생성물 7.2를 아미노아미드 7.3으로 전환시킨다. 반응식 7에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 7.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 8은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 7.3을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 2로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 7.3을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 2로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조. 반응식 9 및 10은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 3의 제조방법을 설명한다. 반응식 9에 도시된 바와 같이, 메틸 에스테르 9.1을 상기와 같이 (반응식 1) 에폭사이드 1.4와 반응시켜 알킬화된 에스테르 9.2를 얻는다. 이어서, 이 생성물을 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 그의 전구체인 아민 9.3와 반응시켜 하이드록시아민 9.4를 얻는다. 3차 부틸아민 유도체 9.3의 제조방법은 하기와 같다 (반응식 154-158). 이어서, 아미노에스테르 5.3을 아미노아미드 5.7로 전환시키는데 이용한 상기 반응 시퀀스에 따라 하이드록시아민을 아미노아미드 9.5로 전환시킨다. 반응식 9에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 9.5의 제조방법을 설명한다. 반응식 10은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 9.5를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 3으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 9.5를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 3으로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조. 반응식 11 및 12는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 3의 제조방법을 도시한다. 반응식 11에 도시된 바와 같이, 벤질-보호된 옥시란 3.3을 상기와 같이 치환 3차 부틸아민 9.3과 반응시켜 하이드록시아민 11.1을 얻는다. 이어서 생성물을 하이드록시아민 5.3을 아미노아미드 5.7로 전환하는데 이용된 반응식 5의 반응 시퀀스에 따라 아미노아미드 11.2로 전환시킨다. 반응식 11에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 11.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 12는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 11.2를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 3으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 11.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 3으로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조. 반응식 13 및 14는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4의 제조방법을 설명한다. 반응식 13에 도시된 바와 같이, 옥시란 9.2를 반응식 1에 설명된 바와같이 피리딜 피페라진 유도체 13.1과 반응시켜 하이드록시아민 13.2를 얻는다. 피리딜 피페라진 유도체 13.1의 제조방법은 반응식 159-164에 설명되어 있다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 5), 상기 생성물을 아미드 13.3으로 전환시킨다. 반응식 13에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 13.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 14는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 13.3을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 13.3을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 4로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조. 반응식 15 및 16은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 4의 제조방법을 설명한다. 반응식 15에 도시된 바와 같이, 벤질-보호된 옥시란 3.3을 상기와 같이, 피리딜 피페라진 유도체 13.1과 반응시켜 하이드록시아민 15.1을 얻는다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 5), 상기 생성물을 아미드 15.2로 전환시킨다. 반응식 15에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 15.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 16은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 15.2를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 4로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 15.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 4로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조. 반응식 17 및 18은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 5의 제조방법을 설명한다. 반응식 17에 도시된 바와 같이, 옥시란 9.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 17.1과 반응시켜 하이드록시아민 17.2를 얻는다. 데카하이드로이소퀴놀린 유도체에 17.1의 제조방법은 반응식 192-197에 설명되어 있다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 3), 상기 생성물을 아미드 17.3으로 전환시킨다. 반응식 17에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 17.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 18은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 17.3을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 5로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 17.3을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 5로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조. 반응식 19 및 20은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 5의 제조방법을 설명한다. 반응식 19에 도시된 바와 같이, 벤질-보호된 옥시란 3.3을 상기와 같이 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 17.1과 반응시켜 하이드록시아민 19.1을 얻는다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 5) 상기 생성물을 아미드 19.2로 전환시킨다. 반응식 19에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는[OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 19.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 20은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 19.2를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 5로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 19.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 5로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 6의 제조. 반응식 21 및 22는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 6의 제조방법을 설명한다. 반응식 21에 도시된 바와 같이, 글라이시딜 토실레이트 1.4를 반응식 5에 설명된 바와 같이 디메톨시페닐 프로피오닉 에스테르 21.1의 음이온과 반응시켜알킬화된 생성물 21.2를 얻는다. 디메톡시페닐 프로피오닉 에스테르 유도체 21.1의 제조방법은 반응식 186에 설명되어 있다. 이어서, 상기와 같이 (반응식 5), 상기 생성물을 아미드 21.3으로 전환시킨다. 반응식 21에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 21.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 22는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 21.3을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 6으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 21.3을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 6으로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 6의 제조. 반응식 23 및 24는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 6의 제조방법을 설명한다. 반응식 23에 도시된 바와 같이, 메실레이트 3.7을 상기와 같이, 디메톡시페닐 머캅탄 23.1과 반응시켜 티오에테르 23.2를 얻는다. 치환된 티올 23.1의 제조방법은 반응식 170-173에 설명되어 있다. 이어서, 전술한 바와 같이 (반응식 5) 상기 생성물을 아미노아미드 23.3으로 전환시킨다. 반응식 23에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 23.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 24는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 23.3을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 6으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 23.3을 후술하는133-197의 방법을 이용하여 화합물 6으로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 7의 제조. 반응식 25 및 26은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 7의 제조방법을 설명한다. 반응식 25에 도시된 바와 같이, 옥시란 9.2를 상기와 같이 (반응식 1) 아민 1.6과 반응시켜 하이드록시아민 25.1을 얻는다. 이어서 생성물을 반응식 3의 방법에 따라 실릴 에테르 25.2로 전환시킨다. 이어서, 메틸 에스테르를 가수분해하여 카복실산 25.3을 얻고, 이어서 상기 반응식 1의 방법을 이용하여 이 화합물을 부틸아민 유도체 25.4와 커플링시켜 아미드 25.5를 얻는다. 3차 부틸아민 유도체 25.4의 제조방법은 반응식 154-157에 설명되어 있다. 이어서 탈실릴화시킴으로써 하이드록시아미드 25.6을 얻는다. 반응식 25에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기인 화합물 25.6 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 23.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 26은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 25.6을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 7로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 25.6을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 7로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 7의 제조. 반응식 27 및 28은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 7의 제조방법을 설명한다. 반응식 27에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 반응식 3에 설명된 바와 같이 부틸아민 유도체 25.4와 커플링시켜 아미드 생성물 27.1을 얻는다. 이어서, 상기생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 아미드 27.2를 얻는다. 반응식 27에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 27.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 28은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 27.2를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 7로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 27.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 7로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 8의 제조. 반응식 29 및 30은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 8의 제조방법을 설명한다. 반응식 29에 도시된 바와 같이, 실릴화된 카복실산 25.3을 상기와 같이 (반응식 1) 아민 29.1과 커플링시켜 하이드록시아민 29.2를 얻고 이를 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 29.3을 얻는다. 에탄올아민 유도체 28.1의 제조방법은 반응식 174-178에 설명되어 있다. 반응식 29에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 29.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 30은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 29.3을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 8로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 29.3을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 8로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 8의 제조. 반응식 31 및 32는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 8의 제조방법을 설명한다. 반응식 31에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 전술한 바와 같이 에탄올아민 유도체 29.1과 커플링시켜 아미드를 얻고; 이 생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 31.1을 얻는다. 반응식 31에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 31.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 32는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 31.1을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 8로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 31.1을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 8로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 9의 제조. 반응식 33 및 34는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 9의 제조방법을 설명한다. 반응식 33에 도시된 바와 같이, 실릴화된 카복실산 25.3을 상기와 같이 (반응식 1) 크로만 아민 33.1과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고 이를 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 33.2를 얻는다. 크로만 아민 33.1의 제조방법은 반응식 179-181a에 설명되어 있다. 반응식 33에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 33.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 34는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 33.2를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 9로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 33.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 9로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 9의 제조. 반응식 35 및 36은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 9의 제조방법을 설명한다. 반응식 35에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 전술한 바와 같이 크로만 아민 33.1과 커플링시켜 아미드를 얻고; 이 생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 35.1을 얻는다. 반응식 35에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 35.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 36은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 35.1을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 9로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 35.1을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 9로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 10의 제조. 반응식 37 및 38은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 10의 제조방법을 설명한다. 반응식 37에 도시된 바와 같이, 실릴화된 카복실산 25.3을 상기와 같이 (반응식 1) 페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고 이를 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 37.2를 얻는다. 페닐알라닌 유도체 37.1의 제조방법은 반응식 182-185에 설명되어 있다. 반응식 37에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 37.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 38은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 37.2를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 10으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 37.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 10으로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 10의 제조. 반응식 39 및 40은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 10의 제조방법을 설명한다. 반응식 39에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 전술한 바와 같이 페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 아미드를 얻고; 이 생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 39.1을 얻는다. 반응식 39에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체화합물 35.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 40은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 39.1을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 10으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 39.1을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 10으로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 11의 제조. 반응식 41 및 42는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 11의 제조방법을 설명한다. 반응식 41에 도시된 바와 같이, 실릴화된 카복실산 25.3을 상기와 같이 (반응식 1) 데카하이드로이소퀴놀린 카복사미드 41.1 (반응식 158에 도시된 바와 같이 제조됨)과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고 이를 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 41.2를 얻는다. 반응식 41에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 41.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 42는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 41.2를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 11로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 41.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 11로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 11의 제조. 반응식 43 및 44는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 11의 제조방법을 설명한다. 반응식 43에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 전술한 바와 같이 데카하이드로이소퀴놀린 카복사미드 41.1과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고; 이 생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 아미드 43.1을 얻는다. 반응식 43에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 43.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 44는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 43.1을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 11로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 43.1을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 11로 전환시킨다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 12의 제조. 반응식 45 및 46은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 12의 제조방법을 설명한다. 반응식 45에 도시된 바와 같이, 실릴화된 카복실산 25.3을 상기와 같이 (반응식 1) 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 45.1과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고 이를 탈실릴화시켜 하이드록시아미드 45.2를 얻는다. 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 45.1의 제조방법은 반응식 192-197에 설명되어 있다. 반응식 45에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 45.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 46은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 45.2를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 12로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 45.2를 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 12로 전환시킨다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 12의 제조. 반응식 47 및 48은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 12의 제조방법을 설명한다. 반응식 47에 도시된 바와 같이, 카복실산 3.10을 전술한 바와 같이 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 45.1과 커플링시켜 대응하는 아미드를 얻고; 이 생성물을 상기와 같이 탈실릴화시켜 아미드 47.1을 얻는다. 반응식 47에 설명된 반응은, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 47.1의 제조방법을 설명한다.반응식 48은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 47.1을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 12로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 47.1을 후술하는 133-197의 방법을 이용하여 화합물 12로 전환시킨다. X 및 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 13의 제조. 반응식 49 및 50은 X 및 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 12의 제조방법을 설명한다. 반응식 49에 도시된 바와 같이, BOC-보호된 아미노산 491을 대응하는 알데하이드 49.2로 전환시킨다. 카복실산 및 그의 유도체를 대응하는 알데하이드로 전환시키는 몇가지 방법이 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 619-627)에 설명되어 있다. 전환은 J. Gen Chem. USSR., 34, 1021, 1964에 설명된 바와 같이 예컨대 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 카복실산의 직접 환원에 의하거나, 또는 J. Org. Chem., 37, 2942, 1972에 설명된 바와 같이 알킬 보란 시약을 이용함으로써 수행한다. 또는, 카복실산을 N-메톡시-N-메틸 아미드와 같은 아미드로 변환시키고 후자의 화합물을 예컨대 J. Med. Chem., 1994, 37, 2918에 설명된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원시켜 알데하이드를 얻는다. 다른 한편, 카복실산을 대응하는 카비놀로 환원시킨 다음 이를 알데하이드로 산화시킨다. 카복실산의 카비놀로의 환원은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations(RC Larock, VCH, 1989, p. 548ff)에 설명되어 있다. 환원 반응은 J. Am. Chem. Soc., 92, 1637, 1970에 설명된 바와 같이 보란과 같은 환원제를 이용하거나, 또는 Org. Reac., 6, 649, 1951에 설명된 바와 같이, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 수행한다. 얻어진 카비놀을 산화반응에 의해 알데하이드로 전환시킨다. 카비놀의 대응하는 알데하이드로의 산화는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations(RC Larock, VCH, 1989, p. 604ff)에 설명되어 있다. 전환은 J. Org. Chem., 50, 262, 1985에 설명된 바와 같이 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제를 이용하거나, 또는 Compt. Rend. Ser. C., 267, 900, 1968에 설명된 바와 같이 실커 카보네이트를 이용하거나, 또는 J. Am. Chem., Soc., 87, 4214, 1965에 설명된 바와 같이 디메틸 설폭사이드/무수 아세트산을 이용하여 수행한다. 바람직하게는, EP 708085에 설명된 방법을 이용한다. 먼더, 카복실산 49.1을 테트라하이드로퓨란 중에서 동몰량의 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 혼합된 무수물을 얻고, 이를 주변 온도에서 수성 테트라하이드퓨란 중 소듐 보로하이드라이드 처리하여 환원시킴으로써 카비놀 49.2를 얻는다. 이어서, EP 708085에 설명된 바와 같이, 카비놀을 -60℃에서 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드와 디메틸설폭사이드와의 반응에 의해 알데하이드 49.3으로 산화시킨다. 알데하이드를 하이드록시에스테르 49.5로 전환시키기 위해, 에틸 3-요요도프로피오네이트 49.4를 Org. Syn. COll. VOl. 5, 855, 1973에 설명된 바와 같이 제조된 아연-구리 커플로 먼저 반응시킨 다음 생성물을 EP 708085에서처럼 트리클로로티타늄 이소프로폭사이드와 반응시킨다. 이어서, 얻어진 시약을 -20℃에서 디클로로메탄 중 알데하이드 49.3으로 처리하여 하이드록시에스테르 49.5를 생산한다. 이어서 하이드록시에스테르를 EP 708085에 설명된 바와 같이 100℃에서 톨루엔 중 아세트산으로 처리함으로써 락톤 49.6으로 고리화시킨다. 락톤 49.6의 그 밖의 여러가지 제조방법이 예컨대 J. Org. Chem., 1985,50, 4615, J. Org. Chem., 1995, 60, 7927 및 J. Org. Chem.,1991, 56, 6500 등에 알려져 있다. 이어서, 락톤 49.6을 치환된 벤질 요오다이드 49.7과 반응시켜 알킬화된 생성물 49.8을 얻는다. 벤질 할라이드 49.7의 제조방법은 하기와 같다 (반응식 165-169). 알킬화 반응은 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 같은 강염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, EP 708085에 설명된 바와 같이, 락톤을 먼저 테트라하이드로퓨란과 1,3-디메틸테트라하이드로피리미디논의 혼합물 중에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 다음, 에틸 3-요오도프로피오네이트를 첨가하여 알킬화된 락톤 49.8을 얻는다. 이어서, EP 708085에 설명된 바와 같이 예컨대 수성 디메톡시에탄 중 리튬 하이드록사이드 처리에 의해 락톤을 대응하는 하이드록시산 49.9로 전환시킨다. 이어서, EP 708085에 설명된 바와 같이, 하이드록시산을 디메틸포름아미드 중 과량의 클로로 3차 부틸디메틸실란 및 이미다졸과의 반응에 의해 3차 부틸디메틸실릴 에테르 49.10으로 전환시킨 다음, 이어서 수성 메탄올성 테트라하이드로퓨란 중 포타슘 카보네이트를 이용한 알칼리성 가수분해에 의해 실릴 에테르 49.10을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 (반응식 5) 카복실산을 아민 R 2 R 3 NH롸 커플링시켜 아미드 생성물 49.11을 얻는다. 이어서, BOC 보호기를 제거하여 유리 아민 49.12를 얻는다. BOC 보호기의 제거는 예컨대 Protective Groups in Organic SYnthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 제2판, 1990, p. 328)에 설명되어있다. 탈보호는 BOC를 산 무수물, 예컨대 하이드로겐 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 또는 트리메틸실릴 요오다이드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 43, 2285, 1978에 설명된 바와 같이, 에틸 아세테이트 중 3M 하이드로겐 클로라이드로 기질을 처리함으로써 BOC 보호기를 제거하는 것이 좋으며, 이 방법은 실릴 보호기 역시 제거하여 하이드록시 아민 49.12를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 카복실산 R 10 COOH 또는 그의 기능적 등가물과 커플링시켜 아미드 또는 카바메이트 생성물 49.13을 얻는다. 아민과 아미드간의 반응에 의한 아미드의 제조는 상기와 같다 (반응식 1). R 10 기가 알콕시인 화합물은 카바메이트이다; 카바메이트의 제조는 하기와 같다 (반응식 198). 반응식 49에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 49.13의 제조방법을 설명한다. 반응식 50은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 49.13을 X 및 X'이 직접 결합인 포스포네이트 13으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서는, 화합물 49.13을 하기 방법 반응식 133-197을 이용하여 화합물 13으로 변환시킨다. X가 직접 결합이고 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 13의 제조. 반응식 51 및 52는 X는 직접 결합이고, X'은 황인 포스포네이트 에스테르 13의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, Synlett., 1997, 169에 설명된 바와 같이제조되는 BOC 세린 메틸 에스테르 메실레이트 51.1을, 반응식 3에 설명된 조건에 따라 티올 51.2와 반응시켜 티오에테르 51.3을 얻는다. 이어서, 메틸 에스테르기를 대응하는 알데하이드 51.4로 전환시킨다. 에스테르의 알데하이드로의 환원은 예컨대, Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 621)에 설명되어 있다. 전환은 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 소듐 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-3차 부톡시 알루미늄 하이드라이드 등으로 처리함으로써 수행한다. 바람직하게는, Syn., 617, 1975에 설명된 바와 같이, -80℃에서 톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 화학량론적 양과의 반응에 의해, 에스테르 51.3을 알데하이드 51.4로 환원시키는 것이 좋다. 이어서, 알데하이드 49.3을 디아미드 49.13으로 전환시키는데 사용된 상기 반응조건 및 반응 시퀀스(반응식 49)를 이용하여 알데하이드를 디아미드 51.5로 전환시킨다. 반응식 51에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 51.5의 제조방법을 설명한다. 반응식 52는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 51.5를 X가 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 13의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 51.5는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 13으로 전환된다. X 및 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 13의 제조. 반응식 53, 54 및 55는 X 및 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 13의 제조방법을 설명한다. 반응식 53에 도시된 바와 같이, 알데하이드 51.4를 N-메틸메타크릴아미드의 디아니온 53.1과 반응시켜 하이드록시아미드 53.2를 형성시킨다. 디아니온은 J. Org. Chem., 1986, 51, 3921에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 예컨대 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 2 당량으로 N-메틸메타크릴아미드를 처리함으로써 생산시킨다. 이어서, 디아니온을 클로로티타늄 트리이소프로폭사이드 존재 하에 알데하이드와 반응시켜 올레핀계 아미드 53.2를 얻는다. 이 생성물을 J. Org. Chem., 1986, 51, 3921에 설명된 바와 같이 환류 온도에서 자일렌과 같은 불활성 용매 중에서 가열시킴으로써 고리화시켜 메틸렌 락톤 53.3을 얻는다. 이어서, 메틸렌 락톤을 티올 53.4와 반응시켜 티오에테르 53.5를 얻는다. 티올 53.4의 제조방법을 후술하였다 (반응식 170-173). 티올을 메틸렌 락톤 유사체에 첨가하여 화합물 53.3을 제조하는 것은 J. Org. Chem., 1986, 51, 3921에 설명되어 있다. 동몰량의 반응물을 약 60℃에서 메탄올과 같은 알코올성 용매 중, 트리에틸아민과 같은 3차 염기 존재 하에 결합시켜 부가 생성물 53.5를 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 상기한 바와 같이, 예컨대 리튬 하이드록사이드와의 반응에 의해서와 같이(반응식 49) 염기성 가수분해시켜 하이드록시산 53.6을 얻는다. 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 실릴화시켜 실릴화된 카비놀 53.7을 얻고, 이를 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 53.8로 전환시킨다. 반응식 54는 디아미드 53.8의 또 다른 제조방법을 설명한 것이다. 이 방법에서는, 알데하이드 51.4의 디아미드 51.5로의 전환(반응식 51)에서 중간체로서 얻어진 락톤 54.1의 음이온을 포름알데하이드 또는 그의 관능적 등가물과 반응시켜 하이드록시메틸 화합물 54.2를 얻는다. 54.1과 유사한 락톤 음이온의 생산 및 그의알킬화는 반응식 49에 상술하였다. 바람직하게는, EP 708085에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 1,3-디메틸테트라하이드로피리미디논으로 된 용매 혼합물 중에서 락톤을 리튬 비스9트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 다음, 파라포름알데하이드의 열분해에 의해 생성된 포름알데하이드를 불활성 가스 흐름에 도입함으로써 상기 음이온을 제조한다. 이어서 하이드록시메틸 생성물을 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 3차 염기를 함유하는 디클로로메탄 중 메탄설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 대응하는 메실레이트 54.3으로 전환시키고, 메실레이트를 티오에테르 51.3의 제조방법과 동일한 방법을 이용하여 티올 시약 53.4와 반응시킴으로써, 티오에테르 53.5를 얻는다. 이어서, 생성물을 상기와 같이 전환시켜 디아미드 53.8을 얻는다. 반응식 53 및 54에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 53.8의 제조방법을 설명한다. 반응식 55는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 53.8을 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 13으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 53.8은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 13으로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 13의 제조. 반응식 56 및 57은 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 13의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 반응식 53에 도시된 바와 같이 BOC-보호된 알데하이드 49.3을 메틸렌 락톤 56.1로 전환시킨다. 이어서, 반응식 53에 설명된 바와 같이, 락톤을 티올 53.4 및 염기와 반응시켜 티오에테르 56.2를 얻는다. 티오에테르를 반응식 53에 설명된 바와 같이 디아미드 56.3으로 전환시킨다. 반응식 56에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 56.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 57은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 56.3을 X가 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 13로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 56.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 13으로 전환된다. X 및 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 14의 제조. 반응식 58 및 59는 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 14의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 반응식 49에 도시된 바와 같이 락톤 49.6을 치환된 벤질 요오다이드 58.1과 반응시켜 알킬화 화합물 58.2를 얻는다. 벤질 요오다이드 58.1의 제조방법은 반응식 187-191에 설명되어 있다. 상기 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 56.3으로 전환시킨다. 반응식 58에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 58.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 59는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 58.3을 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 14로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 58.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 14로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 14의 제조. 반응식 60 및 61은 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 14의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 반응식 49에 도시된 바와 같이 락톤 54.1을 치환된 벤질 요오다이드 58.1과 반응시켜 알킬화 화합물 60.1을 얻는다. 상기 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 60.2로 전환시킨다. 반응식 60에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 60.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 61은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 60.2를 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 14로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 60.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 14로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 14의 제조. 반응식 62, 63 및 64는 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 14의 제조방법을 도시한다. 반응식 62에 도시된 바와 같이 메틸렌 락톤 53.3을 반응식 53에 설명된 바와 같이, 치환된 벤질 티오페놀 62.1과 반응시켜 첨가 생성물 62.2를 얻는다. 치환된 티오페놀 62.1의 제조방법을 후술하였다 (반응식 144-153). 이어서 생성물을 반응식 53에 도시된 바와 같이 디아미드 62.3으로 전환시킨다. 반응식 63은 디아미드 62.3의 또 다른 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 메실레이트 54.3을 반응식 54에 도시된 바와 같이 티올 62.1과 반응시켜 알킬화 생성물 63.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 53에 설명된 바와 같이 디아미드62.3으로 전환시킨다. 반응식 62 및 63에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 62.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 64는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 62.3을 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 14로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 62.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 14로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 14의 제조. 반응식 65 및 66은 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 14의 제조방법을 도시한다. 반응식 53에 도시된 바와 같이 메틸렌 락톤 56.1을 반응식 53에 설명된 바와 같이, 치환된 벤질 티오페놀 62.1과 반응시켜 첨가 생성물 65.1을 얻는다. 이어서 생성물을 반응식 53에 도시된 바와 같이 디아미드 65.2로 전환시킨다. 반응식 65에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 그의 전구체인 화합물 65.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 66은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 65.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 14로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 65.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 14로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 15의 제조. 반응식 67 및 68은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 15의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, BOC-보호된 페닐알라닌 유도체 67.1을 상기 방법 (반응식 49)을 이용하여 대응하는 알데하이드 67.2로 전환시킨다. 페닐알라닌 유도체 67.1의 제조방법은 하기와 같다 (반응식 182-184). 이어서 반응식 49의 방법을 이용하여 알데하이드를 락톤 67.3으로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 반응식 49에 설명된 바와 같이, 시약 R 5 CH 2 I (67.4)를 이용하여 알킬화시켜, 알킬화된 생성물 67.5를 얻는다. 이어서, 이 화합물을 반응식 49의 방법에 따라, 디아미드 67.6으로 전환시킨다. 반응식 67에 도시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 67.6의 제조방법을 설명한다. 반응식 68은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 67.6을 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 15로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 67.6은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 15로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 15의 제조. 반응식 69 및 70은 X가 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 15의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 메실레이트 51.1을 반응식 51에 도시한 바와 같이 티오페놀 유도체 69.1과 반응시킨다. 티오페놀 유도체 69.1의 제조방법은 하기 반응식 144-153에 설명하였다. 이어서, 생성물을 반응식 51에 설명된 바와 같이 대응하는 알데하이드 69.3으로 전환시키고, 후자의 화합물을 반응식 49에 설명된 바와 같이, 락톤 69.4로 전환시킨다. 이어서 락톤을 반응식 49에 설명된 바와 같이, 시약 R 5 CH 2 I (67.4)으로 알킬화시켜, 알킬화 생성물 69.5를 얻는다. 이 화합물을 반응식 49에 설명된 바와 같이, 디아미드 69.6으로 전환시킨다. 반응식 69에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 69.6의 제조방법을 설명한다. 반응식 70은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 69.6을 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 15로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 69.6은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 15로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 15의 제조. 반응식 71, 72 및 73은 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 15의 제조방법을 설명한다. 반응식 71에 도시된 바와 같이, 반응식 53에 설명된 바와 같이 알데하이드 69.3을 메틸렌 락톤 71.1로 전환시킨다. 이어서 반응식 53에 설명된 바와 같이, 락톤을 티올 시약 71.2와 반응시켜 티오에테르 생성물 71.3을 얻는다. 이어서 생성물을 반응식 53에 설명된 바와 같이 디아미드 71.4로 전환시킨다. 반응식 72는 디아미드 71.4의 또 다른 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 락톤 69.4를 반응식 54에 설명된 바와 같이 포름알데하이드 또는 포름알데하이드의등가물과 반응시켜, 하이드록시메틸 생성물 72.1을 얻는다. 이 생성물을 반응식 53에 설명된 방법을 이용하여, 메실화시킨 다음 메실레이트를 티올 시약 71.2와 반응시킴으로써, 티오에테르 71.3으로 전환시킨다. 후자의 화합물을 반응식 53에 설명된 바와 같이, 디아미드 71.4로 전환시킨다. 반응식 71 및 72에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 71.4의 제조방법을 설명한다. 반응식 73은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 71.4를 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 15로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 71.4는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 15로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 15의 제조. 반응식 74 및 75는 X가 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 15의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 알데하이드 67.2를 반응식 53에 도시한 바와 같이 메틸렌 락톤 74.1과 반응시킨다. 이어서, 락톤을 반응식 53에 설명된 바와 같이 티올 71.2와 반응시켜 티오에테르 74.2를 얻는다. 이 화합물을 반응식 53에 설명된 바와 같이 디아미드 74.3으로 전환시킨다. 반응식 74에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 74.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 75는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 74.3을 X는 황이고, X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 15로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 74.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 15로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 16의 제조. 반응식 76 및 77은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 16의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 락톤 49.6을 반응식 49에 설명된 바와 같이 요오도 화합물 67.4와 반응시켜 알킬화된 락톤 76.1을 얻는다. 락톤을 반응식 49에 설명된 바와 같이 카복실산 76.2로 전환시킨다. 이어서, 카복실산을 반응식 1에 설명된 바와 같이 아미노인단올 유도체 1.2와 커플링시켜 아미드 76.3을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 반응식 49에 설명된 바와 같이, 디아미드 76.4로 전환시킨다. 반응식 76에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 76.4의 제조방법을 설명한다. 반응식 77은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 76.4를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 16으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 76.4는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 16으로 전환된다. X가 직접 결합이고 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 16의 제조. 반응식 78 및 79는 X가 직접 결합이고 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 16의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 락톤 54.1을 반응식 49에 설명한 바와 같이 요오도 화합물 67.4와 반응시켜 알킬화 화합물 78.1을 얻는다. 이어서, 이 물질을 반응식 49에 설명된 바와 같이 카복실산 78.2로 전환시킨 다음 이를 반응식 76에 설명된 바와 같이 디아미드 78.3으로 전환시킨다. 반응식 78에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 78.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 79는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 78.3을 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 16으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 78.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 16으로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 16의 제조. 반응식 80, 81 및 82는 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 16의 제조방법을 설명한다. 반응식 80에 도시된 바와 같이, 메틸렌 락톤 53.3을 티올 71.2와 반응시켜 티오에테르 80.1을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 실릴-보호된 카복실산 80.2로 전환시킨다. 이 어서, 이 물질을 반응식 76에 설명된 바와 같이 디아미드 80.3으로 전환시킨다. 반응식 81은 화합물 80.2의 또 다른 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 반응식 54에 설명된 바와 같이, 메실레이트 54.3을 티올 71.2와 반응시켜 티오에테르 80.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 54에 설명된 바와 같이 디아미드 80.3으로 전환시킨다. 반응식 80 및 81에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 80.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 82는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 80.3을 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 16으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 80.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 16으로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 16의 제조. 반응식 83 및 84는 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 16의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 메틸렌 락톤 53.3을 반응식 53에 도시된 바와 같이, 티올 71.2와 반응시켜 티오에테르 83.1을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 반응식 76에 설명된 바와 같이 디아미드 83.2로 전환시킨다. 반응식 83에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 83.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 84는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 83.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 16으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 83.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 16으로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 17의 제조. 반응식 85와 86은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 17의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 1에 설명된 바와 같이 카복실산 76.2를 아미노크로만 유도체 33.1과 커플링시켜 아미드 85.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 85.2로 전환시킨다. 반응식 85에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 85.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 86은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 85.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 17로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 85.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 17로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 17의 제조. 반응식 87과 88은 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 17의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 78.2를 아민 33.1과 커플링시켜 아미드 87.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 87.2로 전환시킨다. 반응식 87에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 87.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 88은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 87.2를 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 17로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 87.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 17로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 17의 제조. 반응식 89와 90은 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 17의 제조방법을 설명한다. 반응식 89에 설명된 바와 같이, 카복실산 80.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이, 크로만 아민 33.1과 커플링시켜 아미드 89.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 89.2로 전환시킨다. 반응식 89에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH],[SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 89.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 90은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 85.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 17로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 85.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 17로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 17의 제조. 반응식 91과 92는 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 17의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 락톤 83.1의 디아미드 83.2로의 전환 (반응식 83)에서 중간치엔 카복실산 91.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 크로만 아민 33.1과 커플링시켜 아미드 91.2를 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 91.3으로 전환시킨다. 반응식 91에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 91.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 92는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 91.3을 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 17로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 91.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 17로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 18의 제조. 반응식 93과 94는 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 18의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 76.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 에탄올아민 유도체 29.1과 커플링시켜 아미드 93.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 93.2로 전환시킨다. 반응식 93에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 93.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 94는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 93.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 18로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 93.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 18로 전환된다. 반응식 97과 98은 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 18의 제조방법을 설명한다. 반응식 97에 도시된 바와 같이, 카복실산 80.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 에탄올아민 유도체 29.1과 커플링시켜 아미드 97.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 97.2로 전환시킨다. 반응식 97에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 97.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 98은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 97.2를 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 18로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 97.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 18로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 18의 제조. 반응식 99와 100은 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 18의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 91.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 에탄올아민 유도체 29.1과 커플링시켜 아미드 99.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 99.2로 전환시킨다. 반응식 99에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 99.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 100은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 99.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 18로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 99.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 18로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 19의 제조. 반응식 101과 102는 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 76.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 아미드 101.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 101.2로 전환시킨다. 반응식 101에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 101.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 102는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 101.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 101.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 19로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 19의 제조. 반응식 103과 104는 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 19의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 78.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 아미드 103.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 103.2로 전환시킨다. 반응식 103에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 103.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 104는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 103.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 103.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 19로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 19의 제조. 반응식 105와 106은 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 19의 제조방법을 설명한다. 반응식 105에 설명된 바와 같이, 카복실산 80.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 아미드 105.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 105.2로 전환시킨다. 반응식 105에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 105.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 106은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 105.2를 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 19로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 105.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 19로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 19의 제조. 반응식 107과 108은 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 91.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 페닐알라닌 유도체 37.1과 커플링시켜 아미드 107.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 107.2로 전환시킨다. 반응식 107에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 107.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 108은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 107.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물107.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 19로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 20의 제조. 반응식 109와 110은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 20의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 76.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 3차 부틸아민 유도체 41.1과 커플링시켜 아미드 109.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 109.2로 전환시킨다. 반응식 109에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 109.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 110은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 109.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 20으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 109.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 20으로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 20의 제조. 반응식 111과 112는 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 20의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 78.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 아민 41.1과 커플링시켜 아미드 111.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 111.2로 전환시킨다. 반응식 111에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 111.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 112는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 111.2를 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 20으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 111.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 20으로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 20의 제조. 반응식 113과 114는 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 20의 제조방법을 설명한다. 반응식 113에 도시된 바와 같이, 카복실산 80.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 3차 부틸아민 유도체 41.1과 커플링시켜 아미드 113.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 113.2로 전환시킨다. 반응식 113에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 113.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 114는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 113.2를 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 20으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 113.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 20으로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 20의 제조. 반응식 115와 116은 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 20의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 91.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 3차 부틸아민 유도체 41.1과 커플링시켜 아미드 115.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 115.2로 전환시킨다. 반응식 115에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 115.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 116은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 115.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 20으로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 115.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 20으로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 21의 제조. 반응식 117과 118은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 21의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 76.2를 반응식 1에 설명된 바와 같이 페닐알라닌 유도체 45.1과 커플링시켜 아미드 117.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 117.2로 전환시킨다. 반응식 117에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 117.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 118은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 117.2를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 21로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 117.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 21로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 21의 제조. 반응식 119와 120은 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 21의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 78.2를 반응식 1에 설명된 바와같이 아민 45.1과 커플링시켜 아미드 119.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 119.2로 전환시킨다. 반응식 119에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 119.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 120은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 119.2를 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 21로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 101.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 21로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 21의 제조. 반응식 121과 122는 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 21의 제조방법을 설명한다. 반응식 121에 도시된 바와 같이, 카복실산 80.2를 아민 45.1과 커플링시켜 아미드 121.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 121.2로 전환시킨다. 반응식 121에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는[OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 121.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 122는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 121.2를 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 21로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 121.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 21로 전환된다. X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 21의 제조. 반응식 123과 124는 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 21의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 91.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 아민 45.1과 커플링시켜 아미드 123.1을 얻는다. 이어서, 생성물을 반응식 49에 설명된 바와 같이 디아미드 123.2로 전환시킨다. 반응식 123에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 123.2의 제조방법을 설명한다. 반응식 124는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 123.2를 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 19로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 101.2는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 21로 전환된다. X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 22의 제조. 반응식 125와 126은 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 22의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 76.2를 반응식 5에 설명된 바와 같이 아민 1.6과 커플링시켜 아미드 125.1을 얻는다. 이어서, 반응식 49에 설명된 바와 같이 BOC-보호기를 제거하여, 아민 125.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 카복실산 125.3과 커플링시켜 아미드 125.4를 얻는다. 카복실산 반응물 125.3의 제조는 반응식 191에 설명되어 있다. 반응식 125에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 125.4의 제조방법을 설명한다. 반응식 126은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 125.4를 X와 X'이 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 22로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 125.4는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 22로 전환된다. X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 22의 제조. 반응식 127과 128은 X는 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 22의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 78.2를 반응식 5에 설명된 바와 같이 아민 1.6과 커플링시켜 아미드 127.1을 얻는다. 이어서, 반응식 49에 설명된 바와 같이 BOC-보호기를 제거하여, 아민 127.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 반응식 1에 설명된 바와 같이 카복실산 125.3과 커플링시켜 아미드 127.3을 얻는다. 반응식 127에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 127.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 128은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 127.3을 X가 직접 결합이고 X'은 황인 포스포네이트 에스테르 22로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물127.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 22로 전환된다. X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 22의 제조. 반응식 129와 130은 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 22의 제조방법을 설명한다. 반응식 129에 도시된 바와 같이, 카복실산 80.2를 반응식 5에 설명된 바와 같이 아민 1.6과 커플링시켜 아미드 129.1을 얻는다. 이어서, 반응식 49에 설명된 바와 같이 BOC-보호기를 제거하여, 아민 129.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 카복실산 125.3과 커플링시켜 아미드 129.3을 얻는다. 반응식 129에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 129.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 130은 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 129.3을 X와 X'이 황인 포스포네이트 에스테르 22로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 125.4는 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 22로 전환된다. X는 황이고 X'는 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 22의 제조. 반응식 131과 132는 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 22의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카복실산 91.1을 반응식 5에 설명된 바와 같이 아민 1.6과 커플링시켜 아미드 131.1을 얻는다. 이어서, 반응식 49에 설명된 바와 같이 BOC-보호기를 제거하여, 아민 131.2를 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 반응식 1에 설명된 바와 같이 카복실산 125.3과 커플링시켜 아미드 131.3을 얻는다. 반응식 131에 설명된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체인 화합물 131.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 132는 A가 [OH], [SH], [NH], Br인 화합물 131.3을 X는 황이고 X'은 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 22로 전환시키는 것을 설명한다. 이 방법에서, 화합물 131.3은 하기한 반응식 133-197을 이용하여 화합물 22로 전환된다. 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 아미노인단올 유도체 1.2의 제조. 반응식 133은 J. Med. Chem., 1991, 34, 1228에 설명된 바와 제조된 3-아미노-인단-1,2-디올의 여러가지 치환 유도체의 제조방법을 설명한다. 반응식 133에 도시된 알코올, 티올, 아민 및 브로모 화합물은 하기와 같이 (반응식 134-137) 포스포네이트-함유 반응물 1.2로 전환될 수 있다. 반응물 1.2를 포스포네이트 에스테르 1 및 16의 제조에 사용한다. 1-치환기로의 변환을 수행하기 위해, 출발물질 133.1을 보호된 화합물 133.2로 전환시킨다. 예컨대, 아미노알코올 133.1을 보호된 화합물 133.2로 전환시킨다. 예컨대, WO9628439에 설명된 바와 같이, 아미노알코올 133.1을 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매 존재 하, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 2-메톡시프로펜으로 처리하여 아세토나이드-보호된 생성물 133.2를 얻는다. 133.2에 존재하는 아미노기를 보호하여 R 12 가 후속반응에 안정한 보호기인 중간체 133.3을 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley 제2판, 1990, p.309)에 설명된 바와 같이, R 12 는 카보벤질옥시(cbz), 3차-부톡시카보닐(BOC) 등일 수 있다. 이어서, N-보호된 아세토나이드 133.3에 존재하는 유리 하이드록실기를 예컨대 트리플루오로메틸설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 바람직하게는 메탄설포닐옥시와 같은 적절한 이탈기로 전환시킨다. 이러한 전환은 유기 염기 존재 하에 133.3을 약간 과량의 몰량의 대응하는 산 클로라이드 또는 산 무수물로 처리함으로써 수행한다. 예컨대, 주변 온도에서 디클로로메탄 중 133.3을 메탄설포닐 클로라이드와 피리딘으로 처리하여 메실레이트 133.4를 얻는다. 이어서 생성물 133.4 중 α-메실레이트기를 질소, 황 또는 산소 친핵체에 의한 대체 반응에 의해 입체화학이 역전된 여러가지 헤테로원자를 도입한다. 예컨대, 메실레이트 133.4를 Comprehensive Organic Transformations (RCLarock, VCH, p. 399)에 설명된 바와 같이, 포타슘 프탈이미드 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 질소 친핵체와 반응시켜 아민 133.9를 얻는다. 바람직하게는, 메실레이트 133.4를 Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968에 설명된 바와 같이, 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중, 주변 온도에서 1몰 당량의 포타슘 프탈이미드와 반응시킴으로써 NR a R b 가 프탈이미도인 대체 생성물 133.5를 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 38, 3034, 1973에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 하이드라진의 알코올 용액 처리에 의해 프탈이미도기를 제거함으로써 β-아민 133.9를 얻는다. 메실레이트 133.4를 예컨대 Tet. Lett., 1992, 4099에 설명된 바와 같이 포타슘 티오아세테이트로, 또는 Acta Chem. Sc및. 1960, 1980에 설명된 바와 같이 소듐 티오포스페이트로 처리함으로써 메실레이트기를 대체시킨 다음 예컨대 수성 소듐 바이카보네이트 또는 수성 암모니아 처리와 같은 온화한 염기성 가수분해에 의해 β-티올 133.12를 얻는다. 바람직하게는, 주변 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중, 메실레이트 133.4를 1몰 당량의 포타슘 티오아세테이트와 반응시켜 티오아세테이트 133.8으르 얻는다. 이어서 생성물을 에탄올과 같은 유기 공용매 존재 하, 주변 온도에서 수성 암모니아와 같은 온화한 염기로 처리하여 β-티올 133.12를 얻는다. 메실레이트 133.4는 산소 친핵체 처리에 의해 β-카비놀 133.7로 전환시킨다. 설포네이트 에스테르와 관련 화합물을 대응 카비놀로 전환시키는 것은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 481)에 설명되어 있다. 예컨대, Tet. Lett., 3183, 1975에 설명된 바와 같이, 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르 존재 하에 메실레이트를 포타슘 수퍼옥사이드와 반응시켜 β-카비놀 133.7을 얻을 수 있다. 카비놀 133.3을 β-브로모 화합물 133.6으로 전환시킨다. 카비놀의 브로모 화합물로의 전환 방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 356)에 설명되어 있다. 예컨대, Syn., 139, 1983에 설명된 바와 같이 에틸 아세테이트와 같은 비양성자성 용매 중에서 α-카비놀 133.3을 헥사브로모에탄 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 β-브로모 화합물 133.6을 얻는다. α-카비놀 133.3을 β-배양된 아민 133.9로 전환시키는 상기 방법을 이용하여, 티올 133.12와 브로모 화합물 133.6, 및 β-카비놀 133.7을 α-배향된 아민 또는 티올 133.11 또는 브로모 화합물 13.10으로 전환시킨다. 반응식 134-137은 상기와 같이 합성된 (반응식 133) 중간체로부터 유도된, 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기를 인코포레이션하는 아미노인단올 유도체의 제조방법을 설명한다. 반응식 134는 탄소 사슬과 헤테로원자 O, S 또는 N에 의해 아미노인단올 핵에 링크된 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 헤테로-치환된 인단올 134.1을 적절한 염기 존재 하에 브로모알킬포스포네이트 134.2와 반응시킨다. 이 전환에 필요한 염기는 헤테로원자 X의 특성에 의존한다. 예컨대, X가 N 또는 S이면, 디메틸포름아미드와 같은 유기 염기 존재 하에 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기를 과량 사용하는 것이 바람직하다. 주변 온도 내지 80℃에서 반응을 진행시켜 대체 생성물 134.3을 얻는다. X가 O이면, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 존재 하에, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 동몰량의 강염기를 사용한다. 이어서, R 12 기의 제거에 의해 탈보호를 수행하여 아민 134.4를 얻는다. 예컨대, 약 60℃에서, 과량의 포타슘 카보네이트를 함유하는 디메틸포름아미드 중, β-티올 133.12를 동몰량의 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 134.5 (Synthesis, 1999, 9, 909에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜 티오에테르 포스포네이트 생성물 134.6을 얻는다. 탈보호시켜 아민 134.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티올 133.12 대신 상이한 카비놀, 티올 또는 아민 134.1 및/또는 상이한 브로모알킬포스포네이트 134.2를 이용하여, 대응하는 생성물 134.4를 얻는다. 반응식 135는 포스포네이트 에스테르기가 질소 원자와 탄소 사슬에 의해 부착되어 있는 아미노인단올 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 아미노인단올 135.1을 환원적 아민 방법을 이용하여 포르밀-치환된 포스포네이트 에스테르와 반응시킨다. 환원적 아민화 방법에 의한 아민의 제조는 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 421)에 설명되어 있다. 이 방법에서는, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 아민 성분 135.1과 알데하이드 성분 135.2를 함께 반응시켜 아민 생성물 135.3을 얻는다. R 12 기의 제거에 의한 탈보호에 의해 아민 135.4를 얻는다. 예컨대, 동몰량의 아민 133.11과 US 3784590에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬포르밀포스포네이트 135.5를 J. Am. Chem. Soc., 91, 3996, 1969에 설명된 바와 같이, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 존재 하에 함께 반응시켜 생성물 135.6을 얻고 이를 탈보호시켜 아민 135.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-아민 133.11 대신, β-아민 133.9 및/또는 상이한 포르밀-치환된 포스포네이트 135.2를 이용하여, 대응하는 생성물 135.4를 얻는다. 반응식 136은 포스포네이트 부분이 헤테로원자와 하나의 탄소에 의해 핵에 부착되어 있는 아미노인단올 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절한 염기 존재 하에 카비놀, 티올 또는 아민 136.1을 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시 포스포네이트 136.2와 반응시켜 알킬화 생성물 136.3을 얻는다. 이어서, 생성물 136.3을 탈보호시켜 아민 136.4를 얻는다. 136.1과 136.2 사이의 이와 같은 반응에 필요한 염기는 헤테로원자 X의 특성에 따라 달라진다. 예컨대, 만일 X가 N이나 S이면, 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 존재 하, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트 등과 같은 과량의 무기 염기가 적합하다. 주변 온도 내지 약 80℃에서 반응을 진행시켜 대체 생성물 136.3을 얻는다. X가 O이면, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 존재 하에, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 소듐 하이드라이드 등과 같은 동몰량의 과량의 염기를 사용한다. 예컨대, 테트라하이드로퓨란 중에서 α-카비놀 133.3을 1당량의 리튬 헥사메틸 디실라자이드와 반응시킨 다음, Tet. Lett., 1986, 27, 1947에 설명된 바와 같이 제조되는 동몰량의 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 136.5를 첨가하여 에테르 생성물 136.6을 얻는다. R 12 기의 제거에 의해 탈보호시킴으로써 아민 136.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, α-카비놀 대신 상이한 카비놀, 티올 또는 아민 136.1 및/또는 상이한 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 136.2를 이용하여, 대응 생성물 136.4를 얻는다. 반응식 137은 포스포네이트기가 아미노인단올 핵에 직접 부착된 아미노인단올 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 적절한 비양성자성 극성 용매 중에서 브로모인단올 유도체 137.1을 소듐 디알킬 포스파이트와 반응시킨다. 브로모 치환체를 대체시켜 포스포네이트 137.3을 얻는다. R 12 기를 제거하여 탈보호시킴으로써 아민 137.4를 얻는다. 예컨대, 동몰량의 α-브로모 화합물 133.10과 디알킬 소듐 포스파이트 137.2를 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 혼합물을 약 60℃로 가열하여 β-포스포네이트 137.5를 얻는다. 또는, 브로모 화합물 133.1과 디알킬 포스파이트 P(OR 1 ) 3 간의 Arbuzv 반응에 의해 포스포네이트 화합물 137.5를 얻는다. 이 방법에서는, H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같이, 반응물을 약 100℃에서 함께 가열하여 생성물 137.5를 얻는다. 후자의 화합물을 탈보호시켜 아민 137.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-브로모 화합물 133.10 대신, β-브로모 화합물 133.6 및/또는 상이한 포스파이트 137.2를 이용하여, 대응하는 포스포네이트 137.4를 얻는다. 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 페닐프로피온산 중간체 5.1의 제조. 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 가 인코포레이션된 페닐프로피온산 유도체는, 출발물질로서 다양하게 치환된 페닐프로피온산을 이용하여 반응식 139-143에 도시된 반응에 의해 제조된다. 페닐프로피온산 유도체 5.1을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2의 제조에 이용한다. 반응식 139-143에 도시된 반응에 필요한 몇가지 치환된 페닐프로피온산은 시중에서 구입가능하다; 또한, 여러가지로 치환된 페닐프로피온산의 합성법 역시 보고되어 있다. 치환 페닐프로피온산 중 시판되지도 않고, 합성법이 보고되지도 않은 것들의 경우, 잘 수립된 몇가지 합성 경로를 이용할 수 있다. 시판되는 출발물질로부터 치환된 페닐프로피온산의 대표적인 합성방법을 반응식 138에 나타내었다. 예컨대, Ylid Chemistry (AW Johnson, Academic Press, 1966, p. 132)에 설명된 바와 같이, 여러가지로 치환된 벤즈알데하이드 138.1을 카보에톡시메틸렌트리페닐포스포란 138.2를 이용하여 비티히 반응시킴으로써 대응하는 신나메이트 에스테르 138.3을 얻는다. 약 50℃에서 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 동몰량의 반응물 138.1 및 138.2를 가열시킴으로써 생성물 138.2를 얻는다. 이어서 생성물 138.3 중의 이중결합을 환원시켜 포화 에스테르 38.6 (X=H)를 얻고, 이를 가수분해시켜 페닐프로피온산 중간체 138.10을 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 6)에 설명되어 있다. 전형적인 환원방법은, 예컨대 Hydrogenation Methods (PN Ryl및er, Academic Press, New York, 1985)에 설명된 바와 같이 팔라듐 촉매를 이용하는 촉매적 수소첨가, J. Am. Chem. Soc., 81, 4108, 1959에 설명된 바와 같은 하이드로보레이션-프로토노라이시스, 또는 J. Org. Chem. 52, 4665, 1987에 설명된 바와 같인 디이미드 환원이다. 신남산 에스테르 138.3에 부착된 치환기의 특성에 따라 당업자는 특정 환원 방법을 선택하여 이용할 수 있다. 또는, 신남산 에스테르 138.3은 적절히 치환된 브로모벤젠 138.5와 에틸 아크릴레이트 138.4 사이의 팔라듐-촉매된 Heck 반응에 의해 얻어진다. 이 방법에서는, J. Med. Chem, 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 치환된 브로모벤젠 138.5를 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 신나메이트 에스테르 138.3을 얻는다. 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 트리에틸아민 약 3몰%의 존재 하, 약 60℃의 온도에서, 동몰량의 반응물 138.4와 138.5를 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 비양성자성 용매 중에 용해시켜 생성물 138.3을 얻는다. 또는, 치환된 페닐프로피온산 중간체를 대응하게 치환된 메틸벤젠 138.7로부터 얻는다. 이 방법에서는, Chem. Rev., 63, 21, 1963에 서명된 바와 같이, 메틸벤젠 138.7을 예컨대 동몰량의 N-브로모석신이미드와의 반응에 의해, 유리-래디칼 브롬화시켜 브로모메틸 유도체 138.8을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 489에 설명된 바와 같이, 예컨대 디에틸 말로네이트 138.9의 나트륨염과 같은 말론산의 에스테르의 염과 반응시켜, 대체 생성물 138.6 (X=COOEt)을 얻는다. 후자의 화합물을 예컨대 수성 알칼리 또는 묽은 수성산 처리에 의해 가수분해 및 탈카복실화시켜, 페닐프로피온산 138.10을 얻는다. 반응식 139는 포스포네이트 부분이 방향족기에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는 포스포네이트-함유 페닐프로피온산의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 페닐프로피온산 139.1의 카복시기를 보호시킨다. 카복실산의 보호방법은 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 224에 설명되어 있다. 이어서, 생성물 139.2를 예컨대 알킬리튬과의 반응에 의해, 할로겐-메틸 교환시킴으로써, M이 Li인 생성물 139.3을 얻는다. 후자의 화합물을 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 57에 설명된 바와 같이 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 촉매커플링시킨다. 화합물 139.3을 트리알킬 보레이트와의 반응에 의해 보론산 139.4로 먼저 전환시킨 다음, 보론산 생성물을 디알킬 브로모페닐포스포네이트 139.5와 커플링시켜 생성물 139.6을 얻는다. 이어서 탈보호에 의해, 중간체 포스포네이트 치환된 페닐프로피온산 139.7을 얻는다. 예컨대, 미국특허 4,032,533호에 설명된 바와 같이 제조된 4-브로모페닐프로피온산 139.8을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드등으로 처리함으로써 산 클로라이드로 전환시킨다. 이어서, 산 클로라이드를 피리딘과 같은 3차 유기 염기 존재 하, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 3-메틸-3-옥세탄메탄올 139.9 (Aldrich)와 반응시켜 에스테르 139.10을 얻는다. 이어서 이 생성물을 약 -15℃에서 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 268에 설명된 바와 같이 디클로로메탄 중에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리함으로써 재배치시켜 OBO 에스텔로 알려진 오르토에스테르 139.11을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 에테르와 같은 용매 중, 약 -80℃에서 동몰량의 n-부틸리튬과 반응시켜 리티오 유도체를 얻고, 이를 J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 바오 같이 트리알킬 보레이트와 반응시켜 보로네이트 139.12를 얻는다. 이 물질을 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 소듐 카보네이트와 같은 무기 염기 존재 하에 디알킬-4-브로모페닐포스포네이트 139.13 (J. Chem., Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 제조방법이 설명됨)와 커플링시킴으로써, 커플링된 생성물 139.14를 얻는다. J. Chem., 61, 712, 1983에 설명된 바와 같이, 수성 피리딘 p-톨루엔설포네이트 처리에 의해 탈보호시킴으로써 카복실산 139.15를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 4-브로모페닐프로피온산 139.8 대신, 상이한 브로모페닐프로피온산 139.1 및/또는 상이한 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 139.5를 이용하여, 대응하는 생성물 139.7을 얻는다. 반응식 140은 포스포네이트 에스테르가 헤테로원자에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는 페닐프로피온산의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환된 페닐 프로피온산 140.1을 메탄서포닐옥시 등과 같이 Lv가 이탈기인, 하이드로기메틸 디알킬포스포네이트 140.2의 유도체와 반응시킨다. 유기 또는 무기 염기 존재하, 극성 비양성자성 요매 중에서 반응을 수행하여 대체 생성물 140.3을 얻는다. 이어서, 탈보호에 의해 카복실산 140.4를 얻는다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 바와 같이 3-하이드록시페닐프로피온산 (Fluka)과 트리클로로에탄올 및 디사이클로헥실카보디이미드와의 반응에 의해 제조된 트리클로로에틸 3-하이드록시페닐프로피온산 140.5를, Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 140.6과 반응시킴으로써 에테르 생성물 140.7을 얻는다. 동몰량의 반응물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 요매 중에서, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하, 약 50℃에서 결합시킴으로써 생성물 140.7을 얻는다. J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 바와 같이 예컨대 0℃에서 아세트산 중 아연 처리에 의해 트리클로로에틸 에스테르기를 제거함으로써, 카복실산 140.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 140.5 대신, 상이한 페놀, 티올 또는 아민 140.1 및/또는 상이한 포스포네이트 140.2를 이용함으로써, 대응 생성물 140.4를 얻는다. 반응식 141은 포스포네이트 부분이 헤테로원자가 인코포레이션된 사슬에 의해 부착되어 있는 페닐프로피온산의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 카복실 보호된 할로메틸 치환된 페닐프로피온산 141.1을 디알킬 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환된 알킬포스포네이트 141.2와 반응시킨다. 디옥산 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 극성 비양성자성 용매 중, 반응을 염기 존재 하에 수행한다. 반응에 사용된 염기는 반응물 141.2의 특성에 의존한다. 예컨대, X가 O이면, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 포타슘 3차 부톨사이드와 같은 강염기가 사용된다. X가 S, NH, 또는 N-알킬이면, 세슘 카보네이트 등과 같은 무기 염기가 사용된다. 예컨대, US 4,032,533에 설명된 바와 같이 제조된 4-브로모메틸 페닐프로피온산을 J. Chem., Soc., 2127, 1965에 설명된 바와 같이, 디메틸포르아미드 중에서 메톡시메틸 클로라이드 및 트리에틸아민와의 반응에 의해, 메톡시메틸 에스테르 141.5로 전환시킨다. 동몰량의 에스테르 141.5 및 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬-2-아미노에틸 포스포네이트 141.6을 포타슘 카보네이트 존재 하 약 80℃에서 디메틸포름아미드 중에서 반응시킴으로써 대체 생성물 141.7을 얻는다. 예컨대, Aldrichimica Acta, 11, 23, 1978에 설명된 바와 같이, 트리메틸실릴 브로마이드 및 미량의 메탄올 처리에 의해 탈보호시킴으로써 카복실산 141.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 아민 141.6 대신 상이한 아민, 알코올 또는 티올 141.2 및/또는 상이한 할로메틸-치환된 페닐프로피온산 141.1을 이용함으로써, 대응하는 생성물 141.4를 얻는다. 반응식 142는 Mitsonobu 반응에 의해 산소 또는 황 링크에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 서명한다. 이 방법에서는, 보호된 하이드록시- 또는 티오-치환된 페닐프로피온산 142.1을 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 142.2와 반응시킨다. 142.1과 142.2간의 축합 반응은 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 바와 같이 3차 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 존재 하에 수행된다. 이어서, 생성물 142.3을 탈보호시켜 카복실산 142.4를 얻는다. 예컨대, Synthesis, 833, 1982에 설명된 바와 같이 3-머캅토페닐프로피온산 (Apin Chemicals)을, 카보닐 디이미다졸, 3차 부탄올 및 디아자비사이클로운데센 처리에 의해 3차 부틸 에스테르 142.5로 전환시킨다. Synthesis 4, 317, 1998에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 142.6과 에스테르를 트리페닐 포스핀, 트리에틸아민 및 디에틸 아조디카복실레이트 존재 하에 반응시켜, 티오에테르 142.7을 얻는다. J. Org. Chem., 42, 3972, 1977에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 3차 부틸기를 포름산 처리에 의해 제거함으로써, 카복실산 142.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티올 142.5 대신 상이한 페놀 또는 티올 142.1 및/또는 상이한 하이드록시알킬 포스포네이트 142.2를 이용하여, 대응하는생성물 142.4를 얻는다. 반응식 143은 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 의해 포스포네이트 에ㅡ테르에 링크된 페닐프로피온산의 제조방법을 설명한다. 생성물 143.3은 브로모메틸 아릴 도는 헤테로아릴 포스포네이트 143.1을 카복실-보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환된 페닐프로피온산 140.1과 반응시키는 알킬화 반응에 의해 얻어진다. 반응은 염기 존재 하에 수행되며, 그의 특성은 반응물 140.1 중 치환기 X에 의해 결정된다. 예컨대, X가 O이면, 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기가 사용된다. X가 S 또는 N이면, 디이소프로필에틸아민 또는 세슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기가 이용된다. 이어서, 알킬화 생성물 143.2를 탈보호시켜 카복실산 143.3을 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 262에 설명된 바와 같이, 디메틸포름아미드 중에서 3-(4-아미노페닐)프로피온산 (Aldrich)를 3차 부틸 클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시킴으로써 실리리 에스테르 143.4를 얻는다. 이 화합물을 주변 온도에서 디메틸포름아미드 중 세슘 카보네이트 존재 하에 Tet. Lett., 1998, 54, 9341에 설명된 바와 같이 제조된 동몰량의 디알킬 4-브로모메틸벤질포스포네이트 143.5와 반응시킴으로써, 생성물 143.6을 얻는다. J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 처리에 의해 실릴 에스테르를 제거함으로써 카복실산 143.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아미노 화합물 143.4 대신, 상이한 페놀, 머캅탄, 또는 아민 140.1 및/또는 상이한 할로메틸 포스포네이트 143.1을 이용함으로써, 대응 생성물 143.3을 얻는다. 포스포네이트-함유 티오페놀 유도체 7.1의 제조. 반응식 144-153은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 2, 14 및 19, 및 X'가 황인 중간체 15의 제조시 사용된 포스포네이트-함유 티오페놀 유도체 7.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 144는 포스포네이트 부분이 페닐 고리에 직접 부착되어 있는 티오페놀 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 할로-치환된 티오페놀 144.1을보호시켜 생성물 144.2를 얻는다. 티오페놀의 보호 및 탈보호는 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 277에 설명되어 있다. 예컨대, 티올 치환기를 트리알킬실릴옥시기로서 보호시킨다. 트리알킬실릴기는 트리페놀을 클로로트리알킬실란 및 이미다졸과 같으 ㄴ염기와 반응시킴으로써 도입한다. 또는, Bull. Chem. Soc., Jpn, 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이, 티올 치환기를 3차-부틸 또는 아다만틸 티오에테르 또는 암모늄 하이드록사이드 존재 하에 티올과 4-메톡시벤질 클로라이드간의 반응에 의해 제조된 4-메톡시벤지 티오에테르로의 전환에 의해 보호한다. 이어서, 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 144.3과 커플링시켜 포스포네이트 에스테르 144.4를 얻는다. 아릴 할라이드를 디알킬 포스파타이드와 커플링시킴으로써 아릴포스포네이트의 제조를 제조하는 것은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 이어서, 상기와 같이 티올 보호기를 제거하여 티올 144.5를 얻는다. 예컨대, Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982에 설명된 바와 같이 9-플루오레닐메틸 클로라이드와 디오소프로필에틸아민을 디메틸포름아미드 중에서 반응시킴으로써 3-브로모티오페놀 144.6을 9-플루오레닐케틸(Fm) 유도체 144.7로 전환시킨다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조는 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. J. Med. Chem., 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 화합물 144.7을 환류하 톨루엔 용액 중에서 디알킬 포스파이트 144.3, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시켜 포스포네이트 생성물 144.8을 얻는다. 이어서, J. Chem. Soc., Chem., Comm. 1501, 1986에 설명된바와 같이 주변 온도에서 디메틸포름아미드 중 생성물을 피페리딘으로 처리하여 Fm 보호기를 제거함으로써 티올 144.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모티오페놀 144.6 대신 상이한 티오페놀 144.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 144.3을 이용하여 대응 생성물 144.5를 얻는다. 반응식 145는 포스포네이트기가 직접 부착되어 있는 티오페놀의 또 다른 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 할로-치환된 티오페놀 145.2를 예컨대 마그네슘과의 반응에 의해, 또는 알킬리튬 시약을 이용한 전이금속화에 의해 금속화시킴으로써 금속화된 유도체 145.3을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스파이트 145.4와 반응시켜 생성물 145.5를 얻고; 탈보호시켜 티오페놀 145.6을 얻는다. 예컨대, 4-브로모페놀 145.7을 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 1991, p. 287에 설명된 바와 같이, S-트리페닐메틸(트리틸)유도체 145.8로 전환시킨다. 생성물을 저온에서 에테르성 용매 중 부틸리튬과의 반응에 의해 리튬 유도체 145.9로 전환시키고, 얻어진 리티오 화합물을 디알킬 클로로포스파이트 145.10과 반응시켜 포스포네이트 145.11을 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 31, 1118, 1966에 기재된 바와 같이, 아세트산 중 묽은 염산 처리에 의해 트리틸기를 제거함으로써 티올 145.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모 화합물 145.7 대신 상이한 할로 화합물 145.1, 및/또는 상이한 할로 디알킬 포스파이트 145.4를 이용하여 대응하는 티올 145.6을 얻는다. 반응식 146은 포스포네이트기가 하나의 탄소 링크에 의해 부착되어 있는 포스포네이트-치환된 티오페놀의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 메틸-치환된 티오페놀 146.1을 유리-래디칼 브롬화 처리시켜 브로모메틸 생성물 146.2를 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 146.3이나 트리알킬 포스파이트와 반응시켜, 대체 또는 재배치 생성물 146.4를 얻고, 이를 탈보호시켜 티오페놀 146.5를 얻는다. 예컨대, 2-메틸티오페놀 146.5를 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 1991, p. 298에 설명된 바와 같이, 벤조일 유도체 146.7로 전환시킴으로써 보호시킨다. 이어서 에틸 아세테이트 중에서 생성물을 N-브로모석신이미드와 반응시킴으로써 브로모메틸 생성물 146.8을 얻는다. J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 이 물질을 소듐 디알킬 포스파이트 146.3과 반응시켜 생성물 146.9를 얻는다. 또는, 브로모메틸 화합물 146.8을 예컨대 H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같이, Arbuzov 반응에 의해 포스포네이트 146.9로 전환시킨다. 이 방법에서는 브로모메틸 화합물 146.8을 트리알킬 포스페이느 P(OR 1 ) 3 과 함께 약 100℃로 가열하여 포스포네이트 146.9를 얻는다. 예컨대 J. Am. Chem., Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같이, 수성 암모니아로 처리함으로ㅓ, 포스포네이트 146.9를 탈보호시켜 티올 146.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모메틸 화합물 146.8 대신 상이한 브로모메틸 화합물 146.2를 이용하여 대응 티올 146.5를 얻는다. 반응식 147은 산소나 황에 의해 페닐 핵에 포스포네이트기가 링크되어 있는 티오페놀의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 하이드록시 또는 티오-치환된 티오페놀 147.1을 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 바와 같이 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시알킬포스포네이트 147.2와 반응시켜 커플링된 생성물 147.3을 얻는다. 이어서 탈보호시켜 O- 또는 S-링크된 생성물 147.4를 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시티오페놀 147.5를 상기와 같이 1당량의 트리틸 크로라이드와의 반응에 의해 모노트리틸 에테르 147.6을 얻는다. 이 화합물을 Synthesis 4, 327, 1998에 설명된 바와 같이 벤젠 중에서 디에티리 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 147.7과 반응시켜 에테르 화합물 147.8을 얻는다. 상기와 같이 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 147.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 147.5 대신 상이한 페놀 또는 티오페놀 147.1을 이용하여, 대응하는 티올 147.4를 얻는다. 반응식 148은 산소, 황 또는 질소에 의해 페닐 핵에 링크된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀 148.4의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 O, S 또는 N-치환된 티오페놀 148.1을 활성화 에스테르, 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트의 트리플루오로메탄설포네이트 148.2와 반응시켜 커플링된 생성물148.3을 얻는다. 이어서 탈보호시켜 티올 148.4를 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 1991, p. 298에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 용액 중에서 4-메틸아미노티오페놀 148.5를 1당량의 아세틸 클로라이드 및 피리딘과 같은 염기와 반응시킴으로써, S-아세틸 생성물 148.6을 얻는다. 이 물질을 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 148.7 (Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 제조방법이 설명됨)과 반응시켜 대체 생성물 148.8을 얻는다. 바람직하게는, 주변 온도에서 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 동몰량의 포스포네이트 148.7을 아민 148.6과 함께 반응시킴으로써 포스포네이트 생성물 148.8을 얻는다. 이어서 J. Am. Chem., Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같이 묽은 수산화나트륨 수용액으로 2분간 처리함으로써 탈보호시켜 티오페놀 148.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티오아민 148.5 대신 상이한 페놀, 티오페놀 또느 아민 148.1 및/또는 상이한 포스포네이트 148.2를 이용하여, 대응 생성물 148.4를 얻는다. 반응식 149는 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 149.2 상의 친핵 대체 반응을 이용함으로써, 헤테로원자와 복수개의 탄소 사슬에 의해 티오페놀 핵에 링크된 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된 티오페놀 149.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 149.2와 반응시켜 생성물 149.3을 얻는다. 이어서 탈보호시켜 유리 티오페놀 149.4를 얻는다. 예컨대, 상기와 같이 3-하이드록시티오페놀 149.5를 S-트리틸 화합물 149.6ㅇ로 전환시킨다. 이 화합물을 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 합성된 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 149.7와 반응시킨다. 반응은 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서, 임의로 촉매량의 포타슘 요오다이드 존재 하 약 50℃에서 수행하여 에테르 생성물 149.8을 얻는다. 상기와 같이 탈보호시켜 티올 149.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 149.5 대신 상이한 페놀, 티오페놀 또는 아민 149.1, 및/또는 상이한 포스포네이트 149.2를 이용하여 대응하는 생성물 149.4를 얻는다. 반응식 150은 불포화 및 포화 탄소 사슬에 의해 티오페놀 핵에 링크된 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 설명한다. 올레핀계 포스포네이트 150.2가 방향족 브로모 화합물 150.1과 커플링되어 있는 팔라듐 촉매된 Heck 반응 수단에 의해 탄소 사슬 링크를 형성한다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀과의 커플링은 예컨대 Advanced Organic Chemistry, by FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p.503ff 및 Acc. Chem. Res., 12,146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드나 디옥산과 같은 극성 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 파라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하, 임의로 트리에틸아민 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 커플링시켜, 커플링된 생성물 150.3을 얻는다. 탈보호 또는 이중결합의 수소첨가에 이은 탈보호에 의해, 각각 불포화 포스포네이트 150.4 또는 포화 유사데 150.6을 얻는다. 예컨대, 상기한 바와 같이, 3-브로모티오페놀을 S-Fm 유도체 150.7로 전환시키고 이 화합물을, J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 1-부테닐 포스포네이트 150.8과 반응시킨다. 반응은 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 쌍극성 용매 중, 트리에틸아민 존재 하에 약 100℃에서 수행하여 커플링된 생성물 150.9를 얻는다. 이어서, 상기와 같이 탈보호시켜 티올 150.10을 얻는다. 임의로, 초기 형성된 불포화 포스포네이트 150.9를 반응식 138에 설명된 바와 같이, 예컨대 디이미드를 이용하여 촉매적 또는 화학적 환원처리하여 포화 생성물 150.11을 얻고, 이를 탈보호시켜 티올 150.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모 화합물 150.7 대신 상이한 브로모 화합물 150.1 및/또는 상이한 포스포네이트 150.2를 이용하여, 대응 생성물 150.4 및 150.6을 얻는다. 반응식 151은 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 57에 설명된 바와 같이, 브로모벤젠과 페닐보론산 간의 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매된 커플링 반응에 의해 아릴-링크된 포스포네이트 에스테르 151.4를 제조하는 방법을 도시한다. 예컨대 J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 바와 같이, 보호된 브로모-치환된 티오페놀에 적용된 금속화-보론화 시퀀스에의해, 황-치환된 페닐보론산 151.1을 얻는다. 이어서 커플링 반응을 수행하여 디아릴 생서물 151.3을 얻고 이를 탈보호시켜 티올 151.4를 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 297에 설명된 바와 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 4-브로모티오페놀을 3차-부틸클로로디메틸실란과의 반응에 의해 보호시킨 다음, J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 바와 같이 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화에 의해 보로네이트 151.5를 얻는다. 이 물질을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 소듐 카보네이트와 같은 무기 염기 존재 하에, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 4-브로모페닐포스포네이트 151.6과 반응시켜, 커플링된 생성물 151.7을 얻는다. 예컨대, 무수 테트라하이드로퓨란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용함으로써 탈보호시킴으로써 티올 151.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 보로네이트 151.5 대신 상이한 보로네이트 151.1 및/또는 상이한 포스포네이트 151.2를 이용함으로써 대응 생성물 151.4를 얻는다. 반응식 152는 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 인코포레이션된 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 티오페닐기에 링크되어 있는 디알킬 포스포네이트의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 O, S 또는 N-치환된 티오페놀 152.1을 예컨대, 동몰량의 비스(브로모-메틸)치환된 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트간의 Arbuzov 반응에 의해 제조된 디알킬 브로모메틸-치환된 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 152.2과 반응시킨다. 반응 생성물 152.3을 탈보호시켜 티올 152.4를 얻는다. 예컨대, 피리딘과 같은 염기 존재 하에, 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 1,4-디머캅토벤젠을 모노벤조일 에스테르 152.5로 전환시킨다. 이어서, 모노보호된 티올 152.5를 디알킬 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트 152.6 (Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 제조방법이 설명됨)과 반응시킨다. 반응을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 약 50℃에서 수행한다. 이렇게 생성된 티오에테르 생성물 152.7을 상기와 같이 탈보호시켜 티올 152.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티오페놀 152.5 대신 상이한 페놀, 티오페놀 또는 아민 152.1 및/또는 상이한 포스포네이트 152.2를 이용하여, 대응 생성물 152.4를 얻는다. 반응식 153은 부착된 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 함께 고리를 형성하고 있는, 포스포네이트-함유 티오페놀의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 티오페놀 153.1, 예컨대 인돌린 (XY가 (CH 2 0 2 임), 인돌 (XY가 (CH=CH임) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY가 (CH 2 ) 3 임)을, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중 유기 또는 무기 염기 존재 하에 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 153.2와 반응시킴으로써, 포스포네이트 에스테르 153.3을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 탈보호시켜 티올 153.4를 얻는다. 티오-치환된 인돌린의 제조는 EP 209751에 설명되어 있다. 티오-치환된 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 또한 J. Org. Chem., 31, 3980, 1966에 설명된 바와 같이 예컨대 디메틸티오카바모일 에스테르의 열적 재배치에 의해, 대응하는 하이드록시-치환된 화합물로부터 얻어지기도 한다. 하이드록시-치환된 인돌의 제조방법은 Syn., 1994, 10, 1018에; 하� ��드록시-치환된 인돌린의 제조방법은 ATet. Lett., 1986, 27, 4565에; 하이드록시-치환된 테트라하이드로퀴놀린의 제조방법은 J. He. Chem., 1991, 28, 1517 및 J. Med. Chem., 1979, 22, 599에 설명되어 있다. 티오-치환된 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 또한 Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 기재된 바와 같이 디아조티제이션에 의하거나, 또는 Comprehensive Organic Functional Group Preparations, AR Katritzky 외, eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p. 707에 설명된 바와 같이 황과, 유도된 오르가노리튬 또는 마그네슘 유도체와의 반응에 의해서도, 각각 대응하는 아미노 및 브로모 화합물로부터 얻어진다. 예컨대, EP 209751에 제조방법이 기재되어 있는 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-티올 153.5를 상기와 같이 벤조일 에스테르 153.6으로 전환시킨 다음, 포스포네이트 148.8의 제조방법 (반응식 148)에 설명된 조건을 이용하여, 에스테르를 트리플루오로메탄설포네이트 153.7과 반응시킴으로써, 포스포네이트 153.8을 얻는다. 이어서, 상기한 봐와 같이 예컨대 묽은 수성 암모니아와의 반응에 의해 탈보호시킴으로써 티올 153.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티올 153.5 대신, 상이한 티올 153.1 및/또는 상이한 트리플레이트 153.2를 이용하여, 대응하는 생성물 153.4를 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 3차-부틸아민 유도체 9.3 및 25.4의 제조. 반응식 154-158은 중간체인 포스포네이트 에스테르 3, 7, 11 및 제조의 제조시 사용된, 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 또는 [OH], [SH], Br과 같은 전구체인 3차 부틸아민 유도체 9.3 및 25.4의 제조방법을 설명한 것이다. 반응식 154는 포스포네이트 부분이 3차-부틸기에 직접 부착되어 있는 3차-부틸아민의 제조방법을 설명한다. 적절히 보호된 2,2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 154.1을 반응식 137에 설명된 바와 같이 Arbuzov 반응 조건 하에서 트리알킬 포스파이트 154.2와 반응시켜 포스포네이트 154.3을 얻고, 이를 탈보호시켜 아민 154.4를 얻는다. 예컨대, 2,2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 154.6의 cbz 유도체를 약 150℃에서 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 생성물 154.7을 얻는다. 이어서 탈보호에 의해 유리 아민 154.8을 얻는다. 카보벤질옥시 치환기를 제거하여 대응하는 아민을 얻는 방법은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 335)에 설명되어 있다. 전환은 수소 또는 수소 공여체와 팔라듐 촉매 존재 하에 촉매적 수소첨가에 의해 수행된다. 또는, Chem. Ber., 94, 821, 1961에 기재되어 있는 바와 같이 기질을 트리에틸실란, 트리에틸아민 및 촉매량의 팔라듐(II) 클로라이드로 처리하거나, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1277, 1988에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 아세토니트릴 중 트리메틸실릴요오다이드를 이용하여 처리함으로써 cbz기를 제거한다. cbz기는 또한 J.Org. Chem., 39, 1247, 1974에 설명된 바와 같은 보론 트리브로마이드, Tet. Lett., 2793, 1979에 설명된 바와 같이 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스산으로 처리하여 제거하기도 한다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 트리알킬 포스파이트를 이용하여 대응 아민 154.4를 얻는다. 반응식 155는 헤테로원자와 탄소 사슬에 의해 3차 부틸아민에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 도시한다. 보호된 알코올 또는 티올 155.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 155.2와 반응시켜 대체 생성물 155.3을 얻는다. 필요하다면 탈보호시켜 아민 155.4를 얻는다. 예컨대, 2-아미노-2,2-디메틸에탄올 15.5의 cbz 유도체를 약 60℃에서 촉매량의 포타슘 요오다이드와 포타슘 카보네이트를 함유하는 디메틸포름아미드 중에서, Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 155.6과 반응시켜 포스포네이트 155.7을 얻는다. 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가시켜 탈보호시킴으로써 유리 아민 155.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 알코올이나 티올 155.1, 및/또는 상이한 브로모알킬포스포네이트 155.2를 이용함으로써 대응하는 에테르 및 티오에테르 생성물 155.4를 얻는다. 반응식 156은 탄소 사슬이 포화되거나 불포화된, 탄소-링크된 3차 부틸아민 포스포네이트 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 염기성 조건 하, 3차-부틸아민 156.1의 말단 아세틸렌계 유ㅗ체를 디알킬 클로로포스파이트 156.2와 반응시켜 아세틸렌계 포스포네이트 156.3을 얻는다. 커플링된 생성물 156.3을 탈보호시켜 아민 156.4를 얻는다. 이 화합물을 부분적으로 또는 완전히 촉매적 수소첨가시켜 올레핀계 생성물 및 포화된 생성물인 156.5과 156.5을 각각 얻는다. 예컨대, WO 9320804에 설명된 바와 같이 제조된 2-아미노-2-메틸프로-1-필렌 156.7을, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PGM Wuts, Wiley,1991, pp.358)에 따라 무수프탈산과의 반응에 의해, N-프탈이미도 유도체 156.8로 전환시킨다. 이 화합물을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 중 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨다. 얻어진 음이온을 디알킬 클로로포스파이트 156.2와 반응시켜 포스포네이트 156.9를 얻는다. J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 바와 같이 하이드라진 처리에 의해 탈보호시킴으로써 유리 아민 156.10을 얻는다. Reagents for Organic Synthesis (LF Fieser 및 M. Fieser, Volume 1, p. 566)에 설명된 바와 같이 예컨대 린들라 촉매를 이용하여, 부분적으로 촉매적 수소첨가시켜 올레핀계 포스포네이트 156.11을 얻고, Organic Functional Group Preparation (SR S및ler 및 W. Karo, Academic Press, 1968, p.3)에 설명된 바와 같이, 예컨대 탄소상 5% 팔라듐 촉매를 이용한 은 종래의 통상적인 수소첨가에 의해, 포화된 포스포네이트 156.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 상이한 아세틸렌계 아민 156.1 및/또는 상이한 디알킬 할로포스파이트를 이용하여, 대응하는 생성물 156.4, 156.5 및 156.6을 얻는다. 반응식 157은 포스포네이트 부분이 사이클릭 아민에 의해 부착되어 있는 3차부틸아민 포스포네이트의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 아미노프로필-치환된 사이클릭 아민 157.1을 예컨대 상기 반응식 149에 설명된 조건을 이용하여 한정량의 브로모알킬 포스포네이트 157.2와 반응시킴으로써 대체 생성물 157.3을 얻는다. 예컨대, Chem. Pharm. Bull, 1994, 42, 1442에 설명된 바와 같이 제조된 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 157.4를 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 바와 같이 제조된 1몰 당량의 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 157.5와 반응시킴으로써, 대체 생성물 157.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 157.4 대신 상이한 사이클릭 아민 157.1 및/또는 상이한 브로모알킬포스포네이트 157.2를 이용하여, 대응 생성물 157.3을 얻는다. 반응식 158은 포스포네이트 에스테르 3의 제조시 사용된 아미드 9.3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 도표 3, 화합물 C1-C16에 그 구조가 도시되어 있는 카복실산 158.1을 BOC-보호된 유도체 155.8로 변환시킨다. 아민의 BOC 유도체로의 변환방법은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 327)에 설명되어 있다. 예컨대, 아민을 디-3차-부톡시카보닐 무수물 (BOC 무수물) 및 염기와 반응시키거나, 또는 2-(3차-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (BOC-ON) 등과 반응시킨다. 이어서,반응식 1에 설명된 바와 같이, 카복실산 158.2를 3차 부틸아민 유도체 25.4 또는 그의 전구체 (반응식 154-157에 제조방법이 설명됨)와 커플링시켜 아민 158.3을 얻는다. 이어서 BOC기를 제거하여 아민 9.3을 얻는다. BOC 보호기의 제거는 예컨대, ProtectiveGroups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 328)에 설명되어 있다. 탈보호는 BOC 화합물을 예컨대 하이드로겐 클로라이드나 트리플루오로아세트산과 같은 무수산으로 처리하거나, 또는 트리메틸실릴 요오다이드나 알루미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 수행한다. 포스포네이트 치환기가 인코포레이션된 피리딘 중간체 13.1의 제조. 반응식 159-163은 포스포네이트 부분이 인코포레이션되어 있느 클로로메틸 또는 포르밀 피리딘 유도체의 제조방법을 설명한다. 반응식 164는 상기 화합물들을, 포스포네이트 에스테르 4의 제조시 사용된 피페라진 유도체 13.1로 변환시키는 것을 도시한다. 반응식 159는 포스포네이트 부분이 피리딘 고리에 직접 부착되어 있는 클로로메틸-치환된 피리딘의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 할로-치환된 메틸피리딘 159.1을 디알킬 포스파이트 159.2와 반응시켜 포스포네이트 생성물 159.3을 얻는다. 커플링 반응은 예컨대 J. Med. CHem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 수행한다. 이어서 생성물 159.3을 염소화 반응에 의해 클로로메틸 유도체 159.4로 전환시킨다. 벤질 메틸기의 염소화는 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 313)에 설명되어 있다. 여러가지 유리-래디칼 염소화 시약이 사용된다. 예컨대, 3-브로모-5-메틸피리딘, 159.5 (ChemPacific)을 환류하 톨루엔 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민 존재 하에, 동몰량의 디알킬 소듐 포스파이트 13.2와 반응시켜 포스포네이트 159.6을 얻는다. 이어서,J. Org. Chem., 29, 3692, 1964에 설명된 바와 같이, 후자의 화합물을 1몰 당량의 페닐요오도늄 디클로라이드로 염소화시킴으로써, 클로로메틸 화합물 159.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모메틸 피리딘 159.5 대신, 상이한 할로메틸 피리딘 159.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 159.2를 이용함으로써, 대응 생성물 159.4를 얻는다. 반응식 160은 탄소 링크에 의해 피리딘 고리에 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 클로로메틸 피리딘의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 비스(클로로메틸)피리딘 160.1을 소듐 디알킬 포스파이트 146.3과 반응시켜, 대체 생성물 160.2를 얻는다. 예컨대, Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163에 설명된 바와 같이 제조된 3,5-비스(클로로메틸)피리딘 160.3을 주변 온도에서 테트라하이드로퓨란 중 1몰 당량의 디알킬 소듐 포스파이트 146.3과 반응시켜 생성물 160.4를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 비스(클로로메틸)화합물 160.3 대신, 상이한 (클로로메틸)피리딘 160.1, 및/또는 상이한 디알킬 소듐 포스파이트 146.3을 이용함으로써, 대응하는 생성물 160.2를 얻는다. 반응식 161은 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의해 피리딘 핵에 링크된 포스포네이트기를 갖는 피리딘 알데하이드의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 적절히 보호된 할로-치환된 피리딘 카복스알데하이드 161.1을, 반응식 150에 설명된 바와 같이 팔라듐-촉매된 Heck 반응에 의해 디알킬 포스포네이트 161.2와 커플링시킨다. 알데하이드의 보호방법은 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 175)에 설명되어 있다. 보호된 알데하이드 161.1을 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 올레핀계 포스포네이트 161.2와 반응시켜 커플링된 생성물 161.3을 얻는다. 이어서, 알데하이드기르 탈보호시켜 생성물 161.6을 얻는다. 또는, 불포화 화합물 161.3을 환원시켜 포화된 유사체 161.5를 얻고, 이를 탈보호시켜 포화된 유사체 161.7을 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원 방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 6)에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매적 환원, 및 예컨대 디보란이나 디이미드를 이용하는 화학적 환원을 포함한다. 예컨대, J. Org. Chem., 26, 1156, 1961에 설명된 바와 같이, 5-브로모피리딘-3-카복스알데하이드 161.8 (ChemPacific)을 메탄올성 암모늄 클로라이드와의 반응에 의해 디메틸 아세탈로 전환시킨다. 이어서 아세탈 161.9를 J. Med. CHem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 촉매 존재 하에, J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 부테닐 포스포네이트 161.10과 반응시켜, 커플링된 생성물 161.11을 얻는다. 예컨대 Synthesis 651, 1983에 설명된 바와 같이, 펜탄 중 포름산 처리에 의해 탈보호시킴으로써, 유리 알데하이드 161.13을 얻는다. J. Org. Chem., 30, 3965, 1965에 설명된 바와 같이 생성물을 디이미드와의 반응에 의해 환원시켜, 포화된 생성물 161.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 알데하이드 161.8 대신, 상이한 알데하이드161.1 및/또는 상이한 포스포네이트 161.2를 이용함으로써, 대응 생성물 161.6 미 161.7을 얻는다. 반응식 162는 헤테로원자와 탄소 사슬에 의해 피리딘에 링크된 포스포네이트기를 갖는 피리딘 알데하이드의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 2- 또는 4-할로-치환된 피리딘 알데하이드 162.1을 디알킬 하이드록시- 또는 티오-알킬포스포네이트 162.2와 반응시킨다. 알콕사이드와 할로피리딘과의 반응에 의한 알콕시피리딘의 제조는 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 82, 4414, 1960에 설명되어 있다. 할로피리딘과 티올과의 반응에 의한 피리딘 티오에테르의 제조는 예컨대 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine 및 its derivatives, E. Klingsberg, Ed, part 4, p. 358에 설명되어 있다. 알코올과 티올을 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염으로 변환시킨 다음, 임의로 구리분말 촉매 존재 하에 고온에서 할로피리딘 기질과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 162.3을 얻는다. 예컨대, Tet. Lett., 2001, 42, 4841에 설명된 바와 같이 제조된 2-브로모-피리딘-5-알데하이드 162.4의 테트라하이드로퓨란 용액을, 소듐 카보네이트 존재하에 동몰량의 디알킬 2-커바토에틸포스포네이트 162.5 (Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990에 그 제조방법이 설명되어 있음)와 환류 가열시켜 티오에테르 생성물 162.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 할로알데하이드 162.4 대신 상이한 할로알데하이드 162.1 및/또는 상이한 하이드록시 또는 티오-알킬 포스포네이트 162.2를 이용하여, 대응하는 생성물 162.3을 얻는다. 반응식 163은 질소원자가 인코포레이션된 사슬에 의해 피리딘 핵에 포스포네이트기가 부착되어 있는 피리딘 알데하이드 163.3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 환원제 존재 하에 피리딘 디카복스알데하이드 163.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 163.2와 반응시켜 환원적 아민화 반응시킴으로써, 생성물 163.3을 얻는다. 알데하이드의 환원적 아민화에 의한 아민의 제조방법은 예컨대 Advanced Organic Chemistry, FA Carey, RJ Sundberg, Plenum, 2001, part B, p. 269에 설명되어 있다. 반응물을 알코올이나 에테르와 같은 불활성 요매 중에서 결합시키고, 예컨대 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리함으로써, 아민 생성물 163.3을 얻는다. 예컨대, 동몰량의 피리딘 3,5-디카복스알데하이드 163.4 (Tet. Lett., 1994, 35, 6191에 설명된 바와 같이 제조됨)와 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 163.5 (J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 바와 같이 제조됨)를 주변 온도에서 아세트산을 함유하는 이소프로판올 중에서, 소듐 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 아민 생성물 163.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디카복스알데하이드 163.4 대신 상이한 디카복스알데하이드 163.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 163.2를 이용함으로써, 대응 생성물 163.3을 얻는다. 반응식 164는 상기와 같이 합성된 포르밀 또는 클로로메틸 피리딘의 피페라진 시약 13.1로의 인코포레이션을 도시한다. Z가 클로로메틸임 화합물 164.2를 WO 9711698에 설명된 바와 같이 제조된 모노-보호된 피페라진 유도체 164.1과 반응시켜 알킬화 생성물 164.3을 얻는다. 알킬화 반응에 의한 아민의 제조방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 397)에 설명되어 있다. 동몰량의 반응물 164.1과 할로메틸 피리딘 화합물 164.2를 트리에틸아민 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하, 알코올 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 결합시켜, 알킬화 생성물 164.3을 얻는다. 피페라진 유도체의 3-클로로메틸피리딘에 의한 알킬화는 WO9628439에 설명되어 있다. 또는, 아민 164.1을 알데하이드 164.2와 반응시켜 환원적 알킬화 반응으로 생성물 164.3을 얻는다. 환원적 아민화 방법에 의한 아민의 제조방법은 반응식 163에 설명되어 있다. 이 방법에서, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 아민 성분과 알데하이드 성분을 예컨대 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스산 존재 하에서 함께 반응시킨다. 3-피리딘카복스알데하이드와 치환된 피페라진간의 환원적 알킬화 반응은 WO 9628439에 설명되어 있다. 이어서 생성물 164.3을 탈보호시킴으로써 유리 아민 13.1을 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시벤질 할라이드 49.7의 제조. 반응식 165-169는 포스포네이트 에스테르 6 및 13의 합성에 사용된 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시벤질 할라이드 49.7의 제조방법을 설명한다. 반응식 165는 포스포네이트기가 페닐 고리에 직접 부착되어 있거나 또는 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 직접 부착된 디메톡시벤질 알코올의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 디메톡시벤질 알코올을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 알케닐 포스포네이트 165.2와 반응시켜 커플링된 생성물 165.3을 얻는다. 반응식 150에 설명된 조건 하에서 반응을 수행한다. 생성물 165.3을 예컨대 반응식 150에 설명된 바와 같이 디이미드로 처리함으로서 포화 유사체 165.4를 얻는다. 또는, 브로모 화합물 165.1을 팔라듐 촉매 존재 하에 반응식 144에 설명된 바와 같이, 디알킬 포스파이트 165.5와 커플링시켜 포스포네이트 165.6을 얻는다. 예컨대, J. Med. Chem., 1977, 20, 299에 설명된 바와 같이 제조된 4-브로모-3,5-디메톡시벤질 알코올 165.7을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 디알킬 알릴 포스포네이트 165.8 (Aldrich)와 커플링시킨다. 반응은 약 100℃에서 트리에틸아민 존재 하 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 상극성 용매 중에서 수행하여 커플링된 생성물 165.9를 얻는다. 이 생성물을 J. Org. Chem., 52, 4665, 1987에 설명된 바와 같이 디이미드로 처리함으로써, 포화 화합물 165.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디메톡시브로모벤질 알코올 165.7 대신 상이한 벤질 알코올 165.1 및/또는 알케닐 포스포네이트 165.2를 이용함으로서, 대응 생성물 165.3 및 165.4를 얻는다. 추가 예로서, J. Org. Chem., 1978, 43, 1580에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모-4,5-디메톡시벤질 알코올 165.11을 환류하 톨루엔 용액 중에서, J. MEd. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이트 165.5, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 커플링시켜, 페닐 포스포네이트 165.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디메톡시브로모벤질 알코올 165.11 대신 상이한 벤질 알코올 165.1 및/또는 상이한 디알킬 포스파이트 165.5를 이용하여 대응생성물 165.6을 얻는다. 반응식 166은 아미드기에 의해 부착된 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시벤질 알코올의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 1에 설명된 바와 같이 카복시-치환된 디메톡시벤질 알코올 166.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 166.2와 커플링시켜 아미드 166.3을 얻는다. 예컨대, 2,6-디메톡시-4-(하이드록시메틸)벤조산 166.4 (Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2118에 제조방법이 설명됨)를 디메틸포름아미드 용액 중, 디사이클로헥실카보디이미드 존재 하에 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 166.5 (J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜 아미드 166.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디메톡시벤조산 166.4 대신, 상이한 벤조산 166.1, 및/또는 상이한 아미노알킬 포스파이트 166.2를 이용하여, 대응 생성물 166.3을 얻는다. 반응식 167은 아미노알킬 또는 아미드기에 의해 부착된 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시벤질 알코올의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 163에 설명된 바와 같이, 아미노-치환된 디메톡시벤질 알코올 167.1을, 환원적 아민화 조건에서 디알킬 포르밀아킬포스포네이트 167.2와 반응시켜 아미노알킬 생성물 167.3을 얻는다. 또는, 아미노-치환된 디메톡시벤질 알코올 167.1을 반응식 1에 설명된 바와 같이 디알킬 카복시알킬 포스포네이트 167.4와 커플링시켜 아미드 167.5를 얻는다. 예컨대, 3-아미노-4,5-디메톡시벤질 알코올 167.6 (Bull. CHem., Soc.,JPn., 1972, 45, 3455에 제조방법이 설명됨0을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 존재 하에, 반응식 135에 설명된 바와 같이 디알킬 포르밀메틸 포스포네이트 167.7과 반응시켜 아미노에틸 포스포네이트 167.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아민 167.6 대신, 상이한 아민 167.1 및/또는 상이한 포르밀알킬 포스파이트 167.2을 이용하여, 대응하는 생성물 167.3을 얻는다. 또 다른 예로서, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45, 3455에 설명된 바와 같이 제조된 4-아미노-3,5-디메톡시벤질 알코올 167.9를 디사이클로헥실 카보디이미드 존재 하에 디알킬 포스포노아세트산 167.10 (Aldrich)와 커플링시켜 아미드 167.11을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아민 167.6 대신, 상이한 아미노 167.1 및/또는 상이한 카복시알킬 포스포네이트 167.4를 이용하여, 대응생성물 167.5를 얻는다. 반응식 168은 알콕시기에 의해 부착된 포스포네이트기를 갖는 디메톡시벤질 알코올의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 디메톡시하이드록시 벤질 알코올 168.1을 말단 이탈기를 갖는 디알킬알킬포스포네이트 168.2와 반응시켜 알콕시 생성물 168.3을 얻는다. 알킬화 반응을 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중, 디메틸아미노피리딘이나 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 수행한다. 예컨대, J. Med. Chem., 1999, 43, 3657에 설명된 바와 같이 제조된 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질 알코올 168.4를 80℃에서 디메틸포름아미드 중, J. Am.Chem. SOc., 2000, 122, 1554에 설명된 바와 같이 제조된 동 몰량의 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 168.5 및 세슘 카보네이트와 반응시켜, 알킬화 생성물 168.5를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 168.5 대신, 상이한 페놀 168.1 및/또는 상이한 알킬 포스포네이트 168.2를 이용하여 대응 생성물 168.3을 얻는다. 또 다른 예로서, J. Org. Chem., 1989, 54, 4105에 설명된 바와 같이 제조된 4,5-디메톡시-3-하이드록시벤질 알코올 168.7을 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 168.8과 반응시켜 알킬화 생성물 168.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 168.7 대신 상이한 페놀 168.1 및/또는 상이한 알킬 포스포네이트 168.2를 이용하여, 대응 생성물 168.3을 얻는다. 반응식 169는 상기한 바와 같이 제조된, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기이거나 전구체인 벤질 알코올 169.1을 대응 할라이드 169.2로 전환시키는 것을 도시한다. 알코올을 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 전환시키는 것은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 354ff, p.356ff 및 p. 358ff)에 설명되어 있다. 예컨대, J. Am.Chem. SOc., 106, 3286, 1984에 설명된 바와 같이, 트리페닐포스핀과 N-클로로석신이미드와의 반응에 의해, Ha가 클로로인 클로로 화합물로 벤질 알코올을 전환시킨다. 벤질 알코올은 J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 브로모 화합물로 전환된다. 벤질 알코올은 Tet. Lett., 28, 4969, 1987에 설명된 바와 같이 소듐 요오다이드 및 보론 트리플루오라이드와의 반응에 의해, 또는 Tet. Lett., 1801, 1979에 설명된 바와 같이 디포스포러스 테트라요오다이드와의 반응에 의해 요오다이드로 전환된다. 벤질 클로라이드 또는 브로마이드는 예컨대 EP 708085에 설명된 바와 같이, 아세톤이나 메탄올 중에서 소듐 요오다이드와 반응시킴으로써, 대응하는 요오다이드로 전환된다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시티오페놀 23.1의 제조. 반응식 170-173은 포스포네이트 에스테르 6 및 13의 합성시 사용되는, 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시티오페놀 23.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 170은 아미드기에 의해 부착된 포스포네이트기를 갖는 디메톡시티오페놀 유도체의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 디메톡시아미노-치환된 벤조산 170.1을 대응하는 티올 170.2로 전환시킨다. 대응하는 티올로의 아민의 전환은 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명되어 있다. 먼저, 아민을 아질산과의 반응에 의해 디아조늄염으로 변환시킨다. 디아조늄염, 바람직하게는 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이 아세토니트릴 용액 중에서 설프하이드릴 이온 교환 수지와 반응시켜 티올 170.2를 얻는다. 이어서 상기 생성물을 상기한 바와 같이 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 170.3과 커플링시켜 아미드 170.4를 얻는다. 예컨대, 5-아미노-2,3-디메톡시벤조산 170.5 (JP 02028185에 제조방법이 설명됨)를 상기와 같이, 2,3-디메톡시-5-머캅토벤조산 170.6으로 전환시킨다. 이어서, 반응식 1에 설명된 바와 같이 디사이클로헥실 카보디이미드 존재 하에 상기 생성물을 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 170.7 (Acros)와 커플링시켜 아미드 170.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아민 170.5 대신, 상이한 아민 170.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 170.3을 이용하여, 대응 생성물 170.4를 얻는다. 반응식 171은 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트기가 부착되어 있는 디메톡시티오페놀 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 170에 설명된 바와 같이, 브로모디메톡시아닐린 171.1을 대응 티오페놀 171.2로 전환시킨다. 이어서 티올기를 보호시켜 유도체 171.3을 얻는다. 티올기의 보호 및 탈보호는 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 277)에 설명되어 있다. 예컨대, 티올 치환기를 트리알킬실릴옥시기로서 보호시킨다. 트리알킬실릴기는 티오페놀을 클로로트리알킬실란 및 이미다졸과 같은 염기와의 반응에 의해 도입시킨다. 또는, Bull. Chem., Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 기재된 바와 같이, 암모늄 하이드록사이드 존재 하에 티오롸 4-메톡시벤질 클로라이드와의 반응에 의해 제조된 4-메톡시벤질 티오에테르 또는 아다만틸 티오에테르 또는 3차 부틸 티오에테르로의 전환에 의해 티올 치환기를 보호시킨다. 이어서, 반응식 165에 설명된 바와 같이 팔라듐 촉매 존재 하에 생성물 171.3을 디알킬 알케닐 포스포네이트 171.4와 커플링시켜 알케닐 생성물 171.5를 얻는다. 탈보호에 의해 티올 171.6을 얻는다. J. Org. Chem., 52, 4665, 1987에 설명된 바와 같이, 예컨대 디이미드와의 반응에 의해 이중 결합을 환원시킴으로써,포화 생성물 171.7을 얻는다. 예컨대, WO9936393에 설명된 바와 같이 제조된 4-브로모-3,5-디메톡시아닐린 171.8을 디아조화에 의해 4-브로모-3,5-디메톡시티오페놀 171.9로 전환시킨다. 이어서, 생성물을 피리딘 중에서 벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 S-벤조일 유도체 171.10으로 전환시킨 다음 반응식 165에 설명된 바와 같이, 생성물을 디알킬 부테닐 포스포네이트 171.11 (J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 제조방법이 설명됨)과 커플링시켜 포스포네이트 171.12를 얻는다. 이어서, J. Am. Chem., Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같이, 예컨대 주변 온도에서 수성 암모니아 처리에 의해 탈보호시켜 티올 171.13을 얻는다. 디이미드에 의해 이중 결합을 환원시켜 포화된 유사체 171.14를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아민 171.8 대신 상이한 아민 171.1 및/또는 상이한 알케닐 포스포네이트 171.4를 이용하여, 대응 생성물 171.6 및 171.7을 얻는다. 반응식 172는 페닐 고리에 직접 부착된 포스포네이트기를 갖는 디메톡시티오페놀 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 예컨대 상기와 같이 대응 아닐린으로부터 제조된 보호된 브로모디메톡시티오페놀 172.1을 반응식 165에 설명된 바와 같이 팔라듐 촉매 존재 하에 상기와 같이 디알킬 포스파이트 172.2와 커플링시킨다. 이어서 생성물을 탈보호시켜 포스포네이트 에스테르 172.4를 얻는다. 예컨대, DE 2355394에 설명된 바와 같이, 3-브로모-4,5-디메톡시아닐린 172.5를 반응식 165 및 171에서와 같이 S-벤조일 3-브로모-4,5-디메톡시티오페놀172.6으로 전환시킨다. 이어서, 환류 하 톨루엔 용액 중에서 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 이 화합물을 디알킬 포스파이트 172.2, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 커플링시켜 페닐 포스포네이트 172.7을 얻는다. 반응식 171에 설명된 바와 같이 탈보호시켜 티올 172.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 보호된 티올 172.6 대신, 상이한 티올 172.1을 이용하여 대응 생성물 172.4를 얻는다. 반응식 173은 알콕시기에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트기를 갖는 디메톡시티오페놀 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 디메톡시 아미노페놀 173.1을 디아조 화합물을 경유해서 대응하는 티오페놀 173.2로 전환시킨다. 이어서, 티올기를 탈보호시키고, 반응식 168에 설명된 바와 같이 생성물 173.3을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 173.4를 이용하여 알킬화시킨다. 이어서, 생성물 173.5를 탈보호시켜 티오페놀 173.6을 얻는다. 예컨대, WO 9841512에 설명된 바와 같이 제조된 5-아미노-2,3-디메톡시페놀 173.7을 상기와 같이 디아조화에 의해 티오페놀 173.8로 전환시키고, 피리딘 중에서 생성물을 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 S-벤조일 생성물 173.9를 얻는다. 이어서, 디메틸포름아미드 용액 중, 80℃에서 후자의 화합물을 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 173.10 (Aldrich) 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 에톡시포스포네이트 173.11을 얻는다. 반응식 171에 설명된 바와 같이 탈보호시켜 티올 173.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티올 173.8 대신 상이한 티올 173.2 및/또는상이한 브로모알킬 포스포네이트 173.4를 이용하여, 대응 생성물 173.6을 얻는다. 스캐닝 포스포네이트기가 인코포레이션된 에탄올아민 유도체 29.1의 제조. 반응식 174-178은 포스포네이트 에스테르 18 및 8의 제조에 사용되는 에탄올아민 유도체 29.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 174는 포스포네이트기가 알킬 사슬에 의해 부착되어 있는 에탄올아민 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 에탄올아민 174.1을 보호시켜 유도체 174.2를 얻는다. 이어서, 생성물을 알킬기가 이탈기 Lv를 인코포레이션하는 디알킬 알킬 포스포네이트 174.3과 반응시킨다. 알킬화 반응은 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기 존재 하, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 수행하여 에테르 생성물 174.4를 얻는다. 이어서, 보호기를 제거하여 아민 174.5를 얻는다. 아민의 보호 및 탈보호는Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 309)에 설명되어 있다. 이어서, 반응식 1에 기재된 바와 같이, 아미노 화합물 174.5를 아미노산 174.6과 커플링시켜 아미드 174.7을 얻는다. 예컨대, J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 바와 같이, 70℃에서 톨루엔 중 동몰량의 프탈이미드와 에탄올아민을 반응시켜, Phth가 프탈이미도인 프탈이미도 유도체 174.8을 얻는다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 중에서 생성물을 소듐 하이드라이드 및 동몰량의 디알킬 트리플루오로메틸설포닐옥시메틸 포스포네이트 174.9 (Tet. Lett., 1986, 27, 1497에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜, 에테르 생성물 174.10을 얻는다. 이어서, J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 생성물 174.10을 에탄올성 하이드라진으로 처리함으로써 프탈이미도기를 제거하여 아민 174.11을 얻는다. 이어서, 디사이클로헥실카보디이미드 존재 하에, 생성물을 아미노산 174.6과 커플링시켜 아미드 174.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 메틸포스포네이트 174.9 대신, ㅏㅇ이한 알킬포스포네이트 174.3을 이용하여, 대응 생성물 174.7을 얻는다. 반응식 175는 포스포네이트기가 질소가 인코포레이션된 알킬렌 사슬에 의해 부착되어 있는 에탄올아민 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 1에 설명된 바와 같이, 에탄올아민 174.1과 아미노산 174.6을 커플링시켜 아미드 175.3을 형성한다. 이어서 생성물을 브로모알킬 알데하이드 175.2로 알킬화시켜 에테르 175.3을 얻는다. 약 60℃에서, 포타슘 3차 부톡사이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기 존재 하에, 아세토니트릴 또는 디옥산과 같은 극성 유기 용매 중에서 알킬화 반응을 수행한다. 이어서, 반응식 135에 설명된 바와 같이, 환원적 아민화 조건 하에 알데하이드 생성물을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 175.4와 반응시켜 아민 생성물 175.5를 얻는다. 예컨대, 상기와 같이 아미드 175.1을 브로모아세트알데하이드 175.6과 반응시켜 에테르 175.7을 얻는다. 이어서, 생성물을 에탄올 중에서 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 175.8 (Aurora) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 아민 175.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모아세트알데하이드 175.6 대신, 상이한 브로모알킬 알데하이드 175.2 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 175.4를 이용하여, 대응 생성물 175.5를 얻는다. 반응식 176은 페닐기에 의해 포스포네이트기가 부착되어 있는 에탄올아민 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모에틸아민 176.1과 아미노산 174.6을 반응식 1에 설명된 바와 같이 커플링시켜 아미드 176.2를 얻는다. 이어서 생성물을 디알킬 하이드록시알킬-치환된 페닐포스포네이트 176.3과 반응시켜 에테르 176.4를 얻는다. 알킬화 반응은, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 피페리딘과 같은 염기 존재 하, 디메틸 설폭사이드 또는 디옥산과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행한다. 예컨대, 디메틸포름아미드 중에서 아미드 176.2를, J. Am. Chem. Soc., 1996, 11, 5881에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 4-(2-하이드록시에틸)페닐 포스포네이트 176.5 및 소듐 하이드라이드와 반응시켜 에테르 생성물 176.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 하이드록시에틸 페닐포스포네이트 176.5 대신, 상이한 포스포네이트 176.3을 이용하여 대응 생성물 176.4를 얻는다. 반응식 177은 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트기가 부착도어 있는 에탄올아민의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 아미노산 174.6을 브로모알콕시-치환된 에틸아민 177.1과 커플링시켜 아미드 177.2를 얻는다. 이어서, 생성물을 Arbuzov 반응시켜 트리알킬 포스파이트 P(OR 1 ) 3 을 얻는다. 이 방법에서는, H및b. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같이, 반응물을 약 100℃에서 함께 가열하여 생성물 177.4를 얻는다. 예컨대, 반응식 1에 설명된 바와 같이, 디사이클로헥실카보디이미드를 함유하는 아세토니트릴 용액 중, 아미노산 174.6을 Vop. Khim. Tekh., 1974, 34, 6에 설명된 바와 같이 제조된 2-브로모에톡시에틸아민 177.5와 커플링시켜 아미드 177.6을 얻는다. 이어서 생성물을 120℃에서 과량의 트리알킬 포스파이트 177.3과반응시켜 포스포네이트 177.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 브로모에톡시에틸아민 177.5 대신, 상이한 브로모알킬 에틸아민 177.1을 이용하여, 대응 생성물 177.4를 얻는다. 반응식 178은 아민 29.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 174-177에 설명된 바와 같이 제조된, A기가 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 이거나 그의 전구체인 BOC-보호된 에탄올아민 유ㅗ체 178.1을 탈보호시켜 아민 29.1을 얻는다. BOC 보호기의 제거는예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene 및 PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 328)에 설명되어 있다. 에틸 아세테이트 또는 트리플루오로아세트산 중, BOC 화합물을 무사산으로 처리하거나 또는 트리메틸실릴 요오다이드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시킴으로써 탈보호시킨다. 크로만 포스포네이트 에스테르 33.1의 제조. 반응식 179-181a는 포스포네이트 에스테르 17 및 9의 제조시 사용되는 크로만 포스포네이트 에스테르 33.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 179는 포스포네이트 33.1의 제조시 사용되는 2-(메틸-3a,9b-디하이드로-4H-크로메노[4,3-d] 옥사졸-4-릴)메탄올, 179.6, 2-메틸-3a,9b-디하이드로-4H-크로메노 [4,3-d] 옥사졸-4-카발데하이드, 179.7, 및 2-메틸-3a,9b-디하이드로o-4H-크로메노 [4,3-d] 옥사졸-4-카복실산, 179.8의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, J. Chem. Soc., (D), 344,1973에 설명된 바와 같이 제조된 (2H-크로멘-2-일)-메탄올 179.1을 상기한 바와 같이 (반응식 1) 3차 부틸디메틸실릴 에테르 179.2로 전환시킨다. 생성물을 이어서 J. Het. Chem., 1975,12, 1179에 설명된 바와 같이 에테르 중에서 실버 시아네이트 및 요오드와 반응시켜 부가 생성물 179.3을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 메탄올과 가열하여 카바메이트 유도체 179.4를 얻는다. 후자의 화합물을 J. Het. Chem., 1975,12, 1179에 설명된 바와 같이 환류하 자일렌 중에서 가열환류시켜 옥사졸린 유도체 179.5를 얻는다. 테트라하이드로퓨란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응에 의해 실릴기를 제거하여 카비놀 179.6을 얻는다. 카비놀을 산화시켜 알데하이드 179.7을 얻는다. 알코올의 알데하이드로의 전환은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p.604ff)에 설명되어 있다. 알코올을 피리디늄 클로로크로메이트, 실버 카보네이트, 디메틸 설폭사이드/무수 아세트산 또는 디메틸 설폭사이드-디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 산화제와 반응시킨다. 반응은 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 알데하이드 179.7을 산화시켜 카복실산 179.8을 얻는다. 알데하이드의 카복실산으로의 산화는 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 838ff)에 설명되어 있다. 전환은 아세트산 중, 포타슘 퍼망가네이트, 루테늄 테트록사이드, 크로뮴 트리옥사이드와 같은 산화제로 처리함으로써 수행하거나, 또는 바람직하게는 J.Am. Chem. Soc., 73,2590, 1951에 설명된 바와 같이, 산화은을 이용하여 수행한다. 반응식 180은 포스포네이트기가 아미노알킬 사슬에 의해 부착되어 있는 크로만 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 알데하이드 179.7을 반응식 175에 설명된 바와 같이 환원적 아민화 조건 하에서 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 180.1과 반응시켜 아민 180.2를 얻는다. 옥사졸린기를 예컨대 J. Het. Chem., 1975, 12,1179에 설명된 바와 같이 수성 포타슘 하이드록사이드와 반응시킴으로써 가수분해하여, 하이드록시아민 180.3을 얻는다. 예컨대, 알데하이드 179.7을 에탄올 중에서 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 180.4 (Interchim) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 아민 180.5를 얻는다. 이어서, 상기와 같이 옥사졸린을 가수분해하여 하이드록시아민 180.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아미노메틸 포스포네이트 180.4 대신, 상이한 포스포네이트 180.1을 사용하여, 대응하는 생성물 180.3을 얻는다. 반응식 181은 아미드기에 의해 포스포네이트기가 부착된 크로만 유도체의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 카복실산 179.8을 반응식 1에 설명된 것처럼 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 180.1과 커플링시켜 아미드 181.1을 얻는다. 상기와 같이 옥사졸린기를 가수분해하여 하이드록시아민 181.2를 얻는다. 예컨대, 카복실산 179.8을 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 181.3, (Acros)와 커플링시켜 아미드 181.4를 얻은 다음, 이를 가수분해하여 하이드록시아민 181.5를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 아미노프로필 포스포네이트 181.3 대신, 상이한 포스포네이트 180.1을 사용하여 대응하는 생성물 181.2를 얻는다. 반응식 181a는 포스포네이트기가 티오알킬기에 의해 부착되어 있는 크로만 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 카비놀 179.6을 브로모 유도체 181a.1로 전환시킨다. 알코올의 브로마이드로의 전환은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 356ff)에 설명되어 있다. 예컨대, 알코올을 트리페닐 포스핀과 카본 테트라브로마이드, 트리메틸실릴 ㅂ로마이드, 티오닐 브로마이드 등과 반응시킨다. 다음으로 브로모 화합물을 디알킬 티오알킬 포스포네이트 181a.2와 반응시켜 브로마이드를 대체시키고 티오에테르 181a.3을 형성시킨다. 반응은 에탄올과 같은 극성 유기 용매 중, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 수행한다. 이어서, 이속사졸린기를 제거하여 하이드록시아민 181a.4를 얻는다. 예컨대, 에탄올 중에서 브로모 화합물 181a.1 디알킬 티오에틸 포스포네이트 181a.5 (Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 따라 제조됨) 및 포타슘 카보네이트와 반응시켜 티오에테르 생성물 181a.6을 얻는다. 이어서, 상기와 같이 가수분해하여 하이드록시아민 181a.7을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 티오에틸 포스포네이트 181a.5 대신, 상이한 포스포네이트 181a.2를 이용하여, 대응 생성물 181a.4를 얻는다. 포스포네이트 부분이 인코포레이션된 페닐알라닌 유도체 37.1의 제조. 반응식 182-185는 중간체인 포스포네이트 에스테르 10 및 191의 제조시 사용되는 포스포네이트-함유 페닐알라닌 유도체 37.1의 제조방법을 설명한다. 반응식 182는 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 화합물은 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 유도체 182.1의 알킬화 또는 축합 반응에 의해 얻어진다. 이 방법에서는, 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌을 벤질 에스테르 182.2로 전환시킨다. 카복실산의 에스테르로의 전환은 예컨대, Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 966)에 설명되어 있다. 전환은 카복실산과 벤질 알코올간의 산-촉매 반응에 의하거나 또는 카복실산과 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 클로라이드간의 염기-촉매 반응에 의해 수행될 수 있다. 이어서, 벤질 에스테르 182.2에 존재하는 하이드록실 또는 머캅토 치환기를 보호시킨다. 페놀 및 티올의 보호 방법은 각각 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 10, p. 277)에 설명되어 있다. 예컨대, 페놀과 티오페놀의 적절한 보호기는 3차-부틸디메틸실릴 또는 3차-부틸디페닐실릴을 포함한다. 티오페놀은 또한 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 289)에 설명된 바와 같이 S-아다만틸기로서 보호된다. 이어서, 보호된 하이드록시- 또는 머캅토 에스테르 182.3을 BOC 유도체 182.4로 전환시킨다. O 또는 S 치환기상에 존재하는 보호기를 제거한다. O 또는 S 보호기의 제거는 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, 제2판 1990, p. 10, p. 277)에 설명되어 있다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중 주변온도에서 실릴 보호기를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 실릴 보호기를 제거한다. S-아다만틸기는 Chem. Pharm. Bull., 26,1576, 1978에 설명된 바와 같이, 아세트산 중 머큐릭 트리플루오로아세테이트로 처리함으로써 제거한다. 얻어진 페놀 또는 티오페놀 182.5를 다양한 조건 하에서 반응시켜 헤테로원자와 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 부착되어 있는, 보호된 페닐알라닌 유도체 182.9, 182.10 또는 182.11을 얻는다. 이 단계에서, 페놀 또는 티오페놀 182.5를 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 182.6과 반응시켜에테르 또는 티오에테르 생성물 182.9를 얻는다. 예컨대 디아자비사이클로노넨, 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 알킬화 반응을 수행한다. 반응은 주변 온도 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행하여 에테르 또는 티오에테르 생성물 182.9를 얻는다. 예컨대 팔라듐 촉매를 이용한 촉매적 수소첨가에 의해 벤질 에스테르기를 탈보호시켜 카복실산 182.12를 얻는다. 상기와 같이 제조되는 벤질 에스테르 182.10과 182.11를 유사한 방식으로 탈보호시켜 대등하는 카복실산을 얻는다. 예컨대, 반응식 182, 예시 1에 도시된 바와 같이, 티로신과 같은 하이드록시-치환된 페닐알라닌 유도체는 상기와 같이 벤지리 에스테르 182.14로 전환시킨다. 이어서, 후자의 화합물을 J. Am. Chem. Soc., 94,6190, 1972에 설명된 바와 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에, 1몰 당량의 클로로 3차-부틸디메틸실란과 반응시켜 실리리 에테르 182.15를 얻는다. 이 화합물을 상기와 같이 BOC 유도체 182.16으로 전환시킨다. J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 주변 온도에서 실릴 에테르 182.16을 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란으로 처리함으로써, 실릴 보호기를 제거하여 페놀 182.17을 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 약 60℃에서 세슘 카보네이트 존재 하에 디메틸포름아미드 중 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 182.18 (Aldrich)와 반응시켜 알킬화 생성물 182.19를 얻는다. 이어서 탈벤질화시켜 카복실산 182.20을 얻는다. 상기 방법을 이용하여 그러나 하이드록시-치환된 페닐알라닌 유도체 182.13 대신, 상이한 하이드록시 또는 티오-치환된 페닐알랄닌 유도체 182.1 및/또는 상이한 브로모알킬 포스포네이트 182.6을 이용하여, 대응 에테르 또는 티오에테르 생성물 182.12를 얻는다. 또는, Mitsonobu 반응 조건 하에서 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 유도체 182.5를 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 182.7과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 화합물 182.10을 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르 및 티오에테르의 제조는 예컨대, Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 448) 및 Advanced Organic Chemistry, Part B (FA Carey and RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 153-4)에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀 및 알코올 성분을 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에, 예컨대 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 중에서 함께 반응시킨다. 예컨대, 반응식 182, 예시 2에 도시된 바와 같이, WO 0036136에 설명된 바와 같이 제조된 3-머캅토페닐알라닌 182.21을 상기와 같이 벤질 에스테르 182.22로 전환시킨다. Bull. Chem. Soc. Jpn., 37,433, 1974에 설명된 바와 같이, 암모늄 하이드록사이드 존재 하에, 얻어진 에스테르를 테트라하이드로퓨란 용액 중 1몰 당량의4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 4-메톡시벤질 티오에테르 182.23을 얻는다. 이 화합물을 BOC-보호된 유도체 182.24로 전환시킨다. 이어서, J. Org. Chem., 52,4420, 1987에 설명된 바와 같이 티오에테르 182.24를 트리플루오로아세트산 중 머큐릭 트리플루오로아세테이트 및 아니솔과 반응시킴으로써 4-메톡시벤질기를 제거하여, 티올 182.25를 얻는다. 후자의 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서, 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 182.7, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 예컨대 Synthesis, 4,327, 1998에 설명된 바와 같이 반응시켜, 티오에테르 생성물 182.26을 얻는다. 이어서 벤질 에스테르 보호기를 제거하여 카복실산 182.27을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 머캅토-치환된 페닐알라닌 유도체 182.21 대신, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 182.1 및/또는 상이한 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 182.7을 이용하여, 대응 생성물 182.10을 얻는다. 또는, 하이드록시 또는 머캅토-치환된 보호된 페닐알랄닌 유도체 182.5를 Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 182.8과 반응시킨다. 성분들을 트리에틸아민이나 세슘 카보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 함께 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 182.11을 얻는다. 예컨대, 반응식 182, 예시 3에 설명된 바와 같이, 상기 방법을 이용하여, 3-하이드록시페닐알라닌 182.28 (Fluka)을 보호된 화합물 182.29로 전환시킨다. 후자의 화합물을 디메틸포름아미드 중 약 50℃에서 포타슘 카보네이트 존재 하에 Tet.Lett., 1986,27, 1477에 설명된 바와 같이 제조된 디에틸 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 182.30과 반응시켜, 에테르 생성물 182.31을 얻는다. 이어서, 탈벤질화에 의해 카복실산 182.32를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 하이드록시-치환된 페닐알라닌 유도체 182.28 대신, 상이한 하이드록시 또는 머캅토-치환된 페닐알라닌 182.1 및/또는 상이한 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 182.8을 이용하여, 대응 생성물 182.11을 얻는다. 반응식 183은 질소 원자가 인코포레이션된 알킬렌 사슬에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 포르밀-치환된 보호된 페닐알라닌 유도체 183.3과 디알킬 아미노알킬포스포네이트 183.4간의 환원직 알킬화 반응에 의해 화합물을 얻는다. 이 방법에서는, 상기와 같이, 하이드록시메틸-치환된 페닐알라닌 183.1을 BOC 보호된 벤질 에스테르 183.2로 전환시킨다. 후자의 화합물을 산화시켜 대응하는 알데하이드 183.3을 얻는다. 알코올을 알데하이드로 전환시키는 것은, 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 604ff)에 설명되어 있다. 전형적으로는, 알코올을 피리디늄, 클로로크로메이트, 실버 카보네이트 또는 디메틸 설폭사이드/무수 아세트산과 같은 산화제와 반응시켜, 알데하이드 생성물 183.3을 얻는다. 예컨대, J. Org. Chem., 43,2480, 1978에 기재된 바와 같이 카비놀 183.2를 포스겐, 디메틸 설폭사이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 알데하이드 183.3을 얻는다. 이 화합물을 적절한 환원제 존재 하에 디알킬 아미노알킬포스포네이트 183.4와 반응시켜 아민 생성물 183.5을 얻는다. 환원적 아민화 공정에 의한 아민의 제조방법은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, p. 421, 및 Advanced Organic Chemistry, Part B (FA Carey and RJ Sundberg, Plenum, 2001, p. 269)에 설명되어 있다. 이 방법에서는, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭사이드와 같은 루이스산 존재 하, J. Org. Chem., 55,2552, 1990에 설명된 바와 같이, 아민 성분을 알데하이드 또는 케톤 성분과 함께 반응시킨다. 이어서, 벤질 보호기를 제거하여 카복실산 183.6을 얻는다. 예컨대, Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31,109에 설명된 바와 같이 제조된 3-( 하이드록시메틸)-페닐알라닌 183.7을 상기와 같이 포르밀화 유도체 183.8로 전환시킨다. 이 화합물을 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에, J. Org.Chem., 200,65, 676에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 아미노에틸포스포네이트 183.9와 반응시켜, 알킬화 생성물 183.10을 얻고, 이를 탈보호시켜 카복실산 183.11을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-(하이드록시메틸)-페닐알라닌 183.7 대신, 상이한 하이드록시메틸 페닐알라닌 183.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 183.4를 이용하여 대응 생성물 183.6을 얻는다. 반응식 184는 포스포네이트 부분이 페닐 고리에 직접 부착되어 있는 페닐알라닌 유도체의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 브로모-치환된 페닐알라닌184.1을 상기와 같이 (반응식 182) 보호된 유도체 184.2로 전환시킨다. 이어서, 팔라듐(0) 촉매 존재 하에, 생성물을 디알킬 포스파이트 184.3과 커플링시켜 포스포네이트 에스테르 184.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트간의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조방법은 J. Med. Chem., 35,1371, 1992에 설명되어 있다. 이어서 생성물을 탈보호시켜 카복실산 184.5를 얻는다. 예컨대, Pept. Res., 1990,3, 176에 설명된 바와 같이 제조된 3-브로모페닐알라닌 184.6을 상기와 같이 (반응식 182), 보호된 화합물 184.7로 전환시킨다. 이 화합물을 톨루엔 용액 중 환류하에 디에틸 포스파이트 184.8, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 J. Med. Chem., 35, 1371,1992에 설명된 바와 같이 반응시켜 포스포네이트 생성물 184.9를 얻는다. 이어서 탈벤질화에 의해 카복실산 184.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 3-브로모페닐알라닌 184.6 대신, 상이한 브로모페닐알라닌 184.1 및/또는 상이한 디알킬포스파이트 184.3을 이용하여, 대응 생성물 184.5를 얻는다. 반응식 185는 포스포네이트 에스테르 10 및 19의 제조시 사용되는 아미노산 유도체 37.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 전구체기인 BOC-보호된 페닐알라닌 유도체 185.1 (반응식 182-184에 제조방법이 설명됨)을 R 9 가 모폴리노 또는 알콕시인 에스테르 또는 아미드 185.2로 전환시킨다. 전환은, 반응식 1에 설명된 바와 같이, 산을 카보디이미드 존재 하에 모폴린또는 알칸올과 커플링시킴으로써 수행한다. 이어서 예컨대 반응식 3에 설명된 바와 같이, 생성물 185.2를 탈보호시켜 유리 아민 185.3을 얻는다. 이어서, 반응식 1에 설명된 바와 같이 아민 185.3을 아미노산 174.6과 커플링시켜 아미드 185.4를 얻는다. 이어서, 반응식 49에서와 같이 BOC기를 제거하여 아민 37.1을 얻는다. 포스포네이트기가 인코포레이션된 디메톡시페닐프로피온산 에스테르 21.1의 제조. 반응식 186은 포스포네이트 에스테르 6의 제조시 사용되는 디메톡시페닐프로피온산 유도체 21.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 전구체기인 디메톡시벤질 알코올 유도체 186.1 (반응식 165-168에 제조방법이 설명됨)을 대응하는 알데하이드 186.2로 전환시킨다. 반응식 175에 설명된 바와 같이 산화시킨다. 이어서, 알데하이드를 반응식 138에ㅓ처럼 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트 138.2를 이용하여 비티히 반응 처리함으로써, 신남산 에스테르 유도체 186.3을 얻는다. 이어서, 반응식 138에 설명된 바와 같이 이중 결합을 환원시켜 페닐프로피온산 에스테르 21.1을 얻는다. 또는, 반응식 169에 설명된 바와 같이 제조된 디메톡시벤질 브로마이드 유도체 186.4를 반응식 138에서와 같이, 디메틸 말로네이트 186.5와 반응시켜 말론산 에스테르 유도체 186.6을 얻고, 이를 반응식 138에 설명된 바와 같이 에스테르 21.1로 전환시킨다. 포스포네이트-함유 벤질 요오다이드 58.1 및 벤질카바메이트 125.3의 제조. 반응식 187-191은 포스포네이트 에스테르 14의 합성시 사용되는 벤질 요오다이드 유도체 58.1의 제조방법 및 포스포네이트 에스테르 22의 제조시 사용되는 벤질 카바메이트 125.3의 제조방법을 설명한다. 반응식 187은 포스포네이트기가, 질소 원자를 인코포레이션하는 알킬렌 사슬에 의해 부착되어 있는 벤즈알데하이드 포스포네이트 187.3의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 벤젠 디알데하이드 187.1을 상기 반응식 135에 설명된 바와 같이, 환원적 아민화 조건 하에서 1몰 당량의 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 187.2와 반응시켜 포스포네이트 생성물 187.3을 얻는다. 예컨대, 벤젠-1,3-디알데하이드 187.4를 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 187.5 (Acros) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 생성물 187.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 벤젠-1,3-디카복스알데하이드 187.4 대신, 상이한 벤젠 디알데하이드 187.1 및/또는 상이한 포스포네이트 187.2를 이용하여 대응하는 생성물 187.3을 얻는다. 반응식 188은 벤젠 고리에 직접 부착되어 있거나 또는 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의해 부착되어 있는 벤즈알데하이드 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법엣는, 브로모벤즈알데하이드 188.1을 반응식 150에 설명된 바와 같이, 팔라듐 촉매 하에 디알킬 알케닐포스포네이트 188.2와 커플링시켜, 알케닐 포스포네이트 188.3을 얻는다. 임의로, 반응식 150에 설명된 바와 같이, 생성물을 환원시켜 포화된 포스포네이트 에스테르 188.4를 얻는다. 또는, 반응식 144에 설명된 바와 같이, 브로모벤즈알데하이드를 디알킬 포스파이트 188.5와 커플링시켜 포르밀페닐포스포네이트 188.6을 얻는다. 예컨대, 예시 1에 도시된 바와 같이, 3-브로모벤즈알데하이드 188.7을 디알킬 프로페닐포스포네이트 188.8(Aldrich)와 커플링시켜 프로페닐 생성물 188.9를 얻는다. 필요에 따라, 반응식 150에 설명된 바와 같이, 생성물을 환원시켜 프로필 포스포네이트 188.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나, 3-브로모벤즈알데하이드 188.7 대신, 상이한 브로모벤즈알데하이드 188.1 및/또는 상이한 알케닐 포스포네이트 188.2를 이용하여, 대응 생성물 188.3 및 188.4를 얻는다. 또는 예시 2에 도시된 바와 같이, 4-브로모벤즈알데하이드 188.11을 반응식 144에 설명된 바와 같이 디알킬 포스파이느 188.5와 커플링시켜 4-포르밀페닐 포스포네이트 생성물 188.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 4-브로모벤즈알데하이드 188.11 대신 상이한 브로모벤즈알데하이드 188.1을 이용하여, 대응 생성물 188.6을 얻는다. 반응식 189는 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 인코포레이션하는 알킬렌 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 부착되어 있는 포르밀페닐 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 포르밀 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 알칸올, 알칸티올 또는 알킬아민 189.1을 동몰량의 디알킬 할로알킬 포스포네이트 189.2와 반응시켜, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 포스포네이트 생성물 189.3을 얻는다. 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 알킬화 반응으르 수행한다. 사용된 염기는 친핵체 189.1의 특성에 따른다. Y가 O이면, 소듐 하이드라이드나 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기가 사용된다. Y가 S 또는 N이면, 세슘 카보네이트나 디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 사용된다. 예컨대, Macromolecules, 1991,24, 1710에 설명된 바와 같이 제조된 2-(4-포르밀페닐티오)에탄올 189.4를 아세토니트릴 중 60℃에서 1몰 당량의 디알킬 요오도메틸 포스포네이트 189.5 (Lancaster)와 반응시켜, 에테르 생성물 189.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 카비놀 189.4 대신, 상이한 카비놀, 티올 또는 아민 189.1 및/또는 상이한 할로알킬 포스포네이트 189.2를 이용하여, 대응 생성물 189.3을 얻는다. 반응식 190은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 의해 벤젠 고리에 링크되어 있는 포르밀페닐 포스포네이트의 제조방법을 도시한다. 이 방법에서는, 팔라듐 촉매 존재 하에 포르밀벤젠보론산 190.1을 1몰 당량의 디브로모아렌 190.2 (Ar기는 방향족 또는 헤테로방향족기임)과 커플링시킨다. 아릴 보로네이트와 아릴 브로마이드를 커플링시켜 디아릴 화합물을 제조하는 것은 Palladium Reagents and Catalysts (J. Tsuji, Wiley 1995, p. 218)에 설명되어 있다. 상기 성분들을 디메틸포름아미드와 같은 극서어 용매 중에서 팔라듐(0) 촉매 및 소듐 바이카보네이트 존재 하에 반응시킨다. 이어서, 상기와 같이 (반응식 144) 생성물 1990.3을 디알킬 포스파이트 190.4와 커플링시켜 포스포네이트 190.5를 얻는다. 예컨대, 4-포르밀벤젠보론산 1990.6을 2,5-디브로모티오펜 190.7과 커플링시켜 페닐티오펜 생성물 190.8을 얻는다. 이어서, 이 화합물을 디알킬 포스파이트 190.4와 커플링시켜 티에닐 포스포네이트 190.9를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 디브로모티오펜 190.7 대신 상이한 디브로모아렌 190.2 및/또는 상이한 포르밀페닐보로네이트 190.1을 이용하여 대응 생성물 190.5를 얻는다. 반응식 191은 포스포네이트 에스테르 22 및 4의 제조시 각각 사용되는 벤질 카바메이트 125.3과 벤질 요오다이드 58.1의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 187-190에서와 같이 제조된 치환된 벤즈알데하이드 191.1을 대응하는 벤질 알코올 191.2로 전환시킨다. 알데하이드의 환원에 의한 알코올의 생산은 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, VCH, 1989, p. 527ff)에 설명되어 있다. 전환은 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-3차부톡시 하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 수행한다. 얻어진 벤질 알코올을 아미노에스테르 191.3과 반응시켜 카바메이트 191.4를 얻는다. 반응을 하기 반응식 198의 조건 하에서 수행한다. 예컨대, 벤질 알코올을 카보닐디이미다졸과 반응시켜 중간체이니 벤질옥시카보닐 이미다졸을 얻고, 이 중간체를 아미노에스테르 191.3과 반응시켜 카바메이트 191.4를 얻는다. 이어서, 메틸 에스테르를 반응식 3에서와 같이 가수분해하여 카복실산 125.3을 얻는다. 또는 벤질 알코올 191.2를 반응식 169의 방법을 이용하여 요오다이드 58.1로 전환시킨다. 포스포네이트-치환된 데카하이드로퀴놀린 17.1의 제조. 반응식 192-97은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 이거나 또는 [OH], [SH], Br과 같은 전구체인 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 17.1의 제조방법을 설명한다. 이 화합물들은 중같에 포스포네이트 에스테르 5, 12 및 21의 제조에 사용된다. 반응식 192는 6-위치에 포스포네이트 부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린의 제조를 위한 중간체의 합성방법을 도시한 것이다. 벤제노이드 중간체 192.4의 두가지제조방법이 도시되어 있다. 첫번째 경로에서는, J. Med. Chem., 1969,12, 1028에 설명된 바와 같이 제조도니 2-하이드록시-6-메틸페닐알라닌 192.1을 보호된 유도체 192.2로 전환시킨다. 예컨대, 카복실산을 먼저 벤지리 에스테르로 전환시키고, 이 생성물을 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 무수 아세트산과 반응시켜 R이 벤질인 생성물 192.2를 얻는다. 이 화합물을 예컨대 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제와 반응시켜, 벤질릭 브롬화 반응에 의해 생성물 192.3을 얻는다. 예컨대 에틸 아세테이트 또는 카본 테트라클로라이드와 같은 비양성자성 용매 중에서 환류하에 반응을 수행한다. 이어서, 브롬화 화합물 192.3을 산, 예컨대 묽은 염산으로 처리하여, 가수분해 및 사이클화시킴으로서 R이 벤질인 테트라하이드로이소퀴놀린 192.4를 얻는다. 또는, Can. J. Bioch., 1971,49, 877에 설명된 바와 같이 제조된 2-하이드록시페닐알라닌 192.5로부터 테트라하이드로이소퀴놀린 192.4를 얻는다. 이 화합물을 예컨대 Chem. Rev., 1995,95, 1797에 설명된 Pictet-Spengler 반응 조건에 처하게 한다. 일반적으로는, 예컨대 J. Med. Chem., 1986,29, 784에 설명된 바와 같이, 염산 존재 하에 기질 192.5를 수성 포름알데하이드나 그의 등가물, 예컨대 파라포름알데하이드나 디메톡시메탄과 반응시켜, R이 H인 테트라하이드로이소퀴놀린 생성물 192.4를 얻는다. 후자의 화합물을 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 69,1250, 1947에 설명된 바와 같이 백금 촉매를 이용하거나 또는 J. Med. Chem., 1995,38, 4446에 설명된 바와 같이 촉매로서 알루미나 상 로듐을 이용하여 촉매적으로 수소첨가시켜 하이드록시-치환된 데카하이드로이소퀴놀린 192.6을 얻는다. 환원은 또한 TransSAEST 1984,19, 189에 설명된 바와 같이, 전기화학적으로도 수행한다. 예컨대, 염산과 같은 묽은 미네랄산 및 촉매로서 알루미나산 5% 로듐 존재 하에, 테트라하이드로이소퀴놀린 192.4를 알코올 용매 중에서 수소첨가시킨다. 수소첨가 압력은 약 750 psi이고, 반응은 약 50℃에서 수행하여 데카하이드로이소퀴놀린 192.6을 얻는다. 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 240)에 설명된 바와 같이 카복실산의 트리클로로에틸 에스테르로의 전환, 및 상기한 바와 같이 NH를 N-cbz기로 전환시킴으로써 192.6 중에 존재하는 카복실기 및 NH기를 보호시킨 다음, 예컨대 Reagents for Organic Synthesis (LF Fieser and M. Fieser, Volume 6, p. 498)에 설명된 바와 같이 피리디늄 클로로크로메이트등을 이용하여 산화시킴으로써, R이 트리클로로에틸이고 R 1 은 cbz인 보호된 케톤 192.9를 얻는다. 이어서, J. Am. Chem. Soc., 88,2811, 1966에 설명된 바와 같이 소듐 보로하이드라이드를 이용하거나, 또는 J. Am. Chem. Soc., 80,5372, 1958에 설명된 바와 같이 리튬 트리-3차 부톡시 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 케톤을 환원시킴으로써 알코올 192.10을 얻는다. 예컨대, 주변온도에서 이소프로판올과 같은 알코올성 용매 중 소듐 보로하이드라이드 처리에 의해 케톤을 환원시켜 알코올 192.10을 얻는다. 적절한 친핵체를 이용하여 입체화학 역전에 의해 대체 반응수단을 이용하여 알코올 192.6을 티올 192.13 및 아민 192.14로 전환시킨다. 예컨대, 메탄설포닐 클로라이드 및 염기 처리에 의해, 알코올 192.6을 트리플루오로메탄서포닐옥시 에스테르나 메탄설포네이트 에스테르 192.7과 같은 활성화 에스테르로 전환시킨다. 이어서, Tet. Lett., 1992,4099에 설명된 바와 같이 메실레이트 192.7을 포타슘 티오아세테이트와 같은 황 친핵체로 처리하거나 또는 Acta Chem. Scand., 1960, 1980에 설명된 바와 같이 소듐 티오포스포네이트로 처리함으로써, 메실레이트의 대체반응을 수행한 다음, 예컨대 수성 암모니아 처리에 의한 온화한 염기적 가수분해를 수행하여 티올 192.13을 얻는다. 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중 1몰 당량의 소듐 티오아세테이트와 메실레이트 192.7을 주변 온도에서 반응시켜 R이 COCH 3 인 티오아세테이트 192.12를 얻는다. 이어서, 에탄올과 같은 유기 공용매 존재 하에 주변온도에서 생성물을 예컨대 수성 암모니아와 같은 온화한 염기로 처리하여 티올 192.13을 얻는다. 메실레이트 192.7을 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, p. 399)에 설명된 바와 같이, 소듐 프탈이미드나 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 질소 친핵체로 처리한 다음 상기와 같이 탈보호시켜 아민 192.14를 얻는다. 예컨대, Angew. Chem. Int. Ed., 7,919, 1968에 설명된 바와 같이 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중, 주변온도에서 메실레이트 192.7을 1몰 당량의 포타슘 프탈이미드와 반응시켜 NR a R b 가 프탈이미도인 대체 생성물 192.8을 얻는다. J. Org. Chem., 38,3034, 1973에 설명된 바와 같이, 프탈이미도기를 주변 온도에서 하이드라진의 알코올 용액으로 처리함으로써 제거하여 아민 192.14를 얻는다. β-카비놀 192.6의 α-티올 192.13 및 α-아민 192.14로의 전환에 사용된 상기한 방법을 α-카비놀 192.10에 적용하여 β-티올 및 β-아민 192.11을 얻을 수 있다. 반응식 193은 헤테로원자 및 탄소 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 헤테로원자와 탄소 사슬에 의해 데카하이드로이소퀴놀린에 부착된 화합물의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 알코올, 티올 또는 아민 193.1을 포스포네이트 155.4의 제조시 설명된 조건 (반응식 155) 하에서 브로모알킬 포스포네이트 193.2와 반응시켜, 대체 생성물 193.3을 얻는다. 하기와 같이 (반응식 197) 에스테르기를 제거한 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 193.4를 얻는다. 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 240)에 설명된 바와 같이 카복실산기가 트리클로로에틸 에스테르로서 보호되어 있는 티올 193.5와 cbz기로서 보호된아민을 디알킬 3-브로모프로피포스포네이트 193.6 (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 제조방법이 설명됨)와 반응시켜 대체 생성물 193.7을 얻는다. 에스테르기를 탈보호시키고 하기와 같이 (반응식 197) 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 193.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-티올 193.5 대신, 알코올, 티올 또는 아민192.6, 192.10, 192.11, 192.13, 192.14 (α- 또는 β-배향)을 이용하여, 측쇄의 배향이 O, N 또는 S 전구체의 배향과 동일한 대응 생성물 193.4를 얻는다. 반응식 194는 질소 원자와 탄소 사슬에 의해 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 링크된 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 예컨대 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, p. 421)에 설명된 바와 같은 환원적 아민화 방법에 의해, 화합물을 제조한다. 이 방법에서는, 아민 192.14 또는 192.11을 환원제 존재 하에 포스포네이트 알데하이드 194.1과 반응시켜 알킬화 아민 194.2를 얻는다. 하기와 같이 (반응식197) 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 194.3을 얻는다. 예컨대, 보호된 아미노 화합물 192.14를 미국특허 3,784,590에 설명된 ㅂ와 같이 제조된 디알킬 포르밀포스포네이트 194.4와 소듐 싱노보로하이드라이드 존재 하, 에탄올계 아세트산과 같은 극성 유기 용매 중에서 Org. Prep. Proc. Int., 11,201, 1979에 설명된 바와 같이 반응시켜 아민 포스포네이트 194.5를 얻는다. 반응식 197에 설명된 바와 같이, 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아미드 194.6을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-아민 192.14 대신, β 이성질체 192.11 및/또는 상이한 알데하이드 194.1을 이용하여 측쇄의 배향이 아민 전구체의 배향과 동일한 대응생성물 194.3을 얻는다. 반응식 195는 황원자와 탄소 사슬에 의해 포스포네이트 부분이 링크되어 있는 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트의 제조방법을 설명한다. 이 방법에서는, 디알킬 머캅토알킬 포스포네이트 195.2를 메실레이트 195.1과 반응시켜 입체화학이 역전되니 메실레이트기를 대체시킴으로써, 티오에테르 생성물 195.3을 얻는다. 반응식 197에 설명된 바와 같이 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 195.4를 얻는다. 예컨대, 보호된 메실레이트 195.5를 Aust. J. Chem., 43, 1123,1990에 설명된 바와 같이 제조된 동몰량의 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 195.6과 반응시킨다. 반응은 주변 온도에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 에탄올과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행하여 티오에테르 포스포네이트 195.7을 얻는다. 반응식 197에 설명된 바와 같이 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 195.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 포스포네이트 195.6 대신, 상이한 포스포네이트 195.2를 이용하여 대응 생성물 195.4를 얻는다. 반응식 196은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 링크되어 있는 데카하이드로잇퀴놀린 포스포네이트 196.4의 제조방법을 설명한다. 화합물을 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된 기질 196.1과 브로모메틸-치환된 아릴포스포네이트 196.2 간의 대체 반응에 의해 제조한다. 반응물 196.1의 특성에따라, 적절한 강도의 염기 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행한다. X가 S 또는 NH이면, 트리에틸아민이나 포타슘 카보네이트와 같은 약한 유기 또는 무기 염기가 이용된다. X가 O이면, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기를 사용한다. 대체반응에 의해 에테르, 티오에테르 또는 아민 화합물 196.3을 얻는다. 반응식 197에 설명된 바와 같이 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아미드 196.4를 얻는다. 예컨대, 주변 온도에서 알콩로 196.5를 상기와 같이 제조된 (반응식 143) 디알킬 3-브로모메틸 벤질포스포네이트 196.6과 반응시킨다. 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행한다. 카비노로 용액을리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 1당량의 강염기로 처리하고, 얻어진 혼합물에 1몰 당량의 브로모메틸 포스포네이트 196.6을 첨가하여 생성물 196.7을 얻는다. 반응식 197에 설명된 바와 같이 에스테르기를 탈보호시킨 다음 산을 R 4 NH 아미드로 전환시키고 N-탈보호시켜 아민 196.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 α-또는 β-카비놀 196.5 대신, 상이한 카비놀, 티올 또는 아민 196.1 (α-또는 β-배향) 및/또는 포스포네이트 196.6 대신 상이한 포스포네이트 196.2를 이용하여, 측쇄의 배향이 아민 출발물질의 배향과 동일한 대응생성물 194.4를 얻는다. 반응식 193-196은 데카하이드로이소퀴놀린 핵에 링크된 포스포네이트기가 인코포레이션된 데카하이드로이소퀴놀린 에스테르의 제조방법을 설명한다. 반응식 197은 화합물 197.1 (A기는 링크-P(O)(OR 1 ) 2 또는 예컨대 OH, SH, 또는 NH 2 와 같이 임의로 보호된 전구체 치환기임)의 대응하는 R 4 NH 아미드 17.1로의 전환을 도시한 것이다. 반응식 197에 도시된 바와 같이, 에스테르 화합물 197.1을 탈보호시켜 대응 카복실산 197.2를 형성시킨다. 탈보호에 사용되니 방법은 보호기 R의 특성, N-보호기 R 2 의 특성 및 6-위치에서의 치환기의 특성에 의존한다. 예컨대, R이 트리클로로에틸이면 에스테르기를 J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 바와 같이, 아세트산 중 아연 처리에 의해 제거한다. 이어서 반응식 1에 설명된 바와 같이, 카복실산 또는 그의 활성 유도체를 아민 R 4 NH 2 (197.3)과 반응시킴으로써, 카복실산 197.2를 R 4 NH 아미드 197.4로 전환시켜, 아미드 197.4를 얻는다. 이어서 상기와 같이 NR 2 기를 탈보호시켜 유리 아민 17.1을 얻는다. 카바메이트의 제조. R 10 이 알콕시인 포스포네이트 에스테르 13-20 및 포스포네이트 에스테ㅡ 22는 카바메이트 결합을 갖는다. 카바메이트의 제조방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations (SR Sandler and W. Karo, Academic Press, 1986, p. 260ff)에 설명되어 있다. 반응식 198은 카바메이트 결합의 다양한 합성방법을 도시한다. 반응식 198에 도시된 바와 같이, 일반적인 반응 산생 카바메이트에 있어서는, 하기와 같이, 카비놀 198.1을 Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 198.2로 전환시킨다. 활성화된 유도체 198.2를 아민 198.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 198.4를 얻는다. 반응식 198 중의 예시 1-7은 일반적인 반응 수행 방식을 설명한다. 예시 8-10은 또 다른 카바메이트 제조방법을 도시한다. 반응식 198, 예시 1은 카비놀 198.1의 클로로포르밀 유도체를 이용한 카바메이트의 제조방법을 서명한다. 이 방법에서는, 카비놀을 약 0℃에서 Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965에 설명된 바와 같이 톨루엔과 같은 불활성 용매 중 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포르메이트와 같은 등가의 시약과 반응시켜 클로로포르메이트 198.6을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 198.3과 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 예컨대, Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965에 설명된 바와 같이, 수성 소듐 하이드록사이드 존재 하, 테트라하이드로퓨란과 같은 물과 혼화가능한 용매 중에서 클로로포르밀 화합물 198.6을 아민 18.3과 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 또는 디이소프로필에틸아민이나 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄 중에서 반응을 수행한다. 반응식 198, 예시 2는 클로로포르메이트 화합물 198.6을 이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 198.8을 제조하는 반응을 설명하는 것이다. 이어서 이미다졸리드 생성물을 아민 198.3과 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중 0℃에서 수행하며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 주변 온도에서 임의로, 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 유사한 용매 중에서 수행한다. 반응식 198, 예시 3은 클로로포르메이트 198.6을 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합된 카보네이트 에스테르 198.10을 얻는 것을 설명한다. 디사이클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하, 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 반응으르 수행한다. 하이드록실 성분 R"OH를 반응식 198에 도시된 바와 같이 화합물 그룹 198.19-198.24 및, 유사한 화합물 중에서 선택한다. 예컨대, 성분 R"OH가 하이드록시벤즈트리아졸 198.19, N-하이드록시석신이미드 198.20 도는 펜타클로로페놀 198.21이면, Can. J. Chem., 1982,60, 976에 설명된 바와 같이 디사이클로헥실아민 존재 하 에테르성 요매 중에서 클로로포르메이트를 하이드록실 화합물과 반응시킴으로써 혼합된 카보네이트 198.10을 얻는다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 198.22 또는 2-하이드록시피리딘 198.23dls dbtkgks qksdmddmf Syn., 1986,303, 및 Chem. Ber. 118,468, 1985에 설명된 바와 같이 트리에틸아민 존재 하에 에테르성 용매 중에서 수행한다. 반응식 198, 예시 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 198.8이 사용된 카바메이트의 제법을 도시한다. 이 방법에서는, 카비놀 198.5를 도몰량의 카보닐 디이다졸 198.11과 반응시켜 중간체 198.8을 얻는다. 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응을 수행한다. 이어서 아실옥시이미다졸 198.8을 동몰량의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명되니 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 요매 중에서 반응을 수행하여 카바메이트 198.7을 얻는다. 반응식 198, 예시 5는 중간체 알콕시카보닐벤즈트리아졸 198.13에 의한 카바메이트의 제법을 설명한다. 이 방법에서는, 주변온도에서 카비놀 ROH를 동몰량의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 198.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 198.13을 얻는다. 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 이어서,생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 주변온도 내지 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 중에서 반응을 수행한다. 반응식 198, 예시 6은 카보네이트 (R"O) 2 CO 198.14를 카비놀 198.5와 반응시켜 중간체 알콕시카보닐 중간체 198.15를 제조하는, 카바메이트의 제법을 설명한다. 이어서, 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 시약 198.15를 하이드록시벤즈트리아졸 198.19로부터 유도하는 거은 Synthesis, 1993, 908에; 시약 198.15를 N-하이드록시석신이미드 198.20으로부터 유도하는 방법은 Tet. Lett., 1992, 2781에; 시약 198.15를 2-하이드로기피리딘 198.23으로부터 유도하는 것은 Tet. Lett., 1991, 4251에; 시약 198.15를 4-니트로페놀 198.24로부터 ㅇ도하는 것은 Syn. 1993, 199에 설명되어 있다. 동몰량의 카비놀 ROH와 카보네이트 198.14간의 반응은 주변 온도에서 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 반응식 198, 예시 7은 알콕시카보닐 아자이드 198.16으로부터의 카바메이트의 제법을 도시한다. 이 방법에서는, 알킬 클로로포르메이트 198.6을 아자이드, 예컨대 소듐 아자이드와 반응시켜 알콕시카보닐 아자이드 198.16을 얻는다. 이어서, 후자의 화합물을 동몰량의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양성자성 용매 중, 주변온도에서 반응을 수행한다. 반응식 198, 예시 8은 카비놀 ROH와 아민 198,17dml 클로로포르밀 유도체와의 반응에 의한 카바메이트의 제법을 설명한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 방법에서는, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중 주변 온도에서 반응물들을 결합시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 반응식 198, 예시 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 198.18간의 반응에 의한 카바메이트의 제법을 설명한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 방법에서는, 반응물들을 주변온도에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 결합시켜 카바메이트 198.7을 얻는다. 반응식 198, 예시 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 간의 반응에 의한 카바메이트의 제법을 도시한다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명된 이 방법에서는, 주변온도에서 셀레늄 및 트리에틸아민과 같은 3차 염기 존재 하에 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 반응물들을 결합시킨다. 카본 모노옥사이드를 용액을 통해 통과시켜 반응을 진행시킴으로써 카바메이트 198.7을 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호전환. 반응식 1-197은 일반 구조식 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 (식 중, R 1 기 의 구조는 도표1에 정의 되어 있으며 같거나 다를 수 있음)의 포스포네이트 에스테르의 제조방법을 설명한다. 포스포네이트 에스테르 1-24 또는 그의 전구체에 부착된 R 1 기는 수립된 화학적 변환법에 의해 달라질 수 있다. 포스포네이트의 상호전환 반응을 반응식 199에 도시하였다. 반응식 199에서 R기는 화합물 1-24 또는 그의 전구체에서 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 가 부착되어 있는 서브구조를 나타낸다. R 1 기는 전구체 화합물이나 에스테르 1-24에서 후술하는 공정을 이용하여 변화될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조방법 및 가수분해는 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 199.1을 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 199.2 (반응식 199, 반응 1)로 전환시키는 것은 여러가지 방식에 의할 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 199.1은 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자비사이클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴뉴클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의해 모노에스테르 화합물 199.2로 전환시킬 수 있다. 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 중에서 수행한다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기이거나 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 199.1을 모노에스테르 199.2로 전환시키는 것은 수성 테트라하이드로퓨란 중, 리튬 하이드록사이드 또는 아세토니트릴 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 염기를 이용하여수행할 수 있다. R 1 기들 중 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나는 알킬인 포스포네이트 디에스테르 199.1은 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가에 의해, R 1 이 알킬인 모노에스테르 199.2로 전환시킬 수 있다. 두가지 R 1 이 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해를 위한 J. Org. Chem., 38 3224, 1973에 설명된 바와 공정을 이용하여 임의로 디아자비사이클로옥탄 존재 하에, 환류 하 수성 에탄올 중에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리함으로써 R 1 이 알케닐인 모노에스테르 199.2로 전환시킬 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 199.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 199.2를 대응하는 인산 199.3 (반응식 199, 반응 2 및 3)으로 전환시키는 것은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이 디에스테르나 모노에스테르를 트리메틸실릴브로마이드와 반응시킴으로써 수행가능하다. 이 반응은 주변 온도에서 예컨대 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중, 필요에 따라 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재하에 수행한다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 199.2는, 팔라듐 촉매를 이용하여 수소첨가시키거나, 디옥산과 같은 에테르성 용매 중에서 하이드로겐 클로라이드로 처리함으로써 대응하는 인산 199.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이 예컨대 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 199.2는 예컨대 Helv. Cheim. Acta., 68,618, 1985에 설명된 방법을 이용하여 수성 에탄올 중에서, 또는 15% 수성 아세토니트릴과 같은 수성 유기 용매 중 Wilkinson 촉매와 반응시킴으로써 인산 199.3으로 전환시킬 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 199.1의 팔라듐 촉매된 수소첨가방법은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 199.1의 백금-촉매된 수소첨가는 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 199.2를, 새로 도입된 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 199.1로 전환시키는 것 (반응식 199, 반응 4)은 커플링 시약 존재 하에 기질 199.2를 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 몇가지 반응에 의해 수행가능하다. 적절한 커플링 시약은 카복실레이트 에스테르의 제조시 사용되는 것들로서, 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드(이 경우 반응은 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 중에서 수행되는 것이 바람직함), 또는 (벤조트리아졸-1-릴옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma) (이 경우 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차 유기 염기 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 수행됨), 또는 알드리티올-2 (Aldrich) (이 경우 반응은 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에, 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행됨)가 여기에 포함된다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르 199.2의 디에스테르 199.1로의 전환은 전술한 Mitsonobu 반응을 사용함으로써 수행될 수도 있다 (반응식 142). 기질을 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 또는 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 모노에스테르를 반응시킴으로써, 포스포네이트 모노에스테르 199.2를, 도입된 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 199.1로 전환시킬수 있다. 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 알킬화 반응을 수행한다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르를 2단계 방법으로 포스포네이트 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 첫번재 단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 199.2를 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드등과의 반응에 의해 클로로 유사체 RP(O)(OR 1 )Cl로 전환시킨 다음, 이렇게 얻어진 생성물 RP(O)(OR 1 )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물인 R 1 OH와 반응시켜, 포스포네이트 디에스테르 199.1을 얻는다. 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br을 오직 1몰 비율만 사용한 것을 제외하고, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 199.1의 제조방법과 동일한 방법을 이용하여 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 을 (반응식 199, 반응 5) 포스포네이트 모노에스테르RP(O)(OR 1 )(OH)로 전환시킬 수 있다. 트리페닐포스핀 및 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의해 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 199.3을 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 으로 전환시킬 수 있다. 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 중에서 수행한다. 또는, 약 70℃에서 피리딘 중, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드를 이용함으로써 포스폰산 199.3을 커플링 반응에 의해 R 1 이 아릴인 포스포닉 에스테르 199.1로 전환시킬 수 있다. 다른 한편, 포스폰산 199.3은 알킬화 반응에 의해, R 1 이 알케닐인 포스포닉 에스테르 199.1로 전환시킬 수 있다. 환류 온도에서 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 중, 세슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 인산을 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스포닉 에스테르 199.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기 도입 방법의 일반적 적용. 포스포네이트 부분의 도입을 위한 방법 (반응식 133-192)에 적절한 변형을 가하면 상이한 화학적 기질에 전용될 수 있다. 따라서, 포스포네이트기를 인단올에 도입하는 상기 방법 (반응식 133-137)을 페닐프로피온산, 티오페놀, 3차 부틸아민, 피리딘, 벤질 할라이드, 에탄올아민, 아미노크로만, 페닐알라닌 및 벤질 알코올에 포스포네이트 부분을 도입하는 것에 응용하며, 포스포네이트 부분을 상기한 기질에 도입하는데 설명된 방법 (반응식 138-192)는 포스포네이트 부분을 인단올 기질에 도입하는데 적용가능하다. R 2 , R 3 , R 5 , R 10 , 또는 R 11 기에 인코포레이션된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 23 및 24의 제조. 화학식 1-192에 설명된 화학적 전환은, 포스포네이트 에스테르 부분이 인단올 부분 (반응식 1-4, 76-84), 페닐기(반응식 5-8, 21-24, 37-40, 49-52, 58-61, 67-68, 74, 75, 101-108, 125-132), 3차-부틸아민기(반응식 9-12, 25-28, 41-44, 109-116), 피리딘기(반응식 13-16), 데카하이드로이소퀴놀린기(반응식 17-20, 45-48, 117-124), 에탄올아민기(반응식 29-32, 93-100), 아미노크로만기(반응식 33-36, 85-92), and 및 티오페닐기(반응식 53-57, 62-66, 69-73)에 부착되어 있는 화합물 1-22의 제법을 설명한다. 포스포네이트 에스테르기를 상기한 부분에 도입하는데 사용된 여러가지 화학적 방법에 당해 기술분야에 잘 알려진 적절한 변형을 가하여, 포스포네이트 에스테르기를 R 2 R 3 NH, R 5 SH, R 5 CH 2 I, R 10 CO, R 11 SH, 및R ll CH 2 CH(NH 2 )COOH에 도입하는데 응용할 수 있다. 이어서, R 2a R 3a NH, R 5a SH, R 5a CH 2 I, R 10a CO, R 11a SH, 및 R lla CH 2 CH(NH 2 )COOH로 표시된, 얻어진 포스포네이트-함유 유사체를, 화합물 23 및 24를 제조하는데 사용한다. 포스포네이트-함유 유사체의 이용에 필요한 방법들은 R 2 R 3 NH, R 5 SH, R 5 CH 2 I, R 10 CO, R 11 SH, 및 R ll CH 2 CH(NH 2 )COOH 화합물을 이용하는데 상기한 것과 동일하다. 예컨대, 반응식 200-204와 반응식 205-207은 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [NH 2 ], [SH]와 같은 그의 전구체를 도표 4의 R 2 R 3 NH 아민 A10a 및 A10b에 도입하여 각각 아민 200.5와 205.10을 얻는 것을 설명한다. 이들 아민을 반응식 13 및 15에 개략된 것과 동일한 반응 (단, 아민 13.1을 각각 200.5 또는 205.10으로 대체시킴)을 이용하여 R 2 R 3 NH가 도표 3의 R 2a R 3a NH인 화합물 23의 제조시 이용한다. 포스포네이트가 부착된 피페라진 퓨란 화합물 200.5의 제조. 반응식 200-204는 R 2 R 3 NH가 R 2a R 3a NH인 포스포네이트 23의 상기 제조방법에 사용된 피페라진 퓨란 아릴 포스포네이트 화합물 200.5의 제법을 설명한다. 반응식 200은 링킹기를 통해 말단 아릴기가 포스포네이트 부분을 갖는 피페라진 바이아릴 포스포네이트의 제법을 도시한다. 시약 200.2의 제조방법은 반응식 201-204에 도시되어 있다. WO02/096359에 설명된 바와 같이 제조된 퓨란 200.1을Gronowitz 등의 방법 (J. Heterocyclic Chemistry, 1995, 35, p. 771)에 의해 팔라듐 촉매 존재 하 아릴 브로마이드 200.2로 처리하여 200.3을 얻는다. 이어서 생성물 200.3을 WO02/096359에 설명된 반응 시퀀스와 조건을 이용하여 피페라진 200.5를 얻는다. R 4 =CH 2 CF 3 인 시약 200.6의 제법 역시 WO02/096359에 설명되어 있다. 또한, Int. J. Pept. Protein Res., 12, 258, 1978에 설명된 바와 같이 실온에서 트리플루오로아세트산 처리에 의해 아민 164.1을 탈보호하고 Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, Third Edition 1999 p. 526-527)에 설명된 바와 같이, 피리딘과 같은 염기 및 알록 클로로 포르메이트로 처리하여, R 4 가 도표 1에 정의된 바와 같은 200.6을 얻는다. 반응식 201은 포스포네이트 부분이 헤테로원자와 알킬 사슬에 의해 페닐 고리에 부착되어 있는 포스포네이트 200.2의 제법을 설명한다. 많은 할로겐화 방향족 화합물이 시판되거나, 쉽게 구입가능한 방향족 화합물로부터 방향족 치환을 통해 생산될 수 있다. 아릴 고리의 염소화 또는 브롬화 방법은 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, 제2판, 1999 p619)에 설명되어 있다. 페놀, 티올 또는 암니 201.1을 Lv가 메탄설포닐옥시 등과 같은 이탈기인 하이드록시메틸 디알킬포스포네이트 140.2의 유도체와 반응시킨다. 반응은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 수행하여 대체 생성물 201.2를 얻는다. 예컨대, 페놀 201.5 (Aldrich) 또는 201.9 (Apollo-Chem)을 Tet. Lett., 1986,27, 1477에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트140.6과 반응시켜 에테르 생성물을 얻는다. 약 50℃에서 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 동몰량의 반응물들을 결합시켜 각각 생성물 201.6과 201.10을 얻는다. 또는, 아민 201.11 (Apollo) 또는 201.7 (Aldrich)을 상기한 바와 같이 염기 존재 하에 디알킬 트리플루오로메틴설포닐옥시메틸 포스포네이트 140.6으로 처리하여 각각 201.12와 201.8을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 페놀 및 아민 대신, 상이한 페놀, 티올 또는 아민 201.1 및/또는 상이한 디알킬 트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸 포스포네이트 140.2를 이용하여, 대응 생성물 201.2를 얻는다. 반응식 202는 아미노알킬 사슬에 의해 포스포네이트기가 부착되어 있는 화합물의 제법을 설명한다. 이 방법에서는, 알데하이드 202.1을 반응식 135에 설명된 바와 같이, 환원적 아민화 조건 하에서 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 202.2와 반응시켜 아민 202.3을 얻는다. 예컨대, 알데하이드 202.4(Aldrich)를 J. Org. Chem., 2000,65, 676에 설명된 바와 같이 제조된 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 166.5 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 아민 202.5를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 알데하이드 202.4 대신 상이한 알데하이드 202.1 및 상이한 포스포네이트 202.2를 이용하여, 대응 생성물 202.3을 얻는다. 반응식 203은 아미드기에 의해 포스포네이트기가 부착되어 있는 아릴 할라이드의 제법을 설명한다. 이 방법에서는, 반응식 1에 설명되어 있는 바와 같이, 카복시-치환된 아릴 할라이드 203.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 202.2와 커플링시켜 아미드 203.2를 얻는다. 예컨대, Bioorg. Med. Chem. Lett.2001, 11,10, p. 1257에 설명된 바와 같이 제조된 2-클로로-4-브로모벤조산 203.4를 디사이클로헥실카보디이미드 존재 하에 디메틸포름아미드 용액 중에서 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 166.5 (J. Org.Chem., 2000,65, 676에 제조방법이 설명됨)와 커플링시켜, 아미드 203.5를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 벤조산 203.4 대신 상이한 벤조산 203.1 및/또는 상이한 아미노알킬 포스포네이트 202.2를 이용하여 대응 생성물 203.2를 얻는다. 반응식 204는 포스포네이트기가 하나의 탄소 리크에 의해 부착되어 있는 포스포네이트-치환된 아릴 할라이드의 제법을 설명한다. 이 방법에서는, J. Org Chem 1987, 52,p. 5419에 설명된 바와 같이, 먼저 벤조산 203.1을 메실화시켜 메틸 에스테르 204.1을 얻은다음 이를 환원제로 환원시켜 알콩로 204.2를 얻는다. 이어서 Syn. 1983, p. 139에 ㅓㄹ명된 바와 같이 트리페닐 포스핀 존재 하에 알콩로 204.2를 헥사브로모에탄과 반응시켜 브로마이드 204.3을 얻는다. 브로마이드 204.3을 소듐 디알킬 포스파이트 204.5 또는 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 생성물 204.4를 얻는다. 예컨대, 상기와 같이 산 204.6 (Lancaster)을 메탄올 및 농축 황산 중에서 환류시킴으로써 메틸 에스테르 204.7로 전환시킨 다음 THF 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 204.8을 얻는다. 이어서 생성물을 Syn. 1983, p. 139에설명된 바와 같이 트리페닐 포스핀 존재 하에 헥사브로모에탄과 반응시켜 브로마이드 204.9를 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35,1371, 1992에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 204.5와 반응시켜 생성물 204.10을 얻는다. 또는, 예컨대 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같이 Arbuzov 반응에 의해 브로모메틸 화합물 204.9를 포스포네이트 204.10으로 전환시킨다. 이 방법에서는, 브로모메틸 화합물 204.9를 약 100℃에서 트리알킬 포스페이트 P(OR) 3 과 함께 가열하여 포스포네이트 204.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 산 204.6 대신 상이한 산 203.1 및 상이한 포스파이트 204.5를 이용하여 대응하는 아릴 할라이드 204.4를 얻는다. 반응식 201-204에 설명된 바와 같이 제조된 포스포네이트-함유 브로모벤젠 유도체를 반응식 200에 설명된 바와 같이 페닐퓨란 피페라진 유도체 200.5로 전환시킨다. 포스포네이트가 부착된 피페라진 옥사졸 화합물 205.10의 제조. 반응식 205-207은 상기와 같이 R 2 R 3 NH가 이제 R 2a R 3a NH인, 포스포네이트 에스테르 23의 제조에 사용된 피페라진 옥사졸 포스포네이트 화합물 205.10의 제법을 도시한다. 반응식 205는 말단 아릴 고리가 포스포네이트 부분을 갖는 피페라진 옥사졸 포스포네이트 205.10의 제법을 설명한다. 산 205.1을 예컨대 J. Med. Chem., 1994, 37, 2918에 설명된 바와 같이 Weinreb 아미드로 변환시킨 다음 예컨대 MeMgBr과 같은 메틸 그리냐르 시약과 반응시킨다. 이 방법의 예는 Org prep Proc Intl 1993, 25, 15에 리뷰되어 있다. 케톤 205.3을 Comprehensive Organic Transformations (RC Larock, 제2판, 1999, p. 710-711)에 설명된 조건을 이용하여 브롬화시킨다. 예컨대, 아세트산 중에서 205.3을 브롬으로 처리하여 205.4를 얻는다. 중간체 205.5-205.9를 경유하여 브로모메틸 화합물 205.4를 피페라진 유도체 205.10으로전환시키는 것은 R 4 가 CH 2 CF 3 이고 A는 H인 관련 화합물에 대해 WO02/096359에 설명된 반응과 방법에 따라 수행한다. 반응식 206은 포스포네이트 부분이 알킬렌 사슬과 헤테로원자 O, S 또는 N에 의해 부착되어 있는 벤조산 포스포네이트의 제법을 설명한다. 이 방법에서는, 벤조산 206.1을 적절한 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, 제3판 1999 ch5 참조)로 보호시킨 다음 Ha가 할로겐과 같은 이탈기인 동몰량의 디알킬 포스포네이트 206.3과 반응시켜 알킬 포스포네이트 생성물 206.4를 얻는다. 알킬화 반응은 염기 존재 하, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행한다. 사용된 염기는 친핵체 206.2의 특성에 의존한다. Y가 O이면, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기가 사용된다. Y가 S 또는 N이면, 세슘 카보네이트나 디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 사용된다. 이 반응에 이어 생성ㅁ ㄹ206.4를 염기 처리하여 산 206.5를 얻는다. 예컨대, 벤조산 206.6(Aldrich)를 에테르 중 0℃에서 디아조메탄과 반응시켜 메틸 에스테르 206.7을 얻거나 또는 산성 메탄올 중에서 간단히 환류시킨다. 60℃에서 아세토니트릴 중 에스테르를 1몰 당량의 디알킬 요오도메틸 포스포네이트 206.8로 처리하여 (Lancaster) 에테르 생성물 206.9를 얻는다. 이 생성물 206.9를 수성 THF 중에서 리튬 하이드록사이드로 처리하여 가수분해시킴으로써 산 206.10을 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 벤조산 206.6 대신 상이한 산 206.1 및/또는 상이한 할로알킬 포스포네이트 206.3을 이용하여, 대응하는 생성물 206.5를 얻는다. 반응식 207은 불포화 및 포화 탄소 사슬에 의해 벤조산 핵에 링크된 포스포네이트 에스테르의 제법을 설명한다. 탄소 사슬 결합은 올레핀계 포스포네이트 207.3을 방향족 브로모 화합물 207.2와 커플링시키는 Heck 반응에 의해 형성된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀과의 커플링은 예컨대 Advanced Organic Chemistry (FA Carey 및 RJ Sundberg, Plenum, 2001, p.503ff) 및 Acc. Chem. Res., 12,146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에 커플링시켜, 커플링된 생성물 207.4를 얻는다. 이중결합을 탈보호 또는 수소첨가시켜 각각 불포화 포스포네이트산 207.5 또는 포화 유사체 207.6을 얻는다. 예컨대, 4-브로모-3-플루오로벤조산 207.7 (Apollo)를 디메틸아미노피리딘 존재 하 t-부탄올과 DCC 처리에 의해 3차 부틸 에스테르 207.8로 변환시킨다. 이어서, J. Med. Chem, 1992,35, 1371에 설명된 바와 같이 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 에스테르 207.8을 디알킬 1-프로페닐 포스포네이트 150.8 (J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 제법이 설명됨)과 반응킨다. 반응은 약 100℃에서 트리에틸아민 존재 하, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 극성 쌍극성 용매 중에서 수행하여, 커플링된 생성물 207.10을 얻는다.Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene and PG M Wuts, Wiley, 제3판 1999 p.406-408)에 설명된 바와 같이 탈보호시켜 산 207.11을 얻는다. 필요에 따라, 반응식 138에 설명된 바와 같이, 예컨대 디이미드를 이용하여, 산 207.11을 촉매적으로 또는 화학적으로 환원시킴으로써 포화 생성물 207.12를 얻는다. 상기 방법을 이용하여, 그러나 산 화합물 207.7 대신, 상이한 산 화합물 207.1 및/또는 상이한 포스포네이트 207.3을 이용함으로써, 대응 생성물 207.5 및 207.6을 얻는다. 반응식 206 및 207에 설명된 바와 같이 제조된 포스포네이트-함유 벤조산을 반응식 205의 공정을 이용하여 페닐옥사졸 피페라진 유도체 205.10을 얻는다. 넬피나비어(넬피나비어) 유사 포스포네이트 프로테아제 억제제(NLPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르의 제조 . 본 발명의 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 4a는 도표 1에서 보여주는 것과 같다. 본원에서 설명된 것과 같은 차후의 화학적 변경은 본 발명의 최종 화합물 합성을 가능하게 한다. 아민 성분 R 2 NHCH(R 3 )CONHBu 6-20e의 구조는 도표 2에서 보여주는 것과 같다. 몇 가지 아민의 특정 입체 이성질체가 제시되었지만, 아민 성분의 모든 입체 이성질체가 사용된다. 도표 2는, t-부틸 아민 5 이외에도, 이에 대응되는 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-메틸벤질 아미드가 본 발명의 포스포네이트 중간체 화합물의 합성에 사용되는다는 것을 설명하는 것이다. 도표 3은 R 4 성분 21-26의 구조를 도시한 것이다. 도표 4a-4c는 카복시산 성분 COOH, C1-C49의 구조를 설명하는 것이다. 중간체 화합물 1 내지 4a는 부착된 구조에 "링크(link)"로 표시된, 변경 가능한 연결기(linking group)에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분(부분)을 편입(incorporate)한다. 도표 5 및 5a는 구조 1-4a에 존재하는 연결기 38-59의 예를 설명하는 것으로서, "등"이라는 것은 골격, 예를 들면 넬피나비어를 의미한다. 반응식 1-50은 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-4a와, 이들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성을 설명하는 것이다. 도표 1. 포스포네이트 에스테르 중간체 화합물의 구조 도표 2. 아민 성분 R 2 NHCH(R 3 )CONHBu t 의 구조 도표 3. R 4 성분의 구조 도표 4a. R 5 COOH 성분의 구조 도표 4b. R 5 COOH 성분의 구조 도표 4c. R 5 COOH 성분의 구조 도표 5. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 도표 5a. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 반응성 치환기의 보호 이용되는 반응 조건에 따라, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 지식에 따라 특정 반응성 치환기를, 설명된 반응 순서에 선행하는 보호 반응에 의하여, 원하지 않는 반응으로부터 보호하고, 추후에 이들 치환기를 탈보호 하여야 한다. 작용기의 보호 및 탈보호는 예를 들면, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, 1990에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 동반되는 반응식에 예를 들면 [OH], [SH]와 같이 제시되어 있다. X=S인 포스포네이트 중간체 1의 제조 . 반응식 1-3은 X=S이고, 그룹 링크-P(O)(OR l ) 2 가 벤조산 부분에 부착되어 있는 포스포네이트 중간체 1의 합성을 보여준다. 반응식 1은 포스포네이트 중간체 화합물 1 또는 이들에 대한 전구체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 제조 방법이 Tet. Lett., 2000, 41, 7017에 설명되어 있는 4-아미노-테트라하이드로-퓨란-3-올 60을 카복시산 61과 반응시키거나 또는 그 제조 방법이 아래에 설명되어 있는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 62를 생성시킨다. 카복시산 및 유도체의 반응에 의하여 아미드를 제조하는 방법은 예를 들면 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p274에 설명되어 있다. 카복시산을, 예컨대 디시클로헥실카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에서, 임의로 예컨대 하이드록시벤조트리아졸 존재 하에서, 예컨대 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성(non-protic) 용매 내에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 먼저 산 염화물 또는 무수물과 같은 활성화 유도체로 전환시키고, 이어서 예컨대 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻을 수도 있다. 바람직하게는, 카복시산을 먼저 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 산 염화물로 전환한다. 이어서, X가 Cl인 산 염화물 61을, 탄산수소나트륨과 같은 무기 약염기 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매내에서, 같은 몰수의 아민 60과 상온에서 반응시켜 아미드 62를 얻는다. 이와 같은 방법으로 얻은 테트라하이드로퓨란 부분 상의 하이드록시기를 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서, 설포닐 클로라이드와 반응시켜 p-톨루엔설포닐 등과 같은 이탈기로 전환한다. 바람직하게는, 하이드록시 아미드 62를 피리딘 내에서 같은 몰수의 메탄설포닐 클로라이드와 상온에서 반응시켜 메탄설포닐 에스테르 63을 얻는다. 이어서 적합한 설포닐 에스테르 이탈기를 갖는 생성물 63을 산 촉매 전위 반응(rearrangement)시켜 이소옥사졸린 64를 얻는다. 전위 반응은 강산 촉매와 카복시산 무수물과 같은 아실화제 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 메실레이트 63을 약 0℃에서 약 5 몰%의 황산과 같은 강산 존재 하에 아세트산 무수물과 같은 아실화제에 용해시켜 이소옥사졸린 메실레이트 64를 얻는다. 그 다음으로는, 예컨대 메실레이트기와 같은 이탈기는 아민과 치환 반응(displacement reaction)을 하게 된다. 화합물 64를 알콜과 같은 양성자성 용매 내에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 도표 2에 정의된 것과 같은 아민 5와 반응시켜 치환 반응 생성물 65를 얻는다. 바람직하게는, 메실레이트 화합물 64를 상온에서 과량의 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 같은 몰수의 아민 5와 반응시켜 생성물 65를 얻는다. 이어서 이소옥사졸린 화합물 65를, 도표 3에 나타낸 것과 같은, R 4 가 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2-나프틸인 티올 R 4 SH 66과 반응시켜 티오에테르 1을 얻는다. 이 반응은 유기 또는 무기 약염기 존재 하에, DMF, 피리딘 또는 알콜과 같은 극성 용매 내에서 수행되어 생성물 1을 얻는다. 바람직하게는, 이소옥사졸린 65를 상온에서 메탄올 내에서 과량의 탄산수소칼륨와 같은 염기 존재 하에 같은 몰수의 티올 R 4 SH 66과 반응시켜 티오에테르 1을 얻는다. 대안으로서, 반응식 2에 나타낸 반응에 의하여 화합물 1을 얻을 수도 있다. 이 반응 순서에 있어서, J. Org. Chem, 2000, 65, 1623에 설명된 방법으로 제조된 메탄설폰산 2-벤조일옥시카보닐아미노-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 67을 앞에서 정의된 것과 같은 티올 R 4 SH 66과 반응시켜 티오에테르 68을 얻는다. 이 반응은 예컨대, 피리딘, DMF 등과 같은 적합한 용매 내에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에, 0 내지 80℃에서 1-12 시간 동안 수행되어 68을 얻는다. 바람직하게는 메실레이트 67을, 약 50℃에서, 톨루엔과 물과 같이 물-비혼화성(immiscible) 유기 용매의 혼합물 내에서 예컨대, 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상이동 촉매(phase-transfer catalyst) 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기 존재 하에 같은 몰수의 티올 R 4 SH 66과 반응시켜 생성물 68을 얻는다. 화합물 68에 존재하는 1,3-디옥솔란 보호기를 산 촉매 가수 분해 또는 반응성 카보닐 화합물과의 교환으로 제거하여 디올 69를 얻는다. 1,3-디옥솔란을 대응되는 디올로 전환하는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, 1990, p.191에 설명되어 있다. 예컨대, 1,3-디옥솔란 화합물 68을 물과 유기 용매의 혼합물 내에서 촉매량의 산과 반응시켜 가수 분해 한다. 바람직하게는, 1,3-디옥솔란 68을 염산을 함유하는 메탄올 수용액에 용해시키고 약 50℃로 가열하여 생성물 69를 얻는다. 이어서 디올 69의 1차 하이드록시기를 예컨대, 펜타플루오로벤조일 클로라이드 또는 모노- 또는 디-니트로벤조일 클로라이드와 같이, 전자를 끌어당기는(electron-withdrawing) 아실 할라이드와 반응시켜 선택적으로 아실화한다. 이 반응은 무기 또는 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 디올 69와 4-니트로벤조일 클로라이드를 상온에서 2-피콜린과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 에틸 아세테이트와 같은 용매 내에서 반응시켜 에스테르 70을 얻는다. 그 다음, 하이드록시 에스테르 70을 저온에서 염기 존재 하에 비양성자성 극성 용매 내에서 메탄설포닐 클로라이드, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 같은 설포닐 클로라이드와 반응시켜 대응되는 설포닐 에스테르 71을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 카비놀 70과 메탄설포닐 클로라이드를 약 10℃에서 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 내에서 반응시켜 메실레이트 71을 얻는다. 그 다음, 화합물 71을 가수 분해-고리화 반응시켜 옥시란 72를 얻는다. 화합물 71에 존재하는 메실레이트 또는 이와 유사한 이탈기가 하이드록시드 이온으로 치환되어 카비놀이 생성되고, 분리 과정 없이, 자발적으로 4-니트로벤조에이트의 제거 반응에 의하여 옥시란 72로 전환된다. 이와 같은 전환을 유효하게 하기 위하여 설포닐 에스테르 71을 유기 용매 수용액 내에서 알칼리 금속 하이드록시드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록시드와 반응시킨다. 바람직하게는, 메실레이트 71을 상온에서 디옥산 수용액 내에서 수산화칼륨과 약 1 시간 동안 반응시켜 옥시란 72를 얻는다. 이어서 옥시란 화합물 72를 아민 5로 처리하여 위치 선택적 개환 반응시켜 아미노알콜 73을 얻는다. 상기 아민과 옥시란을 양성자성 유기 용매 내에서, 임의로 추가의 물 존재 하에 0 내지 100℃에서 및 무기 염기 존재 하에 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 생성물 73을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 반응물 5와 72를 약 60℃에서 메탄올 수용액 내에서 탄산칼륨 존재 하에 약 6 시간 동안 반응시켜 화합물 73을 얻는다. 생성물 73에 존재하는 카보벤질옥시 (cbz) 보호기를 제거하여 유리 아민 74를 얻는다. cbz 기의 제거 방법은 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, p. 335에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매 수소화 반응 및 산 또는염기 가수 분해를 포함한다. 예컨대, cbz로 보호된 아민 73을 유기 용매 수용액 또는 알콜 수용액 내에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록시드와 반응시켜 유리 아민 74를 얻는다. 바람직하게는, 화합물 73을 이소프로판올과 같은 알콜 내에서 수산화칼륨과 60℃에서 반응시키는 것에 의하여 cbz 기를 제거하여 아민 74를 얻는다. 그 다음, 얻어진 아민 74를 60을 62로 전환하는 것에 대하여 앞에서 설명한 것과 같은 조건을 이용하여 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 61로 아실화하여 최종 아미드 생성물 75를 얻는다. 전술한 반응식 1과 2에 제시된 반응들은 A가 본원에서 설명된 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 중의 어느 하나인 중간체 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 3은 A가 OH, SH, NH인 화합물 75를 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 1로 전환하는 것을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조를 설명하는 이하의 반응식 20-48에 설명되어 있다. X = S인 포스포네이트 중간체 2의 제조. 링크-P(O)(OR l ) 2 기가 페닐티오 부분에 부착되어 있는 포스포네이트 화합물 2의 합성은 반응식 4에 제시되어 있다. 이 반응 순서에 있어서, 그 제조 방법이 Tet. Lett., 2000, 41, 7017에 설명되어 있는 4-아미노-테트라하이드로-퓨란-3-올 60을, 반응식 1에서 아미드 62의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 같은 조건을 이용하여, 카복시산 또는 이의 활성화 유도체, R 5 COX 76과 반응시켜 아미드 77을 얻는다. 화합물 77과, 카복시산 R 5 COOH가 도표 4c에 정의된 것과 같은 카본산 유도체 C36-C49 중의 하나인, 이하에서 설명되는 것과 같은 이와 유사한 아실화 생성물은 카바메이트이다. 카바메이트의 제조 방법은 이하에서 설명된다 (반응식 50). 이어서 아미드 생성물 77은 반응식 4에 나타낸 반응 순서에 따라 이소옥사졸린 화합물 80으로 전환된다. 이와 같은 전환 순서의 조건은 반응식 1에서 이소옥사졸린 65의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 동일하다. 그 다음, 이소옥사졸린 화합물 80을 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 본원에 설명된 OH, SH, NH와 같은 이들의 전구체 중의 하나인 티올 화합물 66과 반응시켜 티오에테르 81을 얻는다. 이 반응의 조건은 앞에서 티오에테르 1의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 설명한 것과 동일하다. 대안으로서, 티오에테르 81은 반응식 5에 나타낸 반응 순서에 따라 제조될 수도 있다. 이 반응 순서에 있어서는 전술한 것과 같은 1,3-디옥솔란 메실레이트 화합물 67을 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 본원에 설명된 OH, SH, NH와 같은 이들의 전구체 중의 하나인 티올 화합물 66과 반응시켜 티오에테르 82를 얻는다.이 반응의 조건은 앞에서 티오에테르 68의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 설명한 것과 동일하다. 그 다음, 이와 같은 방법으로 얻은 티오에테르 82를 반응식 2에 나타낸 반응 순서에 따라 화합물 81로 전환한다. 전술한 반응식 4와 5에 나타낸 반응들은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 본원에 설명된 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 하나인 중간체 81의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 6은 A가 OH, SH, NH인 화합물 81을 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 2로 전환하는 반응을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 반응식 20-48에 제시된 것과 같으며, 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법에 대한 설명 부분에 논의되어 있다. X = S인 포스포네이트 중간체 3의 제조 . X = S이고, 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기가 t-부틸 부분에 부착되어 있는 포스포네이트 중간체 3이 반응식 7과 8에 따라 제조된다. 앞에서 그 제조 방법이 설명된 이소옥사졸린 79를, 반응식 7에서 보여주는 바와 같이, 64의 65로의 전환 반응 (반응식 1)에 대하여 설명된 조건을 이용하여 아민 83과 반응시켜 생성물 84를 얻는다. 이어서 이들 화합물은 전술한 방법 (반응식 1)에 따라 B가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 85로 전환된다. 대안으로서, 상기 화합물 85는 반응식 8에 나타낸 반응에 의하여 제조될 수도 있다. 이 방법에 있어서, 그 제조 방법(반응식 2)이 앞에 설명되어 있는 옥시란 72를, 72를 73으로 전환하는 반응 (반응식 2)에서 설명한 반응 조건을 이용하여, 아민 83과 반응시켜 하이드록시아민 86을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 전술한 절차를 이용하여 B가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 85로 전환한다. 전술한 반응식 7과 8에 나타낸 반응들은 A가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체기 중의 어느 하나인 중간체 85의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 9는 A가 OH, SH, NH인 화합물 85을 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 3으로 전환시키는 것을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20 내지 48에 설명되어 있다. X = S인 포스포네이트 중간체 4의 제조 . 링크-P(O)(OR l ) 2 기가 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 부착된 포스포네이트 중간체 4의 제조 방법이 반응식 10 내지 12에 제시되어 있다. 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 그 제조 방법(반응식 4)이 앞에서 설명된 이소옥사졸린 메실레이트 79를 그 제조 방법이 이하에서 설명되는 아민 88과 반응시킨다. 이 반응은 65의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 설명한 절차를 이용하여 수행된다. 이어서 반응 생성물 89를 전술한 절차(반응식 1)를 이용하여 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 본원에 설명된 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 90으로 전환한다. 대안으로서, 상기 화합물 90은 반응식 11에 나타낸 반응에 의하여 제조될 수도 있다. 이 반응식에 있어서, 앞에서 그 제조 방법 (반응식 2)이 설명된 옥시란 72를 73 (반응식 2)의 제조 방법에 대하여 설명된 조건을 이용하여 아민 88과 반응시켜 하이드록시아민 91을 얻는다. 이어서 이 화합물을 1 (반응식 2)의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명된 반응식 및 조건을 이용하여 B가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 90으로 전환한다. 전술한 반응식 10과 11에 나타낸 반응들은 B가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 어느 하나인 중간체 90의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 12는 B가 OH, SH, NH인 화합물 90을 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 4로 전환하는 반응을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20-48에 설명되어 있다. X가 직접 결합(direct bond)인 포스포네이트 중간체 1의 제조 방법 반응식 13에서 보여주는 것과 같이, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1997, 40, 1995 및 Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2885, 1995에 설명되어 있는 X가 H인 옥시란 92를 아민 5와 반응시킨다. 이들 화합물을 73의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여 반응시켜 하이드록시아민 93을 얻는다. 이어서 이 화합물을 화합물 1의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 절차를이용하여 A가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 하나인 화합물 94로 전환한다. 반응식 14는 A가 OH, SH, NH인 화합물 94를 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 1로 전환하는 것을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20-43에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 중간체 2의 제조 방법 . X가 직접 결합이고, 링크-P(O)(OR l ) 2 가 페닐 고리에 부착되어 있는 화합물 2의 제조 방법이 반응식 14a와 14b에 설명되어 있다. 반응식 14a에 나타낸 절차에 있어서, 이하 (반응식 45)에서 설명된 방법에 따라 제조되는 에폭시드 14a-1을 하이드록시아민 73의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명된 조건을 이용하여 아민 5와 반응시켜 하이드록시아민 14a-2를 얻는다. TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 3판 1999, p.520-522에 설명된 방법에 따라 BOC 보호기를 제거한 후에, 후자의 화합물을 카복시산 R 5 COOH 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 14a-3으로 전환한다. 이 반응의 조건은 아미드 62의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서설명한 것과 동일하다. 반응식 14a에 나타낸 반응들은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH 2 와 같은 이들의 전구체 중의 하나인 화합물 14a-3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 14b는 A가 OH, SH, NH 2 인 화합물 14a-3을 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 2로 전환시키는 반응을 설명하는 것이다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20-48에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 중간체 3의 제조 방법 . 반응식 15에 나타낸 바와 같이, X가 H인 옥시란 92를 포스포네이트 또는 그 전구체기가 t-부틸기에 부착되어 있는 아민 83과 반응시켜 생성물 95를 얻는다. 이 반응의 조건은 화합물 73의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 이어서 이 화합물을 화합물 1의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 본원에서 설명된 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 기 중의 하나인 화합물 96으로 전환한다. 반응식 16은 B가 OH, SH, NH인 화합물 96을 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 3로 전환하는 것을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20-48에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 중간체 4의 제조 . 반응식 17에서 보여주는 바와 같이, 옥시란 92를, 포스포네이트 또는 그 전구체기가 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 부착되어 있는 아민 88과 반응시켜 생성물 97을 얻는다. 이 반응의 조건은 화합물 73의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 이어서 이 화합물을 화합물 1의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 B가 본원에 설명된 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 OH, SH, NH와 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체 중의 하나인 화합물 98로 전환한다. 반응식 18은 B가 OH, SH, NH인 화합물 98을 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물 4로 전환시키는 것을 보여준다. 이와 같은 전환 방법은 포스포네이트 함유 반응물의 제조 방법을 설명하고 있는 이하의 반응식 20-48에 설명되어 있다. 반응식 13-18은 X가 직접 결합이고, 페닐환이 치환되지 않은 것이거나 또는4 위치에 보호된 하이드록시기를 갖는 것인 화합물 1,3 및 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19는 X가 직접 결합이고, 페닐환이 4번위치에 전술한 것(도표 3)과 같은 서로 다른 치환기를 갖는 것인 화합물 1, 3 및 4의 합성 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 그 제조 방법이 US Patent 5,492,910에 설명되어 있는 [2-(4-하이드록시-페닐)-1-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 99를 예컨대, 요오드화에틸, 벤질 클로라이드, 브로모에틸 모르폴린 또는 브로모아세틸 모르폴린과 같은 적당한 알킬화제와 반응시킨다. 이 반응은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 예컨대, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 바람직하게는 하이드록시 화합물 99를 상온에서 디클로로메탄내에서 디이소프로필에틸아민 존재 하에 같은 몰수의 알킬화제와 반응시켜 에테르 생성물 100를 얻는다. 이어서 화합물 100을 앞에서 반응식 13-18에 대하여 설명한 것과 같은 조건을 이용하여 X가 직접 결합이고 R이 반응식 19에서 정의된 것과 같은 것인 생성물 1, 3 및 4로 전환한다. 포스포네이트 치환기를 갖는 티오페놀 유도체 R 4 SH의 제조 티올을 제조하기 위한 다양한 방법이 The Chemistry of the thiol Group, S. Patai, Ed., Wiley, 1974, Vol. 14, Part 3, p42에 설명되어 있다. SH기의 보호/탈보호 포스포네이트 부분을 갖는 티오페놀의 제조 방법은 반응식 20-30에 나타낸 것과 같다. 원하지 않는 반응을 피하기 위해서는 SH기를 보호하는 것과, 제시된 전환 후에 탈보호하는 것이 필요하다. 보호된 SH기는 반응식에 [SH]로 표시된다. SH기의 보호 및 탈보호는 다수의 문헌에 설명되어 있다. 예를 들면, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp.277-308에는 다수의 SH 보호기의 도입 및 제거 방법이 설명되어 있다. 일련의 주어진 반응을 위한 SH 보호기의 선택에는 이용되는 반응 조건에서 안정하여야 하고, 바람직하지 않은 반응의 발생 없이 보호기가 반응 순서의 마지막에 제거될 수 있어야 한다. 이하의 설명에서, 적당한 보호 및 탈보호 방법이 제시된다. 반응식 20은 포스포네이트 부분이 직접 방향족환에 결합되어 있는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 할로 치환 티오페놀이 적합한 보호 절차로 보호된다. 이어서 보호된 화합물 101을 전이 금속 촉매의 영향 하에 디알킬 포스파이트 102와 커플링시켜 생성물 103을 얻는다. 이어서 이 생성물을 탈보호하여 유리 티오페놀 104를 얻는다. 이 절차에 적합한 보호기는 트리페닐메틸 등과 같은 알킬기를 포함한다. 팔라듐(0) 촉매가 이용되며, 이 반응은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 것과 같이, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. 바람직하게는, 3-브로모티오페놀 105를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 284에 설명된 것과 같이 9-플루오레닐메틸 유도체로 전환시켜 보호하고, 생성물 106을 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민 존재 하에 톨루엔 내에서 디알킬 포스파이트와 반응시켜 생성물 108을 얻는다. 그 다음, 예컨대 J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1501, 1986에 설명된 것과 같이, 유기 보조 용매 존재 하에 암모니아수로 처리하여 탈보호하여 티올 109을 얻는다. 전술한 절차에 따라 브로모 화합물 105 대신에 다른 브로모 화합물 101을 사용하여, 대응되는 티올 104를 얻는다. 반응식 21은 직접 부착된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀을 얻기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 적합하게 보호된 할로 치환 티오페놀 101을 예컨대 마그네슘과의 반응 또는 알킬리튬 시약과의 금속 교환 반응으로 금속화하여 금속화 유도체 110을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스페이트 111과 반응시켜 생성물 103을 얻는다. 바람직하게는, 4-브로모티오페놀 112를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 287에 설명된 것과 같이, S-트리페닐메틸(트리틸) 유도체 113으로 전환한다. 그 생성물을 저온에서 에테르성 용매 내에서 부틸리튬과 반응시켜 리튬 유도체 114로 전환시키고, 얻어지는 리튬화 화합물을 디알킬 클로로디에틸 포스파이트 115와 반응시켜 포스포네이트 116을 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 31, 1118, 1966에 설명된 방법에 따라, 묽은 염산 아세트산 용액으로 처리하는 것에 의하여 트리틸기를 제거하여 티올 117을 얻는다. 전술한 절차에 따라, 할로 화합물 112 대신에 다른 할로 화합물 101을 사용하여, 대응되는 티올 104를 얻는다. 반응식 22는 포스포네이트기가 하나의 탄소 링크에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트-치환 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 메틸-치환 티오페놀을 자유 라디칼 브롬화하여 브로모메틸 생성물 118을 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 119 또는 트리알킬 포스파이트와 반응시키면 치환 또는 전위 생성물 120이 얻어지며, 이를 탈보호하여 티오페놀 121을 얻는다. 바람직하게는, 2-메틸티오페놀 123을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 바에 따라 벤조일 유도체 124로 전환시켜 보호한다. 이어서 생성물을 N-브로모석신이미드 에틸 아세테이트 용액과 반응시켜 브로모메틸 생성물 125를 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 방법에 따라 소듐 디알킬 포스파이트 119와 반응시켜 생성물 126을 얻는다. 대안으로서, 브로모메틸 화합물 125를 예컨대 Handb. Organophosphorus Chem, 1992, 115에 설명된 것과 같은 Arbuzov 반응에 의하여 포스포네이트 126으로 전환시킬 수 있다. 이 절차에서는 브로모메틸 화합물 125를 100℃에서 트리알킬 포스페이트 P(OR 1 ) 3 과 함께 가열하여 포스포네이트 126을 생성시킨다. 126의 탈보호는 예컨대 J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 것과 같은 방법으로 암모니아수로 처리하여 티올 127을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모메틸 화합물 125 대신 다른 브로모메틸 화합물 118을 사용하여, 대응되는 티올 121을 얻는다. 반응식 23은 산소 또는 황에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시 또는 티오-치환 티오페놀 128을 예컨대 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 것과 같은 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시알킬포스포네이트 129와 반응시켜 커플링 생성물 130을 얻는다. 탈보호 반응에 의하여 O 또는 S 연결 생성물 131을 얻는다. 바람직하게는, 기질, 예컨대 3-하이드록시티오페놀 132는 전술한 바와 같이 1 당량의 트리틸 클로라이드와의 반응에 의하여 모노트리틸 에테르 133으로 전환된다. 이 화합물을 Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 방법에 따라, 벤젠 내에서 디에틸 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 134와 반응시켜 에테르 화합물 135를 얻는다. 전술한 바와 같이 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 136을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 132 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 128을 사용하여, 대응되는 티올 131을 얻는다. 반응식 24는 산소, 황 또는 질소에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 O, S 또는 N-치환 티오페놀 137을 활성화된 에스테르, 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 138의 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시켜 커플링 생성물 139를 얻는다. 탈보호하여 티올 140을 얻는다. 예컨대, 기질,4-메틸아미노티오페놀 141을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 방법에 따라 1 당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 생성물 142를 얻는다. 이 물질을 예컨대, 그 제조 방법이 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명되어 있는 디에틸트리플루오로메탄설포닐메틸 포스포네이트 143과 반응시켜 치환 생성물 144를 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 포스포네이트 143과 아민 142를 상온에서 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 포스포네이트 생성물 144를 얻는다. 예컨대 J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같이, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 2분 동안 처리하여 탈보호하여 티오페놀 145를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오아민 142 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 137 및/또는 다른 포스포네이트 138을 사용하여, 대응되는 생성물 140을 얻는다. 반응식 25는 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 146 상에서 친핵성 치환 반응을 이용하여 헤테로 원자와 여러 개의 탄소로 이루어진 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환 페놀 137을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 146와 반응시켜 생성물 147을 얻는다. 탈보호하여 유리 티오페놀 148을 얻는다. 예를 들면, 3-하이드록시티오페놀 149를 전술한 바와 같은 S-트리틸 화합물 150으로 전환한다. 이어서 이 화합물을 예컨대, 그 합성 방법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 151과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에, 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매 내에서 수행되어티올 153이 얻어진다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 149 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 137 및/또는 다른 포스포네이트 146을 사용하여, 대응되는 생성물 148을 얻는다. 반응식 26은 포화 및 불포화 탄소 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 보여준다. 탄소 사슬 결합(linkage)은 올레핀성 포스포네이트 155가 방향족 브로모 화합물 154와 커플링되는 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 형성된다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 브로모-치환 티오페놀 154를 말단에서 불포화된 포스포네이트 155와 반응시켜 생성물 156을 얻는다. 탈보호 또는 이중 결합의 수소화에 이은 탈보호에 의하여 각각 불포화된 포스포네이트 157 또는 이의 포화 동족체(analog) 159를 얻는다. 예를 들면, 3-브로모티오페놀을 전술한 바에 따라 S-Fm 유도체 160으로 전환하고, 이 화합물을 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디에틸 1-부테닐 포스포네이트 161과, 예컨대 J. Med. Chem, 1992, 35, 1371에 설명된 것과 같은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에 반응시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 비극성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 약 100℃에서 수행되어 커플링 생성물 162가 얻어진다. 이어서 전술한 방법으로 탈보호하여, 티올 163을 얻는다. 임의로, 초기에 생성된 불포화된 포스포네이트 162를 촉매로서 예컨대 팔라듐/탄소를 이용하여 촉매화 수소화 반응시켜 포화 생성물 164를 얻고, 이를 탈보호하여 티올 165를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 160 대신에 다른 브로모 화합물 154 및/또는 다른 포스포네이트 155를 사용하여, 대응되는 생성물 157과 159를 얻는다. 반응식 28은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 57에 설명된 방법에 따라 브로모벤젠과 페닐보론산 사이의 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매화 커플링 반응에 의하여 아릴 연결 포스포네이트 에스테르 169을 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 황-치환 페닐보론산 166은, 예컨대 J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 방법에 따라, 보호된 브로모-치환 티오페놀에 적용되는 금속화-보론화 반응 순서에 의하여 얻어질 수 있다. 이어지는 커플링 반응으로 디아릴 생성물 168을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 169를 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 297에 설명된 방법에 따른 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 tert-부틸클로로디메틸실란과의 반응에 의한 4-브로모티오페놀의 보호 및 이에 이어지는 J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같은 부틸리튬으로의 금속화 및 보론화로 보로네이트 170을 얻는다. 이 물질을 그 제조 방법이 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명되어 있는 디에틸 4-브로모페닐포스포네이트 171과, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기 존재 하에서 반응시켜, 커플링 생성물 172를 얻는다. 예컨대 무수 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 이용하는 탈보호에 의하여 티올 173을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 보로네이트 170 대신에 다른 보로네이트 166 및/또는 다른 포스포네이트 167을 사용하여, 대응되는 생성물 169를 얻는다. 반응식 29는 포스포네이트 부분이 방향족 또는 헤테로방향족환을 갖는 사슬에 의하여 티오페닐기에 연결된 디알킬 포스포네이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 O, S 또는 N-치환 티오페놀 137을 예컨대, 동일한 몰수의 비스(브로모-메틸) 치환 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트 사이의 Arbuzov 반응에 의하여 제조되는 디알킬 브로모메틸-치환 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 174와 반응시킨다. 이어서 반응 생성물 175를 탈보호하여 티올 176을 얻는다. 예컨대, 1,4-디머캅토벤젠을 피리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시켜 모노벤조일 에스테르 177로 전환한다. 그 다음, 모노 보호 티올 177을 예컨대 그 제조 방법이 Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 설명되어 있는 디에틸 4-(브로모메틸) 페닐포스포네이트 178과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 얻어지는 티오에테르 생성물 179를 전술한 바와 같이 탈보호하여 티올 180을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오페놀 177 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 137 및/또는 다른 포스포네이트 174를 사용하여, 대응되는 생성물 176을 얻는다. 반응식 30은 부착된 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 고리를 형성하는 것인 포스포네이트-함유 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 티오페놀 181, 예컨대 인돌린 (XY가 (CH 2 ) 2 인), 인돌 (XY가 CH=CH인) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY가 (CH 2 ) 3 인)을 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 디알킬트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 138과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 182를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 183을 얻는다. 티오-치환 인돌린의 제조 방법은 EP 209751에 설명되어 있다. 티오 치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 대응되는 하이드록시-치환 화합물로부터 예를 들면 J. Org. Chem, 31, 3980, 1966에 설명된 것과 같은 디메틸티오카바모일 에스테르의 열 전위 반응(thermal rearrangement)에 의하여 얻어질 수도 있다. 하이드록시-치환 인돌의 제조 방법은 Syn., 1994, 10, 1018에 설명되어 있고, 하이드록시 치환 인돌린의 제조 방법은 Tet. Lett., 1986, 27, 4565에 설명되어 있으며, 하이드록시-치환 테트라하이드로퀴놀린의 제조 방법은 J. Het. Chem., 1991, 28, 1517 및 J. Med. Chem., 1979, 22, 599에 설명되어 있다. 티오-치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 대응되는 아미노 and 브로모 화합물로부터 각각 Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 설명된 것과 같은 디아조화 또는 Comprehensive Organic Functional Group Preparations, AR Katritzky 등 편집Pergamon, 1995, Vol. 2, p. 707에 설명된 것과 같은 유도체화 유기 리튬 또는 마그네슘 유도체와 황의 반응에 의하여 얻어질 수도 있다. 예컨대, 그 제조 방법이 EP 209751에 설명되어 있는 2,3-디하이드로-lH-인돌-5-티올 184를 전술한 것과 같은 벤조일 에스테르 185로 전환시키고, 이 에스테르를 화합물 144의 제조 방법 (반응식 24)에 대하여 설명한 조건을 이용하여 트리플레이트 143과 반응시켜 포스포네이트 186을 얻는다. 예컨대, 전술한 것과 같은, 묽은 암모니아수와의 반응으로 탈보호하여 티올 187을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 184 대신에 다른 티올 181 및/또는 다른 트리플레이트 138을 사용하여, 대응되는 생성물 183을 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 벤조산 유도체의 제조 방법 반응식 31은 포스포네이트 부분이 페닐환과 직접 부착되어 있는 하이드록시메틸벤조산 반응물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모 하이드록시 메틸 벤조산 188을 할로겐-메틸 교환 반응시켜 유기 금속 중간체 189를 얻는다. 이 화합물을 클로로디알킬 포스파이트 115와 반응시켜 페닐포스포네이트 에스테르 190을 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 191을 얻는다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 55, 1676, 1933에 설명된 것과 같은 3-하이드록시-2-메틸벤조산의 브롬화에 의하여 제조되는 4-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 192를 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산염화물로 전환한다. 그 다음, 산화물을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 268에 설명된 것과 같이 3-메틸-3-하이드록시메틸옥세탄 193과 반응시켜 에스테르 194를 얻는다. 이 화합물을 0℃에서 보론 트리플루오라이드로 처리하여 OBO 에스테르로 알려져 있는 오르쏘에스테르 195로 전위도록 한다. 이 물질을 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 예컨대 tert-부틸 클로로디메틸실과 같은 실릴화제로 처리하여 실릴 에테르 196을 얻는다. 할로겐-금속 교환 반응을 화합물 196을 부틸리튬과 반응시키는 방법으로 수행하고, 리튬화 중간체를 클로로디알킬포스파이트 115와 커플링시켜 포스포네이트 197을 생성시킨다. 예컨대 Can. J. Chem., 61, 712, 1983에 설명된 것과 같이, 피리딘 수용액 내에서 4-톨루엔설폰산으로 처리하여 탈보호하여 OBO 에스테르와 실릴기를 모두 제거함으로써 카복시산 198을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 192 대신에 다른 브로모 화합물 188을 사용하여, 대응되는 생성물 191을 얻는다. 반응식 32는 포스포네이트 부분이 하나의 탄소 링크에 의하여 연결된 것인 하이드록시메틸벤조산 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 디메틸 하이드록시벤조산 199를 보롬화제와 반응시켜 벤질 보롬화 되도록 한다. 생성물 200을 소듐 디알킬 포스파이트 119와 반응시켜 벤질 브로마이드의 치환 반응이 일어나도록 하여 포스포네이트 201을 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Can. J. Chem., 1970, 48, 1346에 설명되어 있는 2,5-디메틸-3-하이드록시벤조산 203을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 2판 1990, p. 17에 설명된 것과 같이 과량의 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 에테르 에스테르 204를 얻는다. 이 반응은 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은불활성 용매 내에서 수행된다. 이어서 생성물 204를 보롬화제, 예를 들면 N-브로모석신이미드와, 예컨대, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 내에서 환류시켜 브로모메틸 생성물 205를 얻는다. 이어서 이 화합물을 화합물 120의 제조 방법 (반응식 22)에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여 소듐 디알킬 포스파이트 119와 반응시켜 포스포네이트 206을 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298에 설명된 것과 같은, 메탄올 내에 존재하는 흔적량의 무기산(mineral acid)으로 간단히 처리하는 것에 의한 탈보호로 카복시산 207을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 화합물 203 대신에 다른 메틸 화합물 199를 사용하여, 대응되는 생성물 202를 얻는다. 반응식 33은 포스포네이트기가 산소 또는 황 원자에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트-함유 하이드록시메틸벤조산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 하이드록시- 또는 머캅토-치환 하이드록시메틸 벤조산 208을 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 134와 Mitsonobu 반응 조건 하에서 반응시켜 커플링 생성물 209를 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 210을 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257에 설명되어 있는 3,6-디하이드록시-2-메틸벤조산 211을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 253에 설명된 것과 같이 디페닐디아조메탄으로 처리하여 디페닐메틸 에스테르 212로 전환한다. 이어서 생성물을, 예컨대, tert-부틸클로로디메틸실란과 같은 실릴화제 1 당량과, 화합물 170의 제조방법에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여 반응시켜, 모노-실릴 에테르 213을 얻는다. 이어서 이 화합물을 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 134와 화합물 130의 제조 방법 (반응식 23)에 대하여 전술한 것과 같은 Mitsonobu 반응 조건 하에서 반응시켜 커플링 생성물 214를 얻는다. 예컨대 J. Chem. Soc., C, 1191, 1966에 설명된 것과 같이, 상온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호함으로써 페놀성 카복시산 215를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 211 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 208을 사용하여, 대응되는 생성물 210을 얻는다. 반응식 34는 불포화 또는 포화 탄소 사슬에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에 있어서, 디알킬 알케닐포스포네이트 216이 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여, 적절하게 보호된 브로모 치환 하이드록시메틸벤조산 217과 커플링된다. 생성물 218을 탈보호하여 포스포네이트 219를 얻거나, 또는 촉매 수소화 반응시켜 포화 화합물을 얻고, 이를 탈보호하여 대응되는 카복시산 220을 얻는다. 예컨대, WO 9218490에 설명된 방법으로 제조되는 5-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 221을 전술한 것과 같이 실릴 에테르 OBO 에스테르 222로 전환한다. 이 화합물을 예컨대, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 4-부텐-1-일포스포네이트 223과 화합물 156의 제조 방법 (반응식 26)에 대하여 앞에서 설명된 조건을 이용하여 커플링시켜 생성물 224를 얻는다. 이 화합물을 전술한 것과 같이 각각 탈보호 또는 수소화/탈보호하여 각각 불포화 및 포화 생성물 225 및 227을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 221 대신에 다른 브로모 화합물 217 및/또는 다른 포스포네이트 216을 사용하여, 대응되는 생성물 219 및 220을 얻는다. 반응식 35는 방향족환에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모-치환 하이드록시메틸벤조산 217을 전술한 것과 같이 (반응식 28) 대응되는 보론산으로 전환한다. 생성물을 전술한 것과 같이 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 229와 Suzuki 커플링 반응시킨다. 이어서 생성물 230을 탈보호하여 디아릴 포스포네이트 생성물 231을 얻는다. 예컨대, 전술한 것과 같은 방법 (반응식 31)으로 제조된 실릴화 OBO 에스테르 232를 전술한 것과 같이 보론산 233으로 전환한다. 이 물질을 J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 234와, 화합물 172의 제조 방법 (반응식 28)에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 촉매로서 사용하여 커플링하여 디아릴 포스포네이트 235를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 벤조산 236을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 232 대신에 다른 브로모 화합물 217 및/또는 다른 포스포네이트 229을 사용하여, 대응되는 카복시산 생성물 231을 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 tert-부틸아민 유도체의 제조 방법 . 반응식 36은 포스포네이트 부분이 직접 tert-부틸기에 부착되어 있는 tert-부틸아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 적절하게 보호된 2.2-디메틸-2-아미노에틸브로마이드 237을 전술한 것과 같은 Arbuzov 반응 조건 하에서 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 238을 얻는다. 예컨대, 2,2-디메틸-2-아미노에틸브로마이드 240의 cbz 유도체를 150℃에서 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 생성물 241을 얻는다. 그 다음, 전술한 것과 같이 탈보호하여 유리 아민 242를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 다른 트리 치환 포스파이트를 사용하여, 대응되는 아민 239을 얻는다. 반응식 37은 헤테로 원자와 탄소 사슬에 의하여 tert-부틸아민에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 임의로 보호된 알콜 또는 티올 243를 브로모알킬포스포네이트 146과 반응시켜 치환 생성물 244를 얻는다. 그 다음, 필요한 경우, 탈보호하여 아민 245를 얻는다. 예컨대, 2-아미노-2,2-디메틸에탄올 246의 cbz 유도체를 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 247과 60℃에서 탄산칼륨 및 요오드화칼륨을 함유하는 디메틸포름아미드 내에서 반응시켜 포스포네이트 248을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 유리 아민 249를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 다른 알콜 또는 티올 243 및/또는 다른 브로모알킬포스포네이트 146을 사용하여, 대응되는 생성물 245를 얻는다. 반응식 38은 탄소 사슬이 불포화 또는 포화될 수 있는 것인 탄소 연결 포스포네이트 tert-부틸아민 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, tert-부틸아민 250 말단 아세틸렌 유도체를 염기 조건 하에서, 화합물 104의 제조 방법 (반응식 21)에서 전술한 것과 같이, 디알킬 클로로포스파이트 115와 반응시킨다. 커플링 생성물 251을 탈보호하여 아민 252를 얻는다. 이 화합물의 부분 또는 완전 촉매 수소화 반응으로 각각 올레핀성 포화 생성물 253와 254를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 WO 9320804에 설명되어 있는 2-아미노-2-메틸프로프-l-인 255를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 358에 설명된 것과 같이 프탈산 무수물과 반응시켜 N-프탈이미도 유도체 256으로 전환한다. 이 화합물을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 내에서 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨다. 그 다음, 얻어지는 음이온을 디알킬 클로로포스파이트 115와 반응시켜 포스포네이트 257을 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 것과 같은 하이드라진으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 유리 아민 258을 얻는다. 예컨대 LF Fieser와 M. Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Volume 1, p.566에 설명된 것과 같은 Lindlar 촉매를 사용하는 부분 촉매 수소화 반응에 의하여 올레핀성 포스포네이트 259를 생성시키고, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p3에 설명된 것과 같은, 예컨대 촉매로서 5% 팔라듐/탄소를 이용하는 통상적인 촉매 수소화 반응에 의하여 포화 포스포네이트 260을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 다른 아세틸렌성 아민 250을 사용하여, 대응되는 생성물 252, 253 및 254를 얻는다. 반응식 39는 포스포네이트 부분이 고리 아민에 의하여 연결되어 있는 tert 부틸아민 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에 있어서, 아미노에틸-치환 고리 아민 261을 제한된 양의 브로모알킬 포스포네이트 146과, 예컨대, 화합물147의 제조 방법 (반응식 25)에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여, 반응시켜 치환 생성물 262를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442에 설명되어 있는 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 263을 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 151과 반응시켜 치환 생성물 264를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 다른 고리 아민 261 및/또는 다른 브로모알킬포스포네이트 146을 사용하여, 대응되는 생성물 262를 얻는다. 6번 위치에 포스포네이트 부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린의 제조 방법. 도표 6은 6번 위치에 포스포네이트 부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린을 제조하기 위한 중간체의 합성 방법을 설명하는 것이다. 중간체 265를 제조하기 위한 두 가지 방법이 제시되었다. 첫 번째 경로에 있어서, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1969,12, 1028에 설명되어 있는 2-하이드록시-6-메틸페닐알라닌 266을 보호된 유도체 267로 전환한다.예컨대, 먼저 카복시산을 벤질 에스테르로 변환시키고, 그 생성물을 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아세트산 무수물과 반응시켜 R이 벤질인 생성물 267을 얻는다. 이 화합물을 보롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와 반응시켜 벤질 보롬화하여 생성물 268을 얻는다. 이 반응은 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 사염화탄소와 같은 비양성자성 용매 내에서 환류시키는 방법으로 수행된다. 그 다음, 브롬화 화합물 268을 산, 예컨대 묽은 염산으로 처리하여 가수 분해하고 고리화하여 R이 벤질인 테트라하이드로이소퀴놀린 265를 얻는다. 대안으로서, 테트라하이드로이소퀴놀린 265는 그 제조 방법이 Can. J. Bioch., 1971, 49, 877에 설명되어 있는 2-하이드록시페닐알라닌 269으로부터 얻을 수도 있다. 이 화합물을 예컨대 Chem. Rev., 1995, 95, 1797에 설명되어 있는 Pictet-Spengler 반응 조건으로 반응시킨다. 통상적으로, 기질 269을 예컨대 J. Med. Chem., 1986, 29, 784에 설명된 방법에 따라 염산 존재 하에 포름알데하이드, 또는 파라포름알데하이드 또는 디메톡시메탄와 같은 이의 등가물(an equivalent)의 수용액과 반응시켜 R이 H인 테트라하이드로이소퀴놀린 생성물 265를 얻는다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1250, 1947에 설명된 바와 같이 촉매로서 백금을 사용하거나 또는 J. Med. Chem., 1995, 38, 4446에 설명된 바와 같이 촉매로서 로듐/알루미나를 사용하는, 후자의 화합물의 촉매 수소화 반응으로 하이드록시-치환 데카하이드로이소퀴놀린 270을 얻는다. 환원 반응은 Trans SAEST 1984,19, 189에 설명된 바와 같이 전기 화학적으로 수행될 수도 있다. 예컨대, 테트라하이드로이소퀴놀린 265를 알콜 용매 내에서 염산과 같은 묽은 무기산과 촉매로서 5% 로듐/알루미나 존재 하에 수소화 반응시킬 수 있다. 수소화 반응 압력은 약 750 psi이고, 이 반응은 50℃에서 수행되어 데카하이드로이소퀴놀린 270이 얻어진다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 바와 같이, 카복시산을 트리클로로에틸 에스테르로 전환하는 것에 의한 270에 존재하는 카복실기와 NH기의 보호 및 전술한 것과 같은 NH의 N-cbz기로의 전환과, 이에 이어지는 예컨대, LF Fieser와 M. Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Volume 6, p. 498에 설명된 바와 같이 피리디늄 클로로크로메이트 등을 사용하는 산화에 의하여 R이 트리클로로에틸이고, R 1 이 cbz인 보호된 케톤 276을 얻는다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 88, 2811, 1966에 설명된 것과 같은 소듐 보로하이드라이드 또는 J. Amer. Chem. Soc., 80, 5372, 1958에 설명된 것과 같은 리튬 트리-tert-부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 케톤의 환원 반응으로 알콜 277을 얻는다. 예컨대, 상기 케톤을 상온에서, 예컨대, 이소프로판올과 같은 알콜 용매 내에서 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 알콜 277을 얻는다. 알콜 270 카복실 및 NH기는 예컨대 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 바와 같이, 카복시산을 트리클로로에틸에스테르로 전환하는 것과, 전술한 것과 같이 NH기를 N-cbz기로 전환하는 것에 의하여 보호될 수 있다. 이어서 보호된 알콜 270은 적합한 친핵체(친핵체s)와의 치환 반응에 의하여 입체 화학의 반전과 함께 티올 271과 아민 272로 전환될 수 있다. 예컨대, 알콜 270은 화합물 63의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 활성화된 에스테르, 예컨대 트리플루오로메탄설포닐 에스테르 또는 메탄설포네이트 에스테르 273으로 전환될 수 있다. 그 다음, 메실레이트 273을 황 친핵체, 예컨대, Tet. Lett., 1992, 4099에 설명된 것과 같은 포타슘 티오아세테이트, 또는 Acta Chem. Scand., 1960, 1980에 설명된 것과 같은 소듐 티오포스페이트로 처리하여 메실레이트를 치환시키고, 이어서 온화한 염기 가수 분해, 예컨대 암모니아수로 처리하는 것에 의하여 티올 271을 얻는다. 예컨대, 메실레이트 273을 상온에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 1몰 당량의 소듐 티오아세테이트와 반응시켜 R2가 COCH 3 인 티오아세테이트 274를 얻는다. 그 다음, 생성물을 상온에서 에탄올과 같은 유기 보조 용매 내에서 예컨대, 암모니아수와 같은 온화한 염기로 처리하여 티올 271을 얻는다. 메실레이트 273을 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, p. 399에 설명된 바와 같이 질소 친핵체, 예컨대 소듐 프탈이미드 또는 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드로 처리하여 아민 272를 얻는다. 예컨대, 메실레이트 273을 Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968 에 설명된 바와 같이 상온에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매 내에서 1몰 당량의 포타슘 프탈이미드로 처리하여 NR a R b 가 프탈이미도인 치환 생성물 275을 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 38, 3034, 1973에 설명된 바와 같이 상온에서 하이드라진의 알콜 용액으로 처리하는 것에 의한 프탈이미도기의 제거로 아민 272를 얻는다. β-카비놀 270을 α-티올 271과 α-아민 272로 전환하는 방법에 대하여 설명한 절차를 α-카비놀 277에 적용하여 β-티올과 β-아민 278을 얻을 수도 있다. 도표 6. 포스포네이트 함유 데카하이드로이소퀴놀린 제조용 중간체 . 반응식 40은 포스포네이트 부분이 헤테로 원자와 탄소 사슬에 의하여 데카하이드로이소퀴놀린에 부착된 화합물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 알콜, 티올 또는 아민 279를 화합물 147의 제조 방법 (반응식 25)에 대하여 앞에서 설명한 조건 하에서 브로모알킬 포스포네이트 146과 반응시켜 치환 생성물 280을 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에서 설명되는 것과같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 281을 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 방법에 따라 카복시산기가 트리클로로에틸 에스테르로 보호되고 아민이 cbz 기로 보호된 화합물 282를, 그 제조 방법이 J. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 설명되어 있는 디알킬 3-브로모프로필포스포네이트 283과 반응시켜 치환 생성물 284를 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에서 설명하는 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 285를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여 α-티올 282 대신에 α- 또는 β-배향(orientation) 중의 어느 한쪽인 알콜, 티올 또는 아민 270, 272, 277 및 278을 사용하여, 측쇄의 배향이 O, N 또는 S 전구체의 그것과 동일한, 대응되는 생성물 281이 얻어진다. 반응식 41은 질소 원자와 탄소 사슬에 의하여 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 연결된 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 예컨대 Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, p. 421에 설명된 바와 같은 환원성 아민화 반응 절차(reductive amination procedure)로 제조된다. 이 절차에서는 아민 272 또는 278을 환원제 존재 하에 포스포네이트 알데하이드 286과 반응시켜 알킬화 아민 287을 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 288을 얻는다. 예컨대, 보호된 아미노 화합물 272를, Org. Prep. Proc. Int., 11, 201, 1979에 설명된 바와 같이, 그 제조 방법이 US Patent 3,784, 590에 설명되어 있는 디알킬 포밀포스포네이트 289과 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 에탄올 용액과 같은 극성 유기 용매 존재 하에서 반응시켜 아민 포스포네이트 290을 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 291을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, α-아민 272 대신에 그 이성질체 278 및/또는 다른 알데하이드 286을 이용하여, 측쇄의 배향이 아민 전구체의 그것과 동일한 대응되는 생성물 288을 얻는다. 반응식 42는 포스포네이트 부분이 황 원자와 탄소 사슬에 의하여 연결된 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 티올 포스포네이트 292를 메실레이트 293과 반응시켜 입체 화학의 반전과 함께 메실레이트기를 치환시켜 티오에테르 생성물 294를 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 295를 얻는다. 예컨대, 보호된 메실레이트 273을 그 제조 방법이 Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990에 설명되어 있는 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 296과 동일한 몰수로 반응시킨다. 이 반응은 상온에서 에탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서 예컨대, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 수행되어 티오에테르 포스포네이트 297이 얻어진다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 298을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포스포네이트 296 대신에 다른 포스포네이트 292를 사용하여, 대응되는 생성물 295를 얻는다. 반응식 43은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로 방향족환에 의하여 연결된 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트 299의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환 기질 300과 브로모메틸 치환 포스포네이트 301 사이의 치환 반응에 의하여 제조된다. 이 반응은 반응물 300의 특성에 따라 적당한 세기의 염기 존재 하에 양성자성 용매 내에서 수행된다. X가 S 또는 NH인 경우, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 약염기가 사용될 수 있고, X가 O인 경우, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실릴아지드와 같은 강염기가 필요하다. 치환 반응으로 에테르, 티오에테르 또는 아민 화합물 302를 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 299를 얻는다. 예컨대, 보호된 알콜 303을 상온에서 그 제조 방법 (반응식 29)이 앞에서 설명된 바 있는 디알킬 3-브로모메틸페닐메틸포스포네이트 304와 반응시킨다. 이 반응은 예컨대, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 카비놀의 용액을 예컨대, 리튬 헥사메틸디실릴아지드와 같은 강염기 1 당량으로 처리하고, 얻어지는 혼합물에 1몰 당량의 브로모메틸 포스포네이트 304를 가하여 생성물 305를 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 이하 (반응식 44)에 설명된 것과 같은 산의 t-부틸 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민306을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, p-카비놀 303 대신에 α- 또는 β-배향 중 어느 한 쪽의 다른 카비놀, 티올 또는 아민 300 및/또는 포스포네이트 304 대신에 다른 포스포네이트 301을 이용하여, 측쇄의 배향이 출발 물질 300의 그것과 동일한, 대응되는 생성물 299를 얻는다. 반응식 43-43은 데카하이드로이소퀴놀린 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 데카하이드로이소퀴놀린 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 44는 후자의 군의 화합물 307 (B가 링크-P(O)(OR l ) 2 인) 및 이의 전구체 화합물 (B가 임의로 보호된 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체, 예컨대, OH, SH, NH 2 인)을 대응되는 tert-부틸 아미드 88로의 전환 반응을 설명하는 것이다. 반응식 44에서 보여주는 바와 같이, 에스테르 화합물 307을 탈보호하여 대응되는 카복시산 308을 생성시킨다. 탈보호에 이용되는 방법은 보호기 R의 특성, N-보호기 R 2 의 특성 및 6-위치의 치환기의 특성에 따라 선택된다. 예컨대, R이 트리클로로에틸인 경우, 에스테르기를 J. Amer. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 바와 같이 아세트산 내에서 아연으로 처리하여 제거한다. 그 다음, 카복시산 또는 이들의 활성화 유도체를, 화합물 62의 제조 방법 (반응식 1)에서 전술한 것과 같이, t-부틸아민과 반응시켜 카복시산 308을 t-부틸 아미드 309로 전환한다. 전술한 것과 같은 NR 2 기의 탈보호에 의하여 유리 아민 88을 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는페닐알라닌 유도체의 제조 방법 . 반응식 45는 치환 페닐알라닌 유도체 311을 다양한 방법으로 에폭시드 14a-1로 전환시키는 반응을 설명하는 것이고, 이를 화합물 2에 병합시키는 것은 반응식 14a에 설명되어 있다. 다수의 화합물 311 또는 312, 예컨대 X가 2, 3 또는 4-OH이거나 또는 X가 4-NH 2 인 화합물은 상업적으로 구입 가능하다. 서로 다른 화합물 311 또는 312의 제조 방법은 문헌에 설명되어 있다. 예를 들면, X가 3-SH, 4-SH, 3-NH 2 , 3-CH 2 0H 또는 4-CH 2 0H인 화합물 311 또는 312의 제조 방법은 W0 00/36136, J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7173, Helv. Chim. Acta, 1978, 58, 1465, Acta Chem. Scand., 1977, B31, 109 및 Syn.Com., 1998, 28, 4279에 각각 설명되어 있다. 필요한 경우, 화합물 311의 분리(resolution)는 예컨대 Recent Dev. Synth. Org. Chem., 1992, 2, 35에 설명된 바와 같은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 다양하게 치환된 아미노산 312를 예컨대 J. Med. Chem., 1998, 41, 1034에 설명된 바와 같이 BOC 무수물로 처리하여 BOC 유도체 313으로 전환하는 방법으로 보호한다. 이어서 생성물 313을 예컨대 에테르성 디아조메탄으로 처리하여 메틸 에스테르 314로 전환한다. 그 다음, 314에 있는 치환기 X를 이하의 반응식 46-48에 설명된 방법을 이용하여 A기로 변환한다. 이어서 생성물 315를 중간체 316-319를 거쳐 에폭시드 14a-1로 전환한다. 메틸 에스테르 315를 먼저 예를 들면, 리튬 하이드록시드 메탄올 수용액 1몰 당량으로 처리하여 가수 분해 하거나, 또는 예를 들면, 돼지 간 에스테라제를 이용하는 효소 가수 분해에 의하여 카복시산 316을 얻는다. 이어서, 예컨대 J. Med. Chem., 1994, 37, 1758에 설명되어 있는 반응 순서를 이용하여 카복시산 316을 에폭시드 14a-1로 전환한다. 먼저 카복시산을 예컨대 옥살릴 클로라이드와 같은 산염화물로 또는 예컨대 이소부틸 클로로포메이트로 처리하여 혼합(mixed) 무수물로 전환시키고, 얻어진 상기 활성화 유도체를 에테르성 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 317을 얻는다. 상기 디아조케톤을 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 내에서 무수 염화수소와 반응시켜 클로로케톤 318로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 클로로하이드린의 혼합물을 생성시키고, 이로부터 원하는 2S, 3S 부분 입체 이성질체 319를 크로마토그래피로 분리한다. 이 물질을 상온에서 수산화칼륨 에탄올 용액과 반응시켜 에폭시드 14a-1을 얻는다. 임의로, 전술한 일련의 반응들을 메틸 에스테르 314에 대하여 수행하여 A가 OH, SH, NH, N알킬 또는 CHCH인 에폭시드 14a-1을 얻는다. X가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체기인 화합물 314의 변환 방법은 반응식 46-48에 설명되어 있다. 반응식 46은 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의하여 페닐환에 연결되어 있는 포스포네이트기를 갖는 에폭시드 322의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 페놀, 티올, 아민 또는 카비놀 314를 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 320의 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 그 특성이 치환기 X의 특성에 의존하는 염기 존재 하에 수행되는데, 예컨대, X가 OH, SH, NH 2 또는 NH알킬인 경우 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 디아자바이시클로노넨과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. X가 CH 2 0H인 경우, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 염기가 사용될 수 있다. 축합 반응에 의하여 포스포네이트-치환 에스테르 321를 얻고, 이를 반응식 45에 나타낸 반응 순서에 따라 에폭시드 322로 전환한다. 예컨대, 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 323 (Fluka)을 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산세슘 존재 하에 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시 포스포네이트 138과 반응시켜 에테르 생성물 324를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 45에 나타낸 반응 순서를 이용하여 에폭시드 325로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 323 대신에 다른 페놀, 티올, 아민 및 카비놀 314 및/또는 다른 포스포네이트 320을 사용하여, 대응되는 생성물 322를 얻는다. 반응식 47은 헤테로 원자와 탄소 여러개로 이루어진 사슬에 의하여 페닐알라닌 골격에 부착되어 있는 포스포네이트 부분의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 치환 페닐알라닌 유도체 314를 디알킬브로모알킬 포스포네이트 146과 반응시켜 생성물 326을 얻는다. 이 반응에 이용되는 조건은 148의 제조 방법 (반응식 25)에 대하여 앞에서 설명된 것과 동일하다. 이어서 생성물 326을 반응식 45에 나타낸 반응 순서를 이용하여 에폭시드 327로 전환한다. 예컨대, 전술한 것과 같이 (반응식 45) 3-머캅토페닐알라닌으로부터 제조되며, 그 제조 방법이 WO 0036136에 설명되어 있는 보호된 아미노산 328을, 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산세슘 존재 하에 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 329와 반응시켜 티오에테르 생성물 330을 얻는다. 이어서 후자의 화합물을 반응식 45에 나타낸 반응 순서에 따라 에폭시드 331로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 328 대신에 다른 페놀, 티올 및 아민 314 및/또는 다른 포스포네이트 146을 사용하여, 대응되는 생성물 327을 얻는다. 반응식 48은 포스포네이트 부분이 헤테로 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 부착되어 있는 포스포네이트-치환 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 보호된 하이드록시메틸-치환 페닐알라닌 332를 할로메틸-치환 화합물 333으로 전환한다. 예컨대, 카비놀 332을 J. Amer. Chem. Soc., 108, 1035, 1986에 설명된 바와 같이 트리페닐포스핀과 카본 테트라브로마이드로 처리하여 Z가 Br인 생성물 333을 얻는다. 이어서 상기 브로모 화합물을 디알킬 말단 헤테로-치환 알킬포스포네이트 334와 반응시킨다. 이 반응은 그 특성이 치환기 X의 특성에 의존하는 염기 존재 하에 수행된다. 예컨대, X가 SH, NH 2 또는 NH알킬인 경우, 탄산세슘과 같은 무기 염기, 또는 디아자바이시클로노넨과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. X가 OH인 경우, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 강염기가 사용될 수 있다. 축합 반응으로 포스포네이트-치환 에스테르 335를 얻고, 이를 반응식 45에 나타낸 반응 순서를 이용하여 에폭시드 336으로 변환한다. 예컨대, 그 제조 방법이 Syn. Comm., 1998, 28, 4279에 설명되어 있는 4-하이드록시메틸 페닐알라닌으로부터 얻어지는 보호된 4-하이드록시메틸-치환 페닐알라닌 유도체 337을 전술한 것과 같은 브로모 유도체 338로 전환한다. 이어서 상기 생성물을 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 339와, 상온에서 탄산세슘 존재 하에 디메틸포름아미드내에서 반응시켜 아민 생성물 340을 얻는다. 그 다음, 상기 후자의 화합물을 반응식 45에 나타낸 반응 순서에 따라 에폭시드 341로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 337 대신에 다른 카비놀 332 및/또는 다른 포스포네이트 334를 사용하여, 대응되는 생성물 336을 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR l ) 2 , R-링크-P(O)(OR l )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환 반응식 1-48은 그 구조가 도표 1에 정의되어 있는 R l 기가 동일하거나 또는 상이한 일반식 R-링크-P(O)(OR l ) 2 를 갖는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르 1-4a 또는 그 전구체에 부착되어 있는 R l 기는 정립되어 있는 화학적 변환 방법으로 변경될 수 있다. 포스포네이트 상호 전환 반응이 반응식 49에 설명되어 있다. 반응식 49에 있어서 R기는 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 가 화합물 1-4a 또는 그 전구체 중의 어느 하나에 부착되어 있는 하부 구조를 나타내는 것이다. R l 기는 이하에서 설명되는 절차에 따라 전구체 화합물 또는 에스테르 1-4a 중의 어느 하나로 변경될 수 있다. 주어진 포스포네이트의 변환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 342의 이에 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 343로의 전환 (반응식 49, 반응 1)은 다수의 방법으로 수행될 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 342는 J. Org. Chem, 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의하여 모노에스테르 화합물 343으로 전환될 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 342의 모노에스테르 343으로의 전환은 에스테르 342를 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리함으로써 실행될 수 있다. R 1 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 343은 예컨대 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 수소화에 의하여 R 1 이 알킬인 모노에스테르 343으로 전환될 수 있다. 두 개의 R l 기가 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해 반응(cleavage)에 대하여 J. Org. Chem., 38 3224 1973에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 에탄올 수용액 내에서, 임의로 디아자바이시클로옥탄 존재 하에, 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리하여, R 1 이 알케닐인 모노에스테르 343으로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 342 또는 포스포네이트 모노에스테르 343를 대응되는 포스폰산 344으로 전환하는 반응 (반응식 49, 반응 2 및 3)은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 것과 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르와 트리메틸실릴 브로마이드의 반응에 의하여 실행될 수 있다. 이 반응은 상온에서 예컨대, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, 임의로 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 343은 팔라듐 촉매로 수소화하거나 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하여 대응되는 포스폰산 344로 전환될수 있다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐 포스포네이트 모노에스테르 343은 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 수성 아세토니트릴 또는 수성 에탄올 내에서, 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명된 절차에 따라 Wilkinson 촉매와 반응시켜 포스폰산 344로 전환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 342의 팔라듐 촉매화 수소화 반응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 342의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 343을, 새로 도입되는 R l 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 342로 전환하는 반응 (반응식 49, 반응 4)은 기질 343을 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R l OH와 반응시키는 다수의 반응에 의하여 실행될 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르의 제조에 이용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하며, 이 경우에 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되고, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하는 경우 이 반응은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행되거나, 또는 알드리티올-2 (Aldrich)를 포함하는 경우 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 342의 디에스테르 342로의 전환은 전술한 것과 같은 Mitsonobu 반응 (반응식16)을 이용함으로써 실행될 수 있다. 상기 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R l OH와 반응시킨다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 343을 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R l Br과 반응시켜서, 도입되는 R l 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 342로 전환시킬 수 있다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차로 포스포네이트 디에스테르로 전환될 수 있다. 제 1 단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 343을 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR l )Cl로 전환시키고, 여기서 얻어지는 생성물 RP(O)(OR l )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R l OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 342를 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 를, 단지 1몰 분율의 성분 R l OH 또는 R l Br을 사용하는 것을 제외하고는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 342의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법에 따라, 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR l )(OH) (반응식 49, 반응 5)로 전환시킬 수 있다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 344는 알드리티올-2 (Aldrich)와 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R l OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 342 (반응식 49, 반응 6)로 전환될 수 있다. 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 344는 예컨대, 약 70℃에서 디시클로헥실피리딘 용액을 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 342로 변환될 수 있다. 대안으로서, 포스폰산 344는 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 342로 변환될 수 있다. 상기 포스폰산을 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스폰 에스테르 342를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법 . R 5 CO기가 그 구조식이 도표 4c에 제시된 카본산 유도체 C38-C49로부터 유래되는 것인 포스포네이트 에스테르 화합물 2-4a는 카바메이트이다. 상기 화합물은일반식 ROCONHR 1 을 가지며, 구조 ROCO는 도표 4c에 정의된 것과 같은 R 5 CO기를 나타내며, 치환기 R 1 은 아민기가 부착되어 있는 하부 구조를 나타낸다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky 편집, Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff 및 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1986, p.260ff에 설명되어 있다. 반응식 50은 카바메이트 연결기가 합성되는 다양한 방법을 예시한다. 반응식 50에서 보여주는 바와 같이, 카바메이트를 생성시키는 일반적인 반응에 있어서는 카비놀 345를 이하에서 설명하는 바와 같이 Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 346으로 전환한다. 이어서 상기 활성화 유도체 346을 아민 347과 반응시켜 카바메이트 생성물 348을 얻는다. 반응식 50에 있어서 예 1-7은 상기 일반적인 반응을 유효하게 하는 방법을 설명하는 것이다. 예 8-10 은 카바메이트를 제조하기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 50, 예 1은 카비놀 349의 클로로포밀 유도체를 이용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 349를 Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965에 설명된 바와 같이, 약 0℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988에 설명된 바와 같이, 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 350을 얻는다. 그 다음, 상기 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 347과 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 예컨대, 클로로포밀 화합물 350을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 수-혼화성 용매 내에서 수산화나트륨 수용액 존재 하에 아민 347과 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 대안으로서, 이 반응은 디클로로메탄 내에서 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은유기 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 50, 예 2는 이미다졸 351을 갖는 클로로포메이트 화합물 350을 반응시켜 이미다졸리드 352를 생성시키는 것을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 347과 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 상기 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되며, 상기 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 유사한 용매 내에서 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 50, 예 3은 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH를 갖는 클로로포메이트 350을 반응시켜 혼합(mixed) 카보네이트 에스테르 354얻는 반응을 설명하는 것이다. 이 반응은 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 50에 제시된 화합물 363-368 및 유사 화합물로 이루어진 군에서 선택된다. 예를 들면, 상기 성분 R"OH가 하이드록시벤조트리아졸 363인 경우, Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 상기 클로로포메이트를 디시클로헥실아민 존재 하에 에테르성 용매 내에서 상기 하이드록실 화합물과 반응시킴으로써 N-하이드록시석신이미드 364 또는 펜타클로로페놀 365, 혼합 카보네이트 354를 얻는다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 366 또는 2-하이드록시피리딘 367인 경우, 유사한 반응이 Syn., 1986, 303 및 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이, 에테르성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 50 예 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 352이 사용되는 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 이 절차에서는 카비놀 349를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 355와 반응시켜 중간체 352를 제조한다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 상기 아실옥시이미다졸 352를 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 이 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어, 카바메이트 351을 얻는다. 반응식 50, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤조트리아졸 357을 이용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. 이 절차에서는 카비놀 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤조트리아졸 카보닐 클로라이드 356과 반응시켜, 알콕시카보닐 생성물 357을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 수행된다. 그 다음, 이 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 톨루엔 또는 에탄올 내에서 상온 내지 약 80℃에서 수행된다. 반응식 50, 예 6은 카보네이트(R"O) 2 CO 358을 카비놀 349와 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 359를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 예시한다. 그 다음, 상기 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 상기 시약 359가 하이드록시벤조트리아졸 363으로부터 유도되는 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있고, 상기 시약 359가 N-하이드록시석신이미드 364로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있고, 상기 시약 359가 2-하이드록시피리딘 367 로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되어 있으며, 상기 시약 359가 4-니트로페놀 368로부터 유도되는 절차는 Syn. 1993, 103에 설명되어 있다. 동일한 몰수의 카비놀 ROH와 상기 카보네이트 358 사이의 반응이 상온에서 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 반응식 50, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 360으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 350을 아지드, 예컨대 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 360을 얻는다. 이어서 상기 후자의 화합물을 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 351을 얻는다. 이 반응은 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이 상온에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응식 50, 예 8은 카비놀 ROH과 아민의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에 있어서,상기 반응물들을 상온에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 혼합하여 카바메이트 351을 얻는다. 반응식 50, 예 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 362 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에 있어서, 상기 반응물들을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 351을 얻는다. 반응식 50, 예 10은 카비놀 ROH과 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 예시한다. Chem. Lett. 1972,373에 설명되어 있는 이 절차에 있어서, 상기 반응물들을 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄 존재 하에 혼합시킨다. 일산화탄소를 용액 중에 통과시키고 반응을 진행하여 카바메이트 351을 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 응용 . 전술한 포스포네이트-치환 티올을 제조하는 방법 (반응식 20 내지 30)은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라 적절하게 변형되어 포스포네이트-치환 벤조산, tert-부틸아민, 데카하이드로이소퀴놀린 및 페닐알라닌의 제조에 응용될 수 있다. 유사하게, 포스포네이트-치환 벤조산, tert-부틸아민, 데카하이드로이소퀴놀린 및 페닐알라닌의 제조 방법 (반응식 31 내지 48)은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라 적절하게 변형되어 포스포네이트-치환 티오페놀의 제조에 응용될 수 있다. 하부 구조 성분에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 화합물 1-4a의 제조 방법 반응식 1-50에 설명되어 있는 화학적인 변환 방법은 포스포네이트 에스테르 부분이 하이드록시메틸 벤조산기 (반응식 1-3), 페닐티오 부분 (반응식 4-6), 아민 부분 (반응식 7-9), 데카하이드로이소퀴놀린 부분 (반응식 10-12) 및 페닐 부분 (반응식 10-14b)에 부착되어 있는 화합물 1-4의 제조 방법을 예시하는 것이다. 도표 2-4는 포스포네이트-함유 부분에서 치환될 수 있는 다양한 화학적 하부 구조를 예시한다. 예컨대, 도표 2에 있어서, 하부 구조 6,7 및 8-20e는 데카하이드로이소퀴놀린 부분에서 치환될 수 있고, 도표 3에 있어서, 하부 구조 21-26은 화합물 1-4에 있는 CH 2 XR 4 기에서 치환될 수 있다. 도표 4a-c는 포스포네이트 에스테르 2-4에 병합될 수 있는 화합물 R 5 COOH의 구조를 예시하는 것이다. 본원에서 설명된 포스포네이트-함유 부분의 제조 및 병합 방법을 이용하는 것과 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식을 응용함으로써, 본원에서 설명된 포스포네이트 에스테르 부분이 Cl-C49의 구조를 갖는 아민 6, 7과 8-20에,R 4 기 21-26에 및 카복시산에, 또는 이들의 기능적 등가물에 병합될 수 있다. 이어서, 얻어지는 포스포네이트-에스테르 함유 부분은, 앞의 반응식 1-14b에서 설명된 절차를 이용하여, R 2 NHCR 3 , R 4 , R 5 또는 Bu t 기 중의 하나가 일반식 링크-P (O)(OR 1 ) 2 의 포스포네이트기를 함유하는 화학식 4a (도표 1)로 표시되는 화합물에 병합될 수 있다. 로피나비어 유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (LLPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 . 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 5의 구조 및 본 발명의 성분기 R 1 의 구조는 도표 1에 제시되어 있다. R 2 COOH 및 R 3 00H 성분 C1-C49의 구조는 도표 2a, 2b 및 2c에 제시되어 있다. 도표 1 및 2에는 몇 몇 구조의 경우 특정 입체 이성질체가 제시되었다. 그러나, 모든 입체 이성질체가 화합물 1 내지 5의 합성에 이용될 수 있다. 본원에서 설명되는 것과 같은 화합물 1 내지 5에 대한 이어지는 화학적인 변형은 본 발명에 따른 최종 화합물의 합성을 가능하게 한다. 중간체 화합물 1 내지 5는 부착된 구조에 "링크"로서 표시된 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분을 갖는다. 도표 4 및 5는 구조식 1-5에 존재하는 연결기의 예를 설명하는 것이고, "etc"는 골격, 예를 들면, 로피나비어를 의미하는 것이다. 반응식 1-33은 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-3 및 이들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 부분이 서로 다른 R 2 COOH 및 R 3 COOH기의 성분에 병합되어 있는 포스포네이트 에스테르 4와 5의 제조 방법 역시 이하에서 설명된다. 도표 1. 중간체 포스포네이트 에스테르 도표 2a R 2 COOH와 R 3 COOH 성분의 구조 도표 2b R 2 COOH와 R 3 COOH 성분의 구조 도표 2c R 2 COOH와 R 3 COOH 성분의 구조 도표 4 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 도표 5 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 반응성 치환기의 보호 . 적용되는 반응 조건에 따라, 설명된 반응 순서 이전에 특정 반응성 치환기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하는 것과, 추후에 본 발명이 속하는 기술 분야의 지식에 따라 탈보호하는 것이 필요하다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 수반하는 반응식에 있어서 예컨대, [OH], [SH]로 표시된다. 포스포네이트 중간체 1의 제조 . 포스포네이트 중간체 화합물 1을 제조하는 두 가지 방법이 반응식 1과 2에 제시되어 있다. 주어진 화합물에 적용되는 경로의 선택은 존재하는 치환기 및 필요한 반응 조건 하에서의 이들의 안정성을 고려한 이후에 이루어진다. 반응식 1에서 보여주는 바와 같이, 그 제조 방법이 Org. Process Res. Dev., 1994, 3, 94에 설명되어 있는 5-아미노-2-디벤질아미노-1,6-디페닐-헥산-3-올 1.1을 카복시산 R 2 COOH 또는 이의 활성화 유도체 1.2와 반응시켜 아미드 1.3을 생성시킨다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274 및 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복시산을 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 하이드록시벤조트리아졸 존재 하에, 예컨대, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화 유도체로 전환시키고, 이어서 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복시산을 대응되는 산염화물로 전환하는 것은 카복시산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하는 것에 의하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 카복시산을 X = Cl인 산염화물 1.2로 전환하고, 이 화합물을 상온에서 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 같은 몰수의 아민 1.1과 반응시킨다. 이 반응은 유기 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 수행되어 아미드 생성물 1.3이 얻어진다. 그 다음, N,N-디벤질아미노 아미드 생성물 1.3을 벤질 제거 반응 절차에 의하여 유리 아민 화합물 1.4로 전환한다. N-벤질 아민의 탈보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 365에 설명되어 있다. 상기의 변환은 예컨대 팔라듐 촉매 존재 하에 수소 또는 수소 전달제(hydrogen transfer agent)를 이용하는 것에 의하여, 또는 N-벤질 아민을 액체 암모니아 내에서 나트륨으로 처리하는 것에 의하여, 또는 산화 조건 하에서 예컨대 3-클로로퍼옥시벤조산 및 염화제1철로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 N,N-디벤질 화합물 1.3을 예컨대 미국 특허 5,914,332에 설명된 바와 같이, 예컨대 약 75℃에서 메탄올성 암모늄 포메이트와 5% 팔라듐/탄소 촉매로 약 6 시간 동안 처리하는 것에 의한 수소 전달 촉매화 수소화 반응에 의하여 아민 1.4로 전환한다. 그 다음, 이와 같은 방법으로 얻은 아민 1.4를 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], [NH], [CHO], Br와 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 카복시산 1.6 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 1.5로 변환한다. 카복시산 1.6의 제조 방법은 이하의 반응식 9-14에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응을 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건에서 수행한다. 바람직하게는, 카복시산 1.6을 산염화물로 전환시키고, 이 산염화물을, 예컨대 Org. Process Res. Dev., 2000,4, 264에 설명된 바와 같이, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매와 물로 이루어진 용매 혼합물 내에서 탄산수소나트륨과 같은 염기 존재 하에 아민 1.4와 반응시켜 아미드 생성물 1.5를 얻는다. 대안으로서, 상기 아미드 1.5는 반응식 2에 나타낸 절차에 의하여 얻어질 수도 있다. 이 방법에서는 그 제조 방법이 미국 특허 5,4912,53에 설명되어 있는 2-tert-부톡시카보닐아미노-5-메틸-1,6-디페닐-헥산-3-올 2.1을 카복시산 1.6, 또는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이들의 전구체 중의 어느 하나인 이들의 활성화유도체와 반응시킨다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.5의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명된 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 아민 2.1과 카복시산 1.6을 디메틸포름아미드 내에서, 예컨대, 미국 특허 5,914,332에 설명된 것과 같은 예를 들면, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드 존재 하에 반응시켜 아미드 2.2를 얻는다. 그 다음, tert-부톡시카보닐 (BOC) 보호기를 생성물 2.2로부터 제거하여 유리 아민 2.3을 얻는다. BOC 보호기의 제거 방법은 예를 들면, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 328에 설명되어 있다. 상기 탈보호는 BOC 화합물을 무수 산, 예컨대, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여 또는 트리메틸실릴요오드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 상기 BOC기를 기질 2.2를 예컨대 미국 특허 5,9142,32에 설명된 바와 같이 상온에서 디클로로메탄 내에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여 제거하여 유리 아민 생성물 2.3을 얻는다. 이어서 아민 생성물 2.3을 산 R 2 COOH 2.4 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 2.5를 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.5의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 아민 2.3과 카복시산 2.4를 디메틸포름아미드내에서, 예컨대, 미국 특허 5,914,332에 기재된 것과 같은 예컨대, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드 존재 하에 반응시켜 아미드 1.5를 얻는다. 반응식 1과 2에 설명된 반응들은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는, 이하에서 설명하는 바와 같은, 예컨대, 임의로 보호된 OH, SH, NH와 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 3은 이하에서 설명하는 바와 같은, A가 OH, SH, NH인 화합물 1.5를 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기인 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 화합물 1.5는 이하의 반응식 9-33에 설명된 절차에 따라 화합물 1로 전환된다. 포스포네이트 중간체 2의 제조 . 포스포네이트 중간체 화합물 2를 제조하는 두 가지 방법이 반응식 4와 5에 제시되어 있다. 주어진 화합물에 적용되는 경로의 선택은 존재하는 치환기 및 요구되는 조건 하에서의 이들의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. 반응식 4에 도시된 바와 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 이들의 전구체인 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 4.1을 아세토니트릴로부터 유도되는 음이온 4.2와 반응시켜 케토니트릴 4.3을 얻는다. 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 4.1의 제조 방법은 이하의 반응식 15-17에 설명되어 있다. 아세토니트릴의 음이온은 아세토니트릴을, 예컨대, 미국 특허 5,491,253에설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 예컨대, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기로 처리하여 제조된다. 그 다음, 아세토니트릴 음이온 4.2의 용액을 저온에서 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 에스테르 4.1의 용액에 가하여 커플링 생성물 4.3을 얻는다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 2몰 당량의 소듐 아미드를 -40℃에서 아세토니트릴의 테트라하이드로퓨란 용액에 가하여 제조된 약 2몰 당량의 아세토니트릴 용액을 -40℃에서 1몰 당량의 에스테르 4.1의 테트라하이드로퓨란 용액에 가하여 케토니트릴 4.3을 생성시킨다. 그 다음, 상기 케토니트릴 화합물 4.3을 벤질 Grignard 시약 또는 벤질리튬과 같은 유기 금속 벤질 시약과 반응시켜 케토엔아민 4.5를 얻는다. 이 반응을 -80℃ 내지 상온에서 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 불활성 비양성자성 유기 용매 내에서 수행하여, 벤질화 생성물 4.5를 얻는다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 상기 케토니트릴 4.3을 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 3몰 당량의 벤질마그네슘 클로라이드와 반응시킨 다음, 시트르산과 같은 유기 카복시산으로 반응을 종결시켜 케토엔아민 4.5를 생성시킨다. 이어서 상기 케토엔아민 4.5를 환원시켜 케토아민 4.6을 거쳐 2 단계 반응으로 아미노 알콜 4.7을 생성시킨다. 화합물 4.5의 아미노알콜 4.7로의 변환은 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이 중간체 케토아민 4.6을 분리하거나 또는 분리하지 않고 1 단계 또는 2 단계 반응에 의하여 실행될 수 있다. 예컨대, 상기 케토엔아민 4.5를 J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 메탄설폰산과 같은 산 존재 하에 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등과 같은 보론-함유 환원제로 환원시켜 케토아민 4.6을 얻는다. 이 반응은 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물 4.6을 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 소듐 보로하이드라이드-트리플루오로아세트산으로 처리하여 아미노알콜 4.7을 얻는다. 대안으로서, 케토엔아민 4.5를 중간체 케토아민 4.6을 분리하지 않고 아미노알콜 4.7로 환원시킬 수도 있다. 이 절차에서는 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 케토엔아민 4.5를 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매 내에서 소듐 보로하이드라이드-메탄설폰산과 반응시킨다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 트리에탄올아민과 같은 반응 종결제(a quenching agent)로 처리하고, 소듐 보로하이드라이드 및 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등과 같은 용매를 첨가하여 반응을 지속하여 아미노알콜 4.7을 얻는다. 상기 아미노알콜 4.7을 산 R 2 COOH 2.4 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 4.8을 생성시킴으로써, 아미드 4.8로 전환한다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.5의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 이어서 상기 디벤질화 아미드 생성물 4.8을 탈보호하여 유리 아민 4.9를 얻는다. 벤질 제거 반응 반응을 위한 조건은 디벤질 아민 1.3을 탈보호하여 아민 1.4를 얻는 것 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 그 다음, 아민 4.9를 도표 2a-2c에 정의되어 있는 카복시산 R 3 COOH (4.10) 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 4.11을 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.5의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 대안으로서, 상기 아미드 4.11은 반응식 5에 설명된 반응 순서에 따라 제조될 수도 있다. 이 반응 순서에서는 트리벤질화 아미노산 유도체 4.1을 반응식 4에 제시된 반응 순서에 따라 디벤질화 아민 4.7로 전환한다. 이어서 이 화합물을 보호된 유도체, 예컨대 tert-부톡시카보닐 (BOC) 유도체 5.1로 전환한다. 아민을 BOC 유도체로 전환시키는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 327에 설명되어 있다. 예컨대, 아민을 디-tert-부톡시카보닐무수물 (BOC 무수물) 및 염기와, 또는 2-(tert-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (BOC- ON) 등과 반응시킬 수 있다. 바람직하게는, 아민 4.7을, 예컨대 미국 특허 59143332에 설명된 바와 같이, 상온에서 메틸 tert-부틸 에테르 내에서 약 1.5 몰 당량의 BOC 무수물 및 과량의 탄산칼륨과 반응시켜 BOC-보호 생성물 5.1을 얻는다. 그 다음, N-벤질 보호기를 아미드 생성물 5.1로부터 제거하여 유리 아민 5.2를 얻는다. 이와 같은 변환의 조건은 아민 1.4의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 바람직하게는, N,N-디벤질 화합물 5.1을, 예컨대 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이, 약 75℃에서 예컨대 메탄올성 암모늄 포메이트 및 5% 팔라듐/탄소 촉매로 약 6 시간 동안 처리하는 수소 전달 촉매화 수소화 반응에 의하여 아민 5.2로 전환한다. 그 다음, 아민 화합물 5.2를 카복시산 R 3 COOH 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 5.3을 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.5의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, BOC 보호기를 제거하여 BOC 보호 아미드 5.3를 아민 5.4로 전환한다. 이 변환을 위한 조건은 아민 2.3의 제조 방법 (반응식 2)에 대하여 설명한 것과 유사하다. 상기 탈보호는 상기 BOC 화합물을 무수 산, 예컨대, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여, 또는 트리메틸실릴요오드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 예컨대 미국 특허 5914232에 설명된 바와 같이, 상온에서 디클로로메탄 내에서 기질 5.3을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 상기 BOC기를 제거하여 유리 아민 생성물 5.4를 얻는다. 이어서 이와 같은 방법으로 얻어지는 유리 아민을 카복시산 R 2 COOH 2.4, 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 4.11을 생성시킨다. 이 반응은 아미드1.3 및 1.5의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 4와 5에 제시된 반응은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 예컨대, 이하에서 설명하는 바와 같은 임의로 보호된 OH, SH, NH와 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 4.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 6은 이하에서 설명하는 바와 같이 A가 OH, SH, NH인 화합물 4.11을 화합물 2로 전환하는 것을 나타내는 것이다. 이 절차에서는 화합물 4.11이 이하의 반응식 9-33에 설명된 절차에 따라 화합물 2로 전환된다. 포스포네이트 중간체 3의 제조 방법 . 포스포네이트 에스테르 중간체 화합물 3은 반응식 7과 8에 설명된 두 가지선택적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 주어진 화합물에 적용되는 경로의 선택은 존재하는 치환기 및 요구되는 조건 하에서의 이들의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. 반응식 7에서 보여주는 바와 같이, 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명되어 있는 4-디벤질아미노-3-옥소-5-페닐-펜탄니트릴 7.1을, B가 반응식 7에 제시된 반응 순서의 이후에 치환기 링크-P (O)(OR 1 ) 2 로 전환될 수 있는, 필요한 경우 보호된, 치환기인 치환 벤질마그네슘 할라이드 시약 7.2와 반응시킨다. 치환기 B의 예는 Br, [OH], [SH], [NH 2 ] 및 [CHO] 등이며, 이들 기를 포스포네이트 부분으로 변환하는 절차는 이하의 반응식 9-33에 제시되어 있다. 벤질마그네슘 할라이드 7.2와 케토니트릴 7.1 사이의 반응 조건은 케토엔아민 4.5의 제조 방법 (반응식 4)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 바람직하게는, 상기 케토니트릴 7.1을 약 0℃에서 테트라하이드로퓨란 내에서 3몰 당량의 치환 벤질마그네슘 클로라이드 7.2와 반응시키고, J. Org. Chem., 1994, 59, 4040에 설명된 바와 같이, 시트르산과 같은 유기 카복시산으로 처리하여 반응을 종결시킴으로써 케토엔아민 7.3을 생성시킨다. 그 다음, 이와 같은 방법으로 얻은 케토엔아민 7.3을 중간체 화합물 7.4, 7.5, 7.6 및 7.7을 거쳐 디아실화 카비놀 7.8로 변환한다. 케토엔아민 7.3을 디아실화 카비놀 7.8로 전환함에 있어서 각 단계의 조건들은 케토엔아민 4.5를 디아실화 카비놀 4.11로 변환하는 방법에 대하여 전술 (반응식 4)한 것과 동일하다. 이어서 디아실화 카비놀 7.8을 이하의 반응식 9-33에 설명된 절차를 이용하여 포스포네이트 에스테르 3으로 전환한다. 대안으로서, 포스포네이트 에스테르 3은 반응식 8에 설명된 반응에 의하여 얻어질 수도 있다. 이 절차에서는 그 제조 방법이 앞에서 설명된 (반응식 7) 바 있는 아민 7.4를 BOC 유도체 8.1로 전환한다. BOC기를 도입하기 위한 조건은 아민 4.7을 BOC 보호 생성물 5.1로 전환하는 방법 (반응식 5)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 바람직하게는, 아민 7.4를 예컨대 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이, 상온에서 메틸 tert-부틸 에테르 내에서 1.5 몰 당량의 BOC 무수물 및 과량의 탄산칼륨과 반응시켜 BOC 보호 생성물 8.1을 얻는다. 그 다음, 상기 BOC 보호 아민 8.1을 중간체 8.2, 8.3 및 8.4를 거쳐 디아실화 카비놀 7.8로 전환한다. 이 반응 순서를 위한 조건은 BOC 보호 아민 5.1을 디아실화 카비놀 4.11로 변환하는 방법 (반응식 5)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 이어서 디아실화 카비놀 7.8을 이하의 반응식 18-20에 설명된 절차에 따라 포스포네이트 에스테르 3으로 전환한다. 포스포네이트 부분을 갖는 디메틸페녹시아세트산의 제조 방법 . 반응식 9는 포스포네이트 부분을 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산을 제조할 수 있는 두 가지 선택적인 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트기를 2,6-디메틸페놀 부분에 도입한 다음 아세트산기를 부착하거나, 또는 포스포네이트기를 사전에형성시킨 2,6-디메틸페녹시아세트산 중간체에 도입할 수 있다. 첫 번째 반응 순서에 있어서는, 치환기 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체이고, 페놀성 하이드록실이 수행되는 반응에 따라 보호되거나 또는 보호되지 않은 것인 치환 2,6- 디메틸페놀 9.1을 포스포네이트-함유 화합물 9.2로 전환한다. 치환기 B를 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하는 방법은 이하의 반응식 9-33에 설명되어 있다. 그 다음, 포스포네이트-함유 생성물 9.2에 존재하는 보호된 페놀성 하이드록시기를 이하에서 설명하는 방법에 따라 탈보호하여 페놀 9.3을 얻는다. 이어서 페놀성 생성물 9.3을 2 단계 반응으로 대응되는 페녹시아세트산 9.4로 변환한다. 제 1 단계에서는 페놀 9.3을 R이 알킬기 또는 보호기인 브로모아세트산 9.5의 에스테르와 반응시킨다. 카복시산의 보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p.224ff에 설명되어 있다. 페놀성 에테르를 얻기 위한 페놀의 알킬화는 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 446ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 페놀과 알킬화제를 예컨대, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 예컨대, 디아자바이시클로노넨 (DBN) 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 서로 반응시킨다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 페놀 9.3과 에틸 브로모아세테이트를, 예컨대 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이, 환류 온도에서 디옥산 내에서 탄산세슘 존재 하에 서로 반응시켜 에스테르 9.6을 얻는다. 이어서 이와 같은 방법으로 얻은 에스테르 9.6을 가수 분해하여 카복시산 9.4를 얻는다. 이 반응에 이용되는 방법은 R기의 특성에 의존한다. R이 메틸과 같은 알킬기인 경우, 가수 분해는 에스테르를 수성 염기 또는 수성 알콜성 염기로 처리하는 것에 의하여, 또는 돼지 간 에스테라제와 같은 에스테라제 효소를 이용하는 것에 의하여 유효하게 될 수 있다. R이 보호기인 경우의 가수 분해 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 224ff에 설명되어 있다. 바람직하게는, R이 에틸인 에스테르 생성물 9.6을 미국 특허 5914332에 설명된 방법에 따라, 상온에서 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과의 반응에 의하여 카복시산 9.4로 가수 분해한다. 대안으로서, 치환기 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 적절하게 치환된 2,6-디메틸페놀 9.7을 대응되는 페녹시아세트산 에스테르 9.8로 변환한다. 알킬화 반응에 적용되는 조건은 페놀 9.3을 에스테르 9.6으로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 이어서, B기를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 로 전환한 다음 에스테르 가수 분해하여, 페놀 에스테르 9.8을 카복시산 9.4로 변환한다. 에스테르 9.4에 존재하는 B기는 필요한 화학적 변환의 특성에 따라 에스테르 부분의 카복시산기로의 가수 분해 이전에또는 그 이후에 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 변환될 수 있다. 반응식 9-14는 포스포네이트 에스테르기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 제시된 절차는, 적절한 경우, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따른 변형과 함께, 페녹시아세트산 에스테르 산(phenoxyacetic esters acids) 9.8의 제조 방법에도 적용될 수 있다. 반응식 10은 질소 원자를 갖는 탄소 사슬에 의하여 페놀기에 부착된 포스포네이트 에스테르를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 화합물 10.4는 2,6-디메틸페놀 알데하이드 10.1와 아미노알킬 포스포네이트 에스테르 10.2 사이의 환원성 알킬화 반응에 의하여 얻어진다. 환원성 아민화에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p. 421에 설명되어 있다. 이 절차에서는 상기 아민 성분 10.2와 상기 알데하이드 성분 10.1을 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 반응시켜 아민 생성물 10.3을 얻는다. 이어서 아민화 생성물 10.3을, 전술한 알킬화 및 에스테르 가수 분해 절차 (반응식 9)에 따라, 페녹시아세트산 화합물 10.4로 전환한다. 예를 들면, 동일한 몰수의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드 10.5 (Aldrich)와 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 10.6을, 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 91, 3996, 1969에 설명된 것과 같이, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 존재 하에 반응시켜 아민 생성물10.3을 얻는다. 그 다음, 생성물을 전술한 것과 같이 아세트산 10.8로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 알데하이드 10.5 대신에 다른 알데하이드 10.1 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 10.2를 사용하여, 대응되는 생성물 10.4를 얻는다. 이 예 및 이어지는 예에 있어서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 변환에 의하여 골격에 도입되기 이전에 또는 그 이후에 변경될 수 있다. 상기 변환 및 이들이 수행되는 방법은 이하 (반응식 21)에 설명된 것과 같다. 반응식 11은 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 연결된 포스포네이트기를 갖는 2,6-디메틸페놀의 제조 방법을 도시한 것이다. 이 절차에서는 임의로 보호된 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 11.1이 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐 포스포네이트 11.2와 커플링된다. Heck 반응에 의한 아릴 브로마이드와 올레핀의 커플링은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg, Plenumin의 Advanced Organic Chemistry, 2001, p. 503에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 팔라듐(0) 또는 팔라듐 (2) 촉매 존재 하에서 커플링한다. 커플링 반응에 이어, 생성물 11.3은 전술한 절차 (반응식 9)에 따라 대응되는 페녹시아세트산 11.4로 전환된다. 대안으로서, 상기 올레핀성 생성물 11.3을 환원시켜 포화 2,6-디메틸페놀 유도체 11.5를 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6에 설명되어 있다. 상기방법은 촉매 환원, 또는 예컨대, 디보란 또는 디이미드를 사용하는 화학적 환원을 포함한다. 환원 반응에 이어서, 생성물 11.5를 전술한 바와 같이(반응식 9), 대응되는 페녹시아세트산 11.6으로 전환한다. 예를 들면, Can. J. Chem., 1983, 61, 1045에 설명된 방법으로 제조되는 3-브로모-2,6-디메틸페놀 11.7을, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990 p. 77에 설명된 바와 같이, 클로로-tert-부틸디메틸실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시켜 tert-부틸디메틸실릴 에테르 11.8로 전환한다. 생성물 11.8을 약 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 약 3 mol%의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에 동일한 몰수의 디알킬 알릴 포스포네이트 11.9, 예컨대 디에틸 알릴포스포네이트 (Aldrich)와 반응시켜 커플링 생성물 11.10을 생성시킨다. 상기 실릴기를, 예컨대, J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 에테르 11.10을 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액으로 처리하는 방법으로 제거하여 페놀 11.11을 얻는다. 이 화합물을 전술한 절차 (반응식 9)를 이용하여, 대응되는 페녹시아세트산 11.12로 전환한다. 대안으로서, 상기 불포화 화합물 11.11을 예컨대, RN Rylander의 Hydrogenation Methods, Academic Press, 1985, 2장에 설명된 바와 같이, 메탄올과 같은 알콜 용매 내에서 예컨대 촉매로서 5% 팔라듐/탄소를 사용하는 촉매 수소화 반응을 이용하여 환원시켜 포화 유사물 11.13을 얻는다. 이 화합물을 전술한 절차 (반응식 9)를 사용하여, 대응되는 페녹시아세트산 11.14로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모-2,6-디메틸페놀 11.7 대신에 다른 브로모페놀 11.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 11.2를 사용하여, 대응되는 생성물 11.4와 11.6을 얻는다. 반응식 12는 포스포네이트기가 카보사이클환에 의하여 2,6-디메틸페녹시 부분에 부착되어 있는 포스포네이트-함유 2,6-디메틸페녹시아세트산 12.1의 제조 방법을 도시한 것이다. 이 절차에서는 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 12.2 반응식 9에 설명된 절차에 따라, 대응되는 2,6-디메틸페녹시아세트산 에스테르 12.3로 전환된다. 이어서, 상기 후자의 화합물을 팔라듐 촉매화 Heck 반응으로 n이 1 또는 2인 시클로알켄온 12.4와 반응시킨다. 상기 커플링 반응은 11.3의 제조 방법 (반응식 11)에 대하여 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 이어서, 생성물 12.5를 11.3의 환원 반응에 대하여 앞에서 설명한 것과 같은 방법으로 (반응식 11) 촉매 환원하여 치환 시클로알칸온 12.6을 얻는다. 이어서, 상기 케톤을, J. Org. Chem., 61, 3849, 1996에 설명된 바와 같이, 디알킬 2-아미노에틸포스포네이트 12.7 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시킴으로써 환원성 아민화하여 아민 포스포네이트 12.8을 얻는다. 상기 환원성 아민화 반응은 아민 10.3의 제조 방법 (반응식 10)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 얻어지는 에스테르 12.8을 앞에서 설명한 것과 같은 방법으로 가수 분해하여 페녹시아세트산 12.1을 얻는다. 예컨대, 4-브로모-2,6-디메틸페놀 12.9 (Aldrich)를 전술한 것과 같은 방법으로 페녹시 에스테르 12.10으로 전환한다. 이어서 상기 후자의 화합물을 약 60℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리에틸아민 존재 하에 디메틸포름아미드 용액 내에서 시클로헥센온 12.11과 커플링하여 시클로헥센온 12.12를 얻는다. 그 다음, 상기 엔온을 촉매로서 5% 팔라듐/탄소를 사용하는 촉매 수소화 반응에 의하여 포화 케톤 12.13으로 환원시킨다. 이어서 포화 케톤을 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 아미노에틸포스포네이트 12.14와 동일한 몰수로 반응시켜 아민 12.15를 얻는다. 그 다음, 상온에서 수산화리튬의 수성 메탄올 용액을 이용하는 가수 분해로 아세트산 12.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모-2,6-디메틸페놀 12.9 대신에 다른 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 12.2 및/또는 다른 시클로알켄온 12.4 및/또는 다른 디알킬아미노알킬포스포네이트 12.7을 사용하여, 대응되는 생성물 12.1를 얻는다. 반응식 13은 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착된 포스포네이트기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물들은, 임의로 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환 2,6-디메틸페놀 13.1을, 예컨대, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨과 같은 요오드 존재 하에, 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 13.2와 반응시키는 알킬화 반응에 의하여 얻어진다. 이 반응은 상온 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 이어서, 상기 알킬화 반응의 생성물 13.3을 전술한 것과 같은 방법 (반응식 9)으로 페녹시아세트산 13.4로 전환한다. 예컨대, EP 482342에 설명된 방법으로 제조되는 2,6-디메틸-4-머캅토페놀13.5를 약 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 5 몰 당량의 탄산칼륨 존재 하에 그 제조 방법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 13.6과 동일한 몰수로 반응시켜 티오에테르 생성물 13.7을 얻는다. 이 화합물을 전술한 절차 (반응식 9)를 사용하여, 대응되는 페녹시아세트산 13.8으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,6-디메틸-4-머캅토페놀 13.5 대신에 다른 하이드록시, 티오 또는 아미노페놀 13.1 및/또는 다른 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 13.2를 사용하여, 대응되는 생성물 13.4를 얻는다. 반응식 14는 방향족 또는 헤테로방향족기에 의하여 부착된 포스포네이트 에스테르기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 임의로 보호된 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 2.6-디메틸페놀 14.1을 염기 조건 하에서 비스(할로메틸) 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 14.2와 반응시킨다. 동일한 몰수의 페놀과 할로메틸 화합물을 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 포타슘 또는 탄산세슘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아미노 생성물 14.3을 얻는다. 이어서 생성물 14.3을 전술한 절차 (반응식 9)를 이용하여 페녹시아세트산 에스테르 14.4로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 약 100℃에서 트리알킬포스파이트 14.5와 Arbuzov 반응시켜 포스포네이트 에스테르 14.6을 얻는다. Arbuzov 반응에 의한 포스포네이트의 제조 방법은 예컨대, Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 그 다음, 얻어지는 생성물14.6을 전술한 절차 (반응식 9)를 이용하여 에스테르 부분을 가수 분해하여 아세트산 14.7로 전환한다. 예컨대, 4-하이드록시-2,6-디메틸페놀 14.8 (Aldrich)을 그 제조 방법이 Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163에 설명되어 있는 3, 5-비스(클로로메틸) 피리딘 1몰 당량과 반응시켜 에테르 14.10을 얻는다. 이 반응은 상온에서 5몰 당량의 탄산칼륨 존재 하에 아세토니트릴 내에서 수행된다. 이어서 생성물 14.10을 전술한 절차 (반응식 9)를 이용하여 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 페녹시아세트산 에스테르 14.11을 얻는다. 이 생성물을 100℃에서 3몰 당량의 트리에틸 포스파이트 14.12와 함께 3 시간 동안 가열하여 포스포네이트 에스테르 14.13을 얻는다. 예컨대 수성 에탄올 내에서 수산화리튬과 반응시키는 것에 의한, 전술한 것과 같은 아세트산 에스테르 부분의 가수 분해로 페녹시아세트산 14.14를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 비스(클로로메틸) 피리딘 14.9 대신에 다른 비스(할로메틸) 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 14.2 및/또는 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 2,6-디메틸페놀 14.1 및/또는 다른 트리알킬 포스파이트 14.5를 이용하여, 대응되는 생성물 14.7을 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체 4.1 또는 이들의 전구체의 제조 방법 반응식 15-17은 페닐알라닌의 포스포네이트-함유 유사물을 제조하는 다양한 방법을 설명하는 것이다. 이어서 이들 화합물은 전술한 것과 같이 (반응식 4와 5),화합물 2의 제조에 사용된다. 반응식 15는 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이들 화합물은 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 유도체 15.5의 알킬화 또는 축합 반응에 의하여 얻어진다. 이 절차에서는 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 15.1을 벤질 에스테르 15.2로 전환한다. 카복시산을 에스테르로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 966에 설명되어 있다. 상기 전환은 카복시산과 벤질 알콜의 산 촉매 반응에 의하여, 또는 카복시산과 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 클로라이드의 염기 촉매 반응에 의하여 실행될 수 있다. 이어서, 벤질 에스테르 15.2에 존재하는 하이드록실 또는 머캅토 치환기를 보호한다. 페놀과 티올의 보호 방법은 각각 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 277에 설명되어 있다. 예컨대, 적당한 OH와 SH 보호기는 tert-부틸디메틸실릴 또는 tert-부틸디페닐실릴을 포함한다. 대안적인 SH 보호기는 4-메톡시벤질 및 S-아다만틸을 포함한다. 그 다음, 보호된 하이드록시- 또는 머캅토 에스테르 15.3을 예컨대 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이 벤질 또는 치환 벤질 할라이드 및 염기와 반응시켜 N,N-디벤질 생성물 15.4를 얻는다. 예컨대, 아민 15.3을 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이, 약 90℃에서탄산칼륨을 함유하는 수성 에탄올 내에서 2몰 당량의 벤질 클로라이드와 반응시켜 트리벤질화 생성물 15.4를 얻는다. 그 다음, O 또는 S 치환기에 존재하는 보호기를 제거한다. O 또는 S 보호기의 제거 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, plO, p. 277에 설명되어 있다. 예컨대, 실릴 보호기는 J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등으로 처리하는 것에 의하여 제거된다. S-아다만틸 보호기는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 트리플루오로아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은으로 처리하여 제거된다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀 또는 티오페놀 15.5를 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 보호된 페닐알라닌 유도체 15.6, 15.7 또는 15.8을 제공하기 위하여 다양한 조건 하에서 반응시킨다. 하나의 선택 사항으로서, 페놀 또는 티오페놀 15.5를 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 15.9와 반응시켜 생성물 15.6을 얻는다. 15.5와 15.9 사이의 알킬화 반응은 예컨대, 디아자바이시클로노넨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨유기 또는 무기 염기 존재 하에 이루어진다. 이 반응은 상온 내지 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행되어 에테르 또는 티오에테르 생성물 15.6이 얻어진다. 예컨대, 반응식 15 예 1에 설명된 것과 같이, 티로신 15.12와 같은 하이드록시-치환 페닐알라닌 유도체를 전술한 것과 같이 벤질 에스테르 15.13으로 전환한다. 이어서 후자의 화합물을 J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 클로로 tert-부틸디메틸실란과 반응시켜 실릴 에테르 15.14를 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 트리벤질화 유도체 15.15로 전환한다. 실릴 보호기를, J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 상온에서 15.15를 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액으로 처리하여 제거함으로써 페놀 15.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 약 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산세슘 존재 하에 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 15.17 (Aldrich)과 반응시켜 알킬화 생성물 15.18을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-하이드록시 페닐알라닌 15.12 대신에 다른 하이드록시 또는 티오-치환 페닐알라닌 유도체 15.1 및/또는 다른 브로모알킬 포스포네이트 15.9를 사용하여, 대응되는 에테르 또는 티오에테르 생성물 15.6를 얻는다. 대안으로서, 상기 하이드록시 또는 머캅토-치환 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 15.5를 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 15.10과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 화합물 15.7을 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 FA Carey and RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4에 설명되어 있다. 상기 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을, 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시킨다. 예컨대, 반응식 15, 예 2에서 보여주는 바와 같이, WO 0036136에 설명된 방법으로 제조되는 3-머캅토페닐알라닌 15.19를 전술한 것과 같이 벤질 에스테르 15.20으로 전환한다. 그 다음, 여기서 얻어지는 에스테르를 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 수산화암모늄 존재 하에 1몰 당량의 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 4-메톡시벤질 티오에테르 15.21을 얻는다. 이어서 이 화합물을 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 15.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 같은 방법으로 트리벤질 유도체 15.22로 전환한다. 그 다음, J. Org. Chem., 52, 4420, 1987에 설명된 바와 같이, 티오에테르 15.22를 트리플루오로아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은 및 아니솔과 반응시키는 것에 의하여 상기 4-메톡시벤질기를 제거하여 티올 15.23을 얻는다. 후자의 화합물을 예컨대 Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 바와 같이, Mitsonobu 반응 조건 하에서, 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 15.24, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 티오에테르 생성물 15.25를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 머캅토-치환 페닐알라닌 유도체 15.19 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 15.1 및/또는 다른디알킬하이드록시메틸 포스포네이트 15.10을 사용하여, 대응되는 생성물 15.7을 얻는다. 대안으로서, 상기 하이드록시 또는 머캅토-치환 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 15.5를 Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 15.11의 활성화 유도체와 반응시킨다. 상기 성분들을 예컨대, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 트리에틸아민 또는 탄산세슘과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 15.8을 얻는다. 예컨대, 반응식 15, 예 3에 설명된 것과 같이, 3-하이드록시페닐알라닌 15.26 (Fluka)를 앞에서 설명한 절차를 이용하여 트리벤질화 화합물 15.27로 전환한다. 후자의 화합물을 약 50℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산칼륨 존재 하에, Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 바와 같은 방법으로 제조되는 디에틸 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 15.28과 반응시켜 에테르 생성물 15.29를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 하이드록시-치환 페닐알라닌 유도체 15.26 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 15.1 및/또는 다른 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 15.11을 사용하여, 대응되는 생성물 15.8을 얻는다. 반응식 16은 질소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 포밀-치환 트리벤질화 페닐알라닌 유도체 16.1 및 디알킬 아미노알킬포스포네이트 16.2 사이의 환원성 알킬화 반응에 의하여 얻어진다. 이 절차에서는 하이드록시메틸-치환 페닐알라닌 16.3을 디아자바이시클로노넨 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 3당량의 벤질 할라이드, 예컨대, 벤질 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 트리벤질화 유도체 16.4로 전환한다. 이 반응은 극성 용매 내에서 임의로 추가적인 물 존재 하에 수행된다. 예컨대, 아미노산 16.3을 미국 특허 5,491,253에 설명된 바와 같이 탄산칼륨을 함유하는 수성 에탄올 내에서 3당량의 벤질 클로라이드와 반응시켜 생성물 16.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 산화하여 대응되는 알데하이드 16.1을 얻는다. 알콜을 알데하이드로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 604ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트, 탄산은 또는 디메틸설폭시드/아세트산 무수물과 같은 산화제와 반응시켜 알데하이드 생성물 16.1을 얻는다. 예컨대, 카비놀 16.4를 J. Org. Chem., 43, 2480, 1978에 설명된 바와 같이, 포스겐, 디메틸 설폭시드 및 트리에틸아민과 반응시켜 알데하이드 16.1을 얻는다. 이 화합물을 적당한 환원제 존재 하에 디알킬 아미노알킬포스포네이트 16.2와 반응시켜 아민 생성물 16.5을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 앞에서 설명된 바 있다 (반응식 10). 예컨대, Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109에 설명된 방법으로 제조되는 3-(하이드록시메틸)-페닐알라닌 16.6을 전술한 바와 같이 포밀화 유도체 16.8로 전환한다. 이어서 이 화합물을 상온에서 에탄올 내에서 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에 J. Org. Chem., 200, 65, 676에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 아미노에틸포스포네이트 16.9 1몰 당량과 반응시켜 알킬화 생성물 16.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여,3-(하이드록시메틸)-페닐알라닌 16.6 대신에 다른 하이드록시메틸 페닐알라닌 16.3 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 16.2를 사용하여, 대응되는 생성물 16.5를 얻는다. 반응식 17은 포스포네이트 부분이 직접 페닐환에 부착되어 있는 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 브로모치환 페닐알라닌 17.2를 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 17.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 17.4를 생성시킨다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트 사이의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 방법으로 제조되는 3-브로모페닐알라닌 17.5를 전술한 것과 같이 (반응식 15) 트리벤질화 화합물 17.6으로 전환한다. 이어서 이 화합물을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 톨루엔 용액 내에서 디에틸 포스파이트 17.7, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 함께 환류시켜, 포스포네이트 생성물 17.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모페닐알라닌 17.5 대신에 다른 브로모페닐알라닌 17.1,및/또는 다른 디알킬포스파이트 17.3을 사용하여, 대응되는 생성물 17.4를 얻는다. 구조식 3을 갖는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 . 반응식 18은 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 화합물 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 J. Org. Chem., 1994, 59, 4080에 설명된 방법으로 제조되는 케토니트릴 7.1을 전술한 것과 같이 (반응식 n)브로모벤질마그네슘 할라이드 시약 18.1과 반응시킨다. 그 다음, 여기서 얻어지는 케토엔아민 18.2를 디아실화 브로모페닐 카비놀 18.3으로 전환한다. 케토엔아민 18.2를 카비놀 18.3으로 전환하는 데에 필요한 조건들은 케토엔아민 7.3을 카비놀 7.8로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것 (반응식 7)과 유사하다. 그 다음, 생성물 18.3을 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 17.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 3을 얻는다. 커플링 반응을 위한 조건은 포스포네이트 에스테르 17.8의 제조 방법 (반응식 17)에 대하여 전술한 것과 동일하다. 예컨대, 케토니트릴 7.1을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 그 제조 방법이 Tetrahedron, 2000,56, 10067에 설명되어 있는 4-브로모벤질마그네슘 브로마이드 18.4 3몰 당량과 반응시켜 케토엔아민 18.5를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 케토엔아민 7.3을 카비놀 7.8로 전환 하는 방법 (반응식 7)에 대하여 설명한 반응 순서를 이용하여 디아실화 브로모페닐 카비놀 18.6으로 전환한다. 그 다음, 여기서 얻어지는 브로모 화합물 18.6을, J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 톨루엔 용액 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재 하에 환류 조건에서 디에틸 포스파이트 18.7 및 트리에틸아민과 반응시켜 포스포네이트 생성물 18.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모벤질마그네슘 브로마이드 18.4 대신에 다른 브로모벤질마그네슘 할라이드 18.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 17.3을 이용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 3을 얻는다. 반응식 19는 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐환에 의하여 핵에 부착된 화합물 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 대응되는 브로모메틸 화합물과 마그네슘의 반응에 의하여 제조되는 브로모페닐치환 벤질마그네슘 브로마이드 19.1을 케토니트릴 7.1과 반응시킨다. 이 변환을 위한 조건은 앞에서 설명한 것 (반응식 7)과 동일하다. 그 다음, Grignard 첨가 반응 생성물을 앞에서 설명한 반응 순서 (반응식 7)를 이용하여 디아실화 카비놀 19.2로 변환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 17.3과 커플링하여 페닐포스포네이트 3을 얻는다. 상기 커플링 반응의 절차는 포스포네이트 17.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 예컨대, DE 2262340에 설명된 방법으로 제조되는 4-(4-브로모페닐)벤질 브로마이드를 마그네슘과 반응시켜 4-(4-브로모페닐)벤질마그네슘 브로마이드 19.3을 얻는다. 그 다음, 이 생성물을 전술한 것과 같이 케토니트릴 7.1과 반응시키고, 반응식 7에 제시된 반응 순서 이후에 디아실화 카비놀 19.4를 얻는다. 그 다음, 상기 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 (반응식 17) 디에틸 포스파이트 17.3과 반응시켜, 페닐포스포네이트 19.5를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-(4-브로모페닐)벤질 브로마이드 19.3 대신에 다른 브로모페닐벤질 브로마이드 19.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 17.3을 사용하여, 대응되는 생성물 3을 얻는다. 반응식 20은 포스포네이트기가 헤테로 원자 및 메틸렌기에 의하여 부착된 포스포네이트 에스테르 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 헤테로 치환 벤질 알콜 20.1을 보호하여 그 유도체 20.2를 얻는다. 페닐 하이드록실, 티올및 아미노기의 보호 방법은 각각 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 277, 309에 설명되어 있다. 예컨대, 하이드록실 및 티올 치환기는 트리알킬실릴옥시기로 보호될 수 있다. 트리알킬실릴기는, 예컨대 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 68-86에 설명된 바와 같이, 페놀 또는 티오페놀을 클로로트리알킬실란과 반응시킴으로써 도입된다. 대안으로서, 티올 치환기는 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 289에 설명된 바와 같이 tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르로 전환하는 방법으로 보호될 수 있다. 아미노기는 예컨대 디벤질화에 의하여 보호될 수 있다. 예컨대 아세토니트릴 또는 수성 에탄올과 같은 극성 용매 내에서 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에 벤질 브로마이드로 처리하는 것에 의한 아민의 디벤질아민으로의 전환 반응은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 364에 설명되어 있다. 여기서 얻어지는 보호된 벤질 알콜 20.2를 Ha가 클로로 또는 브로모인 할로 유도체 20.3으로 전환한다. 알콜을 클로라이드 및 브로마이드로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.354ff 및 p.356ff에 설명되어 있다. 예컨대, 벤질 알콜 20.2는, J. Am. Chem. Soc., 106, 3286, 1984에 설명된 바와 같이, 트리페닐포스핀 및 N-클로로석신이미드와 반응시키는 것에 의하여, Ha가 클로로인 클로로 화합물 20.3으로 변환될 수 있다. 벤질 알콜은, J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이, 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 반응시키는 것에 의하여 브로모 화합물로 변환될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 보호된 벤질 할라이드 20.3을 에테르성 용매 내에서 금속 마그네슘과 반응시키거나, 또는 알킬 마그네슘 할라이드와의 Grignard 교환 반응에 의하여 대응되는 벤질마그네슘 할라이드 20.4로 전환한다. 그 다음, 여기서 얻어지는 치환 벤질마그네슘 할라이드 20.4를, 7.8의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 반응 순서 (반응식 7)를 이용하여, 치환기 XH가 적절하게 보호된 카비놀 20.5로 전환한다. 그 다음, 상기 보호기를 제거하여 페놀, 티오페놀 또는 아민 20.6을 얻는다. 페놀, 티오페놀 및 아민의 탈보호 방법은 각각 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 예컨대, 트리알킬실릴 에테르 또는 티오에테르는, J. Am Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 보호될 수 있다. tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 상온에서 수성 아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은과 처리하는 것에 의하여 대응되는 티올로 전환될 수 있다. N,N-디벤질 아민은 전술한 것과 같은 방법으로 (반응식 1) 팔라듐 촉매 존재 하에 촉매 환원에 의하여 탈보호된 아민으로 전환될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀, 티오페놀 또는 아민 20.6을, Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 15.11의 활성화 유도체와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 3으로 전환한다. 이 반응은 페놀 15.5를 알킬화하여 에테르 또는 티오에테르 15.8을 얻는 것 (반응식 15)에 대하여 알체서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 예컨대, 3-하이드록시벤질 알콜 20.7 (Aldrich)을, Tet. Lett., 2865, 1964에 설명된 바와 같이, 디메틸포름아미드 내에서 클로로트리이소프로필실란 및 이미다졸과 반응시켜 실릴 에테르 20.8을 얻는다. 이 화합물을 J. Am. Chem. Soc., 109, 2738, 1987에 설명된 바와 같이 디클로로메탄 내에서 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 브롬화 생성물 20.9를 얻는다. 이 물질을 에테르 내에서 마그네슘과 반응시켜 Grignard 시약 20.10을 얻고, 이를 반응식 7에 나타낸 일련의 반응에 적용시켜 카비놀 20.11을 얻는다. 그 다음, 상기 에테르 20.11을, J. Org. Chem., 51, 4941, 1986에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여, 트리이소프로필실릴 보호기를 제거한다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀 20.12를, 전술한 바와 같이 (반응식 15) 디메틸포름아미드 용액 내에서 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에, Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 15.28과 반응시켜 포스포네이트 생성물 20.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-하이드록시벤질 알콜 20.7 대신에 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 벤질 알콜 20.1 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 유도체 15.11을 사용하여, 대응되는 생성물 3을 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환. 반응식 1-33은 도표 1에 구조가 정의되어 있는 R 1 기가 서로 동일하거나 또는 상이한 것인 일반식 R-링크-P(O)(OR l ) 2 로 표시되는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르 1-5 또는 이들의 전구체에 부착되어 있는 R 1 기는 정립된 화학적 변환 방법을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상호 전환 반응이 반응식 21에 설명되어 있다. 반응식 21에 있는 R기는 화합물 1-5 또는 그 전구체 중의 어느 하나에 있어서 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 가 부착되어 있는 하부 구조를 나타낸다. 전구체 화합물 또는 에스테르 1-5 중의 어느 하나에 있어서 R 1 기는 이하에서 설명되는 절차를 이용하여 변경될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 적용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 보호 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p.9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 21.1의 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 21.2로의 전환 (반응식 21, 반응 1)은 다수의 방법으로 수행될 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 21.1은 J. Org. Chem., 1995,60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의하여 모노에스테르 화합물 21.2로 전환될 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 21.1의 모노에스테르 21.2로의 전환은 에스테르 21.1을 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 유효하게 될 수 있다. R 1 기 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 21.1은 예컨대 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 수소화 반응에 의하여 R 1 이 알킬인 모노에스테르 21.2로 전환될 수 있다. 두 개의 R 1 이 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해 반응에 대하여 J. Org. Chem., 38 3224 1973에 설명된 것과 같은 절차를 이용하여, 수성 에탄올 내에서, 임의로 디아자바이시클로옥탄 존재 하에, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)과 함께 환류시키는 것에 의하여, R 1 이 알케닐인 모노에스테르 21.2로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 21.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 21.2의 대응되는 포스폰산 21.3으로의 전환 (반응식 21, 반응 2 및 3)은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 유효하게 될 수 있다. 이 반응은 상온에서 예컨대, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 임의로 비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 21.2는 팔라듐 촉매를 이용하는 수소화 반응에 의하여, 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의하여 대응되는 포스폰산 21.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 21.2는, 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 수성 아세토니트릴 내에서 또는 수성 에탄올 내에서 Wilkinson 촉매와 반응시키는 것에 의하여 포스폰산 21.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 21.1의 팔라듐 촉매화 수소화 반응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 21.1의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 21.2를 새로 도입되는 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 21.1로 전환하는 것 (반응식 21, 반응 4)은 기질 21.2를 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 다수의 반응에 의하여 실행될 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르의 제조 방법에 사용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하는데, 이 경우에 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하는데, 이 경우 반응은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행되며, 또는 알드리티올-2 (Aldrich)를 포함하는데, 이 경우 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서, 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 21.2의 디에스테르 21.1로의 전환은 전술한 것과 같은 (반응식 15) Mitsonobu 반응을 이용하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 상기 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 21.2는, 상기 모노에스테르를 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 반응시키는 것에 의하여, 도입되는 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 21.1로 변환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 상기 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차에 의하여 포스포네이트 디에스테르로 변환될 수 있다. 제 1 단계에서는 포스포네이트 모노에스테르 21.2를, Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR 1 )CI로 전환하고, 이와 같은 방법으로 얻은 생성물 RP(O)(OR 1 )Cl을 이어서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 21.1을 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 는, 단지 1몰 분율의 성분 R 1 OH 또는 RBr이 사용되는 것 이외에는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 21.1의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR l )(OH) (반응식 21, 반응 5)로 변환될 수 있다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 21.3은 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 21.1 (반응식 21, 반응 6)로 전환될 수 있다. 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 21.3은 약 70℃에서 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 피리딘 용액을 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 21.1로 변환될 수 있다. 대안으로서, 포스폰산 21.3은 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 21.1로 변환될 수 있다. 상기 포스폰산을 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 알케닐 브로마이드 RBr과 반응시켜 포스폰 에스테르 21.1을 얻는다. 카바메이트 부분을 갖는 포스포네이트 에스테르 1-5 . R 2 CO 또는 R 3 CO기가 형식적으로 도표2c에서 보여주는 것과 같은 카복시산 합성 전구체(synthons) C38-C49로부터 유도되는 것인 포스포네이트 에스테르 1-5는카바메이트 부분을 갖는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff 및 Organic Functional Group Preparations, by SR Sandler와 W. Karo, Academic Press, 1986, p.260ff에 설명되어 있다. 반응식 22는 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 설명하는 것이다. 반응식 22에서 보여주는 바와 같이, 카바메이트를 생성시키는 일반적인 반응에서는 카비놀 22.1을, 이하에서 설명하는 바와 같이, Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 22.2로 전환한다. 그 다음, 활성화 유도체 22.2를 아민 22.3과 반응시켜, 카바메이트 생성물 22.4를 얻는다. 반응식 22에 있어서 예 1-7은 일반적인 반응을 유효하게 하는 방법을 설명하는 것이다. 예 8-10은 카바메이트를 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 22, 예 1은 카비놀 22.5의 클로로포밀 유도체를 사용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 22.5를, Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965에 설명된 바와 같이, 약 0℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988에 설명된 바와 같은, 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약(equivalent reagent)과 반응시켜 클로로포메이트 22.6을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 22.3과 반응시켜 카바메이트 22.7을 얻는다. 예컨대, 상기 클로로포밀 화합물 22.6을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 수-혼화성 용매 내에서수산화나트륨 수용액 존재 하에 아민 22.3과 반응시켜 카바메이트 22.7을 얻는다. 대안으로서, 이 반응은 디클로로메탄 내에서 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 22, 예 2는 클로로포메이트 화합물 22.6을 이미다졸 22.7과 반응시켜 이미다졸리드 22.8을 생성시키는 것을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 22.3과 반응시켜 카바메이트 22.7를 얻는다. 상기 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 유사한 용매 내에서 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 22, 예 3은 클로로포메이트 22.6을 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합 카보네이트 에스테르 22.10을 얻는 반응을 설명하는 것이다. 이 반응은 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 22에 나타낸 화합물 22.19-22.24 및 이와 유사한 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 것이다. 예컨대, 상기 성분 R"OH가 하이드록시벤조트리아졸 22.19, N-하이드록시석신이미드 22.20 또는 펜타클로로페놀 22.21인 경우, Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 에테르성 용매 내에서 디시클로헥실아민 존재 하에 클로로포메이트를 상기 하이드록실 화합물과 반응시켜 혼합 카보네이트 22.10을 얻는다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 22.22 또는 2-하이드록시피리딘 22.23인 유사한 반응이 Syn., 1986, 303과 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이 에테르성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 22, 예 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 22.8이 사용되는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 22.5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 22.11과 반응시켜 중간체 22.8를 생성시킨다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 아실옥시이미다졸 22.8을 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 22.7을 얻는다. 이 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 22.7이 얻어진다. 반응식 22, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤조트리아졸 22.13을 이용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤조트리아졸 카보닐 클로라이드 22.12와 반응시켜, 알콕시카보닐 생성물 22.13을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 수행된다. 그 다음, 이 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 22.7을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 톨루엔 또는 에탄올 내에서, 상온 내지 약 80℃에서 수행된다. 반응식 22, 예 6은 카보네이트 (R"O) 2 CO 22.14를 카비놀 22.5와 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 22.15를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 22.7을얻는다. 상기 시약 22.15가 하이드록시벤조트리아졸 22.19로부터 유도되는 절차는 Synthesis, 1993, 908에, 상기 시약 22.15가 N-하이드록시석신이미드 22.20으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에, 상기 시약 22.15가 2-하이드록시피리딘 22.23으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1991, 4251에, 상기 시약 22.15가 4-니트로페놀 22.24로부터 유도되는 절차는 Syn. 1993, 103에 각각 설명되어 있다. 동일한 몰수의 카비놀 ROH와 상기 카보네이트 22.14 사이의 반응이 상온에서 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 반응식 22, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 22.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 22.6을 아지드, 예컨대 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 22.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 22.7을 얻는다. 이 반응은 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이 상온에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응식 22, 예 8은 카비놀 ROH와 아민의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 혼합하여 카바메이트 22.7을 얻는다. 반응식 22, 예 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 22.18 사이의 반응에 의한카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 22.7을 얻는다. 반응식 22, 예 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄 존재 하에 혼합한다. 일산화탄소를 용액에 통과시키고, 반응을 진행하여 카바메이트 22.7을 얻는다. R 2 COOH 및 R 3 COOH기에 병합되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 4와 5의 제조 방법 . 반응식 1-22에 설명되어 있는 화학적 변환은 포스포네이트 에스테르 부분이디메틸페녹시아세틸(R 3 ) 하부 구조 (반응식 1-3), 페닐알라닌 부분 (반응식 4-6) 및 벤질 부분 (반응식 7,8)에 부착되어 있는 화합물 1-3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트기의 제조 방법에 대하여 본원에서 이용되는 다양한 화학적인 방법 (반응식 9-22)이 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 적절한 변형과 함께 포스포네이트 에스테르기를 도표 2a, 2b 및 2c에 정의된 것과 같은 화합물 R 2 COOH와 R 3 COOH에 도입하는 데에 적용될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 포스포네이트-함유 동족체 R 2a COOH와 R 3a COOH를 전술한 절차를 이용하여 화합물 4와 5의 제조 방법에 사용할 수 있다. 포스포네이트-함유 동족체 R 2a COOH와 R 3a COOH를 도입하는 데에 필요한 절차는 상기 R 2 CO와 RCO 부분의 도입에 대하여 앞에서 설명한 것 (반응식 4, 5 및 22)과 동일하다. 예컨대, 반응식 23-27은 포스포네이트 부분을 갖는 하이드록시메틸 치환 벤조산 (구조 C25, 도표 2b)의 제조 방법을, 반응식 28-30은 포스포네이트 에스테르 부분을 갖는 테트라하이드로피리미딘 아미노산 유도체 (구조 C27, 반응식 2b)의 제조 방법을, 반응식 31-33은 포스포네이트 에스테르 부분을 갖는 벤질 카바메이트 아미노산 유도체 (구조 C4, 도표 2a)의 합성법을 설명하는 것이다. 그 다음, 이와 같은 방법으로 얻은 포스포네이트 에스테르 합성 전구체를 화합물 4와 5에 병합시킨다. 반응식 23은 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 하이드록시메틸벤조산 반응물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모 하이드록시 메틸 벤조산 23.1을 할로겐-메틸 교환 반응시켜 유기 금속 중간체 23.2를 얻는다. 이 화합물을 클로로디알킬 포스파이트 23.3과 반응시켜 페닐포스포네이트 에스테르 23.4를 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 23.5를 얻는다. 예를 들면, J. Amer. Chem. Soc., 55, 1676, 1933에 설명된 것과 같이 3-하이드록시-2-메틸벤조산의 브롬화에 의하여 제조되는, 4-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 23.6을 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산염화물로 전환한다. 이어서 상기 산염화물을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 268에 설명된 바와 같이 3-메틸-3-하이드록시메틸옥세탄 23.7과 반응시켜 에스테르 23.8을 얻는다. 이 화합물을 0℃에서 보론 트리플루오라이드로 처리하여 OBO 에스테르로 알려져 있는 오르쏘에스테르 23.9로 전위 반응시킨다. 이 물질을을 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 실릴화제, 예컨대 tert-부틸 클로로디메틸실란으로 처리하여 실릴 에테르 23.10을 얻는다. 23.10과 부틸리튬과 반응시키는 할로겐-금속 교환 반응을 수행하고, 이어서 리튬화 중간체를 클로로디알킬 포스파이트 23.3과 커플링하여 포스포네이트 23.11을 생성시킨다. 예컨대 Can. J. Chem., 61, 712, 1983에 설명된 바와 같이 피리딘 수용액 내에서 4-톨루엔설폰산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 OBO 에스테르와 실릴기 양쪽 모두를 제거하여 카복시산 23.12를 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 23.6 대신에 다른 브로모 화합물23.1을 사용하여, 대응되는 생성물 23.5를 얻는다. 반응식 24는 포스포네이트 부분이 탄소 한개의 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 하이드록시메틸벤조산 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 디메틸 하이드록시벤조산, 24.1을 브롬화제와 반응시켜 벤질 보롬화한다. 생성물 24.2를 J. Med. Chem., 1992,35, 1371에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 24.3과 반응시켜 벤질 브로마이드를 치환함으로써 포스포네이트 24.4를 얻는다. 그 다음, 카복실기의 탈보호로 카복시산 24.5를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Can. J. Chem., 1970, 48, 1346에 설명되어 있는2,5-디메틸-3-하이드록시벤조산, 24.6을, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판 1990, pl7에 설명된 것과 같이, 과량의 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 에테르 에스테르 24.7을 얻는다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 생성물 24.7을 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와, 예컨대, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 내에서 환류시켜브로모메틸 생성물 24.8을 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 테트라하이드로퓨란 내에서 소듐 디알킬 포스파이트 24.3과 반응시켜 포스포네이트 24.9를 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298에 설명된 것과 같은, 메탄올 내에서 흔적량의 무기산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 카복시산 24.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 화합물 24.6 대신에 다른 메틸 화합물 24.1을 사용하여, 대응되는 생성물 24.5를 얻는다. 반응식 25는 포스포네이트기가 산소 또는 황 원자에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트-함유 하이드록시메틸벤조산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 하이드록시- 또는 머캅토-치환 하이드록시메틸 벤조산 25.1을 Mitsonobu 반응 조건 하에서, 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 25.2와 반응시켜 커플링 생성물 25.3을 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 25.4를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257에 설명되어 있는 3,6-디하이드록시-2-메틸벤조산, 25.6을, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 253에 설명된 것과 같이, 디페닐디아조메탄으로 처리하여 디페닐메틸 에스테르 25.7로 전환한다. 이어서 생성물을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 77에 설명된 바와 같이, 예컨대, tert 부틸클로로디메틸실란과 같은 실릴화제 1 당량과 반응시켜 모노-실릴 에테르 25.8을 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 (반응식 15) Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 25.2와 반응시켜 커플링 생성물 25.9를 얻는다. 예컨대 J. Chem. Soc., C, 1191, 1966에 설명된 바와 같이 상온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 페놀성 카복시산 25.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 25.6 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 25.1을 사용하여, 대응되는 생성물 25.4를 얻는다. 반응식 26은 불포화 또는 포화 탄소 사슬에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에 있어서, 디알킬 알케닐포스포네이트 26.2이 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 적절하게 보호된 브로모 치환 하이드록시메틸벤조산 26.1과 커플링된다. 생성물 26.3을 탈보호하여 포스포네이트 26.4를 얻거나, 또는 촉매 수소화 반응시켜 포화 화합물을 얻을 수 있고, 이를 탈보호하여 대응되는 카복시산 26.5를 얻는다. 예컨대, WO 9218490에 설명된 방법으로 제조되는 5-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 26.6을 전술한 것과 같이 실릴 에테르 OBO 에스테르 26.7로 전환한다. 이 화합물을, 앞에서 설명된 조건 (반응식 11)을 이용하여, 예컨대, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 4-부텐-1-일포스포네이트 26.8과 커플링하여 생성물 26.9를 얻는다. 전술한 것과 같은 방법으로 이 화합물을 탈보호, 또는 수소화/탈보호하여 각각 불포화 및 포화 생성물 26.10과 26.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 26.6 대신에 다른 브로모 화합물 26.1 및/또는 다른 포스포네이트 26.2을 사용하여, 대응되는 생성물 26.4와 26.5를 얻는다. 반응식 27은 방향족환에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 연결되어 있는포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모-치환 하이드록시메틸벤조산 27.1을 J. Organomet. Chem.,1999, 581, 82에 설명된 바와 같이 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화에 의하여 대응되는 보론산 27.2로 전환한다. 생성물을 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 27.3과 Suzuki 커플링 반응시킨다. 그 다음, 생성물 27.4를 탈보호하여 디아릴 포스포네이트 생성물 27.5를 얻는다. 예컨대, 전술한 것과 같은 방법 (반응식 23)으로 제조되는 실릴화 OBO 에스테르 27.6을 전술한 것과 같이 보론산 27.7로 전환한다. 이 물질을, 예컨대, Palladium reagent and Catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, p 218에 설명된 것과 같이, 촉매로서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 탄산수소나트륨 존재 하에, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 27.8과 커플링하여 디아릴 포스포네이트 27.9를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 벤조산 27.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 27.6 대신에 다른 브로모 화합물 27.1 및/또는 다른 포스포네이트 27.3을 이용하여, 대응되는 카복시산 생성물 27.5를 얻는다 . 반응식 28은 포스포네이트 부분이 헤테로 원자 O, S, 또는 N을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 테트라하이드로피리미딘 카복시산 C27 동족체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 R 4 가 도표 2b에 정의되어 있는 아미노산28.1을 대응되는 페닐 카바메이트 28.2로 전환한다. 페닐 카바메이트의 제조 방법은 Tet. Lett., 1977, 1936 및 J. Chem. Soc., C, 1967, 2015에 설명되어 있다. 아민 기질을 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 물 또는 피리딘과 같은 유기 용매, 수계 용매 또는 수성 유기 용매 내에서 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하에 페닐 클로로포메이트와 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 아미노산 28.1을 Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264에 설명된 바와 같이, 수산화리튬, 리튬 클로라이드 및 알루미나를 함유하는 수중에서 약 9.5의 pH에서 페닐 클로로포메이트와 반응시켜 페닐 카바메이트 28.2를 얻는다. 이어서 이 화합물을 Tet. 1995,51, 1197에 설명된 방법으로 제조되는 디(3-클로로프로필) 아민 28.3과 반응시켜 아미드 생성물 28.4를 얻는다. 에스테르와 아미드의 반응에 의한 아미드의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 987에 설명되어 있다. 상기 치환 반응은 임의로 소듐 메톡시드 등과 같은 염기 존재 하에 기질을 아민으로 처리하는 것에 의하여 유효하게 되어 아미드 생성물 28.4가 얻어진다. 바람직하게는, 카바메이트 28.2와 아민 28.3을 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬 존재 하에 반응시켜 아미드 생성물 28.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을, 임의로 분리 과정 없이, Org. Process. Res. Dev., 2000, 4, 264에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기와 반응시켜 클로로프로필-치환 테트라하이드로피리미딘 생성물 28.5로 전환한다. 그 다음, 화합물 28.5를 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 알킬아미노-치환 알킬포스포네이트 28.6으로 처리하여 치환 생성물 28.7을 얻는다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서, 소듐 하이드라이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 탄산칼륨 등과 같은 염기 존재 하에, 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에 수행되어, 에테르, 티오에테르 또는 아민 생성물 28.7이 얻어진다. 대안으로서, 클로로프로필-치환 테트라하이드로피리미딘 화합물 28.5를 대응되는 프로필아민 28.8로 변환한다. 할로 유도체를 아민으로 전환하는 방법은 예컨대, Comprehensive Organic Transformations, by RC Larock, VCH, 1989, p. 397ff에, 또는 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953 p. 665ff에 설명되어 있다. 상기 클로로 화합물을 암모늄 하이드록시드, 무수 암모니아 또는 헥사메틸렌 테트라민과 반응시키거나, 또는 소드아미드와 같은 알칼리 금속 아미드와 반응시켜 마인(mine) 생성물을 얻는다. 바람직하게는, 상기 클로로 화합물을 포타슘 프탈이미드와 반응시키고, 이어서 프탈이미도 생성물을 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953 p. 679에 설명된 바와 같이 하이드라진으로 분해시켜 아민 28.8을 얻는다. 그 다음, 생성물을 디알킬 포밀알킬 포스포네이트 28.9으로 환원성 아민화 반응시켜 포스포네이트 생성물 28.10을 얻는다. 예컨대, 반응식 28, 예 1에서 보여주는 바와 같이, Org. Process Res. Dev., 2000,4, 264에 설명된 방법으로 제조되는 3-메틸-2-페녹시카보닐아미노-부티르산 28.11을, 전술한 조건을 이용하여, 디(3-클로로프로필) 아민과 반응시켜 2-[3, 3-비스-(3-클로로-프로필)-우레이도]-3-메틸-부티르산 28.4를 얻는다. 그 다음, 생성물을 Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 264에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화나트륨과 이어서 포타슘 tert. 부톡시드와 차례로 반응시켜 고리화 생성물 2-[3-(3-클로로-프로필)-2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일]-3-메틸-부티르산 28.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 디메틸포름아미드 용액 내에서 약 70℃에서 Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 28.14, 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 28.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 발린 카바메이트 28.11 대신에 다른 카바메이트 28.2 및/또는 다른 헤테로-치환 알킬 포스포네이트 28.6를 사용하여, 대응되는 생성물 28.7을 얻는다. 추가적인 예로서, 반응식 28, 예 2는 클로로프로필 테트라하이드로피리미딘 유도체 28.13과 포타슘 프탈이미드 28.16의 반응을 설명하는 것이다. 동일한 몰수의 반응물들을 약 80℃에서 디메틸포름아미드 내에서 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에 혼합하여 2-{3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필]-2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일}-3-메틸-부티르산 28.17을 얻는다. 그 다음, 생성물을 전술한 것과 같은 (반응식 10) 환원성 아민화 조건 하에서 디알킬 포밀페닐 포스포네이트 28.19 (Epsilon)와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 생성물 28.20을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 발린 카바메이트 28.11 대신에 다른 카바메이트 28.2 및/또는 다른 포밀-치환 알킬 포스포네이트 28.9를 사용하여, 대응되는 생성물 28.10을 얻는다. 반응식 29는 포스포네이트 부분이 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 테트라하이드로피리미딘 카복시산 C27의 동족체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노산 29.1을 Lv가 할로 또는 설포닐과 같은 이탈기인 프로판올 유도체 29.2와 알킬화 반응시킨다. 이 반응은 수용액 또는 수성 유기 용액 내에서 수산화나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기 존재 하에 수행되어 생성물 29.3이 얻어진다. 이어서 이 화합물을 대응되는 알데하이드 29.4로 산화한다. 알콜을 알데하이드로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 604ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트, 탄산은 또는 디메틸 설폭시드/아세트산 무수물과 같은 산화제와 반응시킨다. 이 반응은 피리딘, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 바람직하게는, 알콜 29.3을 상온에서 디클로로메탄 내에서 동일한 몰수의 피리디늄 클로로크로메이트와 반응시켜 알데하이드 29.4를 얻는다. 그 다음, 이 물질을 전술한 조건을 이용하여 (반응식 10) 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 29.5로 환원성 아민화 반응시켜 포스포네이트 에스테르 29.6을 생성시킨다. 그 다음, 후자의 화합물을 포스겐, 또는 카보닐디이미다졸 또는 이와 동등한 시약과 반응시켜 테트라하이드로피리미딘 생성물 29.7을 얻는다. 동일한 몰수의 상기 시약들을 상온에서 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 극성 용매 내에서 혼합하여 고리화 반응이 일어나도록 한다. 예컨대, 그 제조 방법이 Toxicol. Appl. Pharm., 1995, 131, 73에 설명되어 있는 2-(3-하이드록시-프로필아미노)-3-메틸-부티르산을 전술한 것과 같이 산화하여 3-메틸-2-(3-옥소-프로필아미노)-부티르산 29.9를 얻는다. 그 다음, 생성물을 환원성 아민화 조건 하에서 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65,676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 29.10과 반응시켜 생성물 29.11을 얻는다. 이어서 이 화합물을 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이, 디클로로메탄 내에서 1몰 당량의 카보닐디이미다졸과 반응시켜 테트라하이드로피리미딘 생성물 29.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 발린 유도체 29.8 대신에 다른 아미노산 유도체 29.3 및/또는 다른 아미노-치환 알킬 포스포네이트 29.5를 사용하여, 대응되는 생성물 29.7을 얻는다. 반응식 30은 포스포네이트 부분이 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 테트라하이드로피리미딘 카복시산 C27의 동족체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 미국 특허 5,914,332에 설명된 방법으로 제조되는 테트라하이드로피리미딘 아미노산 유도체를 카복실-보호된 화합물 30.2로 전환한다. 카복실기의 보호 및 탈보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p.224ff 에 설명되어 있다. 예컨대, 상기 카복실기는 수수화에 의하여 제거될 수 있는 벤질 또는 치환 벤질 에스테르로, 또는 무수산으로 제거될 수 있는 t-부틸 에스테르로 보호된다. 그 다음, 상기 카복실 보호 유도체 30.2를 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert. 부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등과 같은 강염기 존재 하에 디알킬브로모알킬 포스포네이트 30.3과 반응시켜 알킬화 생성물 30.4를 얻는다. 그 다음, 상기 카복실기를 탈보호하여 카복시산 30.5를 얻는다. 예컨대, Org. Process Res. Dev., 200, 4, 264에 설명된 방법으로 제조되는 3-메틸-2-(3-메틸-2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-부티르산 30.6을 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1982, 1132에 설명된 바와 같이 디클로로메탄 내에서 벤질 알콜, 디시클로헥실카보디이미드 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 벤질 에스테르 30.7로 전환한다. 그 다음, 생성물을 디메틸포름아미드 내에서 1몰 당량의 리튬 헥사메틸디실라자이드로 처리하고, 얻어지는 음이온을 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 30.8 (Aldrich)과 반응시켜 알킬화 생성물 30.9를 생성시킨다. 그 다음, 상기 벤질 에스테르를 Org. React., VII, 263, 1953에 설명된 바와 같이 팔라듐에 의한 수소화로 카복시산 30.10으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 발린 유도체 30.6 대신에 다른 아미노산 유도체 30.1 및/또는 다른 브로모-치환 알킬 포스포네이트 30.3을 사용하여, 대응되는 생성물 30.5를 얻는다. 반응식 31은 포스포네이트기가 알킬렌 사슬과 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의하여 부착된 카복시산 C4 (도표 2a)의 포스포네이트-함유 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 치환 벤질 알콜 31.1을 디알킬브로모알킬 포스포네이트 31.2와 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아민 생성물 31.3을 생성시킨다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에 수행된다. 그 다음, 상기 벤질 알콜 생성물 31.3을 전술한 것과 같이 (반응식 22) Lv가 이탈기인 포밀 유도체 31.4로 변환한다. 그 다음, 상기 포메이트 유도체 31.4를 카바메이트의 제조 방법 (반응식 22)에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 카복시 보호 아미노산 31.5와 반응시켜 카바메이트 생성물 31.6을 얻는다. 그 다음, 상기 카복시-보호기를 제거하여 카복시산 31.7을 얻는다. 아미노산 31.5에 존재하는 카복실 보호기는 그 제거 조건이 기질 31.6에 있는 벤질 카바메이트 부분을 분해시키지 않는 것으로 선택된다. 예컨대, 3-메틸아미노벤질 알콜 31.8을 약 70℃에서 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 31.9 (Aldrich) 및 탄산칼륨과 반응시켜 아민 31.10을 얻는다. 그 다음, 생성물을 테트라하이드로퓨란 내에서 1몰 당량의 카보닐디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 생성물 31.11을 얻는다. 그 다음, 상기 화합물 상온에서 피리딘 내에서 발린의 t-부틸 에스테르 31.12와 반응시켜 카바메이트 생성물 31.13을 얻는다. 그 다음, J. Am. Chem. Soc., 99, 2353, 1977에 설명된 바와 같이, 0℃에서 에스테르 31.13을 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여 상기 t-부틸 에스테르를 제거하여 카복시산 31.14를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 벤질 알콜 유도체 31.8 대신에 다른 벤질 알콜 31.1 및/또는 다른 브로모-치환 알킬 포스포네이트 31.2를 사용하여, 대응되는 생성물 31.7을 얻는다. 반응식 32는 포스포네이트기가 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 카복시산 C4 (도표 2a)의 포스포네이트-함유 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모-치환 벤질 알콜 32.1을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 알케닐포스포네이트 32.2와 커플링한다. 아릴 브로마이드와 올레핀 사이의 커플링 반응은 앞에 설명되어 있다 (반응식 11). 그 다음, 커플링 생성물 32.3을 벤질 알콜 31.3을 카바메이트 유도체 31.7로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 일련의 반응 (반응식 31)을 이용하여 카바메이트 유도체 32.5로 전환한다. 대안으로서, 불포화 화합물 32.3을 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 8에 설명된 바와 같이 디이미드 또는 디보란으로 환원시켜 포화 동족체 32.4를 생성시킨다. 그 다음, 이 물질을 전술한 것과 같이 카바메이트 유도체 32.6으로 변환한다. 예컨대, 4-브로모벤질 알콜 32.7을, Synthesis, 1983, 556에 설명된 바와 같이, 100℃에서 밀폐된 관에서, Synthesis, 1983, 556에 설명되어 있는 방법으로 제조되는 디에틸 비닐포스포네이트 존재 하에, 아세토니트릴 내에서, 약 3 mol %의 팔라듐(II) 아세테이트, 트리에틸아민 및 트리(o-톨릴) 포스핀 존재하에 커플링하여 커플링 생성물 32.9를 생성시킨다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 불포화 및 포화 카바메이트 유도체 32.10과 32.11로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모벤질 알콜 32.7 대신에 다른 벤질 알콜 32.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 32.2를 사용하여, 대응되는 생성물 32.5와 32.6을 얻는다. 반응식 33 포스포네이트기가 페닐환에 의하여 부착되어 있는 것인 카복시산C4 (도표 2a)의 포스포네이트-함유 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 벤즈알데하이드 보론산 33.1을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 27) 디알킬 브로모페닐포스포네이트 33.2와 커플링하여 비페닐 유도체 33.3을 얻는다. 그 다음, 상기 알데하이드기를 환원시켜 대응되는 벤질 알콜 33.4를 얻는다. 알데하이드를 환원시켜 알콜을 얻는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-tert-부톡시 하이드라이드, 디보란 등과 같은 환원제를 이용함으로써 실행될 수 있다. 바람직하게는, 알데하이드 33.3을 상온에서 에탄올 내에서 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 카비놀 33.4로 환원시킨다. 그 다음, 여기서 얻어지는 벤질 알콜을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 31) 카바메이트 유도체 33.5로 변환한다. 예컨대, 3-포밀페닐보론산 33.6 (Fluka)을, J. Tsuji의 Palladium Reagents and Catalysts, Wiley 1995, p. 218에 설명된 바와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 탄산수소나트륨 존재 하에, J. Organomet. Chem., 1999, 581, 62에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐포스포네이트 33.7과 커플링하여, 디페닐 화합물 33.8을 얻는다. 알데하이드기를 환원하여 카비놀 33.9를 얻은 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 카바메이트 유도체 33.10으로 변환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 벤즈알데하이드 33.6 대신에 다른 벤즈알데하이드 33.1 및/또는 다른 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 33.2를 사용하여, 대응되는 생성물 33.4를 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 적용 가능성 . 포스포네이트 에스테르 중간체 화합물의 제조에 대하여 본원에 설명된 방법들은 적절한 변형과 함께, 도표 2a, 2b 및 2c에 나타낸 카복시산과 같은 다른 기질에도 일반적으로 적용될 수 있다. 따라서, 포스포네이트기를 디메틸페녹시아세트산부분 (반응식9-14)에 도입하는 것에 대하여 앞에서 설명된 방법들은 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 포스포네이트기를 포스포네이트 에스테르 3의 제조를 위한 페닐알라닌 합성 전구체에 도입하는 데에도 적용될 수 있다. 유사하게, 포스포네이트기를 페닐알라닌 부분 (반응식 15-17), 하이드록시 메틸 치환 벤조산 (반응식 23-27), 테트라하이드로피리미딘 동족체 (반응식 28-30) 및 벤질 카바메이트 (반응식 31-33)에 도입하는 것에 대하여 앞에서 설명된 방법들은 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 포스포네이트기를 디메틸페녹시아세트산 성분에 도입하는 데에도 적용될 수 있다. 아타자나비어(Atazanavir) 유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (ATLPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 . 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 7의 구조와 본 발명의 성분기 X, R 1 , R 7 및 R 8 의 구조가 도표 1에 제시되어 있다. R 2 COOH 및 R 5 COOH 성분의 구조는 도표 2a, 2b 및 2c에 제시되어 있고, R 3 XCH 2 성분의 구조는 도표 3에 제시되어 있다. R 4 성분의 구조는 도표 4에 제시되어 있다. 도표 1-4에는 몇몇 구조의 특정 입체 이성질체가 제시되어 있으나, 화합물 1 내지 7의 합성에 있어서는 모든 입체 이성질체가 사용될 수 있다. 본원에서 설명된 것과 같은 화합물 1 내지 7에 대한 차후의 화학적인 변형은 본 발명의 최종 생성물의 합성을 가능하게 한다. 중간체 화합물 1 내지 7은 부착되는 구조에 "링크"로 표시되는 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결된 포스포네이트 부분 (R 1 O) 2 P(O)를 갖는다. 도표 5와 6은 구조 1-7에 존재하는 연결기의 예를 설명하는 것이다. 도표 3, 5 및 6에 있어서 "etc"라는 용어는 골격 아타자나비어를 지칭하는 것이다. 반응식 1-56은 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-5 및 이들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 부분이 R 2 COOH와 R 5 COOH기에 병합되어 있는 것인 포스포네이트 에스테르 6과 7의 제조 방법 역시 이하에 설명되어 있다. 도표 1. 포스포네이트 에스테르 1-7의 구조 도표 2a. R 2 COOH와 R 5 COOH 성분의 구조 도표 2b. R 2 COOH와 R 5 COOH 성분의 구조 도표 2c. R 2 COOH와 R 5 COOH 성분의 구조 도표 3. R 3 XCH 2 기의 구조 . 도표4. R 4 기의 구조 도표 5. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 도표 6. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 반응성 치환기의 보호 . 적용되는 반응 조건에 따라, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 반응 순서 이전에 보호함으로써 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하고, 추후에 상기 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 수반되는 반응식에 있어서 예컨대, [OH], [SH]로 표시되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . 반응식 1과 2는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 1에서 보여주는 바와 같이, 옥시란 1.1을 BOC 보호 하이드라진 유도체 1.2과 반응시켜 아미노알콜 1.3을 얻는다. Y가 반응식 1에 정의되어 있는 것과 같은 것인 옥시란 1.1의 제조 방법이 이하에서 설명된다 (반응식 3). 하이드라진 유도체 R 4 NHNHBOC의 제조 방법은 이하에 설명되어 있다 (반응식 4). 옥시란 1.1과 하이드라진 1.2 사이의 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 바람직하게는 저급 알칸올과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 예컨대, WO 9740029에 설명된 바와 같이, 동일한 몰수의 반응물들을 이소프로판올 내에서 혼합하고, 80℃에서 약 16 시간 동안 가열하여 아미노알콜 1.3을 얻는다. 그 다음, cbz 보호기를 생성물로부터 제거하여 유리 아민 1.4를 얻는다. 카보벤질옥시 치환기를 제거하여 대응되는 아민을 얻는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판1990, p. 335 에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 수소 또는 수소 공여체 및 팔라듐 촉매 존재 하에 촉매 수소화 반응을 이용하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 대안으로서, cbz기는 Chem. Ber., 94, 821, 1961에 설명된 바와 같이 기질을 트리에틸실란, 트리에틸아민 및 촉매량의 팔라듐(II) 클로라이드로 처리하는 것에 의하여, 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1277, 1988에 설명된 바와 같이 상온에서 트리메틸실릴요오드의 아세토니트릴용액을 이용하는 것에 의하여 제거될 수 있다. cbz기는 J. Org. Chem., 39, 1247, 1974에 설명된 바와 같이 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산으로 또는 Tet. Lett., 2793, 1979에 설명된 바와 같이 알루미늄 클로라이드로 처리하는 것에 의하여 제거될 수도 있다. 바람직하게는, 보호된 아민 1.3을 미국 특허 5196438에 설명된 바와 같이 에탄올 내에서 10% 팔라듐/탄소 촉매로 수소화하여 유리 아민 1.4로 전환한다. 그 다음, 아민 생성물 1.4를 카복시산 1.5와 반응시켜 아미드 1.6을 얻는다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274 및 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복시산을 예컨대, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서, 예를 들면, 디시클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 먼저 산염화물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화 유도체로 전환하고, 이어서 이를 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복시산을 대응되는 산염화물로 전환하는 것은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 카복시산을 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시키는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 미국 특허 5,196,438에 설명된 바와 같이, 동일한 몰수의 아민과 카복시산을 테트라하이드로퓨란 내에서 약 -10℃에서 디시클로헥실카보디이미드 존재 하에 반응시켜 아미노아미드 1.6을 얻는다. 그 다음, 상기 아미노아미드를, 치환기 A가 (R 1 O) 2 P(O)-링크기 또는 이하에서 설명되는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 이들의 전구체기이고, 치환기 X가 이탈기인 시약 A-CR 7 R 8 OCOX (1.7)과 반응시켜, 카바메이트 1.8을 얻는다. 상기 시약 A-CR 7 R 8 OCOX는 이하에서 설명되는 방법을 이용하여 (반응식 20) 대응되는 알콜 A-CR 7 R 8 OH로부터 유도된다. 반응물 A-CR 7 R 8 OCOX의 제조 방법은 반응식 21-26에 설명되어 있다. 알콜과 아민의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법은 반응식 20에 설명되어 있다. 그 다음, 카바메이트 생성물 1.8에 존재하는 BOC 보호 아민을 탈보호하여 유리 아민 1.9를 생성시킨다. BOC 보호기의 제거 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 328에 설명되어 있다. 탈보호는 BOC 화합물을 무수 산, 예컨대, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산 또는 포름산으로 처리하는 것에 의하여, 또는 트리메틸실릴요오드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 유효하게 될 수 있다. 바람직하게는, 기질 1.8을, 예컨대 Org. Process Res. Dev., 2002,6, 323에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 염화수소로 처리하여 상기 BOC기를 제거한다.그 다음, 얻어지는 아민 1.9를 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여 카복시산 또는 이들의 활성화 유도체 1.10과 커플링하여 아미드 1.11을 얻는다. 예컨대, 아민 1.9를, J. Med. Chem., 41, 1988, 3387에 설명된 바와 같이, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 수용성 카보디이미드, 하이드록시벤조트리아졸 및 트리에틸아민 존재 하에, X = OH인 카복시산 1.10과 반응시켜 아미드 1.11을 얻는다. 반응식 1에 설명된 절차는 상기 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 2는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 1.11을 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). 앞에서 설명한 절차 (반응식 1) 및 포스포네이트 에스테르 1-7의 제조 방법에 대하여 이하에 설명되어 있는 절차 (반응식 3-19)에 있어서, A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물은 반응 순서 내의 적절한 단계에서 또는 반응식 2에서 보여주는 바와 같이 반응 순서의 마지막 단계에서 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 화합물로 전환될 수 있다. A기를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 적절한 단계는 전환과 관련된 반응들의 특성 및 그러한 반응 조건에 대한 다양한 기질 성분의 안정성을 고려하여 선택된다. 반응식 3은 상기 반응식 1에서 사용되는 에폭시드 1.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. R 7 이 H인 에폭시드 1.1의 제조 방법은 J. Org. Chem., 1994, 59, 3656에 설명되어 있다. R 7 이 도표 3에 정의된 치환기 중의 하나인 동족체는 반응식 3에 나타낸 방법으로 제조된다. 치환 페닐알라닌 3.1을 먼저 벤질옥시카보닐 (cbz) 유도체 3.2로 전환한다. 벤질옥시카보닐 아민의 제조 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 335에 설명되어 있다. 아미노산 3.1을 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 존재 하에 벤질 클로로포메이트 또는 디벤질 카보네이트와 반응시켜 보호된 아민 생성물 3.2를 얻는다. 카복시산 3.2를 에폭시드 1.1로 전환하는 것은, 예를 들면, J. Med. Chem., 1994, 37, 1758 및 J. Org. Chem., 1994, 59, 3656에 설명되어 있는 반응 순서를 이용하여 달성된다. 카복시산을 먼저, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 처리하여 X가 Cl인 산염화물 3.3과 같은 활성화 유도체로 또는 예를 들면, 이소부틸 클로로포메이트로 처리하여 혼합 무수물로 전환하고, 여기서 얻어지는 활성화 유도체를 에테르성 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 3.4를 얻는다. 이 반응은 활성화 카복시산 유도체의 용액을 0℃에서 3몰 당량 이상의 디아조메탄의 에테르 용액에 첨가하는 방법으로 수행된다. 디아조케톤 3.4를, J. Org. Chem., 1994, 59,3656에 설명된 바와 같이, 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 내에서 무수 염화수소와 반응시켜 클로로케톤 3.5로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 0℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르성 용매 내에서 동일한 몰수의 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 클로로하이드린의 혼합물을 생성시키고, 이로부터 적은 쪽(minor) 부분 입체 이성질체 3.6을 크로마토그래피로 분리한다. 그 다음, 클로로하이드린 3.6을, 예컨대 J. Med. Chem., 1997, 40, 3979에 설명된 바와 같이, 알콜 용매 내에서 알칼리 금속 하이드록시드와 같은 염기로 처리하여 에폭시드 1.1로 전환한다. 바람직하게는, 화합물 3.6을 상온에서 수산화칼륨 에탄올 용액과 반응시켜 에폭시드 1.1을 얻는다. 아미노기가 각각 tert-부톡시카보닐 및 트리플루오로아세틸 유도체로 보호된 옥시란 1.1의 동족체를 제조하는 방법은 각각 J. Med. Chem., 1994, 37, 1758 및 J. Med. Chem., 1996, 39, 3203에 설명되어 있다. 반응식 4는 R 4 가 도표 4에 제시된 것과 같은 CH 2 -아릴, CH 2 -알킬, CH 2 -시클로알킬인 하이드라진 유도체 1.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 대응되는 알데하이드 RCHO (4.1)로부터 BOC 보호 하이드라진 유도체를 제조하기 위한 일반적인 절차는 반응식 4에 제시되어 있다. 알데하이드를 알칸올과 같은 용매, 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 t-부틸 카바자이트(carbazate) 4.2와 반응시켜 치환된 하이드라존 4.3을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 반응물을, Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 323 에 설명된 바와 같이, 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물 내에서 가열하여 하이드라존 4.3을 얻는다. 그 다음, 생성물을 대응되는 하이드라진 유도체 4.4로 환원한다. 이와 같은 변환은 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등을 사용하는 화학적 환원에 의하여, 또는 수소 또는 암모늄 포메이트와 같은 수소 공여체 존재 하에서의 팔라듐 촉매화 환원 반응에 의하여 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 하이드라존 4.3을, Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 323에 설명된 바와 같이, 상온 및 상압에서 팔라듐 하이드록시드/탄소 존재 하에 수소화하여 하이드라진 4.4로 환원한다. 디아릴 부분이 존재하는 하이드라진 유도체 1.2의 제조 방법이 반응식 4, 예 1에 제시되었다. 이 절차에서는 포밀-치환 페닐 보로네이트 4.5 (Lancaster 합성법)를 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 4.6과 팔라듐-촉매화 커플링 반응시켜 알데하이드 4.7로 변환한다. 아릴 브로마이드와 아릴 보로네이트의 커플링 방법은 예컨대, J. Tsuji의 Palladium Reagents and Catalysts, Wiley 1995, p. 218 및 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p 57에 설명되어 있다. 통상적으로, 반응물 4.5와 4.6을 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(0) 촉매 및 탄산수소나트륨 또는 포타슘 아세테이트와 같은 염기 존재 하에 혼합하여 커플링 생성물 4.7을 얻는다. 그 다음, 이 물질을 tert-부톡시카보닐하이드라진 (tert-부틸 카바자이트) 4.2와 같은 보호된 하이드라진 유도체와 반응시켜 하이드라존 4.8을 얻는다. 동일한 몰수의 알데하이드와 보호된 하이드라진 사이의 반응을, 예컨대 W0 9740029에 설명된 바와 같이, 에탄올과 같은 알콜 용매 내에서 환류 온도에서 수행하여 하이드라존 4.8을 생성시킨다. 그 다음, 후자의 화합물을, WO 9740029에 설명된 바와 같이, 예컨대 팔라듐 촉매 존재 하에 수소를 사용하여, 또는 J. Med. Chem., 1998, 41, 3387에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 소듐 시아노보로하이드라이드와 p-톨루엔설폰산을 사용하여 치환 하이드라진 1.2를 얻는다. R 4 가 도표 4에 정의되어 있는 다른 반응물 1.2는 반응식 4의 절차를 이용하여 적당한 알데하이드로부터 제조된다. 반응식 4, 예 2는 포스포네이트 에스테르 3a의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 피리딜페닐 하이드라진 유도체 4.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 그 제조 방법이 이하 (반응식 40 및 41)에 설명되어 있는 포스포네이트-치환 피리딜 벤즈알데하이드 4.9를 전술한 것과 같이 t-부틸 카바자이트 4.2와 반응시켜 하이드라존 4.10을 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 촉매로서 팔라듐 하이드록시드 존재 하에 환원시켜 하이드라진 생성물 4.11을 얻는다. 반응식 4, 예 3은 포스포네이트 에스테르 3b의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 비페닐 하이드라진 유도체 4.13의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 그 제조 방법이 이하 (반응식 42-44)에 설명되어 있는 포스포네이트-치환 페닐 벤즈알데하이드 4.12를 앞의 실시예 2에서 설명된 것과 같이 하이드라진 생성물 4.13으로 전환한다. 반응식 4, 예 4는 포스포네이트 에스테르 3d의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 페닐 하이드라진 유도체 4.15의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 그 제조 방법이 이하 (반응식 45-48)에 설명되어 있는 포스포네이트-치환 페닐 벤즈알데하이드 4.14를 앞의 예 2에서 설명한 것과 같이 하이드라진 생성물 4.15로 전환한다. 반응식 4, 예 5는 포스포네이트 에스테르3c의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 시클로헥실 하이드라진 유도체 4.17의 제조 방법을 설명한다. 이 절차에서는 그 제조 방법이 이하 (반응식 49-52)에 설명되어 있는 포스포네이트-치환 시클로헥산 카복스알데하이드 4.16을 앞의 예 2에서 설명한 것과 같이 하이드라진 생성물 4.17로 전환한다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . 반응식 5와 6은 X가 황인 화합물 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는, J. Org. Chem, 2000, 65, 1623에 설명된 방법으로 제조되는 메탄설폰산 2-벤조일옥시카보닐아미노-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르5.1을 앞에 정의된 것과 같은 티올 R 3 SH 5.2와 반응시켜 티오에테르 5.3을 얻는다. 이 반응은 예컨대, 피리딘, DMF, 톨루엔 등과 같은 유기 용매 내에서, 임의로 물 존재 하에, 무기 또는 유기 염기 존재 하에 0 내지 80℃에서 1-12 시간 동안 수행된다. 바람직하게는 메실레이트 5.1을, J. Org. Chem., 1994, 59, 3656에 설명된 바와 같이, 약 50℃에서 톨루엔과 같은 물과 혼화성이 없는 유기 용매와 물의 혼합물 내에서, 예컨대, 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상이동 촉매 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기 존재 하에 같은 몰수의 티올 R 3 SH 5.2와 반응시켜 생성물 5.3을 얻는다. 그 다음, 화합물 5.3에 존재하는 1,3-디옥솔란 보호기를 산 촉매 가수 분해에 의하여 또는 반응성 카보닐 화합물과의 교환 반응으로 제거하여 디올 5.4를 얻는다. 1,3-디옥솔란을 대응되는 디올로 전환하는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판 1990, pl91에 설명되어 있다. 예컨대, 1,3-디옥솔란 화합물 5.3을 수성 유기 용매 혼합물 내에서 촉매량의 산과 반응시켜 가수 분해한다. 바람직하게는, 1,3-디옥솔란 5.3을 염산을 함유하는 수성 메탄올에 용해시키고 약 50℃에서 가열하여 디올 생성물 5.4를 얻는다. 그 다음, 디올 5.4의 1차 하이드록시기를 예컨대, 디니트로벤조일 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 전자를 끌어가는 시약 (electron-withdrawing reagent)과 반응시켜 선택적으로 활성화한다. 이 반응은 피리딘, 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매 내에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 디올 5.4와 p-톨루엔설포닐 클로라이드를, J. Org. Chem, 2000, 65, 1623에 설명된 바와 같이, 상온에서 피리딘과 같은 용매 내에서 2-피콜린과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 반응시켜, p-톨루엔설포네이트 에스테르 5.5를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 하이드라진 유도체 1.2와 반응시켜 하이드라진 5.6을 얻는다. 상기 치환 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산 등과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 수행되어 생성물 5.6이 얻어진다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 반응물을 약 80℃에서 탄산칼륨 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 혼합하여 하이드라진 생성물 5.6을 생성시킨다. 그 다음, cbz 보호기를 제거하여 아민 5.7을 얻는다. 카보벤질옥시 치환기를 제거하여 대응되는 아민을 얻는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 335에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 수소 또는 수소 공여체 및 팔라듐 촉매 존재 하에서 촉매 수소화 반응을 이용하여 실행될 수 있다. 대안으로서, cbz기는, Chem. Ber., 94, 821, 1961에 설명된 바와 같이, 기질을 트리에틸실란, 트리에틸아민 및 촉매량의 팔라듐(II) 클로라이드로 처리하는 것에 의하여, 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1277, 1988에 설명된 바와 같이, 상온에서 트리메틸실릴요오드의 아세토니트릴 용액을 이용하는 것에 의하여 제거될 수 있다. cbz기는, J. Org. Chem., 39,1247, 1974에 설명된 바와 같이 보론 트리브로마이드와 같은 루이스산으로, 또는 Tet. Lett., 2793, 1979에 설명된 바와 같이 알루미늄 클로라이드로 처리하는 것에 의하여 제거될 수도 있다. 바람직하게는, 기질 5.6을 5% 팔라듐/탄소 촉매 존재 하에 수소화하는 것에 의하여 cbz 보호기를 제거하여 아민 5.7을 얻는다. 그 다음, 상기 아민을 아미노산 5.8과 커플링하여 아민 5.9를 얻는다. 이 반응은 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 실행된다. 그 다음, 아민을 치환기 A가 (R 1 O) 2 P(O)-링크기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 이들의 전구체기이고, 치환기 X가 이탈기인 시약 A-CR 7 R 8 OCOX (1.7)와 반응시켜 카바메이트 5.10을 얻는다. 상기 시약 A-CR 7 R 8 OCOX는 이하에서 설명되는 방법을 이용하여 (반응식 20) 대응되는 알콜 A-CR 7 R 8 OH로부터 유도된다, 반응물 A-CR 7 R 8 OCOX의 제조 방법은 반응식 21-26에 설명되어 있다. 알콜과 아민의 반응에 의한 카바메이트의 제조 방법은 반응식 20에 설명되어 있다. 그 다음, BOC 보호기를 생성물 5.10으로부터 제거하여 하이드라진 5.11을 생성시킨다. BOC기의 제거를 위한 조건은 앞에서 설명한 것과 동일하다 (반응식 1). 그 다음, 생성물을, 전술한 조건 (반응식 1)을 이용하여, 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 1.10으로 아실화하여 생성물 5.12를 얻는다. 반응식 5에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물5.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 6은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 5.12를 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조 방법 . 반응식 7과 8은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 7에서 보여주는 바와 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 cbz-보호 옥시란 7.1을 하이드라진 유도체 1.2와 반응시켜 개환 생성물 7.3을 얻는다. 이 반응을 위한조건은 하이드라진 유도체 1.3의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 치환된 옥시란 7.1의 제조 방법은 이하의 반응식 9에 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 7.3을 반응식 7에 설명된 반응 순서를 이용하여 생성물 7.8로 변환한다. 이 반응 순서를 구성하는 반응에 적용되는 조건은 반응식 1 내의 유사한 반응에 대한 것과 동일하다. 반응식 7에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 7.8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 8은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 7.8을 화합물 2로 전환하는 것을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). 반응식 9는 옥시란 7.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 치환된 페닐알라닌 9.1을, cbz 유도체 3.2의 제조 방법 (반응식 3)에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여, cbz-보호 유도체 9.2로 변환된다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 3에 설명된 반응 순서를 이용하여 생성물 7.1로 변환한다. 이 반응 순서를 구성하는 반응에 적용되는 조건은 반응식 3 내의 유사한 반응에 대한 것과 동일하다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조 방법 . 반응식 10과 11은 X가 황인 화합물 2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 10에서 보여주는 바와 같이, 메실레이트 5.1을, 이하에서 설명하는 것과 같이 (반응식 30-39), 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 치환 페놀 10.1과 반응시켜 티오에테르 10.2를 얻는다. 이 반응에 적용되는 조건은 티오에테르 5.3의 제조 방법 (반응식 5)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 그 다음, 생성물 10.2를 반응식 5에 제시된 일련의 반응을 이용하여 디아실화 티오에테르 10.3으로 변환한다. 이 반응 순서를 구성하는 반응에 적용되는 조건은 반응식 5 내의 유사한 반응에 대한 것과 동일하다. 반응식 10에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 바와 같이 [OH], [SH] Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 10.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 11은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 10.3을 화합물 2로 전환하는 것을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조 방법 . 반응식 12와 13은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 3a의 제조 방법을설명하는 것이다. 반응식 12에서 보여주는 바와 같이, 옥시란 1.1을, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 BOC 보호 페닐하이드라진 유도체 12.1과 반응시킨다. 하이드라진 유도체 12.1의 제조 방법은 반응식 4, 40 및 41에 설명되어 있다. 이 반응은 하이드라진 7.3의 제조 방법 (반응식 7)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 12.2를 하이드라진 7.3을 디아실화 화합물 7.8로 전환하는 방법에 대하여 반응식 7에 나타낸 반응 순서를 이용하여 디아실화 화합물 12.3으로 변환한다. 이 반응 순서를 구성하는 반응에 적용되는 조건은 반응식 7 내의 유사한 반응에 대한 것과 동일하다. 반응식 12에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 것과 같이 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 12.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 13은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 12.3을 X가 직접 결합인 화합물 3a으로 전환하는 것을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로 전환하기 위한 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 3b, 3c 및 3d는 하이드라진 유도체 12.1 대신에 반응식 42-52에 설명된 방법으로 제조되는 하이드라진 유도체 4.13,4.17 및 4.15가 사용되는 것 이외에는 반응식 12와 13의 절차를 이용하여 제조된다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조 방법 . 반응식 14와 15는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 3a의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 14에서 보여주는 바와 같이, p-톨루엔설포네이트 에스테르 5.5를 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 페닐하이드라진 유도체 12.1과 반응시켜 하이드라진 유도체 14.1을 얻는다. 이 반응은 하이드라진 5.6의 제조 방법 (반응식 5)에 대하여 전술한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 14.1을 반응식 5에 제시된 반응 순서를 이용하여 디아실화 생성물 14.2로 변환한다. 이 반응 순서를 구성하는 반응들의 조건은 반응식 5 내의 유사한 반응에 대한 것과 동일하다. 반응식 14에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 14.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 15는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 14.2를 X가 S인 화합물 3a로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 S인 포스포네이트 에스테르 3b, 3c 및 3d는 하이드라진 유도체 12.1 대신에 반응식 42-52에 설명된 방법으로 제조되는 하이드라진 유도체 4.13, 4.17 및 4.15를 이용하는 것을 제외하고는 반응식 12와 13의 절차를 이용하여 제조된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법 . 반응식 16과 17은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 16에서 보여주는 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.4를 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 R 2 COX 7.5와 반응시켜 아미드 16.1을 얻는다. 상기 아미드 생성 반응의 조건은 아미드 1.11의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 그 다음, 생성물을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 1) BOC기를 제거하는 것에 의한 탈보호로 하이드라진 16.2를 얻는다. 그 다음, 이 물질을 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 커플링 절차를 이용하여 아미노산 1.5와 커플링하여 아미드 16.3을 생성시킨다. 그 다음, 상기 생성물을 A와 X가 상기 반응식 1에 설명된 것과 같은 것인 아실화제 A-CR 7 R 8 OCOX 1.7과 반응시켜 카바메이트 생성물 16.4를 얻는다. 반응식 16에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 16.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 17은 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 16.4를 화합물 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법 . 반응식 18과 19는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 18에서 보여주는 바와 같이, 반응식 5에 설명된 방법으로 제조되는 아민 5.7을 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 7.5와 반응시켜 아미드 18.1을 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.11의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 아미드 18.1에 존재하는 BOC기를 전술한 절차 (반응식 1)를 이용하여 제거하여 아민 18.2를 얻는다. 그 다음, 이 물질을 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 아미노산 1.5와 커플링시켜 아미드 18.3을 생성시킨다. 그 다음, 후자의 화합물을 A와 X가 상기 반응식 1에 설명된 것과 같은 것인 아실화제 A-CR 7 R 8 OCOX 1.7과 반응시켜 카바메이트 생성물 18.4를 얻는다. 반응식 18에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 18.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 18.4를 화합물 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 . 반응식 19a와 19b는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19a에서 보여주는 바와 같이, 아민 1.6을 치환기 A가 (OR l ) 2 P(O)-링크기 또는 OH, SH, Br과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 퀴놀린-2-카복시산 유도체 19a.1과 반응시켜 아미드 19a.2를 얻는다. 이 반응은 아미드 1.6의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 수행된다. 그 다음, BOC 보호기를 반응식 1에 설명된 절차를 이용하여 제거하여 아민 19a.3을 얻는다. 이어서 이 화합물을 카복시산 R 5 COOH 또는 이들의 활성화 유도체 19a.4와 앞에서 설명한 바와 같이 반응시켜 아미드 19a.5를 얻는다. 반응식 19a에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 19a.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19b는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 19a.5를 화합물 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 21-56). 퀴놀린 카복시산 시약 19a.1의 제조 방법은 이하에 설명되어 있다 (반응식 53-56). X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 . 반응식 19c와 19d는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19c에서 보여주는 바와 같이, 아민 5.9를 퀴놀린 카복시산 유도체 19a.1과 앞에서 설명한 바와 같이 반응시켜 아미드 생성물19c.1을 얻는다. 그 다음, BOC 보호기를 전술한 것과 같이 제거하여, 아민 19c.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 카복시산 COOH 또는 이들의 활성화 유도체 19a.4와 앞에서 설명한 것과 같이 반응시켜 아미드 19c.3을 얻는다. 반응식 19c에 설명된 절차는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서설명되는 것과 같은 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 19c.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19d는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 19c.3을 화합물 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하 (반응식 21-56)에 설명되어 있다. 상기 퀴놀린 카복시산 시약 19a.1의 제조 방법은 이하에 설명되어 있다 (반응식 53-56). 카바메이트의 제조 방법 . R 2 CO 또는 R 5 CO기가 형식적으로 카복시산 C38-C49 (도표2c)로부터 유도되는 것인 포스포네이트 에스테르 1-7과 포스포네이트 에스테르 1 및 4는 카바메이트 결합을 갖는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional GroupTransformations, AR Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 반응식 20은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 설명하는 것이다. 반응식 20에서 보여주는 바와 같이, 카바메이트를 생성시키는 일반적인 반응에서는 카비놀 20.1을 Lv가 이하에서 설명하는 것과 같이 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 20.2로 전환한다. 그 다음, 활성화 유도체 20.2을 아민 20.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 20.4를 얻는다. 반응식 20의 예 1-7은 일반적인 반응이 실행될 수 있는 방법을 설명하는 것이다. 예 8-10은 카바메이트를 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 20, 예 1은 카비놀 20.5의 클로로포밀 유도체를 사용하는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 20.5를, Org. Syn. Coll. Vol. 3,167, 1965 에 설명된 바와 같이, 약 0℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6,715, 1988에 설명된 바와 같이, 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 20.6을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 20.3과 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 예컨대, 클로로포밀 화합물 20.6을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 수-혼화성 용매 내에서 수산화나트륨 수용액 존재 하에 아민 20.3과 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 대안으로서, 이 반응은 디클로로메탄 내에서디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 20, 예 2는 클로로포메이트 화합물 20.6을 이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 20.8을 생성시키는 것을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 20.3과 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med.Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 유사한 용매 내에서 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 20 예 3은 클로로포메이트 20.6을 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합 카보네이트 에스테르 20.10을 얻는 방법을 설명하는 것이다. 이 반응은 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 20에 제시된 화합물 20.19-20.24 및 이와 유사한 화합물로 이루어진 군에서 선택된다. 예컨대, 상기 성분 R"OH가 하이드록시벤조트리아졸 20.19, N-하이드록시석신이미드 20.20 또는 펜타클로로페놀 20.21인 경우, Can. J. Chem., 1982,60, 976에 설명된 바와 같이, 에테르성 용매 내에서 디시클로헥실아민 존재 하에 클로로포메이트를 상기 하이드록실 화합물을 반응시키는 것에 의하여 혼합 카보네이트 20.10이 얻어진다. 상기 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 20.22 또는 2-하이드록시피리딘 20.23인 경우, 유사한 반응이, Syn., 1986, 303, 및 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이, 에테르성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 20 예 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 20.8이 사용되는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 20.5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 20.11과 반응시켜 중간체 20.8을 제조한다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 아실옥시이미다졸 20.8을 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 이 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 20.7이 얻어진다. 반응식 20, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤조트리아졸 20.13을 이용하여 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤조트리아졸 카보닐 클로라이드 20.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 20.13을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서, 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 수행된다. 그 다음, 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 톨루엔 또는 에탄올 내에서 상온 내지 약 80℃에서 수행된다. 반응식 20, 예 6은 카보네이트 (R"O) 2 CO 20.14를 카비놀 20.5와 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 20.15를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 20.7을얻는다. 상기 시약 20.15가 하이드록시벤조트리아졸 20.19로부터 유도되는 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있고, 상기 시약 20.15가 N-하이드록시석신이미드 20.20으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있으며, 상기 시약 20.15가 2-하이드록시피리딘 20.23으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되어 있고, 상기 시약 20.15가 4-니트로페놀 20.24로부터 유도되는 절차는 Syn. 1993, 103에 설명되어 있다. 같은 몰수의 카비놀 ROH와 상기 카보네이트 20.14 사이의 반응은 상온에서 불활성 유기 용매 내에서 수행� �다. 반응식 20, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 20.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 20.6을 아지드, 예컨대 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 20.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 같은 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 20.7을 얻는다. 이 반응은 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이 상온에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응식 20, 예 8은 카비놀 ROH와 아민 20.17의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물들을 상온에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 혼합하여 카바메이트 20.7을 얻는다. 반응식 20, 예 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 20.18 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물들을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 20.7을 얻는다. 반응식 20, 예 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Chem. Lett. 1972,373에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물들을 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄 존재 하에 혼합한다. 일산화탄소를 상기 용액에 통과시키고 반응을 진행하여 카바메이트 20.7을 얻는다. 시약 A-CR 7 R 8 OCOX의 제조 방법 . 시약 A-CR 7 R 8 OCOX 1.7을 반응식 20에 설명된 것과 같은 절차를 이용하여 대응되는 카비놀 A-CR 7 R 8 OH로부터 제조한다. 카비놀 A-CR 7 R 8 OH와 이로부터 유도되는 시약 1.7의 제조 방법의 예는 이하의 반응식 21-26에 제시되어 있다. 카비놀 A-CR 7 R 8 OH를 시약 A-CR 7 R 8 OCOX로 전환하기 위한 활성화 방법 다른 알콜 A-CR 7 R 8 OH와 상호 교환될 수 있다. 반응식 21은 포스포네이트가 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 것인 포스포네이트-함유 시약 21.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 21.1을, 반응식 20, 예 1에서 설명한 것과 같이, 포스겐 또는 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 21.2를 얻는다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매 내에서 약 0℃ 내지 상온에서 수행된다. 예를 들면, 반응식 21, 예 1에서 보여주는 바와 같이, 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 21.3 (Aldrich)을, Org. Syn. Coll. Vol. 3,197, 1965에 설명된 바와 같이, 0℃에서 톨루엔 내에서 과량의 포스겐과 반응시켜 클로로포밀 생성물 21.4를 얻는다. 반응식 21, 예 2는 디알킬 하이드록시에틸 포스포네이트 21.5 (Aldrich)를 클로로포메이트 유도체 21.6으로 전환하는 유사한 방법을 설명하는 것이다. 이 반응은 클로로포메이트 21.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 수행된다. 반응식 21, 예 3은 Fr. 2462440에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 포스포노-치환 tert. 부탄올 21.7을 클로로포메이트 유도체 21.8로 전환하는 유사한 방법을 설명하는 것이다. 이 반응은 클로로포메이트 21.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 수행된다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포스포네이트 21.3, 21.5 또는 21.7 대신에 다른 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 21.1을 사용하여, 대응되는 생성물 21.2를 얻는다. 반응식 22는 포스포네이트가 페닐환에 의하여 연결된 것인 포스포네이트-함유 시약 22.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 하이드록시알킬페닐 포스포네이트 22.1이, 전술한 바와 같이, 앞의 반응식 20에서 설명된 절차를 이용하여, 활성화 클로로포밀 유도체 22.2로 전환된다. 예컨대, 디알킬 4-하이드록시메틸페닐포스포네이트 22.3 (Aldrich)를 테트라하이드로퓨란 내에서 Tet. Let., 1991, 4251에 설명된 방법으로 제조되는 2-피리딜 카보네이트 22.4와 같은 몰수로 반응시켜 생성물 22.5를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 하이드록시페닐포스포네이트 22.3 대신에 다른 디알킬 하이드록시페닐 포스포네이트 22.1을 사용하여, 대응되는 생성물 22.2를 얻는다. 반응식 23은 포스포네이트기가 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 것인 포스포네이트 함유 시약 23.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 하이드록시-, 티오- 또는 알킬아미노알킬포스포네이트 23.1을 브로모알칸올 23.2와 반응시켜 알킬화한다. 상기 알킬화 반응은 상온 내지 약 70℃에서 염기 존재 하에 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은극성 유기 용매 내에서 수행된다. X가 산소인 경우, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 강염기가 사용된다. X가 황인 또는 알킬아미노인 경우, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 무기 염기가 사용된다. 그 다음, 생성물 23.3을 앞의 반응식 20에서 설명된 방법에 따라 활성화 유도체 23.4로 전환한다. 예컨대, 반응식 23, 예 1에서 보여주는 바와 같이, Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 2-머캅토에티포스포네이트 23.5를 60℃에서 탄산세슘 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 1몰 당량의 브로모에탄올 23.6과 반응시켜 티오에테르 생성물 23.7을 얻는다. 이어서 이 화합물을 상온에서 디메틸포름아미드 용액 내에서 트리에틸아민 존재 하에 펜타플루오로페닐 카보네이트 23.8 (Fluorochem)과 반응시켜 펜타플루오로페녹시카보닐 생성물 23.9를 얻는다. 예 2에 제시된 것과 같은 반응식 23의 방법의 추가적인 예로서, 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 23.10 (AsInEx Inc.)을 70℃에서 디메틸포름아미드 내에서 J. Med. Chem., 1994, 37, 2343에 설명된 방법으로 제조되는 5-브로모-2-하이드록시-2-메틸펜탄 23.11 1몰 당량 및 탄산칼륨과 반응시켜 아민 생성물 23.12를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 펜타플루오로페닐 포메이트 유도체 23.13으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 2-머캅토에티포스포네이트 23.5 또는 디알킬 메틸아미노메틸 포스포네이트 23.10 대신에 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노알킬포스포네이트 23.1 및/또는 다른 브로모알칸올 23.2를 이용하여 및/또는다른 활성화 방법을 이용하여, 대응되는 생성물 23.4를 얻는다. 반응식 24는 포스포네이트기가 N-알킬기를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 것인 포스포네이트 함유 시약 24.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 포밀알킬 포스포네이트 24.1을 환원성 아민화 반응 조건 하에서 알킬아미노알칸올 24.2과 반응시켜 생성물 24.3을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p. 421, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 269에 설명되어 있다. 이 반응에서는 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 상기 환원 반응은 팔라듐 촉매 및 수소 또는 수소 공여체 존재 하에서 수소화 반응에 의하여 수행될 수도 있다. 그 다음, 반응 생성물 24.3을 앞의 반응식 20에서 설명된 절차 중의 어느 하나를 이용하여 활성화 유도체 24.4로 변환한다. 반응식 24, 예 1에서 보여주는 바와 같이, 디알킬포밀메틸포스포네이트 24.5 (Aurora)를 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에 메틸아미노에탄올 24.6과 반응시켜 커플링 생성물 24.7을 얻는다. 이어서 이 화합물을, Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이, 80℃에서 톨루엔 내에서 1몰 당량의 트리에틸아민 존재 하에 동일한 몰수의 클로로카보닐벤조트리아졸 20.13과 반응시켜 생성물 24.8을 얻는다. 예 2에 제시된 것과 같은 반응식 24의 방법의 추가적인 예로서, 알데하이드 24.5를 환원성 아민화 반응 조건 하에서 2-하이드록시-2-메틸-3-메틸아미노프로판 24.10과 반응시켜 아민 생성물 24.11을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 포스겐, 또는 전술한 것과 같은 이의 등가물과 반응시켜 클로로포밀 생성물 24.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포스포네이트 24.5 대신에 다른 포스포네이트 24.1을 및/또는 아미노알칸올 24.6 또는 24.10 대신에 다른 아미노알킬알칸올 24.2를 이용하여 및/또는 반응식 20에 설명된 다른 활성화 방법을 이용하여 대응되는 생성물 24.4를 얻는다. 반응식 25는 포스포네이트기가 아세틸렌성 결합을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 것인 포스포네이트 함유 시약 25.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 하이드록시알키닐 포스포네이트 25.1을 반응식 20에 설명된 절차 중의 하나를 이용하여 활성화 포밀 유도체 25.2로 전환한다. 예컨대, J. Org. Chem., 1987, 52, 4810에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 하이드록시프로피닐 포스포네이트 25.3을 상온에서 디클로로메탄 내에서 Tet. Lett, 1992, 2781에 설명된 방법으로 제조되는 디(석신이미딜옥시)카보네이트 25.4 1몰 당량과 반응시켜 생성물 25.5를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 하이드록시프로피닐 포스포네이트 25.3 대신에 다른 디알킬 하이드록시알키닐 포스포네이트 25.1을 사용하여, 대응되는 생성물 25.2를 얻는다. 반응식 26은 포스포네이트기가 올레핀 결합(linkage)을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 것인 포스포네이트 함유 시약 26.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 디알킬 하이드록시알케닐 포스포네이트 26.1을 반응식 20에 설명된 절차 중의 하나를 이용하여 활성화 포밀 유도체 26.2로 전환한다. 예컨대, Zh. Obschei. Khim., 1974, 44, 18343에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 프로페닐포스포네이트 26.3을, Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이, 0℃에서 톨루엔 내에서 포스겐과 반응시켜 클로로포밀 생성물 26.4를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 하이드록시프로페닐 포스포네이트 26.3 대신에 다른 디알킬 하이드록시알키닐 포스포네이트 26.1을 사용하여, 대응되는 생성물 26.2를 얻는다. 옥시란 반응물 7.1의 제조 방법 . 다양하게 치환된 페닐알라닌 유도체에 적용되는 화학적 변환을 이용하여 옥시란 반응물 7.1을 얻는다. 이하에서 설명되는 절차에 있어서, 포스포네이트 부분은 합성 순서 내의 적당한 단계에서 또는 중간체를 포스포네이트 에스테르 2에 도입한 이후에 상기 분자에 도입될 수 있다. 반응식 27은 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 옥시란 반응물 27.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모-치환 페닐알라닌 27.1을 앞의 반응식 3에 설명된 절차를 이용하여 cbz-보호 유도체로 전환한다. 그 다음, 보호된 생성물 27.2를 반응식 3에 제시된 일련의 반응을 이용하여 옥시란 27.3으로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 27.4와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 27.5를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 예컨대, Biotech. Lett., 1994, 16, 373에 설명된 방법으로 제조되는 4-브로모페닐알라닌 27.6을 전술한 것과 같이 (반응식 3), 옥시란 27.7로 전환한다. 이어서 이 화합물을, J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 톨루엔 용액 내에서 디알킬 포스파이트 27.4, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 함께 환류시켜 포스포네이트 생성물 27.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모페닐알라닌 27.6 대신에 다른 브로모-치환 페닐알라닌 27.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트를 사용하여, 대응되는 생성물 27.5를 얻는다. 반응식 28은 포스포네이트 부분이 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 옥시란 28.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 전술한 방법으로 제조되는 카보벤질옥시 보호된 브로모치환 페닐알라닌 27.2를 팔라듐 촉매 존재 하에디알킬 알케닐포스포네이트 28.1과 커플링시켜 커플링 생성물 28.2를 얻는다. 아릴 브로마이드와 알케닐 포스포네이트의 커플링 반응에 의한 아릴 알케닐 포스포네이트의 제조 방법은 Syn., 1983, 556에 설명되어 있다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 팔라듐(II) 촉매, 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 트리페닐포스핀 등과 같은 포스핀 존재 하에 아릴 알케닐 포스포네이트 생성물 28.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 262에 설명된 바와 같이 디이미드와 반응시켜 환원함으로써 포화 생성물 28.3을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 3에 제시된 일련의 반응을 이용하여 옥시란 28.4로 전환한다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 방법으로 제조되는 cbz-보호 3-브로모페닐알라닌 28.5를 Syn., 1983, 556에 설명된 바와 같이 100℃에서 아세토니트릴 용액 내에서 밀폐된 관에서 팔라듐(II) 아세테이트, 트리-(o-톨릴)포스핀 및 트리에틸아민 존재 하에 디알킬 비닐포스포네이트 28.6과 커플링시켜 커플링 생성물 28.7을 얻는다. 그 다음, 생성물을, J. Am. Chem. Soc., 83, 3725, 1961에 설명된 바와 같이, 디소듐 아조디카복실레이트를 아세트산으로 처리하여 생성시킨 디이미드로 환원하여 포화 생성물 28.8을 얻는다. 그 다음, 이 물질을 반응식 3에 제시된 절차를 이용하여 옥시란 28.9로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모페닐알라닌 유도체 28.5 대신에 다른 브로모 화합물 27.2 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트 28.1을 사용하여, 대응되는생성물 28.4를 얻는다. 반응식 29는 포스포네이트기가 알킬렌 사슬 및 산소 또는 황 원자에 의하여 연결된 것인 옥시란 29.9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 치환된 페닐알라닌 29.1을 통상적인 산 촉매 에스테르화 반응에 의하여 메틸에스테르 29.2로 전환한다. 그 다음, 하이드록시 또는 머캅토 치환기를 보호하여 유도체 29.3을 얻는다. 페닐 하이드록실기 및 머캅토기의 보호 방법은 각각 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10 및 p. 277에 설명되어 있다. 예컨대, 하이드록실 및 티올 치환기는 트리알킬실릴옥시기로 보호될 수 있다. 트리알킬실릴기는 페놀 또는 티오페놀을, 예컨대 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 68-86에 설명된 바와 같이, 클로로트리알킬실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시키는 것에 의하여 도입된다. 대안으로서, 티올 치환기를 tert-부틸,9-플루오레닐메틸 또는 아다만틸 티오에테르로 전환하는 것에 의하여, 또는 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이 수산화암모늄 존재 하에 티올과 4-메톡시벤질 클로라이드의 반응에 의하여 제조되는 4-메톡시벤질 티오에테르로 전환하는 것에 의하여 보호될 수 있다. 그 다음, 상기 보호된 화합물 29.3을 전술한 절차 (반응식 3)를 이용하여 cbz 유도체 29.4로 변환한다. 그 다음, O 또는 S-보호기를 제거하여 페놀 또는 티올 29.5를 생성시킨다. 페놀과 티오페놀의 탈보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 예컨대, 트리알킬실릴 에테르 또는티오에테르는, J. Am Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드로 처리하는 것에 의하여 탈보호될 수 있다. tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 상온에서 수성 아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은으로 처리하는 것에 의하여, 또는 트리플루오로아세트산 내에서 아세테이트 제2수은을 이용하는 것에 의하여 대응되는 티올로 전환될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀 또는 티오페놀 29.5를 디알킬 할로 또는 알킬설포닐옥시알킬 포스포네이트 29.6과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 29.7을 얻는다. 상기 알킬화 반응은 상온 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 메틸 에스테르를 예컨대 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하여 가수분해시켜 카복시산 29.8을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 3에 제시된 반응을 이용하여 옥시란 29.9로 전환한다. 예컨대, 반응식 29, 예 1에 설명된 것과 같이, J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7173에 설명된 방법으로 제조되는 4-머캅토페닐알라닌 29.10을 환류 온도에서 p-톨루엔설폰산 존재 하에 메탄올과 반응시켜 메틸 에스테르 29.11을 얻는다. 그 다음, 예컨대 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 트리플루오로아세트산 내에서 아다만탄올과 반응시켜 S-아다만틸 유도체 29.12로 전환함으로써 티올 치환기를 보호한다. 그 다음, 생성물 29.12의 아미노기를 반응식 3에 설명된 절차를 이용하여 cbz 유도체 29.13으로 전환하여 보호한다. 예컨대, Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 티오에테르 29.13을 아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은으로 처리함으로써 S-보호기를 제거하여 티오페놀 29.14를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 디메틸포름아미드 용액 내에서, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에, 디알킬브로모알킬포스포네이트, 예컨대 디알킬 브로모에틸포스포네이트 29.15 (Aldrich)와 반응시켜 티오에테르 29.16을 얻는다. 그 다음, 메틸 에스테르를 전술한 것과 같이 가수 분해하고, 여기서 얻어지는 카복시산 29.17을 반응식 3에 제시된 반응을 이용하여 옥시란 29.18로 변환한다. 예 2에 제시된 것과 같은 반응식 29의 방법의 추가적인 예로서, 3-하이드록시페닐알라닌 29.19 (Fluka)를 메틸 에스테르 29.20으로 전환하고, 이어서 J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 디메틸포름아미드 내에서 1몰 당량의 tert-부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과의 반응으로 실릴 에테르 29.21을 생성시킴으로써 페놀성 하이드록시기를 보호한다. 전술한 것과 같이 cbz 유도체 29.22로 전환하고, 이어서 J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 것과 같이, 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용하는 실릴 제거 반응에 의하여 페놀 29.23을 얻는다. 그 다음, 페놀성 하이드록시기를 디메틸포름아미드 용액 내에서 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 29.24 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시켜 에테르 29.25를 얻는다. 그 다음, 메틸 에스테르를 전술한 것과 같이 가수 분해하고, 이어서 얻어지는 카복시산 29.26을 반응식 3에 제시된 일련의 반응을 이용하여 옥시란 29.27로 변환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모에틸 포스포네이트 29.15 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 29.24 대신에 다른 브로모알킬 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시알킬 포스포네이트 29.6 및/또는 다른 페닐알라닌 유도체 29.1을 사용하여, 대응되는 생성물 29.9를 얻는다. 포스포네이트-함유 티오페놀 유도체 10.1의 제조 방법 . 반응식 30-39는 전술한 것과 같은 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조 (반응식 10과 11)에 사용되는 포스포네이트-함유 티오페놀 유도체 10.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 30은 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 티오페놀 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 할로-치환 티오페놀 30.1을 전술한 것과 같이 (반응식 29) 보호하여 보호된 생성물 30.2를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 30.3과 커플링한다. 아릴 할라이드를 디알킬 포스파이트와 커플링하여 아릴포스포네이트를 제조하는 방법은 앞에 설명되어 있다 (반응식 29). 그 다음, 티올 보호기를 전술한 방법으로 제거하여 티올 30.4를 얻는다. 예컨대, 3-브로모티오페놀 30.5를, Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982에 설명된 바와 같이. 디메틸포름아미드 내에서 9-플루오레닐메틸 클로라이드 및 디이소프로필아민과 반응시켜 9-플루오레닐메틸 (Fm) 유도체 30.6으로 전환한다. 그 다음, 생성물을 포스포네이트 27.8 (반응식 27)의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 같이 디알킬 포스파이트 30.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 30.7을 얻는다. 그 다음, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1501, 1986에 설명된 바와 같이, 생성물을 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 피페리딘으로 처리함으로써 상기 Fm 보호기를 제거하여 티올 30.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모티오페놀 30.5 대신에 다른 티오페놀 30.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 30.3을 사용하여, 대응되는 생성물 30.4를 얻는다. 반응식 31은 포스포네이트기에 직접 부착된 티오페놀을 얻기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 할로-치환 티오페놀 31.2를 예컨대 마그네슘과 반응시키거나 또는 알킬리튬 시약과의 금속 교환 반응으로금속화하여 금속화 유도체 31.3을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스파이트 31.4와 반응시켜 생성물 31.5를 얻은 다음, 이를 탈보호하여 티오페놀 31.6을 얻는다. 예컨대, 4-브로모티오페놀 31.7을, TW Greene와 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 287에 설명된 바와 같이, S-트리페닐메틸(트리틸) 유도체 31.8로 전환한다. 상기 생성물을 저온에서 에테르성 용매 내에서 부틸리튬과 반응시켜 리튬 유도체 31.9로 전환하고, 이어서 얻어지는 리튬화 화합물을 디알킬클로로디알킬 포스파이트 31.10과 반응시켜 포스포네이트 31.11을 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 31, 1118, 1966에 설명된 바와 같이, 아세트산 내에서 묽은 염산으로 처리하여 트리틸기를 제거함으로써 티올 31.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 31.7 대신에 다른 할로 화합물 31.2 및/또는 다른 할로 디알킬 포스파이트 31.4를 사용하여, 대응되는 티올 31.6을 얻는다. 반응식 32는 포스포네이트기가 1개의 탄소 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트-치환 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 메틸-치환 티오페놀을 자유 라디칼 브롬화하여 브로모메틸 생성물 32.1을 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 32.2 또는 트리알킬 포스파이트와 반응시키켜 치환 또는 전위 생성물 32.3을 얻고, 이를 탈보호하여 티오페놀 32.4를 얻는다. 예컨대, 2-메틸티오페놀 32.5를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 방법에 따라 벤조일 유도체 32.6으로 전환하여 보호한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 내에서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 32.7을 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 32.2와 반응시켜 생성물 32.8을 얻는다. 대안으로서, 브로모메틸 화합물 32.7은 예컨대 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 바와 같이 Arbuzov 반응에 의하여 포스포네이트 32.8로 전환될 수 있다. 이 절차에서는 브로모메틸 화합물 32.7을 100℃에서 트리알킬 포스페이트 P(OR 1 ) 3 과 함께 가열하여 포스포네이트 32.8을 생성시킨다. J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 것과 같이, 예컨대 암모니아수로 처리하는 것에 의한 포스포네이트 32.8의 탈보호로 티올 32.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모메틸 화합물 32.7 대신에 다른 브로모메틸 화합물 32.1을 사용하여, 대응되는 티올 32.4를 얻는다. 반응식 33은 산소 또는 황에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시 또는 티오-치환 티오페놀 33.1을, 예컨대 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 것과 같은 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시알킬포스포네이트 33.2와 반응시켜 커플링 생성물 33.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 O 또는 S 연결 생성물 33.4를 얻는다. 예컨대, 기질 3-하이드록시티오페놀 33.5를 전술한 것과 같이 1 당량의 트리틸 클로라이드와 반응시켜 모노트리틸 에테르 33.6으로 전환한다. 이 화합물을, Synthesis, 4,327, 1998에 설명된 바와 같이, 벤젠 내에서 디에틸 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 33.7과 반응시켜 에테르 화합물 33.8을 얻는다. 전술한 것과 같이 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 33.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 33.5 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 33.1 및 다른 디알킬포스포네이트 33.2를 사용하여, 대응되는 티올 33.4를 얻는다. 반응식 34는 산소, 황 또는 질소에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀 34.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 O, S 또는 N-치환 티오페놀 34.1을 활성화된 에스테르, 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트의 트리플루오로메탄설포네이트 34.2와 반응시켜 커플링 생성물 34.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 티올 34.4를 얻는다. 예컨대, 4-메틸아미노티오페놀 34.5를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 방법에 따라 1 당량의 아세틸 클로라이드와 반응시켜 생성물 34.6을 얻는다. 그 다음, 이 물질을 예컨대, 그 제조 방법이 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명되어 있는 디알킬트리플루오로메탄설포닐메틸 포스포네이트 34.7과 반응시켜 치환 생성물 34.8을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 포스포네이트 34.7과 아민 34.6을 상온에서디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하에 반응시켜 포스포네이트 생성물 34.8을 얻는다. J. Amer. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같은, 예컨대 묽은 수산화나트륨 수용액으로 2분 동안 처리하는 것에 의한 탈보호로 티오페놀 34.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오아민 34.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 34.1 및/또는 다른 포스포네이트 34.2를 사용하여, 대응되는 생성물 34.4를 얻는다. 반응식 35는 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 35.2에서의 친핵성 치환 반응을 이용하여, 헤테로 원자 및 복수개의 탄소로 이루어진 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환 페놀 35.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 35.2와 반응시켜 생성물 35.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 유리 티오페놀 35.4를 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시티오페놀 35.5를 전술한 것과 같이 S-트리틸 화합물 35.6으로 전환한다. 이어서 이 화합물을 예컨대, 그 합성 방법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 35.7과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 비극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 내에서, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에, 수행되어 에테르 생성물 35.8이 얻어진다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 35.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 35.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 35.1 및/또는 다른 포스포네이트 35.2를 사용하여, 대응되는 생성물 35.4를 얻는다. 반응식 36은 포화 및 불포화 탄소 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명한다. 상기 탄소 사슬 결합은 올레핀성 포스포네이트 36.2가 방향족 브로모 화합물 36.1과 커플링되는 것인 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 형성된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p.503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 상기 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 탈보호, 또는 이중 결합의 수소화에 이은 탈보호로 각각 불포화된 포스포네이트 36.4 또는 이의 포화 동족체 36.6을 얻는다. 예컨대, 3-브로모티오페놀을 전술한 것과 같이 S-Fm 유도체 36.7로 전환하고, 이 화합물을, J. Med. Chem, 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이, 팔라듐(II) 촉매, 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 1-부테닐 포스포네이트 36.8과 반응시킨다. 이 반응은 약 100℃에서 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 이극성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 수행되어 커플링 생성물36.9가 얻어진다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 36.10을 얻는다. 임의로, 초기에 생성된 불포화된 포스포네이트 36.9를 전술한 것과 같이 예를 들면 디이미드를 이용하여 환원시켜 포화 생성물 36.11을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 36.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 36.7 대신에 다른 브로모 화합물 36.1 및/또는 다른 포스포네이트 36.2를 사용하여, 대응되는 생성물 36.4와 36.6을 얻는다. 반응식 37은, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 57에 설명된 것과 같이, 브로모벤젠과 페닐보론산의 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매화 커플링 반응에 의하여 아릴 연결 포스포네이트 에스테르 37.4를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 황-치환 페닐보론산 37.1은, 예컨대 J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 바와 같이, 보호된 브로모-치환 티오페놀에 적용되는 금속화-보론화 반응 순서를 이용하여 얻어진다. 이어지는 커플링 반응으로 디아릴 생성물 37.3을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 37.4를 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 297에 설명된 바와 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 tert-부틸클로로디메틸실란과 반응시키는 것에 의한 4-브로모티오페놀의 탈보호와 이에 이어지는 J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같은 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화에 의하여 보로네이트 37.5를 얻는다. 이 물질을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기 존재 하에 그제조 방법이 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명되어 있는 디에틸 4-브로모페닐포스포네이트 37.6과 반응시켜 커플링 생성물 37.7을 얻는다. 예컨대 무수 테트라하이드로퓨란 내에서의 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 탈보호로 티올 37.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 보로네이트 37.5 대신에 다른 보로네이트 37.1 및/또는 다른 포스포네이트 37.2를 사용하여, 대응되는 생성물 37.4를 얻는다. 반응식 38은 포스포네이트 부분이 방향족 또는 헤테로방향족환을 갖는 사슬에 의하여 티오페닐기에 연결되어 있는 것인 디알킬 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 O, S 또는 N-치환 티오페놀 38.1을, 예컨대, 동일한 몰수의 비스(브로모-메틸) 치환 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트 사이의 Arbuzov에 의하여 제조되는 디알킬 브로모메틸-치환 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 38.2와 반응시킨다. 그 다음, 반응 생성물 38.3을 탈보호하여 티올 38.4를 얻는다. 예컨대, 1,4-디머캅토벤젠을 피리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시켜 모노벤조일 에스테르 38.5로 전환한다. 그 다음, 모노 보호 티올 38.5를 예컨대, 그 제조 방법이 Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 설명되어 있는 디에틸 4-(브로모메틸) 페닐포스포네이트 38.6과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 여기서 얻어지는 티오에테르 생성물 38.7을 전술한 것과 같이 탈보호하여 티올 38.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오페놀 38.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 38.1 및/또는 다른 포스포네이트 38.2를 사용하여, 대응되는 생성물 38.4를 얻는다. 반응식 39는 부착된 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 고리를 형성하는 것인 포스포네이트-함유 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 티오페놀 39.1, 예컨대 인돌린 (XY가 (CH 2 ) 2 ), 인돌 (XY가 CH=CH) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY가(CH 2 ) 3 )을 유기 또는 무기 염기 존재 하에, 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 디알킬트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 39.2와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 39.3을 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 39.4를 얻는다. 티오-치환 인돌린의 제조 방법은 EP209751에 설명되어 있다. 티오 치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은, J. Org. Chem., 31, 3980, 1966에 설명된 바와 같이, 예컨대 디메틸티오카바모일 에스테르의 열전위 반응에 의하여, 대응되는 하이드록시-치환 화합물로부터 얻어질 수도 있다. 하이드록시-치환 인돌의 제조 방법은 Syn., 1994, 10, 1018에 설명되어 있고, 하이드록시 치환 인돌린의 제조 방법은 Tet. Lett., 1986, 27, 4565에 설명되어 있으며, 하이드록시-치환 테트라하이드로퀴놀린의 제조 방법은 J. Het. Chem., 1991, 28, 1517, 및 J. Med. Chem., 1979, 22, 599에 설명되어 있다. 티오-치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 각각 대응되는 아미노 및 브로모 화합물로부터, Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 설명된 것과 같은 디아조화에 의하여, 또는 Comprehensive Organic Functional GroupPreparations, AR Katritzky 등 편집, Pergamon, 1995, Vol. 2, p. 707에 설명된 것과 같이, 유도 유기 리튬 또는 마그네슘 유도체와 황의 반응에 의하여 얻어질 수도 있다. 예컨대, 그 제조 방법이 EP 209751에 설명되어 있는 2,3-디하이드로-lH-인돌-5-티올 39.5를 전술한 것과 같이 벤조일 에스테르 39.6으로 전환하고, 이어서 상기 에스테르를 포스포네이트 34.8의 제조 방법 (반응식 34)에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여 트리플루오로메탄설포네이트 39.7과 반응시켜 포스포네이트 39.8을 얻는다. 전술한 것과 같은, 예컨대 묽은 암모니아수와 반응시키는 것에 의한 탈보호로 티올 39.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 39.5 대신에 다른 티올 39.1 및/또는 다른 트리플레이트 39.2를 사용하여, 대응되는 생성물 39.4를 얻는다. 페닐피리딜포스포네이트 알데하이드 4.9의 제조 방법 . 반응식 40과 41은 포스포네이트 에스테르 중간체 3a의 제조에 사용되는, 포스포네이트기를 갖는 4-(2-피리딜)벤즈알데하이드 4.9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 40은 4번 위치에 브로모-치환 2-피리딘기가 치환되어 있는 벤즈알데하이드의 제조 방법과, 브로모 치환기를, 피리딘환에 직접, 또는 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여, 또는 헤테로 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 결합된 다양한 포스포네이트 치환기로 전환하는 방법을 설명하는 것이다 이 절차에서는 4-포밀페닐보로네이트 40.1 (Lancaster 합성법)을 디브로모피리딘 40.2와 커플링하여 브로모피리딜 벤즈알데하이드 생성물 40.3을 얻는다. 동일한 몰수의 반응물을 전술한 것과 같이 (반응식 4) 팔라듐 촉매 존재 하에 혼합한다. 그 다음, 브로모피리딘 생성물 40.3을 전술한 것과 같이 (반응식 27) 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 40.4와 반응시켜 피리딜포스포네이트 에스테르 40.5 를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 대안으로서, 브로모피리딘 화합물 40.3을, 앞에서 설명한 절차 (반응식 28)를 이용하여, 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 알케닐포스포네이트 40.6과 커플링하여 알케닐 포스포네이트 40.9를 얻는다. 그 다음, 생성물에 존재하는 올레핀 결합을 환원하여 포화 동족체 40.8을 얻는다. 상기 환원 반응은 예컨대 팔라듐/탄소와 수소 또는 수소 공여체를 이용하는 촉매 환원으로, 또는 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 83, 3725, 1961에 설명된 바와 같이 디소듐 아조디카복실레이트를 아세트산으로 처리하여 생성시킨 디이미드를 사용하여 화학적 환원으로 수행될 수 있다. 대안으로서, 브로모 치환기가 4 또는 6번 위치 중의 하나에 종재하는 브로모피리딘 화합물 40.3을 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노알킬 포스포네이트 40.7과 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아민 생성물 40.10으로 변환한다. 2- 또는 4-브로모피리딘을 알콜, 티올 및 아민으로 치환하는 반응에 의하여 피리딘 에테르, 티오에테르 및 아민을 제조하는 방법은 각각, 예를 들면, Heterocyclic Compounds, Volume 3, RA Abramovitch 편집, Wiley, 1975, p. 597, 191 및 41에 설명되어 있다. 동일한 몰수의 반응물을 약 100℃에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 혼합하여 치환 반응시킨다. 반응식 40, 예 1은 앞에서 설명한 절차를 이용하여 4-포밀페닐보론산 40.1과 2,5-디브로모피리딘 40.11의 커플링 반응에 의하여 4-(5-브로모-2-피리딜)벤즈알데하이드 40.12를 얻는 방법을 설명하는 것이다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 40.4와 커플링하여 피리딜 포스포네이트 40.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,5-디브로모피리딘 40.11 대신에 다른 디브로모피리딘 40.2 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 40.4를 사용하여, 대응되는 생성물 40.5를 얻는다. 대안으로서, 반응식 40, 예 2에 설명된 것과 같이, 페닐보론산 40.1을 전술한 것과 같이 2,4-디브로모피리딘 40.14와 커플링하여 4-(4-브로모-2-피리딜)벤즈알데하이드 40.15를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 그 제조 방법이 Zh. Obschei. Khim., 1973, 43, 2364에 설명되어 있는 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 40.16과 반응시켜 티오에테르 40.17을 얻는다. 동일한 몰수의 반응물을 80℃에서 디메틸포름아미드 내에서 탄산칼륨 존재 하에 치환 반응시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 40.16 대신에 다른 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노알킬 포스포네이트 40.7을 사용하여, 대응되는 생성물 40.10을 얻는다. 대안으로서, 반응식 40, 예 3에서 보여주는 바와 같이, 4-(5-브로모-2-피리딜)벤즈알데하이드 40.12를 전술한 것과 같이 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 비닐 포스포네이트 40.18과 커플링하여 불포화된 포스포네이트 40.19를 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 전술한 것과 같이, 예컨대 디이미드를 이용하여, 포화 동족체 40.20으로 환원시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모알데하이드 40.12 대신에 다른 브로모 알데하이드 40.3을 이용하여 및/또는 디알킬 비닐포스포네이트 40.18 대신에 다른 디알킬 알케닐포스포네이트 40.6을 이용하여, 대응되는 생성물 40.8과 40.9를 얻는다. 반응식 41은 질소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 연결된 포스포네이트기를 갖는 4-(2-피리딜)벤즈알데하이드의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 포밀-치환 2-브로모피리딘 41.2를 전술한 것과 같이 (반응식 40) Macromolecules, 2001,34, 3130에 설명된 방법으로 제조되는 4-(하이드록시메틸) 페닐보론산 41.1과 커플링시켜 4-(2-피리딜)벤질 알콜 41.3을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 환원성 아민화 반응 조건 하에서 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 41.4와 반응시킨다. 알데하이드의 환원성 아민화 반응을 이용하는 아민의 제조 방법은 앞에 설명되어 있다 (반응식 24). 그 다음, 여기서 얻어지는 벤질 알콜 41.5를 산화하여 대응되는 벤즈알데하이드 41.6을 얻는다. 알콜을 알데하이드로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.604ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트, 탄산은, 또는 디메틸 설폭시드/아세트산 무수물과 같은 산화제와 반응시킨다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 바람직하게는, 알콜 41.5를 디클로로메탄 내에서 피리디늄 클로로크로메이트와 반응시켜 알데하이드 41.6으로 산화한다. 예컨대, 페닐보론산 41.1을 그 제조 방법이 Tet. Lett. 2001, 42, 6815에 설명되어 있는 2-브로모피리딘-4-카복스알데하이드 41.7과 반응시켜 4-(4-포밀-2-피리딜)벤질 알콜 41.8을 얻는다. 그 다음, 알데하이드를 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸포스포네이트 41.9 및 환원제로 환원성 아민화 반응시켜 아민 생성물41.10을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트로 처리하는 것에 의하여 산화하여 알데하이드 포스포네이트 41.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모피리딘 알데하이드 41.7 대신에 다른 알데하이드 41.2 및/또는 다른 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 41.4를 사용하여, 대응되는 생성물 41.6을 얻는다. 비페닐 포스포네이트 알데하이드 4.12의 제조 방법 . 반응식 42-44는 포스포네이트 에스테르 3b의 합성에 사용되는 비페닐포스포네이트 알데하이드 4.12의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 42는 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되거나, 또는 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 비페닐 알데하이드 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 4-포밀벤젠보론산 42.1과 디브로모벤젠 42.2를 전술한 것과 같이 팔라듐 촉매 존재 하에 커플링하여 브로모비페닐 알데하이드 42.3을 생성시킨다. 그 다음, 알데하이드를 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 42.4와 커플링하여 포스포네이트 에스테르 42.5를 얻는다. 대안으로서, 브로모알데하이드 42.3을 전술한 절차를 이용하여 디알킬 알케닐포스포네이트 42.6과 커플링하여 알케닐 포스포네이트 42.8을 얻는다. 임의로, 후자의 화합물을 환원하여 그 포화 동족체 42.7을 얻는다. 예컨대, 반응식 42, 예 1에서 보여주는 바와 같이, 4-포밀벤젠보론산 42.1을 1,3-디브로모벤젠 42.9와 커플링하여 3'-브로모-4-포밀비페닐 42.10을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 42.4와 커플링하여 비페닐 포스포네이트 에스테르 42.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 1,3-디브로모벤젠 42.9 대신에 다른 디브로모벤젠 42.2 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 42.4를 사용하여, 대응되는 생성물 42.5를 얻는다. 예2에 제시된 것과 같은 반응식 42의 방법의 추가적인 예로서, 4'-브로모비페닐-4-알데하이드 42.12를 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 프로페닐포스포네이트 42.13 (Aldrich)과 커플링하여 프로페닐 포스포네이트 42.15를 생성시킨다. 임의로, 상기 생성물을 예컨대 팔라듐 촉매 하에서의 촉매 수소화 반응으로 환원하여 그 포화 생성물 42.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모비페닐 알데하이드 42.12 대신에 다른 브로모비페닐 알데하이드 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트 42.6을 사용하여, 대응되는 생성물 42.7과 42.8을 얻는다. 반응식 43은 포스포네이트기가 1개의 탄소에 의하여, 또는 헤테로 원자 O, S또는 N과 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 비페닐 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모톨루엔 43.2를 4-포밀벤젠보론산 43.1과 커플링하여 메틸-치환 비페닐 알데하이드 43.3을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 자유 라디칼 브롬화하여 브로모메틸 화합물 43.4를 생성시킨다. 방향족 메틸기를 대응되는 벤질 브로마이드로 전환하는 방법은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 313에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 예컨대 브롬, N-브로모석신이미드, 카본 테트라브로마이드 또는 브로모트리클로로메탄을 이용하여 실행된다. 이 반응은 사염화탄소, 에틸 아세테이트 등과 같은 불활성 유기 용매 내에서 환류 온도에서, 임의로 디벤조일 퍼옥사이드와 같은 개시제 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 메틸 화합물 43.3을 브로모메틸 생성물 43.4로 전환하는 반응은 1몰 당량의 N-브로모석신이미드를 이용하여 사염화탄소 내에서 환류하는 방법으로 수행된다. 그 다음, 상기 브로모메틸 화합물을 소듐 디알킬 포스포네이트 43.5와 반응시켜 포스포네이트 생성물 43.6을 얻는다. 상기 치환 반응은 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 상온 내지 환류 온도에서 수행된다. 대안으로서, 상기 브로모메틸 화합물 43.4를 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노알킬 포스포네이트 43.7와 반응시켜 대응되는 에테르, 티오에테르 또는 아미노알킬 포스포네이트 생성물 43.8을 생성시킨다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매 내에서 상온 내지 약 80℃에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에 수행된다. X가 O인 에테르 43.8을 제조하는 경우에는 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기를 사용한다. 티오에테르 또는 아민 43.8을 제조하는 경우에는 탄산세슘, 디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 사용한다. 반응식 43, 예 1은 4-포밀벤젠보론산 43.1을 3-브로모톨루엔 43.9와 커플링 반응시켜 3'-메틸비페닐-4-알데하이드 43.10을 얻는 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 43.11을 얻는다. 이 물질을 소듐 디알킬 포스포네이트 43.5와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 43.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모톨루엔 43.9 대신에 다른 브로모톨루엔 43.2를 사용하여, 대응되는 생성물 43.6을 얻는다. 반응식 43, 예 2는 4'-메틸비페닐-4-알데하이드를 자유 라디칼 브롬화하여 4'-브로모메틸비페닐-4-알데하이드 43.14를 얻는 방법을 보여주는 것이다. 그 다음, 상기 생성물을 아세토니트릴 용액 내에서, 70℃에서, 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 43.15 1몰 당량 및 탄산세슘과 반응시켜 아민 생성물 43.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아미노에틸 포스포네이트 43.15 대신에 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노알킬 포스포네이트 43.7 및/또는 다른 비페닐 알데하이드 43.3을 사용하여, 대응되는 생성물 43.8을 얻는다. 반응식 44 포스포네이트기가 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 비페닐 포스포네이트 44.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 비페닐 알데하이드 44.1을 디알킬브로모알킬 포스포네이트 44.2와 반응시켜 알킬화 생성물 44.3을 얻는다. 이 반응은 상온 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 유기 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨과 같은 무기 요오드 존재 하에 동일한 몰수의 반응물 사이에서 수행된다. 예컨대, 3'-하이드록시비페닐-4-알데하이드 44.4를 80℃에서 디메틸포름아미드 내에서 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 44.5 (Aldrich) 및 탄산칼륨과 반응시켜 에테르 44.6을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3'-하이드록시비페닐-4-알데하이드 44.4 대신에 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노비페닐-4-알데하이드 44.1 및/또는 다른브로모알킬 포스포네이트 44.2를 사용하여, 대응되는 생성물 44.3을 얻는다. 벤즈알데하이드 포스포네이트 4.14의 제조 방법 . 반응식 45-48은 포스포네이트 에스테르 3d의 합성에 사용되는 벤즈알데하이드 포스포네이트 4.14의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 45는 포스포네이트기가 질소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 벤즈알데하이드 포스포네이트 45.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 벤젠 디알데하이드 45.1을 전술한 반응식 24에서 설명한 바와 같이 환원성 아민화 반응 조건 하에서 1몰 당량의 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 45.2와 반응시켜 포스포네이트 생성물 45.3을 얻는다. 예컨대, 벤젠-1,3-디알데하이드 45.4를 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 45.5 (Acros) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 생성물 45.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 벤젠-1,3-디카복스알데하이드 45.4 대신에 다른 벤젠 디알데하이드 45.1 및/또는 다른 포스포네이트 45.2를 사용하여, 대응되는 생성물 45.3을 얻는다. 반응식 46은 벤젠환에 직접 부착되어 있거나, 또는 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 부착된 벤즈알데하이드 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모벤즈알데하이드 46.1을 전술한 것과 같은 팔라듐 촉매화 조건 에서 디알킬 알케닐포스포네이트 46.2와 커플링하여 알케닐 포스포네이트 46.3을 얻는다. 임의로, 상기 생성물 전술한 것과 같이 환원하여 포화 포스포네이트 에스테르 46.4를 얻을 수 있다. 대안으로서, 상기 브로모벤즈알데하이드를 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 46.5와 커플링하여 포밀페닐포스포네이트 46.6을 얻는다. 예컨대, 예 1에서 보여주는 바와 같이, 3-브로모벤즈알데하이드 46.7을 디알킬 프로페닐포스포네이트 46.8과 커플링하여 프로페닐 생성물 46.9를 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 환원하여 프로필 포스포네이트 46.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모벤즈알데하이드 46.7 대신에 다른 브로모벤즈알데하이드 46.1 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트 46.2를 사용하여, 대응되는 생성물 46.3과 46.4를 얻는다. 대안으로서, 예 2에 제시된 것과 같이, 4-브로모벤즈알데하이드 46.11을 디알킬 포스파이트 46.5와 커플링하여 4-포밀페닐 포스포네이트 생성물 46.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모벤즈알데하이드 46.11 대신에 다른 브로모벤즈알데하이드 46.1을 사용하여, 대응되는 생성물 46.6을 얻는다. 반응식 47은 포스포네이트 부분이 2개의 헤테로 원자 O, S 또는 N을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 포밀페닐 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 포밀 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 알칸올, 알칸티올 또는 알킬아민 47.1을 동일한 몰수의 디알킬 할로알킬 포스포네이트 47.2와 반응시켜 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 포스포네이트 생성물 47.3을 얻는다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서, 염기 존재 하에 수행된다. 사용되는 염기는 친핵체 47.1의 특성에 의존한다. Y가 O인 경우, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기가 사용된다. Y가 O 또는 N인 경우, 탄산세슘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 사용된다. 예컨대, Macromolecules, 1991, 24, 1710에 설명된 방법으로 제조되는 2-(4-포밀페닐티오)에탄올 47.4를 아세토니트릴 내에서 60℃에서 1몰 당량의 디알킬 요오도메틸 포스포네이트 47.5 (Lancaster)와 반응시켜 에테르 생성물 47.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카비놀 47.4 대신에 다른 카비놀, 티올 또는 아민 47.1 및/또는 다른 할로알킬 포스포네이트 47.2를 사용하여, 대응되는 생성물 47.3을 얻는다. 반응식 48은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족환에 의하여 벤젠환에 연결된 것인 포밀페닐 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 4-포밀벤젠보론산 43.1을, 전술한 바와 같이, Ar기가 방향족 또는 헤테로방향족기인 디브로모아렌 48.1 1몰 당량과 반응시킨다. 그 다음, 생성물 48.2를 전술한 것과 같이 (반응식 46) 디알킬 포스파이트 40.4와 커플링하여 포스포네이트 48.3을 얻는다. 예컨대, 4-포밀벤젠보론산 43.1을 2,5-디브로모티오펜 48.4와 커플링하여 페닐티오펜 생성물 48.5를 얻는다. 이어서 이 화합물을 디알킬 포스파이트 40.4와 커플링하여 티에닐 포스포네이트 48.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디브로모티오펜 48.4 대신에 다른 디브로모아렌 48.1을 사용하여, 대응되는 생성물 48.3을 얻는다. 시클로헥산카복스알데하이드 포스포네이트 4.16의 제조 방법 . 반응식 49-52는 포스포네이트 에스테르 3c의 합성에 사용되는 시클로헥산카복스알데하이드 포스포네이트 4.16의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 49는 포스포네이트기가 질소와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는것인 시클로헥실 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 시클로헥산 디카복스알데하이드 49.1을 전술한 것과 같은 환원성 아민화 반응 조건 하에서 1몰 당량의 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 49.2와 반응시켜 포스포네이트 생성물 49.3을 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 J. Macromol. Sci. Chem., 1971, 5, 1873에 설명되어 있는 시클로헥산-1,3-디알데하이드 49.4를 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 49.5, (Acros) 및 1몰 당량의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 포스포네이트 생성물 49.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 시클로헥산-1,3-디알데하이드 49.4 대신에 다른 시클로헥산 디알데하이드 49.1 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 49.2를 사용하여, 대응되는 생성물 49.3을 얻는다. 반응식 50은 포스포네이트기가 비닐 또는 에틸렌기와 페닐환에 의하여 부착되어 있는 것인 시클로헥실 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 비닐-치환 시클로헥산 카복스알데하이드 50.1을 전술한 것과 같이 (반응식 36) 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 브로모페닐포스포네이트 50.2와 커플링하여 포스포네이트 생성물 50.3을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 환원하여 에틸렌-연결 동족체 50.4를 얻는다. 상기 환원 반응은 예컨대 팔라듐 촉매 존재 하에 수소를 이용하는 촉매 환원으로, 또는 예컨대 디이미드를 이용하는 화학적 환원으로 수행된다. 예컨대, 그 제조 방법이 WO 9935822에 설명되어 있는 4-비닐시클로헥산카복스알데하이드 50.5를 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명되어 있는 방법으로 제조되는 디알킬 3-브로모페닐 포스포네이트 50.6과 커플링하여 커플링 생성물 50.7을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을, J. Am. Chem. Soc., 83, 3725, 1961에 설명된 바와 같이 디소듐 아조디카복실레이트를 아세트산으로 처리하여 생성시킨 디이미드로 환원하여 포화 생성물 50.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-비닐시클로헥산카복스알데하이드 50.5 대신에 다른 비닐시클로헥산 카복스알데하이드 50.1 및/또는 다른 브로모페닐 포스포네이트 50.2를 사용하여, 대응되는 생성물 50.3과 50.4를 얻는다. 반응식 51은 포스포네이트기가 산소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 시클로헥실 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시메틸-치환 시클로헥산 카복스알데하이드 51.1을 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기 존재 하에 1몰 당량의 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 51.2와 반응시켜 포스포네이트 51.3을 제조한다. 상기 알킬화 반응은 상온 내지 약 60℃에서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 예컨대, WO 0107382에 설명된 방법으로 제조되는 3-(하이드록시메틸) 시클로헥산카복스알데하이드 51.4를 50℃에서 테트라하이드로퓨란 내에서 1몰 당량의 소듐 하이드라이드 및 1몰 당량의 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 51.5 (Aldrich)로 처리하여 알킬화 생성물 51.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-(하이드록시메틸)시클로헥산카복스알데하이드51.4 대신에 다른 하이드록시메틸시클로헥산 카복스알데하이드 51.1 및/또는 다른 브로모알킬 포스포네이트 51.2를 사용하여, 대응되는 생성물 51.3을 얻는다. 반응식 52는 포스포네이트기가 시클로헥산환에 직접 부착되어 있는 것인 시클로헥실 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시-치환 시클로헥산카복스알데하이드 52.1을 대응되는 브로모 유도체 52.2로 전환한다. 알콜을 이에 대응되는 브로마이드로 전환하는 방법은 예컨대 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 354ff 및 p. 356ff에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 Synthesis, 139, 1983에 설명된 바와 같이 알콜을 브롬산으로 처리하는 것에 의하여, 또는 헥사브로모에탄 및 트리페닐포스핀과 반응시키는 것에 의하여 실행된다. 그 다음, 얻어지는 브로모 화합물 52.2를 약 100℃에서 트리알킬 포스파이트 52.3으로 처리하여 Arbuzov 반응시킨다. Arbuzov 반응에 의한 포스포네이트의 제조 방법은 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다 . 예컨대, 4-하이드록시시클로헥산카복스알데하이드 52.5를 디클로로메탄 내에서 1몰 당량의 헥사브로모에탄 및 트리페닐 포스핀과 반응시켜 4-브로모시클로헥산카복스알데하이드 52.6을 얻는다. 상기 생성물을 100℃에서 트리알킬 포스파이트 52.3와 함께 가열하여 시클로헥실 포스포네이트 52.7을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-(하이드록시메틸)시클로헥산카복스알데하이드 52.5 대신에 다른 하이드록시-치환 시클로헥산카복스알데하이드 52.1을 사용하여,대응되는 생성물 52.4를 얻는다. 포스포네이트 부분또는 이들의 전구체를 갖는 퀴놀린 2-카복시산 19a.1의 제조 방법 . 반응식 19a-19d에 도시된 반응 순서는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 퀴놀린-2-카복시산 반응물 19a.1을 사용하는 것을 필요로 한다. 많은 수의 적합하게 치환된 퀴놀린-2-카복시산이 상업적으로 구입 가능하거나 또는 화학 문헌에 설명되어 있다. 예컨대, 6-하이드록시, 6-아미노 및 6-브로모퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 각각 DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 및 J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에 설명되어 있고, 7-아미노퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 J. Am. Chem. Soc., 1987, 109,620에 설명되어 있다. 적합하게 치환된 퀴놀린-2-카복시산은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 절차에 따라 제조될 수도 있다. 다양하게 치환된 퀴놀린의 합성법은 예컨대, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 32, G. Jones 편집, Wiley, 1977, p 93ff에 설명되어 있다. 퀴놀린-2-카복시산은 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, RC Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204에 설명되어 있는 Friedlander 반응에 의하여 제조될 수도 있다. 반응식 53은 Friedlander 반응에 의한 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법 및 얻어지는 생성물의 추가적인 변환 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서,치환 2-아미노벤즈알데하이드 53.1을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 알킬 피루베이트 에스테르 53.2와 반응시켜 치환 퀴놀린-2-카복실산 에스테르 53.3을 얻는다. 예컨대 염기 수용액을 이용하는 것에 의한 에스테르의 가수 분해로 대응되는 카복시산 53.4를 얻는다. X가 NH 2 인 카복시산 생성물 53.4는 추가로 Z가 OH, SH 또는 Br인 대응되는 화합물 53.6으로 변환될 수 있다. 상기 후자의 변환은 디아조화 반응에 의하여 실행될 수 있다. 디아조화 반응을 이용하여 방향족 아민을 대응되는 페놀 및 브로마이드로 전환하는 방법은 각각 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, 167 및 94쪽에 설명되어 있고, 아민을 대응되는 티올로 전환하는 방법은 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명되어 있다. 아민을 먼저 아질산과 반응시켜 디아조늄염으로 전환한다. 그 다음, 상기 디아조늄염, 바람직하게는 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 예컨대 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 83에 설명된 바와 같이 수용액 중에서 가열하여 대응되는 페놀 53.6, X = OH를 얻는다. 대안으로서, 상기 디아조늄염을 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 138에 설명된 바와 같이 수용액 중에서 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 반응시켜 대응되는 브로모 화합물, 53.6, Y = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 Sulfur Lett., 200,24, 123에 설명된 바와 같이 아세토니트릴 용액 내에서 설프하이드릴 이온 교환 수지와 반응시켜 티올 53.6, Y = SH를 얻는다. 임의로, 상기 디아조화 반응은카복시산 53.5 대신에 카복실산 에스테르 53.3에 대하여 수행될 수도 있다. 예컨대, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 53.7 (Apin Chemicals)을 메탄올 내에서 피페리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 메틸 피루베이트 53.2와 반응시켜 메틸-7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 53.8을 얻는다. 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하는 상기 생성물의 염기성 가수 분해로 카복시산 53.9를 얻는다. 그 다음, 상기 아미노-치환 카복시산을 아질산나트륨 및 테트라플루오로보론산과 반응시켜 디아조늄 테트라플루오로보레이트 53.10으로 전환한다. 상기 디아조늄염을 수용액 중에서 가열하여 7-하이드록시퀴놀린-2-카복시산, 53.11, Z = OH를 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 수성 유기 용액 내에서 1몰 당량의 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 함께 가열하여 7-브로모퀴놀린-2-카복시산 53.11, X = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트 53.10을 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이 아세토니트릴 용액 내에서 이온 교환 수지의 설프하이드릴형과 반응시켜 7-머캅토퀴놀린-2-카복시산 53.11, Z = SH를 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 53.7 대신에 다른 아미노벤즈알데하이드 53.1을 사용하여, 대응되는 아미노, 하이드록시, 브로모 또는 머캅토- 치환퀴놀린-2-카복시산 53.6을 얻는다. 그 다음, 다양하게 치환된 퀴놀린 카복시산 및 에스테르를 이하에서 설명하는 바와 같이 (반응식 54-56) 포스포네이트-함유 유도체로 변환할 수 있다. 반응식 54는 산소 또는 황 원자에 의하여 퀴놀린환에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노-치환퀴놀린-2-카복실레이트 에스테르 54.1을 전술한 것과 같은 (반응식 53) 디아조화 반응 절차에 따라 대응되는 페놀 또는 티올 54.2로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 54.3와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 54.4를 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 예컨대, 테트라하이드로퓨란과같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 티오에테르 생성물 54.5를 얻는다. 예컨대 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하는 것에 의한 에스테르기의 염기 가수 분해로 카복시산 54.6을 얻는다. 예컨대, J. Het. Chem., 1989, 26, 929에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 54.7을 전술한 디아조화 반응 절차를 이용하여 메틸 6-머캅토퀴놀린-2-카복실레이트 54.8로 전환한다. 이 물질을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재 하에 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 54.9 (Aldrich)와 반응시켜 티오에테르 54.10을 얻는다. 그 다음, 염기성 가수 분해로 카복시산 54.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 54.7 대신에 다른 아미노퀴놀린 카복실산 에스테르 54.15 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 54.3을 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 54.6을 얻는다. 반응식 55는 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 퀴놀린환에 부착된 포스포네이트 에스테르를 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 브로모-치환 퀴놀린 카복실산 에스테르 55.1을 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐포스포네이트 55.2와 커플링한다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p.503ff에 설명되어 있다.아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 브로모 화합물 55.1과 올레핀 55.2의 Heck 커플링 반응으로 올레핀 에스테르 55.3을 얻는다. 예컨대 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과의 반응에 의한, 또는 돼지 간 에스테라제로 처리하는 것에 의한 가수 분해로 카복시산 55.4를 얻는다. 임의로, 불포화 카복시산 55.4를 환원하여 포화 동족체 55.5를 얻을 수 있다. 상기 환원 반응은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 5에 설명된 바와 같이 예컨대 디이미드를 이용하여 화학적으로 실행될 수 있다. 예컨대, J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998,41, 1103에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-브로모퀴놀린-2-카복실레이트 55.6을 디메틸포름아미드 내에서 60℃에서 2 mol%의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민 존재 하에 디알킬 비닐포스포네이트 55.7 (Aldrich)과 반응시켜 커플링 생성물 55.8을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기와 반응시켜 카복시산 55.9를 생성시킨다. 후자의 화합물을, Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965에 설명된 바와 같이 디에틸 아조디카복실레이트의 염기성 가수 분해로 제조되는 디이미드와 반응시켜 포화 생성물 55.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 6-브로모-2-퀴놀린카복실레이트 55.6 대신에 다른 브로모퀴놀린 카복실산 에스테르 55.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐포스포네이트 55.2를 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 55.4와 55.5를 얻는다. 반응식 56은 포스포네이트기가 질소 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 퀴놀린-2-카복시산 56.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 메틸아미노퀴놀린-2-카복실레이트 56.1을 환원성 아민화 반응 조건 하에서 포스포네이트 알데하이드 56.2와 반응시켜 아미노알킬 생성물 56.3을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p 421, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 269에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드과 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 그 다음, 에스테르 생성물 56.4를 가수 분해하여 유리 카복시산 56.5를 얻는다. 예컨대, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 620에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 56.6을 메탄올 용액 내에서 소듐 보로하이드라이드 존재 하에 디알킬 포밀메틸포스포네이트 56.7 (Aurora)와 반응시켜 알킬화 생성물 56.8을 얻는다. 그 다음, 에스테르 전술한 것과 같이 가수 분해하여 카복시산 56.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포밀메틸 포스포네이트 56.2 대신에 다른 포밀알킬 포스포네이트 및/또는 다른 아미노퀴놀린 56.1을 사용하여, 대응되는 생성물 56.5를 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환 . 반응식 1-56은, 구조가 도표 1에 정의되어 있는 R 1 기가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것인, 일반식 R-링크-P(O)(OR l ) 2 의 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르 1-7 또는 이들의 전구체에 부착된 R 1 기는 정립된 화학적 변환을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상호 전환 반응은 반응식 57에 설명되어 있다. 반응식 57에서 R기는 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 가 화합물 1-7 또는 그 전구체 중의 어느 하나에 부착되어 있는 하부 구조를 나타내는 것이다. 전구체 화합물 또는 에스테르 1-7 중 어느 하나에 있어서 R 1 기는 이하에서 설명되는 절차를 이용하여 변경될 수 있다. 주어진 포스포네이트의 변환에 적용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 57.1을 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 57.2로 전환하는 것 (반응식 57, 반응 1)은 여러 가지 방법으로 달성될 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 57.1은 J. Org. Chem., 1995,60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의하여 모노에스테르 화합물 57.2로 전환될 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행될 수 있다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기, 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 57.1을 모노에스테르 57.2로 전환하는 것은 에스테르 57.1을 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. R 1 기 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 57.1은 예컨대 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 수소화에 의하여 R 1 이 알킬인 모노에스테르 57.2로 전환될 수 있다. 2개의 R 1 기가 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대, 알릴 카복실레이트의 분해 반응에 대하여 J. Org. Chem., 38, 3224, 1973에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 에탄올 내에서, 임의로 디아자바이시클로옥탄 존재 하에, 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리하여 R 1 이 알케닐인 모노에스테르57.2로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 57.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 57.2를 대응되는 포스폰산 57.3 (반응식 57, 반응 2 및 3)로 전환하는 것은 J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 실행될 수 있다. 이 반응은 상온에서 예컨대 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, 임의로 비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에, 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 57.2는 팔라듐 촉매를 이용하는 수소화 반응에 의하여, 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하여 대응되는 포스폰산 57.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 57.2는, 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 아세토니트릴 수용액 내에서, 또는 수성 에탄올 내에서, Wilkinson 촉매와의 반응에 의하여 포스폰산 57.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 57.1의 팔라듐 촉매화 수소화 반응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 57.1의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 57.2를 새로 도입되는 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 57.1로 전환 (반응식 57, 반응 4)하는 것은, 다수의 반응 in which 기질 57.2를 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는, 여러 가지 반응에 의하여 실행될 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르의 제조 방법에 사용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하며, 이 경우에 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하며, 이 경우에 반응은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행되며, 또는 알드리티올-2 (Aldrich)을 포함하는데, 이 경우에 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서, 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에서 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 57.2를 디에스테르 57.1로 전환하는 것은 전술한 것과 같은 (반응식 54) Mitsonobu 반응을 이용하여 실행될 수도 있다. 상기 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 57.2는, 상기 모노에스테르를 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 반응시킴으로써, 도입되는 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 57.1로 변환될수 있다. 상기 알킬화 반응은디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차에 의하여 포스포네이트 디에스테르로 전환될 수 있다. 첫 번째 단계에서는 포스포네이트 모노에스테르 57.2를 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR 1 )Cl로 변환하고, 이어서 이와 같은 방법으로 얻은 생성물 RP(O)(OR l )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 57.1을 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 는, 단지 1몰 분율의 성분 R 1 OH 또는 RBr이 사용되는 점 이외에는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 57.1의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법을 이용하여, 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR l )(OH) (반응식 57, 반응 5)로 변환될 수 있다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 57.3은 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 57.1 (반응식 57, 반응 6)로 변환될 수있다. 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 57.3은 예컨대, 약 70℃에서 디시클로헥실카보디이미드의 피리딘 용액을 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 57.1로 변환될 수도 있다. 대안으로서, 포스폰산 57.3은 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 57.1로 변환될 수 있다. 상기 포스폰산을 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 알케닐 브로마이드 RBr과 반응시켜 포스폰 에스테르 57.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 적용 가능성 . 본원에서 포스포네이트 부분의 도입 방법에 대하여 설명된 절차(반응식 21-56)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 적절한 변형과 함께 다른 화학적 기질에도 적용될 수 있다. 따라서, 포스포네이트기를 카비놀에 도입하는 것에 대하여 앞에서 설명한 방법 (반응식 21-26)은 포스포네이트 부분을 옥시란, 티오페놀, 알데하이드 및 퀴놀린 기질에 도입하는 데에도 적용될 수 있고, 본원에서 포스포네이트 부분을 옥시란, 티오페놀, 알데하이드 및 퀴놀린 기질에 도입하는 것에 대하여 설명한 방법 (반응식 27-56)은 포스포네이트 부분을 카비놀 기질에 도입하는 데에도 적용될 수 있다. R 2 COOH 및 R 5 COOH에 병합된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 6 및 7의 제조 방법 . 반응식 1-56에 설명된 화학적 변환은 포스포네이트 에스테르 부분이 카비놀 부분, (반응식 21-26), 옥시란 부분 (반응식 27-29), 티오페놀 부분 (반응식 30- 39), 알데하이드 부분 (반응식 40-52) 또는 퀴놀린 부분 (반응식 53-56)에 부착되어 있는 것인 화합물 1-5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트기를 제조하는 데에 이용된 다양한 화학적인 방법들은, 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 포스포네이트 에스테르기를 도표 2a, 2b 및 2c에 정의되어 있는 화합물 R 2 COOH와 R 5 COOH에 도입하는 데에 적용될 수 있다. 여기서 얻어지는, R 2a COOH와 R 5a COOH로 표시되는 포스포네이트-함유 동족체는 전술한 절차를 이용하여, 화합물 6과 7을 제조하는 데에 이용될 수 있다. 의 도입에 필요한 절차 포스포네이트 함유 동족체 R 2a COOH와 R 5a COOH의 도입에 필요한 절차는 R 2 CO 및 R 5 CO 부분을 도입하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것 (반응식 1, 5, 7 및 10)과 동일하다. 티프라나비어(Tipranavir) 유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (TLPPI) 도표 1은 본 발명의 목적 화합물을 설명하는 것이다. 결합기 (링크)는 2개의 하부 구조를 연결시키는 구조 부분인데, 상기 하부 구조 중의 하나는 앞에 제시된 것과 같은 구조를 갖는 골격이고, 다른 하나는 이하에서 설명하는 것과 같은 적당한 R 및 R 0 기를 갖는 포스포네이트 부분이다. 상기 링크는 중단되지 않은 수소 이외의 원자, 통상적으로 최대 25개의 원자, 보다 바람직하게는 10 미만의 원소 (수소는 제외)로 이루어진 사슬 하나 이상을 갖는다. 상기 링크는 헤테로 원자, 탄소, 알케닐, 아릴 등과 같은 다양한 작용기를 이용하여 형성될 수 있다. 도표 2는 도표 1에 제시된 목적 화합물의 제조에 사용되는 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물을 설명하는 것이다. 도표 3은 도표 1과 2의 구조에 존재하는 이하에 설명된 연결기의 몇 가지 예를 보여주는 것이다. R 및 R 0 기 양쪽 모두는 아민 질소를 통하여 연결된 천연 및 비천연 아미노산 에스테르일 수 있거나, 또는 대안으로서, 상기 기 중의 하나는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 등으로 치환될 수 있다. 대안으로서 상기 기 중의 하나는 산소 연결 아릴, 알킬, 아르알킬기 등이고, 다른 하나는 락테이트 에스테르일 수 있다. 포스포네이트 상호 전환 전술한 최종 화합물은 다음의 반응식 1-16에 설명된 방법에 따라 합성된다. 중간체 포스포네이트 에스테르가 도표 2에 제시되어 있으며, 이들 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자가 치환된 포스포네이트를 합성하는 알려진 방법을 이용하는 것에 의하여 도표 1에 설명된 최종 화합물을 제조하는 데에 이용될 수 있다. 이들 방법은 아미드의 합성법에 대하여 설명된 것과 유사하다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르를 합성하는 추가적인 방법이 이하의 반응식 16에 설명되어 있고, 몇 가지의 경우는 포스포라미드의 합성법에도 적용될 수 있다. 이어지는 반응식에 있어서, 다양한 치환기를 R 1 이 도표 2에 정의된 것인 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기로, 또는 앞에서 정의된 것과 같은 사실상 최종 단계의 P(O)RR 0 으로 전환하는 것은 합성 순서 중 편리한 어느 단계에서 또는 최종 단계에서 실행될 수 있다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 적당한 단계의 선택은 필요한 화학적 절차 및 이와 같은 절차에 대한 기질의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 P(O)RR 0 를 도입하는 동안 반응성기, 예컨대 하이드록실, 아미노기를 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 이어지는 예에 있어서, 포스포네이트 에스테르기 P(O)(OR l ) 2 의 특성은 화학적 변환에 의하여 골격에 도입되기 이전 또는 이후에 변경될 수 있다. 이와 같은 변환 및 이를 달성하기 위한 방법은 이하 (반응식 16)에 설명되어 있다. 도표 1-3에 제시된 예는 특정 입체 화학을 나타내었다. 그러나, 이들 방법은 모든 가능한 입체 이성질체를 합성하는 데에 적용될 수 있고, 가능한 이성질체의 분리 방법이 입체 중심(stereocenter)이 도입된 이후의 어느 단계에서 실행될 수 있다. 합성 순서에 있어서 상기 시점은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에 의하여 분리(resolution)가 달성될 수 있도록 결정될 것이다. 반응성 치환기의 보호 . 적용되는 반응 조건에 따라, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 설명된 반응 순서 이전에 보호함으로써 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하고, 추후에 상기 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는수반되는 반응식에 있어서 예컨대, [OH], [SH], 등으로 표시되어 있다. 도표 2에 제시된 중간체 포스포네이트의 제조 방법 반응식 1-3은 A가 Br, Cl, [OH], [NH], 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 기인 도표 2의 유형 1의 목적 분자의 합성법을 설명하는 것이다. J. Med. Chem. 1998, 41, p3467에 설명된 절차가 A가 수소인 1.2로부터 유형 1의 화합물을 생성하는 데에 이용된다. 1.1을 1.2로 전환하는 것은 유사한 화합물의 제조 방법에 대하여 Bioorg Med. Chem 1999, 7, p2775에 설명된 절차를 따른다. 1.1의 제조 방법은 반응식 13-14에 설명되어 있다. 예컨대, 산 1.1을 Weinreb 아미드를 통하여 케톤 1.2으로 전환한다. 그 다음, 케톤 1.2를 J. Med Chem. 1998, 41, 3467에 설명된 바와 같이 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르로 처리하여 피론 1.3을 얻는다. R과 S 이성질체의 혼합물을 그대로 이용하거나 또는 대안으로서 이 단계에서 키랄 크로마토그래피로 분리할 수 있다. J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476에 설명된 것과 같은, 피론 1.3에 대한 3-니트로벤즈알데하이드 알루미늄 클로라이드 촉매화 축합으로 니트로 피론 1.4를 얻는다. J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476에 설명된 바와 같이, 니트로 피론 1.4를 구리(1)브로마이드-디메틸설파이드존재 하에 트리에틸알루미늄으로 처리하여 디하이드로피론 1.5를 얻는다. TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 249ff에 설명된 바에 따라, 1.5에 존재하는 디하이드로피란 하이드록실을 적당한 보호기로 보호하여 하이드록실 보호된 화합물 1.6을 얻는다. 예컨대, 염기, 예를 들면 탄산칼륨 존재 하에 SEMCl로 처리하여 SEM 에테르 보호 1.6을 생성시킨다. J. Med Chem. 1998, 41, 3467-3476에 설명된 것과 같은 니트로기의 촉매 수소화 반응으로 아릴 아민 1.7을 얻고, 이를 J. Med Chem. 1998,41, 3467-3476에 설명된 바와 같이 피리딘 존재 하에 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-설포닐 클로라이드와 커플링하여 설폰아미드 1.8을 얻는다. 최종적으로, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 249ff에 설명된 바와 같이 보호기를 제거하여 생성물 1.9를 얻는다. 예컨대, 전술한 SEM 보호 생성물을 TBAF로 처리하여 실릴기가 제거된 (6R, 3R/S) 생성물 1.9를 생성시킨다. 그 다음, 부분 입체 이성질체를 실리카겔 크로마토그래피로 분리한다. 반응식 2 역시 A가 Br, Cl, [OH], [NH] 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 기인, 그러나 이 예의 생성물은 절대 입체 화학(absolute stereochemistry) (6R, 3R)을 갖는 것인, 도표 2의 유형 1의 목적 분자의 합성법을 설명하는 것이다. 반응식 1에서 제조된 케톤 1.2을 Drugs of the Future, 1998,23 (2), pl46에 설명된 바와 같이 디하이드로피론 2.2로 전환한다. 이 2 단계 반응은 케톤과 Ti(OBu)Cl 3 존재 하에 Drugs of the Future, 1998, 23 (2), pl46에 설명된 방법으로 제조되는 디옥살론 2.1의 반응, 그리고 이에 이어지는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기로 처리하는 것을 포함한다. 디하이드로피론 2.2를 1.5를 1.9로 전환하는 방법에 대하여 반응식 1에보고된 것과 동일한 절차로 처리하여 키랄형 (6R, 3R)의 최종 생성물 1.9를 얻는다. 예컨대, 피론 하이드록실 2.2를 먼저 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 249ff에 설명된 바와 같이 보호하여 2.3을 얻고, 이어서 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 579에 설명된 바에 따라 2.3으로부터 촉매 수소화 반응으로 디벤질기를 제거하여 아민 생성물 1.7을 얻는다. 그 다음, 아민 1.7을 반응식 1에 설명된 바와 같이 1.9로 전환한다. 반응식 1-2에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1.9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 3은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 1.9를 포스포네이트 에스테르 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 1.9를 이하의 반응식 10-15에 설명된 절차를 이용하여 화합물 1로 전환한다. 반응식 4는 A가 Br, Cl, [OH], [NH], 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 기인 도표 2의 유형 2의 목적 분자의 합성법을 설명하는 것이다. 이하에서 설명하는 바와 같이 (반응식 15) 제조되는 산 4.1을 반응식 1 또는 반응식 2에 설명된 절차를 이용하여 4.2로 전환한다. 반응식 4에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 4.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 5는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 4.2를 포스포네이트 에스테르 2로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 4.2를 이하의 반응식 10-15에 설명된 절차를 이용하여 화합물 2로 전환한다. 반응식 6-7은 A가 Br, Cl, [OH], [NH], 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 기인 도표 2의 유형 3의 목적 분자의 합성법을 설명하는 것이다. Drugs of the Future, 1998, 23(2), pl46 또는 US 5852195에 설명된 방법으로 제조되는 아민 6.1을, 1.7로부터 1.8을 제조하는 방법에 대하여 반응식 1 또는 반응식 2에 설명된 절차를 이용하여, 설폰아미드 6.2로 전환한다. 설포닐 클로라이드 6.3의 합성법은 이하의 반응식 11-12에 제시되어 있다. 반응식 6에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 6.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 7은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 6.2를 포스포네이트 에스테르 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 6.2를 이하의 반응식 10-15에 설명된 절차를 이용하여 화합물 3으로 전환한다. 반응식 8은 A가 Br,Cl, [OH], [NH], 또는 링크-P(O)(OR l ) 2 기인 도표 2의 유형 4의 목적 분자의 합성법을 설명하는 것이다. Drugs of the Future, 1998,23 (2), pl46 또는 US 5852195에 설명된 방법으로 제조되는 아민 6.1을 반응식 1 또는 반응식 2에 설명된 절차를 이용하여 8.2로 처리하여 설폰아미드 8.1로 전환한다. 설포닐 클로라이드 8.2의 합성법은 이하의 반응식 10에 제시되어 있다. 반응식 8에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH],[NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 8.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 9는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 8.1을 포스포네이트 에스테르 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 8.1을 이하의 반응식 10-15에 설명된 절차를 이용하여 화합물 4로 전환한다. 화합물 1-4의 합성에 사용되는 포스포네이트 시약의 제조 방법 반응식 10은 포스포네이트가 헤테로 원자를 통하여 연결되어 있으며, 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 유도체 8.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 피리딜 에스테르 10.1 (Acros)을 먼저 알콜 10.2로 환원한다. 이와 같은 변환은 THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 내에서 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 기타의 환원제로 환원하는 것을 포함한다. 그 다음, 알콜 10.2를 Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, 2판, p693-697에 설명된 하이드록실을 브로마이드로 전환하는 통상적인 조건에 따라 브로마이드 10.3으로 전환한다. 예를 들면, 10.2를 THF 또는 디옥산 내에서 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 브로마이드 10.3을 얻는다. 그 다음, 브로마이드 10.3을 티올, 아미노, 또는 하이드록실 알킬 포스포네이트 10.6으로 처리하여 포스포네이트 생성물 10.4를 얻는다. 이 반응은 염기 존재 하에, 디옥산 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 이 반응에 사용되는 염기는 반응물 10.6의 특성에 의존한다. 예컨대, X가 O인 경우, 예컨대, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기가 사용된다. X가 S, NH 또는 N-알킬인 경우, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기가 사용된다. 그 다음, 클로라이드 10.4를 Justus Liebigs Annalen Chemie, 1931, p105에 설명된 바와 같이 메탄올 내에서 KHS로 처리하거나, 또는 Heterocycles 1984, pl17에 설명된 바와 같이 티오우레아로, 이어서 수산화칼륨으로 처리하여 α-설파이드 10.5를 얻는다. 적당한 경우, 반응성기, 예를 들면 포스포네이트 사슬에 있는 아민을 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 방법을 이용하여 보호한다. 그 다음, α-설파이드 10.5를 Synthesis 1987, 4, p409, 또는 J. Med. Chem 1980, 12, pl376에 설명된 바와 같이 HC1 내에서 염소로 처리하여 설포닐 클로라이드 8.2로 전환한다. 예컨대, 전술한 피리딜 브로마이드 10.3을 탄산칼륨 및 DMF 존재 하에 J. Org. Chem. 2000, 65, p676에 설명된 방법으로 제조되는 아미노 포스포네이트 10.7로 처리하여 포스포네이트 생성물 10.8을 얻는다. 10.8을 트리에틸아민 존재 하에 벤질 클로로포메이트로 처리하여 CBZ 카바메이트 10.9로 전환하는 것에 의하여 아민의 보호한다. 추가로 10.9를 에탄올 내에서 환류 조건으로 티오우레아로 처리하고, 이어서 수산화칼륨 수용액으로 처리하여 티올 10.10을 얻는다. 그 다음, 티올 10.10을 HC1 (수용액) 내에서 염소로 처리하여 설포닐 클로라이드 10.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아미노 알킬 포스포네이트 10.7 대신에 다른 알킬 포스포네이트 10.6을 사용하여, 대응되는 생성물 8.2를 얻는다. 대안으로서 (예 2), 상기 링크가 산소 원자를 통한 것인 포스포네이트의 제조 방법이 설명된다. 전술한 피리딜 브로마이드 10.3을 탄산칼륨 및 DMF 존재 하에 Synthesis 1998, 4, p327에 설명된 방법으로 제조되는 하이드록실 포스포네이트 10.12로 처리하여 포스포네이트 생성물 10.13을 얻는다. 10.8을 10.11로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법으로 10.13을 추가적으로 처리하여 설포닐 클로라이드 10.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 하이드록시 알킬 포스포네이트 10.12 대신에 다른 알킬 포스포네이트 10.6을 사용하여, 대응되는 생성물 8.2를 얻는다. 반응식 11-12는 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조에 사용되는 포스포네이트-함유 유도체 6.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 11은 링크가 산소, 황 또는 질소 헤테로 원자를 통한 것인 유형 6.3의 화합물을 설명하는 것이다. 피리딜 할라이드 11.1을 디알킬 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환 알킬포스포네이트 10.6으로 처리하여 생성물 11.3을 얻는다. 이 반응은 염기 존재 하에 디옥산 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 이 반응에사용되는 염기는 반응물 10.6의 특성에 의존한다. 예컨대, X가 O인 경우, 예컨대, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기가 사용된다. X가 S, NH 또는 N-알킬인 경우, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기가 사용된다. 11.3의 생성 시에 피리딘을 Recl. Trav. Chim Pays-Bas 1939, 58, p709에 설명된 바와 같이 고온에서 밀폐된 용기 내에서 염소로 처리하여 α-클로로 피리딘 11.4로 전환하거나, 또는 바람직하게는, 11.3을, Chem Commun. 2000, 11, p951에 설명된 것과 같이, 헥산 및 Me 2 N(CH 2 ) 2 0Li 내에서 부틸 리튬으로 처리하고, 이어서 헥사클로로에탄과 같은 클로라이드 공급원을 첨가함으로써 상기 α-클로로 화합물을 생성시킨다. 그 다음, 클로라이드 11.4를 전술한 것과 같이 (반응식 10) 티올 11.4로 전환한다. 그 다음, 티올 11.5를 반응식 10에 설명된 바와 같이 설포닐 클로라이드 6.3으로 전환한다. 예컨대, 브로모 피리딘 (Apollo) 11.6을 THF 또는 대안적인 용매 내에서 탄산세슘 존재 하에 환류 조건 하에서 아민 10.7으로 처리하여 아민 11.7을 얻는다. 그 다음, 아민을 반응식 10에 설명된 것과 같이 중간체 클로라이드 11.8을 거쳐 설포닐 클로라이드 11.9로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하고, 아미노 알킬 포스포네이트 10.7 대신에 다른 알킬 포스포네이트 10.6을 이용하여, 피리딘 11.6 대신에 다른 할로 피리딘 11.1을 사용하여, 대응되는 생성물 6.3을 얻는다. 대안으로서 브로모 피리딘 11.6 (Apollo)을 탄산세슘 존재 하에 THF 또는 대안적인 용매 내에서 환류 조건에서 Zh. Obschei. Khim 1973, 43. p2364에 설명된방법으로 제조되는 티올 11.10으로 처리하여 티올 11.11을 얻는다. 그 다음, 상기 티올을 11.7을 11.9로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 바와 같이 설포닐 클로라이드 11.12로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 알킬 포스포네이트 11.10 대신에 다른 알킬 포스포네이트 10.6를 이용하고, 피리딘 11.6 대신에 다른 할로 피리딘 11.1을 사용하여, 대응되는 생성물 6.3을 얻는다. 반응식 12는 포스포네이트가 불포화 또는 포화 탄소 연결기(linker)를 통하여 부착되어 있는 것인 유형 6.3의 화합물을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 피리딜 브로모 화합물 11.1을 팔라듐 촉매화 Heck 커플링 반응 조건에서 알켄 12.1로 처리하여 커플링된 알켄 12.2를 얻는다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 in Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링하여 커플링 생성물 12.2를 얻는다. 임의로, 생성물 12.2를 환원하여 포화 포스포네이트 12.4를 얻을 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매 환원과 화학적 환원을 포함하는데, 후자는 예를 들면 디보란 또는 디이미드를 사용하는 것이다. Heck 반응 또는 환원 반응에 이어서, 피리딜 화합물 12.2와 12.4를, 11.3을6.3으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 11 에 설명된 것과 동일한 절차를 이용하여, 각각 설포닐 클로라이드 12.3과 12.5로 전환한다. 예컨대, 피리딘 11.6 (Aldrich)을, J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 프로페닐 포스포네이트 12.6과 반응시켜 커플링 생성물 12.7을 얻는다. 그 다음, 생성물 12.7을, J. Org. Chem., 30, 3965, 1965에 설명된 바와 같이, 예컨대 디이미드와의 반응으로 환원하여 포화 생성물 12.9를 얻는다. 피리딘 11.7을 11.9로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 생성물 12.7과 12.9를 각각 설포닐 클로라이드 12.8과 12.10으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 할로 피리딘 화합물 11.6 대신에 다른 피리딘 11.1을 및/또는 12.6 대신에 다른 포스포네이트 12.1을 사용하여, 대응되는 생성물 12.3과 12.5를 얻는다. 반응식 13-14는 도표 2의 유형 1의 화합물의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 화합물 1.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 13은 포스포네이트가 S, O 또는 N과 같은 헤테로 원자를 통하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트 1.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 하이드록실, 아미노 또는 티올기를 갖는 아릴 할라이드 13.1을 DMF 내에서 염기, 예를 들면 포타슘 또는 탄산세슘 존재 하에, Lv가 메실, 트리플루오로메탄설포닐, Br, I, Cl, 토실 등과 같은 기인 포스포네이트 알킬화제 13.2 1 당량으로 처리하여 화합물 13.3을 얻는다. 그 다음, 생성물 13.3을, 상기 반응식 12에 설명된 것과 같이 메틸 아크릴레이트와의 팔라듐 매개 Heck 커플링 반응을 이용하여 알켄 13.4로 전환한다. 상기 아크릴레이트를 반응식 12에 설명된 바와 같이 환원하고, 이어서 에스테르를 리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 가수 분해하여 산 1.1을 얻는다. 예컨대, 할라이드 13.6 (Aldrich)을 DMF 내에서 Tet. Lett. 1986, 27, pl497에 설명된 방법으로 제조되는 트리플레이트 포스포네이트 13.7 및 탄산칼륨으로 처리하여 에테르 13.8을 얻는다. 그 다음, 상기 에테르를 J. Med. Chem. 1992,35, pl371에 설명된 것과 같은 Heck 커플링 반응 조건 하에서 메틸 아크릴레이트로 처리하여 알켄 13.9를 얻는다. 13.9를 Bioorg Med. Chem. 1999, 7, p2775에 설명된 것과 같이 디이미드로 처리하는 것에 의하여 환원하여 포화 아릴 에스테르 13.10을 얻는다. 그 다음, THF 및 물에서 13.10을 수산화리튬으로 처리하여 산 13.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아릴 할라이드 13.6 대신에 다른 아릴 할라이드 13.1을 및/또는 13.7 대신에 다른 포스포네이트 13.2를 사용하여, 대응되는 생성물 1.1을 얻는다. 반응식 14는 상기 링크가 탄소 결합과 질소 헤테로 원자를 통한 것인 포스포네이트 1.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 카보닐기를 갖는 아릴 할라이드를 환원성 아민화 반응 조건 하에서 1 당량의 아미노 알킬 포스포네이트 14.2로 처리하여 아민 14.3을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, 2판, p. 835에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분과 알데하이드 성분을 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에반응시켜 아민 생성물 14.3을 얻는다. 그 다음, 아민 생성물 14.3을 반응식 13에서 설명한 것과 같은 메틸 아크릴레이트와의 팔라듐 매개 Heck 커플링 반응을 이용하여 알켄 14.4로 전환한다. 그 다음, 상기 아크릴레이트를 반응식 13에 설명된 바와 같이 환원하여 14.5를 얻고, 이어서 리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 에스테르를 가수 분해하여 산 1.1을 얻는다. 예컨대, 할라이드 14.6 (Aldrich)을 메탄올 내에서 전술한 것과 같이 제조되는 아미노 포스포네이트 10.7로 30분 동안 처리한다. 30분 경과 후에 소듐 보로하이드라이드를 첨가하여 아민 14.7을 얻는다. 그 다음, 아민 14.7을 전술한 것과 같은 Heck 커플링 반응 조건 하에서 메틸 아크릴레이트로 처리하여 알켄 14.8을 얻는다. 알켄 14.8을 반응식 13에 설명된 바와 같이 환원하여 포화 에스테르 14.9를 얻는다. 그 다음, 14.9를 물과 THF 내에서 수산화리튬으로 처리하여 산 14.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아릴 할라이드 14.6 대신에 다른 아릴 할라이드 14.1을 및/또는 10.7 대신에 다른 아미노 포스포네이트 14.2를 사용하여, 대응되는 생성물 1.1을 얻는다. 반응식 15은 도표 2의 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 유도체 4.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. J. Org Chem. 1994, 59, p3445에 설명된 방법으로 제조되는 알콜 15.1을 벤젠 내에서 환류 조건에서 에틸렌 글리콜 및 촉매량의 톨루엔설폰산(tosic acid)으로 처리하여 1,3-디옥살론 15.2를 얻는다. 그 다음, 상기 디옥살론을 아세토니트릴 내에서 또는 Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, 2판, p693-697에 설명된 것과 같이 교체된 조건에서 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐 포스핀으로 처리하여 브로마이드 15.3을 생성시킨다. 그 다음, 상기 브로마이드 15.3을 디알킬 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환 알킬포스포네이트 10.6으로 처리하여 생성물 15.4를 얻는다. 이 반응은 염기 존재 하에 디옥산 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 이 반응에 사용된ㄴ 염기는 반응물 10.6의 특성에 의존한다. 예컨대, X가 O인 경우, 예컨대, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 포타슘 tert. 부톡시드와 같은 강염기가 사용된다. X가 S, NH 또는 N-알킬인 경우, 탄산세슘 등과 같은 무기 염기가 사용된다. 15.4의 제조에 이어서, 상기 디옥살론을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 317에 설명된 방법으로 제거한다. 예컨대, 상기 15.5를 약 80℃에서 DMF 및 탄산칼륨 내에서 반응식 10에 설명된 방법으로 제조되는 알콜 10.12로 처리하여 포스포네이트 15.7을 얻는다. 대안으로서, 브로마이드 15.5를, 탄산나트륨 존재 하에, 그 제조 방법이 Aust. J. Chem., 43, 1123, 1990에 설명되어 있는 디알킬 2-머캅토에틸포스포네이트 11.10 동일한 몰수와 가열 환류시켜 티오에테르 생성물 15.9를 얻는다. 그 다음, 15.7과 15.9를 THF 내에서 염산(aqueous HC1)으로 처리하여 각각 케톤 15.8과 15.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 10.12와 11.10 대신에 다른 알킬 포스포네이트 10.6을 사용하여, 대응되는 생성물, 4.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 응용 가능성 . 포스포네이트 부분을 도입하는 방법에 대하여 설명된 절차 (반응식 10-15)는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 다른 화학적 기질에도 이용될 수 있다. 따라서, 예컨대, 포스포네이트기를 11.1의 피리딜환에 도입하는 방법에 대하여 앞에서 설명된 절차는 포스포네이트 부분을 13.1과 14.1의 아릴환에 도입하는 방법에도 적용될 수 있고, 그 역 또한 가능한다. R-링크-P(O)(OR l ) 2 , R-링크-P(O)OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 사이의 포스포네이트의 상호 전환 . 상기 반응식은 R 1 기가 도표 2에 정의되어 있는 것이고 R기가 골격을 나타내는 것인 일반식 R-링크-P(O)(OR l ) 2 의 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 도표 2에 있어서, 포스포네이트 에스테르에 부착된 R 1 기는 정립된 화학적 변환을 이용하여 변경될 수 있다. 링크기를 통하여 골격 (R)에 부착된 포스포네이트의 상호 전환 반응은 반응식 16에 설명되어 있다. 상기 상호 전환은 이하에서 설명되는 방법을 이용하여 전구체 화합물에서 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있다. 주어진 포스포네이트의 변환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p.9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 16.1을 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 16.2로 전환하는 것(반응식 16, 반응 1)은 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 16.1을 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와 반응시켜 모노에스테르 화합물 16.2로 전환할 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다.R 1 이 페닐과 같은 아릴기, 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 16.1을 모노에스테르 16.2로 전환하는 것은 에스테르 16.1을 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. R 1 기 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 16.2는 예컨대 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 수소화 반응에 의하여 R 1 이 알킬인 모노에스테르 16.2로 전환될 수 있다. 2개의 R 1 기가 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해 반응에 대하여 J. Org. Chem., 38 3224 1973에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 에탄올 내에서, 임의로 디아자바이시클로옥탄 존재 하에, 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리하여 R 1 이 알케닐인 모노에스테르 16.2로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 16.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 16.2를 대응되는 포스폰산 16.3로 전환하는 방법 (반응식 16, 반응 2 및 3)은, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 실행될 수 있다. 이 반응은 상온에서, 예컨대, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, 임의로 비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에 수행된다. R 1 이 벤질과같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 16.2는 팔라듐 촉매를 이용하는 수소화 반응에 의하여, 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의하여, 대응되는 포스폰산 16.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 16.2는, 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 수성 아세토니트릴 내에서, 또는 수성 에탄올 내에서, Wilkinson 촉매와의 반응에 의하여 포스폰산 16.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 16.1의 팔라듐 촉매화 수소화 반응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 16.1의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Amer. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 16.2를, 새로 도입되는 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬, 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 16.1로 전환하는 방법 (반응식 16, 반응 4)은, 커플링제 존재 하에 기질 16.2를 하이드록시 화합물 R 1 OH 와 반응시키는 다수의 반응에 의하여 실행될 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르를 제조하는 데에 사용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하는데, 이 경우에 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하는데, 이 경우에 반응은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행되며, 또는 알드리티올-2 (Aldrich)를 포함하는데, 이 경우에 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서, 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 16.1을 디에스테르 16.1로 전환하는 것은 Mitsonobu 반응을 이용하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 16.2은, 모노에스테르를 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 반응시키는 것에 의하여, 도입되는 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 16.1로 변환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차에 의하여 포스포네이트 디에스테르로 변환될 수 있다. 제 1 단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 16.2를, Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR l )Cl로 변환하고, 이어서 이와 같은 방법으로 얻은생성물 RP(O)(OR 1 )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 16.1을 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 는, 단지 1몰 분율의 성분 R 1 OH 또는 RBr이 사용되는 것을 제외하고는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 16.1의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법을 이용하여 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR 1 )(OH) (반응식 16, 반응 5)로 변환될 수 있다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 16.3은 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 16.1 (반응식 16, 반응 6)로 변환될 수 있다. 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 16.3은 약 70℃에서 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 피리딘 용액을 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 16.1로 변환될 수 있다. 대안으로서, 포스폰산 16.3은 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 16.1로 전환될 수 있다. 상기 포스폰산을 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스폰 에스테르 16.1을 얻는다. 암프레나비어(Amprenavir) 유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (AMLPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르 1-13의 제조 방법 . 포스포네이트 에스테르 1 내지 13의 구조 중간체 및 본 발명의 R 1 , R 5 , X의 구조 성분기는 도표 1-2에 제시되어 있다. R 2 NH 2 성분의 구조는 도표 3에 제시되어 있고, R 3 -Cl 성분의 구조는 도표 4에 제시되어 있으며, R 4 COOH기의 구조는 도표 5a-c에 제시되어 있고, R 9 CH 2 NH 2 아민 성분의 구조는 도표 6에 설명되어 있다. 상기 구조의 몇 가지 특정 입체 이성질체가 도표 1-6에 제시되어 있으나, 화합물 1 내지 13의 합성에 있어서는 모든 입체 이성질체가 사용된다. 본원에서 설명되는 것과 같은 화합물 1 내지 10에 대한 이어지는 모든 화학적인 변형은 본 발명의 최종 화합물의 합성을 가능하게 한다. 중간체 화합물 1 내지 10은, 부착된 구조에 "링크"로 표시되는 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결되어 있는 포스포네이트 부분 (R 1 O) 2 P(O)를 갖는다. 도표 7과 8은 구조 1-10에 존재하는 연결기의 예를 설명하는 것이다. 반응식 1-99는 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-10 및 이들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 부분이 각각 R 4 , R 3 , R 2 기 중의 하나에 병합되어 있는 포스포네이트 에스테르 11, 12 및 13의 제조 방법 역시 이하에서 설명된다. 반응성 치환기의 보호 . 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라서, 적용되는 반응 조건에 따라, 설명된 반응 순서 이전에 보호함으로써 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하고, 추후에 상기 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호는 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990 또는 3판 1999에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기 수반되는 반응식에 있어서, 예컨대, [OH], [SH] 등으로 표시되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . A기가 아릴 부분에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 2차 아민을 갖지 않으며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 중간체 포스포네이트 에스테르 1은 반응식 1-2에서 보여주는 것과 같이 제조된다. 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br과 같은 전구체 중의 어느 하나인 에폭시드 1.1은 이하의 반응식 56-59에 설명된 방법으로 제조된다. 에폭시드 1.1을 아민 1.2로 처리하여 아미노알콜 1.3을 얻는다. 아민과 에폭시드의 반응에 의한 아미노알콜의 제조 방법은 예컨대, Advanced Organic Chemistry, by J. March, McGraw Hill, 1968, p 334에 설명되어 있다. 통상적인 절차에 있어서, 동일한 몰수의 반응물을 상온 내지 100℃에서 알콜 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 내에서 24 시간 동안 반응시켜 생성물 1.3을 얻는다. 그 다음, 상기 아미노 알콜 1.3을 아실화제 1.4로 처리하여 생성물 1.5를 얻는다. 상기 아실화제는 통상적으로 도표 4에서 보여주는 바와 같이 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드이다. 아민과 설포닐 클로라이드의 커플링 반응 조건은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 603-615에 설명되어 있고, 클로로포메이트와의 커플링 조건은 p494ff에 설명되어 있다. 바람직하게는, 아민 1.3을 피리딘, 탄산칼륨 등과 같은 염기 및 THF/물 존재 하에 설포닐 클로라이드 1.4로 처리하여 생성물 1.5를 얻는다. 생성물 1.5를 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3판1999 p. 503ff에 설명된 조건을 이용하여 탈보호한다. 바람직하게는, 상기 BOC 아민을 THF와 같은 비양성자성 용매 내에서 TFA로 처리한다. 아미드 1.8로의 전환이 표준적인 커플링 조건을 이용하여 산 1.7과 아민 사이에서 수행된다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274에 설명되어 있다. 카복시산을 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 예컨대, 하이드록시벤조트리아졸 존재 하에, 예컨대, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 먼저 산염화물 또는 무수물과 같은 활성화 유도체로 전환하고, 이어서 이를 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복시산을 대응되는 산염화물로 전환하는 것은 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 카복시산을 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 카복시산 1.7을 약 상온에서 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디시클로헥실카보디이미드 및 하이드록시벤조트리아졸 존재 하에동일한 몰수의 아민 1.6과 반응시켜 아미드 생성물 1.8을 얻는다. 카복시산 R 4 COOH가 도표 5c에 정의된 것과 같은 카본산 유도체 C38-C49 중의 하나인화합물 1.8과 이하에서 설명하는 이와 유사한 아실화 반응 생성물은 카바메이트이다. 카바메이트의 제조 방법은 이하의 반응식 98에 설명되어 있다. 반응식 2는 A기가 아릴 부분에 부착되어 있는 것이고, R 4 COOH기가 2차 아민을 갖지 않는 것이며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 중간체 포스포네이트 에스테르 1을 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 60-62에 설명된 방법으로 제조되는 옥사졸리딘온 2.1을 먼저 2.2에서 보여주는 바와 같이 활성화하고, 이어서 이를 아민 1.2로 처리하여 2차 아민 2.3을 얻는다. 하이드록시기를, J. Am. Chem. Soc., 92, 2139, 1970에 설명된 바와 같이 예컨대 트리페닐포스핀 및 카본 테트라브로마이드와 반응시켜 브로모 유도체로, 또는 메탄설포닐 클로라이드 및 염기와 반응시켜 메탄설포닐옥시 유도체로, 또는 바람직하게는, WO 9607642에 설명된 바와 같이, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 반응 용매 내에서 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기와 반응시켜 4-니트로벤젠설포닐옥시 유도체 2.2로 활성화한다. 그 다음, 노실레이트(nosylate) 생성물 2.2를 아민 성분 1.2와 반응시켜 치환 생성물 2.3을 얻는다. 동일한 몰수의 반응물을 약 0℃ 내지 100℃에서 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 내에서, 임의로 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에, 혼합하여 아민 생성물 2.3을 얻는다. 바람직하게는, 이 반응은 WO 9607642에 설명된 바와 같이 80℃에서 메틸 이소부틸케톤 내에서 탄산나트륨 존재 하에 수행된다. 그 다음, 아민 생성물 2.3을 반응식 1에 설명된 바와 같이 R3 클로라이드 1.4로 처리하여 생성물 2.4를 얻는다. 그 다음, 생성물 2.4에 존재하는 옥사졸리딘온기를 가수 분해하여 하이드록시아민 2.5를 얻는다. 상기 가수 분해 반응은 알칼리 금속 하이드록시드와 같은 염기의 수용액 존재 하에, 임의로 유기 보조 용매 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 옥사졸리딘온 화합물 2.4를 WO 9607642에 설명된 바와 같이 환류 온도에서 수성 에탄올성 수산화나트륨과 반응시켜 아민 2.5를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 R 4 COOH 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 1.7과 반응시켜 생성물 1.8을 얻는다. 상기 아미드 생성 반응은 앞에서 설명한 것 (반응식 1)과 동일한 조건 하에서 수행된다. 반응식 3은 A기가 아릴 부분에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 2차 아민을 가지며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 중간체 포스포네이트 에스테르 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 디벤질 아민 3.2는 1.3의 제조 방법에 대하여 반응식 1에 설명한 것과 동일한 절차에 따라 에폭시드 3.1과 아민 1.2로부터 제조된다. 에폭시드 3.1은 이하의 반응식 56a에서 설명하는 바와 같이 제조된다. 그 다음, 아민 3.2를 US6391919에 설명된 바와 같이아민 3.4로 전환한다. 바람직하게는, 아민을 먼저 BOC 카바메이트로 보호하고, 이어서 이를 고압 수소 하에서 팔라듐 하이드록시드/탄소 (20%) 메탄올 용액으로 처리하여 아민 3.4를 얻는다. 3.4를 전술한 것 (반응식 1)과 같은 표준 아미드 결합 생성 조건 하에서 2차 또는 1차 아민을 갖는 R 4 COOH 산 1.7로 처리하여 아미드 3.5를 얻는다. 바람직하게는, DMF 내에서 산 1.7, EDC 및 n-하이드록시벤조트리아졸을 아민 3.4로 처리하여 아미드 3.5를 얻는다. 그 다음, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 3판 1999 p. 520-525에 설명된 방법으로 BOC기를 제거하여 아민 3.6을 얻는다. 바람직하게는 상기 BOC 아민 3.5를 물과 디옥산 내에서 HC1로 처리하여유리 아민 3.6을 얻는다. 그 다음, 아민 3.6을 산, 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드와 같은 아실화제로 처리하여 최종 생성물 1.8을 얻는다. 상기 아민과 산 또는 설포닐 클로라이드의 표준 커플링 조건은 반응식 1에 제시되어 있다. 바람직하게는, 아민 3.6을 물과 THF 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 니트로-설포닐 클로라이드로 처리하여 설폰아미드 1.8을 얻는다. 반응식 1-3에 제시된 반응들은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1.8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 4는 A가 [OH], [SH],[NH], Br 등인 1.8을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 1.8을 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 1로 전환한다. 또한, 선행하는 반응식 및 이하의 반응식에 있어서, 아미노 치환 설폰아미드 시약은 통상적으로 니트로-설폰아미드 시약으로 도입된다. 따라서, 적당한 경우, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, 2판, 1999, p. 821ff에 설명된 것과 같은 니트로기를 환원하는 추가적인 단계를 수행하여 최종 아미노 생성물을 얻는다. 반응식 5는 A기가 아릴 부분에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 1차 또는 2차 아민을 갖는 것이며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1을 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 아민 3.4 (반응식 3)를 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 아미노산 5.1로 처리하여, 전술한 것과 같은 (반응식 1) 아미드 5.2를 얻는다. 바람직하게는 산 5.1을 먼저 DMF 내에서 EDC와 n-하이드록시벤조트리아졸로 처리하고, 이어서 DMF 내에서 아민 3.4를 첨가한 다음, 이어서 N-메틸 모르폴린을 첨가하여 아미드 5.2를 얻는다. 앞의 반응식 3에서 설명된 것과 같은 촉매 수소화 반응 조건 하에서 아미드를 환원하여 유리 아민 5.3을 얻는다. 추가로 아민을 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 클로로 화합물 5.4를 얻는다. 바람직하게는 클로로아세틸 클로라이드로의 처리는 에틸 아세테이트와 물의 혼합물 내에서 포타슘 수소 카보네이트와 같은 염기 존재 하에 수행된다. 클로로 화합물 5.4를 디옥산 및 에틸 아세테이트 내에서 염산으로 처리하여 유리 아민 5.5의 염을 얻는다. 그 다음, 상기 염 5.5를 물과 THF 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 니트로-설포닐 클로라이드 1.4로 처리하여 설폰아미드 5.6을 얻는다. 대안으로서 유리 아민 5.5를 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 클로로포메이트 1.4로 처리하여 카바메이트를 얻는다. 카바메이트의 제조 방법은 이하의 반응식 98에도 설명되어 있다. 그 다음, 화합물 5.6을 아민 5.7로 처리하여 2차 아민 5.8을 얻는다. 바람직하게는 상기 클로라이드를 아민 5.7 존재 하에 THF 내에서 환류한다. 반응식 5에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 5.8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 6은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 5.8을 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 5.8을 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 1로 전환한다. 선행하는 반응식 및 이하의 반응식에 있어서, 다양한 치환기의 링크-P(O)(OR l ) 2 기로의 전환은 합성 순서 중 편리한 단계에서, 또는 최종 단계에서 실행될 수 있다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 데에 적합한 단계의 선택은 필요한 화학적 절차 및 이들 절차에 대한 기질의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. 링크-P(O)(OR l ) 2 기를 도입하는 중에 반응성기, 예컨대 하이드록실기를 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 선행하는 예 및 이하에 이어지는 예에 있어서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 화학적 변환에 의하여 골격에 도입되기 이전 또는 이후에 변경될 수 있다. 수행되는 변환 및 그 방법은 이하 (반응식 99)에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . X가 황이고, R 4 COOH기가 아민기를 갖지 않으며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 중간체 포스포네이트 에스테르 1이 반응식 7-9에 제시된 것과 같이 제조된다. 반응식 7은 치환기 X가 S이고, A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH] Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는, J. Org. Chem, 2000,65, 1623에 설명된 방법으로 제조되는 메탄설폰산 2-벤조일옥시카보닐아미노-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸 에스테르 7.1을 티올 7.2와 반응시켜 티오에테르 7.3을 얻는다. 티올 7.2의 제조 방법은 반응식 63-72에 설명되어 있다. 이 반응은 0℃ 내지 80℃에서, 예컨대, 피리딘, DMF 등과 같은 적당한 용매 내에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에 1-12 시간 동안 수행되어, 티오에테르 7.3이 얻어진다. 바람직하게는 메실레이트 7.1을 약 50℃에서, 톨루엔과 같이 물과 혼화성이 없는 유기 용매와 물의 혼합물 내에서, 예컨대, 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상이동 촉매 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기 존재 하에동일한 몰수의 티올과 반응시켜 생성물 7.3을 얻는다. 그 다음, 화합물 7.3에 존재하는 1,3-디옥솔란 보호기를 산 촉매 가수 분해에 의하여 또는 반응성 카보닐 화합물과의 교환 반응에 의하여 제거하여 디올 7.4를 얻는다. 1,3-디옥솔란을 대응되는 디올로의 전환하는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판 1990, pl91에 설명되어 있다. 예컨대, 1,3-디옥솔란 화합물 7.3을 수성 유기 용매 혼합물 내에서 촉매량의 산과 반응시켜 가수 분해한다. 바람직하게는, 1,3-디옥솔란 7.3을 염산을 함유하는 수성 메탄올에 용해시키고, 약 50℃에서 가열하여 생성물 7.4를 얻는다. 그 다음, 디올 7.4의 1차 하이드록시기를 예컨대, 펜타플루오로벤조일 클로라이드 또는 모노- 또는 디-니트로벤조일 클로라이드와 같은, 전자를 끌어당기는 아실 할라이드와 반응시켜 선택적으로 아실화한다. 이 반응은 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매 내에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 디올 7.4와 4-니트로벤조일 클로라이드를 상온에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 내에서 2-피콜린과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 반응시켜 하이드록시 에스테르 7.5를 얻는다. 그 다음, 하이드록시 에스테르를 저온에서 염기 존재 하에 비양성자성 극성 용매 내에서 메탄설포닐 클로라이드, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 등과 같은 설포닐 클로라이드와 반응시켜 대응되는 설포닐 에스테르 7.6을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 카비놀 7.5와 메탄설포닐 클로라이드를 약 10℃에서 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 내에서 반응시켜 메실레이트 7.6을 얻는다. 그 다음, 화합물 7.6을 가수 분해-고리화 반응시켜 옥시란 7.7을 얻는다. 7.6에 존재하는 메실레이트 또는 이와 유사한 이탈기를 수산화 이온으로 치환하고, 이로부터 생성되는 카비놀을 분리 과정 없이 자발적으로 4-니트로벤조에이트의 제거와 함께 옥시란 7.7로 변환한다. 이와 같은 변환을 실행하기 위하여, 설포닐 에스테르 7.6을 수성 유기 용매 내에서 알칼리 금속 하이드록시드 또는 테트라알킬암모늄 하이드록시드와 반응시킨다. 바람직하게는, 메실레이트 7.6을 상온에서 수계 디옥산 내에서 수산화칼륨과 1 시간 동안 반응시켜 옥시란 7.7을 얻는다. 그 다음, 옥시란 화합물 7.7을 2차 아민 1.2로 처리함으로써 위치 선택적 개환 반응시켜 아미노알콜 7.8을 얻는다. 상기 아민과 옥시란을 0℃ 내지 100℃에서 양성자성 유기 용매 내에서, 무기 염기 존재 하에 및 임의로 추가적인 물 존재 하에 1 내지 12 시간 동안 반응시켜 생성물 7.8을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 반응물 7.7과 1.2를 약 60℃에서 수성 메탄올 내에서 탄산칼륨 존재 하에 약 6 시간 동안 반응시켜 아미노알콜 7.8을 얻는다. 그 다음, 상기 유리 아민을 반응식 1에서 전술한 것과 같이 산, 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드으로 처리하는 치환 반응으로 아민 7.9를 얻는다. 생성물 7.9에 있는 카보벤질옥시 (cbz) 보호기를 제거하여 유리 아민 7.10을 얻는다. cbz기의 제거 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판, p. 335에 설명되어 있다. 상기 방법은 촉매 수소화 반응과 산 또는 염기 가수 분해를 포함한다. 예컨대, cbz-보호 아민 7.9를 수성 유기 또는 알콜 용매 내에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록시드와 반응시켜 유리 아민 7.10을 얻는다. 바람직하게는, 7.9를 약 60℃에서 이소프로판올과 같은 알콜 내에서 수산화칼륨과 반응시키는 것에 의하여 cbz기를 제거하여 아민 7.10을 얻는다. 그 다음, 얻어지는 아민 7.10을 반응식 1에서 설명한 조건을 이용하여 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 1.7로 아실화하여 생성물 7.11를 얻는다. 반응식 8은 치환기 X가 S이고, A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH] Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 1의 대안적인 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는, 그 제조 방법이 Tet. Lett., 2000, 41, 7017에 설명되어 있는 4-아미노-테트라하이드로-퓨란-3-올 8.1을 아미드의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 조건을 이용하여 카복시산 또는 이의 활성화 유도체 R 4 COOH 1.7과 반응시켜 아미드 8.2를 얻는다. 그 다음, 아미드 생성물 8.2를 반응식 8에 제시된 반응 순서를 이용하여 이소옥사졸린 화합물 8.5로 전환한다. 8.2에 있는 테트라하이드로퓨란 부분 상의 하이드록시기를 비양성자성 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 설포닐 클로라이드와 반응시켜 p-톨루엔설포닐 등과 같은 이탈기로 전환한다. 바람직하게는, 하이드록시 아미드 8.2를 상온에서 피리딘 내에서 동일한 몰수의 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메탄설포닐 에스테르 8.3을 얻는다. 그 다음, 적당한 설포닐 에스테르 이탈기를 갖는 생성물 8.3을 산 촉매 전위 반응시켜 이소옥사졸린 8.4를 얻는다. 상기 전위 반응은 강산 촉매 존재 하에 카복시산 무수물과 같은 아실화제 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 메실레이트 8.3을 약 0℃에서 약 5 mole %의 황산과 같은 강산 존재 하에 아세트산 무수물과 같은 아실화제에 용해시켜 이소옥사졸린 메실레이트 8.4를 얻는다. 그 다음, 이탈기, 예컨대 메실레이트기를 아민과 치환 반응시킨다. 화합물 8.4를 알콜과 같은 양성자성 용매 내에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 도표 3에 정의된 것과 같은 아민 1.2와 반응시켜 치환 생성물 8.5를 얻는다. 바람직하게는, 메실레이트 화합물8.4를 상온에서 탄산칼륨과 같은 과량의 무기 염기 존재 하에 동일한 몰수의 아민 1.2와 반응시켜 생성물 8.5를 얻는다. 그 다음, 생성물 8.5를 반응식 1에서 설명한 것과 같이 도표 6의 R 3 Cl로 처리하여 아민 8.6을 얻는다. 그 다음, 화합물 8.6을 티올 7.2와 반응시켜 티오에테르 7.11을 얻는다. 이 반응은 DMF, 피리딘 또는 알콜과 같은 극성 용매 내에서, 유기 또는 무기 약염기 존재 하에 수행되어 생성물 7.11을 얻는다. 바람직하게는, 이소옥사졸린 8.6을 상온에서 메탄올 내에서 과량의 탄산수소칼륨과 같은 염기 존재 하에 동일한 몰수의 티올 7.2와 반응시켜 티오에테르 7.11을 얻는다. 반응식 7-8에 설명된 절차는 X가 S이고, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 이하에서 설명하는 바와 같이 [OH], [SH] Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 7.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 9는 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인 화합물 7.11을 X=S인 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 절차는 이하에 설명되어 있다 (반응식 47-99). 반응식 9a-9b는 X가 황이고, R 4 COOH기가 아민기를 가지며, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 포스포네이트 에스테르 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 7에서 제조되는 아민 7.10을 5.2의 제조 방법에 대하여 반응식 5에서 설명한 절차를 이용하여 CBZ 보호 아민 5.1로 처리하여 CBZ 아민 9a.1을 얻는다. 반응식 5에 설명된 바와 같이 cbz기를 제거하여 9a.2를 얻고, 이를 반응식 5에 설명된 바와 같이 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 클로라이드 9a.3을 얻는다. 그 다음, 클로라이드 9a.3을 반응식 5에 설명된 바와 같이 아민 5.7로 처리하여 아민 9a.4를 얻는다. 반응식 9a에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 9a.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 9b는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 9a.4를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서 9a.4는 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 1로 전환된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 2 및 3의 제조 방법 반응식 10-12는 X가 직접 결합이고, R 4 COOH기가 1차 또는 2차 아민기를 갖지 않는 것인 포스포네이트 에스테르 2와 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 10에서 보여주는 바와 같이, J. Med. Chem 1994, 37, 1758에 설명된 방법으로 제조되는 에폭시드 10.1을 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 10.2 또는 10.5와 반응시켜, 각각 아민 10.3과 10.6을 얻는다. 이 반응은 아민 1.3의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 아민 10.2의 제조 방법은 반응식 73-75에, 아민 10.5의 제조 방법은 반응식 76-78에 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 10.3와 10.6을 아민 1.3을 아미드 1.8로 전환하는 방법에 대하여 반응식 1에 설명한 반응 순서를 이용하여 각각 아미노아미드 10.4와 10.7로 변환한다. 아민 10.4와 10.7로 전환하는 대안적인 경로가 반응식 11에 제시되어 있는데, 여기서는 Chimia 1996, 50, 532에 따라 제조되는 설포닐 에스테르 11.1을 반응식 2에서 설명한 조건 하에서 아민 10.2 또는 10.5로 처리하여 각각 11.2 또는 11.3을 얻는다. 그 다음, 이들 아민 생성물을 반응식 2에서 설명한 것과 같이 각각 아미드 10.4와 10.7로 전환한다. 반응식 10과 11에 제시된 반응들은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 10.4와 10.7의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 12는 이들 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 10.4와 10.7을 각각 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2와 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아민 10.4와 10.7을 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 각각 화합물 2와 3으로 전환한다. 반응식 13-14는 X가 직접 결합이고, R 4 COOH기가 아민을 갖는 것인 포스포네이트 에스테르 2와 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 미국 특허 6391919B1 또는 J. Org. Chem. 1996, 61, 3635에 설명된 방법으로 제조되는 에폭시드 13.1을 전술한 것과 같이 (반응식 1), 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 10.2 또는 10.5와 반응시켜 각각 아미노 알콜 13.2와 13.4를 얻는다. 그 다음, 이들 아민을, 3.2를 3.4로 전환하는 방법에 대하여 반응식 3에서 설명한 것과 3.4를 5.8로 전환하는 방법에 대하여 반응식 5에서 설명한 것과 같이, 각각 아민 생성물 13.3과 13.5로 전환한다. 반응식 13에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 13.3과 13.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 14는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 13.3과 13.5를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 2와 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 13.3과 13.5를 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 각각 화합물 2와 3으로 전환한다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 2 및 3의 제조 방법 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있는 것이고, R 4 COOH기가 아민기를 갖지 않는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 2와 3은 반응식 15-17에 제시된 방법으로 제조된다. 반응식 15에 있어서, 에폭시드 15.1은, 티올 7.2 대신에 티오페놀을 병합하는 것 이외에는, 7.1로부터 7.7을 제조하는 방법에 대하여 반응식 7에 설명된 조건을 이용하여 메실레이트 7.1로부터 제조된다. 그 다음, 에폭시드 15.1을, 반응식 7에 설명된 바와 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 10.2 또는 아민 10.5로 처리하여 아민 15.2와 15.4를 얻는다. 아민 15.2와 15.4에 추가로 반응식 7을 적용하여 각각 알콜 15.3과 15.5를 얻는다. 대안으로서, 반응식 16은 메실레이트 8.4를 이용하여 15.3과 15.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 아민 10.2와 10.5를 반응식 8에서 설명한 조건 하에서 메실레이트 8.4와 반응시켜 아민 16.1과 16.2를 각각 얻는다. 반응식 8에 설명된 조건에 따라 16.1과 16.2를 추가적으로 변형시켜 각각 알콜 15.3과 15.5를 얻는다. 반응식 15-16에 제시된 반응들은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 15.3과 15.5 의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 17은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 15.3과 15.5를 X가 황인 포스포네이트 에스테르 2와 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서, 15.3 또는 15.5는 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 2와 3으로 전환된다. 반응식 18-19는 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착된 것이고, R 4 COOH기가 아민기를 갖는 것인 포스포네이트 에스테르 2와 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 15에서 제조되는, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 15.2와 15.4는 7.8로부터 아민 7.10을 제조하는 방법에 대하여 반응식 7에서 및 7.10으로부터 9a.4를 제조하는 방법에 대하여 반응식 9a에서 설명한 것과 동일한 절차를 이용하여 각각 18.1과 18.2로 전환된다. 반응식 18에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 18.1과 18.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 19는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 18.1과 18.2를 각각 X가 황인 포스포네이트 에스테르 2와 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 18.1과 18.2이 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 2와 3으로 전환된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법 반응식 20-22는 X가 직접 결합이고, R기가 1차 또는 2차 아민기를 갖지 않는 것인 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 20에서 보여주는 바와 같이, 아민 20.1을 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 설포닐 클로라이드 20.2와 반응시켜 생성물 20.3을 얻는다. 이 반응은 설폰아미드 1.5의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 1.3의 제조 방법에 대하여 반응식1에 설명한 것과 같이, 에폭시드 10.1을 아민 1.2로 처리하여 아민 20.1이 제조된다. 설포닐 클로라이드 20.2의 제조 방법은 반응식 92-97에 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 20.3을, 아미드 1.5를 아미드 1.8로 전환하는 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 반응 순서를 이용하여, 생성물 20.4로 전환한다. 생성물 20.4를 얻기 위한 대안적인 경로가 반응식 21에 제시되어 있는데, 여기서는 아민 11.1을 반응식 2에서 설명한 조건 하에서 아민 1.2로 처리하여 아민 21.1을 얻는다. 그 다음, 아민 21.1을, 반응식 2에 설명된 것과 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 20.2로 설포닐화하여 생성물 21.2를 얻는다. 그 다음, 생성물 21.2를 반응식 2에서 설명한 것과 같이 설폰아미드 20.4로 전환한다. 반응식 20 및 21에 제시된 반응들은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 20.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 22는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 이 화합물 20.4를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아민 20.4를 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 4로 전환한다. 반응식 23은 X가 직접 결합이고, R 4 COOH기가 아민기를 갖는 것인 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 13.1로부터 13.2를 합성하는 방법에 대하여 반응식 13에 설명된 바와 같이, 에폭시드 13.1과 아민 1.2로부터 제조되는 아민 23.1을, 1.5의 합성법에 대하여 반응식 1에 설명된 것과 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 설포닐 클로라이드 20.2와 반응시켜 생성물 23.2를 얻는다. 그 다음, 생성물 23.2를, 3.3으로부터 3.4를 제조하는 방법에 대하여 반응식 3에서 설명한 조건에 따라, 아민 23.3으로 환원한다. 그 다음, 상기 아민 생성물을 반응식 5에 설명된 것과 같이 클로라이드 23.4로 전환한다. 상기 클로라이드를, 5.7로부터 5.8을제조하는 방법에 대하여 반응식 5에서 설명한 것과 같이, 아민 5.7로 처리하여 아민 23.5를 얻는다. 반응식 23에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 23.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 24는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 23.5를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 23.5를 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 4로 전환한다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 아민을 갖지 않는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 4는 반응식 25-27에 제시된 방법으로 제조된다. 반응식 15에 설명된 것과 같이 에폭시드 15.1과 아민 1.2로부터 제조되는 아민 25.1을, 반응식 7에 설명된 조건을 이용하여, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 설폰아미드 20.2로 처리하여 설폰아미드 25.2를 얻는다. 그 다음, 설폰아미드 25.2를, 7.9를 7.10으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 7에 설명된 방법과 7.10을 9a.4로 전환하는 방법에 대하여 반응식 9a에 설명된 방법을 이용하여 생성물 25.3으로 전환한다. 대안으로서, 반응식 26은 반응식 8에 따라 제조되는 아민 8.5를, 8.5로부터 8.6을 제조하는 방법에 대하여 반응식 8에서 설명한 조건 하에서, 20.2와 반응시켜 설폰아미드 26.1을 얻는 방법을 설명하는 것이다. 7.11의 제조 방법에 대하여 반응식 8에서 설명한 조건에 따른 추가적인 변형에 의하여 설폰아미드 25.3을 얻는다. 반응식 25-26에 제시된 반응들은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 설폰아미드 25.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 27은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 25.3을 X가 황인 포스포네이트 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 25.3이 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 4로 전환된다. A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 아민을 갖는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 4는 반응식 28-29에 제시된 방법으로 제조된다. 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 25.2 (반응식 25)는 7.9로부터 아민 7.10을 제조하는 방법에 대하여 반응식 7에서 설명한 방법 및 7.10으로부터 9a.4를 제조하는 방법에 대하여 반응식 9a에서 설명한 방법에 따라 28.1로 전환된다. 반응식 28에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 설폰아미드 28.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 29는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 28.1을 X가 황인 포스포네이트 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 28.1이 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 화합물 4로 전환된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 반응식 30은 X가 직접 결합이고, R기가 1차 또는 2차 아민기를 갖지 않는 것인 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 30에서 보여주는 바와 같이, 아민 23.1 (반응식 23)을 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 알콜 30.1과 반응시켜 카바메이트 30.2를 얻는다. 이 반응은 아민과 알콜로부터 카바메이트를 제조하는 방법에 대하여 이하의 반응식 98에서 설명되는 조건 하에서 수행된다. 30.1의 제조 방법은 반응식 83-86에 설명되어 있다. 그 다음, 벤질기를 제거하는 방법에 대하여반응식 3에 설명된 조건을 이용하여, 카바메이트 30.2를 탈보호하여 30.3을 얻는다. 30.3을 반응식 1에 설명된 조건을 이용하여 R 4 COOH 산 1.7로 처리하여 아미드 30.4를 얻는다. 반응식 30에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 30.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 31은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 이 화합물 30.4를 각각 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아민 30.4를 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 5로 전환한다. 반응식 32는 X가 직접 결합이고, R 4 COOH기가 아민을 갖는 것인 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 카바메이트 30.2는 반응식 9a에 설명된 조건을 이용하여 클로라이드 32.1로 전환된다. 그 다음, 클로라이드 32.1을, 7.10을 9a.3으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 9a에 설명된 바와 같이, 아민 5.7로 처리하여 아민 32.2를 얻는다. 반응식 32에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 32.2의 제조 방법을 설명하는것이다. 반응식 33은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 화합물 32.2를 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 화합물 32.2를 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 화합물 5로 전환한다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 5는 반응식 34-36에서 보여주는 것과 같은 방법으로 제조된다. 반응식 25에따라 제조되는 아민 25.1을, 이하 (반응식 98)에서 설명되는 조건을 이용하여, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 알콜 30.1로 처리하여 카바메이트 34.1을 얻는다. 그 다음, 카바메이트 34.1을, 7.9를 7.11로 전환하는 방법에 대하여 반응식 7에 설명된 것과 같은 방법으로 생성물 34.2로 전환한다. 대안으로서, 반응식 8에 따라 제조되는 아민 8.5를 반응식 98에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 알콜 30.1과 반응시켜 카바메이트 35.1을 얻을 수 있다. 티오페놀을 병합시키는 것을 제외하고는, 반응식 8에서 설명한 조건에 따라 추가적으로 변형시켜 설폰아미드 34.2를 얻는다. 반응식 34-35에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 설폰아미드 34.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 36은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 34.2를 X가 황인 포스포네이트 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서 34.2를 이하의 반응식 47-99에 설명되는 절차를 이용하여 화합물 5로 전환한다. A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있고, R 4 COOH기가 아민을 갖는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르는 반응식 37-38에 제시된 방법으로 제조된다. 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 카바메이트 34.1 (반응식 35)은, 7.9로부터 7.10을 제조하는 방법에 대하여반응식 7에 설명된 것과, 7.10으로부터 9a.4를 제조하는 방법에 대하여 반응식 9a에 설명된 것과 같이, 37.1로 전환된다. 반응식 37에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 설폰아미드 37.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 38은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 37.1을 X가 황인 포스포네이트 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서 37.1은 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 화합물 5로 전환된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 6 및 7의 제조 방법 반응식 39-40은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 6과 7의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 39에서 보여주는 바와 같이, 반응식 13에 설명된 방법으로 제조되는 에폭시드 13.1을, 3.4의 제조 방법에 대하여 반응식 3에 설명된 것과 3.4를 5.6으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 5에서 설명된 것과 같이, 클로라이드 39.1로 전환한다. 그 다음, 상기 클로라이드 39.1을, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 39.2 또는 39.4와 반응시켜 각각 아민 39.3과 39.5를 얻는다. 이 반응은 5.6로부터 아민 5.8을 제조하는 방법에 대하여 반응식 5에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. A가 링크-P(O)(OR l ) 2 인 아민 39.2와 39.4의 제조 방법은 각각 반응식 79-80과 반응식 81-82에 제시되어 있다. 반응식 39에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 39.3과 39.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 40은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 이들 화합물 39.3과 39.5를 각각 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 6과 7로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아민 39.3과 39.5를 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 각각 화합물 6과 7로 전환한다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 6과 7의 제조 방법 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 6과 7은 반응식 41-42에 제시된 방법으로 제조된다. 아민 25.1 (반응식 25)은, 7.8로부터 7.10을 제조하는 방법에 대하여 반응식 7에 설명된 방법 및 7.10을 9a3으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 9a에 설명된 방법에 따라, 클로라이드 41.1로 전환된다. 그 다음, 클로라이드 41.1을, 반응식 5에 설명된 것과 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 아민 39.2 또는 아민 39.4로 처리하여 각각 아민 41.2와 41.3을 얻는다. 반응식 41에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 41.2와 41.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 42는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 41.2와 41.3을 X가 황인 포스포네이트 에스테르 6과 7로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서 41.2 또는 41.3는 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 화합물 6과 7로 전환된다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 8-10의 제조 방법 반응식 43-44는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 8-10의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 43에서 보여주는 바와 같이, 10.1 또는 21.2로부터 제조되는 아민 43.1을 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 산 43.2, 43.4 또는 43.6과 반응시켜 각각 아미드 43.3, 43.5 및 43.7을 얻는다. 이 반응은 아미드 1.8의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 아민 43.1은, 1.1 대신에 10.1을사용하는 것을 제외하고는, 반응식 1에 설명된 조건을 이용하여 에폭시드 10.1로부터 제조된다. 아민 43.1은, 2.1 대신에 21.2를 사용하는 것을 제외하고는, 반응식 2에서 설명한 조건에 따라 21.2로부터 제조된다. 산 43.2의 제조 방법은 반응식 47-51에, 산 43.4의 제조 방법은 반응식 87-91에, 산 43.6의 제조 방법은 반응식 52-55에 각각 설명되어 있다. 반응식 43에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 화합물 43.3, 43.5 및 43.7의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 44는 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 이들 화합물 43.3, 43.5 및 43.7을 각각 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 8, 9 및 10으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아민 43.3, 43.5 및 43.7이 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 각각 화합물 8, 9 및 10으로 전환된다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 8-10의 제조 방법 A기가 아릴 부분에 연결된 황에 부착되어 있는 것인 중간체 포스포네이트 에스테르 8-10은 반응식 45-46에 제시된 방법으로 제조된다. 반응식 45에서, 에폭시드 15.1은, 티올 7.2 대신 티오페놀을 병합시키는 것을 제외하고는, 반응식 7에 설명된 조건을 이용하여 메실레이트 7.1로부터 제조된다. 그 다음, 에폭시드 15.1은 7.7로부터 7.10을 제조하는 방법에 대하여 반응식 7에서 설명한 조건에 따라 아민 45.1로 전환된다. 그 다음, 아민 45.1을, 반응식 7에 설명된 것과 같이, 치환기 A가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 전구체 중의 어느 하나인 산 43.2, 43.4 또는 43.6으로 처리하여 각각 아미드 45.2, 45.3 및 45.4로 전환한다. 반응식 45에 제시된 반응은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는[OH], [SH], [NH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 45.2, 45.3 및 45.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 46은 A가 [OH], [SH], [NH], Br 등인 45.2, 45.3 및 45.4를 각각 X가 황인 포스포네이트 에스테르 8, 9 및 10으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에 있어서 45.2, 45.3 및 45.4는 이하의 반응식 47-99에서 설명되는 절차를 이용하여 각각 화합물 8, 9 및 10으로 전환된다. 포스포네이트 함유 하이드록시메틸 벤조산 43.2의 제조 방법 . 반응식 47-51은 포스포네이트 에스테르 8의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 하이드록시메틸 벤조산 43.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 47은 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 하이드록시메틸벤조산 반응물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모 하이드록시 메틸 벤조산 47.1을 할로겐-메틸 교환 반응시켜 유기 금속 중간체 47.2를 얻는다. 이 화합물을 클로로디알킬 포스파이트 47.3과 반응시켜 페닐포스포네이트 에스테르 47.4를 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 47.5를 얻는다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 55, 1676, 1933에 설명된 것과 같은 3-하이드록시-2-메틸벤조산의 브롬화 반응에 의하여 제조되는 4-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 47.6을 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산염화물로 전환한다. 그 다음, 상기 산염화물을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 268에 설명된 것과 같이 3-메틸-3-하이드록시메틸옥세탄 47.7과 반응시켜 에스테르 47.8을 얻는다. 이 화합물을 0℃에서 보론 트리플루오라이드로 처리하여 OBO 에스테르로 알려져 있는 오르쏘에스테르 47.9로 전위 반응시킨다. 이 물질을 이미다졸과 같은 염기 존재 하에, 실릴화제, 예컨대 tert-부틸 클로로디메틸실란으로 처리하여 실릴 에테르 47.10을 얻는다. 기질 47.10을 부틸리튬과 반응시켜 할로겐-금속 교환 반응을 수행하고, 이어서 리튬화 중간체를 클로로디알킬 포스파이트 47.3과 커플링하여 포스포네이트 47.11을 생성시킨다. 예컨대, Can. J. Chem., 61, 712, 1983에 설명된 바와 같이, 피리딘 수용액 내에서 4-톨루엔설폰산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 OBO 에스테르와 실릴기양쪽 모두를 제거하여 카복시산 47.12를 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 47.6 대신에 다른 브로모 화합물 47.1을 사용하여, 대응되는 생성물 47.5를 얻는다. 반응식 48은 포스포네이트 부분이 탄소 한개의 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 하이드록시메틸벤조산 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 디메틸 하이드록시벤조산 48.1을 브롬화제와 반응시켜 벤질 보롬화한다. 생성물 48.2를 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 48.3과 반응시켜 벤질 브로마이드를 치환하여 포스포네이트 48.4를 얻는다. 카복실 작용기의 탈보호로 카복시산 48.5를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Can. J. Chem., 1970, 48, 1346에 설명되어 있는 2,5-디메틸-3-하이드록시벤조산 48.6을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판 1990, p.17에 설명된 바와 같이 과량의 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 에테르 에스테르 48.7을 얻는다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 생성물 48.7을 예컨대, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 내에서 환류 조건에서 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 48.8을 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 테트라하이드로퓨란 내에서 소듐 디알킬 포스파이트 48.3과 반응시켜 포스포네이트 48.9를 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298에 설명된바와 같이, 메탄올 내에서 흔적량의 무기산으로 간단히 처리함으로써 탈보호하여 카복시산 48.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 화합물 48.6 대신에 다른 메틸 화합물 48.1을 사용하여, 대응되는 생성물 48.5를 얻는다. 반응식 49는 포스포네이트기가 산소 또는 황 원자에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트 함유 하이드록시메틸벤조산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 하이드록시- 또는 머캅토-치환 하이드록시 메틸 벤조산 49.1을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 49.2와 반응시켜 커플링 생성물 49.3을 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 49.4를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257에 설명되어 있는 3,6-디하이드록시-2-메틸벤조산 49.5를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 253에 설명된 것과 같이 디페닐디아조메탄으로 처리하여 디페닐메틸 에스테르 49.6으로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p 77에 설명된 바와 같이, 예컨대, tert 부틸클로로디메틸실란과 같은 실릴화제 1 당량과 반응시켜 모노-실릴 에테르 49.7을 얻는다. 이어서 이 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 49.2와 반응시킨다. Mitsonobu 반응을 이용하는 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이와 같은 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 상기 반응으로 커플링 생성물 49.8을 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc., C, 1191, 1966에 설명된 것과 같이, 상온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여 탈보호하여 페놀성 카복시산 49.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 49.5 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 49.1을 사용하여, 대응되는 생성물 49.4를 얻는다. 반응식 50은 불포화 또는 포화 탄소 사슬에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 부착된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에 있어서, 디알킬 알케닐포스포네이트 50.2는 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 적절하게 보호된 브로모 치환 하이드록시메틸벤조산 50.1과 커플링된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p.503ff 및 Acc. Chem. Res., 12,146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링한다. 생성물 50.3을 탈보호하여 포스포네이트 50.4를 얻고, 후자의 화합물을 촉매 수소화 반응시켜포화 카복시산 50.5를 얻는다. 예컨대, WO 9218490에 설명된 방법으로 제조되는 5-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 50.6을 전술한 것과 같은 방법으로 전술한 것과 같은 실릴 에테르 OBO 에스테르 50.7로 전환한다. 이 화합물을, 전술한 조건을 이용하여, 예컨대, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 4-부텐-1-일포스포네이트 50.8과 커플링하여 생성물 50.9를 얻는다. 이 화합물을 전술한 것과 같이 탈보호 또는 수소화/탈보호하여 각각 불포화 및 포화 생성물 50.10과 50.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 50.6 대신에 다른 브로모 화합물 50.1 및/또는 다른 포스포네이트 50.2를 사용하여, 대응되는 생성물 50.4 및 50.5를 얻는다. 반응식 51은 방향족환에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모-치환 하이드록시메틸벤조산 51.1을, J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같이, 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화에 의하여 대응되는 보론산 51.2로 전환한다. 상기 생성물을 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 51.3과 Suzuki 커플링 반응시킨다. 그 다음, 생성물 51.4를 탈보호하여 디아릴 포스포네이트 생성물 51.5를 얻는다. 예컨대, 전술한 것과 같이, 그 제조 방법이 J. Labelled. Comp.Radiopharm., 1992, 31, 175에 설명되어 있는 5-브로모-3-하이드록시벤조산으로부터 제조되는 (반응식 47) 실릴화 OBO 에스테르 51.6을 전술한 것과 같은 보론산 51.7로 전환한다. 이 물질을, 예컨대, Palladium reagent and Catalysts J. Tsuji, Wiley 1995, p 218에 설명된 것과 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 촉매로 사용하여 J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 51.8과 커플링하여 디아릴 포스포네이트 51.9를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 벤조산 51.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 51.6 대신에 다른 브로모 화합물 51.1 및/또는 다른 포스포네이트 51.3을 사용하여, 대응되는 카복시산 생성물 51.5를 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 퀴놀린 2-카복시산 43.6의 제조 방법 . 포스포네이트 에스테르 10의 제조 방법에 대하여 반응식 43-46에 설명된 반응 순서는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH] Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 퀴놀린-2-카복시산 반응물 43.6을 이용한다. 다수의 적합하게 치환된퀴놀린-2-카복시산이 상업적으로 구입 가능하거나 또는 화학 문헌에 설명되어 있다. 예컨대, 6-하이드록시, 6-아미노 및 6-브로모퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 각각 DE 3004370, J. Het. Chem., 1989,26, 929 및 J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에 설명되어 있고, 7-아미노퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 J. Am. Chem. Soc., 1987, 109,620에 설명되어 있다. 적합하게 치환된 퀴놀린-2-카복시산은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 절차에 의하여 제조될 수도 있다. 다양하게 치환된 퀴놀린의 합성법은 예컨대, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 32, G. Jones, ed., Wiley, 1977, p 93ff에 설명되어 있다. 퀴놀린-2-카복시산은 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 4, RC Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204에 설명되어 있는 Friedlander 반응에 의하여 제조될 수 있다. 반응식 52는 Friedlander 반응과, 이로부터 얻어지는 생성물의 추가적인 변환에 의하여 퀴놀린-2-카복시산을 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 치환 2-아미노벤즈알데하이드 52.1을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 알킬 피루베이트 에스테르 52.2와 반응시켜 치환 퀴놀린-2-카복실산 에스테르 52.3을 얻는다. 예컨대 염기 수용액을 이용하는 것에 의한 에스테르의 가수 분해로 대응되는 카복시산 52.4를 얻는다. X가 NH 2 인 카복시산 생성물 52.4는 추가로 Z가 OH, SH 또는 Br인 대응되는 화합물 52.6으로 전환될 수 있다. 후자의 변환은 디아조화반응에 의하여 실행될 수 있다. 방향족 아민을 디아조화 반응을 사용하여, 대응되는 페놀 및 브로마이드로 전환하는 방법은 각각 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, pages 167 및 94에 설명되어 있고, 아민을 대응되는 티올로 전환하는 방법은 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명되어 있다. 아민을 먼저 아질산과 반응시켜 디아조늄염으로 전환한다. 그 다음, 상기 디아조늄염, 바람직하게는 디아조늄 테트라플루오로보레이트를, 예컨대 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 83에 설명된 바와 같이, 수용액 중에서 가열하여 대응되는 페놀 52.6, Y = OH를 얻는다. 대안으로서, 상기 디아조늄염을, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 138에 설명된 바와 같이, 수용액 중에서 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 반응시켜 대응되는 브로모 화합물 52.6, Y = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를, Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이, 아세토니트릴 용액 내에서 설프하이드릴 이온 교환 수지와 반응시켜 티올 52.6, Y = SH를 얻는다. 임의로, 전술한 것과 같은 디아조화 반응은 카복시산 52.5 대신에 카복실산 에스테르 52.3에 대하여 수행될 수도 있다. 예컨대, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 52.7 (Apin Chemicals)을 메탄올 내에서, 피페리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 메틸 피루베이트 52.2와 반응시켜 메틸-7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 52.8을 얻는다. 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하는 생성물의 염기 가수 분해로 카복시산 52.9를 얻는다. 그다음, 아미노-치환 카복시산을 아질산나트륨 및 테트라플루오로보론산과 반응시켜 디아조늄 테트라플루오로보레이트 52.10으로 전환한다. 상기 디아조늄염을 수용액 중에서 가열하여 7-하이드록시퀴놀린-2-카복시산 52.11, Z = OH를 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 수성 유기 용액 내에서 1몰 당량의 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 함께 가열하여 7-브로모퀴놀린-2-카복시산 52.11, Z = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트 52.10을, Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이, 아세토니트릴 용액 내에서 이온 교환 수지의 설프하이드릴형과 반응시켜 7-머캅토퀴놀린-2-카복시산 52.11, Z = SH를 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 52.7 대신에 다른 아미노벤즈알데하이드 52.1을 사용하여, 대응되는 아미노, 하이드록시, 브로모 또는 머캅토치환 퀴놀린-2-카복시산 52.6을 얻는다. 다양하게 치환된 퀴놀린 카복시산 및 에스테르는 본원에서 설명되는 방법 (반응식 53-55)으로 포스포네이트 함유 유도체로 변환될 수 있다. 반응식 53은 산소 또는 황 원자에 의하여 퀴놀린환에 부착된 포스포네이트 부분을 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노-치환 퀴놀린-2-카복실레이트 에스테르 53.1이 절차 전술한 것과 같은 (반응식 52) 디아조화 반응을 통하여 대응되는 페놀 또는 티올 53.2로 전환된다. 그 다음, 후자의 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 53.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 53.4를 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 53.4를 얻는다. 예컨대 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하는 에스테르기의 염기성 가수 분해로 카복시산 53.5를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 적절하게 보호된 아미노산 유도체 53.6과 커플링하여 아미드 53.7을 얻는다. 이 반응은 앞의 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 에스테르 보호기를 제거하여 카복시산 53.8을 얻는다. 예컨대, J. Het. Chem., 1989, 26, 929에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 53.9를 전술한 디아조화 반응 절차을 이용하여 메틸 6-머캅토퀴놀린-2-카복실레이트 53.10으로 전환한다. 이 물질을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재 하에 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 53.11 (Aldrich)과 반응시켜 티오에테르 53.12를 얻는다. 이어서 염기성 가수 분해로 카복시산 53.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 53.16으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 53.9 대신에 다른 아미노퀴놀린 카복실산 에스테르 53.1 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 53.3을 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 53.8을 얻는다. 반응식 54는 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 퀴놀린환에 부착된 포스포네이트 에스테르를 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 브로모-치환 퀴놀린 카복실산 에스테르 54.1은 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐포스포네이트 54.2와 커플링된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(0) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링된다. 따라서, 브로모 화합물 54.1과 올레핀 54.2의 Heck 커플링 반응으로 올레핀 에스테르 54.3을 얻는다. 예컨대 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과의 반응에 의한, 또는 돼지 간 에스테라제로 처리하는 것에 의한 가수 분해로 카복시산 54.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 동족체 54.5로 변환한다. 임의로, 불포화 카복시산 54.4를 환원하여 포화 동족체 54.6을 얻는다. 상기 환원 반응은, 예컨대 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 5에 설명된 바와 같이 디이미드 또는 디보란을 사용하는 것에 의하여 화학적으로, 또는 촉매적으로 실행될 수 있다. 그 다음, 생성물 54.6을 전술한 것과 같이 (반응식 53) 아미노산 유도체 54.7로 전환한다. 예컨대, J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998,41, 1103에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-브로모퀴놀린-2-카복실레이트 54.8을 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 2 mol%의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민 존재 하에 디알킬 비닐포스포네이트 54.9 (Aldrich)와 반응시켜 커플링 생성물 54.10을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기와 반응시켜 카복시산 54.11을 생성시킨다. 후자의 화합물을, Angew. Chem. Int. Ed., 4, 271, 1965에 설명된 바와 같이 디에틸 아조디카복실레이트의 염기성 가수 분해에 의하여 제조되는 디이미드와 반응시켜 포화 생성물 54.12를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 54.13으로 전환한다. 불포화 생성물 54.11을 유사하게 동족체 54.14로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 6-브로모-2-퀴놀린카복실레이트 54.8 대신에 다른 브로모퀴놀린 카복실산 에스테르 54.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐포스포네이트 54.2를 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 54.5와 54.7을 얻는다. 반응식 55는 포스포네이트기가 질소 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 퀴놀린-2-카복시산 유도체 55.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 메틸아미노퀴놀린-2-카복실레이트 55.1을 환원성 아민화 반응 조건 하에서 포스포네이트 알데하이드 55.2와 반응시켜 아미노알킬 생성물 55.3을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p 421, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 269에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 바와 같이, 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은환원제 존재 하에, 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 그 다음, 에스테르 생성물 55.3을 가수 분해하여 유리 카복시산 55.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 55.5로 전환한다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 620에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 55.6을 메탄올 용액 내에서 소듐 보로하이드라이드 존재 하에 디알킬포밀메틸포스포네이트 55.7 (Aurora)과 반응시켜 알킬화 생성물 55.8을 얻는다. 그 다음, 에스테르를 전술한 것과 같이 가수 분해하여 카복시산 55.9를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 55.10으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포밀메틸 포스포네이트 55.7 대신에 다른 포밀알킬 포스포네이트 55.2 및/또는 다른 아미노퀴놀린 55.1을 사용하여, 대응되는 생성물 55.5를 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체 1.1의 제조 방법 . 반응식 56은 다양하게 치환된 페닐알라닌 유도체 56.1을 에폭시드 1.1로 전환하는 방법을 설명하는 것이며, 상기 에폭시드 1.1을 화합물 1에 병합하는 방법은 반응식 1과 3에 설명되어 있다. 다수의 화합물 56.1 또는 56.2, 예컨대 X가 2, 3 또는 4-OH이거나 또는 X가 4-NH 2 인 것들은 상업적으로 구입 가능하다. 다른 화합물 56.1 또는 56.2의 제조 방법은 문헌에 설명되어 있다. 예컨대, X가 3-SH, 4-SH, 3-NH 2 , 3-CH 2 0H 또는 4-CH 2 0H인 화합물 56.1 또는 56.2의 제조 방법은 각각 W00036136, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7173, Helv. Chim. Acta, 1978, 58, 1465, Acta Chem. Scand., 1977, B31, 109 및 Syn.Com., 1998, 28, 4279에 설명되어 있다. 필요한 경우, 화합물 56.1의 분리 공정이, 예컨대 Recent Dev. Synth. Org. Chem., 1992, 2, 35에 설명된 것과 같은, 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다. 다양하게 치환된 아미노산 56.2를 예컨대 J. Med. Chem., 1998, 41, 1034에 설명된 바와 같이 BOC 무수물로 처리하는 것에 의하여 BOC 유도체 56.3으로 전환하여 보호한다. 그 다음, 생성물 56.3을 예컨대 에테르성 디아조메탄으로 처리하는 것에 의하여 메틸 에스테르 56.4로 전환한다. 그 다음, 56.4의 치환기 X를 이하의 반응식 57-59에 설명된 방법을 이용하여 A기로 전환한다. 그 다음, 생성물 56.5를 중간체 56.6-56.9를 거쳐 에폭시드 1.1로 전환한다. 먼저 메틸 에스테르 56.5를 예컨대 1몰 당량의 수성 메탄올성 수산화리튬으로 처리하는 것에 의하여, 또는 예컨대, 돼지 간 에스테라제를 이용하는 효소 가수 분해를 이용하여 가수 분해 함으로써 카복시산 56.6을 얻는다. 그 다음, 예컨대 J. Med. Chem., 1994, 37, 1758에 설명되어 있는 반응 순서를 이용하여, 카복시산 56.6을 에폭시드 1.1로 전환한다. 먼저 카복시산을 예컨대 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산염화물로, 또는 예컨대 이소부틸 클로로포메이트로 처리하여 혼합 무수물로 전환하고, 이로부터 얻어지는 활성화 유도체를 에테르성 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 56.7을 얻는다. 상기 디아조케톤을 디에틸 에테르와 같은 적당한 용매 내에서 무수 염화수소와 반응시켜 클로로케톤 56.8로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 클로로하이드린의 혼합물을 생성시키고, 이로부터 원하는 2S, 3S 부분 입체 이성질체 56.9를 크로마토그래피로 분리한다. 이 물질을 상온에서 에탄올성 수산화칼륨과 반응시켜 에폭시드 1.1을 얻는다. 임의로, 상기와 같은 일련의 반응을 메틸 에스테르 56.4에 대하여 수행하여, A가 OH, SH, NH, N알킬 또는 CH 2 0H인 에폭시드 1.1을 얻는다. X가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 에 대한 전구체기인 화합물 56.4의 전환 방법은 반응식 57-59에 설명되어 있다. 반응식 56a는 다양하게 치환된 페닐알라닌 유도체 56a.1을 에폭시드 3.1로 전환하는 방법을 설명하는 것이며, 상기 에폭시드 3.1을 화합물 1에 병합하는 방법은 반응식 3에 설명되어 있다. 전술한 반응식 56에서와 동일한 시약으로부터 출발하여 화합물 56.2를 J. Org. Chem 1996, 61, 3635에 설명된 바와 같이 에폭시드56a.6으로 전환한다. 아미노산 56.2를 에탄올 내에서 탄산칼륨 존재 하에 벤질 브로마이드로 처리하여 트리벤질 에스테르 56a.3으로 전환한다. 그 다음, 56a.3에 있는 치환기 X를 이하의 반응식 57-59에 설명된 방법을 이용하여 A기, 화합물 56a.4로 변환한다. 이 방법은 아민을 BOC로 보호하는 절차를 설명하는 것이다. 그러나, 이와 동일한 절차는 디벤질과 같은 다른 아민 보호기에도 적용될 수 있다. 그 다음, 생성물 56a.4를 중간체 56a.5를 거쳐 에폭시드 3.1로 전환한다. 에스테르 56a.4를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 알콜로 환원하고, 이어서 이를 DMSO 및 트리에틸아민 내에서 피리딘 삼산화황으로 처리하여 알데하이드 56a.4로 산화한다. 그 다음, 알데하이드 56a.4를 -65℃에서 THF 내에서 클로로메틸브로마이드 및 과량의 리튬으로 처리하여 에폭시드 3.1로 전환한다. 이성질체 혼합물을 생성시키고, 이를 크로마토그래피로 분리한다. 반응식 57은 헤테로 원자 O, S 또는 N에 의하여 페닐환에 연결된 포스포네이트기를 갖는 에폭시드 57.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 페놀, 티올, 아민 또는 카비놀 57.1을 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 57.2의 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 그 특성이 치환기 X의 특성에 의존하는 염기 존재 하에 수행된다. 예컨대, X가 OH, SH, NH 2 또는 NH알킬인 경우, 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 디아자바이시클로노넨과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. X가 CH 2 0H인 경우, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 염기가 사용될 수 있다. 상기 축합 반응으로 포스포네이트-치환 에스테르 57.3을 얻고, 이를 반응식 56 또는 56a에 제시된 반응 순서에 적용하여 에폭시드 57.4로 전환한다. 예컨대, 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 57.5 (Fluka)를 60℃에서 탄산세슘 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시 포스포네이트 57.6과 반응시켜 에테르 생성물 57.5를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 56에 제시된 반응 순서를 이용하여 에폭시드 57.8로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 57.5 대신에 다른 페놀, 티올, 아민 및 카비놀 57.1 및/또는 다른 포스포네이트 57.2를 사용하여, 대응되는 생성물 57.4를 얻는다. 반응식 58은 헤테로 원자 및 탄소 여러 개로 이루어진 사슬에 의하여 페닐알라닌 골격에 부착된 포스포네이트 부분의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 치환된 페닐알라닌 유도체 58.1을 디알킬브로모알킬 포스포네이트 58.2와 반응시켜 생성물 58.3을 얻는다. 이 반응은 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 소듐 하이드라이드 또는 탄산세슘과 같은 적당한 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 상기 생성물을 반응식 56에 제시된 반응 순서를 이용하여 에폭시드 58.4로 변환한다. 예컨대, 그 제조 방법이 WO 0036136에 설명되어 있는 3-머캅토페닐알라닌으로부터 전술한 것과 같은 방법 (반응식 56)으로 제조되는 보호된 아미노산 58.5를, 60℃에서 탄산세슘 존재 하에, 디메틸포름아미드 내에서, Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 2-브로모에틸 포스포네이트 58.6과 반응시켜 티오에테르 생성물 58.7을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 56에 제시된 반응 순서를 이용하여 에폭시드 58.8로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 58.5 대신에 다른 페놀, 티올 및 아민 58.1 및/또는 다른 포스포네이트 58.2를 사용하여, 대응되는 생성물 58.4를 얻는다. 반응식 59는 포스포네이트 부분이 헤테로 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트-치환 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 보호된 하이드록시메틸-치환 페닐알라닌 59.1을 할로메틸-치환 화합물 59.2로 전환한다. 예컨대, 카비놀 59.1을 J. Am. Chem. Soc., 108, 1035, 1986에 설명된 바와 같이 트리페닐포스핀 및 카본 테트라브로마이드로 처리하여, Z가 Br인 생성물 59.2를 얻는다. 그 다음, 브로모 화합물을 디알킬 말단 헤테로-치환 알킬포스포네이트 59.3과 반응시킨다. 이 반응은 그 특성이 치환기 X의 특정에 의존하는 염기 존재 하에 수행된다. 예컨대, X가 SH, NH 2 또는 NH알킬인 경우, 탄산세슘과 같은 무기 염기, 또는 디아자바이시클로노넨과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. X가 OH인 경우, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 등과 같은 강염기가 사용될 수 있다. 상기 축합 반응으로 포스포네이트-치환 에스테르 59.4를 얻고, 이를 반응식 56에 제시된 반응 순서를 이용하여 에폭시드 59.5로 전환한다. 예컨대, 그 제조 방법이 Syn. Comm, 1998, 28, 4279에 설명되어 있는 4-하이드록시메틸 페닐알라닌으로부터 제조되는 보호된 4-하이드록시메틸-치환 페닐알라닌 유도체 59.6을 전술한 바와 같이 브로모 유도체 59.7로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 상온에서 탄산세슘 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 2-아미노에틸 포스포네이트 59.8과 반응시켜 아민 생성물 59.9를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 56에 제시된 반응 순서를 이용하여 에폭시드 59.10으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 59.6 대신에 다른 카비놀 59.1 및/또는 다른 포스포네이트 59.3을 사용하여, 대응되는 생성물 59.5를 얻는다. 포스포네이트 부분 또는 이들의 전구체를 갖는 페닐알라닌 유도체 2.1의 제조 방법 . 반응식 60은 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 하이드록시메틸 옥사졸리딘 유도체 2.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, A가 앞에서 정의된 것과 같은 치환페닐알라닌 60.1을 중간체 60.2-60.9를 거쳐 하이드록시메틸 생성물 2.1로 변환한다. 이 절차에서는 페닐알라닌 또는 이의 치환 유도체 60.1을 프탈이미도 유도체 60.2로 전환한다. 아민을 프탈이미도 유도체로 전환하는 방법은 예컨대, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene과 PG M Wuts, Wiley, 2판 1990, p. 358에 설명되어 있다. 아민을, 임의로 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에, 프탈산 무수물, 2-카보에톡시벤조일 클로라이드 또는 N-카보에톡시프탈이미드와 반응시켜 보호된 아민 60.2를 얻는다. 바람직하게는, 아미노산을 톨루엔 내에서 프탈산 무수물과 환류 반응시켜 프탈이미도 생성물을 얻는다. 그 다음, 카복시산을 X가 Cl인 산염화물 60.3과 같은 활성화 유도체로 변환한다. 카복시산을 대응되는 산염화물로 전환하는 것은 카복시산을, 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드와 같은 3차 아미드 존재 하에, 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 카복시산을 WO 9607642에 설명된 바와 같이 상온에서 톨루엔 용액 내에서 살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드와 반응시켜 산염화물로 변환한다. 그 다음, 산염화물 60.3, X = Cl을 환원 반응에 의하여 알데하이드 60.4로 전환한다. 이 절차는 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 620에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 Rosenmund 반응으로 지칭되는 촉매 수소화 반응에 의하여, 또는 예컨대, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-tert-부톡시 하이드라이드 또는 트리에틸실란을 사용하는 화학적 환원에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 산염화물 60.3 X = Cl을, WO 9607642에 설명된 바와 같이, 톨루엔 용액 내에서 부틸렌 옥사이드 존재 하에 5% 팔라듐/탄소 촉매로 수소화하여 알데하이드 60.4를 얻는다. 그 다음, 알데하이드 60.4를 시아노하이드린 유도체 60.5로 변환한다. 알데하이드를 시아노하이드린으로 전환하는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 211에 설명되어 있다. 예컨대, 알데하이드 60.4를 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시키고, 이어서 WO 9607642에 설명된 방법 또는 이에 설명되어 있는 대안적인 방법에 따라 시트르산과 같은 유기산으로 처리하여 시아노하이드린 60.5로 전환한다. 그 다음, 상기 시아노하이드린을 산 가수 분해하여, 프탈이미도 치환기의 가수 분해와 함께, 시아노기를 대응되는 카복시기로 전환하여, 아미노산 60.6을 얻는다. 상기 가수 분해 반응은 수성 무기산을 사용하는 것에 의하여 실행된다. 예컨대, 기질 60.5를 WO 9607642에 설명된 바와 같이 염산과 환류 반응시켜 카복시산 생성물 60.6을 얻는다. 그 다음, 상기 아미노산을 카바메이트, 예컨대 에틸 카바메이트 60.7로 전환한다. 아민을 카바메이트로 전환하는 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판, 1990, p. 317에 설명되어 있다. 아민을 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 클로로포메이트, 예컨대 에틸 클로로포메이트와 반응시켜 카바메이트 60.7을 얻는다. 예컨대, 상기 아미노산 60.6을 WO 9607642에 설명된 바와 같이 수용액 중에서 에틸 클로로포메이트 및 pH를 중성으로 유지하기에 충분한 양의 수성 수산화나트륨과 반응시켜 카바메이트 60.7을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을WO 9607642에 설명된 바와 같이, 예컨대 상온에서 수성 수산화나트륨으로 처리하는 것에 의하여 옥사졸리딘온 60.8으로 변환한다. 여기서 얻어지는 카복시산을 에스테르화 반응에 의하여 메틸 에스테르 60.9로 변환한다. 카복시산을 에스테르로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 966에 설명되어 있다. 상기 전환은 카복시산과 알콜 사이의 산 촉매 반응, 또는 카복시산과 알킬 할라이드, 예컨대 알킬 브로마이드 사이의 염기 촉매 반응에 의하여 실행될 수 있다. 예컨대, 카복시산 60.8을 WO 9607642에 설명된 바와 같이 환류 온도에서 촉매량의 황산 존재 하에 메탄올로 처리하여 메틸 에스테르 60.9로 전환한다. 그 다음, 화합물 60.9에 존재하는 카보메톡실기를 대응되는 카비놀 2.1로 환원한다. 카복실산 에스테르를 카비놀로 환원하는 방법은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 550에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 보란-디메틸설파이드, 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제를 이용하여 실행될 수 있다. 예컨대, 에스테르 60.9를 WO 9607642에 설명된 바와 같이 상온에서 에탄올 내에서 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 카비놀 2.1로 환원한다. 치환기 A를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 것은 반응 절차 내의 편리한 단계에서, 또는 반응물 2.1을 중간체 1에 병합시킨 이후에 수행될 수 있다. 하이드록시메틸 옥사졸리딘온 반응물 2.1을 제조하는 구체적인 예가 이하 (반응식 61-62)에제시되어 있다. 반응식 61은 포스포네이트 에스테르 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 하이드록시메틸옥사졸리딘온 61.9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모치환 페닐알라닌 61.1을 반응식 60에 설명된 일련의 반응을 이용하여 브로모페닐옥사졸리딘온 61.2로 전환한다. 그 다음, 브로모페닐 화합물을 팔라듐(0) 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 61.3과 커플링하여 포스포네이트 생성물 61.4를 얻는다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트사이의 반응으로 아릴 포스포네이트를 얻는 방법은 Synthesis, 56, 1981, 및 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명되어 있다. 이 반응은 약 100℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐(O) 촉매 및 트리에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 여기서 얻어지는 포스포네이트 에스테르 61.4에 존재하는 카보메톡시 치환기를, 앞에서 설명한 절차를 이용하여 (반응식 60), 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 대응되는 하이드록시메틸 유도체 61.5로 환원한다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 방법으로 제조되는 3-브로모페닐알라닌 61.6을 반응식 60에 제시된 반응 순서를 이용하여 4-(3-브로모-벤질)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복시산 메틸 에스테르 61.7로 전환한다. 이어서 이 화합물을 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 트리에틸아민 존재 하에 환류 조건에서 톨루엔 용액 내에서 디알킬 포스파이트 61.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 61.8을 얻는다. 그 다음, 상기 카보메톡시 치환기를 전술한 것과 같이 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 하이드록시메틸 생성물 61.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모페닐알라닌 61.6 대신에 다른 브로모페닐알라닌 61.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 61.3을 사용하여, 대응되는 생성물 61.5를 얻는다. 반응식 62는 포스포네이트기가 헤테로 원자와 탄소 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트 함유 하이드록시메틸 옥사졸리딘온 62.9와 62.12의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는 하이드록시 또는 티오-치환 페닐알라닌 62.1을 통상적인 산 촉매 에스테르화 반응에 의하여 벤질 에스테르 62.2로 전환한다. 그 다음, 하이드록실기 또는 머캅토기를 보호한다. 페닐 하이드록실 및 티올 기의 보호 방법은 각각 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 10, 및 p. 277에 설명되어 있다. 예컨대, 하이드록실 및 티올 치환기는 트리알킬실릴옥시기로 보호될 수 있다. 트리알킬실릴기는, 페놀 또는 티오페놀을 예컨대 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 68-86에 설명된 바와 같이 클로로트리알킬실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시킴으로써, 도입된다. 대안으로서, 티올 치환기는 tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르로 전환하는 것에 의하여, 또는 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이 수산화암모늄 존재 하에 티올과 4-메톡시벤질 클로라이드 사이의 반응에 의하여 제조되는 4-메톡시벤질 티오에테르로 전환하는 것에 의하여 보호될 수 있다. 그 다음, 보호된 에스테르 62.3을 전술한 것과 같이 (반응식 60) 프탈산 무수물과 반응시켜 프탈이미드 62.4를 얻는다. 그 다음, 예컨대 촉매 수소화 반응에 의하여 또는 수성 염기로 처리하는 것에 의하여 벤질 에스테르를 제거하여 카복시산 62.5를 얻는다. 이 화합물을, 각 단계에 있어서 앞에서 설명한 것과 동일한 조건 (반응식 60)을 이용하여, 반응식 60에 제시된 일련의 반응을 이용하여 카보메톡시 옥사졸리딘온 62.6로 변환한다. 그 다음, 보호된 OH 또는 SH기를 탈보호한다. 페놀 및 티오페놀의 탈보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p.에 설명되어 있다. 예컨대, 트리알킬실릴 에테르 또는 티오에테르는 J. Am Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 테트라알킬암모늄 플루오라이드로 처리하는 것에 의하여 탈보호될 수 있다. tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 상온에서 수성 아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은으로 처리하는 것에 의하여 대응되는 티올로 전환될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀 또는 티올 62.7을 전술한 것과 같은 (반응식 49) Mitsonobu 반응 조건 하에서 하이드록시알킬 포스포네이트 62.20과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 62.8을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 (반응식 60) 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 하이드록시메틸 동족체 62.9를 얻는다. 대안으로서, 페놀 또는 티오페놀 62.7을 디알킬브로모알킬 포스포네이트 62.10과 반응시켜 알킬화 생성물 62.11을 얻는다. 상기 알킬화 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매 내에서, 포타슘 또는 탄산세슘과 같은 무기 염기 또는 디아자바이시클로노넨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기 존재 하에, 및 임의로 요오드화칼륨 존재 하에 수행된다. 그 다음 상기 에테르 또는 티오에테르 생성물을 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 하이드록시메틸 화합물 62.12를 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시페닐알라닌 62.13 (Fluka)을 통상적인 산 촉매 에스테르화 반응에 의하여 벤질 에스테르 62.14로 전환한다. 그 다음, 상기 에스테르를 디메틸포름아미드 내에서 tert-부틸클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 실릴 에테르 62.15를 얻는다. 그 다음, 보호된 에테르를 전술한 것과 같이 (반응식 60) 프탈산 무수물과 반응시켜 프탈이미도-보호된 화합물 62.16을 얻는다. 그 다음, 예컨대, 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과 반응시키는 것에 의한 염기성 가수 분해로 카복시산 62.17을 얻는다. 이어서 이 화합물을 반응식 60에 제시된 일련의 반응을 이용하여 카보메톡시-치환 옥사졸리딘온 62.18로 변환한다. 그 다음, 상온에서 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여, 실릴 보호기를 제거하여 페놀 62.19를 생성시킨다. 후자의 화합물을 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 62.20, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 Mitsonobu 반응시킨다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은, 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서, 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 반응시켜 에테르 또는 티오에테르생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 이 반응에 의하여 페놀 에테르 62.21을 얻는다. 그 다음, 카보메톡시기를 전술한 것과 같이 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 카비놀 62.22를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-하이드록시페닐알라닌 62.13 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 62.1 및/또는 다른 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트 62.20을 사용하여, 대응되는 생성물 62.9를 얻는다. 반응식 62에 설명된 방법의 추가적인 예로서, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7173에 설명된 방법으로 제조되는 4-머캅토페닐알라닌 62.23을 통상적인 산 촉매 에스테르화 반응에 의하여 벤질 에스테르 62.24로 전환한다. 그 다음, Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 상온에서 1-아다만탄올 및 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 머캅토기를 S-아다만틸기로 전환하여 보호한다. 그 다음, 아미노기를 전술한 것과 같이 프탈이미도기로 전환하고, 에스테르 부분을 수성 염기로 가수 분해하여 카복시산 62.27을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 60에 제시된 일련의 반응에 의하여 카보메톡시 옥사졸리딘온 62.28로 변환한다. 그 다음, Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 티오에테르 62.28을 0℃에서 트리플루오로아세트산 내에서 아세테이트 제2수은으로 처리하여 아다만틸 보호기를 제거함으로써, 티올 62.29를 생성시킨다. 그 다음, 티올을 70℃에서 디메틸포름아미드 내에서 1몰 당량의 디알킬 브로모에틸포스포네이트 62.30 (Aldrich) 및 탄산세슘과 반응시켜 티오에테르 생성물 62.31을 얻는다. 그 다음, 카보메톡시기를 전술한 것과 같이 소듐 보로하이드라이드로 환원하여 카비놀62.32를 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-머캅토페닐알라닌 62.23 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토-치환 페닐알라닌 62.1 및/또는 다른 디알킬브로모알킬 포스포네이트 62.10을 사용하여, 대응되는 생성물 62.12를 얻는다. 포스포네이트 함유 티오페놀 유도체 7.2의 제조 방법 . 반응식 63-83은 전술한 것과 같은 (반응식 7-9) X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 티오페놀 유도체 7.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 63은 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 티오페놀 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 할로-치환 티오페놀 63.1을 보호하여 생성물 63.2를 얻는다. 페닐 티올 기의 보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 277 에 설명되어 있다. 예컨대, 티올 치환기는 트리알킬실릴옥시기로 보호될 수 있다. 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 10, p. 68-86에 설명된 바와 같이, 티오페놀을 클로로트리알킬실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시켜 트리알킬실릴기를 도입한다. 대안으로서, 티올 치환기는 tert-부틸 또는 아다만틸 티오에테르로 전환하는 것에 의하여, 또는 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 바와 같이 수산화암모늄 존재 하에 티올과 4-메톡시벤질 클로라이드의 반응에 의하여 제조되는 4-메톡시벤질 티오에테르로 전환하는 것에 의하여 보호될 수 있다. 그 다음, 상기 생성물을, J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 존재 하에 디알킬 포스파이트 63.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 63.4를 얻는다. 그 다음, 티올 보호기를 전술한 것과 같이 제거하여 티올 63.5를 얻는다. 예컨대, 3-브로모티오페놀 63.6을 J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982에 설명된 바와 같이 디메틸포름아미드 내에서 9-플루오레닐메틸 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 9-플루오레닐메틸 (Fm) 유도체 63.7로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 63.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 63.8을 얻는다. 그 다음, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1501, 1986에 설명된 바와 같이 상기 생성물을 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 피페리딘으로 처리하여 상기 Fm 보호기를 제거하여 티올 63.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모티오페놀 63.6 대신에 다른 티오페놀 63.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 63.3을 사용하여, 대응되는 생성물 63.5를 얻는다. 반응식 64는 직접 부착된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀을 얻기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 할로-치환 티오페놀64.2를, 예컨대 마그네슘과의 반응 또는 알킬리튬 시약과의 금속 교환 반응으로 금속화하여, 금속화 유도체 64.3을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스파이트 64.4와 반응시켜 생성물 64.5를 얻은 다음, 이를 탈보호하여 티오페놀 64.6을 얻는다. 예컨대, 4-브로모티오페놀 64.7을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 287에 설명된 방법에 따라 S-트리페닐메틸 (트리틸) 유도체 64.8로 전환한다. 상기 생성물을 저온에서 에테르성 용매 내에서 부틸리튬과 반응시켜 리튬 유도체 64.9로 전환하고, 여기서 얻어지는 리튬화 화합물을 디알킬 클로로포스파이트 64.10과 반응시켜 포스포네이트 64.11을 얻는다. 예컨대, J. Org. Chem., 31, 1118, 1966에 설명된 바와 같이, 아세트산 내에서 묽은 염산으로 처리하여 트리틸기를 제거함으로써 티올 64.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 64.7 대신에 다른 할로 화합물 64.1 및/또는 다른 할로 디알킬 포스파이트 64.4를 사용하여, 대응되는 티올 64.6을 얻는다. 반응식 65는 포스포네이트기가 탄소 한개의 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트-치환 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 메틸-치환 티오페놀 65.1을 자유 라디칼 브롬화하여 브로모메틸 생성물 65.2를 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 65.3 또는 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 치환 또는 전위 생성물 65.4를 얻고, 이를 탈보호하여 티오페놀 65.5를 얻는다. 예컨대, 2-메틸티오페놀 65.6은 Protective Groups in Organic Synthesis,by TW Greene과 PGM Wuts, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 바와 같이 벤조일 유도체 65.7로 전환하는 것에 의하여 보호된다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 내에서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 65.8을 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트 65.3과 반응시켜 생성물 65.9를 얻는다. 대안으로서, 브로모메틸 화합물 65.8을, 예컨대 Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명된 것과 같이, Arbuzov 반응을 이용하여 포스포네이트 65.9로 전환한다. 이 절차에서는 브로모메틸 화합물 65.8을 100℃에서 트리알킬 포스페이트 P(OR 1 ) 3 과 함께 가열하여 포스포네이트 65.9를 생성시킨다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 바와 같이, 암모니아수로 처리하는 것에 의한 포스포네이트 65.9의 탈보호로 티올 65.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모메틸 화합물 65.8 대신에 다른 브로모메틸 화합물 65.2를 사용하여, 대응되는 티올 65.5를 얻는다. 반응식 66은 산소 또는 황에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시 또는 티오-치환 티오페놀 66.1을 예컨대 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 것과 같은 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시알킬포스포네이트 66.2와 반응시켜 커플링 생성물 66.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 0- 또는 S-연결 생성물 66.4를 얻는다. 예컨대, 기질 3-하이드록시티오페놀 66.5를 전술한 것과 같이 1 당량의 트리틸 클로라이드와 반응시켜 모노트리틸 에테르 66.6로 전환한다. 이 화합물을, Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 바와 같이, 벤젠 내에서 디에틸 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 66.7과 반응시켜 에테르 화합물 66.8을 얻는다. 전술한 것과 같이 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 66.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 66.5 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 66.1을 사용하여, 대응되는 티올 66.4를 얻는다. 반응식 67은 산소, 황 또는 질소에 의하여 페닐 핵에 연결된 포스포네이트기를 갖는 티오페놀 67.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 0, S 또는 N-치환 티오페놀 67.1을 활성화된 에스테르, 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트의 트리플루오로메탄설포네이트 67.2와 반응시켜 커플링 생성물 67.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 티올 67.4를 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 방법에 따라 4-메틸아미노티오페놀 67.5를 디클로로메탄 용액 내에서 1당량의 아세틸 클로라이드 및 피리딘과 같은 염기와 반응시켜 S-아세틸 생성물 67.6을 얻는다. 그 다음, 이 물질을 그 제조 방법이 Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명되어 있는 디알킬트리플루오로메탄설포닐메틸 포스포네이트 67.7과 반응시켜 치환 생성물 67.8을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 포스포네이트 67.7과 아민 67.6을 상온에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하에 반응시켜 포스포네이트 생성물 67.8을 얻는다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 것과 같이, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 2분 동안 처리하는 것에 의한 탈보호로 티오페놀 67.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오아민 67.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 67.1 및/또는 다른 포스포네이트 67.2를 사용하여, 대응되는 생성물 67.4를 얻는다. 반응식 68은 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 68.2에 대한 친핵성 치환 반응을 이용하여, 헤테로 원자 및 여러 개의 탄소로 이루어진 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환 페놀 68.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 68.2와 반응시켜 생성물 68.3을 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 유리 티오페놀 68.4를 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시티오페놀 68.5를 전술한 것과 같이 S-트리틸 화합물 68.6으로 전환한다. 이어서 이 화합물을 예컨대, 그 합성법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 68.7과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 내에서, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에 수행되어 에테르 생성물 68.8이 얻어진다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 68.9 를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 68.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 68.1 및/또는 다른 포스포네이트 68.2를 사용하여 대응되는 생성물 68.4를 얻는다. 반응식 69는 포화 및 불포화 탄소 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결된 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 탄소 사슬 결합이 올레핀성 포스포네이트 69.2가 방향족 브로모 화합물 69.1과 커플링되는 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 형성된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p.503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 팔라듐(O) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 커플링하여 커플링 생성물 69.3을 얻는다. 탈보호, 또는 이중 결합의 수소화에 이은 탈보호로 각각 불포화된 포스포네이트 69.4 또는 포화 동족체 69.6을 얻는다. 예컨대, 3-브로모티오페놀을 전술한 것과 같이 S-Fm 유도체 69.7로 전환하고, 이 화합물을, J. Med. Chem, 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이, 팔라듐(II) 촉매 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 1-부테닐 포스포네이트 69.8과 반응시킨다. 이 반응은 약 100℃에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 이극성 용매 내에서 트리에틸아민 존재 하에 수행된되어 커플링 생성물 69.9를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 69.10을 얻는다. 임의로, 초기에 생성된 불포화 포스포네이트 69.9를 전술한 것과 같이 예컨대 디이미드를 사용하여 환원하여 포화 생성물 69.11을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 69.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 69.7 대신에 다른 브로모 화합물 69.1 및/또는 다른 포스포네이트 69.2를 사용하여, 대응되는 생성물 69.4와 69.6을 얻는다. 반응식 70은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 57에 설명된 방법에 따라, 브로모벤젠과 페닐보론산 사이의 팔라듐(O) 또는 팔라듐(II) 촉매화 커플링 반응에 의한 아릴 연결 포스포네이트 에스테르 70.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 황-치환 페닐보론산 70.1은, 예컨대 J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 것과 같이, 보호된 브로모-치환 티오페놀에 적용되는 금속화-보론화 반응 순서에 의하여 얻어진다. 이어지는 커플링 반응으로 디아릴 생성물 70.3을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 70.4를 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 297에 설명된 것과 같이, 이미다졸과 같은 염기 존재하에 tert-부틸클로로디메틸실란과 반응시켜 4-브로모티오페놀을 탈보호하고, 이어서 J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같은 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화로 보로네이트 70.5를 얻는다. 이 물질을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기존재 하에 그 제조 방법이 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모페닐포스포네이트 70.6과 반응시켜 커플링 생성물 70.7을 얻는다. 예컨대 무수 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 탈보호로 티올 70.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 보로네이트 70.5 대신에 다른 보로네이트 70.1 및/또는 다른 포스포네이트 70.2를 사용하여, 대응되는 생성물 70.4를 얻는다. 반응식 71은 포스포네이트 부분이 방향족 또는 헤테로 방향족환을 갖는 사슬에 의하여 티오페닐기에 연결되어 있는 디알킬 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 0, S 또는 N-치환 티오페놀 71.1을, 예컨대, 동일한 몰수의 비스(브로모-메틸) 치환 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트 사이의 Arbuzov 반응에 의하여 제조되는 디알킬 브로모메틸-치환 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 71.2와 반응시킨다. 그 다음, 반응 생성물 71.3을 탈보호하여 티올 71.4를 얻는다. 예컨대, 1,4-디머캅토벤젠을 피리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시켜 모노벤조일 에스테르 71.5로 전환한다. 그 다음, 모노 보호 티올 71.5를 그 제조 방법이 Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 설명되어 있는 디알킬4-(브로모메틸) 페닐포스포네이트 71.6과 반응시킨다. 이반응은 약 50℃에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 이로부터 얻어지는 티오에테르 생성물 71.7을 전술한 것과 같이 탈보호하여 티올 71.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오페놀 71.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 71.1 및/또는 다른 포스포네이트 71.2를 사용하여, 대응되는 생성물 71.4를 얻는다. 반응식 72는 부착된 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 고리를 형성하는 것인 포스포네이트 함유 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 티오페놀 72.1, 예컨대 인돌린 (XY가 (CH 2 ) 2 ), 인돌 (XY가 CH=CH) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY가 (CH 2 ) 3 )을 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 72.2와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 72.3을 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 티올 72.4를 얻는다. 티오-치환 인돌린의 제조 방법은 EP 209751에 설명되어 있다. 티오-치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은, J. Org. Chem., 31, 3980, 1966에 설명된 바와 같이, 예컨대 디메틸티오카바모일 에스테르의 열전위 반응에 의하여 대응되는 하이드록시-치환 화합물로부터 얻어질 수도 있다. 하이드록시-치환 인돌의 제조 방법은 Syn., 1994, 10, 1018에 설명되어 있고, 하이드록시 치환 인돌린의 제조 방법은 Tet. Lett., 1986, 27, 4565에 설명되어 있으며, 하이드록시-치환 테트라하이드로퀴놀린의 제조 방법은 J. Het. Chem., 1991, 28, 1517 및 J. Med. Chem., 1979, 22, 599에 설명되어 있다. 티오-치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 설명된 것과 같은 디아조화에 의하여, 또는 Comprehensive Organic Functional Group Preparations, AR Katritzky et al 편집, Pergamon, 1995, Vol. 2, p 707에 설명된 것과 같이, 유도체화된 유기 리튬 또는 마그네슘 유도체와 황의 반응에 의하여 대응되는 아미노 및 브로모 화합물로부터 각각 제조될 수도 있다. 예컨대, 그 제조 방법이 에 설명되어 있는 EP 209751 2,3-디하이드로-lH-인돌-5-티올 72.5를 전술한 것과 같이 벤조일 에스테르 72.6으로 전환하고, 이어서 상기 에스테르를 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 트리플루오로메탄설포네이트 72.7과 반응시켜 포스포네이트 72.8을 얻는다. 예컨대 전술한 것과 같은 묽은 암모니아수와 반응시키는 것에 의한 탈보호로 티올 72.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 72.5 대신에 다른 티올 72.1 및/또는 다른 트리플레이트 72.2를 사용하여, 대응되는 생성물 72.4를 얻는다. 이소부틸아민 10.2의 포스포네이트 함유 동족체의 제조 방법 . 반응식 73-75는 포스포네이트 에스테르 2의 제조에 사용되는 이소부틸아민의 포스포네이트 함유 동족체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 73은 아미드 결합에 의하여 이소부틸아민에 부착되어 있는 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노산 73.1을 보호하여 생성물 73.2를 얻는다. 아미노기의 보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판, 1990, 309에 설명되어 있다. 아미노기는 예컨대, tert. 부톡시카바메이트 (BOC) 유도체와 같은 카바메이트로 전환하는 것에 의하여, 또는 프탈산 무수물과 반응시켜 프탈이미도 (phth) 유도체를 얻는 것에 의하여 보호된다. 그 다음, 아민-보호 아미노산 73.2를 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 73.3과 커플링하여 아미드 73.4를 얻는다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복시산을 예컨대, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서, 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 및 임의로 예컨대, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에, 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 먼저 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화 유도체로 전환하고, 이어서 이를 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에, 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 그 다음, 보호기를 제거하여 아민 73.5를 얻는다. 아민의 탈보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p 309ff에 설명되어 있다. 예컨대, BOC기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하는 것에 의하여 제거되며, 프탈이미도기는 하이드라진 수화물과의 반응에 의하여 제거된다. 예컨대, 2-메틸-4-아미노부티르산 73.6 (Acros)을, TW Greene과 PG MWuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p 358에 설명된 바와 같이, 톨루엔 내에서 프탈산 무수물과 환류 반응시켜 프탈이미도 유도체 73.7을 얻는다. 상기 생성물을 디시클로헥실 카보디이미드 존재 하에, 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 73.8과 커플링하여 아미드 73.9를 얻는다. TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p 358에 설명된 바와 같이, 생성물을 상온에서 에탄올성 하이드라진과 반응시켜 보호기를 제거하여 아민 73.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 산 73.6 대신에 다른 산 73.1 및/또는 다른 아민 73.3을 사용하여, 대응되는 아미드 73.5를 얻는다. 반응식 74는 포스포네이트가 방향족환에 의하여 부착되어 있는 것인 이소부틸아민 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 75 에 설명된 방법으로 제조되는 2-메틸-부트-3-에닐아민 74.1을 전술한 것과 같이 (반응식 50) 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 74.2와 커플링하여 올레핀 생성물 74.3을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 환원하여 포화 동족체 74.4를 얻는다. 상기 환원은 예컨대 팔라듐 촉매를 사용하는 것에 의하여 촉매적으로 또는 예컨대 디이미드를 사용하여 화학적으로 실행될 수 있다. 예컨대, 아민 74.1을 J. Organomet. Chem., 1999, 581, 62에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 74.5와 커플링하여 생성물 74.6을얻는다. 그 다음, 에탄올 내에서 5% 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매 수소화 반응으로 포화 화합물 74.7을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포스포네이트 74.5 대신에 다른 포스포네이트 74.2를 사용하여, 대응되는 생성물 74.3과 74.4를 얻는다. 반응식 75는 포스포네이트기가 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 이소부틸아민 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모아민 75.1을 반응식 73 에 설명된 바와 같이 보호하여 유도체 75.2를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 반응식 65에 설명된 바와 같이 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트 75.3과 반응시켜 포스포네이트 75.4를 얻는다. 그 다음, 탈보호하여 아민 75.5를 얻는다. 예컨대, Tet., 1998, 54, 2365에 설명된 방법으로 제조되는 4-브로모-2-메틸-부틸아민 75.6을 전술한 것과 같이 프탈이미도 유도체 75.7로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 110℃에서 트리알킬 포스파이트 75.3과 반응시켜 포스포네이트 75.8을 얻고, 이를 에탄올성 하이드라진과 반응시켜 아민 75.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로마이드 75.6 대신에 다른 브로마이드 75.1 및/또는 다른 포스파이트 75.3을 사용하여, 대응되는 생성물 75.5를 얻는다. 시클로펜틸메틸아민 포스포네이트의 제조 방법 . 반응식 76-78은 반응식 10-12에서 보여주는 바와 같이 포스포네이트 에스테르 3의 제조에 사용되는 시클로펜틸메틸아민 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 76은 직접 또는 알콕시 링크에 의하여 시클로펜틸환에 부착된 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시 치환 시클로펜틸메틸아민 76.1을 보호하고, 보호된 유도체 76.2를 반응식 59에 설명된 것과 같이사브롬화탄소 및 트리페닐 포스핀으로 처리하여 대응되는 브로마이드 76.3으로 전환한다. 그 다음, 상기 브로모 화합물을 전술한 것과 같은 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트 76.4와 반응시켜 포스포네이트 76.5를 얻고, 이어서 이를 탈보호하여 아민 76.6을 얻는다. 대안으로서, 보호된 아민 76.2를 디알킬브로모알킬 포스포네이트 76.7과 반응시켜 에테르 76.8을 얻는다. 상기 알킬화 반응은 약 100℃에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 내에서 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸 디실릴아지드와 같은 염기 존재 하에 수행된다. 그 다음, 상기 생성물을 탈보호하여 아민 76.9를 얻는다. 예컨대, Tet., 1999, 55, 10815에 설명된 방법으로 제조되는 3-아미노메틸-시클로펜탄올 76.10을 전술한 것과 같이 프탈이미도 유도체 76.11로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 브로모 동족체 76.12로 전환한다. 후자의 화합물을 약 120℃에서 트리알킬 포스파이트 76.4와 반응시켜 포스포네이트 76.13을 얻고, 이를 하이드라진과 반응시켜 탈보호하여 아민 76.14를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로마이드 76.12 대신에 다른 브로마이드 76.3 및/또는 다른 포스파이트 76.4를 사용하여, 대응되는 생성물 76.6을 얻는다. 대안으로서, Tet., 1999, 55, 10815에 설명된 방법으로 제조되는 2-아미노메틸-시클로펜탄올 76.15를 프탈이미도 유도체 76.16으로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 디메틸포름아미드 용액 내에서 동일한 몰수의, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 설명된 방법으로 제조되는, 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 76.17 및 소듐 하이드라이드와 반응시켜 에테르 76.18을 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 아민 76.19를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카비놀 76.15 대신에 다른 카비놀 76.1 및/또는 다른 포스포네이트 76.7을 사용하여, 대응되는 생성물 76.9를 얻는다. 반응식 77은 포스포네이트기가 아미드기에 의하여 부착되어 있는 것인 시클로펜틸메틸아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카복시알킬-치환시클로펜틸메틸아민 77.1을 보호하여 유도체 77.2를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 (반응식 1) 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 77.3과 커플링하여 아미드 77.4를 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 77.5를 얻는다. 예컨대, J. Chem. Soc. Perkin 2, 1995, 1381에 설명된 방법으로 제조되는 3-아미노메틸-시클로펜탄카복시산 77.6을, Proc. Nat. Acad. Sci., 69, 730, 1972에 설명된 바와 같이, 수산화나트륨 수용액 내에서 BOC 무수물과 반응시켜 BOC 유도체 77.7로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 디시클로헥실 카보디이미드 존재 하에 디알킬아미노프로필 포스포네이트 77.8과 커플링하여 아미드 77.9를 생성시킨다. 예컨대 에틸 아세테이트 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의한 BOC기의 제거로 아민 77.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카복시산 77.6 대신에 다른 카복시산 77.1 및/또는 다른 포스포네이트 77.3을 사용하여, 대응되는 생성물 77.5를 얻는다. 반응식 78은 포스포네이트기가 아미노알킬기에 의하여 부착되어 있는 것인 시클로펜틸메틸아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노-치환시클로펜틸메틸아민 78.1에 있는 보다 반응성이 큰 아미노기를 보호하여 유도체 78.2를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 반응식 55에 설명된 것과 같은 환원성 아민화 반응으로 디알킬 포밀알킬 포스포네이트 78.3과 커플링하여 아민 생성물 78.4를 얻고, 이를 탈보호하여 아민 78.5를 얻는다. 예컨대, WO 9811052에 설명된 방법으로 제조되는 2-아미노메틸-시클로펜틸아민 78.6을 테트라하이드로퓨란 내에서 1몰 당량의 프탈산 무수물과 환류 반응시켜 프탈이미도 유도체 78.7을 얻는다. 후자의 화합물을 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에 Zh. Obschei. Khim., 1987, 57, 2793에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬포밀메틸 포스포네이트 78.8과 반응시켜 생성물 78.9를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 아민 78.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디아민 78.6 대신에 다른 디아민 78.1 및/또는 다른 포스포네이트 78.3을 사용하여, 대응되는 생성물 78.5를 얻는다. 포스포네이트 치환 플루오로벤질아민 39.2의 제조 방법 . 반응식 79와 80은 포스포네이트 에스테르 6의 제조에 사용되는 포스포네이트-치환3-플루오로벤질아민 39.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 79는 포스포네이트가 아미드 또는 아미노알킬 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 플루오로벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노-치환 3-플루오로벤질아민 79.1에 있는 보다 반응성이 큰 아미노기가 보호된다. 그 다음, 생성물 79.2를 디알킬 카복시알킬 포스포네이트 79.3과 커플링하여아미드 79.4를 얻고, 이를 탈보호하여 유리 아민 79.5를 얻는다. 대안으로서, 상기 모노-보호 디아민 79.2를 환원성 아민화 반응 조건 하에서 디알킬 포밀알킬 포스포네이트 79.6과 커플링하여 아민 79.7을 생성시키고, 이를 탈보호하여 벤질아민 79.8을 얻는다. 예컨대, WO 9417035에 설명된 방법으로 제조되는 4-아미노-3-플루오로벤질아민 79.9를 피리딘 용액 내에서 1몰 당량의 아세트산 무수물과 반응시켜 아세틸아미노 생성물 79.10을 얻는다. 상기 생성물을 디알킬 카복시에틸 포스포네이트 79.11 (Epsilon) 및 디시클로헥실 카보디이미드와 반응시켜 아미드 79.12를 얻는다. 예컨대 J. Org. Chem., 43, 593, 1978에 설명된 바와 같은, 85% 하이드라진과의 반응에 의한 탈보호로 아민 79.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디아민 79.9 대신에 다른 디아민 79.1 및/또는 다른 포스포네이트 79.3을 사용하여, 대응되는 생성물 79.5를 얻는다. 추가의 예로서, 모노-보호 디아민 79.10을 전술한 것과 같이 디알킬 포밀 포스포네이트 79.13 (Aurora) 및 소듐 시아노보로하이드라이드과 반응시켜 아민화 생성물 79.14를 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 79.15를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디아민 79.10 대신에 다른 디아민 79.2 및/또는 다른 포스포네이트 79.6을 사용하여, 대응되는 생성물 79.8을 얻는다. 반응식 80은 포스포네이트가 직접 또는 포화 또는 불포화 알킬렌 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 플루오로벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모-치환 3-플루오로벤질아민 80.1이 보호된다. 생성물 80.2를 반응식 50에서 설명된 것과 같은 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐 포스포네이트 80.3과 커플링하여 올레핀 생성물 80.4를 얻고, 이를 탈보호하여 아민 80.5를 얻는다. 임의로, 이중 결합을 예컨대 팔라듐 촉매 하에서의 촉매 수소화 반응으로 환원하여 포화 동족체 80.9를 얻는다. 대안으로서, 보호된 브로모벤질아민 80.6을 반응식 61에서 설명한 바와 같이 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 80.6와 커플링하여 포스포네이트 80.7을 생성시킨다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 80.8을 얻는다. 예컨대, 2-브로모-5-플루오로벤질아민 80.10 (Esprix Fine Chemicals)을 전술한 것과 같이 N-아세틸 유도체 80.11로 전환한다. 상기 생성물을 디메틸포름아미드 용액 내에서 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리에틸아민 존재 하에 디알킬 비닐 포스포네이트 80.12 (Fluka)와 커플링하여 커플링 생성물 80.13을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 80.14를 얻고, 후자의 화합물을 수소화하여 포화 동족체 80.15를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 80.10 대신에 다른 브로모 화합물 80.1 및/또는 다른 포스포네이트 80.3을 사용하여, 대응되는 생성물 80.5와 80.9를 얻는다. 추가의 예로서, 보호된 아민 80.11을 100℃에서 톨루엔 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 디알킬 포스파이트 80.6과 커플링하여 포스포네이트 80.16을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 80.17을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 80.11 대신에 다른 브로모 화합물 80.2 및/또는 다른 포스파이트 80.6을 사용하여, 대응되는 생성물 80.8을 얻는다. 포스포네이트-치환 플루오로벤질아민 39.4의 제조 방법. 반응식 81과 82는 포스포네이트 에스테르 7의 제조에 사용되는 포스포네이트-치환 3-플루오로벤질아민 39.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 81은 포스포네이트기가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 3-플루오로벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 3-플루오로페닐알라닌 81.1 (Alfa Aesar)을 BOC 유도체 81.2로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 81.3과 커플링하여 아미드 81.4를 얻고, 이를 탈보호하여 아민 81.5를 얻는다. 예컨대, BOC 보호 아미노산 81.2를 디시클로헥실 카보디이미드 존재 하에 디알킬 아미노메틸 포스포네이트 81.6 (Interchim)과 커플링하여 아미드 81.7을 제조한다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 81.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아민 81.6 대신에 다른 아민 81.3을 사용하여, 대응되는 생성물 81.5를 얻는다. 반응식 82는 포스포네이트기가 알킬 또는 알콕시 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 플루오로벤질아민 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시알킬-치환 3-플루오로벤질아민 82.1을 BOC 유도체 82.2로 전환한다. 이어서 이 화합물을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 82.3과 반응시켜 에테르 82.4를 얻는다. 상기 알킬화 반응은 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강염기 존재 하에 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 상기 생성물을 탈보호하여 아민 82.5를 얻는다. 대안으로서, N-보호 카비놀 82.2를 예컨대 N-브로모아세트아미드 및 트리페닐 포스핀과 반응시켜 대응되는 브로마이드 82.6으로 전환한다. 그 다음, 브로모 화합물을 전술한 것과 같은 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 82.8을 얻고, 이를 탈보호하여 아민 82.9를 얻는다. 예컨대, DE4443892에 설명된 방법으로 제조되는 2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에탄올 82.10을 BOC 유도체 82.11로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 100℃에서 디메틸포름아미드 내에서 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 82.12 (Aldrich) 및 소듐 하이드라이드와 반응시켜 에테르 생성물 82.13을 얻는다. 이어서 BOC기를 제거하여 아민 82.14를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카비놀 82.10 대신에 다른 카비놀 82.1 및/또는 다른 포스포네이트 82.3을 사용하여, 대응되는 생성물 82.5를 얻는다. 추가의 예로서, BOC 보호 카비놀 82.11을 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 브로모 화합물 82.15를 생성시킨다. 이 물질을 120℃에서 과량의 트리알킬 포스파이트 82.7과 함께 가열하여 포스포네이트 82.16을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 아민 82.17을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카비놀 82.11 대신에 다른 카비놀 82.2 및/또는 다른 포스포네이트 82.7을 사용하여, 대응되는 생성물 82.9를 얻는다. 포스포네이트 함유 tert. 부탄올 유도체 30.1의 제조 방법 . 반응식 83-86은 포스포네이트 에스테르 5의 제조에 사용되는 tert. 부탄올 유도체 30.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 83은 포스포네이트가 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 tert. 부탄올 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모알킬 카비놀 83.1을 Arbuzov 반응으로 트리알킬 포스파이트 83.2와 반응시켜 포스포네이트 83.3을 얻는다. 예컨대, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 9, 525에 설명된 방법으로 제조되는 4-브로모-2-메틸-부탄-2-올 83.4와 트리알킬 포스파이트 83.2를 약 120℃로 가열하여 포스포네이트 83.5를 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 83.4 대신에 다른 브로모 화합물 83.1 및/또는 다른 포스파이트 83.2를 사용하여, 대응되는 생성물 83.3을 얻는다. 반응식 84는 포스포네이트가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 tert. 부탄올 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카복시산 84.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 84.2와 커플링하여 아미드 84.3을 얻는다. 이 반응은 아미드의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 조건 (반응식 1) 하에서 수행된다. 예컨대, 동일한 몰수의 3-하이드록시-3-메틸-부티르산 84.4 (Fluka)와 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 84.5를 디시클로헥실카보디이미드 존재 하에 테트라하이드로퓨란 내에서 반응시켜 아미드 84.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카복시산 84.4 대신에 다른 산 84.1 및/또는 다른 아민 84.2를 사용하여, 대응되는 생성물 84.3을 얻는다. 반응식 85는 포스포네이트가 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 tert. 부탄올 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 카비놀 85.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 85.2와 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아민 생성물 85.3을 얻는다. 이 반응은 소듐 하이드라이드 또는 탄산세슘과 같은 적당한 염기 존재 하에 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 예컨대, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1715에 설명된 방법으로 제조되는 4-머캅토-2-메틸-부탄-2-올 85.4를 탄산세슘을 함유하는 테트라하이드로퓨란 내에서, 그 제조 방법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 85.5와 반응시켜 티오에테르 85.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 85.4 대신에 다른 알콜, 티올 또는 아민 85.1 및/또는 다른 브로마이드 85.2를 사용하여, 대응되는 생성물 85.3을 얻는다. 반응식 86은 포스포네이트가 질소 및 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 tert. 부탄올 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시알데하이드 86.1을 전술한 것과 같은 (반응식 55) 환원성 아민화 반응 조건 하에서 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 86.2와 반응시켜 아민 86.3을 얻는다. 예컨대, 3-하이드록시-3-메틸-부티르알데하이드 86.4와 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 86.5를 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 존재 하에 반응시켜 아민 86.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 알데하이드 86.4 대신에 다른 알데하이드 86.1 및/또는 다른 아민 86.2를 사용하여, 대응되는 생성물 86.3을 얻는다. 포스포네이트 함유 벤질 카바메이트 43.4의 제조 방법 . 반응식 87-91은 포스포네이트 에스테르 9의 제조에 사용되는 벤질 카바메이트 43.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 제조 방법이 반응식 87-90에 설명되어 있는 대응되는 벤즈알데하이드를 환원하여 벤질 알콜을 얻는다. 반응식 87은 포스포네이트기가 질소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 벤즈알데하이드 포스포네이트 87.3 의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 벤젠 디알데하이드 87.1을 반응식 55에서 설명한 것과 같은 환원성 아민화 반응 조건 하에서 1몰 당량의 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 87.2와 반응시켜 포스포네이트 생성물 87.3을 얻는다. 예컨대, 벤젠-1,3-디알데하이드 87.4를 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 87.5 (Acros) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 생성물 87.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 벤젠-1,3-디카복스알데하이드 87.4 대신에 다른 벤젠 디알데하이드 87.1 및/또는 다른 포스포네이트 87.2를 사용하여, 대응되는 생성물 87.3을 얻는다. 반응식 88은 벤젠환에 직접 부착되어 있거나, 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 벤젠환에 부착되어 있는 것인 벤즈알데하이드 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모벤즈알데하이드 88.1을 전술한 것과 같이 디알킬 알케닐포스포네이트 88.2와 커플링하여 알케닐 포스포네이트 88.3을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 환원하여 포화 포스포네이트 에스테르 88.4를 얻는다.대안으로서, 브로모벤즈알데하이드를 전술한 것과 같이 디알킬 포스파이트 88.5와 커플링하여 포밀페닐포스포네이트 88.6을 얻는다. 예컨대, 예 1에서 보여주는 바와 같이, 3-브로모벤즈알데하이드 88.7을 디알킬 프로페닐포스포네이트 88.8 (Aldrich)와 커플링된하여 프로페닐 생성물 88.9를 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 예컨대 디이미드를 사용하여 환원하여 프로필 포스포네이트 88.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모벤즈알데하이드 88.7 대신에 다른 브로모벤즈알데하이드 88.1 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트 88.2를 사용하여, 대응되는 생성물 88.3과 88.4를 얻는다. 대안으로서, 예 2에 제시된 것과 같이, 4-브로모벤즈알데하이드를 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 88.5와 커플링하여 4-포밀페닐 포스포네이트 생성물 88.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모벤즈알데하이드 88.11 대신에 다른 브로모벤즈알데하이드 88.1을 사용하여, 대응되는 생성물 88.6을 얻는다. 반응식 89는 포스포네이트 부분이 2개의 헤테로 원자 0, S 또는 N을 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 부착된 것인 포밀페닐 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 포밀 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 알칸올, 알칸티올 또는 알킬아민 89.1을 동일한 몰수의 디알킬 할로알킬 포스포네이트 89.2와 반응시켜 페녹시, 페닐티오 또는 페닐아미노 포스포네이트 생성물 89.3을 얻는다. 상기 알킬화 반응은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성유기 용매 내에서 수행된다. 사용되는 염기는 친핵체 89.1의 특성에 의존한다. Y가 0인 경우, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 강염기가 사용된다. Y가 S 또는 N인 경우, 탄산세슘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 사용된다. 예컨대, Macromolecules, 1991, 24, 1710에 설명된 방법으로 제조되는 2-(4-포밀페닐티오)에탄올 89.4를 60℃에서 아세토니트릴 내에서 1몰 당량의 디알킬 요오도메틸 포스포네이트 89.5 (Lancaster)와 반응시켜 에테르 생성물 89.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카비놀 89.4 대신에 다른 카비놀, 티올 또는 아민 89.1 및/또는 다른 할로알킬 포스포네이트 89.2를 사용하여, 대응되는 생성물 89.3을 얻는다. 반응식 90은 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족환에 의하여 벤젠환에 연결되어 있는 것인 포밀페닐 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 포밀벤젠보론산 90.1을 팔라듐 촉매 존재 하에, Ar이 방향족 또는 헤테로방향족기인 디브로모아렌 90.2 1몰 당량과 커플링한다. 아릴 보로네이트와 아릴 브로마이드의 커플링하여 디아릴 화합물을 얻는 방법은 J. Tsuji의 Palladium Reagents and Catalysts, Wiley 1995, p. 218에 설명되어 있다. 상기 성분들을 팔라듐(O) 촉매 및 탄산수소나트륨 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 반응시킨다. 그 다음, 생성물 90.3을 전술한 것과 같이 (반응식 50) 디알킬 포스파이트 90.4와 커플링하여 포스포네이트 90.5를 얻는다. 예컨대, 4-포밀벤젠보론산 90.6을 2,5-디브로모티오펜 90.7과 커플링하여 페닐티오펜 생성물 90.8을 얻는다. 이어서 이 화합물을 디알킬 포스파이트 90.4와 커플링하여 티에닐 포스포네이트 90.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디브로모티오펜 90.7 대신에 다른 디브로모아렌 90.2 및/또는 다른 포밀페닐 보로네이트 90.1을 사용하여, 대응되는 생성물 90.5를 얻는다. 반응식 91은 포스포네이트 에스테르 9의 제조에 사용되는 벤질 카바메이트 43.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 반응식 87-90에 제시된 방법으로 제조되는 치환 벤즈알데하이드 91.1을 대응되는 벤질 알콜 91.2로 전환한다. 알데하이드를 환원하여 알콜을 얻는 방법은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.527ff에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-tert-부톡시 하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 실행된다. 이어서, 여기서 얻어지는 벤질 알콜을 아미노에스테르 91.3과 반응시켜 카바메이트 91.4를 얻는다. 이 반응은 이하의 반응식 98에서 설명하는 조건 하에서 수행된다. 예컨대, 상기 벤질 알콜을 카보닐디이미다졸과 반응시켜 중간체 벤질옥시카보닐 이미다졸을 생성시키고, 상기 중간체를 아미노에스테르 91.3과 반응시켜 카바메이트 91.4를 얻는다. 그 다음, 메틸 에스테르를 가수 분해하여 카복시산 43.4를 얻는다. 포스포네이트 함유 벤젠설포닐 클로라이드 20.2의 제조 방법 . 반응식 92-97은 포스포네이트 에스테르 4의 제조에 사용되는 설포닐 클로라이드 20.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 813, 및 Tet. 1965, 21, 2271에 설명된 바와 같이, 대응되는 티올을 산화하여 설폰산 및/또는 설포닐 할라이드를 얻는다, 예컨대, 반응식 63-72에 따라 제조되는 포스포네이트 함유 티올을, J. Am. Chem. Soc., 59, 811, 1937에 설명된 바와 같이 수성 유기 용액 내에서 브롬으로 산화하거나, 또는 Rec. Trav. Chim., 54, 205, 1935에 설명된 바와 같이 과산화수소로 산화하는 것에 의하여여, 또는 Tet. Let., 1963, 1131에 설명된 바와 같이 알칼리 용액 내에서 산소와 반응시키는 것에 의하여, 또는 Aust. J. Chem, 1984, 37, 2231에 설명된바와 같이 과산화칼륨을 사용하는 것에 의하여 산화하여, 대응되는 설폰산으로 변환한다. 반응식 92-96은 포스포네이트-치환 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이고, 반응식 97은 설폰산을 대응되는 설포닐 클로라이드로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 대안으로서, 생성되는 경우 중간체 티올은 반응식 97a에 설명된 바와 같이 직접 설포닐 클로라이드로 전환될 수 있다. 반응식 92는 포스포네이트기가 벤젠환에 직접 부착되어 있는 것인 다양하게 치환된 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모치환 벤젠티올 92.1이 전술한 방법에 따라 보호된다. 그 다음, 보호된 생성물 92.2를 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 92.3과 반응시켜 대응되는 포스포네이트 92.4를 얻는다. 그 다음, 티올기를 탈보호하여 티올 92.5를 얻고, 이 화합물을 산화하여 설폰산 92.6을 얻는다. 예컨대, 4-브로모벤젠티올 92.7을 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이 트리플루오로아세트산 내에서 1-아다만탄올과 반응시켜 S-아다만틸 유도체 92.8로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 바와 같이 디알킬 포스파이트 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 포스포네이트 92.9를 얻는다. Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 바와 같이, 트리플루오로아세트산 내에서 아세테이트 제2수은과 반응시켜 아다만틸기를 제거하여 티올 92.10을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 수용액 중에서 브롬과 반응시켜 설폰산 92.11을 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 92.7 대신에 다른 티올 92.1 및/또는 다른 디알킬 포스파이트 92.3을 사용하여, 대응되는 생성물 92.6을 얻는다. 반응식 93은 포스포네이트기가 알콕시기에 의하여 부착되어 있는 것인 아미노-치환 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시 아미노-치환 벤젠설폰산 93.1을 디알킬브로모알킬 포스포네이트 93.2와 반응시켜 에테르 93.3을 얻는다. 이 반응은 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 수행된다. 조 반응 생성물을 묽은 염기 수용액으로 처리하여, 생성되는 설폰 에스테르를 가수분해 함으로써, 생성물 93.3의 수율을 증가시킨다. 예컨대, 3-아미노-4-하이드록시벤젠설폰산 93.4 (Fluka)를, 탄산칼륨을 함유하는 디메틸포름아미드 내에서, J. Am Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 브로모프로필 포스포네이트 93.5와 반응시킨 다음, 물을 첨가하여 에테르 93.6을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 93.4 대신에 다른 페놀 93.1 및/또는 다른 포스포네이트 93.2를 사용하여, 대응되는 생성물 93.3을 얻는다. 반응식 94는 포스포네이트기가 아미드기에 의하여 부착되어 있는 것인 메톡실-치환 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 메톡시 아미노-치환 벤젠설폰산 94.1을 아미드의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 디알킬 카복시알킬 포스포네이트 94.2와 반응시켜 아미드 94.3을 생성시킨다. 예컨대, 3-아미노-4-메톡시벤젠설폰산 94.4 (Acros)를 디메틸포름아미드 용액 내에서 디알킬 포스포노아세트산 94.2 (Aldrich) 및 디시클로헥실 카보디이미드와 반응시켜 아미드 94.6을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 아민 94.4 대신에 다른 아민 94.1 및/또는 다른 포스포네이트 94.2를 사용하여, 대응되는 생성물 94.3을 얻는다. 반응식 95는 포스포네이트기가 포화 또는 불포화 알킬렌기에 의하여 부착되어 있는 것인 치환 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 할로-치환 벤젠설폰산 95.1을 팔라듐 촉매화 Heck 반응으로 디알킬 알케닐 포스포네이트 95.2와 커플링하여 포스포네이트 95.3을 얻는다. 임의로, 상기 생성물을 예컨대 팔라듐 촉매 하에서 촉매 수소화 반응으로 환원하여 포화 동족체 95.4를 얻는다. 예컨대, 4-아미노-3-클로로벤젠설폰산 95.5 (Acros)을, Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 481, 1998에 설명된 바와 같이, 80℃에서 N-메틸피롤리딘온 용액 내에서 디알킬 비닐포스포네이트 95.6 (Aldrich), 팔라듐(II) 클로라이드 비스(아세토니트릴), 소듐 아세테이트 및 테트라페닐포스포늄 클로라이드와 반응시켜 올레핀 생성물 95.7을 얻는다. 그 다음, 5% 팔라듐/탄소 촉매를 사용하는 촉매 수소화 반응으로 포화 동족체 95.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 클로로 화합물 95.5 대신에 다른 클로라이드 95.1 및/또는 다른 포스포네이트 95.2를 사용하여, 대응되는 생성물 95.3과 95.4를 얻는다. 반응식 96은 포스포네이트기가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 벤젠설폰산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노 카복시 치환 벤젠 티올 96.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 96.2와 커플링하여 아미드 96.3을 생성시킨다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 산화하여 대응되는 설폰산 96.4를 얻는다. 예컨대, Pharmazie, 1973, 8, 433에 설명된 방법으로 제조되는 2-아미노-5-머캅토벤조산 96.5를 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 96.6 및 디시클로헥실 카보디이미드와 반응시켜 아미드 96.7을 생성시킨다. 그 다음, 상기 생성물을 과산화수소수로 산화하여 설폰산 96.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 카복시산 96.5 대신에 다른 산 96.1 및/또는 다른 포스포네이트 96.2를 사용하여, 대응되는 생성물 96.4를 얻는다. 반응식 97은 벤젠설폰산을 대응되는 설포닐 클로라이드로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 설폰산을 설포닐 클로라이드로 전환하는 방법은 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 821에 설명되어 있다. 이와 같은 변환은 티오닐 클로라이드 또는 오산화인와 같은 시약을 사용하는 것에 의하여 실행된다. 예컨대, 반응식 97에서 보여주는 바와 같이, 전술한 것과 같이 제조되는 다양하게 치환된 포스포네이트 함유 벤젠설폰산 97.1을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 오산화인, 포스포러스 옥시 클로라이드 등으로 처리하여, 대응되는 설포닐 클로라이드 97.2를 제조한다. 반응식 97a는 티올을, 반응식 92-96에서 티올 중간체 중의 어떤 것에도 적용될 수 있는 대응되는 설포닐 클로라이드로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 상기 티올을 Synthesis 1987, 4, 409 또는 J. Med. Chem. 1980, 12, 1376에 설명된 바와 같이 산화하여 직접 설포닐 클로라이드를 얻는다. 예컨대, Greene and Wuts, 3판,7장에 설명된 바와 같이, 아민을 위한 표준 보호기를 사용하여 96.7로부터 제조된 보호된 티올 97a.1을 HC1 및 염소로 처리하여 설포닐 클로라이드 97a.2를 얻는다. 대안으로서 92.10을 동일한 조건으로 처리하여 설포닐 클로라이드 97a.3을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법 . R 4 가 형식적으로 도표 5c에 제시된 카복시산으로부터 유도되는 것인 포스포네이트 에스테르 1-4 및 포스포네이트 에스테르 5와 9는 카바메이트 결합을 갖는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky, ed., Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 반응식 98은 카바메이트 결합이 합성되는 다양한 방법을 설명하는 것이다. 반응식 98에서 보여주는 바와 같이, 카바메이트를 생성시키는 일반적인 반응에 있어서, 카비놀 98.1을, 이하에서 설명하는 바와 같이, Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등과 같은 이탈기인 활성화 유도체 98.2로 전환한다. 그 다음, 활성화 유도체 98.2를 아민 98.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 98.4를 얻는다. 반응식 98의 예 1-7은 일반적인 반응이 실행되는 방법을 설명하는 것이다. 예 8-10은 카바메이트 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 98, 예 1은 카비놀 98.1의 클로로포밀 유도체를 사용하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 약 0℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐과 반응시키거나, 또는 Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988에 설명된 바와 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 이와 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 98.6을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 98.3과 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 예컨대, 클로로포밀 화합물 98.6을 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 바와 같이 수산화나트륨 수용액 존재 하에 테트라하이드로퓨란과 같은 수-혼화성 용매 내에서 아민 98.3과 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 대안으로서, 이 반응은 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄 내에서 수행된다. 반응식 98, 예 2는 클로로포메이트 화합물 98.6을 이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 98.8을 생성시키는 것을 도시한 것이다. 그 다음, 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 98.3과 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 바와 같이 상온에서 유사한 용매 내에서, 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 수행된다. 반응식 98, 예 3은 클로로포메이트 98.6를 활성화된 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합 카보네이트 에스테르 98.10을 얻는 것을 도시한 것이다. 이 반응은 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 98에 제시된 화합물 98.19-98.24 및 이와 유사한 화합물로 구성된 군에서 선택된다. 예컨대, 상기 성분 R"OH가 하이드록시벤조트리아졸 98.19, N-하이드록시석신이미드 98.20 또는 펜타클로로페놀 98.21인 경우, Can. J. Chem., 1982, 60, 976에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실아민 존재 하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트와 하이드록실 화합물의 반응으로 혼합 카보네이트 98.10이 얻어진다. 상기 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 98.22 또는 2-하이드록시피리딘 98.23인 경우의 유사한 반응이 Syn., 1986, 303, 및 Chem Ber. 118, 468, 1985에 설명된 바와 같이 트리에틸아민 존재 하에 에테르성 용매 내에서 수행된다. 반응식 98, 예 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 98.8이 사용되는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 98.5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 98.11과 반응시켜 중간체 98.8을 제조한다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음,아실옥시이미다졸 98.8을 동일한 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 98.7를 얻는다을 얻는다. 이 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 98.7이 얻어진다. 반응식 98, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤조트리아졸 98.13을 이용하는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤조트리아졸 카보닐 클로라이드 98.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 98.13을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 바와 같이 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 것과 같이 상온 내지 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 내에서 수행된다. 반응식 98, 예 6은 카보네이트 (R"0) 2 CO 98.14를 카비놀 98.5과 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 98.15를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 시약 98.15가 하이드록시벤조트리아졸 98.19로부터 유도되는 절차는 Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있고, 시약 98.15가 N-하이드록시석신이미드 98.20으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있으머, 시약 98.15가 2-하이드록시피리딘 98.23으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1991,4251에 설명되어 있고, 시약 98.15가 4-니트로페놀 98.24로부터 유도되는 절차는 Syn. 1993, 199에 설명되어 있다. 동일한 몰수의 카비놀 ROH와 상기 카보네이트 98.14 사이의 반응은 상온에서 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 반응식 98, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 98.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 98.6을 아지드, 예컨대 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 98.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 98.7을 얻는다. 이 반응은 예컨대 Syn., 1982, 404에 설명된 바와 같이 상온에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응식 98, 예 8은 카비놀 ROH와 아민 98.17의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 98.7을 얻는다. 반응식 98, 예 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 98.18 사이의 반응에 의하여 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에서는, 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 98.7을 얻는다. 반응식 98, 예 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명되어 있는 이 절차에서는 반응물을 상온에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄 존재 하에 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 혼합한다. 일산화탄소를 통과시키고, 반응을 진행하여 카바메이트 98.7을 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR l ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환 . 반응식 1-97은 그 구조가 도표 1 및 2에 정의되어 있는 R 1 기가 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것인 일반식 R-링크-P(O)(OR l ) 2 의 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르 1-13 또는 이들의 전구체에 부착되어 있는 R 1 기는 정립된 화학적 변환을 이용하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상호 전환 반응은 반응식 99에 설명되어 있다. 반응식 99에 있어서 R기는 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 가 화합물 1-13 또는 그 전구체 중의 어느 하나에 부착되어 있는 하부 구조를 나타내는 것이다. 상기 R 1 기는 그 전구체 화합물 또는 에스테르 1-13에 있어서 이하에서 설명되는 절차를 이용하여 변경될 수 있다. 주어진 포스포네이트 변환에 적용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 99.1을 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 99.2로 전환하는 것 (반응식 99, 반응 1)은 여러 가지 방법에 의하여 달성된다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 99.1은 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 바와 같이 디아자바이시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의하여 모노에스테르 화합물 99.2로 전환된다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기 또는 알릴과 같은 알케닐기인 디에스테르 99.1을 모노에스테르 99.2로 전환하는 것은 에스테르 99.1을 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 실행된다. R 1 기 중의 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트 디에스테르 99.1은 예컨대 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 수소화 반응에 의하여 R 1 is 알킬인 모노에스테르 99.2로 전환된다. 2개의 R 1 기 모두가 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해 반응에 대하여 J. Org. Chem., 38, 3224, 1973에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 에탄올 내에서, 임의로 디아자바이시클로옥탄 존재 하에, 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinson 촉매)으로 처리하는 것에 의하여, R 1 이 알케닐인 모노에스테르 99.2로 전환된다. 포스포네이트 디에스테르 99.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 99.2를 대응되는 포스폰산 99.3으로 전환하는 것 (반응식 99, 반응 2 및 3)은, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 바와 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 실행된다. 이 반응은 상온에서 예컨대, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, 임의로 비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 99.2는 팔라듐 촉매를 이용하는 수소화 반응에 의하여, 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의하여 대응되는 포스폰산 99.3으로 전환된다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 99.2는, 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명되어 있는 절차를 이용하여, 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 수성 아세토니트릴 내에서, 또는 수성 에탄올 내에서 Wilkinson 촉매와의 반응에 의하여 포스폰산 99.3으로 전환된다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 99.1의 팔라듐 촉매화 수소화 반응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 99.1의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Am. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 99.2를, 새로 도입되는 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 99.1로 전환하는 것 (반응식 99, 반응 4)은, 기질 99.2를 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 다수의 반응에 의하여 실행된다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함하는데, 이 경우에 반응은 바람직하게는피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함하는데, 이 경우에 반응은 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 수행되며, 또는 알드리티올-2 (Aldrich)을 포함하는데, 이 경우에 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서, 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 99.2를 디에스테르 99.1로 전환하는 것은 앞의 반응식 49에서 설명한 것과 같은 Mitsonobu 반응을 이용하여 실행된다. 상기 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 99.2는, R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 모노에스테르의 반응에 의하여, 도입되는 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 99.1로 전환된다. 상기 알킬화 반응은 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차에 의하여 포스포네이트 디에스테르로 변환된다. 제 1 단계에서는 포스포네이트 모노에스테르 99.2를, Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir 편집, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 바와 같이, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR l )Cl로 전환하고, 이어서 이와 같은 방법으로 얻은 생성물 RP(O)(OR l )Cl을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 99.1을 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 를, 단지 1몰 분율의 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br을 사용하는 것을 제외하고는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR l ) 2 99.1의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스테르 RP(O)(OR 1 )(OH)로 변환한다 (반응식 99, 반응 5). 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 99.3은 알드리티올-2 (Aldrich)과 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 99.1로 변환된다 (반응식 99, 반응 6). 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 99.3은 예컨대, 약 70℃에서, 디시클로헥실카보디이미드 피리딘 용액을 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 99.1로 변환된다. 대안으로서, 포스폰산 99.3은 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 99.1로 변환된다. 포스폰산을 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서, 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스폰 에스테르 99.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 응용 가능성 . 포스포네이트 부분을 도입하는 방법에 대하여 설명된 절차 (반응식 47-97)는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 다른 화학적 기질에도 이용될 수 있다. 따라서, 포스포네이트기를 하이드록시메틸 벤조산에 도입하는 방법에 대하여 앞에서 설명된 절차 (반응식 47-51)는 포스포네이트 부분을 퀴놀린, 티오페놀, 이소부틸아민, 시클로펜틸아민, tert. 부탄올, 벤질 알콜, 페닐알라닌, 벤질아민 및 벤젠설폰산에 도입함에 있어서 적용될 수 있고, 포스포네이트 부분을 앞에서 명명된 기질에 도입하는 것에 대하여 설명된 방법 (반응식 52-97)은 포스포네이트 부분을 하이드록시메틸 벤조산 기질에 도입함에 있어서 적용될 수 있다. R 2 , R 3 또는 R 4 기에 병합된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 11-13의 제조 방법 . 반응식 1-99에 설명된 화학적 변환은, 포스포네이트 에스테르 부분이 앞에 정리되어 있는 하부 구조에 부착되어 있는 것인 화합물 1-10의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르기를 앞에 명명된 부분에 도입하는 데에 이용되는 다양한 화학적 방법들은, 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 포스포네이트 에스테르기를 화합물 COOH, R 3 C1, R 2 NH 2 에 도입하는 데에도 적용될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는, R 4a COOH, R 3a Cl 및 NH 2 R 2a 로 표시되는 포스포네이트 함유 동족체는, 전술한 절차를 이용하여 화합물 11, 12 및 13을 제조하는 데에 이용된다. 포스포네이트 함유 동족체를 이용하는 데에 필요한 절차는 화합물 R 2 NH 2 , R 3 Cl 및 R 4 COOH을 이용하는 것에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. KNI-유사 포스포네이트 프로테아제 억제제 (KNILPPI) 중간체 포스포네이트 에스테르 1-12의 제조 방법 . 중간체 포스포네이트 에스테르 1 내지 12의 구조 및 본 발명의 성분기 R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 9 , X 및 Y의 구조는 도표 1과 2에 제시되어 있다. RCOOH 성분의 구조는 도표 3a, 3b 및 3c에 제시되어 있다. R 10 R 11 NH 및 R 4 R 5 NH 성분의 구조는 각각 도표 4a 및 4b에 제시되어 있다. R 6 XCH 2 기의 구조는 도표 5에 제시되어 있다. 상기 구조의 몇 가지 특정 입체 이성질체가 도표 1-5에 제시되어 있으나, 화합물 1 내지 12를합성함에 있어서는 모든 입체 이성질체가 사용된다. 본원에서 설명되는 것과 같은 화합물 1 내지 12에 대한 이어지는 화학적 변환은 본 발명의 최종 화합물의 합성을 가능하게 한다. 중간체 화합물 1 내지 12는, 부착된 구조에 "링크"로 표시되는 다양한 연결기에 의하여 핵에 연결되어 있는 포스포네이트 부분 (R 1 O) 2 P(O)을 갖는다. 도표 6과 7은 구조 1-12에 존재하는 연결기의 예를 설명하는 것이다. 반응식 1-103은 본 발명의 중간체 포스포네이트 화합물 1-10 및 이들의 합성에 필요한 중간체 화합물의 합성법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 부분이 R 8 COOH 및 R 10 R 11 NH기에 병합되어 있는 것인 포스포네이트 에스테르 11과 12의 제조 방법 역시 이하에서 설명된다. 도표 6. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 도표 7. 골격과 포스포네이트 부분 사이의 연결기의 예 . 반응성 치환기의 보호 . 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따라, 적용되는 반응 조건에 따라, 설명된 반응 순서 이전에 보호함으로써 원하지 않는 반응으로부터 특정 반응성 치환기를 보호하고, 추후에 상기 치환기를 탈보호하는 것이 필요할 수 있다. 작용기의 보호 및 탈보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990에 설명되어 있다. 보호될 수 있는 반응성 치환기는 수반되는 반응식에 있어서 예컨대, [OH], [SH], 등으로 표시되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . 반응식 1과 2는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 1에서 보여주는 바와 같이, BOC 보호 고리형 아미노산 1.1을 아민 1.2와 반응시켜 아미드 1.3을 얻는다. Y가 CH 2 이고, R 2 와 R 3 이 H인 카복시산 1.1은 상업적으로 구입 가능하다 (Bachem). Y가 S이고, R 2 와 R 3 이 CH 3 인 카복시산 1.1의 제조 방법은 Tet. Asym., 13, 2002, 1201에 설명되어 있고, Y가 S, R 2 가 H이고, R 3 이 CH 3 인 카복시산 1.1의 제조 방법은 JP 60190795에 설명되어 있으며, Y가 S이고, R 2 와 R 3 이 H인 카복시산 1.1의 제조 방법은 EP 0574135에 설명되어 있고, Y가 CH 2 , R 2 가 H이고, R 3 이 Cl인 카복시산 1.1의 제조 방법은 EP 587311에 설명되어 있다. 카복시산 및 그 유도체로부터 아미드를 제조하는 방법은 예컨대, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 274, 및 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 972ff에 설명되어 있다. 카복시산을 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 활성화제 존재 하에, 임의로 예컨대, 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 N-하이드록시피리돈 존재 하에, 예컨대, 피리딘, DMF 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 대안으로서, 먼저 카복시산을 산염화물, 무수물, 혼합 무수물, 이미다졸리드 등과 같은 활성화 유도체로 전환하고, 이어서 이를 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아민과 반응시켜 아미드를 얻는다. 카복시산을 대응되는 산염화물로 전환하는 것은, 카복시산을 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서, 임의로 촉매량의 디메틸포름아미드 존재 하에 예컨대, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약으로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 카복시산 1.1과 아민 1.2를, 예컨대 EP 574135에 설명된 바와 같이, 디시클로헥실카보디이미드 및 N-하이드록시석신이미드 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 반응시켜 아미드 생성물 1.3을 얻는다. 그 다음, BOC 보호기를 제거하여 유리 아민 1.4를 얻는다. BOC 보호기의 제거 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 328에 설명되어 있다. 상기 탈보호 반응은 BOC 화합물을, 무수 산, 예컨대, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의하여, 또는 트리메틸실릴요오드 또는 알루미늄 클로라이드와 반응시키는 것에 의하여 실행된다. 바람직하게는, Tet. Asym., 13, 2000, 1201에 설명된 바와 같이, 화합물 1.3을 8M 메탄설폰산 아세토니트릴 용액으로 처리하는 것에 의하여 BOC 보호기를 제거하여 아민 1.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 카복시산 1.5와 반응시켜 아미드 1.6을 얻는다. 카복시산 반응물 1.5의 제조 방법은 이하에 설명되어 있다 (반응식 41,42). 이 반응은 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 아민 1.4와 카복시산 1.6을, 예컨대 EP 574135에 설명된 바와 같이, 상온에서 디시클로헥실카보디이미드 및 하이드록시벤조트리아졸 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 반응시켜 아미드 1.6을 얻는다. 그 다음, 화합물 1.3으로부터 BOC 보호기를 제거하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 생성물 1.6으로부터 BOC 보호기를 제거하여 아민 1.7을 얻는다. 바람직하게는, 예컨대 EP 574135에 설명된 바와 같이, 기질 1.6을 0℃에서 4M 염화수소 디옥산 용액으로 처리하여 BOC기를 제거하여 아민 생성물 1.7을 얻는다. 그 다음, 아민을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 1.8 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 1.9를 얻는다. 카복시산 1.8의 제조 방법은 이하의 반응식 45-49에 설명되어 있다. 아민 1.7과 카복시산 1.8 사이의 반응은 아미드 1.3과 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 1에 설명된 절차는, 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 1.9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 2는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 1.9를 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하는 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. 선행하는 반응식 및 이하의 반응식에 있어서, 다양한 치환기를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 방법은, 최종 단계에서는 물론, 합성 순서 중 편리한 단계에서 실시될 수 있다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 데에 적합한 단계의 선택은 필요한 화학적 절차 및 이들 절차에 대한 기질의 안정성을 고려한 후에 이루어진다. 치환기 R 8 CO가 도표 3c에서 보여주는 것과 같은 카복시산 C38-C49 중 하나로부터 유도되는 것인 포스포네이트 에스테르 5-12가 카바메이트 결합에 병합된다. 카바메이트기를 제조하는 다양한 방법이 이하의 반응식 102에서 설명된다. 선행하는 예 및 이하의 예에 있어서, 포스포네이트 에스테르기의 특성은 골격에 병합되기 이전 또는 이후에 화학적 변환에 의하여 변경될 수 있다. 이와 같은 변환 및 이들이 수행되는 방법은 이하 (반응식 103)에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법 . 반응식 3과 4는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 3은 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.3을 카복시산 시약 3.1과 반응시켜 아미드 생성물 3.2를 얻는 방법을 설명하는 것이다. 카복시산 시약 3.1의 제조 방법은 이하의 반응식 43과 44에 설명되어 있다. 카복시산3.1과 아민 1.3 사이의 반응은 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 아미드 생성물 3.2를 탈보호 반응시켜 BOC 치환기를 제거하여 아민 3.3을 얻는다. 이 반응은 BOC 보호기의 제거 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 아민 생성물 3.3을, 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 1.8 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 3.4를 얻는다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 3에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 3.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 4는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 3.4를 화합물 1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조 방법. 반응식 5와 6은 X가 직접 결합인 중간체 포스포네이트 에스테르 2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 5에서 보여주는 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.7을, 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 5.1또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜, 아미드 생성물 5.2를 얻는다. 카복시산 5.1의 제조 방법은 이하의 반응식 50-56에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 5에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 5.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 6은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 5.2를 화합물 2로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 2의 제조 방법 . 반응식 7과 8은 X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 7에서 보여주는 바와 같이, 반응식 3에 설명된 방법으로 제조되는 아민 3.3을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 5.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 7.1을 얻는다. 카복시산 5.1의 제조 방법은 이하의 반응식 50-56에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 7에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 7.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 8은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 7.1을 화합물 2로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조 방법 . 반응식 9와 10은 X가 직접 결합인 중간체 포스포네이트 에스테르 3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 9에서 보여주는 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.7을, 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 9.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 9.2를 얻는다. 카복시산 9.1의 제조 방법은 이하의 반응식 57-60에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 9에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 9.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 10은 A기가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 9.2를 화합물 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 3의 제조 방법 . 반응식 11과 12는 X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 3의 제조 방법을설명하는 것이다. 반응식 11에서 보여주는 바와 같이, 반응식 3에 설명된 방법으로 제조되는 아민 3.3을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 9.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 11.1을 얻는다. 카복시산 9.1의 제조 방법은 이하의 반응식 57-60에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 11에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 11.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 12는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 11.1을 화합물 3으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법. 반응식 13과 14는 X가 직접 결합인 중간체 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 13에서 보여주는 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.7을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 13.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 13.2를 얻는다. 카복시산 13.1의 제조 방법은 이하의 반응식 61-66에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 13에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인화합물 13.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 14는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 13.2를 화합물 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 4의 제조 방법 . 반응식 15와 16은 X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 15에서 보여주는 바와 같이, 반응식 3에 설명된 방법으로 제조되는 아민 3.3을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], NH 2 , Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 13.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 15.1을 얻는다. 카복시산 13.1의 제조 방법은 이하의 반응식 61-66에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 반응식 15에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 15.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 16은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 15.1을 화합물 4로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 . 반응식 17과 18은 X가 직접 결합인 중간체 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 보여주는 것이다. 반응식 17에 도시된 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.4를 카복시산 17.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 17.2를 얻는다. A기가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 카복시산 17.1의 제조 방법은 반응식 67-71에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 17.2로부터 BOC 보호기를 제거하여 아민 17.3을 얻는다. 상기 탈보호 반응은 앞의 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다. 그 다음, 여기서 얻어지는 아민 17.3을 카복시산 R 8 COOH 또는 이의 활성화 유도체 17.4와 반응시켜 아미드 17.5를얻는다. 도표 3a 및 3b에 정리되어 있는 카복시산 R 8 COOH의 경우에 이 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행되며 (반응식 1), 도표 3c에 정리되어 있는 카복시산 R 8 COOH의 경우에 이 반응은 카바메이트의 제조 방법에 대하여 이하 (반응식 102)에 설명되는 조건을 이용하여 수행된다. 반응식 17에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 17.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 18은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 17.5를 화합물 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 방법 . 반응식 19와 20은 X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 5의 제조 방법을 보여주는 것이다. 반응식 19에 도시된 바와 같이, 반응식 1에 설명된 방법으로 제조되는 아민 1.4를 카복시산 19.1 또는 이들의 활성화 유도체와 반응시켜 아미드 생성물 19.2를 얻는다. A기가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 카복시산 19.1의 제조 방법은 반응식 72-83에 설명되어 있다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 19.2로부터 BOC 보호기를 제거하여 아민 19.3을 얻는다. 상기 탈보호 반응은 앞의 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다. 그 다음, 여기서 얻어지는 아민 19.3을 카복시산 R 8 COOH 또는 이의 활성화 유도체 19.4와 반응시켜 아미드 19.4를 얻는다. 도표 3a 및 3b에 정리되어 있는 카복시산 R 8 COOH의 경우에 이 반응은 아미드 1.9의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행되며 (반응식 1), 도표 3c에 정리되어 있는 카복시산 R 8 COOH의 경우에 이 반응은 카바메이트의 제조 방법에 대하여 이하 (반응식 102)에서 설명하는 조건을 이용하여 수행된다. 반응식 19에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 19.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 20은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 19.4를 화합물 5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 6의 제조 방법 . 반응식 21과 22는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 6의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 A기가 본원에서 설명되는 것과 같은 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기인 카복시산 21.1을 아민 1.2와 반응시켜 아미드 21.2를 얻는다. 카복시산 21.1의 제조 방법은 이하의 반응식 98-101에 설명되어 있다. 이 반응은 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, BOC기의 제거 방법에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 생성물 21.2를 탈보호하여 유리 아민 21.3을 얻는다. 그 다음, 아민 21.3을, 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 조건을 이용하여, 카복시산 1.5와 반응시켜 아미드 21.4로 전환한다. 그 다음, 아미드 21.4를 탈보호하여 아민 21.5를 얻고, 후자의 화합물을 카복시산 17.4로 아실화하여 아미드 21.6을 얻는다. 반응식 21에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 21.6의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 22는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 21.6을 화합물 6으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 6의 제조 방법 . 반응식 23과 24는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 6의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 23에 제시된 이 절차에서는 반응식 21에 설명된 방법으로 제조되는 아민 21.3을 카복시산 3.1과 반응시켜 아미드 23.1을 얻는다. 이 반응은 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 반응식 1에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 화합물 21.4를 화합물 21.6으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 21에 제시된 것과 같이 탈보호 및 아실화하여, 생성물 23.1을 아미드 생성물 23.2로 전환한다. 반응식 23에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 23.2의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 24는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 23.2를 화합물 6으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 7의 제조 방법 . 반응식 25와 26은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 7의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 25에서 보여주는 바와 같이, 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 카복시산 1.1을 아민 25.1과 반응시켜 아미드 25.2를 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다. 아민 25.1의 제조 방법은 이하의 반응식 84-87에 설명되어 있다. 그 다음, 아미드 21.2를 화합물 21.6으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 21에 제시된 반응 순서를 이용하여, 아미드 생성물 25.2를 화합물 25.3으로 변환한다. 반응식 25에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 25.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 25는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 25.3을 화합물 7로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 7의 제조 방법 . 반응식 27과 28은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 7의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 27에서 보여주는 바와 같이, 전술한 절차를 이용하여, BOC 보호 아민 25.2을 탈보호하여 유리 아민 27.1을 얻는다. 그 다음, 아민 27.1을 전술한것과 같이 카복시산 3.1과 반응시켜 아미드 27.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 (반응식 23) 생성물 27.3으로 변환한다. 반응식 27에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 27.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 28은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 27.3을 화합물 7로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 8의 제조 방법 . 반응식 29와 30은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 29에서 보여주는 바와 같이, 카복시산 1.1을 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 아민 29.1과 반응시켜 아미드 29.2를 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한조건을 이용하여 수행된다. 아민 29.1의 제조 방법은 이하의 반응식 86-88에 설명되어 있다. 그 다음, 아미드 21.2를 화합물 21.6로 전환하는 방법에 대하여 반응식 21에 제시된 반응 순서를 이용하여, 아미드 생성물 29.2를 화합물 29.3으로 변환한다. 반응식 29에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 29.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 30은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 29.3을 화합물 8로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 8의 제조 방법 . 반응식 31과 32는 X가 황인 포스포네이트 에스테르 8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 31에서 보여주는 바와 같이, BOC 보호 아민 29.2를 전술한 절차를 이용하여 탈보호하여 유리 아민 31.1을 얻는다. 그 다음, 아민 31.1을 전술한 것과 같이 카복시산 3.1과 반응시켜 아미드 31.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 (반응식 23) 생성물 31.3으로 변환한다. 반응식 31에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 31.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 32는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 31.3을 화합물 8로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 9의 제조 방법 . 반응식 33과 34는 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 33에서 보여주는 바와 같이, 카복시산 1.5를치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 아민 33.1과 반응시켜 아미드 33.2를 생성시킨다. 이 반응은 반응식 1에서 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 전술한 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다. 아민 33.1의 제조 방법은 이하의 반응식 91-97에 설명되어 있다. 그 다음, 아미드 21.4를 화합물 21.6으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 21에 제시된 반응 순서를 이용하여, 아미드 생성물 33.2를 화합물 33.3으로 변환한다. 반응식 33에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 33.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 34는 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 33.3을 화합물 9로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 9의 제조 방법 . 반응식 35와 36은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 9의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 35에서 보여주는 바와 같이, 21.3을 23.2로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것 (반응식 23)과 유사한 방법으로, 아민 33.2를 35.1로 변환한다. 반응식 35에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 35.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 36은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 35.1을 화합물 9로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 중간체 10의 제조 방법 . 반응식 37과 38은 X가 직접 결합인 포스포네이트 에스테르 10의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 37에서 보여주는 바와 같이, 카복시산 1.5를 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 아민 37.1과 반응시켜 아미드 37.2를 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 수행된다. 아민 37.1의 제조 방법은 이하의 반응식 91-97에 설명되어 있다. 그 다음, 아미드 21.4를 화합물 21.6으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 21에 제시된 반응 순서를 이용하여, 아미드 생성물 37.2를 화합물 37.3으로 변환한다. 반응식 37에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 37.3의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 38은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 37.3을 화합물 10으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 10의 제조 방법 . 반응식 39와 40은 X가 황인 포스포네이트 에스테르 10의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 39에서 보여주는 바와 같이, 21.3을 23.2로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 (반응식 23), 아민 37.1을 생성물 39.1로 변환한다. 반응식 39에 설명된 절차는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체기 중의 어느 하나인 화합물 39.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 40은 A가 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 의 전구체인 화합물 39.1을 화합물 10으로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 치환기 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등을 치환기 링크-P(O)(OR l ) 2 로 전환하기 위한 절차는 이하의 반응식 45-101에 설명되어 있다. BOC 보호 아미노하이드록시 페닐부탄산 1.5의 제조 방법 . R 6 이 페닐인 부탄산 유도체 1.5의 제조 방법은, 예컨대, Tet. Asym., 2002, 13, 1201, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 887, Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 1310, J. Med. Chem., 1994, 37, 2918, J. Chem. Res., 1999, 282 및 J. Med. Chem., 1993, 36, 211에 설명되어 있다. 치환기 R 6 이 도표 5에 설명된 것과 같은 것인 동족체 1.5가 유사한 반응 순서에 따라 제조된다. 반응식 41과 42는 반응물 1.5를 제조하기 위한 두 가지 대안적인 절차를 설명하는 것이다. 반응식 41에서 보여주는 바와 같이, BOC 보호 아미노산 41.1을 대응되는 알데하이드 41.3으로 전환한다. 예컨대 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 619-627에 설명된 바와 같이, 카복시산 및 그 유도체를 대응되는 알데하이드로 전환하는 다수의 방법이 알려져 있다. 이와 같은 전환은 예컨대 J. Gen. Chem. USSR., 34, 1021, 1964에 설명된 바와 같이 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하거나 또는 예컨대 J. Org. Chem., 37, 2942, 1972에 설명된 바와 같이 알킬 보란 시약을 사용하여 카복시산을 직접 환원함으로써 실행될 수 있다. 대안으로서, 카복시산을 N-메톡시 N-메틸 아미드와 같은 아미드로 전환하고, 후자의 화합물을 예컨대 J. Med. Chem., 1994, 37, 2918에 설명된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원하여 알데하이드 41.3을 얻는다. 대안으로서, 카복시산을 대응되는 카비놀 41.2로 환원한다. 카복시산을 카비놀로 환원하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 548ff에 설명되어 있다. 상기 환원 반응은 J. Am. Chem. Soc., 92, 1637, 1970에 설명된 바와 같이 보란과 같은 환원제를 이용하여, 또는 Org. Reac., 6, 649, 1951에 설명된 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의하여 수행된다. 그 다음, 여기서 얻어지는 카비놀 41.2를 산화 반응에 의하여 알데하이드 41.3으로 전환한다. 카비놀을 대응되는 알데하이드로 산화하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.604ff에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 J. Org. Chem., 50, 262, 1985에 설명된 피리디늄 클로로크로메이트 또는 Compt. Rend. Ser. C., 267, 900, 1968에 설명된 탄산은 또는 J. Am. Chem. Soc., 87, 4214, 1965에 설명된 디메틸설폭시드/아세트산 무수물과 같은 산화제를 사용하는 것에 의하여 실행된다. 바람직하게는, 카비놀 41.2를 Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887에 설명된 바와 같이, 디메틸 설폭시드 내에서 피리딘-삼산화황으로 산화하여알데하이드 41.3으로 전환한다. 그 다음, 알데하이드 41.3을 시아노하이드린 1.4로 변환한다. 알데하이드를 대응되는 시아노하이드린으로 변환하는 것은 수성 유기 용매 혼합물 내에서 포타슘 시아나이드와 같은 알칼리 금속 시아나이드와 반응시키는 방법으로 실행된다. 바람직하게는, Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887에 설명된 바와 같이, 상기 알데하이드의 에틸 아세테이트 용액을 포타슘 시아나이드 수용액과 반응시켜 시아노하이드린 41.4를 얻는다. 임의로, J. Med. Chem., 37, 1994, 2918에 설명된 바와 같이, 상기 알데하이드의 메탄올 용액을 먼저 소듐 바이설파이트 수용액으로 처리하고, 이어서 즉석에서 생성되는 바이설파이트 부가 생성물(adduct)을 소듐 시아나이드 수용액과 반응시켜 시아노하이드린 41.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 가수 분해하여 하이드록시산 생성물 41.5를 얻는다. 상기 가수 분해 반응은 산성 조건 하에서 수행되는데, 예를 들면, 시아노하이드린 41.4를, Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887에 설명된 바와 같이 진한 염산과 디옥산의 혼합물 내에서, 임의로 J. Med. Chem., 37, 1994, 2918에 설명된 바와 같이 아니솔 존재 하에, 가열하여 하이드록시산 생성물을 얻고, 이로부터 (2S), (3S) 이성질체 41.5를 분리한다. 그 다음, 예컨대 Eur. J. Med. Chem., 35, 2000, 887에 설명된 바와 같이, 아미노산 41.5를 트리에틸아민을 함유하는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 BOC 무수물과 반응시켜 BOC 보호기를 부착한다. 대안으로서, BOC 보호 아미노하이드록시 페닐부탄산 1.5는 반응식 42에 제시된 반응 순서에 의하여 얻어진다. 이 반응 순서에서는, Tet., 1995, 51, 6397에 설명된 방법으로 제조되는 N,N-디벤질 아미노산 에스테르 42.1을 반응식 41에서 설명한 절차를 이용하여 대응되는 알데하이드 42.2로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 실릴메틸 Grignard 시약, 예컨대 이소프로폭시디메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드 42.3와 반응시켜 카비놀 생성물 42.4를 얻는다. 바람직하게는, Tet. Asym., 2002, 13, 1201에 설명된 바와 같이, 알데하이드와 약 2몰 당량의 상기 Grignard 시약을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 반응시킨다. 그 다음, 실릴 카비놀 42.4를 Tet. Asym., 2002, 13, 1201에 설명된 바와 같이 수성 암모늄 클로라이드와 반응시켜 디올 42.5를 얻는다. 그 다음, N-벤질기를 제거하여 유리 아민 42.6을 얻는다. N-벤질기의 제거 방법은 예컨대, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 365에 설명되어 있다. 벤질기는 수소 또는 수소 공여체 존재 하에서의 촉매 수소화 반응에 의하여, 암모니아 내에서 소듐과 반응시키는 것에 의하여, 트리클로로에틸 클로로포메이트로 처리하는 것에 의하여, 또는 예컨대 사산화류테늄 또는 3-클로로퍼옥시벤조산과 염화제1철을 이용하는 산화 반응에 의하여 제거된다. 바람직하게는, 상기 벤질 제거 반응은 기질 42.5를 Tet. Asym., 2002, 13, 1201에 설명된 바와 같이 약 50℃에서 5% 팔라듐/탄소 촉매 존재 하에 에탄올 내에서 수소화하여 아민 42.6을 생성시키는 방법으로 실행된다. 그 다음, 전술한 절차를 이용하여 BOC 보호기는 부착시키고, 여기서 얻어지는 생성물 42.7을 산화하여 카복시산 1.5를 얻는다. 카비놀을 산화하여 대응되는 카복시산을 얻는 방법은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 835에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 삼산화크롬 아세트산 용액, 과망간산칼륨, 사산화류테늄 또는 산화은과 같은 산화제를 이용함으로써 실행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 변환은, Tet. Asym., 2002, 13, 1201에 설명된 바와 같이, pH 6.7 포스페이트 완충액 및 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-l-옥실 존재 하에, 수성 아세토니트릴 내에서 아염소산나트륨 및 차아염소산나트륨을 이용하여 실행함으로써, 카복시산 1.5를 얻는다. BOC 보호 아미노하이드록시 아릴티오부탄산 3.1의 제조 방법 . 반응식 43과 44는 BOC 보호 아미노하이드록시 아릴티오부탄산 3.1을 제조하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 43에서 보여주는 바와 같이, J. Org. Chem., 1986, 63, 1709에 설명된 방법으로 제조되는 N,N-디벤질 세린 메틸 에스테르 43.1을 메탄설포네이트 에스테르 43.2로 전환한다. 카비놀을 J. Org. Chem., 65, 2000, 1623에 설명된 바와 같이 톨루엔 내에서 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 메실레이트 43.2를 생성시킨다. 그 다음, 후자의 화합물을 염기 존재 하에 티오페놀 R 6 SH와 반응시켜 티오에테르 43.4를 얻는다. 상기 치환 반응은 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 내에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물 내에서, 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨 등과같은 무기 염기 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, J. Org. Chem., 65, 2000, 1623에 설명된 바와 같이, 상기 반응물을 수성 수산화나트륨 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상이동 촉매 존재 하에 톨루엔 용액 내에서 혼합하여 생성물 43.4를 얻는다. 그 다음, 에스테르 생성물을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 41) 대응되는 알데하이드 43.5로 변환한다. 그 다음, 알데하이드를 반응식 41에 제시된 반응 순서를 이용하여 BOC 보호 아미노하이드록시 아릴티오부탄산 3.1으로 전환한다. 대안으로서, 반응식 44에서 보여주는 바와 같이, 알데하이드 43.5를 반응식 42에 제시된 반응 순서를 이용하여 생성물 3.1로 전환한다. 이 반응 순서의 성분 반응들은 반응식 42에서 유사한 반응에 대하여 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 포스포네이트 함유 하이드록시메틸 벤조산 1.8의 제조 방법 . 반응식 45-49는 포스포네이트 에스테르 1의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 하이드록시메틸 벤조산 1.8의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 45는 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 하이드록시메틸벤조산 반응물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모 하이드록시 메틸 벤조산 45.1을 할로겐-메틸 교환 반응시켜 유기 금속 중간체 45.2를 얻는다. 이 화합물을 클로로디알킬 포스파이트 45.3과 반응시켜 페닐포스포네이트 에스테르 45.4를 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 45.5를 얻는다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 55, 1676, 1933에 설명된 것과 같이, 3-하이드록시-2-메틸벤조산을 브롬화하여 제조되는 4-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 45.6을 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산염화물로 전환한다. 그 다음, 상기 산화물을, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,1991, pp. 268에 설명된 바와 같이, 3-메틸-3-하이드록시메틸옥세탄 45.7과 반응시켜 에스테르 45.8을 얻는다. 이 화합물을 0℃에서 보론 트리플루오라이드로 처리하여 OBO 에스테르로 알려져 있는 오르쏘에스테르 45.9로 전위 반응시킨다. 이 물질을 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 실릴화제, 예컨대 tert-부틸 클로로디메틸실란으로 처리하여 실릴 에테르 45.10을 얻는다. 기질 45.10을 부틸리튬과 반응시키는 것에 의하여 할로겐-금속 교환 반응을 수행하고, 이어서 리튬화 중간체를 클로로디알킬 포스파이트 45.3과 커플링하여 포스포네이트 45.11을 생성시킨다. 탈보호, 예컨대, Can. J. Chem., 61, 712, 1983에 설명된 바와 같이 피리딘 수용액 내에서 4-톨루엔설폰산으로 처리하여 OBO 에스테르와 실릴기 양쪽 모두를 제거함으로써, 카복시산 45.12를 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 45.6 대신에 다른 브로모 화합물 45.1을 사용하여, 대응되는 생성물 45.5를 얻는다. 반응식 46은 포스포네이트 부분이 탄소 1개의 링크에 의하여 부착된 것인 하이드록시메틸벤조산 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 디메틸 하이드록시벤조산 46.1을 브롬화제와 반응시켜 벤질 보롬화한다. 생성물 46.2를 J. Med. Chem., 1992, 35, 1371에 설명된 바와 같이 소듐 디알킬 포스파이트, 46.3과 반응시켜 벤질 브로마이드를 치환하여 포스포네이트 46.4를 얻는다. 카복실기의 탈보호로 카복시산 46.5를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Can. J. Chem., 1970, 48, 1346에 설명되어 있는 2,5-디메틸-3-하이드록시벤조산 46.6을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, 2판 1990, p.17에 설명된 바와 같이 과량의 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 에테르 에스테르 46.7을 얻는다. 이 반응은 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물 46.7을 예컨대, 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 내에서 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와 환류 반응시켜 브로모메틸 생성물 46.8을 얻는다. 이어서 이 화합물을 전술한 것과 같이 테트라하이드로퓨란 내에서 소듐 디알킬 포스파이트 46.3과 반응시켜 포스포네이트 46.9를 얻는다. 예컨대 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1974, 298에 설명된 바와 같이 메탄올 내에서 흔적량의 무기산으로 간단히 처리하는 것에 의한 탈보호로 카복시산 46.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 화합물 46.6 대신에 다른 메틸 화합물 46.1을 사용하여, 대응되는 생성물 46.5를 얻는다. 반응식 47은 포스포네이트기가 산소 또는 황 원자에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트 함유 하이드록시메틸벤조산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 하이드록시- 또는 머캅토-치환 하이드록시 메틸 벤조산 47.1을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 47.2와 반응시켜 커플링 생성물 47.3을 얻고, 이를 탈보호하여 카복시산 47.4를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 Yakugaku Zasshi 1971, 91, 257에 설명되어 있는 3,6-디하이드록시-2-메틸벤조산 47.5를 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 253에 설명된 것과 같이 디페닐디아조메탄으로 처리하여 디페닐메틸 에스테르 47.6으로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p 77에 설명된 바와 같이 예컨대, tert 부틸클로로디메틸실란과 같은 실릴화제 1 당량과 반응시켜 모노-실릴 에테르 47.7을 얻는다. 이어서 이 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 47.2와 반응시킨다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4 및 Org. React., 1992, 42, 335에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물을 얻는다. 이 절차는 Org. React., 1992, 42, 335-656에도 설명되어 있다. 이 반응으로 커플링 생성물 47.9를 얻는다. 그 다음, 예컨대 J. Chem. Soc., C, 1191, 1966에 설명된 것과 같이, 상온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 페놀성 카복시산 47.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 47.5 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 47.1을 사용하여, 대응되는 생성물 47.4를 얻는다. 반응식 48은 불포화 또는 포화 탄소 사슬에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 디알킬 알케닐포스포네이트 48.2를 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 적절하게 보호된 브로모 치환 하이드록시메틸벤조산 48.1과 커플링한다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p.503ff 및 in Acc. Chem. Res., 12,146, 1979에 설명되어 있다. 상기 아릴 브로마이드와 올레핀을테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 팔라듐(O) 촉매 또는 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 커플링한다. 생성물 48.3을 탈보호하여 포스포네이트 48.4를 얻고, 후자의 화합물을 촉매 수소화 반응시켜 포화 카복시산 48.5를 얻는다. 예컨대, WO 9218490에 설명된 방법으로 제조되는 5-브로모-3-하이드록시-2-메틸벤조산 48.6을 전술한 것과 같이 실릴 에테르 OBO 에스테르 48.7로 전환한다. 이 화합물을 전술한 조건을 이용하여, 예컨대, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 4-부텐-1-일포스포네이트 48.8과 커플링하여 생성물 48.9를 얻는다. 이 화합물을 전술한 것과 같이 탈보호, 또는 수소화/탈보호하여 각각 불포화 및 포화 생성물 48.10과 48.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 48.6 대신에 다른 브로모 화합물 48.1 및/또는 다른 포스포네이트 48.2를 사용하여, 대응되는 생성물 48.4와48.5를 얻는다. 반응식 49는 방향족환에 의하여 하이드록시메틸벤조산 부분에 연결되어 있는 포스포네이트 에스테르 의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 적절하게 보호된 브로모-치환 하이드록시메틸벤조산 49.1을, J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같이, 부틸리튬으로 금속화하고 보론화하여 대응되는 보론산 49.2로 전환한다. 상기 생성물을 디알킬 브로모페닐 포스포네이트 49.3과 Suzuki 커플링 반응시킨다. 그 다음, 생성물 49.4를 탈보호하여 디아릴 포스포네이트 생성물 49.5를 얻는다. 예컨대, 그 제조 방법이 J. Labelled. Comp. Radiopharm., 1992, 31, 175에 설명되어 있는 5-브로모-3-하이드록시벤조산으로부터 전술한 방법 (반응식 45)으로 제조되는 실릴화 OBO 에스테르 49.6을 전술한 것과 같이 보론산 49.7로 전환한다. 이 물질을, 예컨대, Palladium Reagents and Catalysts, J. Tsuji, Wiley 1995, p 218에 설명된 바와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 촉매로서 사용하여, 탄산수소나트륨 존재 하에, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모페닐 포스포네이트 49.8과 커플링하여, 디아릴 포스포네이트 49.9를 얻는다. 그 다음, 전술한 방법으로 탈보호하여 벤조산 49.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 49.6 대신에 다른 브로모 화합물49.1 및/또는 다른 포스포네이트 49.3을 사용하여, 대응되는 카복시산 생성물 49.5를 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 디메틸페녹시아세트산 5.1의 제조 방법 . 포스포네이트 에스테르 2의 제조에 사용되는, 포스포네이트 부분을 갖는 디메틸페녹시아세트산 5.1의 제조 방법이 반응식 50-56에 설명되어 있다. 반응식 50은 포스포네이트 부분을 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산이 제조될 수 있는 두 가지 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트기를 2,6-디메틸페놀 부분에 도입하고, 이어서 아세트산기를 부착하거나, 또는 포스포네이트기를 미리 제조된 2,6-디메틸페녹시아세트산 중간체에 도입할 수 있다. 첫 번째 반응 순서에서는 치환기 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체이고, 페놀성 하이드록실이 수행되는 반응에 따라 보호되거나 또는 보호되지 않은 것일 수 있는 치환 2,6-디메틸페놀 50.1을 포스포네이트 함유 화합물 50.2로 전환한다. 치환기 B를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 전환하는 방법은 반응식 46-101에 설명되어 있다. 그 다음, 포스포네이트 함유 생성물 50.2에 존재하는 보호된 페놀 하이드록시기를 이하에서 설명되는 방법을 이용하여 탈보호하여 페놀 50.3을 얻는다. 그 다음, 페놀 생성물 50.3을 2 단계 절차에 의하여 대응되는 페녹시아세트산 50.4로 변환한다. 제 1 단계에서는 상기 페놀 50.3을, R이 알킬기 또는 보호기인 브로모아세트산 50.4의 에스테르와 반응시킨다. 카복시산의 보호 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990, p. 224ff에 설명되어 있다. 페놀을 알킬화하여 페놀 에테르를 얻는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 446ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 페놀과 알킬화제를 예컨대, 디아자바이시클로노넨 (DBN) 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에, 예컨대, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 반응시킨다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 페놀 50.3과 에틸 브로모아세테이트를 예컨대 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이 환류 온도에서 탄산세슘 존재 하에 디옥산 내에서 반응시켜 에스테르 50.5를 얻는다. 그 다음, 이와 같은 방법으로 얻은 에스테르 50.5를 가수 분해하여 카복시산 50.6을 얻는다. 이 반응에 이용되는 방법은 R기의 특성에 의존한다. R이 메틸과 같은 알킬기인 경우, 가수 분해 반응은 에스테르를 수성 또는 수성 알콜성 염기로 처리하는 것에 의하여, 또는 돼지 간 에스테라제와 같은 에스테라제 효소를 사용하는 것에 의하여 수행될 수 있다. R이 보호기인 경우의 가수 분해 방법은 TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990,p. 224ff에 설명되어 있다. 바람직하게는, R이 에틸인 에스테르 생성물 50.5를 미국 특허 5914332에 설명된 바와 같이 상온에서 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과 반응시켜 카복시산 50.6으로 가수 분해한다. 대안으로서, 치환기 B가 링크-P(O)(OR l ) 2 기의 전구체인, 적당하게 치환된 2,6-디메틸페놀 50.8을 대응되는 페녹시아세트산 에스테르 50.7로 변환한다. 알킬화 반응에 이용되는 조건은 페놀 50.3을 에스테르 50.5로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사하다. 그 다음, B기를 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 변환하고, 이어서 에스테르 가수 분해하여, 페놀 에스테르 50.7을 카복시산 50.6으로 전환한다. 에스테르 50.6에 존재하는 B기는 필요한 화학적 변환의 특성에 따라 에스테르 부분을 카복시산기로 가수 분해하기 이전 또는 이후에 링크-P(O)(OR l ) 2 기로 변환될 수 있다. 반응식 51-56은 포스포네이트 에스테르기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 제시된 절차는 적당한 경우, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자의 지식에 따른 변형과 함께 페녹시아세트산 에스테르 산 50.7의 제조에도 적용될 수 있다. 반응식 51은 질소 원자를 갖는 탄소 사슬에 의하여 페놀기에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는것이다. 2,6-디메틸페놀 알데하이드 51.1과 아미노알킬 포스포네이트 에스테르 51.2 사이의 환원성 알킬화 반응에 의하여 화합물 51.4가 얻어진다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p. 421에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분 51.2와 알데하이드 성분 51.1을 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에 반응시켜 아민 생성물 51.3을 얻는다. 그 다음, 아민화 생성물 51.3을 앞에서 설명한 알킬화 및 에스테르 가수 분해 절차 (반응식 50)를 이용하여 페녹시아세트산 화합물 51.4로 전환한다. 예컨대, 동일한 몰수의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드 51.5 (Aldrich)와 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 51.6을, 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 91, 3996, 1969에 설명된 것과 같이, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산 존재 하에 반응시켜 아민 생성물 51.7를 얻는다. 그 다음, 생성물을 전술한 것과 같이 아세트산 51.8로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 알데하이드 51.5 대신에 다른 알데하이드 51.1 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 51.2를 사용하여, 대응되는 생성물 51.4를 얻는다. 반응식 52는 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 연결되어 있는 포스포네이트기를 갖는 2,6-디메틸페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 임의로 보호된 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 52.1을 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐 포스포네이트 52.2와 커플링한다. Heck 반응에 의한아릴 브로마이드와 올레핀의 커플링은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 팔라듐(O) 또는 팔라듐 (2) 촉매 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 커플링한다. 커플링 반응에 이어서, 생성물 52.3을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 50) 대응되는 페녹시아세트산 52.4로 전환한다. 대안으로서, 상기 올레핀 생성물 52.3을 환원하여 포화 2,6-디메틸페놀 유도체 52.5를 얻는다. 탄소-탄소 이중 결합의 환원 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 6에 설명되어 있다. 이 방법은 촉매 환원, 또는 예컨대, 디보란 또는 디이미드를 사용하는 화학적 환원을 포함한다. 환원 반응에 이어서, 생성물 52.5를 전술한 것과 같이 (반응식 50) 대응되는 페녹시아세트산 52.6으로 전환한다. 예컨대, Can. J.Chem., 1983, 61, 1045에 설명된 방법으로 제조되는 3-브로모-2,6-디메틸페놀 52.7을, TW Greene과 PG M Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis,, Wiley, 2판 1990 p. 77에 설명된 것과 같이, 클로로-tert-부틸디메틸실란 및 이미다졸과 같은 염기와 반응시켜 tert-부틸디메틸실릴 에테르 52.8로 전환한다. 생성물 52.8을 약 60℃에서 약 3 mol%의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 동일한 몰수의 디알킬 알릴 포스포네이트 52.9, 예컨대 디에틸 알릴포스포네이트 (Aldrich)와 반응시켜 커플링 생성물 52.10을 생성시킨다. 예컨대 에테르 52.10을, J. Am. Chem., Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 바와 같이, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액으로 처리하는 것에 의하여 실릴기를 제거하여 페놀 52.11을 얻는다. 이 화합물을 앞에서 설명한 절차 (반응식 50)를 이용하여 대응되는 페녹시아세트산 52.12로 전환한다. 대안으로서, 불포화 화합물 52.11을, 예컨대, RN Rylander의 Hydrogenation Methods, Academic Press, 1985, 2장에 설명된 것과 같이, 메탄올과 같은 알콜 용매 내에서 5% 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 촉매 수소화 반응으로 환원시켜 포화 동족체 52.13을 얻는다. 이 화합물을 앞에서 설명한 절차 (반응식 50)를 이용하여 대응되는 페녹시아세트산 52.14로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모-2,6-디메틸페놀 52.7 대신에 다른 브로모페놀 52.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 52.2를 사용하여, 대응되는 생성물 52.4 및 52.6을 얻는다. 반응식 53은 포스포네이트기가 카보사이클환에 의하여 2,6-디메틸페녹시 부분에 부착되어 있는 것인 포스포네이트 함유 2,6-디메틸페녹시아세트산 53.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 53.2를 반응식 50에 설명된 절차를 이용하여 대응되는 2,6- 디메틸페녹시아세트산 에스테르 53.3으로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 n이 1 또는 2인 시클로알켄온 53.4와 반응시킨다. 상기 커플링 반응은 불포화 포스포네이트 52.3 (반응식 52)의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 53.5를 포스포네이트 52.3의 환원 방법 (반응식 52)에 대하여 앞에서 설명한 것과 같이 촉매 환원하여 치환된 시클로알칸온 53.6을 얻는다. 그 다음, 상기 케톤을, J. Org. Chem., 61, 3849, 1996에 설명된 바와 같이, 디알킬 2-아미노알킬포스포네이트 53.7 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와의 반응으로 환원성 아민화하여 아민 포스포네이트 53.8을 얻는다. 상기 환원성 아민화 반응은 아민 51.3의 제조 방법 (반응식 51)에 대하여 설명한 것과 동일한 조건 하에서 수행된다. 여기서 얻어지는 에스테르 53.8을 전술한 것과 같이 가수 분해하여 페녹시아세트산 53.1을 얻는다. 예컨대, 4-브로모-2,6-디메틸페놀 53.9 (Aldrich)를 전술한 것과 같이 페녹시 에스테르 53.10으로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 약 60℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 트리에틸아민 존재 하에 디메틸포름아미드 용액 내에서 시클로헥센온 53.11과 커플링하여 시클로헥센온 53.12를 얻는다. 그 다음, 상기 엔온(enone)을, 5% 팔라듐/탄소를 촉매로 사용하는 촉매 수소화 반응에 의하여, 포화 케톤 53.13으로 환원한다. 그 다음, 상기 포화 케톤을 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에, J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명된 방법으로 제조되는, 동일한 몰수의 디알킬 아미노에틸포스포네이트 53.14와 반응시켜 아민 53.15를 얻는다. 이어서, 상온에서 수성 메탄올 내에서 수산화리튬을 사용하는 가수 분해로 아세트산 53.16을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모-2,6-디메틸페놀 53.9 대신에 다른 브로모-치환 2,6-디메틸페놀 53.2 및/또는 다른 시클로알켄온 53.4 및/또는 다른 디알킬아미노알킬포스포네이트 53.7을 사용하여, 대응되는 생성물 53.1을 얻는다. 반응식 54는 헤테로 원자 및 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다.상기 화합물은, 임의로 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노-치환 2,6-디메틸페놀 54.1을, 예컨대, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨과 같은 요오드 존재 하에, 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 54.2와 반응시키는 알킬화 반응에 의하여 얻어진다. 이 반응은 상온 내지 약 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 상기 알킬화 반응의 생성물 54.3을 전술한 것과 같이 (반응식 50) 페녹시아세트산 54.4로 전환한다. 예컨대, EP 482342에 설명된 방법으로 제조되는 2,6-디메틸-4-머캅토페놀 54.5를 약 60℃에서 약 5 몰 당량의 탄산칼륨 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서, 그 제조 방법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는, 동일한 몰수의 디알킬 브로모부틸 포스포네이트 54.6과 반응시켜 티오에테르 생성물 54.7을 얻는다. 이 화합물을 앞에서 설명한 절차 (반응식 50)를 이용하여 대응되는 페녹시아세트산 54.8로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,6-디메틸-4-머캅토페놀 54.5 대신에 다른 하이드록시, 티오 또는 아미노페놀 54.1 및/또는 다른 디알킬브로모알킬 포스포네이트 54.2를 사용하여, 대응되는 생성물 54.4를 얻는다. 반응식 55는 방향족 또는 헤테로방향족기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르기를 갖는 2,6-디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 임의로 보호된 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 2.6-디메틸페놀 55.1을 염기 조건 하에서, 비스(할로메틸) 아릴 또는 헤테로아릴 화합물55.2와 반응시킨다. 동일한 몰수의 상기 페놀과 할로메틸 화합물을 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 반응시켜 에테르, 티오에테르 또는 아미노 생성물 55.3을 얻는다. 그 다음, 생성물 55.3을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 50) 페녹시아세트산 에스테르 55.4로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 100℃에서 트리알킬포스파이트 55.5와 Arbuzov 반응시켜 포스포네이트 에스테르 55.6을 얻는다. Arbuzov 반응에 의한 포스포네이트의 제조 방법은 예컨대, Handb. Organophosphorus Chem., 1992, 115에 설명되어 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 생성물 55.6을, 전술한 절차를 이용하여 (반응식 50) 에스테르 부분을 가수 분해함으로써, 아세트산 55.7로 전환한다. 예컨대, 4-하이드록시-2,6-디메틸페놀 55.8 (Aldrich)을, 그 제조 방법이 Eur. J. Inorg. Chem., 1998, 2, 163에 설명되어 있는 3,5-비스(클로로메틸) 피리딘 1몰 당량과 반응시켜, 에테르 55.10을 얻는다. 이 반응은 상온에서 5몰 당량의 탄산칼륨 존재 하에 아세토니트릴 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물 55.10을 전술한 절차를 이용하여 (반응식 50) 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 페녹시아세트산 에스테르 55.11를 얻는다. 이 생성물을 100℃에서 3몰 당량의 트리에틸 포스파이트 55.12와 함께 3 시간 동안 가열하여 포스포네이트 에스테르 55.13을 얻는다. 그 다음, 전술한 것과 같이, 예컨대 수성 에탄올 내에서 수산화리튬과 반응시킴으로써 아세트산 에스테르 부분을 가수 분해하여 페녹시아세트산 55.14를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 비스(클로로메틸) 피리딘 55.9 대신에 다른 비스(할로메틸) 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 55.2 및/또는 다른 하이드록시, 머캅토 또는 아미노-치환 2,6-디메틸페놀 55.1 및/또는 다른 트리알킬 포스파이트 55.5를 사용하여, 대응되는 생성물 55.7을 얻는다. 반응식 56은 아미드기에 의하여 부착된 포스포네이트기를 갖는 디메틸페녹시아세트산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카복시 치환 2,6-디메틸페놀 56.1을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 56.2와 반응시켜 아미드 생성물 56.3을 얻는다. 아미드 생성 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 그 다음, 생성물 56.3을 전술한 것과 같이 (반응식 50) 페녹시아세트산 56.4로 변환한다. 예컨대, 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 56.5 (Aldrich)를 디시클로헥실카보디이미드 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 2000, 65, 676에 설명되어 있는 디알킬 아미노에틸포스포네이트 56.6과 반응시켜 아미드 56.7을 생성시킨다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 것과 같이 (반응식 50) 대응되는 페녹시아세트산 56.8로 변환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조산 56.5 대신에 다른 카복시-치환 2,6-디메틸페놀 56.1 및/또는 다른 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 56.2를 사용하여, 대응되는 생성물 56.4를 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 퀴놀린 2-카복시산 9.1의 제조 방법 . 포스포네이트 에스테르 3의 제조 방법에 대하여 반응식 9-12에서 설명된 반응 순서는 치환기 A가 링크-P(O)(OR l ) 2 기 또는 [OH], [SH] Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 퀴놀린-2-카복시산 반응물 9.1을 사용한다. 다수의 적합하게 치환된 퀴놀린-2-카복시산이 상업적으로 구입 가능하거나 또는 화학 문헌에 설명되어 있다. 예컨대, 6-하이드록시, 6-아미노 및 6-브로모퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 각각 DE 3004370, J. Het. Chem., 1989, 26, 929 및 J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에 설명되어 있고, 7-아미노퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법은 J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 620에 설명되어 있다. 적합하게 치환된 퀴놀린-2-카복시산은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 절차에 의하여 제조될 수도 있다. 다양하게 치환된 퀴놀린의 합성법은 예컨대, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 32, G. Jones, ed., Wiley, 1977, p 93ff에 설명되어 있다. 퀴놀린-2-카복시산은 Chemistry ofHeterocyclic Compounds, Vol. 4, RC Elderfield, ed., Wiley, 1952, p. 204에 설명되어 있는 Friedlander 반응에 의하여 제조될 수 있다. 반응식 57은 Friedlander 반응과, 이로부터 얻어지는 생성물을 추가로 변환하는 것에 의하여 퀴놀린-2-카복시산을 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는 치환 2-아미노벤즈알데하이드 57.1을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 알킬 피루베이트 에스테르 57.2와 반응시켜 치환 퀴놀린-2-카복실산 에스테르 57.3을 얻는다. 그 다음, 예컨대 염기 수용액을 이용하는 것에 의한 에스테르의 가수 분해로 대응되는 카복시산 57.4를 얻는다. X가 NH 2 인 카복시산 생성물 57.4는 추가로 Z가 OH, SH 또는 Br인 대응되는 화합물 57.6으로 변환될 수 있다. 후자의 변환은 디아조화 반응에 의하여 실행된다. 방향족 아민을 디아조화 반응에 의하여 대응되는 페놀 및 브로마이드로 전환하는 방법은 각각 Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, pages 167 및 94에 설명되어 있고, 아민을 대응되는 티올로 전환하는 방법은 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명되어 있다. 아민을 먼저 아질산과 반응시켜 디아조늄염으로 전환한다. 그 다음, 디아조늄염, 바람직하게는 디아조늄 테트라플루오로보레이트을, 예컨대 SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 83에 설명된 바와 같이, 수용액 중에서 가열하여 대응되는 페놀 57.6, Y = OH를 얻는다. 대안으로서, 상기 디아조늄염을, SR Sandler와 W. Karo의 Organic Functional Group Preparations, Academic Press, 1968, p. 138에 설명된 바와 같이, 수용액중에서 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 반응시켜 대응되는 브로모 화합물, 57.6, Y = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트를, Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 바와 같이, 아세토니트릴 용액 내에서 설프하이드릴 이온 교환 수지와 반응시켜 티올 57.6, Y = SH를 얻는다. 임의로, 상기 디아조화 반응을 카복시산 57.5 대신에 카복실산 에스테르 57.3에 대하여 수행할 수도 있다. 예컨대, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 57.7 (Apin Chemicals)을 피페리딘과 같은 염기 존재 하에 메탄올 내에서 1몰 당량의 메틸 피루베이트 57.2와 반응시켜 메틸-7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 57.8을 얻는다. 그 다음, 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하여 상기 생성물의 염기성 가수 분해하여 카복시산 57.9를 얻는다. 그 다음, 상기 아미노-치환 카복시산을 아질산나트륨 및 테트라플루오로보론산과 반응시켜 디아조늄 테트라플루오로보레이트 57.10으로 전환한다. 상기 디아조늄염을 수용액 중에서 가열하여 7-하이드록시퀴놀린-2-카복시산, 57.11, Z = OH를 얻는다. 대안으로서, 상기 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 수성 유기 용액 내에서 1몰 당량의 브롬화 제1구리 및 리튬 브로마이드와 함께 가열하여 7-브로모퀴놀린-2-카복시산 57.11, Z = Br을 얻는다. 대안으로서, 디아조늄 테트라플루오로보레이트 57.10을 Sulfur Lett., 2000, 24, 123에 설명된 것과 같이 아세토니트릴 용액 내에서 설프하이드릴형 of 이온 교환 수지와 반응시켜 7-머캅토퀴놀린-2-카복시산 57.11, Z = SH를 제조한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 2,4-디아미노벤즈알데하이드 57.7 대신에 다른아미노벤즈알데하이드 57.1을 사용하여, 대응되는 아미노, 하이드록시, 브로모 또는 머캅토치환퀴놀린-2-카복시산 57.6을 얻는다. 이어서, 다양하게 치환된 퀴놀린 카복시산과 에스테르가 본원에서 설명되는 것과 같이 (반응식 58-60) 포스포네이트 함유 유도체로 변환될 수 있다. 반응식 58은 산소 또는 황 원자에 의하여 퀴놀린환에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노-치환퀴놀린-2-카복실레이트 에스테르 58.1이 전술한 것과 같은 (반응식 57) 디아조화 반응 절차를 거쳐 대응되는 페놀 또는 티올 58.2로 변환된다. 그 다음, 후자의 화합물을 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 58.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 58.4를 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p. 153-4에 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 58.4를 얻는다. 그 다음, 예컨대 수성 메탄올 내에서 1몰 당량의 수산화리튬을 사용하는 에스테르기의 염기성 가수 분해로 카복시산 58.5를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 적절하게 보호된 아미노산 유도체 58.6과 커플링하여 아미드 58.7을 얻는다. 이 반응은 아미드 1.6의 제조 방법 (반응식 1)에 대하여 앞에서 설명한 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 에스테르 보호기를제거하여 카복시산 58.8을 얻는다. 예컨대, J. Het. Chem., 1989, 26, 929에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 58.9를 전술한 디아조화 반응 절차에 따라 메틸 6-머캅토퀴놀린-2-카복실레이트 58.10으로 전환한다. 이 물질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 58.11 (Aldrich)와 반응시켜 티오에테르 58.12를 얻는다. 그 다음, 염기성 가수 분해로 카복시산 58.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 58.16으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 6-아미노-2-퀴놀린 카복실레이트 58.9 대신에 다른 아미노퀴놀린 카복실산 에스테르 58.10 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 58.3을 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 58.8을 얻는다. 반응식 59는 포화 또는 불포화 탄소 사슬에 의하여 퀴놀린환에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르를 갖는 퀴놀린-2-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는 브로모-치환 퀴놀린 카복실산 에스테르 59.1을 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 디알킬 알케닐포스포네이트 59.2와 커플링한다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Plenum, 2001, p. 503ff에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 팔라듐(O) 촉매 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에, 및임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 커플링한다. 브로모 화합물 59.1과 올레핀 59.2의 Heck 커플링으로 올레핀 에스테르 59.3을 얻는다. 그 다음, 예컨대 수성 메탄올 내에서 수산화리튬과 반응시키는 것에 의한, 또는 돼지 간 에스테라제로 처리하는 것에 의한 가수 분해로 카복시산 59.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 동족체 59.5로 변환한다. 임의로, 불포화 카복시산 59.4를 환원하여 포화 동족체 59.6을 얻는다. 상기 환원 반응은 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 5에 설명된 바와 같이 예컨대 디이미드 또는 디보란을 사용하여 화학적으로, 또는 촉매적으로 실행될 수 있다. 그 다음, 생성물 59.6을 전술한 것과 같이 (반응식 58) 아미노산 유도체 59.7로 전환한다. 예컨대, J. Labelled Comp. Radiopharm., 1998, 41, 1103에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-브로모퀴놀린-2-카복실레이트 59.8을 60℃에서 2 mol%의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 디알킬 비닐포스포네이트 59.9 (Aldrich)와 반응시켜 커플링 생성물 59.10을 얻는다. 그 다음, 생성물을 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기와 반응시켜 카복시산 59.11을 생성시킨다. Angew. Chem. Int. Ed., 4,271, 1965에 설명된 바와 같이 디에틸 아조디카복실레이트의 염기성 가수 분해로 제조되는 디이미드와 후자의 화합물을 반응시켜 포화 생성물 59.12를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 59.13으로 전환한다. 불포화 생성물 59.11을 유사하게 동족체 59.14로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 메틸 6-브로모-2퀴놀린카복실레이트 59.8 대신에 다른 브로모퀴놀린 카복실산 에스테르 59.15 및/또는 다른 디알킬 알케닐포스포네이트 59.2를 사용하여, 대응되는 포스포네이트 에스테르 생성물 59.5와 59.7을 얻는다. 반응식 60은 포스포네이트기가 질소 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 퀴놀린-2-카복시산 유도체 60.5의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에 있어서, 메틸 아미노퀴놀린-2-카복실레이트 60.1을 환원성 아민화 반응 조건 하에서 포스포네이트 알데하이드 60.2와 반응시켜 아미노알킬 생성물 60.3을 얻는다. 환원성 아민화 반응에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p 421, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 269에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 것과 같이, 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 및 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 그 다음, 에스테르 생성물 60.3을 가수 분해하여 유리 카복시산 60.4를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 60.5로 전환한다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 620에 설명된 방법으로 제조되는 메틸 7-아미노퀴놀린-2-카복실레이트 60.6을 소듐 보로하이드라이드 존재 하에 메탄올 용액 내에서 디알킬포밀메틸포스포네이트 60.7 (Aurora)과 반응시켜 알킬화 생성물 60.8을 얻는다. 그 다음, 에스테르를 전술한 것과 같이 가수 분해하여 카복시산 60.9를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 것과 같이 아미노산 유도체 60.10으로 전환한다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포밀메틸 포스포네이트 60.7 대신에 다른 포밀알킬 포스포네이트 60.2 및/또는 다른아미노퀴놀린 60.1를 사용하여, 대응되는 생성물 60.5를 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체 13.1의 제조 방법 . 반응식 61-65는 중간체 포스포네이트 에스테르 4의 제조에 사용되는 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체 13.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 다수의 치환된 5-하이드록시이소퀴놀린이 상업적으로 구입 가능하거나 또는 그 합성법이 문헌에 설명되어 있다. 치환된 5-하이드록시이소퀴놀린의 합성법은 예컨대, Heterocyclic Compounds, Vol. 38, Part 3, BM Coppola, HF Schuster, eds., Wiley. 1995, p. 2290 및 TL Gilchrist, Longman의 Heterocyclic Chemistry, 1992, p. 162ff에 설명되어 있다. 반응식 61은 치환된 5-하이드록시이소퀴놀린의 제조 방법을 설명하는 것이다. 방법 1에 제시된 바와 같이, 다양하게 치환된 3-하이드록시벤즈알데하이드 또는 3-하이드록시페닐 케톤 61.1을, Pomeranz-Fritsch 반응으로 알려져 있는 절차에 따라, 치환 또는 비치환 2,2-디알콕시에틸아민 61.2와 반응시킨다. 상기 반응물을톨루엔과 같은 탄화수소 용매 내에서 환류 온도에서 등비 조건(azeotropic)으로 물을 제거하면서 결합시켜 이민 생성물 61.3을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 예컨대 TL Gilchrist, Longman의 Heterocycic Chemistry, 1992, p. 164에 설명된 것과 같이 산 촉매 고리화 반응시켜 치환된 5-하이드록시이소퀴놀린 61.4를 얻는다. 반응식 61, 방법 2는 대응되는 아미노 치환 화합물로부터 다양하게 치환된 5-하이드록시이소퀴놀린을 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 아미노 치환 5-하이드록시이소퀴놀린 61.5를 앞의 반응식 57에 설명된 조건을 이용하여 디아조화 반응시켜 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다. 그 다음, 상기 디아조늄염을 전술한 바와 같이, 대응되는 하이드록시, 머캅토 또는 할로 유도체 61.7로 전환한다. 반응식 62는 이소퀴놀리닐-5-옥시아세트산 62.2의 제조 방법 및 이 화합물을 대응되는 아미노산 유도체 13.1로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 치환기 A가 본원에서 설명되는 것과 같은 링크-P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], [NH 2 ], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 5-하이드록시이소퀴놀린 기질 62.1을 대응되는 아릴옥시아세트산 62.2로 전환한다. 이와 같은 변환에 이용되는 절차는 2,6-디메톡시페놀 유도체를 대응되는 페녹시아세트산으로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명된 것 (반응식 50)과 동일하다. 그 다음, 생성물 62.2를 전술한 바와 같이 (반응식 57) 아미노산 유도체 13.1로 변환한다. 반응식 63-65는 포스포네이트 치환기를 갖는 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 퀴놀리놀 생성물을 전술한 바와 같이 아미노산 유도체 13.1의 동족체로 전환한다. 반응식 63은 포스포네이트 치환기가 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 것인 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 아미노 치환 5-하이드록시이소퀴놀린 63.1을 디알킬 카복시알킬 포스포네이트 63.2와 반응시켜 아미드 63.3을 얻는다. 상기 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 바와 같이 실행된다. 예로서, 그 제조 방법이 Syn. Comm., 1986, 16, 1557에 설명되어 있는 8-아미노-5-하이드록시이소퀴놀린 63.4를 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 2-카복시에틸 포스포네이트 63.5 (Epsilon) 및 디시클로헥실 카보디이미드와 반응시켜 아미드 63.6을 생성시킨다. 동일한 절차를 이용하여, 8-아미노 퀴놀리놀 63.4 대신에 다른 아미노퀴놀리놀 63.1 및/또는 다른 디알킬 카복시알킬 포스포네이트 63.2를 사용하여, 대응되는 생성물 63.3을 얻는다. 반응식 64는 포스포네이트 치환기가 탄소 링크 또는 탄소와 헤테로 원자 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 메틸-치환 5-하이드록시이소퀴놀린 64.1을 보호하고, 생성물 64.2를 Chem. Rev., 63, 21, 1963에 설명된 것과 같은 자유 라디칼 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 유도체 64.3을 얻는다.후자의 화합물을 반응식 55에 설명된 것과 같이 Arbuzov 반응 조건 하에서 트리알킬 포스파이트 (R 1 O) 3 P와 반응시켜 포스포네이트 64.4를 얻고, 이를 탈보호하여 페놀 64.5를 얻는다. 대안으로서, 보호된 브로모메틸 유도체 64.3을 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노 치환 알킬 포스포네이트 64.6과 반응시켜 알킬화 생성물 64.7을 얻는다. 상기 치환 반응은, X가 0인 기질의 경우 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기 존재 하에, X가 S 또는 N인 기질의 경우 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물 64.7로부터 보호기를 제거하여 페놀 생성물 64.8을 얻는다. 예로서, J. Med. Chem., 1968, 11, 700에 설명된 방법으로 제조되는 5-하이드록시-1-메틸이소퀴놀린 64.9를 피리딘 내에서 아세트산 무수물과 반응시켜 5-아세톡시-1-메틸이소퀴놀린 64.10을 얻는다. 후자의 화합물을 에틸 아세테이트 내에서 N-브로모석신이미드와 환류 반응시켜 5-아세톡시-1-브로모메틸이소퀴놀린 64.11을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 120℃에서 5몰 당량의 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 포스포네이트 생성물 64.12를 얻는다. J. Am.. Chem. Soc., 93, 746, 1971에 설명된 것과 같이 수성 메탄올 내에서 탄산수소나트륨과 반응시켜 아세톡시기를 가수 분해하여 페놀 64.13을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 5-하이드록시-1-메틸이소퀴놀린 64.9 대신에 다른 하이드록시메틸이소퀴놀린 64.1을 사용하여, 대응되는 생성물 64.5를 얻는다. 반응식 64의 방법의 추가적인 예로서, 예 2에 제시된 바와 같이, J. Med. Chem., 1998, 41, 4062에 설명된 방법으로 제조되는 5-하이드록시-3-메틸이소퀴놀린 64.14를 디클로로메탄 내에서 1몰 당량의 tert. 부틸 클로로디메틸실란 및 이미다졸과 반응시켜 실릴 에테르 64.15를 얻는다. 상기 생성물을 전술한 바와 같이 브롬화하여 3-브로모메틸-5-tert. 부틸디메틸실릴옥시이소퀴놀린 64.16을 얻는다. 그 다음, 상기 브로모메틸 화합물을 60℃에서 디메틸포름아미드 내에서 Zh. Obschei. Khim, 1973, 43, 2364에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 머캅토에틸 포스포네이트 64.17 1몰 당량 및 탄산칼륨과 반응시켜 티오에테르 생성물 64.18을 얻고, 이를 예컨대 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 페놀 64.19를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 5-하이드록시-3-메틸이소퀴놀린 64.11 대신에 다른 하이드록시메틸이소퀴놀린 64.1 및/또는 다른 헤테로 치환 알킬 포스포네이트 64.6을 사용하여, 대응되는 생성물 64.8을 얻는다. 반응식 65는 헤테로 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 5-하이드록시이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 5-하이드록시이소퀴놀린-1-온 65.1 (Acros)의 페놀 하이드록실기를 보호한다. 페놀 하이드록실기의 보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 143ff에 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 65.2를 예컨대 Heterocyclic Compounds, Vol. 38, Part2, EM Coppola, HF Schuster, eds., Wiley, 1995, p. 13ff에 설명된 것과 같이 포스포러스 옥시브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 브로모 동족체 65.3으로 전환한다. 그 다음, 상기 브로모 화합물을 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노 치환 알킬 포스포네이트 65.4와 반응시켜 치환 생성물 65.5를 얻는다. TL Gilchrist, Longman의 Heterocyclic Chemistry, 1992, p. 165에 설명되어 있는 것과 같이, 2-할로이소퀴놀린과 친핵체의 치환 반응으로 에테르, 티오에테르 및 아민을 생성시킨다. 이 반응은 소듐 하이드라이드 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드, 톨루엔 등과 같은 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 페놀 하이드록실기를 탈보호하여 페놀 65.6을 얻는다. 예로서, 5-하이드록시이소퀴놀린-1-온 65.1을 피리딘 내에서 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시켜 에스테르 65.7을 얻는다. 후자의 화합물을 환류되는 톨루엔 내에서 포스포러스 옥시브로마이드로 처리하여 5-벤조일옥시-1-브로모이소퀴놀린 65.8을 생성시킨다. 이 물질을 테트라하이드로퓨란 내에서, Zh. Obschei, Khim, 1974, 44, 1834에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 65.9 및 소듐 하이드라이드와 반응시켜 에테르 생성물 65.10을 제조한다. 예컨대, 수성 알콜성 탄산수소나트륨과 반응시키는 것에 의한 탈보호로 페놀 65.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 3-하이드록시프로필 포스포네이트 65.9 대신에 다른 디알킬 하이드록시, 머캅토 또는 아미노 치환 알킬 포스포네이트 65.4를 사용하여, 대응되는 생성물 65.6을 얻는다. 반응식 66은 포스포네이트 치환기가 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 것인 5-하이드록시이소퀴놀린의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모 치환 5-하이드록시이소퀴놀린 66.1을 전술한 바와 같이 보호한다. 생성물 66.2를 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 알케닐 포스포네이트 66.3과 커플링한다. 아릴 브로마이드와 알켄의 커플링 반응은 앞에 (반응식 52) 설명되어 있다. 그 다음, 생성물 66.4를 탈보호하여 페놀 66.5를 얻는다. 임의로, 상기 화합물 66.5를 디이미드 또는 디보란으로 처리하는 것에 의하여 환원하여 포화 동족체 66.6을 얻는다. 예로서, 5-하이드록시이소퀴놀린 66.7을 사염화탄소 내에서 브롬과 반응시켜 8-브로모-5-하이드록시이소퀴놀린 66.8을 얻는다. 상기 생성물을 피리딘 내에서 아세트산 무수물과 반응시켜 5-아세톡시-8-브로모이소퀴놀린 66.9를 얻는다. 후자의 화합물을 60℃에서 약 3 mol%의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 트리에틸아민 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 디알킬 프로페닐 포스포네이트 66.10 (Aldrich)과 커플링하여 커플링 생성물 66.11을 생성시킨다. 그 다음, J. Chem. Soc., 2137, 1964에 설명된 것과 같이, 묽은 수성 메탄올성 암모니아와 반응시키는 것에 의하여 아세틸 보호기를 제거하여 페놀 66.12를 얻는다. 임의로 상기 생성물을 환원하여 포화 동족체 66.13을 얻는다. 상기 환원 반응은 예컨대 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 5에 설명된 것과 같이 디이미드 또는 디보란을 사용함으로써 화학적으로, 또는 촉매적으로 수행될 수 있다. 위와 같은 절차를 이용하여, 8-브로모-5-하이드록시이소퀴놀린 66.8 대신에 다른 브로모 치환 5-하이드록시이소퀴놀린 66.1 및/또는 다른 디알킬 알케닐 포스포네이트 66.3을 사용하여, 대응되는 생성물 66.5 및 66.6을 얻는다. 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체 17.1의 제조 방법. 반응식 67-71은 중간체 포스포네이트 에스테르 5의 제조에 사용되는 포스포네이트 함유 페닐알리닌 유도체 17.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 67은 헤테로 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알라닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 하이드록시 또는 머캅토 치환 페닐알리닌 유도체 67.1의 알킬화 또는 축합 반응에 의하여 얻어진다. 이 절차에서는 하이드록시 또는 머캅토 치환 페닐알리닌을 벤질 에스테르 67.2로 전환한다. 카복시산을 에스테르로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989,p 966에 설명되어 있다. 이와 같은 전환은 카복시산과 벤질 알콜 사이의 산 촉매 반응에 의하여, 또는 카복시산과 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 클로라이드 사이의 염기 촉매 반응에 의하여 실행될 수 있다. 그 다음, 벤질 에스테르 67.2에 존재하는 하이드록실 또는 머캅토 치환기를 보호한다. 페놀과 티올의 보호 방법은 각각 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p 10, p 277에 설명되어 있다. 예컨대, 페놀 및 티오페놀을 위한 적당한 보호기는 tert-부틸디메틸실릴 또는 tert-부틸디페닐실릴을 포함한다. 티오페놀은 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 289에 설명된 것과 같이 S-아다만틸기로 보호될 수도 있다. 그 다음, 보호된 하이드록시 또는 머캅토 에스테르 67.3을 BOC 유도체 67.4로 전환한다. 그 다음, 0 또는 S 치환기에 존재하는 보호기를 제거한다. 0 또는 S 보호기의 제거 방법은 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p10, p277에 설명되어 있다. 예컨대, 실릴 보호기는 J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 것과 같이, 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등으로 처리하는 것에 의하여 제거된다. S-아다만틸기는 Chem. Pharm. Bull., 26, 1576, 1978에 설명된 것과 같이 아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은으로 처리하는 것에 의하여 제거될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는 페놀 또는 티오페놀 67.5를 다양한 조건 하에서 반응시켜, 헤테로 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 보호된 페닐알리닌 유도체 67.9, 67.10 또는 67.11을 제공한다. 이 단계에서는 페놀 또는 티오페놀 67.5를 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 67.6과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 67.9를 얻는다. 상기 알킬화 반응은 예컨대, 디아자비시클로노넨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 실행된다. 이 반응은 상온 내지 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행되어 에테르 또는 티오에테르 생성물 67.9가 얻어진다. 팔라듐 촉매 하에서의 촉매 수소화 반응에 의한 벤질 에스테르기의 탈보호로 카복시산 67.12를 얻는다. 그 제조 방법이 앞에 설명되어 있는 벤질 에스테르 67.10과 67.11을 유사한 방법으로 탈보호하여 대응되는 카복시산을 생성시킨다. 예컨대, 반응식 67, 예 1에 설명된 것과 같이, 티로신과 같은 하이드록시 치환 페닐알리닌 유도체 67.13을 전술한 바와 같이 벤질 에스테르 67.14로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972에 설명된 것과 같이이미다졸과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 클로로 tert-부틸디메틸실란과 반응시켜 실릴 에테르 67.15를 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 전술한 바와 같이 BOC 유도체 67.16으로 전환한다. 실릴 에테르 67.16을, J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1972 에 설명된 것과 같이, 상온에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 테트라하이드로퓨란 용액으로 처리하는 것에 의하여 실릴 보호기를 제거하여 페놀 67.17을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 60℃에서 탄산세슘 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서 1몰 당량의 디알킬 3-브로모프로필 포스포네이트 67.18 (Aldrich)와 반응시켜 알킬화 생성물 67.19를 얻는다. 그 다음, 벤질 제거 반응으로 카복시산 67.20을 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 하이드록시 치환 페닐알라닌 유도체 67.13 대신에 다른 하이드록시- 또는 티오-치환 페닐알리닌 유도체 67.1 및/또는 다른 브로모알킬 포스포네이트 67.6을 사용하여, 대응되는 에테르 또는 티오에테르 생성물 67.12를 얻는다. 대안으로서, 하이드록시 또는 머캅토 치환 트리벤질 페닐알리닌 유도체 67.5를 Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 67.7과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 화합물 67.10을 얻는다. Mitsonobu 반응에 의한 방향족 에테르의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p 448, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 153-4 설명되어 있다. 페놀 또는 티오페놀과 알콜 성분을 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리아릴포스핀 존재 하에 예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 67.10을 얻는다. 예컨대, 반응식 67, 예 2에 제시된 바와 같이, WO 0036136에 설명된 방법으로 제조되는 3-머캅토페닐알리닌 67.21을 전술한 바와 같이 벤질 에스테르 67.22로 전환한다. 그 다음, 여기서 얻어지는 에스테르를 Bull. Chem. Soc. Jpn., 37, 433, 1974에 설명된 것과 같이 수산화암모늄 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1몰 당량의 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜 4-메톡시벤질 티오에테르 67.23을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 화합물 67.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 바와 같이 BOC 보호 유도체 67.24로 전환한다. 그 다음, J. Org. Chem., 52, 4420, 1987에 설명된 것과 같이, 티오에테르 67.24를 트리플루오로아세트산 내에서 트리플루오로아세테이트 제2수은 및 아니솔과 반응시켜 4-메톡시벤질기를 제거하여 티올 67.25를 얻는다. 후자의 화합물을, 예컨대 Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 것과 같이, Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 67.7, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 티오에테르 생성물 67.26을 얻는다. 그 다음, 벤질 에스테르 보호기를 제거하여 카복시산 67.27을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 머캅토 치환 페닐알리닌 유도체 67.21 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토 치환 페닐알라닌 67.1 및/또는 다른 디알킬 하이드록시메틸 포스포네이트 67.7을 사용하여, 대응되는 생성물 67.10을 얻는다. 대안으로서, 하이드록시 또는 머캅토 치환 트리벤질 페닐알리닌 유도체 67.5를 Lv가 이탈기인 디알킬 하이드록시메틸포스포네이트 67.8의 활성화 유도체와 반응시킨다. 상기 성분을 트리에틸아민 또는 탄산세슘과 같은 유기 또는 무기 염기 존재 하에 예컨대, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 67.11을 얻는다. 예컨대, 반응식 67, 예 3에 설명된 것과 같이, 3-하이드록시페닐알리닌 67.28 (Fluka)을 앞에서 설명한 절차를 이용하여 보호된 화합물 67.29로 전환한다. 후자의 화합물을 50℃에서 탄산칼륨 존재 하에 디메틸포름아미드 내에서, Tet. Lett., 1986, 27, 1477에 설명된 방법으로 제조되는 디에틸 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 67.30과 반응시켜 에테르 생성물 67.31을 얻는다. 그 다음, 벤질 제거 반응으로 카복시산 67.32를 생성시킨다. 위와 같은 절차를 이용하여, 하이드록시~치환된 페닐알리닌 유도체 67.28 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토- 치환 페닐알리닌 67.1 및/또는 다른 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 67.8을 이용하여, 대응되는 생성물 67.11을 얻는다. 반응식 68은 질소 원자를 갖는 알킬렌 사슬에 의하여 페닐환에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 페닐알리닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 포밀 치환 트리벤질 페닐알리닌 유도체 68.3과 디알킬 아미노알킬포스포네이트 68.4 사이의 환원성 알킬화 반응에 의하여 얻어진다. 이 절차에서는 하이드록시메틸 치환 페닐알리닌 68.1을 전술한 바와 같이 BOC 보호 벤질 에스테르 68.2로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 산화하여 대응되는 알데하이드 68.3을 얻는다. 알콜을 알데하이드로 전환하는 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p 604ff에 설명되어 있다. 통상적으로, 상기 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트, 탄산은 또는 디메틸 설폭시드/아세트산 무수물과 같은 산화제와 반응시켜 알데하이드 생성물 68.3을 얻는다. 예컨대, 카비놀 68.2를 J. Org. Chem., 43, 2480, 1978에 설명된 것과 같이 포스겐, 디메틸 설폭시드 및 트리에틸아민과 반응시켜 알데하이드 68.3을 얻는다. 이 화합물을 적당한 환원제 존재 하에 디알킬 아미노알킬포스포네이트 68.4와 반응시켜 아민 생성물 68.5를 얻는다. 환원성 아민화 절차에 의한 아민의 제조 방법은 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, p 421, 및 FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum, 2001, p 269에 설명되어 있다. 이 절차에서는 아민 성분과 알데하이드 또는 케톤 성분을, J. Org. Chem., 55, 2552, 1990에 설명된 것과 같이, 예컨대, 보란, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제 존재 하에, 및 임의로 티타늄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산 존재 하에 반응시킨다. 그 다음, 벤질 보호기를 제거하여 카복시산 68.6을 제조한다. 예컨대, Acta Chem. Scand. Ser. B, 1977, B31, 109에 설명된 방법으로 제조되는 3-(하이드록시메틸)-페닐알리닌 68.7을 전술한 바와 같이 포밀화 유도체 68.8로 전환한다. 그 다음, 이 화합물을 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에, J. Org. Chem., 200, 65, 676에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 아미노에틸포스포네이트 68.9와 반응시켜 알킬화 생성물 68.10을 생성시키고, 이를 탈보호하여 카복시산 68.11을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-(하이드록시메틸)-페닐알라닌 68.7 대신에 다른 하이드록시메틸 페닐알리닌 68.1 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 68.4를 사용하여, 대응되는 생성물 68.6을 얻는다. 반응식 69는 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 페닐알리닌 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모 치환 페닐알리닌 69.1을 전술한 바와 같이 (반응식 68) 보호된 유도체 69.2로 전환한다. 그 다음, 상기 생성물을 팔라듐(O) 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 69.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 69.4를 생성시킨다. 아릴 브로마이드와 디알킬 포스파이트의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명되어 있다. 그 다음, 상기 생성물을 보호하여 카복시산 69.5를 얻는다. 예컨대, Pept. Res., 1990, 3, 176에 설명된 방법으로 제조되는 3-브로모페닐알리닌 69.6을 전술한 바와 같이 (반응식 68) 보호된 화합물 69.7로 전환한다. 그 다음, 이 화합물을, J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 것과 같이, 톨루엔 용액 내에서 환류 조건에서 디에틸 포스파이트 69.8, 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 반응시켜 포스포네이트 생성물 69.9를 얻는다. 그 다음, 벤질 제거 반응으로 카복시산 69.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모페닐알리닌 69.6 대신에 다른 브로모페닐알리닌 69.1 및/또는 다른 디알킬포스파이트 69.3을 사용하여, 대응되는 생성물69.5를 얻는다. 반응식 70과 71은 A가 링크 P(O)(0R 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 화합물 70.1을 중간체 포스포네이트 에스테르 5의 제조에 사용되는 승인된 유도체 17.1로 전환하는 두 가지 방법을 설명하는 것이다. 반응식 70에 제시된 바와 같이, BOC 보호 페닐알리닌 유도체 70.1을 앞의 반응식 41에서 설명한 절차를 이용하여 알데하이드 70.2로 전환한다. 그 다음, 상기 알데하이드를 시아노하이드린 70.3을 거쳐 승인된 유도체 17.1로 전환한다. 상기 반응 순서 및 적용되는 조건은 BOC 보호 아미노산 41.1을 승인된 유도체 13으로 전환하는 방법에 대하여 반응식 41에 제시된 것과 동일하다. 대안으로서, 반응식 71에 설명된 것과 같이, BOC 보호 아미노산 70.1을 탈보호하여 아민 71.1을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 반응식 42에 설명된 것과 같이 디벤질 생성물 71.2로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을, 디벤질 아미노산 42.1을 하이드록시산 1.5로 전환하는 방법에 대하여 반응식 42에 제시된 반응 순서 및 조건을 이용하여, 승인된유도체 17.1로 전환한다. 포스포네이트 함유 티오페놀 유도체 19.1의 제조 방법 . 반응식 72-83은 전술한 바와 같이 X가 황인 포스포네이트 에스테르 중간체 5의 제조 (반응식 19 및 20)에 사용되는 포스포네이트 함유 티오페놀 유도체 19.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 72-81은 티오페놀 성분의 합성법을 설명하는 것이고, 반응식 82와 83은 티오페놀을 상기 반응물 19.1에 도입하는 방법을 설명하는 것이다. 반응식 72는 포스포네이트 부분이 페닐환에 직접 부착되어 있는 것인 티오페놀 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 할로 치환 티오페놀 72.1을 전술한 바와 같이 (반응식 67) 보호하여 보호된 생성물 72.2를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 72.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 72.4를 얻는다. 아릴 할라이드와 디알킬 포스파이트의 커플링 반응에 의한 아릴포스포네이트의 제조 방법은 앞에 (반응식 69) 설명되어 있다. 그 다음, 티올 보호기를 전술한 바와 같이 제거하여 티올 72.5를 얻는다. 예컨대, 3-브로모티오페놀 72.6을 Int. J. Pept. Protein Res., 20, 434, 1982에 설명된 것과 같이 디메틸포름아미드 내에서 9-플루오레닐메틸 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 9-플루오레닐메틸 (Fm) 유도체 72.7로 전환한다. 그 다음, 생성물을 포스포네이트 69.4의 제조 방법 (반응식 69)에 대하여 설명한 것과 같이 디알킬 포스파이트 72.3과 반응시켜 포스포네이트 에스테르 72.8을 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을, J. Chem, Soc., Chem. Comm., 1501, 1986에 설명된 것과 같이, 상온에서 디메틸포름아미드 내에서 피페리딘으로 처리하는 것에 의하여 상기 Fm 보호기를 제거하여 티올 72.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-브로모티오페놀 72.6 대신에 다른 티오페놀 72.1 및/또는 다른 디아릴 포스파이트 72.3을 사용하여, 대응되는 생성물 72.5를 얻는다. 반응식 73은 직접 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 티오페놀을 얻기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 할로 치환 티오페놀 73.2를 예컨대 마그네슘과 반응시키는 것에 의하여, 또는 알킬리튬 시약과의 금속 전환 반응으로 금속화하여 금속화 유도체 73.3을 얻는다. 후자의 화합물을 할로디알킬 포스파이트 73.4와 반응시켜 생성물 73.5를 얻고, 이를 탈보호하여 티오페놀 73.6을 얻는다. 예로서, 4~브로모티오페놀 73.7을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 287에 설명된 것과 같이 S-트리페닐메틸 (트리틸) 유도체 73.8로 전환한다. 상기 생성물을 저온에서 에테르성 용매 내에서 부틸리튬과 반응시켜 리튬 유도체 73.9로 전환하고, 이로부터 얻어지는 리튬화 화합물을 디알킬 클로로포스파이트 73.10과 반응시켜 포스포네이트 73.11을 얻는다. J. Org. Chem., 31, 1118, 1966에 설명된 것과 같이, 예컨대 묽은 염산 아세트산 용액으로 처리하는 것에 의한 트리틸기의 제거로 티올 73.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 대신에 브로모 화합물 73.7, 다른 할로 화합물 73.1 및/또는 다른 할로 디알킬 포스파이트 73.4를 이용하여, 대응되는 티올 73.6을 얻는다. 반응식 74는 포스포네이트기가 탄소 1개의 링크에 의하여 부착되어 있는 것인 포스포네이트 치환 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 메틸 치환 티오페놀 74.1을 자유 라디칼 브롬화하여 브로모메틸 생성물 74.2를 얻는다. 이 화합물을 소듐 디알킬 포스파이트 74.3 또는 트리알킬 포스파이트와 반응시켜 치환 또는 전위 반응 생성물 74.4를 얻고, 이를 탈보호하여 티오페놀 74.5를 얻는다. 예로서, 2-메틸티오페놀 74.6을, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 것과 같이, 벤조일 유도체 74.7로 전환하여 보호한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 내에서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 브로모메틸 생성물 74.8을 얻는다. 이 물질을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 것과 같이 소듐 디알킬 포스파이트 74.3과 반응시켜 생성물 74.9를 얻는다. 대안으로서, 브로모메틸 화합물 74.8을, 예컨대 Handb. Organophosphrous Chem., 1992, 115에 설명된 것과 같이, Arbuzov 반응에 의하여 포스포네이트 74.9로 전환한다. 이 절차에서는 브로모메틸 화합물 74.8을 100℃에서 트리알킬 포스페이트 P(0R 1 ) 3 와 함께 가열하여 포스포네이트 74.9를 생성시킨다. 그 다음, 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 것과 같이, 암모니아수로 처리하는 것에 의한 포스포네이트 74.9의 탈보호로 티올 74.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모메틸 화합물 74.8 대신에 다른 브로모메틸 화합물 74.2를 이용하여, 대응되는 티올 74.5를 얻는다. 반응식 75는 산소 또는 황에 의하여 페닐 핵에 연결되어 있는 포스포네이트기를 갖는 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시 또는 티오 치환 티오페놀 75.1을, 예컨대 Org. React., 1992, 42, 335에 설명된 것과 같이, Mitsonobu 반응 조건 하에서 디알킬 하이드록시알킬포스포네이트 75.2와 반응시켜 커플링 생성물 75.3을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 0- 또는 S-연결 생성물 75.4를 얻는다. 예로서, 기질 3-하이드록시티오페놀 75.5를 전술한 바와 같이 1당량의 트리틸 클로라이드와 반응시켜 모노트리틸 에테르 75.6으로 전환한다. 이 화합물을, Synthesis, 4, 327, 1998에 설명된 것과 같이, 벤젠 내에서 디에틸 아조디카복실레이트, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 1-하이드록시메틸 포스포네이트 75.7과 반응시켜 에테르 화합물 75.8을 얻는다. 전술한 바와 같이 트리틸 보호기를 제거하여 티오페놀 75.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 75.5 대신에 다른 페놀 또는 티오페놀 75.1을 이용하여, 대응되는 티올 75.4를 얻는다. 반응식 76은 산소, 황 또는 질소에 의하여 페닐 핵에 연결되어 있는 포스포네이트기를 갖는 티오페놀 76.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 0, S 또는 N 치환 티오페놀 76.1을, 활성화 에스테르, 예컨대 디알킬 하이드록시알킬 포스포네이트의 트리플루오로메탄설포네이트 76.2와 반응시켜 커플링 생성물 76.3을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 티올 76.4를 얻는다. 예로서, 4-메틸아미노티오페놀 76.5를, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 298에 설명된 것과 같이, 디클로로메탄 용액 내에서 1당량의 아세틸 클로라이드 및 피리딘과 같은 염기와 반응시켜 아세틸 생성물 76.6을 얻는다. 그 다음, 이 물질을 그 제조 방법이 TeL Lett., 1.986, 27, 1477에 설명되어 있는 디알킬 트리플루오로메탄설포닐메틸 포스포네이트 76.7과 반응시켜 치환 생성물 76.8을 얻는다. 바람직하게는, 동일한 몰수의 포스포네이트 76.7과 아민 76.6을 상온에서 2,6-루티딘과 같은 염기 존재 하에 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 반응시켜 포스포네이트 생성물 76.8을 얻는다. 예컨대, J. Am. Chem. Soc., 85, 1337, 1963에 설명된 것과 같이, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 2분 동안 처리하는 것에 의한 탈보호로 티오페놀 76.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오아민 76.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 76.1 및/또는 다른 포스포네이트 76.2를 이용하여, 대응되는 생성물 76.4를 얻는다. 반응식 77은, 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 77.2에 대한 친핵성 치환 반응을 이용하여, 헤테로 원자 및 여러 개의 탄소로 이루어진 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된 티오페놀 77.1을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 77.2와 반응시켜 생성물 77.3을 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 유리 티오페놀 77.4를 얻는다. 예로서, 3-하이드록시티오페놀 77.5를 전술한 바와 같이 S-트리틸 화합물 77.6으로 전환한다. 그 다음, 이 화합물을 예컨대, 그 합성법이 Synthesis, 1994, 9, 909에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 77.7과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에, 및 임의로 촉매량의 요오드화칼륨 존재 하에 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 이극성 비양성자성 용매 내에서 수행되어, 에테르 생성물 77.8이 얻어진다. 그 다음, 전술한 바와 같이 탈보호하여 티올 77.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 페놀 77.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 77.1 및/또는 다른 포스포네이트 77.2를 이용하여, 대응되는 생성물 77.4를 얻는다. 반응식 78은 불포화 및 포화 탄소 사슬에 의하여 티오페놀 핵에 연결되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 탄소 사슬 결합은 올레핀 포스포네이트 78.2가 방향족 브로모 화합물 78.1과 커플링되는 팔라듐 촉매화 Heck 반응에 의하여 형성된다. Heck 반응에 의한 아릴 할라이드와 올레핀의 커플링 반응은 예컨대, FA Carey와 RJ Sundberg의 Advanced OrganicChemistry, Plenum, 2001, p. 503ff 및 Acc. Chem. Res., 12, 146, 1979에 설명되어 있다. 아릴 브로마이드와 올레핀을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 팔라듐(O) 촉매 또는 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐(II) 촉매 존재 하에 , 및 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 극성 용매 내에서 반응시켜, 커플링 생성물 78.3을 얻는다. 탈보호 또는 이중 결합의 수소화에 이은 탈보호로 불포화 포스포네이트 78.4 또는 포화 동족체 78.6을 얻는다. 예로서, 3-브로모티오페놀을 전술한 바와 같이 S-Fm 유도체 78.7로 전환하고, 이 화합물을, J. Med. Chem, 1992, 35, 1371에 설명된 것과 같이, 팔라듐(II) 촉매, 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 존재 하에, 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1996, 39, 949에 설명되어 있는 디알킬 1-부테닐 포스포네이트 78.8과 반응시킨다. 상기 반응은 약 100℃에서 트리에틸아민 존재 하에 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 이극성 용매 내에서 수행되어 커플링 생성물 78.9가 얻어진다. 그 다음, 전술한 바와 같이 탈보호하여 티올 78.10을 얻는다. 임의로, 초기에 생성된 불포화 포스포네이트 78.9를 예컨대 전술한 바와 같이 디이미드로 환원하여 포화 생성물 78.11을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 78.12를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 브로모 화합물 78.7 대신에 다른 브로모 화합물 78.1 및/또는 다른 포스포네이트 78.2를 이용하여, 대응되는 생성물 78.4 및 78.6을 얻는다. 반응식 79는, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH,1989, p. 57에 설명된 것과 같은, 브로모벤젠과 페닐보론산의 팔라듐(O) 또는 팔라듐(ll) 촉매화 커플링 반응에 의한 아릴 연결 포스포네이트 에스테르 79.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 황 치환 페닐보론산 79.1이, 예컨대 J. Org. Chem., 49, 5237, 1984에 설명된 것과 같은, 보호된 브로모~치환된 티오페놀에 적용되는 금속화-보론화 반응 순서에 의하여 얻어진다. 그 다음, 커플링 반응으로 디아릴 생성물 79.3을 얻고, 이를 탈보호하여 티올 79.4를 얻는다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 297에 설명된 것과 같은, 이미다졸과 같은 염기 존재 하에 tert-부틸클로로디메틸실란과 반응시키는 것에 의한 4-브로모티오페놀의 보호와, 이에 이어지는, J. Organomet. Chem., 1999, 581, 82에 설명된 것과 같은 부틸리튬에 의한 금속화 및 보론화로 보로네이트 79.5를 얻는다. 이 물질을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에, 그 제조 방법이 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1977, 2, 789에 설명되어 있는 디알킬 4-브로모페닐포스포네이트 79.6과 반응시켜 커플링 생성물 79.7을 얻는다. 그 다음, 예컨대 무수 테트라하이드로퓨란 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 것에 의한 탈보호로 티올 79.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 보로네이트 79.5 대신에 다른 보로네이트 79.1 및/또는 다른 포스포네이트 79.2를 이용하여, 대응되는 생성물 79.4를 얻는다. 반응식 80은 포스포네이트 부분이 방향족 또는 헤테로방향족환을 갖는 사슬에 의하여 티오페닐기에 연결되어 있는 것인 디알킬 포스포네이트의 제조 방법을설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 0, S 또는 N 치환 티오페놀 80.1을, 예컨대, 동일한 몰수의 비스(브로모-메틸) 치환 방향족 화합물과 트리알킬 포스파이트 사이의 Arbuzov 반응에 의하여 제조되는 디알킬 브로모메틸 치환 아릴 또는 헤테로아릴포스포네이트 80.2와 반응시킨다. 그 다음, 반응 생성물 80.3을 탈보호하여 티올 80.4를 얻는다. 예컨대, 1,4-디머캅토벤젠을 피리딘과 같은 염기 존재 하에 1몰 당량의 벤조일 클로라이드와 반응시켜 모노벤조일 에스테르 80.5로 전환한다. 그 다음, 모노 보호 티올 80.5를 그 제조 방법이 Tetrahedron, 1998, 54, 9341에 설명되어 있는 디알킬 4-(브로모메틸)페닐포스포네이트 80.6과 반응시킨다. 이 반응은 약 50℃에서 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드과 같은 용매 내에서 수행된다. 이로부터 얻어지는 티오에테르 생성물 80.7을 전술한 바와 같이 탈보호하여 티올 80.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티오페놀 80.5 대신에 다른 페놀, 티오페놀 또는 아민 80.1 및/또는 다른 포스포네이트 80.2를 이용하여, 대응되는 생성물 80.4를 얻는다. 반응식 81은 부착되어 있는 포스포네이트 사슬이 티오페놀 부분과 함께 고리를 형성하는 것인 포스포네이트 함유 티오페놀의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 적절하게 보호된 티오페놀 81.1, 예컨대 인돌린 (XY가 (CH 2 ) 2 ), 인돌 (XY가 CH=CH) 또는 테트라하이드로퀴놀린 (XY가 (CH 2 ) 3 )을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매내에서 디알킬 트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 포스포네이트 81.2와 반응시켜 포스포네이트 에스테르 81.3을 얻는다. 그 다음, 전술한 바와 같이 탈보호하여 티올 81.4를 얻는다. 티오 치환 인돌린의 제조 방법은 EP 209751에 설명되어 있다. 티오 치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 예컨대, J. Org. Chem., 31, 3980, 1966에 설명된 것과 같은 디메틸티오카바모일 에스테르의 열 전위 반응에 의하여 대응되는 하이드록시 치환 화합물로부터 얻어질 수도 있다. 하이드록시 치환 인돌의 제조 방법은 Syn., 1994, 10, 1018에 설명되어 있고, 하이드록시치환된 인돌린의 제조 방법은 Tet. Lett., 1986, 27, 4565에 설명되어 있으며, 하이드록시 치환 테트라하이드로퀴놀린의 제조 방법은 J. Het. Ch.em., 1991, 28, 1517 및 J. Med. Chem., 1979, 22, 599에 설명되어 있다. 티오 치환 인돌, 인돌린 및 테트라하이드로퀴놀린은 Sulfur Letters, 2000, 24, 123에 설명된 것과 같은 디아조화에 의하여, 또는 Comprehensive Organic Functional Group Preparations, AR Kairitzky et a]., eds, Pergamon, 1995, Vol. 2, p 707에 설명된 것과 같이 유도체화 유기 리튬 또는 마그네슘 유도체와 황의 반응에 의하여, 각각 대응되는 아미노 및 브로모 화합물로부터 얻어질 수도 있다. 예로서, 그 제조 방법이 EP 209751에 설명되어 있는 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-티올 81.5를 전술한 바와 같이 벤조일 에스테르 81.6으로 전환하고, 이어서 상기 에스테르를 포스포네이트 76.8의 제조 방법 (반응식 76)에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 트리플루오로메탄설포네이트 81.7과 반응시켜, 포스포네이트 81.8을 얻는다. 전술한 바와 같이, 예컨대 묽은 암모니아수와 반응시키는 것에 의한 탈보호로 티올 81.9를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 티올 81.5 대신에 다른 티올 81.1 및/또는 다른 트리플레이트 81.2를 이용하여, 대응되는 생성물 81.4를 얻는다. 반응식 82와 83은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나이고, 전술한 바와 같이 (반응식 72-81) 제조되는 것인 티오페놀 82.1을, X가 황인 중간체 포스포네이트 에스테르 5의 제조에 사용되는 승인된 유도체 19.1로 전환하는 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 82에 제시된 바와 같이, 티오페놀 82.1을 티오에테르 43.4의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 메실레이트 에스테르 43.2와 반응시켜 대응되는 티오에테르 82.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을, 티오에테르 43.4를 하이드록시산 3.1로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일한 반응 순서 및 조건 (반응식 43)을 이용하여, 하이드록시산 19.1로 변환한다. 대안으로서, 반응식 83에 제시된 바와 같이, 알데하이드 82.3을 반응식 44에 제시된 바와 같이 디올 83.1로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 반응식 44 에 제시된 바와 같이 하이드록시산 19.1로 전환한다. 포스포네이트기를 갖는 tert-부틸아민 유도체 25.1의 제조 방법 . 반응식 84-87은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 기 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나이고, 중간체 포스포네이트 에스테르 7의 제조에 사용되는 것인 tert. 부틸아민 유도체 25.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 84는 포스포네이트 부분이 tert-부틸기에 직접 부착되어 있는 것인 tert-부틸아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 적절하게 보호된 2.2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 84.1을 전술한 것과 같은 Arbuzov 반응 조건 하에서 트리알킬포스파이트 84.2와 반응시켜 포스포네이트 84.3을 얻고, 이를 전술한 것과 같이 탈보호하여 84.4를 얻는다. 예로서, 2,2-디메틸-2-아미노에틸 브로마이드 84.6의 cbz 유도체를 150℃에서 트리알킬 포스파이트와 함께 가열하여 생성물 84.7을 얻는다. 전술한 것과 같이 탈보호하여 유리 아민 84.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만 다른 트리치환된 포스파이트를 사용하여, 대응되는 아민 84.4를 얻는다. 반응식 85는 헤테로 원자와 탄소 사슬에 의하여 tert 부틸아민에 부착되어 있는 포스포네이트 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 임의로 보호된 알콜 또는 티올 85.1을 브로모알킬포스포네이트 85.2와 반응시켜 치환 생성물 85.3을 얻는다. 필요한 경우 탈보호하여 아민 85.4를 얻는다. 예로서, 2-아미노-2,2-디메틸에탄올 85.5의 cbz 유도체를 60℃에서 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨 을 함유하는 디메틸포름아미드 내에서, Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 85.6과 반응시켜 포스포네이트 85.7을 얻는다. 팔라듐 촉매 하에서의 수소화에 의한 탈보호로 유리 아민 85.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하지만 다른 알콜 또는 티올 85.1 및/또는 다른 20 브로모알킬포스포네이트 85.2를 이용하여, 대응되는 에테르 및 티오에테르 생성물 85.4를 얻는다. 반응식 86은 탄소 사슬이 불포화 또는 포화될 수 있는 것인 탄소-연결 tert.부틸아민 포스포네이트 유도체의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 tert-부틸아민 86.1의 말단 아세틸렌 유도체를 염기 조건 하에서 디알킬 클로로포스파이트 86.2와 반응시켜 아세틸렌 포스포네이트 86.3을 얻는다. 커플링 생성물 86.3을 탈보호하여 아민 86.4를 얻는다. 이 화합물의 부분적인 또는 완전한 촉매 수소화 반응으로 각각 올레핀 및 포화 생성물 86.5와 86.6을 얻는다. 예로서, 그 제조 방법이 WO 9320804에 설명되어 있는 2-아미노-2-메틸프로프-1-인 86.7을 TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, pp. 358에 설명된 것과 같이 프탈산 무수물과 반응시켜 N-프탈이미도 유도체 86.8으로 전환한다. 이 화합물을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 내에서 리튬 디이소프로필아미드와 반응시킨다. 그 다음, 여기서 얻어지는 음이온을 디알킬 클로로포스파이트 86.2와 반응시켜 포스포네이트 86.9를 얻는다. 그 다음, 예컨대 J. Org. Chem., 43, 2320, 1978에 설명된 것과 같이 하이드라진으로 처리하는 것에 이한 탈보호로 유리 아민 86.10을 얻는다. 예컨대, LF Fieser와 M. Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Volume 1, p 566에 설명된 것과 같이 Lindlar 촉매를 사용하는 부분적인 촉매 수소화 반응으로는 올레핀 포스포네이트 86.11이 생성되고, Organic Functional Group Preparations, by SR Sandier and W. Karo, Academic Press, 1968, p. 3에 설명된 것과 같은, 예컨대 촉매로서 5% 팔라듐/탄소를 사용하는 통상적인 촉매 수소화 반응으로는 포화 포스포네이트 86.12가 얻어진다. 위와 같은 절차를 이용하지만, 다른 아세틸렌 아민 86.1 및/또는 다른 디알킬 할로포스파이트을 사용하여, 대응되는 생성물 86.4, 86.5 및 86.6을 얻는다. 반응식 87은 포스포네이트 부분이 고리형 아민에 의하여 부착되어 있는 것인 tert 부틸아민 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 방법에서는 아미노에틸 치환 고리형 아민 87.1을 예컨대, 전술한 조건 (반응식 78)을 이용하여 제한된 양의 브로모알킬 포스포네이트 87.2와 반응시켜 치환 생성물 87.3을 얻는다. 예로서, 그 제조 방법이 Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 1442에 설명되어 있는 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 87.4를, Synthesis, 1994, 9, 909에 설명된 방법으로 제조되는 디알킬 4-브로모부틸 포스포네이트 87.5 1몰 당량과 반응시켜 치환 반응 생성물 87.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 3-(1-아미노-1-메틸)에틸피롤리딘 87.4 대신에 다른 고리형 아민 87.1 및/또는 다른 브로모알킬포스포네이트 87.2를 사용하여, 대응되는 생성물 87.3을 얻는다. 포스포네이트 함유 메틸 치환 벤질아민 29.1의 제조 방법 . 반응식 88-90은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나이고, 반응식 29-32에 설명된 것과 같이 포스포네이트 에스테르 중간체 8의 제조에 사용되는 것인 포스포네이트 함유 2-메틸 및 2,6-디메틸벤질아민 29.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 다수의 다양하게 치환된 2-메틸 및 2,6-디메틸벤질아민은 상업적으로 구입 가능하거나 또는 합성법이 간행되어 있다. 그 외에도, 치환된 벤질아민은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 다양한 방법으로 제조된다. 예컨대, 치환된 벤질아민은 부합되도록 치환된 벤즈아미드를, 예컨대, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p. 432ff에 설명된 것과 같이, 디보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원하는 것에 의하여 얻어진다. 반응식 88은 벤젠환에 직접 부착되거나, 또는 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 2-메틸 또는 2,6-디메틸벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모 치환 2~메틸 또는 2,6-디메틸벤질아민 88.1을 보호하여 동족체 88.2를 생성시킨다. 아민의 보호 방법은 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2판 1990, p. 309ff에 설명되어 있다. 예컨대, 상기 아민 88.1은 아미드 또는 카바메이트 유도체로 보호된다. 그 다음, 보호된 아민을 전술한 바와 같이 (반응식 69) 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 88,3과 반응시켜 포스포네이트 생성물 88.4를 얻는다. 그 다음, 이를 탈보호하여 유리 아민 88.5를 얻는다. 대안으로서, 보호된 브로모 치환 벤질아민 88.2를 전술한 바와 같이 (반응식 59) Heck 반응 조건을 이용하여 디알킬 알케닐 포스포네이트 88.6과 커플링하여 알케닐 생성물 88.7을 얻는다. 그 다음, 아미노 보호기를 제거하여 유리 아민 88.8을 얻는다. 임의로, 전술한 바와 같이 (반응식 59), 예컨대 디보란 또는 디이미드를 사용하는 것에 의하여, 또는 촉매 수소화 반응으로 올레핀 이중 결합을 환원하여 포화 동족체 88.9를 생성시킨다. 예로서, 4-브로모-2,6-디메틸벤질아민 88.10 (Trans World Chemicals)을 전술한 바와 같이 BOC 유도체 88.11로 전환하고, 상기 생성물을 J. Med. Chem., 35, 1371, 1992에 설명된 것과 같이 트리에틸아민 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 존재 하에 디알킬 포스파이트 88.3과 커플링하여 포스포네이트 에스테르 88.12를 얻는다. 그 다음, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것에 의한 탈보호로 유리 아민 88.13을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모-2,6-디메틸벤질아민 88.10 대신에 다른 브로모벤질아민 88.1을 사용하여, 대응되는 생성물 88.5를 얻는다. 반응식 88의 방법의 추가적인 예로서, 4-브로모-2-메틸벤질아민 88.14 (Trans World Chemicais)를 BOC 유도체 88.15로 전환한다. 그 다음, 후자의 화합물을 2 mol %의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민 존재 하에 디알킬비닐 포스포네이트 88.16 (Aldrich)과 반응시켜 커플링 생성물 88.17을 얻는다. 이어서 탈보호로 아민 88.18를 얻고, 후자의 화합물을 디이미드로 환원하여 포화 동족체 88.19를 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모-2-메틸벤질아민 88.14 대신에 다른 브로모벤질아민 88.1 및/또는 다른 알케닐 포스포네이트 88.6을 사용하여, 대응되는 생성물 88.8과 88.9를 얻는다. 반응식 89는 아미드 결합에 의하여 벤젠환에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 2-메틸 또는 2,6-디메틸벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카복시~치환된 2-메틸 또는 2,6-디메틸벤질아민 89.1의 아미노기를 보호하여 생성물 89.2를 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 89.3과 반응시켜 아미드 89.4를 얻는다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법으로 수행된다. 그 다음, 아민 보호기를 제거하여 유리 아민 89.5를 얻는다. 예로서, Chem. Pharm. Bull., 1979, 21, 3039에 설명된 방법으로 제조되는 4-카복시-2-메틸벤질아민 89.6을 BOC 유도체 89.7로 전환한다. 그 다음, 이 물질을 디시클로헥실카보디이미드 및 하이드록시벤즈트리아졸 존재 하에 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 아미노에틸 포스포네이트 89.8과 반응시켜 아미드 89.9를 얻는다. 예컨대 아세토니트릴 내에서 메탄설폰산과 반응시키는 것에 의한 탈보호로 아민 89.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-카복시-2-메틸벤질아민 89.6 대신에 다른 카복시 치환 벤질아민 89.1 및/또는 다른 아미노알킬 포스포네이트 89.3을 사용하여, 대응되는 생성물 89.5를 얻는다. 반응식 90은 헤테로 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 벤젠환에 부착되어 있는 포스포네이트 부분을 갖는 2-메틸 또는 2,6-디메틸벤질아민의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시 또는 머캅토 치환 메틸벤질아민 90.1의 아미노기를 보호하여 유도체 90.2를 얻는다. 그 다음, 이 물질을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트 90.3과 반응시켜 에테르 또는 티오에테르 생성물 90.4를 얻는다. 이 반응은 디아자비시클로노넨 또는 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 아미노보호기를 제거하여 생성물 90.5를 얻는다. 예로서, 그 제조 방법이 J. Org. Chem., 1985, 50, 2867에 설명되어 있는 2,6-디메틸-4-하이드록시벤조산으로부터 전술한 바와 같이 제조되는 2,6-디메틸-4-하이드록시벤질아민 90.6을 보호하여 BOC 유도체 90.7을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 80℃에서 디메틸포름아미드 용액 내에서 1몰 당량의 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 90.8 (Aldrich) 및 탄산세슘와 반응시켜 에테르 90.9를 얻는다. 이어서, 이를 탈보호하여 아민 90.10을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-하이드록시-2,6-디메틸벤질아민 90.6 대신에 다른 하이드록시 또는 머캅토 치환 벤질아민 90.1 및/또는 다른 브로모알킬 포스포네이트 90.3을 사용하여, 대응되는 생성물 90.5를 얻는다. 포스포네이트 치환 데카하이드로퀴놀린 33.1의 제조 방법 . 반응식 91-97은 치환기 A가 링크 P(O)(0R 1 ) 2 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나인 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 33.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 화합물은 중간체 포스포네이트 에스테르 9의 제조 (반응식 33-36)에 사용된다. 반응식 91은 6번 위치에 포스포네이트 부분을 갖는 데카하이드로퀴놀린의 제조를 위한 중간체의 합성법을 설명하는 것이다. 벤제노이드 중간체 91.4을 제조하는 두 가지 방법이 제시되었다. 첫 번째 경로에서는 그 제조 방법이 J. Med. Chem., 1969, 12, 1028에 설명되어 있는 2-하이드록시-6-메틸페닐알리닌 91.1을 보호된 유도체 91.2로 전환한다. 예컨대, 상기 카복시산을 먼저 벤질 에스테르로 변환하고, 상기 생성물을 예컨대, 피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 아세트산 무수물과 반응시켜, R이 벤질인 생성물 91.2를 얻는다. 이 화합물을 브롬화제, 예컨대 N-브로모석신이미드와 반응시켜 벤질 브롬화하여 생성물 91.3을 얻는다. 이 반응은 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 사염화탄소와 같은 비양성자성 용매 내에서 환류 조건에서 수행된다. 그 다음, 브롬화 화합물 91.3을 산, 예를 들면, 묽은 염산으로 처리하는 것에 의하여 가수 분해 및 고리화하여, R이 벤질인 테트라하이드로이소퀴놀린 91.4를 얻는다. 대안으로서, 테트라하이드로이소퀴놀린 91.4는 그 제조 방법이 Can. J. Bioch., 1.971, 49, 877에 설명되어 있는 2-하이드록시페닐알리닌 91.5로부터 얻어질 수도 있다. 이 화합물을 예컨대 Chem. Rev., 1995, 95, 1797에 설명된 것과 같이 Pictet-Spengler 반응시킨다. 통상적으로, 기질 91.5를, 예컨대 J. Med. Chem., 1986, 29, 784에 설명된 것과 같이, 염산 존재 하에 포름알데하이드, 또는 파라포름알데하이드 또는 디메톡시메탄과 같은 이의 등가물의 수용액과 반응시켜, R이 H인 테트라하이드로이소퀴놀린 생성물 91.4를 얻는다. 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 69, 1250, 1947에 설명된 것과 같이 백금 촉매를 사용하거나, 또는 J. Med. Chem., 1995, 38, 4446에 설명된 것과 같이 촉매로서 로듐/알루미나를 사용하여, 후자의 화합물을 촉매 수소화 반응시켜 하이드록시 치환 데카하이드로이소퀴놀린 91.6을 얻는다. 환원 반응은 Trans SAEST 1984, 19, 189에 설명된 것과 같이 전기 화학적으로 수행될 수도 있다. 예로서, 테트라하이드로이소퀴놀린 91.4를 염산과 같은 묽은 무기산 및 촉매로서 5% 로듐/알루미나 존재 하에 알콜 용매 내에서 수소화 반응시킨다. 수소화 압력은 약 750 psi로서, 이 반응은 50℃에서 수행되어 데카하이드로이소퀴놀린 91.6이 얻어진다. 예컨대, TW Greene과 PGM Wuts의 Prolective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 것과 같이 카복시산을 트리클로로에틸 에스테르로 전환하고, 전술한 바와 같이 NH를 N-cbz기로 전환하는 것에 의하여 91.6에 존재하는 카복실 및 NH기를 보호하고, 이어서 예컨대, LF Fieser와 M. Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Volume 6, p. 498에 설명된 것과 같이 피리디늄 클로로크로메이트 등으로 산화하여, R이 트리클로로에틸이고, R 1 이 cbz인 보호된 케톤 91.9를 얻는다. 예컨대 Am. Chem. Soc., 88, 2811, 1966에 설명된 것과 같은 소듐 보로하이드라이드, 또는 J. An. Chem. Soc., 80, 5372, 1958에 설명된 것과 같은 리튬 트리-tert-부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것에 의한 케톤의 환원으로 알콜 91.10을 얻는다. 예컨대, 상기 케톤을 상온에서 이소프로판올과 같은 알콜 용매 내에서 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 알콜 91.10을 얻는다. 알콜 91.6은 적당한 친핵체와의 치환 반응에 의하여, 입체 화학의 반전과 함께, 티올 91.13 및 아민 91.14로 전환될 수 있다. 예컨대, 알콜 91.6은 메탄설포닐 클로라이드 및 염기로 처리하는 것에 의하여 트리플루오로메탄설포닐 에스테르 또는 메탄설포네이트 에스테르 91.7와 같은 활성화 에스테르로 전환될 수 있다. 그 다음, 메실레이트 91.7을 황 친핵체, 예컨대, Tet. Lett., 1992, 4099에 설명된 것과 같은 포타슘 티오아세테이트, 또는 Acta Chem. Scand., 1960, 1980에 설명된 것과 같은 소듐 티오포스페이트로 처리하여 메실레이트를 치환시키고, 이어서 예컨대 암모니아수로 처리하는 것에 의한 온화한 가수 분해로 티올 91.13을 얻는다. 예로서, 메실레이트 91.7을 상온에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 1몰 당량의 소듐 티오아세테이트와 반응시켜, R이 COCH 3 인 티오아세테이트 91.12를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 상온에서 에탄올과 같은 보조 용매 존재 하에 예컨대, 암모니아수와 같은 온화한 염기로 처리하여 티올 91.13을 얻는다. 상기 메실레이트 91.7을, RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, p399에 설명된 것과 같이, 질소 친핵체, 예컨대 소듐 프탈이미드또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하고, 이어서 전술한 것과 같이 탈보호하여 아민 91.14를 얻을 수 있다. 예로서, 상기 메실레이트 91.7을 Angew. Chem. Int. Ed., 7, 919, 1968에 설명된 것과 같이 상온에서 예컨대, 디메틸포름아미드와 같은 이극성 비양성자성 용매 내에서 1몰 당량의 포타슘 프탈이미드와 반응시켜, NR a R b 가 프탈이미도인 치환 생성물 91.8을 얻는다. 예를 들면, J. Org. Chem., 38, 3034, 1973에 설명된 것과 같이, 상온에서 하이드라진의 알콜 용액으로 처리하는 것에 의하여 프탈이미도기를 제거하여 아민 91.14를 얻는다. 카비놀 91.6을 티올 91.13 및 아민 91.14로 전환하는 방법에 대하여 앞에서 설명한 절차는 카비놀 91.10에도 적용될 수 있으며, 이에 의하여 β-티올 및 β-아민 91.11을 얻는다. 반응식 92는 포스포네이트 부분이 헤테로 원자와 탄소 사슬에 의하여 데카하이드로이소퀴놀린에 부착되어 있는 것인 화합물의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 알콜, 티올 또는 아민 92.1을 포스포네이트 90.4 (반응식 90)의 제조 방법에 대하여 전술한 조건 하에서 브로모알킬 포스포네이트 92.2와 반응시켜 치환 생성물 92.3을 얻는다. 에스테르기의 제거와, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 92.8을 얻는다. 예로서, 카복시산기가 Protective Groups in Organic Synthesis, by TW(heene and PGM Wuts, Wiley, 1991, p. 240에 설명된 것과 같은 트리클로로에틸 에스테르 보호되어 있고, 아민이 cbz로 보호되어 있는 화합물 92.5를, 그 제조 방법이 J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1554에 설명되어 있는 디알킬 3-브로모프로필포스포네이트 92.6과 반응시켜 치환 생성물 92.7을 얻는다. 에스테르기의 탈보호, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 92.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, α-티올 92.5 대신에 α- 또는 β-배향 중의 어느 한쪽인 알콜, 티올 또는 아민 91.6, 91.10, 91.11, 91.13, 91.14를 사용하여, 측쇄의 배향이 0, N 또는 S 전구체의 그것과 동일한 것인 대응되는 생성물 92.4를 얻는다. 반응식 93은 질소 원자와 탄소 사슬에 의하여 데카하이드로이소퀴놀린 부분에 연결되어 있는 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 예컨대 RC Larock의 Comprehensive Organic Transformations, p421에 설명된 것과 같은 환원성 아민화 절차에 의하여 제조된다. 이 절차에서는 상기 아민 91.14 또는 91.11을 환원제 존재 하에 포스포네이트 알데하이드 93.1과 반응시켜 알킬화 아민 93.2를 얻는다. 에스테르기의 탈보호, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 NH 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 93.3을 얻는다. 예로서, 보호된 아미노 화합물 91.14를, Org. Prep. Proc. Int., 11, 201,1979에 설명된 것과 같이, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 에탄올성 아세트산과 같은 극성 유기 용매 존재 하에, 그 제조 방법이 US Patent 3784590에 설명되어 있는 디알킬 포밀포스포네이트 93.4와 반응시켜 아민 포스포네이트 93.5를 얻는다. 에스테르기의 탈보호, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 93.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, α-아민 91.14 대신에 β-이성질체 91.11 및/또는 다른 알데하이드 93.1을 사용하여, 측쇄의 배향이 아민 전구체의 그것과 동일한 것인 대응되는 생성물 93.3를 얻는다. 반응식 94는 포스포네이트 부분이 황 원자와 탄소 사슬에 의하여 연결되어 있는 것인 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 티올 포스포네이트 94.2를 메실레이트 94.1과 반응시킴으로써, 메실레이트기를 입체 화학의 반전과 함께 치환하여 티오에테르 생성물 94.3을 얻는다. 에스테르기의 탈보호, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 94.4를 얻는다. 예로서, 보호된 메실레이트 94.5를 그 제조 방법이 Aust, J. Chem., 43, 1123, 1990에 설명되어 있는 디알킬 2-머캅토에틸 포스포네이트 94.6과 동일한 몰수로 반응시킨다. 이 반응은 상온에서 예컨대, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 에탄올과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행되어 티오 에테르 포스포네이트 94.7이 얻어진다. 에스테르기의 탈보호, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 94.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 포스포네이트 94.6 대신에 다른 포스포네이트 94.2를 사용하여, 대응되는 생성물 94.4를 얻는다. 반응식 95 포스포네이트기가 방향족 또는 헤테로방향족환에 의하여 연결되어 있는 것인 데카하이드로이소퀴놀린 포스포네이트 95.4의 제조 방법을 설명하는 것이다. 상기 화합물은 하이드록시, 티오 또는 아미노 치환된 기질 95.1과 브로모메틸 치환된 포스포네이트 95.2 사이의 치환 반응에 의하여 제조된다. 이 반응은 반응물 95.1의 특성에 따라 적당한 강도를 갖는 염기 존재 하에 비양성자성 용매 내에서 수행된다. X가 S 또는 NH인 경우, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 유기 또는 무기 약염기가 사용될 수 있다. X가 0인 경우, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실릴아지드와 같은 강염기가 필요하다. 치환 반응으로 에테르, 티오에테르 또는 아민 화합물 95.3을 얻고, 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 95.4를 얻는다. 예로서, 보호된 알콜 95.5를 상온에서 그 제조 방법이 앞에 (반응식 80) 설명되어 있는 디알킬 3-브로모methy] 페닐메틸포스포네이트 95.6과 반응시킨다. 이 반응은 예컨대, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 이극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 카비놀의 용액을 리튬 헥사메틸디실릴아지드와 같은 강염기 1당량으로 처리하고, 이어서, 여기서 얻어지는 혼합물을 1몰 당량의 브로모메틸 포스포네이트 95.6에 첨가형 생성물 95.7을 얻는다. 에스테르기의 탈보호와, 이에 이어지는 본원에서 설명되는 것과 같은 (반응식 96) 산의 R 4 R 5 N 아미드로의 전환 및 N-탈보호로 아민 95.8을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, β-카비놀 95.5 대신에 α- 또는 β-배향 중 어느 한쪽의 다른 카비놀, 티올 또는 아민 95.1 및/또는 포스포네이트 95.6 대신에 다른 포스포네이트 95.2를 사용하여, 측쇄의 배향이 출발 물질 95.1과 동일한 것인 대응되는 생성물 95.4를 얻는다. 반응식 92-95는 데카하이드로이소퀴놀린 핵에 연결되어 있는 포스포네이트기를 갖는 데카하이드로이소퀴놀린 에스테르의 제조 방법을 설명하는 것이다. 반응식 96은 (B기가 링크-P(O)(OR 1 ) 2 또는 예컨대, OH, SH, NH 2 와 같은 임의로 보호된 이들의 전구체인) 화합물 96.1을 대응되는 R 4 R 5 N 아미드 96.5로 전환하는 방법을 설명하는 것이다. 반응식 96에 제시된 바와 같이, 에스테르 화합물 96.1을 탈보호하여 대응되는 5 카복시산 96.2를 생성시킨다. 탈보호에 이용되는 방법은 보호기 R의 특성, N-보호기 R 2 의 특성 및 6번 위치에 있는 치환기의 특성에 따라 선택된다. 예컨대, R이 트리클로로에틸인 경우, 상기 에스테르기는 J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 것과 같이 아세트산 내에서 아연으로 처리하는 것에 의하여 제거된다. 그 다음, 아미드 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 절차를 이용하여 카복시산또는 이의 활성화 유도체를 아민 R 4 R 5 N 96.3과 반응시켜 아미드 96.4를 얻는 방법으로, 카복시산 96.2를 R 4 R 5 N아미드 96.4로 전환한다. 그 다음, 전술한 것과 같은 NR 2 기의 탈보호로 유리 아민 96.5를 얻는다. 포스포네이트 함유 tert. 부틸아미드 37.1의 제조 방법 . 반응식 97은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나이고, 중간체 포스포네이트 에스테르 10의 제조 (반응식 37-40)에 사용되는 것인 아미드 37.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 BOC 보호 데카하이드로이소퀴놀린 카복시산 97.1을 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체인 tert. 부틸아민 유도체 25.1과 반응시켜 아미드 97.2를 얻는다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법으로 수행된다. 그 다음, BOC 보호기를 제거하여 아민 37.1을 얻는다. 포스포네이트 함유 티아졸리딘 21.1의 제조 방법 . 반응식 98-101은 치환기 A가 링크 P(O)(OR 1 ) 2 또는 [OH], [SH], Br 등과 같은 이들의 전구체 중의 어느 하나이고, 중간체 포스포네이트 에스테르 6의 제조에 사용되는 것인 티아졸리딘 유도체 37.1의 제조 방법을 설명하는 것이다. R이 알킬인 페니실아민 동족체 98.5의 제조 방법은 Org. Chem., 1986, 51, 5153 및 J. Labelled. Comp. Radiochem., 1987, 24, 1265에 설명되어 있다. 페니실아민 동족체 98.5를 대응되는 티아졸리딘 98.7로 전환하는 방법은 J. Med. Chem., 1999, 42, 1789 및 J. Med. Chem., 1989, 32, 466에 설명되어 있다. 상기 인용된 절차 및 이들을 이용하여 티아졸리딘 98.7의 동족체를 얻는 방법은 반응식 98에 제시되어 있다. 이 절차에서는 메틸 케톤 98.2를 메틸 이소시아노아세테이트 98.1과 반응시켜 아미노아크릴레이트 생성물 98.3을 얻는다. 상기 축합 반응을 -80 내지 0℃에서 부틸리튬 또는 소듐 하이드라이드와 같은 염기 존재 하에 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 내에서 수행하고, 이어서 염화암모늄 수용액으로 처리하여 N-포밀 아크릴레이트 에스테르 98.3을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 포스포러스 펜타설파이드 또는 Lawessons 시약 등과 반응시켜 티아졸린 유도체 98.4를 얻는다. 이 반응은 예컨대 J. Org. Chem., 1986, 51, 5153에 설명된 것과 같이 벤젠과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 티아졸린 생성물 98.4를 묽은 산, 예컨대 묽은 염산으로 처리하여 아미노티올 98.5를 생성시킨다. 이 화합물을 예컨대 J. Med. Chem., 1999, 42, 1789에 설명된 것과 같이 pH 5에서 포름알데하이드 수용액과 반응시켜 티아졸리딘 98.6을 제조한다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 바와 같이 BOC 보호 동족체 98.7로 전환한다. 기능적으로 치환된 티아졸리딘 98.7을 제조하기 위하여 반응식 98의 반응을 이용하는 몇 가지 예가 이하에 제시되어 있다. 반응식 98, 예 1은 BOC 보호 하이드록시메틸 티아졸리딘 98.11의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 메틸 이소시아노아세테이트 98.1을 소듐 하이드라이드와 같은 염기 존재 하에 하이드록시아세톤 98.8과 반응시켜 아미노아크릴레이트 유도체 98.9를 얻는다. 그 다음, 상기 생성물을 전술한 바와 같이 포스포러스 펜타설파이드와 반응시켜 티아졸린 98.10을 제조한다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 바와 같이 티아졸리딘 유도체 98.11로 전환한다. 반응식 98, 예 2는 브로모페닐 치환 티아졸리딘 98.14의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 반응 순서에서는 메틸 이소시아노아세테이트 98.1을 전술한 바와 같이 브로모아세토페논 98.12와 축합시켜 아미노시나메이트 유도체 98.13을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 전술한 바와 같이 티아졸리딘 유도체 98.14로 전환한다. 반응식 98, 예 3은 BOC 보호 티아졸리딘-5-카복시산 98.18의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 메틸 이소시아노아세테이트 98.1을 전술한 바와 같이 트리클로로에틸 피루베이트 98.15와 반응시켜 아미노아크릴레이트 유도체 98.16을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 전술한 바와 같이 티아졸리딘 디에스테르 98.17로 전환한다. 그 다음, 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 88, 852, 1966에 설명된 것과 같이 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 pH 4.2에서 아연으로 처리하는 것에 의하여 상기 트리클로로에틸 에스테르를 분해시켜 5-카복시산 98.18을 얻는다. 반응식 98, 예 4는 포스포네이트 부분을 갖는 BOC 보호 티아졸리딘-4-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 메틸 이소시아노아세테이트 98.1을 전술한 바와 같이 디알킬 2-옥소프로필 포스포네이트 98.19 (Aldrich)와 축합시키고, 이어서 생성물 98.20을 전술한 바와 같이, 4-카보메톡시티아졸리딘으로 전환한다. 예컨대 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 1당량의 수산화리튬을 사용하는 것에 의한 메틸 에스테르의 가수 분해로 카복시산 98.21을 얻는다. 반응식 99는 산소 원자와 알킬렌 사슬에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 BOC 보호 티아졸리딘-4-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 하이드록시메틸 티아졸리딘 98.11을 디알킬 브로모알킬 포스포네이트99.1과 반응시켜 에테르 생성물 99.2를 얻는다. 하이드록시메틸 기질 98.11을 디메틸포름아미드 용액 내에서 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실릴아지드와 같은 강염기로 처리하고, 동일한 몰수의 브로모 화합물 99.1을 첨가한다. 그 다음, 생성물 99.2를 전술한 바와 같이 염기 수용액으로 처리하여 메틸 에스테르를 가수 분해시켜 카복시산 99.3을 얻는다. 예로서, 하이드록시메틸 티아졸리딘 98.11을 70℃에서 디메틸포름아미드 내에서 소듐 하이드라이드 및 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 99.4 (Aldrich)와 반응시켜 포스포네이트 생성물 99.5를 생성시킨다. 그 다음, 메틸 에스테르의 가수 분해로 카복시산 99.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 브로모에틸 포스포네이트 99.4 대신에 다른 브로모알킬 포스포네이트 99.1을 사용하여, 대응되는 생성물 99.3을 얻는다. 반응식 100은 페닐기에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 BOC 보호 티아졸리딘-4-카복실산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 브로모페닐 치환 티아졸리딘 98.14를 전술한 바와 같이 (반응식 46) 팔라듐 촉매 존재 하에 디알킬 포스파이트 100.1과 커플링하여, 페닐포스포네이트 유도체 100.2로 전환한다. 그 다음, 메틸 에스테르를 가수 분해하여 카복시산 100.3을 얻는다. 예로서, BOC 보호 5-(4-브로모페닐)티아졸리딘 100.4를 디알킬 포스파이트 100.1과 커플링하여 생성물 100.5를 얻고, 이를 가수 분해하여 카복시산 100.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 4-브로모페닐 티아졸리딘 100.4 대신에 다른 브로모페닐 티아졸리딘 98.14를 이용하여, 대응되는 생성물 100.3을 얻는다. 반응식 101은 아미드 결합에 의하여 부착되어 있는 포스포네이트기를 갖는 BOC 보호 티아졸리딘-4-카복시산의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 티아졸리딘-5-카복시산 98.18을 디알킬 아미노알킬 포스포네이트 101.1과 반응시켜 아미드 101.2를 생성시킨다. 이 반응은 아미드 1.3 및 1.6의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명하는 것과 같이 수행된다. 그 다음, 메틸 에스테르를 가수 분해하여 카복시산 101.3을 얻는다. 예로서, 카복시산 98.18을 테트라하이드로퓨란 용액 내에서 동일한 몰수의 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 101.4 (Acros) 및 디시클로헥실카보디이미드와 반응시켜 아미드 101.5를 얻는다. 그 다음, 메틸 에스테르를 가수 분해하여 카복시산 101.6을 얻는다. 위와 같은 절차를 이용하여, 디알킬 아미노프로필 포스포네이트 101.4 대신에 다른 아미노알킬 포스포네이트 101.1을 사용하여, 대응되는 생성물 101.3을 얻는다. 카바메이트의 제조 방법 . R 8 CO기가 형식적으로 카복시산 C38-C49 (도표 2c)로부터 유도되는 것인 포스포네이트 에스테르 5-12는 카바메이트 결합을 갖는다. 카바메이트의 제조 방법은 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky, ed.,Pergamon, 1995, Vol. 6, p. 416ff, 및 Organic Functional Group Preparations, by SR Sandier and W. Karo, Academic Press. 1986, p. 260ff에 설명되어 있다. 반응식 102는 카바메이트 결합이 합성될 수 있는 다양한 방법을 설명하는 것이다. 반응식 102에 제시된 바와 같이, 카바메이트를 생성시키는 일반적인 반응에 있어서 카비놀 102.1을 본원에서 설명되는 것과 같은 Lv가 할로, 이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴 등롸 같은 이탈기인 활성화 유도체 102.2로 전환한다. 그 다음, 활성화 유도체 102.2를 아민 102.3과 반응시켜 카바메이트 생성물 102.4를 얻는다. 반응식 102의 예 1-7은 일반적인 반응을 수행하는 방법을 설명하는 것이다. 예 8-10은 카바메이트를 제조하기 위한 대안적인 방법을 설명하는 것이다. 반응식 102, 예 1은 카비놀 102.5의 클로로포밀 유도체를 사용하는 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 102.5를 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 것과 같이 약 0℃에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 내에서 포스겐 또는 Org. Syn, Coll. Vol. 6, 715, 1988에 설명된 것과 같이 트리클로로메톡시 클로로포메이트와 같은 동등한 시약과 반응시켜 클로로포메이트 102.6을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에 아민 성분 102.3과 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 예컨대, 클로로포밀 화합물 102.6을 Org. Syn, Coll. Vol. 3, 167, 1965에 설명된 것과 같이 수성 수산화나트륨 존재 하에 테트라하이드로퓨란과 같은 수-혼화성 용매 내에서 아민 102.3과 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 대안으로서, 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 디클로로메탄 내에서 수행된다. 반응식 102, 예 2는 클로로포메이트 화합물 102.6을 이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 102.8을 생성시키는 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 상기 이미다졸리드 생성물을 아민 102.3과 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 이미다졸리드의 제조는 0℃에서 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행되며, 카바메이트의 제조는 J. Med. Chem., 1989, 32, 357에 설명된 것과 같이 상온에서 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 존재 하에 유사한 용매 내에서 수행된다. 반응식 102 예 3은 클로로포메이트 102.6을 활성화 하이드록실 화합물 R"OH와 반응시켜 혼합 카보네이트 에스테르 102.10을 얻는 방법을 설명하는 것이다. 이 반응은 디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 상기 하이드록실 성분 R"OH는 반응식 102에 제시된 화합물 102.19-102.24 및 이와 유사한 화합물로 구성된 군에서 선택된다. 예컨대, 성분 R"OH가 하이드록시벤즈트리아졸 102.19, N-하이드록시석신이미드 102.20 또는 펜타클로로페놀 102.21인 경우, Can. J. Chem., 1.982, 60, 976에 설명된 것과 같이 디시클로헥실아민 존재 하에 에테르성 용매 내에서 클로로포메이트와 하이드록실 화합물의 반응에 의하여 카보네이트 102.10이 얻어진다. 성분 R"OH가 펜타플루오로페놀 102.22 또는 2-하이드록시피리딘 102.23인 유사한 반응이 Syn., 1986, 303, 및 Chem. Ber. 118, 468, 1985에 설명된 것과 같이 트리에틸아민 존재 하에 에테르성 용매 내에서 수행될 수 있다. 반응식 102, 예 4는 알킬옥시카보닐이미다졸 102.8이 사용되는 카바메이트의제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 102.5를 동일한 몰수의 카보닐 디이미다졸 102.11과 반응시켜 중간체 102.8을 제조한다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 아실옥시이미다졸 102.8을 동일한 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 이 반응은 Tet. Lett., 42, 2001, 5227에 설명된 것과 같이 디클로로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되어 카바메이트 102.7이 얻어진다. 반응식 102, 예 5는 중간체 알콕시카보닐벤즈트리아졸 102.13에 의한 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 카비놀 ROH를 상온에서 동일한 몰수의 벤즈트리아졸 카보닐 클로라이드 102.12와 반응시켜 알콕시카보닐 생성물 102.13을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 것과 같이 트리에틸아민과 같은 3차 유기 아민 존재 하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 내에서 수행된다. 그 다음, 생성물을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 이 반응은 Syn., 1977, 704에 설명된 것과 같이 상온 내지 약 80℃에서 톨루엔 또는 에탄올 내에서 수행된다. 반응식 102, 예 6은 카보네이트 (R"O) 2 CO, 102.14를 카비놀 102.5와 반응시켜 중간체 알킬옥시카보닐 중간체 102.15를 얻는 것인 카바메이트의 제조 방법을 설명하는 것이다. 그 다음, 후자의 시약을 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 시약 102.15가 하이드록시벤즈트리아졸 102.19로부터 유도되는 절차는Synthesis, 1993, 908에 설명되어 있고, 시약 102.15가 N-하이드록시석신이미드 102.20로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1992, 2781에 설명되어 있으며, 시약 102.15가 2-하이드록시피리딘 102.23으로부터 유도되는 절차는 Tet. Lett., 1991, 4251에 설명되어 있고, 상기 시약 102.15가 4-니트로페놀 102.24로부터 유도되는 절차는 Syn. 1993, 103에 설명되어 있다. 동일한 몰수의 카비놀 ROH와 카보네이트 102.14 사이의 반응은 상온에서 불활성 유기 용매 내에서 수행된다. 반응식 102, 예 7은 알콕시카보닐 아지드 102.16으로부터 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 이 절차에서는 알킬 클로로포메이트 102.6을 아지드, 예컨대 소듐 아지드와 반응시켜 알콕시카보닐 아지드 102.16을 얻는다. 그 다음, 후자의 화합물을 동일한 몰수의 아민 R'NH 2 와 반응시켜 카바메이트 102.7을 얻는다. 이 반응은 예컨대 Sym, 1982, 404에 설명된 것과 같이 상온에서 디메틸설폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 수행된다. 반응식 102, 예 8은 카비놀 ROH와 아민 102.17의 클로로포밀 유도체 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, p. 647에 설명되어 있는 이 절차에서는 상기 반응물을 상온에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 102.7을 얻는다. 반응식 102, 예 9는 카비놀 ROH와 이소시아네이트 102.18 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Synthetic OrganicChemistry, RB Wagner, H.. D. Zook, Wiley, 1953, p. 645에 설명되어 있는 이 절차에서는 상기 반응물을 상온에서 에테르 또는 디클로로메탄 등과 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합하여 카바메이트 102.7을 얻는다. 반응식 102, 예 10은 카비놀 ROH와 아민 R'NH 2 사이의 반응에 의하여 카바메이트를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. Chem. Lett. 1972, 373에 설명되어 있는 이 절차에서는 상기 반응물을 상온에서 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기 및 셀레늄 존재 하에 혼합시킨다. 일산화탄소를 용액에 통과시키고 반응을 진행하여 카바메이트 102.7을 얻는다. 포스포네이트 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 , R-링크-P(O)(OR 1 )(OH) 및 R-링크-P(O)(OH) 2 의 상호 전환 . 반응식 1-102는 도표 1에 정의되어 있는 R 1 기의 구조가 서로 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 일반 구조식 R-링크-P(O)(OR 1 ) 2 의 포스포네이트 에스테르를 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트 에스테르 1-12 또는 이들의 전구체에 부착되어 있는 R 1 기는 정립된 화학적 변환 방법에 의하여 변경될 수 있다. 포스포네이트의 상호 전환 반응은 반응식 103에 설명되어 있다. 반응식 103에 있어서 R기는 화합물 1-12 또는 이들의 전구체 중의 어느 하나에 있어서 치환기 링크-P(O)(OR 1 ) 2 가 부착되어 있는 하부 구조를 나타내는 것이다. 전구체 화합물 또는 에스테르 1-12에 있어서 상기 R 1 기는 이하에서 설명되는 절차를 이용하여 변경될 수 있다. 주어진 포스포네이트를 전환하는 데에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 및 가수 분해 방법은 Organic Phosphorns Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 설명되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 103.1를 대응되는 포스포네이트 모노에스테르 103.2로 전환하는 하는 것 (반응식 103, 반응 1)은 다수의 방법에 의하여 달성될 수 있다. 예컨대, R 1 이 벤질과 같은 아르알킬기인 에스테르 103.1은 J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 설명된 것과 같이 디아자비시클로옥탄 (DABCO) 또는 퀴누클리딘과 같은 3차 유기 염기와 반응시키는 것에 의하여 모노에스테르 화합물 103.2로 전환될 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매 내에서 수행된다. R 1 이 페닐과 같은 아릴기 또는 알릴과 같은 알케닐인 디에스테르 103.1을 모노에스테르 103.2로 전환하는 것은 에스테르 103.1을 아세토니트릴 내에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 또는 수성 테트라하이드로퓨란 내에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리하는 것에 의하여 실행될 수 있다. R 1 중 하나가 벤질과 같은 아르알킬이고, 다른 하나가 알킬인 포스포네이트디에스테르 103.1은 예컨대 팔라듐/탄소 촉매를 이용하는 수소화에 의하여 R 1 이 알킬인 모노 에스테르 103.2로 전환될 수 있다. 2개의 R 1 기가 모두 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 디에스테르는, 예컨대 알릴 카복실레이트의 분해 반응에 대하여 J. Org. Chem., 38, 3224, 1973에 설명된 절차를 이용하여, 임의로 디아자비시클로옥탄 존재 하에, 수성 에탄올 내에서 환류 조건에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (Wilkinsons 촉매)으로 처리하는 것에 의하여 R 1 이 알케닐인 모노에스테르 103.2로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 103.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 103.2를 대응되는 포스폰산 103.3으로 전환하는 것 (반응식 103, 반응 2 및 3)은 J. Chem.. Soc., Chem. Comm., 739, 1979에 설명된 것과 같이 상기 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시키는 것에 의하여 실행될 수 있다. 이 반응은 상온에서 임의로 비스(트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드와 같은 실릴화제 존재 하에 예컨대, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아르알킬인 포스포네이트 모노에스테르 103.2은 팔라듐 촉매 하에서의 수소화 반응에 의하여 또는 디옥산과 같은 에테르성 용매 내에서 염화수소로 처리하는 것에 의하여 대응되는 포스폰산 103.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 예컨대, 알릴과 같은 알케닐인 포스포네이트 모노에스테르 103.2는 예컨대 Helv. Chim. Acta., 68, 618, 1985에 설명된 절차를 이용하여 수성 유기 용매 내에서, 예컨대 15% 수성아세토니트릴 또는 수성 에탄올 내에서 Wilkinsons 촉매와 반응시키는 것에 의하여 포스폰산 103.3으로 전환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 103.1의 팔라듐 촉매화 수소화 � ��응은 J. Org. Chem., 24, 434, 1959에 설명되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 103.1의 백금-촉매화 수소화 반응은 J. Am. Chem. Soc., 78, 2336, 1956에 설명되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 103.2를, 새로 도입되는 R 1 기가 알킬, 아르알킬, 클로로에틸과 같은 할로알킬 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 103.1로 전환하는 것 (반응식 103, 반응 4)은 기질 103.2를 커플링제 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 여러 가지 반응에 의하여 실행될 수 있다. 적당한 커플링제는 카복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 포함할 수 있는데, 이 경우 반응은 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 수행되며, 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, Sigma)를 포함할 수 있는데, 이 경우 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 유기 염기 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 내에서 수행되며, 알드리티올-2 (Aldrich)를 포함하는데, 이 경우 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 수행된다. 대안으로서, 포스포네이트 모노에스테르 103.2를 디에스테르 103.1로 전환하는 방법은 전술한 것 (반응식 47)과 같은 Mitsonobu 반응을 이용하여 실행될 수 있다. 상기 기질을 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 대안으로서, 상기 포스포네이트 모노에스테르 103.2는 상기 모노에스테르를 R 1 이 알케닐 또는 아르알킬인 할라이드 R 1 Br과 반응시키는 것에 의하여, 도입되는 R 1 기가 알케닐 또는 아르알킬인 포스포네이트 디에스테르 103.1로 변환될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 유기 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 상기 포스포네이트 모노에스테르는 2 단계 절차에 의하여 포스포네이트 디에스테르로 변환될 수 있다. 첫 번째 단계에서는 상기 포스포네이트 모노에스테르 103.2를 Organic Phosphorous Compounds, GM Kosolapoff L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 설명된 것과 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 클로로 동족체 RP(O)(OR 1 )Cl로 변환하고, 이어서 여기서 얻어지는 생성물 RP(O)(0R 1 )C1을 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 103.1을 얻는다. 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 는, 단지 1몰 분율의 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br이 사용되는 것을 제외하고는, 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(0R 1 )2 103.1의 제조 방법에 대하여 앞에서 설명한 방법에 의하여 포스포네이트 모노에스테르RP(O)(OR 1 )(OH)로 변환될 수 있다 (반응식 103, 반응 5). 포스폰산 R-링크-P(O)(OH) 2 103.3은 알드리티올-2 (Aldrich)와 같은 커플링제 및 트리페닐포스핀 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와의 커플링 반응에 의하여 포스포네이트 디에스테르 R-링크-P(O)(OH) 2 103.1로 변환될 수 있다 (반응식 103, 반응 6). 이 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매 내에서 수행된다. 대안으로서, 포스폰산 103.3은 70℃에서 피리딘 내에서 예컨대, 디시클로헥실카보디이미드를 사용하는 커플링 반응에 의하여 R 1 이 아릴인 포스폰 에스테르 103.1로 변환될 수 있다. 대안으로서, 포스폰산 103.3은 알킬화 반응에 의하여 R 1 이 알케닐인 포스폰 에스테르 103.1로 변환될 수 있다. 상기 포스폰산을 탄산세슘과 같은 염기 존재 하에 아세토니트릴 용액과 같은 극성 유기 용매 내에서 환류 온도에서 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스폰 에스테르 103.1을 얻는다. 포스포네이트 치환기를 도입하는 방법의 일반적인 적용 가능성 . 포스포네이트 부분을 도입하는 본원에서 설명된 절차 (반응식 45-101)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 다른 화학적 기질에도 적용될 수 있다. 따라서, 포스포네이트기를 하이드록시메틸 벤조산에 도입하는 것에 대하여 앞에서 설명된 방법 (반응식 45-52)은 포스포네이트 부분을 디메톡시페놀, 퀴놀린, 페닐알리닌, 티오페놀, tert. 부틸아민, 벤질아민, 데카하이드로이소퀴놀린 또는 티아졸리딘 기질에 도입하는 데에도 이용될 수 있으며, 포스포네이트 부분을 디메톡시페놀, 퀴놀린, 페닐알리닌, 티오페놀, tert. 부틸아민, 벤질아민, 데카하이드로이소퀴놀린 또는 티아졸리딘 기질에 도입하는 본원에서 설명된 방법 (반응식 53-101)은 포스포네이트 부분을 카비놀 기질에 도입하는 데에도 이용될 수 있다. R 8 CO기 및 R 10 R 11 N기에 병합된 포스포네이트 부분을 갖는 포스포네이트 중간체 11 및 12의 제조 방법 . 반응식 1-103에 설명된 화학적 변환은 포스포네이트 에스테르 부분이 벤조산 부분 (반응식 46-52), 디메틸페놀 부분 (반응식 53-56), 퀴놀린 카복스아미드 부분 (반응식 57-61), 5-하이드록시이소퀴놀린 부분 (반응식 62-66), 페닐알리닌 부분 (반응식 67-71), 티오페놀 부분 (반응식 72-83), tert. 부틸아민 부분 (반응식 84-87), 벤질아민부분, (반응식 88-90), 데카하이드로이소퀴놀린 부분 (반응식 91-97) 또는 티아졸리딘 부분, (반응식 98 -101)에 부착되어 있는 것인 화합물 1-10 의 제조 방법을 설명하는 것이다. 포스포네이트기의 제조에 이용되는 다양한 화학적 방법은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자에게 알려져 있는 적절한 변형과 함께, 포스포네이트 에스테르기를 도표 3a, 3b, 3c 및 4에 정의되어 있는 것과 같은 화합물 R 8 COOH 및 R 1O R 11 NH에 도입하는 데에 적용될 수 있다. 그 다음, 여기서 얻어지는, R 8a COOH 및 R 10a R 11a NH로 표시되는 포스포네이트 함유 동족체는, 앞에서 설명한 절차를 이용하여, 화합물 11 및 12를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 포스포네이트 함유 동족체 R 8a COOH 및 R 10a R 11a NH를 사용하는 데에 필요한 절차는 R 8 COOH 및 R 10 R 11 NH 반응물을 사용하는 것에 대하여 앞에서 설명한 것과 동일하다. 고리형 카보닐 포스포네이트 프로테아제 억제제 (CCPPI) 반응식 섹션 B 반응식 1 및 2가 이하의 예에 설명되어 있다. 실시예 섹션 B 실시예 1 반응식 1 : 예,[4-(7-벤질-3,6-비스-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥시-1]6-티에판-2-일메틸)-페녹시메틸]-포스폰산 디벤질 에스테르(7). Kim et al.( J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434)과 Bischofberger (WO96/14314, Gilead Sciences)가 보고한 제조과정에 따라 사이클릭 설파이드 1을 제조한다. 설파이드 1을 4-벤질옥시벤즈알데하이드와 반응시키면 벤질에테르 2가 생성된다( J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434). 벤즈알데하이드로 제2 알킬화반응을 시키면 3이 생성되는데 3은 그 후 벤질브로마이드와 반응하여 완전히 치환된 생성물 4를 생성한다. 설파이드를 설폰 5로 변환시키는데 오존이 사용된다( J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434). 설폰 5를 TFA와 반응시키면 페놀 6을 생성하는데 페놀 6은 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화반응을 하면 다이벤질 포스포네이트 7을 생성한다. 메타 유사체인 [3-(7-벤질-3,6-비스-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥시-1]6-티에판-2-일메틸)-페녹시메틸]-포스폰산 디벤질 에스테르와 오쏘 유사체인 [2-(7-벤질-3,6-비스-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥시-1]6-티에판-2-일메틸)-페녹시메틸]-포스폰산 디벤질 에스테르는 4-벤질옥시벤즈알데하이드를 각각 3-벤질옥시벤즈알데하이드 및 2-벤질옥시벤즈알데하이드로 교체하는 것을 제외하고는 반응식 1을 사용하여 제조한다. 실시예 2 반응식 2 : 예, [3-(2,7-디벤질-6-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥소-1]6-티에판-3-일옥시메틸)-페녹시메틸]-포스폰산 디벤질 에스테르(13). Kim et al.( J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434)이 보고한 제조과정에 따라 설파이드 8을 제조한 다음 수산화나트륨의 존재 하에서 벤질브로마이드와 반응시켜 벤질에테르 9를 얻는다. 수산화나트륨의 존재 하에서 3-t-부틸옥시벤질클로라이드와 제2반응은 벤질에테르 10을 생성한다. 벤질에테르 10을 오존으로 처리하여 설폰 11( J. Med. Chem. 1996, 39, 3431-3434)을 생성하고 그 다음 TFA로 처리하면 페놀 12(그린)를 얻는다. 페놀 12를 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 처리하여 다이벤질 포스포네이트 13을 생성한다. 파라 유사체인 [4-(2,7-디벤질-6-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥소-1]6-티에판-3-일옥시메틸)-페녹시메틸]-포스폰산 디벤질 에스테르 및 오쏘 유사체인 [2-(2,7-디벤질-6-벤질옥시-4,5-디하이드록시-1,1-디옥소-1]6-티에판-3-일옥시메틸)-페녹시메틸]-포스폰 산 디벤질 에스테르는 3-t-부틸옥시벤질클로라이드 대신에 4-t-부틸옥시벤질클로라이드 및 2-t-부틸옥시벤질클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 2와 동일한 과정을 사용하여 제조한다. 벤질클로라이드는 티오닐클로라아드로 처리하여 대응하는 시판 벤질알코로부터 제조한다( Jour. Chem. Soc. (1956), 2455-2461) 반응식 섹션 C 반응식 1-4에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 3 반응식 4 실시예 섹션 C 실시예 1 반응식 1 : 예, 4-[1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-헥사하이드로-피리미딘-4-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르(6) Z-Phe의 테트라하이드로피리미딘온으로의 변환을 위해 De Lucca가 보고한 공정( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719)과 동일한 공정을 사용하여 시판되는 ZD-Tyr(TBU)-OH 1을 테트라하이드로피리미딘 2로 변환시킨다. 과량의 m-사이아노벤질브로마이드로 처리하여 2번의 알킬화반응을 통해 2치환 우레아 3을 얻는다( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). 표준 조건, 예를 들어 TFA(그린)를 사용하여 MEM기와 t-부틸에테르를 제거하여 디올 4를 얻는다. 디올 4를 DMSO에서 과산화수소로 처리하면 카복사마이드 5가 생성된다. 5를 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르와 알킬화반응을 시켜 다이벤질 포스포네이트 6을 생성한다. 메타 유사체인 3-[1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-헥사하이드로-피리미딘-4-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르 및 파라 유사체인 2-[1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-헥사하이드로-피리미딘-4-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 ZD-Tyr(TBU)-OH를 각각 ZDm-Tyr(TBU)-OH 와 ZDo-Tyr(TBU)-OH로 교체하는 것을 제외하고는 반응식 1을 사용하여 제조한다. ZDm-Tyr(TBU)-OH 아미노산과 ZDo-Tyr(TBU)-OH 아미노산은 비보호(unprotected) 아미노산으로부터 제조된다. 따라서, ZDm-Tyr-OH 와 ZDo-Tyr-OH(Abbott 반응식 1을 참조할 것)를 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에서 디벤질 디카보네이트로 처리하면 각각 ZDm-Tyr-OH 와 ZDo-Tyr-OH으로 보호된 아미노산을 생성한다. 더 나아가 ZDm-Tyr-OH 와 ZDo-Tyr-OH를 염기 예를 들어 피리딘의 존재 하에서 t-부틸클로라이드로 처리하면 각각 ZDm-Tyr(TBU)-OH 아미노산과 ZDo-Tyr(TBU)-OH 아미노산(그린)을 생성한다. 실시예 2 반응식 2 : 예, (4-2-[6-벤질-1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-(2-메톡시-에톡시메톡시)-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-4-일]-에틸-페녹시메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르(13) Z-Phe를 대응하는 Z-알릴릭 알콜로 변환시키기 위해 De Lucca 등이 보고한 공정( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719)과 동일한 공정을 사용하여 Boc-Phe 7을 알릴릭 알콜 8로 변환시킨다. 알릴릭 알콜 8이 4-메톡시벤질마그네슘 클로라이드와 반응하여 알켄 9를 생성한다( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). 4-메톡시벤질마그네슘 클로라이드는 Van Campen 등의 공정에 따라 4-메톡시벤질클로라이드로부터 제조한다( J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70 p2296). 알켄 9를 De Lucca 등이 보고한 공정( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719)과 동일한 일련의 공정을 사용하여 테트라하이드로피리미딘온 10으로 변환시킨다. 나이트릴 10을 DMSO에서 과산화수소로 처리하여 카복사마이드 11을 생성한다( Synthesis , 1989, 949-950). 카복사마이드 11을 트리메틸실릴브로마이드로 처리하여 페놀 12(그린)를 형성하고 그 다음 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 다이벤질 포스포네이트 13을 생성한다. 오쏘 유사체인 (2-2-[6-벤질-1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-(2-메톡시-에톡시메톡시)-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-4-일]-에틸-페녹시메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르 및 메타 유사체인 (3-2-[6-벤질-1,3-비스-(3-카바모일-벤질)-5-(2-메톡시 -에톡시메톡시)-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-4-일]-에틸-페녹시메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르는 4-메톡시벤질마그네슘 클로라이이드가 각각 2-메톡시벤질마그네슘 클로라이이드 와 3-메톡시벤질마그네슘 클로라이이드로 교체되는 것을 제외하고는 반응식 2에 보고된 것과 동일한 과정을 사용하여 제조한다. 상기 그리니아드 시약들은 Van Campen 등의 공정( J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70 p2296)을 사용하여 시판되는 벤질 클로라이드들로부터 제조할 수 있다. 실시예 3 반응식 3 : 예, 3-[6-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-4-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르(24) CBZ-Phe를 대응하는 CBZ 아자이드로 변환시키기 위해 데 루카(De Lucca) 등이 보고한 공정( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719)과 동일한 공정을 사용하여 Boc-Phe 7을 아자이드 14로 변환시킨다. 상기 아자이드를 촉매 수소화시키면 아민 15를 생성한다( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). 그 아민을 3-사이아노벤즈알데하이드와 환원성 아미노화반응(US6313110)시키면 2차 아민 16을 생성한다. 4N HCl로 처리하면 1차 아민 17(그린)을 생성한다. 3-벤질옥시벤즈알데하이드로 환원성 아미노화시키면 벤질 에테르 18을 생성한다(US6313110). 벤질 에테르 18을 염기(예. DIEA)의 존재 하에서 MEM-클로라이드로 처리하여 MEM으로 보호된 생성물 19를형성한다( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). 디아민 19를 CDI로 처리하여 테트라하이드로피리미딘온 20을 생성한다. 나이트릴 20을 DMSO와 과산화수소( Synthesis 1989, 949-950)로 처리하여 카복사마이드 21을 생성한다. 촉매 수소화 반응으로 페놀 22를 얻은 후 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 다이벤질 포스포네이트 23을 생성한다. 트리플로로아세트산을 사용하여 MEM기를 제거하여 생성물 24(그린)를 얻는다. 오쏘2-[6-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-4-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르와 파라 4-[6-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-4-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 3-벤질옥시벤즈알데하이드를 각각 2-벤질옥시벤즈알데하이드와 4-벤질옥시벤즈알데하이드로 교체하는 것을 제외하고는 반응식 3에 기록된 것과 동일한 공정을 사용하여 제조한다. 실시예 4 반응식 4 : 예, 3-[4-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르(33) 아민 15를 3-벤질옥시벤즈알데하이드와 환원성 아미노화 반응을 시켜 2차 아민 25로 변환시킨다(US6313110). BOC-아민 25를 트리플로로아세트산으로 처리하여 1차 아민 26(그린)을 생성시킨 다음 3-사이아노벤즈알데하이드로 제2환원성 아미노화 반응을 시켜 2치환 아민 27을 생성한다(US6313110). 벤질 에테르 27을 염기(예.DIEA)의 존재 하에서 MEM-클로라이드로 처리하여 MEM으로 보호된 생성물 28를 형성한다( J. Med. Chem. 1997, 40, 1707-1719). 디아민 28을 CDI로 처리하여 테트라하이드로피리미딘온 29를 생성한다. 나이트릴 29를 DMSO와 과산화수소(Synsis 1989, 949-950)로 처리하여 카복사마이드 30을 생성한다. 촉매 수소화 반응으로 페놀 31을 얻은 후 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 다이벤질 포스포네이트 32를 생성한다. 트리플로로아세트산을 사용해 MEM기를 제거하여 생성물 33(그린)을 얻는다. 실시예 5 오쏘 유사체인 2-[4-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르와 파라 유사체인 4-[4-벤질-3-(3-카바모일-벤질)-5-하이드록시-2-옥소-6-펜에틸-테트라하이드로-피리미딘-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 3-벤질옥시벤즈알데하이드를 각각 2-벤질옥시벤즈알데하이드와 4-벤질옥시벤즈알데하이드로 교체하는 것을 제외하고는 반응식 4를 사용하여 제조한다. 반응식 섹션 D 반응식 1-6에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 6 실시예 섹션 D 실시예 1 반응식 1 : 예; [2-(2-벤질옥시-페닐)-1-옥시라닐-에틸]-카바민산 t-부틸 에스테르(8) Sun 등의 공정( J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041)에 따라 시판되는 DL-o-티로신 1(푸루카)을 L-아미노산 옥시다제(oxidase)와 산소로 처리하여 Do-티로신 2를 얻는다. 염기의 존재 하에서 디-t-부틸-디카보네이트와 반응시켜 boc로 보호된아미노산 3을 얻는다( J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041). 그 다음 boc로 보호된 아미노산 3을 탄산칼륨의 존재 하에서 벤질 브로마이드로 처리하여 벤질 에테르 4를 얻는다( J. Med. Chem. 1998, 41, 1034-1041). 페닐알라닌의 대응하는 에폭사이드 제조를 위해 보고된 4단계 공정( J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768 참조)이 요구되는 에폭사이드를 제조하는데 사용된다. 따라서, 산 4를 N-메틸모포린의 존재 하에서 이소부틸클로로폼에이트로 처리하여 혼합된 안하이드라이드를 얻은 후 디아조메탄으로 처리하여 α-디아조케톤 5를 얻는다(반응식 1 참조). 케톤 5를 HCl로 처리하여 α-클로로케톤 6을 형성시킨 후 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 클로로 알콜 7을 얻는다. 2S,3R 부분입체이성질체를 크로마토그래피로 분리하고 염기(예. 수산화칼륨)로 처리하여 에폭사이드 8을 얻는다. 시판되는 DL-m-티로신 9(알드리치)를 α-키모트립신으로 처리하여 분할하면 Dm-티로신 10을 얻는다( Recl.: JR Neth. Chem. Soc. 1984, 103, 4, p110-111)(반응식 2). 티로신 10을 Do-티로신과 동일한 방식(반응식 1)으로 처리하면 m-벤질옥시 에폭사이드 11을 형성한다. Boc-D-Tyr(Bzl)-OH 산은 시판(바켐)되고 있는데 이를 반응식 1에 4단계 공정에 따라 처리하면 반응식 3에 나타낸 p-벤질옥시 에폭사이드 13을 생성한다. 실시예 2 반응식 3 : 예, 4-[1-벤질-6-하이드록시-2,4-비스-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-5-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르 boc-카바제이트를 벤즈알데하드와 축합반응시키고 뒤이어 촉매 수소화반응을시켜 boc로 보호된 벤질하이드라진 12를 제조한다( J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1712-1720). 에폭사이드 13을 boc로 보호된 벤질하이드라진 12로 처리하여 알콜 14를 얻는다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 상기 2차 알콜을 염기(그린)의 존재 하에서 벤질클로라이드로 벤질화시켜 벤질에테르 15를 얻는다. 트리플로로아세트산으로 BOC기를 제거하여 디아민 16(그린)을 생성시킨다. CDI를 매개로 한 고리화반응을 통해 사이클릭 트리아자사이클로헵탄온 17을 얻는다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). [2-(4-클로로메틸-2-메톡시-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397을 참조하여 제조함)으로 질소를 알킬화하여 2치환 트리아자사이클로헵탄온 18을 얻는다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 촉매 수소화반응으로 비보호된 페놀 19(그린)를 얻어 염기(예, 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 다이벤질 포스포네이트 32를 얻는다. 트리메틸실릴 클로라이드 또는 메탄올에 용해된 무수 HCl을 사용하여 실릴 보호기를 제거하면 디벤질 포스포네이트 에스테르 생성물 21을 얻게 된다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 메타 치환된 유사체인 3-[1-벤질-6-하이드록시-2,4-비스-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-5-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르 또는 오쏘 치환된 유사체인 2-[1-벤질-6-하이드록시-2,4-비스-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-5-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 p-벤질옥시에폭사이드 13을 메타와 오쏘로 치환된 벤질옥시 에폭사이드인 11과 8로 각각 교체하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 실시예 3 반응식 4 : 예, 4-[5-벤질-6-하이드록시-2,4-비스-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-1-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르 (30) p-벤질옥시벤즈알데하이드 22를 boc-카바제이트로 처리하고 촉매 수소화로 환원시켜 하이드라진 23을 얻는다( J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1712-1720). Boc 에폭사이드 25는 촉매 수소화에 뒤이어 BOC 무수물(그린)로 처리하여 대응하는 CBZ 에폭사이드 24로부터 제조한다. CBZ 에폭사이드 24는 샴(Sham) 등의 공정( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397)에 따라 제조한다. 에폭사이드 25를 하이드라진 23으로 처리하여 알콜 26를 얻는다. 알콜 26을 염기(예. 세슘 카보네이트)의 존재 하에서 벤질 브로마이드로 처리하여 디벤질 화합물 27(그린)을 얻는다. 트리플로로아세트산으로 BOC기를 제거하여 디아민 28(그린)을 생성시킨다. 디아민 28을 반응식 1에 나타낸 것과 동일한 공정을 거치게 하여 디벤질 포스포네이트 에스테르 29를 얻는다. 트리메틸실릴 클로라이드 또는 메탄올에 용해된 무수 HCl을 사용하여 실릴 보호기를 제거하면 디벤질 포스포네이트 에스테르 생성물 30을 얻게 된다(J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 대응하는 메타 및 오쏘 유사체는 p-벤질옥시벤즈알데하이드를 m- 및 o-로 벤질옥시벤즈알데하이드로 각각 교체하는 것을 제외하고는 반응식 4에서와 동일한 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 실시예 4 반응식 5 : 3-[1,5-디벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-6-(2-트리메틸실란일-에톡시메톡시)-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르(36) SEM으로 보호된 트리아자사이클로헵탄온 31을 Sham 등에 의해 보고된 공정( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397)에 따라 제조한다. 트리아자사이클로헵탄온을 DMF에서 m-벤질옥시벤질클로라이드와 수산화나트륨으로 처리하여 국부선택적(regioselective) 알킬화를 시켜 32를 얻은 후 비슷한 조건하에서 두 번째 알킬화를 하여 2치환 화합물 33을 생성시킨다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 촉매 수소화로 페놀 34(그린)를 얻는다. 표준 조건을 사용하여 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 디벤질 에스테르 35를 얻는다. 메탄올에서 트리메틸실릴 클로라이드 또는 무수 HCl을 사용하여 실릴 보호기를 제거하면 디벤질 포스포네이트 에스테르 생성물 36을 얻게 된다(J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 오쏘 유사체인 2-[1,5-디벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-6-(2-트리메틸실란일-에톡시메톡시)-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르와 파라 유사체인 4-[1,5-디벤질-4-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-6-(2-트리메틸실란일-에톡시메톡시)-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 m-벤질옥시벤질클로라이드를 각각 o-벤질옥시벤질클로라이드와 p-벤질옥시벤질클로라이드로 교체하는 것을 제외하고는 동일한 공정에 의해 제조한다. o-벤질옥시벤질클로라이드는 o-벤질옥시벤즈알데하이드로를 소듐 보로하이드라이드로 환원시킨 다음 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜서 제조한다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397) 실시예 5 반응식 6 : 3-[1,5-디벤질-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르(41) SEM으로 보호된 트리아자사이클로헵탄온 31을 Sham 등이 보고한 공정( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397)에 따라 제조한다. 트리아자사이클로헵탄온을 DMF에서 SEM으로 보호된 벤질클로라이드와 수산화나트륨으로 처리하여 국부선택적(regioselective) 알킬화를 시켜 37를 얻은 다음 비슷한 조건하에서 m-벤질옥시벤질클로라이드로 알킬화를 하여 2치환 화합물 38을 생성시킨다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 촉매 수소화로 페놀 39(그린)를 얻는다. 표준 조건을 사용하여 트리플로로-메탄설폰산 비스-벤질옥시-포스포릴메틸 에스테르로 알킬화하여 디벤질 에스테르 40를 얻는다. 메탄올에서 트리메틸실릴 클로라이드 또는 무수 HCl을 사용하여 실릴 보호기를 제거하면 디벤질 포스포네이트 에스테르 생성물 41을 얻게 된다( J. Med. Chem. 1996, 39, 392-397). 오쏘 유사체인 2-[1,5-디벤질-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질) -3-옥소-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르와 파라 유사체인 4-[1,5-디벤질-6-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-벤질)-3-옥소-[1,2,4]트리아제판-2-일메틸]-페녹시메틸-포스폰산 디벤질 에스테르는 m-벤질옥시벤질클로라이드를 각각 o-벤질옥시벤질클로라이드와 p-벤질옥시벤질클로라이드로 교체하는 것을 제외하고는 동일한 공정에 의해 제조한다. 반응식 일반 섹션 예시 방법들의 전반적인 측면들이 아래 그리고 실시예에서 설명된다. 다음 과정들의 각 생성물들은 뒤따르는 과정에서 사용하기 전에 선택적으로 분리, 단리 및/또는 정제된다. “처리하였다”, “처리하기”, “처리” 등과 같은 용어는 접촉, 혼합, 반응, 반응하도록 두기, 접촉시키기 그리고 하나이상의 화학적 물질이 다른 하나이상의 화학적 물질로 변환될 정도의 방식으로 처리하는 것을 나타내는 기술 분야에서의 일반적인 다른 용어들을 의미한다. 이것은 “화합물 1을 화합물 2로 처리한다”는 것이 “화합물 1이 화합물 2와 반응하도록 한다”, “화합물 1이 화합물 2와 접촉하도록 한다”, “화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다” 그리고 화합물 1을 화합물 2로 처리하거나 반응시키거나 반응하도록 둔다는 것 등을 합리적으로 표현하는 유기합성 분야에서 일반적인 다른 표현들과 동일한 뜻이라는 것을 의미한다. “처리하기”는 유기 약품들이 반응하도록 하는 합리적이고 일반적인 방식을 나타낸다. 표준 농도(0.01M 내지 10M, 통상적으로 0.1M 내지 1몰), 온도(-100℃ 내지 250℃, 통상적으로는 -78℃ 내지 150℃, 보다 통상적으로는 -78℃ 내지 100℃, 훨씬 더 통상적으로는 0℃ 내지 100℃), 반응용기(통상적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 주위 분위기(통상적으로 산소와 물에 민감하지 않은 반응에서는 공기 또는 산소와 물에 민감한 반응에서는 질소나 아르곤) 등이 다른 지적이 없으면 의도된다. 주어진 과정에서 “처리하기”를 위한 조건과 기구를 선택함에 있어서 유기합성 기술 분야에서 잘 알려진 유사한 반응의 지식들을 사용한다. 특히, 유기합성 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자는 그 기술 분야의 지식에 기초하여 설명된 과정의 화학 반응을 성공적으로 수행할 것으로 합리적으로 기대되는 조건과 기구를 선택한다. 상기 예시 반응식과 실시예(이후로는 “예시 반응식”이라함)를 변경하면 특정한 예시 생성물의 다양한 유사체를 만든다. 유기합성의 적합한 방법들을 설명한 상기 인용된 예시들이 그와 같은 변경에 적용할 수 있다. 각각의 예시 반응식에서 반응 생성물은 또 다른 생성물 및/또는 출발 물질과 분리시키는 것이 유리하다. 각 단계 또는 일련의 단계에서 요구되는 생성물은 기술 분야에 통상의 기술에 의해 요구되는 정도의 균질성으로 까지 분리 및/또는 정제된다(이후로는 분리라함). 통상적으로 그러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피에는 몇 가지 방법이 있는데 예를 들면, 소규모의 얇은 층 및 플래쉬 크로마토그래피의 기술 뿐 아니라 크기 배제 또는 이온 교환 크로마토그래피와 고압, 중압 또는 저압 액체크로마토그래피와 소규모이고 예비적인 얇은 층(thin layer) 또는 두꺼운 층(thick layer) 크로마토그래피를 포함한다. 다른 종류의 분리 방법들은 혼합물을 원하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등과 결합을 형성하여 분리가능하게 하거나 그 외의 다른 방법으로 분리가능하게 하기 위해 선택된 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 그와 같은 시약은 활성 탄소나 분자체 또는 이온 교환 매체 등과 같은 흡착제 또는 흡수제이다. 선택적으로는 그 시약은 염기성 물질의 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 프로테인, 크라운 에터와 같은 선택적 킬레이트 물질 또는 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 분리를 위한 적절한 방법은 함유된 물질의 성질 예를 들면, 증류와 승화에서는 끓는점과 분자량, 크로마토그래피에서는 극성 작용기의 존재 여부, 다중상 추출에서는 산성이나 염기성 매체에서 물질의 안정성 등에 따라 선택한다. 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 원하는 분리를 가장 잘 달성시킬 수 있는 기술을 적용할 것이다. 상기에서 인용된 모든 문헌 및 특허는 그것들의 인용위치에서 명백하게 참조 표시를 하여 기재하였다. 상기 인용문에서 특정하게 인용된 구간 또는 페이지는 참조 표시에 특정하여 기재하였다. 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 뒤따르는 구현예의 대상을 실시하고 사용하기에 충분하도록 상세히 본 발명을 설명하였다. 본 발명의 범위와 사상 내에서 뒤따르는 구현예의 방법이나 조성의 어떠한 변형이 일어날 수 있다는 것은 확실해 보인다. 반응식 1001 반응식 1001은 어떤 포스포네이트 화합물들의 상호 변환을 나타낸다 : R1기가 독립적으로 선택되고 본 발명에서 이미 정의된 산-P(O)(OH) 2 ; 모노에스테르-P(O)(OR 1 )(OH); 그리고 디에스테르-P(O)(OR 1 ) 2 와 인은 분자의 잔여부분 예를 들면 약품이나 약품 중간체(R)에 붙어있는 탄소 부분(link)의 끝에 붙어있다. 반응식 1001에서 포스포네이트 에스테르에 붙어있는 R 1 기는 기정의 화학적 변형에 의해 변화될 수 있다. 상호 변환은 아래 설명된 방법을 사용하여 선구(precursor) 화합물 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있다. 주어진 포스포네이트 변형에 사용되는 방법은 치환기 R 1 의 성질에 따라 다르다. 포스포네이트이 제조와 가수분해는 OrganicPhosphorus compounds , GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff.에 기술되어 있다. 포스포네이트 디 에스테르 27.1의 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 27.2로의 변환(반응식 1001, 반응1)은 여러 가지 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, R 1 이 벤질기 같은 아릴알킬기인 에스테르 27.1은 J. Org. Chem. , 1995, 60:2946에 기술된 것처럼 디아자바이사이클로옥탄(DABCO) 또는 퀴뉴클리딘 같은 3차 유기 염기와의 반응에 의해 모노에스테르 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 약 110℃로 톨루엔이나 크실렌과 같은 불활성 탄화수소 용매에서 수행된다. R1이 페닐기 같은 아릴기이거나 R 1 이 알릴기 같은 알켄일기인 디에스테르 27.1의 모노에스테르 27.2로의 변환은 에스테르 27.1을 아세토니트릴에서 수성 수산화나트륨 같은 염기로 처리하거나 수성 테트라하이드로퓨란에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다. R 1 기 중의 하나가 벤질기 같은 아릴알킬기이고 다른 기는 알킬기인 포스포네이트 디에스테르 27.2는 수소화 반응 예를 들면, 탄소 촉매 상에 팔라듐을 사용한 수소화 반응에 의해 R 1 이 알킬기인 모노에스테르 27.2로 변환될 수 있다. R1기가 알릴기 같은 알켄일기인 포스포네이트 디에스테르는 수성 에탄올에서 환류(reflux)하며 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(Wilkinson's 촉매))으로 처리함으로써 모노에스테르 27.2로 변환될 수 있으며 선택적으로는 디아자바이사이클로옥탄의 존재 하에서 예를 들어, 알릴 카복실레이트의 분해반응에 대해 J. Org. Chem. ,38:3224 1973에 설명된 공정을 사용함으로써 모노에스테르 27.2로 변환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 27.2의 대응하는 포스폰 산 27.3으로의 변환(반응식 1001, 반응 2 및 3)은 J. Chem. Soc., Chem. Comm. , 739, 1979에서 기술된 바와 같이 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 선택적으로는 비스(트리메틸실릴)트리플로로아세트아마이드와 같은 실릴화 시약의 존재 하에서 대기온도로 예컨대, 디클로로메탄 같은 불활성 용매에서 수행된다. R 1 이 벤질과 같은 아릴알킬인 포스포네이트 모노에스테르 27.2는 팔라듐 촉매를 통한 수소화 반응 또는 디옥산 같은 에터성 용매에서 염화수소로의 처리에 의해 대응하는 포스폰산 27.3으로 변환될 수 있다. R 1 이 알릴과 같은 알켄일인 포스포네이트 모노에스테르 27.2는 수성 유기용매 예를 들면, 15% 수성 아세토니트릴 또는 수성 에탄올에서 예컨대, Helv. Chim. Acta. , 68:618, 1985에서 기술된 공정을 사용하여 윌킨슨 촉매와 반응함에 의해 대응하는 포스폰산 27.3으로 변환될 수 있다. R 1 이 벤질인 포스포네이트 에스테르 27.1의 팔라듐으로 촉매화된 수소분해반응은 J. Org. Chem. , 24:434 1959에 기술되어 있다. R 1 이 페닐인 포스포네이트 에스테르 27.1의 팔라듐으로 촉매화된 수소분해반응은 J. Chem. Soc. , 78:2336 1956에 기술되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 27.2의 새로 도입된 R 1 기가 알킬, 아릴알킬 또는 클로로에틸과 같은 할로알킬인 포스포네이트 디에스테르 27.1로의 변환(반응식1001, 반응 4)은 기질 27.2가 커플링제의 존재 하에서 하이드록시 화합물 R1OH와 반응하는 많은 반응에 의해 달성될 수 있다. 적절한 커플링제들은 카르복실레이트 에스테르의 제조에 사용되는 것들이며 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드나 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리돈포스포늄 헥사플로로포스페이트(PYBOB, 시그마) 또는 알드리티올-2(알드리치)을 들 수 있다. 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드의 경우에는 반응이 바람직하게는 피리딘과 같은 염기성 유기용매에서 행해지며 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리돈포스포늄 헥사플로로포스페이트(PYBOB, 시그마)의 경우에는 반응이 디이소프로필에틸아민 같은 3차 아민의 존재 하에서는 디메틸폼아마이드 같은 극성 용매에서 행해지며 알드리티올-2(알드리치)의 경우에는 반응이 트리페닐포스핀 같은 트리아릴 포스핀의 존재 하에서 피리딘 같은 염기성 용매에서 행해진다. 선택적으로는, 포스포네이트 모노에스테르 27.2의 디에스테르 27.1로의 변환은 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 사용하여 달성될 수 있다. 기질은 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀 같은 트리아릴포스핀의 존재 하에 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응한다. 선택적으로는 포스포네이트 모노에스테르 27.2는 R 1 이 알켄일 또는 아릴알킬인 할라이드 R1Br과 모노에스테르의 반응에 의해 도입되는 R 1 기가 알켄일 또는 아릴알킬인 포스포네이트 디에스테르 27.1로 변환될 수 있다. 알킬화 반응은 디메틸폼아마이드나 아세토니트릴 같은 극성 유기용매에서 세슘카보네이트 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 선택적으로는, 포스포네이트 모노에스테르는 2단계 공정으로 포스포네이트 디에스테르로 변환될 수 있다. 제1단계에서, 포스포네이트 모노에스테르 27.2는 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 기술된 것처럼 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드 등과 반응하여 클로로 유사체인 -P(O)(OR 1 )Cl로 변환되고 그 다음 이렇게 얻어진 생성물-P(O)(OR 1 )Cl는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 하이드록시 화합물 R 1 OH와 반응하여 포스포네이트 디에스테르 27.1을 생성한다. 포스폰산-P(O)(OH) 2 은 단지 1몰 성분비의 R 1 OH와 R 1 Br이 사용되는 것을 제외하고는 포스포네이트 디에스테르-P(O)(OR 1 ) 2 27.1의 제조를 위해 상기 서술한 방법에 의해 포스포네이트 모노에스테르-P(O)(OR 1 )(OH)(반응식 1001, 반응 5)로 변환시킬 수 있다. 포스폰산-P(O)(OH) 2 27.3은 알드리티올-2(알드리치)과 트리페닐포스핀 같은 커플링제의 존재 하에서 하이드록시 화합물 R1OH와의 커플링 반응에 의해 포스포네이트 디에스테르-P(O)(OR 1 ) 2 27.1(반응식 1, 반응 6)로 변환될 수 있다. 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매에서 행해진다. 선택적으로는, 포스폰산 27.3은 예컨대, 약 70℃, 피리딘에서 페놀과 디사이클로카보디이미드를 사용한 커플링 반응에 의해 R 1 이 페닐 같은 아릴인 포스폰산 에스테르 27.1로 변환될 수 있다. 선택적으로는, 포스폰산 27.3은 알킬화 반응에 의해 R 1 이 알켄일인 포스폰산 에스테르 27.1로 변환될 수 있다. 포스폰산은 환류온도에서 세슘 카보네이트 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴 용액 같은 극성 유기용매에서 알켄일 브로마이드 R 1 Br과 반응하여 포스폰산 에스테르 27.1을 생성한다. 아미노 알킬 포스포네이트 화합물 809는 화합물 811, 813, 816 및 818의 일반적 표현이다. 809의 구현물을 제조하는 몇가지 방법이 반응식 1002에 제시되어 있다. 시판되는 아미노 포스폰산 810은 카바메이트 811과 같이 보호되어있다. 포스폰산 811은 DCC나 다른 통상적인 커플링제의 존재 하에 ROH로 처리하면 포스포네이트 812로 변환된다. 포스포산 811과 아미노산 820의 에스테르의 커플링은 비스아미데이트 817을 제공한다. 산 811은 비스페닐 포스포네이트로 변환된 후 가수분해반응에 의해 모노-포스폰산 814(Cbz=C 6 H 5 CH 2 C(O)-)이 된 다음 모노-포스포닉 아미데이트 815로 변환된다. 카바메이트 813, 816 및 818은 수소화 반응에 의해 그들의 대응하는 아민으로 변환된다. 화합물 811, 813, 816 및 818은 본 발명의 포스포네이트 화합물을 형성하기 위한 유옹한 중간체들이다. 카보알콕시 치환된 포스포네이트 비스아미데이트, 모노아미데이트, 디에스테르 및 모노에스테르의 제조 포스폰산을 아미데이트 및 에스테르로 변환시키는데 여러 가지 방법이 사용될 수 있다. 한 부류의 방법에서 포스폰산은 포스포릴 클로라이드와 같은 단리된 활성 중간체로 변환되거나 아민이나 하이드록시 화합물과 직접 반응할 수 있도록 활성화된다. 포스폰산의 포스포릴 클로라이드로의 변환은 예를 들어, J. Gen. Chem. USSR , 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim 또는 J. Org. Chem. , 1994, 59, 6114에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드와의 반응에 의하거나 J. Am. Chem. Soc. , 1994, 116, 3251 또는 J. Org. Chem., 1994, 59, 6114에 기술된 바와 같이 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의하거나 또는 J. Org. Chem. , 2001, 66, 329 또는 J. Med. Chem. , 1995, 38, 1372에 기술된 바와 같이 포스포러스 펜타클로라이드와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 생성된 포스포릴 클로라이드는 그 다음 염기의 존재 하에서 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응하여 아미데이트 또는 에스테르 생성물을 생성한다. 포스폰산은 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 312 또는 Nucleosides Nucleotides 2000, 19, 1885에 기술된 바와 같이 카보닐 디이미다졸과 반응하여 활성화된 이미다조일 유도체로 변환된다. 활성화된 설포닐옥시 유도체는 J. Med. Chem. , 1995, 38, 4958에 기술된 바와 같이 포스폰산과 트리클로로메틸설포닐 클로라이드의 반응에 의하거나 Tet. lett. , 1996, 7859 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8, 663에 기술된 바와 같이 포스폰산과 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 반응에 의해 얻어진다. 활성화된 설포닐옥시 유도체는 그 다음 아민 또는 하이드록시 화합물과 반응하여 아미데이트 또는 에스테르를 생성한다. 선택적으로는, 포스폰산과 아민 또는 하이드록시 반응물은 디이미드 커플링제의 존재 하에서 결합한다. 디사이클로헥실 카보디이미드의 존재 하에서 커플링 반응에 의한 포스폰산 아미데이트나 에스테르의 제조에 대해서는 예를 들어 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 312 또는 J. Med. Chem., 1980, 23, 1299 또는 Coll. Czech. Chem. Comm., 1987, 52, 2792에 기술되어있다. 포스폰산의 활성화 및 커플링을 위한 에틸 디이소프로필카보디이미드의 용도에 대해서는 Tet. lett. , 2001, 42, 8841 또는 Nucleosides Nucleotides 2000, 19, 1885에 기술되어있다. 포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스테르를 제조하게 위한 많은 추가 커플링제들이 설명되어져 왔다. 커플링제들은 에서 J. Org. Chem., 1995, 60, 5214와 J. Med. Chem. , 1997, 40, 3842에 기술된 바와 같은 알드리티올-2와 PYBOP, J. Med. Chem. , 1996, 39, 4958에 기술된 바와 같은 메서틸렌-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸(MSNT), J. Org. Chem. , 1984, 49, 1158에 기술된 바와 같은 디페닐포스포릴 아자이드, Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8, 1013에 기술된 바와 같은 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸(TPSNT), Tet. lett., 1996, 37, 3997에 기술된 바와 같은 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플로로포스페이트(BroP), Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871에 기술된 바와 같은 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난 및 J. Med. Chem., 1988, 31, 1305에 기술된 바와 같은 디페닐 클로로포스페이트를 포함한다. 포스폰산은 미쯔노부 반응에 의해 아미데이트 및 에스테르로 변환되는데 이반응에서 포스폰산과 아민 또는 포스폰산과 하이드록시 반응물은 트리아릴 포스핀과 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에서 결합한다. 그 공정은 Org. lett. , 2001, 3, 643 또는 J. Med. Chem. , 1997, 40, 3842에 기술되어 있다. 포스폰산 에스테르는 또한 적절한 염기의 존재 하에 포스폰산과 할로겐 화합물사이의 반응에 의해 얻어진다. 그 방법은 예컨대, J. Anal. Chem., 1987, 59, 1056 또는 J. Chem. Soc., Perkin. Trans., I , 1993, 19, 2303 또는 J. Med. Chem. , 1995, 38, 1372 또는 Tet. lett., 2002, 43, 1161에 기술되어있다. 반응식 1-4는 포스포네이트 에스테르 및 포스폰산의 카보알콕시 치환된 포스포로비스아미데이트(반응식 1), 포스포로아미데이트(반응식 21), 포스포네이트 모노에스테르(반응식 3) 및 포스포네이트 디에스테르(반응식 4)로의 변환을 설명한다. 반응식 1은 포스포네이트 디에스테르 1.1의 포스포로비스아미데이트 1.5로의 변환에 대한 다양한 방법을 설명한다. 이전에 기술된 바와 같이 제조된 디에스테르 1.1이 모노에스테르 1.2또는 포스폰산 1.6 중의 하나로 가수분해된다. 이 변환에 사용된 방법에 대해서는 상술하였다. 모노에스테르 1.2는 아미노에스테르 1.9와의 반응에 의해 모노아미데이트 1.3으로 변환되는데 아미노에스테르 1.9에서 R 2 기는 H 또는 알킬이고 R 4 기는 예컨대, CHCH 3 , CHPr I , CH(CH 2 Ph), CH 2 CH(CH 3 ) 등과 같은 알킬렌 부분 또는 천연 또는 변형 아니노산에 존재하는 기이며 R 5 는 알킬기아다. 반응물들은 J. Am. Chem. Soc. , 1957, 79, 3575에 기술된 바와 같이 예컨대, 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 카보디이미드와 같은 커플링제의 존재 하에 선택적으로는 하이드록시벤즈트리아졸과 같은 활성화제의 존재 하에 결합하여 아미데이트 생성물 1.3을 생성한다. 아미데이트 형성 반응은 또한 J. Org. Chem. , 1995, 60, 5214에 기술된 바와 같이 BOP 그리고 알드리티올, PYBOP 및 아마이드와 에스테르의 제조에 사용되는 유사한 커플링제와 같은 커플링제의 존재 하에서 달성된다. 선택적으로는, 반응물 1.2와 1.9는 미쯔노부 반응에 의해 모노아미데이트 1.3으로 변환된다. 미쯔노부 반응에 의한 아미데이트의 제조에 대해서는 J. Med. Chem. , 1995, 38, 2742에 기술되어있다. 동일 몰수의 반응물들이 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에 불활성 용매에서 결합한다. 이렇게 얻어진 모노아미데이트 1.3은 그 다음 아미데이트 포스폰산 1.4로 변환된다. 가수분해 반응에 사용되는 조건은 상술한 바와 같이 R 1 기의 성질에 따라 다르다. 그 후 포스폰산 아미데이트 1.4는 상술한 바와 같이 아미노에스테르 1.9와 반응하여 아미노 치환기가 동일하거나 서로 다른 비스아미데이트 생성물 1.5를 생성한다. 이 공정의 실시예가 반응식 1과 실시예 1에 나타나있다. 이 공정에서, 디벤질 포스포네이트 1.14는 J. Org. Chem. , 1995, 60, 2946에 기수된 바와 같이 환류상태에 톨루엔에서 디아자바이사이크로옥탄과 반응하여 모노벤질 포스포네이트 1.15를 생성한다. 그 후 생성물은 동일 몰수의 에틸 알라니네이트 1.16 및 디사이클로헥실 카보디이미드와 피리딘에서 반응하여 아미데이트 생성물 1.17을 생성한다. 그 후 벤질기는 예컨대 팔라듐 촉매를 통한 수소분해반응에 의해 제거되어 일가산 생성물 1,18을 생성한다. 그 다음 이 화합물은 J. Med. Chem. , 1995, 38, 2742에 기술된 바와 같이 에틸 류시네이트 1.19, 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트와 미쯔노부 반응으로 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.20을 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸 류시네이트 1.19 또는 에틸 알라네이트 1.16 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 선택적으로는, 포스폰산 1.6은 상술된 커플링 반응을 사용하여 비스아미데이트 1.5로 전환된다. 반응은 1단계 또는 2단계로 수행되는데 1단계의 경우에는 생성물 1.5에 존재하는 질소와 관련된 치환기들이 동일한데 반해 2단계의 경우에는 질소와 관련된 치환기들이 서로 상이하다. 이 방법의 실시예가 반응식 1과 실시예 2에 나타나있다. 이 공정에서, 포스폰산 1.6은 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 1063에 기술된 바와 같이 피리딘 용액에서 과량의 에틸 페닐알라네이트 1.21 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.22를 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸 페닐알라네이트 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 추가적인 대안으로써 포스폰산 1,6은 Lv가 클로로, 이미다조일, 트리이소프로필벤젠설포닐옥시 등과 같은 이탈기인 모노 또는 비스- 활성화된 유도체 1.7로 전환된다. 포스폰산의 클로라이드 1.7(Lv=Cl)로의 전환은 Organic PhosphorusCompounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17.에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 포스폰산의 모노이미다졸라이드1.7(Lv=이미다졸)로의 전환에 대해서는 J. Med. Chem., 2002, 45, 1248 및 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 312에 기술되어 있다. 선택적으로는 포스폰산은 Nucleosides Nucleotides 2000, 10, 1885에 기술된 바와 같이 트리이소프로필벤젠설포닐클로라이드와의 반응에 의해 활성화된다. 그 후 활성화된 생성물은 염기의 존재 하에 아미노에스테르 1.9와 반응하여 비스아미데이트 1.5를 생성한다. 반응은 1단계 또는 2단계로 수행되는데 1단계의 경우에는 생성물 1.5에 존재하는 질소 치환기들이 동일한데 반해 중간체 1.11을 거치는 2단계의 경우에는 질소 치환기들이 서로 상이할 수 있다. 이 방법의 실시예가 반응식 1과 실시예 3과 5에 나타나있다. 반응식 1, 예시 3에 설명된 공정에서, 포스폰산 1.6은 Zh. Obschei Khim. 1958, 28, 1063에 기술된 바와 같이 10몰 당량의 티오닐 클로라이드와 반응하여 디클로로 화합물 1.23을 생성한다. 생성물은 그 다음에 트리에틸아민 같은 염기의 존재 하에 아세토니크릴과 같은 극성 비양성자성 용매에서 환류온도로 부틸 세리네이트 1.24와 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.25를 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 부틸 세리네이트 1.24 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 반응식 1, 예시 5에 설명된 공정에서, 포스폰산 1.6은 J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 312에 기술된 바와 같이 카보닐 디이미다졸과 반응하여 이미다졸 1.32를 생성한다. 생성물은 그 다음에 대기온도로 아세토니트릴에서 1몰 당량의 에틸 알라네이트와 반응하여 1치환 생성물 1.34를 생성한다. 후자의 화합물은 그 다음 카보닐 디이미다졸과 반응하여 활성화된 중간체 1.35를 생성하고 그 후 동일 조건에서 에틸 N-메틸알라니네이트 1.33a와 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.36을 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸 알라니네이트 1.33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 1.33a 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 중간체 모노아미데이트 1.3은 또한 모노에스테르를 상술한 공정을 사용하여 Lv가 할로 또는 이미다조일 등과 같은 이탈기인 활성화된 유도체 1.8로 첫 번째 변환시킴으로써 모노에스테르 1.2로부터 제조된다. 생성물 1.8은 그 후 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 아미노에스테르 1.9와 반응하여 중간체 모노아미데이트 생성물 1.13을 생성한다. 후자의 화합물은 그 다음 상술한 바와 같이 R 1 기의 제거 및 생성물의 아미노에스테르 1.9와의 커플링에 의해 비스아미데이트 1.5로 변환된다. 포스폰산이 클로로 유도체 1.26으로 변환되어 활성화되는 공정의 실시예가 반응식 1, 예시 4에 나타나있다. 이 공정에서, 포스포닉 모노벤질 에스테르 1.15가 Tet. Let., 1994, 35, 4097에 기술된 바와 같이 디클로로메탄에서 티오닐 클로라이드와 반응하여 포스포릴 클로라이드 1.26을 생성한다. 생성물은 그 다음 대기온도에 아세토니트릴 용액에서 1몰 당량의 에틸-3-아미노-2-메틸프로피오네이트 1.27과반응하여 모노아미데이트 생성물 1.28을 생성한다. 후자의 화합물은 에틸아세테이트에서 탄소 촉매 상에 5% 팔라듐을 통해 수소화되어 일가산 생성물 1.29를 생성한다. 생성물은 테트라하이드로퓨란에서 동일 몰수의 부틸 알라니네이트 1.30, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리에틸아민과 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.31을 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸-3-아미노-2-메틸프로피오네이트 1.27 또는 부틸 알라니네이트 1.30 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 활성화된 포스폰산 유도체 1.7은 또한 디아마노 화합물을 통해 비스아미데이트 1.5로 전환된다. 포스포릴 클로라이드와 같은 활성화된 포스폰산 유도체의 암모니아와의 반응에 의한 대응하는 아미노 유사체 1.10으로의 전환에 대해서는 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 기술되어있다. 디아미노 화합물 1.10은 그 후 상승된 온도에서 디메틸아미노피리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 같은 극성 유기용매에서 할로에스테르 1.12와 디메틸폼아마이드와 반응하여 비스아미데이트 1.5를 생성한다. 이 공정의 실시예가 반응식 1, 예시 6에 나타나있다. 이 방법에서, 디클로로포스페이트 1.23은 암모니아와 반응하여 디아마이드 1.37을 생성한다. 반응은 수용액, 수성 알콜성 또는 알콜성 용액에서 환류온도로 행해진다. 생성된 디아미노 화합물은 그 후 탄산킬슘과 같은 염기의 존재하그리고 선택적으로는 촉매량의 요오드화칼륨의 존재 하에 약 150℃에서 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 유기용매에서 2몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 1.38과 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.39를 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 1.38 대신에 다른 할로에스테르 1.12를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 반응식 1에 제시된 공정은 또한 아미노에스테르 부분이 다른 작용기들을 포함하는 비스아미데이트의 제조에 적용할 수 있다. 반응식 1, 예시 7은 티로신으로부터 유도된 비스아미데이트의 제조를 설명한다. 이 공정에서 모노이미다졸 1.32는 실시예 5에 묘사된 바와 같이 프로필 티로시네이트 1.40 반응하여 모노아미데이트 1.41을 생성한다. 생성물은 카보닐 디이미다졸과 반응하여 이미다졸리드 1.42를 생성하고 이 물질은 그 다음 과량의 몰 당량의 프로필 티로시네이트와 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.43을 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 프로필 티로시네이트 1.40 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 1.5가 얻어진다. 상기 공정의 2단계에서 사용되는 아미노에스테르들은 같거나 서로 다를 수 있으며 그 결과 같거나 다른 아미노 치환기를 갖는 비스아미데이트들이 제조된다. 반응식 2는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조방법을 설명한다. 하나의 공정에서, 포스포네니트 모노에스테르 1.1은 반응식 1에 기술된 바와 같이 활성화된 유도체 1.8로 변환된다. 그 다음 이 화합물은 상술한 바와 같이 염기의 존재 하에 아미노에스테르 1.9와 반응하여 모노아미데이트 생성물 2.1을 생성한다. 그 공정이 반응식 2에 기술되어 있다. 이 방법에서 모노페닐 포스포네이트 2.7은 J. Gen.Chem. USSR, 1983, 32, 367에 기술된 바와 같이 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응하여 클로로 생성물 2.8을 생성한다. 생성물은 그 다음 반응식 1에 기술된 바와 같이 에틸 알라니네이트 2.9와 반응하여 아미데이트 2.10을 생성한다. 상기 공정을 이용할 때 에틸 알라니네이트 2.9 대신에 다른 아미노에스테르 1.9를 사용하면 대응하는 생성물 2.1이 얻어진다. 선택적으로는, 포스포네이트 모노에스테르 1.1이 반응식 1에 기술된 바와 같이 아미노에스테르 1.9와 커플링하여 아미데이트 2.1을 생성한다. 그 다음 R1 치환기는 필요하다면, 초기 분해반응에 의해 변경되어 포스폰산 2.2를 생성한다. 이 변형을 위한 공정들은 R 1 기의 성질에 의존하며 상술한 바 있다. 그 다음으로 아민과 포스폰산의 커플링에 대해 반응식 1에 기술된 것과 동일한 공정들(카보디이미드, 알드리톨-2, PYBOP, 미쯔노부 반응 등)을 사용하여 포스폰산은 R 3 기가 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 등인 하이드록시 화합물 R 3 OH와의 반응에 의해 에스테르 아미데이트 2.3로 변환된다. 반응식 1 반응식 1 예시 1 반응식 1 예시 2 반응식 1 예시 3 반응식 1 예시 4 반응식 1 예시 5 반응식 1 예시 6 반응식 1 예시 7 이 방법의 실시예들이 반응식 2, 예시 2 및 3에 나타나있다 실시예 2에 나타난 공정에서, 모노벤질포스포네이트 2.11은 상술한 방법 중의 하나를 사용한 에틸 알라니네이트와의 반응에 의해 모노아미데이트2.12로 변환된다. 벤질기는 그 다음 에틸아세테이트 용액에서 탄소 촉매 상의 5% 팔라듐을 통한 촉매 수소화반응에 의해 제거되어 포스폰산아미데이트 2.13을 생성한다. 생성물은 그 다음 예를 들면 Tet. Lett., 2001, 42, 8841에 기술된 바와 같이 대기온도, 디클로로메탄 용액에서 동일 몰수의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 및 트리플로로에탄올 2.14와 반응하여 아미데이트 에스테르2.15를 생성한다. 반응식 2, 예시 3에 나타난 공정에서, 모노아미데이트2.13 은 대기온도에 테트라하이드로퓨란용액에서 동일 몰수의 디사이클로헥실 카보디이미드 및 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 2.16과 반응하여 아미데이트 에스테르생성물 2.17을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 에틸 알라니네이트 생성물 2.12 대신에 다른 일가산 2.2를 사용하고 트리플로로에탄올 2.14 또는 4-하이드록시-N-메틸피페리딘 2.16, 대신에 다른 하이드록시 화합물 R 3 OH를 사용하면 대응하는 생성물 2.3 이 얻어진다. 선택적으로는, 활성화된 포스포네이트 에스테르1.8이 암모니아와 반응하여 아미데이트 2.4를 생성한다. 생성물은 그 다음 반응식 1에 기술된 바와 같이 염기의 존재 하에 할로에스테르2.5와 반응하여 아미데이트 생성물 2.6을 생성한다. 상술한 공정을 사용할 때, R1기의 성질이 적절히 변경되면 생성물 2.3을 생성한다. 방법이 반응식 2, 예시 4에 설명되어있다. 이 공정에서, 모노페닐 포스포릴 클로라이드 2.18 반응식 1에 기술된 바와 같이 암모니아와 반응하여 아미노 생성물 2.19를 생성한다. 이 물질 은 그 다음에 170℃에 N-메틸피롤리딘온 용액 에서 부틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 2.20 및 탄산칼륨과 반응하여 아미데이트 생성물 2.21을 생성한다. 이 공정을 사용할 때 부틸 2_브로모-3-페닐프로피오네이트 2.20 대신에 다른 할로에스테르 2.5를 사용하면 대응하는 생성물 2.6이 얻어진다. 모노아미데이트생성물 2.3 은 또한 이중으로 활성화된 포스포네이트 유도체들 1.7로부터 제조된다. 실시예들이 Synlett ., 1998, 1, 73에 기술되어있는 이 공정에서 중간체 1.7 은 제한된 양의 아미노에스테르1.9 와 반응하여 1치환 생성물 1.11을 생성한다. 후자의 화합물은 그 다음 디이소프로필에틸아민 같은 염기의 존재 하에 디메틸폼아마이드와 같은 극성 유기용매에서 하이드록시 화합물 R 3 OH 와 반응하여 모노아미데이트에스테르 2.3을 생성한다. 방법이 반응식 2, 예시 5에 설명되어있다. 이 방법에서, 포스포릴 디클로라이드 2.22는 디클로로메탄 용액에서 1몰 당량의 에틸 N-메틸 티로시네이트 2.23및 디메틸아미노피리딘과 반응하여 모노아미데이트2.24를 생성한다. 생성물은 그 다음 탄산칼륨을 함유한 디메틸폼아마이드에서페놀 2.25와 반응하여 에스테르아미데이트 생성물 2.26을 생성한다. 이 공정을 사용할 때 에틸 N-메틸 티로시네이트 2.23 또는 페놀 2.25 대신에 아미노에스테르 1.9 및/또는 하이드록시 화합물 R3OH를 사용하면 대응하는 생성물 2.3이 얻어진다. 반응식 2 반응식 2 예시 1 반응식 2 예시 2 반응식 2 예시 3 반응식 2 예시 4 반응식 2 예시 5 반응식 3 은 에스테르기 중의 하나가 카보알콕시 치환기를 포함하는 카보알콕시 치환된 포스포네이트 디에스테르의 제조방법을 설명한다. 하나의 공정에서, 상술한 바와 같이 제조된 포스포네이트 모노에스테르1.1이 상술한 방법을 사용하여 R 4 및 R 5 기가 반응식 1에 기술된 바와 같은 하이드록시 에스테르 3.1과 반응하여 결합한다. 예를 들면, 동일 몰수의 반응물들이 Aust. S. Chem., 1963, 609에 기술된 바와 같이 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재 하에, 선택적으로는 Tet., 1999, 55, 12997에 기술된 바와 같이 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 결합한다. 반응은 불활성 용매에서 대기온도로 수행된다. 공정이 반응식 3, 예시 1에 설명되어있다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 3.9는 디클로로메탄 용액에서 디사이클로헥실카보디이미드의 존재 하에 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 3.10 와 결합하여 포스포네이트 혼합된 디에스테르 3.11을 생성한다. 이 공정을 사용할 때, 에틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 3.10 대신에 다른 하이드록시에스테르 3.1을 사용하면 대응하는 생성물 3.2가 얻어진다. 포스포네이트 모노에스테르1.1의 혼합된 디에스테르3.2로의 변환은 또한 Org. Lett., 2001, 643에 기술된 바와 같이 하이드록시에스테르 3.1과의 미쯔노부 커플링 반응에 의하여 달성될 수 있다. 이 방법에서, 반응물 1.1 과 3.1은 트리아릴포스핀과 디알킬 아조디카복실레이트의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 같은 극성용매에서 결합하여 혼합된 디에스테르3.2를 생성한다. R 1 치환기는 상술한 방법을 사용한 분해반응에 의해 변경되어 일가산 생성물 3.3을 생성한다. 생성물은 그 다음 예를 들면 상술한 방법을 사용하여 하이드록시 화합물 R 3 OH과 결합하여 디에스테르생성물 3.4를 생성한다. 공정은 반응식 3, 예시 2에 설명되어있다. 이 방법에서, 모노알릴 포스포네이트 3.12는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에 테트라하이드로퓨란용액에서 에틸 락테이트 3.13과 반응하여 혼합된 디에스테르3.14를 생성한다. 생성물은 상술한 바와 같이 아세토니트릴에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드(Wilkinson 촉매)와 반응하여 알릴기를제거하고 일가산 생성물 3.15를 생성한다. 후자의 화합물은 그 다음 디사이클로헥실 카보디이미드의 존재 하에 피리딘 용액에서 대기온도로 1몰 당량의 3-하이드록시피리딘 3.16 과 반응하여 혼합된 디에스테르3.17을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 에틸 락테이트 3.13 또는 3- 하이드록시피리딘 대신에 다른 하이드록시에스테르 3.1 및/또는 다른 하이드록시 화합물 R 3 OH를 사용하면 대응하는 생성물 3.4가 얻어진다. 혼합된 디에스테르 3.2는 또한 모노에스테르 1.1로부터 활성화된 모노에스테르 3.5의 중간단계를 거쳐 얻어진다. 이 공정에서, 모노에스테르 1.1은 예를 들면, J. Org. Chem., 2001, 66, 329에 기술된 바와 같이 포스포러스 펜타클로라이드와 반응하거나 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드(Lv = CI)와 반응하거나 Nucleosides and Nucleotides , 2000, 19, 1885에 기술된 바와 같이 피리딘에서 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응하거나 J. Med. Chem. , 2002, 45, 1284에 기술된 바와 같이 카보닐디이미다졸과 반응함으로써 활성화된 화합물 3.5로 변환된다. 생성된 활성화된 모노에스테르는 그 다음 상술한 바와 같이 하이드록시에스테르 3.1과 반응하여 혼합된 디에스테르 3.2를 생성한다. 공정이 반응식 3, 예시 3에 설명되어 있다. 이 공정에서, 모노페닐 포스포네이트 3.9 는 아세토니트릴 용액 에서 70℃로, 10 당량의 티오닐 클로라이드와 반응하여 포스포릴 클로라이드 3.19를 생성한다. 생성물은 그 다음 트리에틸아민을 함유한 디클로로메탄에서 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 3.20과 반응하여 혼합된 디에스테르 3.21을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때 에틸 4-카바모일-2-하이드록시부티레이트 3.20 대신에 다른 하이드록시에스테르 3.1을 사용하면 대응하는 생성물 3.2가 얻어진다. 혼합된 포스포네이트 디에스테르는 또한 하이드록시에스테르 부분이 이미 포함되어있는 중간체 3.3 내에 R 3 O기를 포함시키기 위해 대체 경로에 의해 얻어진다. 이 공정에서, 일가산 중간체 3.3 은 상술한 바와 같이 Lv가 클로로, 이미다졸 등과 같은 이탈기인 활성화된 유도체 3.6으로 변환된다. 활성화된 중간체는 그 다음 염기의 존재 하에 하이드록시 화합물 R 3 OH과 반응하여 혼합된 디에스테르생성물 3.4을 생성한다. 방법이 반응식 3, 예시 4에 설명되어있다. 이 공정에서, 포스포네이트 일가산 3.22는 J. Med. Chem. , 1995, 38, 4648에 기술된 바와 같이 콜리딘(collidine)을 함유한 테트라하이드로퓨란에서 트리클로로메탄설포닐클로라이드와 반응하여 트리클로로메탄설포닐옥시 생성물 3.23를 생성한다. 이 화합물은 트리에틸아민을 함유한 디클로로메탄에서 3-(모포리노메틸)페놀 3.24와 반응하여 혼합된디에스테르생성물 3.25를 생성한다. 상기 공정을 사용할 때 3-(모포리노메틸)페놀 3.24 대신에 다른 카빈올 R 3 OH를 사용하면 대응하는 생성물 3.4가 얻어진다. 포스포네이트 에스테르 3.4 는 또한 모노에스테르 1.1에 행해지는 알킬화 반응에 의해 얻어진다. 일가산 1.1 과 할로에스테르3.7사이의 반응은 Anal. Chem., 1987, 59, l056에 기술된 바와 같이디이소프로필에틸아민 또는 S. Med. Chem. , 1995, 38, 1372에 기술된 바와 같이 트리에틸아민 같은 염기의 존재 하에 극성용매에서 수행되거나 Syn. Comm. , 1995, 25, 3565에 기술된 바와 같이18-크라운-6의 존재 하에 벤젠과 같은 비극성용매에서 수행된다.. 방법이 반응식 3, 예시 5에 설명되어있다. 이 공정에서, 일가산 3.26은 디메틸폼아마이드에서 80℃로 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 3.27 및 디이소프로필에틸아민과 반응하여 혼합된 디에스테르생성물 3.28을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 3.27 대신에 다른 할로에스테르 3.7을 사용하면 대응하는 생성물 3.4가 얻어진다. 반응식 3 반응식 3 예시 1 반응식 3 예시 2 반응식 3 예시 3 반응식 3 예시 4 반응식 3 예시 5 반응식 4 는 두개의 에스테르치환기 모두가 알콕시기를 포함하는 포스포네이트 디에스테르의 제조방법을 설명한다. 화합물은 직접적 또는 간접적으로 포스폰산 1.6으로부터 제조된다. 하나의 대안에서, 포스폰산은 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 비슷한 시약을 사용한 커플링 반응과 같이 반응식 1 - 3에서 상술한 조건을 사용하거나 미쯔노부 반응 조건하에 하이드록시에스테르 4.2와 결합하여 에스테르치환기가 동일한 디에스테르생성물 4.3을 생성한다. 이 방법은 반응식 4, 예시 1 에 설명되어있다. 이 공정에서, 포스폰산 1.6 알드리티올-2와 트리페닐포스핀 의 존재 하에 약 70℃로 피리딘에서 3몰 당량의 부틸 락테이트 4.5와 반응하여 디에스테르4.6을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 부틸 락테이트 4.5대신에 다른 하이드록시에스테르 4.2를 사용한면 대응하는 생성물 4.3이 얻어진다. 선택적으로는, 할로에스테르4.1과 포스폰산1.6의 알킬화반응에 의해 디에스테르 4.3이 얻어진다. 알킬화반응 반응 에스테르의 3.4제조를 위한 반응식 3에서 기술된 바와 같이 수행된다. 이 방법은 반응식 4, 예시 2에설명되어있다. 이 공정에서, 포스폰산1.6 은 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 기술된 바와 같이 약 80℃로 디메틸폼아마이드에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 4.7 및 디이소프로필에틸아민과 반응하여 디에스테르4.8을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 4.7 대신에 다른 할로에스테르 4.1을 사용하면 대응하는 생성물 4.3이 얻어진다. 디에스테르 4.3 은 또한 하이드록시에스테르 4.2와 포스폰산의 활성화된 유도체들 1.7의 치환 반응에 의해 얻어진다. 치환 반응은 반응식 3에 기술된 바와 같이 적당한 염기의 존재 하에 극성용매에서 수행된다. 치환 반응 과량의 하이드록시에스테르의 존재 하에 수행되어 에스테르치환기가 동일한 디에스테르생성물 4.3을 생성하거나 제한된 양의 다른 하이드록시에스테르로 순차적으로 수행되어 에스테르치환기가 다른 디에스테르 4.3을 생성한다. 방법이 반응식 4, 예시 3과 4에 설명되어있다. 실시예 3에서 보여지는 바와 같이, 포스포릴 디클로라이드 2.22 는 탄산칼륨을 함유한 테트라하이드로퓨란에서 3몰 당량의 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 4.9와 반응하여 디에스테르생성물 4.10을 생성한다. 상기 공정을 사용할 때, 에틸 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 4.9 대신에 다른 하이드록시에스테르 4.2를 사용하면 대응하는 생성물 4.3이 얻어진다. 반응식 4, 예시 4는 모노에스테르생성물 4.12을 생성하는 동일 몰수의 포스포릴 디클로라이드 2.22 와 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 4.11사이의 치환 반응을 묘사한다. 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 70℃로 아세토니트릴에서 실행된다. 생성물 4.12는 그 다음 동일한 조건하에 동일 몰 당량의 에틸 락테이트 4.13과 반응하여 디에스테르생성물 4.14를 생성한다. 상기 공정을 사용할 때 에틸 2-메틸-3-하이드록시프로피오네이트 4.11 및 에틸 락테이트 4.13 대신에 다른 하이드록시에스테르 4.2와의 연속 반응을 사용하면 대응하는 생성물 4.3이 얻어진다. 반응식 4 반응식 4 예시 1 반응식 4 예시 2 반응식 4 예시 3 반응식 4 예시 4 반응식 1002 유사한 공정을 따르는 락테이트 821과 아미노산 에스테르 820의 치환반응은 모노-포스폰산 락테이트 823을 제공한다. 락테이트 823은 본 발명의 포스포네이트화합물을 형성하기위한 유용한 중간체이다. 반응식 1003 반응식 1004 반응식 1005 실시예 1 2N NaOH (10.1 5 mL, 20.2 mmol)에 들어있는 2-아미노에틸포스폰산(1.26 g, 10.1 mmol)의 용액에 벤질클로로폼에이트 (1.7 mL, 12.1 mmol)를 첨가한다. 반응혼합물을 실내 온도에서 2시간 동안 교반한 후 그 혼합물을 Et 2 O 와 물로 분배하였다. 수용액 상을 pH =2까지 6N HCl로 산성화시켰다. 생성된 무색의 고체를 MeOH (75 mL)에 용해시킨 후 Dowex 50WX8-200 (7 g)로 처리하였다. 그 혼합물을 30분간 교반한 후 여과하고 감압하에 증류하여 무색 고체로 카바메이트 28 (2.37 g, 91%)을 얻었다 (반응식 1005). 피리딘 (40 mL)에 들어있는 카바메이트 28 (2.35 g, 9.1 mmol)의 용액에 페놀 (8.53 g, 90.6 mmol) 과 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (7.47 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 데워 5시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 CH 3 CN 으로 희석시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 포화 NH 4 Cl, 포화 NaHCO 3 및 염수(염수)로 세척하고 그 다음 Na 2 SO 4 로 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔로 2회 크로마토그래피 (40-60% EtOAc/헥산 용리)하여 무색 고체로 포스포네이트 29(2.13 g, 57%)을 얻었다. iPrOH (5 mL)에 들어있는 포스포네이트 29 (262 mg, 0.637 mmol)의 용액 TFA (0.05 mL, 0.637 mmol) 와10% Pd/C (26 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 H 2 분위기(balloon) 하에 1시간 동안 교반한 후 그 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증류하여 무색 오일로 아민 30 (249 mg, 100%)을 얻었다 (반응식 1005). 반응식 섹션 A 본 발명의 화합물들을 제조하기위한 예시적 방법들이 아래 반응식 1-7에 나타나있다. 이 방법들의 상세한 설명은 아래 실험 섹션에서 알아보기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 6 반응식 7 반응식 섹션 B 본 발명의 화합물들을 제조하기위한 선택적인 예시적 방법들이 아래 반응식 101-113에 나타나있다. 반응식 101 시판되는 에폭사이드 1을 소듐 아자이드로 처리( Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 5, 459, 1995)하면 아자이드 중간체 2를 생성한다. 자유 하이드록시기는 탄산칼륨의 존재 하에 벤질 브로마이드로 처리함에 의해 벤질 에테르로 변환된다. 화합물 4는 Bioorg. & Med. Chem. Lett., 7, 1847, 1997에 기술된 바와 같이 아자이드기를 트리페닐 포스핀으로 환원함으로써 얻어진다. 설폰아마이드 유도체로 5로의아미노기 변환은 아민을 화학양론적 양의 설포닐 클로라이드로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 화합물 7을 얻기 위해서는 아이오다이드 6( J. Med. Chem., 35, 2958, 1992)을 사용하여 설폰아마이드 질소 상에 위치선택적(regioselective) 알킬화반응( J. Med. Chem., 40, 2525, 1997)이 행해진다. TFA 촉매화된 BOC 기의보호기 제거반응에 뒤이은 비스푸란일 카보네이트 8(유사한 반응에 대해서 J. Med. Chem., 39, 3278, 1996 참조)과의 반응은 화합물 9를 생성한다. 촉매 수소분해반응에 의한 최종 보호기 제거반응에 의해 화합물 10이 생성된다. 반응식 102 설폰아마이드 11은 아이오다이드 6( J. Med. Chem., 35, 2958, 1992)으로 쉽게 알킬화되어 중간체 12를 생성한다. 에폭사이드 1과 12의 위치선택적 에폭사이드열림(JP-9124630)은 중간체 13을 생성한다. BOC 기의 제거반응에 뒤이어 비스푸란일 카보네이트 8로 처리하면 중간체 14를 생성하고 이 중간체가 수소화반응을 거쳐 화합물 10을 생성한다. 반응식 103 에폭사이드 1이 알려진 방법( J. Med. Chem., 37, 1758, 1994)을 사용하여 아미노하이드록실 유도체 15로 변환된다. 벤젠설포닐 클로라이드를 사용한 15의 설포닐화 반응은 화합물 16을 생성한다. 중간체 13을 얻기 위한 곁사슬의 도입은 아이오다이드 6으로 설폰아마이드 질소를 알킬화함에 의해 달성될 수 있다. 중간체 13은 반응식 102에서 나타낸 바와 동일한 공정을 사용하여 화합물 10으로 변환된다. 반응식 104 설폰아마이드 5가 알릴 브로마이드를 사용하여 염기성 조건 하에 알킬화( Chem. Pharm. Bull., 30, 111, 1982)되어 중간체 18을 생성한다. 유사한 변환이 문헌( J. Med. Chem., 40, 2525, 1997)에 기록되어있다. BOC기와 TFA의 가수분해 및 생성된 아민 19의 비스퓨라닐 카보네이트와의 아실화반응은 화합물 20을 생성한다. H 2 분위기 하에 Pd/C 촉매를 사용한 수소화반응은 포스폰산 21을 생성한다. 반응식 105 설폰아마이드 5는 BOC기와 TFA의 가수분해 및 비스퓨라닐 카보네이트와의 아실화반응을 통행 22로 변환된다. 설폰아마이드 22는 브로마이드 23( J. Med. Chem. , 40, 2525, 1997)으로 알킬화되어 화합물 24를 생성하고 이 화합물은 수소분해반응에 의해 카테콜(catechol) 25를 생성한다. 디벤질하이드록시메틸 포스포네이트를 사용한 페닐기의 알킬화반응( J. Org. Chem., 53, 3457, 1988)은 위치이성질적(regioisomeric) 화합물 26과 27을 생성한다. 화합물 26과 27은 수소화되어 각각 포스폰산 28과 29를 생성한다. 별개의 사이클릭 포스폰산 30과 31은 뒤이은 디벤질 에스테르 유도체 26과 27의 수소화반응에 의해 염기성(NaH와 같은) 조건(US 5886179) 하에 얻어진다. 반응식 106 이 경로에서 화합물 25는 일본 특허 제914630호에 기술된 조건을 사용하여에폭사이드 32와 설폰아마이드 33 사이의 반응에 의해 얻어진다. 에폭사이드 32와 설폰아마이드 33은 상기 일본 특허에 서술된 것과 유사한 방법론을 사용하여 합성된다. 반응식 107 화합물 34는 J. Med. Chem., 37, 1758, 1994에 묘사된 것과 비슷한 공정을 사용하여 32로부터 얻어진다. 화합물 34와 알데하이드 35의 환원성 아미노화 반응은 설포닐화 반응에 뒤이은 수소화 반응에 의해 화합물 25로 변환되는 중간체 36을 제공한다. 반응식 108 일본 특허 제9124630호에 기술된 조건을 사용하여 에폭사이드를 설폰아마이드 37 및/또는 38로 처리하면 27 및 28을 생성한다. 반응식 109 WO 00/47551에 기술된 바와 같이 알데하이드 39 및 40과 아마노하이드록실 중간체 34의 환원성 아미노화 반응은 41과 42를 제공하고 순조로운 설포닐화 반응을 진행하여 26과 27을 생성한다. 반응식 110 선택적인 접근방식에서, 에폭사이드 32는 상술된 조건 하에 벤질아민 43 및 44와의 개환 반응을 통해 각각 41 및 42를 생성한다. 유사한 변환이 일본 특허 제9124630호에 기록되어있다. 반응식 111 브로모알데하이드 45와 아민 34의 환원성 아미노화 반응은 46을 생성하고 그 다음 46은 설포닐화 반응을 진행하여 47을 생성한다. 브로모 유도체 47은 미카엘리스-아르부조프(Michaelis-Arbuzov) 반응 조건 하에서 포스포네이트 48로 변환된다( Bioorg. Med.Chem. Lett., 9, 3069, 1999). 반응식 112 중간체 48은 또한 반응식 112에 나타난 바와 같이 얻어진다. 알데하이드 52와 아민 34의 환원성 아미노화 반응은 포스포네이트 52를 생성하고 이 중간체의 설폰닐화 반응은 48을 생성한다. 반응식 113 선택적으로는, 화합물 52는 아미노포스포네이트 53과의 개환 반응에 의해 에폭사이트 52로부터 얻어진다(반응식 113). 반응식 섹션 C 반응식 9에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 9 반응식 섹션 D 뒤따라오는 반응식들에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 섹션 E 반응식 1-3에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 섹션 F 반응식 1-5에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 섹션 G 반응식 1-9에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 6 반응식 7 반응식 8 반응식 9 반응식 섹션 H 반응식 1-14에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 6 반응식 7 반응식 8 반응식 9 반응식 10 반응식 11 반응식 12 반응식 13 반응식 14 반응식 섹션 I 반응식 1-3에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 섹션 J 반응식 1-4에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 섹션 k 반응식 1-9에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 반응식 6 반응식 7 반응식 8 반응식 9 반응식 섹션 L 반응식 1-9에 대해서는 실시예에서 설명하기로 한다. 반응식 1 P1-포스폰산 에스테르의 합성 반응식 2 반응식 3 P2'-아미노-P1-포스폰산 에스테르의 합성 반응식 4 비스아미데이트의 합성 반응식 5 모노아미데이트의 합성 반응식 6 반응식 7 락테이트의 합성 반응식 8 반응식 9 비스락테이트의 합성 실시예 다음의 실시예들은 반응식들에 관한 것이다. 어떤 실시예들은 여러 번 행해졌다. 반복된 실시예에서, 시간, 온도, 농도 등과 같은 반응 조건 및 수율은 통상적인 실험 범위 내에 있었다. 중요한 수정이 행해지 반복된 실시예에서는 기술된 것으로부터 결과가 어느 곳에서 상당히 변화하는지를 기록하였다. 다른 출발물질이 사용된 실시예에서는 이것들을 기록하였다. 반복된 실시예가 “대응하는 에틸 에스테르”와 같이 어떤 화합물의 “대응하는” 유사체를 언급하는 때에 이것은 이 경우에 일반적으로 메틸에스테르와 같이 만약 문제가 되는 기가 없다면 지시된 바와 동일한 기로 수정됨을 의미한다. 실시예 섹션 A 실시예 1 디아조 케톤 1: 25-30℃ (외부 수조 온도)에 건조 THF (55 mL)에 들어있는 N-tert-부톡시카보닐-O-벤질-L-티로신 (11 g, 30 mmol, Fluka)의 용액에 이소부틸클로로폼에이트(3.9 mL, 30 mmol)을 첨가하고 뒤이어 N-메틸모포린 (3.3 mL, 30 mmol)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 25 분간 교반하고 냉각과 함께 여과하고 여괴를 차가운 (0℃) THF (50 mL)로 씻어냈다. 여과액을 -25℃까지 냉각시키고 에테르 (~150 mL)에 들어있는 디아조메탄 (~50 mmol, Aldrichimica Acta 1983, 16, 3에 따라 15 g의 Diazald 로부터 제조 )을 혼합된 안하이드라이드 용액 속에 부었다. 반응을 15분간 교반시킨 후 0℃ 얼음 수조에 위치시키고 수조의 온도를 하룻밤 15시간 동안 교반과 함께 실온으로 올라가도록 했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 )로 세척하고 여과하고 용매를 증발시켜 엷은 황색 고체를 얻는다. 미정제 고체를 헥산에서 슬러리로 만들어 여과하고 건조하여 직접 다음 단계에 사용할 수 있는 디아조 케톤 (10.9 g, 92%)을 얻는다. 실시예 2 클로로케톤 2: 0℃에서 에테르 (600 ml)에 들어있는 디아조케톤 1 (10.8 g, 27 mmol)의 현탁액에 디옥산 (7.5 mL, 30 mmol)에 들어있는 4M HCl을 첨가했다. 용액을 냉각수조에서 제거한 후 실온로 온도가 올라가도록 하면서 반응을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용매를 감압 하에서 증발시키고 에테르에 용해시켜 짧은실리카겔 칼럼을 통과시킨 고체 잔류물을 생성시켰다. 용매를 증발시켜 고체로 클로로케톤 (10.7 g, 97%)을 얻는다. 실시예3 클로로알콜 3: THF (90 mL)에 들어있는 클로로케톤 2(10.6 g, 26 mmmol)의 용액에 물(10 mL)을 참가하고 용액을 3-4℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 물(5 mL)에 들어있는 NaBH 4 (1.5 g, 39 mmol)용액을 10분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 pH<4가 될 때까지포화 KHSO 4 를 천천히 첨가한 다음 포화 NaCl을 첨가한다. 유기 상을 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 ) 로 세척하고 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 미정제 생성물은 HPLC 분석에 의할 때 부분입체이성질체의 70:30 혼합물로 구성되어있다(유동상, 77:25-CH 3 CN:H 2 O; 유속: 1 mL/min; 검출: 254 nm; 시료부피: 20 μL; 칼럼: 5μ C18, 4.6X250 mm, Varian; 체류 시간: 다량의 부분입체이성질체 3, 5.4 분 소량의 부분입체이성질체 4, 6.1 분). 잔류물을 EtOAc/헥산에서 두 번 재결정하여 흰색 고체로 클로로 알콜 3(4.86g,15 >99% HPLC 분석에 의한 부분입체이성질체 순도)을 얻는다. 에폭사이드 5: EtOH (250 mL) 및 THF (100 mL)에 들어있는 클로로 알콜 3 (4.32 g, 10.6 mmol)의 용액을 K2CO3 (4.4g, 325 mesh, 31.9 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 배분하고 유기 상을 포화 NaCl, 건조된(MgSO 4 )로 세척하고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피하여 흰색 고체로. 에폭사이드 (3.68 g, 94%) 을 얻는다 실시예5 설폰아마이드 6: 2-프로판올(20 mL)에 들어있는 에폭사이드 5(2.08 g, 5.6 mmol)의 현탁액에 이소부틸아민 (10.7 mL, 108 mmol)을 첨가하고 용액을 30분 동안 환류시켰다.. 용액을 감압 하에서증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.96 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고 뒤이어 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (1.45 g, 7 mmol)를 첨가한 후 용액 0℃에서 40 분간 교반하고 실온까지 데운 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 )로 세척하고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 작은 흰색 바늘상으로 설폰아마이드(2.79 g, 81%)를 얻는다 :mp 122- 124℃ (uncorrected) 실시예 6 카바메이트 7: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 설폰아마이드 6(500 mg, 0.82 mmol)의 용액 을 트리플로로아세트산 (5 mL)으로 처리했다. 용액을 0℃에서 30분간 교반하고 냉각수조를 제거하고 추가적으로 30분간 더 교반시켰다. 휘발성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 배분시켰다. 수용액 상을 CH2Cl2로 두번 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 )로 세척하고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH 3 CN(5mL)에 용해시키고 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일 4-니트로페닐 카보네이트 (263 mg, 0.89 mmol, Ghosh et a1., J. Med. Chein. 1996, 39, 3278에 따라 제조됨.) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(197 mg, 1.62 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc 및 5% 시트르산으로 배분하였다. 유기 상을1% K 2 CO 3 로 두 번 세척하고 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 )로 세척하고 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1/1 -EtOAc/헥산) 크로마토그래피하여 고체로 카바메이트 (454 mg, 83%)를 얻는다 : mp 128-129℃ (MeOH, uncorrected) 실시예 7 페놀 8: EtOH (50 mL) 및 EtOAc (20 mL) 에 들어있는 카바메이트 7(1.15 g, 1.7 mmol) 용액을 10% Pd/C (115 mg) 로 처리하고 H 2 분위기(balloon)하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 N 2 로 정화시키고 0.45 μM 필터로 여과하고 감압 하에서 증발시켜 고체로 잔류용매를 함유한 페놀을 얻는다 : mp 13 1-134℃ (EtOAc/헥산, uncorrected). 실시예 8 디벤질포스포네이트 10: CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 디벤질하이드록시메틸 포스포네이트 (527mg, 1.8 mmol) 용액을 2,6-루티딘(300 μL, 2.6 mmol)으로 처리하고 반응 프라스크를 -50℃ 로 냉각시켰다(외부 온도). 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (360 μL, 2.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 교반한 다음 냉각수조를 45 분에 걸쳐 0℃로 따뜻해지게 했다. 반응 혼합물을 에테르와 얼음 물 사이에 배분시켰다. 유기 상 을 1M H 3 P0 4 , 포화 NaCl, 건조된 (MgSO 4 )로 세척하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 추가적인 정제 없이 직접 사용되는 트리플레이트 9 (697 mg, 91%)을 오일로 얻는다. THF (5 mL) 에 들어있는 페놀 8(775 mg, 1.3 mmol) 용액에 Cs 2 CO 3 (423mg, 1.3 mmol) 과 THF (2 mL)에 들어있는 트리플레이트 9 (710 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 추가적인 Cs 2 CO 3 (423 mg, 1.3 mmol) 및 트리플레이트 (178 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 혼합물 3.5사간 동안 교반시켰다.반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(MgSO 4 ) , 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔에서 용리(5% 2-프로판올/CH2Cl2) 하면서 크로마토그래피 하여 가만히 두면 고체화되는 디벤질포스포네이트를 오일로 얻었다. 고체를 EtOAc에 용해시키고 에테르를 첨가하고 실온에서 한밤동안 방치시키자 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 차가운 에테르로 세척하여 디벤질포스포네이트를 흰색 고체로 얻었다 (836 mg, 76%) : 실시예 9 포스폰산11: 디벤질포스포네이트 10(0.81 g)용액 을 EtOH/ EtOAc (30 mL/10 mL) 에 용해시키고, 10% Pd/C (80 mg)로 처리하고 H 2 분위기 (balloon)하에 1.5시간동안 교반시켰다. 반응을 N 2 로 정화시키고 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 을 MeOH에 용해하여 0.45 μM 필터로 여과하였다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고 (triturate) 여과하여 고체를 모아 포스폰산(6341mg, 99%)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 10 디에틸포스포네이트 13: 트리플레이트 12를 화합물 9에 대해 기술된 바와 같이 디에틸하이드록시메틸포스포네이트(2g, 11.9 mmol), 2,6-루티딘 (2.1 mL, 17.9 mmol) 및 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드(2.5 mL, 14.9 mmol)으로부터 제조하였다. THF (2 mL) 에 들어있는 페놀 8 (60 mg, 0.10mmol)용액 Cs 2 CO 3 (65mg, 0.20 mmol)와 THF (0.25 mL)에 들어있는 트리플레이트 12 (45 mg, 0.15 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반시키고 추가적으로 THF (0.25 mL) 에 들어있는 트리플레이트(0.15 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후 반응 혼합물을EtOAc 및 포화 NaCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(MgSO 4 ) 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 실리카겔(EtOAc)에서 크로마토그래피하여 잔류물을 얻어 실리카겔 (5% 2- 프로판올/CH 2 Cl 2 ) 크로마토그래피에 의해 정제하여 디에틸포스포네이트를 폼(foam)으로 얻었다 : 실시예 11 디페닐포스포네이트 14: 피리딘 (1.5 mL)에 들어있는 11 (l00mg, 0.15 mmol) 과 페놀 (141 mg, 1.5 mmol)의 용액에 N, N-디이소프로필카보디이미드 (50 μL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 31시간 동안 교반시키고 50℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔에서 용리(EtOAc)하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 디페닐포스포네이트 14(l6mg)를 폼으로 얻었다: 31 P NMR (CDCl3) δ10.9; MS (ESF) 847 (M+Na). 실시예 12 비스-Poc-포스포네이트 15: DMF (0.5 mL) 에 들어있는 11 (50mg, 0.74 mmol) 과 이소프로필클로로메틸 카보네이트 (29 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민(26 μL, 0.19mmol)을 첨가하고 용액 을 4.5시간 동안 70℃ (bath 온도)로 가열하였다. 반응을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 제조용 층 크로마토그래피(preparative layer chromatography) (2% 2-프로판올/ CH 2 Cl 2 )로 정제하여 15(7 mg)를 얻었다 : 실시예 13 비스아미데이트 16a-j의 합성. 대표적인 공정, 비스아미데이트 16f: 포스폰산11(100 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-2-아미노부티르산 부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (116 mg, 0.59 mmol)의 용액 을 피리딘 (5 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류시켜다. 잔류물을 실온에서 20시간 동안 교반하면서 피리딘 (1 mL)에 들어있는 Ph 3 P (117 mg, 0.45 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디설파이드 (98 mg, 0.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 (1% to 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 )에서 크로마토그래피하였다. 정제된 생성물을 에테르에서 현탁시키고 감압 하에서 증발시켜 비스아미데이트 16f(106 mg,75%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 14 디아조 케톤 17: -25-30℃ (외부 수조 온도)에서 건조 THF (55 mL)에 들어있는 N-tert-부톡시카보닐-p-브로모-L-페닐알라닌(9.9 g, 25 28.8 mmol, Syntech) 용액에 이소부틸클로로폼에이트 (3.74 mL, 28.8 mmol)를 첨가하고 뒤이어 N-메틸모포린(3.16 mL, 28.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25분간 교반하고 냉각과 함께 여과하고 여괴를 차가운 (0℃) THF (50 mL)로 헹구었다. 여과액을 -25℃로 냉각시키고 에테르(~150 mL)에 들어있는 디아조메탄 (~50 mmol, Aldrichimica Acta 1983, 16, 3에 따라 15 g diazald 로부터 제조함 )을 혼합된 안하이드라이드 용액 속에 부었다. 반응을 5분 동안 교반시키고 나서 0℃ 얼음수조에 옮기고 하룻밤, 15시간 동안 교반하면서 수조의 온도가 살내온도로 올라가도록 했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 에테르에서 현탁시켜 물, 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl로 세척하고 건조하고(MgSO 4 ) 여과하여 엷은 황색 고체가 얻어질 때까지 증발시켰다. 미정제 고체를 헥산에서 슬러리로 만들어 여과하고 건조하여 다음 단계에서 바로 사용하는 디아조케톤17 (9.73 g, 90%)을 얻었다. 실시예 15 클로로케톤 18: 0℃에서 에테르(500 mL)에 들어있는 디아조케톤 17(9.73 g, 26 mmol)의 용액에 디옥산 (6.6 mL, 26 mmol)에 들어있는 4M HCI 을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 디옥산 (1 mL)에 들어있는 4M HCl을 첨가였다. 1시간 후 반응 용매를 감압 하에서 증발시켜 클로로케톤 18 (9.79 g, 98%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 16 클로로 알콜 19: THF (180 mL) 와 물 (16 mL)에 들어있는클로로케톤 18 (9.79g, 26 mmol)의 용액 을 0℃(내부 온도)까지 냉각시켰다. 고체 NaBH 4 (2.5 g, 66 mmol)을 내부온도 5℃ 미만으로 유지하면서 몇 부분으로 나누어 15분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시키고 포화 KHSO 4 를 pH<3이 될 때까지 천천히 첨가했다. 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에 분배시켰다. 수용액 상을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO 4 ),여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시키고 용매를 증발시켰다. 고체잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 클로로 알콜 19(3.84g)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 17 에폭사이드 21: EtOH(50 mL)에 들어있는 클로로알콜 19(1. l6g, 3.1 mmol)의 부분적 현탁액을 K 2 CO 3 (2g, 14.5 mmol) 로 처리하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을EtOAc로 희석하고 여과하여 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 와 포화 NaCl 사이에 분배시키고 유기 상을 건조하고 (MgSO 4 ) 여과하여 감압 하에 증발시켜 에폭사이드 21 (l.05g, 92%)을 흰색 결정성 고체로 얻었다. 실시예 18 설폰아마이드 22: 2-프로판올(40 mL)에 들어있는 에폭사이드 21 (l.OSg, 3.1 mmol) 의 용액에 이소부틸아민 (6 mL, 61 mmol)을 첨가하고 용액을 30분간 환류시켰다. 용액을 감압 하에 증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(642 μL, 4.6 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 CH 2 Cl 2 (5 mL) 에 들어있는(634 mg, 3.4 mmol)을 첨가하고 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰는데 그 시간에 반응 용액을 추가적인 트리에틸아민 (1.5 mmol) 과 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (0.31 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 와 차가운 1M H 3 PO 4 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 ) 여과하여 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(15/1 - CH 2 Cl 2 /EtOAc)에서 정제하여l.67g의 고체를 얻어 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 설폰아마이드 22(1 .54g, 86%)를 흰색 결정성 고체로 얻었다. 실시예 19 실릴 에테르 23: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (12 mL)에 들어있는 설폰아마이드 22 (l.53g, 2.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필아민(0.68mL, 3.9mmol)을 첨가하고 뒤이어 tert-트리플로로메탄설포네이트 (0.75 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 17시간 동안 교반하면서 실온으로 온도를 올렸다. 추가적인 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.9 mmol) 과 tert-부틸디메틸실릴 트리프로로메탄설포네이트(1.6 mmol) 을 첨가하고 2.5시간 동안 교반한 후 가열하여 3시간 동안 환류시키고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 차가운 1M H 3 PO 4 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl로 세척하고 건조하고(MgSO 4 ) 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (2/1 - 헥산/에테르) 상에서 정제하여 실릴 에테르 23 (780 mg, 43%)을 오일로 얻었다. 실시예 20 포스포네이트 24: 톨루엔 (2 mL)에 들어있는 23 (260 mg, 0.37 mmol), 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.7 mmol) 및 디에틸포스파이트(0.24 mmol, 1.85 mmol)의 용액을 아르곤으로 정화시키고 용액에 (Ph 3 P) 4 Pd (43 mg, 10 mol%)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 110℃(수조 온도)로 가열하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수용액 상을 에테르로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 건조하고(MgSO 4 ) 여과하여 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (2/1 - 에틸아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 디에틸포스포네이트 24(153 mg, 55%) 를 얻었다. 실시예 21 포스폰산 26: MeOH (5 mL)에 들어있는 24 (143 mg)의 용액에 4N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 9시간 동안 교반시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 여과법에 의해 흰색분말로 하이드로클로라이드 염 25 (100 mg, 92%)을 제공하는 고체를 모았다. 0℃에서 CH 3 CN(1 mL)에 들어있는 X (47 mg, 0.87mmol)의 용액에 TMSBr (130 μL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 온도를 높이고 6시간 동안 교반시킨 후 TMSBr (0,87 mmol)을 첨가하고 계속하여 16사간 동안 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 몇 방울의 얼음물로 급냉(quenching)시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 수 밀리리터의 MeOH에 용해시키고 프로필렌 옥사이드(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 온화하게 끓을 때까지 가열하여 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하여 여과법에 의해 고체를 모아 포스폰산26 (32 mg, 76%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 22 포스포네이트 27: CH 3 CN (1 mL)에 들어있는 26 (32 mg, 0.66 mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(100 μL, 0.40 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 CH3CN(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일 4-니트로페닐 카보네이트 (20 mg, 0.069 mmol, Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.에 따라 제조함), N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.20 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가했다. 용액을 실온에서 22시간 동안 교반시키고 물 (0.5 mL)로 희석하여 IR 120 이온교환수지 (325mg, H + form)와 함께 pH <2가 될 때까지 교반시켰다. 수지를 여과법에 의해 제거하고 메탄올로 세척하여 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 pH=8이 될 때까지 고체 NaHCO 3 로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 물에 뒤이어 물에 들어있는 5%, 10% 및 20% MeOH로 용리하면서 C18 역상 크로마토그래피(reverse phase chromatography) 상에서 정제하여 디소듐 염 27(24 mg)을 엷은 황색 고체로 얻었다: 실시예 23 디에틸포스포네이트 28: CH 3 CN(0.5 mL)에 들어있는 25 (16 mg, 0.028 nmmol)의 용액에 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일 4-니트로페닐 카보네이트 (9 mg, 0.031 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.11 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (2.5-5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 )로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 제조용 크로마토그래피 (5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 로 추가적으로 정제한 후 실리카겔 (10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 하여 디에틸포스포네이트28 (7 mg)을 폼으로 얻었다: 실시예 24 디페닐 포스포네이트 14를 J. Med. Chem. 1994, 37, 1857에서 기술된 방법에 따라 수용성 수산화나트륨으로 처리하여 모노페닐 포스포네이트 29를 얻는다. 모노페닐 포스포네이트 29를 비스아미데이트 16f의 합성에 기술된 바와 같이 Ph 3 와 2,2'-디피리딜 디설파이드의 존재 하에 아미노 산 에스테르와 반응시켜 모노아미데이트 30으로 변환시킨다. 선택적으로는, 모노아미데이트 30은 29를 아미노 산 에스테르 와 DCC로 처리하여 제조한다. 이런 종류의 커플링 조건은 Bull. Chem. Soc. Jpn . 1988, 61, 4491에서 발견된다 실시예 25 디아조 케톤 1: 25-30℃(외부 수조 온도)에서 건조 THF (150 mL)에 들어있는 N-tert-부톡시카보닐-O-벤질-L-티로신(25 g, 67 mmol, Fluka)의 용액에 이소부틸클로로폼에이트(8.9 mL, 69 mmol)를 첨가하고 뒤이어 N-메틸모포린 (37.5 mL, 69 mmol)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 40분 동안 교반시키고 에테르(400 mL)에 들어있는 디아조 메탄(170 mmol, Aldrichimica Acta 1983, 16, 3에 따라서 25 g의 l-메틸-3-니트로소-구아니딘으로부터 생성됨)을 혼합된 안하이드라이드 용액 속에 부었다. 반응을15분 동안 교반하여 수조가 실온으로 따뜻해지도록 하고 4시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 30분간 N 2 로 거품이 일게 하고 물, 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl,로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 )여과하여 엷은 황색 고체가 될 때까지 증발시켰다. 미정제 고체를 헥산으로 슬러리로 만들어 여과하고 건조하여 다음 단계에서 바로 사용하는 디아조 케톤 (26.8 g, 99%)을 얻었다. 실시예 26 클로로케톤 2: 0℃에서 에테르/THE(750 mL, 3/2)에 들어있는 디아조 케톤 1(26.8 g, 67 mmol)의 현탁액에 디옥산(16.9 mL, 67 mmol)에 들어있는 4M HCl을 첨가했다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용매를 감압 하에서 증발시켜 클로로케톤을 (27.7 g, 97%)고체로 얻었다. 실시예 27 클로로알콜 3: THF (350 mL)에 들어있는 클로로케톤 2 (127.1 g, 67 mmol)의 용액에 물(40 mL)을 첨가하고 용액을 3-4℃(내부온도)로 냉각시켰다. NaBH 4 (6.3 g, 168 mmol)를 부분으로 나누어첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 제거했다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 포화 KHSO4를 pH<4가 될 때까지 천천히 첨가한 후 포화 NaCl을 첨가하였다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 ) 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 HPLC 분석 결과 70:30의 부분입체이성질체 혼합물로 이루어졌다 (유동상, 77:25-CH 3 CN:H 2 0; 유속: 1 mL/mim; 검출: 254 nm; 시료 부피: 20 μL; 칼럼: 5μ C18, 4.6X250 mm, Varian; 체류 시간: 다량의부분입체이성질체 3, 5.4 min, 소량의 부분입체이성질체 4, 6.1 min). 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 두 번 재결정하여 클로로 알콜 3 (l2.2g, >96% 부분입체이성질적 HPLC 분석에 의한 순도)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 28 에폭사이드 5: EtOH (300mL)에 들어있는 클로로알콜 3(12.17g, 130mmol)의 용액에 KOH/EtOH 용액(0.71N, 51mL, 36mmol) 을 첨가하고 . 혼합물 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고 유기 상을 포화 NH 4 Cl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하고 감압 하에서 증발시켜 에폭사이드(10.8 g, 97%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 29 설폰아마이드 6: 2-프로판올(100mL)에 들어있는 에폭사이드 5(10.8 g, 30mmol)의 현탁액에 이소부틸아민(129.8 mL, 300 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시켜 미정제 고체를 얻었다. 고체(42 mmol)를 CH 2 Cl 2 (200 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(11.7mL, 84mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(8.68g, 42mmol)을 첨가하고 용액을 40분 동안 0℃에서 교반시키고 실온으로 데워 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 EtOAc/헥산 로부터 재결정하여 설폰아마이드(23.4g, 91%)를 작은 흰색 바늘상으로 얻었다 :mp 122-124℃ (uncorrected). 실시예 30 카바메이트 7: CH 2 Cl 2 (20 mL)에 들어있는 설폰아마이드 6(6.29 mg, 10.1 mmol )의 용액을 트리플로로아세트산(10 mL)로 처리하였다. 용액 3시간 동안 교반시켰다. 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), 물(2x) 와 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH 3 CN (60 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켜 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일 4-니트로페닐 카보네이트 (298.5 g, 10 mmol,Ghosh et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.에 따라 제조함) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(2.4 g, 20 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc 와 5% 시트르산 사이에 분배시켰다. 유기 상을 1 % K 2 CO 3 로 두 번 세척한 다음 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1/1 - EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 카바메이트(5.4g, 83%)를 고체로 얻었다: mp 128~129℃ (MeOH, uncorrected) 실시예 31 페놀 8: EtOH (260mL)와 EtOAc(130mL)에 들어있는 카바메이트 7(5.4 g, 8.0 mmol)의 용액을 10% Pd/C (540 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon)하에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 셀라이트와 함께 10분 간 교반시키고 셀라이트 패드(패드)를 통과시켰다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 잔류 용매를 함유하고 있는 페놀을 고체(4.9g)로 얻었다: mp 131- 34℃ (EtOAc/헥산, uncorrected) 실시예 32 디벤질포스포네이트 10: CH 2 Cl 2 (30mL)에 들어있는 디벤질하이드록시메틸 포스포네이트 (3.1g, 10.6mmol)의 용액을 2,6-루티딘(1.8 mL, 15.6 mmol)로 처리하고 반응 프라스크를 -50℃(외부 온도) 로 냉각시켰다. 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드(2.11mL, 12.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시킨 다음 냉각수조를 45분에 걸쳐 0℃까지 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 에테르와 얼음물사이에 분배시켰다. 유기 상을 1M H 3 PO 4 , 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 추가적인 정제없이 바로 사용하는 트리플레이트 9(3.6 g, 80%)을 오일로 얻었다. THF (90mL)에 들어있는 페놀 8(3.61 g, 6.3mmol)의 용액에 THF (10mL)에 들어있는 CS 2 CO 3 (4.1g, 12.6mmol)와 트리플레이트 (4.1g, 9.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 추가적으로 CS 2 CO 3 (6.96g, 3mmol)와 트리플레이트 (1.26g, 3mmol)을 첨가하고 반응혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(MgSO 4 ), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리하는(5% 2-프로판올/CH2Cl2) 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 방치하면 고체화하는 오일로 디벤질포스포네이트를 얻었다. 그 고체를 EtOAc에 용해시키고 에테르을 첨가하여 실온에서 하루밤이 지나자 침전이 생성되었다. 0℃로 냉각시킨 후 고체를 여과하고 차가운 에테르로 세척하여 디벤질포스폰이트(3.43 g, 64%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 33 포스폰산 11: 디벤질포스포네이트 10(3.43 g)의 용액을 EtOH/ EtOAc (150 mL/50 mL)에 용해시키고 10% Pd/C (350 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에서3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트와 함께 교반시키고 촉매를 셀라이트를 통한 여과법에 의해 제거하였다. 여과액을감압 하에서 증발시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고 0.45 μM 필터로 여과하였다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 여과법에 의해 고체를 모아 포스폰산 (2.6 g, 94%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 섹션 B 본 출원에 섹션 B는 없다. 실시예 섹션 C 실시예 1 디페닐포스포네이트 31: 피리딘(100mL)에 들어있는 포스폰산30(11g, 16.4mmol) 및 페놀 5(11g, 117mmol)의 용액에 1, 3-디사이크로헥실카보디이미드 (13.5g, 65.5mmol)을 첨가했다. 용액을 실온에서 5분 간 교반시킨 다음 70℃에서2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 (100mL)로 희석시켜 여과하고 여과액을 감압 하에서 증발시켜 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(250 mL)에 용해시키고 0℃에서 HCl(0.5 N)을 첨가하여 pH=4 까지 산성화시켰다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켜 여과하고 유기 상을 분리하여 염수로 세척하고 MgSO 4 로 건조하고 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여 디벤질 포스포네이트 31(9 g, 67%)을 고체로 얻었다. 31 P NMR (CDCl 3 ) δ 12.5. 실시예 2 모노페닐포스포네이트 32: 0℃에서 아세토니트릴(400 mL)에 들어있는 디벤질 포스포네이트 31(9.0g, 10.9mmol)의 용액에 NaOH (1N, 27 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 Dowex (50WX8-20O, 12 g)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반시킨다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키며 톨루엔을 함께 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 헥산을 첨가하여 모노페닐포스포네이트 32(8.1g, 100%)를 침전시켰다. 31 P NMR (CDCl 3 ) δ 18.3. 실시예 3 모노아미데이트 33a (R 1 =Me, R 2 =n-Bu): 모노페닐포스포네이트 32(4.0g, 5.35mmol)로 채워진 프라스크에 질소 하에 L-알라닌- n-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.0 g, 22 mmol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(6.6 g, 32 mmol), 및 최종적으로 피리딘 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60- 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다.혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl (0.2 N) 사이에 분배시키고 유기 층을 분리했다. 에틸아세테이트 상을 물, 포화 NaHCO 3 로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 (10% MeOH/CH 3 CO 2 Et로 전처리하고, 40% CH 2 Cl 2 /CH 3 CO 2 Et 와 CH 3 CO 2 Et로 용리시키면서) 정제하여 33a의 2개의 이성질체를 51%의 전체 수율로 얻었다. 실시예 4 모노아미데이트 33h (R 1 = Me, R 2 = i-Pr) 33a와 동일한 방식으로 77%의 수율로 합성하였다. 실시예 섹션 D 실시예 1 사이클릭 안하이드라이드 1 (6.57 g, 51.3 mmol) 을 Brown et al., J.Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 1089 -1091의 공정 에 따라 처리하여 아미노 알콜 3 (2.00g, 33%)을 얻었다. 중간체 2에 대해 : 실시예 2 아미노 알콜 3(2.0g, 17mmol)을 1:1 THF:물 30 ml에서 교반시켰다. 중탄산나트륨(7.2g, 86 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 Boc 안하이드라이드 (4.1 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시킨 시점에 5% 메탄올/DCM에서의 TLC는 닌하이드린 스테인(ninhydrin stain)으로 반응이 완결되었음을 보여줬다. 반응을 물과 에틸아세테이트사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조하고 농축하여 생성된 혼합물을 1:1 헥산 : 에틸아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 상부와 하부에서 각각 정확한 질량을 갖는 2 부분을 얻었다. NMR 결과 올바른 생성물 4는 하부의 것(0.56 g, 14%)이었다. 실시예 3 건조 질소 하에 3구 프라스크에서 수산화나트륨(오일에 있는 60% 에멀션)을 건조 DMF에 들어있는 알콜 4 (l.lg, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 잠시 후 트리플레이트 35 (2.4 g, 5.7 mmol)을 1.5시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 질량 분석기가 출발 물질(240, M_23)이 존재함을 나타냈기 때문에 100mg의 60% 수산화나트륨 에멀젼과 ~1 g 트리플레이트를 추가적인 시간 동안의 교반과 함께 첨가하였다.반응을 포화 NaHCO 3 를 첨가하여 억제시킨 후 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수와 MgSO 4 로 건조하고 1:1 헥산:에틸아세테이트로 실리카 상에서 용리하여 5(0.445 g, 15%)를 얻었다. NMR은 출발물질인 알콜 4로 약간의 오염이 있음을 보여줬다. 실시예4 포스포네이트 에스테르5 (0.445 g, 0.906 mmol)를 DCM(5 nmL)에서 20% TFA와 함께 교반시켰다. TLC는 1시간 내에 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응을 톨루엔과 함께 공비(azeotropy)시킨 다음 DCM에 있는 10%메탄올로 실리카겔 칼럼을 실행하였다. 이어서, 생성물을 에틸아세테이트에 용해시켜 포화 중탄산나트륨: 물 (1:1)로 흔들어 주고, 염수와 마그네슘 설페이트로 건조하여 자유 아민 6(30mg, 8.5%)을 얻었다. 실시예 5 아민 6 (30mg, 0.08mmol)과 에폭사이드 7(21mg, 0.08mmol)을 2 mL IprOH 에 용해시키고 가열하여 1시간 동안 환류시킨 다음 10% MeOH/DCM에서 TLC 로 관찰하였다. ~20 mg 에폭사이드 7을 더 첨가하고 계속하여 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시켜, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수와 함께 흔들어 주고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 처음에는 EtOAc에 들어있는 5% MeOH 그 다음에는10% MeOH로 실리카겔 크로마토그래피하여 아민 8(18mg, 36%)을 얻었다. 실시예 6 아민 8 (18mg, 0.027mmol)을 1 mL DCM에 용해한 다음 산 클로라이드 (6mg, 0.2mmol) 뒤이어 트리에틸아민(0.004 mL, 0.029 mmol)을 용해하였다. 반응을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완결되면 반응을 DCM로 희석시키고 5% 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 염수와 함께 흔들어주고 MgSO4로 건조시킨다. 실리카(1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 설폰아마이드 10(10.5mg, 46%)을 얻었다. 실시예 7 설폰아마이드 10(10.5mg, 0.013mmol)을 실온, 20% TFA/DCM에서 교반시켰다. Boc 해제반응이 TLC (1:1 헥산:EtOAc)와 MS로 완결되었음을 확인하고 반응을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 아민의 TFA 염을 아세토니트릴 (0.5mg)에 용해시키고 여기에 카보네이트 11(4.3 mg, 0.014 mmol) 뒤이어 DMAP(4.6 mg, 0.038 mg)을 첨가하였다. TLC (1:1 헥산:EtOAc)가 반응완결을 나타낼 때까지 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고 포화 NaHCO 3 과 함께 흔들어 주었다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 실리카 상에서 헥산: EtOAc로 정제하여 화합물 12(7.1 mg, 50%)를 얻었다. 실시예 8 화합물 12 (6.1 mg, 0.007 mmol)를 3:1 EtOH:EtoAc 1 ml에 용해시켰다. 팔라듐 촉매(10% on C, 1mg)을 첨가하고 혼합물을 풍선을 사용하여 1 대기 수소 기체로 진공까지 3번 정화시켰다. 반응을 2시간 동안 교반시켰을 때 MS 와 TLC가 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응을 셀라이트를 통하여 여과하고 EtOH로 세척하고 모든 용매를 증발시켜서 최종 화합물 13(5mg, 100%)을 얻었다. 실시예 9 아미노 알콜 14 (2.67g, 25.9 nmmol)을 교반과 함께 THF에 용해시키고 Boc 안하이드라이드(6.78g, 31.1 mmol) 을 첨가하였다. 열과 가스의 방출이 잇따랐다. TEA (3.97ml, 28.5mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 교반시켰다. 아침에, 반응을 포화 NaHCO 3 를 첨가하여 중단시켰다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 추가적 정제없이 사용하는 15를 얻었다. (100% 수율) (약간의 오염): 실시예 10 건조 THF에 들어있는 알콜 15(500 mg, 2.45 mmol)의 용액을 건조 N2 하에 교반과 함께 냉각시켰다. 여기에 Tetrahedron . 1995, 51 #35, 9737-9746에 기술된 바와 동일한 방식으로 n-부틸 리튬 (1.29 mL, 2.71 miunol)을 헥산 용액으로 첨가하였다. 트리플레이트 35(1.15 g, 2.71 mmol)를 평형 주사기(tared syrige)로 원상태로 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 교반시킨 다음 포화 NaHCO 3 로 중단시켰다. 그 다음 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수와 MgSO 4 로 건조하고 1:1 헥산:EtOAc으로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 포스포네이트 16(445mg, 38%)을 얻었다. 실시예 11 포스포네이트 16(249 mg, 0.522 mmol)을 20% TFA/DCM에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시킨 다음 물: 포화 NaHCO 3 (1:1)와 함께 흔들어주었다. 유기 층을 염수와 MgSO 4 로 건조하고 용매를 제거하여 아민 17 (143 mg, 73%)을 얻었다. 실시예 12 아민 17(143 mg, 0.379 mmol)과 에폭사이드 7(95 mg, 0.360 mmol)을 3 mL IprOH에 용해시키고 1시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응을 밤새 실온으로 냉각시킨 다음 아침에 1시간 동안 85℃까지 더 가열하였다. 그다음 반응을 EtOAc로 희석시키고, 물와 함께 흔들어주고, 염수, MgSO 4 로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 들어있는 5% 에서10% MeOH로 변화시키며 실리카 상에서 용리시켜 화합물 18(33 mg, 14%)을 얻었다. 실시예 13 화합물 18(33 mg, 0.05 1 mmol)과 클로로설포닐 화합물 9(11 mag, 0.054 mnrnol)을 2mL DCM에서 혼합한 다음 TEA(0.0075mL, 0.054 mmol)을 첨가하고 5사간 동안 교반시켰다. 1:1 EtOAc: 헥산에서의 TLC는 반응이 완결되지 않았음을 보여줬다. 밤새 냉동고에 두고 아침에 냉동고에서 꺼내 2시간 동안 교반시키자 TLC가 반응완결을 나타냈다. 5% 시트르산, 포화 NaHCO 3 으로 마무리하고 염수와 MgSO4으로 건조하였다. 반응 혼합물을 농축하고 모이지어 피펫(Mousier Pipette) 칼럼에서 1:1 헥산: EtOAc 그 다음 7:3 헥산: EtOAc으로 크로마토그래피하여 화합물 19(28 mg, 67%)를 얻었다. 실시예 14 화합물 19 (28 mg, 0.35 mmmmol)을 4 mL DCM에서 1 mL TFA의 첨가와 함께 교반시켰다. 45분 간 교반하자 해제반응이 완결되었음이 TLC와 MS에 의해 관찰되었다. 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 1 mL CH3CN에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 비스-퓨란 para-니트로 페놀 카보네이트 11(12mg, 0.038 mmol), 디메틸 아미노 피리딘(~1mg, 0.008 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.018 mL, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고 실온으로 온도를 올려서 1:1 헥산:EtOAc를 사용한 TLC가 반응이 완결되었음을 나타낼 때 까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 NaHCO 3 과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수와 MgSO 4 로 건조하고, 헥산:EtOAc 로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 화합물 20 (20 mg, 67%)을 얻었다. 실시예 15 화합물 20 (7 mg, 0.008 mmol)을 실시예 8과 동일한 방식으로 처리하여 화합물 21(5 mg, 90%)을 얻었다. 실시예 16 화합물 15 (1.86 g, 9.20 mmol)를 실시예 10과 동일한 방식으로 트리플레이트 22로 처리하여 화합물 23(0.71 g, 21.8%)을 얻었다. 실시예 17 화합물 23 (151 nmg, 0.427 mmol)을 10 mL DCM 에 용해시키고 1.0 mL TFA을 첨가하였다. 반응을 완결될 때까지 교반시켰다. 반응 톨루엔과 함께 공비시키고 잔류물을 THF에 용해시키고 염기성 Dowex 수지 구술로 처리하였다. 그 다음, 구슬들을 여과하고 용매를 제거하여 화합물 24(100 mg, 92%)을 얻었다. 실시예 18 화합물 24 (100 mg, 0.395 mmol)를 실시예 12과 동일한 방식으로 처리하여 화합물 25 (123 mg, 60%)을 얻었다. 실시예 19 화합물 25 (88 mg, 0.171 mmol)를 실시예 13과 동일한 방식으로 처리하여 화합물 26(65mmg, 55%)을 얻었다. 실시예 20 화합물 26(65 mg, 0.171mmol)을 실시예 14과 동일한 방식으로 처리하여 화합물 27 (49 mg, 70%)을 얻었다. 실시예 21 Boc 보호된 아민 28(103 mg, 0.153 mmol) 을 DCM (5 mmL)에 용해시키고 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. BBr 3 을 DCM (0.92 mL, 0.92 mmol)에 들은 1.0 M 용액 으로 10분 이상 방울로 첨가하고 반응을 0℃에서 20 분간 계속하여 교반시켰다. 반응을 실온으로 온도를 올리고 2시간 동안 계속하여 교반시켰다. 그 다음 0℃로 냉각시키고 MeOH(1 mL)를 몇 방울씩 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 현탁시키고 감압 하에서 메탄올을 제거하였다. 공정을 EtOAc, 최종적으로 톨루엔으로 반복하고 추가적인 정제없이 사용하는 자유 아민 HBr 염 29 (107 mg, >100%)를 얻었다. 실시예 22 아민 HBr 염 29(50 mg, 0.102 mmol)을 2 mL CH 3 CN 에 교반과 함께 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. DMAP (25 mg, 0.205 nmmol)에 뒤이어 카보네이트 11을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 실온으로 온도를 올렸다. 반응을 밤새 교반시켰다. 몇 방울의 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고 농축하여 에틸아세테이트로 다시 희석시킨키고 10% 시트르산 그 다음에 포화 NaHCO 3 와 함께 흔들어주었다. 유기 층을 염수와 MgSO 4 로 건조하고 실리카 상에서 용리하여 디-페놀 30(16 mg, 28%)을 얻었다. 실시예 23 K 2 C0 3 로 건조된 CH 3 CN에서 디-페놀 30(100 mg, 0.177 mmol)의 용액을 만들었다. 여기에 트리플레이트 (0.084 mL, 0.23 mmol) 뒤이어 Cs 2 CO 3 (173 mg, 0.531 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시켰다. TLC (5% IprOH/DCM) 는 출발물질이 남아있지 않는 2개의 스팟(spot)을 보여주었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO 3 로 세턱한 다음 염수와 MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 실리카 상에서 DCM에 들어있는 3% IprOH 로 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 상부 스팟 31(90 mg, 46%)은 비스 알킬화반응 생성물로 확인되었다. 하부 스팟은 실리카겔 플레이트 상에서 추가적인 정제를 하여 단일의 모노 알킬화 생성물 32(37 mg, 26%)를 얻었다. 다른 가능한 알킬화 생성물은 관찰되지 않았다. 실시예 24 참조 : J. Med. Chem. 1992, 35 10,1681-1701 건조 디옥산에 있는 포스포네이트 32 (100 mg, 0.119 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (233 mg, 0.715 mmol), 뒤이어 2-(디메틸아미노) 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염 (69mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반시키며 TLC로 관찰하였다. 출발물질이 남아있는 것을 관찰될 때, 추가적으로 Cs 2 CO 3 (233 mg, 0.715 mmol)과 아민 염 (69 mg, 0.48 mmol) 을 첨가하고 반응을 밤새 60℃에서 교반시켰다. 아침에 TLC가 반응이 완결되었음을 나타내서 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물 아민 33 (40mg, 37%)을 실리카 상에서 정제하였다. 실리카 상에서 DCM에 녹은15% MeOH를 사용하여 시간이 지남에 따라 하부 스팟들이 분해되어 나타나는 것을 관찰하였다. 실시예 25: 아민 33(19 mg, 0.021 mmol)을 1.5 mL DCM에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 수조에서 교반시켰다. 메탄 설폰산(0.0015 mL, 0.023 mmol)을 첨가하고 반응을 20분동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 교반시켰다. 생성물, 아민 메실레이트 염 34(20mg, 95%)이 헥산의 첨가에 의해 침전되었다. 실시예 섹션 E 반응식 1 실시예 1 THF (10 mL)에 들어있는 페놀 3 (336 mg, 0.68 mmol)의 용액에 THF (3 mL)에 들어있는 Cs 2 CO 3 (717mg, 2.2 mmol)와 트리플레이트 (636 mg, 1.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후 , 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(40-50% EtOAc/헥산 용리) 상에서 크로마토그래피하여 디벤질포스포에이트 4(420 mg, 80%)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 2 CH 2 Cl 2 에 들어있는 디벤질포스포네이트 4(420 mg, 0.548 mmol) 의 용액에 (10 mL) TFA (0.21 mL, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 추가적인 TFA (0.84 mL, 11 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc 와 1 M NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 아민 5(325 mg, 89%)를 얻었다. 실시예 3 카보네이트 (79 mg, 0.27 mmol), 아민 5 (178 mg, 0.27 mmol) 및 CH 3 CN (10 mL)의 용액에 0℃에서 DMAP (66 mg, 0.54 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올리고 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 (용리 60-90% EtOAc/헥산) 크로마토그래피하여 카바메이트 6 과 출발 카보네이트의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 C18 역상크로마토그래피 (용리 60% CH3CN/물) 상에서 HPLC로 추가적으로 정제하여 카바메이트 6(49 mg, 22%)을 무색 오일로 얻었다. 실시예 4 EtOH / EtOAc(2 mL/1 mL)에 들어있는 카바메이트 6(21 mg, 0.026 mmol)의 용액에 10% Pd/C (11 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 2 시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 포스폰산7 (17 11mg, 100%)을 무색 고체로 얻었다. 반응식 2 실시예 5 THF(2mL) 에 들어있는 페놀 8 (20 mg, 0.036 mmol) 와 트리플레이트 (22 mg, 0.073 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (29 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용 얇은 층 크로마토그래피 (용리 80% ELOAc/헥산)로 정제하여 디에틸포스포네이트 9(21 mg, 83%)을 무색 오일로.얻었다. 반응식 3 실시예 6 CH 3 CN(5 mL)에 들어있는 포스폰산10(520 mg, 2.57 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.75 mL, 10.3 mmol)를 첨가하고 유조(oil bath)에서 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축하고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 톨루엔(5 mL)에 들어있는 미정제 클로리데이트의 용액에 0℃에서 테트라졸(18 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 이 혼합물에 톨루엔(3 mL)에 들어있는 페놀 (121mg, 1.28 mmol) 과 트리에틸아민(0.18 ml,, 1.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 온도를 올리고 2시간 동안교반하고, 톨루엔(2.5 mL)에 들어있는 에틸 락테이트 (0.29 mL, 2.57 mmol)와 트리에틸아민(0.36 mL, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반시키고 혼합물을 EtOAc 와 포화 NH 4 Cl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NH 4 Cl, 1M NaHCO 3 , 및 염수로 세척한 다음 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (용리 20-40% EtOAc/헥산) 크로마토그래피하여 포스포네이트 11(66 mg, 109 mg, 전체 18%)의 두개의 부분입체이성질체를 무색 오일로 얻었다. 실시예 7A EtOH(2 mL)에 들어있는 포스포네이트 11 이성질체 A (66 mg, 0.174 mmol)의 용액에 10% Pd/C (13 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기(balloon) 하에 6시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 알콜 12 이성질체 A(49 mg, 98%)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 7B EtOH(2 mL)에 들어있는 포스포네이트 11 이성질체 B (110 mg, 0.291 mmol)의 용액에 10% Pd/C (22 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기(balloon) 하에 6시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 알콜 12 이성질체 B (80 mg, 95%)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 8A -40℃ (건조 얼음-CH 3 CN 조)에서 CH 2 Cl 2 (2 ml)에 들어있는 알콜 12 이성질체 A(48 mg, 0.167 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.03 mL, 0.250 mmol)과 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (0.04 mL, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물의 0℃로 온도를 올리고 Et2O와 1M H 3 PO 4 사이에 분배시켰다. 유기 상을 1M H 3 PO 4 (3 시간)로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 트리플레이트 13 이성질체 A(70 mg, 100%)를 옅은 노란색 오일로 얻었다. 실시예 8B -40℃ (건조 얼음-CH3CN 조)에서 CH 2 Cl 2 (3 ml)에 들어있는 알콜 12 이성질체 B (80 mg, 0.278 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.05 mL, 0.417 mmol)과 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드(0.06 mL, 0.361 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물의 0℃로 온도를 올리고 Et 2 O와 1M H 3 PO 4 사이에 분배시켰다. 유기 상을 1M H 3 PO 4 (3 시간)로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 트리플레이트 13 이성질체 B (115 mg, 98%)를 옅은 노란색 오일로 얻었다. 실시예 9A THF(2 mL)에 들어있는 트리플레이트 13 이성질체 A(70 mg, 0.167 mmol)와 페놀 (64 mg, 0.111 mmol)의 용액에: C s 2CO 3 (72 mg, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (용리 60-80% EtOAc/헥산) 크로마토그래피하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 C 18 역상 크로마토그래피(용리 55% CH3CN/물) 상에서 HPLC로 추가적으로 정제하여 포스포네이트 14 이성질체 A(30 mg, 32%)를 무색 고체로 얻었다. 실시예 9B THF(2 mL)에 들어있는 트리플레이트 13 이성질체 A(115 mg, 0.274 mmol)와 페놀 (106 mg, 0.183 mmol)의 용액에: Cs2CO3 (119 mg, 0.366 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (용리 60-80% EtOAc/헥산) 크로마토그래피하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 C 18 역상 크로마토그래피(용리 55% CH 3 CN/물) 상에서 HPLC로 추가적으로 정제하여 포스포네이트 14 이성질체 B(28 mg, 18%)를 무색 고체로 얻었다. 화합물 14 부분입체이성질체들의 분할 분석은 전체적으로 0.5 mg의 14를 칼럼에 주입시키면서 아래에 기술된 조건에 따라 분석 Alltech Econosil 칼럼에서 행해졌다. 이 물질은 락테이트 에스테르탄소가 R 과 S 배열로 혼합된 다량과 소량의 부분입체이성질체의 혼합물이다. 2 mg 까지는 분석 칼럼으로 분할할 수 있다. 대규모 주입 (50 mg 14까지)의 경우에는 아래에 기술된 조건에 따라 Alltech Econosil 준제조용(semi-preparative) 칼럼에서 행해진다. 단리된(isolated) 부분입체이성질체 부분은 하우스 진공(house vacuum) 하에 회전 증발기에서 건조하였고 뒤이어 진공펌프로 고진공을 적용하여 완전히 건조하였다. 제거하는 것을 돕기 위해 최종 고진공을 적용하기 전에 크로마토그래피 용매를 미량의 용매를 2부분의 디클로로메탄으로 제거하여 잘 깨지는 폼을 얻었다. 대량의 부분입체이성질체 분할은 안전을 고려하여 헥산을 n-헵탄으로 교체하여 수행하였다. 샘플 분해(dissolution): 알맞은 극성용매 혼합물이 아래에 기술되어있지만, 샘플은 샘플을 녹이기 위해 첨가된 최소량의 에틸알콜로 유동상에서 용해될 수 있다. HPLC 조건 칼럼 : Alltech Econsil, 5μm, 4.6 x 250mm 유동상 : 헥산-이소프로필 알콜 (90:10) 유속 : l.5mL/min 운전시간 : 50분 감지 : 242nm에서 UV 온도 : 대기 주입량 : l00μL 샘플 제조 : 5 mg/mL, 헥산-에틸 알콜 (75:25)에 용해 체류시간 : 14 ~ 22분 : 14 ~ 29분 : 덜 극성인 불순물 ~ 19분 HPLC 조건 칼럼 : Alltech Econsil, 10μm, 22 x 250mm 유동상 : n-헵탄-이소프로필 알콜 (90:10) 유속 : 10mL/min 운전시간 : 65분 감지 : 257nm에서 UV 온도 : 대기 주입량 : ~50mg 샘플 제조 : 2mL 유동상 + ~ 0.75mL 에틸알콜 체류시간 : 14 ~ 41분 : 14 ~ 54분 : 덜 극성인 불순물 ~ 분리되지 않는다 실시예 섹션 F 실시예 1 포스폰산2 : 실온에서 CH 2 Cl 2 (50 mL)에 들어있는 화합물 1(A. Flohr et al, J. Med. Chem , 42, 12, 5 1999; 2633-2640) (4.45 g, 17 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란(1.16 mL, 98.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 19시간동안 교반시켰다. 휘발성 성분을감압 하에서 증발시켜서 유질의 포스폰산 2 (3.44 g, 100%)을 얻었다. 화합물 3: CH 3 CN(5 mL)에 들어있는 포스폰산2 (0.67 g, 3.3 mmol)의 용액에티오닐 클로라이드(1 mL, 13.7 mmol)을 첨가하고 용액을 70℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시키고 진공에서 건조하여 유질의 포스포닐 디클로라이드를 얻었다. 미정제 클로라이드 중간체를 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 용해시키고 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. 에틸 락테이트(1.5 mL, 13.2 mmol)와 트리에틸 아민 (1.8 mL, 13.2 mmol)을 몇 방울 씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 여분의 CH 2 Cl 2 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 용액을 0.1N HCl, 포화 수용성 NaHCO 3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ) 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유질의 화합물 3(0.548 g, 41%)을 얻었다 실시예 3 알콜 4: EtOH(15 mL)에 들어있는 화합물 3(0.54 g, 1.34 mmol)의 용액을 H 2 (100 psi) 하에 4시간 동안 10% Pd/C (0.1 g) 로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 H 2 (1 기압) 하에 8시간 동안 새로운 10% PD/C (0.1 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 알콜 4(0.395 g, 94%)를 오일로 얻었다. 실시예 4 트리플레이트 5: -40℃에서 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 알콜 4(122.8 mg, 0.393 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.069 mL, 0.59 mmol)와 트리플로로메탄설포닉안하이드라이드(0.086 mL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCI, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 5(150 mg, 87%)가 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 실시예 5 포스포네이트 6: THF(1.5 mL)에 들어있는 페놀 8 ( 반응식 섹션 A, 반응식 1 및 2 참조) (32 mg, 0.055 mmol)과 트리플레이트 5 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 Cs 2 CO 3 (45.6 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고 EtOAc와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 포스포네이트 6(41 mg, 84%)을 고체로 얻었다. 실시예 6 화합물 7: CH 3 CN(4 mL) 에 들어있는 포스폰산2 (0.48 g, 2.37 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.65 mL, 9.48 mmol)을 첨가하고 용액을 70℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시키고 진공 건조하여 유질의 포스포닐 디클로라이드를 얻었다. 미정제 클로라이드 중간체를 CH 2 Cl 2 (5mL)에 용해시키고 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. 에틸 글리코레이트(0.9 mL, 9.5 mmol)와 트리에틸 아민 (1.3 mL, 9.5mmol)을 몇 방울 씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 여분의 CH 2 Cl 2 (100 mL)로 희석시켰다. 유기 용액 0.1N HCl, 포화 수용성 NaHCO 3 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유질의 화합물 7(0.223 g, 27%)을 얻었다. 실시예 7 알콜 8: EtOH(8 mL)에 들어있는 화합물 7 (0.22 g, 0.65 mmol)의 용액을 H 2 (1기압)하에 4시간 동안 10% Pd/C (0.04 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 알콜 8 (0.156 g, 96%)을 오일로 얻었다. 실시예 8 트리플레이트 9: -40℃에서 CH 2 Cl 2 (5 ml)에 들어있는 알콜 8 (156 mg, 0.62 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.11 mL, 0.93 mmol)과 트리플로로메탄설포닉안하이드라이드(0.136 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 계속하여 교반하고 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCI, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 9 (210 mg, 88%)은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 실시예 9 포스포네이트 10: THF(1.5 mL)에 들어있는 페놀 8(30 mg, 0.052 mmol)과 트리플레이트 9 (30 mg, 0.078 mmol) 의 용액을 실온에서 Cs 2 CO 3 (34 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고 EtOAc와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCI, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 반응하지 않은 페놀(xx) (12 mg, 40%)과 포스포네이트 10 (16.6 mg, 38%)을 고체로 얻었다. 실시예 10 화합물 11: CH 3 CN(5 mL)에 들어있는 포스폰산2 (0.512 g, 2.533 nimol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.74mL, 10 mmol)를 첨가하고 용액을 70℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시키고 진공 건조하여 유질의 포스포닐디클로라이드를 얻었다. 미정제 클로라이드 중간체를 톨루엔 (8 mL) 에 용해시키고 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. 촉매량의 테트라졸 (16 mg, 0.21 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 톨루엔(5 mL)에 들어있는 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.53 mmol) 과 페놀 (238mg, 2.53 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 톨루엔(3 ml)에 들은 에틸 글리코레이트 (0.36 mL, 3.8 mmol)와 트리에틸 아민(0.53 mL, 3.8 mmol)의 용액을 몇 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 EtOAc와 0.1N HCl에 분배시켰다. 유기 용액을 포화 수용성 NaHCO 3 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ) 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 부산물로 디페틸 포스포네이트(130 mg)와 화합물 11(0.16 g, 18%)을 얻었다. 실시예 11 알콜 12: EtOH(5 mL)에 들어있는 화합물 11(0.16 g, 0.44 mmol)의 용액을 H 2 (1기압) 하에 22시간 동안 10% Pd/C (0.036 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고여과액을 증발시켜 알콜 12 (0.112 g, 93%)를 오일로 얻었다. 실시예 12 트리플레이트 13: -40℃에서 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 알콜 12(112 mg, 0.41 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.072 mL, 0.62 mmol)과 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (0.09mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안계속하여 교반하고 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 실리카겔 상에서 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 트리플레이트 13 (106 mg, 64%)을 얻었다. 실시예 13 포스포네이트 14: 실온에서 CH 3 CN(1.5 mL)에 들어있는 페놀 8(32 mg, 0.052 mmol)과 트리플레이트 13(32 mg, 0.079mmol)의 용액을 Cs2CO3 (34 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 EtOAc와 포화 NaHCO에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (70%EtOAc/헥산)로 정제하여 포스포네이트 14(18 mg, 40%)를 얻었다. 실시예 14 피페리딘 16: MeOH (100 mL)에 들어있는 화합물 15(3.1 g, 3.673 mmol)의 용액을 H 2 (1기압) 하에 18시간 동안 10% Pd/C (0.35 g)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 페놀 16 (2 g, 88%)을 얻었다. 실시예 15 폼아마이드 17: 실온에서 상기 얻어진 피페리딘 16(193 mg, 0.3118 mmol)을 DMF(4 mL)에서 폼산 (0.035 mL, 0.936 mmol), 트리에틸아민 (0.173 mL, 1.25 mmol) 및 EDCI (179 mg, 0.936 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반시키고EtOAc 및 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAC/헥산로 정제하여 폼아마이드17(162 mg, 80%)을 얻었다. 실시예 16 디벤질 포스포네이트 18: 실온에서 CH 3 CN (1.5mL)에 들어있는 페놀 17 (123 mg, 0.19 mmol)과 디벤질 트리플로로메탄설포닐옥시메탄포스포네이트 YY(120 mg, 0.28 mmol)의 용액을 Cs 2 CO 3 (124 mg, 0.38 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10% MeOH/CH 2 Cl 2 )로 정제하여 포스포네이트 18(154 mg, 88%)을 얻었다. 실시예 17 포스폰산19: MeOH(3 mL)에 들어있는포스포네이트 18 (24 mg, 0.026 mmol)의 용액을 H 2 (1기압) 하에 4시간 동안 10% Pd/C (5 mg)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 포스폰산19(18 mg, 93%)를 고체로 얻었다. 실시예 18 디에틸 포스포네이트 20: CH 3 CN(1.5 mL) 에 들어있는 페놀 17 (66 mg, 0.1 mmol)과 디에틸 트리플로로메탄설포닐옥시메탄포스포네이트 XY (46 mg, 0.l5mmol)의 용액을 실온에서 Cs 2 CO 3 (66 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 에 분배시켰다. 유기 층을 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10% MeOH/CH 2 Cl 2 )로 정제하여 미반응한 17 (17 mg, 26%)과 디에틸 포스포네이트 20(24.5 mg, 41%)을 얻었다. 실시예 19 N-메틸 페피리딘 디에틸 포스포네이트 21: THF (1.5 mL)에 들어있는 화합물 20 (22.2 mg, 0.027 8 mmol)의 용액을 0℃에서 THF에 들어있는 보레인 용액(1M, 0.083 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켜 TLC로 출발물질이 완전히 소모되었음을 관찰했다. 반응 혼합물을 얼음/물 수조에서 냉각시키고 과량의 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용액을 진공에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 MeOH/EtOAc로 크로마토그래피하여 화합물 21 (7 mg, 32%) 을 얻었다. 실시예 섹션 G 실시예 1 화합물 1: 톨루엔(100ml)에 들어있는 4-니트로벤질 브로마이드 (21.6 g, 100 mmol)의 용액에 트리에틸 포스파이트 (17.15 mL, 100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 14시간 동안 가열하였다. 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻어 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2/1 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 화합물 1을 얻었다. 실시예 2 화합물 2: 에탄올(60 mL) 에 들어있는 화합물 1 (1.0 g)의 용액에 10% Pd-C (300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 수소화반응시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 농축하여 화합물 2를 얻었다. 실시예 3 화합물 3: 메탄올(3 mL)에 들어있는 화합물 3 (292 mg, 1.2 mmol)과 알데하이드(111 mg, 0.2 mmol)의 용액에 아세트산 (48 μL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드(25 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간동안 교반시키고 감압 하에서 메탄올을 제거하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상 0.5 N NaOH 용액(1x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3)로 정제하여 화합물 3을 얻었다. 실시예 4 화합물 4: CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 화합물 3 (79 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리플로로아세트산 (1 mL )을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc와 CH 2 Cl 2 를 함께 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 THF(1ml)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플로라이드 (0.9 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 용매을 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH= 100/7)로 정제하여 화합물 4를 얻었다. 실시예 5 화합물 5: 0℃에서 아세토니트릴에 들어있는 (1 mL) 화합물 4 (0.1 mmol)의 용액에 DMAP (22 mg, 0.18 mmol), 뒤이어 비스퓨란카보네이트 (27 mg, 0.09 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 로 EtOAc 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3 내지 100/5)로 정제하여 화합물 5 (50 mg)를 얻었다: 실시예 6 화합물 6: MeOH(0.8 ml)에 들어있는 화합물 5 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 37% 폼알데하이드(30 mL, 0.4 mmol), 뒤이어 아세트산(23 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드 (25 mg, 0.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3)로 정제하여 화합물 6 (11 mg)을 얻었다 : 실시예 7 화합물 7: 아세토니트릴(500 mL)에 들어있는 화합물 1(24.6 g, 89.8 mmol)의 용액에 TMSBr (36 mL, 269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반시키고 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 MeOH(2x),톨루엔(2x), EtOAc(2x) 및 CH 2 Cl 2 와 함께 증발시켜서 노란 고체(20 g)를 얻었다. 톨루엔(140 ml)에 들어있는 상기 노란 고체(15.8 g, 72.5 mmol)의 현탁액에 DMF (1.9 mL) 뒤이어 티오닐 클로라이드(53mL, 725 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 5시간 동안 가열하고 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 톨루엔 (2x), EtOAc 및 CH 2 Cl 2 (2x)와 함께 증발시켜서 갈색 고체를 얻었다. 2 0℃에서 CH 2 Cl 2 에 들어있는 갈색 고체의 용액에 벤질 알콜 (29 mL, 290 mmol)을 첨가하고 뒤이어 피리딘 (35 mL, 435 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 따뜻해지게 하고 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 농축하여 거무스름한 오일을 얻어 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로(헥산/EtOAc = 2/1 내지 1/1)정제하여 화합물 7을 얻었다. 실시예 8 화합물 8: 아세트(190 mL)산에 들어있는 화합물 7 (15.3 g)의 용액에 아연말(Zinc dust) (20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반시키고 셀라이트를 첨가하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용액을 감압 하에서 농축하고 건조하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 2N NaOH (2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에 농축하여 화합물 8을 오일로(15 g) 얻었다. 실시예 9 화합물 9: 메탄올(105 mL)에 들어있는 화합물8 (13.5 g, 36.8 mmol)과 알데하이드(3.9 g, 7.0 mmol)의 용액에 아세트산 (1.68mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 소듐 사이아노보로하이드라이드(882 mg, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간동안 교반시키고 감압 하에서 메탄올을 제거하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(1x), 물(2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3)로 정제하여 화합물 9 (6.0 g)를 얻었다. 실시예10 화합물 10: CH 2 Cl 2 (100 ml)에 들어있는 화합물 9(6.2 g, 6.8 mmol)의 용액에 트리플로아세트산(20 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc 및 CH 2 Cl 2 와 함께 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 THF (1ml)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플로라이드(0.9 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 용매를 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/7)로 정제하여 화합물 10을 얻었다. 실시예 11 화합물 11: 0℃에서 아세토니트릴(60 ml)에 들어있는 화합물 10(5.6 mmol)의 용액에 DMAP (1.36g, 11.1 mmol), 뒤이어 비스퓨란카보네이트(1.65 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3 to 100/5)로 정제하여 화합물 11(3.6 g)을 얻었다: 실시예 12 화합물 12: 에탄올(175 ml)에 들어있는 화합물 11(3.6 g)의 용액에 10% 10 Pd-C (1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 수소화 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트와 5분간 교반시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축하여 화합물 12를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 13 화합물 13: 화합물 12 (2.6 g, 3.9 mmol)와 L-알라닌 에틸 에스테르하이드로클로라이드 (3.575 g, 23 mmol)를 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘 (20 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(4.1mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(20mL)에 들어있는 알드리티올 (3.46 g, 15.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.08 g, 15.6 g)의 용액 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻어 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 (CH 2 Cl 2 /MeOH =100/5 내지 100/10)로 정제하여 화합물 13 (750 mg)을 얻었다 : 실시예 14 화합물 14: 0℃에서 THF에 들어있는 4-하이드록시피페리딘 (19.5 g, 193 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (160 mL, 8.10 g, 203 mmol), 뒤이어 디-tert-부틸 디카보네이트(42.1 g, 193 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃로 온도를 올려 12시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 제거하고 수용액 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 화합물 14를 흰색 고체 (35 g)로 얻었다. 실시예 15 화합물 15: THF(100 mL)에 들어있는 알콜 14 (5.25 g, 25 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1.2 g, 30 mmol, 60%)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반시키고 클로로메틸 메틸 설파이드(2.3mL, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 출발물질 알콜 14가 12시간 후에도 여전히 존재했다. 디메틸 설폭사이드(50 ml)와 추가적으로 클로로메틸 메틸 설파이드(2.3mL, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 추가적으로 교반시키고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 반응을 물로 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 8/1)로 정제하여 화합물 15(1.24g)를 얻었다. 실시예 16 화합물 16: 78℃에서 CH 2 Cl 2 (50 ml)에 들어있는 화합물 15(693 mg, 2.7 mmol)의 용액에 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 설퓨릴클로라이드(214 μL, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 유지시키고 용매를 제거하여흰색 고체를 얻었다. 흰색 고체를 톨루엔(7 mL)에 용해시키고, 트리에틸 포스파이트(4.5 mL, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매와 과량의 시약을 감압 하에서 제거하여 화합물 16을 얻었다. 실시예 17 화합물 17: CH 2 Cl 2 (10 ml)에 들어있는 화합물 17(600 mg)의 용액에 트리플로로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일로 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 베이스(base) 수지를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 유기 상을 농축하여 화합물 17을 얻었다. 실시예 18 화합물 18: 메탄올(4 mL)에 들어있는 화합물 17(350 mg, 1.4 mmol)과 알데하이드(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 아세트산 (l56 μL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드(164 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반시키고 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(1x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3)로 정제하여 화합물 18 (62 mg)을 얻었다. 실시예 19 화합물 19: THF(3 mL)에 들어있는 화합물 18(62 mg, 0.08 mmol)의 용액에 아세트산 (9 μL, 0.15 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플로라이드(0.45 mL, 1.0 N, O.45mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 용매를 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/5)로 정제하여 오일을 얻었다. CH 2 Cl 2 (2 ml)에 들어있는 상기 오일의 용액에 트리플로로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축하였다. EtOAc 및 CH 2 Cl 2 와 함께 증발시켜 화합물 19를 얻었다. 실시예 20 화합물 20: 0℃에서 아세토니트릴(1 ml)에 들어있는 화합물 19(55 mg 0.08 mmol)의 용액에 DMAP(20 mg, 0.16 mmol), 뒤이어 비스퓨란카보네이트(24 mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3 내지 100/5)로 정제하여 화합물 20(46 mg)을 얻었다: 실시예 21 화합물 21: 화합물 21은 반응식 섹션 A, 반응식 1에서 화합물 2에 대한 공정에 따라 Boc-4-니트로-L-페닐알라닌(Fluka)으로부터 제조한다. 실시예 22 화합물 22: 0℃(내부 온도)에서 THF(50 mL)와 물(6 mL)에 들어있는 클로로케톤 21(2.76 g, 8 mmol)의 용액에 내부온도를 5℃ 밑으로 유지하며 고체 NaBH 4 (766 mg, 20 mmol)를 몇 부분으로 나누어 15분 이상의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 포화 KHSO 3 로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 고체를 얻어 EtOAc/헥산(1/1)으로부터 재결정하여 클로로알콜 22(1.72 g)를 얻었다. 실시예 23 화합물 23: EtOH(50 mL)에 들어있는 클로로알콜 22(1.8 g, 5.2 mmol)의 현탁액에 에탄올에 들어있는 KOH의 용액(8.8 mL, 0.71 N, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 에탄올을 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(2x), 포화 NH 4 Cl(2x), 물, 및 염수로 세척하고,MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 에폭사이드 23(l.57g)을 흰색 결정성 고체로 얻었다. 실시예 24 화합물 24: 2-프로판올(250 mL)에 들어있는 에폭사이드 23(20 g, 65 mmol)의 용액에 이소부틸아민 (65 mL)을 첨가하고 용액을 90분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 MeOH, CH 3 CN 및 CH 2 Cl 2 와 함께 증발시켜서 흰색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (300 mL)에 들어있는 흰색 고체의 용액에 트리에틸아민(19 mL, 136 mmol), 뒤이어 CH 2 Cl 2 (50 mL)에 들어있는 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (14.1 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고 실온으로 온도를 올려 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 EtOA로 희석하였다. 유기 상을 포화 NaHCO 3 , 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 24를 흰색 고체로 (37.5 g)로얻었다. 실시예 25 화합물 25: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (100mL)에 들어있는 화합물 24 (37.5 g, 68 mmol) 의 용액에 CH 2 Cl 2 (340 mL, 1.0 N, 340 mmol)에 들어있는 트리브로모보레인의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고 실온으로 온도를 올리고 추가적으로 3시간 동안 교반하였다 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(200 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서제거하여 갈색 오일을 얻었다. 갈색 오일을 EtOAc 및 톨루엔과 함께 증발시켜서 화합물 25를 갈색 고체로 얻어 48시간 동안 진공 건조하였다. 실시예 26 화합물 26: THF(80 mL)에 들어있는 화합물 25의 용액에 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL), 뒤이어 THF(20mL)에 들어있는 Boc 2 O (982 mg, 4.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. THF를 감압 하에서 제거하고 수용액 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여 화합물 26(467 mg)을 얻었다. 실시예 27 화합물 27: THF(6 mL)에 들어있는 화합물 26 (300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (546mg, 1.68 mmol), 뒤이어 THF(2 mL)에 들어있는 트리플레이트 (420 mg, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산s/EtOAc = 1/1 내지 113)로 정제하여 화합물 27(300 mg)을 얻었다. 실시예28 화합물 28: CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 화합물 27 (300 mg, 0.38 mmol)의 용액에 트리플로로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.5 N NaOH 용액(3x), 물 (2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 0℃에서 아세토니트릴(3 mL)에 들어있는 상기 흰색 고체의 용액에 DMAP (93 mg, 0.76 mmol), 뒤이어 비스푸란카보네이트(112mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH 용액(2x), 물(2x), 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3 to 100/5)로 정제하여 화합물 28 (230 mg)을 얻었다 : 실시예 29 화합물 29: 에탄올(5 mL)에 들어있는 화합물 28 (50 mg)의 용액에 10% Pd-C (20 mg)를 첨가하였다.혼합물을 5시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 감압 하에서 농축하여화합물 29 (50 mg)를 얻었다 : 실시예 30 화합물 30: 메탄올(1 mL)에 들어있는 화합물 29 (50 mg, 0.07 mmol)와 폼알데하이드(52 μL, 37%, 0.7 mmol)의 용액에 아세트산(40 μL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드 (44 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반시키고 메탄올을 감압 하에서 제거하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을을 0.5 N NaOH 용액(1x), 물(2x), 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/3)로 정제하여 화합물 30 (40 mg)을 얻었다: 실시예 31 화합물 31: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 들어있는 화합물 25 (2.55 g, 5 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(2.8 mL, 20 mmol), 뒤이어 TMSCl (1.26 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 25℃로 온도를 높이고 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DMAP (1.22 g, 10 mmol) 및 비스퓨란카보네이트(1.48 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 추가적으로 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 5% 시트르산(2x), 물(2x),및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 노란색 고체를 THF(40 mL)에 용해시키고 아세트산(1.3 mL, 20 mmol)과 테트라부틸암모늄 플로라이드(8mL, 1.0 N, 8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여 화합물 31(1.5 g)을 얻었다. 실시예 32 화합물 32: THF(75 mL)에 들어있는 화합물 31(3.04 g, 5.1 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (3.31 g, 10.2 mmol), 뒤이어 THF(2 mL)에 들어있는트리플레이트 (3.24g. 7.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/1 내지 1/3)로 정제하여 화합물 32 (2.4 g)를 얻었다 : 실시예 33 화합물 33: 아세트산(3 mL)에 들어있는화합물 32 (45 mg)의 용액에 아연(200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용액을 건조기에서 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다.유기 상을 0.5 N NaOH 용액, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올 = 100/5)로 정제하여 화합물 33 (25 mg)을 얻었다: 실시예 34 화합물 34: 에탄올(140 mL)에 들어있는 화합물 32 (2.4 g)의 용액에 10% Pd-C (1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 피리딘으로 세척하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 34를 얻었다: 실시예 35 화합물 35: 화합물 34 (1.62 g, 2.47 mmol)와 L-알라닌 부틸 에스테르하이드로클로라이드(2.69 g, 14.8 mmol)을 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘(12 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(2.6 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(12 mL)에 들어있는 알드리티올 (3.29 g, 14.8 mmol)과 트리페닐포스핀(3.88 g, 14.8 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 0.3 N NaOH 용액(2x), 물(2x), 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/5 내지 100/15)로 정제하여 화합물 35 (1.17 g)를 얻었다: 실시예 36 화합물 37: 화합물 36 (100 mg, 0.15 mmol)과 L-알라닌 부틸 에스테르하이드로클로라이드(1.09 mg, 0.60 mmol)을 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘(1 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (105 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(1 mL)에 들어있는 알드리티올 (100 mg, 0.45 mmol)과 트리페닐포스핀 (118 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물(2x), 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH =1.00/5 내지 100/15)로 정제하여 화합물 37 (21 mg)을 얻었다: 실시예 37 화합물 38: 화합물 36 (100 mg, 0.15 mmol)과 L-류신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (117 mg, 0.60 mmol)를 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(105 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(1 mL)에 들어있는 알드리티올 (100 mg, 0.45 mmol)과 트리페닐포스핀 (118 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물(2x), 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/5 to 100/15)로 정제하여 화합물 38 (12 mg)을 얻었다: 실시예 38 화합물 39: 화합물 36 (100 mg, 0.15 mmol)과 L-류신 부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (117 mg, 0.60 mmol)를 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(105 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(1 mL)에 들어있는 알드리티올 (100 mg, 0.45 mmol)과 트리페닐포스핀 (118 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/5 내지 100/15)로 정제하여 화합물 39 (32 mg)을 얻었다 실시예 39 화합물 41: 화합물 40 (82 mg, 0.1 mmol)과 L-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드(92 mg, 0.53 mmol)를 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘(1 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(136 μL, 0.78mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(1 mL)에 들어있는 알드리티올(72 mg, 0.33 mmol)과 트리페닐포스핀(87 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/1 to 100/3)로 정제하여 화합물 41(19 mg)을 얻었다 실시예 40 화합물 42: 화합물 40(100 mg, 0.13 mmol)과 L-글리신 부틸 에스테르 하이드로클로라이드(88 mg, 0.53 mmol)를 피리딘(2x)과 함께 증발시켰다. 혼합물을 피리딘(1 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(136 μL, 0.78mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(1 mL)에 들어있는 알드리티올 (72 mg, 0.33 mmol)과 트리페닐포스핀(87 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 75℃에서 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /MeOH = 100/1 to 100/3)로 정제하여 화합물 42 (18 mg)을 얻었다 실시예 섹션 H 실시예 1 설폰아마이드 1: 2-프로판올(250 mL)에 들어있는 에폭사이드(20 g, 54.13 mmol)의 현탁액에 이소부틸아민(54 mL, 541 mmol)을 첨가하고 용액을 30분간 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (250 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(15.1 mL, 108.26 mmol), 뒤이어4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (12 g, 54.13 mmol)를 첨가하고 용액을 0℃에서 40분 동안 교반시키고 2시간 동안에 실온으로 온도를 올리고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산로부터 재결정하여 설폰아마이드(30.59 g, 90%)을 회색을 띤 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2 페놀 2: EtOH(450 mL)와 CH 2 Cl 2 (60 mL)에 들어있는 설폰아마이드 1(15.58g. 24.82 mmol)의 용액을 10% Pd/C(6 g)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 H 2 분위기(balloon) 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(6% MeOH/CH 2 Cl 2 )로 정제하여 페놀 (11.34 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 3 디벤질포스포네이트 3: CH 3 CN에 들어있는 (200 25 mL) 페놀 2(18.25 g,35.95 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (23.43 g, 71.90 mmol)와 트리플레이트(19.83 g, 46.74 mmo1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(2/1-EtOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (16.87 g, 60%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 4 아민 4: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (60 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 (16.87 g, 21.56 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(30 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 실온으로 온도를 높이고 추가적으로 30분간 교반시켰다. 휘발성성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), (2x), 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 아민(12.94 g, 88%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 5 카보네이트: CH 2 Cl 2 (80 mL)에 들어있는 (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란(5.00g. 56.75 mmol)의 용액에 트리에틸아민(11.86 mL, 85.12 mmol)과 비스(4-니트로페닐)카보네이트 (25.90 g, 85.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 minol와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. CH 2 Cl 2 층을Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (2/1-EtOAc/헥산)상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카보네이트 (8.62 g, 60%)를 옅은 노란색 오일로 얻어 냉각시켜 고체화시켰다. 실시예 6 카바메이트 6: 2가지 방법을 사용하였다. 방법 1: 0℃에서 CH 3 CN(70 mL)에 들어있는 4(6.8g. 9.97 mmol)와 5(2.65 g, 10.47 mmo1)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(2.44 g, 19.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 0.5 N NaOH, 포화 NaHCO 3 , H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트(3.97 g, 50%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다. 방법 2: 0℃에서 CH 3 CN(60 mL)에 들어있는 4(6.0 g, 8.80 mmol)와 5 (2.34 g, 9.24 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.22 g, 1.76 mmol)과 N, N-디이소프로필에틸아민(3.07 mL, 17.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 밤새 실온으로 온도를 올리주었다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc에 용해시키고 0.5 N NaOH, 포화 NaHCO 3 , H 2 O 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여카바메이트(3.85 g, 55%)를옅은 노란색 고체로 얻었다. 실시예 7 포스폰산 7: MeOH(350 mL)에 들어있는 6(7.52 g, 9.45 mmol)의 용액에 10% Pd/C (3 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 H 2 분위기(balloon) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고 여과액을 농축시키고 진공 건조하여, 포스폰산 (5.24 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 8 Cbz 아마이드 8: CH 3 CN(50 mL)에 들어있는 7 (5,23 g, 8.50 mmol)의 용액에 N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드 (16.54 mL, 68 mmol)를 첨가한 다음3시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시키고 진공 건조하여 추가적인 정제 없이 직접 사용하는실릴화된 중간체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (40 mL)에 들어있는 실릴화된 중간체의 용액에 피리딘(1.72 mL, 21.25 mmol)과 벤질 클로로폼에이트(1.33 mL, 9.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 온도를 올려주었다. MeOH (50 mL)과 1% 수성 HCl(150 mL)의 용액을 0℃에서 첨가하고 30분간 교반하였다. CH 2 Cl 2 를 첨가하여 두 층을 분리시켰다. 유기 층을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고, 농축시키고 톨루엔과 함께 증발시키고, 진공 건조하여 Cbz 아마이드(4.46 g, 70%)를 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 9 디페닐포스포네이트 9: 피리딘(40 mL)에 들어있는 8 (4.454 g, 5.94 mmol)과 페놀 (5.591 g, 59.4 mmol)의 용액을 70℃ 까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(4.903 g, 23.76 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고 부산물 1,3-디사이클로헥실 우레아 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 0℃에서 CH 3 CN(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 DOWEX 50WX 8-400 이온교환 수지로 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디페닐포스포네이트(2.947 g, 55%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 10 모노포스폰산 10: 0℃에서 CH 3 CN(25 mL)에 들어있는 9 (2.945 g, 3.27 mmol)의 용액에 1N NaOH (8.2 mL, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DOWEX 50W x 8-400 이온 교환 수지를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산 (1/2)으로 분쇄시켜서 모노포스폰산 (2.427 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 11 Cbz 보호된 모노포스포아미데이트 11: 피리딘(20 mL)에 들어있는 10(2.42mg, 2.93 mmol)과 L-알라닌 이소프로필 에스테르하이드로클로라이드(1.969 g, 11.73mmol)의 용액을 70℃로 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (3.629 g, 17.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고잔류물을 EtOAc 와 0.2 N HCl사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피 정제하여 모노아미데이트 (1.569 g, 57%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 12 모노포스포아미데이트l2: EtOAc(80mL)에 들어있는 11(1.569 g, 1.67 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.47 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 미정제 생성물을 실리카겔 (CH 2 Cl 2 내지 1-8% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포아미데이트 12a(1.12 g, 83%, GS 108577, 1:1 부분입체이성질체 혼합물 A/B)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 13 설폰아마이드 13: 2-프로판올(25 mL)에 들어있는 에폭사이드 (1,67 g, 4.52 mmol)의 현탁액에 이소부틸아민(4.5 mL, 45.2 mmol)을 첨가하고 용액을 30분 동안 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.26 mL, 9.04 mmol) 를 첨가하고. 뒤이어 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.00 g, 4.52 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반시키고, 2시간 동안 실온으로 온도를 올리고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 와포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1/1 -EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (1.99 g, 70%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 14 페놀 14: 설폰아마이드 13(1.50g. 2.39 mmol)을 HOAc (40 mL)과 농축 HCI (20 mL)에 현탁시키고 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 10% MeOH/CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 NaHCO 3 , H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켜 노란색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 CHCl 3 (20 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.9mL, 6.45 mmol)으로 처리하고 뒤이어 Boc2O (0.61 g, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성물을 CHCl3 와 H 2 O사이에 분배시켰다. CHCl 3 층을 NaHCO 3 , H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1-5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 페놀(0.52 g, 45%)을 옅은 노란색 고체로 얻었다. 실시예 15 디벤질포스포네이트 15: CH 3 CN(8 mL)에 들어있는 페놀 14 (0.51 g, 0.95 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (0.77 g, 2.37 mmol)와 트리플레이트 (0.8 g, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (0.62 g, 80%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 16 아민 16: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (8 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 15(0.61 g, 0.75 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(2 mL)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 휘발성성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), 물(2x), 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하여 감압 하에서 증발시켜 추가적인 정제 없이 직접 사용하는 아민(0.48 g, 90%)을 얻었다. 실시예 17 카바메이트 17: 0℃에서 CH 3 CN(8 mL)에 들어있는 아민 16(0.48 g, 0.67 mmol)의 용액을 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트 (0.2 g, 0.67 mmol, Ghosh et at. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.에 따라 제조)과 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.17 g, 1.34 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5N NaOH(2 x), 5% 시트르산(2 x), 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트(0.234 g, 40%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 18 알라닌 18: 2 mL HOAc에 들어있는 카바메이트 17 (78 mg, 0.09 mmol)의 용액에 아연 분말을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 작은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 알라닌 (50 mg, 66%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 19 포스폰산 19; MeOH(1 mL)와 HOAc(0.5 mL)에 들어있는 알라닌 (28 mg, 0.033 mmol)의 용액에 10% Pd/C (14 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 동안 H2 분위기(balloon) 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 톨루엔과 함께 공비시키고 진공 건조하여 포스폰산 (15 mg, 68%, GS 17424)을 흰색 고체로 얻었다: 실시예 20 페놀 21: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (200mL)에 들어있는 아미노하이드로브로마이드 염 20(22.75 g, 44 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(24.6 mL, 176 mmol)으로 처리하고 뒤이어 클로로트리메틸실란(11.1 mL, 88 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 1시간 동안에 실온으로 온도를 올렸다. 용매를 감압 하에서 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 CH 2 Cl 2 (300 mL) 에 용해시키고 트리에틸아민(1.8.4 mL, 132 mmol)과 Boc 2 O (12 g, 55 mmol)로 처리하였다.반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켰다. CH 2 Cl 2 층을 NaHCO 3 , H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 THF (200 mL) 에 용해시키고 1.0 M TBAF(102 mL, 102 mmol)와 HOAc (13 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시키고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1~3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 페놀(13.75 g, 58%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 21 디벤질포스포네이트 22: THF(200 mL)에 들어있는 페놀 21(13.70 g, 25.48 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (16.61 g, 56.96 mmol)와 트리플레이트(16.22 g, 38.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (17.59 g, 85%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 22 아민 23: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (60 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 22 (17.58 g, 21.65 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(30 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반시키고 실온으로 온도를 올리고 추가적으로 1.5시간 동안 교반시켰다. 휘발성성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), 물(2x), 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 추가적인 정제 없이 직접 사용하는 아민(14.64 g, 95%)을 얻었다. 실시예 23 카바메이트 24: 0℃에서 CH 3 CN(200 mL)에 들어있는 아민 23 (14.64 g, 20.57 mmol)의 용액을 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트 (6.07 g, 20.57 mmol, Ghosh et at. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.에 따라 제조)과 4-(디메틸아미노)피리딘 (5.03 g, 41.14 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5N NaOH(2x), 5% 시트르산(2x), 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트(10 g, 56%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 24 포스폰산 25: EtOH(500 mL)에 들어있는 카바메이트 24 (8g, 9.22mmol)의 용액에 10% Pd/C (4 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다. 셀라이트 반죽(paste)을 피리딘에 현탁시키고 30분간 교반하고 여과하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 모아진 용액을 감압 하에서 농축시켜 포스폰산 (5.46 g, 90%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 25 Cbz 아마이드 26: CH 3 CN(50 mL)에 들어있는 25 (5.26 g, 7.99 mmol)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(15.6 mL, 63.92 mmol)를 첨가하고 70℃까지3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공 건조하여 추가적인 정제 없이 직접 사용하는 실릴화된 중간체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (40 mL)에 들어있는 실릴화된 중간체의 용액에 피리딘(1.49 mL, 18.38 mmol)과 벤질 클로로폼에이트(1.25mL, 8.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 밤새 실온으로 온도를 높여주었다. MeOH (50 mL)와 1% 수성 HCl (150 mL)의 용액을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. CH 2 Cl 2 를 첨가하고 2층을 분리하였다. 유기 층을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여, 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시키고 진공 건조하여 Cbz 아마이드(4,43 g, 70%)를 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 26 디페닐포스포네이트 27: 피리딘(40 mL)에 들어있는26 (4.43 g, 5.59 mmol)과 페놀 (4.21 g, 44.72 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (4.62 g, 22.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고 부산물 1,3-디사이클로헥실우레아를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 0℃에서 CH 3 CN(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 DOWEX 50W x 8-400 이온교환 수지로 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(2/1-EtOAc/헥산 내지 EtOAc) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디페닐포스포네이트(2.11 g, 40%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다. 실시예 27 모노포스폰산 28: 0℃에서 CH 3 CN (15 mL)에 들어있는27 (2.11 g, 2.24 mmol)의 용액에 1N NaOH(5.59 mL, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DOWEX 50W x 8-400 이온교환 수지를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(1/2)으로 분쇄시켜서 모노포스폰산 (1.75 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 28 Cbz 보호된 모노포스포아미데이트 29: 피리딘(15 mL)에 들어있는 28 (1.54 g, 1.77 mmol)과 L-알라닌 이소프로필 에스테르하이드로클로라이드 (2.38 g, 14.1.6 mmol)의 용액을 70℃ 까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (2.20 g, 1.0.62 mmo1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고 실온으로냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc와 0.2 N HCl사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포아미데이트 (0.70g, 40%)를 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 29 모노포스포아미데이트 30a-b: EtOH(10 mL)에 들어있는 29 (0.70 g, 0.71 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.3 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H 2 분위기(balloon) 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 실리카 7-10%MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노아미데이트 30a (0.106 g, 18%, GS 77369, 1/1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 30 비스아미데이트 32의 합성: 포스폰산 31(100 mg, 0,15 mmol)과 L-발린 에틸 에스테르하이드로클로라이드 (1.08 mg, 0.60 mmol)의 용액을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 용매를 감압 하, 40-60℃에서 증류하였다. 잔류물을 피리딘 (1 mL)에 들어있는 Ph 3 P(11.7 mg, 0.45 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드 (98 mg, 0.45 mmol) 의 용액으로 처리하고 뒤이어 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 ml, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 비스아미데이트(73 mg, 53%, GS 17389)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 31 트리플레리트 34: THF(15 mL)와 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 페놀 33 (2.00g, 3.46 mmol)의 용액에 N-페닐트리플로로메탄설폰이미드(1.40 g, 3.92 mmol) 와 세슘 카보네이트 (1.40 g, 3.92 mmol)를 첨가하였다, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaCl 사이에 분배시키고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다, 미정제 생성물을 실리카겔(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 트리플레이트 (2.09 g, 85%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 32 알데하이드 35: DMF(8 mL)에 들어있는 트리플레이트 34(1.45 g, 2.05 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (46 mg, 0.20 mmo1)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(84 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 CO 분위기(balloon) 하에 트리에틸아민 (1.65 mL, 11.87 mmol)과 트리에틸실란 (1.90 ml, 11.87 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO 분위기(balloon) 하에 70℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축시키고 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서칼럼크로마토그래피로 정제하여 알데하이드(0.80 g, 66%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 33 치환된 벤질 알콜 36: 10℃에서 THF(9 mL)와 H 2 O (1 mL)에 들어있는 알데하이드 35(0.80g, 1.35 mmol)의 용액에 NaBH 4 (0.13 g, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 에 용해시키고 NaHSO4, H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(6% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 알콜 (0.56 g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 34 치환된 벤질 브로마이드 37: 0℃에서 THF (1mL)와 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는알콜 36 (77 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.027 mL, 0.20 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 (0.011 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 3시간 동안 실온으로 온도를 올려주었다. 리튬 브로마이드 (60 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시키고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (2% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 브로마이드(60 mg, 70%)를 얻었다. 실시예 35 디에틸포스포네이트 38: 톨루엔(1.5 mL)에 들어있는 브로마이드 37 (49 mg, 0.075 mmol)과 트리에틸포스파이트 (0.13 mL, 0.75 mmol)의 용액을 120℃까지 가열하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(6% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디에틸포스포네이트(35 mg, 66%, GS 191338)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 36 N-tert-부톡시카보닐-O-벤질-L-세린 39: 0℃에서 DMF (300 mL)에 들어있는 Boc-L-세린 (15 g, 73.09mmol)의 용액에 NaH (6.43 g, 160.80 mmol, 60% in mineral oil)를 첨가하고 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드(13.75 g, 80.40 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 온도를 높이고 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 H 2 O에 용해시켰다. 미정제 생성물을 H 2 O와 Et 2 O 사이에 분배시켰다. 수용액 상을 3 N HCl로 pH<4 까지 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 EtOAc 용액을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켜 N-tert-부톡시카보닐-O-벤질-L-세린(17.27 g, 80%)을 얻었다. 실시예 37 디아조 케톤 40: 15℃에서 건조 THF(120 mL)에 들어있는 N-tert-부톡시카보닐-O-벤질-L-세린 39 (10 g, 33.86 10 mmol)의 용액에 4-메틸모포린(3.8 mL, 34.54 mmol)을 첨가하고 뒤이어 이소부틸클로로폼에이트(4.40 mL, 33.86 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 에테르(~ 150 mL)에 들어있는 디아조메탄 (~50 mmol, Aidrichimica Acta 1983, 16, 3에 따라 15 g Diazald로부터 생성)을 혼합된 안하이드라이드 용액 속에 부어넣었다. 반응을 15분 동안 교반시키고 0℃에 얼음 수조에 위치시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 온도를 올리고 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO 3 , 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼크로마토그래피로(EtOAc/헥산) 정제하여 디아조 케톤 (7.50 g, 69%)을 노란색 오일로 얻었다. 실시예 38 클로로케톤 41: 0℃에서 에테르(160 mL)에 들어있는 디아조케톤 40(7.50 g, 23.48 mmol)의 현탁액에 디옥산(5.87 mL, 23.48 mmol)에 들어있는 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용매를 감압 하에서 증발시켜서 추가적인 정제 없이 직접 사용하는 클로로케톤을 얻었다 실시예 39 클로로알콜 42: THF(90 mL)에 들어있는 클로로케톤 41(7.70g, 23.48 mmol)의 용액에 물(10 mL)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(4 mL)에 들어있는 NaBH 4 (2.67 g. 30 70.45 mmol)의 용액을 몇 방울 씩 10분 이상의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 KHSO 4 를 pH<4가 될 때까지 천천히 첨가하고 뒤이어 포화 NaCl을 첨가하였다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1/4 EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로알콜 (6.20 g, 80%)을 부분입체이성질체 혼합물로 얻었다. 실시예 40 에폭사이드 43: EtOH(1.50 mL) 에 들어있는 클로로알콜 42(6.20 g, 18.79 mmol)의 용액을 0.71 M KOH (1.27 g, 22.55 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/6 EtOAc/헥산) 상에서칼럼크로마토그래피로 정제하여 요구하는 에폭사이드 43(2.79 g, 45%)과 부분입체이성질체 혼합물 44(1.43g. 23%)를 얻었다. 실시예 41 설폰아마이드 45: 2-프로판올(30 mL)에 들어있는 에폭사이드 43(2.79 g, 8.46 mmol)의 현탁액에 이소부틸아민(8.40 mL, 84.60 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (40 mL)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.36 mL, 16.92 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (1.75 g, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반시키고, 실온으로 온도를 올리고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가적인 정제없이 바로 사용하였다. 실시예 42 실릴 에테르 46: CH2Cl2(50 mL)에 들어있는 설폰아마이드 45(5.10 g, 8.46 mmol)의 용액을 트리에틸아민(4.7 mL, 33.82 mmol)과 TMSOTf (3.88 mL, 16.91 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 수용액 상을 CH 2 Cl 2 로 2회 추출하고 모아진 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/6 EtOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 실릴에테르 (4.50 g, 84%)를 진한 오일로 얻었다. 실시예 43 알콜 47: MeOH (50 mL)에 들어있는 실릴에테르 46 (4.5 g, 7.14 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 알콜 (3.40 g, 85%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 44 알데하이드 48: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (6 mL)에 들어있는 알콜 47 (0.60 g, 1.07 mmol)의 용액에 데스 마틴(Dess Martin) 시약(0.77 g, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 CH 2 Cl 2 와 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/4 EIOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 알데하이드(0.45 g, 75%)를 옅은 노란색 고체로 얻었다. 실시예 45 설폰아마이드 50: 2-프로판올(20 mL)에 들어있는 에폭사이드 (2.00g, 5.41 mmol)의 현탁액에 아민 49 (4.03 g, 16.23 mmol) ( Bioorg. Med. Elem. Lett. ,2001., 11, 1261.에 따라 4-(아미노메틸)피페리딘에서 출발하여 3단계로 제조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.53 mL, 32.46 mmol)를 첨가하고 뒤이어 4- 메톡시벤젠설포닐 클로라이드(3.36 g, 16,23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반시키고, 실온으로 온도를 올리고 1.5시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (2.50 g, 59%)을 얻었다. 실시예 46 아민 51: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (6 mL)에 들어있는 설폰아마이드 50(2.50g. 3.17 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(3 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 실온으로 온도를 올리고 추가적으로 1.5시간을 교반시켰다. 휘발성성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), 물(2x) 및 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 추가적인 정제 없이 바로 사용하는 아민(1.96 g, 90%)을 얻었다. 실시예 47 카바메이트 52: 0℃에서 CH 3 CN(l5mL) 에 들어있는 아민 51(1.96g, 2.85 mmol)의 용액을 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트(0.84g. 2.85mmol, Ghosh et at. J. Med. Chem. 1996, 39, 3278.에 따라 제조) 과 4-(디메틸아미노)피리딘(0.70 g, 5.70 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5N NaOH(2x), 5% 시트르산(2x), 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트(1. 44 g, 60%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 섹션 I 실시예 1 카보네이트 2: CH 2 Cl 2 (50 mL)에 들어있는(R)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란(1.23 g, 14 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.9 mL, 21 mmol)과 비스(4-니트로페닐)카보네이트(4.7 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. CH 2 Cl 2 층을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(2/1-EtOAc/헥산) 상에서칼럼크로마토그래피로 정제하여 카보네이트 (2.3 g, 65%)를 방치하면 고체화되는 옅은 노란색 오일로 얻었다. 실시예 2 카바메이트 3: 실온에서 CH 3 CN(7 mL)에 들어있는 1 (0.385 g, 0.75 mmol)과 2 (0.210 g, 0.83 mmol)의 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO 3 , 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/1-EtOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트(0.322 g, 69%)를 흰색 고체로 얻었다 : mp 98-100℃ (uncorrected). 실시예 3 페놀 4: EtOH(10 mL)와 EtOAc (5 mL)에 들어있는 3 (0.31 g, 0.49 mmol)의 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다.여과액을 농축시키고 진공 건조하여 페놀 (0.265 g)을 정량적인 수율로 얻었다. 실시예 4 디에틸포스포네이트 5: THF(3 mL)에 들어있는 페놀 4(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (124 mg, 0.38 mmol)와 트리플레이트 (85 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디에틸포스포네이트 (63 mg, 49%, GS 16573)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 5 디벤질포스포네이트 6: THF(3 mL)에 들어있는 페놀 4(100 mg, 0.19 mmo1)의 용액에 Cs 2 CO 3 (137 mg, 0.42 mmol)과 트리플레이트 (165 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (130 mg, 84%, GS 16574)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 6 포스폰 산 7: EtOH(3mL)에 들어있는 6 (66 mg, 0.08 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.2 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 EtOAc로 분쇄하여 포스폰 산(40 mg, 78%, GS 16575 )을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 7 카보네이트 8: CH 3 CN(50 mL)에 들어있는(S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란(2 g, 22.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.75 mL, 48.4 mmol)과 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트 30(6.4 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H 2 O사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (EtOAc 용리액) 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 뒤이어 재결정(EtOAc/헥산)하여 카보네이트(2.3 g, 44%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 8 카바메이트 9: CH 3 CN(3 mL)에 들어있는 1(0.21.8 g, 0.42 mmol)과 8 (0.12g, 0.53 mmol)의 용액에 실온에서 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고,Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/1-EtOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 (0.176 g, 66%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 9 페놀 10: EtOH(10 mL)에 들어있는 9 (0.176 g, 0.28 mmol) 의 용액에 10% Pd/C 15 (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 페놀(0.151 g, GS 10)을 정량적인 수율로 얻었다. 실시예 10 디에틸포스포네이트 11: THF(3 mL)에 들어있는 페놀 10(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (72 mg, 0.22 mmol)와 트리플레이트 (66 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디에틸포스포네이트 (38 mg, 49%, GS 11)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 섹션 J 실시예 1 트리플레이트 1: THF(30 mL)와 CH 2 Cl 2 (10 mL)에 들어있는 A (4 g, 6.9 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (2.7 g, 8mmol)와 N-페닐트리플로로메탄설폰이미드(2.8 g, 8.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 염수 사이에 2회 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 실시예 2 알데하이드2: DMF(20 mL)에 들어있는 상기 미정제트리플레이트 1(~6.9 mmol)의 용액에 가스를 제거하였다(5분간 고진공, 아르곤 정화, 3회 반복). 이 용액에 Pd(OAc) 2 (120 mg, 266 mmol)와 비스(디페닐포스피노-프로판(dppp, 220 mg, 266 μmol)을 신속히 첨가하고 70℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물에 일산화탄소를 신속히 도입하고일산화탄소의 대기압 하에 실온에서교반하고, 뒤이어 TEA (5.4 mL, 38 mmol)와 트리에틸실란(3 μL, 18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 CH 2 Cl 2 와 포화 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 알데하이드2(2,1 g, 51%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 3 화합물 3a-3e: 대표 공정, 3c: 1,2-디클로로에탄에(10 mL) 들어있는알데하이드2 (0.35 g, 0.59 mmol), L-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (0.2g, 1.18 mmol), 글라샬(glacial) 아세트산(0.21g, 3.5 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (022 g, 3.5 mmol)과 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액, 포화 염수로 세척하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3c (0.17g. 40%)를 얻었다. 실시예 4 설폰아마이드 1: CH 2 Cl 2 에 들어있는 미정제 아민 A (1 g, 3 mmol)의 용액에 TEA(0.6 g, 5.9 mmol)와 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(0.6 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 설폰아마이드 1 (1.0 g, 67%)을 얻었다. 실시예 5 아민 2: CH 2 Cl 2 (40 mL)에 들어있는 0℃ 차가운 설폰아마이드 1(0.85 g, 1.6 mmol)의 용액을 CH 2 Cl 2 (10 mL의 1 M 용액, 10 mmol)에 들어있는 BBr 3 로 처리하였다.용액을 0℃에서 10 분간 교반한 다음 실온으로 온도를 올리고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH 3 OH로 중단시키고, 감압 하에서 농축시키고, CH 3 CN와 함께 3회 공비시켰다. 미정제 아민 2를 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용하였다. 실시예 6 카바메이트3: CH 3 CN(20 mL)에 들어있는 미정제 아민 2(0.83 mmol)의 용액을 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트 (245 mg, 0.83 mmol, Ghosh et at. J. Med. Chem . 1996, 39, 3278.에 따라 제조) 과 4-(디메틸아미노)피리딘 (202 mg, 1.7 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 3회 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트3(150 mg, 33%)을 고체로 얻었다. 실시예 7 디에틸포스포네이트 4: THF(5 mL)에 들어있는 카바메이트 3(30 mg, 54 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (54 mg, 164 μmol)와 트리플레이트#(33 mg, 109 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서교반한 후, 추가적으로 Cs 2 CO 3 (20 mg, 61 μmol)와 트리플레이트 (15 mg, 50 μmol) 를 첨가하고 혼합물을 1시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 HPLC (50% CH 3 CN-5O% H 2 O, C 18 칼럼)로 다시 정제하여 디에틸포스포네이트 4(15 mg, 39%)를 얻었다. 실시예 8 디벤질포스포네이트 5: THF(10 mL)에 들어있는 카바메이트 3 (100mg, 182 μmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (180 mg, 550 μmol) 과 디벤질하이드록시메틸 포스포네이트 트리플레이트, 섹션 A, 반응식 2, 화합물 9, (150 mg, 360 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (50% CH 3 CN-50% H 2 O, C 18 칼럼)로 정제하여 디벤질포스포네이트 5(110 mg, 72%)를 얻었다. 실시예 9 포스폰산 6: 디벤질포스포네이트 5 (85 mg, 0.1 mmol)의 용액을 MeOH (1.0mL)에 용해시키고 10% Pd/C(40 mg) 로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에 밤새 교반하였다. 반응을 N 2 로 정화하고 셀라이트를 통한 여과법으로 촉매를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 포스폰산 6 (67 mg, 정량적으로)을 얻었다. 실시예 10 설폰아마이드 1: CH 2 Cl 2 (50 mL)에 들어있는 미정제아민 A (167 g, 2 mmol)의 용액에 TEA (0.24 g, 24 mmol)과 미정제 3-아세톡시-4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(0.58 g, 2.1 mmol, Kratzl et al., Monatsh. Chem .1952, 83, 1042-1043에 따라 제조)를 첨가하고 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 설폰아마이드 1 (0.64 g, 54%)을 얻었다. MS: 587 (M + Na), 1150 (2M + Na) 페놀 2: 설폰아마이드 1 (0.64 g, 1.1. mmol) 을 MeOH(15 mL)에 들어있는포화 NH3 로 실온에서 15분동안 처리한 다음 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 을 페놀 2(0.57 g, 96%)를 얻었다. 실시예 11 디벤질포스포네이트 3a: THF (8 mL)에 들어있는 페놀 2 (0.3 g, 0.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.55 g, 1.7 mmol)와 디벤질하이드록시메틸 포스포네이트 트리플레이트 (0.5 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 중단시키고 CH 2 Cl 2 와 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(40% EtOAc/ 60% 헥산) 상에서 크로마토그래피하여 디벤질포스포네이트 3a (0.36 g, 82%)를 얻었다. 실시예 12 디에틸포스포네이트 3b: THF (4 mL)에 들어있는 페놀 2 (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.3 g, 0.92 mmol)와 디에틸하이드록시메틸 포스포네이트 트리플레이트(0.4 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 중단시키고 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(1% CH 3 OH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하여 디에틸포스포네이트 3b (0.14 g, 73%)를 얻었다. 실시예 13 아민 4a: CH 2 Cl 2 (10 mL)에 들어있는 3a (0.35 g, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 TFA (0.75 g, 6.6 mmol)로 처리하였다. 반응을 감압 하에서 증발시키고 CH 3 CN와 함께 2회 공비시켜 미정제아민 4a를 얻었다. 이 미정제 4a 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 실시예 14 아민 4b: CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 3 b (60 mg, 89 μmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 TFA (0.1 mL, 1.2 mmol)로 처리하였다. 반응을 감압 하에서 증발시키고 CH 3 CN와 함께 2회 공비시켜 미정제 아민 4b를 얻었다. 이 미정제 4b 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 실시예 15 카바메이트 5a: CH 3 CN (10 mL)에 들어있는 미정제 아민 4a (0.44 mmol)용액을 얼음 냉각시키고 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트 (120 mg, 0.4 mmol) 과 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 110 mg, 0.88 mmol)로 처리하였다. 4시간 후, DMAP (0.55 g, 4.4 mmol)를 더 첨가하였다 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 3회 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 어떤 p-니트로페놀을 포함하는 미정제 카바메이트5a (220 mg)를 얻었다. 미정제 5a를 HPLC (50% CH 3 CN/50% H 2 O)로 다시 정제하여 순수한 카바메이트 5a (176 mg, 46%, 2 단계)를 얻었다. 실시예 16 카바메이트 5b: CH 3 CN (5 mL)에 들어있는 미정제 아민4b (89 μmol)용액을 얼음 냉각시키고 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트 (26mg, 89 μmol) 과 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 22 mg, 0.17 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 후, DMAP (10 mg. 82 μmol)를 더 첨가하였다 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 3회 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (C18칼럼, 45% CH 3 CN /55% H 2 O)로 정제하여 순수한 카바메이트 5b(18.8 mg, 29%, 3 단계)를 얻었다. 실시예 17 포스폰산 6: 디벤질포스포네이트 5a (50 mg, 58 μmol)의 용액을 MeOH (5 mL)와 EtOAc(3 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(25 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 제거하였다. 여과액을 농축시키고 MeOH(5 mL)에 다시 용해시키고 10% Pd/C (25 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 포스폰 산 6 (38 mg, 정량적으로)을 얻었다. 실시예 18 아민 7: CH 2 Cl 2 에 들어있는 디에틸포스포네이트 3b(80 mg, 0.1.18 mmol)의 0℃ 차가운 용액을 CH 2 Cl 2 (0.1 mL의1 M 용액, 1 mmol)에 들어있는 BBr 3 로 처리하였다. 용액을 0℃에서 10분간 교반하고 실온으로 온도를 높이고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 (약간의 CH 3 OH를 함유)에 다시 용해시키고, 농축시키고, CH 3 CN과 함께 3회 공비시켰다. 미정제 아민 7을 다음 단계에 추가적인 정제 없이 사용하였다. 실시예 19 카바메이트 8: CH 3 CN (5mL)에 들어있는 미정제 아민 7(0.118 mmol)용액을 얼음 냉각시키고 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]퓨란-2-일- 4-니트로페닐 카보네이트(35 5 mg, 0.118 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(29 mg, 0.24mmo1)로 처리하고 실온으로 온도를 높였다. 실온에서 1시간 교반 후, DMAP (20 mg, 0.16 mmol)를 더 첨가하였다 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 C18상에서 HPLC (CH 3 CN-55% H 2 O)로 정제하여 요구되는 카바메이트 8(11.4mg, 13.4%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 섹션 K 실시예 1 모노페닐-모노락테이트 3: 건조 피리딘 (4 mL)에 들어있는 일가산 1 (0.500 g, 0.7 mmol), 알콜 2 (0.276g, 2.09 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드 (0.431 g, 2.09 mmol)의 혼합물을 70℃ 유조에 두고 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC 분석(SiO 2 , 용리액으로 헥산에 70%에틸아세테이트, 생성물 Rf= 0.68, UV로 시각화)으로 관찰하였다. 반응 내용물을 냉각수조를 사용하여 대기온도로 냉각시키고 디클로로메탄(25 mL)으로 희석시켰다. TLC 분석 출발물질이 존재함을 나타냈다. 희석된 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 0℃로 냉각시키고 0.1 N HCl (10 mL)을 채워 넣었다. pH 4 혼합물을 10분 동안 교반시키고 분별깔대기에 부어 층 분리가 일어나도록 했다. 하부의 유기 층을 모아서 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 여과액을 회전증발기(<30℃ 따뜻한 수조)를 통해 오일로 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 전처리한 (디클로로메탄에 들어있는 10% 메탄올을 사용하여 비활성화시키고 뒤이어 디클로로메탄에 들어있는 60% 에틸아세테이트로 헹궈줌) 실리카겔 상에서 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄에 들어있는 60% 에틸아세테이트와 함께 용리하여 생성물 모노페닐.-모노락테이트 3을 흰색 폼(0.497 g, 86% 수율)으로 얻었다. 실시예 2 모노페닐-모노아미데이트 5: 건조 피리딘 (8mL)에 들어있는 일가산 (0.500 g, 0.70 mmol), 아민하이드로클로라이드 4 (0.467 g, 2.78 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(0.862 g, 4.18 mmol)의 혼합물을 60℃ 유조에 두고 1 시간 동안 가열하였다(이 온도에서 이 이상 계속 가열하면 생성물이 분해한다). 반응을 TLC 분석(SiO 2 , 용리액으로 헥산에 70%에틸아세테이트, 생성물 Rf= 0.39, UV로 시각화)으로 관찰하였다. 내용물을 대기온도로 냉각시키고 에틸아세테이트(15 mL)으로 희석시켜 흰색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 회전증발기(<30℃ 따뜻한 수조)를 통해 오일로 농축시켰다. 오일을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고 0.1 N HCl(2 x 20 mL), 물(1 x 20 mL) 및 묽은 중탄산나트륨(1 x 20 mL)로 세척하고 여과하여 회전증발기를 통해 오일로 농축시켰다. 유기 층을 모아서 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 여과액을 회전증발기(<30℃ 따뜻한 수조)를 통해 오일로 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 흐림이 되풀이 될 때까지 용액을 교반시키며 헥산을 천천히 첨가하였다. TLC 분석이 디클로로메탄/헥산 층에 생성물이 존재하지 않는 다는 것을 나타낼 때까지 흐린 혼합물을 몇 분간 교반시켰다. 디클로로메탄/헥산 층을 따라내고(decant) 고체를 추가적으로 에틸아세테트에 들어있는10% 메탄올로 우선 전처리하고 뒤이어 에틸아세테이트에 들어있는 60% 에틸아세테이트로 헹궈준실리카겔 상에서 정제하였다. 생성물 5를 헥산에 들어있는 50% 에틸아세테이트와 함께 용리시켜 용매를 제거하여 흰색 폼(0.255 g, 44% 수율)을 얻었다. 실시예 3 비스아미데이트 8: 실온에서 적어도 2분간 교반한 건조 피리딘(5mL)에 들어있는 트리페닐포스핀 (1.71 g, 6.54 mmol)과 알드리티올 (1.44 g, 15 6.54 mmol)의 용액을 건조 피리딘(10 mL)에 들어있는 이가산 6(1.20g. 1.87 mmol)과 아민하이드로클로라이드 7(1.30g, 7.47 mmol)의 용액에 채워 넣었다. 그 다음 디이소프로필에틸아민(0.97 g, 7.48 mmol)을 이 모아진 용액에 첨가하고 내용물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 분석(SiO 2 , 5:5:1 에틸아세테이트/헥산/메탄올 용리액, 생성물 Rf = 0,29, UV로 시각화)으로 관찰하였다. 반응 혼합물을 회전증발기를 통해 농축시키고 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 염수(25 mL)를 채워 유기층을 세척하였다. 수용액 층 디클로로메탄(1 x 50 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 모아서 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 회전증발기를 통해를 농축시켜 오일을 얻었다. 미정제 생성 오일을 용리액으로 디클로로메탄에 들어있는 4% 이소프로판올을 사용한실리카겔 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 모아진 부분은 잔여 아민 오염물을 가지고 있을 지도 모른다. 만약 그렇다면, 그 부분을 회전증발기를 통해 농축시키고 용리액으로서 1:1 에틸아세테이트/헥산에서 5:5:1 에틸아세테이트/헥산/메탄올 용액까지의 그래디언트(gradient)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 추가적으로 정제하여 생성물 8(0.500 g, 30% 수율)을 폼으로 얻었다. 실시예 4 이가산 6: 에탄올(160 mL)과 에틸아세테이트(65 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 9(8.0 g, 9.72 mmol)의 용액에 질소 분위기 하, 실온에서 10% Pd/C (1.60 g, 20 wt%)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 진공으로 가스를 비우고 수소로 몇 번 정화하였다. 내용물을 풍선을 통해 수소의 대기압 하에 두었다. 반응을 TLC 분석으로 (SiO 2 , 7:2.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/암모늄하이드록사이드 용리액, 생성물 Rf = 0.05, UV로 시각화) 관찰하였고 4 내지 5 시간에 반응이 완결되었다고 판단하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하여 Pd/C를 제거하고 여괴를 에탄올/에틸아세테이트 혼합물(50 mL)로 헹구었다. 여과액을 회전 증발법을 통해 농축시키고 뒤이어 에틸아세테이트(3 x 50 mL)를 사용하여 몇 회 공비시켜서 에탄올을 제거하였다. 에탄올이 없는 준-고체 이가산 6을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 실시예 5 디페닐포스포네이트 10: 실온에서 피리딘(58mL)에 들어있는 이가산 6 (5.6 g, 8.71mmol)의 용액에 페놀(5.95 g, 63.1 mmol)을 첨가하였다. 교반을 하면서 이 혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(7.45 g, 36.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 흐린 노란색 혼합물을 70-80℃ 유조에 두었다. 반응을 TLC 분석(SiO 2 , 7:2.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 용리액 , 이가산 Rf = 0.05, 출발물질의 소멸을 UV로 시각화 . SiO 2 , 헥산에 들어있는 60% 에틸아세테이트 용리액, 디페닐 Rf= 0.40, UV로 시각화)으로 관찰하였고 2 시간에 반응이 완결되었다고 판단하였다. 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트(60 mL)를 첨가하여 흰색 침전을 생성시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 여과하여 흰색 침전을 제거하고 여괴를 이소프로필 아세테이트(25 mL)로 헹구었다. 여과액을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 노란색 오일에 미리 혼합된 물(58 mL)과 1N HCl(55 mL)의 용액, 뒤이어 이소프로필 아세테이트(145 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 1시간 동안 교반시켰다. 층을 분리한 후, 수용액 층을 에틸아세테이트 (2 x 50 mL)로 역 추출하였다. 유기 층을 모아서 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 생성 오일을 헥산에 들어있는 50% 에틸아세테이트를 용리액으로 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 10을 흰색 폼으로 얻었다 (3.52 g, 51% 수율). 실시예 6 모노페닐 1: 0℃에서 아세토니트릴(170 mL)에 들어있는 디페닐 10(3.40 g, 4.28 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 (4.28 mL)을 첨가하였다. 반응 TLC 분석으로 관찰하였다 (SiO 2 , 7:2.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 용리액, 디페닐Rf= 0.65, 출발물질의 소멸을 UV로 시각화. 생성물 모노페닐 Rf = 0.80, UV로 시각화). 반응 완결되었다고 판단될 때까지추가적으로 IN NaOH 를 첨가하였다(필요하다면). 0℃에서 반응 내용물에 Dowex H+ (Dowex 50WX8-200) (4.42 g) 을 첨가하고 30분간 교반하자 혼합물의 pH가 pH 1 (pH 종이로 관찰)에 도달하였다. 혼합물을 여과하여 Dowex 수지를 제거하고 여과액을 회전 증발법(수조< 40℃)으로 농축시켰다. 생성된 용액을 톨루엔과 함께 공비시켜 물을 제거하였다(3 x 50 mL). 흰색 폼을 에틸아세테이트 (8 mL)에 용해시키고 뒤이어 헥산(16mL)을 30분 이상에 걸쳐 천천히 첨가하여 침전을 생성시켰다. 2:1 헥산/에틸아세테이트의 미리 혼합된 용액(39 mL)을 을 침전된 물질에 첨가하고 교반하였다. 생성물 1을 여과하고 2:1 헥산/에틸아세테이트의 미리 혼합된 용액(75 mL)으로 헹구고 진공 건조하여 흰색 분말을 얻었다(2.84 g, 92% 수율). 모노페닐 생성물 1은 실리카겔에 민감하다. 실리카겔과 접촉하면. 1 은 8 ppm의 31 P NMR 화학적 이동(chemical shift)을 갖는 미지의 화합물로 변환한다. 그렇지만, 요구되는 모노페닐 생성물 1은 미지의 화합물을 0℃에서 1시간동안 아세토니트릴에 들어있는 2.5 M NaOH로 처리하고 뒤이어 Dowex H+로 상기 기술한 바와 같이 처리하여 재생시킬 수 있다. 실시예 7 디벤질포스포네이트 9: 실온에서 THF(161 mL)에 들어있는 페놀 11(6.45 g, 11.8 mmol)의 용액에트리플레이트 시약 12(6.48g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 세슘 카보네이트 (11.5 g, 35.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 TLC 분석(SiO 2 , 디클로로메탄에 들어있는 5% 메탄올 용리액, 디벤질 생성물 Rf = 0.26, UV로 시각화 또는 닌하이드린 오염과 열)으로 관찰하였다. 반응 완결되었다고 판단될 때까지 추가적으로 Cs 2 CO 3 를 첨가하였다. 반응 내용물에 물(160 mL) 을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 160 mL). 유기 층을 모아서 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 회전 증발기로 농축시켜 점성 오일을 얻었다. 미정제오일을 디클로로메탄 에서 디클로로메탄에 들어있는 1% 메탄올까지의 그래디언트를 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 9를 흰색 폼으로 얻었다 (8.68 g, 90%수율). 실시예 7a 하이드록시페닐설폰아마이드 14: 0℃에서 디클로로메탄(3.5 L)에 들어있는 메톡시페닐설폰아마이드 13(35.9g, , 70.8mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 (1M in DCM, 40.1mL, 425 mmol)을 첨가하였다. 반응 내용물을 실온으로 온도를 올려, 2시간에 걸쳐 교반하고, TLC 분석으로 관찰하였다(SiO 2 , 디클로로메탄에 들어있는10% 메탄올 용리액, 디벤질 생성물 Rf = 0.16, UV로 시각화). 0℃에서 내용물에 프로필렌 옥사이드(82 g, 1.42 mmol)를 천천히 첨가하였다. 메탄올(200 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 회전증발기로 농축시켜 점성오일을 얻었다. 미정제 생성물을 혼합물을 디클로로메탄에 들어있는 10% 메탄올을 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 14를 폼으로 얻었다(22 g, 80% 수율). 실시예 8 시스퓨란 카바메이트 16: 실온에서 아세토니트릴(600 mL)에 들어있는 아민 14 (20.4 g, 52.0 mmol)의 용액에 디메틸아미노피리딘(13.4 g, 109 mmol) 뒤이어 시스퓨란 p-니트로페닐카보네이트 시약 15(14.6 g, 49.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 적어도 48시간 동안 교반하고 TLC 분석(SiO 2 , 디클로로메탄에 들어있는10% 메탄올 용리액, 시스퓨란 생성물 Rf = 0.34, UV로 시각화)으로 관찰하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 생성 혼합물을헥산에 들어있는 60% 에틸아세테이트 내지 헥산에 들어있는 70% 에틸아세테이트 의 그래디언트를 사용한 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 생성물 16을 고체로 얻었다(18.2 g, 64% 수율). 실시예 섹션 L 실시예 1 모노벤질 포스포네이트 2: 디벤질포스포네이트 1(1.50 mg, 0. l75mmol)의 용액을 톨루엔(1 mL)에 용해시켜, DABCO (20 mg, 0.178 mmol)로 처리하고 N 2 분위기(balloon) 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 수성 HCl (5%)에 용해시켰다. 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출하였고 유기 층을 황산나트륨으로 건조하였다. 증발 후, 모노벤질 포스포네이트 2 (107 mg, 80%)를 흰색 분말로 얻었다. 실시예 2 모노벤질, 에틸 포스포네이트 3: N 2 하에 실온에서 THF (5 mL)에 들어있는 모노벤질 포스포네이트 2(100 mg, 0.13mmol)의 용액에 Ph 3 P (136 mg, 0.52mmol)와 에탄올 (30 μL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, DEAD (78μL, 0.52 mmo)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(10% 내지 30% 에틸아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 모노벤질, 에틸 포스포네이트 3 (66 mg,64%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 3 모노에틸 포스포네이트 4 : 모노벤질, 에틸 포스포네이트 3(60 mg)의 용액을 EtOAc (2 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (6 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과법으로 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고체를 여과법으로 모아 모노에틸 포스포네이트 4(50 mg, 94%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 4 모노페닐, 에틸 포스포네이트 5 : 피리딘(8 mL)에 들어있는 포스폰산 11(800 mg, 1.19 mmol)과 페놀 (1.12g, 11.9 mmol)의 용액에 에탄올(69 μL, 1.19 mmol)과 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드(1g. 4.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 (10 mL)로 희석시켜 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 모노페닐, 에틸 포스포네이트 5(600 mg, 65%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 5 설폰아마이드 6 : 2-프로판올(30 mL)에 들어있는 에폭사이드 5(3 g, 8.12mmol)의 현탁액에 이소부틸아민(8 mL, 81.2 mmol)을 첨가하고 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. TEA (2.3 mL, 16.3mmol)를 첨가하고 뒤이어 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.8 g, 8.13 mmol) 을 첨가하여 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 온도를 올려 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로 재결정하여 설폰아마이드 6(4.6 g, 91%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) 650 (M+Na). 실시예 6 페놀 7: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (50 mL)에 들어있는 설폰아마이드 6(4.5 g, 7.1 mmol)의 용액을 BBr 3 (1M in CH 2 Cl 2 , 50mL)로 처리하였다. 용액을 0℃ 내지 실온에서 48시간 동안 교반하였다. CH 3 OH(10 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피로 정제하여 페놀 7(2.5 g, 80%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) 528 (M+H). 실시예 7 카바메이트 8: 0℃에서 CH 3 CN(100 mL)에 들어있는설폰아마이드 7(2.5 g, 5.7 mmol)의 용액을 양성자 스폰지(proton-sponge) (3 g, 14 mmol) 뒤이어 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로로퓨로[2,3-b]퓨란-2-일-4-니트로페닐 카보네이트 (1.7g. 5.7 mmol)로 처리하였다. 실온에서 48시간동안 교반시킨 후, 반응 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 10% HCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 8(2.1g. 62 %)을 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) 616 (M+Na). 실시예 8 디에틸포스포네이트 9 : CH 3 CN(50 mL)에 들어있는 카바메이트 8 (2.1. g, 3.5 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (3.2 g, 9.8 mmol)과 디에틸트리플레이트(1.6g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1% 내지 5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하여 디에틸포스포네이트 9를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 9 아민 10 : 디에틸포스포네이트 9(1 g)의 용액을 EtOH (100 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (300 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 N 2 로 정화시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과법으로 제거하였다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 분쇄시켜서 고체를 여과법으로 모아서 아민 10 (920 mg, 96%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 10 비스아미데이트 16a의 합성: 포스폰산 11(100mg, 0.15 mmo1) L-알라닌 에틸 에스테르하이드로클로라이드(84 mg, 0.6 mmol)의 용액을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실온에서 20시간 동안 교반시키며 피리딘(1 mL)에 들어있는 Ph 3 P (118mg, 0,45 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드(99 mg, 0.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1% 내지 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하였다. 정제한 생성물을 에테르에 현탁시키고 감압 하에 증발시켜 비스아미데이트 16a (90 mg, 72%)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 11 비스아미데이트 16b의 합성: 포스폰산 11(100mg, 0.15 mmo1) L-알라닌 n-부틸 에스테르하이드로클로라이드(1.01 mg, 0.6 mmol)의 용액을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실온에서 20시간 동안 교반시키며 피리딘(1 mL)에 들어있는 Ph 3 P (118mg, 0,45 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드(99 mg, 0.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1% 내지 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하였다. 정제한 생성물을 에테르에 현탁시키고 감압 하에 증발시켜 비스아미데이트 16b(100 mg, 74%)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 12 비스아미데이트 16j의 합성: 포스폰산 11(100mg, 0.15 mmo1) L-페닐알라닌부틸 에스테르하이드로클로라이드(155 mg, 0.6 mmol)의 용액을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실온에서 36시간 동안 교반시키며 피리딘(1 mL)에 들어있는 Ph 3 P (118mg, 0,45 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드(99 mg, 0.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1% 내지 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하였다. 정제한 생성물을 에테르에 현탁시키고 감압 하에 증발시켜 비스아미데이트 16j(106 mg, 66%)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 13 비스아미데이트 16k의 합성: 포스폰산 11(80mg, 0.12 mmo1) 에틸아민 (0.3 ml, 2M in THF, 0.6 mmol)의 용액을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실온에서 48시간 동안 교반시키며 피리딘(1 mL)에 들어있는 Ph 3 P (109 mg, 0.42 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드(93 mg, 0.42 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1% 내지 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하였다. 정제한 생성물을 에테르에 현탁시키고 감압 하에 증발시켜 비스아미데이트 16k(60 mg, 70%)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 14 모노아미데이트 30a. (R 1 = OPh, R 2 = Ala-Me) : 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 29 (75 mg, 0.1 mmol), L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.0 g, 22 mmol) 및 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드 (84 mg, 0.6 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘(1 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시키고. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl (0.2 N)사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 상을 물과 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1:5) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 30a(25 mg, 30%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 15 모노아미데이트 30b(R 1 = OPh, R 2 = Ala-Et)를 같은 방식으로 35% 수율로 합성하였다. 실시예 16 모노아미데이트 30c(R 1 = OPh, R 2 = (D)-Ala-iPr)를 같은 방식으로 52% 수율로 합성하였다. 실시예 17 모노아미데이트 30d (R 1 = OPh, R 2 = Ala-Bu)를 같은 방식으로 25% 수율로 합성하였다. 실시예 18 모노아미데이트 30e (R 1 = OBn, R 2 = Ala-Et) : 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 29 (76 mg, 0.1 mmol), L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.0g, 22 mmol) 및 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드 (84 mg, 0.6 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘(1 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시키고. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl(0.2 N) 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 상을 물과 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1:5) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 30a(25 mg, 30%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 19 모노락테이트 31a (R 1 = OPh, R 2 = Lac-iPr): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 29(1.5 g, 2 mmol), 이소프로필-(s)-락테이트 (0.88 mL, 6.6 mmol) 및 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드 (1.36 g, 6.6 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘(15 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을증발시키고. 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 모아진 유기 상을 NH 4 Cl과 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/CH 2 Cl 2 1:5) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 31a(1.39g, 81%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 20 모노락테이트 3 1b (R 1 = OPh, R 2 = Lac-Et) 를 같은 방식으로 75% 수율로 합성하였다. 실시예 21 모노락테이트 31c (R 1 = OPh, R 2 = Lac-Bu)를 같은 방식으로 58% 수율로 합성하였다 실시예 22 모노락테이트 31d (R 1 = OPh, R 2 = (R)-Lac-Me): 실온에 질소 하에서 10mL의 THF에 들어있는 모노페닐 포스포네이트(100 mg, 0.13 mmo])의 교반된 용액에 메틸-(S)-락테이트 (54 mg, 0.52 mmol) 및 Ph 3 P (136 mg, 0.52 mmol), 뒤이어 DEAD (82 μL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 미정제혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 31d(33 mg, 30%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 23 모노락테이트 31e (R 1 = OPh, R 2 = (R)-Lac-Et): N 2 하에 실온에서 2.5 mL 의 THF에 들어있는 교반된 모노페닐 포스포네이트 29 (50 mg, 0.065 mmol)의 용액에에틸-(s)-락테이트 (31 mg, 0.52 mmol)과 Ph 3 P (68 mg, 0.26 mmol), 뒤이어 DEAD (41μL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 미정제 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 / 헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 31e(28 mg, 50%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 24 모노락테이트 32 (R 1 = OBn, R 2 = (S)-Lac-Bn): N 2 하에 실온에서 0.5 mL 의 DMF에 들어있는 교반된 모노벤질 포스포네이트 2 (76 mg, 0.1 mmol)의 용액에 벤질-(s)-락테이트 (27 mg, 0.15 mmol)와 PyBOP (78 mg, 0. 15mmol), 뒤이어 DIEA (70μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 미정제 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 / 헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 32(46 mg, 50%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 25 모노락테이트 33 (R 1 = OBu, R 2 = (R)-Lac-Bn : N 2 하에 실온에서 5 mL 의THF에 들어있는 교반된 모노벤질 포스포네이트 2 (76 mg, 0.1 mmol)의 용액에 벤질-(s)-락테이트 (27 mg, 0.15 mmol)와 Ph3P (105 mg, 0.4mmol), 뒤이어 DEAD(6OμL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 미정제 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 / 헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 33 (44 mg, 45%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 26 모노포스폰산 34: 모노벤질락테이트 32 (20 mg)의 용액을 EtOH/ EtOAc (3 mL/1 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (4 mg)로 처리하고 H 2 분위기 (balloon)하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다, 잔류물을 에테르로 분쇄시켜서 고체를 여과에 의해 모아 을 모노포스폰산 33(15 mg, 94%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 27 모노포스폰산 35: 모노벤질락테이트 33 (20 mg)의 용액을 EtOH(3 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (4 mg)로 처리하고 H 2 분위기 (balloon)하에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄시켜서 고체를 여과에 의해 모아 모노포스폰산 35 (15 mg, 94%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 28 비스락테이트 36의 합성: 포스폰산 11(100 mg, 0.15 mmol) 이소프로필(S)-락테이트 (79 mg, 0.66 mmol)의 용액을 피리딘(1 mL)에 용해시키고 용매를 40-60℃에서 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 피리딘(1 mL)에 들어있는 Ph 3 P(137 mg, 0.53 mmol)와 2,2'-디피리딜 디설파이드 (116 mg, 0.53 mmol)의 용액으로 실온에서 20시간 동안 교반하면서 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1% 내지 5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하였다. 정제된 생성물을 에테르에 현탁시키고 감압 하에서 증발시켜 비스락테이트 36 (42 mg, 32%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 29 트리플레이트 유도체 1: 8 (4 g, 6.9 mmol), 세슘 카보네이트(2.7 g, 8 mmol) 및 N-페닐트리플로로메탄 설폰이미드(2.8 g, 8 mmol)의 THF-CH 2 Cl 2 (3OmL-1O mL)용액을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 마무리 처리(work up)하고 농축 건조하여 미정제 트리플레이트 유도체 1을 얻었다. 알데하이드2: 미정제 트리플레이트 1(4.5 g, 6.9 mmol)을 DMF (20mL)에 용해시키고 용액에 가스를 제거(1분간 진공, Ar 정화, 3회 반복)하였다. Pd(OAc) 2 (0.12 g, 0.27 mmol)와 비스(디페닐포스피노)프로판(dppp, 0.22 g, 0.27 mmol)을 첨가하고 용액을 70℃로 가열하였다. 일산화탄소를 용액에 버블링(bobbling) 시키고난 다음 일산화탄소 1기압을 유지시켰다. 이 용액에 TEA (5.4 mL, 38 mmol)와 트리에틸실란(3 mL, 18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 마무리 처리하고 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피를 하여 을 알데하이드 2 (2.1 g, 51%)를 얻었다. (Hostetler, et al. J. Org. chem , 1999. 64, 178-185). 락테이트 전구약물체(prodrug) 4: 화합물 4는 HOAc의 존재하에 1,2-디클로로에탄에서 NaBH 3 CN으로 2 와 3 사이의 환원성 아미노화에 의해 3a-e 에 대해 상술한공정과 같이 제조하였다. 실시예 30 화합물 3 디에틸(사이아노(디메틸)메틸) 포스포네이트 5의 제조: NaH(3.4 g 의 60% 오일 분산체, 85 mmol)의 THF (30 mL)용액을 -10℃로 냉각시키고 뒤이어 디에틸 (사이아노메틸)포스포네이트 (5g. 28.2 mmol)와 요오드화메탄 (17 g, 112 mmol.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하고 마무리 처리하고 정제하여 디메틸 유도체 5 (5 g, 86%)를 얻었다. 디에틸(2-아미노-1, 1-디메틸-에틸)포스포네이트 6: 화합물 5를 기술된 공정( J. Med. Chem . 1999, 42, 5010-5019)에 의해 아민 유도체 6으로 환원시켰다. 5 (2.2g, 10.7 mmol)의 에탄올 (150 mL)과 1N HCl 수용액을(22 mL) 1기압, PtO 2 (1.25 g)의 존재 하에 실온에서 밤새 수소화 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 미정제 6 (2.5g, HCl 염)을 얻었다. 2-아미노-1,1-디메틸-에틸 포스폰 산7: 미정제 6(2.5 g)의 CH 3 CN (30 mL)을 0℃로 냉각시키고, TMSBr (8 g, 52 mmol)로 5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 메탄올과 함께 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 메탄올을 다시 채워 넣고, 농축 건조하여 미정제 7을 얻어 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 락테이트 페닐(2-아미노-1, 1-디메틸-에틸)포스포네이트 3 : 화합물 3은 락테이트 페닐 2-아미노에틸 포스포네이트의 제조를 위해 이전 반응식에 기술한 공정에 따라 합성하였다. 화합물 7 을 CBZ로 보호하고, 뒤이어 70℃에서 티오닐 클로라이드와 반응시켰다. CBZ 보호된 디클로로데이트를 DIPEA의 존재 하에 페놀과 반응시켰다. 하나의 페놀의 제거에 뒤이은, 에틸 L-락테이트와의 커플링은 N-CBZ-2-아미노-1,1-디메틸-에틸 포스포네이트화된 유도체를 생성한다. 10% Pd/C와 1 당량의 TFA의 존재 하에 1기압에서 N-CBZ 유도체의 수소화 반응은 화합물 3을 TFA 염으로 생성시킨다. 실시예 섹션 M 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 실시예 1 Cbz 아마이드 1: 2-프로판올(300 mL)에 들어있는 에폭사이드 (34g, 92.03 mmol)의 현탁액에 이소부틸아민 (91.5 mL, 920 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압 하에서 증발시키고 미정제 고체를 진공 건조하여 아민(38.7 g, 95%)얻어 CH 2 Cl 2 (300 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(18.3 mL, 131 mmol) ,뒤이어 벤질클로로폼에이트 (13.7 mL, 96.14 mmol)를 첨가하고 용액을 동안 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 밤새 실온으로 온도를 올리고감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 0.5 MH 3 PO 4 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO 3 , 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(1/2-EtOAc/헥산) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 Cbz 아마이드 (45.37 g, 90%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2 아민 2: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (160 mL)에 들어있는 Cbz 아마이드 1(45.37g. 78.67 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(80 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온으로 온도를 높이고 추가적으로 30분 동안 교반시켰다. 휘발성성분을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5 N NaOH(2 x), 물(2 x), 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켜 아민 (35.62 g, 95%)을 흰색 고체로얻었다. 실시예 3 카바메이트 3: 0℃에서 CH 3 CN(250 mL)에 들어있는 아민2 (20.99 g, 44.03 mmol)의 용액을 (3R, 3aR, 6aS)-헥사하이드로퓨로[2, 3-b]푸란-2-일 4-니트로페닐 카보네이트(13.00 g, 44.03 mmol, Ghosh et al. J. Med. Chem . 1996,39, 3278. 에 따라 제조), N,N-디이소프로필에틸아민(15.50 mL, 88.06 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.08 g, 8.81 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 온도를 올려주었다. 반응 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 0.5 N NaOH사이에 분배시켰다 , 유기 상을 0.5 N NaOH(2x), 5% 시트르산(2x), 포화 NaHCO 3 로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 (3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 (23.00 g, 83%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 4 아민 4: EtOH(200 mL)와 EtOAc (50 mL)에 들어있는 3(23.00 g, 36.35 mmol)의 용액에 20% Pd(OH)2/C (2.30 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 아민 (14.00 g,94%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 5 페놀 5: 0℃에서 H 2 O(80 mL)와 1,4-디옥산(80 mL)에 들어있는 아민 4(14.00 g, 34.27 mmol)의 용액에 Na 2 CO 3 (5.09 g, 47.98 mmol)와 디-tert-부틸 디카보네이트(8.98 g, 41.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 30분 동안에 실온으로 온도를 올렸다. 잔류물을 EtOAc와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 페놀 (15.69 g, 90%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 6 디벤질포스포네이트 6: CH 3 CN(200 mL)에 들어있는 페놀 5 (15.68 g, 30.83 mmol)의 용액에 Cs 2 CO 3 (15.07 g, 46.24 mmol)와 트리플레이트 (17.00 g, 40.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 염을 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (15.37 g, 73%)를 흰색고체로 얻었다. 실시예 7 설폰아마이드 7: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6 (0.21 g, 0.26 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온으로 온도를 올리고30분간 추가적을 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2x), 클로로폼 (2x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.15 mL, 1.04 mmol) 를 첨가하고 뒤이어 벤젠설포닐 클로라이드(47 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 7 (0.12 g, 55%, GS 191477)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 8 포스폰산 8: MeOH(4 mL)에 들어있는 7 (70 mg, 0.09 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산 (49 mg, 90% GS 191478)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 9 설폰아마이드 9: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6(0.24 g, 0.31 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.15 mL, 1.04 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-사이아노벤젠설포닐 클로라이드 (61.4 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 9 (0.20 g, 77%, GS 191717)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 10 설폰아마이드 10: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6(0.23 g, 0.29 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.16 mL,1.17 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-트리프로로메틸 벤젠설포닐 클로라이드 (72 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (0.13 g, 50%, GS 191479)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 11 포스폰산 11: MeOH(4 mL)에 들어있는 10 (70 mg, 0.079 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산 (50 mg, 90%, GS 191480)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 12 설폰아마이드 12: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트6(0.23 g, 0.29 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.16 mL, 1.17 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-플로로벤젠설포닐 클로라이드 (57 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (0.13 g, 55%, GS 191482)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 13 포스폰산 13: MeOH(4 mL)에 들어있는 12 (70 mg, 0.083 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산 (49 mg, 90%, GS 191483)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 14 설폰아마이드 14: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6(0.21 g, 0.26 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.15 mL, 1.04 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-트리플로로메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (69 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (0.17 g,70%, GS 191508)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 15 포스폰산 15: MeOH(4 mL)에 들어있는 14(70 mg, 0.083 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산 (50 mg, 90%, GS 192041)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 16 설폰아마이드 16: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (2.0 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6(0.59 g, 0.76 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.53 mL,3.80 mmol)을 첨가하고 뒤이어 3-피리닐설포닐 클로라이드의 하이드로겐 클로라이드 염(0.17 g, 0.80 mmol, Karaman, R, et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4889에 따라 제조)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 (0.50 g, 80%, GS 273805)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 17 포스폰산 17: MeOH(3 mL)와 AcOH(1 mL)에 들어있는 16(40 mg, 0.049 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산(28 mg, 90%, GS 273845)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 18 설폰아마이드 18: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.60 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 6(0.15 g, 0.19 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.30 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-포밀벤젠설포닐 클로라이드(43 mg, 0.21 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드(0.13 g, 80%, GS 278114)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 19 포스폰산 19: MeOH(4 mL)에 들어있는 18 (0.12 g, 0.15 mmol)의 용액에 10%Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산(93 mg, 95%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 20 포스폰산 20 과 21: 화합물 19 (93 mg, 0.14 mmol) CH 3 CN(2 mL)에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(BSA, 0.28 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 클로로폼과 함께 공비시키고 진공 건조하여 준-고체를 얻어 EtOAc(2 mL)에 용해시켰다. 모포린 (60 μL, 0.9 mmol), AcOH (32 μL, 0.56 mmol) 및 NaBH 3 CN(17 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 H 2 O로 중단시키고 2시간 동안 교반한 다음 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 포스폰산 20(10mg, OS 278118)을 흰색 고체로 얻었다. 반응식 6 반응식 7 반응식 8 반응식 9 반응식 10 반응식 11 실시예 21 포스폰산 22: EeOH(100 mL)에 들어있는 벤질포스포네이트 6 (5.00 g, 6.39 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (1.4g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산(3.66 g, 95%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 22 디페닐포스포네이트 23: 피리딘(30 mL)에 들어있는 22 (3.65 g, 6.06 mmol)와 페놀 (5.70 g, 60.6 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (5.00 g, 24.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 를 첨가하고 부산물 1,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 0℃에서 CH 3 CN (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 DOWEX 50W x 8-400 이온교환 수지로 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디페닐포스포네이트 (2.74 g, 60%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 23 모노포스폰산 24: 0℃에서 CH 3 CN (40 mL)에 들어있는23 (2.74 g, 3.63 mmol)의 용액에 1 N NaOH (9.07 mL, 9.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DOWEX 50W x 8-400 이온교환 수지를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산(1/2) 으로 분쇄시켜서 모노포스폰산 (2.34 g, 95%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 24 모노포스포락테이트 25: 피리딘(20 mL)에 들어있는24(2.00g, 2.95 mmol)와 에틸-(S)-(-)-락테이트 (1.34 ml, 11.80 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(2.43 g, 11.80 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1,3-디사클로헥실우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 0.2 N HCI 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(1.38 g, 60%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 25 모노포스포락테이트 26: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.80 mL)에 들어있는 25 (0.37 g, 0.48 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.40 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.92 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 벤젠설포닐 클로라이드 (84 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.33 g, 85%, GS 192779, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 26 모노포스포락테이트 27: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는25 (0.50 g, 0.64 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.56 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 4-플로로벤젠설포닐 클로라이드(0.13 g, 0.64mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.44 g, 81%, OS 192776, 3/2 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예27 모노포스포락테이트 28: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 25 (0.50 g, 0.64 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.20 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 3-피리디닐설포닐 클로라이드의 하이드로겐 클로라이드 염(0.14 g, 0.65 mmol)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.41 g, 79%, GS 273806, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 28 모노포스포락테이트 29: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (8 mL)에 들어있는 28 (0.82 g, 1.00 mmol)의 용액을 mCPBA (1.25 eq) 로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 6분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.59 g, 70%, GS 273851, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 29 모노포스포락테이트 30: CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 28 (71 mg, 0.087 mmol)의 용액을 MeOTf (18 mg, 0.11 mmol) 로 처리하였다. 용액을 실온에서1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔(2 x), CHCl 3 (2 x)와 함께 공비시키고 진공 건조하여 모노포스포락테이트 (81 mg, 95%, GS 273813, 1:1 부분입체이성질체혼합물)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 30 디벤질포스포네이트 31: CHCl 3 (2 mL)에 들어있는 16 (0.15 g, 0.1.8 rnmoi)의 용액을 MeOTf (37 mg, 0.23 mmol) 로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔(2 x), CHCl 3 (2 x)와 함께 공비시키고 진공 건조하여 디벤질포스포네이트(0.17 g, 95%, GS 273812)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 31 디벤질포스포네이트 32: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 들어있는 16 (0.15 g, 0.1.8 mmol)의 용액을 mCPBA (1.25 eq) 로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 밤새 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트(0.11 g, 70%, GS 277774)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 32 포스폰산 33: MeOH(4 mL)에 들어있는디벤질포스포네이트 32 (0.1 g, 0.12 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 HPLC로 정제하여 포스폰산(17mg, GS 277775)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 33 모노포스포락테이트 34: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (5.0 mL)에 들어있는 25 (2.50 g, 3.21 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(2.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.79 mL, 12.84 mmol) 을 첨가하고 뒤이어 4-포밀벤젠설포닐 클로라이드(0.72 g, 3.53 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 5% HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(2.11 g, 77%, GS 278052, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 34 모노포스포락테이트 35: EtOAc (8 mL)에 들어있는 34 (0.60 g, 0.71 mmol)과 모포린(0.31 mL, 3.54mmol)의 용액을 HOAc(0.1.6 mL, 2.83 mmd)와 NaBH 3 CN(89 mg, 1.42 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(6% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.46 g, 70%, GS 278115, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 35 모노포스포락테이트 37: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (2.0 mL)에 들어있는 25 (0.50 g, 0.64 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(1 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.45 ml, 3.20 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-벤질옥시벤젠설포닐 클로라이드 (0.18 g, 0.64 mmol, Toja, E. et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 403에 따라 제조)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.51 g, 85%)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 36 모노포스포락테이트 38: EtOH(15 mL)에 들어있는 37 (0.48 g, 0.52 mmol)의용액에 10% Pd/C (0.10 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.38 g, 88%, GS 273838, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 37 모노포스포락테이트 40: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (2.0 mL)에 들어있는 25 (0.75 g, 0.96 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(1 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.67 mL, 4.80 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-(4'-벤질옥시카보닐 피페라지닐)벤젠설포닐 클로라이드 (0.48 g, 1.22 mmol, Toja, E. et al. Arzneim. Forsch . 1994, 44, 501에 따라 제조)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로온도를 올렸다. 생성물을 10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 와 0.1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.63 g, 60%)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 38 모노포스포락테이트 41: MeOH (8 mL)와 EtOAc (2 mL)에 들어있는 40(0.62 g, 0.60 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.20 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기 (balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 1.2 당량의 TFA로 처리하고, CHCl 3 와 함께 공비시키고 진공 건조하여 모노포스포락테이트 (0.55 g, 90%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 39 모노포스포락테이트 42: EtOAc(10 mL)에 들어있는 41 (0.54 g, 0.53 mmol)과 폼알데하이드(0.16 mL, 5.30 mmol)의 용액을 HOAc(0.30 mL, 5.30 mmol)와 NaBH 3 CN(0.33 g, 5.30 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 EtOAc와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(6% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (97.2 mg, 20%, GS 277937, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 40 모노포스포락테이트 45: 피리딘(1 mL)에 들어있는 43 (0.12g, 0.16 mmol)과 락테이트 44(0.22 g, 1.02 mmol)의 용액을 70℃로 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.17 g, 0.83mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다.잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(45 mg, 26%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 41 알콜 46: EtOAc (2 mL)에 들어있는45 (40mg, 0.042 mmol)의 용액에 20% Pd(OH) 2 /C (10 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 생성물을 진공 건조하여 알콜 (33 mg, 90%, GS 278809, 3/2 부분입체이성질체 혼합물)을 흰색 고체로 얻었다 : 반응식 12 반응식 13 반응식 14 반응식 15 실시예 42 모노벤질포스포네이트 47: 톨루엔(10 mL)에 들어있는 6 (2.00 g, 2.55 mmol)과 DABCO (0.29g , 2.55 mmol)의 용액을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 진공 건조하여 모노벤질포스포네이트(1.68 g, 95%)를 흰색 고체로얻었다. 실시예 43 모노포스포락테이트 48: DMF(12 mL)에 들어있는 47(2.5 g, 3.61 mmol)과 벤질-(S)-(-)-락테이트(0.87 mL, 5.42 mmol)의 용액에 PyBop (2.82 g, 5.42 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(2.51 mL, 14.44 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (1.58 g, 51%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 44 모노포스포락테이트 49: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.6 mL)에 들어있는 48 (0.30 g, 0.35 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.3 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.20 mL, 1.40 mmol)을 첨가하고 뒤이어 벤젠설포닐 클로라이드(62 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.17 g, 53%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 45 대사체 X 50: EtOH(6 mL)와 EtOAc (2mL)에 들어있는 49 (80 mg, 0.09mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 CHCl 3 와 공비시키고 생성물을 진공 건조하여 대사체 X (61. mg, 95%, GS 224342)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 46 모노포스포락테이트 51: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.6 mL)에 들어있는 48(0.28 g, 0.33 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.3 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.18 mL, 1.32 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-플로로벤젠설포닐 클로라이드(64 mg, 0.33 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.16 g, 52%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 47 대사체 X 52: EtOH(6 mL)와 EtOAc (2mL)에 들어있는 51 (80 mg, 0.09mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 CHCl 3 와 공비시키고 생성물을 진공 건조하여 대사체 X (61. mg, 95%, GS 224343)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 48 모노포스포락테이트 53: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.6 mL)에 들어있는 48(0.20 g, 0.24 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.3 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.16 mL, 1.20mmol)을 첨가하고 뒤이어 3-피리디닐설포닐 클로라이드의 하이드로겐 클로라이드 염(50 mg, 0.24 mmol)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.11 g, 53%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 49 대사체 X 54: EtOH(5 mL)에 들어있는 53 (70 mg, 0.09 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 CHCl 3 와 공비시키고 생성물을 진공 건조하여 대사체 X(53 mg, 95%, GS 273834)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 50 모노포스포락테이트 55: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (1mL)에 들어있는 48(0.15g. 0.18 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을 얻어 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.12 mL, 0.88 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-벤질옥시벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.1 N HCl사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(0.11 g, 63%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 51 대사체 X 56: EtOH(4 mL)에 들어있는 55 (70 mg, 0.07 mmol)의 용액에 10%Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 CHCl 3 와 공비시키고 생성물을 진공 건조하여 대사체 X (46mg, 90%, GS 273847)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 52 대사체 X 57: CH 3 CN(1 mL), DMSO (0.5 mL) 및 1.0 M PBS 완충제(5 mL)에 들어있는 29(40 mg, 0.05 mmol)의 현탁액에 에스테라아제(200 μL)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH에 현탁시켜 여과하였다. 여과액을 농축시키고, HPLC 로 정제하여 대사체 X(20 mg, 57%, GS 277777)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 53 대사체 X 58: CH 3 CN(1 mL), DMSO (0.5 mL) 및 1.0 M PBS 완충제(5 mL)에 들어있는 35(60 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 에스테라아제(400 μL)를 첨가하였다.현탁액을 40℃로 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH에 현탁시켜 여과하였다. 여과액을 농축시키고, HPLC 로 정제하여 대사체 X (20 mg, 38%, GS 278116)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 54 모노포스포락테이트 59: -15℃에서 THF(72 mL)와 H 2 O (8 mL)에 들어있는 34 (2.10 g, 2.48 mmol)의 용액을 NaBH 4 (0.24 g, 6.20 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응을 5% 수용성 NaHSO 3 로 중단시키고 CH 2 Cl 2 (3 x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (1.89g, 90%, GS 278053, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 55 대사체 X 60: CH 3 CN(1 mL), DMSO (0.5 mL) 및 1.0 M PBS 완충제(5 mL)에 들어있는 59 (70 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 에스테라아제(600 μL)를 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH에 현탁시켜 여과하였다. 여과액을 농축시키고, HPLC 로 정제하여 대사체 X (22 mg, 36%, GS 278764)를 흰색 고체로 얻었다 : 반응식 16 반응식 17 반응식 18 실시예 56 포스폰산 63: 화합물 62 (0.30 g, 1.12 mmol)를 CH 3 CN(5 mL)에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(BSA., 2.2 mL, 8.96 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 까지 가열하여 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 클로로폼과 함께 공비시키고 진공 건조하여 진한 오일을 얻어 EtOAc(4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 알데하이드 61(0.20 g, 0.33mmol), AcOH (0.18 mL, 3.30 mmol) 및 NaBH 3 CN (0.20 g, 3.30 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 온도를 올리고 밤새 교반하였다. 반응을 H 2 O로 중단시키고 30분 동안 교반한 다음 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH 3 CN(13 mL)에 용해시키고 48% 수용성 HF (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 포스폰산 (70 mg, 32%, GS 277929)을 흰색 고체로 얻었다: 실시예 57 포스폰산 64: EtOAc(2 mL)에 들어있는 63 (50 mg, 0.07 mmol)과 폼알데하이드(60 mg, 0.70mmol)의 용액을 HOAc (43 μL, 0.70 mmol)와 NaBH 3 CN (47 mg, 5 0.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반시켰다. 반응을 H 2 O로 중단시키고, 20분간 교반하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 포스폰산(15 mg, 29%, GS 277935)을 흰색 고체로 얻었다: 실시예 58 포스폰산 66: 2-아미노에틸포스폰산 (2.60 g, 21.66mmol)을 CH 3 CN (40 mL)에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(BSA, 40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 까지 가열하여 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 클로로폼과 함께 공비시키고 진공 건조하여 진한 오일을 얻어 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 알데하이드65 (1.33 g, 2.25 mmol), AcOH(1.30mL, 22.5 mmol) 및 NaBH 3 CN (1.42 g, 22.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 H 2 O로 중단시키고 20분 동안 교반한 다음 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 여과하였다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 포스폰산 (1.00 g, 63%)을 흰색 고체로 얻었다: 실시예 59 포스폰산 67: 포스폰산 66 (0.13 g, 0.19 mmol)를 CH 3 CN (4 mL)에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(BSA, 0.45 ml, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 클로로폼과 함께 공비시키고 진공 건조하여 진한 오일을 얻어 EtOAc(3 mL)에 용해시켰다. 폼알데하이드(0.15 mL, 1.90 mmol), AcOH (0.11 mL, 1.90 mmol) 및 NaBH 3 CN (63 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 H 2 O로 중단시키고 6시간 동안 교반한 다음 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 여과하였다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 포스폰산 (40 mg, 30%, GS 277957)을 흰색 고체로 얻었다: 실시예 60 대사체 X 69: 모노포스포락테이트 68 (1.4 g, 1.60 mmol)를 CH 3 CN (20 mL)과H 2 O (20 mL)에 용해시켰다. 1.0 N NaOH (3.20 mL, 3.20 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2 N HCl (1.6 mL, 3.20 mmoL)로 pH = 1-2까지 산성화시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 대사체 X (0.60 g, 49%, GS 273842)를 흰색 고체로 얻었다 : 반응식 19 반응식 20 반응식 21 실시예 61 모노포스포락테이트 70: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (30 mL)에 들어있는 59 (1.48g, 1.74 mmol)와 Boc-L-발린(0.38 g,1.74 mmol)의 용액을 1,3- 디사이클로헥실카보디이미드(0.45 g, 2.18 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (26 mg, 0.21. mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 2시간 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H 2 O로세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (1.65 g, 90%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 62 모노포스포락테이트 71: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (8mL)에 들어있는 70 (1.65 g, 1.57 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(4 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (1.42 g, 85%, GS 278635, 2/3 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 63 모노포스포락테이트 73: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (6 mL)에 들어있는 72(0.43g, 0.50 mmol)와 Boc-L-발린(0.11 g, 0.50 mmol)의 용액을 1,3- 디사이클로헥실카보디이미드(0.13 g, 0.63mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (62 mg, 0.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 0.2 N HCI 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(2% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.45 g, 85%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 64 모노포스포락테이트 74: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (1mL)에 들어있는 73 (0.44g. 0.42 mmol))의 용액을 트리플로로아세트산(0.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(10% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (0.40 g, 90%, GS 278785, 1:1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 65 Cbz 아마이드 76: 화합물 75 (0.35g, 0.69 mmol)를 CH 3 CN (6 mL)에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드 (BSA, 0.67 mL, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 까지 가열하여 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 클로로폼과 함께 공비시키고 진공 건조하여 진한 오일을 얻어 CH 2 Cl 2 (3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (0.17 mL, 2.07 mmol)과 벤질 클로로폼에이트 (0.12 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서1시간 동안 교반시키고 실온으로 온도를 올리고 밤새 교반하였다. 0℃에서 반응을 MeOH (5 mL) 와 10% HCl (20 mL)로 중단시키고 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 CH 2 Cl 2 로 추출하여 염수로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 CBz 아마이드 (0.40 g, 90%)를 흰색 고체로 얻었다: 실시예 66 디벤질포스포네이트 77: CH2Cl2(8 mL)에 들어있는 76 (0.39 g, 0.61 mmol)과 1H--테트라졸 (54 mg, 0.92 mmol)의 용액을 디벤질디이소프로필포스포아미다이트 (0.32 g, 0.92 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, mCPBA로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 실온으로 온도를 올려주었다. 반응 혼합물을 수용성 Na2SO3 와 NaHCO 3 의 혼합물 속에 부어넣고 CH 2 Cl 2 로 추출하였다. 유기 층을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트(0.42 g, 76%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 67 포스폰산 78의 디소듐 염: EtOH(20 mL)와EtOAc(4 mL) 에 들어있는 77 (0.18 g, 0.20 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H 2 분위기(balloon) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 HPLC로 정제하여 포스폰산 (0.11 g, 95%)을 얻어 H 2 O (4 mL)에 용해시키고 NaHCO 3 (32 mg, 0.38 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 밤새 동결 건조시켜 포스폰산의 디소듐 염(0.12 g, 99%, GS 277962)을 흰색 고체로 얻었다. 반응식 1 실시예 1 화합물 1은 본 발명의 실시예들로부터의 방법들로 제조한다. 실시예 2 화합물 2: EtOH/EtOAc (1000 mL/500 mL)에 들어있는 화합물 1(47.3 g)의 용액에 10% Pd-C (5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 19 시간 동안 수소화 반응을 시켰다.셀라이트 를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 농축하여 화합물 2 (42.1 g)을 얻었다. 실시예 3 화합물 3: CH 2 Cl 2 (833 mL)에 들어있는 화합물 2 (42.3 g, 81 mmol)의 용액에 N-페닐트리플로로메탄설폰이미드 (31.8 g, 89 mmol), 뒤이어 세슘 카보네이트 (28.9 g, 89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고, 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /EtOAc = 13/1)로 정제하여 화합물 3 (49.5 g)을 흰색 분말로 얻었다. 실시예 4 화합물 4: DMF(240 mL)에 들어있는 화합물 3 (25.2, 38.5 mmol)의 용액에 리튬 클로라이드 (11.45 g, 270 mmol), 뒤이어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (540 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 고진공 하에 3분 동안 교반시키고 질소를 다시 채워 넣었다. 상기용액에 트리부틸비닐틴 (11.25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 6 시간 동안 가열하고 25℃로 냉각시켰다. 반응에 물 을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 물 (6x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석시키고, 물 (0.693 mL, 38.5 mmol) 및 DBU (5.76 mL, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2.5/1)를 실시하였다. 화합물 4를 흰색 고체 (18.4 g)로 얻었다. 실시예 5 화합물 5: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (70 mL)에 들어있는 화합물 4(18.4g. 34.5 mmol)의 용액에 트리플로로아세트산(35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 중단시키고 에틸아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 포화 탄산나트륨 용액(1x), 물 (2x), 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 농축하여 고체를 얻었다. 0℃에서 아세토니트릴 (220 mL) 에 들어있는 상기 고체의 용액에 비스퓨란카보네이트 (10.09 g, 34.2mmol), 뒤이어 디-이소프로필에틸아민 (12,0 mL, 69.1 mmol) 및 DMAP (843 mg, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 12 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켜 물 (2X), 5% HCl(2x), 물 (2x), 1N 수산화나트륨 (2x), 물 (2x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여 화합물 5 (13.5 g)를 얻었다. 실시예 6 화합물 6: 에틸아세테이트(135 mL)에 들어있는 화합물 5 (13.5 g, 23 mmol)의 용액에 물 (135 mL), 뒤이어 2.5% 오스뮴테트라옥사이드/tert-부탄올(17 mL)을 첨가하였다. 소듐 퍼아이오데이트(11.5 g)를 2분 이상에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물 (3x) 과 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/2) 로 정제하여 화합물 6을 흰색 분말(12 g)로 얻었다: 반응식 2 반응식 3 반응식 4 실시예 8 화합물 8: 톨루엔(140 mL)에 들어있는 화합물 7 (15.8 g, 72.5 mmol)의 현탁액에 DMF (1.9 mL), 뒤이어 티오닐 클로라이드 (53 mL, 725 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하고 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 톨루엔 (2x), EtOAc, 및 CH 2 Cl 2 (2x)와 함께 공비시켜 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 에 들어있는 갈색 고체의 용액에 페놀 (27.2 g, 290 mmol), 뒤이어 피리딘 (35 mL, 435 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 온도를 올려 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 거무스름한 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산EtOAc = 4/1 내지1/1)로 정제하여 화합물 8(12.5 g) 을 얻었다. 실시예 9 화합물 9: THF(30 mL)에 들어있는 화합물 8 (2.21 g, 6 mmol)의 용액에 12 mL의1.0 N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 아세트산(343 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 수용액 상을 EtOAc (3x)로 세척한 다음 pH = 1이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 층을 모아서 물 (1x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 9를 고체(1.1 g)로 얻었다. 실시예 10 화합물 10: 톨루엔(2.5 mL)에 들어있는 화합물 9(380mg, 1.3 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1 mL, 13 mmol), 뒤이어 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매와 시약을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 톨루엔(2x) 및 CH 2 Cl 2 와 함께 공비시켜 흰색 고체를 얻었다. -20℃에서 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 에틸 락테이트 (294 μL, 2.6mmol), 뒤이어 피리딘 (420 μL, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 노란색 고체를 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(427 mg)을 얻었다. 실시예 11 화합물 11: EtOAc (20 mL)에 들어있는 화합물 10(480mg의 용액에) 10% Pd-C (80 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 11(460 mg)을 얻었다. 실시예 12 화합물 12는 본 발명의 실시예들에서의 방법들로 제조한다. 실시예 13 화합물 13: CH 2 Cl 2 (10 mL)에 들어있는 화합물 12(536mg, 1.0 mmol)의 용액에 트리플로로아세트산(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 액체를 CH 2 Cl 2 (3x) 및 EtOAc (3x)와 함께 공비시켜 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 아세토니트릴(6.5 mL)에 들어있는 상기 갈색 고체의 용액에 비스푸란카보네이트 (295 mg, 1.0 mmol), 뒤이어 디이소프로필에틸아민 (350 μL, 2.0 mmol) 과 DMAP (24 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (2x), 0.5 N HCl (2x), 물 (2x), 0.5 N NaOH 용액(2x), 물 (2x), 및 염수(1x)로 연속하여 세척하고 MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc =1/1)로 정제하여 화합물 13 (540 mg)을 얻었다. 실시예 14 화합물 14: DMF(3 mL)에 들어있는 화합물 13 (400 mg, 0.67 mmol)의 용액에 이미다졸(143 mg, 2.10 mmol), 뒤이어 트리에틸클로로실란 (224 μL, 1.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을EtOAc로 희석시키고 물 (5x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2/1)로 정제하여 흰색 고체 (427 mg)를 얻었다. 이소프로판올(18 mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 탄소 상에 20% 팔라듐(II) 하이드록사이드 (120mg)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 14(360 mg)를 얻었다. 실시예 15 화합물 15: CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 화합물 14 (101 mg, 0.18 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디안 (Dess-Martin periodiane)(136 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2/1)로 정제하여 화합물 15 (98 mg)를 얻었다. 실시예 16 화합물 16: EtOAc (0.5 mL)에 들어있는 화합물 15 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 화합물 11(150mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산(19 μL, 0.32 mmol) 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (10 mg, 0.16 mool)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 14시간 동안 교반시켰다.혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다.농축하여 오일을 얻었다. 아세토니트릴(2.5 mL)에 들어있는 상기 오일의 용액에 48% HF/CH 3 CN (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 (3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/3)로 정제하여 화합물 16(50 mg)을 얻었다 : 실시예 17 화합물 17: EtOAc(0.8 mL)에 들어있는 화합물 16(30mg, 0.04 mmol)의 용액에 37% 폼알데하이드(26 μL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산(20 μL, 0.4 mmol), 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (22 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고, 14시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/3)로 정제하여 화합물 17 (22 mg)을 얻었다 : 반응식 5 실시예 18 화합물 18: 화합물 18은 알드리치(Aldrich)로부터 구입하였다. 실시예 19 화합물 19: 화합물 18 (12.25g. 81.1 mmol)에 37% 폼알데하이드(6.1.5 mL, 82.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 벤젠으로 희석시키고 물 (2x)로 세척하였다. 감압 하에서 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 상기 오일에 20% HCl (16 mL)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 40% KOH 용액으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 층을 모아서 물 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 오일을 얻었다. 오일에 48% HBr (320 mL)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 100℃에서 감압하에 물을 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 물/디옥산(200 mL/200mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 탄산나트륨 (25.7 g, 243 mmol)을 천천히 첨가하고 뒤이어 디-tert-부틸 디카보네이트 (19.4 g, 89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 12 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 추출하였다(3x). 모아진 유기 상을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 4/1 내지 3/1)로 정제하여 화합물. 19(13.6 g)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 20 화합물 20: CH 2 Cl 2 (100 mL)에 들어있는 화합물 19 (2.49 g, 1.0 mmol)의 용액에 N-페닐트리플로로메탄설폰이미드 (3.93 g, 11 rn.mol), 뒤이어 세슘 카보네이트 (3.58g. 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(3x) 과 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 6/1)로 정제하여 흰색 고체(3.3g)를 얻었다. DMF(40 mL)에 들어있는 상기 고체(2.7 g, 7,1 mmol)의 용액에 리튬 클로라이드 (2.11 g, 49.7mmol), 뒤이어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (100 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 고진공 하에서 3분 동안 교반시키고 질소를 다시 채워 넣었다. 상기 용액에 트리부틸비닐틴(2,07 mL, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고 25℃로 냉각시켰다. 반응에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 물 (6x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여오일을 얻었다. 오일 CH 2 Cl 2 (5 mL)로 희석시키고 물 (128 μL, 7.1mmol) 과 DBU (1 mL, 7.1 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/ELOAc = 9/1)를 실시하였다. 화합물 20 을 흰색 고체(1.43 g)로 얻었다. 실시예 21 화합물 21: 에틸아세테이트 (16 mL)에 들어있는 화합물 20(1.36 g, 5.25 mmo1)의 용액에 물 (16 mL), 뒤이어 2.5%오스모늄 테트라옥사이드/tert-부탄올 (2.63 mL)을 첨가하였다. 소듐 퍼아이오데이트 (2.44 g)를 2분 이상에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 물 (3x) 과 염수 (1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 0℃에서 메탄올(100 mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서1시간 동안 교반시키고 포화 NH 4 Cl (40 mL)로 중단시켰다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을모아서 물 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2/1) 로 정제하여 화합물 21(1.0 g)을 얻었다: 실시예 22 화합물 22: CH 2 Cl 2 (2mL)에 들어있는 화합물 21(657 mg, 2.57 mmol)의 용액에 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 사브롬화탄소(1.276 g, 3.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기혼합물에 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는트리페닐포스핀 (673 mg, 2.57 mmol)의 용액을 30분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 9/1)로 정제하여 브로마이드 중간체 (549 mg)를 얻었다. 아세토니트릴(4.8 mL)에 들어있는 상기 브로마이드 (548mg, 1.69 mmol)의 용액에 디벤질 포스파이트 (0.48 ml, 2.19 mmol), 뒤이어 세슘 카보네이트 (828 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반시키고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 22 (863 mg)를 얻었다. 실시예 23 화합물 23: 에탄올 (80 mL)에 들어있는 화합물 22(840mg)의 용액에 탄소 상에10% 팔라듐(200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 감압하에서 농축하여 화합물 23 (504mg)을 얻었다. 실시예 24 화합물 24: 피리딘(10.5 mL)에 들어있는 화합물 23 (504 mg, 1.54 mmol)의 용액에 페놀 (1.45 g, 15,4 mmol), 뒤이어 DCC (1.28 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하고 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(5 ml)로 희석시키고 여과하여 EtOAc (2x5 mL) 로 세척하였다. 농축하여 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올 = 100/3)로 정제하여 디페닐포스포네이트 중간체(340 mg)를 얻었다. THF (1 mL)에 들어있는 상기화합물 (341 mg, 0.71 mmol)의 용액에 0.85 mL 의 1.0N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반시키고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)로 세척하고, pH = 1이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다(3x), 유기 층을 모아서 물 (1x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 24(270mg)를 고체로 얻었다. 실시예 25 화합물 25: DMF (2 mL)에 들어있는 화합물 24(230mg, 0.57 mmol)의 용액에 에틸 (s)-락테이트 (130 μL, 1.14 mmol), 뒤이어 디이소프로필에틸아민 (400 μL, 20 2.28 mmol) 및 벤조트리아졸- 1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플로로포스페이트(504 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 (5x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /이소프로판올 = 100/3)로 정제하여 화합물25 (220 mg)를 얻었다. 실시예 26 화합물 26: CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 화합물 25 (220 mg)의 용액에 트리플로로아세트산(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 화합물 26 (170 mg)을 얻었다. 실시예 27 화합물 27: EtOAc(2.6 mL)에 들어있는 화합물 15 (258 mg, 0.42 mmol)의 용액에 화합물 26 (170 mg, 0.42 mmol), 뒤이어 아세트산(75 μL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드(53 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/4 내지 100/6)로 정제하여 중간체 (440 mg)를 얻었다. 아세토니트릴(10 mL)에 들어있는 상기 화합물 (440 mg)의 용액에 48% HF/ CH 3 CN (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x)및 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5)로 정제하여 화합물 27 (120 mg)을 얻었다 : 반응식 6 실시예 28 화합물 28: 아세토니트릴(420 mL)에 들어있는 화합물 19 (7.5 g, 30 mmol)의 용액에 디벤질 트리플레이트(17.8 g, 42 mmol), 뒤이어 세슘 카보네이트 (29.4 g, 90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2/1 내지 1/1) 로 정제하여 화합물 28 (14.3 g)을 얻었다. 실시예 29 화합물 29: 에탄올(500 mL)에 들어있는 화합물 28 (14.3 g)의 용액에 탄소 상에 10% 팔라듐(1.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 교반하고 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 29 (9.1 g)을 얻었다. 실시예 30 화합물 30: CH 2 Cl 2 (60 mL)에 들어있는 화합물 29 (9.1 g)의 용액에 트리플로로아세트산 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 CH 2 Cl 2 (3x) 및 톨루엔과 함께 공비시키고, 고진공 하에 건조하여 흰색 고체를 얻었다. 흰색 고체를 2.0 N NaOH 용액을 (45 mL, 90 mmol)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 톨루엔 (7 mL)에 들어있는 벤질 클로로폼에이트(6.4 mL, 45 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 6 시간 동안 교반시켰다. pH =11이 될 때까지 상기 용액에 2.0 N 수산화나트륨을 첨가하였다. 수용액을 에틸 에테르 (3x)로 추출하고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서상기 수용액 상에 pH = 1이 될 때까지 진한 HCl을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다(3x). 유기 층을 모아서 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 화합물 30 (11.3 g)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 31 화합물 31: 톨루엔(150 mL)에 들어있는 화합물 30 (11.3 g, 30 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (13 mL, 180 mmol), 뒤이어 DMF (몇 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4.5시간 동안 가열하고 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 톨루엔(2x)과 함께 공비시켜 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (120 ml)에 들어있는 갈색 고체의 용액에 페놀 (11.28 g, 120 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 피리딘(14.6 mL, 180 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 온도를 올리고 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 거무스름한 오일을 얻어 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 31(9.8 g)을 얻었다. 실시예 32 화합물 32: THF(26 mL)에 들어있는화합물 31(9.8 g, 18.5 mmol)의 용액에 20.3 mL의1.0 N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)로 세척하였다. 수용액 상을 0℃로 냉각시키고 pH = 1이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 층을 모아서 물 (1x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 고체(8.2 g)를 얻었다. 톨루엔(50 mL)에 들어있는 상기 고체 (4.5 g, 10 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (4.4 mL, 60 mmol), 뒤이어 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하고 용매와 시약을 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 톨루엔과 함께 공비시켜 (2x) 흰색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (40 mL)에 들어있는 상기 고체 의 용액에 에틸 (s)-락테이트 (2.3 mL, 20 mmol), 뒤이어 피리딘(3.2 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 1N HCI, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2/1 내지1/1)로 정제하여 화합물 32(4.1 g)를 얻었다. 실시예 33 화합물 33: EtOAc/EtOH (30 mL/30 mL)에 들어있는 화합물 32 (3.8 g, 6.9 mmol)의 용액에 탄소상에 10% 팔라듐 (380 mg), 뒤이어 아세트산(400 μL, 6.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 수소화 반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 33 (3.5 g)을 얻었다. 실시예 34 화합물 34: EtOAc(17 mL)에 들어있는 화합물 15 (1.70 g, 2.76 mmol)의 용액에 화합물 33 (3.50 g, 6.9mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5분 간교반시키고 0℃로 냉각시키고, 소듐 사이아노보로하이드라이드 (347 mg, 5.52 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/6)로 정제하여 중간체 (3.4 g)를 얻었다. 아세토니트릴(100 mL)에 들어있는 상기 화합물 (3.4 g)의 용액에 48% HF/ CH 3 CN(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반시키고, 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하였다. 진류물을 EtOAc로 희석시키고 포화 탄산나트륨, 물 (3x), 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5) 로 정제하여 화합물 34 (920 mg)를 얻었다 : 실시예 35 화합물 35: CH 3 CN/DMSO (1 mL/0.5 mL)에 들어있는 화합물 34 (40 mg)의 용액에 1.0 M PBS완충제(5 mL), 뒤이어 에스테라아제 (200 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 35 (11mg)를 얻었다. 반응식 7 실시예 36 화합물 36: 화합물 36은 알드리치로부터 구입하였다. 실시예 37 화합물 37: 클로로폼(50 mL)에 들어있는 화합물 36 (5.0 g, 40 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (12 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 노란색 고체를 얻었다. 톨루엔(250 mL)에 들어있는 상기 고체 (5.2 g, 37 mmol)의 현탁액에 트리에틸포스파이트 (19 mL, 370 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 4 시간 동안 가열하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 1.0 N NaOH로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리하여 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 9/1)로 정제하여 화합물 37 (4.8 g)을 얻었다. 실시예 38 화합물 38: -40℃에서 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 화합물 14(100mg, 0.16 mmol)과 화합물 37(232mg, 0.74 mmol)의 용액에 트리플릭 안하이드라이드 (40 μL, 0.24 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25℃까지 천천히 높이고 12 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 EtOH/EtOAc (2 mL/0.4 mL)로 희석시켰다. 0℃에서 상기 용액에 소듐 보로하이드라이드 (91 mg)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5 내지 100/10)로 정제하여 중간체 (33 mg)를 얻었다. 아세토니트릴(2.5 mL)에 들어있는 상기 중간체의 용액에 48% HF/CH 3 CN (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기용액을 0.5 N 수산화나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 역상 HPLC로 정제하여 화합물 38 (12 mg)을 얻었다 : 반응식 8 실시예 39 화합물 39 를 이전 실시예들의 방법에 의해 제조하였다. 실시예 40 화합물 40: 톨루엔(60 mL)에 들어있는 화합물 39 (4.25 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (7.2 mL, 99 mmol), 뒤이어 DMF (몇 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고 감압 하에서 증발시켰다. 혼합물을 톨루엔과 함께 공비시켜 (2x) 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (60 ml)에 들어있는 갈색 고체의 용액에 2,6-디메틸페놀 (8.1 g, 66 mmol)을 첨가하고, 뒤이어피리딘 (8mL, 99 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃로 올리고 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 (3x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3/1 to 1/1)로 정제하여 화합물 40 (1.38 g)을 얻었다. 실시예 41 화합물 41: THF(6 mL)에 들어있는 화합물 40(1.38 g, 1,96 mmol)의 용액에 3.55mL의 1.0 N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하고 THF를 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)로 세척하였다. 수용액 상을 0℃로 냉각시키고, pH = 1이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 층을 모아서 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 감압 하에 농축하여 화합물 41(860 mg)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 42 화합물 42: 톨루엔(15 mL)에 들어있는 화합물 41(1.00 g, 2.75 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.20 mL, 1.6.5 mmol), 뒤이어 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매 와 시약을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 톨루엔과 함께 공비시켜(2x) 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (11 mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 에틸 (s)-락테이트 (1.25, 11mmol), 뒤이어 피리딘 (1.33 mL, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25℃까지 높이고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 1 N HCl, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1.5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 42(470 mg)를 얻었다. 실시예 43 화합물 43: EtOH(10 mL)에 들어있는 화합물 42 (470 mg)의 용액에 탄소 상의 10%팔라듐 (90 mg), 뒤이어 아세트산(150 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 수소화 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 43 (400 mg)을 얻었다. 실시예 44 화합물 44: 1,2-디클로로에탄(4mL)에 들어있는 화합물 6 (551 mg, 0.93 mmol)의 용액에 화합물 43 (400 mg, 1.0 mmol), 뒤이어 MgSO 4 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 아세트산(148 μL) 과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (117 mg, 1.86 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을, 물(3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc/EtOH = 9/1)로 정제하여 화합물 44를 얻었다. 화합물 44를 CH 2 Cl 2 (25 mL)에 용해시키고 트리플로로아세트산(100 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 44를 TFA 염(560mg)으로 얻었다. 반응식 9 실시예 45 화합물 45: 톨루엔(13 mL)에 들어있는 화합물 41(863 mg, 2.4 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.OmL, 14.3 mmol), 뒤이어 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매와 시약을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 톨루엔과 함께 공비시켜 (2x) 갈색 고체를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (1.0 mL)에 들어있는 상기 고체의 용액에 프로필(s)-락테이트 (1.2mL, 9.6 mmol), 뒤이어 트리에틸아민(2.0 mL, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 25℃까지 높이고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수 로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1.5/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 45 (800 mg)을 얻었다. 실시예 46 화합물 46: EtOH(17 mL)에 들어있는화합물 45 (785 mg) 의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(150 mg), 뒤이어 아세트산(250 μL)를 첨가하였다.. 혼합물을 16 시간동안 수소화 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분간 교반시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에서 농축하여 화합물 46 (700 mg)을 얻었다. 실시예 47 화합물 47: 1,2-디클로로에탄(4mL)에 들어있는 화합물 6 (550 mg, 0.93 mmol)의 용액에 화합물 43 (404 mg, 1.0 mmol), 뒤이어 MgSO 4 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 아세트산(148 μL)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (117 mg, 1.86 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을, 물 (3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc/EtOH= 9/1)로 정제하여 화합물 47을 얻었다. 화합물 47을 CH 2 Cl 2 (25 mL)에 용해시키고 트리플로로아세트산(100 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 47을 TFA 염(650mg)으로 얻었다. 반응식 10 실시예 48 화합물 48 은 이전 실시예의 방법들로 제조하였다. 실시예 49 화합물 49: 피리딘(0.75 mL)에 들어있는 화합물 48 (100mg, 0.13 mmol)의 용액에 L-알라닌 메틸 에스테르하이드로클로라이드 (73 mg, 0.52 mmol), 뒤이어 DCC (161mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다.. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0.2 N HCl, 물, 5% 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5)로 정제하여 화합물 49 (46 mg)를 얻었다 : 실시예 50 화합물 50: 피리딘(0.75 mL)에 들어있는 화합물 48 (100mg, 0.13 mmol)의 용액에 메틸 (s)-락테이트(41 mg, 0.39 mmol), 뒤이어 DCC (81 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다.. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 감압 하에서 피리딘을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 여과하여 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5)로 정제하여 화합물 50 (83 mg)을 얻었다 : 반응식 11 실시예 51 화합물 51: DMF(40 mL)에 들어있는 벤질 (s)-락테이트 (4.0 g, 20 mmol)의 용액에 이미다졸(2.7 g, 20 mmol), 뒤이어 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (3.3 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 1.0 N HCl 용액(2x), 물 (2x), 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 락테이트 중간체 (6.0 g)를 얻었다. EtOAc(200 mL)에 들어있는 상기 중간체의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (700 mg)을 첨가하였다.. 혼합물을 2시간 동안 수소화 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분 간 교반시키고 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 농축하여 화합물 51(3.8 g)을 얻었다. 실시예 52 화합물 52: CH 2 Cl 2 (20 mL)에 들어있는 화합물 51(1.55 g, 7.6 mmol)의 용액에 4-벤질옥시카보닐피페리딘에탄올 (2.00 g, 7.6 mmol)을 첨가하고 뒤이어 벤조트리아졸-1 -일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (4.74 g, 9.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.58 mL, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고 디클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 10/1)로 정제하여 화합물 52 (1.50 g)를 얻었다. 실시예 53 화합물 53: CH 3 CN에 들어있는 화합물 52 (1.50 g)의 용액에 58% HF/ CH 3 CN (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/1)로 정제하여 화합물 53 (1.00 g)을 얻었다. 실시예 54 화합물 54: 피리딘(6.0 mL)에 들어있는 화합물 48 (769 mg, 1.0 mmol)의 용액에 화합물 53 (1.0 g, 3.0 mmol), 뒤이어 DCC (618 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고, 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석시키고 여과하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피 (CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/4)로 정제하여 화합물 54 (630 mg)를 얻었다. 실시예 55 화합물 55: EtOAc(30 mL)에 들어있는 화합물 54 (630 mg, 0.58 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (63 mg), 뒤이어 아세트산(80 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 수소화 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트와 함께 5분 간 교반하고 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 농축하여 중간체를 얻었다. EtOAc (10 m)에 들어있는 상기 중간체의 용액에 37% 폼알데하이드(88 μL, 1.18 mmol), 뒤이어 아세트산(101 μL, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐사이아노보로하이드라이드(74 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 80분간 교반하고 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하였다. 농축하여 화합물 55을 흰색 고체로 (530 mg) 얻었다 : 반응식 12 실시예 56 화합물 56은 이전 실시들의 방법들로 제조하였다. 실시예 57 화합물 57: 피리딘(0.6 mL)에 들어있는화합물 56 (100mg, 0.12 mmol)의 용액에 N-하이드록시모포린(50 mg, 0.48 mmol), 뒤이어 DCC (99 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반시키고, 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 여과하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5)로 정제하여 화합물 57 (53 mg)을 얻었다 : 실시예 58 화합물 58: 피리딘(0.6 mL)에 들어있는 화합물 56(100mg, 0.12 mmol)의 용액에 N,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (47 mg, 0,48 mmol), 뒤이어 DCC (99mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반시키고, 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 여과하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /iPrOH = 100/5)로 정제하여 화합물 58 (35 mg)을 얻었다. 반응식 13 아미노메틸포스폰산 59를 벤질 카바메이트로 보호시킨다. 포스폰산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 디클로리데이트를 생성시키고 이것을 페놀 또는 2,6-디메틸페놀과 반응시켜 화합물 60을 얻는다. 화합물 60 을 수산화나트륨으로 가수분해하고, 뒤이어 산성화시켜 일가산 61을 얻는다. 일가산 61을 티오닐 클로라이드로 처리하여 모노클로리데이트를 생성시키고 이것을 다른 알킬 (s)-락테이트들과 반응시켜 화합물 62를 얻는다. 화합물 62를 아세트산의 존재 하에 1O%Pd-C로 수소화 반응시켜 화합물 63을 얻는다. 화합물 63을 MgSO 4 의 존재 하에 알데하이드6 와반응시켜 이민을 생성시키고 이것을 소듐 사이아노보로하이드라이드로 환원시켜 화합물 64를 얻는다. 반응식 14 화합물 65 는 알킬화반응에 의해 2-하이드록시-5-브로모피리딘으로부터 제조한다. J. Med. Chem. 1992, 35, 3525. 화합물 65를 n-부틸리튬으로 처리하켜 아릴 리튬을 생성시키고, 이것을 알데하이드15와 반응시켜 화합물 66을 얻는다. J. Med. Chem . 1994, 37, 3492. 화합물 66 을 아세트산의 존재 하에 1O%Pd-C로 수소화 반응시켜 화합물 67을 얻는다. J. Med. Chem. 2000, 43, 721. 화합물 68은 미쯔노부 반응 조건 하에서 대응하는 알콜과 화합물 67로부터 제조한다. Bioorg. Med.Chem. Lett .1999, 9, 2747. 반응식 1 실시예 1 메틸 2-(S)-(디메틸에톡시카보닐아미노)-3-(4-피리딜)프로파노에이트 (2): 메탄올(300 mL)에 들어있는 N-tert-부톡시카보닐-4-피리딜알라닌(1, 9.854 g, 37 mmol, Peptech), 4-디메틸아미노피리딘 (4.52 g, 37 mmol, 알드리치) 및 디사이클로헥실카보디이미드 (15.30 g, 74.2 mmol, 알드리치)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과법하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 더 많은 디사이클로헥실우레아를 EtOAc에서 농축된 잔류물을 반복적으로 트리터레이션(trituration)하여 제거한 다음 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 에스테르 2 (9.088 g, 88%)를 얻었다 : 실시예 2 1-클로로-3-(S)-(디메틸에톡시카보닐아미노)4-(4~피리딜)-2-(S)-부탄올 (3): THF(135 mL)에 들어있는 디이소프로필아민(37.3 mL, 266 mmol, 알드리치)용액을 헥산에 들어있는 n-부틸리튬 (102 mL 의2.3 M 용액 과 18 mL 의 1.4 M 용액 260 mmol, 알드리치)의 용액을 첨가하면서 -78℃에서 교반하였다. 10분 후, 얼음 수조를 제거하고 용액을 대기온도에서 10분간 교반하였다. 용액을 -78℃로 다시 냉각시키고 THF(50 mL)에 들어있는 클로로아세트산(12.255 g, 130 mmol, 알드리치)의 용액을 20분 이상에 걸쳐 첨가하면서 교반하였다. 용액을 15분 동안 교반시킨 후 , 이 2가음이온(dianion) 용액을 0℃에서 15 분 이상에 걸쳐 THF(100 mL)에 들어있는 메틸 에스테르 2(9.087 g, 32.4 mmol)의 교반된 용액에 옮겨주었다. 생성된 노란색 슬러리를 0℃에서 10분 간 교반시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF(29 mL)에 들어있는아세트산(29 mL, 507 mmol, 알드리치)의 용액을 신속히 슬러리에 첨가하고 생성된 슬러리를 -78℃에서 30분, 0℃에서 25 분, 그리고 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 포화 NaHCO 3 용액(750 mL)과 EtOAc (500 mL)에 용해시켰다. 분리한 수용액 층을 EtOAc로 추출하고(300 mL x 2) 유기 층을 모아서 물 (750 mL x 2) 및 포화 NaCl 용액(250 mL)으로 세척하였다. 생성된 용액을 건조하고 (MgSO 4 ) 감압 하에서 증발시켰다. THF (170 mL)와 물 (19 mL)에 들어있는 잔류물의 용액을 0℃에서 NaBH 4 (3.375 g, 89.2 mmol, 알드리치)를 첨가하면서 교반시켰다. 30분 후, 용액을 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 수용성 NaHSO 4 로 산성화시킨 다음 포화 수용성 NaHCO 3 용액을 첨가하여 중성화시켰다. 분리한 수용액 층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 유기 층을 모아서 물 (500 mL)과 포화 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하였다. 용액을 건조하고 (MgSO 4 ) , 감압 하에서증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피하여 클로로히이드린 3 과 4 (4.587 g, 47%)를 두개의 부분입체이성질체 (3-4:1)혼합물로 얻었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc-헥산으로 2회 재결정하여 원하는 부분이성질체 3 (2.444 g, 25%)을 노란색 결정으로 순수하게 얻었다 : 실시예 3 에폭사이드 5: 에탄올(39 mL)에 들어있는 클로로하이드린 3(1.171 g, 3.89 mmol)의 용액을 에탄올(6.6 mL)에 들어있는 0.71 M KOH를 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(60 mL)와 물 (60 mL)에 용해시켰다. 분리한 수용액 층을 EtOAc(60 mL)로 추출하고 유기 층을 모아 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켜 에폭사이드 (1.058 g, 정량적)를 얻었다 : 실시예 4 하이드록시-아민 6: 58 mL 의 i-PrOH에 들어있는 상기에서 얻은 에폭사이드 5 와 i-BuNH 2 (3.9 mL, 39.2 mmol, 알드리치)의 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하고 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시켜 용액을 농축시키는 것을 2회 반복함으로써 잔류 i-PrOH를 제거하였다: 실시예 5 설포아마이드 7: CH 2 Cl 2 (24 mL )에 들어있는 미정제 6 과 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (890 mg, 4.31 mmol, 알드리치)의 용액을 0℃에서 2시간 그리고 실온에서 13 시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화 NaHCO 3 용액으로 세척하고 수용성 세척수를 CH 2 Cl 2 (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 건조하고 (MgSO 4 ) 감압 하에서 농축시킨 후 , 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 설포아마이드 7(1.484 g, 75%)을 얻었다: 실시예 6 비스퓨란카바메이트 9: CH 2 Cl 2 (18 mL)에 들어있는 설포아마이드 7 (1.484 g, 2.92 mmol) 과 트리플로로아세트산(6.8 mL, 88.3 mmol, 알드리치)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL)과 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, 건조시까지 2회 증발 시켜 미정제 아민을 TFA 염으로 얻었다. 아세토니트릴에 들어있는 상기 미정제 아민, 디메틸아미노피리딘 (72 mg, 0.59 mmol, 알드리치), 디이소프로필에틸아민 (2.55 mL, 14.6 mmol, 알드리치)의 용액을 비스푸란카보네이트 8 (907 mg, 3.07 mmol, Azar로부터 입수)을 조금씩 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 용액을 0℃에서1시간 그리고 실온에서 19시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (60 mL) 에 용해시키고 포화 NaHCO 3 용액(60 mL)으로 세척하였다. 수용성 세척수를EtOAc(60 mL)로 추출한 후 , 유기 층을 모아서 포화 NaHCO 3 (60 mL)와 포화 NaCl 용액 (60 mL)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 카바메이트 9 (1.452 g, 88%)를 얻었다: 반응식 2 실시예 7 테트라하이드로피리딘-디에틸 포스포네이트 11: 아세톤-d 6 (0.75 mL)에 들어있는 피리딘 9 (10.4 mg, 0.018mmol)와 트리플레이트 10 (8.1 mg, 0.027 mmol)의 용액을 실온에서 9시간 동안 저장하고 용액을 감압 하에서 농축시켰다 : 31 P NMR(아세톤-d 3 ) δ14.7; MS (ESI) 714 (M+). 농축한 미정제 피리디니움 염을 에탄올 (2 mL)에 용해시키고 NaBH 4 (~ 10 mg, 알드리치)를 4시간 이상에 걸쳐 이따금첨가하면서 실온에서 교반하였다. 혼합물에 에탄올(3 mL)에 들어있는 아세트산(0.6 mL, 알드리치)의 용액을 혼합물의 pH가 3~4가 될 때까지 첨가하였다. 반응 이 완결될 때까지 NaBH 4 와 아세트산을 더 첨가하였다. 혼합물을 조심스럽게 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 포화 NaHCO 3 용액(10 mL)에 용해시켰다. 생성물을 EtOAc (10 mL x 3)를 사용해 추출하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 11 (8.5 mg, 64%)을 얻었다: 반응식 3 실시예 8 테트라하이드로피리딘-디벤질 포스포네이트 13: 화합물 13을 피리딘9 (10.0 mg, 0.018 mmol)와 트리플레이트 12 (9.4 mg, 0.022 mmol)를 사용하여 화합물 11에 대해 기술한 공정과 동일한 공정으로 얻었다. 생성물을 13을 제조용 TLC로 정제하여 디벤질 포스포네이트 13 (8.8 mg, 59%)을 얻었다: 실시예 9 포스폰산 14: EtOAc(2 mL)와 EtOH (0.5 mL)에 들어있는 디벤질 포스포네이트 13(8.8mg, 0.011 mmol)과 10% Pd/C의 혼합물을 H 2 분위기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 농축 건조하여 생성물을 14 (6.7 mg, 정량적)를 얻었다: 반응식 4 실시예 10 디페닐 벤질옥시메틸포스포네이트 15: 아세토니트릴(400 mL)에 들어있는 디페닐포스파이트 (46.8 g, 200 mmol, 알드리치)의 용액에(대기온도) 탄산칼륨 (55.2 g, 400 mmol)을 첨가하고 뒤이어 벤질 클로로메틸 에테르 (42mL, 300 mmol, 약 60%, 플루카)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 물, 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하여 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 벤질에테르 (6.8 g, 9.6%)를 무색 액체로 얻었다. 실시예 11 일가산 16: 실온에서 THF (100 mL)에 들어있는 디페닐 벤질옥시메틸 포스포네이트 15 (6.8 g, 19.1 mmol)의 용액에 물(21 mL, 21 mmol)에 들어있는 1N NaOH를 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 증발시키고 물 (100 mL) 를 첨가하였다. 수성 용액을 0℃로 냉각시켜, 3N HCl로 pH 7까지 중성화시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성 용액을 다시 0℃로 냉각시켜 3N HCl로 pH 1까지 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시켜 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na 2 SO 4 ), 여과하고 증발시킨 다음 톨루엔과 함께 공비시켜 일가산 (4.0 g, 75%)을 무색 액체로 얻었다. 실시예 12 에틸 락테이트 포스포네이트 18: 질소 분위기 하에서 무수 아세토니트릴(50 mL)에 들어있는 일가산 16(2.18 g, 7. 86 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (5.7 mL, 78mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 70℃ 유조에서 3시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (5OmL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켜 질소 분위기 하에서 교반하시켰다. 교반 중인 용액에 에틸 (S)-(-)-락테이트 (2.66 mL, 23.5 mmol)와 트리에틸아민 (4.28 mL, 31.4 mmol)을 첨가하였다. 용액의 온도를 실온으로 높이고 1시간 동안 교반시켰다.용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수, 시트르산 그리고 다시 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 셀라이트를 통해 여과하여, 감압 하에서 농축시키고 헥산에 들어있는 30% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피였다 2개의 부분입체이성질체가 함께 얻어졌다. 실시예 13 유리 알콜을 가진 에틸 락테이트 포스포네이트 19: 에틸 락테이트 포스포네이트 18을 EtOH (50mL)에 용해시키고 질소 분위기 하에서 10% Pd-C (약 20 wt %)를 첨가하였다. 질소 분위기를 수소(latm)로 교체하고 현탁액을 2시간 동안 교반시켰다. 10% Pd-C(20 wt %)를 다시 첨가하고 현택액을 5시간 더 교반시켰다. 셀라이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 1.61 g (일가산 16으로부터 71%) 의 알콜을 무색 액체로 얻었다. 실시예 14 트리플레이트 20: 질소 분위기 하에서 -40℃로 냉각된 무수 디클로로메탄(45 mL)에 들어있는 유리 알콜을 가진 에틸 락테이트 포스포네이트 19(800 mg, 2.79 15 mmol)의 용액에 트리플릭 안하이드라이드(0.516 mL, 3.07 mmol)와 2-6 루티딘 (0.390 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반시킨 다음 -20℃로온도를 높이고 1시간 더 교반하였다. 0.1 당량의 트리플릭 안하이드라이드와 2-6 루티딘을 첨가하고 다시 90분 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 디클로로메탄으로 희석시키고, 얼음으로 냉각시킨 물, 염수로 세척하고 유기 층을 건조하고 (MgSO 4 ) 여과하였다. 여과액을 농축시키고 실리카겔 상에서 헥산에 들어있는 30% EtOAc 용리액을 사용하여 크로마토그래피하여 602 mg (51%)의 트리플레이트 부분입체이성질체를 약간 분홍색인 투명 액체로 얻었다. 실시예 15 테트라하이드로피리딘-전구약물체 21: 아세톤-d 6 (0.67 mL, 알드리치)에 들어있는 피리딘 9 (11.1 mg, 0.020 mmol)와 트리플레이트 20 (11.4 mg, 0.027 mmol)의 용액을 실온에서 7 시간 동안 저장하고 용액을 감압 하에서 농축시켰다 : 31 P NMR (아세톤-d 6 ) δ11.7, 10.9; MS (ESI) 838 (M+H). 농축한 미정제 피리디니움 염을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고 에탄올에 들어있는(3 mL) 아세트산(0.6 mL, 알드리치)의 용액 2~3 방울을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 NaBH 4 (7~8 mg, 알드리치)를 첨가하면서 교반하였다. 아세트산용액을 더 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 3~4로 조절하였다. NaBH 4 와 아세트산용액의 첨가를 반응이 완결될 때까지 반복하였다. 혼합물을 조심스럽게 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 C18 역상 칼럼 물질 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 뒤이어 C18역상 플레이트를 사용한 제조용 TLC 로 정제하여 전구약물체 21(13.6 mg, 70%)을 2개 부분입체이성질체의 2:3 혼합물로 얻었다: 실시예 16 대사체 22: DMSO (0.1 mL)와 아세토니트릴 (0.2 mL)에 들어있는 전구약물체 21 (10.3 mg, 0.011 mmol)의 용액에 0.1 M PBS 완충제(3 mL)를 첨가하여 완전히 혼합된 현탁액을 얻었다. 현탁액에 돼지 간(porcine liver) 에스테라아제 현탁액(0.05 mL, EC3.1.1.1, Sigma)을 첨가하였다. 현탁액을 37℃에서 1.5시간 동안 저장한 후, 혼합물을 원심분리하고 탈리액(supernatant)을 취했다. 생성물을 HPLC로 정제하고 모아진 부분을 동결견조하여 생성물 22를 트리플로로아세트산 염 (7.9 mg, 86%)으로 얻었다: 반응식 5 실시예 17 트리플레이트 24: 트리플레이트 24는 디메틸하이드록시에틸포스포네이트 23 (알드리치)을 유리 알콜을 가진 알콜에틸 락테이트 포스포네이트 19로 교체하는 것을 제외하고는 트리플레이트 20과 비슷한 방법으로 제조하였다. 실시예 18 테트라하이드로피리딘 25: 테트라하이드로피리딘 25는 트리플레이트 24를 트리플레이트 29로 교체하는 것을 제외하고는 테트라하이드로피리딘 30과 비슷한 방법으로 제조하였다. 반응식 6 실시예 19 이중결합을 갖는 디벤질 포스포네이트 27: 아세토니트릴(25 mL)에 들어있는 알릴 브로마이드 (4.15 g, 34 mmol, 알드리치)와 디벤질포스파이트 (6 g, 23 mmol, 알드리치)의 교반 중인 용액에 탄산칼륨 (6.3 g, 46 mmol, 분말 325 메쉬 알드리치)을 첨가하여 현탁액을 만들고, 이 현탁액을 65℃까지 가열하여 72 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시켜 여과하고 여과액을 물 그 다음 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 농축시켜 직접 다음 단계에 사용하였다. 실시예 20 디벤질하이드록시에틸포스포네이트 28: 이중결합을 갖는 디벤질 포스포네이트 27을 메탄올(50mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켜 교반하고, 용액이 옅은 파란색이 될 때까지 용액속으로 오존을 3시간 동안 버블링시켜 오존과 반응하도록 했다. 오존의 흐름을 멈추고 용액의 색깔이 무색이 될 때까지 산소를 15분 동안 버블링하였다. 소듐 보로하이드라이드 (5 g, 과량)를 조금씩 천천히 첨가하였다. 기체의 방출이 가라앉은 후 용액의 온도를 실온으로 올려 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 아세트산과 물로 산성화시키고 분배시켰다. 에틸아세테이트 층을 물 그 다음 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO 4 ), 여과하고, 농축시켜 헥산에 있는 50% 에틸아세테이트부터 100% 에틸아세테이트까지의 용리액의 그래디언트를 가지고 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.76 g의 원하는 생성물을 얻었다. 실시예 21 디벤질 포스포네이트 30: -45℃에서 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 알콜 28(53.3 mg, 0.174 mmol)과 2,6-루티딘(0.025mL, 0.215 mmol, 알드리치) 의 용액을 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (0.029 mL, 0.1.72 mmol, 알드리치)를 첨가하면서 교반하였다. 용액을 -43℃에서 1시간 동안 교반시키고 감압 하에서 증발시켜 미정제트리플레이트 29를 얻었다. 아세톤-d 6 (1.5 mL, 알드리치)에 들어있는 미정제 트리플레이트 29, 2,6-루티딘(0.025 mL, 0.215 mmol, 알드리치) 및 피리딘 9의 용액을 실온에서 2시간 동안 저장하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 피리디니움 생성물을 얻었다: 31 P NMR (아세톤-d5) δ 25.8; MS (ESI) 852 (M+). 에탄올 (2 mL)에 들어있는 미정제 피리디니움 염에 에탄올에 들어있는(2 mL) 아세트산(0.4 mL, 알드리치)의 용액 7~8 방울을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 NaBH 4 (7~8 mg, 알드리치)를 첨가하면서 교반하였다. 아세트산 용액을 더 첨가하여 용액의 pH를 3~4로 유지시켰다. 환원반응이 완결될 때까지 NaBH 4 와 아세트산용액을 더 첨가하였다. 4시간 후 혼합물을 농축시키고 잔류물을 포화 NaHCO 3 (10 mL)에 용해시키켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 (1.0 mL x 3), 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 뒤이어 HPLC 로 정제하는 것을 반복하여 정제하였다. 모아진 부분을 동결건조하여 생성물 30 (13.5 mg, 26%)을 트리플로로아세트산 염으로 얻었다. 실시예 22 포스폰산 31: EtOAc(2 mL)와 에탄올 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질 포스포네이트 30 (9.0 mg, 0.009 mmo1)와 10% Pd/C (5.2 mg, 알드리치)의 혼합물을 실온에서 H 2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액에 트리프로로아세트산(알드리치)을 한 방울 첨가하였다. 여과액을 농축하여 건조시켜 생성물 31 (6.3 mg, 86%)을 얻었다 : 반응식 7 실시예 23 벤질에테르 32: 0℃에 질소 분위기 하에서 CH 2 Cl 2 (100 mL)에 들어있는 디메틸 하이드록시에틸포스포네이트 (5.0 g, 32.5 mmol, Across)와 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (97.24 mL, 39.0 mmol, 알드리치)의 용액을 트리플로로메탄설폰산 (0.40 mL)로 처리하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 교반을 계속하면서 반응 온도를 실온으로 올렸다. 반응을 15시간 동안 계속시킨 다음 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시키고 헥산에 있는 60% 에틸아세테이트부터 100% 에틸아세테이트까지의 용리액의 그래디언트를 가지고 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4.5 g, (57%)의 벤질 에테르를 무색액체로 얻었다. 31 P NMR (CDCl 3 ) δ31.5. 실시예 24 이가산 33: 벤질에테르 32 (4.5 g, 18.4 mmol)의 용액을 무수 아세토니트릴 (l00mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켜 TMS 브로마이드 (9.73 mL, 74mmol)로 처리하엿다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 높이고 15 시간의 교반 후 MeOH/물로 반복적으로 농축시켜 이가산을 얻어 다음 단계에 직접 사용하였다. 31 P NMR (CDCl 3 ) δ31.9. 실시예 25 디페닐포스포네이트 34: 이가산 33 (6.0 g, 27 mmol)을 톨루엔에 용해시키고 감압 하에서 3회 농축시키고 무수 아세토니트릴에 용해시켜, 질소 분위기 하에서교반하고, 티오닐 클로라이드 (20 ml, 270 mmol)를 천천히 첨가하여 처리하였다. 용액을 70℃로 2시간 가열하한 다음 실온으로 냉각시켜 농축하고 무수 디클로로메탄에 용해시켜, -78℃로 냉각시킨 다음 페놀 (15 g, 1.62 mmol)과 트리에틸아민 (37 mL, 270 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 온도를 실온으로 높이고 15 시간 동안 교반한 다음 얼음으로 냉각시킨 디클로로메탄으로 희석시키고, 얼음으로 냉각시킨 1 N NaOH 로 세척하고, 얼음으로 냉각시킨 물로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 직접 다음 단계에 사용하였다. 실시예 26 일가산35: 일가산 35 은 디페닐포스포네이트 34를 벤질에테르 15로 교체하는 것을 제외하고는 일가산 16을 제조하기위해 사용한 조건과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다. 실시예 27 에틸 락테이트 포스포네이트 36: 에틸 락테이트 포스포네이트 36 은 일가산 35를 일가산 16으로 교체하는 것을 제외하고는 에틸 락테이트 포스포네이트 18 과 유사하게 제조하였다. 31P NMR (CDCI3) 27.0, 25.6. 실시예 28 유리 알콜을 가진 에틸 락테이트 포스포네이트 37: 유리 알콜을 가진 에틸 락테이트 포스포네이트 37은 에틸 락테이트 포스포네이트 36 을 에틸 락테이트 포스포네이트 18로 교체하는 것을 제외하고는 유리 알콜을 가진 에틸 락테이트 포스포네이트 19 와 유사하게 제조하였다. 31 P NMR(CDCl 3 ) δ 28.9, 26.8. 실시예 29 트리플레이트 38: -45℃에서 CH 2 Cl 2 (5 mL)에 들어있는 알콜 37 (663 mg, 2.19 mmol)과 2,6-루티딘(0.385 mL, 3.31 mmol, 알드리치)의 용액을 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드(0.48 mL, 2.85 mmol, 알드리치)를 첨가하면서 교반하였다. 용액을 -45℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 얼음 냉각시킨 물 (50 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 2). 추출물을 모아서 얼음 냉각시킨 물 (50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켜 2개 부분입체이성질체의 미정제 혼합물(910 mg, 96%, 1:3 비율)을 얻었다. 실시예 30 전구약물체 39: 아세톤(5 mL)에 들어있는 미정제 트리플레이트 38(499 mg, 1.15 mmol)와 피리딘 9 (494 mg, 0.877 mmol)의 용액을 실온에서16.5 시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 피리디니움 염을 얻었다. 에탄올(1.0 mL)에 들어있는 미정제 피리디니움 염의 용액에 에탄올(5 mL)에 들어있는 아세트산(1 mL)의 용액 5방울을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 NaBH 4 (~10 mg, 알드리치)를 첨가하면서 교반하였다. 아세트산용액을 첨가하여 용액의 pH를 3-4 로 유지시켰다. 환원반응이 완결될 때까지 NaBH 4 와 아세트산을 더 첨가하였다. 5.5시간 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 남은 잔류물을 얼음 냉각시킨 포화 NaHCO 3 (50 mL)에 용해시켰다. 생성물을 얼음 냉각시킨 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고 추출물을 모아서 50% 포화 NaHCO 3 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 뒤이어 C 18 역상 칼럼 물질 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 모아진 부분을 동결건조하여 생성물 39 혼합물(376 mg, 50%, ~2.5:1 비율)을 트리플로로아세트산 염으로 얻었다: 실시예 31 대사체 40: DMSO (0.35 mL)와 아세토니트릴 (0.70 mL)에 들어있는 전구약물체 39(35.4 mg, 0.037 mmol)의 용액에 완전히 혼합된 0.1 M PBS 완충제(10.5 mL)를 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액에 돼지 간 에스테라아제 현탁액 (0.175 mL,EC3.1.1.1, Sigma)을 첨가하였다. 현탁액을 37℃에서 6.5시간 동안 저장한 후, 혼합물을 0.45um 막 필터로 여과하여 여과액을 HPLC로 정제하엿다. 모아진 부분을 동결견조하여 생성물 40을 트리플로로아세트산 염 (28.8 mg, 90%)으로 얻었다: 반응식 8 실시예 32 화합물 42: 디벤질 포스포네이트 41 (947 mg, 1.21 mmol) 을 4.5 mL톨루엔에 들어있는 DABCO (140.9 mg, 1.26mmol, 알드리치)로 처리하여 일가산 (890mg, 106%)을 얻었다. 미정제 일가산 (890 mg)을 톨루엔과 함께 2회 증발시켜 건조시키고 실온에서 에틸 (8)-락테이트 (0.3 mL, 2.65 mmol, 알드리치)와 pyBOP (945 mg, 1.82 mmol, 알드리치)와 함께 DMF(5.3 ml)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.85 mL, 4.88 mmol, 알드리치) 을 첨가한 후, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 부피가 절반이 되도록 농축시켰다. 생성된 용액을 5% 수용성 HCl (30 mL)로 희석시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 추출물을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ) 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 42 (686 mg, 72%)를 2개 부분입체이성질체 의 혼합물(2:3 비율)로 얻었다 : 실시예 33 화합물 45: CH 2 Cl 2 (0.6 mL)에 들어있는 화합물 42(101 mg, 0.127 mmol)와 트리플로로아세트산(0.27 mL, 3.5 mmol, 알드리치)의 용액을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 진공 건조하여 미정제 아민을 TFA 염으로 얻었다. CH 2 Cl 2 (1 mL)에 들어있는 미정제 아민 염과 트리에틸아민 (0.072 mL, 0.52 mmol., 알드리치)의 용액을 설포닐 클로라이드 42 (37 mg, 0.14 mmol)를 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO 3 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 1;15 mL x 2). 유기 층 부분을 모아서 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 45 (85 mg, 72%) 2개 부분입체이성질체 의 혼합물(~1:2 비율)로 얻었다: 실시예 34 화합물 46: 0℃에서 화합물 45 (257 mg, 0.279 mmol)를 에탄올(5 mL)에 들어있는 아모니아의 포화 용액에서 15분간 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 46 (2.6 mg, 84%)을 얻었다: 실시예 35 화합물 47: 실온에서 EtOAc (4 mL)와 에탄올(1 mL)에 들어있는 화합물 46 (176 mg, 0.200 mmol)과 10% Pd/C (9.8 mg, 알드리치) 의 혼합물을 H 2 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 농축 건조시켜 화합물 47 (158 mg, 100%)을 흰색 분말로 얻었다: 실시예 36 화합물 48A 과48B: DMP (35 mL)에 들어있는 pyBOP (191 mg, 0.368 rnmoi, 알드리치)와 디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.574 mmol, 알드리치)의 용액을 DMF(5.5 mL)에 들어있는 화합물 47(29 mg, 0.036 mmol)의 용액을 16시간 이상에 걸쳐 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 얼음 냉각시킨 물에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 1; 10 mL x 2). 추출물을 모아서 건조하고(MgSO 4 ) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서크로마토그래피로 정제하고, 뒤이어 제조용 TLC로 정제하여 구조 48의 두 이성질체(1.0 mg, 3.6%와 3.6mg, 13%)를 얻었다.Isomer 48A: 실시예 1 실시예 lA 디메틸포스포닉 에스테르 2 (R = CH3): N 2 하에서 플라스크에 포스폰산 1 (67 mg, 0.1 mmol), 메탄올(0.1 mL, 2.5 mmol) 및 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드(83 mg, 0.4mmol)를 채워 넣은 다음 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH4Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(이소프로판올/CH 2 Cl 2 , 1% 내지 7%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2 (39mg, 56 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 1B 디이소프로필포스포닉 에스테르 3 (R = CH (CH 3 ) 2 ) 은 THF에서 동일한 방식으로 수율 60%로 합성하였다. 실시예 2 실시예 2A 모노락테이트 5a (R 1 = OPh, R 2 = Hba-Et): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(250 mg, 0.33 mmol), 2-하이드록시-n-부티르산 에틸 에스테르 (145 mg, 1.1 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(226 mg, 1.1 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘 (2.5 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/CH 2 Cl 2 , 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5a (150 mg, 52 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2B 모노락테이트 5b (R 1 = OPh, R 2 = (S)-Hba-Et): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(600 mg, 0.8 mmol), (S)-2-하이드록시-n-부티르산 에틸 에스테르 (317 mg, 2.4 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(495 mg, 2.4 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘 (6 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/CH 2 Cl 2 , 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5b (360 mg, 52%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2C 모노락테이트 5c(R 1 = OPh, R 2 = (S)-Hba-tBu): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(120 mg, 0.16 mmol), tert-부틸 (S)-2-하이드록시부티레이트 (77 mg,0.48 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(99 mg, 0.48 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘 (1 mL)을 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/CH 2 Cl 2 , 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5c (68 mg, 25 48 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2D 모노락테이트 5d (R 1 = OPh, R 2 = (S)-Lac-EtMor): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(188 mg. 0.25 mmol), (S)-락테이트 에틸모포린 에스테르 (152 mg, 0.75 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(155 mg, 0.75 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘 (2 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다.잔류물을 실리카겔(이소프로판올/CH 2 Cl 2 , 1:9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5d (98 mg, 42 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 2E 모노락테이트 5e (R 1 = 0Ph, R 2 = (R)-Hba-Et): 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(600 mg, 0.8 mmol), (R)-2-하이드록시-n-부티르산 에틸 에스테르 (317 mg, 2.4mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(495 mg, 2.4 mmol)을 채워 넣은 다음 피리딘 (6 mL)을 N 2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOAc/CH 2 Cl 2 , 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5e (345 mg, 50 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 3 모노아미데이트 6: 플라스크에 모노페닐 포스포네이트 4(120mg, 0.16mmol), L-알라닌 부티르산 에틸 에스테르하이드로클로라이드 (160 mg, 0.94 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (132 mg, 0.64 mmol)을 채워 넣은 다음 N2 하에서 피리딘(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(이소프로판올/CH 2 Cl 2 , 1:9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6 (55 mg, 40 %)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 4A 화합물 8: 실온에 N 2 하에서 1mL 의 DMF에 들어있는 모노벤질 포스포네이트 7 (195 mg, O26mmol)의 교반된 용액에 벤질-(s)릭테이트 (76 mg, 0.39 mmol)과 PyBOP (203 mg, O.39mmol)을 첨가하고, 뒤이어 DIEA (181μL, 1 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 미정제 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 8 (120 mg, 50%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 4B 화합물 9: 화합물 8(100mg)의 용액을 EtOH/ EtOAc (9 mL/ 3mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C (10 mg)로 처리하고 H 2 분위기(balloon) 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄시켜 고체를 여과하여 모아서 화합물 9 (76mg, 94%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 5A 화합물 11: 실온에 N 2 하에서 6 mL 의 DMF에 들어있는 화합물 10(1 g, 1.3mmol)의 교반된 용액에 3-하이드록시벤즈알데하이드 (292 mg, 2.6 mmol)와 PyBOP (1 g, 1.95mmol)를 첨가하고 뒤이어 DIEA (0.9 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 미정제 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 11 (800 mg, 70%)을흰색 고체로 얻었다. 실시예 5B 화합물 12: 실온에 N 2 하에서 10 mL의 에틸아세테이트에 들어있는 화합물 11 (920 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 모포린(460 트리g, 5.25 mmol)과 아세트산(0.25 mL, 4.2 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (132 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 20시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 유기 상을 모아서 NH 4 Cl, 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(이소프로판올/헥산 6%) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 12 (600 mg, 60%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 6A 화합물 14: 실온에 N 2 하에서 30 mL 의 아세토니트릴화합물 13 (1 g, 3 mmol)의 교반된 용액에 티오닐클로라이드(0.67 mL, 9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물에 30 mL의 DCM, 뒤이어 DWA (1.7 mL, 10 mmol), L-알라닌 부티르산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.7 g, 10 mmol) 및 TEA (1.7 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산/EtOAc 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여14 (670 mg, 50%)를 노란색 오일로 얻었다. 실시예 6B 화합물 15: 화합물 14(450mg)의 용액을 9 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 0.15 mL의 아세트산과 10% Pd/C (90 mg)를 첨가하였다 생성된 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 증발시켜 화합물 15 (300mg, 95%)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 6C 모노아미데이트 17: 4 mL의 1,2-디클로로에탄에 들어있는 화합물 16 (532 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 화합물 15 (300 mg, 0.96 mmol)와 MgSO4 (50 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 아르곤 하에서 3시간 동안 교반한 다음 아세트산(1.3 mL, 23 mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (1.13 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 수용성 NaHCO 3 (50 ml)를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOH/EtOAc, 1/9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 17 (600 mg, 60%)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 7 실시예 7A 화합물 19: N 2 하에 실온에서 70mL의 아세토니트릴에 들어있는 화합물 18 (3.7 g, 14.3 mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드 (6.3 mL, 86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물에 150 mL의 DCM, 뒤이어 TEA (12 mL, 86 mmol)와 2-에톡시페놀 (7.2 mL, 57.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 염수와 물로세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(DCM/EtOAc 9:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 19 (4.2 g, 60%)를 노란색 오일로 얻었다. 실시예 7B 화합물 20: 0℃에서 화합물 19(3 g, 6 mmol)의 용액을 70 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음 2N NaOH (12 mL, 24 mmol)를 몇 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액 층 PH = 1까지 진한 HCl로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켜 화합물 20 (2g, 88%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 실시예 7C 화합물 21: N 2 하에 실온에서 20mL의 아세토니트릴에 들어있는 화합물 20 (1 g, 26 mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드 (1.1 mL, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 45분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물에 25 mL의 DCM, 뒤이어 TEA (1.5 mL, 10.4 mmol)와 (S) 락테이트 에틸 에스테르 (0.9 mL, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 염수와 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(DCM/EtOAc 3:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 21 (370 mg, 30%)을 노란색 오일로 얻었다. 실시예 7D 화합물 22: 화합물 21 (370mg)의 용액을 8 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 0.12 mL의 아세트산과 10 % Pd/C (72 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 , 여과액을 감압 하에서 증발시켜 화합물 22 (320mg, 96%)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 8A 화합물 24: 화합물 23을 Dynamax SD-200 HPLC 시스템을 사용하여 정제하였다. 유동상은 유속70 mL/mm에서 아세토니트릴: 물 (65:35, v/v)로 이루어졌다. 주입량은 4 mL 이었다. 감지는 245 nm 에서 형광(fluorescence)으로 행해졌으며 피크 면적 비를 정량화에 사용하였다. 노란 색 오일인 화합물 24에 대한 체류시간은 8.2분이였다. 실시예 8B 화합물 25를 동일한 방식으로 정제하였으며 체류시간은 노란 색 오일인 화합물 25에 대하여 7.9 분이었다. 실시예 8C 화합물 26: 화합물 24(1 g)의 용액을 20 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 0.3 mL의 아세트산과 10 % Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 , 여과액을 감압 하에서 증발시켜 화합물 26 (830mg, 99 %)을 무색 오일로 얻었다. 실시예 8D 화합물 27: 화합물 25 (700g)의 용액을 14 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 0.21 mL의 아세트산과 10 % Pd/C (140 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후 , 여과액을감압 하에서 증발시켜 화합물 27 (510mg, 98 %)을 무색 오일로 얻었다. 실시예 8E 화합물 28: 9 mL의 1,2-디클로로에탄에 들어있는 화합물 16 (1.18g. 2 mmol)의 교반된 용액에 화합물 26 (830 mg, 2.2 mmol)와 MgSO 4 (80 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 아르곤 하에서 3시간 동안 교반한 다음 아세트산(0.34 mL, 6 mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (251mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 수용성 NaHCO 3 (50 ml)를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOH/EtOAc, 1/9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 28 (880 mg, 50 %)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 8F 화합물 29: 7 mL의 1,2-디클로로에탄에 들어있는 화합물 16 (857 g, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 화합물 27 (600 mg, 1.6 mmol)과 MgSO 4 (60 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 아르곤 하에서 3시간 동안 교반한 다음 아세트산 (0.23 mL, 3 mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (183mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 수용성 NaHCO 3 (50 ml)를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOH/EtOAc, 1/9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 29 (650 mg, 50 %)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 9A 화합물 31: 실온에 N 2 하에서 320 mL의 톨루엔에 들어있는 화합물 30 (20g. 60 mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(17.5 mL, 240 mmol)와 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물에 280 mL의 DCM, 뒤이어 TEA (50 mL, 360 mmol)와 (S) 락테이트 에틸 에스테르(17 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석시키고 염수와 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(DCM/EtOAc 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 31 (24 g, 92 %)을 노란색 오일로 얻었다. 실시예 9B 화합물 32: 화합물 31을 Dynamax SD-200 HPLC 시스템을 사용하여 정제하였다. 유동상은 유속 70 mL/mm에서 아세토니트릴: 물 (60:30, v/v)로 이루어졌다. 주입량은 3 mL 이었다. 감지는 245 nm 에서 형광(fluorescence)으로 행해졌으며 피크 면적 비를 정량화에 사용하였다. 노란 색 오일인 화합물 32에 대한 체류시간은 8.1분이였다. 실시예 9C 화합물 33을 동일한 방식으로 정제하였으며 체류시간은 노란 색 오일인 화합물 33에 대하여 7.9 분이였다. 실시예 9D 화합물 34: 화합물 33(3.2 g)의 용액을 60 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 0.9 mL의 아세트산과 10 % Pd/C (640 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 증발시켜 화합물 34 (2.7 g, 99 %)를 무색 오일로 얻었다. 실시예 9E 화합물 35: 70 mL의 1,2-디클로로에탄에 들어있는 화합물 16 (8.9 g, 15 mmol)의 교반된 용액에 화합물 34 (8.3 g, 23 mmol)와 MgSO 4 (80 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 아르곤 하에서 2.5시간 동안 교반한 다음 아세트산(3 mL, 52.5 mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (1.9g. 30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 수용성 NaHCO 3 (100 ml)를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 염수 및 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(EtOH/EtOAc, 1/9) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 35 (8.4 g, 64 %)를 흰색 고체로 얻었다. 화합물 35 부분입체이성질체들의 분할 전체적으로 약 3.5 mg의 화합물 35 유리염기를 칼럼으로 주입시키면서 분석 Daicel Chiralcel OD 칼럼 상에서 분석을 실시했으며 조건은 아래에 기술하였다. 이 한 쌍의 물질은 락테이트 에스테르 탄소가 R 과 S 배열이 3:1로 혼합된 다량과 소량의 부분입체이성질체의 약 3:1혼합물이다. 아래 기재한 조건들을 사용하여 3.8mg과 3.5mg의 두개의 주입을 각각 실시하였다. 단리된(isolated) 다량의 부분입체이성질체 부분은 하우스 진공 하에 회전 증발기에서 증발시켜 건조하였다. 크로마토그래피 용매를 2 부분의 에틸아세테이트, 뒤이어 단일부분의 에틸아세테이트-트리플로로아세트산(약 95:5)으로 치환시키고 최종적으로 고진공을 걸어 미량의 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 다량의 부분입체이성질체 트리플로로아세테이트 염을 고무질 고체로 얻었다. 분할된 소량의 부분입체이성질체는 생물학적 평가를 위해 단리되었으며 11mg을 주입하여 분석 Daicel Chiralcel OD 칼럼 상에서 아래 기재된 조건들을 사용하여 행해졌다. 35의 소량 부분입체이성질체는 아래 기재된 조건에 의해 트리플로로아세테이트 염으로 단리되었다. 대규모 주입(주입 당~ 300 mg)은 나중에 보호 칼럼을 장착한 Daicel Chiralcel OD 칼럼 준제조용 칼럼 상에서 아래 기재된 조건에 의해 행해졌다. 헵탄에 최소량의 이소프로필 알콜을 첨가하여 35의 3:1 부분입체이성질체 혼합물과 분할된 부분입체이성질체 샘플을 용해였으며 단리된 부분을 용리된 유동상이 제거될 때까지 냉동 보존하였다. HPLC 조건 칼럼 : Chiralcel OD, 10μm, 4.6 x 250mm 유동상 : 헵탄- 에틸 알콜 (20:80 초기) : 100% 에틸 알콜 (말기) 주의: 말기는 제1 피크가 용리된 후 시작한다. 유속 : l.0mL/min 운전시간 : 필요할 때까지 감지 : 250nm에서 UV 온도 : 대기 주입량 : 칼럼 상에 ~4mg 샘플 제조 : ~1mL 헵탄-에틸 알콜 (50:50)에 용해 체류시간 : 35 소량 ~ 14분 : 35 다량 ~ 25분 HPLC 조건 칼럼 : Chiralcel OD, 10μm, 4.6 x 250mm 유동상 : 헵탄- 에틸 알콜 (65:35 초기) : 헵탄- 에틸 알콜 (57.5:42.5 중기) 주의: 중기는 불순물 피크가 용리된 후 시작한다. : 헵탄- 에틸 알콜 (20:80 말기) 주의: 말기유동상은 소량의 부분입체이성질체가 용리된 후 시작한다. 유속 : l.0mL/min 운전시간 : 필요할 때까지 감지 : 250nm에서 UV 온도 : 대기 주입량 : 칼럼 상에 ~4mg 샘플 제조 : ~1mL 헵탄-에틸 알콜 (50:50)에 용해 체류시간 : 35 소량 ~ 14분 : 35 다량 ~ 40분 HPLC 조건 칼럼 : Chiralcel OD, 20 μm, 21 x 50 mm (보호) : Chiralcel OD, 20 μm, 21 x 250mm 유동상 : 헵탄- 에틸 알콜 (65:35 초기) : 헵탄- 에틸 알콜 (50:50 중기) 주의: 중기는 소량의 부분입체이성질체가 용리된 후 시작한다. : 헵탄- 에틸 알콜 (20:80 말기) 주의: 말기유동상은 다량의 부분입체이성질체가 용리되기 시작한 후 시작한다. 유속 : l.0mL/min 운전시간 : 필요할 때까지 감지 : 260nm에서 UV 온도 : 대기 주입량 : 칼럼 상에 ~300mg 샘플 제조 : ~3.5mL 헵탄-에틸 알콜 (70:30)에 용해 체류시간 : 35 소량 ~ 14분 : 35 다량 ~ 40분 실시예 29 트리플레이트 유도체 1: 8 (4 g, 6.9 mmol), 세슘 카보네이트 (2.7 g, 8 mmol) 및 N-페닐트리플로로메탄 설폰이미드 (2.8 g, 8 mmol)의 THF-CH 2 Cl 2 (3OmL-1.O mL) 용액을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 마무리 처리하고 농축 건조하여 미정제 트리플레이트 유도체 1을 얻었다. 알데하이드 2: 미정제 트리플레이트 유도체 1 (4.5 g, 6.9 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고,용액의 가스를 제거하였다 ( 2분간 고진공, Ar 정화, 3회 반복). Pd(OAc) 2 (0.12 g, 0.27 mmol)과 비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp, 0.22 g, 0.27 mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃로 가열하였다. 용액을 통해 일산화탄소를 신속히 버블링하고 일산화탄소 1기압 하에 두었다. 이 용액에 TEA (5.4 mL, 38 mmol)와 트리에틸실란 (3 ml), 18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 미무리 처리하고 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 알데하이드 2 (2.1. g, 51. %)를 얻었다(Hostetler, et al J. Org. Chem , 15 1999, 64, 178-185). 락테이트 전구약물체 4: 화합물 4는 1.2-디클로로에탄에서 HOAc의 존재 하에 NaBH 4 를 사용한 2와 3사이의 환원성 아미노화 반응에 의해 실시예 9E, 화합물 35에 대해 기술한 공정과 같이 제조하였다. 실시예 30 화합물 3의 제조 디에틸(사이아노(디메틸)메틸) 포스포네이트 5: NaH(3.4 g 의 60% 오일 분산체, 85 mmol)의 THF (30 mL)용액을 -10℃로 냉각시키고 뒤이어 디에틸 (사이아노메틸)포스포네이트 (5g. 28.2 mmol)와 요오드화메탄 (17 g, 112 mmol.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하고 마무리 처리하고 정제하여 디메틸 유도체 5 (5 g, 86%)를 얻었다. 디에틸(2-아미노-1, 1-디메틸-에틸)포스포네이트 6: 화합물 5를 기술된 공정(J. Med. Chem.1999, 42, 5010-5019)에 의해 아민 유도체 6으로 환원시켰다. 5 (2.2g, 10.7 mmol)의 에탄올 (150 mL)과 1N HCl 수용액을 (22 mL) 1기압, PtO2(1.25 g)의 존재 하에 실온에서 밤새 수소화 반응시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조하여 미정제 6 (2.5g, HCl 염)을 얻었다. 2-아미노-1,1-디메틸-에틸 포스폰 산7: 미정제 6(2.5 g)의 CH3CN (30 mL)을 0℃로 냉각시키고, TMSBr (8 g, 52 mmol)로 5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 메탄올과 함께 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 메탄올을 다시 채워 넣고, 농축 건조하여 미정제 7을 얻어 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 락테이트 페닐(2-아미노-1, 1-디메틸-에틸)포스포네이트 3 : 화합물 3은 락테이트 페닐 2-아미노에틸 포스포네이트의 제조를 위해 실시예 9D, 화합물 34 기술한 공정에 따라 합성하였다. 화합물 7 을 CBZ로 보호하고, 뒤이어 70℃에서 티오닐 클로라이드와 반응시켰다. CBZ 보호된 디클로로데이트를 DIPEA의 존재 하에 페놀과 반응시켰다. 하나의 페놀의 제거에 뒤이은, 에틸 L-락테이트와의 커플링은 N-CBZ-2-아미노-1,1-디메틸-에틸 포스포네이트화된 유도체를 생성한다. 10% Pd/C와 1 당량의 TFA의 존재 하에 1기압에서 N-CBZ 유도체의 수소화 반응은 화합물 3을 TFA 염으로 생성시킨다. 반응식 1 실시예 1 모노페놀 알릴포스포네이트 2: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (40 mL)에 들어있는 알릴포스포닉 디클로라이드(4 g, 25.4 mmol)과 페놀 (5.2 g, 55.3 mmol)의 용액에 TEA (8.4 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 헥산-에틸아세테이트로 희석시키고 HCl (0.3 N) 과 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드( 2:1 헥산-에틸아세테이트로 용리)를 통해 여과하여 미정제 생성물 디페놀 알릴포스포네이트 1(7.8 g, 지나친 페놀 함유)을 오일로 얻어 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다. 미정제 물질을 CH 3 CN(60 mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaOH (4.4N, 15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 아세트산으로 pH = 8까지 중성화시키고 감압 하에서 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고 CH 2 Cl 2 (3X25 mL)로 세척하였다. 수용액 상을 0℃에서 HCl 로 산성화시켜 농축시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO 4 로 건조하고, 여과하고, 층발시키고 감압 하에서 톨루엔과 함께 공비시켜 원하는 모노페놀 알릴포스포네이트 2 (4.75 g. 95%)를 오일로 얻었다. 실시예 2 모노락테이트 알릴포스포네이트 4: 톨루엔(30 mL)에 들어있는 모노페놀 알릴포스포네이트 2 (4.75 g, 24 mmol)의 용액에 SOCl 2 (5 mL, 68 mmol)와 DMF (0.05 mL)를 첨가하였다. 65℃에서 4시간 동안 교반한 후, 31 P NMR로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 감압 하에서 톨루엔과 함께 공비시켜 모노 클로라이드 3 (5.5 g)을 오일로 얻었다. 0℃에서 CH2Cl2 (25 mL)에 들어있는 클로라이드 3 의 용액에 에틸 (s)-락테이트 (3.3 mL, 28.8 mmol), 뒤이어 TEA를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl (O.2N)사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 에서 원하는 모노락테이트 4(5.75 g, 80%)를 오일(2:1 두개의 이성질체 혼합물)로 얻었다 : 실시예 3 알데하이드5: CH 2 Cl 2 (30 mL)에 들어있는 알릴포스포네이트 4 (2.5 g, 8.38 mmol)의 용액을, 용액이 파란색이 될 때까지 오존 공기로 버블링시키고 난 다음 용액의 색깔이 무색이 될 때까지 질소로 버블링하였다. -78℃에서 메틸 설파이드 (3 mL) 를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 높여 , 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 알데하이드5 (3.2 g, DMSO의 1:1 혼합물)를 얻었다. 실시예 4 화합물 7: THF(40mL)에 들어있는 아닐린 6 (이전에 보고) (1.62 g, 2.81 mmol)의 용액에 아세트산(0.8 mL, 14 mmol), 뒤이어 알데하이드 5 (1.3 g, 80%, 3.46 5 mmol) 및 MgSO 4 (3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH 3 CN (0.4 g, 6.37 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 희석시키고 NaHCO 3 로 세척하고,MgSO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6 (1.1g. 45%)을 2개의 이성질체의3:2 혼합물로 얻어 HPLC로 분리하였다. (유동상, 70% CH 3 CN/H 2 O; 유속: 70 mL/min; 감지.: 254 nm; 칼럼: 8μ C18, 41X250 mm, Varian). 이성질체 A (0.39 g): 반응식 2 실시예 5 산 8: 0℃에서 아세토니트릴(1 mL)에 들어있는 화합물 7 (25 mg, 0.029 mmol)의 용액에 NaOH (1N, 0.125 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 아세트산으로 중단시키고 HPLC로 정제하여 산 8 (10mg, 45%)을 얻었다. 실시예 6 이가산 10: -40℃에서 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 트리플레이트 9 (94 mg, 0.214 mmol)의 용액에 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 아닐린 6 (100 mg, 0.173mmol)의 용액, 뒤이어 2,6- 루티딘(0.026 mL)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 높이고 1시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트 (60 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 추가적으로 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, HCl (O.2N)로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 디벤질 포스포네이트 (40 mg)를 얻었다. 에탄올(3 mL)과 에틸아세테이트 (1 mL)에 들어있는 상기 디벤질 포스포네이트의 용액에 10% PdJC (40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소분위기(balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 원하는 생성물 이가산 10 (20 mg)을 얻었다. 반응식 3 화합물 19 의 합성은 반응식 3에 그 윤곽을 잡아놓았다. 아세톤과 2-메틸-2-프로판설핀아마이드의 축합 반응은 설피닐 이민 11을 생성시킨다(J. Org. Chcm. 1999, 64, 12). 11에 디메틸 메틸포스포네이트 리튬을 첨가하여 12를 얻는다. 12를 산성 가메탄올 분해(methanolysis)시켜 아민 13을 얻는다. 아민을 Cbz기로 보호하고 메틸기를 제거하여 포스폰산 14를 얻어, 이전에 기록된 방법을 사용하여 원하는15 로 변환시킬 수 있다. 화합물 14의 대안적 합성법을 또한 반응식 3에 나타내었다. 시판되는 2-아미노-2-메틸-1.프로판올을 문헌 방법(J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; 및 Syn. Lett. 1997, 8, 893)에 따라 아지리딘16으로 변환시킨다. 아지리딘을 포스파이트로 개환시켜 17을 얻는다(Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). 17의 보호기 해제반응(그리고 필요하다면 재보호시킴)을 통해 14를 얻는다. 아민 15와 알데하이드18의 환원성 아미노화 반응은 화합물 19를 제공한다. 실시예 1 2- [2-(4-2-(헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-4-[이소부틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-부틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시-포스피노일옥시-프로피온산 에틸 에스테르 2 (화합물 35, 이전 실시예 9E). 1(2.07g. 3.51 mmol)과 4(1.33 g, 인 중심(phosphorous center)에 두개 부분입체이성질체의 4:1 혼합물 3.68 mmol )의 용액을 14 mL의 (CH 2 Cl 2 )2에 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 상기 용액에 MgSO 4 (100 mg)를 첨가하자 흰색의 뿌연 혼합물이 생성되었다. 아세트산(0.80mL, 14.0 mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (441 mg, 7.01 mmol)를 첨가하고 용액을 대기온도에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 진행을 지켜본 결과 1시간 내에 알데하이드 출발물질이 완전히 소비되었음을 볼 수 있었다. 반응 혼합물을 200 mL의 포화 수성 NaHCO 3 와 400 mL의 CH 2 Cl 2 를 첨가하여 마무리 처리하였다. 수용액 층을 CH 2 Cl 2 로 2회(2 x 300 mL) 이상 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 진공 건조하고 칼럼 크로마토그래피(EtOAc- 10% MeOH: EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 폼으로 얻었다. 칼럼에서 초기에 용리한 화합물을 모아서 분석하니 알콜 3 (81.0 mg, 39%)으로 분석되었다. TFA (3 xl mL)을 첨가하여 TFA 염을 생성시키고 50 mL의 1:1 CH 3 CN: H 2 O로부터 동결 건조시켜1.63 g (47%)의 생성물 2를 흰색 분말로 얻었다. 실시예 2 2-[2-(4-2-(헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-4-[이소부틸-(4-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-부틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시-포스피노일옥시-프로피온산 에틸 에스테르 (MF-1912-68): MF-1912-67 (0.466 g, 0.789 nmol)과 ZY-1751-125 (0.320 g, 인 중심(phosphorous center)에 두개 부분입체이성질체의 1:1 혼합물 0.789mmol )의 용액을 3.1 mL의 (CH2Cl2)2에 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 상기 용액에 MgSO4(20 mg)를 첨가하자 흰색의 뿌연 혼합물이 생성되었다. 아세트산(0.181 mL, 3.16mmol)과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (99 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고 용액을 대기온도에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 진행을 지켜본 결과 1.5시간 내에 알데하이드 출발물질이 완전히 소비되었음을 볼 수 있었다. 반응 혼합물을 50 mL의 포화 수성 NaHCO 3 와 200 mL의 CH2Cl2를 첨가하여 마무리 처리하였다. 수용액 층을 CH2Cl2로 2회(2 x 300 mL) 이상 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 진공 건조하고 칼럼 크로마토그래피(EtOAc- 10% MeOH: EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 폼으로 얻었다. 칼럼에서 초기에 용리한 화합물을 모아서 분석하니 MF -1912-48b 알콜 (190 mg, 41%)로 분석되었다. TFA (3 xl mL)을 첨가하여 TFA 염을 생성시키고 50 mL의 1:1 CH3CN: H 2 O로부터 동결 건조시켜0.389 g (8%)의 생성물을 흰색 분말로 얻었다. 반응식 1 반응식 2 실시예 1 모노-에틸 모노-락테이트 3: 피리딘(2 mL)에 들어있는 1 (96mg, 0.137 mmol)과 에틸 락테이트 2 (0.31 mL, 2.7 mmol)의 용액에 N, N-디사이틀로헥실카보디이미드(170 mg, 0.822 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/디클로로메탄에 현탁시키고 다시 여과하였다. 여과액을 농축시키고 혼합물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 화합물 3 (43 mg, 40%)을 폼으로 얻었다: 실시예 2 비스-2,2,2-트리플로로에틸 포스포네이트 6: 피리딘(3 mL)에 들어있는 4 (154mg, 0.228 mmol)와 222,-트리플로로에탄올 5 (1 mL, 13.7 mmol)의 용액에 N, N-디사이틀로헥실카보디이미드(283 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고 다시 여과하였다. 여과액을 농축시키고 혼합물을 실리카겔 상에서 EtOAc/헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 화합물 6 (133 mg, 70%)을 폼으로 얻었다: 실시예 3 모노-2,2,2-트리플로로에틸 포스포네이트 7: THF(14 mL)와 물 (10 mL)에 들어있는 6(930mg, 1.11 mmol)의 용액에 물에 들어있는 NaOH 수용액(1N, 2.2 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. pH=1이 될 때까지 과량의 Dowex 수지(H + )를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 농축한 용액을 EtOAc/톨루엔과 함께 3회 공비시키고 흰색 분발을 진공 건조하여 화합물 7 (830 mg, 100%)을 얻었다. 실시예 4 모노-2,2,2-트리플로로에틸 모노-락테이트 8: 피리딘(10 mL)에 들어있는 7 (754mg, 1 mmol)과 N,N-디사이틀로헥실카보디이미드(1.237 g, 6 mmol)의 용액에 에틸 락테이트(2.26 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄(5mL)와 디클로로메탄(5mL)에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 몇 회 세척하였다. 여과액을 농축시키고 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 EtOAc와헥산으로 용리하면서 크로마토그래피하여 화합물 8 (610 mg, 71%)을 폼으로 얻었다: 실시예 1 Boc-보호된 하이드록실아민 1: 디클로로메탄(19.4 mL)에 들어있는 디에틸 하이드록시메틸 포스포네이트 트리플레이트 (0.582 g, 1.94 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.541 mL, 3.88 mmol)으로 처리하였다. tert-부틸 N-하이드록시-카바메이트 (0.284 g, 2.13 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고(MgSO 4 ), 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (1/1- 에틸아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 BOC-보호된 하이드록실아민1 (0.41. g, 75%)을 오일로 얻었다: 실시예 2 하이드록실아민 2: 디클로메탄(2.40 mL)에 들어있는 BOC-보호된 하이드록실아민 1 (0.305 g, 1.08 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산 (0.829 ml, 10.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 다음 휘발성성분을 감압 하에서 톨루엔과 함께 증발시켜서 하이드록실아민 2 (0.318 g, 100%)를 추가적인 정제 없이 직접 사용하는 TFA 염으로 얻었다. 실시예 3 옥심 4: 1,2-디클로로에탄(0.65 mL)에 들어있는 알데하이드 3 (96 mg, 0.163 mmol)의 용액에 하이드록실아민 2 (72.5 mg, 0.244 mmol), 트리에틸아민 (22.7 μL, 0.163 mmol) 및 MgSO 4 (10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(90/10 -에틸아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 GS-277771, 옥심 4 (0.104g, 85%)를 고체로 얻었다: 반응식 1 실시예 1 화합물 1 은 이전 반응식들에서의 방법들에 따라 제조하였다. 실시예 2 화합물 2: DMF(50 mL)에 들어있는 화합물 1(5.50g. 7.30 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (5.70g. 10.95 mmol) 및에틸(S)-(-)락테이트(1.30 g, 10.95 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(5.08 mL, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7 시간동안 교반시킨 후 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 H 2 O (5X), 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/4)로 정제하여 3.45 g 의 화합물 2를 얻었다. 실시예 3 화합물 3: EtOH/EtOAc (300 mL/100 mL)에 들어있는 화합물 2 (3,45 g)의 혼합물에 20% Pd/C(O.700 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 수소화 반응시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고 에탄올로 세척하였다. 농축하여 2.61 g 의 화합물 3을 얻었다. 실시예4 화합물 4: 건조 디메틸폼아마이드(5 mL)에 들어있는 화합물 3 (1.00 g, 1.29 mmol)의 용액에 3-하이드록시-벤조산 벤질 에스테르 (0.589 g, 2.58 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (1.34 g, 2.58 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(900 μL, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/3)로 정제하여 67.3 mg 의 화합물 4를 얻었다 : 실시예 5 화합물 5: 건조 디메틸폼아마이드(5 mL)에 들어있는 화합물 3 (1.40 g, 1.81 mmol)의 용액에 (4-하이드록시-벤질)-카바민산 tert-부틸 에스테르 (0.80 g, 3.62 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (1.34 g, 2.58 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(1.17 ml, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/3.5)로 정제하여 770 mg 의 화합물 5를 얻었다 : 실시예 6 화합물 6: 건조 디메틸폼아마이드(6 mL)에 들어있는 화합물 3 (1.00 g, 1.29 mmol)의 용액에 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.320 g, 2.60 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (1.35 g, 2.60 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(901 μL, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/5)로 정제하여 880 mg 의 화합물 6을 얻었다 . 실시예 7 화합물 7: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (150 mg, 0.190 mmol)의 용액에 2-에톡시-페놀 (48.0 μL, 0.380 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (198 mg, 0.380 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(132 μL, 0.760 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/4)로 정제하여 4.7 mg 의 화합물 7을 얻었다 : 실시예 8 화합물 8: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (50.0mg, 0.0650 mmol)의 용액에 2-(1-메틸부틸)페놀 (21.2 mg, 0.130 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트(67.1 mg, 0.130 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(45.0 μL, 0.260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 8.20 mg 의 화합물 8을 얻었다 : 실시예 9 화합물 9: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (50.0mg, 0.0650 mmol)의 용액에 4-N-부틸페놀 (19.4 mg, 0.130 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트(67.1 mg, 0.130 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(45.0 μL, 0.260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 9.61 mg 의 화합물 9를 얻었다 : 실시예 10 화합물 10: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (50.0mg, 0.0650 mmol)의 용액에 4-옥틸페놀 (26.6 mg, 0.130 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트(67.1 mg, 0.130 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(45.0 μL, 0.260 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 7.70 mg 의 화합물 10를 얻었다 : 실시예 11 화합물 11: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (100 mg, 0.120 mmol)의 용액에 이소프로판올 (20.0 μL, 0.240 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (135 mg, 0.240 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(83.0 μL, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/4)로 정제하여 12.2 mg 의 화합물 11을 얻었다 : 실시예 12 화합물 12: 건조 디메틸폼아마이드(1 mL)에 들어있는 화합물 3 (100 mg, 0.120 mmol)의 용액에 4-하이드록시-1-메틸피페리딘 (30.0 mg, 0.240 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (135 mg, 0.240 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 디이소프로필에틸아민(83.0 μL, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간동안 교반시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (3x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 50.1 mg 의 화합물 12를 얻었다 : 실시예 13 화합물 13: EtOAc(150mL)에 들어있는 화합물 4 (4.9 g)의 용액에 20% Pd/C(0.90 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 수소화 반응시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 농축하여 4.1 g 의 화합물 13을 얻었다 : 실시예 14 화합물 14: 얼음으로 냉각시킨 상태에서 디클로로메탄(10 mL)에 들어있는 화합물 5 (0.770 g, 0.790 mmol)의 용액에 트리플로로아세트산(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 함께 공비시켜서 노란색 오일을 얻었다. EtOAc(10 mL)에 들어있는 상기 오일의 용액에 얼음으로 냉각시키고 교반 중인 상태에서 폼알데하이드(210 μL, 2.86 mmol), 아세트산(252 μL, 4.30 mmol), 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (178 mg, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 추가적으로 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 희석하여 H 2 O(3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC를 사용해서 정제하여 420 mg 의 화합물 14를 얻었다: 실시예 15 화합물 15: EtOAc(1 mL)에 들어있는 화합물 6 (100mg, 0.11.4 mmol)의 용액에 1-메틸-피페라진 (63.2 mg, 0.570 mmol), 아세트산(34.0 μL, 0.570 mmol) 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (14.3 mg, 0.228mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 14 시간동안 교반시키고, 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc로 희석하여 H 2 O(5X), 염수(2x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올.= 100/6.5)를 사용해서 정제하여 5.22 mg 의 화합물 15를 얻었다 실시예 16 화합물 16: 피리딘(600 μL)에 들어있는 화합물 3 (100mg, 0.120 mmol)의 용액에 피페리딘-1-올 (48.5 mg, 0.480 mmol), 뒤이어 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(99.0 mg, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /메탄올= 100/5)로 정제하여 17 mg 의 화합물 16을 얻었다 : 실시예 17 화합물 18: 4 mL의 메탄올에 들어있는 화합물 17 (148 mg, 0,240 mmol)의 용액에 (1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일메틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (70.0 mg, 0.240 mmol), 아세트산(43.0 μL, 0.720 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반시키고, 뒤이어 소듐 사이아노보로하이드라이드 (75.3 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H 2 O(3X), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /이소프로판올= 100/5)를 사용해 정제하여 59 mg 의 TES 보호된 중간체를 얻었다. 83 μL의 48% HF 용액을 아세토니트릴 (4 mL)에 첨가하여 2% HF 용액을 제조하였다. 상기 2% HF 용액을 TES 보호된 중간체 (47 mg, 0.053 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 농축시키고 잔류물을 EtOAc로 희석시켜 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH 2 Cl 2 /메탄올= 100/10)로 정제하여 35.2 mg 의 화합물 18을 얻었다. 반응식 7 화합물 19 는 일가산 1을 사용하여화합물 2 에 대한 제조공정에 따라 제조하였다. 화합물 20 은 화합물 19를 수소화 반응시켜 제조하였다. 일가산 20은 알드리티올-2와 트리페닐포스핀의 존재 하에 대응하는 아미노 에스테르와 반응하여 화합물 21을 생성시킨다. 일가산 22 를 60℃에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 모노클로리데이트를 얻고 이것을 대응하는 알킬 (s)락테이트와 반응시켜 모노락테이트 23을 생성시킨다. 모노락테이트 23 을 아세트산의 존재 하에 10%Pd-C로 수소화시켜 아민 24를 형성시킨다. 알데하이드25를 MgSO 4 의 존재 하에 아민 24 와 반응시켜 중간체이민을 형성시키고, 이것을 소듐 사이아노보로하이드라이드로 환원시켜 화합물 26을 얻는다. 반응식 1 실시예 1 화합물 2: 3L, 3-구 플라스크에 기계 교반기와 첨가 깔대기를 장착하고 2-아미노에틸 포스폰산 (60.0g, 480 mmol)을 채워 넣었다. 2N 수산화나트륨(480 mL, 960 mmol)을 첨가하고 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(160mL)에 들어있는 벤질 클로로폼에이트(102.4 g, 600 mmol)를 격렬한 교반과 함께 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 (240 mL, 480 mmol), 뒤이어 벤질 클로로폼에이트(20.5 g, 120 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (3x)로 세척하였다. 수용액 층을 진한 HCl로 pH 2 까지 산성화시켜 흰색 침전을 얻었다. 에틸아세테이트를 혼합물에 첨가하고 진한 HCl (80 mL, 960 mmol)을 첨가하였다 수용액 층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ) 농축시켜 윤이 나는 흰색 고체 (124 g, 479 mmol, 100%)를 얻었다. 실시예 2 화합물 3: 톨루엔(1.0 L)에 들어있는 화합물 2 (50.0 g, 193 mmol)의 혼합물에 DMF (1.0 mL) 뒤이어 티오닐 클로라이드 (56 mL, 768 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3-4시간 동안 아르곤 기류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류 용매를 1시간 동안 고진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 (1.0 L)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (161 mL, 11.58 mmol), 뒤이어 페놀 (54.5 g, 579 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 밤새 올린 다음 1.0 N HCl, 포화 NaHCO 3 용액, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO 4 ), 농축시키고 정제하여 (실리카겔, 1:1 EtOAc/Hex) 옅은 노란색 고체(56 g, 136 mmol, 71%)를 얻었다. 실시예 3 화합물 4: 0℃에서 아세토니트릴(500 mL)에 들어있는 화합물 3(64 g, 155.6 mmoI)의 용액에 2.0 M 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL로 농축시키고 H 2 O(500 mL)로 희석시켰다. 수용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 세척하였다. 수용액 층을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시켜 흰색 침전을 생성시켰다. 혼합물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 추출하고 유기 층을 모아서 염수로 세척하고 건조하였다 (MgSO 4 ). 농축하여 고체을 얻고 이것을 뜨거운 EtOAc (450 mL)로 재결정하여 흰색 고체 (41.04 g, 122 mmol, 79%)를 얻었다. 실시예 4 화합물 5: 톨루엔(500 mL)에 들어있는 화합물 4 (28 g, 83 mmol) 의 혼합물에 DMF (1.0 mL), 뒤이어 티오닐 클로라이드 (36.4 mL, 499 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하여 옅은 노란색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 농축시키고 고진공 하에서 45분간 건조시켰다. 잔류물을 무수 CH 2 Cl 2 (350 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (45.3 mL, 332 mmol)을 천천히 첨가하고, 뒤이어 에틸 락테이트 (18.8 mL, 166 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 밤새 실온으로 온도를 올려주었다. 반응 혼합물을 CH 2 Cl 2 로 희석시키고 1 N HCl, 포화 NaHCO 3 용액, 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO 4 ). 농축하고 정제하여 (실리카겔, 1:5 내지 1:0 EtOAc/Hex) 옅은 노란색 오일(30.7 g, 71 mmol, 85%)을 HPLC(Dynamax 역상 C-18 칼럼, 60% 아세토니트릴/H 2 O)에 의해 분리되는 부분입체이성질체 혼합물로 얻었다. 실시예 5 화합물 6: 2-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르를 다음과 같이 제조하였다: 0℃에서1.0 NH 2 S0 4 (2 L)에 들어있는 L-2-아미노부티르산 (l00g, 970 mmol)의 용액에 H 2 O(400 mL)에 들어있는 NaNO 2 (111 5 g, 161.0 mmol)를 2시간 이상에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을EtOAc(4x)로 추출하고 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ) 농축시켜 노란색 고체(41 .5 g)를 얻었다. 이 고체를 고순도(absolute) 에탄올(500 mL)에 용해시키고 진한 HCl (3.27 mL, 39.9 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 24시간 후, 진한 HCl (3 mL)을 첨가하고 반응을 24시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 증류하여 무색 오일(31 g, 235 mmol, 59%)을 얻었다.무수 아세토니트릴(3.0 mL)에 들어있는 화합물 4 (0.22 g, 0.63 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.1.84 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하여 옅은 노란색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 농축시키고 고진공 하에서 45분간 건조시켰다. 잔류물을 무수 CH 2 Cl 2 (3.3 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.89 mmol)를 천천히 첨가하고, 뒤이어 2-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르 (0.167 mL, 1.26 mmol)를 조금씩 첨가하였다, 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고 밤새 실온으로 온도를 올려주었다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시켜 1.0 N HCl, 포화 NaHCO 3 용액, 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO 4 ). 농축하고 정제하여(실리카겔, 3:2 EtOAc/Hex) 옅은 노란색(0.21. g, 0.47 mmol, 75%)오일을 얻었다. 실시예 6 화합물 7: 고순도 에탄올(12 mL)에 들어있는 화합물 6(0.53 g, 1.18 mmol), 아세트산(0.135 mL, 2.36 mmol) 및 활성 탄소 상의 10% 팔라듐(0.08 g)의 혼합물을 수소분위기(1 atm) 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 동일한 반응 조건을 다시 적용하였다. 2시간 후 반응 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 2분 동안 교반시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 진공 건조하여 부분입체이성질체 아세테이트 염을 오일(0.42 g, 1.11 mmol, 94%)로 얻었다. 실시예 7 화합물 9: 알데하이드8 (0.596 g, 1.01 mmol)과 화합물 7 (0.42 g, 1.11 mmol)의 용액을 MgSO 4 의 존재 하에 1,2-디클로로에탄(4.0 mL)에서 에테르와 함께 3시간 동안 교반시켰다. 아세트산(0.231 mL, 4.04 mmol) 과 소듐 사이아노보로하이드라이드 (0.127g, 2.02 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO 3 용액으로 중단시키고, EtOAc로 희석시키고 5분간 격렬하게 교반시켰다. 염수 를 첨가하고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 건조하고(MgSO 4 ) 농축히고 정제하여 (실리카겔, EtOAc, 그 다음 10% EtOH/EtOAc) 무색 폼을 얻었다. 아세토니트릴(4 mL)과 트리플로로아세트산(0.06 mL)을 첨가하고 부피가 1mL가 될 때까지 농축시켰다. H 2 O(10 mL) 를 첨가하고 동결 건조하여 TFA 염을 흰색 분말로(0.51 g, 0.508 mmol, 50%)얻었다. 실시예 8 화합물 10: 화합물 9 (0.041 g, 0.041. mmol)를 DMSO (1.9 mL)에 용해시키고 이 용액에 포스페이트로 완충 처리된 함염물(saline), pH 7.4 (10 mL)와 돼지 간 에스테라아제(Sigma, 0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반시켰다. 24시간 후, 추가적으로 에스테라아제 (0.2 mL)를 첨가하고 반응을 24시간 동안 계속시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 메탄올에 다시 현탁시켜 여과하였다. 여과액을 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 흰색 분말(8 mg, 0.010 mmol, 25%)을 얻었다. 실시예 9 화합물 12: 0℃에서 무수 DMF (30 mL)에 들어있는 화합물 11 (4.10g, 9.66 mmol)과 무수 에틸렌 글리콜 (5.39 mL, 96.6 mmol)의 용액에 분말상의 마그네슘tert-부톡사이드 (2.05 g, 12.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H 2 O 사이에 분배시키고 1 N HCl, 포화 NaHCO 3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고 (MgSO 4 ), 농축시키고 정제하여(실리카겔, 4% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 무색오일(1.55 g, 48%)을 얻었다. 실시예 10 화합물 14: -78℃에서 CH 2 Cl 2 (20 mL)에 들어있는 화합물 12 (0.75 g, 2.23 mmol)와 2,6-루티딘 (0.78 mL, 6.69 mmol)의 용액에 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (0.45mL, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하고 CH 2 Cl 2 로 희석시켜 1 N HCl, 포화 NaHCO 3 로 세척하고, 건조하였다(MgSO 4 ). 농축하여 노란색 오일을 얻어 무수 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰다. 용액에 페놀 13 (1.00 g, 1.73 mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 세슘 카보네이트 (0.619 g, 1.90 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 1.5시간 동안 가열하였다. 추가적으로 세슘 카보네이트 (0.200 g, 0.61 mmol)를 첨가하고 반응을 1.5시간 동안 계속시킨 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고 정제하여 (실리카겔, 3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 노란색 고무질(1.005 g, 65%)을 얻었다. 실시예 11 화합물 15: 에탄올(5.0 mL)에 들어있는 화합물 14 (0.410 g, 0,457 mmol)와 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.066 g)의 혼합물을 수소분위기(1 atm) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 폼(0.350 g, 107%을 얻었다. 실시예 12 화합물 16: 화합물 15 (0.350 g, 0.488 mmol)를 무수 피리딘(3 x 10 mL)과 함께 공비시키고 매번 질소를 채워주었다. 잔류물을 무수 피리딘(2.5 mL)에 용해시키고 페놀 (0.459 g, 4.88 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 70℃까지 가열한 다음 1. ,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.403 g, 1.93 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비시켜서 얻어진 잔류물을 EtOAc로 희석시켜 1,3-디사이클로헥실우레아를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 정제하여(실리카겔,2% MeOH/CH 2 Cl 2 , 그 다음 제2의 칼럼 75% EtOAc/Hex) 투명한 오일(0.1324 g, 31%)을 얻었다. 실시예 13 화합물 17: 0℃에서 아세토니트릴(1.5 mL)에 들어있는 화합물 16(0.132g. 0.152 mmol) 의 용액에 1.0 M NaOH (0.38 mL, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 pH = 1이 될 때까지 Dowex 50 (H + ) 수지를 첨가하였다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 농축시키고 EtOAc/Hex (1:2, 25 mL)로 세척한 다음 고진공 하에 건조하여 투명한 필름(0.103 g, 85%)을 얻었다. 이 필름을 N 2 를 채워주면서 무수 피리딘(3 x 5 mL)과 함께 공비시켰다. 잔류물을 에 용해시키고 무수 피리딘(1 mL)과 에틸 락테이트 (0.1.5 mL, 1.30 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 5분 후, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (0.107 g, 0.520 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가적으로 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (0.055 g, 0.270 mmol) 를 첨가하고 반응을 1.5시간 동안 더 계속시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시키고 EtOAc로 희석시켜 1,3-디사이클로헥실우레아를 침전시켰다. 혼합물을여과하고 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 정제하여(실리카겔, 80 내지 100% EtOAc/Hex) 흰색 폼 (0.0607 g, 52%)을 얻었다. 실시예 14 화합물 18: 화합물 17 (11.5mg, 0.013 mmol)을 DMSO (0.14 mL)와 아세토니트릴 (0.29 mL)에 용해시켰다. PBS (pH 7.4, 1.43 mL)를 교반과 함께 천천히 첨가하였다. 돼지 간 에스테라아제(Sigma, 0.1 mL) 를 첨가하고 반응 혼합물을 38℃에서 부드럽게 교반하였다. 24시간 후, 추가적으로 돼지 간 에스테라아제 (0.1 mL)와 DMSO (0.14 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 38℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 메탄올을 첨가하여 효소를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 동결 건조 후 흰색 분말(7.1 mg, 69%)을 얻었다. 선택적으로는, 화합물 17은 아래 기술된 바와 같이 제조하였다 (반응식 3). 실시예 15 화합물 19: 무수 톨루엔(10.0 mL)에 들어있는 화합물 14 (0.945 g, 1.05 mmol)의 용액에 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2] 옥탄 (0.130g. 1.16 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켜 1.0 N HC 로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 농축하여 흰색 폼(0.785 g, 93%)을 얻었다. 잔류물을 무수 DMF (10.0 mL)에 용해시키고 이 용액에 에틸 (S)-락테이트 (0.23 mL, 2.00 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.70 mL, 4.00 mmol), 뒤이어 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트 (1.041 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시킨 다음 농축시켜 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1.0 N HCl, 포화 NaHCO 3 , 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO 4 ). 농축하고 정제하여 (실리카겔, 2 %MeOH/CH 2 Cl 2 ) 회색을 띠는 흰색 폼(0.520 g, 59%)을 얻었다. 실시예 16 화합물 17: 에탄올(10 mL)에 들어있는 화합물 19 (0.520 g, 0.573 mmol)와 탄소 상의 10% 팔라듐(0.055 g)의 혼합물을 수소분위기(1 atm) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 흰색 폼 (0.4649 g, 99%)을 얻었다. 잔류물을 무수 DMF (5.0 mL)에 용해시키고 이 용액에 페놀 (0.097 g, 1.03 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.06 mmol) 뒤이어 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플로로포스페이트(0.536 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시킨 다음 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 1N HCl, H 2 O, 포화 NaHCO 3 , 염수로 세척하고 건조하였다(MgSO 4 ). 농축하고 정제하여(실리카겔, 2 % MeOH/CH 2 Cl 2 ) 흰색 폼 (0.180 g, 35%)을 얻었다. 반응식 4 실시예 17 화합물 21: 48% HBr (150 mL)에 들어있는 화합물 20(11.5g, 48.1 mmol)을 120℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO 3 용액과 고체 NaHCO 3 로 중화시키고 MeOH를 함유한 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO 4 ), 농축시켜 정제하여(실리카겔, 1:2 1% MeOH 함유 EtOAc/Hex) 갈색 고체(7.0 g, 65%)를 얻었다. 생성된 화합물 (7.0 g, 31.1 mmol)과EtOH(310 mL)에 들어있는 10% 팔라듐 하이드록사이드 (2.1 g) 질소 분위기 하에서 1시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 회색을 띠는 흰색 고체 (4.42g. 100%)얻었다. 실시예 18 화합물 22: 0℃에서 1.0 M NaOH (98 mL, 98.25 mmol)에 들어있는 화합물 21 (4.42 g, 32.7 mmol)의 용액에 톨루엔(7 mL)에 들어있는 벤질 클로로폼에이트 (7.00 mL, 49.13 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ), 농축시키고 정제하여(실리카겔, 2% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 흰색 고체(3.786 g, 43%)를 얻었다. 생성된 화합물 (0.6546 g, 2.43 mmol)을 무수 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 화합물 23 (0.782 g, 2.92 mmol) 뒤이어 세슘 카보네이트 (1.583 g, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 여과하고, 농축하고, 정제하여(3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 갈색을 띠는 오일(1.01 g, 99%)을 얻었다. 실시예 19 화합물 25: EtOAc/EtOH (2 mL, 1:1)에 들어있는 화합물 22(0.100 g, 0.238 mmol)의 용액에 아세트산(14 μL, 0.238 mmol)와 탄소 상의 10% 팔라듐(0.020 g)을첨가하고 혼합물을 수소분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고 5분간 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 고진공 하에서 농축 건조하여 붉은 색을 띠는 필름(0.0777 g, 95%)을 얻었다. 1,2-디클로로에탄 (1.2 mL)에 들어있는 생성된 아민(O.0777g, 0.225mmol)과 알데하이드24 (0.126 g, 0.205 mmol)를 0℃에서 5분간 교반시킨 다음. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.0608 g, 0.287 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 포화 NaHCO 3 용액 및 염수로 중단시켰다. EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고(MgSO 4 ), 농축시켜 정제하여(실리카겔, 2% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 갈색 필름(38.7 mg, 21%)을 얻었다. 실시예 20 화합물 26: 0℃에서 아세토니트릴(0.5 mL)에 들어있는 화합물 25 (38.7 mg, 0.0438 mmol)의 용액에 48% HF (0.02 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO 3 용액으로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하여, 건조하고(MgSO 4 ), 농축시키고 정제하여 (실리카겔, 3 내지 5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 빨간색 필름(21.2 mg, 62%)을 얻었다. 실시예 21 화합물 28: H 2 O(300 mL)에 들어있는 4-브로모벤질아민하이드로클로라이드 (15.23 g, 68.4 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (8.21 g, 205.2 mmol), 뒤이어 디-tert-부틸디카보네이트 (16.45g. 75,3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반하한 다음 EtOAc (500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수용액 층 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ), 농축시키고 진공 건조하여 흰색 고체(18.7 g, 96%)를 얻었다. 실시예 22 화합물 29: 화합물 28 (5.00 g, 17.47 mmol)을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 디에틸 포스파이트 (11.3 mL, 87.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 톨루엔과 함께 공비시켰다(2x). 트리에틸아민(24.0 mL, 174.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 10분 간 정화한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (4.00 g, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시켜 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 0.5 N HCl, 0.5 M NaOH, H 2 O, 염수로 세척하고 건조하였다 (MgSO 4 ). 농축시키고 정제하여(실리카겔, 70% EtOAc/Hex) 불순한 반응 생성물을 노란색 오일(6.0g)로 얻었다. 이 물질(6.0 g)을 무수 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 브로모트리메틸 실란 (11.5 mL, 87.4 mmol)을 첨가하고반응 혼합물의 온도를 1.5시간에 걸쳐 실온으로 올려주었다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH(50 mL)에 용해시키고 1.5시간 동안 교반하였다. H 2 O(1 mL) 를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 농축 건조 및 고진공 하에 건조하고 2% MeOH를 함유한 Et 2 O로 분쇄하여 흰색 고체 (3.06 g, 65 %)를 얻었다: 실시예 23 화합물 30: 화합물 29 (4.78 g, 17.84 mmol)를 수산화나트륨 (3.57 g, 89.20 mmol)을 함유한 H 2 O(95 mL)에 용해시켰다. 디-tert-부틸디카보네이트(7.63 g, 34.94 mmol) 뒤이어 THF (25 mL)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 ~100mL로 농축시켰다. EtOAc로 세척하고 1N HCl로 pH 1까지 산성화시키고 EtOAc(7x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 건조하고(MgSO 4 ), 농축하여 고진공 하에 건조하였다. Et 2 O로 분쇄하여 흰색 분말(4.56 g, 89%)을 얻었다. 실시예 24 화합물 31: 화합물 30 (2.96 g, 10.32 mmol) 무수 피리딘 (3 x 1.0 mL)과 함께 공비시켰다. 이 잔류물에 페놀(9.71 g, 103.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 무수 피리딘 (2 x 10 mL)과 함께 공비시켰다. 피리딘 (50 mL)을 첨가하고 용액을 70℃까지 가열하였다. 5분 후, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (8.51 g, 41.26 mmol) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켜 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 정제하여(실리카겔, 20 내지 40% EtOAc/Hex, 제2의 칼럼 30 내지 40% EtOAc/Hex) 흰색 고체 (3.20 g, 71%)를 얻었다. 실시예 25 화합물 32: 0℃에서 아세토니트릴(85 mL)에 들어있는 화합물 31 (3.73 g, 8.49 mmol)의 용액에 1 M NaOH (21.2 ml, 21.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 4시간 이상에 걸쳐 실온으로 온도를 올려주었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Dowex(H + ) 수지를 pH 2까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 농축시키고 얻어진 잔류물을 EtOAc/Hex (1:2)으로 분쇄시켜서 흰색 분말(2.889 g, 94%)을 얻었다. 이 화합물 (2.00 g, 5.50 mmol)을 무수 피리딘 (3 x 10 mL)과 함께 공비시켰다. 잔류물을 무수 피리딘 (30 mL)과 에틸 (S)-락테이트 (6.24 mL, 55 mmol)에 용해시키고 반응 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 5분 후, 1,3-디사이클로카보디이미드 (4.54 g, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반한 다음 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 정제하여 (25 내지 35% EtOAc/Hex, 제2 칼럼 40% EtOAc/Hex) 무색오일(2,02 g, 80%)을 얻었다. 실시예 26 화합물 33: 화합물 32 (2.02 g, 4.36 mmol)를 CH 2 Cl 2 (41 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리플로로아세트산(3.5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 함께 공비시키고 H 2 O(400 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 Amberlite IRA-67 약염기성 수지로 중화시킨 다음 여과하고 농축시켰다. MeOH와 함께 공비시키고 고진공 하에 건조하여 TFA 아민 염을 준고체(1.48g, 94%)로 얻었다. 0℃에서 고순도 에탄올(20 mL)에 들어있는 아민 (1.48 g, 4.07 mmol)의 용액에 알데하이드 24(1.39 g, 2.26 mmol), 뒤이어 아세트산(0.14 mL, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드 (0.284 g, 4.52 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 포화 NaHCO 3 용액으로 중단시키고 EtOAc와 H 2 O로 희석시켰다. 수용액 층을 EtOAc(3x)로 추출하고 유기 층을 모아서 건조하고(MgSO 4 ), 농축시켜 정제하여(실리카겔, 2 내지 4%MeOH/CH 2 Cl 2 ) 흰색 폼(0.727 g, 33%)을 얻었다. 실시예 27 화합물 34: 0℃에서 아세토니트릴(7.6 mL) 에 들어있는 화합물 33 (0.727 g, 0.756 mmol)의 용액에 48% 하이드로플로로산(0.152 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시킨 다음 EtOAc와 H 2 O로 희석시켰다. 포화 NaHCO 3 를 첨가하고 수용액 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO 4 ), 농축시켜 정제하여(실리카겔 4 내지 5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 무색 폼(0,5655 g, 88%)을 얻었다. 실시예 28 화합물 35: 0℃에서 고순도 에탄올(13mL)에 들어있는 화합물 33 (0.560 g, 0.660 mmol)의 용액에 37% 폼알데하이드 (0.54 mL, 6.60 mmol), 뒤이어 아세트산25 (0.378 mL, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.415 g, 6.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의온도를 2시간 이상에 걸쳐 실온으로 올려준 다음 포화 NaHCO 3 용액으로 반응을 중단시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 염수로 세척하였다. 수용액 층을 EtOAc(2x)로 추출하고 유기 층을 모아서 건조하고 (MgSO4), 농축시키고 정제하여 (실리카겔, 3% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 흰색 폼(0.384 g, 67%)을 얻었다. 실시예 29 화합물 36: 아세토니트릴 (1.0 mL)과 DMSO (0.5 mL)에 들어있는 화합물 35 (44 mg, 0.045 mmol)의 용액에 포스페이트로 완충 처리된 염수(pH 7.4, 5.0 mL)를 첨가하여 흐린 흰색 현탁액을 얻었다.돼지 간 에스테라아제 (200 μL) 를 첨가하고 반응 혼합물을 38℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 추가적으로 에스테라제 (600 μL)를 첨가하고 반응을 4시간 동안 계속시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH로 희석시켜 생성된 침전물 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 흰색 분말(7.2mg, 21%)을 얻었다. 반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4 반응식 5 실시예 1 모노포스포락테이트 2: 피리딘(2 mL)에 들어있는 1(0.11 g, 0.15 mmol)과 α-하이드록시이소발레르산 에틸-(S)-에스테르 (71 mg, 0.49 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.10 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (35 mg, 28%, GS 192771, 1/1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 2 모노포스포락테이트 3: 피리딘(2 mL)에 들어있는 1(0.11 g, 0.15 mmol)과 α-하이드록시이소발레르산 에틸-(R)-에스테르 (71 mg, 0.49 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.10 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (35 mg, 28%, US 192772, 1/1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 3 모노포스포락테이트 4: 피리딘(1 mL)에 들어있는 1 (0.10 g, 0.13 mmol)과 메틸-2,2-디메틸-3-하이드록시프로피오네이트 (56 μL, 0.44 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(91 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1 ,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 0.2 N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 0.2 N HCl, H 2 O, 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트(72 mg, 62%, GS 191484)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 4 락테이트 5: 2-프로판올(60 mL)에 들어있는 락트산 나트륨 염 (5 g, 44.6 mmol)의 현탁액에 4-(3-클로로프로필)모포린하이드로클로라이드 (8.30 g, 44.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 여과액을 EtOAc/헥산에서 재결정하여 락테이트 (1.2 g, 12%)를 얻었다. 실시예 5 모노포스포락테이트 6: 피리딘(2 mL)에 들어있는 1(0.10g. 0.13 mmol)과 락테이트 5(0.10 g, 0.48 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.10 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 1 ,3-디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 H 2 O 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(4% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 모노포스포락테이트 (30 mg, 24%, GS 192781, 1/1 부분입체이성질체 혼합물)를 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 6 설폰아마이드 8: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (0.5 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 7 (0.1 g, 0.13 mmol)의 용액을 트리플로로아세트산(0.25 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 추가적인 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x), 클로로폼 (2 x)과 함께 공비시키고 진공 건조하여 암모늄 트리플레이트 염을얻어 CH 2 Cl 2 (1 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (72 μL, 0.52 mmol)을 첨가하고 뒤이어 4-메틸피페라지닐설포닐 클로라이드 (25 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 30분 동안 실온으로 온도를 올렸다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(5% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 설폰아마이드 8(32 mg, 30%, GS 273835)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 7 포스폰산 9: EtOAc(2 mL)와 2-프로판올(0.2 mL)에 들어있는 8 (20 mg, 0.02 mmol)의 용액에 10% Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H 2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산 (10 15 mg, 64%)을 흰색 고체로 얻었다 : 실시예 8 디벤질포스포네이트 11: CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 10 ( 85 mg, 0.15 mmol)과 1H--테트라졸(14mg, 0.20 mmol)의 용액을 디벤질디이소프로필포스포아미다이트(60μL, 0.20 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켜 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 디벤질포스파이트(85 mg, 0.11 mmol)를 얻어 CH 3 CN(2mL)에 용해시키고 아이오도벤젠디아세테이트 (51 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(2% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트(45 mg, 52%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 9 포스폰산의 디아조늄 염 12: EtOAc(2 mL)에 들어있는 11(25 mg, 0.03 mmol)의 용액에10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H 2 분위기(balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산을 얻어 H 2 O(lmL)에 용해시키고 NaHCO 3 (2.53 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서1시간 동안 교반하고 밤새 동결 건조시켜 포스폰산의 디아조늄 염(19.77 mg, 95%, G5 273777)을 흰색 고체로 얻었다. 실시예 10 디벤질포스포네이트 14: CH2Cl2(15 mL)에 들어있는 13 (0.80 g, 0.93 mmol)과 1H--테트라졸(98 mg, 1.39 mmol)의 용액을 디벤질디이소프로필포스포아미다이트 (0.43 mL, 1.39 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 CH 2 Cl 2 와 H 2 O 사이에 분배시켜 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 디벤질포스파이트(0.68 g, 67%)를 얻어 CH 3 CN(5 mL)에 용해시키고 아이오도벤젠디아세테이트 (0.17 g, 0.53 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H 2 O로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(3% 2-프로판올/CH 2 Cl 2 ) 상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여 디벤질포스포네이트 (0.35 g, 88%)를 흰색 고체로 얻었다. 실시예 11 포스폰산의 디아조늄 염 15: EtOAc(30 mL)에 들어있는 14 (0.39 g, 0.35 mmol)의 용액에10% Pd/C(0.10 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 H 2 분위기 (balloon) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한후, 여과액을 농축시키고 진공 건조하여 포스폰산을 얻어 H 2 O(3mL)에 용해시키고 NaHCO 3 (58 mg, 0.70 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 밤새 동결 건조시켜 포스폰산의 디아조늄 염 (0.31 g, 90%, GS 273811)을 흰색 고체로 얻었다. 사이클릭 카보닐 같은 포스포네이트 프로테아제 억제제(CCPPI)의 제조를 위한 실시예 포스폰아미데이트 전구약물체 반응식 1-2 스카폴드 합성(Scaffold Synthesis) 반응식 3-10 P2'-벤질 에테르 포스포네이트 반응식 11-13 P2'-알킬 에테르 포스포네이트 반응식 14-17 P2'-벤질 아마이드 포스포네이트 반응식 18-25 P1-포스포네이트 반응식 50 시약 반응식 1 1의 1.1로의 변환에 대해서는 J. Org Chem 1996, 61, p444-450에 기술되었다. 반응식 2 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(4-tert-부톡시-페닐)-프로피온산 메틸에스테르 (2.3) HD-Tyr-O-me하이드로클로라이드 2.1 (25 g, 107.7 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (150mL)와 수용성 중탄산나트륨 (22 g , 150 mL 물에 녹임 )에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 이 생성된 용액에 벤질 클로로폼에이트 (20 g, 118 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 용액의 온도를 실온으로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제카바메이트 2.2 (35g)를 얻었다. 미정제 CBZ-Tyr-OMe 생성물을 진한 H 2 SO 4 를 함유한 메틸렌 클로라이드 (300 mL)에 용해시켰다. 이소부텐을 용액 속으로 6시간 동안 버블링시켰다. 그 다음 반응을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO 3 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 에테르 2.3 (25.7 g, 62 %)을 얻었다. [2-(4-tert-부톡시-페닐)-1-포밀-에틸]-카바민산 벤질 에스테르 (2.4) (참조 JOC 1997, 62, 3884). 교반된 -78℃ 메틸렌 클로라이드 용액(60 mL)에 2.3, DIBAL (톨루엔에 녹인 1.5 M의 82 mL, 123 mmol)을 15분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 연속하여, EtOH/36 % HCl (9/1; 15 mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 격렬하게 교반된 수용성 HCl 용액 (600 mL, 1N)에첨가하였다. 층을 분리시키고 수용액 상을 차가운 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 모아서 차가운 1N HCI 수용액, 물로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조한 다음 감압 하에서 농축시켜 미정제 알데하이드2.4 (20 g, 91 %)를 얻었다. [4-벤질옥시카보닐아미노-1-(4-tert-부톡시-벤질)-5-(4-tert-부톡시-페닐)-2,3-디하이드록시-페닐-카바민산 벤질 에스테르 (2.5) 실온에서 메틸렌 클로라이드(150 mL)에 들어있는 VC1 3 (THF) 3 의 슬러리에 아연 가루(2.9 g, 44 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 들어있는 알데하이드2.4 (20 g, 56 mmol)의 용액을 10분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음 냉각시킨 H 2 SO 4 수용액 (8 mL in 200 mL )에 부어넣고 0℃에서 30분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 분리하고, 세척 용액이 밝은 파란색이 될 때까지 1N HCl로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에서 농축시키고(농축하는 동안 고체가 생성됨), 헥산으로 희석시켰다. 침전물을 모아서 헥산/메틸렌 클로라이드 혼합물로 완전히 세척하여 디올 생성물 2.5를 얻었다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피를 하여 추가적으로 1.5 g의 2.5를 얻었다. (총량 = 13 g, 65 %). [1-5-[1-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-tert-부톡시-페닐)-에틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일-2-(4-tert-부톡시-페닐)-에틸]-카바민산 벤질 에스테르 (2.6) 디올 2.5 (5 g, 7 mmol)를 아세톤 (120 mL), 2,2-디메톡시프로판 (20 mL) 및피리디니움 p-톨루엔설포네이트(120 mg, 0.5 mmol)에 용해시킨다. 생성된 용액을 30분간 환류시킨 다음 감압 하에서 거의 건조될 때까지 농축시킨다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 수용액 사이에 분배시키고, 건조하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로정제하여 이소프로필리덴 보호된 디올 2.6 (4.8 g, 92 %)을 얻는다. 4,8-비스-(4-tert-부톡시-벤질)-2,2-디메틸-헥사하이드로-1,3-디옥사-5,7-디아자-아줄렌-6-온(2.8) 디올 2.6을 10 % Pd/C의 존재 하에 EtOAc/EtOH (10 mL/2 mL)에 용해시키고 대기압 하에서 수소화 반응시켜 디아미노 화합물 2.7을 얻었다 1,1',2,2'-테트라클로로에탄에 들어있는 미정제2.7의 용액에 1,1-카복시디이미다졸(1.05 g, 6.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 간 교반하고, 생성된 용액을 환류 중인 1,1',2,2'-테트라클로로에탄 용액 (150 mL)에 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5 % 시트르산 수용액으로 세척하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 사이클로우레아 유도체 2.8 (1.92 g, 60 % 2단계 이상)을 얻었다. 5,6-디하이드록시-4,7-비스-(4-하이드록시-벤질)-[1,3]디아제판-2-온 (2.9) 사이클릭 우레아 2.8 (0.4 g, 0.78 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키자 흰색 고체가 침전되었다. 2방울의 물과 메탄올(2 mL)을 첨가하고 균질한 용액을 1시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 고체 2.9를 밤새 건조하고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 4,8-비스-(4-하이드록시-벤질)-2,2-디메틸-헥사하이드로-1,3-디옥사-5,7-디아자-아줄렌-6-온(2.10) 디올 2.9 (1.8 g, 5.03 mmol)를 DMF (6 mL)와 2,2-디메톡시프로판 (12 mL)에 용해시켰다. P-TsOH (95 mg)를 첨가하고 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 진공을 가해 물을 제거한 다음 혼합물을 65℃에서 추가적으로 1시간 동안 교반시켰다. 과량의 디메톡시프로판을. 증류하고 남아있는 DMF 용액을 냉각시켰다. 아세토나이드2.10의 용액을 이후의 반응에 추가적인 정제 없이 사용하였다. 반응식 3 3-사이아노-4-플로로벤질 우레아 3.1: THF에 들어있는 우레아 1.1 (1.6 g, 4.3 mmol)의 용액을 소듐하이드라이드 (0.5 g 의 60 % 오일분산체, 13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 3-사이아노-4-플로로벤질 브로마이드 3.9 (1.0 g, 4.8 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 농축시킨 다음 CH 2 Cl 2 와 1% 시트르산을 함유한 포화 염수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 15-25% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 우레아 3.1 (1.5 g, 69 %)을 흰색 폼으로 얻었다. 벤질 에테르 3.2: DMF(5 mL)에 들어있는 3.1 (0.56 g, 1.1 mmol)의 용액을 소듐하이드라이드 (90 mg of 60 % 오일분산체, 2.2 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-벤질옥시 벤질 클로라이드 3.10 (0.31 g, 1.3 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음 CH 2 Cl 2 와 포화 염수 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 10% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 화합물 3.2 (0.52 g, 67 %)을 흰색 폼으로 얻었다. 인다졸 3.3: 벤질 에테르 3.2 (0.51 g, 0.73 mmol)를 n-부탄올 (10 mL)에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트 (1 g, 20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각되도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 10 % 시트르산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에서 농축시키고 CH 2 Cl 2 에 들어있는 5% 메탄올로 용리하면서 실리카겔 칼럼으로 정제하여 인다졸 3.3 (0.42 g, 82 %)을 흰색 고체로 얻었다. Boc-인다졸 3.4: CH 2 Cl 2 (10 mL)에 들어있는 인다졸 3.3(0.4 g, 0.59 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.19 g, 1.5 mmol), DMAP (0.18 g, 1.4 mmol) 및디-tert-부틸 디카보네이트 (0.4 g, 2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 CH2Cl2와 5 % 시트르산 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 에 들어있는 2% 메탄올로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 3.4 (0.42 g, 71 %)를 얻었다. 페놀 3.5: 에틸아세테이트 (10 mL)와 메탄올(10 mL)에 들어있는 3.4 (300 mg, 0,3 mmol)의 용액을 10 % Pd/C (40 mg) 로 처리하고 수소분위기(balloon) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 3.5를 흰색 분말로 얻었다. 이것을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 디벤질 에스테르 3.6: THF (5 mL)에 들어있는 3.5 (0.1 mmol)의 용액을 디벤질 트리플레이트 3.11 (90 mg, 0.2 mmol)과 세슘 카보네이트 (0.19 g, 0.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 염수사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 40% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 3.6(70 mg, 59 %)을 얻었다. 포스폰산 3.7: EtOAc(10 mL)에 들어있는 디벤질포스포네이트 3.6 (30 mg)의용액을 10% Pd/C (10 mg)로 처리하고 혼합물을 수소분위기 하에서 (balloon) 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 포스폰산3.7을 얻었다. 이것을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 포스폰산 3.8: 미정제 포스폰 산 3.7을 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고 트리플로로아세트산(0.4 mL)으로 처리하고. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 제조용 HPLC (35 % CH3CN/65 % H 2 O)로 정제하여 포스폰산 3.8 (9.4 mg, 55 %)을 얻었다. 반응식 4 디벤질포스포네이트 4.1: CH2Cl2(2 mL)에 들어있는 3.6 (30 mg, 25 mmol)의 용액을 TEA (0.4 mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 헥산에 들어있는 50% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 4.1 (5 mg, 24%)을 얻었다. 반응식 5 디에틸포스포네이트 5.1: THF (5 mL)에 들어있는 페놀 3.5 (48 mg, 52 μmol)의 용액을 트리플레이트 5.3 (50 mg, 165 μmol)과 세슘 카보네이트 (22 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 와 포화 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 에 들어있는 7% 메탄올로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 5.1 (28 mg, 50 %)을 얻었다. 디에틸포스포네이트 5.2: CH 2 Cl 2 (2 mL)에 들어있는 5.1 (28 mg, 26 μmol)의 용액을 TFA (0.4 mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔로 정제하여 5.2(11 mg,55 %)를 얻었다. 반응식 6 3-벤질옥시벤질 우레아 6.1: 우레아 3.1 (0.87g, 1.7 mmol)을 DMF에 용해시키고 소듐하이드라이드 (60% 분산체, 239 mg, 6.0 mmol) 뒤이어 m- 벤질옥시벤질브로마이드 6.9 (0.60 g, 2.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트로건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 25% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 우레아 6.1 (0.9 g, 75%)을 얻었다. 인다졸 6.2: 우레아 6.1 (41 mg, 59 μmol)을 n-부탄올 (1.5 mL)에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트 (100 μL, 100 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 10% 시트르산 용액, 염수, 포화 NaHCO 3 , 마지막으로 다시 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물 6.2 (35 mg, 83%)를 얻었다. ( Chem. Biol . 1998, 5, 597-608). Boc-인다졸 6.3: 인다졸 6.2 (1.04 g, 1.47 mmol)를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고 디-t-부틸 디카보네이트 (1.28g, 5.9 mmol), DMAP (0.18g, 1.9 mmol) 및 DIPEA (1.02 ml, 9.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석시켰다. 용액을 5% 시트르산 용액, NaHCO 3 , 염수로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 50% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 6.3 (0.71 g, 49%)을 얻었다. 페놀 6.4: 화합물 6.3 (20 mg, 0.021 mmol)을 MeOH (1 mL)와 EtOAc (1 mL)에 용해시키고 10% Pd/C 촉매 (5 mg)로 처리하였다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 수소분위기 하에서 (balloon) 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 6.4 (19 mg, 100%)를 얻었다. 디벤질 포스포네이트 6.5: 아세토니트릴(5 mL)에 들어있는 화합물 6.4 (0.34 g, 0.37 mmol)의 용액을 Cs 2 CO 3 (0.36g, 1.1 mmol)와 트리플레이트 3.11(0,18 mL, 0.52 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 물, 포화 NaHCO 3 , 그리고 마지막으로 염수로 세척하고, MgSO 4 로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산: EtOAc (1:1)로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 화합물 6.5 (0.32 g, 73%)를 얻었다. 포스폰산 6.6: 화합물 6.5 (208 mg, 0.1.74 mmol)를 MeOH를 용매로 사용하는 것을 제외하고는 포스포네이트 이가산 3.7의 제조에서의 벤질 포스포네이트 3.6과 같은 방식으로 처리하여 화합물 6.6 (166 mg, 94%)을 얻었다. 포스폰산 6.7: 화합물 6.6 (89 mg, 0.088 mmol)을 3.7의 3.8로의 변환에 대해 반응식 3에서 기술한 조건에 따라 처리하였다. 잔류물을 100 mM TEA 바이카보네이트 완충제에 들어있는 90% 메탄올과 100% TEA 바이카보네이트 완충제의 그래디언트로 용리하면서 제조용 HPLC로 정제하여 포스폰산 6.7 (1.6 mg, 27%)을 얻었다 비스아미데이트 6.8: 트리페닐포스핀 (112 mg, 0.43 mmol)과 알드리티올-2(95 mg, 0.43 mmol)를 건조 피리딘(0.5 mL)에서 혼합시켰다. 인접한 플라스크에서 이가산 6.7 (48 mg, 0.71 mmol)을 건조 피리딘(0.5 mL)에 현탁시키고 DIPEA (0.075 mL 0.43 mmol)와 L-AIa부틸 에스테르하이드로클로라이드 (78 mg, 0.43mmol)로 처리하고 최종적으로 트리페닐포스핀, 알드리티올-2 혼합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 24시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 들어있는 5% 내지 95% 아세토니트릴의 그래디언트를 용리시켜며 제조용 HPLC로 정제하였다. 얻어진 생성물을 CH 2 Cl 2 : MeOH (9:1)로 용리하면서 실리카겔로 추가적으로 정제하여 화합물 6.8 (9 mg, 14%)을 얻었다. 반응식 7 디에틸 포스포네이트 7.1: 트리플레이트 5.3을 트리플레이트 3.11 대신에 사용하는 것을 제외하고 화합물 6.4 (164 mg, 0.179 mmol)를 화합물 6.5를 제조하기 위해 사용한 공정에 따라 처리하여 화합물 7.1 (1.42 mg, 74%)을 얻었다. 디에틸포스포네이트 7.2: 화합물 7.1 (57 mg, 0.053 mmol)을 6.6으로부터 6.7을 생성하기 위해 사용한 조건에 따라 처리하였다. 형성된 잔류물을 CH 2 Cl 2 : MeOH (9:1)로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 화합물 7.2 (13 mg, 33%)를 얻었다. 반응식 8 디페닐포스포네이트 8.1: 피리딘(10 mL)에 들어있는 6.6 (O.67g, 0.66 mmol)의 용액을 페놀 (0.62 g, 6.6 mmol)과 DCC (0.82 mg, 3.9 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분간 교반시키고 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물(2 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 로 분쇄시키고, 형성된 흰색 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 생성된 잔류물을 헥산에 들어있는 30% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 8.1 (0.5 g, 65 %)을 얻었다. 디페닐포스포네이트 8.2: CH 2 Cl 2 (4 mL)에 들어있는 8.1 (0.5 g, 0.42 mmol)의 용액을 TFA (1 mL) 로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 CH 3 CN과 함께 공비시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 에 들어있는 5% 메탄올로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 디페닐포스포네이트 8.2 (0.25 g, 71 %)를 얻었다. 모노페놀 8.3: 모노페놀 8.3 (124 mg, 68 %)을 0℃에서 아세토니트릴에 들어있는 1N NaOH로 처리하여 디페놀 8.2로부터 제조하였다. 모노아미데이트 8.4: 8.3 (40 mg, 53 μmol), n-부틸 아미데이트 HCl 염(116 mg, 640 μmol) 및 DIPEA (83 mg, 640 μmol)의 피리딘 용액(0.5 mL)에 트리페닐 포스핀(140 mg, 640 μmol)과 알드리티올-2 (1.20 mg, 640 μmol)의 피리딘 용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반시키고 미무리 처리하고, 제조용 TLC로 2회 정제하여 8.4 (1.8 mg)를 얻었다. 반응식 9 모노락테이트 9.1: n-부틸 아미데이트 HCl 염 대신에 n-부틸락테이트를 사용하는 것을 제외하고 모노락테이트 9.1은 상기 기술한 조건을 사용하여 8.3으로부터 제조하였다. 반응식 10 디벤질포스포네이트 10.1: 화합물 6.5 (16 mg, 0.014 mmol)를 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고 혼합물의 온도를 2시간 동안 실온으로 올려주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 : MeOH (9:1)로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 화합물 10.1 (4 mg, 32%)을 얻었다. 이소프로필아미노 인다졸 10.2: 화합물 10.1(30 mg, 0.35 mmol)을 Henke 등( J. Med Chem 40 17 (1997) 2706-2725)의 방법에 따라 아세톤으로 처리하여 10.2를 미정제 잔류물로 얻었다. 잔류물을 CH 2 Cl 2 :MeOH (93:7 )로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 화합물 10.2 (3.4 mg, 10%)를 얻었다. 반응식11 벤질 에테르 11.1: 3.1 (0.98g. 1.96 mmol)의 DMF 용액(5 mL)을 NaH (0.24 g of 60% 오일분산체, 6 mmol)로 30분간 처리하고, 뒤이어 요오드화나트륨 (0.3 g, 2 mmol)과 벤즈옥시 브로마이드 (0.55 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 사이에 분배시키고, 건조하고, 정제하여 11.1 (0.62 g, 49 %)을 얻었다. 아미노인다졸 11.2: 11.1 (0.6 g, 0.92 mmol)과 하이드라진 하이드레이트 (0.93 g, 15.5 mmol)의 n-부탄올 용액(10 mL)을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 11.2 (~0.6 g)를 얻었다. 트리-BOC-아미노인다졸 11.3: 미정제11.2, DIPEA (0.36 g, 2.8 mmol), (BOC) 2 O (0.73 g, 3.3 mmol) 및 DMAP (0.34 g, 2.8 mmol)의 메틸렌클로라이드 용액(10 mL)을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드와 5 % 시트르산 용액 사이에 분배시켜, 건조하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 11.3 (0.51 g, 58 %,2 단계)을 얻었다. 3-하이드록시프로필 사이클릭 우레아 11.4: 11.3 (0.5 g, 0.52 mmol)의 에틸아세테이트/에탄올 용액(30 mL/5 mL)을 1기압에서 10 % Pd/C (0.2 g)의 존재 하에 4시간 동안 수소화 반응을 시켰다.촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 11.4 (0.44 g, 98 %)를 얻었다. 디벤질 포스포네이트 11.5: 11.4 (0.5 g, 0.57 mmol)와 트리플레이트 디벤질포스포네이트 3.11 (0.37 g, 0.86 mmol)의 THF 용액(3 mL)을 -3℃로 냉각시키고, 뒤이어 n-BuLi (0.7 mL의 2.5 M 헥산 용액, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 2시간 반응 후, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드와 포화 NaCl 용액 사이에 분배시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 다시 용해시키고, DMAP (0.18 g, 0.57 mmol), DIPEA (0.18 g, 1.38 mmol)의 존재 하에 (BOC) 2 O (0.15 g, 0.7 mmol)와 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 마무리처리하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 11.5 (0.25 g, 43 %)를 얻었다. 이가 포스폰산 11.7: 11.5A (11 mg, 10.5 μmol)의 에틸아세테이트 용액(2 mL)을 1기압에서 10% Pd/C (10 mg) 의 존재 하에 6시간 동안 수소화 반응시켰다.촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 11.6을 얻었다. 미정제 11.6 을 메틸렌 클로라이드 (1 mL)에 다시 용해시키고 실온에서 4시간 동안 TFA(0.2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 HPLC로 정제하여 11.7 (2 mg, 30%)을 얻었다. 디페닐 포스포네이트 11.8: 11.6 (0.23 g, 0.23 mmol),페놀 (0.27 g, 2.8 mmol) 및 DCC (0.3 g, 1.4 mmol)의 피리딘 용액(1 mL)을 실온에서 5분 동안 교반시키고 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.8 (0.1 mg, 41 %)을 얻었다. 모노페닐 포스포네이트 11.9: 0℃에서 11.8 (0.12 g, 0.1.07mmol)의 아세토니트릴 용액(2 mL)을 1N 수산화나트륨 수용액 (0.2 mL)로 1.5시간 동안 처리한 다음 Dowex (50wx8-200, 120 mg)로 산성화시켰다. Dowex를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 10 %EtOAc/90 % 헥산으로 2회 분쇄시켜서 11.9 (90 mg, 76%)를 흰색 고체로 얻었다. 모노-에틸 락테이트 포스포네이트 11.10: 11.9 (33 mg, 30 μmol), 에틸 락테이트 (41 mg, 340 μmol) 및 DCC (31 mg, 146 μmol)의 피리딘 용액(0.3 mL)을 실온에서 5분간 교반하고 70℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 용액 사이에 분배시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 11.10 (1.8 mg, 50 %)을 얻었다. 에틸 락테이트 포스포네이트 11.11: 11.10 (18 mg, 15.8 μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(0.8 mL)을 TFA (0.2 mL)로 4시간 동안 처리하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 11.11 (6 mg, 50 %)을 얻었다. 디에틸 포스포네이트 11.13: 화합물 11.13 (6 mg)은 TFA 처리가 뒤따르는 11.4 (30 mg, 34 μmol)와 트리플레이트 포스포네이트 5.3 (52 mg, 172 μmol)으로부터 반응식 5에서 상술한 바와 같이 제조하였다. 반응식 12 부틸 락테이트 포스포네이트 12.2: 11.9 (27 mg, 22 μmol), 부틸 락테이트 (31 mg, 265 μmol) 및 DCC (28mg, 132 μmol)의 피리딘 용액(0.3 mL)을 실온에서 5분간 교반하고 70℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축키고, 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 용액사이에 분배시키고, 제조용 TLC로 정제하여 12.1(12 mg)을 얻었다. 12.1 (12 mg)의 메틸렌 클로라이드 용액(0.8 mL)을 TFA (0.2 mL)로 4시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 12.2 (3 mg, 16 %)를 얻었다. 반응식 13 벤질 에테르 13.1: 3.1 (1 g, 2 mmol)의 DMF 용액(5 mL)을 NaH (0.24 g 의 60% 오일분산체, 6 mmol)로 30분간 처리하고, 뒤이어 요오드화나트륨 (0.3g, 2 mmol)과 벤즈옥시부틸 브로마이드 (0.58 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 반응 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 사이에 분배시키고, 건조하고, 정제하여 13.1 (0.58 g, 44 %)을 얻었다. 아미노인다졸 13.2: 11.1 (0.58 g, 0.87 mmol)과 하이드라진 하이드레이트 (0.88 g, 17.5 mmol)의 n-부탄올 용액(10 mL)을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제13.2 (0.56 g)얻었다. 트리-BOC-아미노인다졸 13.3: 13.2 (0.55 g, 0.82mmol), DIPEA (0.42 g, 3.2 mmol), (BOC) 2 0 (0.71 g, 3.2 mmol) 및 DMAP (0.3 g, 2.4mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(10 mL)을 실온에서 4시간동안 교반시키고, 메틸렌 클로라이드와 5% 시트르산 용액 사이에 분배시키고, 건조하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여13.3 (0.56 g, 71%, 2 단계)을 얻었다. 3-하이드록시부틸 사이클릭 우레아 13.4: 11.3 (0.55 g, 0.56 mmol) 의 에틸아세테이트/메탄올 용액(30 mL/5 mL)을 1기압에서 10% Pd/C (0.2 g)의 존재 하에 3시간 동안 수소화 반응시켰다.촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 13.4 (0.5 g, 98 %)를 얻었다. 디에틸 포스포네이트 13.6: 13.4 (5 mg, 56 μmol)와 트리플레이트 디에틸포스포네이트 5.3 (30mg, 100 μmol)의 THF 용액(1 mL)을 -3℃로 냉각시키고, 뒤이어 nBuLi (80 μl의 2.5 M 헥산 용액, 200 μmol)을 첨가하였다. 2시간 반응 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 용액 사이에 분배시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 13.5를 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (0.8 mL) 에 용해시키고 TFA (0.2 mL)로 4시간 동안 처리하였다. 감압 하에서 농축시키고, HPLC로 정제하여 13.6 (8 mg, 21%)을 얻었다. 반응식 13a 이가 포스폰산 13.8: 화합물 13.8 (4.5 mg)은 11.4로부터 11.7의 제조(반응식 11)에 대해 상술한 바와 같이 13.4로부터 제조하였다. 반응식 14 t-부틸 에스테르 14.1: 3.1 (0.5 g, 1 mmol)의 DMF 용액(3 mL)을 NaH (80 mg의 60% 오일분산체, 2 mmol) 로 10분간 처리하고, 뒤이어 14.5 (0.25 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 반응 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaCl 사이에 분배시키고, 건조하고, 정제하여 14.1 (0.4 g, 59%)을 얻었다. 아미노인다졸 유도체 14.3: 14.1 (0.4 g, 0.58 mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(5 mL)을 실온에서 1.5시간 동안 TFA (1 mL)로 처리하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제14.2를 얻었다. 미정제14.2를 n.-BuOH (5 mL)에 용해시키고 환류시키면서 하이드라진 하이드레이트 (0.58 g, 11. .6 mmol) 와 5시간 동안 반응시켰다.혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 14.3 (0.37 g, 정량적 수율)을 얻었다. 디에틸포스포네이트 에스테르 14.4: 14.3 (23 mg, 38 5 μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(3 mL)을 아미노프로필-디에틸포스포네이트 14.6 (58 mg, 190 μmol), DIPEA(50 mg, 380 μmol) 및 ByBOP (21 mg, 48 μmol)와 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄시켰다. 고체를 제조용 TLC로 정제하여14.4 (9 mg, 34 %)를 얻었다. 디에틸포스포네이트 에스테르 14.5: 14.3 (13 mg, 21 μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(2 mL )을 아미노에틸-디에틸포스포네이트 옥살레이트 14.7 (23mg, 85 μmol), DIPEA (22 mg, 170 μmol) 및 ByBOP (12 mg, 25 μmol)와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄시켰다. 고체를 제조용 TLC로 정제하여14.5 (5 mg, 30 %)를 얻었다. 반응식 15 모노페놀-에틸 락테이트 포스포네이트 전구약물체 15.1: 14.3 (30 mg, 49 μmol)의 메틸렌 클로라이드/DMF 용액(2 mL/0.5 mL)을 아미노프로필-페놀-에틸락테이트 포스포네이트 15.5 (100 mg, 233 μmol), DIPEA (64 mg, 495μmol) 및 BOP 시약 (45 mg, 100 μmol) 와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄시켰다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 15.1 (28 mg, 64%)을 얻었다. 페놀-에틸 알라닌 포스포네이트 전구약물체 15.2: 14.3 (30 mg, 49 μmol)의 메틸렌 클로라이드/DMF 용액(2 mL/0.5 mL)을 아미노프로필-페놀-에틸알라닌 포스포네이트 15.6 (80 mg TFA 염, 186 μmol), DIPEA (64 mg, 500μmol) 및 BOP 시약 (45 mg, 100 μmol) 와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄시켰다. 고체를 제조용 TLC 로 정제하여 15.2 (12 mg, 27 %)를 얻었다. 디벤질 포스포네이트 15.3: 14.3 (30 mg, 49 μmol)의 메틸렌 클로라이드/DMF 용액(2 mL/0.5 mL)을 아미노프로필 디벤질 포스포네이트 15.7 (86 mg TFA 염, 200 μmol), DIPEA (64 mg, 500μmol) 및 BOP 시약 (45 mg, 100 μmol) 와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄시켰다. 고체를 제조용 TLC 로 정제하여 15.3 (20 mg, 44%)를 얻었다. 이가 포스폰산 15.4: 15.3 (17 mg, 18.7 μmol)의 에탄올 용액(5 mL)을 1기압에서 10% Pd/C (10 mg) 의 존재 하에 4시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 15.4 (12mg, 85%)를 얻었다. 반응식 16 모노벤질 유도체 16.1: 1.1 (0.8 g, 2.2 mmol)의 DMF 용액(4 mL)을 NaH (0.18 g의 60% 오일분산체, 4.4 mmol)로 10분 간 실온에서 처리하고 뒤이어 14.5 (0.5 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 마무리 처리한 다음 정제하여 16.1 (0.48 g, 40%)을 얻었다. 3-니트로벤질 사이클릭 우레아 유도체 16.2: 16.1 (65 mg, 117μmol) 의 DMF 용액을 (0.5 mL) NaH (15 mg의 60% 오일분산체, 375 μmol)로 10분 간 실온에서 처리하고 뒤이어 3-니트로벤질 브로마이드 (33 mg, 152 μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 마무리 처리한 다음 제조용 TLC로 정제하여 16.2(66 mg, 82%)를 얻었다. 디올 16.3: 16.2 (46 mg, 61μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(2 mL)을 TFA (0.4 mL)로 2시간 동안 실온에서 처리하고, 감압 하에서 농축시켜 16.3을 얻었다. 이 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 3-아미노벤질 사이클릭 우레아 16.4: 16.3 (미정제)의 에틸아세테이트/에탄올(5 mL/1 mL) 용액을 1기압에서 10% Pd/C의 존재 하에 2시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 제조용 TLC 로 정제하여 16.4 (26 mg, 70%, 2단계)를 얻었다. 디에틸 포스포네이트 16.5: 16.4 (24 mg, 42 μmol)의 메틸렌 클로라이드/DMF 용액(2 mL/0.5 mL)을 아미노프로필 디에틸 포스포네이트 에스테르 TFA 염 14.6 (39 mg, 127 μmol), DIPEA (27 mg, 210 μmol) 및 BOP 시약 (28 mg, 63 μmol) 와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC 로 정제하여 16.5 (20.7 mg, 63 %)를 얻었다. 반응식 17 p-벤즈옥시벤질 사이클릭 우레아 유도체 17.1: 16.1 (65 mg, 117 μmol)의 DMF 용액(0.5 mL)을 NaH (15 mg of 60% 오일분산체, 375μmol)로 실온에서 10분간 처리하고, 뒤이어 4-벤즈옥시벤질 클로라이드 3.10 (35 mg, μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 t 17.1 (62 mg, 70%)을 얻었다. 디에틸 포스포네이트 17.3: 17.1 (46 mg, 61 μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(2 mL)을 실온에서 2시간 동안 TFA (0.4 mL)로 처리하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 17.2를 얻었다. 미정제 17.2의 에틸아세테이트/에탄올 용액(3 mL/2 mL)을 1기압에 실온에서 10% Pd/C(10 mg)의 존재 하에 5시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 17.3 (미정제)을 얻었다. 디에틸 포스포네이트 사이클릭 우레아 17.4: 17.3 (25 mg, 42 μmol)의 메틸렌 클로라이드/DMF 용액(2 mL/0.5 mL)을 아미노프로필 디에틸 포스포네이트 에스테르 TFA 염 14.6 (40 mg, 127 μmol), DIPEA (27 mg, 210 μmol) 및 BOP 시약 (28 mg, 63 μmol) 와 실온에서 2시간 동안 반응시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC 로 정제하여 17.4 (14.6mg, 44 %)를 얻었다. 반응식 18 디벤질 유도체 18.1: 화합물 2.8 (0.4g. 0.78 mmol)의 DMF 용액(3 mL)을 60% NaH (0.1.3 g, 1.96 mmol), 4-벤즈옥시 벤질.클로라이드 3.10 (0.46 g, 1.96 mmol) 및 요오드화나트륨 (60 mg, 0.39 mmol)과 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, Na 2 SO 4 로 건조하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물18.1 (0.57 g, 8 1%)을 얻었다. 디올 유도체 18.2 와 디페놀 유도체 20.1: 18.1(0.57 g, 0.63 mmol)의 메틸렌클로라이드 용액(4 mL)을 TFA (1 mL)로 실온에서 20분 동안 처리하고, 감압 하에서 농축시켰다, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디올 유도체 18.2 (133 mg, 28 %)와 디페놀 유도체 20.1 (288 mg. 57.6%)을 얻었다. 모노포스포네이트 유도체 18.3: 18.2 (130 mg, 0.17 mmol)의 THF 용액(10 mL)을 세슘 카보네이트 (70 mg, 0.21 mmol) 및 디에틸포스포네이트 트리플레이트 5.3(52 mg, , 0.17 mmol)과 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 정제하여 18.3 (64 mg, 41 %)을 얻고 18.2 (25 mg, 19%)를 회수했다. 메톡시 유도체 18.4: 18.3 (28 mg, 25 μmol) 의 THF 용액(2 mL)을 세슘 카보네이트 (25 mg, 76 μmol) 및 아이오도메탄(10 eq. 과량)으로 실온에서 5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 18.4 (22 mg, 78%)를 얻었다. 디에틸포스포네이트 18.5: 18.4 (22 mg, 24 μmol)의 에틸아세테이트/에탄올 (2 mL/2 mL) 용액을 1기압에서 10% Pd/C의 존재 하에 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물18.5 (18 mg, 정량적)을 얻었다 반응식 19 디에틸 포스포네이트 19.1: 8.3 (14 mg, 15.5 μmol)의 에틸아세테이트/에탄올 (2 mL/1 mL) 용액을 1기압에서 10% Pd/C의 존재 하에 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 19.1 (10 mg, 90%)을 얻었다 반응식 20 모노포스포네이트 20.2: 20.1 (280 mg, 0.36 mmol)의 THF 용액(8 mL)을 세슘 카보네이트 (140 mg, 0.43 mmol) 및 디에틸포스포네이트 트리플레이트 5.3 (110 mg, 0.36 mmol)와 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 정제하여 20.2 (130mg, 39%)를 얻고 20.1 (76 mg, 27%)을 회수했다(76 mg, 27%). 트리플레이트 유도체 20.3: 20.2 (130 mg, 0.13 mmol)의 THF 용액(8 mL)을 세슘 카보네이트 (67 mg, 0.21 mmol) 및 N-페닐트리플로로메탄-설폰이미드 (60mg, 0.17 mmol)와 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 정제하여 20.3 (125 mg, 84%)을 얻었다. 벤질 에테르 20.4: 질소 하에서 Pd(OAc)2 (60 mg, 267 μmol)와 dppp (105 mg. 254 μmol)의 DMF 용액(2 mL)에 20.3 (120 mg, 111 μmol)을 첨가하고, 뒤이어 트리에틸실란 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 20.4 (94 mg, 92%)를 얻었다. 디에틸 포스포네이트 20.6: 20.4 (28 mg, 30 μmol)의 에틸아세테이트/에탄올 (2 mL/2 mL) 용액을 1기압에서 10% Pd/C(5 mg)의 존재 하에 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 20.5를 얻었다. 미정제 생성물 20.5를 메틸렌 클로라이드 (2 mL)에 용해시키고 TPA (0.4 mL)와 몇 방울의 물로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 20.6(18mg, 85 %, 2 단계)을 얻었다 반응식 21 비스-(3-니트로벤질) 유도체 21.1: 화합물 2.8(0.3 g, 0.59mmol)의 DMF 용액(2 mL)을 60% NaH (0.07 g, 1.76 mmol), 3-니트로벤질 브로마이드 (0.38 g, 1.76mmol) 및 요오드화 나트륨 (60 mg, 0.39 mmol)과 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하여, Na 2 SO 4 로 건조하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 21.1 (0.37 g, 82%)을 얻었다. 디페놀 유도체 21.2: 21.1 (0.37 g, 0.47 mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(4 mL)을 TFA. (1 mL)로 실온에서 3시간 동안 처리하고, 감압 하에 농축시키고 CH 3 CN와 함께 2회 공비시켜 디페놀 유도체 21.2(0.3 g, 정량적)를 얻었다. 모노포스포네이트 유도체 21.3: 18.2 (O.28g, 0.44 mmol)의 THF 용액(8 mL)을 세슘 카보네이트 (0.17 g, 0.53 mmol) 및 디에틸포스포네이트 트리플레이트 5.3 (0.14 g, 0.44 mmol) 과 함께 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 정제하여 21.3 (120mg, 35%)을 얻고 21.2(1.50 mg, 53%)를 회수했다. 메톡시 유도체 21.4: 21.3(9 mg, 11 μmol)의 THF 용액(2 mL)을 세슘 카보네이트 (15 mg, 46μmol) 및 아이오도메탄(10 eq. 과량)과 함께 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 21.4 (9 mg)를 얻었다. 디에틸포스포네이트 21.5: 21.4 (9 mg, 11 μmol)의 에틸아세테이트/에탄올 (2 mL/0.5 mL) 용액을 1기압에서 10% Pd/C의 존재 하에 4시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물21.5 (4.3 mg, 49%, 2 단계)를 얻었다. 트리플레이트 21.6: 21.3 (0.1g. 0.14 mmol), 세슘 카보네이트 (0.07 g, 0.21 mmol) 및 N-페닐트리플로로메탄-설폰이미드 (60mg, 0.17 mmol) 의 THF 용액(6 mL)을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 마무리 처리하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 21.6 (116 mg, 90%)을 얻었다. 디아민 21.7: 21.6 (116mg, 127 μmol), dppp (60 mg, 145 μmol) 및 Pd(OAc) 2 (30 mg, 134 μmol)의 DMF 용액을 (2 mL) 질소 하에서 교반하고, 뒤이어 트리에틸실란 (0.3 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 마무리 처리하고 정제하여 21.7 (50 mg)을 얻었다. 디에틸 포스포네이트 21.8: 미정제 21.7 (50 mg)의 아세토니트릴 용액(1 mL)을 48% HF (0.1 mL)로 4시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 정제하여 21.8 (10mg, 11% 2단계)을 얻었다. 반응식 22 아세토나이드22.1: 화합물 21.2 (240 mg, 0.38 mmol) 와 피리디니움톨루엔설포네이트 (10 mg)의 아세톤/2,2-디메톡시프로판 용액(15 mL/5 mL)을 가열하여 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO 3 수용액 사이에 분배시키고, 건조하고, 감압 하에서 농축시키고 정제하여 22.1 (225 mg, 88%)을 얻었다. 모노메톡시 유도체 22.2: 22.1(225mg, 0.33 mmol)의 THF 용액(10 mL)을 세슘 카보네이트 (160 mg, 0.5 mmol)와 요오드화메탄 (52 mg. 0.37 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 제조용 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 22.2 (66 mg, 29%)를 얻고 출발물질 22.1 (25 mg, 11%)을 회수했다. 디에틸 포스포네이트 22.3: 22.2 (22 mg, 32 μmol), DIPEA (9 mg, 66 μmol) 및 p-니트로페닐 클로로폼에이트 (8 mg, 40 μmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(2 mL)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DIPEA (10 mg, 77 μmol) 및 아미노에틸 디에틸포스포네이트 14.7 (12 mg. 45 μmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 5% 시트르산 용액, 포화 NaHCO 3 로 세척하고, 건조하고, 제조용 TLC로 정제하여 22.3 (12 mg, 43%)을 얻었다. 비스(3-아미노벤질)-디에틸포스포네이트 에스테르 22.5: 22.3 (12 mg, 13 μmol)의 에틸아세테이트/t-BuOH (4 mL/2 mL)용액을 1기압에 실온에서 10% Pd/C 95mg)의 존재 하에 5시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 제조용 TLC로 정제하여 22.4 (8 mg, 72%)를 얻었다. 22.4 (8 mg)의 메틸렌 클로라이드 용액(0.5 mL)을 실온에서 1시간 동안 TFA (0.1 mL)로 처리하고, 감압 하에서 농축시킨 다음 CH 3 CN과 함께 2회 공비시켜 22.5 (8.1 mg, 8 1%)를 얻었다. 비스(3-아미노벤질) 디에틸포스포네이트 에스테르 22.7: 화합물 22.7 은 22.2로부터의 22.5의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방식으로 22.2 (22 mg, 32 μmol)와 아미노메틸 디에틸포스포네이트 22.8 로부터 제조하였다. 반응식 23 디올 23.1: 메틸렌 클로라이드(14 mL)에 들어있는 화합물 2.8 (2.98 g, 5.84 mmol)의 용액에 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안교반하였다. 메탄올 (5 mL) 과 추가적인 TEA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가적으로 4시간 동안 교반시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (1:1)로 세척하고 건조하여 화합물 23.1 (1.8 g, 86%)을 회색을 띠는 흰색 고체로 얻었다. 벤질 에테르 23.3: DMF (6 mL)와 2,2-디메톡시 프로판 (1.2 mL)에 들어있는 화합물 23.1 (1.8 g, 5.03 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.095 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고 과량의 2,2-디메톡시프로판을 천천히 증류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 THF (50 mL), 벤질 브로마이드 (0.8 mL, 6.73 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.0 g, 6.13 mmol)를 채워 넣었다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 0℃에서 아세트산 수용액(4%, 100 mL)으로 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 모노 보호된 화합물 23.3 (1.21 g, 49%)을 얻었다. 벤질 에테르 23.5: THF(12 mL)에 들어있는 화합물 23.3 (0.65 g, 1.33 mmol)과 N-페닐트리플로로메탄설폰이미드(0.715 g, 2 mmol) 의 용액에 세슘 카보네이트 (0.65 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서크로마토그래피로 정제하여 트리플레이트 23.4 (0.85 g)를 얻었다. 아르곤 하에서 DMF에 들어있는 (10 mL)1,3.비스(디페닐포스피노)프로판 (O.275g,0.66 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.15 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2분 동안 교반시키고 트리플레이트 23.4에 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후 , 트리에틸실란을 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물23.5 (0.56 g, 89%). 을 얻었다 페놀 23.6: 에틸아세테이트 (5 mL)와 이소프로필 알콜 (5 mL)에 들어있는 23.5 (0.28 g, 0.593 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.05g) 로 처리하고 수소분위기(balloon) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 23.6 (0.22 g, 97%)을 흰색 고체로 얻었다. 디벤질 포스포네이트 23.7: THF (10 mL)에 들어있는 화합물 23.6 (0.215 g, 0.563 mmol)의 용액에 디벤질 트리플레이트 3.11 (0.315 g, 0.74 mmol)과 세슘 카보네이트(0.325g,1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석시켜 물로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23.7 (0.31 g, 84%)을 얻었다. 디페닐 에스테르 23.8: THF(10 mL)에 들어있는화합물 23.7 (0.3 g, 0.457 mmol)과 벤질 브로마이드 5 (0.165 mL, 1.39 mm.ol) 의 용액을 포타슘 tert-부톡사이드 (1M/THF, 1.2 mL)로 0.5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 HCl (0.2N)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 수소분위기(balloon) 하에 10% Pd/C(0.05 g)로 16시간 동안 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 들어있는(5 mL) TFA (1 mL)로 1시간 동안 처리한 다음 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (1 mL)에 용해시키고 페놀 (0.45 g, 4.8 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (0.38 g, 1.85 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl (0.2N) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23.8 (0.085 g, 24%)을 얻었다. 모노 아미데이트 23.9: 0℃에서 아세토니트릴(1 mL)에 들어있는 23.8 (O.085g, 0.11 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1N, 0.25 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Dowex 수지로 pH = 3까지산성화시켜 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (0.5 mL)에 용해시키고 L-알라닌 에틸 에스테르하이드로클로라이드 (0.062 g, 0.4 mmol) 및 1 ,3-디사이클로헥실카보디이미드 (0.125 g, 0.6 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCI (0.2N) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(C-18, 65% 아세토니트릴/ 물)로 정제하여 화합물 23.9 (0.02 g, 23%)를 얻었다. 반응식 24 디-tert-부틸 에테르 24.1: THF(6 mL)에 들어있는 화합물 2.8 (0.51 g, 1 mmol)과 벤질 브로마이드 (O,43g, 2.5 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡사이드 (1M/THF, 2.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24.1 (0.62 g, 90%)을 얻었다. 디올 24.2: 메틸렌 클로라이드(4 mL)에 들어있는 화합물 24.1 (0.62 g, 0.9 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)와 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24.2 (0.443g. 92%)를 얻었다. 벤질 에테르 24.3: 화합물 24.3은 23.3의 제조에 대해 반응식 23에서 기술한 공정에 따라 46% 수율로 제조하였다. 트리플레이트 24.4: 화합물 24.4는 23.4의 제조에 대해 반응식 23에서 기술한 공정에 따라 95% 수율로 제조하였다. 벤질 에테르 24.5: 화합물 24.5는 23.5의 제조에 대해 반응식 23에서 기술한 공정에 따라 93% 수율로 제조하였다. 페놀 24.6: 화합물 24.6은 23.5에서 23.6을 제조하기 위해 반응식 23에서 기술한 공정에 따라 96% 수율로 제조하였다. 디벤질 포스포네이트 24.7: 화합물 24.7은 23.7의 제조에 대해 반응식 23에서 기술한 공정에 따라 82% 수율로 제조하였다. 이가산 24.8: 에틸아세테이트 (4 mL)와 이소프로필 알콜 (4 mL)에 들어있는 24.7 (0.16 g, 0.207 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.05g)로 처리하고 수소분위기(balloon) 하에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 24.8 (0.125 g, 98%)을 흰색 고체로 얻었다. 디페닐 에스테르 24.9: 피리딘(1mL)에 들어있는 화합물 24.8 (0.1.2 g, 0.195 mmol)의 용액에 페놀 (0.19 g, 2 mmol)과 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (0.206 g, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 HCl (0.2N) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 마그네슘설페이트로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24.9 (0.038 g, 25%)를 얻었다. 모노 락테이트 24.11: L-알라닌 에틸 에스테르 대신에 에틸 락테이트 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 23.9 의 제조에 대해서 반응식 23 에 기술된 공정에 따라 36% 수율로 화합물 24.9를 화합물 24.10을 거쳐 화합물 24.11로 변환시켰다. 반응식 25 디벤질 에테르 25.1:화합물 2.10 을 벤질 브로마이드로 보호하는 반응을 반응식 23에 기술된 방식과 동일한 방식으로 실시해서 화합물 25.1을 얻었다. 비스 인다졸 25.2: 화합물 25.1의 브로마이드 25.9와의 아실화 반응을 반응식 23에 기술된 방식과 동일한 방식으로 실시하여 화합물 25.2를 96% 수율로 얻었다. 디올 25.3: 에틸아세테이트 (5 mL)와 이소프로필 알콜 (5 mL)에 들어있는 25.2 (0.18g. 0,178 mmol)의 용액을 20% Pd(OH)2/C (0.09g)로 처리하고 수소분위기(balloon) 하에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에서 농축시켜 25.3을 정량적인 수율로 얻었다. 디에틸 포스포네이트 25.4: 아세토니트릴(8 mL)과 DMF (1 mL)에 들어있는 화합물 25.3 (0.124 g, 0.15 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (0.15 mL, 1M/THF)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 간 교반시켜 투명한 용액을 얻었다. 디에틸 트리플레이트 5.3 (0.045 g, 0.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, HCl (0.1N)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25.4 (0.039 g, 55% (회수된 출발물질에 기초해서: 0.064 g, 52%)를 얻었다. 비스인다졸 25.6: 화합물 25.4 (0.027 g), 에탄올 (1.5 mL), TFA (0.6 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 25.6을 TFA 염 (0.014 g, 51%)으로 얻었다. 디에틸 포스포네이트 25.7: 23.3 의 23.5로의 변환에 대해 반응식 23에 기술된 공정에 따라 화합물 25.4를 화합물 25.7로 76% 수율을 갖고 변환시켰다 비스 인다졸 25.8: 화합물 25.7 (0.029 g)을 25.6을 제조하는 경우 화합물 25.4를 처리한 방식과 동일한 방식으로 처리하여 화합물 25.8을 TFA 염(0.0175 g, 59%)으로 얻었다. 알킬화 및 포스포네이트 시약의 제조 반응식 50 3-사이아노-4-플로로-벤질브로마이드 3.9: 시판되는 2-플로로-4-메틸벤조니트릴 50.1 (10 g, 74 mmol)을 사염화탄소 (50 mL)에 용해시키고 NBS (16 g, 90 mmol) 뒤이어 AIBN (0.6 g, 3.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 냉각되도록 했다. 혼합물을 여과하여 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 들어있는 5~20% 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카겔로 정제하여 3.9 (8.8 g, 56%)를 얻었다. 4-벤질옥시 벤질 클로라이드 3.10 은 알드리치로부터 구입하였다 디벤질 트리플레이트 3.11: THF(200 mL)에 들어있는 디벤질 포스파이트 50.2 (100 g, 381 mmol)와 폼알데하이드(물에서 37%, 65 mL, 860 mmol)의 용액에 TEA (5 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 헥산 (1:1, 300 mL)에 용해시켜, 황산나트륨으로 건조하고, 실리카겔 패드(600 g)를 통해 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 (1:1)으로 용리시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 50.3 (95 g)을 메틸렌 클로라이드 (800 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음 피리딘 (53 mL, 650 mmol)을 채워 넣었다. 이 냉각된 용액에 트리플로로메탄설포닉 안하이드라이드 (120 g, 423 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 교반하고 차츰 1.5시간 이상에 걸쳐 15℃까지 온도를 높여주었다. 반응 혼합물을 약 - 50℃로 냉각시키고, 헥산-에틸아세테이트 (2:1, 500 mL)로 희석시키고 -10℃ 내지 0℃에서 수용성 포스폰산(1M, 100 mL)으로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, 1000 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘설페이트 건조하고, 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 디벤질 트리플레이트 3.11 (66 g, 41%)을 무색 오일로 얻었다. 디에틸 트리플레이트 5.3은 Tet Lett . 1986, 27, p1477-1480에 기술된 바와 같이 제조한다. 3-벤질옥시벤질브로마이드 6.9: THF(150 mL)에 들어있는 트리페닐 포스핀 (15.7 g, 60 mmol)의 용액에 THF(50 mL)에 들어있는 사브롬화탄소 (20 g, 60 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 침전이 형성되었으며 10분 간 교반하였다. 3-벤질옥시벤질 알콜 50.4 (10g, 46.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 , 반응 혼합물을 여과하여 감압 하에서 농축시켰다. 다량의 트리페닐 포스핀옥사이드를 에틸아세테이트-헥산에서 침전을 생성시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 헥산에서 침전시켜 원하는 생성물 3-벤질옥시벤질브로마이드 6.9 (10 g, 77%)를 흰색 고체로 얻었다. t-부틸-3-클로로메틸 벤조에이트 14.5: (15 ml) 3-클로로메틸벤조산 50.5 (1 g, 5.8 mmol)의 벤젠 용액을 가열하여 환류시키고, 뒤이어 N,N-디메틸폼아마이드-디-t-부틸아세탈(5 m)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 환류시키고, 감압 하에서 농축시키고 실리카겔 칼럼으로 정제하여 14.5 (0.8 g, 60%)를 얻었다. 아미노프로필-디에틸포스포네이트 14.6은 Acros로부터 구입하였다. 아미노에틸-디에틸포스포네이트 옥살레이트 14.7은 Acros로부터 구입하였다. 아미노프로필-페놀-에틸 락테이트 포스포네이트 15.5 N-CBZ-아미노프로필 디페닐포스포네이트 50.8: 3-아미노프로필 포스폰산 50.6 (3 g, 1.5 mmol)의 수용성 수산화나트륨 용액 (50 mL의 1N 용액, 50 mmol)을 CBZ-C1(4.1 g, 24 mmol)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, Dowex 50wx8-200으로 산성화시켰다. 수지를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축 건조하였다. 미정제 N-CBZ-아미노프로필 포스폰산 50.7 (5.8 mmol)을 CH 3 CN (40 mL)에 현탁시키고, 환류시켜 4시간 동안 티오닐. 클로라이드 (5.2 g, 44 mmol)와 반응시키고, 농축시키고 CH 3 CN와 함께 2회 공비시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20 mL)에 다시 용해시키고, 뒤이어 페놀 (3.2 g, 23 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 0℃ 차가운 용액에 TEA (2.3 g, 23 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 50.8 (1.5g, 62%)을 얻었다. 모노페놀 유도체 50.9: 50.8 (0.8 g, 1.88 mmol)의 CH 3 CN 용액(5 mL)을 0℃로 냉각시키고 1N NaOH 수용액 (4 mL, 4 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응을 물로 희석시켜, 에틸아세테이트로 추출하고, Dowex 50wx8-200으로 산성화시켰다. 수용액을 농축 건조하여 50.9 (0.56 g, 86%)를 얻었다. 모노락테이트 유도체 50.10: 미정제 50.9 (0.17 g, 0.48 mmol), BOP 시약 (0.43 g, 0.97 mmol), 에틸 락테이트 (0,12g, 1 mmol) 및 DIPEA (0,31. g, 2.4 mmol)의 DMF 용액(1 mL)을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 5 % 시트르산 수용액에 분배시켰다. 유기 용액을 분리하고, 농축시켜, 제조용 TLC로 정제하여 50.10 (0.14 g, 66%)을 얻었다. 3-아미노프로필 락테이트포스포네이트 15.5: 50.10 (0.14 g, 0.31. mmol)의 에틸아세테이트/에탄올 용액(10 mL/2 mL)을 1기압에서 10% Pd/C (40mg)의 존재 하에 3시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축 건조하여 15.5(0.14 g, 정량적)를 얻었다 아미노프로필-페놀-에틸 알라닌 포스포네이트 15.6: 화합물 15.6 (80 mg)은 DIPEA와 BOP 시약의 존재 하에 50.9 (160 mg, 0.45 mmol)와 L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (0.11g, 0.68 mmol)을 반응시켜 50.11을 얻고, 뒤이어 1.0% Pd/C와 TFA 의 존재 하에 수소화 반응시킴으로써 15.6을 얻는 것에 의해 제조한다. 아미노프로필 디벤질 포스포네이트 15.7: N-BOC-3-아미노프로필 포스폰산 50.13: 3-아미노프로필 포스폰산 50.12 (1 g, 7.2 mmol)의 THF-1N 수용액 (16 mL-16 mL)을 (BOC) 2 O(1.7 g, 7.9 mmol)와 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 수용액을 Dowex 50wx8-200로 산성화시켰다. 수지를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시켜 50.13 (2.2 g, 92 %)을 얻었다. N-BOC-3-아미노프로필 디벤질 포스포네이트 50.14: 50.13 (0.15 g, 0.63 mmol), 세슘 카보네이트 (0.61 g, 1.88 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.24 g, 1.57 mmol)의 CH 3 CN 용액(10 mL)을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 흰색 고체를 여과하여 제거하고메틸렌 클로라이드로 완전히 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 50.14 (0.18 g, 70%)를 얻었다. MS: 442 (M + Na). 아미노프로필 디벤질 포스포네이트 15.7: 50.14 (0.18 g)의 메틸렌 클로라이드 용액(1.6 mL)을 TFA (0.4 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, CH 3 CN와 함께 2회 공비시켜서 15.7 (0.2 g, TFA 염)을 얻었다. 아미노메틸 디에틸포스포네이트 22.8 은 Acros에서 구입하였다. 브로모메틸, 테트라하이드로피란 인다졸 25.9 는 J. Org. Chem. 1997, 62, p5627에 따라 제조하였다. CCPPI 화합물의 활성 시험 화합물들의 효소 억제 효능 (Ki), 항바이러스성 활성 (EC50) 및 세포독성 (CC5O)을 측정하여 명시하였다 P1 전구약물체의 특성화를 위해 사용한 생물학적 분석 HIV-1 프로테아제 효소 분석 (Ki) 분석은 MVToth 와 GRMarshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990)에 기술된 바와 같이 명시한 반응 완충제에서 HIV-1프로테아제에 의한 합성 헥사펩티드 기질 분해반응의 형광측정기(fluorimetric) 감지를 바탕으로 한다 기질: (2-아미노벤조일)Tbr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg Bachem California, Inc.에서 공급한 기질(Torrance, CA; Cat. no. H-2992) 효소: E.Coli로 표시한 유전자 재조합 HIV-1 프로테아제 Bachem California, Inc.에서 공급한 효소(Torrance, CA; Cat. no. H-9040) 반응 완충제: 100 mM 암모늄. 아세테이트, pH 5.3 1 M 염화나트륨 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol) 10% 디메틸설폭사이드 억제상수 Ki 결정을 위한 분석 프로토콜: 1. 반응 완충제에 동일한 양의 효소(1 내지 2.5 nM)와 시험 억제제를 함유하고 있는 일련의 용액을 서로 다른 농도로 제조한다. |
