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비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제{NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요한 공중 건강 문제이다. 영장류의 렌티바이러스 패밀리인 레트로바이러스 인체 면역결핍 바이러스 타잎 1(HIV-1)(DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724: 438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348: 31-35)은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인이라는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. (Tarrago 외, FASEB Journal 1994,8 : 497-503). AIDS는 3가지의 주요 효소 즉,(i) 프로테아제 (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry , 377: 765-774); (ii) 레트로바이러스의 특이적인 효소인, 역전사 효소 (RT) (Hottiger et al (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler , 377: 97-120) 및 (iii) 인테그라아제 (Asante et al (1999) Advances in Virus Research 52: 351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52: 335-350; Esposito et al (1999) Advances in Virus Research 52: 319-333)를 비롯해서, HIV-1의 반복 복재의 결과이다 ( Biochemistry , 63: 133-173). 프로테아제는 바이러스 전구체 폴리단백질을 가공하는 역할을 하고, 인테그라아제는 바이러스성 게놈의 이중 가닥 DNA형태의 숙주 DNA 내로 통합시키는 역할을 하며 RT는 바이러스성 게놈의 복제에 있어서 핵심 효소이다. 바이러스 복제에 있어서, RT는 RNA- 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라아제의 두가지 작용을 모두 함으로써, 단일가닥 RNA 게놈을 이중가닥 DNA로 전환시킨다. 바이러스에 의해 코딩된 역전사 효소 (RT: Reverse Transcriptase)는 이 바이러스의 천연적인 재생과정에서 특이적인 반응을 매개하기 때문에, HIV RT의 억제제는 HIV 감염 및 관련 질환을 치료하는데 있어서 매우 유용한 치료적 표적이 된다. 1995년 까지, 미국에서 승인된 약물만이 RT의 뉴클레오사이드 억제제로 사용되었 왔다. (Smith 외, (1994) Clinical Investigator , 17: 226-243). 그 이래, 2종의 신규 제제, 프로테아제 억제제 및 비뉴클레오사이드 RT 및 10종 이상의 신규 약물이 승인되었다 (Johnson 외, (2000) Advances in Internal Medicine , 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America , 34: 95-112). 현재, 사용가능한 3종의 약물로는 (1) 오리지널 뉴클레오사이드 RT 억제제, (2) 프로테아제억제제 및 (3) 비-뉴클레오사이드 RT 억제제(NNRTI)가 있다. 뉴클레오사이드 RT 억제제로는 지도부딘, 디다노신(NIH), 잘시타빈(NIH), 라미부딘 (BioChem Pharma Inc) 및 아바카비어 (Glaxo Wellcome plc)를 들 수 있다. Johnson VA (1995) Journal of Infectious Diseases , 171 : Suppl 2:S140-S149 ; Venrura 외 (1999) Archives of Virology , 144: 513-523; and Venrura 외 Archives of Virology , 1999,144 (513-523)를 참조하라. 공인된 사퀴나비어 (Hoffmann-La Roche Inc, Noble 외 (1996) Drugs , 52: 1,93-112), 리토나비어 (Abbott Laboratories), 인디나� ��어 (Merck & Co Inc), 넬피나비어 (Agouron Pharmaceuticals Inc) 및 암프레나비어 (Vertex Pharmaceuticals Inc)를 들 수 있다. 공인된 NNRTI로는 네비라핀 (Boehringer Ingelheim Corp, Grob 외, (1992) AIDS Research and Human Retroviruses , 8: 145-152; Pollard 외, (1998) Clinical Therapeutics , 20: 1071-1092), 데라비르딘 (Pharmacia & Upjohn Inc, Freimuth WW (1996) Advances in Experimental Medicine and Biology , 394: 279-289) 및 에파비렌즈 (DuPont Pharmaceuticals Co, Adkins 외, (1998) Drugs , 56: 6,1055-1066)를 들 수 있다. 카프라비린은 경구 투여되는 NNRTI 치료적 후보제이다. (Brown W. (2000) C urrent Opinion in Anti-Infective Investigational Drugs 2 (3): 286-94). RT는 뉴클레오사이드 및 비뉴클레오사이드 약물 모두에 의해 저해될 수 있다 (Venrura 외, (1999) Archives of Virology , 144: 513-523; Matthee 외, (1999) Planta Medica 65: 493-506). 뉴클레오사이드 억제제는 천연 물질 또는 연쇄 종결 물질(chain terminators)로서 경쟁하는, 경쟁적 억제제로서 작용한다. (Mayers D(1996) AIDS 10 :Suppl 1,S9-S13 ; Villahermosa 외 (1997) Biochemistry , 36:13223-13231 ;Klarmann 외 (2000) J ournal of Biological Chemistry , 275: 359-366). 지도부딘, 디다노신 및 잘시타빈을 포함하는 뉴클레오사이드 억제제는 HIV-1에 대항하는 제1 치료요법(first-line therapies)이다. 그러나, 이러한 약물의 광범위한 이용은 약물 내성인 HIV 변이체 발달을 초래한다 (Moyle GJ (1997) Journal of Antimicrobial Chemotherapy , 40: 6,765-777 ; Smith 외 (1994) Clinical Investigator 17: 226- 243). 이 내성 발달은 RT를 코딩하는, HIV pol 유전자내에 특이 점 돌연변이와 관련되었다. 비뉴클레오사이드 억제제는 효소상에, 즉, 알로스테릭적으로 비치환 결합 부위와 상호작용함으로써 작용한다 (Proudfoot JR (1998) Current Opinion in Therapeutic Patents , 8: 8,971-982 ; DeClercq E (1998) Antiviral Research 38: 3,153-179 ; DeClercq E (1999) Farmaco 54: 1-2,26-45 ; Katlama C (1999) International Journal of Clinical Practice , 103:Suppl 16-20; Pederson 외 (1999) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10: 258-314). NNRTI 약물은 현재 HIV-1 감염 치료 창고(arsenal)에 배치되며, (Spence 외 (1995) Science 267: 988-993), 이는 뉴클레오사이드 억제제가 결합한 활성 부위와 구별되지만, 이와 근접한 RT 상의 특정 부위와 상호작용함으로써 비경쟁적으로 작용한다. 비뉴클레오사이드 억제제와 복합된 HIV-1 RT의 몇몇 관련 결정 구조가 보고되었으며, 이는 이들 억제제 작용 방법의 이해를 돕는다.(Schafer-W 외 (1993) Journal of Medicinal Chemistry 36: 726-732). 역전사 효소 및 프로타아제를 표적으로 하는 약물들이 널리 사용되고 효과도 있지만, 특히 이들을 다른 약물과 배합 사용시에는, 독성과 내성 균주의 출현으로 인해 이들의 유용성이 제한되고 있다. (Palella, 외 N. Engl. J. Med. (1998) 338: 853- 860; Richman, DD Nature (2001) 410: 995-1001). RT 억제제와의 복합 치료법은 연장된 기간 동안 바이러스 복제를 정량불가능한 수준(unquantifiable levels)까지 억제하여 매우 효과가 좋은 것으로 입증되었다. 또한, RT와 Prt 억제제와의 복합 치료법은 HIV 복제를 억제하는데 있어서도 상승효과를 나타내었다. 불행히도, 30 내지 50%의 환자들이 약물 내성 발달, 복합 투여 약물에 대한 부적응, 약동학적 상호작용, 독성 및 효능 결핍으로 인해, 복합 치료법의 효과를 못보고 있다. 따라서, 다른 HIV 억제제와 복합사용시 상승적인 효과를 낼 수있는 새로운 HIV-1 억제제에 대한 요구가 높아지고 있는 실정이다. HIV RT 억제는 본 발명의 목적이다. HIV RT의 억제제는 HIV RT 규명 분석 뿐만 아니라, HIV에 의한 감염 진행 및 정착(establishment)을 제한하는데 유용하며, 이들 모두도 역시 본 발명의 목적이다. HIV RT 억제 가능한 조성물의 제조도 본 발명의 목적이다. 항바이러스성 향상 및 HIV 내성 발달에 대항하는 활성 강화, 경구 생물학적 이용 효능 증대, 우수한 잠재력 및 생체내의 유효 반감기 확장을 포함하는 약물 동력학성을 갖는 HIV RT 억제제가 요망된다. 신규 HIV RT 억제제는 돌연변이 HIV 균주에 대해 특효가 있어야 하며, 뚜렷한 내성 프로파일을 갖고, 부작용이 적으며, 투여 스케줄이 복잡하지 않아야 하고, 경구적으로 활성이어야 한다. 특히, 1개의알약을 1일 1회 투여와 같이, 투약 요법이 번거롭지 않아야 한다. 표적 세포 및 조직으로 약물 및 기타 제제의 전달효율을 향상시키기 위해 지난 수년간 수많은 연구가 행해져왔다. 생체내 및 생체외 양쪽으로 생물학적 활성 분자를 세포 내로 도입시키는데 효과적인 방법을 개발하려는 시도가 많이 행해졌지만 어떠한 방법도 전적으로 만족스럽지 못했다. 저해 약물과 그의 세포내 표적과의 결합을 최적화시키는 한편, 약물의, 예컨대 이웃하는 세포에 대한 세포내 재분포를 최소화시키는 것은 종종 대단히 어렵거나 효과가 없다. 현재 환자에게 비경구적으로 투여되는 대부분의 약제는 표적화된 것이 아니기 때문에, 체내의 불필요한 세포와 조직에까지도 약제를 전신적으로 전달하게 되고 따라서 종종 바람직하지 못하다. 이로 인해 약물의 부작용이 초래되고, 투여될 수 있는 약물(예컨대, 세포독성 제제 및 기타 항암제 또는 항바이러스 약물)의 투약량을 제한해야만 한다. 비교해보면, 비록 약물의 경구 투여는 일반적으로 간편하고 경제적인 투여방법인 것으로 인식되고 있지만, 경구 투여는 (a) 혈액/뇌, 상피, 세포막과 같은 세포 및 조직 장벽을 통해 약물을 흡수시키거나, 또는 (b) 위장관 내에서 약물을 일시적으로 체류시킨다. 따라서, 세포와 조직에 약제를 특이적으로 표적화시키는 방법을 개발하는 것이 중요한 목표가 되어 왔다. 이러한 치료법의 장점으로는 이러한 약제를 비감염 세포와 같은 다른 세포 및 조적에 부적절하게 전달함에 따른 일반적인 생리효과를 회피할 수 있다는 것을 들 수 있다. 세포내 표적화(intracellular targeting)는 세포 내부에 생물학적 활성제제의 축적 또는 체류를 가능케 하는 방법 및 조성물에 의해 달성될 수 있을 것이다. 발명의 요약 본 발명은 HIV의 억제를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 이미다졸 고리의 탄소 원자상에 황기로 치환되고, 포스포네이트기를 적어도 하나 갖는 새로운 이미다졸 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 식 I의 화합물을 포함한다. 식 중, A 0 는 A 1 , A 2 또는 W 3 이다. 본 발명의 화합물은 포스포네이트 기를 적어도 하나 포함하는 A 1 을 적어도 하나 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 일반식 II의 화합물을 포함한다. 식 중, A 0 는 A 1 , A 2 또는 W 3 이다. 식 II는 포스포네이트 기를 적어도 하나 포함하는, A 1 을 적어도 하나 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 승인되고 실험적인 비뉴클레오사이드 RT 억제제(NNRTI)의 포스포네이트 유사체를 제공하며, 이는 카프라비린 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 피라졸 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 우레아-PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 네바리핀 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 퀴나졸리논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 에파비렌즈 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 벤조페논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 피리미딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, SJ3366 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 데라비르딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 에미비린 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 로비리드 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, UC781 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 및 유사체 및 약학적으로 허용 가능한 염류, 수화물 및 이들의 배합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, HIV RT를 함유하는 것으로 추정되는 샘플을 본 발명의 화합물이나 조성물로 치료하는 단계를 포함하여 이루어지는 방법으로 HIV역 전사 효소(RT)의 활성을 억제한다. 본 발명 또 다른 측면은, HIV RT 함유하는 것으로 추정되는 샘플을 본 발명의 구체예의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, HIV RT의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물의 유효량과 항HIV 특성을 갖는 제 2 화합물을 포함하는 약학적 배합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물의 유효량과 항HIV 특성을 갖는 제 2 화합물을 포함하는 약학적 배합물을 HIV 감염 동물에게 투여함으로써, HIV 감염 동물에 있어서 HIV 감염 증상 또는 효과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물의 신규 합성 방법이 제공된다.
본 비-가출원은 2002년 4월 26일 출원된 가출원 제 60/375,622호, 200년 4월 26일 출원된 가출원 제 60/375,779호, 2002년 4월 26일 출원된 제 60/375,834호 및 2002년 4월 26일 출원된 가출원 제 60/375,665호의 모든 출원상의 이익을 청구하며 상기 가출원들의 내용은 본 출원에 모두 참조되었다. 또한, 본 출원과 함께 동일자로 출원된 대리인의 Docket Nos. 257,P2C와 259.PC 역시 그 전체 내용이 본 출원에 참조되어 있다. 본 발명은 일반적으로 항바이러스성 활성을 갖는 화합물, 더욱 구체적으로는 항HIV 특성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예를 참조로 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이다. 해당 구체예를 이하의 상세한 설명, 구조식 및 식에 도시하였다. 비록 몇몇 구체예를 참조로 본 발명을 설명하나, 이들은 어디까지나 설명 목적을 위한 것이지 본 발명의 범위가 이들 구체예로 한정되는 것이 아님을 이해하여야 하며, 오히려 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포괄 될 수 있는 모든 대체사항, 변형, 등가물을 포함하도록 의도된다. 정의 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 다음의 용어나 표현은 다음의 의미를 갖도록 의도된 것이다. "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 분자 내에 적어도 한개의 인-탄소 결합과 적어도 한개의 인-산소 이중 결합을 포함하는 관능기 또는 관능부 (functional group or moiety)를 의미한다. 인 원자는 산소, 황, 및 질소 치환체 로 더 치환된다. 본 명세서에서 "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"는 포스폰산, 포스포닉 모노에스테르, 포스포닉 디에스테르, 포스포노아미데이트, 포스포노디아미데이트 및 포스폰티오에이트 관능기를 갖는 분자를 포함한다. "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 생물계 내로 투여될 경우 자발적인 화학반응(들), 효소 촉매된 화학반응(들), 광분해, 및/또는 대사적 화학반응(들)의 결과, 약물질, 즉, 활성 성분을 발생시키는 모든 화합물을 가리키는 것이다. 따라서 전구약물은 치료적으로 활성적인 화합물의 잠재적 형태 또는 공유적으로 변형된 유사체이다. "전구약물 부분 (또는 전구약물부) (prodrug moiety)"라 함은 대사 도중 세포 내부에서 전신적으로, 가수분해, 효소적 절단, 또는 다른 과정에 의해 활성적인 억제 화합물로부터 분리되는 불안정한 관능기를 의미한다 (Bundgaard, Hans, "Design 및 Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 전구약물 화합물에 대해 효소적 활성화 메카니즘을 수행할 수 있는 효소로는 아미다제, 에스테라제, 미생물 표소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 전구약물 부분은 용해성, 흡수성 및 친지성을 향상시켜 약물 전달, 생체이용성 및 효능을 최적화시키는 역할을 할 수 있다. 전구약물 부분의 예로는 가수분해적으로 민감하거나 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH 2 OC(=O)R 9 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH 2 OC(=O)OR 9 (식 중 R 9 은 C 1-6 알킬, C 1-6 치환된 알킬, C 6-20 아릴, 또는 C 6-20 치환 아릴임)을 들 수 있다. 아실옥시아릴 에스테르는 카르복실산용 전구약물 전략에 최초로 사용된 다음 포스포네이트와 포스페이트에 적용되었다. Farquhar 등 (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; 또 미국특허 Nos. 4816570,4968788, 5663159 및 5792756. 이어서, 아실옥시알킬 에스테르를 이용해서 포스폰산을 세포막을 가로질러 전달하여 경구 생체이용성을 증대시킨다. 아실옥시알킬 에스테르의 밀접한 변이체, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트) 역시 본 발명의 복합체의 화합물에서 전구약물 부분으로서 경구 생체이용성을 증대시킬 수 있을 것이다. 아실옥시메틸 에스테르의 예로는 피발로일옥시메톡시, (POM)-CH 2 OC(=O)C(CH 3 ) 3 을 들 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 전구약물 부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC)-CH 2 OC(=O)OC(CH 3 ) 3 이다. 인기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용성을 증가시키는 것으로 보고되었다 (DeLambert 외 (1994) J. Med. Chem. 37:498). 포스페이트에 대해 오르토 위치에 카르복실 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르 역시 설명된 바 있다 (Khamnei 및 Torrence, (1996), J. Med. Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스테르는모(母)포스폰산을 생산하는 것으로 보고되었다. 몇몇 경우에 있어서, 오르토-또는 파라-위치의 치환기는 가수분해를 촉진할 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 예컨대 에스테라제, 옥시다제 등과 같은 효소의 작용을 통해 페놀 화합물을 발생시킬 수 있으며, 이는 벤질 CO 결합에서의 절단을 수행함으로써 인산과 퀴논 메타이드 (quinone methide) 중간체를 생산시킨다. 이러한 부류의 전구약물의 예가 Mitchell 등 (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Book 외 WO 91/19721에 설명되어 있다. 티오-함유 전구약물은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되었다. 이 프로에스테르들은 티오기가 아실기에 의해 에스테르화되거나 또는 다른 티올기와 결합하여 디설파이드를 형성하고 있는 에틸티오기를 함유한다. 탈에스테르화 또는 디설파이드의 환원에 의해 유리 티오 중간체가 발생되고 이는 곧 파괴되어 인산과 에피설파이드로 된다 (Puech 외 (1993) Antiviral Res ., 22:155-174; Benzaria 외 (1996) J. Med. Chem. 39:4958). 사이클릭 포스포네이트 에스테르 역시 인-함유 화합물의 전구약물로서 설명된 바 있다 (Erion 외, 미국특허 제 6312662호). "악학적으로 허용가능한 전구약물"이라는 용어는 숙주 내에서 효소적 작용 또는 일반적인 산 또는 염기에 의한 용매 분해에 의해 예컨대 가수분해되거나 산화되는 것 같이 대사되어 활성 성분을 형성하는 화합물을 가리킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물의 전형적인 예는 화합물의 관능부에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 에스테르화, 탈에스테르화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화, 탈포스포릴화 또는 전구약물 상의 화학적 결합의 형성 또는 파괴와 관련된 변환을 수행할 수 있는 화합물들을 포함한다. "보호기"란 관능기 또는 그 화합물 전체의 특성을 변경시키거나 차단하는 화합물 부분을 가리킨다. 보호기의 화학적 구조는 매우 다양하다. 보호기의 한가지 역할은 모약물 물질의 합성시 중간체로서 기능하는 것이다. 화학적 보호기와 보호/탈보호 전략은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예컨대: Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 참조. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성 (예컨대 화학적 결합을 순위가 매겨지고 잘 계획된 방식으로 제조 및 파괴시키는)을 차단시켜 소망되는 화학적 반응의 효능을 보조하는데 이용된다. 어떤 화합물의 관능기를 보호하면 보호된 관능기의 반응성 외에도 예컨대 극성, 친지성(소수성) 및 일반적인 분석 툴에 의해 측정가능한 다른 특성들도 변경된다. 화학적으로 보호된 중간체는그 자체로 생물학적을 활성적이거나 불활성적일 수 있다. 보호된 화합물들은 또한 생체외 및 생체내에서 세포막을 통한 통과성 및 효소적 분해 또는 분리(sequestration)에 대한 내성을 나타내거나 몇몇 경우 이러한 특성을 최적화시킬 수도 있다. 이러한 역할에 있어서, 의도되는 치료효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로서 칭해질 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구약물로 전환시킴으로써, 생체내에서 전구약물의 전환시 모약물이 방출되도록 하는 것이다. 활성적인 전구약물은 모약물보다 더 효과적으로 흡수될수 있기 때문에, 전구약물은 모약물보다 생체내에서 더 큰 효능을 지닐 수도 있다. 보호기는 화학적 중간체인 경우 생체외에서 제거되거나, 또는 전구약물인 경우 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 비록 일반적으로는 그 생성물이 약학적으로 무해한 것이 바람직하기는 하지만 탈보호 후 결과적인 생성물이 예컨대 알코올, 생리적으로 허용되는지는 그다지 중요하지는 않다. 본 발명의 여하한 화합물에 대한 모든 설명내용은 생리학적으로 허용가능한 그의 염에 대해서도 적용된다. 본 발명 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속 (예컨대 나트륨), 알칼리토 금속 (예컨대 마그네슘), 암모늄 및 NX 4 + (여기서 X는 C 1-4 알킬)와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용가능한 염에는 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토바이온산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산; 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산이 포함된다. 하이드록시기의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염에는 Na + 및 NX 4 + (여기서 X는 H 또는 C 1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다)와 같은 적절한 양이온과 복합된 상기 화합물의 음이온이 포함된다. 치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리적으로 허용가능할 것이며, 즉, 이들은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 생리적으로 허용가능하지 않은 산이나 염기의 염 역시 예컨대생리적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은 생리적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 것이건 아닐건, 본 발명의 범위에 포함된다. "알킬"이라 함은 노말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 C 1-18 탄화수소이다. 예로는 메틸 (Me, -CH 3 ), 에틸 (Et,-CH 2 CH 3 ), 1-프로필 ( n -Pr, n -프로필, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-프로필 ( i -Pr, i -프로필,-CH(CH 3 ) 2 ), 1-부틸 ( n -Bu, n -부틸, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-메틸-1-프로필 ( i -Bu, i -부틸,-CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-부틸 ( s -Bu, s - 부틸, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-메틸-2-프로필 ( t -Bu, t -부틸,-C(CH 3 ) 3 ), 1-펜틸 ( n -펜틸,-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-펜틸 (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-펜틸 (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-메틸-1-부틸 (-CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 ), 2-메틸-1-부틸 (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-헥실 (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-헥실 (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-헥실 (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-메틸-2-펜틸 (-C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-메틸-2-펜틸 (-CH (CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH 3 )(CH 2 C H 3 ) 2 ), 2-메틸-3-펜틸 (-CH (CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 . "알케닐"이란 탄소-탄소의 적어도 한 부분이 불포화된, sp 2 이중 결합을 갖는, 노말, 이차, 삼차, 사차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 C 2-18 탄화수소이다. 예컨대 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH 2 ), 알릴 (-CH 2 CH=CH 2 ), 사이클로펜테닐 (-C 5 H 7 ) 및 5-헥세닐 (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 )를 들 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. "알키닐"이란 적어도 하나의 불포화 부위를 갖는, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노말, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소를 함유하는 C 2-18 탄화수소이다. 예를 들어 아세틸렌 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH 2 C≡CH)를 들수 있으나 이에 한정되지 않는다. "알킬렌"이란 1-18개의 탄소원자를 갖는, 포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭 탄화수소 래디칼로서 모알칸의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알킬렌 래디칼로는 메틸렌 (-CH 2 -), 1,2-에틸(-CH 2 CH 2 -), 1,3-프로필 (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-부틸 (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. "알케닐렌"이란 2-18개의 탄소원자를 갖는 불포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭인 탄화수소 래디칼로서, 모알켄의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알케닐렌 래디칼에는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)있으며 이에 한정되지 않는다. "알키닐렌"이라 함은 2-18개의 탄소원자를 갖는 불포화된, 가지달리거나 직쇄이거나 사이클릭인 탄화수소 래디칼로서, 모알킨의 같거나 다른 두개의 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 일가의 래디칼 센터를 갖는다. 전형적인 알키닐렌 래디칼에는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH 2 C≡C), 및 4-펜티닐 (-CH 2 CH 2 CH 2 C≡CH-)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. "아릴"이란 모방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 6-20개의 탄소원자를 갖는 일가의 방향족 탄화수소 래디칼이다. 일반적인 아릴기로는 벤젠, 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐로부터 유도된 래디칼을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. "아릴알킬"이란 탄소원자, 일반적으로는 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 래디칼에 의해 대체되어 있는 아사이클릭 알킬 래디칼을 가리킨다. 일반적인 아릴알킬기에는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유하며, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 비롯한 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를, 아릴 부분은 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. "치환된 알킬", "치환된 아릴" 및 "치환된 아릴알킬"이란 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 각각 가리키며, 여기서 하나 이상의수소 원자는 각각 독립적으로 치환기로 치환되어 있다. 일반적인 치환기로는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR 2 , -NR 3 ,=NR, -CX 3 , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO 2 , =N 2 , -N 3 , NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O) NRR-S(=O) 2 0 - , -S(=0) 2 0H, -S(=O) 2 R, -OS(=0) 2 0R, -S(=O) 2 NR, -S(=O)R, -OP(=0) 0 2 RR, -P(=O)0 2 RR-P(=0)(O - ) 2 , -P(=O)(OH) 2 , -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R,-C(O)OR, -C(O)0 - , -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR (식 중 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬,아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구약물임)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 역시 유사하게 치환된다. 본 명세서에서 "헤테로사이클"이란 Paquette, Leo A: "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (WA Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1,3,4,6,7 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 Volumes 13,14, 16,19, 및 28; 및 J.Anz.Chem. Soc. (1960) 82: 5566에 설명된 것들을 포함하며 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황산화 테트라하이드로티오페닐,피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트로리닐,페나지닐, 페노티아지닐,퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐,이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 포르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 (한정하려는 것이 아니라), 탄소결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2,3,4,5 또는 6 위치, 피리다진의 3,4,5 또는 6 위치, 피리미딘의 2,4,5 또는 6 위치, 피라진의 2,3,5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2,3,4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합된다. 더욱 일반적으로 탄소 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴이 포함된다. 한정이 아닌 예시 목적에서, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치에 결합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다. "카보사이클"이라 함은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소원자를 갖거나, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리이다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 예컨대 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템, 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템을 갖는다. 모노사이클릭 카보사이클의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 들 수 있다. "링커" 또는 "링크"라 함은 포스포네이트기를 약물에 공유적으로 부착시키는 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학적 부분을 의미한다. 링커는 식 I에서 번호매겨진 치환기 A 1 및 A 3 부분, 또는 식 II에서 번호매겨진 치환기 A 1 및 A 3 이 포함되며, 여기에는 다음 부분이 포함된다: 알킬옥시 (예컨대 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예컨대 폴리에틸렌아미노, Jeffamine TM ); 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글라이콜레이트, 말로네이트 및 카프로아미드를 비롯한 아미드 및 이산 에스테르. 본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 관행적 사항은 SP Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York의 지침을 일반적으로 따른 것이다. 많은 유기 화합물이 광학적으로 활성적인 형태로 존재한다. 즉, 이들은 플레인-편광의 플레인을 회전시킬 수 있다. 광학 활성적 화합물을 설명하는데 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들)에 대한 그 분자의 절대적인 배열을 가리키는데 사용된다. 접두어 d 및 ㅣ, D 및 L, 또는 (+) 또는 (-)는 그 화합물에 의한 플레인-편광의 사인을 표시하기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 그 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 나타내는 것이다. (+) 또는 d라는 접두어가 붙은 화합물은 우선성(dextorotatory)임을 나타낸다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 화합물, 소위 입체이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다.특별한 입체이성질체는 또한 광학이성질체로도 칭해지며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 광학이성질체 혼합물이라고 칭해진다. 광학이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 칭해지며, 이들은 화학반응 또는 공정중 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 일어날 수 있다. "키랄"이라는 용어는 거울상 파트너의 비포개짐성(non-superimposability) 특성을 갖는 분자들을 가리킬 때 사용하는 반면, "아키랄(achiral)"이란 용어는 그들의 거울상 파트너에 포개짐성을 갖는 분자들을 가리킬 때 쓴다. "입체이성질체(stereoisomers)"란 동일한 화학적 구성을 갖지만, 원자나 기의 공간상의 배열은 달리하는 화합물을 가리킨다. "부분입체이성질체(diastereomer)"란 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 그의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성을 달리한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상 분석법에 의해 분리될 수 있다. "에난티오머(enantiomer)"란 서로 포개지지 않는 거울상인 화합물의 두개의 입체이성질체를 가리킨다. 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI)화합물 본 발명의 화합물은 항-HIV 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 특히, 이 화합물들은 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI)를 포함한다. 본 발명의 화합물들은 포스포네이트기를 가지며 이들은 전구약물 부분일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예로서, 이는 포스포네이트기, 예컨대, 포스포네이트 디에세테르, 포스폰아미데이트-에스테르, 또는 비스-포스폰아미데이트-에스테르를 또한 포함하지만, 용어 CLC(카프라비린 유사 화합물)의 정의하에 언급된 문헌의 일반적인 범위 내에 있을 수 있는 화합물을 동정한다. (Jiang et al, US 2002/0173490 A1). 본원에 기재한 화합물이 예컨대, "R 1 " 또는 "R 6a "와 같은 동일하게 지칭된 하나 보다 많은 기로 치환되면, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다는 것, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것을 알 수 있을 것이다. 파상선은 인접하는 기, 부분 또는 원자에 부착된 공유결합 위치를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 반응식, 실시예 및 청구항을 통해 이하에 제시하였으며 본 발명은 일반식 I 및 일반식 II의 화합물을 포함한다. 일반식 I의 화합물은 다음의 일반 구조를 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 다음의 일반식들도 포함한다. 식 중, A는 O, S 또는 N(R x )이고, X는 O 또는 S이다. 상기 일반식들은 임의의 또는 모든 A 0 에서 동시 치환을 포함하여, 1개 이상 공유적으로 부착된 A 0 기로 치환된다. 상기 화합물이 적어도 한개의 A 1 을 포함한다면, A 0 는 A l , A 2 또는 W 3 이다. 식I의 예시적인 예로는 Ia, Ib, Ic 및 Id를 들 수 있다. Y 1 은 독립적으로 O, S, N (R x ), N(O)(R x ), N(OR x ), N(O)OR x ) 또는 N(N(R x ) (R x ))이다. Y 2 는 독립적으로 결합, O, N(R x ), N(O)(R x ), N(OR x ), N(O)(OR x ),N(N(R x )(R x )), -S(O) M2 -, or -S(O) M2 -S(O) M2 -이다. R x 는 독립적으로 H, W 3 , 보호기 또는 다음 식으로 표시된다. 식 중, M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고, M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며, R y 는 독립적으로 H, W 3 , R 2 또는 보호기이다. 또한, R x 는 다음 식의 기이다. 식 중, mla, mlb, mlc, mld 및 mle는 독립적으로 0 또는 1이고, ml2c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며, R y 는 H, W 3 , R Z 또는 보호기이고, 단, mla, ml2c 및 mld가 0이면, mlb, mlc 및 mle는 0이고, mla 및 ml2c가 0이고 mld가 0 아니면, mlb 및 mlc는 0이며, mla 및 mld가 0이고 ml2c가 0이 아니면, mlb와 mlc 및 mle 중 적어도 하나는 0이고, mla가 0이고 ml2c 및 mld가 0이 아니면, mlb는 0이고, ml2c 및 mld가 0이고 mla가 0이 아니면, mlb, mlc 및 mle 중 적어도 둘은 0이며, ml2c가 0이고 mla 및 mld가 0이 아니면, mlb 및 mlc 중 적어도 하나는 0이고 mld가 0이고 mla 및 ml2c가 0이 아니면, mlc 및 mle 중 적어도 하나는 0이다. R 1 은 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬이다. R 2 는 독립적으로 H, R 1 , R 3 또는 R 4 이며, 여기서, 각각의 R 4 는 독립적으로 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된 것이다. 또한, 하나의 탄소원자 상에서 함께 2개의 R 2 기가 고리를 형성하여, 즉 스피로 탄소를 형성한다. 이 고리는 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 이 고리는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환될 수 있다. R 3 은 R 3a , R 3b , R 3c 또는 R 3d 이고, R 3 가 헤테로원자와 결합된 경우, R 3 는 R 3c 또는 R 3d 이다. R 3a 는 F, Cl, Br, I, -CN, N 3 또는 -NO 2 이다. R 3b 는 Y 1 이다. R 3c 는 -R x , -N(R x )(R x ), -SR x , -S(O)R x , -S(O) 2 R x , -S(O)(OR x ), -S(O) 2 (OR x ), -OC(Y 1 )R x , -OC(Y 1 )OR x , -OC(Y 1 )(N(R x )(R x )), -SC(Y 1 )R x , -SC(Y 1 )OR x , -SC(Y 1 )(N(R x )(R x )), -N(R x )C(Y 1 )R x , -N(R x )C(Y 1 )OR x , 또는 -N(R x )C(Y 1 )(N(R X )(R x ))이다. R 3d 는 -C(Y 1 )R x , -C(Y 1 )OR x 또는 -C(Y 1 )(N(R x )(R x ))이다. R 4 는 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 18개인 알케닐, 또는 탄소원자가 2 내지 18개인 알키닐이다. R 5 는 R 4 이고, 여기서, 각각의 R 4 는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된 것이다. R 5a 는 독립적으로 탄소원자가 1 내지 18개인 알킬렌, 탄소원자가 2 내지 18개인 알케닐렌 또는 탄소원자가 2 내지 18개인 알키닐렌이며, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 중 임의의 1개는 0-3개의 R 3 기로 치환된다. W 3 는 W 4 또 W 5 이다. W 4 는 R 5 , -C(Y 1 )R 5 , -C(Y 1 )W 5 , -SO 2 R 5 , 또는 -SO 2 W 5 이다. W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, W 5 는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. W 3a 는 W 4a 또는 W 5a 이다. W 4a 는 R 5a , -C(Y 1 )R 5a , -C(Y 1 )W 5a , -SO 2 R 5a , 또는 -SO 2 W 5a 이다. W 5a 는 다가 치환 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 W 5a 는 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기, Y 2 및 A 3 로 치환된다. W 6 는 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 A 3 기로 치환된 W 3 이다. M2는 0, 1 또는 2이고, M12a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며, M12b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. W 5 와 W 5a 카르보사이클과 W 5 및 W 5a 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환될 수 있다. W 5 및 W 5a 는 모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W 5 및 W 5a 는 고리 원자가 3 내지 10개, 예컨대, 고리원자가 3 내지 7개일 수 있다. W 5 및 W 5a 고리는 고리원자 3개를 가질 경우 포화되고, 고리원자 4개를 가질 경우 포화 또는 모노-불포화되고, 고리원자 5개를 함유할 경우 포화, 또는 모노- 또는 디-불포화되며, 고리원자 6개를 함유할 경우 포화, 모노- 또는 디-불포화 또는 방향족일 수 있다. W 5 또는 W 5a 헤테로사이클은 3 내지 7개의 원환(2 내지 6개의 탄소원자 및 N, O, P, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클이거나, 7 내지 10개의 원환(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자)인 바이사이클일 수 있다. W 5 헤테로사이클릭 모노사이클은 3 내지 6개의 고리 원자 (2 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 가질 수 있거나, 5개 또는 6개의 고리원자 (3 내지 5개의 탄소원자 및 N과 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 가질 수 있다. W 5 및 W 5a 헤테로사이클릭 바이사이클은 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6]계의 배열을 갖는 7 내지 10개의 고리원자(6 내지 9개의 탄소원자 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자)를 갖거나, 바이사이클로 [5,6], 또는 [6,6]계로서 배열된 9 내지 10개의 고리 원자(8 내지 9개의 탄소원자 및 N과 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자)를 갖는다. W 5 및 W 5a 헤테로사이클은 탄소, 질소, 황 또는 기타 원자를 통해 안정한 공유 결합에 의해 Y 2 와 결합될 수 있다. W 5 및 W 5a 헤테로사이클은 예컨대, 피리딜, 디하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 들 수 있다. W 5 및 W 5a 는 다음과 같은 예들도 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. W 5 및 W 5a 카르보사이클 및 헤테로사이클은 전술한 바와 같이, 독립적으로 0 내지 3개의 R 2 기로 치환될 수 있다., 예컨대, 치환 W 5 및 W 5a 카르보사이클은 다음을 들 수 있다. 치환 페닐 카르보사이클의 예로는 다음을 들 수 있다. A 1 의 예로는 다음을 들 수 있다. 여기서, 1개 이상의 Y 2 는 결합이고, 예컨대 다음과 같다. A 3 의 구체예에는 예컨대 다음과 같이 M2가 0인 것, 식 중, M12b는 1이고, Y 1 은 산소이며, Y 2b 는 산소(O) 또는 다음과 같은 질소(N(R x ))이다. A 3 의 또 다른 예로는 다음 식을 들 수 있다. 식 중, W 5 는 페닐 또는 치환 페닐 등의 카로보사이클이다. 이러한 예로는 다음을 들 수 있다. Y 2b 는 O 또는 N(R x )이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며, 페닐 카르보사이클은 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. 이러한 A 3 의 구체예로는 페닐 포스폰아미데이트-아라네이트 에스테르 및 페닐 포스포네이트-락테이트 에스테르를 들 수 있다. R x 의 예로 에스테르, 카르바메이트, 카보네이트, 티오에스테르, 아미드, 티오아미드, 및 우레아기를 들 수 있다. A 2 의 예로, W 3 가 W 5 인 것을 들 수 있다. 예컨대, 또한, A 2 는 페닐, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질, 피리딜 또는 치환 피리딜을 들 수 있다. 식 Ic의 예로 다음을 들 수 있다. 식 중, W 4 는 이소프로필과 같이 R 4 일 수 있다. 이러한 식 Ic의 예로, 다음식도 포함할 수 있다. 식 중, W 5a 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고 W 5a 는 임의적으로 및 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R 2 기로 치환될 수 있다. 예컨대, W 5a 는 3,5-디클로로페닐일 수 있다. 식 Ic의 예로 A 1 이 다음인 것을 들 수 있다. n은 1 내지 18의 정수이며, A 3 는 다음 식이며, Y 2c 는 0, N (R y ) 또는 S이다. 예컨대, R 1 은 H이고, n은 1일 수 있다. 식 Ib의 예로 다음을 들 수 있다. 식 중, A 1 은 헤테로사이클 링커(linker)를 통해 이미다졸 니트로겐에 부착된 포스포네이트기를 포함한다. 예컨대, 및 식 중, Y 2b 는 O 또는 N(R 2 )이고, M12d는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. A 3 는 유닛은 여하한 W 6 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리 위치에서 부착될 수 있다. 식 Ib의 또 다른 구체예로 다음 식을 들 수 있다. PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 피라졸 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 우레아-PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 네바리핀 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 퀴나졸리논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 에파비렌즈 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 벤조페논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 피리미딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. SJ3366 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물과 에미비린 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 데라비리딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. UC781 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 로비리드 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물로는 다음 식들을 들 수 있다. 식 II 화합물들은 다음 식들을 비롯한, 일반 구조를 갖는 IIa 및 IIb를 포함한다. 식 중, A 1 은 -(X 2 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-X 3 )ml-W 3 이고, W 3 는 1 내지 3개의 A 3 기로 치환된다. A 2 는 -(X 2 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-X 3 )ml-W 3 이다. A 3 는 -(X 2 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-X 3 )ml-P(Y l )(Y l R 6a )(Y l R 6a )이다. X 2 및 X 3 는 독립적으로 결합, -O-, -N(R 2 )-, -N(OR 2 )-, -N(N(R 2 )(R 2 ))-, -S-, -SO- 또는 -SO 2 -이다. 각각의 Y1은 독립적으로 O, N(R 2 ), N(OR 2 ) 또는 N(N(R 2 )(R 2 ))이고, 여기서, 각각의 Y1은 2개의 단일 결합 또는 1개의 이중 결합에 의해 결합된다. R 1 은 독립적으로 H 또는 탄소원자가 1 내지 12개인 알킬이다. R 2 는 독립적으로 H, R 3 또는 R 4 이고, 여기서, 각각의 R 4 는 독립적으로 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된다. 또한, 하나의 탄소원자 상에서 함께 2개의 R 2 기는 고리, 즉 스피로 탄소를 형성한다. 이 고리는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 이 고리는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환될 수 있다. R 3 는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, N 3 , -NO 2 , -OR 6a , -OR 1 , -N(R 1 ) 2 , -N(R 1 )(R 6b ), -N(R 6b ) 2 , -SR 1 , -SR 6a , -S(O)R 1 , -S(O) 2 R 1 , -S(O)OR 1 , -S(O)OR 6a , -S(O) 2 OR 1 , -S(O) 2 OR 6a , -C(O)OR 1 , -C(O)R 6c , -C(O)OR 6a , -OC(O)R 1 , -N(R 1 )(C(O)R 1 ), -N(R6 b )(C(O)R l ), -N(R l )(C(O)OR 1 ), -N(R 6b )(C(O)OR 1 ), -C(O)N(R 1 ) 2 , -C(O)N(R 6b )(R l ), -C(O)N(R 6b ) 2 , -C(NR l )(N(R 1 ) 2 ), -C(N(R 6b ))(N(R l ) 2 ), -C(N(R 1 ))(N(R l )(R 6b )), -C(N(R 6b ))(N(R l )(R 6b )), -C(N(R 1 ))(N(R 6b ) 2 ), -C(N(R 6b ))(N(R 6b ) 2 ), -N(R 1 )C(N(R 1 ))(N(R 1 ) 2 ), -N(R l )C(N(R l ))(N(R 1 )(R 6b )), -N(R 1 )C(N(R 6b ))(N(R 1 ) 2 , -N(R 6b )C(N(R 1 ))(N(R 1 ) 2 ), -N(R 6b )C(N(R 6b ))(N(R 1 ) 2 ), -N(R 6b )C(N(R 1 ))(N(R 1 )(R 6b )),-N(R 1 )C(N(R 6b ))(N(R 1 )(R 6b )), -N(R 1 )C(N(R 1 ))(N(R 6b ) 2 ), -N(R 6b )C(N(R 6b ))(N(R 1 )(R 6b )), -N(R 6b )C(N(R 1 ))(N(R 6b ) 2 ), -N(R 1 )C(N(R 6b ))(N(R 6b ) 2 ), -N(R 6b )C(N(R 6b ))(N(R 6b ) 2 ), =O, =S, =N(R 1 ), =N (R 6b ) 또는 W 5 이다. R 4 는 독립적으로, 탄소원자가 1 내지 12개인 알킬, 탄소원자가 2 내지 12개인 알케닐, 탄소원자가 2 내지 12개인 알키닐이다. R 5 는 독립적으로 R 4 이고, 여기서 각각의 R 4 는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된다. R 5a 는 독립적을 탄소원자가 1 내지 12개인 알킬렌, 탄소원자가 2 내지 12개인 알케닐렌 또는 탄소원자가 2 내지 12개인 알키닐렌이고, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐린 중 어떠한 한개는 0 내지 3개의 R 3 기로 치환된다. R 6a 는 독립적으로 H 또는 에테르- 또는 에스테르-형성기이다. R 6b 는 독립적으로 H, 아미노를 위한 보호기 또는 카르복실 함유 화합물의 잔기이다. R 6c 는 독립적으로 H 또는 아미노 함유 화합물의 잔기이다. W 3 는 W 4 또는 W 5 이다. W 4 는 R 5 , -C(Y 1 )R 5 , -C(Y l )W 5 , -S0 2 R 5 또는 -S0 2 W 5 이다. W 5 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, W 5 는 독립적으로 0 내지3개의 R 2 기로 치환된다. W 3a 는 W 4a 또는 W 5a 이다. W 4a 는 R 5a , -C(Y l )R 5a , -C(Y 1 )W 5a , -S0 2 R 5a 또는 -S0 2 W 5a 이다. W 5a 는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 W 5 는 독립적으로 0 내지 3개의 R2기로 치환된다. W 6 는 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 A 3 기로 치환된다. ml은 독립적으로 0 내지 12의 정수이며, 여기서, A 1 , A 2 또는 A 3 의 각각의 독립적인 예 내에서 ml의 총 합은 0 내지 2의 정수이다. 식 II의 한가지 구체예는 A 1 이 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-W 3 (여기서, W 3 는 1개의 A 3 기이고, A 2 는 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-W 3 이며, A 3 는 -(C(R 2 )(R 2 ))ml-P(Y 1 (Y l R 6a )(Y l R 6a )임)인 것이다. 예시적으로 열거된 화합물. 한정을 위함이 아니라 어디까지나 예시를 위한 목적에서, 본 발명의 구체예들을 이하에 표 형식 (표 100)으로 명명하였다. 이 구체예들은 일반식 "MBF"의 것이다: MBF의 각 구체예는 치환된 핵 (Sc)로서 도시되어 있고 여기서 핵은 번호가매겨져 있으며 각각의 치환기는 문자나 숫자로 표시되어 있다. 표 1.1 내지 1.5는 표 100의 구체예를 형성하는데 이용된 핵의 스케쥴이다. 각각의 핵 (Sc)는 표 1.1 내지 1.5로부터 표시된 숫자로 나타내지며 이 표시는 각 구체예 이름에서 제일 먼저 나타난다. 마찬가지로, 표 10.1 내지 10.19 및 20.1 내지 20.36은 각각 선택된 링킹기(Lg)와 전구약물 (Pd 1 및 Pd 2 ) 치환기들을 각각 수록한 것으로 역시 문자나 숫자로 표시되어 있다. 따라서, 표 100에 각각 명명된 구체예들은 표 1.1-1.5로부터의 핵 표시 및 그에 뒤이어 표 10.1-10.19에 표시된 하나의 링킹기(Lg) 문자, 그리고 표 20.1-20.36에 명시된 2개의 전구약물기 (Pd 1 및 Pd 2 )를 가리키는 2개의 숫자로 표시된다. 그래프 형식의 표에서, 표 100의 각각의 구체예들은 다음 신택스를 갖는 명칭으로 표시된다: Sc.Lg.Pd 1 .Pd 2 따라서, 구조 58, 실시예 27은 12.AH.247.247로 표시된다. 각각의 Sc기는 틸다(tilda "~")를 갖는 것으로 나타난다. 틸다는 Sc와 Lg의 공유 부착지점이다. 링킹기 (Lg)의 Q 1 과 Q 2 는 기나 원자를 나타내는 것이 아니라 단지 연결성을 가리키는 것이다. Q 1 은 핵(Sc)의 공유결합 위치이고 Q 2 는 식 MBF의 인 원자의 공유결합 위치이다. 각각의 전구약물기 (Pd 1 및 Pd 2 )는 틸다 심볼("~")에서 MBF의 인 원자에 공유적으로 결합된다. 표 10.1 -10.19 및 20.1-20.36의 몇몇 구체예는 문자와 숫자 (표 10.1-10.19) 또는 숫자와 문자 (표 20.1-20.36)와의 배합으로 표시될 수 있다. 예컨대 BJ1 및 BJ2에 대한 표 10 엔트리가 있다. 어떤 경우던지, 표 10.1-10.19의 엔트리는 항상 문자로 시작되고 표 20.1-20.36의 엔트리는 항상 숫자로 시작된다. 핵(Sc)이 네모 브라켓 ("[]") 내에 들어 있는 것으로 표시되고 공유 결합이 브라켓 밖으로 뻗어 있을 경우, Lg에 대한 Sc의 공유 부착지점은 SC 상의 모든 치환가능한 부위일 수 있다. 부착지점의 선택은 이하에 설명한다. 한정이 아닌 예시 목적에서, 부착 지점은 반응식 및 실시예에 도시된 것 들 중에서 선택한다.
세포 축적 구체예 본 발명의 또 다른 구체예는 인간의 PBMC에서 축적될 수 있는 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 화합물에 관한 것이다. 인간의 PBMC에서의 축적은 하기 실시예에 설명되어 있다. 일반적으로, 이 구체예의 화합물은 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구약물을 추가로 포함한다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구약물은 본 명세서에 설명된 바와 같은 A 3 의 구조를 갖는다. 본 명세서에 설명된 A 3 의 바람직한 구체예 각각은 본 구체예의 바람직한 A 3 의 구체예이다. 필요에 따라, 이 구체예의 화합물은 포스포네이트나 포스포네이트 전구약물을 갖지 않는 이 화합물의 유사체와 비교할 때, 인간의 PBMC에서 이 화합물의 세포내 대사나 이 화합물의 세포내 반감기가 증가된 것으로 입증되었다. 일반적으로 반감기는 적어도 약 50%, 더욱 일반적으로는 적어도 50-100% 범위, 더욱 일반적으로 적어도 약 100%, 더욱 일반적으로는 약 100% 이상 증가되었다. 바람직한 구체예에서, 인간의 PBMC 중 화합물의 대사산물의 세포내 반감기는 포스포네이트나 포스포네이트 전구약물을 갖지 않는 화합물의 유사체에 비해 개선되었다. 이러한 구체예에서, 대사산물은 일반적으로 세포내로 생산되며, 더욱 일반적으로는, 인간의 PBMC 내로 생산된다. 더욱 일반적으로 대사산물은 인간의 PBMC 내에서 포스포네이트 전구약물의 분해 산물이다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트 전구약물은 분해되어 생리적 pH에서 적어도 하나의 음전하를 갖는 대사산물을 형성한다. 가장 일반적으로,이 포스포네이트 전구약물은 인간의 PBMC에서 효소적으로 분해되어 적어도 하나의 활성 수소 원자를 갖는 P-OH 형태의 포스포네이트를 형성한다. 반복성 치환기 (Recursive Substituents) 본 발명의 화합물 중에서 선택된 치환기들은 반복적인 정도로 존재한다. 본 명세서에서 "반복성 치환기"라 함은 어떤 치환기가 그 자체로 다른 경우에도 인용될 수 있음을 의미하는 것이다. 이러한 치환기들의 반복적 특성으로 인해, 많은 수의 화합물들이 여하한 주어진 구체예에도 존재할 수 있다. 예컨대, R x 는 R y 치환기를 함유한다. R y 는 R 2 일 수 있고 이것은 다시 R 3 일 수 있다. 만일 R 3 가 R 3c 인 것으로 선택되면, R x 의 두번째 경우가 선택될 수 있다. 의약화학 분야의 당업자라면 이러한 치환기의 총 숫자는 의도된 화합물의 소망 특성에 따라 합리적으로 제한됨을 이해할 것이다. 이러한 특성에는 예컨대, 분자량, 용해도, log P, 의도된 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성, 및 합성 용이성과 같은 실무상의 특성이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 한정이 아닌 예시 목적에서, W 3 , R y 및 R 3 는 모두 특정 구체예에 있어서 반복성 치환기이다. 일반적으로, 이들은 각각 주어진 구체예에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0회 반복적으로 발생한다. 더욱 일반적으로, 이들은 각각 독립적으로 주어진 구체예에서 12회 이하로 발생한다. 더욱 일반적으로는 주어진 구체예에서 W 3 는 0 내지 8회, R y 는 0 내지 6회, 그리고 R 3 는 0 내지 10회 발생할 것이다. 더욱 일반적으로는, 주어진 구체예에서, W 3 는 0 내지 6회, R y 는 0 내지 4회, 그리고 R 3 는 0 내지 8회 발생할 것이다. 반복성 치환기는 본 발명의 의도된 측면 중 하나이다. 의약화학 분야의 당업자들은 이러한 치환기의 다재다능성을 이해할 것이다. 본 발명의 구체예에 반복성 치환기들이 존재하는 정도만큼, 그들의 총 숫자는 상기한 바와 같이 결정될 것이다. 보호기 본 발명의 관점에서, 보호기의 구체예는 전구약물 부분과 화학적 보호기를 포함한다. 보호기는 흔히 알려지고 이용되는 것들로서, 필요에 따라 합성 공정, 즉, 본 발명의 화합물의 제조방법 또는 제조과정 중에서 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위해 사용된다. 대부분의 경우 어떤 기를 보호할 것인지, 언제 보호할 것인지, 그리고 화학적 보호기 "PRT"의 특성은 합성의 의도방향과 보호하고자 하는 대상 (산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 기타 조건)의 반응 화학에 따라 달라질 것이다. PRT기는 그 화합물이 복수개의 PRT로 치환된 경우 서로 동일할 필요도 없고 일반적으로 동일하지도 않다. 일반적으로, PRT는 카르복실, 하이드록실 또는 아미노기와 같은 관능기를 보호하는데 사용될 것이므로, 부반응을 방지하거나 또는 합성 효율을 증진시키는데 이용될 것이다. 유리된, 탈보호기를 생성하기 위한 탈보호의 순서는 합성의 의도방향과 반응조건에 따라 달라지며, 당업자의 재량으로 어느 순서든 가능하다. 본 발명의 화합물의 여러가지 관능기는 보호될 수 있다. 예컨대, -OH기에 대한 보호기 (하이드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 다른 관능기)는 "에테르-또는 에스테르-형성기"의 구체예이다. 에테르-또는 에스테르-형성기는 본 명세서에 제시된 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 기능할 수 있다. 그러나, 몇몇 하이드록실 및 티오 보호기들은 에테르-형성기도, 에스테르-형성기도 아닌, 후술하는 바와 같은 아미드에 포함되며 이는 당업자에게 널리 이해될 것이다. 광대한 수의 하이드록실 보호기와 아미드-형성기 및 대응하는 화학적 절단 반응이 "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York,1991, ISBN0-471-62301-6) ("Greene")에 설명되어있다. Kocienski, Philip J.;"Protecting Groups" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)도 참조. 이들은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조되었다. 특히, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, 하이드록시l Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, 디ol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산에 대한 보호기 및 산에 대한 기타 보호기들에 관해서는 후술하는 Greene의 문헌을 참조한다. 이러한 기들로는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 에테르- 및 에스테르-형성 보호기 특히 주목할만한 것은 본원에 제시된 합성 반응에 있어서, 화학적 보호기로서 기능할 수 있는 에테르- 또는 에스테르 형성기이다. 그러나, 몇몇 하이드록실 및 티오 보호기들은 에테르-형성기도, 에스테르-형성기도 아닌, 후술하는 바와 같은 아미드에 포함되며 이는 당업자에게 널리 이해될 것이다. 보호기는 히드록실 또는 티오를 보호하는 것이 가능하기 때문에 모분자로부터의 가수분해가 히드록실 또는 티오를 산출할 수 있다. 에스테르-형성기에는 (1) 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 포스폰-비스아미데이트와 같은 포스포네이트 에스테르-형성기; (2) 카르복실 에스테르-형성기, 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트와 같은 황 에스테르-형성기가 포함된다. 본 발명 화합물의 포스포네이트 부분은 전구약물 부분일수도, 그렇지 않을 수도 있다. 즉, 이들은 가수분해적 분해나 변형 또는 효소적 분해나 변형에 민감할수도, 민감하지 않을 수도 있다. 특정 포스포네이트 부분들은 대부분의 또는 거의 모든 대사 조건 하에서 안정하다. 예컨대, 디알킬포스포네이트는 알킬기가 두개 이상의 탄소를 갖는 경우, 느린 속도의 가수분해로 인해, 생체내에서 허용가능한 안정성을 가질 수 있다. 포스포네이트 전구약물 부분이라는 관점에서, 많은 수의 구조적으로 다양한 전구약물들이 포스폰산에 대해 설명된 바 있으며 (Freeman and Ross, Progress in Me디cinal Chemistry 34:112-147 (1997), 본 발명의 범위에도 포함된다. 포스포네이트 에스테르-형성기의 예시적인 구체예는 다음 식을 갖는, 구조 A 3 에서 페닐 카보사이클이다. 식 중, m1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고 페닐 카보사이클은 0 내지 3개의 R 2 기로 치환된다. 또한, 이 구체예에서, Y 1 이 O이면, 락테이트 에스테르가 형성된다. 다른 한편, Y 1 이 N(R 2 ), N(OR 2 ) 또는 N(N(R 2 ) 2 이면, 포스폰아미데이트 에스테르가 결과된다. R 1 은 H 또는 C 1-12 알킬일 수 있다. Y 1 , R 1 및 R 2 치환기를 갖는 추론적인 예시적 구조 A 3 가 본 발명에 포함된다. 에스테르-형성 역할에 있어서, 일반적으로 보호기는 예컨대 (한정하려는 것이 아니라) -CO 2 H 또는 -C(S)OH기와 같은 산성기에 결합되므로, -CO 2 R x 가 얻어진다 (여기서 R x 는 상기 정의한 바와같다). 또한 R x 는 예컨대 WO95/07920에 열거된 에스테르기를 포함한다. 보호기의 예로는 다음을 들 수 있다: C 3-12 헤테로사이클(전술한 바와 같음) 또는 아릴. 이들 방향족기는 임의로 폴리사이클릭 또는 모노사이클릭이다. 예로는 페닐, 스피릴, 2-및 3-피롤릴, 2-및 3-티에닐, 2-및 4-이미다졸릴, 2-및 4-및 5-옥사졸릴, 3-및 4-이속사졸릴, 2-, 4-및 5-티아졸릴, 3-, 4-및 5-이소티아졸릴, 3-및 4-피라졸릴, 1-, 2-, 3-및 4-피리디닐 및 1-, 2-, 4-및 5-피리미디닐, C 2-12 알키닐, C 2-12 알케닐, C 1-12 할로알킬 (1-6 할로겐 원자), 티오에스테르, 티올, 카르복시에스테르, 카르복시, OH, NO 2 , CN, C 1-12 알콕시, R 1 -OC 1-12 알킬렌, R 1 또는 할로로 치환된 C 3-12 헤테로사이클 또는 아릴. 이러한 기에는 2-, 3-및 4-알콕시페닐(C 1-12 알킬), 2-, 3-및 4-메톡시페닐, 2-, 3-및 4-에톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디에톡시페닐, 2-및 3-카르복시에톡시-4-하이드록시페닐,2-및 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 2-및 3-에톡시-5-하이드록시페닐, 2-및 3-에톡시-6-하이드록시페닐, 2-, 3-및 4-O-아세틸페닐, 2-, 3-및 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3-, 및 4-메틸머캅토페닐, 2-, 3-및 4-할로페닐(2-, 3-및 4-플루오로페닐 및 2-, 3-및 4-클로로페닐을 포함), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-및 3,5-디할로페닐 (2,4-디플루오로페닐 및 3,5-디플루오로페닐), 2-, 3-및 4-할로알킬페닐(1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로페닐을 비롯한 C 1-12 알킬), 2-, 3-및 4-시아노페닐, 2-, 3-및 4-니트로페닐, 2-, 3-및 4-할로알킬벤질 (1 내지 5개의 할로겐 원자, 4-트리플루오로� �틸벤질 및 2-, 3-및 4-트리클로로메틸페닐 및 2-, 3-및 4-트리클로로메틸페닐을 비롯한 C 1-12 알킬), 4-N-메틸피페리디닐, 3-N-메틸피페리디닐, 1-에틸피피라지닐, 벤질, 알킬살리실페닐 (2-, 3-및 4-에틸살리실페닐을 비롯한 C 1-4 알킬), 2-, 3-및 4-아세틸페닐, 1,8-디하이드록시나프틸(-C 10 H 6 -OH) 및 아릴옥시에틸 [C 6-9 아릴(페녹시에틸을 포함)], 2,2'-디하이드록시비페닐, 2-, 3-및 4-N,N-디알킬아미노페놀, -C 6 H 4 CH 2 -N(CH 3 ) 2 , 트리메톡시벤질, 트리에톡시벤질, 2-알킬 피리디닐(C 1-4 알킬); ; 2-카르복시페닐의 C4-8 에스테르; 및 할로겐, C 1-12 알콕시(메톡시 및 에톡시 포함), 시아노, 니트로, OH, C 1-12 할로알킬 (1내지 6개의 할로겐 원자, -CH 2 CCl 3 포함), C 1-12 알킬 (메틸 및 에틸 포함), C 2-12 알케닐 또는 C 2-12 알키닐 중에서 선택된 1 내지 2개의 원자너 기 또는 3 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 아릴 부분이 치환된 C 1-4 알킬렌-C 3-6 아릴 (벤질, 3-CH 2 -피롤릴, -CH 2 -티에닐, -CH 2 -이미다졸릴, -CH 2 -옥사졸릴, -CH 2 -이속사졸릴, -CH 2 -티아졸릴, -CH 2 -이소티아졸릴, -CH 2 -피라졸릴, -CH 2 -피리디닐 및 -CH 2 -피리미디닐을 포함); 알콕시 에틸[-CH 2 -CH 2 -O-CH 3 (메톡시 에틸)을 비롯한 1-6 알킬]; 아릴에 대해 설명된 여하한 기, 특히 OH 또는 1 내지 3개의 할로 원자에 의해 치환된 알킬(-CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -C(CH 3 ) 3 , -CH 2 CH 3 , -(CH 2 ) 2 CH 3 , -(CH 2 ) 3 CH 3 , -(CH 2 ) 4 CH 3 -, (CH 2 ) 5 CH 3 , CH 2 CH 2 F, -CH 2 CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , 및 -CHCCl 3 를 포함); ;-N-2-프로필모르폴리노, 2,3-디하이드로-6-하이드록시인덴, 세사몰, 카테콜 모노에스테르, -CH2 -C(O)-N(R 1 ) 2 , -CH 2 S(O)(R 1 ), -CH 2 S(O) 2 (R 1 ), -CH 2 -CH(OC(O)CH 2 R 1 )-CH 2 (OC(O)CH 2 R 1 ), 콜레스테릴, 에놀피루베이트 (HOOC-C(=CH 2 )-), 글라이세롤; 5원 또는 6원 카본 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 올리고사카라이드 ( 3 내지 9개의 모노사카라이드 잔기); 트리글라이세라이드의 글라이세릴 산소를 통해 본 발명의 모 화합물의 아실에 링크된 α-D-β-디글라이세라이드(여기서 지방산을 구성하는 글라이세라이드 지질은 일반적으로 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 팔미톨산, 리놀렌산 및 기타 지방산과 같은 자연발생적인 포화 또는 불포화 C 6-26 , C 6-18 또는 C 6-10 지방산이다)와 같은 트리글라이세라이드; 인지질의 포스페이트를 통해 카르복실기에 링크된 인지질; 프탈리딜 (Clayton 등의 Antimicrob. Agents Chemo. (1984) 5(6): 670-671;의 도 1에 도시됨); (5-Rd-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르 (Sakamoto 외, Chem. Pharm. Bull. (1984) 32(6) 2241-2248)과 같은 사이클릭 카보네이트, 여기서 R d 는 R 1 , R 4 또는 아릴; 본 발명 화합물의 하이드록실기는 임의로 WO94/21604에 개시된 그룹 III, IV 또는 V 중 어느 하나 또는 이소프로필에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, 표 A는 예컨대 산소를 통해 -C(O)O-및 -P(O)(O-) 2 기에 결합될 수 있는 보호기 에스테르 부분을 예시한다. 몇가지 아미데이트들이 도시되어 있으며 이들은 -C(O)-또는 -P(O) 2 에 직접 결합되어 있다. 구조식 1-5, 8-10 및 16, 17, 19-22의 에스테르들은 DMF (또는 아세토니트릴이나 N-메틸피롤리돈과 같은 기타 용매) 중에서, 유리 하이드록실을 대응하는 할라이드 (클로라이드 또는 아실클로라이드 등) 및 N,N-디사이클로헥실-N-모르폴린 카르복사미딘 (또는 DBU, 트리에틸아민, CsCO 3 , N,N-디메틸아닐린 등)과 반응시킴으로써 합성된다. 보호하고자 하는 화합물이 포스포네이트인 경우, 에스테르 구조 5-7, 11, 12, 21 및 23-26은 알코올 또는 알콕사이드염 (또는 13, 14 및 15와 같은 화합물의 경우 대응하는 아민)을 모노클로로포스포네이트 또는 디클로로포스포네이트 (또는 다른 활성화 포스포네이트)와 반응시킴으로써 합성된다.
#-키랄중심은 (R), (S) 또는 라세메이트. 여기에 사용하는데 적합한 다른 에스테르들은 EP 632048에 설명되어 있다. 보호기는 또한 "이중 에스테르" 형성 관능기, 예컨대 -CH 2 OC(O)OCH 3 , , -CH2 SCOCH 3 , -CH 2 OCON(CH 3 ) 2 , 또는 -CH(R 1 또는 W 5 )O((CO)R 37 ) 또는 -CH(R 1 또는 W 5 )((CO)OR 38 ) (산성기의 산소에 링크됨)의 구조를 갖는 알킬-또는 아릴-아실옥시알킬기 (식 중, R 37 및 R 38 은 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기임)를 포함한다 (미국 특허 제4,968,788호 참조). 종종 R 37 과 R 38 은 탄소원자 1-6개의 노말, 이차, 이소-및 삼차 알킬을 비롯, 가지달린 알킬, 오르토-치환된 아릴, 메타-치환된 아릴 또는 그들의 복합체와 같은 부피가 큰 기이다. 한 예로서 피발로일옥시메틸기를 들 수 있다. 이들은 경구 투여용 전구약물의 경우 특히 유용하다. 이러한 유용한 보호기의 예로는 알킬아실옥시메틸 에스테르와 그의 유도체를 들 수 있으며 다음이 포함된다. -CH 2 0C(O)C 10 H 15 , -CH 2 0C(O)C(CH 3 ) 3 , -CH(CH 2 0CH 3 )OC(O)C(CH 3 ) 3 , -CH(CH(CH 3 ) 2 )OC(O)C(CH 3 ) 3 , -CH 2 0C(O)CH 2 CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 0C(O)C 6 H 11 , -CH 2 0C(O)C 6 H 5 , -CH 2 0C(O)C 10 H 15 , -CH 2 0C(O)CH 2 CH 3 , -CH 2 0C(O)CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 0C(O)C(CH 3 ) 3 및-CH 2 0C(O)CH 2 C 6 H 5 . 전구약물 목적을 위해, 선택된 에스테르는 항생제 약물에 이제까지 사용되어 온 것으로서, 특히 사이클릭 카보네이트, 이중 에스테르 또는 프탈리딜, 아릴 또는 알킬 에스테르이다. 몇가지 구체예에서 보호된 산성기는 산성기의 에스테르이고 하이드록실-함유 관능기의 잔기이다. 다른 구체예에서, 아미노 화합물은 산 관능기를 보호하는데 이용된다. 적절한 하이드록실 또는 아미노-함유 관능기의 잔기들은 상기한 바와 같거나 또는 WO95/07920에 개시되어 있다. 특히 흥미로은 것은 아미노산, 아미노산 에스테르, 폴리펩타이드 또는 아릴 알코올의 잔기이다. 전형적인 아미노산, 폴리펩타이드 및 카르복실-에스테르화 아미노산 잔기는 11-18 페이지와 WO95/07920의 관련 텍스트에 L1 또는 L2기로서 설명되어 있다. WO95/07920은 명백히 포스폰산의 아미데이트를 교시하고 있으나, 이러한 아미데이트는 본 명세서에 제시된 여하한 산기와 WO95/07920에 제시된 아미노산 잔기를 이용하여 형성되는 것임이 명백히 이해될 것이다. 보호 산성 관능기의 전형적인 에스테르는 WO95/07920에서도 설명되어 있으며, 동일한 에스테르는 상기 '920 공개문헌의 포스포네이트의 경우처럼 산성기를 이용하여 형성될 수 있음을 다시 이해할 수 있을것이다. 전형적인 에스테르기는 적어도 WO95/07920의 제89-93 페이지 (R 31 또는 R 35 설명부분), 105페이지의 표, 및 21-23 페이지 (R로서)에 정의되어 있다. 특히 흥미로운 것은 페닐과 같은 비치환아릴, 벤질과 같은 아릴알킬, 또는 하이드록시-, 할로-, 알콕시-, 카르복시-및/또는 알킬에스테르카르복시-치환된 아릴 또는 알킬아릴, 특히 페닐, 오르토-에톡시페닐 또는 C 1-4 알킬에스테르카르복시페닐 (살리실레이트 C 1-12 알킬에스테르)의 에스테르이다. 특히 WO95/07920의 에스테르나 아미드를 이용하는 경우, 보호된 산성기는 경구 투여를 위한 전구약물로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 화합물을 경구 경로로 효과적으로 투여하기 위해 산성기가 반드시 보호되어야 하는 것은 아니다. 보호기, 특히 아미노산 아미데이트나 치환 및 비치환 아릴 에스테르를 갖는 본 발명의 화합물을 전신적 또는 경구 경로로 투여할 경우, 이들은 생체내에서 가수분해에 의해 분해되어 유리산을 생성할 수 있다. 산성 하이드록실 중 하나 이상이 보호된다. 하나를 초과하는 산성 하이드록실이 보호된 경우, 같거나 다른 보호기를 사용한다. 예컨대, 에스테르기는 동일하거나 상이하거나, 또는 혼합된 아미데이트와 에스테르를 사용할 수 있다. Greene(14-118)에 설명된 일반적인 하이드록시 보호기에는 치환된 메틸 및 알킬 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 설폰산 에스테르 및 카보네이트를 비롯한 에스테르가 포함된다. 예를 들면 다음을 들 수 있다: ·에테르 (메틸, t-부틸, 알릴); ·치환된 메틸 에테르 (메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로프티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로프티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-ㅡ리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일)); ·치환된 에틸 에테르 (1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, ·p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질); ·치환된 벤질 에테르 (p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸,3-(이미다졸-1-릴메틸) 비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,l-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴,9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S, S-디옥시도); ·실릴 에테르 (트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸t헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴); ·에스테르 (포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)); ·카보네이트 (메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트); ·보조 분해를 갖는 기 (2-요오도벤조에이트,4-아지도부틸이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트); 잡다한 에스테르들 (2,6-디클로로4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(Tigloate), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트); 및 ·설포네이트(설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트). 일반적인 1,2-디옥 보호기 (따라서, 일반적으로 2개의 OH기가 보호관능기와 함께 취해짐)는 Greene의 11-142페이지에 설명되어 있으며 사이클릭 아세탈과 케탈 (메틸렌, 에틸리덴 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴,p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴); 사이클릭 오르토 에스테르 (메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴); 실릴 유도체 (디-t-부틸실릴렌기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산일리덴), 및 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디실리덴), 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트. 더욱 일반적으로, 1,2-디올 보호기는 다음 표 B에 표시된 것들을 포함하며,더욱 일반적으로 에폭사이드, 아세토나이드, 사이클릭 케탈 및 아릴 아세탈을 포함한다.
식 중, R 9 는 C 1-6 알킬이다. 아미노 보호기 또 다른 보호기 세트는 Greene의 315-385 페이지에 설명된 전형적인 아미노 보호기를 포함한다. 여기에는 다음이 포함된다: ·카바메이트: (메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸, 4-메톡시페나실); ·치환된 에틸: (2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸,1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'-및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카르복사미드)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, l-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸); ·보조 분해를 갖는 기들: (2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸); ·광분해 절단 가능한 기들: (m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸); 우레아형 유도체 (페노티아지닐-(10)-카르보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, N'-페닐아미노티오카르보닐); ·잡다한 카바메이트: (t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카르보닐비닐, o-(N,N-디메틸카르복사미드)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미드)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질,2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질); ·아미드: (N-포르밀, N-아세틸, N-코로아세틸, N-트리코로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일, Np-페닐벤조일); ·보조 분해를 갖는 아미드: (No-니트로페닐아세틸, No-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, No-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌, No-니트로벤조일, No-(벤조일옥시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온); ·사이클릭 이미드 유도체: (N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실라자사이클로펜탄 첨가물, 5-치환된 1,3-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 첨가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-니티느로-4-피리도닐); ·N-알킬 및 N-아릴 아미드: (N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-잇프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 암모념염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디멘조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드); ·이민 유도체: (N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, Np-메톡시ㅣ벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, Np-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로--하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴); ·에나민 유도체: (N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐); ·N-금속 유도체 (N-보레인 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크로뮴-또는 텅스텐)]카르베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트); ·NN-유도체: (N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드); ·NP 유도체: (N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴); ·N-Si 유도체, NS 유도체 및 N-설페닐 유도체: (N-벤젠설페닐, No-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐); 및 N-설포닐 유도체(Np-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프닐메틸)벤젠설포닐, N-벤젠설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페나실설포닐). 보호된 아미노기에는 카바메이트, 아미드 및 아미딘, 예컨대, -NHC(O)OR 1 , -NHC(O)R 1 또는 -N=CR 1 N(R 1 ) 2 가 포함된다. 아미노 또는 -NH(R 5 )의 전구약물로서도 유용한 또 다른 보호기는 다음과 같다: 예컨대 Alesander, J. 외 (1996) J. Med. Chem. 39:480-486 참조. 아미노산 및 폴리펩타이드 보호기 및 컨쥬게이트 본 발명의 화합물의 아미노산 또는 폴리펩타이드 보호기는 R 15 NHCH(R 16 )C(O)-(여기서 R 15 는 H, 아미노산 또는 폴리펩타이드 잔기, 또는 R 5 , 및 R 16 )는 하기 정의된 바와 같다. R 16 은 저급 알킬 또는, 아미노, 카르복실, 아미드, 카르복실 에스테르, 하이드록실, C 6-7 아릴, 구아니딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 설프하이드릴, 설폭사이드, 및/또는 알킬포스포네이트로 치환된 저급 알킬 (C 1-6 )이다. 그러나, R 16 은 일반적으로 H, -CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -CHCH 3 -CH 2 -CH 3 , -CH 2 -C 6 H 5 , -CH 2 CH 2 -S-CH 3 , -CH 2 0H, -CH(OH)-CH 3 , -CH 2 -SH, -CH 2 -C 6 H 4 0H, -CH2-CO-NH 2 , -CH 2 -CH 2 -CO-NH 2 , -CH 2 -COOH, -CH 2 -CH 2 -COOH, -(CH 2 ) 4 -NH 2 및 -(CH 2 ) 3 -NH-C(NH 2 )-NH 2 와 같이 자연발생적인 아미노산의 측쇄기이다. R 16 은 1-구아니디노프로-3-필, 벤질, 4-하이드록시벤질, 이미다졸-4-릴, 인돌-3-릴, 메톡시페닐 및 에톡시페닐도 포함한다. 또 다른 보호기 세트에는 아미노-함유 화합물, 특히 아미노산, 폴리펩타이드, 보호기, NHC(O)R, -N(R) 2 , NH 2 또는 -NH(R)(H)의 잔기가 포함되며, 따라서, 예컨대 카르복실산을 아민과 반응, 즉, 커플링시켜 C(O)NR 2 에서처럼 아미드를 형성시킨다. 포스폰산을 아민과 반응시켜 -P(O)(OR)(NR 2 )에서와 같은 포스폰아미데이트를 형성시킬 수 있다. 아미노산은 R 17 (CO)CH(R 16 )NH-(여기서 R 17 은 -OH, -OR, 아미노산 또는 폴리펩타치드 잔기임)의 구조를 갖는다. 아미노산은 저분자량의 화합물로, 분자량은 대략 1000 MW 미만이고 적어도 하나의 아미노기 또는 이미노기와 적어도 하나의 카르복실기를 함유한다. 일반적으로 아미노산은 자연에서 발견되므로, 세균이나 다른 미생물, 식물, 동물 또는 인간과 같은 생물체에서 검출될 수 있다. 적절한 아미노산은 일반적으로 알파 아미노산으로서, 하나의 치환 또는 비치환 알파 탄소 원자에의해 하나의 카르복실기의 탄소원자로부터 분리된 하나의 아미노 또는 이미노 질소 원자에 의해 특징지어진다. 특히 흥미로운 것은 모노- 또는 디-알킬 또는 아릴 아미노산, 사이클로알킬아미노산 등과 같은 소수성 잔기이다 이러한 잔기들은 모약물의 파티션 계수를 증가시킴으로써 세포 투과성에 기여한다. 일반적으로, 이 잔기는 설프하이드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다. 자연발생적인 아미노산 잔기는 식물, 동물, 미생물에서 자연적으로 발견되는 잔기들로서, 특히 그들의 단백질이다. 폴리펩타이드는 대부분 그러한 자연발생적인 아미노산 잔기로 실질적으로 이루어질 것이다. 이들 아미노산은 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 쓰레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 하이드록시라이신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 하이드록시프롤린이다. 또한, 비자연적인 아미노산, 예컨대, 발린, 페닐글라이신 및 호모아르기닌 역시 포함된다. 유전자-코딩되지 않은 일반적으로 조우하는 아미노산 역시 본 발명에 이용가능하다. 본 발명에서 사용되는 모든 아미노산은 D-또는 L-광학 이성질체일 수 있다. 또한, 다른 펩티도미메틱스 역시 본 발명에 유용하다. 이 부분에 대한 개관은, Spatola, AF, in Chemistry andBiochemistry of Ami710 Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds., MarcelDekker, New York, p. 267(1983) 참조. 보호기가 단일 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드인 경우 이들은 임의로 식 I 중의 치환기 A 1 , A 2 또는 A 3 의 R 3 또는 식 II 중의 A 1 , A 2 또는 A 3 의 R 3 에서 치환된다. 이들 컨쥬게이트들은 일반적으로 아미노산 (또는 예컨대 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산)의 카르복실기 간의 아미드 결합 형성에 의해 생성된다. 다른 한편, 컨쥬게이트는 R 3 (식 I) 또는 R 3 (식 II) 및 아미노산이나 폴리펩타이드의 아미노기 사이에서 형성된다. 일반적으로, 스캐폴드 약물-유사 화합물에서 오직 한 위치만이 상기한 바와 같이 아미노산에 의해 아미드화 된다. 그러나, 허용된 한군데 보다 더 많은 곳에 아미노산을 도입하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 대개, R 3 의 카르복실기는 아미노산으로 아미드화된다. 일반적으로 폴리펩타이드의 카르복실기나 말단 아미노기 또는 아미노산의 α-아미노 또는 α-카르복실기는 스캐폴드, 모 관능기에 결합된다. 아미노산 측쇄 중의 카르복실 또는 아미노기는 일반적으로 모화합물과의 아미드 결합 형성에 이용될 수 있으며 또는 이 기들은 후술하는 바와 같이 컨쥬게이트 합성시 보호될 필요가 있을 수 있다. 아미노산 또는 폴리펩타이드의 카르복실-함유 측쇄와 관련해서, 카르복실기는 필요에 따라, 예컨대 R 1 에 의해 블로킹되거나, R 5 에 의해 에스테르화되거나 아미드화되는 것으로 이해될 것이다. 마찬가지로, 아미노산 측쇄 R 16 은 필요에 따라 R 1 으로 블로킹되거나 R 5 로 치환될 것이다. 측쇄 아미노 또는 카르복실기와의 이러한 에스테르 또는 아미드 결합은, 모분자와의 에스테르 또는 아미드와 같이, 필요에 따라 산성 (pH<3) 또는 염기성 (pH>10) 조건 하에서 생체내 또는 생체외에서 가수분해 가능하다. 다른한편, 이들은 실질적으로 사람의 위장관에서 안정하지만 혈액이나 세포내 환경에서 효소적으로 가수분해된다. 에스테르나 아미노산 또는 폴리펩타이드 아미데이트 역시 유리 아미노 또는 카르복실기를 함유하는 모분자 제조시 중간체로서 유용하다. 모화합물의 유리산 또는 유리염기는 예컨대 통상적인 가수분해 공정에 의해 본 발명의 에스테르나 아미노산 또는 폴리펩타이드 컨쥬게이트로부터 쉽게 형성된다. 아미노산 잔기가 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 경우, D, L, 메조, 쓰레오, 또는 에리쓰로 (적절한 것으로) 라세메이트, 스케일메이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 일반적으로, 중간체가 비효소적으로 가수분해될 경우 (유리산이나 유리아민에 대한 화학 중간체로서 아미드가 사용되는 경우가 그럴 것임), D 이성질체가 유용하다. 다른 한편, L 이성질체는 효소적 가수분해와 비효소적 가수분해 두가지 모두에 대해 민감하기 때문에, 위장관 내에서 아미노산 또는 디펩티딜 전달계에 의해 보다 효율적으로 전달가능하므로, 더 유용하다. 그의 잔기가 R x 또는 R y 로 표시되는 적절한 아미노산에는 다음이 포함된다: 글라이신; 아미노폴리카르복실산, 예컨대 아스파르트산, β-하이드록시아스파르트산, 글루탐산, β-하이드록시글루탐산, β-메틸아스파르트산, β-메틸글루탐산, β,β-디메틸아스파르트산, γ-하이드록시글루탐산, β,γ-디하이드록시글루탐산, β-페닐글루탐산, γ-메틸렌글루탐산, 3-아미노아디프산, 2-아미노피멜산, 2-아미노수베르산 및 2-아미노세바신산; 글루타민 및 아스파라긴과 같은 아미노산 아미드; 아르기닌, 라이신, β-아미노알라닌, γ-아미노부티린, 오르니틴, 시트룰린, 호모아르기닌, 호모시트룰린, 하이드록시라이신, 알로하이드록시라이신, 및 디아미노부티르산과 같은 폴리아미노-또는 폴리베이직-모노카르복실산; 히스티딘과 같은 기타의 아미노산 잔기; α,α'-디아미노글루타르산, α,α'-디아미노아디프산, α,α'-디아미노피멜산, α,α'-디아미노-β-하이드록시피멜산, α,α'-디아미노수베르산, α,α'-디아미노아젤라산 및 α,α'-디아미노세바신산과 같은 디아마ㅣ노디카르복실산; 프롤린, 하이드록시프롤린, 알로하이드록시프롤린, γ-메틸프롤린, 피페콜산, 5-하이드록시피페콜산 및 아제티딘-2-카르복실산과 같은 이미노산; 알라닌, 발린, 류신, 알릴글라이신, 부티린, 노르발린, 노르류신, 헵틸린, α-메틸세린, α-아미노-α-메틸-γ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-δ-하이드록시발레르산, α-아미노-α-메틸-ε-하이드록시카프로산, 이소발린, α-메틸글루탐산, α-아미노이소부티르산, α-아미노디에틸아세트산, α-아미노디이소프로필아세트산, α-아미노디-n-프로필아세트산, α-아미노디이소부틸아세트산, α-아미도디-n-부틸아세트산, α-아미노에틸이소프로필아세트산, α-아미노-n-프로필아세트산, α-아미노디이소아미아세트산, α-메틸아스파르트산, α-메틸글루탐산, 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실산, 이소류신, 알로이소류신, 3차-류신, β-메틸트립토판 및 α-아미노-β-에틸-β-페닐프로피온산과 같은 모노-또는 디-알킬(일반적으로 C 1-8 가지달리거나 노르말) 아미노산; β-페닐세리닐; 세린, β-하이드록시류신, β-하이드록시노르류신, β-하이드록시노르발린 및 α-아미노-β-하이드록시스테아르산과 같은 지방족 α-아미노-β-하이드록시산; 호모세린, δ-하이드록시노르발린, γ-하이드록시노르발린 및 ε-하이드록시노르류신 잔기와 같은 α-아미노, α-, γ-, δ-또는 ε-하이드록시산; 카나빈 및 카날린; γ-하이드록시오르니틴; D-글루코사민산 또는 D-갈락토사민산과 같은 2-헥소사민산; 페니실아민, β-티올노르발린 또는 β-티올부티린과 같은 α-아미노-β-티올; 시스테인; 호모시스테인, β-페닐메티오닌, 메티오닌, S-알릴-L-시ㅡ테인 설폭사이드, 2-티올히스티딘, 시스타티오닌, 및 시스테인 또는 호모시스테인의 티올 에스테르를 비롯한, 기타의 함황 아미노산 잔기; 페닐알라닌, 트립토판 및 고리-치환 α-아미노산, 예컨대 페닐-또는 사이클로헥실아미노산α-아미노페닐아세트산, α-아미노사이클로헥실아세트산 및 α-아미노-β-사이클로헥실프로피온산; 아릴, 저급 알킬, 하이드록시, 구아니디노, 옥시알킬에테르, 니트로, 황 또는 할로-치환 페닐을 함유하는 페닐알라닌 유사체 및 유도체 (예컨대 티로신, 메틸티로신 및 o-클로로, p-클로로, 3,4-디클로로, o-, m-, 또는 p-메틸-, 2,4,6-트리메틸, 2-에톡시-5-니트로, 2-하이드록시-5-니트로-및 p-니트로-페닐알라닌); 퓨릴-, 티에닐-, 피리딜-, 피리미디닐-, 퓨리닐-또는 나프틸-알라닌; 및 카이뉴레닌, 3-하이드록시카이뉴레닌, 2-하이드록시트립토판 및 4-카르복시트립토판을 비롯한 트립토판 유사체 및 유도체 사르코신(N-메틸글라이신), N-벤질글라이신, N-메틸알라닌,N-벤질알라닌, N-메틸페닐알라닌, N-벤질페닐알라닌, N-메틸발린 및 N-벤질발린을 비롯한 α-아미노 치환된 아미노산; 및 세린, 쓰레오닌, 알로쓰레오닌, 포스포세린 및 포스포쓰레오닌을 비롯한 α-하이드록시 및 치환된 α-하이드록시 아미노산. 폴리펩타이드란 하나의 아미노산 모노머의 카르복실기가 다음의 아미노산 모노머의 아미노기 또는 이미노기와 아미드 결합에 의해 결합되어 있는 아미노산의 폴리머이다. 폴리펩타이드에는 디펩타이드, 저분자 폴리펩타이드 (약 1500-5000 MW) 및 단백질이 포함된다. 단백질은 임의로 3, 5, 10, 50, 75, 100개 이상의 잔기를 함유하며, 적절하게 인간, 동물, 식물 또는 미생물 단백질과 실질적으로 서열-상동적이다. 여기에는 KLH와 같은 면역원 뿐만 아니라 효소(예컨대 하이드로겐 퍼옥시다제), 또는 면역 응답을 일으키고자 하는 모든 종류의 단백질이나 항체가 포함된다. 폴리펩타이드의 특성과 정체는 크게 변할 수 있다. 폴리펩타이드 아미데이트는 폴리펩타이드에 대한 항체를 발생시키는 면역원으로서 유용하거나 (만약 이것이 투여된 동물에서 면역원성을 일으키지 않을 경우) 또는 본 발명의 화합물의 나머지에 대한 에피토프에 대한 항체를 발생시키는 면역원으로서 유용하다. 모 비펩티딜 화합물에 결합할 수 있는 항체들은 예컨대 진단 또는 제조하기 위해, 혼합물로부터 모화합물을 분리하는데 이용된다. 모화합물 및 폴리펩타이드의 컨쥬게이트는 밀접하게 상동적인 동물에서 일반적으로 더 면역원성이기 때문에, 그것에 대한 항체 발생을 용이화시키는데 있어서 그 폴리펩타이드를 더욱 면역원성으로 만들어준다. 따라서, 폴리펩타이드 또는 단백질은 예컨대 토끼, 마우스, 말 또는 래트와 같이 항체 생성에 일반적으로 이용되는 동물에 있어서 면역원성일 수 있다. 폴리펩타이드는 필요에 따라 산성 헤테로원자에 인접한 제1 및 제2 잔기 사이의 펩타이드 결합에 펩타이드 분해성 효소 절단 부위를 함유한다. 이러한 절단 부위는 예컨대 펩타이드 분해성 효소에 의해 인식되는 특정 잔기 서열과 같은 효소적 인식 구조에 의해 플랭크된다. 본 발명의 폴리펩타이드 컨쥬게이트를 절단하기 위한 펩타이드분해 효소는 잘 알려져 있으며 특히 카르복시펩티다제가 포함되는데, 이 효소는 C-말단 잔기를 제거함으로써 폴리펩타이드를 절단하며 많은 경우 특정 C-말단 서열에 특이적이다. 이러한 효소 및 그의 기질 요구사항은 일반적으로 잘 알려져 있다. 예컨대, 디펩타이드(주어진 잔기쌍과 유리 카르복실 말단을 갖는)는 그의 α-아미노기를 통해 본 명세서의 화합물의 탄소원자나 인원자에 공유적으로 결합된다. 특정 구체예에서, 아미노산이나 펩타이드로 치환된 포스포네이트기는 적절한 펩타이드분해 효소에 의해 절단되어, 기부(proximal) 아미노산 잔기의 카르복실기를 이탈시킴으로써 포스포노아미데이트 결합을 자가촉매적으로 절단한다. 적절한 디펩티딜기는 다음과 같다 (그들의 단일 문자 코드로 표시함): 트리펩타이드 잔기 역시 보호기로서 유용하다. 포스포네이트를 보호하고자 할 경우, 서열-X 4 -pro-X 5 -(여기서 X 4 는 여하한 아미노산 잔기이고 X 5 는 아미노산 잔기, 프롤린의 카르복실 에스테르, 또는 수소이다)을 루미널 카르복시펩티다제에 의해 절단하여 유리 카르복실을 갖는 X 4 를 생산하고, 이것은 자가촉매적으로 포스포노아미데이트 결합을 절단할 것이다. X 5 의 카르복시기는 필요에 따라 벤질에 의해 에스테르화시킨다. 디펩타이드 또는 트리펩타이드종은 내장점막이나 다른 세포종류에 대한 전달에 영향을 미칠 수 있는 펩티다제의 공지의 전달 능력 및/또는 민감성에 기초해서 선택할 수 있다. α-아미노기가 결여된 디펩티다제와 트리펩티다제는 내장 점막 세포의 브러쉬 보더막 (brush border membrane)에서 발견된 펩타이드 전달자의 전달기질이다 (Bai, JPF, (1992) Pharm Res. 9:969-978). 따라서 전달 경쟁 팹타이드를 이용해서 아미데이트 화합물의 생체이용성을 증가시킬 수 있다. D 배열에서 하나 이상의 아미노산을 갖는 디- 또는 트리펩타이드는 펩타이드 전달에 겸용될 수 있을 것이다. D 배열의 아미노산을 이용해서 아미노펩티다제 N과 같은 브러쉬 보더에 공통적인 프로테아제에 의해 가수분해에 대한 디-또는 트리펩타이드의 민감성을 감소시킬 수 있다. 또한, 디-또는 트리펩타이드는 다른 한편 내장 루멘에서 발견되는 프로테아제에 의한 가수분해에 대한 그들의 상대적인 내성에 기초해서 선택된다. 예컨대, asp 및/또는 glu가 결여된 트리펩타이드나 폴리펩타이드는 아미노펩티다제 A에 대해 불량한 기질이고, 소수성 아미노산 (lue, tyr, phe, val, trp)의 N-말단상의 아미노산 잔기가 결여된 디-또는 트리펩타이드는 엔도펩티다제에 대해 불량한 기질이며, 끝에서 두번째 (penultimate) 위치에 pro 잔기가 결여된 펩타이드는 카르복시펩티다제 P에 대해 불량한 기질이다. 세포질의, 신장의, 간의, 혈청의 또는 다른 펩티다제에 의한 가수분해에 대해 비교적 내성이거나 또는 비교적 민감한 펩타이드들을 선택하는데 있어서도 비슷한 고려사항을 적용할 수 있다. 이와 같이 잘 절단되지 않는 폴리펩타이드 아미데이트들은 면역원거나 또는, 면역원을 제조하기 위한 단백질 결합에 이용가능하다. 카프라비린 유사 화합물 본 발명에 따라 유도될 수 있는 약물은 포스포네이트기의 인 원자에 링크, 즉 결합할 수 있는 관능기를 적어도 하나 함유하여야 한다. 식 I 및 II의 포스포네이트 유도체들은 소망하는 작용부위, 즉 세포내부에 도달한 후에 여러 단계에 걸쳐 생체내에서 분해될 수 있을 것이다. 세포내부의 작용 메카니즘 중 하나는 예컨대 에스테라제에 의한 최초 절단을 수반하여, 음하전된 "갇힌(locked-in)" 중간체를 방출한다. 식 I 또는 II의 말단 에스테르기의 절단은 음하전된 "간힌" 중간체를 방출하는 불안정한 중간체를 제공한다. 세포 내부에서 계대 후, 포스포네이트 전구약물 화합물의 세포내 효소적 절단 또는 변형은 "포획(trapping)" 메카니즘에 의해 절단 또는 변형된 화합물의 세포내 축적을 초래할 것이다. 이어서 이렇게 절단 또는 변형된 화합물은, 절단 또는 변형된 화합물들이 포스포네이트 전구약물로서 유입되는 속도에 상대적으로, 상기 세포를 빠져나갈 수 있는 속도를 감소시키는 전하, 극성 또는 기타 물리적 특성 변화에 의해, 세포 내에 "갇히게", 즉, 세포 내에 축적될 수 있을 것이다. 치료효과가 얻어지는 다른 메카니즘 역시 이용가능하다. 본 발명의 포스포네이트 전구약물 화합물에 의해 효소적 활성화 메카니즘을 수행할 수 있는 효소에는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파타제가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 지도부딘 및 수많은 다른 항레트로바이러스제와 같이, 약물이 뉴클레오사이드 종류인 선택된 경우에는, 약물이 포스포릴화에 의해 생체내 활성화되는 것으로 알려져 있다. 이러한 활성화는 본 발명의 시스템에서 포스포키나제에 의해 "갇힌"중간체를 활성 포스포네이트 디포스페이트로의 효소적 전환에 의해 발생될 수 있고/또는 상술한 바와 같이 "갇힌" 중간체로부터의 방출 후 약물 자체의 포스포릴화에 의해 일어날 수 있다. 어떤 경우에서든, 본래의 뉴클레오사이드형 약물은 본 발명의 유도체를 경유해서, 활성 포스포릴화종으로 변환될 것이다. 전기 내용으로부터, 구조적으로 다른 약물들이 본 발명에 따라 유도될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 수많은 약물들을 이하에 구체적으로 명시하였다. 그러나, 이하에 제공되는, 약물 패밀리 및 그 본 발명에 따른, 특이적인 멤버의 유도화에 대한 논의는 그에 한정적인 독점배타적인 것이 아니라, 단지 설명목적을 위헤 제시된 것일 뿐이다. 또 다른 예로서, 선택된 약물이 복수개의 반응성 하이드록실 관능기를 함유할 경우, 중간체와 최종생성물의 혼합물이 다시 얻어질 수 있다. 모든 하이드록시기가 대략 비슷하게 반응성인 드문 경우에는, 각각의 모노-치환된 생성물은 거의 동량으로 얻어질 것인 반면, 그보다 소량의 복수-치환 생성물도 결과될 것이기 때문에, 한종류의 우세한 생성물만 기대되는 것은 아니다. 그러나 일반적으로는, 하이드록실기 중 하나는 다른 것(들)보다 더 민감해서, 예컨대 일차 하이드록실은 이차 하이드록실보다 반응성이 더 높고, 간섭되지 않은(unhindered) 하이드록실은 간섭된 것보다 반응성이 더 클 것이다. 결국, 주생성물은 반응성이 가장 큰 하이드록실이 유도된 모노-치환된 것일 것인 반면, 다른 모노-치환 및 복수-치환된 생성물 역시 부생성물로서 얻어질 것이다. 본 발명은 카프라비린 유사 화합물(CLC)를 포함한다. 카프라비린은 미국 특허 제 5910506호, 미국 특허 제 6083958호, 미국 특허 제 6147097호, WO 96/10019 및 미국 특허 제 5472965호 뿐만 아니라 이들의 특허출원 및 그에 대응하는 특허, 또는 관련 우선권 주장출원에도 설명되어 있다. CNC는 상기 정의된 일반적인 개시 뿐만 아니라 번호매겨진 기를 만든 경우 이내의 모든 종과 각각의 종도 의미한다. 본 발명의 CLC 조성물은 일반식 I에 기술된 바와 같이 공유 부착된 포스포네이트기를 포함한다. 포스포네이트기는 포스포네이트 전구 약물 부분일 수 있다. 전구 약물 부분은 피발로일록시메틸 카보네이트(POC) 또는 POM기(이로 한정하는 것은 아님) 등의 가수분해에 민감할 수 있다. 또한, 전구 약물 부분은 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기 등의 효소가능적 절단(enzymatic potentiated cleavage)에 민감할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 포스포네이트 디에스테르 CLC 화합물의 예시적기는 다음을 포함한다. 본 발명에 의해 고려되는 예시적인 포스폰아미데이트-에스테르 CLC 화합물은 다음을 포함한다. 입체이성질체 식 I 및 II로 예시되는 본 발명의 화합물은 예컨대 키랄 탄소 또는 인 원자와 같은 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 아트로프이성질체(atropisomers)를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세믹 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 모든 비대칭, 키랄 원자 또는 여하한 비대칭, 키랄 원자에서 엔리취 되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 즉, 설명으로부터 명확한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세믹 혼합물로서 제공된다. 라세믹 혼합물과 부분입체이성질체 혼합물 두가지 모두, 그리고 개별적인 분리되거나 합성된, 그의 에난티오머 또는 입체이성질체 파트너가 실질적으로 없는 광학 이성질체가 모두 본 발명의 범위에 속한다. 라세믹 혼합물은 예컨대 산이나 염기와 같은 광학 활성정인 어드졍트를 이용하여 형성된 부분입체이성질체염의 분리 및 그에 이은 광학 활성물질로의 전환과 같이, 공지기술으르 통해 실질적으로 광학적으로 순수한 각각의 개별적인 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우, 소망되는 광학 이성질체는 소망되는 출발물질의 적절한 입체이성체로부터 출발해서 입체특이적 반응 수단에 의해 합성된다. 본 발명의 화합물은 또한 몇가지 경우 호변이성질체(tautomeric isomers)로서 존재할 수도 있다. 비록 한가지 탈국소화 공명 구조만 설명하였으나, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위에 포괄된다. 예컨대, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸계 대해 엔-아민 토오토머가 존재하며 이들의 가능한 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 염 및 수화물 본 발명의 조성물은 임의로 본 발명의 화합물의 염, 특히 예컨대 Na + , Li + , K + , Ca 2+ 및 Mg 2+ 를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 비독성염을 포함한다. 이러한 염은 알칼리 및 알칼리토금속 이온 또는 암모늄 및 사급 아미노이온과 같은 적절한 양이온을 산성 음이온 부분, 특히 카르복실산과 조합시킴으로써 유도된 것들을 포함한다. 수용성염이 소망되는 경우, 일가염이 바람직하다. 금속염은 일반적으로 본 발명의 화합물의 금속 수산화물을 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조되는 금속염의 예로는 Na + , Li + , 및 K + 를 함유하는 염을 들 수 있다. 용해성이 덜한 금속염은 적절한 금속 화합물을 첨가함으로써 보다 용해성이 높은 염용액으로부터 침전시킬 수 있다. 또한, 특정 유기산 및 무기산, 예컨대 HCl, HBr, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 또는 유기 설폰산을 염기 중심, 일반적으로는 아민 또는 산성기에 산부가함으로써 염을 형성할 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 비이온화 형태로 뿐만 아니라, 쯔비터이온 형태로, 그리고 수화물에서와 같이 물의 입체화학론적 양과 함께 배합물로서 함유하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위에는 또한 하나 이상의 아미노산과 모화합물과의 염도 포함된다. 비록 아미노산은 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산과 같은 염기성기나 산성기를 갖는 측쇄를 갖는 것이거나, 글라이신, 세린, 쓰레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신과 같이 중성기를 갖는 것이겠지만, 상기한 모든 아미노산, 특히, 단백질 성분으로서 발견되는 자연발생적인 아미노산이 특히 적절하다. HIV RT의 억제방법 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물로 HIV RT를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 처리하는 단계를 포함하는 HIV RT 활성의 억제방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 HIV RT 억제제, 이러한 억제제의 중간체로서 작용할 수 있으며, 또는 후술하는 바와 같은 기타 용도를 갖는다. 이러한 억제제는 HIV RT에 독특한 기하구조를 갖는 HIV RT의 공간이나 표면상의 위치에 결합할 것이다. HIV RT 결합 조성물은 다양한 가역 정도를 가지면서 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물들은 본 발명의 방법에 사용하는데 있어서 이상적인 후보들이다. 일단 표지되면, 실질적으로 비가역적인 결합 조성물은 HIV RT의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HIV RT를 함유하는 것으로 추정되는 샘플 중에서 HIV RT를 검출하기 위한 방법에 관한 것으로 다음 단계, 즉: HIV RT를 함유하는 것으로 추정되는 샘플을, 표지와 결합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 처리하고; 표지의 활성에 미치는 샘플의 효과를 관찰하는 단계를 포함하여 이루어진다. 적절한 표지는 진단 분야예 잘 알려져 있으며 안정한 유리 래디칼, 플루오로포어, 방사능 동위원소, 효소, 화학발광기 및 발색단이 여기에 포함된다. 본 발명의 화합물들은 하이드록실, 카르복실, 설프하이드릴 또는 아미노와 같은 관능기를 이용하여 상법에 따라 표지시킨다. 본 발명의 문맥상, HIV RT를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양체; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 정액, 타액, 조직 샘플 등); 실험실적 샘플; 음식물, 물 또는 공기 샘플; 세포 추출물, 특히 소망되는 당단백질을 합성하는 재조합 세포와 같은 바이오프로덕트 샘플; 등을 포함한다. 일반적으로 이러한 샘플은 HIV RT를 생산하는 유기체, 종종 HIV 바이러스와 같은 병원성 유기체를 함유하는 것으로 추정될 것이다. 샘플은 물 및 유기용매/물 혼합물을 비롯한 여하한 매질 중에 함유될 수 있다. 샘플에는 인간 및 인공 물질 예컨대 세포 배양체와 같은 살아있는 유기체가 포함된다. 본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 첨가하거나 또는 본 발명의 조성물의 전구체를 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 첨가단계는 상술한 여하한 투여방법을 포함한다. 소망되는 경우, 조성물 적용 후에, HIV RT 활성의 직간접적 검출방법을 비롯한 여하한 방법에 의해 HIV 프로테아제의 활성을 관찰할 수 있다. HIV RT 활성의 정량적, 정성적 및 반정량적 방법을 모두 고려할 수 있다. 일반적으로 상술한 스크리닝 방법 중 한가지를 적용하나, 살아있는 유기체의 생리적 특성을 관찰하는 것과 같은 다른 방법 역시 적용가능하다. HIV RT를 함유하는 유기체는 HIV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에 있어서 HIV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 그러나, HIV RT를 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝 함에 있어서는, 효소분석 결과가 세포배양 분석과 일치하지 않을수도 있음을 염두에 두어야 한다. 따라서, 세포에 기초한 분석이 일차적인 스크리닝 도구가 되어야 한다. HIV RT 억제제의 스크린 본 발명의 조성물을, 효소 활성을 평가하기 위한 통상적인 여하한 기술에 의해 HIV RT에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. 본 발명의 문맥상, 일반적으로 조성물을 생체외에서 HIV RT의 억제에 대해 먼저 스크리닝 하고 억제활성을 나타내는 조성물들을 생체내 활성에 대해 스크리닝한다. 생체외 Ki(억제 상수)가 약 5 x 10 -6 M 미만, 일반적으로 1 x 10 -7 M 미만인 조성물이 생체내에서 사용하기에 바람직하다. 약학적 포뮬레이션 본 발명의 화합물을 관행적 실무에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 조성시켰다. 타블렛은 부형제, 유동화제(glidants), 충전제, 바인더 등을 함유할 것이다. 수성 포뮬레이션은 멸균 형태로 조제되며 경구 경로 이외의 경로로 전달하고자 할 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 포뮬레이션은 필요에 따라 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 제시된 것과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산과 다른 항산화제, EDTA와 같은 킬레이팅제, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산을 포함한다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11이며, 보통 약 7 내지 10이다. 활성 성분은 단독으로 투여할 수도 있지만 이들을 약학적 포뮬레이션으로서존재시키는 것이 바람직할 수도 있다. 수의용 및 인간용의 두가지 모두의 용도의 본 발명의 포뮬레이션은 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 활성 성분과, 하나 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분들을 포함한다. 담체(들)은 포뮬레이션의 다른 성분들과 겸용가능해야 하며 투여받는 대상자에게 생리적으로 무독하여야 한다. 포뮬레이션은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 이 포뮬레이션은 유닛 복용 형태로 간편하게 제공되며 제약분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이에 관한 기술 및 포뮬레이션은 일반적으로 Remkington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들로 구성된 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 이 포뮬레이션은 액상 담체 또는 미세하게 분할된 고체상 담체 또는 두가지 모두와 활성 성분을 균일하고 밀접하게 잘 결합시킨 다음, 필요에 따라 성형함으로써 제조한다. 본 발명의 포뮬레이션은 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐쉐이, 또는 타블렛과 같은 불연속적인 유닛으로서 제공될 수 있으며; 분말이나 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액상 에멀젼으로서 또는 유중수형 액상 에멀젼으로서 제공된다. 활성 성분은 또한 환제, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다. 타블렛은 한가지 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 만들어진다. 압착 타블렛은 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제또는 분산제와 함께, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형으로 활성 성분을 적절한 기계에서 압착시킴으로써 만들 수 있다. 성형 타블렛은 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화 활성 성분의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 만들 수 있다. 타블렛은 임의로 코팅 또는 스코어링시킬 수 있으며 필요에 따라 활성 성분을 서서히 또는 조절적으로 방출되도록 조제돌 수 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 입이나 피부의 감염 치료를 위해, 포뮬레이션을, 예컨대 0.075 내지 20% w/w (예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w와 같이 0.1% w/w 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성성분을 포함하는), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성성분을 함유하는 국소용 연고 또는 크림으로서 적용하는 것이 바람직하다. 연고로서 조제될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 베이스로서 사용될 수 있다. 다른 한편, 활성 성분들은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로써 조성될 수도 있다. 소망될 경우, 크림 베이스의 수성상은 폴리하이드릭 알코올, 즉, 프로필렌 글라이콜, 부탄, 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG400 포함) 및 그의 혼합물과 같이 하이드록실기를 2개 이상 갖는 알코올을 예컨대 적어도 30% w/w 함유할 수 있다. 국소용 조성물은 피부나 다른 감염 부위를 통한 활성성분의 흡수나 침투를 촉진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 피부침투 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드와 관련 유사체를 들 수 있다. 본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지방식에 따라 공지 성분으로부터 조성시킬 수 있다. 오일상은 유화제 (달리 에멀젼트라고도 알려져 있음)만을 함유할 수도 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일중 어느 하나 또는 지방과 오일 두가지 모두의 혼합물을 하유하는 것이 요망된다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제 역할을 하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 좋다. 오일과 지방을 모두 함유하는 것도 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)과 함께 또는 부재하에 유화제(들)을 소위 유화 왁스로 만들고 오일 및 지방과 왁스를 함께 소위 유화연고 베이스로 만들면 이것은 크림 포뮬레이션의 유성 분산을 형성하는 것이다. 본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글라이세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다. 본 발명의 포뮬레이션에 적합한 오일이나 지방의 선택은 소망되는 코스메틱 특성을 달성하는가에 기초한다. 바람직하게는, 크림은 튜브나 다른 용기로부터의 누출을 방지하기 위해 적당한 점도를 가지면서 기름지지 않고(non-greasy), 얼룩이 남지 않아야 하며(non-staining) 및 씻어낼 수 있는 제품이어야 한다. 직쇄 또는 가지달린 사슬, 일염기 또는 이염기 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글라이콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 가지달린 사슬 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있으며 마지막으로 열거한 세가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요망되는 특성에 따라 단독으로 또는 복합적으로 사용될 수 있다. 또는, 화이트 소프트 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 고융점 액체를 사용하기도 한다. 본 발명에 따른 약학적 포뮬레이션은 본 발명에 따른 배합물과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 필요에 따라 다른 치료제를 함유한다. 활성성분을 함유하는 약학적 포뮬레이션은 의도하는 투여방법에 적합한 어떤 형태든 취할 수 있다. 예컨대 경구로 사용하고자 할 경우, 타블렛, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 조제할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 공지 제조방법에 따라 조제할 수 있으며 이러한 조성물은 감미제, 향료, 착색제 및 방부제를 비롯한 한가지 이상의 성분을 첨가하며 먹기 좋은 제제로 만들 수 있다. 타블렛 제조에 적합한, 약학적으로 허용 가능하며 비독성인 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 타블렛이 허용가능하다. 이러한 부형제로는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카싱; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 들 수 있다. 타블렛은 코팅되지 않을 수도 있고 마이크로캡슐화를 비롯한 공지 기술에 의해 코팅시킴으로써 위장관에서의 붕해와 흡착을 지연시킴으로써 장기간 활성을 유지하도록 만들수도 있다. 예컨대, 글라이세릴 모노스테아레이트나 글라이세릴 디스테아레이트와 같은 지연형 재료를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다. 경구용 포뮬레이션은 또한, 활성성분을 예컨대 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합시키는 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 또는, 활성성분을 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질이나 물과 혼합시키는, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 활성물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가간트 및 검 아카시아와 같은 현탁제, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연발생적인 포스파타이드(예컨대 레시틴), 장쇄 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합생성물 (예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 무수헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 한가지 이상의 방부제, 한가지 이상의 착색제, 한가지 이상의 향료 및 수크로스나 사카린과 같은 한가지 이상의 감미료를 함유할 수도 있다. 오일 현탁액은 활성성분을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일이나, 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 조성시킬 수 있다. 경구용 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미료와 향료를 첨가하여 맛 좋은 경구용 제제를 만들 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다. 물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 본 발명의 분산성 분말및 과립은 활성 성분을 분산제나 습윤제, 현탁제 및 한가지 이상의 방부제와 함께 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁제는 상술한 바와 같이 예시된다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미료, 향료 및 착색제가 존재해도 무방하다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 에멀젼 형태일수도 있다. 오일상은 올리브 오일이나 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액상 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제에는 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 천연발생적인 검, 대두 레시틴과 같은 천연발생적인 포스파타이드, 소르비탄 모노올리에이트와 같은 무수 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르와의 축합생성물이 포함된다. 에멀젼은 감미료와 향료를 함유할 수도 있다. 시럽과 엘릭시르제는 글라이세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미료와 함께 조성될 수도 있다. 이러한 포뮬레이션은 또한 진통제(demulcent), 방부제, 향료 또는 착색제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제 형태일 수도 있다. 이 현탁액은 상기한 현탁제와 습윤제 또는 적절한 분산제를 이용하여 공지기술에 따라 조성할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 1,3-부탄-디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에 조성된 멸균 주사용액 또는 현탁액일수도 있고, 또는 동결건조된 분말일 수도 있다. 사용가능한 허용되는 비히클 및 용매로는 물, Ringer 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 들 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노 또는 디글라이세라이드를 비롯하여 여하한 블랜드 고정 오일이든 사용가느하다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 이용할 수 있다. 단일 투여 형태를 만들기 위해 담체 재료와 결합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 향태에 따라 달라진다. 예컨대, 사람에게 경구투여하도록 의도된 서방형 제제는 총 조성물에 대해 약 5 내지 약 95% (중량:중량)의 적절하고도 간편한 담체 물질과 혼합된 활성 물질 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여량을 쉽게 측정할 수 있도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 주입용 수용액은 적절한 용량이 약 30mL/시간의 속도로 주입될 수 있도록, 용액 1 밀리리터 당 활성성분을 약 3 내지 500 μg 함유할 수 있다. 눈에 투여하는 국소용 조성물에 적합한 포뮬레이션은 적절한 담체, 특히 활성성분용 수성 용매 중에 활성성분이 용해되거나 현탁된 점안약을 포함할 수도 있다. 활성성분은 이러한 포뮬레이션 중에 0.5 내지 20%, 바람직하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 입 안으로 국소투여하는데 적합한 포뮬레이션로는 대개 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트로된 향료 베이스에 활성 성분이 함유된 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분이 함유된 파스티유(pastilles); 및 적절한 액상 담체 중에 활성 성분이 함유된 마우스워시를 들 수 있다. 직장 투여용 포뮬레이션은 예컨대 코코아 버터나 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다. 폐내(intrapulmonary) 또는 비내(nasal) 투여에 적합한 포뮬레이션은 예컨대 0.1 내지 500 마이크론, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크론 등의 입도를 가지며, 폐포에 도달하도록 입을 통해 흡입하거나 비강내로 급속히 흡입함으로써 투여된다. 적절한 포뮬레이션에는 활성성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여용으로 적합한 포뮬레이션은 종래 방법에 따라 제조될 수 있으며 후술하는 바와 같이 HIV 감염의 치료나 예방에 사용되는 이제까지의 화합물과 같은 기타 치료제와 함께 전달될 수 있다. 질내 투여에 적합한 포뮬레이션은 활성성분에 더해 기술분야에 적합한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 포뮬레이션으로서 제공될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 포뮬레이션에는 항산화제, 완충제, 정균제 및 포뮬레이션을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만들어주는 용질을 함유할수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 포뮬레이션은 유닛-투여형 또는 멀티-투여형 용기, 예컨대 밀봉 앰플이나 바이알 중에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 예컨대 주사용수와 같은 멸균 액상 담체만 첨가하면 될 수 있게끔 냉동-건조(동결건조) 조건하에 보관 할 수 있다. 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 타블렛으로부터 즉석 주사용액 및 현탁액을 조제한다. 바람직한 유닛 투여 포뮬레이션은 상술한 바와 같이 활성성분을 일일 투여량 또는 일일 유닛-서브 투여량으로 함유하는 것이거나, 또는 그의 적절한 분획량으로 하유하는 것이다. 상기 특정예로서 설명한 성분들에 더해서 본 발명의 포뮬레이션은 문제의 포뮬레이션 종류와 관련하여 기술분야에서 통상적으로 이용되는 다른 제제들도 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 향료를 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 상기한 한가지 이상의 활성성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 주성물도 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질로서 수의 분야에서 허용가능하거나 불활성인 고체, 액체, 또는 기체상 재료일 수 있고 활성 성분과 혼용가능하여야 한다. 이들 수의용 조성물은 경구, 비경구 또는 기타 원하는 여하한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 이용하여, 복용빈도를 낮추거나, 주어진 활성성분의 약동학적 또는 독성 프로필을 개선시키도록 활성성분의 방출특성이 조절 또는 제어된, 본 발명의 한가지 이상의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 조절방출형 약학적 포뮬레이션 ("조절방출형 포뮬레이션")을 제공한다. 활성성분의 유효량은 적어도 치료하고자 하는 증상의 특성, 독성, 화합물을 예방용(저투약량)으로 사용할 것인지 또는 활성 HIV 감염에 대항해서 사용할 것인지, 전달 방법, 및 약학적 포뮬레이션에 따라 달라지며, 통상적인 투여량 점증 연구를 이용하여 임상의가 결정한다. 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중의 양이 될 것으로 예상할 수 있다. 일반적으로는 1일에 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이 될 것이다. 더욱 일반적으로는 1일에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중이 될 것이다. 예컨대, 성인 인간의 1일 후보 투여량은 체중 70kg으로 할 때 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg이 될 것이며 단일 또는 복수회 투여 형태가 될 것이다. 투여 경로 본 발명의 한가지 이상의 화합물 (이하 활성성분이라 칭함)을 치료하고자 하는 증상에 적합한 여하한 경로로 투여한다. 적절한 경로에는 경구, 직장, 코, 국소용 (볼내 및 설하 경로 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내, 경막외를 비롯) 등의 경로가 포함된다. 바람직한 경로는 예컨대 피투여자의 증상에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물의 한가지 장점은 이들이 경구적으로 생체이용가능하고 따라서 경구투여될 수 있다는 것이다. 복합요법 본 발명의 조성물은 또한 다른 활성성분들과 복합적으로 사용가능하다. 이러한 복합치료제는 치료하고자 하는 증상, 성분들의 교차반응성 및 복합요법의 약리학적 특성에 기초해서 선택된다. 예컨대, 질감염 치료시에는, 본 발명의 조성물을 다른 항바이러스제(예컨대, RTIs, NNRTIs 및 다른 RT 억제제)와 배합시킬 수 있다. 본 발명의 여하한 화합물을 HIV 감염 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하기위한 단위 투여제형으로서 한가지 이상의 다른 활성성분들과 배합하는 것도 가능하다. 이러한 복합요법은 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다. 순차적으로 투여할 경우, 복합제를 2회 이상 투여할 수 있다. 복합제 중 제2 및 제3 활성성분들 역시 항HIV 활성을 가질 수 있으며, 프로테아제 억제제(Prt), 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제(NNRTI) 및 인테그라제 억제제를 들 수 있다. 본 발명의 화합물과 복합 투여되는 예시적인 활성 성분은 5,6 디하이드로-5-아자시티딘 5-아자 2'데옥시시티딘 5-아자시티딘 9(아라비노퓨라노실)쿠아닌;9-(2'데옥시리보퓨라노실)구아닌 9-(2'-데옥시 2' 플루오로리보퓨라노실)-2,6-디아미노퓨린 9-(2'-데옥시 2' 플루오로리보퓨라노실)구아닌 9-(2'-데옥시리보퓨라노실)-2,6 디아미노퓨린 9-(아라비노퓨라노실)-2,6 디아미노퓨린 아바카비르, Ziagen 아사이클로비르, ACV;9-2(하이드록시에톡시메틸)구아닌 아데포비르 (9-(2-포스포노메톡시에틸)아데닌 아데포비르 디피복실, Hepsera 암프레나비르, Agenerase BHCG;(.+-.)-(1a, 2b, 3a)-9-[2,3-비스(하이드록시메틸)사이클로부틸]구아닌 BMS200,475;5-일-카르보사이클릭 2'-데옥시구아노신 부시클로비르;(R) 9-(3,4-디하이드록시부틸)구아닌 칼라노리드 A 카프라비린 CDG;카르보사이클릭 2'-데옥시구아노신 시도포비르, HPMPC;(S)-9-(3-하이드록시-2-포스포닐메톡시프로필)시토신 클레부딘, L-FMAU;2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노-퓨라노실우라실 시탈렌;[1-(4'-하이드록시-1',2'-부타디에닐)시토신] 시탈렌;[1-(4'-하이드록시-1',2'-부타디에닐)시토신] d4C-3'-데옥시-2',3'-디데하이드로시티딘 DAPD;(-)-β-D-2,6-디아미노퓨린 디옥솔란 ddA;2',3'-디데옥시아데노신 ddAPR;2,6-디아미노퓨린-2',3'-디데옥시리보시드 데라비르딘, Rescriptor 디아노신, ddI, Videx ;2',3'-디데옥시이노신 DXG;디옥솔란 구아노신 E-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 에파비렌즈, Sustiva 엠트리시타빈, Coviracil , FTC;(2R,5S,cis)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 엔퓨비르티드, Fuzeon FDOC;(-)-β-D-5-플루오로-1-[2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란]시토신 FEAU;2'-데옥시-2'-플루오로-1-β-D-아라비노퓨라노실-5-에틸우라실 FIAC;1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-5-요오드시토신 FIAU;1-(2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실)-5-요오드우리딘 FLG;2',3'-디데옥시-3'-플루오로구아노신 FLT;3'-데옥시-3'-플루오로티미딘 플루다르아빈;F-아라-A;플우로오아라비노실아데노신 FMdC 포스카르네트;포스포노포름산 FPMPA;9-(3-플루오로-2-포스포닐메톡시프로필)아데닌 간사이클로비르, GCV;9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌 GS-7340;9-[ R -2-[[( S )-[[( S )-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]-페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 HPMPA;(S)-9-(하이드록시-2-포스포닐메톡시프로필)아데닌 하이드록시우레아, Droxia 인디나비르, Crixivan 라미부딘, 3TC, Epivir TM ;(2R,5S,cis)-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 L-d4C;L-3'-데옥시-2',3'-디데하이드로시티딘 L-ddC;L-2',3'-디데옥시시티딘 L-Fd4C;L-3'-데옥시-2',3'-디데하이드로-5-플루오로시티딘 L-FddC;L-2',3'-디데옥시-5-플루오로시티딘 로피나비르 넬피나비르, Viracept 네비라핀, Viramune 옥세타노신 A;9-(2-데옥시-2-하이드록시메틸-β-D-에리트로-옥세타노실)아데닌 옥세타노신 G;9-(2-데옥시-2-하이드록시메틸-β-D-에리트로-옥세타노실)구아닌 펜시클로비르 PMEDAP;9-(2-포스포닐메톡시에틸)-2,6-디아미노퓨린 PMPA, 테노포비르;(R)-9-(2-포스포닐메톡시프로필)아데닌 PPA;포스포노아세트산 리바비린 리바비린;1-β-D-리보퓨라노실-1,2,4-티아졸-3-카르복스아미드 리토나비르, Norvir 사퀴나비르, Invirase , Fortovase 소리부딘, BvaraU;1-β-D-아라비노퓨라노실-E-5-(2-브로모비닐)우라실 스타부딘, d4T, Zerit ;2',3'-디데하이드로-3'-데옥시티미딘 테노포비르 디이소프록실;[2-(6-아미노-퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시메틸]포스폰산 디이소프로폭시카르보닐록시메틸 에스테르 트리플루오로티미딘, TFT;트리플루오로티미딘 비다라빈, araA;9-β-D-아라비노퓨라노실라데닌 Viread , 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (DF), Bis POC PMPA, TDF;2,4,6,8-테트라옥사-5-포스파노난디오산, 5-[[(1R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]-, 비스(1-메틸에틸)에스테르, 5-옥사이드, (2E)-2-부텐디오에이트(1:1) 잘시타빈, Hivid , ddC;2',3'-디데옥시시티딘 지도부딘, AZT,Retrovir ;3'-아지도-2',3'-디데옥시팀딘 조나비르;5-프로피닐-1-아라비노실우라실 복합요법은 "상승" 또는 "상승적" 효과, 즉, 이들 활성성분들을 함께 사용했을 때 달성되는 효과가 이들 화합물들을 따로따로 사용했을때 얻어지는 효과의 합보다 더 크게 되는 효과를 달성한다. 상승적 효과는 활성성분을: (1) 함께 공동-조성시켜 투여하거나 또는 복합 포뮬레이션으로서 동시에 전달하거나; (2) 별개의 다른 포뮬레이션으로서 번갈아 또는 병렬로 전달하거나; 또는 (3) 그 밖의 다른 스케쥴에 따라 투여함으로써 달성할 수 있다. 교대로 투여하는 치료법으로 전달할 경우, 상승적 효과는 화합물들을 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 예컨대 별개의 타블렛, 알약 또는 캡슐로 투여하거나, 또는 별도의 시린지를 통해 다르게 주사함으로써 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 투여법에서는, 각각의 활성성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉, 순서대로 투여하는 반면, 복합 요법에서는, 두가지 이상의 활성성분의 유효 투여량을 한꺼번에 투여한다. 상승적 항바이러스 효과란 복합체의 개별 화합물의 순수하게 예측된 부가적 효과보다 더 크다. 본 발명의 화합물의 대사산물 본 발명의 범위에는 종래기술에 비해 신규하고 자명하지 않은 한, 본 발명의 화합물의 생체내 대사 생성물도 포함된다. 이러한 생성물은 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등에 의해, 주로 효소적 프로세스로 인해 결과될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사산물이 생산되는데 충분한 기간동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된, 신규하고도 자명하지 않은 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 일반적으로 방사능 표지된 (예컨대 14 C 또는 3 H) 본 발명의 화합물을 제조하여 래트, 마우스, 기니 픽, 원숭이, 또는 인간과 같은 동물에게 검출가능한 투여량 (예컨대 약 0.5 mg/kg을 초과하는 양)으로 비경구적으로 투여하여, 충분히 대사를 진행시키고 (일반적으로 약 30초 내지 30시간) 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 분리함으로써 동정한다. 이 생성물들은 표지되어 있으므로 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사산물 중 살아남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용함으로써 분리한다). 대사산물 구조는 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 통상적인 방식으로 결정한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘알려진 통상적인 약물 대사분석과 동일한 방법으로 행한다. 전환 생성물은 생체내에서 달리 발견되지 않는한, 그드르 자신의 HIV RT 억제 활성을 갖지 않는다고 해도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여의 진단 분석에 유용하다. 대용 위장관 분비에 있어서 본 발명의 화합물의 안정성을 측정하기 위한 스케쥴 및 방법은 공지이다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시, 대용 장액 또는 위액 중에서 탈보호되는 보호기가 약 50 몰 퍼센트 미만이면 그 화합물을 본 명세서에서 안정한 것으로 정의한다. 단지 이들 화합물이 위장관에서 안정하다고 해서 이들이 생체내에서 가수분해되지 못한다는 것은 아니다. 본 발명의 포스포네이트 전구약물은 일반적으로 소화계에서 안정할 것이지만, 실질적으로는 소화강, 간 또는 기타 대사 기관이나 일반적으로 세포 내에서 모약물로 가수분해 될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 예시적 제조법 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조방법을 여러가지 제공한다. 이러한 조성물은 유기 합성의 적용가능한 기술을 사용함으로써 제조한다. 이러한 많은 기술은 에컨대 "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1,Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2,Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; 뿐만 아니라 March, J.,"Advanced Organic Chemistry,Third Edition", (John Wiley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing)에 잘 설명되어 있다. 디알킬 포스포네이트는 Quast 외 (1974) Synthesis 490; Stowell 외 (1990) Tetrahedron Lett . 3261; 미국특허 제5,663,159호의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 포스포네이트 에스테르의 합성은 친핵성 아민이나 알코올을 대응하는 활성화 포스포네이트 친전자성 전구체와 커플링시킴으로써 수행한다. 예컨대, 뉴클레오사이드의 5'-하이드록시에 클로로포스포네이트를 부가하는 것은 뉴클레오사이드 포스포네이트 모노에스테르의 잘 알려진 제조방법이다. 활성화 전구체는 몇가지 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 전구약물의 합성에 유용한 클로로포스포네이트는 치환된-1,3-프로판디올로부터 제조된다 (Wissner 외 (1992) J.Med. Chem . 35:1650). 클로로포스포네이트는 인 트리클로라이드와 치환된 디올과의 반응에 의해 얻어지는 대응하는 클로로포스포네이트를 산화시킴으로써 만든다 (Anderson 외 (1984) J. Org. Chem. 49:1304). 다른한편, 클로로포스포네이트 제제는 치환된-1,3-디올을 포스포러스옥사이클로라이드로 처리함으로써 만든다 (Patois 외, (1990) J.Chem. Soc. Perkin Trans. I :1577). 클로로포스포네이트종은 또한, 클로로포스폴란 또는 포스포라미데이트 중간체로부터 만들어질 수 있는 대응하는 사이클릭 포스파이트로부터도 현시적으로 (in situ) 생성될 수도 있다 (Silverburg 외 (1996) Tetahedron Lett., 37:771-774). 파이로포스페이트 또는 인산으로부터제조되는 포스포로플루오라이드 중간체는 또한 사이클릭 전구약물의 제조시 전구체로서도 작용할 수 있다 (Watanabe 외, (1988) Tetrahedron Lett., 29: 5763-66). 주의: 플루오로포스페이트 화합물은 독성이 매우 높을 수 있음! 반응식 및 실시예 이들 예시적인 방법들의 일반적인 측면을 하기 및 실시예란에 설명하였다. 다음 공정에 따른 각 생성물들을 후속적인 공정에서 사용하기 전에 임의로 분리, 단리 및/또는 정제한다. 본 발명의 조성물의 예시적인 제조방법 몇가지를 이하에 설명한다. 이들 방법들은 이러한 제조방법의 특성을 설명하기 위해 의도된 것으로 적용가능한 방법을 여기로 한정하려는 것은 아니다. "처리된", "처리하는", "처리" 등의 용어는 접촉, 혼합, 반응, 반응하도록 하는, 접촉하도록 하는 이라는 것과, 기술분야에서 한가지 이상의 화학물질을 그러한 방식으로 처리해서 그것을 하나 이상의 다른 화학물질로 변환시키는데 사용되는 기타의 용어의 의미이다. 즉, "화합물 1을 화합물 2로 처리한다"는 것은 "화합물 1을 화합물 2와 반응하도록 한다", "화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다", "화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다"와 동의어이며, 이 밖에도, 화합물 1을 화합물 2로 "처리", "반응", "반응하도록 하는" 것을 합리적으로 가리키는 유기합성분야의 공통적인 기타 표현과 동의어이다. "처리"라는 의미는 유기 화학물질을 반응시키는 합리적이고 통상적인 방식을 가리키는 것으로 한다. 달리 언급하지 않는 한 보통 농도 (0.01M 내지 10M, 일반적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 전형적으로는 -78℃ 내지 150℃, 더욱 전형적으로는 -78℃ 내지 100℃, 더욱 전형적으로는 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (일반적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 분위기(일반적으로 산소 및 물에 민감하지 않은 반응에서는 공기, 산소 또는 물에 민감한 반응의 경우에는 질소나 아르곤) 등을 의도하는 것으로 한다. 유기합성 분야에서 알려진 유사반응에 관한 지식을 이용하여 주어진 공정에서 "처리"를 위한 조건과 기구를 선택한다. 특히, 유기합성분야의 당업자는 당해 기술분야의 지식에 기초해서 설명된 프로세스의 화학적 반응을 성공적으로 수행할 것으로 합리적으로 예측되는 조건과 장치를 선택한다. 상기한 예시적인 반응식 및 실시예 (이하 "예시적 반응식"이라 칭함)을 변형함으로써 특정의 예시적인 재료의 많은 유사체가 생산된다. 유기합성의 적절한 방법에 대해 설명하고 있는 상기한 인용문헌들은 이러한 변형에 적용가능하다. 각각의 예시적 반응식에서, 각각의 반응 생성물 및/또는 출발물질로부터 반응 생성물을 서로 분리하는 것이 바람직하다. 당해 기술분야의 공지 기술에 의해, 각 단계 또는 시리즈 단계의 소망 생성물을 분리 및/또는 정제(이하 분리된)하여 소망되는 균일도를 갖도록 한다. 일반적으로 이러한 분리는 복수상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피는 예컨대: 역상 및 정상상; 사이즈 배제; 이온교환; 고압, 중압 및 저압 크로마토그래피법 및 장치; 소규모의 분석적; 시뮬레이트화 이동상 (SMB) 및 예비적인 박층 또는 후층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모의 박층 및 플래쉬 크로마토그래피를 비롯한 몇가지 방법을 포함할 수 있다. 또 다른 부류의 분리방법에는 소망 생성물, 미반응 출발물질, 반응부산물 등을 결합하거나 또는 달리 분리하도록 선택된 시약의 혼합물로 처리하는 것이 포함된다. 이러한 시약은 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다른 한편, 시약은 염기성 물질의 경우에는 산일 수 있고, 시약은 산성 물질인 경우에는 염기성일 수 있으며, 결합제, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적인 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다. 적절한 분리방법의 선택은 관련 물질의 특성에 의존한다. 예컨대, 증류 및 승화시 비점 및 분자량, 크로마토그래피시 극성 관능기의 존재여부, 복수상 추출시 산성 및 염기성 매질 중에서의 물질의 안정성 등을 들 수 있다. 당해 기술분야의 당업자는 소망되는 분리를 달성하는데 가장 그럴듯한 기술을 적용할 수 있을 것이다. 단일 입체이성질체, 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 예컨대 에난티오머는, 광학적 분할시약을 이용하여 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법에 의해 라세믹 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다 ("Stereochemistry of Carbon Compounds, " (1962) by ELEliel, McGraw Hill; Lochmuller, CH, (1975) J.Chromatogr ., 113: (3)283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은: (1) 키랄 화합물과의 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법, (2) 키랄 유도 시약과의 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 엔리취된 부분입체이성질체의 직접적인 분리를 비롯한 여하한 적절한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. (1)의 방법 하에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 염기와 카르복실산 및 설폰산과 같은 산성 관능기를 산생하는 비대칭 화합물을 반응시킴을써 형성가능하다. 부분입체이성질체의 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 캄포설폰산과 같은 설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 부가하면 부분입체이성질체염이 형성될 수 있다. 다른 한편, (2)의 방법에 의해, 분할시키고자 하는 기질을 키랄 화합물의 한가지 에난티오머와 반응시켜 부분입체이성질체쌍을 형성한다 (Eliel, E 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p.322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 에난티오머적으로 순수한 키랄 유도시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 다음, 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 에난티오머적으로 엔리취된 유리 잔텐을 생산함으로써 형성될 수 있다. 광학적 순도의 측정방법은 라세믹 혼합물의 멘틸 에스테르, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트와 같은 키랄 에스테르를 염기 존재 하에 만들거나, Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)을 만들어서 두개의 아트로프이성질체적 부분입체이성질체(atropisomeric diastereomers)의 존재여부를 NMR 스펙트럼으로 분석함으로써 수행한다. 아트로프이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리방법에 따라, 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 아트로프이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체를 분리 및 단리할 수 있다 (Hoye, T. WO96/15111). (3)의 방법에 의해, 두가지 에난티오머의 라세믹 혼합물을 키랄 정상상을 이용하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다 (Chiral Liquid Chromatography (1989) WJ Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr . 513:375-378). 엔리취되거나 정제된 에난티오머는 광학 회전 또는 순환적 이색성과 같이 비대칭 탄소원자와 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법에 의해 구별할 수 있다. 상기한 모든 문헌과 특허문헌들은 각각의 인용부분에서 명백하게 참조되었다. 상기 참조문헌들의 구체적으로 인용된 섹션 또는 페이지는 그에 해당하는 특수성만큼 참조된 것이다. 본 발명을 다음 구체예를 들어 당해 기술분야의 당업자가 본 발명을 실시하는데 충분할 정도로 이하에 설명한다. 다음 구체예의 방법 및 조성물의 특정 변형 역시 본 발명의 범위와 정신에 포괄됨이 자명하다. 반응식 A 반응식 A는 특정 포스포네이트 화합물들, 즉 산 -P(O)(OH) 2 , 모노-에스테르 -P(O)(OR l )(OH); 및 디에스테르 -P(O)(OR 1 ) 2 의 상호전환을 나타내며, 여기서, R 1 은 독립적으로 선택되고 전술 하였으며, 인은 분자의 잔기, 예컨대 약물 또는 약물 중간체 (R)에 부착되는, 탄소 부분(링크, 즉 링커)를 통해 부착된다. 반응식 1에서 포스포네이트 에스테르에 부착되는 R 1 기는 확인된 화학적 변환을 이용하여 변환시킬 수 있다. 상호변환은 후술하는 방법을 이용하여 전구체 화합물 또는 최종 생성물 내에서 수행될 수 있다. 주어진 포스포네이트 전환에 이용되는 방법은 치환기 R 1 의 특성에 의존한다. 포스포네이트 에스테르의 제조 방법 및 가수분해는 OrganicPhosphorus Compounds , GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff에 기술되어 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.1 에서 대응하는 포스포네이트 모노에스테르 27.2 로의 전환은 여러가지 방식에 의해 이루어 질 수 있다. 예컨대, 에스테르 27.1 (R 1 은 벤질 등의 아릴알킬기임)는 J. Org.Chem. , 1995, 60 : 2946 호에 기술되어 있는 바와 같이, 디아자바이사이클로옥탄(DABCO) 또는 퀴뉴클리딘 등의 3차 유기 염기와 반응하여 모노에스테르 화합물 27.2 내 전환될 수 있다. 이 반응은 약 110℃에서, 톨루엔 또는 크실렌 등의 불활성 탄화수소 용매 중에서 수행된다. 디에스테르 27.1 (R 1 은 페닐 등의 아릴기, 알릴 등의 알케닐기)에서 모노에스테르 27.2 로의 전환은 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 아세토니트릴 또는 리튬 하이드록사이드에서 에스테르 27.1 을 소듐 하이드록사이드 수용액 등의 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.2 (R 1 기 중 하나는 벤질 등의 아릴알킬이고, 나머지는 알킬임)는 수소첨가 반응에 의해, 예컨대 탄소 촉매상에 팔라듐을 이용하여 모노에스테르 27.2 로 (R 1 은 알킬) 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르(2개 모두의 R 1 기는 알릴 등의 알케닐임)는 예컨대, 알릴 카르복실레이트의 분해를 위한, J. Org.Chem. , 38: 3224 1973 에 기술되어 있는 방법을 이용하여, 임의로 디아자바이사이클로옥탄의 존재하에, 환류하에 에탄올 수용액 중에서 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(Wilkinson's 촉매)으로 처리하여, 모노에스테르 27.2 (R 1 은 알케닐임)로 전환될 수 있다. 포스포네이트 디에스테르 27.1 또는 포스포네이트 모노에스테르 27.2 를 대응하는 인산 27.3 (반응식 A, 반응 2와 3)로 전환시키는 것은 J. Chem. Soc.,Chem. Comm. , 739,1979에 기술 되어 있는 바와 같이, 디에스테르 또는 모노에스테르를 트리메틸실릴 브로마이드와 반응시켜 수행 가능하다. 이 반응은 주위 온도에서, 임의의 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 등의 실릴레이화 제제 (silylating agent)의 존재하에, 예컨대 디클로로메탄 등의 불활성 용매중에서 수행된다. 포스포네이트 모노에스테르 27.2 (R 1 은 벤질 등의 아릴알킬임)은 디옥산 등의 에테르성 용매 중에서 염화수소로 처리하거나, 팔라듐 촉매 상에 수소첨가에 의해 대응하는 포스폰산 27.3 으로 전환될 수 있다. 포스포네이트 모노에스테르 27.2 (R 1 은 예컨대 알릴 등의 알케닐임)은 예컨대, Helv. Chim. Acta. , 68: 618,1985에 나타낸 공정 방법을 이용하여, 예컨대 15% 아세토니트릴 수용액 또는 에탄올 수용액에서 유기 수용매 중에서, Wilkinson's 촉매와 반응시켜 포스폰산 27.3 으로 전환될 수 있다. 포스포네이트 에스테르 27.1 (R 1 은 벤질임)의 팔라듐 촉매화 가수분해는 J. Org.Chem. , 24: 434,1959에 기술되어 있다. 포스포네이트 에스테르 27.1 (R 1 은 페닐임)의 팔라듐 촉매화 가수분해는 J. Amer.Chem. Soc. , 78: 2336, 1956에 기술되어 있다. 포스포네이트 모노에스테르 27.2 를 포스포네이트 디에스테르 27.1 로의 전환 (반응식 A, 반응 4) (새로 도입된 R 1 기는 알킬, 아릴알킬 또는 클로로에틸 등의 할로알킬임)은 커플링 시약의 존재하에, 치환체 27.2 를 히드록시 화합물 R 1 OH와 반응시키는 몇가지 반응에 의해 수행가능하다. 적절한 커플링 시약은 카르복실레이트 에스테르의 제조시 사용되는 제제이며, 디사이클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드 (이 경우 반응은 피리딘 등의 염기성 유기 용매에서 수행됨), 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PYBOP, 시그마사) (이 경우 반응은 디이소프로필에틸아민 등의 3차 유기 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매중에서 수행됨), 또는 알드리티올-2-(알드리치)(이 경우 반응은 트리페닐포스핀 등의 트리아릴 포스핀의 존재하에, 피리딘 등의 염기 용매중에서 수행됨)을 들 수 있다. 또한, 포스포네이트 모노에스테르 27.1 에서 디에스테르 27.1 로의 전환은 전술한 Mitsunobu 반응을 이용하여 수행될 수도 있다. 기질을 트리페닐 포스핀 등의 트리아릴포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 히드록시 화합물 R 1 OH와 반응시킨다. 또한, 모노에스테르와 할라이드 R 1 Br (R 1 은 알케닐 또는 아릴알킬임)과 반응시킴으로써 포스포네이트 모노에스테르 27.2 를 포스포네이트 디에스테르 27.1 (도입된 R 1 기는 알케닐 또는 아르알킬임)로 전환시킬 수 있다. 세슘 카보네이트 등의 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 극성 유기 용매중에서 알킬화 반응을 수행한다. 또는, 포스포네이트 모노에스테르를 2 단계 반응 공정으로 포스포네이트 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 제 1 단계에서, Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 나타낸 바와 같이, 포스포네이트 모노에스테르 27.2 를 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등과 반응시킴으로써, 클로로 유사체 P(O)(OR 1 )Cl으로 전환시키고, 이렇게 생성된 생성물 P(O)(OR 1 )Cl을 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 히드록시 화합물 R 1 OH와 반응시켜 포스포네이트 디에스테르 27.1 을 얻는다. 성분 R 1 OH 또는 R 1 Br를 오직 1 몰비만을 사용하는 것을 제외하고는, 포스포네이트 디에스테르 -P(O)(OR 1 ) 2 의 제조를 위한 전술한 방법에 의해 포스폰산 -P(O)(OH) 2 를 포스포네이트 모노에스테르 -P(O)(OR 1 )(OH) (반응식 A, 반응 5)로 전환시킬 수 있다. 알드리티올-2 (알드리치) 및 트리페닐포스핀 등의 커플링제의 존재하에, 히드록시 화합물 R 1 0H와 커플링 반응함으로써 포스폰산 -P(O)(OH) 2 27.3 을 포스포네이트 디에스테르 -P(O)(OR 1 ) 2 27.1 (반응식 A, 반응 6)으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 피리딘 등의 염기성 용매 중에서 수행된다. 별법으로, 약 70℃에서 피리딘 중에서 예컨대, 페놀 및 디사이클로헥실카르보디이미드를 이용하여 포스폰산 27.3 을 커플링 반응함으로써, 포스포닉 에스테르 27.1 (R 1 은 페닐 등의 아릴임)로 전환시킬 수 있다. 또한 포스폰산 27.3 은 알킬화 반응에 의해, 포스포닉 에스테르 27.1 (R 1 은 알케닐임)으로 전환시킬 수 있다. 세슘 카보네이트 등의 염기의 존재하에, 환류 온도에서 아세토니트릴 용액 등의 극성 유기 용매중에서 포스폰산을 알케닐 브로마이드 R 1 Br과 반응시켜 포스포닉 에스테르 27.1 을 얻는다. 본 발명의 포스포네이트 전구약물은 Mitsunobu 반응 (Mitsunobu, (1981) Synthesis , 1; Campbell, (1992) J. Org.Chem .,52 :6331)에 의해 전구체 유리산 및 카르보디이미드 (Alexander, et al, (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59: 1853; Casara, et al, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett ., 2: 145; Ohashi, et al, (1988) Tetrahedron Lett ., 29: 1189) 및 벤조트리아졸리옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 염 (Campagne, et al, (1993) Tetrahedron Lett ., 34: 6743)을 비롯한(이에 한정되지는 않음) 기타 산 커플링제로부터 제조될 수도 있다. 카르보알콕시 치환 포스포네이트 바이아미데이트, 모노아미데이트, 디에스테르 및 모노에스테르의 제조 포스폰산을 아미데이트 및 에스테르로 전환하는 데 다양한 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법들 중 한가지 그룹에서, 포스폰산을 포스포릴 클로라이드 등의 분리된 활성화 중간체로 전화시키거나, 포스폰산을 아민 또는 히드록시 화합물과의 반응 그 자체에서 활성화시킨다. 포스폰산을 포스포릴 클로라이드로의 전환은 예컨대, J. Gen. Chem. USSR,1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958,28, 1063, 또는 J. Org. Chem., 1994,59, 6144에 나타낸 바와 같이, 티오닐 클로라이드와 반응시키거나, J. Org. Chem., 2001, 66, 329, 또는 J. Med. Chem., 1995,38, 1372에서 나타낸 바와 같이, 포스포러스 펜타클로라이드와 반응시킴으로써 달성된다. 생성된 포스포릴 클로라이드를 염기의 존재하에, 아민 또는 히드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르 생성물을 얻는다. J. Chem. Soc. , Chem. Comm. , 1991,312, 또는 Nucleosides Nucleotides 2000,19, 1885에 나타낸 바와 같이, 포스폰산을 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 활성화 이미다졸릴 유도체로 전환시킨다. 활성화 설포닐록시 유도체는 J. Med. Chem. 1995, 38,4958에 나타낸 바와 같이, 포스폰산을 트리클로로메틸설포닐 클로라이드와 반응시키거나, Tet. Lett., 1996,7857, 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8, 663에 나타낸 바와 같이 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 얻는다. 그 다음, 활성화 설포닐록시 유도체를 아민 또는 히드록시 화합물과 반응시켜 아미데이트 또는 에스테르를 얻는다. 별법으로, 디이미드 커플링제의 존재하에 포스폰산과 아민 또는 히드록시 반응 물질을 결합시킨다. 디사이클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 커플링 반응에 의한 포스폰 아미데이트 및 에스테르의 제조는 예컨대, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991,312, 또는 J. Med. Chem., 1980, 23, 1299 또는 Coll. Czech. Chem. Comm., 1987, 52, 2792에 기술되어 있다. 포스폰산의 커플링과 활성을 위한 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드의 용도는 Tet. Lett., 2001, 42, 8841, 또는 Nucleosides Nucleotides, 2000,19, 1885에 기술되어 있다. 다양한 추가 커플링제는 포스폰산으로부터 아미데이트 및 에스테르의 제조에 기술되어 있다. 이러한 제제는 J. Org. Chem. , 1995,60, 5214, and J. Med. Chem., 1997,40, 3842에 나타낸 바와 같이, 알드리티올-2, 및 PYBOP 와 BOP, J. Med. Chem. , 1996,39, 4958에 기술되어 있는 바와 같이, 메시틸렌-2-설포닐-3-니트로-1,2,4-티아졸(MNST), J. Org. Chem., 1984, 49, 1158에 나타낸 바와 같이, 디페닐포스포릴 아자이드, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1013에 나타낸 바와 같이, 1-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐-3-니트로-1,2,4-티아졸 (TPSNT), Tet. Lett., 1996, 37, 3997에 나타낸 바와 같이, 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BroP), Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871에 나타낸 바와 같이, 2-클로로-5,5-디메틸-2-옥소-1,3,2-디옥사포스피난, 및 J. Med. Chem., 1988, 31, 1305에 나타낸 바와 같이 디페닐 클로로포스페이트를 들 수 있다. 포스폰산은 Mitsonobu 반응에 의해 아미데이트 및 에스테르로 전환 될 수 있으며, 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 포스폰산과 아민 또는 히드록시 반응물질이 결합된다. 공정 방법은 Org. Lett., 2001, 3, 643, 또는 J. Med. Chem., 1997, 40, 3842에 기술되어 있다. 포스포닉 에스테르는 적합한 염기의 존재하에, 포스폰산과 할로 화합물과의 반응에 의해 얻을 수도 있다. 이 방법은 예컨대, Anal. Chem., 1987, 59, 1056, 또는 J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, 또는 J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, 또는 Tet. Lett., 2002, 43, 1161에 기술되어 있다. 반응식 1-4는 포스포네이트 에스테르 및 포스폰산이 카르보알콕시 치환 포스포로비스아미데이트 (반응식 1), 포스포로아미데이트 (반응식 2), 포스포네이트 모노에스테르 (반응식 3), 및 포스포네이트 디에스테르 (반응식 4)로의 전환을 도시하고 있다. 반응식 1은 포스포네이트 디에스테르 1.1 가 포스포로비스아미데이트 1.5 로의 다양한 전환 방법을 도시하고 있다. 전술한 바와 같이 제조된 디에스테르 1.1 은 모노에스테르 1.2 또는 포스폰산 1.6 으로 가수분해된다. 이러한 전환에 사용된 방법은 상술한 바 있다. 모노에스테르 1.2 는 아미노에스테르 1.9 와 반응함으로써 모노아미데이트로 전환되며, 이 때, R 2 기는 H 또는 알킬이고, R 4 기는 예컨대, CHCH 3 ,CHPr 1 , CH(CH 2 Ph), CH 2 CH(CH 3 ) 등의 알킬렌부이거나 천연 또는 변형된 아미노산에 존재하는 기이고, R 5 기는 알킬이다. 반응 물질은 J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 3575에 나타낸 바와 같이, 카르보디이미드 등의 커플링제, 예컨대, 디사이클로헥실 카르보디미이드의 존재하에, 임의로 히드록시벤즈트리아졸 등의 활성화제의 존재하에 결합되어 아미데이트 생성물 1.3 을 얻는다. 아미데이트 형성 반응은 J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, Aldrithiol, PYBOP에 나타낸 바와 같이 BOP 등의 커플링제 및 아미드 및 에스테르의 제조에 사용된 유사 커플링제의 존재하에 수행될 수도 있다. 별법으로, 반응 물질 1.2 및 1.9 를 Mitsonobu 반응에 의해 모노아미데이트 1.3 으로 전환시킨다. Mitsonobu 반응에 의한 아미데이트의 제조 방법은 J.Med. Chem., 1995, 38, 2742에 기술되어 있다. 트리아릴 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 테트라하이드로퓨란 등의 불활성 용매중에서 동몰량의 반응 물질들을 결합한다. 이렇게 생성된 모노아미데이트 에스테르 1.3 을 아미데이트 포스폰산 1.4 로 전환시킨다. 전술한 바와 같이, 가수분해 반응에 사용되는 조건들은 R 1 기의 특성에 따라 다르다. 그 다음, 상술된 바와 같이, 포스폰산 아미데이트 1.4 를 아미노에스테르 1.9 와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 1.5 를 얻으며, 이 때, 아미노 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 공정 방법의 구체예는 반응식 1 실시예 1에 나타내었다. 이러한 공정 방법에서, J. Org. Chem., 1995, 60, 2946에 나타낸 바와 같이, 환류에서, 톨루엔 중에서, 디벤질 포스포네이트 1.14 를 디아자바이사이클로옥탄 (DABCO)와 반응시켜 모노벤질 포스포네이트 1.15 를 제공한다. 그 다음, 상기 생성물을 피리딘 중에서 동몰량의 에틸 알라니네이트 1.16 및 디사이클로헥실 카르보디이미드와 반응시켜 아미데이트 생성물 1.17 을 얻는다. 그 다음, 벤질기를 예컨대, 팔라듐 촉매상에 수소분해 반응에 의해 제거하여 단기산(monoacid) 생성물 1.18 을 제공한다. 이 화합물은 J. Med. Chem., 1995, 38, 2742에 나타낸 바와 같이, 에틸 레우시네이트 1.19 , 트리페닐 포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와 Mitsonobu 반응하에 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.20 을 생산한다. 에틸 레우시네이트 1.19 또는 에틸 알라니네이트 1.16 대신 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 별법으로, 포스폰산 1.6 을 전술한 커플링 반응을 이용함으로써 비스아미데이트 1.5 로 전환시킨다. 이 반응은 1단계 (이 경우, 생성물 1.5 내에 존재하는 질소 관련 치환체는 동일함) 또는 2 단계 반응 (이 경우, 질소 관련 치환체는 상이함)으로 수행된다. 상기 방법의 예를 반응식 1 실시예 2에 나타내었다. 이 공정 방법에서, 예컨대, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063에 나타낸 바와 같이, 포스폰산 1.6 을 피리딘 용액중에서 과량의 에틸 페닐알라니네이트 1.21 및 디사이클로헥실카르보디이미드와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 1.22 를 얻는다. 에틸 페닐알라니네이트 대신 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 사용하여, 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 또 다른 별법으로서, 포스폰산 1.6 을 모노 또는 비스 활성화 유도체 1.7 로 전환시키며, 이 때, Lv는 클로로, 이미다졸릴, 트리이소프로필벤젠설포닐록시 등의 이탈기이다. 포스폰산에서 클로라이드 1.7 (Lv = Cl)로의 전환은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17에 나타낸 바와 같이, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 수행된다. 포스폰산에서 모노이디마졸리드 1.7 (Lv = 이미다졸릴)로의 전환은 J. Med. Chem., 2002, 45, 1284 및 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312에 기술되어 있다. 또한, 포스폰산은 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885에 나타낸 바와 같이, 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 활성화된다. 활성화된 생성물을 염기의 존재하에 아미노에스테르 1.9 와 반응시켜 비스아미데이트 1.5를 얻는다. 상기 반응은 1 단계 반응 (이 경우 생성물 1.5 내에 존재하는 질소 치환체는 동일함) 또는 중간체 1.11 을 통한 2 단계 반응(이 경우 질소 치환체는 상이함)으로 수행된다. 이러한 방법의 예를 반응식 1 실시예 3 및 5에 나타내었다. 반응식 1 실시예 3에 도시한 공정 방법에서, 포스폰산 1.6 을 Zh. ObscheiKhim., 1958, 28, 1063에 나타낸 바와 같이, 10 몰 당량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 디클로로 화합물 1.23 을 얻는다. 이 생성물을 아세토니트릴 등의 극성 비양성자성 용매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 부틸 세리네이트 1.24 와 환류 온도에서 반응시켜 비스아미데이트 생성물 1.25 를 생산한다. 부틸 세리네이트 1.24 대신 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여, 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 반응식 1 실시예 5에 도시된 공정에서, 포스폰산 1.6 을 J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312에 나타낸 바와 같이, 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 1.32 를 얻었다. 이 생성물을 주위 온도에서 아세토니트릴 용액 중에서 1몰 달량의 에틸 알라니네이트 1.33 과 반응시켜 단일 치환 생성물 1.34 를 얻는다. 이 화합물을 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 활성화 중간체 1.35 를 생산하고, 그 다음, 이 생성물을 동일한 조건하에, 에틸 N-메틸알라니네이트 1.33a 와 반응하여 비스아미데이트 생성물 1.36 을 얻는다. 에틸 알라니네이트 1.33 또는 에틸 N-메틸알라니네이트 1.33a 대신, 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여, 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 중간체 모노아미데이트 1.3 은 전술한 공정방법을 이용하여, 모노에스테르를 활성화 유도체 1.8 (이 때, Lv는 할로, 이미다졸릴 등의 이탈기임)로 제 1 전환시킴으로써 모노에스테르 1.2 로부터 제조될 수도 있다. 그 다음, 이 생성물 1.8 을 피리딘 등의 염기의 존재하에 아미노에스테르 1.9 와 반응시켜 중간체 모노아미데이트 생성물 1.3 을 얻는다. 이 화합물을 전술한 바와 같이, R 1 기 제거 및 상기 생성물과 아미노에스테르 1.9 에 커플링에 의해 비스아미데이트 1.5 로 전환시킨다. 포스폰산에서 클로로 유도체 1.26 로의 전환에 의해 활성화된, 이러한 공정방법의 예를 반응식 1 실시예 4에 나타내었다. 이 공정 방법에서, Tet. Let., 1994, 35, 4097에 나타낸 바와 같이, 포스폰 모노벤질 에스테르 1.15 를 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 포스포릴 클로라이드 1.26 을 얻는다. 그 다음, 이 생성물을 주위온도에서 아세토니트릴 용액 중에서, 1몰 당량의 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 1.27 과 반응시켜 모노아미데이트 생성물 1.28 을 얻는다. 이 화합물을 탄소 촉매상에서 5% 팔라듐 상에 에틸 아세테이트 중에서 수소 첨가시켜 단기산 생성물 1.29 를 생산한다. 이 생성물을 테트라하이드로퓨란 중에서 동몰량의 부틸 알라니네이트 1.30 , 트리페닐 포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리에틸아민과 함께 Mitsonobu 커플링 공정을 수행하여 비스아미데이트 생성물 1.31 을 얻는다. 에틸 3-아미노-2-메틸프로피오네이트 1.27 또는 부틸 알라니네이트 1.30 대신, 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 사용하여, 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 또한, 활성화 포스폰산 유도체 1.7 을 디아미노 화합물 1.10 을 통해 비스아미데이트 1.5로 전환시킨다. 포스포릴 클로라이드 등의 포스폰산 유도체를 암모니아와 반응시킴으로써, 대응하는 아미노 유사체 1.10 으로의 전환은 Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976에 기술되어 있다. 그 다음, 디아미노 화합물 1.10 을 디메틸아미노피리딘 또는 포타슘 카보네이트 등의 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 유기 용매중에서, 상승 온도에서 할로에스테르 1.12 와 반응시켜 비스아미데이트 1.5 를 생산한다. 이 공정방법의 예를 반응식 1 실시예 6에 나타내었다. 이 방법에서, 디클로로포스포네이트 1.23 을 암모니아와 반응시켜 디아미드 1.37 을 얻는다. 상기 반을은 환류 온도에서, 수용액, 알코올 수용액 또는 알코올 용액중에서 수행된다. 그 다음, 생성된 디아미노 화합물을 포타슘 카보네이트 등의 염기의 존재하에, 및 임의의 촉매량의 포타슘 아이오다이드의 존재하에, ca. 150℃에서 N-메틸피롤리디논 등의 극성 유기 용매중에서, 2 몰 당량의 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 1.38 와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 1.39 를 얻는다. 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트 1.38 대신 상이한 할로에스테르 1.12 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 반응식 1에 나타낸 공정 방법은 아미노에스테르 부분을 상이한 관능기에 인코포레이션한 비스아미데이트의 제조에 적합할 수도 있다. 반응식 1 실시예 7은 티로신으로부터 파생된 비스아미데이트의 제조를 도시한다. 이 공정 방법에서, 모노이미다졸리드 1.32 를 실시예 5에 나타낸 바와 같이, 플로필 티로시네이트 1.40 과 반응시켜 모노아미데이트 1.41 을 생산한다. 이 생성물을 카르보닐 디이미다졸과 반응시켜 이미다졸리드 1.42 를 얻으며, 이 물질을 추가 몰당량의 프로필 티로시네이트와 반응시켜 비스아미데이트 생성물 1.43 을 생산한다. 프로필 티로시네이트 1.40 대신, 상이한 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여, 대응하는 생성물 1.5 를 얻는다. 상기 공정 중 2 단계에 사용된 아미노에스테르는 동일하거나 서로 상이할 수 있으므로, 동일하거나 상이한 아미노 치환체에 의한 비스아미데이트를 제조할 수 있다. 반응식 2는 포스포네이트 모노아미데이트의 제조 방법을 도시한다. 한가지 공정에서, 포스포네이트 모노에스테르 1.1 을 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 활성화 유도체 1.8로 전환시킨다. 그 다음, 이 화합물을 전술한 바와 같이 염기의 존재하에, 아미노에스테르 1.9 와 반응시켜 모노아미데이트 생성물 2.1 을 생산한다. 상기 공정 방법을 반응식 2 실시예 1에 도시하였다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 2.7 을 J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367에 나타낸 바와 같이, 예컨대, 티오닐 클로라이드와 반응시켜 클로로 생성물 2.8 을 얻는다. 그 다음, 이 생성물을 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 에틸 알라니네이트 2.9 와 반응시켜 아미데이트 2.10 을 생산한다. 에틸 알라니네이트 2.9 대신, 상이산 아미노에스테르 1.9 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 2.1 을 얻는다. 별법으로, 포스포네이트 모노에스테르 1.1 을 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 아미노에스테르 1.9 와 커플링하여 아미데이트 2.1 을 생산한다. 필요에 따라, R 1 치환체를 초기 분열에 의해 변환시켜 포스폰산 2.2 를 얻는다. 이 변환을 위한 공정 방법은 R 1 기의 특성에 따라 다르며, 이는 상기에 설명되어 있다. 그 다음, 포스폰산을 아민과 포스폰산의 커플링을 위한 반응식 1에 나타낸 동일한 커플링 공정(카르보디이미드, 알드리티올-2, PYBOP, Mitsonobu 반응 등)을 이용하여, 히드록시 화합물 R 3 OH와 반응시킴으로써 에스테르 아미데이트 생성물 2.3 으로 전환시키며, 이 때, R 3 기는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 등이다. 반응식 1 반응식 1 실시예 3 반응식 1 실시예 4 반응식 1 실시예 5 반응식 1 실시예 6 반응식 1 실시예 7 이 방법의 예들을 반응식 2, 실시예 2 및 3에 나타내었다. 실시예 2에 나타낸 순서에서, 모노벤질 포스포네이트 2.11 을 전술한 방법 중 하나를 이용하여, 에틸 알리네이트와 반응시킴으로써 모노아미데이트 2.12 로 전환시킨다. 그 다음, 벤질기를 탄소 촉매 상에 5% 팔라듐 상에서 에틸 아세테이트 용액중에 촉매 수소첨가에 의해 제거시켜 포스폰산 아미데이트 2.13 을 생산한다. 그 다음, 이 생성물을 예컨대, Tet. Lett., 2001, 42, 8841에 나타낸 바와 같이, 디클로로메탄 용액중에서 주위 온도에서, 동몰량의 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 트리플루오로에탄올 2.14 와 반응시켜 아미데이트 에스테르 2.15 를 생산한다. 반응식 2, 실시예 3에 나타낸 순서에서, 모노아미데이트 2.13 을 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 주위온도에서 동몰량의 디사이클로헥실 카르보디이미드 및 4-히드록시-N-메틸피페리딘 2.16 과 커플링시켜 아미데이트 에스테르 생성물 2.17 을 생산한다. 에틸 알라니네이트 생성물 2.12 대신, 상이한 단기산 2.2 를 사용하고, 트리플루오로에탄올 2.14 또는 4-히드록시-N-메틸페페리딘 2.16 대신, 상이한 히드록시 화합물 R 3 OH를 사용한 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여, 대응하는 생성물 2.3 을 얻는다. 별법으로, 활성화 포스포네이트 에스테르 1.8 을 암모니아와 반응시켜 아미데이트 2.4 를 생산한다. 그 다음, 이 생성물을 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에, 할로에스테르 2.5 와 반응시켜 아미데이트 생성물 2.6 을 생산한다. 필요에 따라, 전술한 공정방법을 이용하여, R 1 기의 종류를 변환시켜, 생성물 2.3 을 얻는다. 이 방법을 반응식 2, 실시예 4에 도시하였다. 이 순서에서, 모노페닐 포스포릴 클로라이드 2.18 을 반응시 1에 나타낸 바와 같이, 암모니아와 반응시켜 아미노 생성물 2.19 를 생산한다. 그 다음, 이 물질을 N-메틸피롤디디논 용액 중에서 170℃에서 부틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 2.20 및 포타슘 카보네이트와 반응시켜 아미데이트 생성물 2.21 을 생산한다. 부틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 2.20 대신, 상이한 할로에스테르 2.5 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여, 대응하는 생성물 2.6 을 얻는다. 모노아미데이트 생성물 2.3 을 이중 활성화 포스포네이트 유도체 1.7 로부터 제조할 수도 있다. 이 공정에서, 이러한 예들은 Synlett., 1998, 1, 73에 기술되어 있으며, 중간체 1.7 을 제한된 양의 아미노에스테르 1.9 와 반응시켜 모노치환 생성물 1.11 을 얻는다. 그 다음, 이 화합물을 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 유기 용매중에서 히드록시 화합물 R 3 OH와 반응시켜 모노아미데이트 에스테르 2.3 을 생산한다. 상기 방법을 반응식 2, 실시예 5에 나타내었다. 이러한 방법에서, 포스포릴 디클로라이드 2.22 를 디클로로메탄 용액 중에서, 1 몰 당량의 에틸 N-메틸 티로시네이트 2.23 및 디메틸아미노피리딘과 반응시켜 모노아미데이트 2.24 를 생성시킨다. 그 다음 이 생성물을 포타슘 카보네이트를 함유하는 디메틸포름아미드 내에서 페놀 2.25 와 반응시켜 에스테르 아미데이트 생성물 2.26 을 생산한다. 에틸 N-메틸 티로시네이트 2.23 또는 페놀 2.25 대신, 아미노에스테르 1.9 및/또는 히드록시 화합물 R 3 OH를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정들을 이용하여, 대응하는 생성물 2.3 을 얻는다. 반응식 2 반응식 2 실시예 1 반응식 2 실시예 2 반응식 2 실시예 3 반응식 2 실시예 4 반응식 2 실시예 5 반응식 3은 에스테르기 중 한개가 카르보알콕시 치환체를 인코포레이션하는 카르보알콕시 치환 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 도시한다. 한가지 공정에서, 전술한 바와 같이 제조된, 포스포네이트 모노에스테르 1.1 를 전술한 방법 중 하나를 이용하여 히드록시에스테르 3.1 과 커플링하고, R 4 기 및 R 5 기를 반응식 1에 나타내었다. 예컨대, 동몰량의 반응 물질들을 Aust. J. Chem., 1963, 609에 나타낸 바와 같이, 디사이클로헥실 카르보디이미드 등의 카르보디이미드의 존재하에, 임의적으로 Tet., 1999, 55, 12997에 나타낸 바와 같이, 디메틸아미노피리딘의 존재하에, 커플링시킨다. 이 반응은 불활성 용매중에서 주위 온도에서 수행된다. 상기 공정 방법을 반응식 3, 실시예 1에 도시하였다. 이 방법에서, 모노페닐 포스포네이트 3.9 를, 디사이클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 디클로로메탄 용액중에 에틸 3-히드록시-2-메틸프로피오네이트 3.10 과 커플링하여 포스포네이트 혼합 디에스테르 3.11 을 생산한다. 에틸 3-히드록시-2-메틸프로피오네이트 3.10 대신, 상이한 히드록시에스테르 3.1 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여, 대응하는 생성물 3.2 를 얻는다. 포스포네이트 모노에스테르 1.1 을 혼합 디에스테르 3.2로의 전환은 Org. Lett., 2001, 643에 나타낸 바와 같이, 히드록시에스테르 3.1 과 Mitsonobu 커플링 반응에 의해 달성될 수도 있다. 이 방법에서, 반응 물질 1.1 및 3.1 을 예컨대 테트라하이드로 퓨란 등의 극성 용매 중에서, 트리아릴포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에, 결합하여 혼합 디에스테르 3.2 를 얻는다. R 1 치환체를 전술한 방법을 이용하여 분열에 의해 변형시켜 단기산 생성물 3.3 을 생산한다. 그 다음, 이 생성물을 예컨대, 전술한 방법을 이용하여, 히드록시 화합물 R 3 OH와 커플링하여 디에스테르 생성물 3.4 를 얻는다. 상기 공정 방법을 반응식 3, 실시예 2에 도시하였다. 이 방법에서, 모노알릴 포스포네이트 3.12 를 테트라하이드로퓨란 용액 중에서, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에, 에틸 락테이트 3.13 과 커플링하여 혼합 디에스테르 3.14 를 얻는다. 이 생성물을 전술한 바와 같이, 아세토니트릴 중에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 (Wilkinson 촉매)와 반응시켜, 알킬기를 제거하고 단기산 생성물 3.15 를 생산한다. 이 생성 화합물을 피리딘 용액중에서 주위 온도에서, 디사이클로헥실 카르보디이미드의 존재하에, 1 몰 당량의 3-히드록시피리미딘 3.16 과 커플링하여 혼합 디에스테르 3.17 을 생산한다. 에틸 락테에트 3.13 또는 3-히드록시피리딘 대신, 상이한 히드록시에스테르 3.1 및/또는 상이한 히드록시 화합물 R 3 OH를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여, 대응하는 생성물 3.4 를 얻는다. 혼합 디에스테르 3.2 를 모노에스테르 1.1 로부터 활성화 모노에스테르 3.5의 중간체를 통해 얻을 수도 있다. 이 공정에서, 모노에스테르 1.1 을 예컨대, J. Org. Chem., 2001, 66, 329에 나타낸 바와 같이, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드 (Lv = Cl), 또는 Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885에 나타낸 바와 같이, 피리딘 중에서, 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드, 또는 J. Med. Chem., 2002, 45, 1284에 나타낸 바와 같이, 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 활성 화합물 3.5 로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 활성 모노에스테르를 상기 나타낸 바와 같이, 히드록시에스테르 3.1 과 반응시켜 혼합 디에스테르 3.2 를 생산한다. 상기 공정 방법을 반응식 3, 실시예 3에 도시하였다. 이 순서에서, 모노페닐 포스포네이트 3.9 를 아세토니트릴 용액 중에서 70℃에서 10 당량의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 포스포릴 클로라이드 3.19 를 생산한다. 그 다음, 이 생성물을 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중에서 에틸 4-카르바모일-2-히드록시부티레이트 3.20 과 반응시켜 혼합 디에스테르 3.21 을 얻는다. 에틸 4-카르바모일-2-히드록시부티레이트 3.20 대신, 상이한 히드록시에스테르 3.1 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 3.2 를 얻는다. 혼합 포스포네이트 디에스테르를 히드록시에스테르부가 이미 인코포레이션된 중간체 3.3 으로 R 3 O기를 인코포레이션하기 위한 또 다른 방법에 의해 얻을 수도 있다. 이 공정에서, 단기산 중간체 3.3 을 전술한 바와 같이, Lv가 클로로, 이미다졸, 등의 이탈기인 활성화 유도체 3.6 으로 전환시킬 수 있다. 그 다음 활성화 중간체를 염기의 존재하에 히드록시 화합물 R 3 OH와 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 3.4 를 생산한다. 상기 방법을 반응식 3, 실시예 4에 도시하였다. 이 순서에서, 포스포네이트 단기산 3.22를 J. Med. Chem., 1995, 38, 4648에 나타낸 바와 같이, 콜리딘을 함유하는 테트라하이드로퓨란 중에 트리클로로메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 트리클로로메탄설포닐록시 생성물 3.23 을 생산한다. 이 화합물을 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중에서 3-(모르폴리노메틸)페놀 3.24 와 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 3.25 를 생산한다. 3-(모르폴리노메틸)페놀 3.24 대신, 상이한 카르비놀 R 3 OH를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 3.4 를 얻는다. 포스포네이트 에스테르 3.4 를 모노에스테르 1.1 상에서 수행된 알킬화 반응에 의해 얻을 수도 있다. 단기산 1.1 과 할로에스테르 3.7 과의 반응을 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 나타낸 바와 같이, 디이소프로필에틸아민, J. Med. Chem., 1995, 38, 1372에 나타낸 바와 같이 트리에틸 아민 등의 염기의 존재하에 극성 용매, 또는 Syn. Comm., 1995, 25, 3565에 나타낸 바와 같이 비극성 용매 중에서 수행시킨다. 상기 방법을 반응식 3, 실시예 5에 나타내었다. 이 공정에서, 단기산 3.26 을 디메틸포름아미드 중에서 80℃에서 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 3.27 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 혼합 디에스테르 생성물 3.28 을 생산한다. 에틸 2-브로모-3-페닐프로피오네이트 3.27 대신, 상이한 할로에스테르 3.7 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 3.4 를 얻는다. 반응식 3 반응식 3 실시예 1 반응식 3 실시예 2 반응식 3 실시예 3 반응식 3 실시예 4 반응식 3 실시예 5 반응식 4를 두개 모두의 에스테르 치환체가 카르보알콕시기를 인코포레이션하는 포스포네이트 디에스테르의 제조 방법을 도시한다. 상기 화합물은 포스폰산 1.6 으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 제조된다. 한가지 별법으로, 포스폰산을 디사이클로헥실 카르보디이미드 또는 유사 반응제를 이용하여 커플링 반응 등의 반응식 1-3에 전술한 조건을 이용하거나, 또는 Mitsonobu 반응 조건하에 히드록시에스테르 4.3 와 커플링하여 에스테르 치환체들이 동일한 디에스테르 생성물 4.3 을 제공한다. 이 방법을 반응식 4, 실시예 1에 나타내었다. 이 공정 방법에서, 포스폰산 1.6을 ca. 70℃에서, 피리딘 중에서 알드리티올-2 및 트리페닐 포스핀의 존재하에 3 몰 당량의 부틸 락테이트 4.5 와 반응하여 디에스테르 4.6 을 생산한다. 부틸 락테이트 4.5 대신 상이한 히드록시에스테르 4.2 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 4.3 을 얻는다. 별법으로, 포스폰산 1.6 과 할로에스테르 4.1 과의 알킬화 반응해 의해 디에스테르 4.3 을 얻는다. 이 알킬화 반응은 에스테르 3.4 의 제조에 대한 반응식 3에 나타낸 바와 같이 수행된다. 이 방법은 반응식 4, 실시예 2에 도시되어 있다. 이 공정에서, 포스폰산 1.6 을 Anal. Chem., 1987, 59, 1056에 나타낸 바와 같이, ca. 80℃에서 디메틸포름아미드 중에서 과량의 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 4.7 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 디에스테르 4.8 을 생산한다. 에틸 3-브로모-2-메틸프로피오네이트 4.7 대신, 상이한 할로에스테르 4.1 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정 방법을 이용하여 대응하는 생성물 4.3 을 얻는다. 디에스테르 4.3 은 포스폰산의 활성화 유도체 1.7 과 하이드록시에스테르 4.2 와의 치환 반응에 의해 얻을 수도 있다. 상기 치환 반응은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 적합한 염기의 존재하에, 극성 용매중에서 수행된다. 이 치환 반응은 과량의 하이드록시에스테르의 존재하에 수행되어 에스테르 치환체들이 동일한 디에스테르 생성물 4.3 을 생산한다. 또는 후속적으로 제한 양의 상이한 하이드록시에스테르와 함께, 에스테르 치환체들이 서로 다른 디에스테르 4.3 을 제조한다. 상기 방법은 반응식 4, 실시예 3 및 4에 도시되어 있다. 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 포스포릴 디클로라이드 2.22 를 포타슘 카보네이트를 함유하는 테트라하이드로퓨란 중에서 3몰 당량의 에틸 3-히드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 3.9 와 반응시켜 디에스테르 생성물 4.10 을 얻는다. 에틸 3-히드록시-2-(하이드록시메틸)프로피오네이트 4.9 대신, 상이한 하이드록시에스테르 4.2 를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 대응하는 생성물 4.3 을 얻는다. 반응식 4, 실시예 4는 동몰량의 포스포릴 디클로라이드 2.22 및 에틸 2-메틸-3-히드록시프로피오네이트 4.11 과의 치환반응하여 모노에스테르 생성물 4.12 를 생산하는 것을 도시하고 있다. 이 반응은 디이소프로필에틸아민의 존재하에 70℃에서 아세토니트릴중에서 수행된다. 그 다음, 상기 생성물 4.12 를 1 몰당량의 에틸 락테이트 4.13 과 동일한 조건에서 반응시켜 디에스테르 생성물 4.14 를 얻는다. 에틸 2-메틸-3-히드록시프로피오네이트 4.11 및 에틸 락테이트 4.13 대신, 상이한 히드록시에스테르 4.2 와의 순차 반응을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정방법을 이용하여 대응하는 생성물 4.3 을 얻는다. 반응식 4 반응식 4 실시예 1 반응식 4 실시예 2 반응식 4 실시예 3 반응식 4 실시예 4 아릴 할라이드는 포스파이트 유도체와 Ni 2+ 촉매 반응하여 아릴 포스포네이트 함유 화합물을 생산한다 (Balthazar, et al (1980) J. Org. Chem . 45: 5425). 포스포네이트는 방향족 트리플레이트를 이용하여 팔라듐 촉매의 존재하에 클로로포스포네이트로부터 제조될 수도 있다 (Petrakis, et al, (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu, et al, (1987) Synthesis , 726). 또 다른 방법으로, 아릴 포스포네이트 에스테르는 음이온성 자리옮김 반응(rearrangement) 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin (1981) Tetrahedron Lett . 22: 3375; Casteel, et al, (1991) Synthesis , 691). 사이클릭 알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체와 함께 N-알콕시 아릴 염은 일반적인 합성으로 헤테로아릴-2-포스포네이트 링커를 제공한다(Redmore (1970) J. Org. Chem . 35: 4114). 이러한 전술한 방법은 W 5 기가 헤테로사이클인 화합물까지 확장될 수도 있다. 포스포네이트의 사이클릭-1,3-프로파닐 전구약물은 염기(예컨대, 피리딘)의 존재하에 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 등의 커플링제를 사용하여 포스폰 2가산 및 치환 프로판-1,3-디올로부터 합성될 수도 있다. 1,3-디이소프로필카르보디이미드 또는 수용액 제제, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 등의 다른 카르보디이미드 염기성 커플링 제제는 사이클릭 포스포네이트 전구 약물의 합성에 이용될 수도 있다. 카르바모일기는 Ellis, 미국 특허 제2002/0103378 Al 호 및 Hajima, 미국 특허 제 6018049호의 교시를 비롯한, 종래 기술에서 공지된 방법에 따라 히드록시기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 일반적으로, 온도, 반응 시간, 용매, 작업 공정 등의 반응 조건은 수행하려는 특정 반응에 대한 종래 기술에서 보편적인 것이다. 본원에 인용된 자료와 함께, 인용한 참고자료는 이러한 조건의 상세 기술을 포함한다. 통상적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성이고, 반응 시간은 10초내지 10일이다. 마무리 공정은 통상적으로 여하한 미반응 제제를 쿠엔칭(quenching)에 이어, 물/유기층계(추출)과 생성물을 함유한 층을 분리하는 분리법(partition)으로 이루어진다. 금속 수소화물 환원의 경우 그 온도가 종종 0℃ 내지 -100℃에서 환원이 이루어지지만, 산화 및 환원 반응은 통상적으로 거의 실온(약 20℃)의 온도에서 수행되며, 용매는 통상적으로 환원의 경우 비양성자성이고, 산화의 경우 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 반응 시간은 원하는 변환을 달성하도록 조절한다. 축합 반응은, 비평형, 속도론적 지배 축합 환원온도 (0℃ 내지 -100℃)가 일반적이지만, 통상적으로 거의 실온의 온도에서 수행된다.용매는 비양성자성(통상 평형 반응) 또는 비양성자성(통상 속도론적 지배 반응)일 수 있다. 반응 부산물의 공비 제거(azeotropic removal) 등의 표준 합성 기술 및 무수 반응 조건(예컨대 불활성 기체 환경)의 이용은 본 기술분야에서 일반적인 것이고적용가능할 경우에 적용될 것이다. 치환 이미다졸에 대한 일반적인 합성 경로는 잘 확립되어 있다. 참조, Ogata M (1988) Annals of the New York Academy of Sciences 544:12-31 ; Takahashi et al (1985) Heterocycles 23: 6,1483-1492 ; Ogata et al (1980) CHEM IND LONDON 2: 5-86; Yanagisawa et al US Patent No.5646171 ; Rachwal et al US2002/0115693 Al ; Carlson et al US Patent Nos. 3790593; 3761491 and 3773781 ; Aono et al US Patent No.6054591 ; Hajima et al US Patent No. 6057448; Sugimoto et al EP 00552060 and US Patent No. 5326780. 아미노 알킬 포스포네이트 화합물 809 : 는 화합물 811, 813, 814, 816 및 818(반응식 2) 의 일반적 대표 형태이다. 알킬렌 사슬은 1 내지 18 개의 메틸기(n=1-18)의 여하한 길이일 수 있다. 상업용 아미노 포스폰산 810은 카르바메이트 811로서 보호된다. 포스폰산 811은 DCC 또는 그밖의 통상의 커플링 제제의 존재하에 ROH로 처리시에, 포스포네이트 812로 전환되었다. 포스폰산 811과 아미노산 820의 에스테르와의 커플링은 비스아미데이트 817을 제공한다. 산 811에서 비스페닐 포스포네이트로의 전환에 이어 가수분해는 모노-포스폰산 814 (Cbz=C 6 H 5 CH 2 C(O)-)를 제공하며, 이는 모노-포스폰 아미데이트 815로 전환되었다. 카르바메이트 813, 816 및 818은 수소 첨가 반응 시에 이들의 대응하는 아민으로 전환되었다. 화합물 811, 813, 814, 816 및 818은 본 발명의 포스포네이트 화합물을 형성하는데에 유용한 중간체 이다. 반응식 2 상기 유사 공정에 이어, 아미노산 에스테르 820에서 락테이트 821로의 치환은 모노-포스폰 락테이트 823을 제공한다. 락테이트 823은 본 발명의 포스포네이트 화합물을 형성하는데 유사한 중간체이다. 반응식 3
실시예 개관 다음 실시예는 반응식을 참조로 한다. 몇가지 실시예들은 수차례 반복 수행하였다. 반복된 실시예에 있어서, 시간, 온도, 농도와 같은 반응 조건, 및 수율은 보통 실험 범위에 드는 것이다. 유의적인변형이 가해진 반복된 실시예에서는, 설명된 것과 그 결과가 유의적으로 얼마나 다른지 주목하였다. 상이한 출발물질이 사용된 실시예에서는, 이들을 기록하였다. 반복된 실시예가 "대응하는 에틸 에스테르"와 같이 어떤 화합물의 "대응하는" 유사체를 지칭할 경우, 이것은 달리 존재하는 기, 위의 경우 전형적으로 메틸 에스테르가 변형된 동일 기인 것으로 취핸지는 것으로 한다. 실시예 1 2N NaOH (10.1 mL, 20.2 mmol)중에서 2-아미노에틸포스폰 산 (810 식 중, n =2, 1.26 g, 10.1 mmol)에 벤질 클로로포르메이트 (1.7mL, 12.1 mmol)을 가하였다. 반응식 5를 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 2d 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 Et 2 0 와 물로 분리시켰다. 수상을 pH=2가 될 때 까지 6N HCl로 산성화시켰다. 생성된 무색 고체를 MeOH (75 mL)에 용해시키고 Dowex 50WX8-200 (7 g)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반시킨 후, 이를 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 고체의 카르바메이트 28 (2.37 g, 91 %)를 얻었다. 피리딘 (40mL) 중에서 카르바메이트 28 (2.35 g, 9.1 mmol)에 페놀 (8.53 g, 90.6 mmol) 및 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 (7.47 g, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃까지 가온시키고 5시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 CH 3 CN로 희석시켜 여과시켰다. 이 여과액을 감압 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 NH 4 Cl 포화용액, NaHC0 3 포화용액, 및 소금물로 세정한 다음, Na 2 S0 4 에 의해 건조시키고, 여과하여 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 2회크로마토그래피(용리 40-60% EtOAc/헥산)하여 무색 고체의 포스포네이트 29 (2.13 g, 57%)를 얻었다. iPrOH (5mL)중에서, 포스포네이트 29 (262 mg, 0.637 mmol) 용액에 TFA (0.05 mL, 0.637 mmol) 및 10% Pd/C (26 mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H 2 분위기 (풍선)하에 1시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰다. 이 여과액을 감압하에 증발시켜 무색 오일의 아민 30 (249 mg, 100%) (반응식 5)를 얻었다. 유사 공정에 이어 아미노산 에스테르에서 락테이트 (반응식 6)로의 치환은 모노-포스폰 락테이트, 예컨대 823을 제공한다. 반응식 6 MsCl 및 TEA에 의한 알코올 801 (문헌에 따라 제조)의 처리는 클로라이드 802 (반응식 7)을 생산한다. 클로라이드 802는 염기의 존재하에, 반응식 3과 4에 나타낸 바와 같이 제조된, 화합물 809와의 반응에 의해 화합물 803으로 전환되었다. 메실레이트 802를 NaCN으로 처리한 경우, 이미다졸 니트릴 804을 얻었다. DIBAL에 이어 NaBH 4 에 의해 화합물 804의 환원은 이미다졸 알코올 806을 생산하였다. 동일한 공정을 여러회 반복하여 원하는 길이의 알코올 807를 얻었다. 이미다졸 니트릴 804의 가수분해는 산 805를 제공하였다. 보편적인 제제의 존재하에 산 805의 커플링은 아미드 808을 생산하였다. 알코올 807을 그에 대응하는 메실레이트로 변형시킨 후 아민 809로 처리하여 포스포러스 화합물 807'를 생산하였다. 반응식 7 알코올 825를 그 메실레이트로의 일차 변환한 다음 NaBR로 처리함으로써 브로마이드 826으로 전환시켰으며, 이 전환은 알코올 825와 Ph 3 P 및 CBr 4 와의 반응에 의해 달성될 수도 있다. P(OR) 3 로 처리할 경우, 포스포네이트 827를 얻었다. 그 다음 에스테르를 제거하여 산을 형성시키고, 반응식 2와 3에 나타낸 유사 공정에 이어, 목적 포스포네이트, 비스포스포아미데이트, 모노-포스포아미데이트 및 모노포스포락테이트를 생산하였다. 반응식 8 반응식 9에서, 알코올 830을 p-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 p-니트로페닐 카르복시 무수물과 반응시켜 카보네이트 831로 전환시켰다. 적합한 염기의 존재하에 카보네이트 831를 아민 804으로 처리하여 목적 포스포네이트 화합물 832를 얻었다. 반응식 9 포스포러스 화합물 838은 반응식 10에 나타낸 공정에 따라 생산된다. 화합물 833에서 클로라이드기를 아지드로 치환하고, 이어 트리페닐포스핀으로 환원시켜 아민 834를 생산하였다. 화합물 833중에서 클로라이드기를 시아니드, 예컨대, 소듐 시아니드로 치환하여 아민 835를 생산하였다. 니트릴 835을 환원하여 아민 836을 생산하였다. 아민, 예컨대 834 또는 836을 트리플레이트 841과 염기의 존재하에 반응시켜 포스포네이트 837을 생산하엿다. 화합물 837의 벤질기의 제거는 그 대응하는 포스폰산, 예컨대 838 (식 중, R 1 = H)을 제공하며, 이를 이전 반응식에 나타낸 공정에 따라 다양한 포스포러스 화합물로 전환시켰다. 반응식 10 아민을 알코올 801 또는 일반적으로 807 (반응식 11)로 대체한 것을 제외하고, 반응식 10에 나타낸 것과 유사한 방법으로 포스포러스 화합물 840을 제조하였다. 반응식 11 반응식 12에 나타낸 공정에 따라 포스포러스 화합물 848을 합성하였다. 요오드이미다졸 842를 LiH 및 치환 페닐 디술파이드와 반응시켜 이미다졸 페닐 티오에테르 843으로 전환시켰다 (반응식 12). 이미다졸을 NaH 및 4-피콜릴 클로라이드로 처리하여 이미다졸 844를 제조하였다. 강산으로 처리하여 벤질 및 메틸기를 제거하여 알코올 845를 제공하였다. 페놀 845와 트리플레이트 841을 염기의 존재하에 반응시켜 페놀 845를 포스포네이트로 전환시켰다. 알코올 846을 트리클로로아세틸 이소시아네이트와 반응시키고, 이어서 산화알루미늄으로 처리하여 카르바메이트 847를 얻었다. 반응식 10 중 838에 나타낸 공정에 따라 포스포네이트 847을 모든 종류의 포스포러스 화합물 848로 전환시켰다. 반응식 12 반응식 13에 나타낸 바와 같이 포스포러스 화합물 854를 제조하였다. 이미다졸 849 (미국 특허 제 5910506호 및 6057448호에 따라 제조됨)을 염기의 존재하에 클로라이드와 반응시켜 화합물 850으로 전환시켰다. 에테르 850을 강산 또는 루이스 산으로 처리하여 벤질 및 메틸기를 제거하여 페놀 851을 제조하였다. 페놀 851을 염기에 이어 트리플레이트 841로 처리하여 포스포네이트 852를 얻었다. 알코올 846을 포스포러스 화합물 848로 변환하는 반응식 12에 나타낸 유사한 공정으로, 알코올 852를 포스포러스 화합물 854로 전환시켰다. 반응식 13 포스포러스 화합물 861의 제조 방법을 반응식 14에 나타내었다. 화합물 842를 NaH에 이어 알릴 브로마이드로 처리하여 이미다졸 855를 합성하였다. 수소화붕소 첨가 반응에 이어 산화처리하여 알코올 856을 얻었다. 오존분해에 이어 생성된 알데히드의 환원반응으로 알코올 857을 얻었다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 알코올 806을 807로 변환시키는 것과 동일하게 변화시킴으로써 길이가 다른 알코올 858을 얻었다. 알코올 859를 치환 페놀과 Mitsunobu 반응하여 이미다졸 860을 얻었다. 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 화합물 850을 854로 전환시키는 동일 공정에 따라, 페놀 에테르 860을 포스포네이트 861로 전환시켰다. 반응식 14 포스포러스 화합물 864의 제조 방법을 반응식 15에 나타내었다. 알코올 858을 MsCl과 반응시켜 메실레이트 862로 전환시켰다. 벤젤기 제거에 이어, 생성된 알코올을 대응하는 카르바메이트로 전환(이전 반응식에 나타냄)시켜 화합물 863을 얻었다. 메실레이트를 아민 809로 치환시켜 포스포러스 화합물 864를 생성시켰다. 반응식 15 포스포러스 화합물 866의 합성을 반응식 16에 나타내었다. 알코올 858을 그 아세테이트 865로 보호하고 이어서, 반응식 15에서 화합물 862를 863으로의 전환에 나타낸 바와 같이, 벤질, -OBn기를 대응하는 카르바메이트로 전환하여 화합물 865를 얻었다. 아세테이트의 가수분해 및 생성된 알코올을 염기의 존재하에 트리플레이트 841로 처리하여 포스포네이트 866을 생산하였다. 반응식 16 반응식 17은 포스포러스 화합물 672의 합성법을 나타낸다. 메실레이트 862를 NaBR과 반응시켜 브로마이드 867로 변환시켰다. Arbusov 반응으로 포스포네이트 868을 얻었다. TMSBr로 처리할 경우 벤질과 에틸기 모두를 분열하여 화합물 869를 얻었다. 포스폰산 869를 PhOH와 커플링하여 비스페닐 포스포네이트 670을 얻었다. 반응식 1,2 및 3에 나타낸 공정에 따라 화합물 670을 다양한 포스포러스 화합물 671로 전환시켰다. 이전에 기술한 공정을 반복함으로써 포스포러스 화합물 672를 얻었다. 반응식 17 반응식 18 실시예 10 CH 2 Cl 2 (5mL)중에서 알코올 15 (42 mg, 0.10 mmol)에 트리에틸아민 (24 μL, 0.17 mmol) 및 비스 (4-니트로페닐)카보네이트 (46 mg, 0.15 mmol)을 가하였다. 반응식 18을 참조하라. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 물로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 60-70% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일의 카르본산 5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메틸 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르 16 (47 mg, 82%)를 얻었다. 실시예 11A CH 3 CN (2mL)중에서 카보네이트 16 (14 mg, 0.024 mmol) 용액에 디에틸(아미노메틸)포스포네이트) (10 mg, 0.037 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (8 μL, 0.048 mmol)을 가하였다. 반응식 18을 참조하라. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 제조용 박층크로마토그래피 (용리 5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 {[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-메틸}-포스폰산 디에틸 에스테르 17 (13 mg, 90%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 8.44 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (bt, 1H), 4.11 (dq, 4H), 3.49 (ABq, 2H), 3.17 (dq, 1H), 1.30 (m, 12H). 31 P NMR (300 MHz,CDCl 3 )δ 21.9. 반응식 11B CH 3 CN (5 mL) 중에서 카보네이트 16 (82 mg, 0.143 mmol)에 디에틸(아미노에틸)포스포네이트 (58 mg, 0.214 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.286 mmol)을 가하였다. 반응식 20을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (용리 5-7.5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하여 담황색 오일의 {2-[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-에틸}-포스폰산 디에틸 에스테르 18 (79 mg, 90%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 8.43 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.67 (s, 2H), 5.32 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.30(m, 6H), 1.29 (s, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 31.5. 반응식 19 실시예 11C 반응식 19에 따라 2N NaOH (3.6 mL, 7.19 mmol)중에서 3-아미노프로필포스폰산 19 (500 g, 3.59 mmol) 용액에 벤질클로로포르메이트 (0.62 mL, 4.31 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 Et 2 0 와 물로 분리하였다. pH=2가 될때 까지 수상을 6N HCl로 산성화시켰다. 생성된 무색고체를 MeOH (75mL)에서 용해시키고, Dowex 50WX8-200 (2.5 g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 이를 여과하여 감압하에 증발시켜 무색 고체의 카르바메이트 20 (880 mg, 90%)을 얻었다. 벤젠 (5mL) 중에서 카르바메이트 20 (246 mg, 0.90 mmol) 용액에 1,8- 디아자바이사이클로[5.4. 0]운데-7-센 페놀 (0.27mL, 1.8 mmol)과 요오드에탄 (0.22mL, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가온시키고 16시간 동안 교반시킨 다음, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액로 분리시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에 크로마토그래피하여 무색 오일의 포스포네이트 21 (56 mg, 19%)을 얻었다. EtOH (3 mL) 중에서 포스포네이트 21 (56 mg, 0.17 mmol) 용액에 TFA (13 μL, 0.17 mmol)과 10% Pd/C (11 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기(풍선)하에 1시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 여과액을 감압하에 증발시켜 무색 오일의 아민 22 (52 mg, 99%)를 얻었다. CH 3 CN (2mL) 중에서 카보네이트 16 (15 mg, 0.026 mmol) 용액에 디에틸(아미노프로필)포스포네이트 (16 mg, 0.052 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (11 μL, 0.065 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 {3-[5-(3,5-디클로로- 페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-프로필}-포스폰산 디에틸 에스테르 23 (13 mg, 79%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz,CDC1 3 ) δ 8.44 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.08 (bt, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.15 (m, 3H), 1.72(m, 4H), 1.31(m,12H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 31. 5. 반응식 20 실시예 12A 물(1mL) 중에서 아미노메틸포스폰산 (8 mg, 0.073 mmol) 용액에 1N NaOH (0.15 mL, 0.15 mmol)와 디옥산 (1mL) 중에서 카보네이트 16 (21 mg, 0.037 mmol)을 가하였다. 반응식 20을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 C18 역상 크로마토그래피 (용리 30% CH 3 CN/물)상에서 HPLC에 의해 정제하여 포스폰산 24와 알코올 15의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 7.5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 추가 정제하여 무색 고체의 {[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-메틸}-포스폰산 24 (8 mg, 40%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 8.33 (bs, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (bs, (2H), 6.72 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.24(m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). 실시예 12B 물(1 mL) 중에서 2-아미노에틸포스폰산 (12 mg, 0.098 mmol) 용액에 1N NaOH (0.2 mL, 0.20 mmol)와 디옥산(1 mL) 중에서 카보네이트 16 (28 mg, 0.049 mmol)을 가하였다. 반응식 20을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 C18 역상 크로마토그래피 (용리 30% CH 3 CN/물) 상에서 HPLC에 의해 정제하여 포스폰산 25와 알코올 15의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 7.5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 추가 정제하여 무색 고체의 {2-[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-에틸}-포스폰산 25 (13 mg, 47%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 8.32 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 1H),1.71 (m, 2H), 1.28 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 20.1. 실시예 12C 물 (1mL)중에서 3-아미노프로필포스폰산 (12 mg, 0.084 mmol) 용액에 1N NaOH (0.17 mL, 0.17 mmol)와 디옥산 (1 mL) 중에서 카보네이트 16 (24 mg, 0.042 mmol)을 가하였다. 반응식 20을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 C18 역상 크로마토그래피 (용리 30% CH 3 CN/물)상에 HPLC에 의해 정제하여 포스폰산 26과 알코올 15의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 7.5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 추가 정제하여 무색 고체의 {3-[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-프로필}-포스폰산 26 (11 mg, 46%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 8.34 (bs, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (bs, 2H), 6.73 (d, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.06 (bs, 2H), 1.69 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.28 (d, 6H). 반응식 21 실시예 13 2N NaOH (10.1 mL, 20.2 mmol) 중에서 2-아미노에틸포스폰산 (1.26 g, 10.1 mmol) 용액에 벤질클로로포르메이트 (1.7 mL, 12.1 mmol)을 가하였다. 반응식 21을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후, 이 혼합물을 Et 2 0와 물로 분리하였다. pH=2가 될 때 가지 수상을 6N HCl로 산성화시켰다. 생성된 무색 고체를 MeOH (75mL)에서 용해시킨 후 Dowex 50WX8-200 (7 g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 고체의 카르바메이트 28 (2.37 g, 91%)을 얻었다. 피리딘 (40 mL) 중에서 카르바메이트 28 (2.35 g, 9.1 mmol)에 페놀 (8.53g, 90.6 mmol)와 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 (7.47 g, 36.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃가지 가온하고 5시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 CH 3 CN으로 희석하고 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 NH 4 Cl 포화용액, NaHC0 3 포화용액, 및 소금물로 세정한 다음, Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 상 (용리 40-60% EtOAc/헥산) 에서 2회 크로마토그래피하여 무색의 포스포네이트 29 (2.13 g, 57%)를 얻었다. 이소프로판올 (iPrOH) (5mL) 중에서 포스포네이트 29 (262 mg, 0.637 mmol) 용액에 TFA (0.05mL, 0.637 mmol)와 10% Pd/C (26 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기 (풍선)하에서 1시간 동안 교한한 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압하에 증발시켜 무색 오일의 아민 30 (249 mg, 100%)를 얻었다. CH 3 CN (5mL) 중에서 카보네이트 16 (40 mg, 0.070 mmol)와 아민 30 (82 mg, 0.21 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (용리 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에 크로마토그래피하여 무색의 {2-[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-에틸}-포스폰산 디페닐 에스테르 31 (36 mg, 72%)을 얻었다. 1 HNMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 8.37 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.30 (bt, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.50(m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.26 (d,6H). 31 P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 22.4. 실시예 14 0℃에서 CH 3 CN (0.5mL) 중에서 포스포네이트 31 (11 mg, 0.015 mmol) 용액에 1N LiOH (46 μL, 0.046 mmol)을 가하였다. 반응식 21을 참조하라. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, Dowex 50WX8-200 (26 mg)를 첨가하고 30분 더 계속해서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 CH 3 CN으로 헹구어, 감압하에 농축시켜 무색오일의 {2-[5-(3,5-디클로로-페닐술파닐)-4-이소프로필-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일메톡시카르보닐아미노]-에틸}-포스폰산 모노페닐 에스테르 32 (10 mg, 100%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 8.52 (d, 2H), 7.28(m, 6H), 6.79(m, 4H), 5.60 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.29(m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.31 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 20.2. 반응식 22 실시예 15 CH 3 CN (15mL) 중에서 3-메톡시벤젠티올 (0.88 mL, 7.13 mmol) 용액에 요오드화 나트륨 (214 mg, 1.43 mmol) 및 염화철(ferric chloride) (232 mg, 1.43 mmol)을 가하였다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 60℃까지 가온시키고 3일간 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 CH 2 Cl 2 와 물로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조시켜, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리5-6% EtOAc/헥산)상에 크로마토그래피하여 황색 오일의 디술파이드 34 (851 mg, 86%)를 얻었다. DMSO (10mL) 중에서 디술파이드 34 (850 mg, 3.05 mmol)용액에 화합물 842로서 이전에 언급했던 요오드 35(1.21 g, 3.39 mmol) 및 리튬 하이드라이드 (32 mg, 4.07 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가온하여 16 시간 동안 교반 시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc와 물로 분리시켰다. 유기상을 소금물로 세정하고, Na 2 S0 4 로 건조하여 여과시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 30-50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 황색 오일의 2-벤질록시메틸-4-이소프로필-5-(3-메톡시-페닐술파닐)-lH-이미다졸 36 (247 mg, 22%)을 얻었다. 실시예 16 THF (10mL) 중에서 술파이드 36 (247 mg, 0.67 mmol)의 용액에 4-피코일릴클로라이드 (220 mg, 1.34 mmol), 분말 NaOH (59 mg, 1.47 mmol), 요오드화 리튬 (44 mg, 0.33 mmol), 및 브롬화 테트라부틸암모늄 (22 mg, 0.067 mmol)를 가하였다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 2 일간 교반시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc 와 NH 4 Cl 포화용액로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과하여 감압하에 증발시켰다. 상기 조생성물을 실리카겔 (용리 60-100% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 황색 오일의 4-[2-벤질록시메틸-4-이소프로필-5-(3-메톡시-페닐술파닐)-이미다졸-1-일메틸]-피리딘 37 (201 mg, 65%)을 얻었다. 실시예 17 EtOH (5 mL) 중에서 아민 37 (101 mg, 0.220 mmol) 용액에 진한 HCl (5 mL)을 가하였다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 80℃까지 가온하여 16시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축하고 EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하여 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 상기 조생성물을 실리카겔 (용리 5-7% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 담황색 오일의 [4-이소프로필-5-(3-메톡시-페닐술파닐)-1-피리딘-4-일메틸-lH-이미다졸-2-일]-메탄올 38 (71 mg, 87%)을 얻었다. 실시예 18 CH 2 Cl 2 (2 mL) 중에서 알코올 38 (56 mg, 0.15 mmol) 용액에 CH 2 Cl 2 중에서 1M BBr 3 을 0℃에서 가하였다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 NaHC0 3 포화용액으로 분리시켰다. 수상을 고형 NaHC0 3 로 중화시키고 CH 2 Cl 2 와 EtOAc로 추출시켰다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하여 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 고체의 3-(2-하이드록시메틸-5-이소프로필-3-피리딘-4-일메틸-3H-이미다졸-4-일술파닐)-페놀 39 (43 mg, 81%)을 얻었다. 실시예 19 THF (2 mL)과 CH 3 CN (2 mL)에서 페놀 39 (25 mg, 0.070 mmol)과 트리플레이트 (33 mg, 0.11 mmol) 용액에 Cs2C03 (46 mg, 0.14 mmol)를 가하였다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc와 물로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 10% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 무색 오일의 [3-(2-하이드록시메틸-5-이소프로필-3-피리딘-4-일메틸-3H-이미다졸-4-일술파닐)-페녹시메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 40 (10 mg, 28%)를 얻었다. 실시예 20 THF (2mL) 중에서 디에틸포스포네이트 40 (10 mg, 0.020 mmol 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (7 μL, 0.059 mmol)를 가하엿다. 반응식 22를 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시켰다. MeOH (2mL) 중에서 농축된 잔여물의 용액에 1M K2CO3 (0.2mL, 0.20 mmol)를 0℃에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하여 3시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 10% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 무색 오일의 [3-(2-하이드록시메틸-5-이소프로필-3-피리딘-4-일메틸-3H-이미다졸-4-일술파닐)-페녹시메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 41 (10 mg, 91%)를 얻었다. 1 H NMR (500 MHz, CDC1 3 )δ 8.50 (d, 2 H), 7.16 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.23(m, 4H), 4.16 (d, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.29 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ19.6. 반응식 23 실시예 21 THF (1 mL)와 CH 3 CN (1 mL) 중에서 페놀 39 (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60%, 5 mg, 0.112 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응식 23을 참조하라. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 후, THF (1 mL) 중에서 벤질포스포닐 메틸트리플레이트 (21 mg, 0.050 mmol) 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하여 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 10% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 디벤질포스포네이트 42 (5 mg, 16%)을 얻었다. 실시예 22 CH 2 Cl 2 (1 mL) 중에서 디벤질포스포네이트 42 (5 mg, 0.0079 mmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (5 μL, 0.049 mmol)를 가하였다. 반응식 23을 참조하라. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반 시킨 후, 이 혼합물을 중성 Al 2 0 3 의 2인치 컬럼상으로 옮겼다. 반응 혼합물을 30분간 침지시킨 후, 이 혼합물을 10 % MeOH/CH 2 Cl 2 로 컬럼을 헹구어 버린 후 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 10% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 카르바메이트 43을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 8.48 (d, 2H), 7.35 (m, 10H), 7.12 (t, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.13 (dd, 6H), 5.05 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 20.3. 포스포러스 화합물 874의 제조 방법을 반응식 24에 나타내었다. 이미다졸 842로 개시하여 미국 특허 제 5326780호에 나타낸 공정에 따라 Arl 및 Ar2를 도입시켰다. 그리고나서, 전술한 공정을 이용하여 벤질기를 제거하고 포스포러스 유사체 874로 전환시켰다. 반응식 24 반응식 25는 화합물 880의 제조 방법을 나타내고 있다. 미국 특허 제 5326780호에 나타낸 공정을 이용하여 화합물 842로 부터 화합물 875를 합성하였다. 화합물 875를 HCl로 처리하여 벤질기를 제거하여 알코올 876을 얻었고, 그 다음 이를 Y 치환과 함께 페닐기를 도입하였다. Y는 알코올, 알데하이드 또는 아민, 예컨대, -NO 2 , -COOMe, N 3 등으로 전환될 수 있는 관능기이다. Y를 아민 또는 알코올로 치환하여 화합물 878 및/또는 879를 얻었고, 그 다음, 이들을 포스포러스의 부착위치로서 사용하여 포스포러스 화합물 880을 생산하였다. 화합물 880에서의 히드록실기를 다음으로 한정하지는 않지만 카르바메이트 881, 우레아 882, 치환 아민 883을 포함하는 원하는 측쇄로 전환시켰다. 반응식 25 포스포러스 화합물 887의 제조 방법을 반응식 26에 나타내었다. 화합물 877을 아민 884 및/또는 알데하이드 885로 전환시키고, 그 다음 이를 알데하이드 및/또는 아민과 각각 반응시켜 포스포러스 화합물 886을 얻었다. 화합물 886을 Cl3CCONCO로 처리하여 카르바메이트 887을 생산하였다. 반응식 26 실시예 22 화합물 28을 화합물 20으로 치환함으로써, 실시예 13에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 44를 제조하였다. 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 조생성물을 정제하여 표제 화합물 48을 37mg 얻었다. 1 H NMR (500 MHz,CDC1 3 ) (1.3 : 1 부분입체이성질체 비)δ 8.50 (bs, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (bs, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.26 (bs, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.37 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (t, 3H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ30.0. 실시예 23 스칼메릭(scalmeric) 혼합물 46 (약 13:1 비율)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 49를 제조하였다. 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 최종 조생성물을 정제하여 표제 화합물을 40 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 8.44 (bd, 2H), 7.32(m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.80 (bs, 2H), 6.68(m, 2H), 5.27 (d, 2H), 5.19 (d, 2H), 4.96(m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.18(m, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.55 (d, 1.5H), 1.34 (d, 1.5H), 1.31 (d, 6H), 1.21 (m, 3H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 30.0, 28.3. 실시예 24 아미데이트 49: CH 3 CN (5 mL) 중에서 포스폰산 45 (66 mg, 0.19 mmol) 용액을 티오닐 클로라이드 (42 μL, 0.57 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 70℃까지 가온하여 2h 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔여물을 CH 2 Cl 2 (5mL)에서 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.76 mmol)과 L-알라닌 n-부틸 에스테르 (104 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 NH 4 Cl 포화용액으로 중화시키고 CH 2 Cl 2 와 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 에 의해 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 60-80% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 무색 오일의 아미데이트 49 (35 mg, 39%)를 얻었다. 아민 50: 이소프로필 알코올 (2mL) 중에서 벤질 카르바메이트 49 (35 mg,0.073 mmol), 트리플루오로아세트산 (8 μL, 0.11 mmol) 및 10% Pd/C (7 mg)의 혼합물을 H 2 분위기 (풍선)하에 1시간 동안 교바나하였다. 그리고 나서, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻은 여과액을 감압하에 증발시켜 무색 오일의 아민 50 (33 mg, 99%)를 얻었다. 표제 화합물 51: CH 3 CN (2mL) 중에서 4-니트로페닐카보네이트 16 (35 mg, 0.061 mmol)의 용액을 아민 50 (33 mg, 0.072 mmol) 및 iPr2NEt (21 μL, 0.122 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (용리 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 51 (43 mg,91%)을 얻었다. 1 H NMR (500 MHz,CDC1 3 )δ 8.46 (bs, 2H), 7.31(m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (bd, 2H), 6.71 (d, 2H), 5.27 (bs, 2H), 5.19 (bs, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.18(m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.30 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 0.93 (t, 3H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ 31.6, 31.3. 실시예 25 알라닌 n-부틸 에스테르를 알라닌 에틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 24에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 제조용 TLC 플레이트 (5% CH 3 0H/CH 2 Cl 2 ) 상에서 최종 조생성물을 정제하여 표제 화합물을 5 mg (75%) 얻었다. 1 H NMR(CDC1 3 , 500 MHz) :δ 8.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.25 (d, 6H). 실시예 26 이미다졸 54: THF (10 mL) 중에서 이미다졸 53 (267 mg, 0.655 mmol)의 용액을 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.18 mL, 1.31 mmol), 분말 NaOH (105 mg, 2.62 mmol), 요오드화 리튬 (88 mg, 0.655 mmol), 및 요오드화 테트라부틸암모늄 (105 mg, 0.327 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4일간 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc 와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 20-40% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 무색 오일의 이미다졸 54 (289 mg, 84%)을 얻었다. 페놀 55: EtOH (5 mL) 중에서 벤질 에테르 54 (151 mg, 0.286 mmol) 용액을 진한 HCl (5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가온하여 2 일간 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축하여 EtOAc와 NaHC0 3 포화 수용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 60-70% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 무색 고체의 알코올 (99 mg, 79%)을 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (3mL) 중에서 알코올 (77 mg, 0.18 mmol)의 용액에 CH 2 Cl 2 (0-90 mol, 0.90 mmol) 중의 1M BBr 3 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 NaHC0 3 포화용액으로 중화시키고, CH 2 Cl 2 와 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 고체의 페놀 55 (68 mg, 89%)을 얻었다. 디에틸포스포네이트 56: CH 3 CN (1 mL) and THF (1mL) 중에서 페놀 55 (21 mg, 0.050 mmol) 용액에 CH 3 CN (1 mL) 중에서의 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르 (18 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. Cs 2 CO 3 (20 mg, 0.060 mmol)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 부가적인 트리플레이트 (18 mg, 0.060 mmol) 및 Cs 2 CO 3 (20 mg, 0.060 mmol)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 5%MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 디에틸포스포네이트 56 (26 mg, 91%)를 얻었다. 표제 화합물 카르바메이트 57: CH 2 Cl 2 (2mL) 중에서 디에틸포스포네이트 56 (26 mg, 0.045 mmol) 용액을 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (27 μL, 0.23 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 10% MeOH/CH 2 Cl 2 중에서 Al 2 0 3 컬럼으로 이동시켰다. 컬럼상에서 30분간 침지시킨 후, 조생성물을 10% MeOH/CH 2 Cl 2 로 흘려 씻어버리고(flush out) 감압하에 농축시켰다. 이 조생성물을 5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물 카르바메이트 57 (22 mg, 79%)을 얻었다. 1 H NMR (500 MHz, CDC1 3 )δ7. 00 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (q, 4H), 4.21 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.38 (t, 6H), 1.29 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ19. 1. 실시예 27 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르를 트리플루오로-메탄설폰산 비스-벤질록시-포스포르일메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고 실시예 27에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 58을 제조하였다. 최종 조생성물을 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 33 mg 얻었다. 1 H NMR (500 MHz,CDC1 3 )δ 7.37 (m,10H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (m, 4H), 4.18 (d, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.30 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.1. 실시예 28 디옥산 (1mL) 중에서 디벤질포스포네이트 58 (15 mg, 0.020 mmol) 용액을 4M HCl로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 C-18 컬럼 (용리 30-40% CH 3 CN/H 2 0)상에서 정제하여 무색 오일의 포스폰산 59 (8 mg, 71%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz,CD 3 0D)δ 17.1. 실시예 29 4-메톡시 벤질 클로라이드를 3-메톡시 벤질 클로라이드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 25에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 60을 제조하였다. 최종 조생성물을 5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 제조용 박측 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 28 mg 얻었다. 1 H NMR (500 MHz,CDC1 3 )δ 7.12 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.22 (q, 4H), 4.20 (d, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.37 (t, 6H), 1.31 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ19.2. 실시예 30 4-메톡실 벤질 클로라이드를 3-메톡시 벤질 클로라이드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 26에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 61을 제조하였다. 최종 조생성물을 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 36 mg 얻었다. 1 H NMR (500 MHz,CDCl 3 )δ 7.36 (m,10H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.11 (m, 4H), 4.18 (d, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.31 (d,6H). 31 P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 20. 2. 실시예 31 화합물 58을 화합물 61로 대체한 것을 제외하고, 실시예 29에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 62를 제조하였다. 최종 조생성물을 HPLC (용리 30-40% CH 3 CN/H 2 O)로 정제하여 표제 화합물을 7 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.18 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.34 (d, 6H). 31 PNMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 17.0. 실시예 32 알코올 64: Et 2 0 (50 mL) 중에서 메틸 6-메톡시니코티네이트 63 (2.0 g, 12 mmol) 용액을 0℃에서 톨루엔 (16.8 mL, 25.1 mmol) 중에서 1.5M DIBAL-H로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 1M 소듐 포타슘 타르트레이트로 쿠엔칭하고 2시간 더 교반시켰다. 수상을 Et 2 0로 추출사고 농축하여 담황색 오일의 알코올 64 (1.54 g, 92%)를 얻었다. 브롬화물 65: CH 2 Cl 2 (50 mL) 중에서 알코올 64 (700 mg, 5.0 mmol) 용액을0℃에서 카본 테트라브로마이드 (2.49 g, 7.5 mmol)와 트리페닐포스핀 (1.44 g, 5.5 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 이 혼합물을 CH 2 Cl 2 와 NaHC0 3 포화 수용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 정제하여 무색 결정의 브롬화물 65 (754 mg, 75%)을 얻었다. 이미다졸 66: THF (10 mL) 중에서 이미다졸 53 (760 mg, 1.86 mmol)와 브롬화물 65 (752 mg, 3.72 mmol) 용액을 분말 NaOH (298 mg, 7.44 mmol), 요오드화 리튬 (249 mg, 1.86 mmol), 및 요오드화 테트라부틸암모늄 (300 mg, 0.93 mmol)으로 처리하였다. 이를 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 (용리 20-30% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 담황색 오일의 이미다졸 66 (818 mg, 83%)을 얻었다. 디올 67: EtOH (3 mL) 중에서 벤젤 에테르 66 (348 mg, 0.658 mmol)용액을 진한 HCl (3 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가온하여 18시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 (용리 5-10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 고체의 디올 67 (275 mg, 98%)을 얻었다. 표제 화합물 68 : THF(1 mL) 중에서 디올 67 (40 mg, 0.094 mmol) 용액을THF (1 mL) 중에서 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르 (114 mg, 0.38 mmol)로 처리하였다. 여기에 Ag2CO3 (52 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 이 혼합물을 NaHC0 3 포화용액 및 NaCl 포화용액으로 쿠엔칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 (용리 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 및 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 4% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 크로마토그래피하여 무색 오일의 표제 화합물 디에틸포스포네이트 68 (23 mg, 43%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 1.35 (t, 6H), 1.20 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ20.7. 실시예 33 CH 2 Cl 2 (0.5 mL) 중에서 디에틸포스포네이트 68 (13 mg, 0.023 mmol)을 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (13 μL, 0.11 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반 한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 10%MeOH/CH 2 Cl 2 중에서 Al 2 0 3 컬럼로 이동시켰다. 이 컬럼상에 30분간 침지시킨 후, 조생성물을 10% MeOH/CH 2 Cl 2 로 흘려씻어버리고 감압하에 농축시켰다. 이 조생성물을 제조용 박측 크로마토그래피 (용리 5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 카르바메이트 69 (13 mg, 92%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.78 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (bs, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.35 (t, 6H), 1.27 (d,6H). 3l P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 20.7. 실시예 34 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르를 트리플루오로-메탄설폰산 비스-벤질록시-포스포르일메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 32에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 70을 제조하였다. 최종 조생성물을 50-60% CH 3 CN/H 2 0 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 12mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ7.78 (s, 1H), 7.34 (m,10H), 7.19 (dd,1H), 7.02(t,1H), 6.63 (s,1H), 6.61 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.11 (m, 4H), 4.62 (d, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.33 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 21.4. 실시예 35 화합물 28을 화합물 70으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 29에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 71을 사용하였다. 최종 조생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 2mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.72 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.30 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). 실시예 36 DMF (2 mL) 중에서 포스폰산 72 (33 mg, 0.058 mmol) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (91 mg, 0.175 mmol), iPr2NEt (30 μL, 0.175 mmol), 및 MeOH (0.24 mL, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 이반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반 한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 최종 조생성물을 3-5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하고 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 무색 고체의 표제 화합물을 6 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 7.79 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (bs, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.84 (d, 6H), 3.14 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 23.2. 실시예 37 CH 2 Cl 2 (5 mL) 중에서 디올 67 (50 mg, 0.118 mmol)을 디에틸(2-브로모에틸)포스포네이트 (64 μL, 0.354 mmol) 및 Ag 2 C0 3 (65 mg, 0.236 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 3일간 교반한 후, 부가적으로 포스포네이트 (64 μL, 0.354 mmol), Ag 2 C0 3 (65 mg, 0.236 mmol), 및 벤젠 (5 mL)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 4일간 더 교반한 후, 이 혼합물을 중간크기의 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 크로마토그래피하여 무색 오일의 디에틸포스포네이트 74 (8 mg, 12%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.81 (bs, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (bs, 2H), 4.47(m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.34 (t, 6H), 1.27 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 28.0. 실시예 38 5-브로모메틸-2-메톡시피리딘 65를 6-브로모메틸-3-메톡시피리딘으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 33에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 74를 제조하였다. 최종 조생성물을 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 66 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz,CDCl 3 )δ 8.17 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.41 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.22 (q, 4H), 4.12 (m,2H), 3.08 (m, 1H), 1.38 (t, 6H), 1.25 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 17.7. 실시예 39 화합물 33을 화합물 74로 대체한 것을 제외하고, 실시예 34에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 75를 제조하였다. 최종 조생성물을 5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 15mg 얻었다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 )δ 8.18 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83 (bs, 2H), 4.25 (q, 4H), 4.24 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.39 (t, 6H), 1.28 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz,CDCl 3 )δl8.1. 실시예 40 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르를 트리플루오로-메탄설폰산 비스-벤질록시-포스포르일메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 39에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 76을 제조하였다. 최종 조생성물을 4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 67mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 8.05 (d, 1H), 7.36 (m,10H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.37 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.13(m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.22 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ18.8. 실시예 41 화합물 33을 화합물 76으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 34에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 77을 제조하였다. 최종 조생성물을 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 35mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 8.07 (d, 1H), 7.36 (m,10H), 6.85 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.13 (m, 4H), 4.74 (bs, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.13(m, 1H), 1.28 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 19.2. 실시예 42 화합물 28을 화합물 77로 대체한 것을 제외하고, 실시예 29에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 78을 제조하였다. 최종 조생성물을 30% CH 3 CN/H 2 0로 용리된 C-18 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물을 6 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 8.16 (bs, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.18 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.34 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 16.0. 실시예 43 디페닐포스포네이트 79: 피리딘 (5 mL) 중에서 포스폰산 59 (389 mg, 0.694 mmol)을 페놀 (653 mg, 6.94 mmol)과 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 (573 mg, 2.78 mmol)로 처리하였다. 이를 70℃에서 2시간 동안 교반 한 후, 이 혼합물을 CH 3 CN으로 희석하여 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 상기 조생성물을 실리카겔 (용리 60-80% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 무색 오일의 디페닐포스포네이트 79 (278 mg, 56%)를 얻었다. 포스폰산 80: CH 3 CN (20mL) 중에서 디페닐포스포네이트 79 (258 mg, 0.362 mmol)를 0℃에서 1N NaOH (0.72 mL, 0.724 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 Dowex 50WX8- 400 산성 수지 (380 mg)를 통해 여과시켜, MeOH로 헹구어 낸 다음, 감압하에 농축시켜 무색 고체의 포스폰산 80 (157 mg, 68%)를 얻었다. 표제 화합물 81: CH 3 CN (1 mL)와 THF (1 mL)중에서 포스폰산 80 (35 mg,0.055 mmol)을 티오닐 클로라이드 (12 μL, 0.16 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃가지 가온하여 2시간 동안 교반 한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 다음 잔여물을 CH 2 Cl 2 (2 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (31 μL, 0.22 mmol)과 에틸 S-(-)-락테이트 (19 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 교반 한 후, 반응 혼합물을 NH 4 Cl 포화용액으로 중화시키고 CH 2 Cl 2 와 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 고체의 에틸 락테이트 81 (7 mg, 17%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.30 (m,5H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (m, 4H), 6.63 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.67 (bs, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.61 (d, 1.5H), 1.50 (d, 1.5H), 1.30 (d, 6H), 1.24 (m, 3H). 3l P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 17.0, 15.0. 실시예 44 모노포스폰산 80을 이소프로필 락테이트로 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 82를 제조하였다. 최종 조생성물을 70-90% EtOAc/헥산으로 용리된 시리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 5.4 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.0 (s,0.5H), 6.98 (s,0.5H), 6.86 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.64 (s,1H), 6.61 (s,1H), 5.22 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (b, 1H), 4.62 (b, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.38 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.60 (d, 1.5H), 1.48 (d, 1.5H), 1.30 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (d, 6H). 3l P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 17.04, 14.94 (1: 1 부분입체이성질체 비율). 실시예 45 모노포스폰산 80을 메틸 락테이트와 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 83을 제조하였다. 최종 조생성물을 70-90% EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 2.7 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 CN)δ 7.40(m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.13 (b, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.56 (d, 1H), 1.51 (d, 2H), 1.20 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 CN)δ 16.86, 15.80 (2.37 : 1 부분입체이성질체 비율). 실시예 46 DMSO/MeCN(1 mL/2 mL)와 PBS 완충용액 (10mL) 중에서 모노-락테이트 포스포네이트 화합물 83 (131 mg, 0.18 mmol)을 에스테라아제 (400 μL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 가온하여 7일간 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 MeCN/H 2 0으로 용리된 C 18 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물 84를 17.3 mg (15 %) 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.20 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.34 (b, 1H) 4.10 (bd, 2H), 3.26 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.30 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 14.2. 실시예 47 모노포스폰산 80을 L-알라닌 에틸 에스테르와 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 85를 제조하였다. 최종 조생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피상에서 정제하여 표제 화합물을 7 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.26 (m,5H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.73 (t, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.02 (m,1H), 3.66 (m,1H), 3.14 (m,1H), 1.28 (d, 6H), 1.24 (m, 6H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ20.2, 19.1. 실시예 48 모노포스폰산 80을 L-알라닌메틸 에스테르와 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 86을 제조하였다. 최종 조생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 8 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.25 (m,5H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.73 (t, 2H), 6.61 (bs, 2H), 5.21 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (bs, 2H), 4.25 (m, 3H), 3.66 (s, 1.5H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 1.5H), 3.14 (m,1H), 1.36 (t, 6H), 1.28 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.2, 19.0. 실시예 49 모노포스폰산 80을 L-알라닌 이소프로필 에스테르와 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 87을 제조하였다. 최종 조생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 7 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.25 (m,5H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.61 (bs, 2H), 5.22 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.68 (bs, 2H), 4.25 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.29 (d, 6H), 1.17 (m, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.1, 19.1. 실시예 50 모노포스폰산 80을 L-알라닌 n -부틸 에스테르와 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 88을 제조하였다. 최종 조생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 6 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.25 (m,5H), 6.98 (bd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.73 (t, 2H), 6.61 (d, 2H), 5.22 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (bs, 2H), 4.25(m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.36 (m, 3H), 1.28 (d, 6H), 0.90 (t,3H). 31 P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 20.2, 19.1. 실시예 51 모노포스폰산 80을 L-알라닌 n -부틸 에스테르와 반응하는 것을 제외하고, 실시예 44에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 89를 제조하였다. 최종 조생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물을 4 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.24 (m,5H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.21 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.11(m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.28 (d,6H), 1.19 (m,5H), 0.84 (m, 3H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.4, 19.4. 실시예 52 DMF (1 mL) 중에서 포스폰산 59 (61 mg, 0.11 mmol) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (169 mg, 0.32mmol), L-알라닌 에틸 에스테르 (50 mg, 0.32 mmol), 및 DIEA (151 μL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반 하였다. 그리고 나서, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 용해시켜 HCl (5 % aq)로 세정 한 다음 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 NaHC0 3 포화용액으로 세정하여 Na 2 S0 4 로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 5-8% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체의 화합물 비스-아미데이트 90을 5.5 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (bs, 2H), 4.25(bm, 8H), 3.40 (q, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.44 (t, 6H), 1.24 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 19.41. 실시예 53 L-알라닌 에틸 에스테르를 에틸 아민으로 대체한 것을 제외하고, 실시예 52에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 91을 제조하였다. 최종 조생성물을 4-10% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 14.8 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.01 (bm, 4H), 1.24 (d, 6H), 1.16 (t,6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 24.66. 실시예 54 디에틸포스포네이트 93 : THF (5 mL) 중에서 알코올 92 (200 mg, 0.609 mmol) 용액을 광유 (37 mg, 0.914 mmol) 중에서 60% NaH 로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후, 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르 (219 mg, 0.731 mmol)을 THF (3 mL)내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 더 교반한 후, 이 혼합물을 NH 4 Cl 포화용액으로 쿠엔칭하여 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하여, 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 무색 오일의 조 디에틸포스포네이트 93을 얻었다. 알코올 94: CH 2 Cl 2 (5mL) 중에서 디에틸포스포네이트 93 (291 mg, 0.609mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 4-5% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 정제하여 무색 오일의 알코올 94 (2단계에 걸쳐 135 mg, 94%)를 얻었다. 브롬화물 95: CH 2 Cl 2 (5 mL) 중에서 알코올 94 (134 mg, 0.567 mmol) 용액을 카본 테트라브로마이트 (282 mg, 0.851 mmol)와 트리페닐포스핀 (164 mg, 0.624 mmol)로 처리하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH 2 Cl 2 와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하여 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 (용리 60-100% EtOAc/헥산, 이어서, 용리 0-2%MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 2회 정제하여 무색 오일의 브롬화물 95 (80 mg, 47%)를 얻었다. 이미다졸 96: EtOH (60 mL) 중에서 벤질 에테르 53 (2.58 g, 6.34 mmol)을 진한 HCl (60mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가온하고 18시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 8-9% MeOH/CH 2 Cl 2 ) 상에서 크로마토그래피하여 무색 고체의 이미다졸 96 (1.86 g, 93%)을 얻었다. 표제 화합물 97: THF (3 mL) 중에서 이미다졸 96 (54 mg, 0.170 mmol)과 브롬화물 95 (56 mg, 0.187 mmol) 용액을 분말 NaOH (14 mg, 0.340 mmol), 요오드화 리튬 (23 mg, 0.170 mmol)로 처리한 다음, 브롬화 테트라부틸암모늄 (27 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 (용리 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 정제하고 제조용 박층 크로마토그래피 (용리 5% MeOH/CH 2 Cl 2 )에 의해 정제하여 담황색 오일의 알코올 97 (42 mg, 46%)을 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.13 (bs, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (m, 6H), 3.73 (d, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.34 (t, 6H), 1.21 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.8. 실시예 55 화합물 68을 화합물 97a로 대체시킨 것을 제외하고, 실시예 32에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 97a를 제조하였다. 최종 조생성물을 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 13 mg 얻었다. 1 H NMR (300MHz, CDC1 3 )δ 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (m, 6H), 3.72 (d, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.33 (t, 6H), 1.26 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 21.2. 실시예 56 모노페놀 알릴포스포네이트 99c: 0℃에서 CH 2 Cl 2 (40mL) 중에서 알릴포스폰디클로라이드 99a (4 g, 25.4 mmol)와 페놀 (5.2 g, 55.3 mmol)의 용액에 TEA (8.4 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트로 희석하고 HCl (0.3 N)과 물로 세정하였다. 유기상을 MgS0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리)의 패드를 통해 여과하여 어떠한 추가 정제 없이 직접적 사용되는 오일로서 조생성물 디페놀 알릴포스포네이트 99b (7.8 g, 과량의 페놀 함유)를 얻었다. 얻어진 조물질을 CH 3 CN (60 mL)에 용해하고, 0℃에서 NaOH (4.4N, 15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, pH=8이 될때 까지 아세트산으로 중화하여 감압하에 농추시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 잔여물을 물 (50 mL)에 용해하고 CH 2 Cl 2 (3X25 mL)로 세정하였다. 수상을 0℃에서 진한 HCl로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgS0 4 로 건조하여 여과한 다음, 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 공증발시켜 목적 모노페놀 알릴포스포네이트 99c (4.75 g. 95%)를 오일로서 생산하였다. 모노락테이트 알릴포스포네이트 99e: 톨루엔 (30 mL) 중에서 모노페놀 알릴포스포네이트 99c (4.75 g, 24 mmol)를 SOCl2 (5 mL, 68 mmol)와 DMF (0.05mL)로 처리하였다. 이를 65℃에서 4시간 동안 교반한 후, 31 P NMR에 의해 나타낸 바와 같이, 반응을 종결시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 톨루엔과 함께 공증발시켜 오일의 모노 클로라이드 99d (5.5 g)를 얻었다. 0℃에서 CH 2 Cl 2 (25mL)중에서 클로라이드 99d 용액을 에틸 (s)-락테이트 (3.3 mL, 28.8 mmol)를 첨가하고 이어서 TEA를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 HCl (0.2N)로 분리하고, 유기상을 물로 세정한 다음, MgS0 4 로 건조하여, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 모노락테이트 99e (5.75 g, 80%)를 오일 (2개의 이성질체의 혼합물 2:1)로서 얻었다. 알데하이드 99f : CH 2 Cl 2 (30 mL) 중에서 알릴포스포네이트 99e (2.5 g, 8.38 mmol) 용액을 이 용액이 청색이 될때 까지 -78℃에서 오존 공기와 함께 기포를 일으키고, 그 다음에, 청색이 사라질 때 까지 질소로 기포를 일으켰다. -78℃에서 메틸 술파이드 (3 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하여 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 목적 알데하이드 99f (3.2 g, DMSO의 혼합물 1 : 1)를 얻었다. 실시예 22에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 29로부터 화합물 98을 제조하였다. 화합물 95를 4-니트로 벤질 브로마이드로 대체한 것을 제외하고, 실시예 54와 55에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 96으로부터 화합물 99를 제조하였다. 아닐린 100: EtOH (2 mL) 중에서 화합물 99 (100 mg, 0.202 mmol) 용액에 아세트산 (2 mL)와 아연 분진(dust) (40 mg, 0.606 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-6% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 정제하여 황색 오일의 아닐린 100 (43 mg, 41%)을 얻었다. 표제 화합물 포스포네이트 101: MeOH (2mL) 중에서 아닐린 100 (22 mg, 0.042 mmol)와 알데하이드 99f (17 mg, 0.046 mmol)에 아세트산 (10 μL, 0.17 mmol)과 4Å 분자체(molecular sieves) (10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 (5 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-6% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 포스포네이트 101 (25 mg, 79%)을 얻었다. 1 H NMR (500 MHz, CDC1 3 )δ 7.34 (dd, 2H), 7.21(m, 3H), 7.02 (bs,1H), 6.79 (d, 2H), 6.64 (t, 2H), 6.42 (dd, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.75 (bs, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.58 (d,1. 5H), 1.38 (d,1. 5H), 1.28 (d, 6H), 1.25 (t, 3H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ28.4, 26.5. 실시예 57 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트로 대체한 것을 제외하고, 실시예 54에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 96으로부터 화합물 95를 제조하였다. 아미드 103: THF (5mL)와 CH 3 CN (2 mL) 중에서 에스테르 102 (262 mg, 0.563 mmol) 용액을 1N NaOH (1.13 mL, 1.13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 1N HCI로 분리시켰다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 오일의 카르복실산 (120 mg, 47%)를 얻었다. DMF (3 mL) 중에서 상기 카르복실산 (120 mg, 0.266mmol)과 N,O-디메틸히드록실 (29 mg, 0.293 mmol) 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (61 mg, 0.319 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (43 mg, 0.319 mmol), 및 트리에틸아민(55 μL, 0.399 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 H 2 0로 분리하엿다. 유기상을 Na 2 SO 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 3-4% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 오일의 아미드 103 (107 mg, 81%)을 얻었다. 알데하이드 104: THF (5 mL) 중에서 아미드 103 (106 mg, 0.214 mmol) 용액을 톨루엔 (0.43mL, 0.642 mmol) 중에서 1.5M DIBAL-H 로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 1M 소듐 포타슘 타르트레이트로 쿠엔칭하고 3일간 더 교반시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 무색 오일의 조 알데하이드를 얻었다. 표제 화합물 105: MeOH (5 mL) 중에서, 알데하이드 104 (91 mg, 0.21 mmol) 용액에 디에틸(아미노에틸)포스포네이트 (63 mg, 0.231 mmol), 아세트산 (48 μL, 0.231 mmol) 및 4Å 분자체 (10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 (26 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 더 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (용리 5-10% MeOH/CH 2 Cl 2 )상에서 크로마토그래피하여 무색 오일의 포스포네이트 105 (2단계에 걸쳐 10 mg, 8%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 7.15 (d, 2H), 7.10 (t,1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.30 (t, 6H), 1.24 (d,6H). 31 P NMR (300 MHz, CD 3 0D)δ 30.6. 실시예 58 화합물 68을 화합물 105로 대체한 것을 제외하고, 실시예 34에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 106을 제조하였다. 최종 조생성물을 7% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제화합물을 6 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.15 (d, 2H), 7.02 (bs, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.67 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.76 (bs, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.31 (t, 6H), 1.29 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 30.6. 실시예 59 화합물 68을 화합물 104로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 34에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 107을 제조하였다. 아미노에틸 포스폰산 디에틸 에스테르를 화합물 98로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 58에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 조생성물을 7% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 제조용 박층 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물 108을 24 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) (5: 1 부분입체이성질체 비율)δ 7.34 (t, 2H), 7.17 (m,5H), 7.01 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.66 (t, 2H), 5.20 (bs, 4H), 4.96 (m, 1H), 4.63 (bs, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.36 (d,3H), 1.29 (d, 6H) 1.27(m, 3H). 31 P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 29.1, 27.4. 실시예 60 실시예 22에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 29로부터 화합물 109를 제조하였다. 아미노에틸 포스폰산 디에틸 에스테르를 화합물 109로 대체한 것을 제외하고, 실시예 58에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 최종 조생성물을 5-6% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 8 mg 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ (1.8 : 1 부분입체이성질체 비율)δ 7.31 (m, 2H), 7.16 (m,5H), 7.01 (bs, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.66 (bs, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.69 (bd, 2H), 4.27 (bt, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.22 (m,6H). 31 P NMR (300 MHz,CDC1 3 )δ31.3, 30.8. 실시예 61 화합물 112: THF (50 mL) 중에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 111 (0.977 g, 6.42 mmol)과 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르 (2.12 g, 7.06 mmol) 용액을 Cs 2 CO 3 (4.18 g, 12.84 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 NH 4 Cl 포화 수용액으로 분리하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 소금물로 세정하여 Na 2 SO 4 로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (60-90% EtOAc/헥산으로 용리)상에서 정제하여 투명오일의 메틸 포스포노벤조에이트 화합물 112를 1.94 g (정량)을 제공하였다. 알코올 112a: Et 2 0 (40 mL) 중에서 화합물 112 (1.94 g, 6.42 mmol) 용액을 LiBH4 (0.699 g, 32.1 mmol)와 THF (10mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물로 쿠엔칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (2-5% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리)상에 정제하여 무색 오일의 알코올 화합물 112a를 1.48g (84%) 얻었다. 클로라이드 112b: MeCN (6 mL) 중에서 화합물 112a (315 mg, 1.15 mmol)을 메탄설포닐 클로라이드 (97.6 μL, 1.26 mmol), TEA (175 μL, 1.26 mmol), LiCl (74.5 mg, 1.72 mmol)로 처리하였다. 이를 실온에서 30분간 교반한 후, 감압하에 농축시킨 다음, EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (2-4% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리)상에서 정제하여 투명 담황색 오일의 클로라이드 화합물 112b를 287 mg (85%) 제공하엿다. 알코올 화합물 113: EtOH (2 mL) 중에서 벤질 에테르 36 (120 mg, 0.326 mmol) 용액을 진한 HCl (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1일간 환류시킨 후, 감압하에 농축시킨 다음, EtOAc와 NaHC0 3 포화용액으로 분리하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조한 다음, 감압하에 증발시켜 백색 고체의 조 알코올 화합물 113 (90 mg, 99%)을 얻었다. 화합물 114: THF (1.5mL) 중에서 알코올 화합물 113 (16.8 mg, 0.060 mmol)와 클로라이드 화합물 112b (21.1 mg, 0.072 mmol)을 분말 NaOH (3.5 mg, 0.090 mmol), 요오드화 리튬 (12.0 mg, 0.090 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 (9.70 mg, 0.030 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 NH 4 Cl 포화용액으로 분리하였다. 유기상을 Na 2 S0 4 로 건조하고, 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (3-6% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리)상에서 정제하여 무색 오일의 화합물 114 (19.7 mg, 61%)를 얻었다. 표제 화합물 115: CH 2 Cl 2 (1 mL) 중에서 화합물 114 (19.7 mg, 0.037 mmol)용액을 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (13.2 μL, 0.111 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 이 혼합물에 CH 2 Cl 2 (NH 3 로 포화됨) 2 mL를 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 N2 기체를 주입하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 (4-6% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리)상에서 정제하여 무색의 표제 화합물 115 (18.5 mg, 87%)를 얻었다. 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.51 (dd,1H), 6.40 (t,1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (b, 2H), 4.21(m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 1.36 (t, 6H), 1.29 (d,6H). 3l P NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 19.2. 실시예 62 아세톤 d-6 중에서 화합물 116 (15mg, 0.03mmol)의 현탁액을 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르 (12mg, 0.04 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 주위온도에서 밤새도록 교반하였다. 이를 농축하여 화합물 117을 생산하였다. 화합물 117 (22mg, 0.03mmol)을 EtOH (2mL) 중에서 부유시키고, 과량의 소듐 보로하이드라이드 (15mg, 0.39mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 소듐 보로하이드라이드 (15mg, 0.39mmol)를 다시 첨가하였다. 2시간 후에 EtOH 중에서 아세트산 (lml)를 첨가하고, 이어서, 소듐 보로하이드라이드 (15mg, 0.39mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 이 용액을 농축시켰다. 잔여물을 NaHC0 3 포화수용액에서 용해시키고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기상을 소금물로 세정하여 MgS0 4 로 건조하였다. 이 용액을 여과하고 농축한 다음, TLC 플레이트 (5% CH 3 OH/CH 2 Cl 2 )를 이용하여 정제하여 목적 생성물 14 mg (80%)을 얻었다. 1 H NMR (CDC1 3 , 500mHz) : 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.33 (t, 6H), 1.29 (d, 6H). 실시예 63 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르를 트리플루오로-메탄설폰산 비스-벤질록시-포스포르일메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 62에 나타낸 공정 순서에 따라 표제 화합물 119를 제조하였다. 최종 조생성물을 (2.5%-5% CH 3 0H/CH 2 Cl 2 )로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 71 mg (65%) 얻었다. 1 H NMR(CDC1 3 , 500 MHz) : 7.35 (s,10H), 7.11 (s, lH) 6.82 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.04 (d, 4H), 4.99 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.29 ppm (d, 6H). 실시예 64 화합물 119를 4M HCl/디옥산 중에서 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 HPLC (20% CH 3 CN/H 2 0)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 120을 20 mg 생산하였다. 1 H NMR (CD30D3, 500 MHz) 7.33 (s,lH) 7.00 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.28 (d, 6H). 실시예 65 트리플루오로-메탄설폰산 디에톡시-포스포르일메틸 에스테르를 트리플루오로-메탄설폰산 디메톡시-포스포르일에틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 실시예 62에 나타낸 공정 순서에 따라 화합물 121을 제조하였다. 최종 조생성물을 (5% CH 3 OH/CH 2 Cl 2 )로 용리된 TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물을 11 mg(65%)생산하였다. 1 H NMR (CDC1 3 , 500 MHz): 7.34 (d, 2H). 7.20 (d, 2H), 7.19 (d,lH) 7.13 (s,1H), 6.83 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.28 (q, 3H), 1.28 (d, 6H). 실시예 66 DMF (3 mL) 중에서 화합물 25 (33.2 mg, 0.081 mmol) 용액을 N2하에 0℃에서 NaH로 처리하였다. 이를 0℃에서 10분간 교반한 후, 화합물 95 (23 mg, 0.077 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온까지 천천히 승온시켜 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 그리고 나서, 이 혼합물을 물에 부어 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 소금물로 씻고, 건조(Na 2 S0 4 )하여 여과한 다음, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 TLC 플레이트 (3% MeOH/CH 2 Cl 2 로 용리)상에서 정제하여 표제 화합물 122를 17.9 mg 생산하였다. 1 H NMR (500 MHz, CDC1 3 )δ 8.45 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.27 (bs, 2H), 4.22 (bs, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.35 (t, 6H), 1.30 (d, 6H). 31 P NMR (300 MHz, CDC1 3 )δ 20.8. 실시예 67 : 항-HIV-1 세포 배양 분석 분석은 시험 억제제의 존재 또는 결핍하에 바이러스 감염 세포의 생존 능력의 비색 검출에 의해 HIV-1 관련 세포변성 효과의 정량화를 기초로 하였다. 원세포(intact cells)에 의해서만 Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH and Boyd MR (1989) J Natl Cancer Inst 81,577에 언급된 특정 흡수성이 있는 물질내로 전환되는 대사 기질 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르복사닐리드(XTT)를 사용하여 HIV-1-유발 세포 치사(cell death)를 결정하였다. EC50 측정을 위한 분석 프로토콜 1. MT2 세포를 5% 우태아혈청 및 항생물질로 보충된 RPMI-1640내에서 유지시킨다. 2. 상기 세포에 0.01에 달하는 다수의 감염에 대응하는 바이러스 접종원을 사용하여 37℃에서 3시간 동안 야생형 HIV-1 균주 IIIB(Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)를 감염시킨다. 3. 감염된 세포를 96-웰 플레이트(100 μL/웰 중에 20,000 세포)로 분배하고 다양한 농도의 시험 억제제를 세배로 첨가한다 (배양액 (culture media)중에 100 μL/웰)를 첨가한다. 미처리 감염 및 미처리 미감염(mock-infected) 대조군 세포(control cells)를 포함한다. 4. 상기 세포를 37℃에서 5일간 배양한다. 5. 포스페이트 완충 살린 pH 7.4 중에서 2mg/mL의 농도에서 XTT 용액 (분석 플레이트 당 6ml)를 제조한다. 수조에서 이 용액을 55℃에서 5분간 가열한다. XTT 용액 6 ml 당 N-메틸펜아코늄 메탄술페이트 (5㎍/mL) 50μL를 첨가한다. 6. 분석 플레이트 상에서 각 웰로부터 100μL 배지를 제거한다. 7. 웰 당 XTT 기질 용액 100μL를 첨가하여 CO 2 배양기에서 37℃에서 45분 내지 60분간 배양한다. 8. 웰 당 2% 트리톤 X-100 20μL를 첨가하여 바이러스를 비활성화시킨다. 9. 650 nm에서 백그라운드 흡광도(background absorbance)를 감하여 450 nm에서 흡광도를 읽는다. 10. 미처리 대조군에 대한 흡광율을 도표화(plot)하고 감염 세포 중 50% 보호를 나타내는 약물 농도로서 EC50치를 평가한다. 실시예 68 : 세포 독성 세포 매양 분석 (CC50 평가) 분석은 Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH and Boyd MR (1989) J Natl Cancer Ins 81,577에 나타낸 바와 같이 대사 기질 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르보사닐리드 (XTT)를 사용하여 시험 화합물의 세포 독성 효과의 평가를 기초로 하였다. CC50 평가를 위한 분석 프로토콜 1. MT-2 세포를 5% 우태아혈청 및 항생물질로 보충된 RPMI-1640내에서 유지시킨다. 2. 세포를 96-웰 플레이트(100 μL /웰 중에 20,000 세포)로 분배하고 다양한 농도의 시험 억제제를 세배로 첨가한다 (배양액 (culture media)중에 100 μL/웰)를 첨가한다. 미처리 대조군을 포함한다. 3. 상기 세포를 37℃에서 5일간 배양한다. 4. 포스페이트 완충 살린 pH 7.4 내에서 2mg/mL의 농도에서 어둠속에서 XTT 용액 (분석 플레이트 당 6ml)를 제조한다. 수조에서 이 용액을 55℃에서 5분간 가열한다. XTT 용액 6 ml 당 N-메틸펜아코늄 메탄술페이트 (5㎍/mL) 50μL를 첨가한다. 5. 분석 플레이트 상에서 각 웰로부터 100μL 배지를 제거하고 웰당 XTT 기질 용액 100μL를 첨가한다. CO 2 배양기에서 37℃에서 45분 내지 60분간 배양한다. 6. 웰 당 2% 트리톤 X-100 20μL를 첨가하여 XTT의 대사의 전환을 중지시킨다. 7. 650 nm에서 백그라운드 흡광도를 감하여 450 nm에서 흡광도를 읽는다. 8. 미처리 대조군에 대한 흡광율을 도표화하고 세포 성장의 50% 억제를 나타내는 약물 농도로서 CC50치를 평가한다. PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 PETT 화합물류는 HIV 복제를 억제에 있어서의 활성을 입증하였다. 본 발명은 신규 PETT 화합물류의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 PETT 유사체는 PETT의 유용성 모두를 지니며 임의로 하기에 나타낸 세포 축적(accumulation)을 제공한다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트 부분으로의 전환에 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 WO/9303022 and J. Med. Chem . 1995 , 38 , 4929-4936 and 1996 , 39 , 4261-4274에 기술된 공정에 따라 PETT 1 화합물, 트로비르딘 유사체를 얻었다. PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물, 예컨대 포스포네이트 유사체 타입 2의 제조를 반응식 1에 개략적으로 나타내었다. 전술한 문헌의 공정에 따라 PETT 유사체 1a를 얻었다. 그리고, 예컨대 BCl3를 사용하여 1a의 알킬기를 제거하여 페놀 7을 얻었으며, 다양한 실시예들은 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기재되어 있다. 화합물 7에서 목적 포스포네이트 유사체로의 전환은 적합한 조건하에 포스포네이트 제제 6으로 화합물 7을 처리함으로써 이루어진다. 예를 들어(실시예 1), PETT 1a를 BCl3로 처리하여 페놀 7을 얻는다. 페놀 7을 염기, 예컨대, Cs 2 CO 3 의 존재하에, 포스포네이트 6.1로 처리하여 포스포네이트 2a.1을 생산하였다. 화합물 6.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 2를 얻었다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 도 2에 나타낸 포스포네이트 타입 3의 제조 방법을 나타낸다. WO/9303022 and J. Med. Chem . 1995 , 38 , 4929-4936 and 1996 , 39 , 4261-4274에 나타낸 바와 같이 PETT 1b를 얻었다. 그리고 나서, 1b의 알킬기를 예컨대 BCl3를 사용하여 제거하여 페놀 8을 생산하였으며, 많은 예들이 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기재되어 있다. 페놀 8을 목적 포스포네이트 유사체로의 전환은 적합한 조건하에 포스포네이트 제제 6으로 페놀 8을 처리함으로써 이루어진다. 예를 들어 (실시예 1), PETT 1a를 BCl 3 로 처리하여 페놀 7을 얻는다. 페놀 7을 염기, 예컨대, Cs 2 CO 3 의 존재하에, 트리플레이트 메틸 포스폰산 디에틸 에스테르 6.1로 처리하여 포스포네이트 2a.1을 생산하였다. 화합물 6.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 3를 얻었다. 반응식 2 실시예 2 반응식 3은 PETT에 타입 4 및 타입 5의 포스포네이트 결합의 제조 방법을 나타낸다. PETT 1c를 적합한 염기로 우선 처리하여 티오우레아 프로톤을 제거하고, 그리고 나서, 이 생성물을 예컨대 브롬, 메실, 토실 등의 이탈기를 갖는 포스포네이트 제제 5, 1 당량으로 처리하여 알킬화 생성물 4 및 5를 얻는다. 포스포네이트 4와 5를 크로마토그래피에 의해 분리한다. 예를 들어 (실시예 3), DMF 중에서 PETT를 소듐 하이드라이드로 처리하고, 이어서 1 당량의 브로모메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 6.2로 처리하여 포스포네이트 4a 및 5a를 얻었다. 그리고나서, 포스포네이트 생성물 4a와 5a를 크로마토그래피에 의해 분리하여 순수한 4a와 5a를 각각 얻었다. 화합물 6.2 대신 상이한 포스포네이트 제제 5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 4와 5를 얻었다. 반응식 3 실시예 3 피라졸 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 피라졸 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물류를 포함하고 이들의 제조 방법을 기술한다. 피라졸 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물류는 잠재적 항-HIV제제이다. 도 1 링크기는 두개의 하부구조(substructures)를 링크하는 구조의 일부를 포함하는데, 그 중 하나는 상기에 나타낸 일반식의 HIV 억제제의 피라졸류이고, 다른 하나는 적당한 R기와 R 5 기를 갖는 포스포네이트기이다. 피라졸 화합물류는 HIV RT 억제제로 나타내었다. 본 발명은 신규 피라졸 화합물류의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 피라졸 유사체는 피라졸의 유용성 모두를 지니며, 임의로 하기 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산이 있는 전구약물 포스포네이트로의 전환에 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었으며, 식 중, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 및 X는 WO02/04424에 나타낸 바와 같다. 도 2 WO02/04424에 나타낸 공정에 따라 피라졸 1을 얻었다. 포스포네이트 유사체 타입 2를 반응식 1에 도시하였다. R2가 작용기를 갖는 피라졸 유사체 1a를 포스포네이트 전구 약물의 부착위치로서 사용 할 수 있으며, 이는 전술한 문헌에 나타낸 바와 같이 하여 얻을 수 있다. 화합물 1a에서 목적 프로포스포네이트 유사체로의 전환은 적합한 조건하에 화합물 2a를 포스포네이트 제제 4로 처리함으로써 이루어진다. 예를 들어 (실시예 1), 피라졸 1a.1을 염기, 예컨대, Mg(OtBu)2의 존재하에 포스포네이트 4.1로 처리하여 포스포네이트 2a.1을 생산한다. 화합물 4.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 사용하여, 상이한 링킹기가 있는 대응하는 생성물 2a를 얻는다. 별법으로, 히드록실기를 비스(4-니트로페닐)로 활성화하고, 이어서 아미노에틸 포스포네이트 4.2로 처리하여 포스포네이트 2a.2를 생산한다. 화합물 4.2 대신 상이한 포스포네이트 4를 사용하고/사용하거나 이들을 함께 링크하기 위한 여러 방법을 사용하여 상이한 링커를 갖는 화합물 2를 생산한다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 도 2의 피라졸에 컨쥬게이트된 포스포네이트 타입 3의 제조 방법을 나타낸다. R 1 위치에서 작용기를 갖는, 피라졸 1b를 포스포네이트 전구약물의 부착위치로서 사용할 수 있으며, 이를 WO02/04424에 기술한 바와 같이 얻을 수 있다. 화합물 1b를 목적 포스포네이트 3 유사체로의 전환은 적합한 조건하에 화합물 1b를 포스포네이트 제제 4로 처리함으로써 이루어진다. 예를 들어(실시예 2), 피라졸 1b를 포스포네이트 4.3과 THF 중에서 DEAD 와 트리페닐 포스핀의 존재하에 반응시켜 포스포네이트 3a.1을 생산한다. 우선 에스테르를 알코올로 환원하고 그다음, 생성된 알코올을 트리클로로아세틸 이소시아네이트로 처리하고, 이어서 산화 알루미늄으로 처리하여 포스포네이트 3a.1을 얻는다. 화합물 4.3 대신, 상이한 포스포네이트 제제 4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 3을 얻는다. 반응식 2 실시예 2 별법으로, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, Mitsunobu 조건하에서, 피라졸 1b.1을 포스포네이트를 부착하는데 사용할 수 있는 보호 작용기를 갖는 부분와 반응, 예컨대 벤질 알코올을 보호된 히드록실 또는 아미노기와 반응하여 화합물 5를 생산한다. 그리고 나서, Z 보호기를 제거하고, 얻은 생성물을 포스포네이트 제제와 반응하여 포스포네이트 3b.1을 생산한다. 포스포네이트 3b.1을 실시예 2에 나타낸 공정에 따라 포스포네이트 3b.2로 전환한다. 피라졸론 1b를 벤질 알코올 6b와 Ph 3 P/DEAD와 반응하여 화합물 5a를 생산한다. 보호기 MOM-을 TFA로 제거하여 페놀 5b를 얻는다. 페놀을 트리플레이트 메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 4a로 처리하여 포스포네이트 3b.11을 얻으며, 이를 3b.2 형 화합물로 전환한다. 실시예 3 우레아 PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 우레아 PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 및 이를 제조하는 방법을 포함한다. 우레아 PETT 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물은 잠재적 항-HIV제제이다. 도 1 링크기는 2개의 하부구조를 링크한 구조의 일부를 포함하는 것어로, 하나는 상기에 나타낸 일반식의 HIV 억제제의 우레아-PETT 류이고, 다른 하나는 적절한 R과 R1기를 갖는 포스포네이트 기이다. 이 링크는 수소 이외의 원자의 적어도 1개의 연쇄(uninterrupted chain)을 갖는다. 우레아-PETT 류 화합물은 HIV 복제를 억제하는데 있어서의 활성을 입증하였다. 본 발명은 신규 우레아-PETT류 화합물의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 우레아-PETT 유사체들은 우레아-PETT의 유용성 모두를 가지며, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트 모이어트로의 전환에 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 포스포네이트 유사체 타입 2의 제조 방법을 반응식 1에 도시하였다. 우레아-PETT 1은 미국 특허 제 6486183호 및 J. Med. Chem . 1999 , 42 , 4150-4160에 기술되어 있다. 화합물 1을 목적 포스포네이트 유사체로의 전환은 화합물 1을 적합한 조건 하에 포스포네이트 제제 5로 처리함으로써 이루어진다. 예를 들어 (실시예 1), 우레아-PETT 1a는 비스(4-니트로페닐)카보네이트와 반응함으로써 그 p -니트로-페놀 카보네이트로서 활성화된다. 생성된 카보네이트를 아미노 에틸 포스포네이트 5.1과 염기, 예컨대 Hunig's 염기의 존재하에 반응하여 포스포네이트 2.1을 생산한다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 타입 2 및 3을 우레아-PETT로의 포스포네이트 결합의 제조 방법을 나타낸다. 우레아-PETT의 히드록실기는 적합한 보호기, 예컨대, 트리틸, 실릴, 벤질 또는 MOM-등에 의해 보호되어 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc에 기술된 화합물 6을 얻는다. 생성된 보호 우레아-PETT 6을 우선 적합한 염기로 처리하여 우레아 프로톤을 제거하고, 그 다음, 이 생성물을 예컨대 브롬, 메실, 토실 등의 이탈기를 갖는 포스포네이트 제제 5, 1 당량으로 처리하여 알킬화 생성물 7 및 8을 얻는다. 포스포네이트 7과 8을 크로토그래피에 의해 분리하고 독립적으로, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc. pl16-121에 나타낸 통상 조건을 사용하여 탈보호한다. 예를 들어 (실시예 2), 우레아-PETT 1은 TBSCI와 이미다졸과 반응함으로써 t-부틸 디메틸 실릴 에테르 6a로서 보호된다. DMF 중에서, 화합물 6a를 소듐 하이드라이드로 처리하고, 이어서 1 당량의 브롬화 메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 5.2로 처리하여 포스포네이트 7a와 8a 각각을 얻는다. 포스포네이트 7a와 8a를 크로마토그래피로 분리한 다음, 독립적으로 THF 또는 아세토니트릴 등의 비양성자성 용매 중에서 TBAF로 처리하여 탈보호하여 결합이 메틸렌기인 화합물 3a 및 4a를 각각 얻는다. 화합물 5.2 대신 상이한 포스포네이트 제제 5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 사용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 3 및 4를 얻었다. 반응식 2 네바리핀 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 잠재적 항 -HIV 제제인, 도 1에 나타낸 HIV 억제제의 네바리핀류의 포스포네이트 유사체의 제조 방법을 기술한다. 도 1 링크기는 두개의 하부구조를 링크하는 구조의 일부를 포함하는 것우로, 하나는 상기 나타낸 일반식을 갖는 HIV 억제제의 네바핀 류이고, 다른 하나는 적절한 R과 R1기가 있는 포소프네이트기이다. 이 결합은 수소 이외의 적어도 1개의 연쇄를 갖는다. 네비르핀-형 화합물은 HIV RT의 억제제이고, 네비라핀은 현재 HIV 감염 및 AIDS의 임상 치료용으로 사용되고 있다. 본 발명은 신규 네비라핀류 화합물을 제공한다. 이러한 신규 네비라핀 유사체는 네비라핀의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트 부분으로의 전환에 필요한 중간체포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 화합물 1은 미국 특허 제 5366972호 및 J. Med. Chem . 1991 , 34 , 2231에 기술된 바와 같이 합성된다. 포스포네이트 유사체 2의 제조는 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 아미드 7은 미국 특허 제 5366972 및 J . Med. Chem . 1998 , 41 , 2960-2971 and 2972-2984에 기술된 바와 같이 하여 제조된다. 아미드 7은 미국 특허 제 5366972호 및 J. Med. Chem . 1998 , 41 , 2960-2971 and 2972-2984에 기술된 공정에 따라 디피리도디자에피논 10으로 전환된다. 아미드 N-의 알킬화는 예컨대, 브롬, 요오드, 메실레이트 등의 이탈기를 갖는 알킬 및 염에 의해 달성된다. 클로라이드를 p-메톡시벤질아민으로 치환하고, 이어서 p-메톡시벤질기를 제거하여 아민 10을 생산한다. 아민기는 포스포네이트기의 도입의 부착위체로서 작용한다. 아민 10을 제제 6과 반응하여 아민에 상이한 링커가 부착된 화합물 2를 제공한다. 별법으로 (반응식 2), 아민 10을 J. Med. Chem. 1998 , 41 , 2972-2984에 기술되어 있는 바와 같이 페놀 11로 전환시키며, 다양한 실시예들이 RC Larock,Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술 되어 있다. 히드록실기는 적합한 포스포네이트기에 대한 링킹 위치로서 작용한다. 아민 11을 제제 6과 반응하여 히드록실기에 상이한 링커가 부착된 2를 제공한다. 예를 들어 (실시예 1), J. Med. Chem. 1998, 41, 2960-2971 및 2972-2984에 기술된 바와 같이 하여 얻은, 아민 7a를 피리딘 중에서 소듐 헥사메틸이실라잔으로 처리하여 디아제피논 9a를 얻었다. 9a로부터 클로로를 p -메톡시벤질아민으로 치환하고 이어서, 아민 보호기를 제거하여 아민 10a를 합성하였다. 아민 10a의 디아조화 반응에 이어서, 히드록시로 그 자체 전환하여 페놀 11a를 생산한다. 상이한 링커가 있는 포스포네이트는 페놀 위치에 부착될 수 있다. 예를 들어, 페놀을 p -니트로-벤질 카보네이트로서 활성화시키고, 이어서 Hunig's 염기의 존재하에 아미노 에틸 포스포네이트 6.1로 처리하여 카르바메이트 2b.1을 생산한다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 도 2의 포스포네이트 컨쥬게이트 화합물 타입 3의 제조 방법을 나타낸다. J. Med. Chem . 1998 , 41 , 2960-2971 and 2972-2984에 기술된 공정에 따라 디피리도 아미드 7로부터 이아자피논 13을 얻고, 그리고 나서 동일한 문헌의 공정에 따라 알데히드 14와 페놀 14a로 전환시킨다. 알데히드 14와 페놀 14a는 적합한 포스포네이트 제제6과 결합함으로써 각각 3a와 3b로 전환된다. J. Med. Chem . 1998 , 41 , 2960-2971에 나타낸 방법을 이용하여 아민 14b를 얻고, 이를 포스포네이트 3c로 전환한다. 예를 들어 (실시예 2), J. Med. Chem . 1998 , 41 , 2960-2971에 기술된 공정을 사용하여 얻은 아민 14b.1을 환원성 아민화 반응 조건하에 포스폰산 디벤질 에스테르 6.2와 반응시켜 포스포네이트 3c.1을 얻는다. 반응식 2 실시예 2 도 2의 포스포네이트 유사체 타입 4의 제조 방법을 반응식 3에 도시하였다. 네비라핀 유사체 1을 예컨대, DMF 또는 기타 양성자성 용매 등의 적합한 용매에서 용해하고, 이를 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재하에 예컨대, 브롬, 메실, 토실 또는 트리플레이트 등의 이탈기를 갖는 포스포네이트 제제 9로 처리하여 포스포네이트 4를 얻는다. 예컨대, 화합물 1을 DMF에서 용해하였고, 이를 소듐 하이드라이드 및 1 당량의 브롬화메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 6.2로 처리하여 결합이 메틸렌기인 포스포네이트 4a를 얻는다. 반응식 3 실시예 3 반응식 4는 도 2의 포스포네이트 타입 5의 제조 방법을 나타낸다. 미국 특허 제 5366972호 및 J. Med. Chem. 1998, 41, 2960-2971 and 2972-2984에 기술된 공정에 따라 아민 15를 제조한다. 보호된 아미노기나 히드록실기, 또는 아미노기의 전구체를 갖는, 적합한 알킬 아민을 미국 특허 제 5366972호 및 J. Med. Chem. 1998, 41, 2960-2971 and 2972-2984에 기술된 알킬의 치환에 사용하여, 이를 염기의 존재하에 클로로피리딘 15와 반응시켜 아민 16을 얻는다. 이러한 알킬 아민으로는 반응식 4의 예를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 치환 알킬 아민은 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc 에 기술된 바와 같이, 상용 공급원으로부터 아미노 또는 히드록실기를 적합한 보호기, 예컨대, 트리틸, 실릴, 벤질 등으로 보호함으로써 얻었다. 적합한 염기의 존재하에 디아제피논환을 형성하여 화합물 17을 생산한다. 보호기를 제거하거나 니트로기 등의 전구체에서 아민기로 전환하고, 이어서 제제 6으로 처리하여 화합물 5a를 생산한다. 예를 들어 (실시예 4), 2-히드록시 에틸아민의 히드록실기를 그의 MOM-에테르(19)로서 보호한다. 피리딘카르복스아미드환의 2'-클로로 치환기를 치환 에틸아민 19로 선택적 치환하여 화합물 16a를 생산한다. 소듐 헥사메틸디실라잔의 존재하에 디아제피논환을 형성하여 화합물 17a를 생산한다. 그리고나서, MOM-을 제거하여 알코올 18a를 생산한다. 그 다음, 히드록실기를 포스포네이트기를 부착하는데에 사용한다. 상기 알코올을 먼저 비스(4-니트로벤질)카보네이트와 반응하여 카보네이트로 전환하고, 이어서 얻은 카보네이트를 아미노에틸 포스포네이트 6.2로 처리하여 포스포네이트 5a.1을 얻는다. 반응식 5 실시예 5 퀴나졸리논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 잠재적 항-HIV 제제인, 도 1에 나타낸 퀴나졸리논의 포스포네이트 유사체의 제조 방법을 기술한다. 도 1 링크기는 두개의 하부구조를 링크하는 구조의 일부를 포함하는 것으로, 그중 하나는 상기에 나타낸 일반식의 퀴나졸리논이고, 다른 하나는 적절한 R과 R 4 기가 있는 포스포네이트기이다. 이 링크는 수소 이외의 원자의 적어도 1개의 연쇄를 갖는다. 퀴나졸리논류의 화합물은 NNRTI로서 작용하는 것으로, HIV 복제를 억제하는 것으로 입증되었다. 이러한 류의 화합물의 대표적인 유사체중 하나인, DPC-083는 HIV 감염 및 AIDs 치료를 위한 임상 제 II상 연구중에 있다. 본 발명은 신규 퀴노졸리논류 화합물의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 퀴노졸리논 유사체는 퀴노졸리논의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트로의 전환에 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 포스포네이트 2의 제조 방법을 반응식 1에 도시하였다. 특허 제 EP0530994호, W093/04047 및 미국 특허 제 6423718로에 기술된 바와 같이 합성된 퀴나졸리논 1을 예컨대 DMF 또는 기타 양성자성 용매 등의 적합한 용매에서 용해하고, 적합한 염기로 우선 처리하여 우레아 프로톤을 제거한 다음, 이 생성물을 예컨대, 브롬, 메실, 토실 등의 이탈기를 갖는 1 당량의 포스포네이트 제제8로 처리하여 알킬화 생성물 2 및 3을 얻는다. 포스포네이트 2와 3을 크로마토그래피에 의해 분리한다. 예를 들어, 1을 DMF에서 분리하고 소듐 하이드라이드 및 제조된 1 당량의 브롬화메틸 포스폰산 디에틸 에스테르 8.1로 처리하여 결합이 메틸렌기인 퀴나졸리논 포스포네이트 2를 얻는다. 화합물 8.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여, 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 2와 3을 얻었다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 또 다른 방법으로 부착된 포스포네이트 유사체 타입 2 및 3의 제조 방법을 나타낸다. 예컨대 DMF 또는 기타 양성자성 용매 등의 적합한 용매에서 퀴나졸리논 1을 용해하고, 적합한 염기로 우선 처리하여 우레아 프로톤을 제거한 다음, 이 생성물을 예컨대 브롬, 메실, 토실 등의 이탈기를 갖는, 1 당량의 제제 B로 처리하여 알킬화 생성물 7a 및 7b를 얻는다. 화합물 B는 보호 NH 2 또는 OH기 또는 이의 전구체를 가진다. 알킬화 생성물 7a와 7b를 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 그리고 나서, 보호기를 제거하고, 생성된 알코올 또는 아민을 제제 8과 반응시켜 화합물 2b와 3b를 각각 얻는다. 별법으로 (반응식 3), 1과 브로모아세테이트와의 알킬화 반응으로 9a와 9를생산하고, 이를 크로마토그래피로 분리시킨다. 화합물 9의 에스테르기를 알코올로 환원시켜 10을 얻는다. 또한, 알코올 11은 통상의 조건하에 아민 12로 전환되며, 다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed.에 기술되어 있다. 화합물 10의 히드록실기와 화합물 12의 아미노기는 포스포네이트 링킹을 위한 부착 위치로서 작용하여 화합물 2c를 얻는다. 유사하게, 에스테르 10a를 화합물 10 내지 2c의 전환 공정에 따라 포스포네이트 3c로 전환시킨다. 반응식 2 반응식 3 반응식 4는 도 2의 퀴나졸리논-포스포네이트 컨쥬게이트 타입 4의 제조 방법을 나타낸다. 보호된 알코올 또는 아미노기, 또는 보호된 알코올 또는 아미노 알킬을 갖는, 작용기 Z가 있는 치환 아닐린 6을 트리플루오로메틸 페닐 케톤 13으로 전환하고, 이를 미국 특허 제 6423718호에 기술된 공정에 따라, 후속적으로 퀴노졸리논 14a로 전환한다. 보호기를 탈보호 하고, 이어서 적합한 조건하에 제제 8과 반응시켜 목적 포스포네이트 4a를 얻는다. 미국 특허 제 6423718호에 따라 제조된 퀴나졸린 14b를 포스포네이트 제제8과 직접적으로 (R3=NH 2 ) 반응시키거나, 또는 예컨대, BCl3 등의 조건하에 탈보호(R3=OMe)한 후에 반응시켜 포스포네이트 4b로 전환시킨다. 다양한 예들이 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술되어 있다. 화합물 6의 합성을 반응식 5에 나타내었다. 반응식 4 반응식 5는, 시판되는 물질 2-할로-5-니트로아닐린 또는 5-할로-2-니트로아닐린 (6.0a)의 변형을 통해 화합물 6을 얻는 것을 나타내고 있다. 화합물 6.0a의 아미노기를 우선, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술된 바와 같이 적합한 보호기, 예컨대 트리틸, Cbz, 또는 Boc 등으로 보호한다. 화합물 6.1을 니트로기를 환원제제 (다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 rd Ed에 기술되어 있음) 에 의해 환원시켜 화합물 6.1b를 얻고, 그 다음 이를 반응식 4에 나타낸 전환에 사용한다. 화합물 6.0a의 아미노기를 히드록실기로 전환하여 확립된 공정, 예컨대 디아조화 반응에 이어, H 2 O/H 2 SO 4 로 처리하여 화합물 6.2a를 얻으며, 다양한 예들이, RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있다. 그 다음, 히드록실기를 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,3d Edition, John Wiley and Sons Inc.에 나타낸 바와 같이, 적합한 보호기, 예컨대, 트리틸 에테르, 실릴 에테르, 메톡시 메틸 에테르 등으로 보호한다. 생성된 화합물의 니트로기를 전술한 방법으로 환원시켜 화합물 6.2b를 얻고, 그 다음 이를 반응식 4에 나타낸 전환에 사용한다. 다음의 방법을 이용하여 히드록실 또는 아미노 알킬을 얻는다. 화합물 6.0a의 아미노기를 공지 방법, 예를 들어 디아조화 반응에 이어 쿠프로스 시아나이드 (cuprous cyanide)로 처리하여(다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있음) 니트릴 6.3a로 전환시켜 아민 6.3b를 얻는다. 전술한 방법에 의해, 아미노기를 보호하고 니트로기를 환원시켜 6.3a를 얻는다. 별법으로, 니트릴 6.3a를 산 6.4a로 전환하고, 이어서, RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타낸 예를 사용하여 산을 알코올로 환원시켜 화합물 6.4b를 얻는다. 유사하게, 히드록실기를 보호하고 이어서 니트로를 아민으로 환원시켜 화합물 6.4c를 얻는다. 화합물 6.3c와 6.4c를 각각 반응식 4에 사용한다. 승인된 히드록실 또는 아미노 알킬을 다음 방법 (반응식 3)을 사용하여 얻었다. 산 6.4a를 산 6.5a로 확장시키고, 이를 니트릴 6.5b로 전환시키고 (이들 두 전환 방법은 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있음), 니트릴 6.5b를 전술한 유사 방법을 이용하여 아닐린 6.5c로 전환시킨다. 별법으로, 벤질 알코올 6.4b를 벤질 할라이드로 우선 전환하여 니트릴 6.5b를 얻고, 그 다음, CN-친핵체로 처리한다. 산 6.5a를 환원시켜 알코올 6.6b를 생산하고, 이를 전술한 보호기를 이용하여 보호하여 목적 아닐린 6.6c를 얻는다. 화합물 6.5c와 6.6c를 반응식 4에 각각 사용한다. 예를 들어, 아닐린 6.0a(실시예 2)를 0℃에서 산의 존재하에, NaNO2로 처리한 후, 생성된 혼합물을 H 2 O 중에서 가열하여 페놀 6.2a를 얻는다. 그 다음, 페놀 6.2를 Hunig's 염기의 존재하에 MOMCl로 처리하여 상기 히드록시기를 메톡실 메틸로서 보호시켜 화합물 6.21b를 생산한다. 니트로벤젠의 수소첨가 반응에 의해 아닐린 6a를 생산한다. 아닐린 6a를 페닐 트리플루오로메틸 케톤 13.1로 전환시킨 후, 이어서 미국 특허 제 6423718호에 기술된 방법을 이용하여 퀴나졸리논 유사체 14a.1로 전환시킨다. MOM-에테르를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 페놀 15를 생산한다. 화합물 15를 아세토니트릴 중에서, Cs 2 CO 3 의 존재하에 트리플레이트 메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 8.2로 처리하여 화합물 4a.1을 얻는다. 별법으로, 페놀 15를 에틸렌디올과 Mitsunobu 조건하에 반응시켜 화합물 16을 생산한다. 카르바메이트로서 활성화된 화합물 16의 히드록실기를 아미노 메틸 포스포네이트 8.3으로 처리하여 포스포네이트 유사체 4a.2을 생산한다. 실시예 3은 2-클로로-5-니트로 아닐린 6.0b를 NaNO2와 반응시키고, 이어서 CuCN과 반응시켜 니트릴 6.31a로 전환시키는 것을 나타낸다. 니트릴 6.31a를 가수분해하여 산 6.41a를 생산한다. 화합물 6.41a를 0℃에서 염기의 존재하에 ClCOOEt로 처리하고, 이어서 CH 2 N 2 로 처리하여 디아조케톤을 생산하고, 이를 메탄올 중에서 실버 퍼클로레이트로 처리할 경우, 메틸 에스테르 6.51a로 전환된다. 그 다음, 상기 에스테르기를 환원시켜 알코올을 얻고, 이를 MOM- 에테르로서 보호하여 화합물 6.61c를 생산한다. 그리고 나서, 니트로기를 아민으로 환원시켜 화합물 6b를 얻는다. 미국 특허 제 6423718호에 기술된 방법을 이용하여 아닐린 6b를 퀴나졸리논 유사체 14로 전환시킨다. MOM-에테르를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 알코올 16을 제공한다. 알코올의 산화에 의해 알데히드 17을 얻는다. 화합물 17을 아미노에틸 포스포네이트 8.4와 환원성 아민화 반응하여 유사체 4a.3을 생산한다. 반응식 5 실시예 2 실시예 3 퀴나졸리논 1로부터 포스포네이트 유사체 타입 5를 제조 하는 방법을 반응식 6에 도시하였다. R 1 기가 포스포네이트 연결을 위한 부착 위치로서 OH, 또는 NH 2 또는 NHR 1 '을 함유하는 퀴나졸리논 1을 적합한 조건하에 제제 8과 반응시켜 포스포네이트 유사체 5를 생산한다. 예를 들어 (실시예 4), 미국 특허 제 6423718호에 기술된 바와 같이 하여 얻은 퀴나졸리논 1b.1를 Cs 2 CO 3 의 존재하에 포스포네이트 제제 8.2로 처리하여 포스포네이트 5a를 얻는다. 반응식 3 R 1 : OH, NH 2 를 함유하는 것을 제외하고, 상기한 바와 같다. 실시예 4 에파비렌즈 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 에파비렌즈 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 및 도 1에 나타낸 에파비렌즈 포스포네이트 유사체의 제조 방법을 포함한다. 도 1 링크기는 2개의 하부구조를 링크하는 구조의 일부를 포함하는 것으로, 이 중 하나는 상기에 나타낸 일반식의 에파비렌즈이고, 다른 하나는 적절한 R과 R 1 기를 지닌 포스포네이트기이다. 이 링크는 수소 이외의 원자의 적어도 1개의 연쇄를 갖는다. 에파비렌즈 및 그 유사체는 HIV-복제에 대항하는 치료적 활성임을 입증하였고, 에파비렌즈는 현재 HIV 감염 및 AIDS 임상 치료용으로 사용되고 있다. 본 발명은 신규 에파비렌즈의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 에파비렌즈 유사체는 에파비렌즈의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산을 갖는 전구 약물 포스포네이트 부분으로 전환하는 데 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 미국 특허 제 5519021호에 기술된 바와 같이 화합물 1을 합성할 수 있다. 에파비렌즈 1로부터 화합물 2를 제조하는 방법을 반응식 1에 도시하였다. 에파비렌즈 1을 예컨대 DMF 또는 기타 양성자성 용매 등의 적합한 용매에 용해하고, 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재하에 포스포네이트 제제 5로 처리한다. 예컨대, 화합물 1을 DMF에서 용해하고, 소듐 하이드라이드 및 제조된 1 당량의 트리플레이트 메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 5.1로 처리하여 결합(linkage)이 메틸렌기인 EFV 포스포네이트 2를 얻는다. 화합물 5.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 2를 얻는다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 도 2의 EFV-포스포네이트 컨쥬게이트 화합물 3의 제조 방법을 나타낸다. 보호도니 알코올 또는 아미노기, 또는 보호된 알코올 또는 아미노 알킬을 갖는, 작용기 Z가 있는 p -클로로 아닐린을 미국 특허 제 5519021호에 기술된 공정에 따라 화합물 7로 전환시킨다. 보호기의 탈보호에 이어, 상기 언급된 조건에서 제제 5와 반응시켜 목적 화합물 3을 얻는다. 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 6을 시판되는 물질 2-클로로-5-니트로아닐린 또는 5-클로로-2-니트로아닐린 (6.0a)의 변형을 통해 얻었다. 반응식 2 화합물 6.0a의 아미노기를 먼저 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술된 적합한 보호기 (반응식 3), 예컨대, 트리틸, Cbz, 또는 Boc 등으로 보호한다. 화합물 6.1a 중에서 니트로기를 환원제 (다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive OrganicTransformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타나 있음)로 환원시키고, 그 다음, 반응식 2에 나타낸 전환에 사용한다. 별법으로, 화합물 6.0a의 아미노기를 히드록실기로 전환하여 확립된 공정, 예컨대 디아조화 반응에 이어 H 2 O/H 2 SO 4 로 처리하여 (다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타나 있음)화합물 6.2a를 얻는다. 그리고 나서, 히드록실기를 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술된 적합한 보호기, 예컨대 트리틸 에테르, 실릴 에테르, 메톡시 메틸 에테르 등으로 보호한다. 그 다음, 생성된 화합물의 니트로기를 전술한 방법에 의해 환원시켜 화합물 6.2b를 얻고, 그 다음, 이를 반응식 2에 나타낸 전환에 사용한다. 다음의 방법을 이용하여 히드록실 또는 아미노 알킬을 얻는다. 화합물 6.0a 중에서 아미노기를 공지 방법, 예컨대 디아조화 반응에 이어 쿠프로스 시아나이드로 처리하여(다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타나 있음) 니트릴 6.3 a를 얻는다. 그리고 나서, 니트릴기를 환원제 (다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타나 있음)로 선택적으로 환원시킨다. 상기 언급한 방법에 의해, 아미노기를 보호하고 니트로기를 환원시켜 화합물 6.3c를 얻는다. 또한, 니트릴 6.3a를 산 6.4a로 전환하고, 그 후, 산을 알코올로환원시켜 화합물 6.4b를 얻고, RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 나타나 있는 방법을 사용하여, 니트로기를 아민으로 환원시켜 화합물 6.4c를 생산한다. 6.3c와 6.4c 모두를 반응식 2에 기술된 전환에 이용하였다. 다음의 방법 (반응식 3)을 이용하여 승인된 히드록실 또는 아미노 알킬을 얻었다. 산 6.4a를 산 6.5a로 확장하고, 이를 니트릴 6.5b로 전환시키고 (이들 두 전환 방법은 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있음), 니트릴 6.5b를 전술한 유사 방법을 이용하여 아닐린 6.5c로 전환시킨다. 별법으로, 벤질 알코올 6.4b를 벤질 할라이드로 우선 전환하여 니트릴 6.5b를 얻고, 그 다음, CN-친핵체로 처리한다. 산 6.5a를 환원시켜 알코올 6.6b를 생산하고, 이를 전술한 보호기를 이용하여 보호하여 목적 아닐린 6.6c를 얻는다. 화합물 6.5c와 6.6c를 반응식 2에 기술한 전환에 사용한다. 예를 들어, 아닐린 6.0a(실시예 2)를 0℃에서 산의 존재하에, NaNO2로 처리한 후, 생성된 혼합물을 H 2 O 중에서 가열하여 페놀 6.2a를 얻는다. 그 다음, 페놀 6.2a를 Hunig's 염기의 존재하에 MOMCl로 처리하여 상기 히드록시기를 메톡실 메틸로서 보호시켜 화합물 6.21b를 생산한다. 니트로벤젠의 수소첨가 반응에 의해 아닐린 6.2a를 생산한다. 아닐린 6a를 에파비렌즈 유사체 7.1로 전환시킨다. MOM-에테르를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 페놀 8을 생산한다. 페놀 8을 아세토니트릴 중에서, Cs 2 CO 3 의 존재하에 (트리플루오로설포닐메틸)-포스폰산 디벤질 에스테르 5.1로 처리하여 화합물 3a를 얻는다. 실시예 3에서, 2-클로로-5-니트로 아닐린 6.0b를 NaNO2와 반응시키고, 이어서 CuCN과 반응시켜 니트릴 6.31a로 전환시킨다. 니트릴 6.31a를 가수분해하여 산 6.41a를 생산한다. 화합물 6.41a를 0℃에서 염기의 존재하에 ClCOOEt로 처리하고, 이어서 CH 2 N 2 로 처리하여 디아조케톤을 생산하고, 이를 메탄올 중에서 실버 퍼클로레이트로 처리할 경우, 메틸 에스테르 6.51a로 전환된다. 그 다음, 상기 에스테르기를 환원시켜 알코올을 얻고, 이를 MOM- 에테르로서 보호하여 화합물 6.61c를 생산한다. 그리고 나서, 니트로기를 아민으로 환원시켜 화합물 6b를 얻는다. 아닐린 6a를 에파비렌즈 유사체 7.1로 전환한다. MOM-에테르를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 페놀 9를 생산한다. 알코올 산화에 의해 알데하이드 10을 얻는다. 알데하이드 10을 제제 5.2와 환원성 아민화 반응하여 유사체 3b를 생산한다. 반응식 3 실시예 2 실시예 3 에파비렌즈 1로부터 화합물2를 제조 하는 방법을 반응식 4에 도시하였다. 미국특허 제 5519021호에 기술된 바와 같이 하여 얻은 화합물 12를 미국 특허 제 5519021호에 기술된 공정에 따라 그리냐르 시약(grignard reagent)과 반응시켜 보호된 아세틸렌 11을 생성시켜 화합물 13a를 얻는다. 보호된 아세틸렌 11중에서 히드록실기를 그의 실릴에테르, 트리틸 에테르 등으로서 보호한다. 화합물 13a의 보호기를 제거하여 알코올 14a를 생산한다. 알코올 14a와 제제 5와 알킬화 반응하여 포스포네이트 4.1을 생산한다. 별법으로, 미국 특허 제 5519021호에 기술된 바와 같이 하여 얻은 화합물 15를 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 알코올 14b를 얻고, 이를 전술한 조건하에 유사체 4b로 전환시킨다. 표준 조건하에 아민 14c를 알코올 14b로부터 얻는다. 아민 14c를 제제 5와 반응시키거나 알데하이드기를 함유하는 포스포네이트 시약과 환원성 아민화 반응을 함으로써 포스포네이트 4c로 전환한다.예를 들어, 화합물 14를 n-BuLi로 처리하고 이어서, 파라포름알데하이드로 처리하여 알코올 14b.1을 생산한다. 알코올 14b.1을 Mg(OtBu) 2 로 처리하고, 포스포네이트로 처리하여 포스포네이트 4.2b를 생산한다. 반응식 4 실시예 4 벤조페논 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 잠재적 항-HIV 제제인, 도 1에 나타낸 HIV 억제 피리미딘의 벤조페논류의 포스포네이트 유사체를 제조하는 방법을 나타낸다. R 1 =할라이드, CF 3 , CN, NO 2 , C 1-6 알킬, OR 1 , NHR 1 , NHR 1 R 2 , 식 중, R 1 및 R2는 C 1-6 알킬이다. R 2 =OH, OR 1 , NHR 1 , NHR 1 R 2 , SO 2 NH 2 , SO 2 NHR 1 , SONR 1 R 2 , CONH 2 , CONHR 1 , OR 3 , 식 중 R 3 는 H 또는 R 1 이다. 도 1 링크기는 2개의 하부구조를 링크하는 구조의 일부를 포함하는 것으로, 이 중 하나는 상기에 나타낸 일반식의 HIV 억제제의 벤조페논류이고, 다른 하나는 적절한 R과 R 3 기를 갖는 포스포네이트 기이다. 상기 링크는 수소 이외의 원자의 적어도 1개의 연쇄를 갖는다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트 부분으로의 전환에 필요한 중간체포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 포스포네이트 유사체 4의 제조 방법을 반응식 1에 도시하였다. 벤조페논 8을 보호 아민 또는 히드록실기 Z가 있는 치환 벤조일 클로라이드 7 및 4-클로로-페놀 메틸 에테르의 프리델-크라프트 반응(Freidel-Crafts reaction)으로부터 얻었다. 페놀 에테르는 아미노- 또는 히드록실기로 치환되는 상용가능한 3-클로로페놀의 선택적 보호에 의해 얻는다. 벤조일 클로라이드는 상업용 공급원 또는 상용의 벤조산으로부터 제조된 것으로부터 얻는다. 벤조페논 8은 대응하는 알코올의 산화로부터 얻을 수도 있고, 또한 벤즈알데하이드와 음이온과의 반응으로부터 얻을 수 도 있다. 메틸을 제거하여 페놀 9를 생산한다. 페놀과 에틸 브로모아세테이트 등의 브로모아세테이트와 알킬화 반응으로 인해 에스테르 10을 생산한다. 그리고 나서, 이 에스테르를 산으로 전환시킨다. 산 11과 아닐린 10으로 부터 아미드 12의 형성은 표준 아미드 형성 방법에 따라 이루어질 수 있으며, 이들의 다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있다. Z 보호기를 제거하고 제제 6과 반응시켜 포스포네이트 유사체 4a를 생산한다. 예를 들어 (실시예 1) , 시판되는 3-시아노벤조일 클로라이드를 트리클로로알루미늄으로 처리하고, 이어서 3,4-디메톡시 클로로벤젠으로 처리하여 젠조페논 8a를 얻는다. 화합물 8을 BCl3로 처리하여 메틸기를 제거하여 디페놀을 생산하고, 이를 그 모노 MOM-에테르로서 선택적으로 보호하여 화합물 9a를 얻는다. 페놀 9a를 에틸 브로모아세테이트와 알킬화 반응하여 에스테르 10a를 생산한다. 에스테르를 가수분해하여 산 11a를 생산한다. 산 11a를 아닐린과 커플링할 경우, 12a를 생산한다. 그리고 나서, MOM-기를 제거하여 페놀 12b를 생산한다. 그 다음, 페놀을 비스(4-니트로-페닐)카보네이트와 반응시킴으로써 그의 4-니트로-페닐 카보네이트로 활성화시키고, 이어서 이를 아미노에틸 포스포네이트로 처리하여 화합물 4a.1을 얻는다. 별법으로(반응식 2), 아민 10을 언급한 바와 같에 페놀 11로 전환한 다음, 이 히드록실기를 적합한 포스포네이트 기를 위한 링킹 위치로 작용시킨다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 포스포네이트 유사체 타입 5의 제조 방법을 나타낸다. 벤조페논 11b를 보호 히드록실 또는 아미노기를 갖는 아닐린 14와 반응시켜 아미드 13을 얻는다. 산 11b와 아닐린 14로부터 아미드 13의 형성은 표준 아미드 형성 방법 (다양한 예들이 RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 잇음)에 따라 달성된다. Z 보호기를 제거하고 이어서, 제제 6과 반응시켜 포스포네이트 유사체 5a를 생산한다. 예를 들어(실시예 2), 산 11b를 아닐린 14와 커플링하여 아미드 13a를 생산한다. 그리고 나서, MOM-기를 TFA로 탈보호하여 페놀 13b를 생산한 다음, 히드록시 에틸 포스폰산 디벤젤 에스테르와 Ph 3 P/DEAD의 존재하에 커플링시켜 포스포네이트 5a를 얻는다. 시판의 4-아미노-m- 스레졸을 MOMCl로 염기, Hunig's 염기의 존재하에 처리함으로써 보호 아닐린 14a를 얻는다. 반응식 2 실시예 2 피리미딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 피리미딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물을 포함한다. 본 발명은또한 잠재적 항-HIV 제제인, 도 1에 나타낸 HIV 억제 피리미딘의 TMC-125 및 TMC-120의 포스포네이트 유사체의 제조 방법도 포함한다. 도 1 링크기는 2개의 하부구조를 링크하는 구조의 일부를 포함하는 것으로, 이중 하나는 상기에 나타낸 일반식의 피리미딘의 TMC-120 과 TMC-125류이고, 다른 하나는 적절한 R과 R 1 기를 갖는 포스포네이트기이다. 이 링크는 수소 이위의 원자의 적어도 1개의 연쇄를 갖는다. 피리미딘의 TMC-125 및 TMC-120은 HIV 복제의 억제 능력이 있는 것으로 입증되었다. TMC-125와 TMC-120 모두는 현재 HIC 감염과 AIDS치료의 임상 제 II상 연구중에 있다. 본 발명은 신규 TMC-120 및 TMC-125 화합물 류의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 TMC-120 및 TMC-125 류의 유사체는 TMC-120과 TMC-125류의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 아미노산이 있는 전구 약물 포스포네이트로의 전환에 필요한 중간체 포스포네이트 에스테르 또는 락테이트 에스테르를 도 2에 나타내었다. 도 2 화합물 1 및 2를 미국 특허 제 6197779호에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 포스포네이트 유사체 3 및 7의 제조 방법을 반응식 1에 도시하였다. TMC-125 1을 예컨대, DMF 또는 기타 양성자성 용매 등의 적합한 용매에서 용해하고, 이를 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 예컨대, 브롬, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄설포닐 등의 이탈기를 갖는 포스포네이트 제제 로 처리하고, 염기에 따라 주 생성물로서 3a 또는 7a를 얻는다. 예를 들어, 화합물 1을 DMF에서 용해할 경우, 부틸 리튬 및 제조된 1당량의 트리플레이트 메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 9.1로 처리하여 주생성물로서 포스포네이트 3a.1을 얻는다. 별법으로, 화합물 1을 트리에틸아민의 존제하에 아세토니트릴 중에서 화합물 9.1로 처리하여 주 생성물로서 화합물 7a.1을 생산한다. 상기 공정은 결합이 메틸렌기인 포스포네이트 유사체 3을 제공한다. 화합물 9.1 대신 상이한 포스포네이트 제제 9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 공정을 이용하여 상이한 링킹기를 갖는 대응하는 생성물 3 및 7을 얻는다. 반응식 1 실시예 1 반응식 2는 도 2의 포스포네이트 컨쥬게이트 화합물 타입 3 및 8의 제조 방법을 나타낸다. TMC-120 2를 염기로 처리하고, 이어서 예컨대, 브롬, 메실, 토실 또는 트리플루오로메탄설포닐 등의 이탈기를 갖는 포스포네이트 제제 9로 처리한다. 그리고 나서, 알킬화 생성물들을 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 예를 들어(실시예 2), TMC-120 2를 DMF 중에서 NaH로 처리하고, 이어서, 브로모메틸 포스폰산 디벤질 에스테르 9.2로 처리하여 포스포네이트 3b.1과 8a.1을 얻는다. 포스포네이트 3b.1과 8a.1의 혼합물을 크로마토그래피에 의해 분리하여 각각 순수 3b.1과 8a.1을 얻는다. 반응식 2 실시예 2 도 2의 포스포네이트 유사체 타입 4의 제조 방법을 반응식 3, 4 및 5에 나타내었다. 시판의 3,5-디메틸 페놀 10을 니트로화 반응하여 11을 얻고, 이어서 생성된 니트로벤진 11을 환원하여 12를 제공하였으며, 다양한 예들이, RC Larock, Comprehensive Organic Transformation, John Wiley & Sons, 2 nd Ed에 기술되어 있다. Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술된 바와 같이, 페놀 12의 히드록실기를 적합한 보호기, 예컨대 트리틸, 실릴, 벤질 또는 MOM-등으로 보호하여 13을 얻는다. 화합물 14를미국 특허 제 6197779호 및 WO 0027825에 기술된 공정에 따라 화합물 13으로 처리하여 화합물 15를 얻는다. 보호기를 제거하여 페놀 16을 얻는다. 페놀 16을 양성자성 용매중에서 염기의 존재하에 포스포네이트 제제 9와 반응시켜 화합물 4a를 생산한다. 시판의 2,6-디메틸 페놀의 니트로화 반응(반응식 4)는 화합물 18을 생산한다. 니트로기를 아민으로 환원하고, 이어서 생성된 아민을 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley and Sons Inc.에 기술된 바와 같이 보호기, 예컨대 트리틸, Boc, Cbz 등으로 보호한다. 화합물 14a를 미국 특허 제 6197779호 및 WO 0027825에 기술된 공정에 따라 화합물 19로 처리하여 화합물 20을 얻는다. 미국 특허 제 6197779호 및 WO 0027825에 기술된 공정을 이용하여 화합물 20을 NH 3 로 처리하고, 이어서 보호기를 제거함으로써 페놀 21을 얻는다. 페놀 21을 포스포네이트 제제 9와 반응시켜 화합물 4b를 생산한다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 시판의 2,6-디메틸-4-시아노-페놀 22을 벤질 아민으로 환원시키고, 생성된 아민을 전술한 바와 같이 보호한다. 단지 화합물 23 대신 화합물 19로 대체하고 화합물 19에서 4b로의 전환에 대하여 상기 기술한 공정에 따라 페놀 23을 포스포네이트 4c로 전환한다. 예를 들어 (실시예 3), 2,6-디메틸 페놀을 H 2 SO 4 중에서 HNO 3 와 니트로화 반응시켜 페놀 18을 얻는다. 그 다음, 니트로기를 촉매 수소첨가 조건하에서 환원시키고, 이어서 생성된 아민을 Boc-로 보호하여 페놀 19a를 얻는다. 페놀 18을 소듐 하이드라이드로 처리하고, 이어서 생성된 소듐 페녹사이드를 디옥산에서 화합물 13과 반응시켜 화합물 20a를 제공한다. Boc-를 TFA로제거하고 이어서, 생성된 생성물을 미국 특허 제 6197779호 및 WO 0027825에 따라 이소프로필 알코올 중에서 NH 3 로 처리하여 Cl-을 NH 2 로 대체하여 화합물 21을 얻는다. 페닐환 중에서 아민기를 포스포네이트 도입을 위한 부착위치로서 사용한다. 아민을 알데하이드 9.3으로 환원성 아민화 반응하여 화합물 4b.1을 생산한다. 화합물 21을 p-니트로-페닐 카보네이트로 처리하고, 이어서 아미노에틸 포스포네이트 9.4로 처리하여 우레아 링커 4b.2을 생산한다. 반응식 3 반응식 4 반응식 5 실시예 3 반응식 6은 도 2의 포스포네이트 타입 6의 제조 방법을 나타낸다. 보호 아미노 또는 히드록실기, 또는 아미노기의 전구체를 갖는 치환 4-아미노-벤조니트릴 24 또는 27을 미국 특허 제 6197779 및 WO 0027825 호에 기술된 TMC-125 및 TMC-120류의 유사체의 제조를 위한 4-아미노-벤조니트릴의 치환에 사용한다. TMC-120 및 TMC-125 유사체 25와 29을 이렇게 얻는다. 보호기를 제거하거나 전구체, 예컨대 니트로기로부터 아민을 전환하여 각각 화합물 26 또는 30을 생산한다. 화합물 26 및/또는 30을 제제 9로 처리하여 화합물 6a 및/또는 6b를 각각 생산한다. 예를 들어 (실시예 4), 4-아미노-2-히드록시-벤조니트릴 27a의 히드록실기를 그의 MOM-으로서 보호하여 화합물 28a를 얻는다. 미국 특허 제 6197779 및 WO 0027825호에서의 공정에 따라, TCM-120 유사체 29a로 전환시킨다. MOM-에테르를 TFA로 제거하여 페놀 30a를 생산하고, 이를 아세토니트릴 중에서 Cs 2 CO 3 와 함께 트리플루오로메틸설포닐 포스폰산 벤질 에스테르로 처리하여 포스포네이트 유사체 6b.1을 생산한다. 반응식 6 실시예 4 도 2의 포스포네이트 유사체의 제조 방법을 반응식 7에 나타내었다. 보호된 아미노 또는 히드록실기를 갖는, 적합한 아닐린을 미국 특허 제 6197779호 및 WO 0027825호에 기술된 공정에 따라 TMC-120 또는 TMC-125로 전환한다. 보호기를 제거하여 유사체 34를 얻는다. 화합물 33 중에서 아미노 또는 히드록실기는 포스포네이트의 도입을 위한 부착위치로서 작용한다. 화합물 33을 제제 9와 반응시켜 화합물5a를 생산한다. 예를 들어 (실시예 5), 시판의 2-아미노-2,4,6-트리메틸-아닐린은 Boc-카르바메이트로서 선택적으로 보호된다. 화합물 32a를 화합물 13과 반응하여 화합물 33a를 생산한다. Boc를 TFA로 제거하여 아닐린 34a를 생산한다. 이를 제제 9.2와 환원성 아민화 반응하여 포스포네이트 유사체 5a.1을 생산한다. 반응식 7 실시예 6 SJ3366 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 SJ3366은 미국 특허 제 5922727호에 기술되어 있다. 본 발명은 신규 SJ3366의 포스포네이트 유사체를 제공하며, 이는 SJ3366의 유용성을 모두 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 바와 같이 세포 축적을 제공한다. 본 발명은 임의적으로 세포, 조직 또는 기관 내에서 위치 특이성 축적(site-specific accumulation)을 목적으로 하는, SJ3366 유사 포스포네이트 화합물의 전달에 관한것이기도 하다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 PO(R 1 )(R 2 )와 결합된 SJ3366을 포함하는 SJ3366의 유사체에 관한 것이다. SJ3366은 PO(R 1 )(R 2 )부와의 결합에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 공유결합될 수 있다. PO(R 1 )(R 2 )부의 R기는 원하는 전달 위치내에서 분열될 수 있을 것이며, 이로써 세포를 용이하게 빠져 나가지 않는 이온종을 형성한다. 이는 세포내에 축적을 초래하고 임의적으로 세포내에서 보호되지 않을 경우 유사체를 물질 대사시키는 대사 효소에 노출되는 것으로 부터 SH3366을 보호할 수 있다. 세포 친핵체 또는 효소 활성에 의한 정상 치환(normal displacement)의 결과로서 분열이 일어나지만, 소정의 방출 위치에서 선택적으로 분열이 일어나는 것이 바람직하다. 이 방법의 장점은 SJ3366 유사체가 임의적으로 위치 특이적으로 전달될 수 있고, 임의적으로 세포내에서 축적될 수 있고, 임의적으로 대사 효소로부터 차폐될 수 있다는 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 도시하며, 여하한 방법으로든지 SJ3366 또는 SJ3366 유사체를 PO(R 1 )(R 2 )부에 결합시키는 방법을 사용할 수 있는 유사체의 유형을 한정하지 않는다. 타입 A 화합물의 제조는 SH3366과 결합할 수 있는 결합 또는 중간체나 그 유사체를 필요로 하여 결합과 약물 유사 화합물과의 공유결합을 일으킨다. 이 결합은 타입 A, 즉 A1의 실시예에 나타낸 바와 같이 포스포러스 함유 부분에 부착될 수도 있다. 3-펜아실 유도체 35 및 36와 링크를 함유하는 알킬할라이드와의 1-알킬화 반응(J. Med. Chem. 1995, 38, 1860-2865에 나타낸 바와 같이 합성)에 이어서 3-펜아실기의 탈보호에 의해 타입 A의 예들을 만들 수 있다. 구체적인 합성은 다음과 같고, 이를 반응식 1에 나타내었다. 6-벤질-5-이소프로필-3-(2-페닐-알릴)-디하이드로-피리미딘-2,4-디온은 이들의 화합물 37-40의 제조에 있어서의 상기 문헌 기술 저자의 처리(reference article authors' treatment)와 유사하게 처리하지만, 화합물 A1의 경우, 알킬제로서 시판의 클로로메틸디에틸포스포네이트를 사용할 수 있다. 별법으로, 결합은 동일한 약물 유사 화합물에 의해 개시하고 트리플레이트된 링크를 사용함으로써 연결시킨다. 트리플리이트된 링크는 예를 들어, 브롬화 알릴을 디벤질포스파이트 및 포타슘 카보네이트와 65℃에서 아세토니트릴 중에서 반응하여 제조할 수 있다. 이중결합의 오존분해에 이어 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 알코올을 제공할 수 있고, 그리고 나서, 이를 디클로로메탄 중에서 2,6 루티딘과 함께 트리플릭 무수물(triflic anhydride)과 반응하여 트리플레이트를 생산한다. 그 다음, 트리플레이트화 물질을 아세톤 등의 적절한 용매 중에서 예컨대 6-벤질-5-이소프로필-3-(2-페닐-알릴)-디하이드로-피리미딘-2,4-디온과 2,6 루티딘 또는 기타 염기와 교반함으로써 부착시킬 수 있다. 이 공정은 예 A1과 A2를 제공할 수 있다. 반응식 1 치환 벤진 링 이외에 C6에서 여러 부분이 있는 유사체를 포함하도록 반응식 1을 확장할 수 있다. 예컨대, J. Med. Chem. 1995, 38, 15, 2860-2865에 기술된 LDA 처리에 이어 디술파이드 첨가는 중간체를 제공하고, 그 다음 반응식 1과 유사하게 중간체들을 처리하여 1 위치에서 링크 PO(R 1 )(R 2 )를 만든다. 반응식 2 반응식 3은 또한 6 위치에 부착된 Y 2 에서 산소 또는 질소가 있는 유사체를 제조하는 방법을 설명하고 있다. 이 방법은 J. Med. Chem. 1991, 34, 1, 349-357에 전체적으로 설명되어 있다. 이 방법을 사용하여 산소 또는 질소에 의해 알릴 및 알킬기를 6위치에 부착시킬 수 있다. 특정예를 하기 반응식 7의 박스 하단줄에 나타내었다. 반응식 3 별법으로 5위치를 반응식 2에 나타낸 TFA/물 탈보호 및 알킬화 반응 방법에 의해 친핵체를 붙인 후 관능화(functionalized)시킬 수 있다. 6 위치에 메틸렌, 2차 알코올 또는 케통이 있는 유사체는 디술파이드 대신 치환 또는 비치환 PhCOCl을 사용하는 것을 제외하고 반응식 2에 나타낸 LDA 공정에 따라 용이하게 제조된다(J. Med. Chem. 1991, 34, 1 page 351). 생성된 케톤을 옥심 에테르 (반응식 4) 또는 에테르 (반응식 5)로 전환하거나 메틸렌 (반응식 6)으로 환원시킨다. 반응식 2에 기술된 탈보호 및 알킬화 단계와 함께 반응식 6을 확장시킬 수 있다. 메틸렌, 2차 알코올 및 에테르는 J. Med. Chem. 1991, 34, 1 page 349-357에 모두 기술되어 있으며, 옥심에테르는 하기 도시된 바와 같이(반응식 4) 제조될 수 있다. 반응식 4 별법으로 케톤 함유 화합물을 1 위치에서 탈보호시킬 수 있고 상기 반응식 2와 같이 링크 PO(R 1 )(R 2 )를 부착시킬 수 있다. 반응식 5 반응식 6 상기 화합물들은 PO(R 1 )(R 2 )기를 부착시킬 수 있는 5 또는 6 위치상에 아릴 또는 알킬 치환기에서 반응기를 가질 수 있다. 이러한 반응기들은 보호기에 의해보호되거나, 니트로기가 아민을 차폐하는 방식으로 차폐 기능성의 형태로 존재한다. 반응식 7은 PO(R 1 )(R 2 )를 부착시키는 다양한 방법의 다양한 대표적인 예들을 나타낸다. 화학작용은 탈메틸화 메톡시아릴환에 대한 일반 공정 (JFW McOmie and DE West, Org. Synth. Collect. Vol. V, 412, (1973))인, BBr 3 탈메틸화를 제외하고 상기에 설명되어 있다. 박스 A에서의 화합물들을 수소 기체로 처리하고 에탄올 또는 메탄올 등의 용매중에서 10% Pd/C(palladium on carbon)의 현탁액과 함께 교반시킨다. 그리고 나서, 아닐린 또는 알코올을 상기 나타낸 트리플레이트 PO(R 1 )(R 2 ) 함유기로 처리한다. 반응식 7 데라비르딘 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 비방향족(diaromatic) 화합물은 여하한 비방향족 치환 화합물, 더욱 상세하게는, 비스(헤테로아릴)피페라진(BHAP), 더욱 상세하게는 미국 특허 제 5563142 호의 청구항 8 컬럼 90 49-51줄에서 알수 있는 바와 같이, 1{5-메탄설폰아미도인돌릴-2-카르보닐}-4-{3-(1-메틸에틸아미노)-2피리디닐)피페라진 및 그 약학적으로 허용가능한 염류를 지칭한다. 타입 A, B, 및 C의 화합물의 제조는 1{5-메탄설폰아미도인돌릴-2-카르보닐}-4-{3-(1-메틸에틸아미노)-2피리디닐)피페라진 또는 그의 중간체인 약물 유사 화합물과 반응할 수 있는 링크를 필요로 하며 링크와 약물 유사 화합물간의 공유 결합을 초래한다. 상기 링크는 또한 타입 A, B, 및 C 즉, A1, B1 및 C1의 예에 나타낸 포스포러스 함유 부분에 부착될 수도 있다. 반응식 1 타입 A의 실시예는 미국 특허 제 5563142 호의 실시예 101, 거기에 기술된 합성 등의, 데라비리딘 (1[5-아미도인돌릴-2-카르보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2피리디닐)피페라진에 대한 중간 전구체의 아미노인돌 NH 2 를 링크의 각 부분으로서 알데하이드를 갖는 포스포러스 함유 부분와 반응함으로써 이루어 질 수 있다. 알데하이드 및 NH 2 기는 환원성 아민화 반응을 통해 반응하며, 예컨대 디클로로에탄 중에서 두개 모두 제제를 대략 2시간 동안 교반시키고, 그 다음 아세트산과 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여 수행될 수 있고, 또는 대부분의 유기 화학자들에게 공지오니 기타 표준 방법에 의해 수행될 수 있다. 하기 반응식 1에 나타낸바와 같이, 시판되는 알데하이드 함유 포스포러스를 사용하여 예 A1을 제조할 수 있다. 이 방법은 목적 치환 패턴을 갖는 인돌을 얻는 데 적당한 개시 물질로 대체하는 것을 제외하고, 미국 특허 제 5563142호에 기술된 공정에 의해 분자를 인돌 페닐환상에서, 다른 위치에 부착된 링크와 합성하여 확장될 수 있다. 타입 B의 예는 데라비리딘의 인돌 NH를 J. Med. Chem. 34, 3, 1991, 1099-1110에 기술된 바와 같이 DMSO 중에서 KOH의 존재하에 예컨대, 알킬 클로라이드를 함유하는 링크와 결합함으로써 제조될 수 있다. 알킬 클로라이드 링크는 예컨대 B1에 나타낸, 시판되는 클로로메틸 디에톡시포스포네이트이다. 반응식 2 타입 C의 예들은 데라비리딘의 2차아민을 링크의 반응부로서 알데하이드를 갖는 포스포러스 함유 부분와 반응시킴으로써 만들 수 있다. 알데하이드 및 NH는 환원성 아민화 반응을 통해 반응하며, 이는 예컨대 디클로로에탄 중에서 대략 2시간 동안 두개 모두 제제를 교반한 다음 아세트산 및 소듐 시아노보로하이드라이를 첨가함으로써 수행 될 수 있고, 또는 대부분의 유기 화학자들에게 공지된 여러 표준 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 알데하이드 함유 포스포네이트는 상업적으로 입수가능하다. 이 공정은 예 C1을 제공할 것이다. 반응식 3 본 발명은 신규 1{5-메탄설폰아미도인돌릴-2-카르보닐}-4-{3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐}피페라진의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 1{5-메탄설폰아미도인돌릴-2-카르보닐}-4-{3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐}피페라진 유사체는 1{5-메탄설폰아미도인돌릴-2-카르보닐}-4-{3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐}피페라진의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기 나타낸 세포 축적을 제공한다. 에미비린 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 신구 에미비린의 유사체 및 그의 약리적으로 허영가능한 염류를 제공한다. 에미비린은 미국 특허 제 5461060호에 기술되어 있다. 이러한 신규 에미비린 유사체는 에미비린의 유용성 모두를 지니며, 임의적으로 하기 나타낸 세포 축적을 제공한다. 본 발명은 임의적으로 세포, 조직, 또는 기관내에서 위치 특이성 축적을 목적으로 하는 에미비린 유사 포스포네이트 화합물의 전달에 관한 것이기도 하다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 PO(R 1 )(R 2 )에 결합된 에미비린을 포함하는 에미비린 유사체에 관한 것이다. 에미비린은 PO(R 1 )(R 2 )부와의 결합에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 공유결합될 수 있다. PO(R 1 )(R 2 )부의 R기는 원하는 전달 위치내에서 분열될 수 있을 것이며, 이로써 세포를 용이하게 빠져 나가지 않는 이온종을 형성한다. 이는 세포내에 축적을 초래하고 임의적으로 세포내에서 보호되지 않을 경우 유사체를 물질 대사시키는 대사 효소에 노출되는 것으로 부터 에미비린을 보호할 수 있다. 세포 친핵체 또는 효소 활성에 의한 정상 치환의 결과로서 분열이 일어나지만, 소정의 방출 위치에서 선택적으로 분열이 일어나는 것이 바람직하다. 이 방법의 장점은 에미비린 유사체가 임의적으로 위치 특이적으로 전달될 수 있고, 임의적으로 세포내에서 축적될 수 있고, 임의적으로 대사 효소로부터 차폐될 수 있다는 것이다. 링크: 2개의 성분들이 함께 공유 결합하는 분자 또는 원자. 본 발명에서 링크는 링크의 한쪽 말단에서 에미비린 또는 그 유사체를 링크의 다른쪽 말단에서 PO(R 1 )(R 2 )와 공유결합하는 데 사용될 수 있는 분자와 원자를 포함시키고자 한다. 상기 링크는 상기 유사체와 그의 적절한 수용체의 결합을 방해하지 않아야 한다.적합한 링크의 예로는 폴리메틸렌 [--(CH 2 ) n , 식 중, n은 1-10임], 에스테르, 아민, 카보네이트, 카르바메이트, 에테르, 올레핀, 방향족환, 아세탈, 헤테로 원자 함유 환 또는 이들 유닛의 2개 이상의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. PO(R 1 )(R 2 )은 직접 부착될 수도 있다. 본 분야의 당업자들은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 여러 링크를 용이하게 인지할 수 있을 것이다. SJ3366 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물의 공정 반응식 1-7은 본 발명의 여러 측면을 도시하며, 에미비린 또는 에미비린 유사체를 어떠한 방식으로든 PO(R 1 )(R 2 ) 부분에 링킹하는 이러한 병법을 이용할 수 있는 유사체의 유형을 한정하려는 것은 아니다. 로비리드 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 로비리드 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 및 임의적으로 위치 특이성 축적을 목적으로 하는 세포, 조직 또는 기관으로의 이들의 전달에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 로비리드의 포스포네이트 유사체 및 그 약학적으로 허용 가능한 염류와 포스포네이트, 즉 PO(R 1 )(R 2 )부에 결합된 로비리드를 포함하는 배합물에 관한 것이다. R 1 -R 10 기는 미국 특허 제 5556886호에 기재되어 있는 바와 같고, 또한 링크 PO(R 1 )(R 2 )일 수도 있다. 본 발명은 신규 로비리드의 포스포네이트 유사체를 제공한다. 이러한 신규 로비리드 유사체는 로비리드로서 NNRTI 특성의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기에 나타낸 세포 축적을 제공한다. 로비리드는 PO(R 1 )(R 2 )부와의 결합에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 공유결합될 수 있다. PO(R 1 )(R 2 )부의 R기는 원하는 전달 위치내에서 분열될 수 있을 것이며, 이로써 세포를 용이하게 빠져 나가지 않는 이온종을 형성한다. 이는 세포내에 축적을 초래하고 임의적으로 세포내에서 보호되지 않을 경우 유사체를 물질 대사시키는 대사 효소에 노출되는 것으로 부터 로비리드를 보호할 수 있다. 세포 친핵체 또는 효소 활성에 의한 정상 치환(normal displacement)의 결과로서 분열이 일어나지만, 소정의 방출 위치에서 선택적으로 분열이 일어나는 것이 바람직하다. 이 방법의 장점은 로비리드 유사체가 임의적으로 위치 특이적으로 전달될 수 있고, 임의적으로 세포내에서 축적될 수 있고, 임의적으로 대사 효소로부터 차폐될 수 있다는 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 도시하며, 어떠한 방법으로든지 로비리드 또는 로비리드 유사체를 PO(R 1 )(R 2 )부에 결합시키는 방법을 사용할 수 있는 유사체의 유형을 한정하지는 않는다. UC781 유사 포스포네이트 NNRTI 화합물 본 발명은 UC781 유사 포스포네이트 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염류를 포함한다. UC781은 미국 특허 제 6143780호에 기술되어 있다. 식 중, A, X, Y, Q 및 R 6 는 미국 특허 제 6143780호에 기재되어 있는 바와 같다. Z는 헤테로원자환의 여하한 치환을 나타낸다. 또한 헤테로원자환은 6원일 수 있다. 본 발명은 신규 UC781의 포스포네이트 유사체를 제공한다. 이러한 신규 UC781 유사체는 에미비린의 유용성 모두를 지니고, 임의적으로 하기 나타낸 세포 축적을 제공한다. 본 발명은 임의적으로 세포, 조직 또는 기관애에 위치 특이성 축적을 목적으로 하는 UC781 유사 포스포네이트 화합물의 전달에 관한 것이기도 하다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 PO(R 1 )(R 2 )부에 결합된 UC781을 포함하는 UC781의 유사체에 관한 것이다. UC781은 PO(R 1 )(R 2 )부와의 결합에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 공유결합될 수 있다. PO(R 1 )(R 2 )부의 R기는 원하는 전달 위치내에서 분열될 수 있을 것이며, 이로써 세포를 용이하게 빠져 나가지 않는 이온종을 형성한다. 이는 세포내에 축적을 초래하고 임의적으로 세포내에서 보호되지 않을 경우 유사체를 물질 대사시키는 대사 효소에 노출되는 것으로 부터 UC781을 보호할 수 있다. 세포 친핵체 또는 효소 활성에 의한 정상 치환의 결과로서 분열이 일어나지만, 소정의 방출 위치에서 선택적으로 분열이 일어나는 것이 바람직하다. 이 방법의 장점은 UC781 유사체가 임의적으로 위치 특이적으로 전달될 수 있고, 임의적으로 세포내에서 축적될 수 있고, 임의적으로 대사 효소로부터 차폐될 수 있다는 것이다. 링크는 UC781 또는 UC781 유사체와 포스포네이트기를 공유 결합하는 여하한 부분이다. 본 발명에서 링크는 링크의 한쪽 말단에서의 UC781 또는 그 유사체를 링크의 다른 말단에서의 PO(R 1 )(R 2 )와 공유결합하는 데 사용될 수 있는 분자 및 원자를 포함한다. 상기 링크는 상기 유사체와 그의 적절한 수용체의 결합을 방해하지 않아야 한다. 적합한 링크의 예로는 폴리메틸렌 [--(CH 2 ) n , 식 중, n은 1-10임], 에스테르, 아민, 카보네이트, 카르바메이트, 에테르, 올레핀, 방향족환, 아세탈, 헤테로원자 함유 환 또는 이들 유닛의 2개 이상의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. PO(R 1 )(R 2 )은 직접 부착될 수도 있다. 본 분야의 당업자들은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 여러 링크를 용이하게 인지할 수 있을 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 여러 측면을 도시하며, UC781 또는 UC781 유사체를 어떠한 방식으로든 PO(R 1 )(R 2 ) 부에 결합시키는 이러한 병법을 이용할 수 있는 유사체의 유형을 한정하려는 것은 아니다. 타입 A 화합물의 제조는 UC781 또는 유사체 또는 그 중간체와 결합할 수 있는 링크를 통해 수행하여 링크와 약물 유사 화합물간의 공유 결합을 초래한다. 상기 링크는 타입 A, 즉 A1의 예에 나타낸 바와 같이 포스포러스 함유 부분에 부착될수도 있다. 미국 특허 제 6143780호에 의하여, N-3((3-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-푸란카르보티오아미드, 반응식 1에서의 화합물 12 및 중간체 2, 4-11를 제조할 수 있다. 공정 1: 2-클로로-5-니트로벤조일 알코올 제조. 2-클로로-5-니트로벤즈알데하이드 30g을 메탄올 500ml에서 용해시켜 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 물 100ml 중에서 소듐 보로하이드라이드 10g 용액을 온도를 10℃이하로 유지하면서 90분에 걸쳐 적가하였다. 그리고 나서, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 2N HCl로 산성화시키고 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 상기 고체를 물로 세정하고 건조시켜 백색 고체의 2-클로로-5-니트로벤질 알코올 27g을 생산하였다. 공정 2: 2-클로로-5-니트로벤조일 아세테이트 공정. 상기 공정 1에서 제조된 2-클로로-5-니트로벤질 알코올 27g을 톨루엔 122ml 중에서 용해시켰다. 그리고, 트리에틸아민 22ml를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시킨 다음, 톨루엔 100ml 중에서 아세틸 클로라이드 10.2ml 용액을 온도를 20℃로 유지시키면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 그 다음, 트리에틸아민 2.1ml와 아세틸 클로라이드/톨루엔 1.1ml 용액을 가하고 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그리고 나서, 물 100ml를 가하고 이어서, 에테르 50ml를 가하였다. 생성된 유기상을 분리하고 2N HCl, 소듐 바이카보네이트 용액 및 물로 세정하였다. 그리고 나서, 세정한 유기상을 마그네슘 술페이트로 건조하고 용매를 증발시켜 백색 고체의 2-클로로-5-니트로벤조일 아세테이트 29.6g을 생산하였다. 공정 3: 5-아미노-2-클로로벤조일 아세테이트 제조, 철 분말 24g을 진한 HCl 1.6ml, 물 16.8ml 및 에탄올 70ml의 용액에 첨가하였다. 상기 공정 2에서 제조한 2-클로로5-니트로벤조일 아세테이트 29.6g을 에탄올 45mL에서 용해한 다음, 이를 3배 분량으로(three equal protions) 상기 혼합물에 첨가시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 추가 철 2.4g과 진한 HCl 0.1mL를 상기 반응 혼합물에 첨가시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 1시간 더 환류시키고 셀라이트를 통해 여과하여 증발시켰다. 그 다음, 물 100mL를 증발시킨 물질에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 에테르 100mL로 추출하였다. 이 에테를 용액을 물로 세정하고 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 증발시켜 오일로서 5-아미노--클로로벤조일 아세테이트를 22.9g 생산하였다. 공정 4: N-(3-아세톡시메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복사닐리드의 제조. 에테르 118mL 중에서 공정 3에서 얻은 5-아미노-2-클로로벤조일 아세테이트 22.8g 과 트리에틸아민 172mL 용액을 제조한 다음, 이를 118mL 에테르 중에서 2-메틸-3-티오펜카르복실산 클로라이드 16.6g의 2차 용액에 0℃ 내지 10℃에서 적가하한 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 물 100mL와 에틸 아세테이트 100mL를 상기 혼합물에 첨가시키고 유기상을 분리한 후 2N 염산과 물로 세정한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하고 진공하에서 용매를 제거하여 베이지 고체로서 N-(3-아세톡시메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드를 29.87g 생산하였다. 공정 5: N-(4-클로로-3-하이드록시메틸페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드의제조. 물 110mL 중에서 상기 4에서 제조한 N-(3-아세톡시메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스 아미드 29g과 포타슘 하이드록사이드 14.5g의 용액을 제조하였다. 그 다음, 이 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열기킨 후, 2N 염산으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 모아, 물로 세정, 건조하여 백색 고체의 N-(4-클로로-3-하이드록시메틸페닐)-2-메틸-3-퓨란카르목스아미드를 23.65g 얻었다. 공정 6: N-(3-브로모메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드의 제조. 상기 공정 5에서 제조한 N-(4-클로로-3-하이드록시메틸페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드 12g을 에틸 아세테이트 180mL에서 용해시켰다. 그 다음, 여기에 포스포러스 트리브로마이드 18mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분간 교반시켰다. 그 다음, 이 혼합물에 물 100mL를 첨가하엿다. 생성된 유기상을 분리하고 물, 소듐 바이카보네이트 수용액 및 물로 세정한 다음, 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 용매를 증발시켜 제거하여 N-(3-브로모메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르목스아미드 고체를 12. 97g 생산하였다. 공정 7: N-3-((2-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드의 제조. 상기 공정 6에서 제조한 N-(3-브로모메틸-4-클로로페닐)-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드 2g을 2-부타논 20mL에서 용해시켜 용액을 얻었다. 포타슘 카보네이트 0.84g, 2-클로로페놀 0.79g, 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.2g을 이 용액에 첨가시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시키고, 진공하에서 용매를 제거한 다음, 잔여물을 에틸아세테이트로 추출하여 2차 용액을 생산하였다. 이 2차 용액을 2N 소듐 하이드록사이드 수용액과 물로 세정한 후, 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 용매를 제거하여 고체 2.7g을 생산하였고, 이를 에틸 아세테이트:헥산 (20:80)으로 용해하고 얻은 용액을 실리카겔의 플러그를 통해 흘려보냄(running)으로써 정제하였다. 용매를 제거하여 백색 고체의 N-3-((2-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르복시아미드를 2.0g 생산하였다. 공정 8: N-3-((2-클로로페녹시)메틸0-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르보티오아미드의 제조. 상기 공정 7에서 제조한 N-3-((2-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르복스아미드 1.5g, 0.8g의 Lawesson's 시약(0.8g), 및 소듐 바이카보네이트 1.6g을 톨루엔 35mL에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 중성 알루미늄 옥사이드의 플러그를 통과시키고 1:1 에티르/헥산으로 용리ㄱ하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-3-((2-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르보티오아미드를 0.77g 생산하였다. 반응식 1 상기 프로토콜을 용이하게 변경하여 링크-PO(R 1 )(R 2 )를 부착시킬 수 있다. 도 1의 타입 A의 화합물을 제조하기 위해, 다음의 반응 경로를 수행하였다. 상기 화합물 8 (식 중 R 6 는 클로로임)을 디클로로메탄 중에서 트리플릭 무수물과 2,6 루티딘과 -40℃에서 반응시킴으로써 트리플레이트로 전환시켰다. 하이드록시에틸디메톡시포스포네이트를 첨가하여 링크 PO(R 1 )(R 2 )를 부착시켰다. Lawesson's 시약으로 상기 방법과 같이 처리하여 화합물 A2를 생산할 수 있다. 도 1 2-클로로 5-니트로벤즈알데하이드를 기타 니트로벤즈알데하이드로 대체시키고, 화합물 2를 제조하는데 사용한 공정과 유사한 공정으로 에테르 및 아미드의 부착 관련 위치를 변화시킨다. 또한, 상기 R 6 에 나타낸 클로로치환기를 다른 위치로 바꾸고, 다른 치환기를 환상의 어떤 위치에서든지(하기 Q에 나타낸 바와 같이) 클로로 원자 또는 다른 치환기와 결합하거나 결합하지 않고 사용한다. 이것으로 도 2의 타입 B2 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 처리에 있어서 변경 가능한 모든 유사체와 함께, Lawesson's 시약을 사용하여 대응하는 설프아미드로 전환시켰다. 도 2 타입 B1 화합물들은 타입 B2를 포함하고, 이 화합물들을 링크의 부분으로 고려되는 중심 아릴환과 함께 상기 공정을 이용하여 제조한다. Lawesson's 시약으로 처리하기 이전에, 아미드 프로톤을 염기 처리에 의해 추출하여 PO(R 1 )(R 2 ) 부분의 부착을 가능하게 한다. 그 다음, Lawesson's 시약을 사용하여 대응하는 설프아미드로 전환시켰다. 이러한 방법으로 도 3에 나타낸 일반 형태의 타입 C 화합물을 제조할 수 있다. 도 3 UC781의 퓨란 고리를 상기 N-3((2-클로로페녹시)메틸)-4-클로로페닐-2-메틸-3-퓨란카르보티오아미드의 합성에 있어서, 공정 4 중에서, 2-메틸-3-티오펜카르복실산 클로라이드를 상이한 헤테로사이클릭 산 클로라이드로 대체함으로써 5 또는 6 원 헤테로사이클로 용이하게 변경하였다. 이는 하기 구체화된 타입 D 화합물을 제공한다. 링크 PO(R 1 )(R 2 ) 부분은 예컨대 목적 헤테로사이클의 디에스테르와 함께 개시함으로써 헤테로사이클에 직접 부착된다. 1개의 에스테르의 가수분해에 의해 헤테로사이클의 단가산 형성은 PO(R 1 )(R 2 )기의 부착을 가능하게 한다. 그 다음, 이를 목적 아민과 반응시킴으로써 상기 염기,산 클로라이드 형성 및 아미드 형성에 의해 잔류 에스테르를 가수분해한다. 이 경우 R 1 및 R 2 =OMe 이고, 링크=CH 2 CH 2 인 타입 D 화합물의 특정 예, D1을 도 4에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 도 4 Lawesson's 시약으로 처리함으로써 모든 아민을 설프아미드로 전환시킬 수 있다. 반응식 1 상기 반응식 1의 처음 2단계의 상세는 그 전체가 미국 특허 제 5556886호에 포함되어 있다. 상기 합성을 에테르 아릴 환상에서 다양한 위치에서 링크 PO(R 1 )(R 2 )의 부착이 가능하도록 나타낸 바와 같이 확장할 수 있다. 치환 아닐린으로서 개시하는 고리의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 부착하기 위해, 부분(moiety)은 PO(R 1 )(R 2 ) 부분 부착이 가능하도록 존재해야 한다. 이 경우에, 아민 전구체로 니트로기를 사용한다. 니트로의 환원은 적당한 용매 중에서 틴 클로라이드와 아세트산에 의해 또는 몇몇 다른 촉매성 수소 첨가 반응을 통해 이루어진다. 그 다음, 유리 아닐리노 NH 2 가 있는 화합물 5 등의 화합물을 예컨대, 화합물 6 등의 시판의 포스포네이트와 환원성 아민화 반응으로 반응할 수 있다. 이환원성 아민화 반응은 용매로 디클로로에탄을 이용하여 수행되고, 건조상태하에서 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 아세트산을 첨가하여 반응을 종결하여 화합물 7을 얻는다. 시판의 메타 및 파라 니트로아닐린을 사용하여 화합물 8, 9 및 10을 생산한다.그밖의 치환 패턴도 가능하다. 또한, PO(R 1 )(R 2 ) 단편에 약물 유사 화합물을 부착하는 데 다른 부착 방법도 가능하다. 니트로기의 위치를 변화시킴으로써, 아닐리노환상의 여하한 위치에서도 PO(R 1 )(R 2 )를 부착시킬 수 잇다. 하기 도 1은 니트로아닐린의 예를 함유하며, 이는 다양한 위치에서 부착가능하다. 별법으로, 알데하이드와 커플링하기 이전에, 니트로아닐린을 PO(R 1 )(R 2 )에 부착시킨다. 그 다음, 니트로를 환원시켜 알데하이드와 커플링하는 데 요구되는 아닐린을 형성시킨다. 상기와 같이 하여 시아노기를 아미드로 가수분해하며, 이를 반응식 2에 도시하였다. 로비리드 또는 로비리드 유사체의 케톤은 PO(R 1 )(R 2 )기의 부착 위치로 작용할 수도 있다. 이러한 부착 합성을 도 3에 나타내었다. 반응식 3 또한, 반응식 1에 있어서, 화합물 1로서 나타낸 다양한 벤즈알데하이드를 사용함으로써 또 다른 부착 포인트를 달성할 수 있다. 예컨대, 2,6-디클로로(3,4 또는 5 니트로)벤즈알데하이드를 사용하고, 반응식 1에 따라 PO(R 1 )(R 2 )를 벤즈알데하이드로서 개시하는 고리의 어떠한 위치에 부착시킬 수 있다. 이러한 방법으로 제조될 수 있는 화합물의 또 다른 예들은 하기 화합물 11, 12 및 13이다. 본원에 인용된 모든 공고 및 특허 출원은 각각의 공고 또는 특허 출원이 상세하고 독립적으로 참고문헌으로 포함되어 나타낸것 처럼 동일 범위로 참고문헌에 포함되어 있다. 상기 상세한 설명에서 특정 구체예를 자세히 설명하였지만, 본 분야의 당업자들은, 해당 구체예에 있어서 본 발명의 교시에서 벗어나지 않는 범위내에서 다양한 변경이 가능하다는 것을 명백하게 이해할 것이다. 이러한 모든 변경은 본 발명의 청구 범위이내에 포함하도록 의도된다. 다음의 청구 범위에 있어서, 주어진 변수의 아래첨자 및 위첨자는 서로 상이하다. 예를 들어, R 1 은 R 1 과 다른 것이다. |
