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ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
申请号 JP2018520083 申请日 2016-10-20 公开(公告)号 JP2018531266A 公开(公告)日 2018-10-25
申请人 セルビタ エス.エー.; 发明人 リジムスキ,トマシュ; ミリク,マリウシュ; ブルゾヅカ,クシシュトフ; ファブリティアス,チャールズ−ヘンリー; ククワジェイ−ブリッツ,カタヅィナ; クレシャ,ウルシュラ; ウィンシャ,エヴェリナ; ドレアス,アグニエシュカ; ガレゾウスキ,ミハル;
摘要 本出願において開示されるのは、本明細書に定義されている式(I)の化合物および前記化合物を含む医薬組成物である。本出願においてさらに開示されるのは、疾患を治療するための、すなわち特に癌、代謝性疾患、 炎症 性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患の治療において使用するための、そのような医薬組成物の使用である。本明細書に開示される化合物は、MNK1および/またはMNK2キナーゼの阻害剤である。
权利要求

式(I)の化合物 またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシド {式中、 Xは、CR3またはNであり; R1は、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (v)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (vi)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8、S(O)2N(T5)(T6)、上記の(ii)による環系、上記の(iii)による環系、上記の(iv)による環系および上記の(v)による環系から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; R2およびR3は、存在する場合、独立に、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)(C0〜6アルキル)T10、(C3〜6ヘテロアルキル)T10、(C2〜6アルケニル)T10、(C2〜6アルキニル)T10、(CH2)nO(CH2)nT10、C(O)(CH2)nT10、C(O)O(CH2)nT10、C(O)N(T2)[(CH2)nT10]、NHC(O)(CH2)nT10、N(T2)[(CH2)nT10)]、N(T2)[(CH2)nNHT10]、O(CH2)nNHT10、(CH2)nN(T2)[(CH2)nT10]、(CH2)nS(CH2)nT10、S(O)2(CH2)nT10、S(O)2O(CH2)nT10、S(O)2N(T2)[(CH2)nT10]、NHS(O)2(CH2)nT10またはS(CH2)nNHT10 [式中、nは独立に0、1、2、3または4であり、T10は、 a)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または b)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または c)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または d)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) である]であり; Zは、H、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; Qは、 (i)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系[前記環系は置換されていないか、または (a)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)、ならびに (b)ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T5)(T6)、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)、ならびに (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている];または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; T1、T2およびT3は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T4は、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T5、T6およびT7は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T8は、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており;ならびに T9は、C2〜6アルケニルであり、前記C2〜6アルケニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている}。R1が、請求項1においてR1に関して定義されている(i)またはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルが置換されていないか、もしくはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。R1が、請求項1においてR1に関して定義されている(ii)またはR1に関して請求項1に定義されている(iii)または請求項1においてR1に関して定義されている(iv)または請求項1においてR1に関して定義されている(v)である、請求項1に記載の化合物。XがCR3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。R2およびR3が、存在する場合、独立に、存在する場合、請求項1においてR2およびR3に関して定義されている(i);または存在する場合、請求項1においてR2およびR3に関して定義されている(ii)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R2およびR3が、存在する場合、独立に、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2または非置換C1〜6アルキルである、請求項5に記載の化合物。R3が、存在する場合、Hであり、R2が、請求項1においてR2に関して定義されている(iii)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。ZがH、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルが置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。Qが、 (i)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系[前記環系は置換されていないか、または (a)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)、ならびに (b)ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)、ならびに (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている];または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iii)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iv)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。Qが、5または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系であり、1または2個の環原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であり、前記環系が置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。Qが、以下の構造 [式中、 R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、 (a)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (b)H、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4もしくはOC(O)N(T2)(T3);または (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である]を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物が、1−ベンジル−5−(1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−(2−フルオロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;メチル3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート;メチル2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(ピリジン−4−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(ピリジン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(ピリジン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;4−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;1−[3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(チオフェン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[2−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[2−(フラン−3−イル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−フルオロ−2−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[5−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−エテニルベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(3−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(シクロプロピルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(シクロヘキシルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(4−ニトロ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;N−[6−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;1−ベンジル−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(5−ニトロ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(チオフェン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−フルオロ−2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[5−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−エテニルベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−エテニルベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(4−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−ベンジル−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−フルオロアセトアミド;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;N−(2−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}−2−フルオロフェニル)アセトアミド;2−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド;1−[2−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[3−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド;1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−ニトロベンジル}−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩;1−(3 −アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩;1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩;3−アミノ−N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)プロパンアミド塩酸塩;5−[3−アミノ−4−({[(1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;tert−ブチル4−{[(3−アミノ−6−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−1H−インダゾール−4−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩;5−[3−アミノ−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;5−{3−アミノ−4−[(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;5−{3−アミノ−4−[(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)プロパ−2−エンアミド;(2Z)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)ブタ−2−エンアミド;1−(2−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(5−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;5−{3−アミノ−4−[(オキサン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−{3−アミノ−4−[(オキソラン−3−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−(4−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}−3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;N−[3−({5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;5−(4−{[(1−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]アミノ}−3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。発癌性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患からなる群から選択される疾患の治療において使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。MNK1および/またはMNK2阻害剤としての、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
说明书全文

本発明は、本明細書に定義されている式(I)の化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシドに関する。本発明はさらに、本明細書に定義されている式(I)の化合物、または医薬品としてのその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシドの使用に関する。本明細書に定義されている式(I)の化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシドを含む医薬組成物も故に本発明の主題である。そのような医薬組成物で治療される特定の疾患も、本発明において示される。最後に、本発明は、本明細書において以下に定義される、本明細書に定義されている式(I)の化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシドの使用に関する。

プロテインキナーゼは、多くの異なる細胞機能に関与する重要な酵素であり、これらの酵素の異常活性は様々な疾患に関係している。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)は、増殖因子、環境ストレスおよびサイトカインを含む様々なシグナルに応答して活性化され得る。MAPKは、分化、細胞周期調節、生存およびプログラム細胞死の制御に関与する。刺激に応答してMAPKは、転写標的および「MAPK活性化プロテインキナーゼファミリー」(MAPKAPK)と呼ばれるキナーゼを含む下流の標的タンパク質を活性化する。このファミリーは、とりわけMSKタンパク質(MAPKシグナル統合キナーゼ(MAPK signal-integrating kinase)/MAPK相互作用キナーゼ(MAPK-interacting kinase))を含み、該タンパク質は2つのメンバー(MNK1[MNK1aまたはMNK1b]およびMNK2[MNK2aまたはMNK2b])を含む。MNK1およびMNK2はERKおよびp38 MAPK経路の両方により直接活性化され、活性化ループにおけるスレオニン部位をリン酸化する。状況に応じて様々な刺激により活性化されるMNK1とは対照的に、MNK2はむしろ高い基礎活性を示し、MAPK活性の変化の影響をほとんど受けない。

いくつかの試験は、活性化MNKの主な基質が、キャップ結合タンパク質としても知られる真核細胞翻訳開始因子4E(eIF4E)であることを示している。eIF4Eは、eIF4F複合体の中心的成分のようなものであり、mRNAの5’m7GpppNキャップ構造に結合し、キャップ依存的な翻訳において重要な役割を果たす。いくつかの試験は、インビトロおよびインビボでMNK1またはMNK2のいずれもeIF4Eをセリン209でリン酸化することを一致して示している(Ueda, Watanabe-Fukunaga, Fukuyama, Nagata, & Fukunaga, 2004;Waskiewicz et al., 1999)。翻訳開始におけるSer209リン酸化の機能的役割ははっきりしないままであるが、翻訳速度に対するSer209リン酸化の刺激および阻害作用が報告されている(Goetz, Thiele, & Pendergast, 2011;Jackson, Hellen, & Pestova, 2010;Muller et al., 2013)。

eIF4Eは、インビトロおよびインビボで真正の癌遺伝子として作用している可能性がある。eIF4eのトランスジェニック発現は、おそらく、細胞増殖および血管新生を刺激することが知られている線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子およびサイクリンD1などのタンパク質をコードする多くの競合性の弱いmRNAの翻訳の特異的増加を伴うメカニズムによって、腫瘍性形質転換、転移および浸潤の増加をもたらす(Ruggero et al., 2004;Sonenberg, 2008;Wendel et al., 2004)。さらに、siRNA二重鎖、アンチセンスRNA、または阻害性4E−BP1の過剰発現によるeIF4eのサイレンシングは、細胞の発癌能の低下をもたらす(Isabella Bray, 2006)。eIF4eのレベルの上昇も癌患者の予後不良と相関している。腫瘍形成を促進するには、eIF4EがSer209でリン酸化されなければならない。eIF4Eのリン酸化の上昇ならびにMNK1およびMNK2の発現レベルの増加は、様々な固形腫瘍およびリンパ腫で検出されており(Bianchini, Loiarro, & Bielli, 2008;Fan et al., 2009;Hsieh & Ruggero, 2010)、患者の予後不良と相関している。驚くべきことに、mnk1およびmnk2の両方を欠く二重ノックアウトマウスは、何の明白な表現型も持たない。しかし、Ser−209でのMNK1およびMNK2によるeIF4Eのリン酸化は、eIF4Eの発癌活性に重要である(Bianchini et al., 2008;Furic et al., 2010;Lim et al., 2013;Topisirovic, Ruiz-Gutierrez, & Borden, 2004;Ueda et al., 2010)。

MNK1およびMNK2は、癌に関連する経路だけでなく、免疫、自己分泌および内分泌応答の制御にも関与している。故に、MNK1およびMNK2は、大腸菌(Escherichia coli)のリポポリ多糖(LPS)およびII型インターフェロン(IFNγ)シグナル伝達に対する細胞応答を制御している(Rowlett et al., 2008)。MNK阻害は、自然免疫応答および炎症において重要であることが知られている、TNF、IL−6、IL−10、IL−17およびMCP−1を含む炎症誘発性サイトカインを低下させる(Gorentla et al., 2013;Joshi et al., 2011)。故に、例えば自己免疫疾患、(自己)炎症性疾患、神経変性疾患またはウイルス性疾患などのサイトカイン関連疾患に関連がある。さらに、代謝性疾患(例えば糖尿病、高脂血症および肥満、例えば国際公開第03/037362号パンフレットおよび国際公開第02/103361号パンフレットを参照のこと)との関連が確立されている。

MNK1および/またはMNK2キナーゼの(増加した)活性に関連する疾患、特に発癌性疾患(特に造血器疾患)、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患およびウイルス性疾患を治療する立場にあるために、MNK1および/またはMNK2キナーゼ活性を強力に阻害する化合物へのニーズがある。

本発明の発明者らは、とりわけ驚くべきことに、本明細書において以下に定義される式(I)の化合物(第1の態様を参照のこと)がMNK1および/またはMNK2を阻害することを見出した。したがって、本明細書において以下に定義される式(I)の化合物を含む医薬組成物(第2の態様を参照のこと)は、MNK1および/またはMNK2の増加したまたは異常な活性に関連する疾患の治療に使用することができる。

第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物

またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシド {式中、 Xは、CR3またはNであり; R1は、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (v)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (vi)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8、S(O)2N(T5)(T6)、上記の(ii)による環系、上記の(iii)による環系、上記の(iv)による環系および上記の(v)による環系から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; R2およびR3は、存在する場合、独立に、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)(C0〜6アルキル)T10、(C3〜6ヘテロアルキル)T10、(C2〜6アルケニル)T10、(C2〜6アルキニル)T10、(CH2)nO(CH2)nT10、C(O)(CH2)nT10、C(O)O(CH2)nT10、C(O)N(T2)[(CH2)nT10]、NHC(O)(CH2)nT10、N(T2)[(CH2)nT10)]、N(T2)[(CH2)nNHT10]、O(CH2)nNHT10、(CH2)nN(T2)[(CH2)nT10]、(CH2)nS(CH2)nT10、S(O)2(CH2)nT10、S(O)2O(CH2)nT10、S(O)2N(T2)[(CH2)nT10]、NHS(O)2(CH2)nT10またはS(CH2)nNHT10 [式中、nは独立に0、1、2、3または4であり、T10は、 a)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または b)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または c)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または d)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) である]であり; Zは、H、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; Qは、 (i)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系[前記環系は置換されていないか、または (a)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)、ならびに (b)ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T5)(T6)、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)、ならびに (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている];または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; T1、T2およびT3は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T4は、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T5、T6およびT7は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T8は、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており;ならびに T9は、C2〜6アルケニルであり、前記C2〜6アルケニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている} を指す。

第1の態様の好ましい実施形態において、本発明は、式(I)の化合物

またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはN−オキシド {式中、 Xは、CR3またはNであり; R1は、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (v)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (vi)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8、S(O)2N(T5)(T6)、上記の(ii)による環系、上記の(iii)による環系、上記の(iv)による環系および上記の(v)による環系から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; R2およびR3は、存在する場合、独立に、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4、ST1、S(O)2T4、S(O)2N(T2)(T3)、NO2、もしくはCN;または (ii)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)(C0〜6アルキル)T10、(C3〜6ヘテロアルキル)T10、(C2〜6アルケニル)T10、(C2〜6アルキニル)T10、(CH2)nO(CH2)nT10、C(O)(CH2)nT10、C(O)O(CH2)nT10、C(O)N(T2)[(CH2)nT10]、NHC(O)(CH2)nT10、N(T2)[(CH2)nT10)]、N(T2)[(CH2)nNHT10]、O(CH2)nNHT10、(CH2)nN(T2)[(CH2)nT10]、(CH2)nS(CH2)nT10、S(O)2(CH2)nT10、S(O)2O(CH2)nT10、S(O)2N(T2)[(CH2)nT10]、NHS(O)2(CH2)nT10またはS(CH2)nNHT10 [式中、nは独立に0、1、2、3または4であり、T10は、 a)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または b)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または c)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または d)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) である]であり; Zは、H、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; Qは、 (i)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系[前記環系は置換されていないか、または (a)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)、ならびに (b)ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)、ならびに (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);ならびに (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている];または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iii)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (iv)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) であり; T1、T2およびT3は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T4は、C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルであり、前記C1〜6アルキルまたはC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T5、T6およびT7は、それぞれ独立にH、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており; T8は、C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルから選択され、前記C1〜6アルキルおよびC3〜6ヘテロアルキルは置換されていないか、またはハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)(CH3)、NO2、OH、OCH3、SH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)およびCNから独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されており;ならびに T9は、C2〜6アルケニルであり、前記C2〜6アルケニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、NO2、OT7、ST7、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T8、S(O)2OT7およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている}。

以下の実施形態は、第1の態様において上記に定義されているR1に関する。

実施形態(1)Aにおいて、R1は、 第1の態様においてR1に関して定義されている(i);または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1−6アルキル、C3−6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iv)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (v)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (vi)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) である。

好ましい実施形態(1)Bにおいて、R1は、 第1の態様においてR1に関して定義されている(i);または (ii)6個の環炭素原子を有する単環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iii)5もしくは6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iv)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (v)3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (vi)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている) である。

好ましい実施形態(1)Cにおいて、R1は、 (i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、または (ii)6個の環炭素原子を有する単環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iii)5もしくは6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (vi)非置換C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル である。

「直鎖状」R1置換基に関する実施形態(1)Dにおいて、R1は、第1の態様においてR1に関して定義されている(i)、または(vi)C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)である。

「直鎖状」R1置換基に関する好ましい実施形態(1)Eにおいて、R1は、第1の態様においてR1に関して定義されている(i)、または(vi)C1〜6アルキル(前記C1〜6アルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)である。

「直鎖状」R1置換基に関するさらにより好ましい実施形態(1)Fにおいて、R1は、(i)H、ハロゲン、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、または(vi)非置換C1〜6アルキルである。

「直鎖状」R1置換基に関する別の同様に特に好ましい実施形態(1)Gにおいて、R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、NHC(O)CH3またはCH3である。

「環状」R1置換基に関する実施形態(1)Hにおいて、R1は、第1の態様においてR1に関して定義されている(ii)、または第1の態様においてR1に関して定義されている(iii)、または第1の態様においてR1に関して定義されている(iv)、または第1の態様においてR1に関して定義されている(v)である。

「環状」R1置換基に関する好ましい実施形態(1)Iにおいて、R1は、実施形態(1)Bにおいて定義されている(ii)、または実施形態(1)Bにおいて定義されている(iii)、または実施形態(1)Bにおいて定義されている(iv)、または実施形態(1)Bにおいて定義されている(v)である。

「環状」R1置換基に関する好ましい実施形態(1)Jにおいて、R1は、実施形態(1)Cにおいて定義されている(ii)、または実施形態(1)Cにおいて定義されている(iii)である。

最も好ましい実施形態(1)Kにおいて、R1は、HまたはNH2、好ましくはNH2である。

以下の実施形態は、第1の態様において上記に定義されているXに関する。

実施形態(2)Aにおいて、XはNである。好ましい実施形態(2)Bにおいて、XはCR3である。

以下の実施形態は、第1の態様において上記に定義されているR2およびR3(存在する場合)に関する。実施形態(2)Bにおいて定義されているように、R3は、XがCR3である場合にのみ存在することは第1の態様におけるXの定義から明らかである。以下においてR2およびR3に言及される場合、これは、(i)XはCR3という定義によりR2およびR3が両方とも存在する状況、ならびに(ii)XはNという定義によりR3が存在しない状況に関することが当業者に理解される。後者の場合、実施形態は、当然ながらR2にのみ適用される。

実施形態(3)Aにおいて、R2およびR3は、存在する場合、独立に、 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(i);または 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(ii);または (iii)(C0〜6アルキル)T10、(C3〜6ヘテロアルキル)T10、(C2〜6アルケニル)T10、(C2〜6アルキニル)T10、(CH2)nO(CH2)nT10、C(O)(CH2)nT10、C(O)O(CH2)nT10、C(O)N(T2)[(CH2)nT10]、NHC(O)(CH2)nT10、N(T2)[(CH2)nT10)]、N(T2)[(CH2)nNHT10]、O(CH2)nNHT10、(CH2)nN(T2)[(CH2)nT10]、(CH2)nS(CH2)nT10、S(O)2(CH2)nT10、S(O)2O(CH2)nT10、S(O)2N(T2)[(CH2)nT10]、NHS(O)2(CH2)nT10またはS(CH2)nNHT10 [式中、nは独立に0、1、2、3または4であり、T10は、 a)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または b)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または c)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または d)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C3〜6ヘテロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である]である。

実施形態(3)Bにおいて、R2およびR3は、存在する場合、独立に、 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(i);または 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(ii);または (iii)(C0〜6アルキル)T10、(C3〜6ヘテロアルキル)T10、(C2〜6アルケニル)T10、(C2〜6アルキニル)T10、(CH2)nO(CH2)nT10、C(O)(CH2)nT10、C(O)O(CH2)nT10、C(O)N(T2)[(CH2)nT10]、NHC(O)(CH2)nT10、N(T2)[(CH2)nT10)]、N(T2)[(CH2)nNHT10]、O(CH2)nNHT10、(CH2)nN(T2)[(CH2)nT10]、(CH2)nS(CH2)nT10、S(O)2(CH2)nT10、S(O)2O(CH2)nT10、S(O)2N(T2)[(CH2)nT10]、NHS(O)2(CH2)nT10またはS(CH2)nNHT10 [式中、nは独立に0、1、2または3であり、T10は、 a)6個の環炭素原子を有する単環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または b)5もしくは6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または c)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または d)3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である]である。

実施形態(3)Cにおいて、R2およびR3は、存在する場合、独立に、 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(i);または 存在する場合、第1の態様においてR2およびR3に関して定義されている(ii) である。

実施形態(3)Dにおいて、R2およびR3は、存在する場合、独立に、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2または非置換C1〜6アルキルである。

好ましい実施形態(3)Eにおいて、R2はHであり、R3は、存在する場合、 第1の態様においてR3に関して定義されている(i);または 第1の態様においてR3に関して定義されている(ii) である。

好ましい実施形態(3)Fにおいて、R2はHであり、R3は、存在する場合、ハロゲン、OH、NH2、NO2または非置換C1〜6アルキルである。

好ましい実施形態(3)Gにおいて、R3は、存在する場合、Hであり、R2は、 第1の態様においてR2に関して定義されている(i);または 第1の態様においてR2に関して定義されている(ii) である。

好ましい実施形態(3)Hにおいて、R3は、存在する場合、Hであり、R2はハロゲン、OH、NH2、NO2または非置換C1〜6アルキルである。

好ましい実施形態(3)Iにおいて、R2およびR3は、存在する場合、両方ともHである。

好ましい実施形態(3)Jにおいて、R3は、存在する場合、Hであり、R2は、第1の態様においてR2に関して定義されている(iii)である。好ましい実施形態(3)Kにおいて、R3は、存在する場合、Hであり、R2は実施形態(3)Aに定義されている(iii)である。好ましい実施形態(3)Lにおいて、R3は、存在する場合、Hであり、R2は実施形態(3)Bに定義されている(iii)である。

以下の実施形態は、第1の態様において上記に定義されているZに関する。

実施形態(4)Aにおいて、Zは、H、ハロゲンまたはC1〜6アルキルであり、前記C1〜6アルキルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている。

好ましい実施形態(4)Bにおいて、Zは、HまたはCH3、好ましくはHである。

以下の実施形態は、第1の態様において上記に定義されているQに関する。

実施形態(5)Aにおいて、Qは、 第1の態様の(i)の下にQに関して定義されている(a)、(b)および(c)から選択される任意選択の少なくとも1個の置換基を有する、第1の態様においてQに関して定義されている(i);または 第1の態様においてQに関して定義されている(ii);または 第1の態様においてQに関して定義されている(iii);または 第1の態様においてQに関して定義されている(iv) である。

実施形態(5)Bにおいて、Qは、 (i)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系[前記環系は置換されていないか、または (a)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている)、ならびに (b)ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)、ならびに (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);ならびに (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている];または (ii)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iii)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (iv)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている。

その好ましい実施形態(5)B1において、Qは、実施形態(5)Bの(i)の下に定義されている(a)、(b)および(c)から選択される任意選択の少なくとも1個の置換基を有する、実施形態(5)Bにおいて定義されている(i);または実施形態(5)Bにおいて定義されている(ii);または実施形態(5)Bにおいて定義されている(iii);または実施形態5(B)において定義されている(iv)である。

さらに別の実施形態(5)Cにおいて、Qは、第1の態様においてQに関して定義されている(ii)である。その好ましい実施形態(5)C1において、Qは、5または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系であり、1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている。

実施形態(5)Dにおいて、Qは、以下の構造

[式中、 R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、 (a)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (b)H、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4もしくはOC(O)N(T2)(T3);または (c)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (d)5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (f)3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の環原子を有する単環式もしくは二環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1、2、3、4または5個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である]を有する。

実施形態(5)Eにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、実施形態(5)Dにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)である)を有する。

実施形態(5)Fにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)である)を有する。

実施形態(5)Gにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Dにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(d)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(e)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(f)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Hにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Dにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Iにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Jにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Dにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(d)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(e)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(f)であり、上記の群の残りの4個の置換基はHである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

実施形態(5)Kにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Dにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの4個の置換基Hである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

実施形態(5)Lにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Dにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Dにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの4個の置換基Hである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

好ましい実施形態(5)Mにおいて、Qは、以下の構造

[式中、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、 (a)C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたは、C2〜6アルキニル(前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルは置換されていないか、またはハロゲン、N(T5)(T6)、OT7、ST7、NO2、CN、C(O)OT7、C(O)N(T5)(T6)、OC(O)N(T5)(T6)、S(O)2T7、S(O)2OT8およびS(O)2N(T5)(T6)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で独立に置換されている);または (b)H、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHC(O)T9、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4もしくはOC(O)N(T2)(T3);または (c)5もしくは6個の環原子を有する単環式芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (d)6個の環炭素原子を有する単環式芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (e)3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族炭素環系(前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている);または (f)3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する単環式飽和もしくは部分的不飽和非芳香族複素環系(1または2個の環原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、前記環系は置換されていないか、またはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロゲン、CF3、OT1、N(T2)(T3)、NHC(O)T4、NHS(O)2T4、ST1、S(O)2T4、NO2、CN、C(O)H、C(O)OT1、C(O)N(T2)(T3)、C(O)T4およびOC(O)N(T2)(T3)から独立に選択される少なくとも1個の置換基で置換されている) である]を有する。

実施形態(5)Nにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、実施形態(5)Mにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)である)を有する。

実施形態(5)Oにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)である)を有する。

実施形態(5)Pにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Mにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(d)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(e)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(f)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Qにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Mにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Rにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの2個は独立に、実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの3個の置換基はHである)を有する。前記2個の置換基は、R4およびR5であることが好ましい。

実施形態(5)Sにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Mにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(d)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(e)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(f)であり、上記の群の残りの4個の置換基はHである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

実施形態(5)Tにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Mにおいて定義されている(a)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの4個の置換基はHである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

実施形態(5)Uにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8からなる群から選択される置換基のうちの1個は、実施形態(5)Mにおいて定義されている(b)、または実施形態(5)Mにおいて定義されている(c)であり、上記の群の残りの4個の置換基はHである)を有する。前記置換基は、R4およびR5であることが好ましい。前記置換基は、R5であることが好ましい場合がある。

好ましい実施形態(5)Vにおいて、Qは、以下の構造

(式中、R4、R5、R6、R7およびR8は全てHである)を有する。

上記の実施形態のいずれかが組み合わされる場合、他と組み合わされる実施形態(2)B、および/または他と組み合わされる実施形態(3)I、および/または他と組み合わされる実施形態(4)Bを選択することが好ましい。同様に、実施形態(1)Cを他と、および/または実施形態(5)Mを他と組み合わせることが好ましい。実施形態(5)Sから(5)Uのいずれかが、同様に好ましくは他と組み合わされてもよい。

上記に記載された実施形態の以下の組み合わせが好ましい(置換基に関する特定の実施形態が示されない場合、第1の態様の定義が当然ながら適用される): 実施形態(1)K+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(5)Bから(5)C1のいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(3)D+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(3)D+実施形態(5)Bから(5)C1のいずれか; 実施形態(3)D+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)C+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)D+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)I+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)C+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)D+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)I+実施形態(4)B+実施形態(5)Aから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)C+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)D+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)C+実施形態(2)B+実施形態(3)I+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)C+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)D+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか; 実施形態(1)K+実施形態(2)B+実施形態(3)I+実施形態(4)B+実施形態(5)Mから(5)Vのいずれか;

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、1−ベンジル−5−(1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−(2−フルオロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;メチル3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート;メチル2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾエート;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−[3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(ピリジン−4−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(ピリジン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(ピリジン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;4−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;1−[3−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(チオフェン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[2−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[2−(フラン−3−イル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−クロロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−フルオロ−3−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−フルオロ−2−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[5−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(2−エテニルベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(3−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(シクロプロピルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(シクロヘキシルメチル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(4−ニトロ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(1−フェニルエチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−5−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;N−[6−(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;1−ベンジル−5−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−(5−ニトロ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(チオフェン−3−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−フルオロ−2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[5−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−エテニルベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−エテニルベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(4−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピリジン−2(1H)−オン;1−ベンジル−5−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−ベンジル−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−インダゾール−6−イル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2−フルオロアセトアミド;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}−4−フルオロフェニル)アセトアミド;N−(2−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}−2−フルオロフェニル)アセトアミド;2−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホンアミド;1−[2−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−[3−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド;1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−ニトロベンジル}−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2 (1H)−オン塩酸塩;1−(3−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩;1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩;3−アミノ−N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)プロパンアミド塩酸塩;5−[3−アミノ−4−({[(1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;tert−ブチル4−{[(3−アミノ−6−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−1H−インダゾール−4−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩;5−[3−アミノ−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;5−{3−アミノ−4−[(ピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;5−{3−アミノ−4−[(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン塩酸塩;N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)プロパ−2−エンアミド;(2Z)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)ブタ−2−エンアミド;1−(2−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(5−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;5−{3−アミノ−4−[(オキサン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−{3−アミノ−4−[(オキソラン−3−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−(4−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}−3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;N−[3−({5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル}メチル)フェニル]アセトアミド;5−(4−{[(1−アセチルピペリジン−3−イル)メチル]アミノ}−3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンからなる群から選択される。

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−ブロモ−1−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン;1−[(3−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル]−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;N−(3−{[5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−ブロモ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン;5−ブロモ−1−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−ブロモ−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン;5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−[5−クロロ−2−(チオフェン−3−イル)ベンジル]ピリジン−2(1H)−オン;5−[3−アミノ−4−({[(1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;tert−ブチル4−{[(3−アミノ−6−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−1H−インダゾール−4−イル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート;5−[3−アミノ−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;5−{3−アミノ−4−[(オキサン−4−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン;および5−{3−アミノ−4−[(オキソラン−3−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンからなる群から選択される。

別の実施形態において、第1の態様で言及されている塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される薬学的に許容される塩である。塩酸塩が特に好ましい場合がある。

第2の態様において、本発明は、上述された全ての実施形態および実施形態の組み合わせを含む上記に概説された第1の態様による化合物を含む医薬組成物に関する。換言すれば、この態様は、医薬品として使用するための、上述された全ての実施形態および実施形態の組み合わせを含む上記に概説された第1の態様による化合物として製剤化することができる。第2の態様の実施形態は、本発明を以下でより詳細に記載するときに言及される。

第3の態様において、本発明は、同様により詳細に以下で述べられるように、特定の疾患の治療、特に癌、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において使用するための、本発明の第2の態様による医薬組成物に関する。

第4の態様において、本発明は、MNK1および/またはMNK2キナーゼを調節または制御および好ましくは阻害する方法に関し、前記キナーゼは、(上記に定義された全ての好ましい実施形態および実施形態の組み合わせを含む)第1の態様において上記に定義された式(I)の化合物の少なくとも1つに曝露され、前記方法は、ヒトまたは動物の体の外側で好ましくは行われる。

第5の態様において、本発明は、MNK1および/またはMNK2を調節および好ましくは阻害する薬剤としての、(上記に定義された全ての好ましい実施形態および実施形態の組み合わせを含む)第1の態様において上記に定義された式(I)の化合物の使用に関する。

前立腺癌細胞における化合物2N(例2N)によるSer209−eIF4Eリン酸化の阻害を示す図である。

LPSで刺激したマウス白血病細胞における化合物2N(例2N)によるIL−6産生の阻害を示す図である。

本発明の発明者らはとりわけ、MNK1および/またはMNK2を効率よく阻害する新たな化合物の同定に成功した。本発明の化合物は故に、癌、自己免疫疾患、炎症性、代謝性およびウイルス性疾患の治療に特に使用することができる。

本発明の実施形態のいくつかをより詳細に記載する前に、以下の定義を紹介する。

1.定義 一般的な定義 本明細書および特許請求の範囲に使用される場合、文脈が特に明確に指示しない限り、「a」および「an」の単数形は対応する複数形を含む。同じことが本明細書に使用される複数形に適用され、文脈が特に明確に指示しない限り、複数形は同様に単数形を含む。

本発明の文脈において用語「約(about)」および「約(approximately)」は、当該特徴の技術的効果を依然として確実にすると当業者が理解する正確さの区間を意味する。該用語は典型的には、示された数値からの±10%、好ましくは±5%の偏差を示す。

用語「含む(comprising)」は限定的でないことを理解する必要がある。本発明の目的のために、用語「からなる(consisting of)」は、用語「を含む(comprising of)」の好ましい実施形態と見なされる。以下に基が、少なくとも特定の数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる基を包含することも意味する。

用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6は、基がその中に1から6個(を含む)の炭素原子を有し得ることを示す。アルキルの炭素原子の指示がない場合、用語「アルキル」は、C1〜15アルキル、好ましくはC1〜10アルキル、より好ましくはC1〜4アルキルを指す。

一般に、任意の基に存在する炭素原子の数は「Cx〜y」と表され、xおよびyはそれぞれ下限および上限である。例えば、「C1〜5」と表された基は、1から5個(を含む)の炭素原子を含有する。本明細書で定義に使用される炭素数は炭素骨格および炭素分岐を指すが、置換基の炭素原子を含まない。アルキル基の一般的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびペンチルが含まれる。例えば、用語「C1〜3アルキル」は、1から3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。C1〜3アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。例えば、用語「C6〜10アルキル」は、6から10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。C6〜10アルキル基の例には、ヘキシル、オクチルおよびデシルが含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアルキル」は、独立にO、SまたはNT1によるCH2基の少なくとも1つの置換を含むアルキルであり、C3〜4アルキルでは、最初および最後の炭素原子を除くC3〜4アルキルのCH2基の1つがO、SまたはNT1に置換されており、C5〜6アルキルでは、最初および最後の炭素原子を除くC5〜6アルキルの1つまたは2つの隣接しないCH2基のどちらかが、独立にO、SまたはNT1に置換されている。T1は、本発明の第1の態様に示されているように定義される。

「アルケニル」は、少なくとも1個(好ましくは1個のみ)の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖である。「アルキニル」は、少なくとも1個(好ましくは1個のみ)の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖である。

用語「炭素環系」は、炭素原子のみを環原子として含む環状構造を指す。この系は、単環式または二環式;i)飽和もしくは部分的不飽和非芳香族またはii)芳香族であり、示された合計環炭素原子数を含む。i)の(ラジカルとして示された)例には、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘキセンが含まれ、ii)の例には、ナフタレニルおよびフェニルが含まれ、フェニルが好ましい。

用語「複素環系」は、炭素原子を環原子として、および少なくとも1個のヘテロ原子を環原子として含み、示された環原子としてのヘテロ原子の上限数を有する環状構造を指す。用語「ヘテロ原子」は本明細書で使用される場合、好ましくは窒素、硫黄および酸素原子を指す。複素環系は一般的に、異なるヘテロ原子を含有し得る。本発明には、ヘテロ原子としての窒素が好ましい場合がある。さらに、本発明には、複素環が1つまたは2個のヘテロ原子を含むことが好ましい場合がある。この系は、単環式または二環式;i)飽和もしくは部分的不飽和非芳香族またはii)芳香族であってもよく、示された合計環原子数を含んでもよい。i)の(ラジカルとして示された)例には、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、チエタニル−S−オキシド(S−オキソチエタニル)、チエタニル−S−ジオキシド(S−ジオキソチエタニル)、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、チオラニル、S−オキソチオラニル、S−ジオキソチオラニル、ジヒドロチエニル、S−オキソジヒドロチエニル、S−ジオキソジヒドロチエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,3−および1,4−ジオキサニル、チオピラニル、S.オキソチオピラニル、S−ジオキソチオピラニル、ジヒドロチオピラニル、S−オキソジヒドロチオピラニル、S−ジオキソジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、S−オキソテトラヒドロチオピラニル、S−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S−オキソチオモルホリニル、S−ジオキソチオモルホリニルおよびチアジニルが含まれる。

ii)の(ラジカルとして示された)例には、ピリジル、すなわち2−、3−、または4−ピリジル、ピリミジニル、すなわち2−,4−または5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、すなわち3−または4−ピリダジニル、チエニル、すなわち2−または3−チエニル、フリル、すなわち2−または3−フリル、ピロリル、すなわち2−または3−ピロリル、オキサゾリル、すなわち2−、3−または5−オキサゾリル、イソオキサゾリル、すなわち3−、4−または5−イソオキサゾリル、チアゾリル、すなわち2−、3−または5−チアゾリル、イソチアゾリル、すなわち3−、4−または5−イソチアゾリル、ピラゾリル、すなわち1−、3−、4−または5−ピラゾリル、イミダゾリル、例えば1−、2−、4−または5−イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば2−または5−[1,3,4]オキサジアゾリル、4−または5−(1,2,3−オキサジアゾール)イル、3−または5−(1,2,4−オキサジアゾール)イル、2−または5−(1,3,4−チアジアゾール)イル、チアジアゾリル、例えば2−または5−(1,3,4−チアジアゾール)イル、4−または5−(1,2,3−チアジアゾール)イル、3−または5−(1,2,4−チアジアゾール)イル、トリアゾリル、例えば1H−、2H−または3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2H−トリアゾール−3−イル、1H−、2H−、または4H−1,2,4−トリアゾリルおよびテトラゾリル、すなわち1H−または2H−テトラゾリルが含まれる。

用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素が含まれる。用語「アミノ」は−NH2を表し、用語「ヒドロキシル」は−OHであり、用語「チオール」は−SHであり、用語「ニトロ」は−NO2−であり、用語「シアノ」は−CNであり、「オキソ」は=Oである。「炭素分岐」または「分岐アルキル」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの1個または複数個のアルキル基が、線状アルキル鎖の−CH2−基の一方または両方の水素を置換していることを意味する。

任意の置換基が置換されていないか、または特定のさらなる置換基で置換されているかどうかは、通常、本明細書に示される。本出願が置換を直接および明確に示す必要がない場合、これは通常、それぞれの置換基が非置換であることを意味する。故に、任意のさらなる指示なしに、例えば「C1〜6アルキル」または「C2〜6アルケニル」に言及される場合、これは通常、「非置換C1〜6アルキル」または「非置換C2〜6アルケニル」を意味する。

本明細書に開示される本発明は、全ての塩、および特に化合物(I)の薬学的に許容される塩、特に上記に言及された塩を包含することを意味する。さらに、薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等などの金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等などのアルカリ土類金属;トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等などの有機アミン塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等などの無機酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等などの有機酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等などのスルホン酸塩;アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等などのアミノ酸塩が含まれる。特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される。塩酸塩は、本発明の化合物にとって特に好ましい。

本明細書に開示される化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有し得、故にエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態をもたらし得る。本発明はまた、特に指定のない限り、全てのそのような可能性のある形態、ならびにそれらのラセミ形態および分解形態およびその混合物を包含することも意味する。本明細書に記載された化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含有する場合、および特に指定のない限り、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も、同様に本発明に包含されることが意図される。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。該用語は、エナンチオマー、および互いに鏡像でない1つを超えるキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。用語「キラル中心」は、4つの異なる基が結合している原子を指す。用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」は、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故にエナンチオマーが偏光平面を一方向に回転させ、その鏡像が偏光平面を反対方向に回転させる光学的に活性な分子を指す。用語「ラセミ体(racemic)」は、等量のエナンチオマーの混合物を指し、光学的に不活性である。用語「分割」は、分子の2つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃縮または枯渇を指す。

用語「N−オキシド」は、N−オキシド部分へと酸化される少なくとも1個の第三級窒素原子を有する式(I)の任意の化合物を含む。

「薬学的に活性な薬剤」は本明細書で使用される場合、化合物がヒトまたは動物における応答をインビボで調節する効力があることを意味する。「唯一の薬学的に活性な薬剤」としての化合物に言及される場合、これは、対応する医薬組成物の活性が前記活性薬剤のみに起因していることを記載することを意味する。

用語「薬学的に許容される賦形剤」は本明細書で使用される場合、医薬組成物に一般に含まれる当業者に公知の化合物を指す。そのような化合物または賦形剤は、以下に例示的に列挙される。上記に示された定義「薬学的に活性な薬剤」を考慮すると、薬学的に許容される賦形剤は薬学的に不活性であると定義され得る。

用語「治療」は、「予防」の選択肢も含むと理解されるべきである。故に、本明細書において「治療(treatment)」または「治療(treating)」に言及される場合は常に、これは、「治療(treatment)および/もしくは予防(prophylaxis)」または「治療(treating)および/または予防(preventing)」と理解されるべきである。

本発明による医薬組成物の説明 本発明による医薬組成物は、経口、口腔、鼻腔、直腸、局所、経皮または非経口適用のために製剤化されてもよい。経口適用が好ましい場合がある。非経口適用も好ましい場合があり、静脈内、筋肉内または皮下投与を含む。式(I)による化合物は、薬学的有効量で、例えば本明細書に以下で述べられる量で適用されるべきである。

本発明の医薬組成物はまた、製剤または剤形として示すこともできる。式(I)の化合物はまた、(薬学的に)活性な薬剤または活性化合物として以下に示すこともできる。

医薬組成物は固体もしくは液体剤形であってもよく、または中間体、例えばとりわけ投与経路に応じてゲル様特性を有してもよい。

一般に、本発明の剤形は、剤形に関してどの機能性が達成されるべきかに応じて選択される、様々な薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本発明の意味における「薬学的に許容される賦形剤」は、被覆材、膜形成材料、充填剤、崩壊剤、放出調節材料、担体材料、希釈剤、結合剤および他の補助剤を含む、医薬剤形の調製に使用される任意の物質であってもよい。典型的な薬学的に許容される賦形剤には、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプンおよびデンプン誘導体、ラクトース、ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤ならびに緩衝剤のような物質が含まれる。

用語「担体」は、薬学的に許容される有機または無機担体物質を意味し、適用を促進するためにこれと活性成分が組み合わされる。適切な薬学的に許容される担体には、例えば、水、塩類溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。医薬組成物は滅菌することができ、所望であれば、活性化合物と有害的に反応しない滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、香味料および/または芳香族物質等のような助剤と混合することができる。

液体剤形が本発明のために検討されるならば、これらには、水などの当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液およびシロップが含まれ得る。これらの剤形は、例えば、嵩を付与する微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料/香味剤を含有してもよい。

非経口適用に関して特に適切なビヒクルは、溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、および懸濁液、乳剤、またはインプラントからなる。非経口投与用の医薬製剤が特に好ましく、水溶性形態の式(I)の化合物の水性溶液を含む。さらに、式(I)の化合物の懸濁液が適切な油性注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有してもよい。

特に好ましい剤形は、式(I)の化合物の注射用調製物である。故に、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、例えば、適切な分散剤、湿潤剤および/または懸濁剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水および等張塩化ナトリウム溶液である。滅菌油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。

式(I)の化合物の直腸投与用の座薬は、例えば、直腸で融解し、式(I)による化合物を前記座薬から放出するように室温では固体であるが直腸温度では液体である、カカオバター、合成トリグリセリドおよびポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と化合物を混合して調製することができる。

吸引による投与に関して本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で好都合には送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器またはインサフレーターで使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉体を含有して製剤化されてもよい。

経口剤形は液体または固体であってもよく、例えば錠剤、トローチ、ピル、カプセル、粉末、発泡性製剤、糖衣錠および顆粒が含まれる。経口使用のための医薬調製物は、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望であれば適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、固体賦形剤として得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製物である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。経口剤形は、式(I)の化合物の即時放出または式(I)の化合物の徐放を確実にするように製剤化されてもよい。

固体剤形は、フィルムコーティングを含んでもよい。例えば、本発明の剤形は、いわゆるフィルム錠の形態であってもよい。本発明のカプセルは、2ピース硬ゼラチンカプセル、2ピースヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、野菜もしくは植物ベースのセルロースでできた2ピースカプセル、または多糖類でできた2ピースカプセルであってもよい。

本発明による剤形は、局所適用のために製剤化することができる。そのような適用に適切な薬学的適用形態は、局所鼻スプレー、舌下投与形態、ならびに制御放出性および/または徐放性皮膚パッチとなり得る。口腔投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。

組成物は、好都合には単位剤形で存在することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。方法は、1つまたは複数の副成分を構成する担体と化合物を結合させるステップを含み得る。一般に、組成物は、化合物を液体担体、微粉化固体担体、または両方と均一および緊密に結合させ、次いで必要であれば、生成物を成形して調製される。液体投与単位は、バイアルまたはアンプルである。固体投与単位は、錠剤、カプセルおよび座薬である。

ヒト患者に関して式(I)の化合物は、有効量である1日に約0.001mgから約5000mg、好ましくは1日に約0.01mgから約100mg、より好ましくは1日に約0.1mgから約50mgの量で患者に投与することができる。語句「有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに十分な化合物の量を意味する。

本発明の化合物が使用され得る適応症 本発明による化合物は、発癌性疾患(特に造血器疾患)、代謝性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患からなる群から選択される疾患の治療に好ましくは使用される。

故に、1つの実施形態において本発明の化合物は、上部消化管癌、膵癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、咽頭癌、骨癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、肝癌、肺癌、神経芽細胞腫、腎癌、甲状腺癌、食堂癌、軟部組織肉腫、皮膚癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱癌または転移性癌などの癌の治療に有用である。

好ましい実施形態において本発明の化合物は、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキン病(Morbus Hodgkin)、非ホジキンリンパ腫、造血器疾患、急性非リンパ球性白血病(ANLL)、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性骨髄単球性白血病(AMMoL)、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CCL)、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫などの造血障害の治療に有用である。

代謝性疾患は異常な代謝性過程に起因する疾患であり、遺伝性酵素異常による先天性、あるいは内分泌器官の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な器官の不全による後天性のどちらかであり得る。本発明は、特に、脂質および糖質代謝の代謝性疾患の治療において使用するための式(I)の化合物に関する。脂質障害は、血漿中脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一群の状態を含む。

糖尿病は、結果として生じる器官損傷および代謝過程の機能不全に関連する慢性高血糖と定義される。その病因に応じて、インスリンの絶対的(欠如または低下したインスリン分泌)または相対的欠如のどちらかに起因する糖尿病のいくつかの形態を鑑別する。I型糖尿病(IDDM、インスリン依存性糖尿病)は、概ね20歳未満の若年者に生じる。I型糖尿病は、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞のその後の破壊を伴う膵島炎を引き起こす自己免疫病因と考えられている。さらに、成人における潜在性自己免疫糖尿病では、ベータ細胞が自己免疫攻撃により破壊されている。残りの膵島細胞により産生されるインスリンの量は低すぎ、血糖レベルの上昇(高血糖)をもたらす。II型糖尿病は概ね高齢で生じる。II型糖尿病は、肝臓および骨格筋におけるインスリンに対する抵抗性ととりわけ関連しているが、ランゲルハンス島の欠損とも関連している。高血糖レベル(および同様に高血中脂質レベル)は、次にベータ細胞機能の障害およびベータ細胞アポトーシスの増加をもたらす。

糖尿病は極めて身体障害性の疾患である。その理由は、今日の一般的な抗糖尿病薬が、高および低血糖レベルの発生を完全に防ぐのに十分よく血糖レベルを制御しないためである。範囲外の血糖レベルは毒性であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、神経障害および末梢血管疾患を引き起こす。糖尿病の人は実質的にリスクがある肥満、高血圧、心臓疾患および高脂血症などの多くの関連状態がある。肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などの追従疾患のリスク増加、および死亡率の増加と関連がある。糖尿病(インスリン抵抗性)および肥満は、いくつかの疾患間の連鎖と定義される「メタボリック症候群」の一部である。これらはしばしば同じ患者で生じ、II型糖尿病および心血管疾患の発症の主なリスク因子である。

別の実施形態において、本発明の化合物は、糖質代謝の代謝性疾患ならびにその続発性合併症および障害(耐糖能異常、糖尿病(好ましくはII型糖尿病)など)、糖尿病合併症(糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症(diabetic glomerosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性足症候群、ケトアシドーシスを伴うもしくは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体腎症(intracapillary glomerulonephrosis)、キンメルスチール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経障害、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発神経障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節症など)、または糖尿病における肥満の治療に有用である。

さらなる実施形態において、本発明の化合物は、脂質代謝の代謝性疾患(高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレデリクソン高リポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高脂血症、低密度リポタンパク型[LDL]高リポタンパク血症、純型高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤発性高コレステロール血症、孤発性高トリグリセリド血症など)、心血管疾患(高血圧、虚血、静脈瘤、網膜静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化症、狭心症(angina pectoris)、心筋梗塞、狭心症(stenocardia)、肺高血圧、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄など)、または脳血管障害(脳卒中など)の治療に有用である。

本発明はまた、本発明の化合物によるサイトカイン関連疾患の治療にも関する。そのような疾患は、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、またはアレルギー、特にアレルギー性および炎症性疾患(急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックなど)である。本発明の化合物は、慢性または急性炎症、関節の炎症(慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風関節炎など)などの炎症性疾患;日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフトフォーメーション(graft formation)、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹および強皮症などの炎症性皮膚疾患;炎症性腸疾患、クローン病および関連状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎などの消化管の炎症;腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患(喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群、ならびにアレルギー鼻炎など);心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、脈管炎、甲状腺の炎症性疾患(肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される);橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体形成性糸球体腎炎、膵炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚膣炎(exocervicitis)、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺、ピレシス(pyresis)、炎症性多発性関節症、乾癬性関節炎、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患性関節症などの治療に有用である。

さらに、サイトカインは、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化プラークの形成、高血圧、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再灌流障害、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管障害などの様々な心血管および脳血管障害の生成および発症、ならびに例えば、骨粗鬆症(老人性および閉経後骨粗鬆症を含む)、ページェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび骨関節炎を併発し得る骨代謝の異常な変化などの骨代謝の様々な障害にも関与すると考えられている。本発明の化合物によるこれらの疾患の治療も本発明の範囲内である。

過剰なサイトカイン産生は、内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群などの細菌、真菌および/またはウイルス感染の特定の合併症の媒介、ならびに神経外傷および虚血性脳卒中などのCNS手術または損傷の特定の合併症の媒介にも関与している。過剰なサイトカイン産生は、さらに、軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、悪性疾患および後天性免疫不全症候群(AIDS)などの特定の慢性疾患で見出されるカヘキシア、腫瘍浸潤および腫瘍転移ならびに多発性硬化症を含む疾患の発症の媒介または増悪に関与している。これらの疾患の治療もまた、本発明により企図される。

さらに、本発明の化合物は、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病を含む自己免疫疾患と関連する炎症を治療するのに使用することができる。

さらなる実施形態において、本発明の化合物は、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、およびヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ならびに単純ヘルペス1型(HSV−1)、単純ヘルペス2型(HSV−2)、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を含むウイルス性疾患、急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎、およびC型肝炎を含む)、HIV感染ならびにCMV網膜炎、AIDSまたは悪性腫瘍、マラリア、マイコバクテリア感染ならびに髄膜炎などの感染症の治療に使用することができる。これら感染症には、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−6(HHV−6)、ヒトヘルペスウイルス−7(HHV−7)、ヒトヘルペスウイルス−8(HHV−8)、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎によるウイルス感染も含まれる。

本発明の化合物は、炎症関節、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚状態;結膜炎を含む炎症性眼状態;ピレシス、および疼痛などの、過剰なサイトカイン産生により媒介または増悪される局所疾患の治療において(好ましくは局所的に)使用することもできる。歯周病もまた、局所および全身の両方でサイトカイン産生に関与している。したがって、歯肉炎および歯周炎などのそのような経口疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症の治療は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型認知症、脊髄小脳失調症、レビー小体型認知症、脳虚血から選択される神経変性疾患、または外傷、グルタミン酸神経毒性または低酸素症に起因する神経変性疾患を治療するのに使用することもできる。

最後に、シスプラチンなどの特定の抗癌薬は、腎毒性または聴覚毒性などの重篤な副作用と関連しており、用量制限的であり得る。MNKの活性化は、これらの副作用と関連している。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物は、耳または腎臓損傷、特に耳および腎臓の薬物性損傷の治療に有用である。

本発明の医薬組成物に関連する好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、唯一の薬学的に活性な薬剤として前記化合物を含む。あるいは、前記医薬組成物は、前記化合物に加えて少なくとも1つのさらなる独立した薬学的に活性な薬剤を含み、前記追加の活性な薬剤は、上記に概説された意図された適応症に典型的には使用される。

さらに、本発明の化合物は、例えば癌治療の補助剤として有用であり得る。該補助剤は、1つまたは複数の追加の薬物、例えば同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と併用して使用することができる。そのような薬物は、本出願の実施例のセクションに列挙されており、PI3K/Akt/mTOR経路またはJAK/STAT経路のキナーゼ阻害剤などの両方の標的薬剤を含むが、シタラビンおよびボサロキシンなどの標準的な化学療法剤も含む。特に、上記に述べられた好ましい実施形態(A)の化合物は、PI3K阻害剤、JAKキナーゼ阻害剤、シタラビン、ボサロキシンおよびそれらの組み合わせなどの化学療法剤と併用して、癌治療(例えば急性骨髄性白血病(AML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および多発性骨髄腫(MM))の治療において使用することができる。しかし、例えばキナーゼ阻害剤などの他の標的癌治療剤も、本発明の化合物と併用して使用することができる。

2.代替製剤 本発明の主題は次の通りに述べることもできる:

それを必要とする対象に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の有効量を投与する方法。

それを必要とする対象に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の有効量を投与して、本明細書に開示される疾患から選択される疾患を治療する方法。

MNK1および/またはMNK2関連疾患および/または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

MNK1および/またはMNK2関連癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

MNK1および/またはMNK2関連代謝性疾患および/または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

MNK1および/またはMNK2関連炎症性疾患および/または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

MNK1および/またはMNK2関連自己免疫疾患および/または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

MNK1および/またはMNK2関連ウイルス性疾患および/または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(全ての実施形態およびその組み合わせを含む)上記に定義された式(I)による化合物の治療量を投与するステップを含む前記方法。

以下に、本発明の実施形態の例が概説される。しかし、前記例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。 (実施例) 3.実施例 3.1.本出願の化合物: [実施例1A]

1−ベンジル−5−(1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 混合物ジオキサン/水(2:1)(1.5mL)中の1−ベンジル−5−ブロモ−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(方法1A)(0.1g、0.4mmol)、6−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(方法3A)(0.18g、0.8mmol)、炭酸セシウム(0.4g、1.1mmol)をアルゴンで10分間フラッシュし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.03g)を添加した。反応混合物を反応が完了するまでマイクロ波照射下、125℃で加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5)により精製して、1−ベンジル−5−(1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(0.06g)を得た;収率63%。LC−MS(m/z)302.1(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例1Aの手順により調製した。

[実施例2A]

5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン 混合物ジオキサン/水(2:1)中の1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(方法2AD)(0.4g、1.2mmol)、6−ブロモ−1H−インダゾール−3−アミン(0.25g、1.2mmol)、炭酸セシウム(0.9g、3mmol)をアルゴンで10分間フラッシュし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.06g)を添加した。反応混合を反応が完了するまでマイクロ波照射下、125℃で加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5)により精製して、5−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(0.19g)を得た;収率48%。LC−MS(m/z)335.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例2Aの手順により調製した。

[実施例3A]

1−[2−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン 0℃に冷却した1−[2−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例1AW)(0.06g、0.2mmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)溶液に、三臭化リン(0.01mL、0.1mmol)を滴下した。反応混合物を110℃で3時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、0℃に冷却した反応混合物に水を添加した。沈殿した生成物を濾過により回収し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95:5)により精製して、1−[2−(ブロモメチル)ベンジル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.06g)を白色固体として得た;収率75%。LC−MS(m/z)394.1(M+1)。

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例3Aの手順により調製した。

[実施例4A]

1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン −78℃に冷却した5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例1I)(0.07、0.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(1.5mL)溶液に、三臭化ホウ素(0.1mL、1mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。次に、メタノール(5mL)を添加し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール98:2)により精製して、1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.01g)を得た;収率15%。LC−MS(m/z)318.1(M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例4Aの手順により調製した。

[実施例5]

2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド 2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンゾニトリル(実施例1C)(0.06g、0.2mmol)をメタノール/水(5:1)の混合物に溶解し、次いで、炭酸カリウム(0.15g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、過酸化水30%(0.14mL、4.2mmol)を滴下した。室温まで加温した後、撹拌は一晩継続した。次いで、水および酢酸エチルを混合物に添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール9:1)により精製して、2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}ベンズアミド(0.3g)を得た;収率46%。LC−MS(m/z)345.2(M+1);1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H). [実施例6A]

1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−ニトロベンジル}−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩 tert−ブチルN−{2−[(4−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}−2−ニトロフェニル)アミノ]エチル}カルバメート(実施例1BK)(0.07g、0.14mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、ジオキサン(1mL)中4M HClを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、1−{4−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−ニトロベンジル}−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(0.05g)を得た;収率77%;LC−MS(m/z)405.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例6Aの手順により調製した。

[実施例7A]

N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド 1−[(2−アミノフェニル)メチル]−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(方法9)(0.05g、0.1mmol)の乾燥ジクロロメタン(4mL)溶液に、ピリジン(0.03mL、0.4mmol)とこれに続いて塩化アシル(0.03mL、0.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール95:5)により精製して、N−(3−{[2−オキソ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)アセトアミド(0.03g)を得た。次いで、テトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶解生成物(0.03g、0.1mmol)に、テトラヒドロフラン(2.5mL)中フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1.8M溶液および3Aモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール4:1)により粗生成物を精製して、N−(3−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]メチル}フェニル)アセトアミド(0.01g)を黄色がかった粉末として得た;収率45%。LC−MS(m/z)359.3(M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.01 (s, 3H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例7Aの手順により調製した。

[実施例8A]

(2Z)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)ブタ−2−エンアミド 1−(3−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(方法10)(0.022g、0.07mmol)、トランス−4−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.034g、0.2mmol)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(0.05g、0.2mmol)およびピリジン(0.03mL、0.4mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。その時間の後、溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール4:1)により精製して、(2Z)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−{[5−(1H−インダゾール−6−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル]メチル}フェニル)ブタ−2−エンアミド(0.02g)を褐色固体として得た;収率57%。LC−MS(m/z)428.1(M+1);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例8Aの手順により調製した。

[実施例9]

1−(2−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン 酢酸エチル中5−(1H−インダゾール−6−イル)−1−(2−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例2C)(0.1g、0.3mmol)および塩化スズ(II)(0.3g、1.4mmol)の混合物を、30分間還流加熱した。周囲温度に冷却後、水とこれに続いて1M塩酸水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール4:1)により精製して、1−(2−アミノベンジル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(0.02g)を得た;収率50%。LC−MS(m/z)317.4(M+1)。 [実施例10]

5−(5−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン 1−ベンジル−5−(5−ニトロ−1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例2Z)(0.04g、0.12mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、次いでラネーニッケルと、これに続いてヒドラジン一水和物(0.06mL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、5−(5−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−1−ベンジルピリジン−2(1H)−オン(0.01g)を得た;収率27%。LC−MS(m/z)317.1(M+1)。 [実施例11A]

tert−ブチルN−[トランス−4−{[(3−アミノ−6−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−1H−インダゾール−4−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル]カルバメート 4−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(実施例2AZ)(0.13g、0.23mmol)、トランス−4−(boc−アミノ)シクロヘキシルメチルアミン(0.09g、0.4mmol)、DIPEA(0.8mL、0.5mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)に懸濁した。反応混合物を出発物質が消費されるまで90℃で加熱した。次いでヒドラジン一水和物を添加し、反応混合物を次の24時間、還流下で加熱した。室温に冷却後、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール10%)により精製して、tert−ブチルN−[トランス−4−{[(3−アミノ−6−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−1H−インダゾール−4−イル)アミノ]メチル}シクロヘキシル]カルバメート(0.07g)を得た;収率54%。LC−MS(m/z)577.2(M+1)。

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例11Aの手順により調製した。

[実施例12A]

5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 0℃に冷却したテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタノール(0.021g、0.18mmol)のTHF(1mL)溶液に、NaH(油中分散60%)(0.009g、0.22mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、4−{1−[(3−クロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル}−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(実施例2AZ)(0.065g、0.18mmol)のTHF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、次いで50℃で一晩加熱した。次に、ヒドラジン一水和物(0.45g、9.1mmol)を添加し、加熱を60℃で一晩継続した。室温に冷却後、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール7%)により精製して、5−[3−アミノ−4−(オキサン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール−6−イル]−1−[(3−クロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(0.049g)を得た;収率57%。LC−MS(m/z)465.2(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.39 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H).

以下の例を、適切な出発物質を用いて実施例12Aの手順により調製した。

方法: 方法1A

1−ベンジル−5−ブロモピリジン−2(1H)−オン 5−ブロモピリジン−2−オール(3g、17.2mmol)を乾燥DMF(20mL)に懸濁し、0℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム(油中60%)(0.7g、18.9mmol)を分割添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで臭化ベンジル(2.7mL、18.9mmol)を滴下した。撹拌を室温で一晩継続した。反応混合物に水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール9:1)により精製して、1−ベンジル−5−ブロモピリジン−2(1H)−オンを黄色がかった固体(3.8g)として得た;収率83%。LC−MS(m/z)265.8(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.43 - 6.40 (m, 1H), 5.07 (s, 2H).

以下の化合物を、適切な出発物質を用いて方法1Aの手順により調製した。

方法2A

1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 乾燥1,4−ジオキサン(50mL)中の5−ブロモ−1−(3−クロロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(方法1N)(6.7g、22.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.7g、22.3mmol)、酢酸カリウム(5.9g、67.0mmol)、X−Phos(1.6g、3.3mmol)を、アルゴンパージ下で封管に入れた。反応混合物をアルゴン緩流下でさらに10分間脱気し、この時点で酢酸パラジウム(II)(0.5g)を添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、1−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンを暗黄色の油(6.3g)として得た;収率82%。LC−MS(m/z)345.9(M+1)。

以下の例を、適切な出発物質を用いて方法2Aの手順により調製した。

方法3A

6−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の6−ブロモ−1H−インダゾール(3.0g、15.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.7g、30.4mmol)、酢酸カリウム(5.9g、60.9mmol)を、アルゴンパージ下で封管に入れた。反応混合物をアルゴンの緩流下でさらに10分間脱気し、この時点で[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.3g)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、6−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(3.0g)を得た;収率81%。LC−MS(m/z)244.9(M+1)。

以下の例を、適切な出発物質を用いて方法3Aの手順により調製した。

方法4

3−ブロモ−6−ヨード−1H−インダゾール 6−アミノインダゾール(1.0g、7.5mmol)を氷(6g)および水(3.5mL)と混合した。反応混合物を0℃に冷却し、濃縮水性塩酸溶液(3.8mL)と、これに続いて亜硝酸ナトリウム(0.6g、8.2mmol)の水(2.5mL)溶液を添加した。0℃で10分間の撹拌後、ヨウ化カリウム(1.3g、9.0mmol)を数回に分けて添加した。次いで冷浴を除去し、反応混合物を40℃に加温し、40分間加熱し、次に温度を50℃に上昇させ、さらに30分間加熱した。周囲温度に冷却後、溶液を10%NaOHでアルカリ化した。褐色の沈殿物を濾過により回収し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。粗生成物をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、シリカゲルと10分間還流した。このスラリーにヘキサンを添加し、混合物をシリカパッドを通して真空濾過した。シリカをテトラヒドロフランのヘキサン溶液(2:3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して6−ヨードインダゾール(0.9g)を得た。6−ヨードインダゾール(0.9g、3.9mmol)を乾燥ジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(0.8g、4.3mmol)を分割添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた生成物3−ブロモ−6−ヨード−1H−インダゾールを、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(m/z)324.8(M+1)。

方法5

tert−ブチル6−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−カルボキシレート 6−ブロモ−1H−インダゾール(0.7g、3.7mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水酸化カリウム(0.5g、9.3mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解したヨウ素(1.4g、5.6mmol)を滴下した。撹拌は室温で次の18時間継続した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。次いで、0℃に冷却した粗生成物(1.1g、3.5mmol)、トリエチルアミン(0.9mL、7.0mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液に、乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル(0.8g、3.5mmol)を滴下した。撹拌は室温で一晩継続した。次に、溶液を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた生成物(1.45g)を、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(m/z)424.8(M+1)。

方法6A

6−ブロモ−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール 混合物ジオキサン/水(2:1)(3mL)中のtert−ブチル6−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(方法5)(0.2g、0.47mmol)、ピリジン4−ボロン酸(0.11g、0.9mmol)、炭酸セシウム(0.41g、1.3mmol)をアルゴンパージ下で封管に入れた。反応混合物をアルゴン緩流下でさらに10分間脱気し、この時点で[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(10mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、6−ブロモ−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール(0.12g)を得た;収率67%;LC−MS(m/z)275.1(M+1)。

以下の例を、適切な出発物質を用いて方法6Aの手順により調製した。

方法7

4−アミノ−6−ブロモインダゾール 4−ニトロ−6−ブロモインダゾール(0.2g、0.8mmol)、鉄(0.23g、4.1mmol)を、メタノール(4mL)および酢酸(1mL)の混合物に懸濁し、1.5時間還流加熱した。周囲温度に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(m/z)213.9(M+1)。

方法8

tert−ブチルN−[2−({4−[(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)メチル]−2−ニトロフェニル}アミノ)エチル]カルバメート 乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ブロモ−1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(方法1K)(0.15g、0.5mmol)、tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(0.15g、0.9mmol)およびジイソプロピレンジアミン(0.12mL、0.7mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗残渣を水とジクロロメタンに分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した(0.18g);収率84%。LC−MS(m/z)505.1(M+1)。

方法9

1−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 0℃に冷却した1−[(3−ニトロフェニル)メチル]−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(実施例1BP)(0.2g、0.4mmol)および酢酸銅(II)(1.5mL)の飽和溶液のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.3g、8mmol)を分割添加した。30分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール9:1)により精製して、1−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンを油として得た(0.15g);収率80%。LC−MS(m/z)447.2(M+1)。

方法10

1−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−(1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン 1−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−インダゾール−6−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(方法9)(0.07g、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、テトラヒドロフラン(2.5mL)中フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの1.8M溶液および3Aモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS(m/z)364.8(M+1)。

方法11A

1−(ブロモメチル)−2−ヨードベンゼン テトラクロロメタン(10mL)中の1−ヨード−2−メチルベンゼン(0.5g、2.3mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.7g、3.7mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(0.02g、0.1mmol)の混合物を、反応が完了するまで還流加熱した(tlc対照)。周囲温度まで冷却後、反応混合物を水で急冷し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル9:1)により精製して、1−(ブロモメチル)−2−ヨードベンゼン(0.5g)を黄色がかった油として得た;収率69%。

以下の例を、適切な出発物質を用いて方法11Aの手順により調製した。

方法12A

3−ブロモメチルベンジルアルコール −30℃に冷却した、乾燥トルエン(10mL)に溶解した3−(ブロモメチル)安息香酸メチル(0.5g、2.2mmol)の溶液に、トルエン(4.3mL、4.4mmol)中DIBAL−Hの1M溶液を滴下した。反応混合物を−30℃で2.5時間撹拌し、次いで周囲温度に加温させた。反応混合物をメタノールで急冷し、濾過し、酢酸エチルで抽出し、水性重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させ、3−ブロモメチルベンジルアルコール(0.3g)を得た;収率68%。

以下の例を、適切な出発物質を用いて方法12Aの手順により調製した。

方法13

(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチルメタンスルホネート (4−ブロモチオフェン−2−イル)メタノール(1g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(2.3mL、16.6mmol)の0℃に冷却したジクロロメタン(25mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.6mL、7.8mmol)を滴下した。添加が完了したとき冷却浴を除去し、反応物を出発物質が消費されるまで室温で撹拌した(tlc対照)。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、(4−ブロモチオフェン−2−イル)メチルメタンスルホネート(0.4g)を得た;収率30%。

方法14A

4−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 4−メチル−H−ピラゾール(1g、12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.15g、1.2mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.8g、13mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製して、4−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油として得た(1.8g);収率84%。

以下の化合物を、適切な出発物質を用いて方法14Aの手順により調製した。

方法15A

N−{3−[(5−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}アセトアミド 酢酸エチル中の5−ブロモ−1−(3−ニトロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(実施例1J)(0.2g、0.6mmol)および塩化スズ(II)(0.7g、3.2mmol)の混合物を、30分間還流加熱した。周囲温度に冷却後、水とこれに続いて1M塩酸水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール4:1)により精製して、1−[(3−アミノフェニル)メチル]−5−ブロモ−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(0.18g)を得た。得られた生成物(0.18g、0.6mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、ピリジン(0.1g、1.3mmol)とこれに続いて塩化アセチル(0.1g、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。スラリーを減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製して、N−{3−[(5−ブロモ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}アセトアミド(0.09g)を得た;収率43%。LC−MS(m/z)322.7(M+1)。

以下の化合物を、適切な出発物質を用いて方法15Aの手順により調製した。

方法16

tert−ブチル6−ブロモ−3−アセトアミド−1H−インダゾール−1−カルボキシレート 室温の6−ブロモ−1H−インダゾール−3−アミン(0.5g、2.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.5g、2.4mmol)と、これに続いて4−ジメチルアミノピリジン(0.01g、0.08mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色がかった半固体を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98:2)により精製して、tert−ブチル3−アミノ−6−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.7g、95%)を固体として得た。得られた生成物(0.1g、0.3mmol)を無水酢酸(2mL)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を室温で一晩、次いで1000℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン100%)により精製した。tert−ブチル6−ブロモ−3−アセトアミド−1H−インダゾール−1−カルボキシレートを固体(0.054g)として得た;収率61%。LC−MS(m/z)355.9(M+1)。

方法17

6−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール 0℃に冷却した硝酸カリウム(0.55g、5.4mmol)の濃縮硫酸(8mL)溶液に、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1g、4.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を氷水に注ぎ、および生じた沈殿物を濾過により回収した。固体を水、次に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、風乾して、4−ブロモ−2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(1.1g、90%)を得た。得られた生成物(0.1g、0.4mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.02mL、0.4mmol)を滴下した。反応混合物を80℃で8時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、6−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾールを固体(0.09、95%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).

3.2.インビトロ阻害活性の決定 本発明の化合物を、MNK1およびMNK2キナーゼに対するその阻害活性について1回または数回テストした。1回を超えてテストした場合、データは平均値(average value)として本明細書に報告されている。平均値は、平均値(mean value)とも呼ばれ、テストした回数で除した、得られた値の合計を表す。

本発明の化合物のMNK阻害活性を、以下のパラグラフに記載されるADP−Gloアッセイを用いてテストした。インビトロキナーゼアッセイにおいて、ADP−Gloアッセイにより阻害%およびIC50値を決定する手順は、2つのパートからなる: 1.最適条件下で行われるキナーゼ反応; 2.ADP−Glo(商標)システム(Promega)を用いた反応の生成物としてのADPの検出。

以下の表1に示されたテスト化合物をDMSOに溶解し、次いでV底プレートに移して、以下の表1に示されているように化合物の1回濃縮(阻害%)または9回連続希釈(IC50曲線を得るため)を25%DMSOで行った。

MNK1インビトロキナーゼアッセイを行うための最適条件は、次の通りであった:

MNK2インビトロキナーゼアッセイを行うための最適条件は、次の通りであった;

化合物をテストするために、以下のプロトコルを使用した。2種類の混合物(基質、ATPおよび反応緩衝液を含有する混合物1、ならびに反応緩衝液(1回濃縮)およびキナーゼを含有する混合物2)を氷上で調製した。1ウェル当たり15μLの混合物1を、96ウェルプレートのウェルに移した。次に、テストする希釈化合物2.5μLを混合物1に添加し、その後、1ウェル当たり12.5μLの混合物2を添加した。総反応容積は1ウェル当たり30μLであった。実験は、単一のプレート(阻害%)または2枚のプレートの反復(IC50)で2通り行った。さらに、陽性対照は参照阻害性化合物、スタウロスポリンおよびセルコスポラミドを添加して各プレートで実施した(Liu, Hu, Waller, Wang、& Liu, 2012)。これらの2種類の阻害性化合物は予測された結果を示した。すなわち、これらは酵素を阻害し、故にテストが阻害を評価するのに適切であることを確証した。テストごとに、3つの対照実験を行った:(i)反応緩衝液、ATP、キナーゼ、DMSO(陰性対照)を含有する反応混合物30μL;(ii)反応緩衝液、ATP、DMSO(陰性対照)を含有する反応混合物30μL;(iii)反応緩衝液、基質、キナーゼ、ATP、DMSO(陽性対照)を含有する反応混合物30μL。反応におけるDMSOの最終濃度は2%であった。プレートをシェーカーで、25℃、120分間インキュベートした。キナーゼ反応中に生成されるADP量を検出するために、市販のキットADP−Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega、カタログ番号#V9103)を使用した。検出に使用したプロトコルは、ADP−Glo(商標)キナーゼアッセイ(Promega)の技術報告に基づいており、30μL反応混合物を含有する96ウェルプレートに次の通りに適合させた:

ADP−Glo(商標)試薬30μLを、反応混合物30μLを含有する96ウェルプレートの各ウェルに添加してキナーゼ反応を止め、残りのATPを枯渇させた。プレートをシェーカーで、室温、100分間インキュベートした。60μLの該溶液を含有する96ウェルプレートの各ウェルに、キナーゼ検出溶液60μLを添加してADPをATPに変換し、新しく合成されたATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いて測定した(キナーゼ反応容量対ADP Glo(商標)試薬容量対キナーゼ検出溶液容量の比は1:1:2に維持した)。プレートをシェーカーで、室温、40分間インキュベートし、遮光した。発光をプレートリーダーSynergy 2(BioTek)で測定した。発光信号は生成されるADP濃度に比例し、故にキナーゼ活性と相関する。

データを減算により陰性対照(キナーゼ添加なし)に正規化した後、阻害値のパーセントを以下の等式に従って得た:

阻害%−阻害のパーセント LumCpd−化合物の発光の値(RLU) LumPC−陽性対照の発光の値(RLU)

IC50値は、GraphPad Prism 6.0[log(アゴニスト)対正規化応答−−可変傾斜]を用いて決定した。

以下の表1は、1μMおよび5μMの本発明の代表的な化合物によるキナーゼ活性の阻害、ならびにIC50の結果を示している。

上記の結果は、本発明による化合物がMNK1およびMNK2活性の有効な阻害剤であることを示している。

3.3.本発明の化合物による細胞治療への応答における主なMNK1およびMNK2基質の分析 本発明の背景セクションで述べられているように、活性化MNKキナーゼの主要な基質は、真核細胞翻訳開始因子4E(eIF4E)である。以下に記載されるアッセイを使用して、この基質のリン酸化が本発明の化合物により有効に阻害され得るかをテストした。

前立腺癌細胞DU145(1ウェル当たり1×106)を、化合物2Nと0.1、0.25、0.5、1、2.5および5μMの濃度でインキュベートした(図1も参照のこと)。対照アッセイでは、化合物は添加しなかった(図1に「0μM」として示されている)。細胞を標準的な条件下で6時間インキュベートし、次いで溶解した。全細胞溶解物をSDS緩衝液を添加して調製し、これらの溶解物のタンパク質を標準的なSDS−PAGEを用いて分離した。ウエスタンブロットを次いで標準的な条件を用いて実施し、溶解物中の以下のタンパク質の存在を、チューブリンがローディング対照としての役割を果たす括弧内に示された抗体を用いて検出した:Ser209のリン酸化eIF4E(Cell Signaling #9741からのウサギ抗ヒトホスホeIF4E(Ser209)抗体)、eIF4E(Cell Signaling #9742からのウサギ抗ヒトeIF4E抗体)。

図1は、化合物2N(図1で例2Nと呼ばれる)がeIF4Eリン酸化を用量依存的に有効に阻害していることを示している。

3.4.本発明の化合物による細胞治療に応答したIL−6発現の分析 自己免疫疾患は、体内に通常存在する物質および組織に対する体の適切な免疫応答から生じる。自己免疫疾患の治療は、免疫応答を減少させる免疫抑制薬物療法により典型的には達成される。炎症性疾患において問題を引き起こすのは、免疫系の過剰反応およびその後の下流のシグナル伝達(TNF、Il−6等)である。免疫細胞における抗炎症性遺伝子の活性化およびサイトカインなどの炎症性遺伝子の抑制による炎症の軽減は、新規治療の有望な方法である。発明の背景セクションで述べられているように、MNKキナーゼは炎症誘発性サイトカインの発現に関与し、MNKキナーゼ阻害はそのようなサイトカインのレベルの低下をもたらす。

LPSアッセイは、急性期応答を高めて炎症性刺激に応答する能力を評価する標準的なアッセイである。急性期応答は、肝臓による一群のタンパク質の産生の劇的な増加を特徴とする。細菌性LPSは内毒素であり、急性期応答および全身性炎症の強力な誘導因子である。この応答は、炎症性刺激に応答した活性化単球および好中球からのTNFα、IL−1β、およびIL−6の産生により誘導される。炎症誘発性サイトカインTNFα、IL−1β、およびIL−6の1つまたは全ての評価は、自然炎症性免疫応答を高める免疫系の能力を評価する現在の標準的な方法である。

炎症促進性サイトカインの産生を阻害する本発明の化合物の能力を、以下に記載するアッセイでテストした。

マウスRAW264.7白血病単球マクロファージ細胞を、1ウェル当たり40000細胞の密度で播種した。翌日、各ウェルの細胞を、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5および5μMの最終濃度まで化合物2Nと4時間プレインキュベートし(図2も参照のこと)、次いでLPS(最終濃度1μg/ml)で6時間刺激した。化合物2Nなしの対照は「0μM」として示されている。このインキュベーション後、各ウェルの細胞培養培地のIL−6レベルを、BD OptEIA(商標)マウスIL−6 ELISAセット カタログ番号555240を用いて製造者の指示に従ってELISAにより調べた。

図2は、化合物2N(図2で例2Nと呼ばれる)がIL−6の産生を用量依存的に有効に抑制していることを示している。

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