具有大麻素－1受体活性的取代的酰胺

相关申请：无

发明背景

印度大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物用于医药与娱乐目的 已有数百年之久。大麻和大麻粉的主要活性成分已确定为Δ9-四氢大麻 酚(Δ9-THC)。详细的研究表明Δ9-THC和大麻素家族其它成员的生物作 用是通过两种被称为CB1和CB2的与G-蛋白偶联的受体发生的。CB1 受体主要存在于中枢和外周神经系统中，但在一些外周器官中也存在 少量。CB2受体主要存在于淋巴组织和细胞中。已经鉴定出三种衍生自 花生四烯酸的大麻素受体的内源性配体(anandamide，2-花生四烯酰 基甘油和2-花生四烯酰基甘油醚)。它们都是激动剂，活性与Δ9-THC 类似，包括镇静、降温、肠固定(intestinal immobility)、抗感受 伤害、止痛、僵住症、止吐、和刺激食欲。

人们已经进行了破坏每种小鼠大麻素受体基因的研究。服用了 CB1-/-受体的小鼠显示正常并能生育。它们抵抗Δ9-THC的作用，并表 现了明显减轻吗啡的强迫作用和停止服药后综合症的严重程度。它们 还显示出减少运动的活性和痛觉减退活性。过度接触Δ9-THC会引起暴 食、精神病、低体温、记忆力丧失和镇静。目前至少有一种被表征为 反向激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)- 1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)在临床实验中 用于治疗进食障碍疾病。但仍然需要适于用作人类药物的具有药动学 与药效学性质的高效的低分子量CB1调节剂。

人们发现突触前大麻素CB1受体介导对豚鼠肺部去甲肾上腺素释 放的抑制作用，由此为CB1受体调节剂(如CB1反向激动剂)能治疗哮 喘提供了证据(Europ.J.of Pharmacology，2001，431(2)， 237-244)。

已经发现CB1受体调节剂能逆转四氯化碳所致肝硬变大鼠的低血 压，降低增高的肠系膜血流量和门静脉压力，从而为CB1受体调节剂 治疗肝硬变提供了证据(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)。

美国专利US5,624,941和US6,028,084，PCT申请WO98/43636 和WO98/43635以及EPO申请EP-658546公开了具有抗大麻素受体活 性的取代的吡唑类化合物。

PCT申请WO98/31227和WO98/41519也公开了具有抗大麻素受体 活性的取代吡唑类化合物。

PCT申请WO98/37601，WO00/10967，和WO00/10968公开了具有抗 大麻素受体活性的二芳基醚磺酰胺类。

PCT申请WO97/29079和WO99/02499公开了具有抗大麻素受体活性 的烷氧基-异吲哚酮和烷氧基-喹诺酮类化合物。

美国专利US5,532,237公开了具有抗大麻素受体活性的N-苯甲酰 基-吲哚衍生物。

美国专利US4,973,587、US5,013,837、US5,081,122和US 5,112,820、US5,292,736公开了具有抗大麻素受体活性的氨基烷基 吲哚衍生物。

PCT申请WO01/58869公开了可用于治疗呼吸道和非呼吸道的与白 细胞激活相关的疾病的吡唑、吡咯和咪唑类大麻素受体调节剂。

转让给Aventis的PCT申请WO01/64632、01/64633和01/64634 描述了用作大麻素拮抗剂的氮杂环丁烷衍生物。

Schultz，E.M等在J.Med.Chem.1967，10，717中以及Pines， S.H.等在J.Med.Chem.1967，10，725中公开了影响血浆胆固醇和 青霉素排泄的马来酰胺酸类化合物。

本发明的化合物是大麻素-1(CB1)受体的调节剂，因而可用于治 疗、预防和抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。具体讲，本发明的 化合物是CB1受体的拮抗剂或反向激动剂。本发明涉及这些化合物调 节大麻素-1(CB1)受体的用途。因此，本发明的化合物可用作治疗下列 疾病的中枢作用药物：精神病、记忆缺失、认识障碍、偏头痛、神经 病、神经-炎性疾病包括多发性硬化症和格-巴二氏综合症以及病毒性 脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头创伤、焦虑症、应急反应、癫痫 症、帕金森病、运动障碍和精神分裂症。本发明化合物也可以用于治 疗物质滥用症，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和尼古丁的滥用症。本 发明化合物还可以通过抑制过度食物摄取而用于治疗进食障碍疾病和 由此产生的肥胖症以及与其相关的各种并发症。本发明的化合物也可 以用于治疗便秘和慢性假肠梗阻，以及用于治疗哮喘和肝硬变。

发明概述

本发明涉及新的通式I的取代的酰胺化合物：

及其可药用盐，它们是大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反向激动 剂，可用于治疗、预防和抑制大麻素-1(CB1)受体所介导的疾病。本发 明涉及这些新化合物选择性地拮抗大麻素-1(CB1)受体的用途。因此， 本发明的化合物可用作治疗下列疾病的中枢作用药物：精神病、记忆 缺失、认识障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病包括多发性硬化症 和格-巴二氏综合症以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外和头创 伤、焦虑症、应急反应、癫痫症、帕金森病、运动障碍、和精神分裂 症。本发明的化合物也可以用于治疗物质滥用症，特别是鸦片制剂、 酒精、大麻和尼古丁的滥用症。本发明化合物还可以用于治疗肥胖症 或与食物过度摄取有关的进食障碍疾病以及与此相关的各种并发症。 本发明的化合物也可以用于治疗便秘和慢性假肠梗阻。本发明的化合 物也可以用于治疗肝硬变。这些化合物还可以用于治疗哮喘。

本发明也涉及对这些疾病的治疗，以及本发明化合物在制备用于治 疗这些疾病的药物中的应用。本发明还涉及通过用式I化合物和其它 现有药物联合给药来对这些疾病进行治疗。

本发明还涉及新的结构式I化合物。

本发明还涉及包含一种本发明化合物作为活性成分的药物制剂。

本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。

发明详述

在本发明方法中使用的化合物由结构式I的化合物或其可药用盐表 示：

其中：

R1选自：

(1)杂环烷基，

(2)芳基，

(3)杂芳基，和

(4)-NRaRc；

其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自Rb的取代基取代；

R2选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C3-10环烷基-C1-4烷基，

(3)芳基-C1-4烷基，和

(4)杂芳基-C1-4烷基；

其中环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1-3个独立地选自Rb的 取代基取代；

每个Ra独立地选自：

(1)氢，

(2)甲基，和

(3)-CF3；

每个Rb独立地选自：

(1)卤素，

(2)氰基，

(3)三氟甲基，

(4)三氟甲氧基，

(5)C1-3烷氧基，和

(6)C1-3烷基；

Rc独立地选自：

(1)氢，

(2)C1-6烷基，

(3)芳基，

(4)杂芳基，

(5)芳基-甲基，和

(6)杂芳基-甲基，

各Rc可以是未取代的或被1-3个选自Rh的取代基所取代；

Rd独立地选自：

(1)环烷基，

(2)芳基，和

(3)杂芳基，

各Rd可以是未取代的或被1-3个选自Rh的取代基所取代；

每个Rh独立地选自：

(1)卤素，

(2)C1-3烷基，

(3)-CN，和

(4)-CF3，

其中在吡啶基的氮未被取代的情形下，它们可任选为N-氧化物形式。

在本发明的一个实施方案中，R1选自：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)吲哚基，

(4)7-氮杂-吲哚基，

(5)噻吩基，和

(6)

其中每个芳基和杂芳基任选被1或2个独立地选自Rb的取代基取代， 并且每个吡啶基任选为N-氧化物形式。

在一类本发明的该实施方案中，R1选自：

(1)苯基，

(2)3-氰基苯基，

(3)3-甲基苯基，

(4)3，5-二氟苯基，

(5)3-吡啶基，

(6)5-氯-3-吡啶基，

(7)5-甲基-3-吡啶基，

(8)5-氰基-3-吡啶基，

(9)1-氧化-5-氰基-3-吡啶基，

(10)1-吲哚基，

(11)7-氮杂-吲哚-N-基，

(12)2-噻吩基，和

(13)

在该类本发明的小类中，R1为5-氰基-3-吡啶基。

在本发明的另一实施方案中，R2选自：

(1)C1-6烷基，

(2)C3-6环烷基甲基，

(3)苯甲基，

(4)杂芳基甲基，

其中每个环烷基、苯基和杂芳基任选被1-3个独立地选自Rb的取代基 取代。

在一类本发明的这种实施方案中，R2选自：

(1)C1-6烷基，

(2)C4-6环烷基甲基，

(3)苯甲基，

(4)吡啶基，

其中每个环烷基、苯基和杂芳基任选被1或2个独立地选自Rb的取代 基取代。

在该类本发明的小类中，R2选自：

(1)    2-甲基丙基，

(2)    正戊基，

(3)    环丁基甲基，

(4)    环戊基甲基，

(5)    环己基甲基，

(6)    苄基，

(7)    4-氯苄基，

(8)    4-甲基苄基，

(9)    4-氟苄基，

(10)   4-甲氧基苄基，和

(11)   (5-氯-2-吡啶基)甲基。

在本发明的一个实施方案中，每个Ra独立地选自：

(1)氢，

(2)甲基，和

(3)-CF3。

在一类本发明的这种实施方案中，每个Ra独立地选自：

(1)氢，和

(2)甲基。

在本发明的一个实施方案中，每个Rb独立地选自：

(1)卤素，

(2)氰基，

(3)C1-3烷氧基，和

(4)C1-3烷基。

在一类本发明的这种实施方案中，每个Rb独立地选自：

(1)氟，

(2)氯，

(3)溴，

(4)碘，

(5)氰基，

(6)甲氧基，和

(7)甲基。

在该类方案的小类中，每个Rb独立地选自：

(1)氟，

(2)氯，

(3)氰基，

(4)甲氧基，和

(5)甲基。

在本发明的一个实施方案中，每个Rc独立地选自：

(1)氢，

(2)C1-6烷基，

(3)苯基，

(4)吡啶基，

(5)苄基，和

(6)吡啶基-甲基；

各Rc可以是未取代的或被选自Rh的取代基所取代。

在一类方案中，Rc为苯基。

在本发明的一个实施方案中，Rd选自：

(1)C4-6环烷基，

(2)芳基，和

(3)杂芳基，

其中Rd可以是未取代的或被1或2个选自Rh的取代基取代。

在一类本发明中，Rd选自：

(1)苯基，

(2)吡啶基，和

(3)嘧啶基，

其中Rd可以是未取代的或被1或2个选自Rh的取代基所取代。

在本发明的一个小类中，Rd选自：

(1)苯基，

(2)4-氯苯基，

(3)3-氯苯基，

(4)3，5-二氟苯基，

(5)3，5-二氯苯基，

(6)2-吡啶基，

(7)5-氯-2-吡啶基，

(8)6-甲基-2-吡啶基，

(9)5-三氟甲基-2-吡啶基，

(10)4-三氟甲基-2-吡啶基，

(11)4-三氟甲基-2-嘧啶基，和

(12)6-三氟甲基-4-嘧啶基。

在本发明的另一小类中，Rd为5-三氟甲基-2-吡啶基。

在本发明的一个实施方案中，每个Rh独立地选自：

(1)卤素，

(2)C1-3烷基，

(3)-CN，和

(4)-CF3。

在一类该实施方案中，每个Rh独立地选自：

(1)氟，

(2)氯，

(3)甲基，

(4)-CN，和

(5)-CF3。

可用于本发明的方法、用途和组合物中的具体的新化合物包括：

(1)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-氯苯氧 基)-2-甲基丙酰胺；

(2)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(2-吡啶氧 基)-2-甲基丙酰胺；

(3)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(3-吡啶基)丙基]-2-(4-氯苯 氧基)-2-甲基丙酰胺；

(4)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3，5-二氟苯氧 基)-2-甲基丙酰胺；

(5)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(3，5-二氯苯氧 基)-2-甲基丙酰胺；

(6)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3-氯苯氧 基)-2-甲基丙酰胺；

(7)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]-2-(2- 吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(8)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(5-氯-2-吡啶 氧基)-2-甲基丙酰胺；

(9)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(6-甲基-吡啶 氧基)-2-甲基丙酰胺；

(10)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(苯氧基)-2-甲 基丙酰胺；

(11)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(5-三氟甲基吡 啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(12)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(13)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(14)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2- (5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(15)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]- 2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(16)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]- 2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(17)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(18)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基- 2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(19)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基- 2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(20)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯 -2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(2 1)N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(22)N-[3-(4-甲基苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-三氟甲基 苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

(23)N-[3-(4-氟苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(24)N-[3-(4-氯苯基)-2-(1-吲哚基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟 甲基-2-氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；

(25)N-[3-(4-氯苯基)-2-(7-氮杂吲哚-N-基)-1-甲基丙基]- 2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(26)N-[3-(4-氯苯基)-2-(1-二氢吲哚基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(27)N-[3-(4-氯苯基)-2-(N-甲基苯胺基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(28)N-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(3-氰基-苯基)-1-甲基丙基]- 2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(29)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(6- 三氟甲基-4-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(30)N-[2-(3-氰基苯基)-1，4-二甲基戊基]-2-(5-三氟甲基-2- 吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(31)N-[3-(4-氯苯基)-2-(1-氧化-5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基 丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(32)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(33)N-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶 氧基)-2-甲基丙酰胺；

(34)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

(35)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺；

以及它们的可药用盐。

“烷基”，以及具有前缀“烷”的其它基团(如烷氧基、烷酰基)是 指可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基等。

“环烷基”是指饱和的单环或二环或桥环碳环，它们各自具有3- 10个碳原子。例如，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基等等。

“芳基”是指只含碳原子的单环或二环芳环。芳基的实例包括苯 基、萘基等。

“杂芳基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或二 环芳环，其中每个环包含5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁 唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、 哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、咪 唑并噻唑基等。“杂芳基”特别包括吡啶基、嘧啶基和噻吩基，杂芳基 环可在一个或多个碳或氮原子上被取代。

“杂环烷基”是指包含至少一个选自N、S和O杂原子的饱和单环 或二环或桥环，所述环各自含有3-10个原子，其中连接位置可以是碳 或氮。该术语也包括与芳基或杂芳基稠合的单杂环，其中连接位置位 于非芳香性部分。“杂环烷基”的实例包括吲哚基、氮杂吲哚基等。 杂环烷基环可以在环碳和/或环氮原子上被取代。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

当任何变量(例如R1、Rd等)在任何部分或式I中出现一次以上时， 其每次出现时的定义都独立于其在其它场合下出现时的定义。而且， 只要取代基和/或变量的组合能产生稳定的化合物，那么这种组合就是 允许的。

在本说明书全文中使用的标准命名中，首先描述所示侧链的末端部 分，其后是朝向连接位置的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6 烷基取代基等同于：   

在选择本发明的化合物时，本领域普通专业技术人员将会认识到， 各种不同取代基(即R1、R2等)的选择应遵循化学结构的连接及稳定性 的公知原则。

术语“取代的”应被认为包括被所称的取代基取代多次。当公开或 要求保护多个取代基部分时，所述取代的化合物可独立地被一个或多 个所公开或要求保护的取代基部分单取代或多取代。独立取代的意义 是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。

式I化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体 和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单独的非对映体 的形式存在。本发明包括式I化合物的所有异构体形式。

本文所述化合物中的某些含有烯属双键，因此除特别指明外本发明 还包括E和Z两种几何异构体。

互变异构体是指质子能从化合物的一个原子迅速迁移到化合物的 另一个原子上的化合物。本文所述化合物中的某些可以以具有不同氢 原子连接点的互变异构体形式存在。此类互变异构体的实例可以是被 称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇。单一的互变异构体及其混合物 被包括在式I化合物中。

通过例如用适当的溶剂(譬如MeOH或EtOAc或其混合物)分级结 晶，可以将式I化合物分离为非对映性的对映体对。进而通过常规方 法例如使用旋光活性胺作为拆分剂或利用手性HPLC柱将如此获得的对 映体，可以分离为单一的立体异构体。

或者，使用已知构型的旋光纯的原料或试剂通过立体有择合成，也 可以获得通式I化合物的任何对映体。

通常优选以对映体纯的制剂形式施用本发明的化合物。可通过多种 常规方法将外消旋混合物拆分为单一的对映体。这些方法包括手性色 谱法，使用手性助剂衍生，其后利用色谱法或结晶分离，以及分级结 晶非对映体盐。

此外，本发明化合物的一些晶型可以存在多晶型形式，因此这些多 晶型也包括在本发明中。另外，本发明化合物中的某些可以与水或常 见有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。

术语“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机或有机碱 以及无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵 盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、 钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由 可药用的无毒有机碱衍生得到的盐包括伯胺、仲胺或叔胺、取代胺包 括天然存在的取代胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如下列胺 的盐：精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、 2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、 N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、 甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可 碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“可药用盐”可进 一步包括所有可接受的盐，如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸 盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸 盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝 酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸 盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、棒酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、 铵盐、二盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、 扑姆酸盐、十二烷基硫酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸 盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、 水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨苯基肿酸盐、硫酸盐、 己基间苯二酚盐、碱式乙酸盐、哈胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、单宁酸 盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱、碘化物、甲苯磺 酸盐、异硫羰酸盐、三乙基醇盐(triethiodide)、乳酸盐、panoate、 戊酸盐等，它们可用作用于改善溶解或水解特性的剂型，或可以用于 持续释放的或前药制剂中。

应当理解，在本文中提到式I化合物时，也包括其可药用盐。

本发明的化合物是CB1受体的调节剂。具体来讲，结构式I的化合 物是CB1受体的拮抗剂或反向激动剂。

“激动剂”是指这种化合物(激素、神经递质或合成化合物)，它能 与受体结合，诱发受体构象发生变化，随后产生与受体的生理上相关 的激动剂配体所引起的反应类似的反应，诸如收缩、松驰、分泌、酶 活性改变等反应。“拮抗剂”是指能减弱激动剂的作用的化合物。“反 向激动剂”指作用于受体但产生与特定受体的激动剂所产生的作用相 反的化合物。

本发明化合物是CB1受体的调节剂，因而可用作治疗下列疾病用的 中枢作用药物：精神病、记忆缺失、认识障碍、偏头痛、神经病、神 经炎性疾病包括多发性硬化症和格-巴二氏综合症以及病毒性脑炎的 炎性后遗症、脑血管意外和头创伤、焦虑症、应急反应、癫痫症、帕 金森病、运动障碍、和精神分裂症。本发明化合物也可以用于治疗物 质滥用症，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和尼古丁的滥用症。本发明 化合物还可以用于治疗肥胖症或与食物过度摄取有关的进食障碍疾病 以及与此相关的各种并发症。本发明的化合物也可以用于治疗便秘和 慢性假肠梗阻。本发明化合物也可以用于治疗肝硬变。这些化合物还 可以用于治疗哮喘。

术语“给药”和/或“施用”化合物应理解是指给需要治疗的个体 提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

为实施本发明的治疗方法，通过对需要这种治疗或预防的患者施用 有效量的结构式I的化合物，可以完成结构式I化合物的给药。根据 本发明的方法，预防性给药的需要通过采用公知的危险因素而决定。 在最终的分析中，个体化合物的有效量由主治医生确定，并且取决于 多种因素如受治疗的确切疾病、所述疾病的严重程度以及患者患有的 其它疾病或疾病、患者需要的其它伴随药物和治疗物的给药途径以及 医生判断过程中的其它因素。

本发明化合物在这些疾病或病症中的效用可用文献中已报道的动 物疾病模型证实。下面是这类动物疾病模型的实例：a)抑制食物摄取。 以及产生的大鼠重量减轻(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)减 少狨的甜食摄取(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)减 少小鼠的蔗糖和乙醇摄取(Psychopharm.1997，132，104-106)；d) 增强大鼠的运动活性，改善位置感(Psychopharm.1998，135，324- 332；Psychopharmacol 2000，151：25-30)；e)小鼠的自发运动活 性(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)减少小鼠自 用鸦片制剂行为(Sci.1999，283，401-404)；g)作为不同期哮喘模 型的羊和豚鼠的支气管超反应性(例如，参见W.M.Abraham等，“α4-整联 蛋白介导羊迟发性支气管反应和气道超反应性延长”J.Clin.Invest. 93，776(1993)和A.A.Y.Miline和P.P.Piper，“VLA-4整联蛋 白在豚鼠白细胞募集和支气管超反应性中的作用”，Eur.J. Pharmacol.，282，243(1995))；h)在四氯化碳所致的重度肝硬变 中血管舒张状态的介导(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)； i)阿米替林所致弥猴便秘用于评价轻泻药(Biol.Pharm.Bulletin (Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性假肠梗阻的神经病理 学以及与儿科慢性假肠梗阻的神经病理学相关的动物模型(Journal of Pathology(England)，2001，194(3)，277-88)。

式I化合物的预防或治疗剂量的大小当然应随受治疗疾病的严重程 度、具体的式I化合物及其给药途径而变化。同样还随患者个体的年 龄、体重和反应而变化。一般来讲，日剂量范围为大约0.001mg-大 约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg-约50mg/kg，且最优选 0.1-10mg/kg，以单一剂量或分开的多次剂量给用。另一方面，在某 些情形下，可能需要施用超出这些范围的剂量。

对于使用静脉给药组合物的应用，适宜的剂量范围为每天每kg体 重约0.001mg-约25mg(优选0.01mg-约1mg)式I化合物，而对于预 防性应用，则为每天每kg体重约0.1mg-约100mg(优选约1mg-约 100mg，更优选约1mg-约10mg)的式I化合物。

对于口服组合物的情形，适宜的剂量范围例如为每天约0.01mg-约 1000mg的式I化合物，优选每天约0.1mg-约10mg。对于口服给药， 组合物优选呈片剂形式，其中包含0.01-1000mg，优选0.01，0.05，0.1， 0.5，1，2.5，5，10，15，20，25，30，40，50，100，250，500，750 或1000毫克活性成分，根据症状调整施于受治疗患者的剂量。

本发明的另一方面提供了药物组合物，其包括式I化合物和可药用 载体。术语“组合物”正如药物组合物中那样，意欲涵盖包括活性成 分和构成载体的一种或多种惰性成分(可药用赋形剂)的产物，以及通 过组合、复合或聚集任何两种或多种成分，或通过解离一种或多种成 分，或通过一种或多种成分的其它类型反应或相互反应而直接或间接 形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式I化合 物、一种或多种其它活性成分以及可药用赋形剂而获得的任何组合 物。

可以使用任何适宜的给药途径为哺乳动物(特别是人类)提供有效 剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、胃肠外、 眼部、肺部、鼻腔等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散液、混悬剂、 溶液剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂等。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I化合物或其可药用 盐，也可以含有可药用的载体和任选的其它治疗组分。术语“可药用 的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对 接受者无害。具体来讲，“可药用盐”是指由可药用的无毒碱或酸(包 括无机碱或无机酸或有机碱或有机酸)制备的盐。

所述组合物包括适用于下列途径给药的组合物：口服、直肠、局部、 胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼部(眼用)、肺部(气雾吸入剂)、 或鼻腔给药，但在任何给定的情况下最适用的途径取决于受治疗疾病 的性质和严重程度以及所述活性成分的性质。它们可以以单位剂型方 便地提供，按照制药领域熟知的方法进行制备。

对于吸入给药，本发明化合物以由加压包装容器或喷雾器提供的气 雾喷雾剂的形式方便地给药。本发明化合物还可以以加工粉剂的形式 给药，这种粉剂组合物可以借助吹入式粉末吸入器吸入。吸入用的优 选给药系统是定量吸入(MDI)气雾剂(它可以配制成式I化合物在适当 推进剂如氟代烃或烃类中的混悬液或溶液形式)以及粉末吸入(DPI)气 雾剂，后者可以被配制成含有或不含其它赋形剂的式I化合物的干粉 形式。

适合局部用的式I化合物的制剂包括透皮制剂、气雾剂、霜剂、溶 液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、喷粉剂等。包含本发明化合物的局部 用的药物组合物通常包含大约0.005％-5％重量的活性化合物以及与之 混合的可药用赋形剂。适用于给药本发明化合物的皮用贴剂包括本领 域普通技术人员公知的那些。以透皮给药系统的形式给药时，在整个 给药方案中应当是连续而非间歇性地给药。

在实际应用中，可以按照常规制药的混合技术将活性成分式I化合 物与药用载体致密混合。根据给药需要的制剂形式，例如经口或胃肠 外(包括静脉内)给药所需制剂的形式，所述载体可以为各种不同的形 式。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常见的药用介质，例 如在制备口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂时，可以使用水、二 元醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；而对于口服固体制剂例 如粉剂、胶囊剂和片剂的制备，可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维 素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对于液体制剂， 更优选固体口服制剂。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们成为最有利 的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药用载体。如果需 要，可以使用标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。

适合口服给药的本发明的药物组合物可以以独立的单位存在，例如 胶囊剂(包括定时释放制剂和缓释制剂)、丸剂、扁囊剂、粉剂、颗粒 剂或片剂，它们各自包含预定量的活性成分，或者为散剂或颗粒剂或 在水性液体、非水性液体中的溶液或混悬液、水包油型乳剂或油包水 型乳剂的形式，包括酏剂、酊剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和乳剂。这 类组合物可以用任何制药方法制备，但所有方法都包括将活性成分与 由一种或多种必需成分组成的载体混合的步骤。通常，所述组合物的 制备包括将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀和致 密地混合，然后根据需要将产物成形为需要的形式。例如，通过任选 与一种或多种辅助成分一起压制或模制可以制备片剂。在适当的机器 中，通过压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或 分散剂混和的自由流动形式的活性成分，可以制备压制的片剂。模制 的片剂可通过在适当机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物 的混合物而制备。理想的是，每片片剂包含0.01-1000mg，特别是 0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、 100、125、150、175、180、200、225、500、750和1000毫克的活 性成分，并且根据症状调节给予受治疗的患者的剂量，而每粒扁囊剂 或胶囊剂则包含大约0.01-1,000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、 1.0、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、 180、200、225、500、750和1,000毫克活性成分，其中根据症状调 节给予受治疗的患者的剂量。

施用本发明化合物的其它适当方式包括注射、静脉推注或输注、腹 膜内、皮下、肌肉内和局部给药，可以是包埋或不包埋方式。

本发明的实例是包括任何上述化合物和可药用载体的药物组合 物。本发明的另一实例是通过混合任何上述化合物和可药用载体而制 成的药物组合物。本发明的一个示例是制备药物组合物的方法，该方 法包括混合任何上述化合物和可药用载体。

所述剂量可以以单一日剂量形式给予，或者总日剂量以每天两次、 三次或四次的分开的剂量给予。另外，根据选择给药的具体化合物的 性质，可能不需要频繁地给药所述剂量，例如每周给药一次、两次或 每月一次等。对于低频率给药，单位剂量应相应地增大。

当通过鼻内途径、透皮途径，通过直肠或阴道栓剂、或通过连续静 脉内溶液给药时，整个给药方案中的给药应当是连续地而非间歇性地 进行。

以下是式I化合物的典型药物剂型的实例：

注射混悬剂(I.M.)           mg/mL

式I化合物                  10

甲基纤维素                 5.0

吐温80                     0.5

苄醇                       9.0

苯扎氯铵                   1.0

加注射用水到1mL的总体积。

片剂                       mg/片

式I化合物                  25

微晶纤维素                 415

聚乙烯吡咯烷酮             14.0

预凝胶化的淀粉             43.5

硬脂酸镁                   2.5

                           500

胶囊                       mg/胶囊

式I化合物                  25

乳糖粉末                   573.5

硬脂酸镁                   1.5

                           600

气溶胶                     每罐

式I化合物                  24mg

卵磷脂，NF液体浓缩物       1.2mg

三氯氟甲烷，NF             4.025g

二氯二氟甲烷，NF           12.15g

式I化合物可以与用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物适合治疗 的疾病或病症的其它药物联合使用。这些其它药物可以通过常用的途 径与用量与式I化合物同时或顺序给药。当将式I化合物与一种或多 种其它药物同时使用时，优选使用包含式I化合物和这些其它药物的 药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了含有式I化合 物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可以与式I化合 物联用的其它活性成分的实例包括但不限于：抗精神病剂、认识增强 剂、抗偏头痛剂、平喘剂、消炎剂、解焦虑剂、抗震颤麻痹剂、抗癫 痫剂、食欲抑制剂、和5-羟色胺再摄取抑制剂，以及其它抗肥胖剂， 它们可以单独施用或在同一药物组合物中施用。

应当理解，当用于治疗或预防包括肥胖症、神经性贪食症和强迫性 进食疾病在内的进食疾病时，本发明的化合物可以与其它食欲抑制剂 合用。

本发明还提供了一种治疗或预防进食疾病的方法，该方法包括对需 要这种治疗的患者给药适量的本发明化合物和适量的食欲抑制剂，结 果它们共同产生有效的缓解作用。

“肥胖症”是体内脂肪过多的症状。实行的肥胖症的定义以体重指 数(MBI)为基准，将后者计算为体重/身高的平方(kg/m2)。“肥胖症” 是指其它方面健康但体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的个体的状 态，或是指具有至少一种并发症且BMI大于或等于27kg/m2个体的状 态。“肥胖者”是指其它方面健康但体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2 的个体，或具有至少一种并发症且BMI大于或等于27kg/m2的个体。 “肥胖症危险个体”是指其它方面健康、25kg/m2≤BMI＜30kg/m2的个 体或具有至少一种并发症且25kg/m2≤BMI＜27kg/m2的个体。

亚洲人群在低体重指数(BMI)下存在更高的与肥胖症相关的危险 性。在包括日本在内的亚洲国家，“肥胖症”是指BMI大于等于25kg/m2、 具有至少一种由肥胖所致或与肥胖相关的并发症的个体的状态，这种 并发症需要降低体重或通过减轻体重而加以改善。在包括日本在内的 亚洲国家，“肥胖者”是指BMI大于等于25kg/m2、具有至少一种由肥 胖所致或与肥胖相关的并发症的个体，这种并发症需要降低体重或通 过减轻体重而加以改善。在亚洲国家，“肥胖症危险个体”是指BMI 大于23kg/m2但小于25kg/m2的个体。

本文使用的术语“肥胖症”旨在包括上述各种定义的肥胖症。

由肥胖所致或与肥胖相关的并发症包括但不限于糖尿病，II型非胰 岛素依赖性糖尿病，糖耐量低减，空腹血糖不足(impaired fasting glucose)，耐胰岛素综合症，血脂异常，高血压，血尿酸过多症，痛 风，冠状动脉病，心肌梗塞，胸心绞痛睡眠性呼吸暂停综合症，匹克 威克综合症，脂肪肝；脑梗塞，脑血栓形成，短暂性缺血发作，整形 疾病，变形性关节炎，腰痛，月经病，和不育症。并发症特别包括： 高血压，高脂血症，血脂异常，葡萄糖耐受不良，心血管病，睡眠性 呼吸暂停，糖尿病，以及其它与肥胖症相关的病症。

“治疗”(肥胖症和与肥胖相关的病症)是指给药本发明的化合物或 组合物用以减轻或维持肥胖者的体重。治疗的一种结果是相对于恰在 给药本发明的化合物或组合物之前患者的体重，能够减轻肥胖者的体 重。治疗的另一种结果是可以防止先前由于饮食、运动、或药物疗法 而减去的体重的再恢复。治疗的另一种结果可能会减少与肥胖症相关 的疾病发生和/或缓解其严重程度。治疗可能会适当地使患者的食物或 热量摄取减少，包括总食物摄取量减少，或饮食中的特定成分如碳水 化合物或脂肪的摄取减少；和/或抑制营养成分的吸收；和/或抑制代 谢率的降低；并减轻需要治疗的患者的体重。治疗的结果也可能是改 变代谢率，例如增加代谢率，而不是抑制代谢率降低或除抑制代谢率 降低外还能增加代谢率；和/或将通常减重所引起的代谢阻碍减到最小 程度。

“预防”(肥胖症和与肥胖相关的病症)是指给药本发明的化合物或 组合物用以减轻或维持肥胖症危险个体的体重。预防的一种结果是相 对于恰在给药本发明的化合物或组合物之前个体的体重，能够减轻处 于肥胖症危险之中的个体的体重。预防的另一种结果是可以防止先前 由于饮食、运动、或药物疗法而减去的体重的再恢复。预防的另一种 结果是如果处于肥胖危险之中的个体在开始肥胖之前就服药进行治 疗，则可以阻止肥胖发生。预防的另一种结果是如果在处于肥胖危险 之中的个体在开始肥胖之前就服药进行治疗，则能减少与肥胖症相关 的疾病发生和/或缓解其严重程度。另外，如果治疗是对已经肥胖的个 体开始的，则这种治疗可以防止与肥胖相关的疾病的发生、阻滞其进 展或缓解其严重程度，所述疾病例如(但不限于)动脉硬化、II型糖尿 病、多囊肿卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素 抗性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。

与肥胖相关的病症与肥胖有关、或由肥胖所致或引起。与肥胖相关 的病症的实例包括暴食和食欲过盛，高血压，糖尿病，高血浆胰岛素 浓度和胰岛素抗性，血脂异常，高胆固醇血症，子宫内膜癌，乳腺癌， 前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆结 石，心脏病，心节律异常和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭， 冠心病，猝死，中风，多囊肿病和卵巢病，颅咽管瘤，普-威二氏综合 症，弗勒利希氏综合症，GH-缺乏患者，正常变异身高矮小，特纳尔氏 综合症以及显示低代谢活性或休息能量消耗(作为总脱脂质量的百分 数)降低的其它病症，例如患急性成淋巴细胞性白血病。与肥胖相关的 病症的其它实例为代谢综合症，也称X综合症，胰岛素抗性综合症， 性功能障碍和生育障碍，如不孕症，男性性腺机能减退和女性多毛症， 胃肠能动障碍，如肥胖相关性胃食管反流，呼吸障碍，如肥胖通气低 下综合症(匹克威克综合症)，心血管病，炎症，如脉管系统的系统性 炎症，动脉硬化，高胆固醇脂血症，血尿酸过多症，下背痛，胆囊病， 痛风，以及肾癌。本发明的组合物还适用于降低肥胖症的继发性发病 的危险性，例如降低左心室肥大的危险性。

本文使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，也 称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，也称II型糖尿病) 两种。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病，是由于胰岛素的绝对缺损 而致，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素独立性 糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)，常常是在正常或甚至升高的胰岛 素水平的情况下发生，并且可能是组织不能合适地应答胰岛素的结 果。大多数II型糖尿病也表现出肥胖。本发明的化合物和组合物可用 于治疗I型与II型两类糖尿病。本发明的化合物和组合物对于II型 糖尿病的治疗特别有效。本发明的化合物和组合物也可用于治疗和/或 预防妊娠糖尿病。

本文使用的术语“物质滥用症”包括物质依赖性或有或无生理依赖 性的物质滥用。与这些病症相关的物质为：酒精，苯丙胺类(或类苯丙 胺物质)，咖啡因，大麻制品，可卡因，致幻剂类，吸入剂类，大麻素 (marijuana)，尼古丁，阿片样物质，苯环利定(或类苯环利定化合物)， 镇静催眠类物质互苯并二氮杂卓类，以及其它(或未知)物质和所有上 述物质的组合。

术语“物质滥用症”特别包括药物戒断症如伴有或不伴有知觉反应 紊乱的戒酒；戒酒精谵妄；苯丙胺脱瘾性脑综合症；尼古丁脱瘾性脑 综合症；阿片类脱瘾性脑综合症；伴有或无知觉反应障碍的镇静药、 催眠药或抗焦虑药脱瘾性脑综合症；镇静药、催眠药或抗焦虑药脱瘾 性谵妄；以及其它物质引起的戒断反应综合症。应当理解，提到治疗 尼古丁脱瘾性脑综合症时包括对与戒烟有关的症状的治疗。

其它“物质滥用症”包括物质所引起的在戒断反应期间发作的焦虑 症；物质所引起的在戒断反应期间发作的心境障碍；以及物质所引起 的在戒断反应期间发作的睡眠障碍。

应当理解，常规的抗精神病药物与CB1受体调节剂的联用能够提高 治疗躁狂症的效果。这类联用药物预期对躁狂发作的治疗能提供快速 起效作用，从而能成为在“需求基础”上的处方药物。另外，这种联 用还能够减少抗精神病剂的使用剂量，但不会减弱抗精神病剂的效 力，从而将不良反应的危险性降低到最低程度。由于CB1受体调节剂 的作用，这种联用的再一个优点是能减少或预防由抗精神病剂引起的 不良副反应如急性张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。

本发明还提供了治疗或预防躁狂的方法，该方法包括对需要这种治 疗的患者或处于发展躁狂危险之中的患者给药适量的CB1受体调节剂 和适量的抗精神病剂，使它们共同产生有效的缓解作用。

应当理解，CB1受体调节剂和抗精神病剂可以是能同时、分别或顺 序用于治疗或预防躁狂的联合制剂形式。

应当理解，当使用本发明的联用药物时，CB1受体调节剂和抗精神 病剂可以处在同一可药用载体中，因而能够同时给用。它们可以处在 分离的药物载体中，如同时给药的常规口服剂型。术语“联用药物” 也指其中各化合物由分离的剂型提供并顺序给药的药物。因此，作为 实例，抗精神病剂可以以片剂形式给药，然后在适当的时限内，CB1 受体调节剂可以以口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。“速溶口服 制剂”是指放置在患者的舌头上时能在大约10秒钟内溶解的口服给药 制剂。

应当理解，常规的抗精神病药与CB1受体调节剂的联用能够提高精 神分裂症的治疗作用。这类联用药物预期能对精神分裂症的治疗提供 快速起效作用，从而能成为在“需求基础”上的处方药物。另外，这 种联用还能够减少抗精神病剂的使用剂量，但不会减弱抗精神病剂的 效力，从而将不良反应的危险性降低到最低程度。由于CB1受体调节 剂的作用，这种联用的再一个优点是能减少或预防由抗精神病剂引起 的不良副反应如急性张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。

应当理解，常规的平喘药与CB1受体调节剂的联用能够提高对哮喘 的治疗作用。

因此，本发明的另一方面提供了CB1受体调节剂和平喘剂在制备用 于治疗或预防哮喘的药物中的用途。

本发明还提供了治疗或预防哮喘的方法，该方法包括对需要这种治 疗的患者的给药适量的CB1受体调节剂和适量的抗精神病剂，使它们 共同产生有效的缓解作用。

本发明的治疗方法包括通过对需要这种治疗的患者给药无毒的治 疗有效量的本发明化合物而调节CB1受体和治疗CB1受体介导的疾病 的方法，与其它CB或G-蛋白偶联受体相比，本发明化合物优先选择性 地拮抗CB1受体。

术语“治疗有效量”是研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员 所寻求的在组织、系统、动物或人体中引起食物或医学反应(包括缓解 受治疗的疾病的症状)的结构式I化合物的量。本发明的这些新治疗方 法可用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人。

以下反应流程和实施例中使用如下缩写：aq.：含水的；API-ES：常 压电离-电喷雾(质谱术语)；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜； EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐；EPA：乙烯 聚丙烯酰胺(一种塑料)；EtOAc：乙酸乙酯；h：小时；Hex：己烷；HOBt： 1-羟基苯并三唑；HPLC：高压液相色谱；HPLC/MS：高压液相色谱/质 谱；in vacuo：旋转蒸发；IPAC：乙酸异丙酯；KHMDS：六甲基二硅 烷基氨基化钾；LC：液相色谱；LC/MS，LC-MS：液相色谱-质谱；M：摩 尔；Me：甲基；MeOH：甲醇；mmol：毫摩尔；MS或ms：质谱；N：当 量；NaHMDS：六甲基二硅烷基氨基化钠；NMR：核磁共振；PyBOP：(苯 并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基膦鎓六氟磷酸盐；Rt：保留时间；rt 或RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱。

本发明的化合物可按照下面反应流程和实施例中描述的方法制 备。

反应方案1.

在反应方案1中，让适当取代的胺 A与羧酸 B在标准的形成酰胺键 的条件下反应，得到芳基酰胺 C。为举例说明本发明，本发明包括下列 实施例。但这些实施例并不构成对本发明的限制。它们仅用于揭示实 施本发明的方法。本领域技术人员会显而易见地发现实施本发明的其 它方法。而且这些方法也被认为在本发明的范围之内。

通用方法.LC/MS分析使用MICROMASS ZMD质谱仪-AGILENT1100 系列HPLC进行，其中使用YMC ODS-A 4.6×50mm柱，在4.5分钟 内以10-95％B的溶剂梯度洗脱，接着以95％B洗脱0.5分钟，流速为 2.5mL/min，溶剂A＝0.06％TFA/水；溶剂B＝0.05％TFA/乙腈。1H-NMR 光谱是在所指出的CDCl3或CD3OD中在500MHz VARIAN光谱仪上获得， 化学位移以δ值报道，使用溶剂峰作参比，偶合常数以赫兹(Hz)为单 位报道。

                   参考实施例1

N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐

N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐的两种非对映体 (α和β)的制备已经被公开(Schultz，E.M.等，J.Med.Chem.1967， 10，717)。非对映体α：LC-MS：计算值(C16H17Cl2N)：293，测定值m/e 294(M+H)+(保留时间2.5min)。非对映体β：LC-MS：计算值 (C16H17Cl2N)：293，测定值m/e 294(M+H)+(保留时间2.2min)。

                     参考实施例2

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐

按照参考实施例1所述方法制备标题化合物。

非对映体α：

LC-MS：计算值(C16H18ClN)：259，测定值m/e 260(M+H)+(2.3min).

非对映体β

LC-MS：计算值(C16H18ClN)：259，测定值m/e 260(M+H)+(2.2min).

                      参考实施例3

N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐

(非对映体α)

步骤A  3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯

在-78℃，向苯乙酸甲酯(12g，80mmol)和4-氯苄基溴(16g，80 mmol)在250mL无水THF中的溶液内加入六甲基二硅烷基氨基化钠(1M THF溶液，80mL，80mmol)(也可以使用六甲基二硅烷基氨基化钾， 得到类似结果)。温热反应物到室温过夜。利用旋转蒸发器除去挥发物， 将所得混合物分配到饱和氯化铵(200mL)和EtOAc(200mL)之间。分 离有机层，将水层用EtOAc(2×200mL)提取。合并的有机提取物用 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.36-7.10(m，9H)，3.81(dd，1H)， 3.52(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(dd，1H).

步骤B  3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸

向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(步骤A，20g，74mmol)在乙腈 (100mL)与水(100mL)中的混合物内加入氢氧化锂一水合物(8.8g， 0.21mol)。在室温下搅拌3天后，通过旋转蒸发器浓缩除去挥发物， 将残留物分配到水(300mL)和己烷/乙醚(1∶1，200mL)之间。分离水 层，酸化到pH＝2-3，用EtOAc(2×200mL)提取。将合并后的有 机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)：δ7.34-7.10(m，9H)，3.82(dd，1H)，3.36(dd， 1H)，2.98(dd，1H).

步骤C  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺

在0℃，向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(步骤B，14g，55mmol)的 CH2Cl2(125mL)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(50μL)和草酰氯(14g， 0.11mol)。温热反应物到室温过夜，浓缩至干得到酰氯粗品，无需进 一步纯化可直接使用。这样于0℃向该酰氯的CH2Cl2(250mL)溶液中 加入N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(11g，0.11mol)和三乙胺(经活化的 分子筛干燥，30mL，0.22mol)。在室温搅拌4小时后，用乙醚(500 ml)稀释反应混合物，进而依次用水、硫酸氢钠稀水溶液和盐水洗涤， 无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，其无需进一步纯化可 直接使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.4-7.1(m，9H)，4.38(s， 3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)，2.92(dd，1H)；LC-MS：m/e 304 (3.6min)。

步骤D  4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮

在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺(步骤 C，16g，53mmol，经与甲苯共沸干燥)的无水THF(200mL)溶液中加 入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，35mL，0.11mol)。于0℃搅拌2小时 后，将反应物用MeOH(5mL)和2M盐酸(50mL)猝灭。利用旋转蒸发 器浓缩除去挥发物，将残留物分配到饱和氯化铵(200mL)与乙醚(200 mL)之间。分离有机层，将水层用乙醚(2×200mL)提取。将合并后的 有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物， 其无需进一步纯化便可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.45-7.02 (m，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.03(s， 3H).

步骤E   4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇

在0℃，向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮(步骤D，13g，50mmol) 的MeOH(100mL)溶液中加入硼氢化钠(3.8g，100mmol)。于0℃搅 拌30分钟后，通过加入2M盐酸(50mL)终止反应。利用旋转蒸发器浓 缩除去挥发物，将残留物分配到水(100mL)和EtOAc(200mL)之间。 分离有机层，将水层用EtOAc(2×200mL)提取。将合并后的有机层 提取物用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到粗 产物，进而通过硅胶快速柱色谱纯化(以10％EtOAc/己烷为洗脱剂)， 得到较快洗脱的异构体纯品和包含较快洗脱的异构体与较慢洗脱的异 构体的混合物。

较快洗脱的异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-7.00(m， 9H)，4.00(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)， 1.10(d，3H).

步骤F  4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷

在0℃，向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇(步骤E，较快洗脱异构 体，9.0g，34mmol)的EtOAc(100mL)溶液中加入三乙胺(经活化的 分子筛干燥，5.8mL，42mmol)和甲磺酰氯(3.0mL，38mmol)。在 0℃搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)终止反应。室 温搅拌1小时，然后分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至 干，得到标题化合物，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ7.3-7.0(m，9H)，5.05(m，1H)，3.2-3.0(m，3H)，2.80 (s，3H)，1.40(d，3H).

步骤G  2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷

向4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷(步骤F，12g，34 mmol)的DMF(50mL)溶液中加入叠氮化钠(11g，0.17mol)。于120 ℃搅拌1小时后，将反应混合物倾入水(200mL)中，产物用乙醚(2×100 mL)提取。合并的有机提取物用水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，浓缩 至干，残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷)，得到标题化合物。

步骤H  2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷

向2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤G，7.0g，24mmol) 的EtOAc(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.0g，37mmol)和二 氧化铂(0.50g，2.2mmol)。将混合物进行脱气处理，然后利用气囊 注入氢气。搅拌1天后，将反应混合物通过CELITE硅藻土过滤，浓缩 滤液得到粗产物，其含有一些未反应的二碳酸二叔丁酯杂质。1H NMR (500MHz，CD3OD)：δ7.25-6.88(m，9H)，3.89(m，1H)，3.20(m， 1H)，2.86-2.77(m，2H)，1.54(s，9H)，0.92(d，3H).

步骤I  N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体 α)

在室温下，将2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷 (步骤H，7.0g，24mmol)用氯化氢在EtOAc中的饱和溶液(100mL) 处理30分钟(也可以使用4M氯化氢的二噁烷溶液，结果类似)。浓缩混 合物至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35-6.98 (m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd， 1H)，1.19(d，3H).LC-MS：m/e 260(M+H)+(2.3min).

                     参考实施例4

N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐

步骤A  4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇

将镁试样(20g，0.82mol)在氮气氛围中搅拌12小时加以活化， 然后加入无水乙醚(100mL)覆盖该固体物质。冷却混合物到0℃，逐 滴加入在400mL无水乙醚中的4-氯苄基氯(40g，0.25mmol)。在室温 搅拌1小时后，取32mL上述溶液试样通过注射器加到(1R，2R)-1-苯基 氧化丙烯(1.0g，7.5mmol)/100mL乙醚(0℃)中。在0℃搅拌2小时 后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)终止反应。分离有机层，将水层 用乙醚(2×100mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，通过无 水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化 (以己烷-15％EtOAc/己烷为洗脱剂)，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ7.28-7.02(m，9H)，4.01(m，1H)，3.14(dd，1H)， 2.97(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.12(d，3H).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐

按照参考实施例3，步骤F-I所述步骤，使用氯化氢的二噁烷溶液(4M) 代替氯化氢的EtOAc溶液，将步骤A产物(4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基 -2(R)-丁醇，1.8g，7.0mmol)转化成标题化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05 (m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H).LC-MS：m/e 260(M+H)+ (2.3min).

                  参考实施例5

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺，盐酸盐(非对映体 α/β10∶1混合物)

步骤A  4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮

在-78℃，向3-吡啶基丙酮盐酸盐(Wibaud，van der V.Recl.Trav. Chim.Pays-Bas.1952，71，798)(10g，58mmol)和4-氯苄基氯(9.1g， 58mmol)在100mL CH2Cl2中的溶液内加入氢氧化铯一水合物(39g， 0.23mol)和四丁基碘化铵(1g)。温热反应到室温过夜，将所得混合物 分配到盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间。分离有机层，水层用 EtOAc(2×100mL)提取。合并后的有机提取物以无水MgSO4干燥， 过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.42 (d，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.18(d， 2H)，7.06(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.95(dd，1H)， 2.10(s，3H).LC-MS：m/e 260(M+H)+(1.9min).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺，盐酸盐 (非对映体α/β10∶1混合物)

按照参考实施例3，步骤E-I所述方法，将步骤A的产物(4-(4-氯 苯基)-3-吡啶基-2-丁酮)(14g，57mmol)转化成标题化合物。LC-MS： m/e 261(M+H)+(1.2min)。

                      参考实施例6

2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸

步骤A  2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸

向2-氟苯酚(2.0g，18mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇 (7.9g，45mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入氢氧化钠(7.1g，0.18 mol)，周期性地施加冰浴以保持轻微回流。在回流平息之后，再搅拌 反应物1小时。利用旋转蒸发器除去挥发物，将残留物分配到乙醚(100 mL)、己烷(100mL)和水(200mL)之间。分离水层，用浓盐酸酸化 (pH＝2)，然后用乙醚(3×100mL)提取。合并后的提取物用无水硫酸 镁干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，其无需进一步纯化可直 接使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.15-7.05(m，4H)，1.56(s， 6H).LC-MS：m/e 199(M+1)+(2.3min).

按照参考实施例6的方法，用适当取代的苯酚代替2-氟苯酚制备 参考实施例7和8的酸。

                      参考实施例7

2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酸

1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.23(t，1H)，7.00(dd，1H)，6.93(t， 1H)，6.84(dd，1H)，1.59(s，6H).

LC-MS：m/e 215(M+1)+，(2.7min).

                      参考实施例8

2-(3，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙酸

1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.05(t，1H)，6.84(d，2H)，1.60(s， 6H).

                      参考实施例9

2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸

步骤A  2-(2-吡啶氧基)丙酸苄酯

于0℃，向2-羟基吡啶(2.9g，30mmol)、乳酸苄酯(5.0g，21mmol) 和三苯基膦(12g，47mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物内加入偶氮 二羧酸二乙酯(7.8mL，45mmol)。温热反应物到室温4小时。加己 烷(100mL)稀释所得混合物，然后与20g硅胶一起浓缩。将所得物料 上硅胶柱，以10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.00(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.36-7.28(m，5H)，6.94 (dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.30(q，1H)，5.18(s，2H)，1.59(d， 3H).LC-MS：m/e 258(M+H)+(3.3min).

步骤B  2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸苄酯

在-78℃，向2-(2-吡啶氧基)丙酸苄酯(1.6g，6.2mmol)和乙基 碘(1.5mL，25mmol)在10mL无水THF中的溶液内加入六甲基二硅 烷基氨基化钠(1M THF溶液，9.3mL，9.3mmol)(也可以使用六甲基 二硅烷基氨基化钾的甲苯溶液，结果类似)。2小时内温热反应到室温， 进而分配到饱和氯化铵(100mL)和EtOAc(100mL)之间。分离有机层， 水层用EtOAc(2×50mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩至干，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(以10％EtOAc/ 己烷为洗脱剂)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.87 (dd，1H)，7.63(ddd，1H)，7.27(m，3H)，7.18(m，2H)，6.85(dd， 1H)，6.74(dd，1H)，5.08(Abq，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)， 1.65(s，3H)，0.95(t，3H).LC-MS：m/e 286(M+H)+(3.8min).

步骤C  2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸

将2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丁酸苄酯(1.6g，5.5mmol)和10％钯/ 炭(50mg)在50mL MeOH中的混合物进行脱气处理，然后利用气囊供给 氢气。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过CELITE硅藻土过滤， 用MeOH(20mL)洗涤，浓缩滤液至干，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ8.03(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76 (dd，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.64(s，3H)，0.99(t， 3H).LC-MS：m/e 196(M+H)+(1.8min).

                      参考实施例10

2-(2-吡啶氧基)-2-甲基丙酸

按照参考实施例9所述方法制备标题化合物，其中在步骤B中使用 甲基碘和六甲基二硅烷基氨基化钾分别代替乙基碘和六甲基二硅烷基 氨基化钠。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.04(dd，1H)，7.6 4(ddd， 1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，1.66(s，6H).LC-MS：m/e 182 (M+H)+(1.5min).

                    参考实施例11

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

按照参考实施例3所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使用 3，5-二氟苯基乙酸甲酯(由3，5-二氟苯乙酸和三甲基甲硅烷基重氮甲 烷制备)代替苯乙酸甲酯，并在步骤E中使用在THF中的三(仲丁基)硼 氢化锂代替在MeOH中的硼氢化钠。LC-MS：m/e 296(M+H)+(2.39min).

                    参考实施例12

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α)

步骤A  2-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)丁 烷

向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-溴苯基-4-(4-氯苯基)丁烷(按参考 实施例3步骤H的方法制备，1.0g，2.3mmol)的5mL DMF溶液中加 入氰化锌(0.16g，1.4mmol)、三(二亚苄基-丙酮)二钯氯仿复合物 (3.0mg，2.8μmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5.0mg，9.0μmol) 和水(0.1mL)。在氮气氛围中于120℃加热6小时后，加入另一批氰 化锌(0.16g，1.4mmol)、三(二亚苄基-丙酮)二钯氯仿复合物(5.0mg， 4.8μmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5.0mg，9.0μmol)和水 (0.05mL)，再继续加热18小时。冷却到室温后，将所得混合物分配 到水(50mL)和乙醚(50mL)之间。分离有机层，将水层用乙醚(2×50 mL)提取。合并提取物，以无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，残留物通过 硅胶快速柱色谱纯化(以20％EtOAc/己烷为洗脱剂)，得到标题化合 物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.6-7.3(m，4H)，7.10(d，2H)， 6.92(d，2H)，3.88(m，1H)，3.20(m，1H)，2.97(m，1H)，1.82 (m，1H)，1.45(s，9H)，0.94(d，3H).LC-MS：m/e 385(M+H)+(3.9 min).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

按参考实施例3，步骤I所述方法制备标题化合物。LC-MS：m/e 285 (M+H)+(2.2min)。

                    参考实施例13

2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸

步骤A  2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸乙酯

将5-氯-2-羟基吡啶(5.0g，39mmol)、2-溴异丁酸乙酯(5.7mL， 39mmol)和碳酸铯(25g，77mmol)在50mL乙腈中的混合物于50℃ 加热过夜。利用旋转蒸发器浓缩除去挥发物，将残留物分配到水(100mL) 和EtOAc(100mL)之间。分离有机层，用EtOAc(2×100mL)提取 水层。合并后的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，残 留物通过硅胶快速柱色谱纯化(以5％EtOAc/己烷为洗脱剂)，得到标 题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.99(d，1H)，7.67(dd，1H)， 6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，1.64(s，6H)，1.14(t，3H).LC-MS： m/e 244(M+H)+(3.41min).

步骤B  2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸

在50℃加热由2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶氧基)丙酸乙酯和氢氧化钠 (0.85g，21mmol)在15mL乙腈和15ml水中组成的混合物过夜。通 过旋转蒸发器浓缩除去挥发物，然后将残留物分配到2M盐酸(100mL) 和乙醚(100mL)之间。分离有机层，水洗(2×50mL)，无水硫酸镁 干燥，过滤，浓缩至干，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ8.02(d，1H)，7.65(ddd，1H)，6.77(d，1H)，1.66(s，6H).LC-MS： m/e 216(M+H)+(2.33min).

                    参考实施例14

2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸

按照参考实施例13所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用5-三氟甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.38(br s，1H)，7.93(dd，1H)，7.13(d，1H)，1.70(s， 6H).LC-MS：m/e 250(M+H)+(2.6min).

                    参考实施例15

2-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶氧基)丙酸

按照参考实施例13所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用6-甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ6.74(d，1H)，6.53(d，1H)，2.34(s，3H)，1.64(s， 6H).LC-MS：m/e 196(M+H)+(1.3min).

                    参考实施例16

2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷

步骤A  2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄酯

在室温搅拌由1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)、溴乙酸苯酯(6.9g， 30mmol)和二异丙基乙胺(5.1mL，30mmol)在40mL CH2Cl2中组成 的混合物过夜。然后加乙醚稀释该混合物，直至无沉淀形成为止。过 滤固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液，通过硅胶纯化残留物(使用10％己烷 /CH2Cl2为洗脱剂)，得到标题化合物的异构体，2-(2-(1，2，3-三唑基)) 乙酸苄酯，为无定形固体。用含等量乙醚和CH2Cl2的溶剂混合物进一 步洗脱，得到标题化合物，为无定形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ2.251(s，2H)，7.26-7.390(m，5H)，7.723(s，1H)，7.785(s， 1H).

步骤B  2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸：

向2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄酯(步骤A，8.68g，39.9mmol) 在150mL MeOH中的溶液内加入氢氧化钯(20％/炭，800mg)，将混合 物在室温和45psi下，在Parr摇动器中用常压氢气氢化过夜。通过 CELITE硅藻土床过滤催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液得到固体，在 50℃真空干燥36小时，得标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)： δ5.3(s，2H)，7.75(s，1H)，8.016(s，1H).

步骤C  N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺：

向2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸(步骤B，1.27g，10mmol)在含 0.05mL DMF的10mL CH2Cl2中的悬浮液内滴加草酰氯(0.95mL，11 mmol)。观察到剧烈泡腾。在室温搅拌该混合物4小时，然后冷却到- 78℃。在3分钟内缓慢加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g，13mmol) 和二异丙基乙胺(6.0mL，35mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液。然后 将混合物升温到室温，搅拌过夜。随后用乙醚稀释反应混合物，直至 不再有沉淀出现为止。过滤固体物，用乙醚洗涤。浓缩滤液，将残留 物在硅胶上纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到标题化合物，为无定 形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.252(s，3H)，3.812(s，3H)， 5.379(s，2H)，7.753 & 7.761(s’s，2H).

步骤D  N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙 酰胺

在-78℃，向N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺(步 骤C，1.19g，7mmol)的15mL THF溶液中滴加六甲基二硅烷基氨基 化锂(1M THF溶液，8.4mL，8.4mmol)。另外搅拌30分钟后，逐滴 加入4-氯苄基溴(1.65g，8mmol)在5mL THF中的溶液。将混合物升 温到室温，搅拌5.5h。然后将此混合物通过硅胶纯化，使用40％EtOAc/ 己烷为洗脱剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.186 (s，3H)，3.234-3.267(m，1H)，3.453-3.506(m，1H)，3.582(s， 3H)，6.145-6.188(m，1H)，7.048-7.279(m，4H)，7.726(s，1H)， 7.954(s，1H).

步骤E  2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷：

按照参考实施例3，步骤D-G中描述的方法，将步骤D的产物，N- 甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰胺转化为 标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.219-1.246(d’s，3H)， 3.253-4.754(m，4H)，6.866-7.299(d’s，4H)，7.313，7.618，7.63 & 7.706(s’s，2H).

步骤F  2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷：

向2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷(步骤 E，138mg，0.5mmol)的4mL MeOH溶液中加入氧化铂(14mg)。利用填 充氢气的气囊，在一大气压的氢气压下在室温下氢化该混合物3小时。 通过CELITE硅藻土床过滤催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到油 状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.085-1.174(d’s，3H)， 3.220-3.361(m，2H)，3.517-3.563(m，3H)，4.379-4.431(m，1H)， 6.679-7.719(d’s，4H)，7.297，7.40，7.592 & 7.607(s’s，2H).

                    参考实施例17

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α)

步骤A  2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-甲基苯基)丁烷

将2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参 考实施例3，步骤H，0.50g，1.1mmol)、四甲基锡(0.41g，2.3 mmol)、三苯基膦(0.12g，0.46mmol)、氯化锂(0.38g，9.1mmol) 和二氯化二(三苯基膦)钯(0.12g，0.17mmol)在20mL无水DMF中的 混合物在氮气氛围中于100℃加热18小时。冷却反应混合物到室温， 分配到水(100mL)和乙醚(100mL)之间。分离有机层，无水硫酸镁干 燥，过滤，浓缩至干，进而将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(以10％ EtOAc/己烷为洗脱剂)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)： δ7.2-6.8(m，8H)，3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.80-2.68(m， 2H)，2.24(s，3H)，1.45(s，9H)，0.86(d，3H).LC-MS：m/e 396 (M+Na)+(4.4min).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

标题化合物按参考实施例3步骤I所述方法制备。LC-MS：m/e 274 (M+H)+(2.5min)。

                    参考实施例18

N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

步骤A  5-氯-2-甲基吡啶

在氮气氛围中，于110℃加热2，5-二氯吡啶(15g，0.10mol)、四 甲基锡(15mL，0.11mol)和二氯化双(三苯基膦)钯(2.0g，2.8mmol) 在200mL无水DMF中的混合物达72小时。冷却反应混合物至室温， 倒入氟化钾饱和溶液(200mL)中。将所得混合物分配到水(500mL)和 乙醚(500mL)之间。分离有机层，水层用乙醚(200mL)提取。合并提 取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，残留物经硅胶快速柱色 谱纯化(洗脱剂：2-10％的乙醚/己烷)，得标题化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.41(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.30(d，1H)，2.53(s， 3H).

步骤B  4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇

于0℃，向5-氯-2-甲基吡啶(步骤A；1.1g，8.7mmol)在15mL 无水乙醚中的溶液内加入苯基锂(1.8M环己烷/乙醚溶液，7.2mL，13 mmol)，在室温搅拌反应30分钟。将所得混合物再次冷却至0℃，加 入(1R，2R)-1-苯基氧化丙烯(2.3g，17mmol)，温热反应物到室温过 夜。将反应混合物分配到EtOAc(100mL)和水(100mL)之间。分离有 机层，用EtOAc(2×100mL)提取水层。合并有机提取物，用无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩至干，进而将残留物经硅胶快速柱色谱纯化(洗 脱剂：10-40％EtOAc/己烷)，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.25-7.12(m，5H)，7.05(d，1H)， 4.03(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.12(m，1H)，1.12 (d，3H).

步骤C  2(S)-叠氮基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基丁烷

向4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基-2-丁醇(步骤B，0.24g，0.92 mmol)、三苯基膦(1.5g，1.4mmol)和二苯基磷酰叠氮(0.30mL，1.4 mmol)在5mL无水THF中的混合物内加入偶氮二羧酸二乙酯(0.24mL， 1.4mmol)。室温搅拌过夜，然后将所得混合物与硅胶(10g)一起浓缩， 并将残留物上硅胶柱。用5-15％EtOAc/己烷洗脱，得标题化合物。1H NMR (500MHz，CD3OD)：δ8.35(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.25-7.05(m， 5H)，6.95(d，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.15-3.05(m， 2H)，1.14(d，3H).

步骤D  N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸 盐

按照参考实施例3，步骤H-I的方法，用氯化氢/二噁烷溶液(4M) 代替氯化氢/EtOAc，将步骤C的产物(0.20g，0.70mmol)转化为标题 化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.75(d，1H)，8.19(dd，1H)， 7.55(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.78(m，1H)，3.62(dd，1H)， 3.48(m，1H)，3.43(dd，1H)，1.22(d，3H).LC-MS：m/e 261(M+H)+ (2.2min).

                    参考实施例19

N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

步骤A  3-溴苯基丙酮

于0℃，向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10g，100mmol)的100mL无 水乙醚溶液中加入3-溴苄基溴化镁(0.25M乙醚溶液，200mL，50 mmol)。温热反应物到室温过夜，加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭。分 离有机层，用己烷(100mL)提取水层。合并提取物，用无水硫酸镁干 燥，过滤并，浓缩至干，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.45-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，2.20(s，3H).

步骤B  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮

加热5-氯-2-甲基吡啶(参考实施例18，步骤A，6.4g，50mmol) 和N-溴代琥珀酰亚胺(12.5g，70mmol)在100mL四氯化碳中的悬浮液 至微回流状态(浴温90℃)，在30分钟内分数次加入2，2’-偶氮二异丁 腈(0.74g)。在该温度下搅拌5小时后，浓缩反应混合物。将所得浆液 用EtOAc(100mL)稀释，继而用水(100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液/ 硫代硫酸钠饱和水溶液、和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至干，残留物经硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂：在己烷中的 2-15％乙醚/CH2Cl2(1∶1))，得到2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，60％)， 其随即用于后续反应。这样，在-78℃和剧烈搅拌下，向2-溴甲基-5- 氯吡啶(6.0g，29mmol)和3-溴苯基丙酮(步骤A，6.0g，28mmol) 和四丁基碘化铵(20mg)在30mL CH2Cl2中的溶液内加入氢氧化铯一水 合物(10g，60mmol)，然后缓慢温热反应物到室温过夜。将反应混合 物分配到乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间。分离有机层，水层用 EtOAc(2×100mL)提取。合并有机提取物，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩至干，残留物经硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂：5-40％EtOAc/己 烷)，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.44(d，1H)，7.66 (dd，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.24(t，1H)，7.22(d，1H)，7.15 (d，1H)，4.42(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.12(s， 3H).LC-MS：m/e 338(M+H)+(3.0min).

步骤C  3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁醇

在-78℃，向3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮(步骤B， 6.7g，20mmol)的50mL无水THF溶液中加入三(仲丁基)硼氢化锂 (1.0M THF溶液，30mL，30mmol)，温热反应物到室温过夜。冷却反 应物到0℃，小心地加入2M盐酸(50mL)，然后将形成的混合物分配 到己烷(200mL)和水(200mL)之间。分离水层，有机层用2M盐酸(2× 100mL)提取。合并水层提取物，用5N氢氧化钠水溶液中和(pH＞12)， 继而用EtOAc(2×200mL)提取。合并的提取物用无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩至干，得标题化合物。

步骤D： N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸 盐

按照参考实施例18，步骤C-D中描述的方法将步骤C的产物(5.9g， 17mmol)转化为标题化合物。LC-MS：m/e 338(M+H)+(2.3min).

                    参考实施例20

N-[2-(5-溴-2-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

步骤A  5-溴-3-吡啶基丙酮

将3，5二溴吡啶(50g，0.21mol)、乙酸异丙烯基酯(26mL，0.23 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0g，1.1mmol)和2-(二苯基膦 基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(1.6g，4.2mmol)在400mL甲苯中的 混合物在氮气氛围中于100℃加热2小时。冷却反应混合物到室温，浓 缩至大约100mL。将所得混合物上硅胶柱，以0-60％EtOAc/己烷洗 脱，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.54(br s，1H)， 8.33(br s，1H)，7.88(br s，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s，3H).

步骤B  3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-2-丁醇

按照参考实施例19，步骤B-C所述方法制备标题化合物，其中用 4-氯苄基氯代替2-溴甲基-5-吡啶以及用5-溴-3-吡啶基丙酮代替3- 溴苯基丙酮(步骤A)，。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.43(d，1H)， 8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，4.04 (m，1H)，3.16(dd，1H)，3.0-2.9(m，2H)，1.04(d，3H).

步骤C  N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸 盐(非对映体α)

按照参考实施例4，步骤B所述方法制备标题化合物。LC-MS：m/e 339(M+H)+(2.5min).

                    参考实施例21

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非 对映体α)

步骤A  5-氰基-3-吡啶基丙酮

按照参考实施例20描述的方法制备标题化合物，其中在步骤A中 使用5-溴烟腈(5-溴-3-氰基吡啶)代替3，5-二溴吡啶。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ8.89(d，1H)，8.60(d，1H)，8.02(t，1H)，3.98(s， 2H)，2.24(s，3H).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐 酸盐(非对映体α/β 5∶1)

按照参考实施例5所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中用 5-氰基-3-吡啶基丙酮代替3-吡啶基丙酮。LC-MS：m/e 286 (M+H)+(1.9min).

                    参考实施例22

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

步骤A  5-氯-3-吡啶基丙酮

按照参考实施例20所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中用 3，5-二氯吡啶代替2，5-二溴吡啶以及用2-(二-叔丁基膦基)联苯代替 2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，7.73(dd，1H)，3.90(s，2H)，2.25 (s，3H).

步骤B  N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸 盐(非对映体α)

按照参考实施例20，步骤B-C所述方法制备标题化合物，其中在 步骤B中使用5-氯-3-吡啶基丙酮代替5-溴-3-吡啶基丙酮。LC-MS： m/e 295(M+H)+(1.9min).

                    参考实施例23

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非 对映体α)

按照参考实施例17所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)丁烷 (参考实施例20，步骤B的中间体)代替2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3- 溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷。LC-MS：m/e 275(M+H)+(1.3min).

                    参考实施例24

2-甲基-2-(2-嘧啶氧基)丙酸

按照参考实施例13所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用2-羟基嘧啶代替5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.53(d，2H)，7.09(t，1H)，1.74(s，6H).

                    参考实施例25

2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸

按照参考实施例13所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用4-三氟甲基-2-羟基吡啶代替5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(s，1H)，1.71(s， 6H).

                    参考实施例26

2-甲基-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶氧基)丙酸

按照参考实施例13所述方法制备标题化合物，其中在步骤A中使 用6-三氟甲基-4-羟基嘧啶代替5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.81(s，1H)，7.28(s，1H)，1.75(s，6H).LC-MS：m/e 251(M+H)+(2.1min).

                    参考实施例27

2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)丙酸

在两个氮气冲洗过的12L三颈圆底烧瓶中(每一个都配置有温度计 和回流冷凝器)，加入KHMDS的THF溶液(0.91M，每瓶各3.52L，3.205 mol，1.5eq)。冷却溶液至-70℃，机械搅拌。在30分钟内向每瓶中 各加入2-羟基异丁酸乙酯(98％)(463mL，447g，3.38mol)，保持 反应温度低于-62℃。10分钟后，向各瓶中一次性加入338g(2.14mol) 2-氯-5-三氟甲基吡啶。移去冷却浴，温热反应物到20℃过夜(大约16 小时)。利用TLC(硅胶，90/10 Hex/EtOAc)和HPLC监测反应：

向每个反应烧瓶中加入氢氧化钠(1.36L，5N)，回流反应物过夜(约 22小时)。汇集反应物，在旋转蒸发器上浓缩以除去THF。向浓缩物中 加入水(4L)，将所得溶液用正庚烷(2×4L)提取。在搅拌下，在10 分钟内将水层加到2N HCl(9L，18mol)中。老化所得悬浮液30分钟 (温度30℃)，然后过滤。用水(3×2L)洗涤滤饼，空气干燥，得潮湿 的褐色固体。

在65℃，将所得物质溶于正庚烷(4L)。加入IPAc(1L)和DARCO KB (40g，100目)。搅拌混合物15分钟，通过CELITE硅藻土过滤，用4∶1 的庚烷/IPAc(3×500mL)洗涤滤饼。浓缩滤液至大约2L，得白色 悬浮液。将该浆液用庚烷(2×3L)冲洗，浓缩至大约3L。冷却所得白 色浆液到0℃，老化1小时。过滤产物，用冷庚烷(1L)洗涤滤饼，得白 色结晶标题化合物。HPLC柱：YMC Combiscreen Pro C18，50×4.6 mm；流动相：A 0.1％THF/H2O；B CH3CN.梯度：90/10 A/B-10/90 A/B， 4分钟。流速：4mL/min。检测：254nm.室温2-氯-5-三氟甲基吡 啶2.1min.室温2-乙氧基-5-三氟甲基吡啶2.9min.室温产物酯 3.1min.室温终产物酸2.05min.

                    参考实施例28

2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

步骤A  3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯。在氮气氛下，在 烘干的烧瓶中，向4埃分子筛的搅拌悬浮液中加入在DMF(20mL)中 的1.1g LiOH·H2O(26.25mmol)。在室温搅拌30分钟后，逐滴加入2.8 mL(25mmol)二氢吲哚。在室温下反应1小时后，逐滴加入2.9mL (26.25mmol)溴乙酸乙酯。1.5小时后滤去固体物，用大量EtOAc洗 涤残留物。用水洗涤有机相3次，然后将有机物用硫酸镁干燥。减压 蒸发溶剂。随后将粗制物料溶于75ml无水THF中，在氮气氛围中加 到干燥圆底烧瓶内，冷却到-78℃，之后用26.25mL 1M NaHMDS溶液 处理。于-78℃搅拌所形成的溶液30分钟，然后将烯醇盐用5.4g (26.25mmol)对氯苄基溴(在25mL无水THF中的溶液)烷基化。温热 反应物到室温过夜。第二天加水终止反应。用3大份EtOAc提取水层。 合并有机相，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残留物经快速色谱纯 化，得到标题化合物，为黄色油状体。LC/MS m/e＝331(M+1).TLC Rf＝0.22(20∶1己烷∶EtOAc).1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(t， J＝3.55Hz，3H)，2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60 (t，2H)，4.07(m，2H)，4.36(t，J＝3.75Hz，1H).

步骤B. N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酰胺。在氮 气氛下，在烘干的烧瓶中，于0℃利用加料漏斗向1.15g(11.75mmol) N，O-二甲基羟胺盐酸盐的搅拌悬浮液中加入11.75mL 1M(CH3)2AlCl的CH2Cl2溶液。温热到室温后，经加料漏斗加入970mg(2.94mmol) 3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酸乙酯(由步骤A获得)的10mL溶液。 在室温搅拌5小时后，加入35mL pH8的磷酸盐缓冲液，并剧烈搅拌 所得混合物30分钟。分离各相，将水层用氯仿提取两次。将合并后的 有机物用水洗涤，然后以MgSO4干燥。收集棕色油状物。将该粗制物料 用于下一步骤中。TLC Rf＝0.12(10∶1己烷∶EtOAc).1H NMR(500MHz， CDCl3)：δ2.83(m，1H)，2.97(m，2H)，3.13(s，3H)，3.34(m， 1H)，3.45(s，3H)，3.61(m，2H)，4.87(b，1H)，6.54(d，1H)， 6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5 Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H).

步骤C. 4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁烷-2-酮

在氮气氛下，在烘干的烧瓶中，向N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2- 二氢吲哚基丙酰胺(得自步骤B，965mg)在25mL无水THF中的搅拌 溶液内逐滴加入2.8mL 1M CH3MgBr的THF。搅拌所得溶液4小时， 与此同时将溶液升温到室温。然后加入大约20mL水。用50mL乙醚提 取混合物三次。将合并后的提取物用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得 棕色油状物，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。LC/MS m/e＝301 (M+1).TLC Rf＝0.5(4∶1己烷∶EtOAc).1H NMR(500MHz，CDCl3)： δ2.14(s，3H)，2.81(dd，J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.97(t，J＝8.5 Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.5(m，1H)，4.21(dd，J＝6.6，6.6Hz)， 6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.07(m，2H)， 7.13(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.3Hz).

步骤D. 4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁烷-2-酮甲基肟

将472mg(1.573mmol)步骤C产物和263mg(3.147mmol)甲氧 基胺盐酸盐在无水乙醇中的溶液用255μL(3.147mmol)吡啶处理。 室温搅拌溶液2小时。减压除去溶剂，将残留物分配到水和乙醚之间。 水相再用乙醚提取。然后合并提取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得 粗制物料。E和Z异构体两者都用于下一步骤。LC/MS m/e＝330(M+1). TLC Rf＝0.77和0.65(4∶1己烷∶EtOAc).1H NMR(500MHz，CDCl3)： δ1.78(2s，1H)，2.88(dd，J＝6.2，13.8Hz，1H)，2.95(m，2H)， 3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75和3.89(2s，3H)，4.21(dd， J＝6.9，7.8Hz，1H)，6.28和6.47(2d，J＝8.1，1H)，6.61(m，1H)， 7.02(m，2H)，7.22(m，4H).

步骤E. 2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

在室温、氮气氛下，在配置有水冷凝器的烘干的烧瓶中，将301mg (0.914mmol)4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚基丁烷-2-酮甲基肟(步骤D 所得)的1.5mL无水THF溶液用3.7mL(3.7mmol)1M BH3·THF处理。 溶液然后加热到75℃保持2天。之后冷却溶液到0℃，用碎冰处理直 至停止冒泡。然后加入500μL 20％KOH，于45℃加热溶液2小时。溶 液然后冷却到室温，用乙醚3x提取。合并提取物，以硫酸镁干燥，过 滤并浓缩，得到胺粗品，其无需进一步纯化直接用于下步实验。LC/MS m/e＝302(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.14(2d，J＝6.5 Hz，1H)，1.55-1.60(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.30-3.60(m， 2H)，6.348和6.38(2d，J＝7.9Hz，1H)，6.50-6.78(m，2H)， 6.95-7.24(m，5H).

                    参考实施例29

2-氨基-3-吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

按照与参考实施例2 8类似的方法制备该化合物，其中在步骤A 中，使用氢化钠作为碱代替氢氧化锂一水合物/分子筛组合。LC-MS：计 算值(C18H19ClN2)：299，实测值m/e 300(M+H)+(2.4min).

                    参考实施例30

2-氨基-3-(N-甲基，N-苯基)氨基-4(4-氯)苯基丁烷

按照与参考实施例28类似的方法制备该化合物，LC-MS：计算值 (C17H21ClN2)：289，实测值m/e 290(M+H)+(2.4min).

                    参考实施例31

2-氨基-3-(7-氮杂吲哚-N-基)-4(4-氯)苯基丁烷

按照与参考实施例28类似的方法制备该化合物。LC-MS：计算值 (C17H18ClN3)：300，实测值m/e 301(M+H)+(2.7min).

                    参考实施例32

4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁烷-2-胺(4种异构体的混合物)

步骤A  1-苯基丙酮

于0℃，向N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(9.9mL，97mmol)的乙醚(300 mL)溶液中加入苄基氯化镁(97mL，1M乙醚溶液)。温热所形成的白色 混浊的反应混合物到室温维持2小时，然后小心加入1N盐酸(100mL) 淬灭。分离有机相，用盐水洗涤通过硫酸镁干燥，浓缩。粗品经硅胶 柱色谱纯化(洗脱剂：0-10％EtOAc/己烷)，得标题化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ7.36(t，J＝7.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)， 7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.18(s，3H).LC-MS m/e 135(M+H)+(1.95min).

步骤B  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮

在不含溶剂的烧瓶中，混合1-苯基丙酮(200mg，1.49mmol)与氢 氧化钾粉末(167mg，2.98mmol)和四丁基溴化铵(1mol％，5mg)。在 室温搅拌该混合物90分钟，然后加入1-(氯甲基)-4-甲基苯(198μl， 1.49mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜，之后加入水和二氯甲烷稀 释。分离水层，用2N盐酸中和至pH7，之后再用二氯甲烷提取。合并 的有机洗涤物用硫酸镁干燥，继而浓缩。粗品经硅胶柱色谱纯化(洗脱 剂：0-10％EtOAc/己烷)，得标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)： δ7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.1 Hz，2H)，7.05(d，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.94 (t，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.91(dd， J＝14，7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H).LC-MS m/e 239 (M+H)+(3.61min).

步骤C  4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺

向4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮(308mg，1.29mmol)在7M氨 /MeOH(5mL)和乙酸(3mL)中的溶液内加入氰基硼氢化钠(130mg， 2.06mmol)，在室温搅拌反应过夜。倒入2M碳酸钠中淬灭反应，继而 用EtOAc提取。盐化水层并再次提取。合并有机提取物，以硫酸镁干 燥，浓缩得到标题化合物，为4种异构体的混合物，其无需进一步纯 化直接使用。LC-MS：m/e 240(M+H)+(2.22min).

                    参考实施例33

3-[2-氨基-1-(4-氟苄基)丙基]苄腈

采用实施例5，步骤B和C中描述的方法进行制备，其中在步骤B 中使用3-(2-氧代丙基)苄腈和1-(氯甲基)-4-氟苯作为反应物。LC-MS： m/e 269(M+H)+(2.87min).

                    参考实施例34

2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基胺

步骤A  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

将1.77g(10mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸、1.07g (11mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐、5.8g(11mmol)PyBOP和3.4mL (24.2mmol)二异丙基乙胺在50mL二氯甲烷中的混合物于室温搅拌过 夜。将该混合物分配到EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤，继而用 无水硫酸镁干燥。除去溶剂得到粗产物，进而通过硅胶纯化，使用60％ EtOAc/己烷作为溶剂，得到2.01g所需酰胺，为固体状。1H NMR(CDCl3)： δ3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，5.63(s，2H)，7.35-8.2(m，4H).

步骤B  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N- 甲基-丙酰胺

在-78℃，向2.0g(9mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N- 甲氧基-N-甲基乙酰胺的15mL无水THF溶液中逐滴加入10mL(10mmol) 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。搅拌25分钟后，加入2.06g(10 mmol)4-氯苄基溴在2mL无水THF中的溶液。温热所得反应混合物到 室温，搅拌6小时。猝灭该反应，用75mL EtOAc稀释，继而用每次 10mL的盐水洗涤三次。干燥后，除去有机相溶剂，得到粗产物，进而 通过硅胶纯化，使用40％EtOAc/己烷为溶剂，得到所需产物，为固体 状。1H NMR(CDCl3)：δ3.2(s，3H)，3.834(s，3H)，3.52(m，1H)， 3.7(m，1H)，6.32(t，1H)，6.9-8.2(m，8H).

步骤C  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮

于0℃，向1.73g(5mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4- 氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺的10mL无水THF溶液中加入4mL (10mmol)2.5M甲基溴化镁乙醚溶液。当温热到室温时搅拌反应混合 物4小时。加10mL 1N HCl猝灭反应，并将所得混合物分配到EtOAc与水之间。有机相用盐水洗涤，继而用无水硫酸镁干燥。除去溶剂， 得到酮粗品，进而使用40％EtOAc/己烷进行硅胶纯化，得到所需酮。

步骤D  2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺

于0℃，向1.18g(4mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4- 氯苯基)-丁-2-酮在8.5mL(60mmol)7N氨/甲醇中的溶液内加入4mL (964mmol)冰醋酸，接着加入410mg(6.5mmol)氰基硼氢化钠。温热 反应混合物到室温，搅拌过夜。将反应物分配到EtOAc和饱和碳酸氢 钠溶液之间。有机相用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，使用5％2N甲 醇合氨溶液和95％CH2Cl2的混合物通过硅胶纯化残留物，得到所需胺， 为非对映体混合物。LC-MS，室温＝2.0min，m/e＝301.

                    实施例35

3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)-1-甲基丙胺

按照参考实施例34所述方法制备标题胺，其中在步骤A中使用噻 吩-3-乙酸代替2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸。LC-MS，室温＝ 2.19min，m/e＝266.

                    参考实施例36

2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙胺

步骤A  1-(3-氰基苯基)丙酮

以3-溴苄腈和乙酸异丙烯酯为原料按照参考实施例20，步骤A的 方法制备标题化合物。

步骤B  3-(3-氰基苯基)-4-环丁基-丁-2-酮

向1.45g(9.07mmol)1-(3-氰基苯基)丙酮在18mL乙腈中的 溶液内加入1.1mL(9.5mmol)环丁基溴和5.91g(18.1mmol)碳酸 铯。在60℃浴温中加热溶液过夜后，冷却并过滤。将滤液分配到水和 EtOAc之间，水层用EtOAc提取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥、 浓缩。残留物经快速柱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷梯度液洗脱，分 离标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.5-2.2(m，9H)，2.13 (s，3H)，3.64(m，1H)，7.4-7.7(m，4H).

步骤C  2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙胺

按照参考实施例3，步骤E-I的方法制备该胺。LC-MS，室温＝2.48 min，m/e＝229.

按照参考实施例36所述方法获得参考实施例37和38的化合物。

                    参考实施例37

2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙胺

   LC-MS，RT＝2.7min，m/e＝243.

                    参考实施例38

2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙胺 LC-MS，RT＝2.8min，m/e＝257.

                       实施例1

一维酰胺库的自动化合成

下述一维的单一的纯化合物库的合成在MYRIAD CORE系统上进行。 所有反应器在临用前在氮气流中于120℃干燥12小时。在使用前将溶 剂全都用分子筛干燥至少12小时。在使用之前在吡啶中制备N-[2，3- 双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(α异构体)的合适储备溶液，其 中加有0.05当量(相对于N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸 盐(α异构体))的二甲氨基吡啶；将从市场上购得的各种不同羧酸在临 用前溶于DMSO中。反应物与偶联试剂的相对用量见表1。

表1.     物质  用量/反   应器     MW    浓度    Mmols     当量 酸，溶在 DMSO中   1mL     N/A    0.2M     0.2     1.67 EDC/HOBt混 合物，溶在氘 代氯仿中   0.8mL     EDC：     191.71     HOBt：     135.13    各0.25M     各0.2     各1.67 胺，溶在吡啶 中，其中含有 催化量的二甲 氨基吡啶(～ 0.05eq.)   0.6mL     294.227    0.2M     0.12     1.0

方法：在氮气氛围中，向总数192个的10mL MYRIAD磨砂玻璃反应器 之一中加入适当的不同酸亚单位(1.0mL，0.2mmol，0.2M的DMSO 溶液)；对剩余的191个反应器重复该操作，直至对所有192个反应器 开列出不同的酸为止。然后在氮气氛围中，向192个反应器中的每一 个内加入EDC/HOBt混合物(0.8mL，0.2mmol，各0.25M，在氘代氯 仿中)。最后，向192个反应器中的每一个内加入N-[2，3-双(4-氯苯 基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(α异构体)(0.6mL，0.12mmol，0.2M 吡啶溶液)。在氮气喷射搅动下(每30分钟用氮气脉冲1s)，然后在室 温(20-25℃)老化反应物4小时，继而于65℃老化16小时。用HPLC- MS方法1分析反应物。

分析性的LC方法1：

柱：          MetaChem Polaris C-18A，30mm×4.6mm，5.0μm

洗脱剂A：     0.1％TFA/水

洗脱剂B：     0.1％TFA/乙腈

梯度：        在3.3分钟内从5％B到95％B，在0.3分钟内梯度

              返回到5％B

流速          2.5mL/min.

柱温：        50℃

注射量：      5μL未稀释的粗制反应混合物

检测：        UV，220和254nm.

MS：          API-ES电离方式，质量扫描范围(100-700)

ELSD：        光散射检测器

将粗制反应物通过制备HPLC纯化，使用UV法检测(制备方法2)。然 后采用LC-MS分析收集的各馏分的纯度(分析方法3)；将纯度大于90％ 的各馏分汇集到已确定了皮重的40mL EPA小瓶内，冷冻干燥。 制备性的LC方法2：

柱：          MetaChem Polaris C-18A，100mm×21.2mm，10μm

洗脱剂A：     0.1％TFA/水

洗脱剂B：     0.1％TFA/乙腈

注射前平衡：  1.0min

注射后保持：  0.0min

梯度：        在6.0分钟内从10％B到100％B，在100％B下再保

              持2.0分钟，然后在1.5分钟内从100％B梯度返回

              到5％B

流速          25mL/min.

柱温：        室温

注射量：      1.5mL未稀释的粗制反应混合物

检测：        UV，220和254nm.

分析方法3：

柱：          MetaChem Polaris C-18A，30mm×2.0mm，3.0μm

洗脱剂A：     0.1％TFA/水

洗脱剂B：     0.1％TFA/乙腈

梯度：        2.0分钟内从5％B到95％B，0.1分钟梯度返回到

              5％B

流速          1.75mL/min.

柱温：        60℃

注射量：      5μL未稀释馏分

检测：  UV，220和254nm.

MS：API-ES电离方式，质量扫描范围(100-700)

ELSD：光散射检测器

冷冻干燥参数：

起始冷冻设定值：-70℃，1h

干燥阶段冷凝器的设定值：-50℃

干燥阶段表： 贮存温度(℃) 持续时间(分钟) 真空设定值(m乇)     -60℃     240      25     -40℃     240      25     5℃     480      25     20℃     1000      25

实施例2和3

N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺 (非对映体α和β)

于0℃，向2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(Aldrich，0.22g，1.0 mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入一滴DMF和草酰氯(0.27mL，3.0 mmol)。在室温搅拌1小时后，利用旋转蒸发器浓缩反应混合物，在真 空下干燥，所得酰氯粗品无需进一步纯化直接使用。因此，将所得酰 氯粗品溶于1mL CH2Cl2中，并加入到2-氨基-3，4-双(4-氯苯基)丁烷 盐酸盐(参考实施例1)(含有一些非对映体β杂质的α异构体，0.20g， 0.60mmol)和N-甲基吗啉(0.27mL，2.4mmol)在4mL CH2Cl2的悬 浮液中。在室温搅拌6小时后，将反应混合物上硅胶柱，用10％EtOAc洗脱，得到较快洗脱的异构体纯品(非对映体α)和较慢洗脱的异构体 (非对映体β)。

非对映体α：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.24(d，2H)，7.20(d， 2H)，7.05(d，2H)，7.01(d，2H)，6.94(d，2H)，6.76(d，2H)， 4.25(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.88(ddd，1H)，2.67(dd，1H)， 1.59(s，3H)，1.53(s，3H)，0.88(d，3H).LC-MS：m/e 490(M +H)+(4.7min).

非对映体β：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.16(d，2H)，7.14(d， 2H)，7.09(d，2H)，6.99(d，2H)，6.88(d，2H)，6.64(d，2H)， 4.33(m，1H)，3.12(dd，1H)，3.03(ddd，1H)，2.74(dd，1H)， 1.36(s，3H)，1.30(d，3H)，1.30(s，3H).LC-MS：m/e 490(M +H)+(4.7min).

实施例4-7(表2)按照实施例2和3中描述的方法制备，其中使用 参考实施例中制得的适当胺代替2-氨基-3，4-双(4-氯苯基)丁烷盐酸 盐以及用参考实施例中制备的适当酸代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙 酸。在一些情形下，使用市售酸或酰氯，并使用N-二异丙基乙胺代替 N-甲基吗啉，得到类似结果。非对映体的命名(α或β)与原料胺的命 名一致。

表2.按照实施例2-3所述的方法制备的化合物。

                    实施例8和9

N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺 (非对映体α，对映体A和B)

为了分离对映体，在Gilson HPLC系统上进行制备性的HPLC。因 此，将N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基 丙酰胺(非对映体α)(实施例60，1.0g)在己烷(3ml)/乙醇(7mL)中的 溶液上Chiralpak AD柱(2cm×25cm)，用5％乙醇/己烷洗脱(流速 9mL/min，每次注射500μL)，得到两个纯净的对映体。

较快洗脱的对映体(对映体A)：分析HPLC：保留时间＝7.8min (Chiralpal AD柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷).LC-MS：m/e 490(M+H)+(4.7min)。

较慢洗脱的对映体(对映体B)：分析HPLC：保留时间＝9.6min (Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷).LC-MS：m/e 490(M+H)+(4.7min)。

按照实施例8-9所述方法，通过适当改变(1)洗脱剂的组成(4-15％ 乙醇/己烷)、(2)流速(6-9mL/min)和(3)注射体积(200-2000μL)， 离析相应的外消旋物(表2)得到单一对映体形式的实施例10-17化合 物(表3)。

表3.按照实施例8-9所述方法离析得到的对映体化合物。

按照实施例2-3所述方法由参考实施例4的N-[3-(4-氯苯基)- 2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐与适当羧酸偶联的制得实施例 18(表4)。

表4.由参考实施例4的N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺制 备的单一的对映体化合物。

                    实施例19

N-[2，3-双(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-(4-氯苯基氨基)-2-甲基丙酰 胺

向2-氨基-3，4-双(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α，第一部 分，参考实施例1，0.31g，0.94mmol)和2-(4-氯苯基氨基)-2-甲基 丙酸(0.20g，0.94mmol)在5mL CH2Cl2中的混合物内加入N-甲基吗 啉(0.41mL，3.5mmol)和三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(0.73g，1.4 mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物上硅胶柱，以30％EtOAc/ 己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.17(d，2H)， 7.04(d，2H)，7.02(d，2H)，6.97(d，2H)，6.70(d，2H)，6.56 (d，2H)，4.20(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.78(ddd，1H)，2.64(dd， 1H)，1.52(s，3H)，1.45(s，3H)，0.82(d，3H).LC-MS：m/e 489 (M+H)+(4.3min)

                    实施例20

N-(2，3-二苯基-1-甲基丙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺(非对 映体β)

用草酰氯(11μL)处理2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(20mg， 0.095mmol)在CH2Cl2(1mL)和DMF(10μL)中的溶液。30分钟后， 浓缩反应物，将残留物溶于1mL CH2Cl2中。然后将此溶液加到16mg N-(2，3-二苯基-1-甲基丙胺(得自参考实施例2的β异构体)和1mL饱 和NaHCO3的混合物中。搅拌反应物过夜，用吸管吸去有机层。用制备 性的TLC纯化该溶液，以30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)：δ1.17(d，3H)，1.36(s，3H)，1.46(s，3H)， 2.85-3.05(m，3H)，4.44(m，1H)，6.37(d，1H)，6.75-7.4(m， 14H).LC-MS：Rt＝4.4min.m/e 422.2(M+1).

按照实施例20的方法，使用合适的胺替换N-(2，3-二苯基-1-甲基 丙基胺以及用合适的羧酸替换2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸，制备了 下表5中的化合物。

表5

按照实施例2-3的方法，使用合适的胺替换N-(2，3-二苯基-1-甲 基丙基胺并用合适的羧酸替换2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制备了 下表6中的化合物。

表6.按照实施例2-3所述方法制备的化合物

按照实施例8-9所述的分离对映体的方法分离得到下表7中的化合 物。

表7.按照实施例8-9所述方法离析得到的对映体化合物。

用参考实施例4得到的N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基 丙基]-胺盐酸盐和合适的酸制备了下表8中的化合物，得到单一的对 映体。

表8.用N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐制 备的单一的对映体化合物。

按照实施例2-3(经酰氯中间体)或实施例19(使用偶联剂)所述方 法，以N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐(参考 实施例4)或N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺 盐酸盐(参考实施例18)和适当的羧酸为原料制备了实施例30-33的化 合物(表9)。

表9.

按照实施例2-3(经酰氯中间体)或实施例19(使用偶联剂)所述方 法由适当参考实施例的胺和酸制备了实施例34-39(表10)。

表10.

按照实施例8-9所述方法，通过适当改变(1)洗脱剂组成(4-15％乙 醇/己烷)、(2)流速(6-9mL/min)和(3)注射体积(200-2000μL)，离 析相应的外消旋物(表10)得到了单一的对映体形式的实施例41-52的 化合物(表11)。

表11.按照实施例8-9所述方法离析得到的对映体化合物。

用硅胶色谱柱分离得到了所示的非对映体形式(异构体A或B)的实 施例53-56(表12)。在上述手性AD柱上分离得到了所示的单一的对映 体。

表12.

                    实施例57

2-甲基-N-[1-甲基-3-(4-甲基苯基)-2-苯基丙基]-2-[[5-(三氟甲基) 吡啶-2-基]氧基}丙酰胺

在室温下，向2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酸(参 考实施例14，250mg，1.04mmol)和4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2- 胺(参考实施例102，260mg，1.04mmol，4种异构体的混合物)在CH2Cl2(5.5mL)中的溶液内顺序加入二异丙基乙胺(272μl，1.56mmol)、 PyBOP(649mg，1.25mmol)，搅拌反应混合物过夜。将反应混合物直 接上硅胶柱，以0-30％EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物， 为4种异构体的混合物。通过HPLC在ZORBAX RxSi柱上分离(用97％ 己烷：3％乙醇以20mL/min洗脱)非对映体，其保留时间为：

-较低极性的非对映体：4.73分钟；较高极性的非对映体：5.87 分钟。另外，将较高极性的非对映体在ChiralPak AD柱上通过用95 己烷∶5％乙醇以8mL/min洗脱而分离，得到对映体，其保留时间为：

-较低极性的对映体：6.84分钟；较高极性的对映体：8.36分钟。

较低极性非对映体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)， 7.86(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.19(t，J＝3.2Hz，3H)，7.00(dd， J＝21.3，8.0Hz，4H)，6.91(m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，5.70 (d，J＝9.4Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.02(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)， 2.84(dt，J＝7.3，4.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.2，7.7Hz，1H)， 2.29(s，3H)，1.69(s，3H)，1.66(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz， 3H).LC-MS：m/e 471(M+H)+(4.22min).

较高极性非对映体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)， 7.83(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.00(dd，J＝30.4， 6.2Hz，4H)，6.82(t，J＝9.2Hz，3H)，5.84(d，J＝9.2Hz，1H)， 4.36(ddt，J＝9.1，6.7，6.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.8，4.1Hz， 1H)，2.88(m，1H)，2.26(s，3H)，1.78(s，3H)，1.73(s，3H)， 0.92(d，J＝6.6Hz，3H).LC-MS：m/e 471(M+H)+(4.17min).

                    实施例58

N-[2-(3-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三 氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺

制备如实施例57所述进行，只是使用3-[2-氨基-1-(4-氟苄基)丙 基]苄腈(参考实施例33)作为胺组分，从而得到标题化合物，为4种异 构体的混合物。将非对映体在Zorbax RxSi柱上通过HPLC分离(用 96％己烷∶4％乙醇以20mL/min洗脱)，其保留时间为：较低极性的非对 映体：11.75分钟；较高极性的非对映体：15.17分钟。另外，将较高 极性的非对映体在ChiralPak AD柱上通过用92％己烷∶8％乙醇以8 mL/min洗脱而分离，得到对映体，其保留时间为：较低极性的对映体： 9.65分钟；较高极性的对映体：11.78分钟。

较低极性的非对映体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.29(s，1H)， 7.93(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.27 (m，2H)，6.96-6.78(m，5H)，5.70(d，J＝9.6Hz，1H)，4.33(m， 1H)，3.18-3.04(m，2H)，2.7(dd，J＝13.5，6.6Hz，1H)，1.52 (s，3H)，1.35(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H).LC-MS：m/e 500 (M+H)+(4.33min).

较高极性的非对映体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.28(s，1H)， 7.95(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36 (m，3H)，7.05(d，J＝8.9Hz，3H)，6.78(m，2H)，6.72(m，2H)， 4.26(dq，J＝10，6.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.7，3.4Hz，1H)，2.85 (ddt，J＝11.2，3.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝13.7，11.4Hz，1H)，1.77 (s，3H)，1.74(s，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/e 500 (M+H)+(4.25min).

表13化合物是按照实施例2-3(经酰氯中间体)或实施例19(使用 偶联剂)所述方法由适当参考实施例的胺和酸制备的。

表13.

按照实施例8-9所述分离对映体的方法，分离得到表14的化合物。

表14.按照实施例8-9所述方法离析得到的对映体化合物。

                    实施例64

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基-2-(5-三氟甲 基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺的吡啶N-氧化物(对映体B)

将N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺(对映体B，实施例50，0.10g， 0.19mmol)和间-氯过氧苯甲酸(77％，0.15g，0.67mmol)在2mL二 氯甲烷中的混合物于室温下搅拌14小时。然后浓缩反应混合物，残留 物经反相C18柱HPLC纯化，使用30-100％乙腈/水(含有0.1％的三氟 乙酸)洗脱，得到标题化合物1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.58(s，1H)， 8.32(br s，1H)，8.1y(s，1H)，7.99(br d，1H)，7.97(dd，1H)， 7.81(s，1H)，7.16(d，2H)，7.06(d，1H)，6.87(d，2H)，4.28 (m，1H)，3.11(dd，1H)，3.01(m，1H)，2.71(dd，1H)，1.75(s， 3H)，1.74(s，3H)，0.94(d，3H).LC-MS：m/e 533(M+H)+(4.1min).

                    实施例65

大麻素受体-1(CB1)的结合测定

结合亲和性的测定基于在中国苍鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组人 CB1受体(Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。总测 定体积为250μl(240μl CB1受体膜溶液+5μl试验化合物溶液+ 5μl[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的终浓度为0.6nM。结合 缓冲液包含50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.5 mg/mL不含脂肪酸的牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(目录号P8340， Sigma)。为引发结合反应，加入5μl放射性配体溶液，在轻微振荡下 在震动器上，在30℃下孵育混合物1.5小时。使用96孔收获仪，通过 在0.05％聚乙烯亚胺中预浸泡过的GF/C滤器过滤终止结合。使用闪烁 计数器测定结合的放射性标记物的量。根据IC50值推算不同化合物的 表观结合亲和性(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci 10：227-229， 1989)。

CB2受体的结合测定使用在CHO细胞中表达的重组人CB2受体以类 似的方式进行。

                    实施例66

大麻素受体-1(CB1)的功能活性测定

CB1受体的功能激活基于在CHO细胞中表达的重组人CB1受体 (Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。为了测定试验 化合物的激动剂活性或反向激动剂活性，将50μl CB1-CHO细胞悬液 与试验化合物和70ul试验缓冲液(含0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌 呤和5.1uM毛喉素)在96孔板中混合。试验缓冲液由Earle平衡盐 溶液组成，其中补加了5mM MgCl2、1mM谷酰胺、10mM HEPES和1mg/mL 牛血清白蛋白。在室温下孵育混合物30分钟，通过加入30μL/孔的 0.5M HCl来终止反应。利用新英格兰核闪烁板和cAMP放射免疫测定 试剂盒定量测定胞内cAMP的总水平.

为了测定试验化合物的拮抗剂活性，反应混合物还含有0.5M激动 剂CP55940，并定量测定CP55940作用的回复情况。另一方法是，绘制 一系列CP55940的剂量反应曲线，每条剂量反应曲线中试验化合物的 浓度是递增的。

CB2受体的功能测定使用在CHO细胞中表达的重组人CB2受体以类 似的方式进行。

尽管已参照部分优选的实施方案对本发明进行了描述和详细说 明，但本领域技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情 况下，可以对其进行各种改变、修饰和替换。因此，本发明仅由受限 于所附的权利要求的范围，并应当在合理的基础上且对这些权利要求 作最广义的解释。