信息处理方法、信息处理装置以及程序 |
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| 申请号 | CN202280028249.6 | 申请日 | 2022-04-12 | 公开(公告)号 | CN117136234A | 公开(公告)日 | 2023-11-28 |
| 申请人 | 国立大学法人京都大学; | 发明人 | 井上治久; 近藤孝之; 池内健; | ||||
| 摘要 | 本 发明 的信息处理方法包括：步骤1，在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP；步骤2，针对第二SNP，使用基于标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的多个 训练数据 集进行了学习的 机器学习 模型，根据上述第一SNP，判定上述受试者是否患有阿尔茨海默病，所述第二SNP是在源自阿尔茨海默病患者的基因组DNA样本中检测到的上述阿尔茨海默病相关基因的突变。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种信息处理方法，其特征在于，包括： |
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| 说明书全文 | 信息处理方法、信息处理装置以及程序技术领域[0001] 本发明涉及信息处理方法、信息处理装置以及程序。 背景技术[0003] 阿尔茨海默病(AD)在导致痴呆的神经退行性疾病中患者最多，截至2010年全球有3000万人患有阿尔茨海默病。随着超老龄化社会的到来，AD患者数量不断增加，如果没有根本性的治疗方法，推测2030年将达到6000万人，2050年将超过1亿人。 [0004] 近年来，随着生物学和遗传学研究的发展，关于痴呆、尤其是关于AD病症的分子生物学了解已取得了进展。具体而言，通过全基因组关联分析(GWAS)，可调查与各种人的性状相关的遗传背景，作为AD相关基因特定出50个以上的基因位点(例如，参见非专利文献1)。然而，目前针对AD只有有限的对症疗法。在该背景下，AD被认为是因多基因(polygenes)共同作用而发病，特别是对于占AD患者95％的无家族史的孤发性AD，还没有有效的方法来探究其病理的遗传原因。 [0005] 现有技术文献 [0006] 非专利文献 [0007] 非专利文献1：Sims R et al.，“The multiplex model of the genetics ofAlzheimer’s disease.(阿尔茨海默病遗传学的多重模型)”，Nature Neuroscience，第23卷，第311‑322页，2020年。 发明内容[0008] 发明要解决的课题 [0010] 用于解决课题的技术手段 [0011] 发明人们为了实现上述目标而反复进行了潜心研究，结果发现，使用由根据散发性AD患者建立的iPS细胞组成的iPS队列，制作大脑皮层的神经细胞。接着，以作为AD病理指标之一的淀粉样蛋白β(Aβ)42/40比(Aβ42/40比)为表型，使用上述大脑皮层的神经细胞进行了GWAS(细胞GWAS)，探索与Aβ42/40比相关的基因位点。进而，使用所特定的与Aβ42/40比相关的基因位点作为多基因数据集(Polygene data sets)，可以预测受试者的AD患病风险，从而完成了本发明。 [0012] 需要说明的是，在本说明书中，将上述手段称为“多基因性细胞分析(cellulardissection of polygenicity，简称为CDiP)”技术，即，由iPS细胞制作大脑皮层神经细胞，将复杂的AD病理分解为每种细胞类型和病理的表型(病理性状)，并由其背景的基因数据重建AD的实际病理的新技术。 [0013] 即，本发明包括以下的方案。 [0014] (1)一种信息处理方法，其中，包括： [0015] 步骤1，在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP；以及 [0016] 步骤2，针对第二SNP(其是在源自阿尔茨海默病患者的基因组DNA样本中检测到的上述阿尔茨海默病相关基因的突变)，使用基于标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的多个训练数据集进行了学习的机器学习模型，根据上述第一SNP，判定上述受试者是否患有阿尔茨海默病。 [0017] (2)根据(1)所述的信息处理方法，其中，上述机器学习模型是包括多个分类器的随机森林，且各分类器使用上述多个训练数据集中、基于上述阿尔茨海默病患者的属性信息和遗传信息中的主成分信息选择的特定的训练数据集来学习。 [0018] (3)根据(1)或(2)所述的信息处理方法，其中，上述多个训练数据集包括：针对使用基因型填补(genotype imputation)由上述第二SNP推测的上述第二SNP的归属基因型、标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的数据集。 [0019] (4)根据(1)至(3)中任一项所述的信息处理方法，其中，上述突变是表1‑1至表1‑77中记载的一种以上的突变。 [0020] [表1‑1] [0021] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs11260631 1 5565535 NA rs12027231 1 5566294 NA rs140532989 1 11054703 NA rs145588311 1 11170657 MTOR 内含子突变 rs17875920 1 11801023 AGTRAP 内含子突变 rs7418059 1 11803080 AGTRAP 内含子突变 rs34791043 1 11803485 NA NA rs17875934 1 11804288 AGTRAP 内含子突变 rs17875948 1 11807970 AGTRAP 内含子突变 rs17875954 1 11809161 AGTRAP 内含子突变 rs17875967 1 11811273 AGTRAP 内含子突变 rs17875970 1 11811886 AGTRAP 内含子突变 rs116001018 1 11816860 NA rs147306013 1 11817560 NA rs72641053 1 12128435 TNFRSF8 内含子突变 rs79459531 1 17605062 PADI3 内含子突变 rs79724306 1 17607570 PADI3 内含子突变 rs187218036 1 17627131 NA rs147239745 1 17631035 NA rs10917055 1 19495467 UBR4 内含子突变 rs57482167 1 24495578 NA NA rs4649197 1 24495722 IFNLR1 内含子突变 rs11249017 1 24496662 IFNLR1 内含子突变 rs12128905 1 24497000 IFNLR1 内含子突变 rs11249018 1 24498130 IFNLR1 内含子突变 rs3932667 1 24498696 IFNLR1 内含子突变 1∶24499617∶C∶CA 1 24499617 NA NA rs34212240 1 24500325 IFNLR1 内含子突变 rs3897438 1 24506247 IFNLR1 内含子突变 rs3897439 1 24506510 IFNLR1 内含子突变 rs4081342 1 24506522 IFNLR1 内含子突变 1∶24506786∶CA∶C 1 24506786 NA NA rs3897440 1 24506861 IFNLR1 内含子突变 rs6680101 1 24507433 IFNLR1 内含子突变 rs6665649 1 24507437 IFNLR1 内含子突变 rs6683433 1 24507774 IFNLR1 内含子突变 [0022] [表1‑2] [0023]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs10903046 1 24507855 IFNLR1 内含子突变 rs79806176 1 34231799 CSMD2 NMD转录突变 rs74658700 1 34234656 CSMD2 NMD转录突变 rs76405888 1 34238146 CSMD2 NMD转录突变 rs74224650 1 34244450 CSMD2 NMD转录突变 rs58862022 1 34244587 CSMD2 NMD转录突变 rs34278452 1 40588662 NA rs12760525 1 40589754 NA rs11800679 1 40603234 NA rs35156697 1 40617030 NA rs10493090 1 40626918 NA rs11584362 1 40631460 RLF 内含子突变 rs5028951 1 40632581 RLF 内含子突变 rs12724048 1 40632954 RLF 内含子突变 rs34795058 1 40636231 RLF 内含子突变 rs12744808 1 40644934 RLF 内含子突变 rs61780442 1 40649468 RLF 内含子突变 rs11808248 1 40662090 RLF 内含子突变 rs17878476 1 40668727 RLF 内含子突变 1∶40682172∶AAGAG∶A 1 40682172 NA NA rs61778546 1 40687368 RLF 内含子突变 rs16827064 1 40688132 RLF 内含子突变 rs16827106 1 40735472 ZMPSTE24 内含子突变 rs16827109 1 40735817 ZMPSTE24 内含子突变 rs12757549 1 40742366 ZMPSTE24 内含子突变 rs71060364 1 40753372 NA NA rs12725815 1 40753766 ZMPSTE24 内含子突变 rs76609695 1 41315101 NA rs61773507 1 48411428 TRABD2B 内含子突变 rs115906838 1 58708368 DAB1 内含子突变 rs117567026 1 58715824 DAB1 内含子突变 rs12039506 1 58721695 DAB1 内含子突变 rs12035886 1 58721704 DAB1 内含子突变 rs140969406 1 58721802 NA NA rs17117229 1 58733538 DAB1 内含子突变 rs151064393 1 58734680 DAB1 内含子突变 [0024] [表1‑3] [0025]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs117388414 1 58745146 DAB1 内含子突变 rs17117259 1 58753770 DAB1 内含子突变 rs17117277 1 58763802 DAB1 内含子突变 rs17117283 1 58764638 DAB1 内含子突变 rs142567959 1 58766083 DAB1 内含子突变 rs115426189 1 64539974 R0R1 内含子突变 rs138138409 1 64554364 R0R1 内含子突变 rs78457326 1 76867147 ST6GALNAC3 内含子突变 rs140199001 1 81198118 NA rs192853907 1 81226954 NA rs114618747 1 81240468 NA rs117721292 1 81251534 NA rs144408429 1 81252438 NA rs145068891 1 81303947 NA rs77325472 1 81308364 NA rs142985266 1 81326827 NA rs75819420 1 81328646 NA rs76876118 1 81329832 NA rs80094910 1 81330079 NA rs10493678 1 81333502 NA rs10493679 1 81334027 NA rs61767086 1 89066582 NA rs1988189 1 89082365 NA rs4596856 1 89082375 NA rs4259618 1 89082380 NA rs12033271 1 89084247 NA 1∶89085206∶TAAA∶T 1 89085206 NA NA 1∶89085227∶A∶G 1 89085227 NA NA rs75316566 1 91967640 CDC7 内含子突变 1∶92031771∶C∶CA 1 92031771 NA NA rs61209856 1 94589551 NA rs56931023 1 94590379 NA rs78142006 1 94590533 NA rs72962326 1 94595330 NA rs117428698 1 95399858 NA rs141570401 1 95424962 NA [0026] [表1‑4] [0027] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置1∶102574438∶C∶T 1 102574438 NA NA rs117439108 1 104894981 NA rs189348849 1 104978328 NA rs11799443 1 107989087 NTNG1 内含子突变 rs142243476 1 107991761 NTNG1 内含子突变 rs111451024 1 114832660 NA rs76185230 1 114833460 NA rs79125386 1 114834247 NA rs6660468 1 114835204 NA rs116493739 1 114836116 NA rs77470545 1 114836560 NA rs7522214 1 114840898 NA rs75376490 1 114841671 NA rs7534361 1 114844072 NA rs148371870 1 114845387 NA rs142305684 1 114848595 NA NA rs199724897 1 114849666 NA 1∶114850653∶T∶C 1 114850653 NA NA rs142658681 1 114850730 NA rs7540256 1 114851811 NA rs116039729 1 114852370 NA rs145900544 1 114852385 NA rs142737501 1 114852517 NA 1∶114855828∶T∶A 1 114855828 NA NA rs41470845 1 114856929 NA rs74580704 1 114862402 NA rs76169339 1 114865513 NA rs6669141 1 114865863 NA rs12132759 1 115628467 TSPAN2 内含子突变 rs6701221 1 152778558 LCE1C 内含子突变 1∶158992906∶AT∶A 1 158992906 NA NA rs4646881 1 165667980 ALDH9A1 5_prime_UTR突变 rs79887819 1 167633592 RCSD1 内含子突变 rs78645780 1 170132537 METTL11B 内含子突变 rs115223117 1 170139597 NA rs115433886 1 170140312 NA NA [0028] [表1‑5] [0029] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs7537272 1 170142133 NA rs10564453 1 170142729 NA rs143134448 1 170144306 NA rs77373691 1 170146623 NA rs6689201 1 170146938 NA rs6671761 1 170158174 NA rs74822235 1 170159553 NA rs77849060 1 170161011 NA rs17345810 1 170166066 NA rs17349942 1 170167702 NA rs78968813 1 170167937 NA rs140761847 1 170169900 NA 1∶170171514∶T∶A 1 170171514 NA NA rs10919327 1 170171514 NA rs17345893 1 170171874 NA rs6662495 1 170172742 NA rs6687139 1 170173262 NA rs17345907 1 170174046 NA rs12144655 1 170174298 NA rs12142060 1 170176678 NA rs77199503 1 170179140 NA rs17345935 1 170179341 NA rs17350032 1 170181363 NA rs17350053 1 170184112 NA rs74981093 1 170193063 NA rs12562203 1 175145938 KIAA0040 内含子突变 rs139718675 1 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内含子突变 rs113144751 1 204066542 S0X13 内含子突变 rs145279852 1 204066674 S0X13 内含子突变 rs147225273 1 204066680 S0X13 内含子突变 rs17188797 1 211187783 AL590132.1 内含子突变 rs2378009 1 218947264 NA rs6681600 1 218948258 NA rs6673437 1 218948649 NA rs6541208 1 218952920 NA rs11452039 1 218954472 NA rs6541210 1 218955436 NA rs12032085 1 223641019 NA rs117913581 1 232777842 NA rs138567986 1 241325817 RGS7 内含子突变 1∶244577487∶T∶TAATA 1 244577487 NA NA rs3127454 1 244578852 ADSS2 内含子突变 rs3127462 1 244597892 ADSS2 内含子突变 [0032] [表1‑7] [0033]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs3127463 1 244598196 ADSS2 内含子突变 rs3127464 1 244599858 ADSS2 内含子突变 1∶244601900∶C∶CAT 1 244601900 NA NA rs3003213 1 244608181 ADSS2 内含子突变 1∶244608950∶T∶TA 1 244608950 NA NA 1∶244608950∶T∶TAA 1 244608950 NA NA rs3006004 1 244609092 ADSS2 内含子突变 rs3003212 1 244612252 ADSS2 内含子突变 rs3127466 1 244614497 ADSS2 内含子突变 rs3003210 1 244617509 NA rs141944966 1 245746729 KIF26B 内含子突变 rs145014144 1 245759684 KIF26B 内含子突变 rs78194184 1 247365152 AL390728.4 内含子突变 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内含子突变 rs75182639 2 31244662 GALNT14 内含子突变 rs59717368 2 34269641 NA rs117140225 2 41848143 NA rs117076730 2 41855067 NA rs75983203 2 41860583 NA 2∶47055014∶A∶T 2 47055014 NA NA rs72806356 2 52982063 NA rs199881113 2 52987966 NA rs115366500 2 52996352 NA rs62127009 2 52998723 NA rs72908943 2 53689606 NA rs6745622 2 53704053 NA rs145963514 2 66470046 NA rs76686125 2 111908163 BCL2L11 内含子突变 rs113351584 2 114643053 NA rs142890162 2 114728805 NA rs111252481 2 114734142 NA rs143348587 2 114753287 NA rs10207532 2 138096983 THSD7B 内含子突变 rs10196367 2 138210725 THSD7B 内含子突变 rs28415678 2 138297618 THSD7B 内含子突变 [0036] [表1‑9] [0037] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs72048484 2 142051977 LRP1B 内含子突变 rs2679451 2 142053453 LRP1B 内含子突变 rs2679455 2 142060374 LRP1B 内含子突变 rs2714170 2 142068173 LRP1B 内含子突变 rs118164915 2 142489626 LRP1B 内含子突变 rs80027625 2 142563101 LRP1B 内含子突变 rs7563677 2 161356717 NA 2∶161357267∶AAAAG∶A 2 161357267 NA NA rs141879065 2 161358374 NA rs201036025 2 161358504 NA rs72970060 2 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[表1‑48] [0115] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs12572939 10 14030842 FRMD4A 内含子突变 rs7096979 10 17539678 NA 10∶28077198∶AT∶A 10 28077198 NA NA rs351803 10 55317094 NA rs351802 10 55317221 NA rs351801 10 55317903 NA rs351800 10 55317928 NA rs351799 10 55317976 NA rs2992011 10 55318012 NA rs2931565 10 55318016 NA rs6481015 10 55318082 NA rs6481016 10 55318158 NA rs6415918 10 55318166 NA rs145658941 10 55318826 NA NA rs689581 10 55318856 NA rs35010388 10 55319128 NA rs145725620 10 55319312 NA NA rs394770 10 55319395 NA rs149503551 10 55319419 NA NA rs413137 10 55319542 NA rs443931 10 55319592 NA rs420314 10 55319617 NA rs428563 10 55319634 NA rs450516 10 55319865 NA rs426290 10 55320087 NA rs444728 10 55320115 NA rs430495 10 55320281 NA rs423146 10 55320430 NA rs453158 10 55320437 NA rs2484209 10 55320471 NA rs668434 10 55320596 NA rs668014 10 55320664 NA rs451485 10 55320992 NA rs396374 10 55321338 NA rs423384 10 55321415 NA rs409001 10 55321543 NA [0116] [表1‑49] [0117]SNP序号 chr 位置 基因位点 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内含子突变 rs12898290 15 31294343 TRPM1 错义突变 rs3784589 15 31294714 TRPM1 stop_ga i ned rs10162919 15 31295788 TRPM1 内含子突变 rs7182547 15 31297672 TRPM1 内含子突变 rs7161796 15 31298145 TRPM1 内含子突变 rs7167074 15 31298352 TRPM1 内含子突变 rs7182571 15 31298442 TRPM1 内含子突变 rs7166214 15 31298483 TRPM1 内含子突变 rs35616506 15 31298737 TRPM1 内含子突变 rs143969953 15 31299528 TRPM1 内含子突变 15∶31300031∶C∶CATTT 15 31300031 NA NA rs61997145 15 31301159 TRPM1 内含子突变 rs12913087 15 31304551 TRPM1 内含子突变 rs201396966 15 31305173 TRPM1 内含子突变 rs35891405 15 31307063 TRPM1 内含子突变 15∶31309197∶A∶C 15 31309197 NA NA rs12911930 15 31309225 TRPM1 内含子突变 rs12898815 15 31309468 TRPM1 内含子突变 rs35208656 15 31310534 TRPM1 内含子突变 rs71420543 15 31312193 NA NA rs12915504 15 31312619 TRPM1 内含子突变 rs12902573 15 31314317 TRPM1 内含子突变 rs151309116 15 33681236 RYR3 内含子突变 rs148846874 15 33899434 RYR3 内含子突变 rs12905712 15 37264445 MEIS2 内含子突变 [0148] [表1‑65] [0149] [0150] [表1‑66] [0151]SNP序号 Ghr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs141857089 15 82275840 NA 15∶82290701∶T∶A 15 82290701 NA NA rs74028477 15 82298644 NA rs72746755 15 85851875 ADAMTS7P4 非编码转录突变 rs4284612 15 85880568 NA rs74039987 15 101405738 NA rs141389573 15 101715258 NA rs76076521 16 11530047 AC099489.1 内含子突变 rs113344842 16 11697890 LITAF 内含子突变 16∶29011862∶C∶T 16 29011862 NA NA rs147914226 16 29114347 AC009093.9 非编码转录突变 rs117889226 16 29115569 NA NA rs117272179 16 29222277 AC009093.8 非编码转录突变 rs147323464 16 29294541 NA rs143769600 16 29332310 AC025279.2 非编码转录外显子突变 16∶55795832∶C∶T 16 55795832 NA NA rs79304792 16 57532336 NA rs8052995 16 60372574 NA rs935754 16 60377491 NA 16∶71153772∶G∶A 16 71153772 NA NA rs4888922 16 79121475 WW0X 内含子突变 rs57113334 16 80150523 NA rs114992408 16 82564106 NA rs111336258 16 82565313 NA rs12448746 16 84495825 ATP2C2 内含子突变 rs12149961 16 85133324 FAM92B 内含子突变 rs113597486 16 85135378 FAM92B 内含子突变 rs75760369 16 85136066 FAM92B 内含子突变 rs150351869 16 85136199 FAM92B 内含子突变 rs77654959 16 85136253 FAM92B 内含子突变 16∶85185004∶G∶A 16 85185004 NA NA rs142376288 16 85194913 NA rs143768726 17 6245605 NA rs116884024 17 7444424 NA r811655029 17 17649172 RAI1 内含子突变 rs9900803 17 17650978 RA[1 内含子突变 [0152] [表1‑67] [0153] [0154] [表1‑68] [0155] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs11661487 18 25750950 CDH2 内含子突变 rs11874478 18 25751637 CDH2 内含子突变 rs75095140 18 28690670 NA rs77485878 18 28713843 DSC1 内含子突变 rs117854132 18 32857590 ZSCAN30 内含子突变 rs75504094 18 32926349 NA rs72893124 18 35136494 CELF4 内含子突变 rs72893132 18 35138693 CELF4 内含子突变 rs150664883 18 35146206 NA rs55996300 18 35158843 NA rs72893187 18 35172187 NA rs72895006 18 35189638 NA rs55778135 18 35192829 NA rs111869452 18 37930904 NA NA rs111697888 18 49777775 NA rs113445640 18 49787377 NA rs112197694 18 49792926 NA rs62081521 18 49793572 NA rs73445368 18 49794194 NA rs62081522 18 49796696 NA rs73445370 18 49796944 NA rs62081545 18 49803581 NA rs62081546 18 49805925 NA rs145744015 18 49808004 NA NA rs62081550 18 49810293 NA rs7240258 18 49812967 NA rs62081552 18 49813508 NA rs62081553 18 49816209 NA rs62081554 18 49816348 NA rs8097353 18 49816961 NA rs62081555 18 49817639 NA rs28592006 18 50295649 DCC 内含子突变 rs149621133 18 50299840 DCC 内含子突变 rs114489043 18 50301355 DCC 内含子突变 rs74671490 18 50301411 DCC 内含子突变 rs74600925 18 50301425 DCC 内含子突变 [0156] [表1‑69] [0157]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs78939599 18 50301601 DCC 内含子突变 rs75368394 18 50301737 DCC 内含子突变 rs113902371 18 50301765 DCC 内含子突变 rs9954223 18 50301788 DCC 内含子突变 rs9954366 18 50301832 DCC 内含子突变 rs9954387 18 50301888 DCC 内含子突变 rs9956954 18 50302147 DCC 内含子突变 rs9946240 18 50302221 DCC 内含子突变 rs9957208 18 50302225 DCC 内含子突变 rs9957066 18 50302280 DCC 内含子突变 rs28720976 18 50302448 DCC 内含子突变 rs28710315 18 50302476 DCC 内含子突变 rs199781562 18 50302657 DCC 内含子突变 18∶50302661∶AG∶A 18 50302661 NA NA rs75255207 18 50302726 DCC 内含子突变 rs146773466 18 50302743 DCC 内含子突变 rs112096055 18 50302828 DCC 内含子突变 rs77911615 18 50302866 DCC 内含子突变 rs77161102 18 50303025 DCC 内含子突变 rs9960305 18 50303080 DCC 内含子突变 rs76926243 18 50303305 DCC 内含子突变 rs9949728 18 50303409 DCC 内含子突变 rs72079451 18 50303416 DCC 内含子突变 rs140753418 18 50303838 NA NA rs28418704 18 50303935 DCC 内含子突变 rs1984342 18 50303991 DCC 内含子突变 18∶50304137∶A∶AGGGGG 18 50304137 NA NA rs75177472 18 50304283 DCC 内含子突变 rs28662803 18 50304359 DCC 内含子突变 rs79241149 18 50304605 DCC 内含子突变 rs9963981 18 50304678 DCC 内含子突变 rs74601030 18 50304685 DCC 内含子突变 rs9966586 18 50304959 DCC 内含子突变 rs9955760 18 50305011 DCC 内含子突变 rs9955775 18 50305063 DCC 内含子突变 rs76362387 18 50305186 DCC 内含子突变 [0158] [表1‑70] [0159]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs76980476 18 50305329 DCC 内含子突变 rs140215942 18 50305430 DCC 内含子突变 rs79518038 18 50305494 DCC 内含子突变 rs201972311 18 50305531 DCC 内含子突变 rs116940662 18 50305545 DCC 内含子突变 rs9967152 18 50305573 DCC 内含子突变 rs9956376 18 50305628 DCC 内含子突变 rs9967408 18 50305708 DCC 内含子突变 rs9946762 18 50305989 DCC 内含子突变 rs4638688 18 50306239 DCC 内含子突变 rs9947241 18 50306289 DCC 内含子突变 rs9959370 18 50306321 DCC 内含子突变 18∶50306418∶C∶CTTCATTCA 18 50306418 NA NA rs78062210 18 50306489 DCC 内含子突变 rs78835166 18 50306510 DCC 内含子突变 rs183630099 18 50306529 DCC 内含子突变 rs188676378 18 50306530 DCC 内含子突变 rs74542236 18 50306601 DCC 内含子突变 rs74406804 18 50306611 DCC 内含子突变 rs76093543 18 50306638 DCC 内含子突变 rs74641489 18 50306652 DCC 内含子突变 rs79335626 18 50306756 DCC 内含子突变 rs79579873 18 50306952 DCC 内含子突变 rs9962392 18 50307080 DCC 内含子突变 rs9950339 18 50307252 DCC 内含子突变 rs9950448 18 50307351 DCC 内含子突变 rs9950558 18 50307440 DCC 内含子突变 rs9950856 18 50307670 DCC 内含子突变 rs9951083 18 50307728 DCC 内含子突变 rs9950936 18 50307750 DCC 内含子突变 rs143651192 18 50308170 NA NA 18∶50308240∶G∶GTT 18 50308240 NA NA rsS0118519 18 50308340 DCC 内含子突变 rs80289134 18 50308699 DCC 内含子突变 rs77481124 18 50308701 DCC 内含子突变 [0160] [表1‑71] [0161] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs113720878 18 50308740 DCC 内含子突变 rs112252157 18 50308746 DCC 内含子突变 rs28407519 18 50308840 DCC 内含子突变 rs28485029 18 50308845 DCC 内含子突变 rs28610143 18 50308878 DCC 内含子突变 rs142971261 18 50308896 DCC 内含子突变 rs111627202 18 50308902 DCC 内含子突变 rs28398323 18 50309063 DCC 内含子突变 rs28659932 18 50309081 9CC 内含子突变 rs28524721 18 50309291 DCC 内含子突变 rs77721880 18 50309453 DCC 内含子突变 rs78434669 18 50309461 DCC 内含子突变 rs137865031 18 50309499 DCC 内含子突变 rs114083506 18 50309615 DCC 内含子突变 rs79875724 18 50309626 DCC 内含子突变 rs150063286 18 50309652 DCC 内含子突变 rs9959936 18 50309944 DCC 内含子突变 rs111664411 18 50309956 DCC 内含子突变 rs139769416 18 50310074 DCC 内含子突变 rs75906728 18 50310166 DCC 内含子突变 rs74650785 18 50310219 DCC 内含子突变 rs9949295 18 50310263 DCC 内含子突变 rs76434772 18 50310291 DCC 内含子突变 rs75112069 18 50310392 DCC 内含子突变 rs111554653 18 50310597 DCC 内含子突变 18∶50310625∶C∶CTTTCT 18 50310625 NA NA rs78714353 18 50310649 DCC 内含子突变 rs75493591 18 50310680 DCC 内含子突变 rs77393461 18 50310710 DCC 内含子突变 rs9960581 18 50310772 DCC 内含子突变 rs77105189 18 50310911 DCC 内含子突变 rs115627213 18 50310920 DCC 内含子突变 rs113795849 18 50310929 DCC 内含子突变 rs76212234 18 50311037 DCC 内含子突变 rs75762275 18 50311039 DCC 内含子突变 rs78544169 18 50311097 DCC 内含子突变 [0162] [表1‑72] [0163] [0164] [表1‑73] [0165] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs77259281 18 50316233 DCC 内含子突变 rs79494668 18 50316355 DCC 内含子突变 rs9946558 18 50316362 DCC 内含子突变 rs9958738 18 50316480 DCC 内含子突变 rs9946735 18 50316499 DCC 内含子突变 rs9958825 18 50316550 DCC 内含子突变 rs144978667 18 56289433 ALPK2 内含子突变 rs28757575 18 61639238 HMSD 内含子突变 rs28374149 18 61639311 HMSD 内含子突变 rs117230606 18 64368841 NA rs77930714 18 64381429 NA rs75773722 18 64426972 NA rs73967432 18 65688400 NA rs113960301 18 65707948 NA rs183621604 18 74404956 NA rs80055446 18 75608998 NA rs74686099 18 75861241 NA rs77331644 18 75861619 NA rs12458593 18 75862469 NA rs113119443 18 76384089 NA 18∶76393189∶G∶A 18 76393189 NA NA rs11672916 19 1036631 CNN2 内含子突变 rs11667191 19 1036718 CNN2 内含子突变 rs11672975 19 1036793 CNN2 内含子突变 rs11670441 19 1036913 CNN2 内含子突变 rs11665845 19 1037170 CNN2 内含子突变 rs113353568 19 1037551 CNN2 内含子突变 rs111525696 19 1037563 CNN2 内含子突变 rs72973561 19 1037584 CNN2 内含子突变 rs2232775 19 8373152 CD320 错义突变 rs7249111 19 8378870 AC010323.1 内含子突变 rs8109861 19 8379894 AC010323.1 内含子突变 rs8110376 19 8380149 AC010323.1 内含子突变 [0166] [表1‑74] [0167] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs11669423 19 21091222 NA rs11667242 19 21092697 NA rs2288896 19 30067812 NA 19∶44183972∶G∶C 19 44183972 NA NA rs145903192 19 44185599 NA rs112639353 19 44187225 NA rs79273520 19 44187737 NA rs75691094 19 44195271 AC005622.1 内含子突变 rs140415511 19 44195583 AC005622.1 内含子突变 rs201608105 19 44198053 AC005622.1 内含子突变 rs59447107 19 44199652 AC005622.1 内含子突变 rs148383153 19 44200274 AC005622.1 内含子突变 19∶56565924∶A∶G 19 56565924 NA NA rs117472015 19 56566789 NLRP5 内含子突变 rs199933435 19 56574059 NA rs79145402 19 56576351 NA rs56070738 20 6655570 NA rs62194864 20 6655626 NA rs62194867 20 6663199 NA rs8121041 20 6664256 NA rs7272805 20 6666442 NA rs118144766 20 11371362 NA rs147182367 20 11374504 NA rs3067207 20 11516851 NA rs6111325 20 16858631 NA rs73247070 20 16872792 NA rs6105671 20 16874257 NA rs6105672 20 16874319 NA rs75411817 20 17437518 PCSK2 内含子突变 rs2284912 20 17438213 PCSK2 内含子突变 rs199610440 20 17444153 PCSK2 内含子突变 rs73900815 20 17445166 PCSK2 内含子突变 rs2269028 20 17446328 PCSK2 内含子突变 rs2269029 20 17446362 PCSK2 内含子突变 rs2269035 20 17450530 PCSK2 内含子突变 rs117870212 20 17796971 NA [0168] [表1‑75] [0169] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs149160109 20 19787051 RIN2 内含子突变 20∶19957482∶G∶GTC 20 19957482 NA NA rs60381469 20 19958065 RIN2 内含子突变 rs143672948 20 42432890 NA rs17728712 20 50064221 NFATC2 内含子突变 rs6096436 20 50064556 NFATC2 内含子突变 rs79332570 20 55465963 NA rs12624457 20 55642740 NA rs16980692 20 55643296 NA rs6014915 20 55643568 NA rs1923179 20 55644273 NA rs78441963 20 55657024 NA rs201245644 20 55681308 NA rs8115658 20 55686994 NA rs149841438 20 55704642 NA rs142759888 20 55708318 NA rs76064436 20 55750436 BMP7 内含子突变 rs6128207 20 56436532 NA rs117535594 20 57263529 STX 16‑NPEPL1 内含子突变 rs242813 20 58649794 NA 20∶61493128∶C∶T 20 61493128 NA NA 20∶61493129∶GCC∶G 20 61493129 NA NA 20∶61493132∶G∶T 20 61493132 NA NA 20∶61493133∶GCCACA∶G 20 61493133 NA NA rs144044846 21 19485388 CH0DL 内含子突变 rs139603158 21 32201681 KRTAP7‑1 3_prime_UTR突变 rs66481055 21 40382795 NA NA rs450808 21 43706944 ABCG1 内含子突变 rs77905583 21 44278878 WDR4 内含子突变 rs77931345 21 44282099 WDR4 内含子突变 rs112237505 21 44283785 WDR4 内含子突变 rs5748948 22 17694856 ADA2 内含子突变 rs117100146 22 17700318 ADA2 5_prime_UTR突变 rs200828580 22 19162510 NA rs5746673 22 19163047 NA rs190264011 22 19166705 NA [0170] [表1‑76] [0171]SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置 rs5748024 22 19168288 CLTCL1 错义突变 rs193038051 22 19169259 CLTCL1 内含子突变 rs5748025 22 19169793 CLTCL1 内含子突变 rs139626 22 25224556 SGSM1 内含子突变 rs139629 22 25225119 SGSM1 内含子突变 rs139633 22 25225879 SGSM1 内含子突变 rs139637 22 25228375 SGSM1 内含子突变 rs139644 22 25232065 SGSM1 内含子突变 rs139648 22 25233260 SGSM1 内含子突变 rs139649 22 25233565 SGSM1 内含子突变 rs132548 22 29317559 ZNRF3 内含子突变 rs5997861 22 31464163 SMTN 内含子突变 22∶31466683∶G∶T 22 31466683 NA NA rs7287041 22 31469691 SMTN 内含子突变 rs9621179 22 31472299 SMTN 内含子突变 rs35749963 22 39244118 NA rs9611038 22 39247482 NA rs9607583 22 39248667 NA rs5764095 22 44530469 PARVB 内含子突变 rs118092933 22 44547847 PARVB 内含子突变 rs8137152 22 44750797 NA 22∶47168035∶T∶C 22 47168035 NA NA 22∶47168059∶T∶C 22 47168059 NA NA rs184367871 22 47177009 TBC1 D22A 内含子突变 rs112425324 22 48826561 NA rs 140475504 22 49593633 NA 22∶49780452∶C∶T 22 49780452 NA NA rs5934808 23 10164106 CLCN4 内含子突变 rs5979274 23 10164535 CLCN4 内含子突变 rs2238891 23 10165403 CLCN4 内含子突变 rs72626456 23 42378072 NA rs5909566 23 118006329 NA rs59778322 23 118053423 NA rs35026453 23 118058304 NA rs200499538 23 118062390 NA NA X∶118069424∶CTCTT∶C 23 118069424 NA NA [0172] [表1‑77] [0173] SNP序号 chr 位置 基因位点 基因位点中的SNP位置rs5957082 23 118072203 NA rs200504262 23 118073507 NA rs4825392 23 118076725 NA rs5910471 23 118120492 LONRF3 内含子突变 rs112219900 23 118820044 SEPTIN6 内含子突变 rs6634729 23 128444668 NA rs72614106 23 128449159 NA rs6637592 23 128543945 NA rs6637593 23 128551239 NA rs6637596 23 128559316 NA rs185542983 23 143920769 NA rs137885389 23 151775134 NA NA rs4400524 23 151777266 NA rs58154948 23 151793551 NA [0174] (5)根据(4)所述的信息处理方法，其中，上述突变还包括表2‑1至表2‑9中记载的一种以上的突变。 [0175] [表2‑1] [0176] [0177] [表2‑2] [0178] SNP序号 chr 位置 基因位点rs1367442 2 82403420 NTAN1 rs1430723 2 82405835 NTAN1 rs4516453 2 82405937 NTAN1 rs2902367 2 82407091 RBF0X1 rs1430725 2 82410156 NA rs7561758 2 82410827 GAS7 rs11894492 2 82413470 GAS7 rs12471807 2 82413980 GAS7 rs4571075 2 82433870 NA rs7599433 2 82436635 NA rs4852682 2 82440268 NA rs11690894 2 82452553 NA rs16856198 2 131609539 NA rs12464519 2 131622215 NA rs7573895 2 131625295 NA rs34469492 2 131628354 ARHGEF4 2∶131629169∶TAC∶T 2 131629169 ARHGEF4 rs3072355 2 131631093 ARHGEF4 rs12693750 2 154396396 ARHGEF4 rs1595456 2 154396518 NA rs6747679 2 154397389 ARHGEF4 rs6736497 2 154397886 NA rs7605995 2 154398711 NA rs7603189 2 154398824 NA 2∶154398862∶C∶A 2 154398862 NA 2∶154398866∶C∶A 2 154398866 NA 2∶154398870∶C∶A 2 154398870 NA 2∶154411738∶T∶C 2 154411738 NA 2∶154411747∶A∶G 2 154411747 NA rs77398198 2 173160555 NA rs55687168 2 212203087 NA rs16845916 2 212203146 NA rs74342940 2 238791983 NA rs4685035 3 13847602 NA rs4685036 3 13848830 NA rs6777825 3 13850933 RAMP1 rs9812834 3 76104023 NRXN1 rs66550319 3 77725567 NRXN1 rs6444327 3 167158977 NRXN1 rs9874384 3 167161621 NRXN1 rs12487400 3 167162076 NA rs9859743 3 167162439 NA rs13085856 3 167164661 NA [0179] [表2‑3] [0180]SNP序号 chr 位置 基因位点 rs13081388 3 167164968 NA rs9853197 3 167166760 NA rs11373865 3 167167493 NA rs1104570 3 167167997 NA rs9863185 3 167168148 NA 3∶167200293∶T∶TA 3 167200293 NA rs74715659 3 187690581 NA rs78575164 3 187691168 NA rs77292072 3 187692633 NA rs78313080 3 187693634 NA rs17745214 3 187695429 NA rs17807098 3 187696291 NA rs60889349 3 187696727 NA rs56398386 4 4890108 NA r862291849 4 4910704 NA rs6446700 4 4911642 NA rs10029683 4 4926097 NA rs10866392 4 32100576 NA rs7434982 4 32102920 NA rs7700063 4 32108077 NA rs4331815 4 32109975 NA rs4501264 4 32113715 NA 4∶32135307∶A∶T 4 32135307 NA rs12502887 4 36986503 NA rs10034215 4 37006612 NA rs10023279 4 37006976 NA rs113390631 4 37007446 NA rs7686039 4 37008671 NA rs36022714 4 37009144 NA rs13111377 4 37013371 NA rs9995577 4 37014190 NA rs10028774 4 37014223 NA rs13127134 4 37019361 NA rs13111292 4 37020558 NA rs9306943 4 37024228 NA rs1885879 4 37029967 NA rs13145678 4 37030696 NA rs34180164 4 37030722 NA rs77850243 4 37031126 NA rs145655984 4 37031740 NA rs11417369 4 37032249 NA rs1885880 4 37034278 NA rs17289939 4 37036317 NA [0181] [表2‑4] [0182]SNP序号 chr 位置 基因位点 rs34767825 4 37038306 NA rs61540608 4 37040276 JPH2 r817289946 4 37042065 NA rs13127946 4 37042611 NA rs34800491 4 37044502 NA 4∶37044634∶AG∶A 4 37044634 NA rs7655238 4 37045620 NA rs11096857 4 37046140 NA rs2608817 4 39427201 SERPINI2 rs200342845 4 39428057 SERPINI2 rs1979283 4 39430969 SERPINI2 rs2687978 4 39431576 SERPINI2 4∶39432027∶T∶C 4 39432027 SERPINi2 rs1542423 4 39432132 SERPINI2 r 82926042 4 39432747 SERPINI2 rs3107672 4 39432966 SERPINI2 rs12643330 4 74729606 SERPINI2 rs28391070 4 166476773 NA rs28487969 4 166478246 NA rs7658683 4 166478405 NA rs7659327 4 166478477 NA rs1914836 4 166482946 NA 4∶166484748∶CT∶C 4 166484748 NA rs79544601 4 166484791 NA rs17046745 4 166485142 NA rs1914835 4 166485729 R0B02 rs1914834 4 166485893 NA rs6831798 4 166487806 NA rs6855033 4 166488036 NA rs10017297 4 166488615 NA rs150507584 4 166488986 NA rs6819473 4 166489595 NA rs17046756 4 166491564 NA rs7694281 4 166492825 NA rs7694612 4 166492946 NA rs28583482 4 166494345 NA rs10517996 4 169425778 NA rs2218255 4 180035723 NA rs4410622 5 4672392 NA rs1496366 5 7146388 NA rs1006152 5 7151032 NA rs1494558 5 35861068 NA rs6888116 5 118659579 NA [0183] [表2‑5] [0184] SNP序号 chr 位置 基因位点rs1876736 5 118665393 NA rs250307 5 118667748 NA rs250306 5 118669094 NA rs1895202 5 118669851 PALLD rs250305 5 118670120 NA rs1355123 5 118675585 NA rs2652696 5 132139308 NA rs708460 5 132144898 NA rs254289 5 132167542 NA rs254287 5 132172048 NA rs254293 5 132178571 NA rs809140 5 132193555 NA rs254285 5 132198287 NA rs2431138 5 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rs1024369 17 10054889 NA rs1468086 17 10055514 NA rs4794500 17 52577372 NA rs60809192 17 52578429 NA rs113532194 17 52581343 NA rs56347481 17 52582030 NA rs11871596 17 52582282 NA rs7226207 17 52583485 NA rs753719 19 411849 NA [0191] [表2‑9] [0192] SNP序号 chr 位置 基因位点rs6028721 20 38550395 NA rs761207 20 42758834 NA 20∶60359090∶G∶A 20 60359090 NA rs6001258 22 39245583 NA [0193] [0194] (6)一种信息处理装置，其中，具备： [0195] 检测部，在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP；以及 [0196] 判定部，针对第二SNP(其为在源自阿尔茨海默病患者的基因组DNA样本中检测到的上述阿尔茨海默病相关基因的突变)，使用基于标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的多个训练数据集进行了学习的机器学习模型，根据上述第一SNP，判定上述受试者是否患有阿尔茨海默病。 [0197] (7)一种程序，用于使计算机执行如下步骤： [0198] 步骤1，在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP；以及 [0199] 步骤2，针对第二SNP(其为在源自阿尔茨海默病患者的基因组DNA样本中检测到的上述阿尔茨海默病相关基因的突变)，使用基于标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的多个训练数据集进行了学习的机器学习模型，根据上述第一SNP，判定上述受试者是否患有阿尔茨海默病。 [0200] (8)一种阿尔茨海默病的患病风险的预测方法，其特征在于，使用(1)～(5)中任一项所述的信息处理方法。 [0201] 发明效果 [0203] 图1是表示第一实施方式涉及的信息处理装置100的构成的一例的图。 [0204] 图2A是表示通过第一实施方式涉及的处理部120进行运行时的一系列处理的流程的流程图。 [0205] 图2B是表示第一实施方式涉及的预测模型MDL的一例的图。 [0206] 图2C是表示通过第一实施方式涉及的处理部120进行训练的一系列处理的流程的流程图。 [0207] 图3A是表示实施例1中的对应于载脂蛋白E(APOE)ε4基因型的Aβ40量的图。基因型为APOE3/3的患者的n数为44，基因型为APOE3/4的患者的n数为44，基因型为APOE4/4的患者的n数为14。“N.S.”表示无显著差异(P>0.05)。 [0208] 图3B是表示实施例1中的对应于APOEε4基因型的Aβ42量的图。基因型为APOE3/3的患者的n数为44，基因型为APOE3/4的患者的n数为44，基因型为APOE4/4的患者的n数为14。“N.S.”表示无显著差异(P>0.05)。 [0209] 图3C是表示实施例1中的对应于APOEε4基因型的Aβ42/40比的图。基因型为APOE3/3的患者的n数为44，基因型为APOE3/4的患者的n数为44，基因型为APOE4/4的患者的n数为 14。 [0210] 图3D是表示实施例1中的对应于APOEε4基因型的源自iPS细胞的神经细胞的蛋白质浓度的图。基因型为APOE3/3的患者的n数为44，基因型为APOE3/4的患者的n数为44，基因型为APOE4/4的患者的n数为14。“N.S.”表示无显著差异(P>0.05)。 [0211] 图4A是表示实施例1中的对应于认知功能障碍的发病年龄的Aβ40量的散点图(N＝102)。 [0212] 图4B是表示实施例1中的对应于认知功能障碍的发病年龄的Aβ42量的散点图(N＝102)。 [0213] 图4C是表示实施例1中的对应于认知功能障碍的发病年龄的Aβ42/40比的散点图(N＝102)。 [0214] 图4D是表示实施例1中的对应于性别的、源自iPS细胞的神经细胞的培养上清液中的Aβ40量的图。男性患者的n数为36，女性患者的n数为66。 [0215] 图4E是表示实施例1中的对应于性别的、源自iPS细胞的神经细胞的培养上清液中的Aβ42量的图。男性患者的n数为36，女性患者的n数为66。 [0216] 图4F是表示实施例1中的对应于性别的、源自iPS细胞的神经细胞的培养上清液中的Aβ42/40比的图。男性患者的n数为36，女性患者的n数为66。 [0217] 图5A是实施例1中的用于特定不考虑APOEε4基因型的与Aβ42/40比相关的基因位点的、多基因性细胞分析(CDiP)的全基因组关联分析的曼哈顿图。x轴表示染色体，y轴表示‑8所有测试的SNP的‑log10(p值)。顶线表示经Bonferroni校正的显著性阈值(p<5×10 )。 [0218] 图5B是实施例1中的用于特定考虑了APOEε4基因型的与Aβ42/40比相关的基因位点的、多基因性细胞分析(CDiP)的全基因组关联分析的曼哈顿图。x轴表示染色体，y轴表示‑8所有测试的SNP的‑log10(p值)。顶线表示经Bonferroni校正的显著性阈值(p<5×10 )。 [0219] 图5C是表示实施例1中的使用Aβ42/40比通过CDiP特定出的24个基因的通路分析的结果的图。横轴表示p值。 [0220] 图6A是表示实施例1中的对应于APOEε4基因型的、磷酸化tau(p231‑tau)/总tau比的图。基因型为APOE3/3的患者的n数为44，基因型为APOE3/4的患者的n数为44，基因型为APOE4/4的患者的n数为14。“N.S.”表示无显著差异(P>0.05)。 [0221] 图6B是表示实施例1中的对应于性别的、源自iPS细胞的神经细胞的培养上清液中的p231‑tau/总tau比的图。男性患者的n数为36，女性患者的n数为66。 [0222] 图6C是表示实施例1中的对应于认知功能障碍的发病年龄的p231‑tau/总tau比的散点图(N＝102)。 [0223] 图6D是实施例1中的用于特定考虑了APOEε4基因型的与p231‑tau/总tau比相关的基因位点的、CDiP的全基因组关联分析的曼哈顿图。x轴表示染色体，y轴表示所有测试的‑8SNP的‑log10(p值)。顶线表示经Bonferroni校正的显著性阈值(p<5×10 )。 [0224] 图6E是实施例1中的用于特定不考虑APOEε4基因型的与p231‑tau/总tau比相关的基因位点的、CDiP的全基因组关联分析的曼哈顿图。x轴表示染色体，y轴表示所有测试的‑8SNP的‑log10(p值)。顶线表示经Bonferroni校正的显著性阈值(p<5×10 )。 [0225] 图7A是表示实施例1中的由特定的基因的敲低而导致的Aβ42/40比的变化的图。x轴表示与非siRNA处理的对照组相比的Aβ42/40比的变化水平。数值以平均值±标准偏差来表示。*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.005，****为p<0.001。 [0226] 图7B是表示实施例1中的由特定的基因的敲低而导致的Aβ40量的变化的图。x轴表示与非siRNA处理的对照组相比的Aβ40量的变化水平。数值以平均值±标准偏差来表示。*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.005，****为p<0.001。 [0227] 图7C是表示实施例1中的由特定的基因的敲低而导致的Aβ42量的变化的图。x轴表示与非siRNA处理的对照组相比的Aβ42量的变化水平。数值以平均值±标准偏差来表示。*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.005，****为p<0.001。 [0228] 图7D是表示实施例1中的由特定的基因的敲低而导致的蛋白质浓度变化的图。x轴表示与非siRNA处理的对照组相比的蛋白质浓度的变化水平。数值以平均值±标准偏差来表示。*为p<0.05，**为p<0.01，***为p<0.005，****为p<0.001。 [0229] 图7E是比较实施例1中的阿尔茨海默病脑和非痴呆症的对照脑之间的通过siRNA使Aβ42/40比改变了的基因在神经元中的表达量的图。 [0230] 图7F是比较实施例1中的阿尔茨海默病脑和非痴呆症的对照脑之间的通过siRNA使Aβ42量减少了的基因在神经元中的表达量的图。 [0231] 图7G是表示利用实施例1中的提供各个细胞型转录组数据的六个AD脑和六个对照组脑的基于单细胞的转录组数据而特定的、在AD脑中显现出更高表达且可以作为治疗靶点的基因的图。 [0232] 图8A是表示实施例2中的Aβ阳性患者和Aβ阴性患者与发病年龄之间的关系的箱线图。Aβ阳性患者的n数为15，Aβ阴性患者的n数为4。 [0233] 图8B是表示实施例2中的Aβ阳性患者和Aβ阴性患者与由人iPS细胞诱导的大脑皮层的神经细胞的培养上清液中的Aβ40量的关系的图。Aβ阳性患者的n数为15，Aβ阴性患者的n数为4。 [0234] 图8C是表示实施例2中的Aβ阳性患者和Aβ阴性患者与由人iPS细胞诱导的大脑皮层的神经细胞的培养上清液中的Aβ42量的关系的图。Aβ阳性患者的n数为15，Aβ阴性患者的n数为4。 [0235] 图8D是表示实施例2中的Aβ阳性患者和Aβ阴性患者与由人iPS细胞诱导的大脑皮层的神经细胞的培养上清中的Aβ42/40比的关系的图。Aβ阳性患者的n数为15，Aβ阴性患者的n数为4。 [0236] 图9A是表示实施例2中的使用由协变量(年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型)(左图)、或由协变量和CDiP特定的基因型集(右图)预测大脑中的Aβ沉积的结果的图。 [0237] 图9B是表示实施例2中的使用由协变量(年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型)(左图)、或由协变量和CDiP特定的基因型集(右图)预测脑脊液(CSF)中的Aβ(1‑42)量的结果的图。 [0238] 图9C是表示实施例2中的使用由协变量(年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型)(左图)、或由协变量和CDiP特定的基因型集(右图)预测CSF中的总tau(t‑tau)量的结果的图。 [0239] 图9D是表示实施例2中的使用由协变量(年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型)(左图)、或由协变量和CDiP特定的基因型集(右图)预测CSF中的磷酸化tau(p‑tau)量的结果的图。 具体实施方式[0240] 对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式是用于说明本发明的例示，并非旨在将本发明仅限定于该实施方式。本发明可以在不脱离其要旨的情况下以各种方式进行实施。 [0241] <阿尔茨海默病(AD)相关基因的突变> [0242] 发明人们使用由根据散发性AD患者建立的iPS细胞诱导的大脑皮层的神经细胞，以作为AD病理指标之一的Aβ42/40比为表型，进行GWAS(细胞GWAS)，如后述的实施例所示，在AD相关基因的突变中，作为与Aβ42/40比相关的突变，发现了上述表1‑1至表1‑77中记载的突变。另外，如后述的实施例所示，将分析AD相关基因的突变(其包含上述表1‑1至表1‑77中记载的一种以上的突变)和APOE4基因型(被认为与年龄、性别和Aβ在大脑中积累有关)的情形、与不分析AD相关基因的突变(其包含上述表1‑1至表1‑77中记载的一种以上的突变)而仅分析APOE4基因型(被认为与年龄、性别和Aβ在大脑中积累有关)的情形进行比较时，可得到如下结果：分析AD相关基因的突变(其包含上述表1‑1至表1‑77中记载的一种以上的突变)和APOE4基因型(被认为与年龄、性别和Aβ在大脑中积累有关)的情形的作为预测精度的指标之一的AUC分数更高。具体而言，使用散发性AD患者的SNP信息，可以以AUC＝0.76±0.050的精度预测大脑中是否出现Aβ的积累，使用散发性AD患者的SNP信息，可以以AUC＝ 0.73±0.059的精度预测脑脊液中是否会出现Aβ的异常检测值。这些大脑中Aβ的积累以及脑脊液中Aβ的异常检测值与临床上的AD诊断基本一致。因此，使用本实施方式的信息处理装置以及信息处理方法，可以以AUC为约0.7(更详细而言，为约0.73以上且0.76以下)的精度预测AD患病风险。对于非家族性AD(遗传性AD)的散发性AD，用现有的方法尚无法以AUC为上述数值范围的高精度进行预测。相对于此，在本实施方式的信息处理装置和信息处理方法中，通过针对包含上述表1‑1至表1‑77中记载的一种以上的突变的SNP集进行分析来判定AD的风险，可以提供精度高或预测能力高的风险判定方法。即，本实施方式的信息处理装置以及信息处理方法可以称为AD患病风险的预测装置及预测方法。另外，根据本实施方式的信息处理装置和信息处理方法，可以预测受试者的AD患病风险，包括没有家族史的疑似散发性AD的受试者。 [0243] 进而，在AD那样的因多种基因而发病的疾病中，基于共同特征将患者分为亚型的分层在该疾病的预防和治疗中具有重大意义。这是因为有效预防或治疗的手段会因亚型不同而不同。如后述的实施例所述，本实施方式的信息处理装置和信息处理方法也可以有助于AD的分层。由此，也可以有助于精准医疗。 [0244] 需要说明的是，本说明书中的“阿尔茨海默病(AD)的风险”是指容易罹患AD或不易罹患AD等罹患阿尔茨海默病的可能性。“判定风险”包括例如将现在或将来罹患AD的可能性分为几个级别来输出，或者通过数值来输出。AD风险的判定包括评估存在容易罹患AD的倾向或存在不易罹患AD的倾向等、针对疾病的遗传因素或遗传易感性。 [0245] 需要说明的是，在判定AD的风险时，接受AD风险的判定的受试者在判定AD的风险时实际上是否已罹患AD(已患病)并不重要。 [0246] 可以使用上述表1‑1至表1‑77中记载的突变中的一种以上，上述表1‑1至表1‑77中记载的突变是以前未被认为与AD相关的SNP。即，AD被认为是因多基因的综合作用而患病，与个别地分析上述表1‑1至表1‑77中记载的突变相比，通过将上述表1‑1至表1‑77中记载的两种以上的突变作为一套SNP集进行分析，可以以更高的精度判定AD的风险。因此，优选使用包含后述的表4中记载的所有突变(上述表1‑1至表1‑77中记载的突变中，从Aβ42/40比的观点考虑，与AD的相关性特别高的突变)的SNP集，更优选使用包含后述的表3‑1～表3‑77中‑8记载的突变中p值小于5×10 的突变的SNP集，进一步优选使用包含表3‑1至3‑77中记载的所有突变的SNP集。 [0247] 另外，如后述的实施例所示，在AD相关基因的突变中，作为与磷酸化tau/总tau比相关的突变，发明人们发现了上述表2‑1至表2‑9中记载的突变。因此，可以进一步包含上述表2‑1至表2‑9中记载的一种以上的突变，但由于AD被认为是因多基因的综合作用而患病，因此，优选使用如下SNP集：除了包含与上述Aβ42/40比相关的突变以外，还包含与磷酸化tau/总tau比相关的突变中、后述的表6中记载的突变(在上述表2‑1至表2‑9中记载的突变中，从磷酸化tau/总tau比的观点考虑，与AD的相关性特别高的突变)，更优选使用还包含上述表2‑1至表2‑9中记载的所有突变的SNP集。 [0248] 对于本说明书中各表中记载的SNP，列出了rs编号、各SNP存在的染色体编号(在性染色体的情况下用X或Y表示)以及各SNP的染色体上的位置。需要说明的是，关于各SNP的碱基序列或疾病等信息例如可以通过基于rs编号检索NCBI SNP数据库来获得。这些信息可以利用该数据库来参照并引入本说明书中。需要说明的是，各SNP的染色体上的位置对应于组装基因组(assembly genome)版本GRCh37。 [0249] 需要说明的是，如各表所示，各SNP可以通过参照由rs编号特定的碱基序列来特定，在本说明书中记载的rs编号与其他rs编号合并、赋予新的rs编号的情况下，本说明书中相应的rs编号包括合并后的rs编号和所合并的其他rs编号。另外，在本说明书中记载的rs编号是通过多个rs编号的合并而赋予的编号的情况下，本说明书中相应的rs编号包括包括其他原始的rs编号。 [0250] 另外，关于SNP的各rs编号所示的碱基序列可以通过参照NCBI SNP数据库等数据库而以特定的碱基序列的形式表示，但由于种族差异等，该碱基序列中相应的SNP以外的部分的碱基序列可以发生改变。 [0251] 在本实施方式的信息处理方法、信息处理装置和程序中，受试者的种族及性别没有限定。 [0252] 以下，参照附图，针对应用本发明的信息处理方法、信息处理装置和程序进行说明。 [0253] <第一实施方式> [0254] [整体构成] [0255] 图1是表示第一实施方式涉及的信息处理装置100的构成的一例的图。如图1所示，信息处理装置100具备例如检测部110、处理部120和存储部130。 [0256] (检测部) [0257] 在检测部110中，在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病(AD)相关基因的突变的SNP(以下称为第一SNP)(步骤1)。 [0258] 源自受试者的基因组DNA样本可以使用从活体受试者身上采集的细胞或组织，只要包含有核细胞即可，没有特别限定，可举出例如：血液、脑脊液、淋巴液、毛发等。其中，从侵袭性低方面考虑，可以优选使用血液，作为源自血液的有核细胞，可举出例如末梢血单核细胞。在SNP的检测中，可以直接使用通过常规方法从这些样本中分离的基因组DNA，也可以对分离的基因组DNA进行扩增而使用扩增后的基因组DNA。 [0259] 作为基因组DNA的提取方法，没有特别限定，可以使用公知的方法来进行提取。可举出例如：苯酚/氯仿法、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)法等。在DNA的提取中，可以使用市售的试剂盒。作为该试剂盒，可举出例如：Wizard基因组DNA纯化试剂盒(Wizard Genomic DNA Purification Kit；Promega制造)等。 [0260] 检测部110由用于通常的遗传多态性分析的装置构成。作为这样的装置，可举出例如：DNA微阵列；常规测序仪、第二代测序仪(NGS；Next generation sequencer)；聚合酶链式反应(PCR)装置等核酸扩增装置。 [0261] SNP可以通过上述例示的装置使用公知的SNP检测方法进行检测，可举出例如：直接测序法、PCR法、限制性酶切片段长度多态性(RFLP)法、杂交法、TaqMan(注册商标)PCR法(以下，省略“注册商标”的记载)、使用质谱法等的方法。 [0262] 直接测序法通过如下方法来进行：将包含SNP的区域克隆到载体中或通过PCR进行扩增，并确定该区域的碱基序列。作为克隆的方法，可以通过使用适当的探针从cDNA文库中筛选来进行克隆。另外，可以通过使用适当的引物通过PCR反应进行扩增并连结于适当的载体来进行克隆。另外，也可以亚克隆到另一载体中，但并不限定于这些。作为载体，可以使用例如：pBlue‑Script SK(+)(Stratagene制造)、pGEM‑T(Promega制造)、pAmp(Gibco‑BRL制造)、p‑Direct(Clontech制造)、pCR2.1‑TOPO(Invitrogene制造)等市售的质粒载体、病毒载体、人工染色体载体、粘粒载体。作为碱基序列的确定，可以使用公知的方法，可举出例如：使用放射性标记核苷酸的手动测序法、使用色素终止子的自动测序法，但并不限定于这些。基于如此操作而得到的碱基序列，确定样本是否具有SNP。 [0263] PCR法使用仅与具有SNP的序列杂交的寡核苷酸引物(以下有时称为“SNP检测用引物”)来进行。由于存在多个SNP，因此，SNP检测用引物可以单独使用能够检测所有SNP的引物，也可以将两种以上的能够检测各SNP的引物组合来使用。使用该引物对样本的DNA进行扩增。在SNP检测用引物生成了PCR产物的情况下，表示样本具有SNP。在没有生成PCR产物的情况下，表示样本中没有SNP。 [0264] 在RFLP法中，首先，通过PCR对样本中的包含SNP的区域进行扩增。然后用适于包含SNP的区域的限制性内切酶切割该PCR产物。用限制性内切酶消化的PCR产物通过凝胶电泳进行分离，并通过溴化乙锭染色进行可视化。将该片段的长度与分子量标记以及作为对照的未进行限制性内切酶处理的上述PCR产物等进行比较，可以检测样本中的SNP的存在。 [0265] 杂交法是基于样本中的DNA与互补DNA分子(例如寡核苷酸探针)杂交的性质来确定样本中有无SNP的方法。可以利用菌落杂交、噬菌斑杂交、Southern印迹等公知的杂交等用于杂交和检测的各种技术来进行该杂交法。有关杂交方的详细步骤，可以参照“分子克隆实验指南(Molecular Cloning、ALaboratory Manual)第3版”(美国冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Press)(2001)；尤其第6‑7节)、“现代分子生物学实验指南(Current Protocols in Molecular Biology)”(John Wiley&Sons(1987‑1997)；尤其第6.3‑6.4节)、“DNA克隆1：核心技术，实用方法(DNA Cloning 1：Core Techniques，A Practical Approach)第二版”(Oxford University(1995)；关于杂交条件，尤其第2.10节)等。进而，杂交还可以利用DNA芯片来进行检测。作为该方法，设计SNP特异性寡核苷酸探针并将其附着到固体支持物上。然后，使样本中的DNA与DNA芯片接触以检测杂交。 [0266] TaqMan PCR法是使用SNP特异性TaqMan探针和Taq聚合酶、同时进行SNP的检测和包含SNP的区域的扩增的方法。TaqMan探针是5’末端用荧光物质标记、3’末端用淬灭剂标记的约20个碱基左右的寡核苷酸，设计为在目标SNP部位进行杂交。Taq聚合酶具有5’→3’核酸酶活性。在这些TaqMan探针和Taq聚合酶存在下使用设计为扩增包含目标SNP部位的区域的PCR引物、对包含该SNP部位的区域进行扩增，此时在扩增的同时，TaqMan探针在模板DNA的目标SNP部位进行杂交。当源自正向引物侧的延伸反应到达与模板杂交的TaqMan探针时，利用Taq聚合酶的5’→3’核酸酶活性，可切割与TaqMan探针的5’末端结合的荧光物质。其结果，游离的荧光物质不再受到猝灭剂的影响而产生荧光。通过测定荧光强度，能够实现SNP检测。 [0267] 作为使用质谱法的方法，例如，作为应用MALDI‑TOF/MS法的SNP分型方法，还可举出与引物延伸法组合的方法。该方法可进行高通量分析，通过以下步骤来进行分析：1)PCR，2)PCR产物的纯化，3)引物延伸反应，4)延伸产物的纯化，5)质谱分析，6)基因分型。首先，通过PCR由基因组DNA扩增包含目标SNP部位的区域。PCR引物设计为与SNP部位碱基不重复。然后，使用核酸外切酶和虾碱性磷酸酶通过酶去除法进行纯化或通过乙醇沉淀法进行纯化。 接着，使用设计为3’末端直接邻接SNP部位的基因分型引物，进行引物延伸反应。将PCR产物在高温下变性，添加过量的基因分型引物，使其退火。当向反应体系中添加ddNTP和DNA聚合酶并进行热循环反应时，生成比基因分型引物长1个碱基的寡聚物。利用基因分型引物的上述设计，该延伸反应中生成的长1个碱基的寡聚物根据等位基因而不同。对经纯化的延伸反应产物进行质谱分析，并根据质谱进行分析。 [0268] 作为其他检测方法，可举出：作为可进行高通量分析的SNP分型法，应用单分子荧光分析法的方法等。例如，MF20/10S(奥林巴斯制造)为采用该方法的系统。具体而言，使用共焦激光光学系统和高灵敏度光电探测器，测量并分析在约1飞升(1000兆分之一升)的超微区域内使用互补和非互补引物通过PCR方法扩增的荧光标记引物在单分子水平上的平移扩散时间。 [0270] 作为利用PCR法以外的基因扩增法的SNP分型方法的实例，可举出Snipper法。该方法是应用RCA(滚环扩增，Rolling Circle Amplification)法的SNP分型方法，所述RCA是一种DNA扩增方法，其以环状单链DNA为模板，DNA聚合酶在其上一边移动一边合成互补链DNA。探针是80个碱基以上且90个碱基以下的寡聚DNA，以如下方式进行设计：两末端包含分别与目标SNP部位的5’末端和3’末端附近互补的长度为10个碱基以上且20个碱基以下的序列，对目标DNA进行退火而形成环状。另外，设计为探针的3’末端成为与目标SNP部位互补的序列。如果探针的3’末端与目标SNP部位完全互补，则探针被环化，但若探针的3’末端不匹配，则探针不会被环化。另外，探针具有40个碱基以上且50个碱基以下的主链序列，且包含与两种RCA扩增引物互补的序列。 [0271] 作为利用PCR法以外的基因扩增法的SNP分型方法的其它实例，可举出例如利用UCAN法、LAMP法的分型方法等。 [0272] UCAN法是应用ICAN法的方法，所述ICAN法是Takara Bio开发的基因等温扩增法。在UCAN法中，使用DNA‑RNA‑DNA嵌合寡核苷酸(DRD)作为引物前体。该DRD引物前体可修饰3’末端的DNA以防止利用DNA聚合酶复制模板DNA，设计成使RNA部分与SNP部位结合。若将该DRD引物前体与模板进行孵育，则仅在DRD引物和模板完全匹配的情况下，共存的RNase H会切割配对的DRD引物的RNA部分。由此，由于引物的3’末端去除修饰DNA后变成新的引物，因此，利用DNA聚合酶的延伸反应得以进行，模板DNA被扩增。另一方面，在DRD引物和模板DNA不匹配的情况下，RNase H不会切割DRD引物，也不会发生DNA扩增。完美匹配的DRD引物前体被RNase H切割后的扩增反应按照ICAN反应机制来进行。 [0273] LAMP法是由荣研化学开发的基因等温扩增法，规定了靶点基因的6个区域(从3’末端开始的F3c、F2c、F1c，从5’末端开始的B3、B2、B1)，使用针对该6个区域的4种引物(FIP引物、F3引物、BIP引物、B3引物)进行扩增。在以分型为目标的情况下，F1‑B1间仅为目标SNP部位(1个碱基)即可，以使SNP的1个碱基位于其5’末端的方式设计FIP引物和BIP引物。在不存在SNP的情况下，从作为LAMP法的起点结构的哑铃结构开始发生DNA的合成反应，连续地进行扩增反应。在存在SNP的情况下，不会发生从哑铃结构开始的DNA合成反应，也不会进行扩增反应。 [0274] 侵染(Invader)法是不使用核酸扩增法、而使用两种非荧光标记探针(等位基因探针、侵染探针)、一种荧光标记探针(FRET探针)和作为核酸内切酶的裂解酶(Cleavase)的方法。对于等位基因探针而言，针对模板DNA从SNP部位在3’末端侧具有互补的序列，且在探针的5’末端侧具有称为瓣的与模板DNA无关的序列。对于侵染探针而言，从模板DNA的SNP部位在5’末端侧具有互补序列，且与SNP部位相当的部分的碱基存在任意碱基。对于FRET探针而言，在3’末端侧具有与活瓣序列互补的序列。一个5’末端侧用荧光色素和猝灭剂标记，FRET探针设计为在分子内形成双链，通常会被猝灭。若使它们与模板DNA反应，则当等位基因探针与模板DNA形成双链时，侵染探针的3’末端(任意碱基部分)侵入SNP部位。裂解酶(Cleavase)识别该碱基侵入的结构，切割等位基因探针的瓣部分。接着，当该游离的瓣与FRET探针的互补序列结合时，瓣的3’末端侵入FRET探针的分子内双链部分。与上述等位基因探针和侵染探针的情形同样地，裂解酶(Cleavase)识别瓣的碱基侵入该FRET探针的结构，切割FRET探针的荧光色素。因荧光色素与猝灭剂分离而产生荧光。在等位基因探针与模板DNA不匹配的情况下，不会形成裂解酶(Cleavase)识别的上述特异性结构，因此瓣不会被切割。 [0275] 在SNP的检测中使用引物的情况下，以使其成为与待扩增区域和分型方法相匹配的引物的方式进行设计。例如，优选可以完全扩增上述区域，且可以基于上述区域的两端附近的序列来设计序列。引物的设计方法是该技术领域中公知的，在本实施方式的方法中可以使用的引物以如下方式来设计：满足能够进行特异性退火的条件、例如具有能够进行特异性退火的长度和碱基组成(解链温度)。对于待扩增区域的长度，只要不干扰分型就没有限制，可以根据检测方法适当增减。另外，所扩增的一部分区域包含SNP部位，而该部位在所扩增的区域内的位置没有限制，可以根据检测方法(分型方法)配置在适当的位置。因此，在设计引物时，可以根据检测方法自由设计引物与SNP部位的位置关系，只要与待检测的包含SNP的区域(例如连续的长度为50个碱基以上且500个碱基以下)杂交即可，可以在考虑分型方法的特性的同时来设计引物。发挥作为引物的功能的长度优选为10个碱基以上且100个碱基以下，更优选为15个碱基以上且50个碱基以下，进一步优选为15个碱基以上且30个碱基以下。另外，在设计时，优选确认任意核酸链的50％与其互补链形成杂合体的温度，即，引物的解链温度(Tm)。为了使模板DNA和引物形成双链后进行退火，需要优化退火温度，另一方面，若该温度过低，则会发生非特异性反应，故不优选。可以利用已知的引物设计用软件来确认Tm。 [0276] 在SNP的检测中使用探针的情况下，以使探针识别SNP部位的方式进行设计。在探针设计中，SNP部位可以根据分型方法在探针内的任一位置被识别，也可以根据分型方法在探针的末端被识别。在将SNP检测用多核苷酸作为探针的情况下，与基因组DNA互补的碱基序列的长度通常为15个碱基以上且200个碱基以下，优选为15个碱基以上且100个碱基以下，更优选为15个碱基以上且50个碱基以下，根据分型方法可以更长或更短。 [0277] (处理部) [0278] 在处理部120中，针对SNP(其为在源自AD患者的基因组DNA样本中检测到的AD相关基因的突变)，使用基于标记有与AD发病相关的信息的多个训练数据集进行了学习的机器学习模型，根据利用检测部110检测到的SNP(即“第一SNP”)，判定受试者是否患有AD(步骤2)。以下，将训练数据集中包含的SNP称为“第二SNP”来进行说明。 [0279] 处理部120具备例如：获取部121、特征量转换部122、判定部123、输出控制部124和学习部125。 [0280] 处理部120的构成要素例如可通过CPU(Central Processing Unit，中央处理器)或GPU(Graphics Processing Unit，图像处理器)等处理器执行存储在存储部130中的程序来实现。另外，处理部120的一部分或全部构成要素可以通过LSI(Large Scale Integration；大规模集成电路)、ASIC(Application Specific Integrated Circuit；专用集成电路)或FPGA(Field Programmable Gate Array；现场可编程门阵列)等硬件(电路部；circuitry)来实现，也可以通过软件和硬件的协作来实现。 [0281] (存储部) [0282] 存储部130例如由HDD(Hard Disk Drive；硬盘驱动器)、闪存、EEPROM(Electrically Erasable Programmable Read Only Memory；电可擦除可编程只读存储器)、ROM(Read Only Memory；只读存储器)、RAM(Random Access Memory；随机存取存储器)等存储装置来实现。在存储部130中，除了存储固件、应用程序等各种程序之外，还存储模型信息131。对于模型信息131，如下文所述。 [0283] [运行时的处理流程] [0284] 以下，将参照流程图来说明通过第一实施方式涉及的处理部120进行运行时的一系列处理的流程。运行时是利用已经学习的预测模型MDL的状态。图2A是表示通过第一实施方式涉及的处理部120进行运行时的一系列处理的流程的流程图。例如，可以以规定周期重复进行该流程图中的处理。 [0285] 首先，获取部121从检测部110获取源自受试者的基因组DNA样本中的、作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP的检测数据(步骤S100)。获取的第一SNP的检测数据也可以称为受试者具有的AD相关基因的基因型数据(以下，有时称为“第一SNP集”或“受试者的基因型数据”)。 [0286] 接着，特征量转换部122将利用获取部121获取的第一SNP的数据转换为可以输入到模型中的特征量(步骤S101)。这里所谓的特征量是表示例如对于各SNP而言受试者的基因型数据是纯合型(AA)、纯合型(BB)或杂合型(AB)中的哪一种的参数。对于基因型而言，通常利用表示同源染色体的SNP均为G(鸟嘌呤)的“GG”、或者表示一个为G(鸟嘌呤)且另一个为A(腺嘌呤)的“AG”等核苷酸来表述，因此，将受试者的基因型数据转换为可以输入到使用第二SNP(AD患者具有的AD相关基因的基因型数据(以下，有时称为“第二SNP集”或“AD患者的基因型数据”))的模型中的参数，所述第二SNP是在源自AD患者的基因组DNA样本中检测到的AD相关基因的突变。然而，在模型不需要转换成这样的参数的情况下，不需要进行上述转换。 [0287] 将受试者的基因型数据转换为特征量可以通过例如对于第二SNP集中包含的各个SNP、对受试者的基因型数据进行赋值来进行。例如，对于各个SNP，根据受试者的基因型数据对应于纯合型(AA)、纯合型(BB)、或杂合型(AB)中的哪一种类型而使值(例如，0、1或2)关联于该SNP。由此，可以将受试者的基因型数据转换为特征量。需要说明的是，下面，以将关联于各个SNP的值设定为0、1或2的情形为例进行说明，但关联于SNP的值并不限于0、1、或2这三个值。 [0288] 可以对每个SNP确定与接合型对应的值。例如，对于某个SNP而言，可以使值2对应于受试者的基因型数据为纯合型(AA)的情形、使值1对应于为杂合型(AB)的情形、使值0对应于为纯合型(BB)的情形，对于其他SNP而言，可以使值2对应于受试者的基因型数据为杂合型(AB)的情形、使值1对应于为纯合型(AA)的情形、使值0对应于为纯合型(BB)的情形。此外，也可以使值2对应于受试者的基因型数据为纯合型(BB)的情形、使值1对应于为杂合型(AB)的情形、使值0对应于为纯合型(AA)的情形。 [0289] 如上所述，可以将受试者的基因型数据转换成特征量。在该转换为特征量时用于对应的值可以任意确定。例如，对于各个SNP，可以使值2对应于与AD的关联性较高的基因型，并且，对于各个SNP，可以使值1或0对应于与AD的关联性较低的基因型。 [0290] 接着，判定部123将通过特征量转换部122由第一SNP数据转换的特征量输入到模型信息131所示的预测模型MDL中(步骤S102)。 [0291] 模型信息131是定义预测模型MDL(用于根据受试者的基因型数据判定AD风险)的信息(程序或数据结构)。 [0292] 预测模型MDL可通过逻辑回归模型、多层感知器(Multilayer Perceptron，MLP)、卷积神经网络(Convolutional Neural Networks，CNN)、循环神经网络(Recurrent Neural Network，RNN)等神经网络、使用高斯核等任意核函数的支持向量机、模型化为回归树的随机森林、多元回归分析、利用隐马尔可夫模型等的模型、统计模型或概率模型等各种其他模型来实现。另外，还可以采用将各种模型组合来进行综合判定的模型。例如，预测模型MDL可以是包括多个分类器的随机森林。以下，以预测模型MDL为随机森林为例来进行说明。 [0293] 图2B是表示第一实施方式涉及的预测模型MDL的一例的图。预测模型MDL例如包括N个分类器ML‑1至ML‑N。各个分类器WL是以如下方式进行了预先学习的弱学习器：当输入由第一SNP数据转换的特征量时，输出表示受试者罹患AD的可能性的分数作为可能性或概率。分类器WL彼此处于并联关系。这种通过组合多个弱学习器而生成一个学习模型的方法称为集成学习。 [0294] 例如，预测模型MDL将作为弱学习器的各分类器WL的分数进行归一化，并输出其经归一化的分数。分数的归一化如数学式(1)所示。 [0295] [数学式1] [0296] [0297] 式中，S表示经归一化的分数，Si表示第i个分类器WL的分数。分数Si和S例如为将罹患AD的概率P1和不罹患AD的概率P2分别设为要素的二维向量(＝[P1，P2])。如数学式(1)所示，预测模型MDL可以通过将所有分类器WL的分数之和除以分类器WL的总计N从而将分数归一化。如上所述通过利用集成学习，可以提高针对后述的训练中未利用的未知(未学习)的数据预测罹患AD的精度。 [0298] 需要说明的是，如图2B所示，预测模型MDL是N个分类器WL的组合，但并不限于此。例如，预测模型MDL也可以是一个分类器WL。 [0299] 返回到图2A的流程图的说明。接着，判定部123判定通过预测模型MDL输出的分数(经归一化的分数)是否为阈值以上(步骤S103)。 [0300] 在判定部123中，在分数为阈值以上的情况下，判定为受试者罹患AD的概率高(步骤S104)，在分数低于阈值的情况下，判定为受试者罹患AD的概率低(步骤S105)。 [0301] 接着，输出控制部124输出基于判定部123的判定结果(例如表示罹患阿尔茨海默病的概率的信息)(步骤S106)。例如，输出控制部124可以经由通信接口将判定结果发送至外部终端装置(未图示)，对于通信接口，例如为NIC(Network Interface Card，网络接口卡)等网卡或无线通信模块。另外，在信息处理装置100具备显示器(未图示)的情况下，输出控制部124可以在显示器上显示判定结果。 [0302] [训练的处理流程] [0303] 以下，参照流程图说明第一实施方式涉及的处理部120的训练的一系列处理的流程。训练是使运行时利用的预测模型MDL进行学习的状态。图2C是表示通过第一实施方式涉及的处理部120进行训练的一系列处理的流程的流程图。 [0304] 首先，在学习部120中，生成用于使预测模型MDL学习的训练数据集(步骤S200)。例如，训练数据集是针对健康者或AD患者具有的AD相关基因的基因型数据标记关于其对象者罹患AD的信息(例如，AD阳性或阴性)的数据集。在第二SNP集包括一些未知SNP的情况下，可以使用利用基因型填补推测归因基因型的方法。 [0305] 例如，获得健康者或AD患者具有的AD相关基因的基因型数据。在健康者具有的AD相关基因的基因型数据上标记有表示未罹患AD的信息(例如，分数为0.0)，在AD患者具有的AD相关基因的基因型数据上标记有表示罹患AD的信息(例如，分数为1.0)。 [0306] 如上所述，当生成带标记的多个AD相关基因的基因型数据作为训练数据集时，特征量转换部122将训练数据集中包含的AD相关基因的基因型数据转换为特征量(步骤S201)。 [0307] 接着，学习部125将通过特征量转换部122由训练数据集的AD相关基因的基因型数据转换的多个特征量分成训练用特征量(训练样本)和验证用特征量(测试样本)，将训练用特征量输入预测模型MDL中作为弱学习器包含的N个分类器WL中的第i个分类器WL‑i中(步骤S202)。 [0308] 在学习部125中，在将由训练数据集的AD相关基因的基因型数据转换的多个特征量、即母群体的特征量分成训练用特征量(训练样本)和验证用特征量(测试样本)时，可以利用主成分分析。例如，学习部可以基于作为AD相关基因提供者的健康者或AD患者的属性信息和遗传信息中作为主要成分的信息，从母群体的特征量中选出训练用特征量(训练样本)。健康者或AD患者的属性信息可以包括例如年龄、性别等信息。健康者或AD患者的遗传信息可以包括例如是否为APOEε4基因型等的信息或其他信息。基于主要成分选出的训练用特征量(训练样本)是“特定的训练数据集”的一例。 [0309] 接着，学习部125从输入了训练用特征量的第i个分类器WL‑i中获取输出结果、即分数Si(步骤S203)。 [0310] 接着，学习部125计算从第i个分类器WL‑i中获得的分数Si与训练用特征量上标记的分数之间的误差(也称为损失)(步骤S204)。 [0311] 接着，学习部125以使误差变小的方式确定第i个分类器WL‑i的参数(步骤S205)。 [0312] 接着，学习部125判定针对第i个分类器WL‑i的学习是否已经重复了规定次数E(步骤S206)，在没有达到规定次数E的情况下，使处理返回到S202，通过将与上一次处理中用于学习的训练用特征量相同的特征量输入到第i个分类器WL‑i中从而重复学习第i个分类器WL‑i。此时，学习部125将通过学习更新的参数存储于存储部130中，并将训练用特征量输入到将参数初始化了的第i个分类器WL‑i中。由此，直到针对第i个分类器WL‑i的学习达到预定次数E为止，生成彼此参数不同的E个分类器WL‑i。 [0313] 另一方面，在针对第i个分类器WL‑i的学习已达到规定次数E的情况下，学习部125将验证用特征量分别输入到E个第i个分类器WL‑i中(步骤S207)。 [0314] 接着，学习部125选择在E个第i个分类器WL‑i中预测精度最高的分类器WL‑i(步骤S208)。例如，学习部125选择在E个第i个分类器WL‑i中输入验证用特征量时获得的分数Si与训练数据的分数之间的误差最小的分类器WL‑i。 [0315] 接着，学习部125判定是否已经学习了预测模型MDL中作为弱学习器包含的所有N个分类器WL(步骤S209)，在尚未完成N个分类器WL的学习的情况下，使处理返回到S202，基于训练用特征量学习第i+1个分类器WL‑(i+1)。 [0316] 另一方面，在学习部125已经学习了所有N个分类器WL的情况下，结束该流程图的处理。 [0317] 根据以上说明的第一实施方式，在信息处理装置100中，针对预测模型MDL(其已经基于在由AD相关基因的基因型数据转换的特征量上标记了表示AD患病为阳性或阴性的信息的训练数据集进行了学习)，输入由受试者具有的AD相关基因的基因型数据转换的特征量，基于输入了特征量的预测模型MDL的输出结果，可以预测受试者是否罹患AD，因此可以精度良好地预测受试者将来是否会罹患AD。 [0318] 通常情况下，难以预测婴儿或青少年等未罹患AD的受试者的AD风险。针对于此，在本实施方式中，由于使用包含通过机器学习模型可实现的多个分类器WL的预测模型MDL，因此，可期待以分数的形式计算权重，该权重表示AD相关基因的基因型数据中特定的SNP与AD风险具有正相关性。其结果，可以早期预测婴儿或青少年等未罹患AD的受试者的AD风险。 [0319] 另外，根据上述第一实施方式，由于对预测模型MDL中作为弱学习器包含的多个分类器WL进行集成学习，因此可以生成预测精度高的预测模型MDL。 [0320] <第一实施方式的变形例> [0321] 以下，对第一实施方式的变形例进行说明。在上述第一实施方式中，训练数据集为针对健康者或AD患者具有的AD相关基因的基因型数据标记有表示是否罹患AD的分数的数据，以此为例进行了说明，但并不限于此。例如，训练数据集也可以是针对健康者或AD患者具有的AD相关基因的基因型数据除了标记上述分数之外还标记有罹患AD的年龄的数据。在学习部125中，使用这样的训练数据集，当输入AD相关基因的基因型数据时，以输出将罹患AD的概率P1、不罹患AD的概率P2、罹患AD的年龄t分别作为要素的三维向量(＝[P1，P2，t])的方式学习预测模型MDL。判定部123基于通过预测模型MDL输出的向量的t要素来预测受试者罹患AD的年龄。 [0322] 另外，标记不限于包含表示有无罹患AD的分数或发病年龄，也可以包含作为AD相关基因的基因型数据的提供者的受试者的属性。属性可以包括例如性别、体重、身高、生活习惯、有无疾病、家族病史等各种信息。另外，也可以包括APOEε4的基因型等已知的AD相关基因型的基因信息。通过使用与这些标记相关联的AD相关基因的基因型数据来学习预测模型MDL，可以生成预测精度更高的预测模型MDL。其结果，通过在运行时将AD相关基因的基因型数据以及受试者的属性输入到预测模型MDL中，可以精度更好地预测受试者将来罹患AD的风险。 [0323] 如上所述获得的判定结果也可用作AD专家诊断AD时的辅助手段。即，本实施方式的信息处理装置和信息处理方法也可以称为AD的诊断支持装置和诊断支持方法。 [0324] <其他实施方式> [0325] 在一个实施方式中，本发明提供一种处理器，其以执行上述信息处理方法中记载的指令的方式而构成，具体而言，所述指令包括： [0326] 在源自受试者的基因组DNA样本中，检测作为阿尔茨海默病相关基因的突变的第一SNP；以及 [0327] 针对第二SNP(作为在源自阿尔茨海默病患者的基因组DNA样本中检测到的上述阿尔茨海默病相关基因的突变)，使用基于标记有与阿尔茨海默病发病相关的信息的多个训练数据集进行了学习的机器学习模型，根据上述第一SNP，判定上述受试者是否患有阿尔茨海默病。 [0328] 实施例 [0329] 下面，列举实施例和比较例等对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例等。 [0330] <方法> [0331] [根据散发性AD患者的末梢血细胞建立iPS队列] [0332] 本试验得到了京都大学iPS细胞研究与应用中心伦理委员会的批准(批准号：CiRA19‑05和CiRA20‑14)。为了根据人末梢血单核细胞(PBMC)建立iPS细胞，根据京都大学医学研究院伦理委员会批准的研究项目收集阿尔茨海默病(AD)患者的PBMC(批准号： R0091、G259和G0722)。从该试验的所有参与者获得了书面知情同意书。使用附加型载体(SOX2、KLF4、OCT4、L‑MYC、LIN28、显性失活p53)将重编程因子的人cDNA引入人PBMC中。转导几天后，采集PBMC并重新接种到涂有层粘连蛋白511‑E8片段(iMatrix 511，Nippi公司制造)的培养皿上。第二天，将培养基更换为StemFitAK03。其后，每两天更换一次培养基。转导二十天后，挑选iPS细胞菌落。扩增培养由PBMC建立的iPS细胞以进行神经分化。 [0333] [由人iPS细胞诱导的大脑皮层神经细胞] [0334] 利用直接转换技术建立了稳健且快速的分化诱导法。利用piggyBac转座子系统和Lipofectamine LTX(Thermo fisher Scientific公司制造)将四环素诱导型启动子(tetO)下的人神经原素2(NGN2)cDNA转化至iPS细胞中。使用包含tetO::NGN2的载体。利用G418二硫酸盐(Nacalai Tesque公司制造)进行抗生素选择后，选择菌落，并以MAP2/DAPI超过96％的纯度选择能够通过诱导NGN2的暂时表达而有效分化为神经细胞的亚克隆。 [0335] [核型分析和基因型确定] [0336] 本试验所或LSIMedience公司实施了核型分析。单碱基多态性的基因分型通过基因组DNA的PCR扩增来执行，并进行了直接测序(3100遗传分析仪；Thermo fisher公司制造)。通过PCR扩增了APOE基因(正向引物TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGCA(序列号1)；反向引物ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACACTG(序列号2))。将PCR产物用HhaI在37℃下消化2小时后，进行电泳并分析条带大小。 [0337] [免疫细胞化学染色] [0338] 将细胞在室温(RT，25℃左右)下用4v/v％多聚甲醛(pH7.4)固定，并用含有0.2v/v％TritonX‑100的PBST进行通透处理。为了抑制非特异性结合，用Blocking ONE histo(Nacalai Tesque公司制造)在RT下进行封闭处理60分钟。使细胞与一抗一起在4℃下孵育一夜，然后用带荧光标记的二抗进行标记。使用DAPI(Thermo fisher公司制造)标记细胞核。 [0339] 使用高内涵共聚焦显微镜IN Cell Analyzer 6000(GE Healthcare公司制造)获取细胞的图像。免疫细胞化学染色使用以下的一抗：NANOG(1:100稀释；Abcam公司制造、ab80892)、TRA1‑60(1:400稀释；CST#4746、Danvers、MA)、MAP2(1:4000稀释；Abcam公司制造、ab5392)、SATB2(1:400稀释；Abcam公司制造、EPNCIR130A ab92446)、Alexa488结合抗体(1:400稀释；Thermo fisher公司制造、A11029)、Alexa488结合抗体(1:400稀释；Thermo fisher公司制造、A11039)，Alexa594结合抗体(1:400稀释；Thermo fisher公司制造、A21207)。 [0340] [蛋白质浓度的定量] [0341] 第10天，从分化的神经细胞中提取总蛋白的RIPA可溶性部分，添加30μL的RIPA缓冲液，在96孔板中进行培养，以12,000g进行离心分离30分钟后回收上清液。使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒(Thermo fisher公司制造)根据试剂盒的说明书测定上清液的蛋白浓度。 [0342] [经鉴定的基因的通路分析] [0343] 使用市售的Ingenuity Pathway Analysis(IPA、QIAGEN公司制造、https://‑5www.qiagenbioinformatics.com/)软件，执行230个经鉴定的基因(p<5×10 )的通路分析，分析了顶级网络。 [0344] [淀粉样蛋白β(Aβ)的电化学发光测定] [0345] 第8天，将所有培养基更换为100μL的新鲜培养基。第10天采集条件培养基用于进一步分析。对于培养基中的Aβ种，利用人(6E10)Aβ3‑Plex试剂盒(Meso Scale Discovery公司制造)对细胞外人Aβ进行了测定。在为Aβ种的情况下，该测定中使用6E10抗体来捕获Aβ肽，使用SULFO‑TAG标记的不同C末端特异性抗Aβ抗体以通过使用Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery公司制造)的电化学发光进行检测。使用神经细胞的总蛋白浓度调节所量化的Aβ值(每个克隆N＝2个孔)，将由细胞数的变化而产生的噪音抑制至最小限定、对条件进行比较。 [0346] [tau蛋白的电化学发光测定] [0347] 利用Phospho(Thr231)/Total Tau试剂盒(Meso Scale Discovery公司制造)根据试剂盒说明书测定从源自iPS细胞的神经细胞中提取的RIPA裂解物中的tau种。使用神经细胞的总蛋白浓度调节量化的tau值(每个克隆N＝2个孔)，将由变更的细胞数而产生的噪音抑制至最小限度，对条件进行比较。 [0348] [用于AD患者的SNP基因分型和多基因细胞分析的全基因组关联分析(GWAS)][0349] 根据试剂盒手册(Illumina公司制造)，对于102名AD患者的所有样本，使用Infinium OmniExpressExome‑8v1.4 BeadChip确定基因型。为了将算法问题与数据格式问题分开，将所有基因型数据标准化至通过来自WGS数据的变体调用而生成的正向链GRCh37.p13方向。使用GenomeStudio(Illumina公司制造)和质量控制(哈迪·温伯格平衡：‑6 p>1.0×10 ；次要等位基因频率≧0.01；基于连锁不平衡的变异修剪r2<0.8，窗口大小： 100kb，步长：5)确定基因型后，使用1,000人基因组计划第3阶段作为参照组，使用minimac4归属基因型。7,349,481个SNP超过了插补后的质量阈值(r2≧0.3，次要等位基因频率≧ 0.01)。使用plink1.9分析SNP与源自iPS细胞的神经细胞的Aβ42/40比积累率之间的线性相关性，且包含APOE‑ε4等位基因的发病年龄、性别、基因型作为线性回归模型的协变量。将p<‑5 ‑8 5×10 设定为提示水平，将p<5×10 为显著性水平、设定关联分析。没有使用统计方法来预先确定样本量，但样本量与之前出版物中报道的相同。 [0350] [ADNI数据集的临床数据的预测] [0351] 使用PLINK1.9通过基于LD的凝聚(r2>0.2，窗口大小＝1Mb)处理大脑皮层神经细胞中的Aβ42/40比积累率的结果。在独立的SNP中，超过全基因组分析推荐的阈值水平(p<5‑5×10 )的SNP为496个，可用作预测模型的变量。所选择的102个AD患者样本的SNP基因型矩阵最初由0、1或2组成，进行标准化并通过主成分分析(PCA)进行分析。 [0352] 收集源自阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)1/GO/2数据集的样本的基因型(Illumina公司制造；Omni 2.5MBeadChip)。在相同条件下对基因型数据执行质量控制和填补(Imputation)。针对10,121,962个SNP的归属基因型通过由全基因组分析获得的496个SNP进行了过滤。针对多基因性细胞分析(CDiP)列表中列出但ADNI数据集中未列出的SNP的基因型，用AD患者的平均基因型进行了增补。接着，由基因型预测了ADNI样本的表型。预测样本是否属于适合AD的条件(阳性)或不适合AD的条件(阴性)。基于ADNI数据库中报告的结果，根据四个标准将样本独立分类为阳性/阴性。首先，来自AV45 PET数据的标准化摄取值比(SUVR，参照：小脑参照区域)(>1.1，阳性阈值)；第二，CSF中的Aβ(1‑42)(<977pg/mL，阳性阈值)；第三，CSF中的t‑tau/Aβ(1‑42)(>0.27，阳性阈值)；第四，CSF中的p‑tau/Aβ(1‑42)(>0.025，阳性阈值)。报告的所有结果由基线的ADNIMERGE数据集获取。研究中包括同时包含基因型数据和表型数据的样本(SUVR AV45：n＝512；CSFAβ(1‑42)、t‑t‑tau/Aβ(1‑42)、p‑tau/Aβ(1‑42)：n＝581)。ADNI样本的基因型向量被映射到由院内AD患者基因型矩阵导出的主成分空间。执行了10折交叉验证。 [0353] ADNI样本分为训练样本和测试样本。随机森林分类器(100个推测器)通过训练样本进行训练，目标变量(AD那样的条件为正/负)由基因型矩阵和协变量(年龄、性别、APOE‑ε4的基因型)的前三位PC预测。通过由测试样本的预测获得的受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)来评估预测的性能。将预测性能与仅根据协变量预测目标变量的情形进行比较。通过威尔科克森符号秩检验测试AUC改善的显著性(显著性阈值：p<0.05)。目标变量相当于上述的“关于阿尔茨海默病的发病的信息”。 [0354] [靶点基因的敲除] [0355] 第5天在6孔板上接种每孔3,000,000个细胞的初始密度的细胞。接种后24小时(第6天)，将培养基更换为含有1μM Accell SMARTpool siRNA(Horizo n Discovery公司制造)的神经基础培养基。为了使Acell siRNA的效果最大化，从第6天到第9天将源自iPS细胞的神经细胞培养72小时。自添加siRNA起72小时后(第9天)，将培养基更换为新鲜的含有1μM AccellSMARTpool siRNA或1μM JNJ‑40418677(Sigma‑Aldrich公司制造)的神经基础培养基，在第11天进行采集，并分析Aβ表型。 [0356] [与罹患AD相关的罕见突变的分析] [0357] 针对源自由参与日本ADNI项目的255名AD患者和152名认知正常的对照组获取的407份血液的基因组DNA样本，执行了全外显子组测序。使用Agilent公司制造的SureSelect人类全外显子试剂盒(V6)通过杂交富集外显子序列，使用双端读取化学(Pair‑end read chemistry)用Illumina公司制造的HiSeq4000进行测序。在默认设置下使用BWA‑MEM版本 0.7.15‑r1140将目标区域的短读序列映射到人类参照基因组(hg38)。根据GATK4最佳实践的推荐项目执行后续分析(读取处理、变体调用、以及变体过滤)，然后，使用snpEff版本 4.3t执行变体注释(variant annotation)。在通过全外显子组测序鉴定的所有变体中，重点关注非同义、无义、剪接部位、插入或缺失变体。进而，使用公开的数据库，将其缩小到在公开的数据库中MAF<0.05的变体：ExAC版本0.3(http://exac.broadinstitute.org/)、外显子组用的gnomAD版本2 .1 .1、以及基因组用的r .3 .0(https:// gnomad.broadinstitute.org/)、HGVD版本2.3(http://www.hgvd.genome.med.kyoto‑u.ac.jp/)、以及TfoMMo版本8.3KJPN(https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp)。使用J‑ADNI(n＝407)和ADNI(n＝479)外显子组数据，使用R包seqMeta 1.6.7版中的Burdentest，执行变体的基于基因的关联分析。 [0358] [数据的可用性] [0359] 本试验中使用的数据由阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)获取。ADNI成立于2003年，是由首席研究员Michael W.Weiner MD领导的官民合作关系。ADNI的主要目标是结合串行磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、其他生物标志物以及临床和神经心理学评估组合来测试是否能够测定轻度认知障碍(MCI)和早期阿尔茨海默病(AD)的进展。SNP阵列数据可以由国家生物科学数据库中心(National Bioscience Database Center，NBDC)(https://humandbs.biosciencedbc.jp/en/，研究ID：hum0314.v1)获取。 [0360] [代码的可用性] [0361] 数据管理和分析的所有代码均在线存档于GitHub(https://github.com/HaruhisaInoue/iSNPs4ADNIpred)。在发明人的网站上公开有其他所有代码。 [0362] [统计和再现性] [0363] 除了ADNI数据集的临床数据的预测、以及与罹患AD相关的罕见变体的分析之外，如下所示进行统计分析。所有数据均以平均值±S.D.的形式表示。为了确认再现性，进行两次到三次实验重复。假定数据分布为正态分布，但这未经正式测试。通过单向方差分析(ANOVA)、其后的Tukey’s多重比较检验或Uncorrected Fisher’s LSD法(使用GraphPad Prism 7.0软件(GraphPad公司制造)的事后测试)比较三组以上的组之间的平均值。p值小于0.05表示有显著性差异。 [0364] [实施例1] [0365] 在本试验中，使用从AD队列的由iPS细胞诱导的大脑皮层神经细胞中释放的Aβ作为病理特性，进行全基因组分析。然后，进行CDiP，通过神经细胞特异性方式阐明复杂的病理机制。 [0366] 1.iPS细胞的建立和源自iPS细胞的神经细胞中的Aβ表型的分析 [0367] 首先，为了分析神经细胞的AD病理学，由散发性AD(SAD)队列(N＝102)的患者建立示出正常核型的iPS细胞。所建立的iPS细胞表现出在体外产生所有三个胚层细胞的能力、以及与人类ESC同样的X非活性特异性转录物(XIST)。 [0368] 通过强制表达人类NGN2基因，使所有iPS细胞克隆直接分化为大脑皮层的神经细胞。在此分化方案中，外源NGN2在第8天以后被充分抑制，且Aβ表型从第8天到第14天保持恒定。复杂的AD病理学由有可能成为GWAS特性的候选的、各种类型的分子或Aβ、tau等生物事件构成。Aβ是AD长期病理学级联启动的触发事件且导致痴呆，因此选择Aβ作为大脑皮层神经细胞的病理学特性。将Aβ40和Aβ42分别量化为保护性Aβ和毒性Aβ，并对SAD大脑皮层神经细胞的培养上清液中的Aβ42/40比进行量化。 [0369] 已知在Aβ生成通路中发挥核心作用的APP和PSEN1基因会影响神经发育和人类iPS细胞向神经分化的趋势。因此，在不同患者的iPS细胞之间评估Aβ时，保持向神经细胞分化的一致性纯度并使每孔神经细胞数量的波动标准化是非常重要的。虽然本试验中使用的直接分化法可得到均质且高纯度的大脑皮层神经细胞，但由于从第0天到第5天直接转换的应激，导致患者之间的神经细胞密度发生波动，且该波动性会影响Aβ的量。为了将每孔的神经细胞数量的波动标准化，使用从全部孔的神经细胞中提取的总蛋白浓度。这是因为蛋白质浓度的变化线性地反映了不同的独立的神经细胞或患者的每孔的神经细胞的数量。 [0370] 为了确认与基因组信息的相关性，对于分析了作为AD最强遗传风险的APOE基因型与Aβ种的相关性的APOEε4基因型，如通过其他方式所证明的那样与Aβ42/40比(图3C)呈中度相关，与Aβ的数量(图3A和图3B)或蛋白质浓度(图3D)不相关。 [0371] 此前的使用基因重组技术的报道也表明，APOE4等位基因影响具有相同遗传背景的源自iPS细胞的神经细胞的Aβ表型。然而，APOE3/3与APOE4/4的不同的SAD群体中的Aβ表型的变化(本试验中变化为1.09倍)小于由基因组校正引起的变化(之前的报道中变化为约1.2倍或2倍)。(图3C)。 [0372] 另外，分析了大脑皮层神经细胞中的量化的Aβ表型与发病年龄、性别等临床状态的相关性。Aβ种的量和比率与发病年龄(图4A、图4B和图4C)、性别(图4D、图4E和图4F)不相关。 [0373] 由这些结果表明，SAD的Aβ表型受到SAD多样化多基因结构的影响。因此，使用SAD的大脑皮层神经细胞的Aβ对AD的病理学特性进行了全基因组分析。 [0374] 2.全基因组分析 [0375] 为了了解Aβ的多基因性，使用大脑皮层神经细胞的Aβ42/40比作为病理学特征进行全基因组分析。根据APOE状态调节统计分析，并适用多重检验的误检测率。作为总体结果，未显现出与偶然预期有显著偏差(λ＝0.9659)，意味着没有因群体结构而导致检验统计量出现偏差或膨胀的证据。为了推测APOE基因型的影响，最初在未调节APOE基因型的情况下进行了CDiP(图5A)。其结果，rs429358的p值(T/C，APOEε4的基因位点)为0.794，没有统计学意义。尽管APOEε4的临床AD风险较高，但CDiP表明，源自iPS细胞的神经细胞的单细胞类型培养物中的Aβ42/40比主要受到APOEε4以及其他复杂基因集的影响。 [0376] 因此，调节APOE基因型后进行了CDiP(图5B)，特定出24个SNP的基因型和作为相关‑8 ‑5的基因位点(“p值<5×10 ”或“p值<5×10 、包含超过10的SNP的基因位点”)、与变更的Aβ 42/40比相关的基因位点。(图5C和表3‑1至表3‑77)。表3‑1～表3‑77中，“chr”是指染色体，“BETA”是指偏回归系数，“SE”是指标准误差。在以后的表中也以相同的含义来使用。 [0377] [表3‑1] [0378] [0379] [表3‑2] [0380] [0381] [表3‑3] [0382] [0383] [表3‑4] [0384] [0385] [表3‑5] [0386] [0387] [表3‑6] [0388] [0389] [表3‑7] [0390] [0391] [表3‑8] [0392] [0393] [表3‑9] [0394] [0395] [表3‑10] [0396] [0397] [表3‑11] [0398] [0399] [表3‑12] [0400] [0401] [表3‑13] [0402] [0403] [表3‑14] [0404] [0405] [表3‑15] [0406] [0407] [表3‑16] [0408] [0409] [表3‑17] [0410] [0411] [表3‑18] [0412] [0413] [表3‑19] [0414] [0415] [表3‑20] [0416] [0417] [表3‑21] [0418] [0419] [表3‑22] [0420] [0421] [表3‑23] [0422] [0423] [表3‑24] [0424] [0425] [表3‑25] [0426] [0427] [表3‑26] [0428] [0429] [表3‑27] [0430] [0431] [表3‑28] [0432] [0433] [表3‑29] [0434] [0435] [表3‑30] [0436] [0437] [表3‑31] [0438] [0439] [表3‑32] [0440] [0441] [表3‑33] [0442] [0443] [表3‑34] [0444] [0445] [表3‑35] [0446] [0447] [表3‑36] [0448] [0449] [表3‑37 [0450] [0451] [表3‑38 [0452] [0453] [表3‑39 [0454] [0455] [表3‑40] [0456] [0457] [表3‑41 [0458] [0459] [表3‑42] [0460] [0461] [表3‑43 [0462] [0463] [表3‑44] [0464] [0465] [表3‑45] [0466] [0467] [表3‑46 [0468] [0469] [表3‑47] [0470] [0471] [表3‑48] [0472] [0473] [表3‑49] [0474] [0475] [表3‑50] [0476] [0477] [表3‑51] [0478] [0479] [表3‑52] [0480] [0481] [表3‑53] [0482] [0483] [表3‑54] [0484] [0485] [表3‑55] [0486] [0487] [表3‑56] [0488] [0489] [表3‑57] [0490] [0491] [表3‑58] [0492] [0493] [表3‑59] [0494] [0495] [表3‑60] [0496] [0497] [表3‑61] [0498] [0499] [表3‑62] [0500] [0501] [表3‑63] [0502] [0503] [表3‑64] [0504] [0505] [表3‑65] [0506] [0507] [表3‑66] [0508] [0509] [表3‑67] [0510] [0511] [表3‑68] [0512] [0513] [表3‑69] [0514] [0515] [表3‑70] [0516] [表3‑71] [0517] [0518] [表3‑72] [0519] [0520] [表3‑73] [0521] [0522] [表3‑74] [0523] [0524] [表3‑75] [0525] [0526] [表3‑76] [0527] [0528] [表3‑77] [0529] [0530] 作为全基因组关联分析中最高的SNP，特定出包含2B的DENN结构域(DENND2B)的内‑9含子SNP、即染色体11的rs34033747(p值＝1.91×10 )(表4)。需要说明的是，在表4中，“等位基因”中，左侧是指基本等位基因，右侧是指次要等位基因(突变型等位基因)，“基因序号”是指NCBI定义的分配给各个基因的ID。在以后的表中也以相同的含义来使用。 [0531] [表4， [0532] [0533] 已知包括CUL1、QRFP、CTNNA3、DAB1和DCC在内的5个基因位点和相关基因与Aβ产生相关。进而，包括MAGI1、TMTC1、TRPM1、KCNMA1、DAB1、CPXM2、ROBO2和ANO3在内的8个基因位点和相关基因已被报道为临床GWAS的AD相关基因位点或临床生物标志物。12个基因位点和相关基因是新的Aβ或AD相关基因(表5‑1至表5‑2)。在表5‑1至表5‑2中，“EOAD”是指早发性阿尔茨海默病，“LOAD”是指晚发性阿尔茨海默病，“CNV”是指拷贝数变异，“OR”是指优势比。另外，“脑”项中的“yes”是指在大脑中高表达，“low”是指在大脑中低表达，“nd”是指GTEx门户(https://gtexportal.org/home/)没有数据。另外，“脑细胞类型(Brain cell‑type)”项中记载了Brain RNA‑Seq门户(https://www.brainrnaseq.org/)中示出基因的高表达的前三种细胞类型。在以后的表中也以相同的含义来使用。 [0534] [表5‑1] [0535] [0536] [表5‑2] [0537] [0538] 进而，已鉴定的基因大多数在大脑中表达(GTEx Portal、https://gtexportal.org/home/)，19个基因在神经细胞中高表达(Brain RNA‑Seq Portal、https://www.brainrnaseq.org/)(表5‑1至表5‑2)。通过无偏差通路分析，将“钙信号传导‑5 通路”特定为最重要的标准通路(p值＝2.51×10 )(图5C)。已知这些网络可以改变Aβ代谢。 由这些结果证明，对于通过上述多基因结构分析特定的SNP和相关基因，作为AD病理学的细胞型特异性特性有助于大脑皮层中神经细胞的Aβ42/40比和阿尔茨海默病。 [0539] 进而，从N末端起第231个苏氨酸被磷酸化而得到的tau即p231‑tau是用于AD诊断或追踪其进展的高敏感度标记物，因此，将p231‑tau/总tau比(p231‑tau比)量化，在CDiP中应用p231‑tau比。APOEε4基因型、性别和AD发病年龄与p231‑tau比不相关(图6A、图6B和图6C)。不管有无调节APOE基因型，作为性状使用p231‑tau比进行CDiP(图6D和图6E)，特定出‑5 SNP和相关基因位点(p值<5×10 )(表6和表7‑1至表7‑9)。示出最低p值的SNP是作为炎症相‑6 关分子的TNFAIP8基因位点的rs68888116(p＝1.24×10 )(表6)。表6中，“insATCT”是指插入了ATCTCAG(A)12TTCTCTATCT(序列号3)。 [0540] [表6] [0541] [0542] [表7‑1] [0543] SNP序号 chr 位置 基因位点 p值 BETA SErs1209461 1 58408470 DAB1 4.88E‑05 ‑0.004235 0.000996 rs1202850 1 58408855 DAB1 4.88E‑05 ‑0.004235 0.000996 rs1202851 1 58409755 DAB1 4.88E‑05 ‑0.004235 0.000996 rs1202788 1 58414715 DAB1 4.88E‑05 ‑0.004235 0.000996 rs1202790 1 58417348 DAB1 4.88E‑05 ‑0.004235 0.000996 rs969719 2 50874681 CTNNA3 468E‑05 ‑0.006336 0001486 rs79725983 2 50876601 CTNNA3 2.76E‑05 ‑0.006645 0.00151 rs9309188 2 50916658 NA 2.26E‑05 0.003635 0.0008162 rs9309190 2 50918967 NA 3.64E‑05 ‑0.005043 0.001165 rs7606024 2 56616595 SYT9 4.29E‑05 0.005784 0.001349 rs2566747 2 82304139 MAML2 4.55E‑06 0.005446 0.001121 rs2116045 2 82315179 MAML2 4.55E‑06 0.005446 0.001121 rs7601451 2 82322288 NA 1.48E‑05 0.004155 0.0009108 rs10202137 2 82322613 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs12998884 2 82323175 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs7605223 2 82323314 NA 3.77E‑05 0.004022 0.000931 rs5832525 2 82324709 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs1346859 2 82324973 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs10173814 2 82326240 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs10197852 2 82326536 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs1346860 2 82327886 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs10658639 2 82335834 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs113286166 2 82335943 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs4852212 2 82337967 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs1430708 2 82339149 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 2∶82340763∶C∶T 2 82340763 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 2∶82340764∶A∶C 2 82340764 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 2∶82340765∶C∶A 2 82340765 NRXN3 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs10206958 2 82342060 NA 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs7583816 2 82344289 PDXDC1 1.20E‑05 0.005371 0.001164 rs1521665 2 82373290 PDXDC1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs1367437 2 82379605 PDXDC1 4.14E‑05 0.005086 0.001184 rs1367438 2 82380031 PDXDC1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs10204952 2 82383092 PDXDC1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 2∶82383337∶AT∶A 2 82383337 PDXDC1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs6704771 2 82384630 PDXDC1 4.14E‑05 0.005086 0.001184 rs2052957 2 82388160 PDXDC1 4.14E‑05 0.005086 0.001184 rs934308 2 82391200 NA 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs10432699 2 82391773 NTAN1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs934309 2 82393511 NTAN1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs10190586 2 82394929 NTAN1 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs4852215 2 82401288 NA 3.78E‑05 0.00518 0.001199 rs11676296 2 82402793 NTAN1 4.29E‑05 0.005045 0.001177 [0544] [表7‑2] [0545] SNP序号 chr 位置 基因位点 p值 BETA SErs1367442 2 82403420 NTAN1 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4.28E‑05 ‑0.004001 0.0009332 rs2691621 7 17822450 TNFAIP8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs146211890 7 17823353 TNFAIP8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs145940129 7 17823499 TNFAIP8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691625 7 17823624 TNFAIP8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs72079142 7 17824200 TNFAIP8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691627 7 17824251 SEPTIN8 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691628 7 17824356 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691629 7 17824631 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2723500 7 17824735 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691630 7 17824787 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2723499 7 17824885 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2723498 7 17824986 GDF9 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2254407 7 17825281 NA 1.47E‑05 ‑0.003843 0.0008419 rs998342 7 17825589 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2254176 7 17825605 IL7R 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs144839998 7 17825719 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2723497 7 17825828 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2723496 7 17825991 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2691553 7 17826282 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs1852010 7 17826368 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs1852011 7 17826628 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs1404420 7 17831018 NA 3.53E‑05 ‑0.00393 0.0009059 rs2691583 7 17831806 NA 3.69E‑05 ‑0.003657 0.0008453 rs2293768 7 100348384 NA 1.42E‑05 0.003728 00008154 rs78389571 7 100368389 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 rs2293766 7 100371358 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 rs17147741 7 100371583 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 7∶100372539∶GTTTTTTGT∶G 7 100372539 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111rs56872215 7 100376414 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 rs75119362 7 100376679 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 rs77017835 7 100377364 NA 3.77E‑05 0.003504 0.0008111 rs113223392 7 100378274 NA 4.61E‑06 0.003707 0.0007636 [0554] [表7‑7] [0555] SNP序号 chr 位置 基因位点 p值 BETA SE7∶100382845∶CTT∶C 7 100382845 NA 5.41E‑06 0.003783 0.0007857 rs2622261 7 153522341 NA 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs2622262 7 153522368 NA 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs2622263 7 153522433 ZAN 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs113278579 7 153522636 ZAN 3.33E‑05 ‑0.00348 0.0007995 rs2538419 7 153522987 ZAN 286E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs2538418 7 153523926 ZAN 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs10687210 7 153524089 NA 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs1544613 7 153524357 ZAN 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs1544612 7 153524514 ZAN 2.86E‑05 ‑0.004194 0.0009549 rs1544611 7 153525542 ZAN 1.87E‑05 ‑0.003952 0.0008775 rs2622241 7 153526331 ZAN 1.87E‑05 ‑0.003952 0.0008775 rs2622242 7 153526464 NA 1.87E‑05 ‑0.003952 0.0008775 rs2070494 8 37688733 NA 3.12E‑05 ‑0.006028 0.00138 rs10957210 8 62969408 NA 2.89E‑05 ‑0.003742 0.0008525 rs4871749 8 127897460 NA 2.66E‑05 0.004427 0.001003 rs1863563 8 129020784 NA 3.81E‑05 0.003228 0.0007476 rs12550891 9 26569055 NA 4.29E‑05 0.003526 0.0008227 rs1033988 9 26571951 NA 3.97E‑05 0.003622 0.0008412 rs10819940 9 98927435 NA 2.60E‑05 0.004089 0.0009257 rs10819941 9 98927481 NA 4.54E‑05 0.003969 0.0009291 rs4743609 9 98930736 NA 4.54E‑05 0.003969 0.0009291 rs4743611 9 98932408 NA 2.15E‑05 0.004245 0.0009505 rs10819949 9 98934331 NA 1.21E‑05 0.004346 0.0009421 rs4742873 9 98950164 NA 8.78E‑06 0.004305 0.0009169 rs4742876 9 98955876 NA 8.78E‑06 0.004305 0.0009169 rs7020106 9 98974141 NA 4.16E‑05 0.003553 0.0008273 rs7047022 9 98974144 NA 4.16E‑05 0.003553 0.0008273 rs7035399 9 101776487 NA 3.90E‑05 ‑0.003388 0.0007859 rs77405629 9 112867809 NA 3.49E‑05 ‑0.004905 0.00113 rs17806439 9 112886940 NA 1.34E‑06 ‑0.006842 0.001327 rs13297551 9 120961083 NA 4.56E‑05 0.004668 0.001093 rs71895773 9 120961500 NA 4.56E‑05 0.004668 0.001093 rs79652695 10 6976748 NA 1.91E‑05 ‑0.01037 0.002306 rs75366909 10 68602734 NA 3.35E‑05 0.008866 0.002037 rs17231504 10 68650441 NA 9.91E‑06 0.008563 0.001836 rs1320042 11 7444027 NA 4.86E‑05 ‑0.003659 0.0008603 rs4753718 11 95830567 NA 1.50E‑05 0.004151 0.0009105 rs7944701 11 95831023 NA 1.50E‑05 0.004151 0.0009105 rs7934906 11 119488133 NA 3.16E‑05 ‑0.003171 0.0007263 rs1855286 13 47746652 NA 3.07E‑05 0.003322 0.0007594 rs1537457 13 47752877 NA 9.37E‑06 0.003435 0.0007343 rs4142743 13 47756210 NA 4.80E‑06 0.003634 0.0007501 [0556] [表7‑8] [0557] SNP序号 chr 位置 基因位点 p值 BETA SErs4142742 13 47756308 NA 1.13E‑05 0.003519 0.0007598 rs2406095 13 47762205 NA 9.50E‑06 0.00341 0.0007294 rs1930826 13 47767039 NA 1.82E‑05 0.003256 0000722 rs7332153 13 47767339 NA 1.83E‑05 0.003187 0.000707 rs6561358 13 47770535 NA 1.68E‑05 0.003194 0.0007051 rs7333999 13 47771258 NA 168E‑05 0.003194 0.0007051 rs10140617 14 51843558 NA 8.50E‑07 ‑0.004466 0.0008485 rs2356901 14 51845948 NA 2.47E‑06 ‑0.004198 0.0008384 rs7153577 14 78790792 NA 3.72E‑05 0.003444 0.0007964 rs58546183 14 101716329 NA 2.74E‑05 ‑0.004786 0.001087 rs78489963 14 101719276 NA 7.24E‑06 ‑0.004975 0.001049 rs75949493 14 101719529 NA 5.80E‑06 ‑0.004872 0.001015 rs12587451 14 101719796 NA 1.83E‑06 ‑0.005025 0.0009891 15∶87561879∶AT∶ATT 15 87561879 NA 3.56E‑06 0.01073 0.002182 rs2034597 16 6144047 NA 1.49E‑05 0.003661 0.0008026 rs4985124 16 15125441 NA 3.55E‑05 0.003322 0.0007661 rs72789541 16 15127534 NA 3.55E‑05 0.003322 0.0007661 rs72789542 16 15127535 NA 3.55E‑05 0.003322 0.0007661 rs7200543 16 15129970 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs1741 16 15130351 NA 3.55E‑05 0.003322 0.0007661 rs6498540 16 15130594 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs1121 16 15131076 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs4985154 16 15131642 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 16∶15131654∶C∶CA 16 15131654 NA 2.05E‑05 0.003498 0.0007809 rs1135999 16 15131962 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs1136001 16 15131974 SNX13 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs2740 16 15132108 SNX13 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 16∶15132211∶A∶AAAAGTTG 16 15132211 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724rs34614532 16 15132908 NA 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs14347 16 15133889 ADGRA2 3.57E‑05 0.003348 0.0007724 rs4500751 16 15140211 NA 1.41E‑05 0.003389 0.0007407 rs6498541 16 15140657 C0L15A1 4.36E‑05 0.00323 0.0007543 rs7192753 16 80098249 PALM2AKAP2 2.03E‑05 0.003968 0.0008854 rs1024370 17 10054798 PALM2AKAP2 3.29E‑05 ‑0.003259 0.0007481 rs1024369 17 10054889 NA 3.26E‑05 ‑0.003267 0.0007496 rs1468086 17 10055514 NA 3.30E‑05 ‑0.003265 0.0007496 rs4794500 17 52577372 NA 1.41E‑05 ‑0.003893 0.0008508 rs60809192 17 52578429 NA 1.41E‑05 ‑0.003893 0.0008508 rs113532194 17 52581343 NA 1.41E‑05 ‑0.003893 0.0008508 rs56347481 17 52582030 NA 4.17E‑05 ‑0.003519 0.0008194 rs11871596 17 52582282 NA 4.17E‑05 ‑0.003519 0.0008194 rs7226207 17 52583485 NA 4.17E‑05 ‑0.003519 0.0008194 rs753719 19 411849 NA 1.01E‑05 0.003477 0.0007462 [0558] [表7‑9] [0559] SNP序号 chr 位置 基因位点 p值 BETA SErs6028721 20 38550395 NA 2.67E‑05 0.002924 0.000663 rs761207 20 42758834 NA 4.31E‑05 ‑0.003706 0.0008649 20∶60359090∶G∶A 20 60359090 NA 2.34E‑05 ‑0.006556 0.001475 rs6001258 22 39245583 NA 2.48E‑05 0.006034 0.001362 [0560] 3.治疗靶点基因的鉴定 [0561] 为了证明AB表型与通过CDiP鉴定的24个基因的直接相互作用，对敲低所鉴定的基因时的Aβ种进行了定量化(图7A、图7B、图7C和图7D)。当抑制作为Aβ产生的重要成分的淀粉样前体蛋白(APP)或β部位APP裂解酶1(BACE1)的表达时，Aβ的量如预期地减少(图7B和7C)。当通过CDiP鉴定的24个基因中敲低8个时，Aβ42/40比显著改变(图7A)。特别关注的是，Aβ 42/40比下降最大的前三个靶点基因即CTNNA3、ANO3和CSMD1。关于Aβ量，采用CDiP鉴定的24个基因中通过敲低23个而使Aβ42或Aβ40的量发生了改变(图7B和7C)。由于神经细胞密度的改变需要影响Aβ42的量，因此，在选择要关注的基因之前，将siRNA处理后的蛋白质浓度量化(图7D)。其结果，如之前报道的那样，确认了因QRFPR、INFLR1、ZNRF2、ROBO2、DCC和APP的敲低而使总蛋白浓度降低。因此，从影响Aβ42量的候选基因中去掉了ZNRF2、INFLR1、DCC和APP。然后，重点关注作为Aβ42量的降低最大的前三个靶点基因的ZFPM2、TMTC1和KCNMA1。 [0562] 为了缩小敲除疗法的潜在靶点，需要选择在AD患者的大脑神经细胞中表达升高的基因。为了研究AD患者的神经细胞中受到关注的基因的表达状态，利用了六个AD患者的大脑和六个对照组的大脑的基于大脑皮层的单细胞的转录组数据。其提供了包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞的各个细胞型的转录组数据。绘制了特别是在神经元中的、相对于Aβ42/40比的CTNNA3、ANO3和CSMD1、相对于Aβ42的ZFPM2、TMTC1和KCNMA1等重点基因的平均表达(图7E和图7F)。其结果表明在AD患者大脑中CTNNA3、ANO3和KCNMA1的表达更高。 [0563] 从以上的结果可以得出结论，相对于Aβ42/40比的CTNNA3和ANO3以及相对于Aβ42量的KCNMA1有可能会成为AD的潜在治疗靶点(图7G)。 [0566] 据报道，ANO3编码的蛋白质在内质网依赖性钙信号传导中发挥作用，ANO3突变通过神经元的异常兴奋性导致家族性肌张力障碍24型。 [0567] 根据这些结果，所鉴定的治疗靶点可能会参与钙的处理和兴奋性、Aβ调节的重要途径。 [0568] 总之，通过用大脑皮层神经细胞分析AD的复杂细胞型，并设定神经细胞特异性Aβ和tau的表型作为AD的病理学特征，进行了全基因组分析。其结果，通过CdiP明确了部分地促成AD疾病病理机制背后的多基因结构的基因型集。 [0569] 需要说明的是，在上述鉴定的24个基因中，11个基因是迄今尚未报道过与AD的关系的新的AD相关基因。迄今为止尚未发现这些基因的原因被认为是因为单独使用临床GWAS时，各种混杂因素变成了噪音。 [0570] [实施例2] [0571] (基于由细胞GWAS获得的多基因数据集的AD发病预测) [0572] 接着，在该研究中，评估了体外数据集(包括为了建立iPS细胞而提供PBMC的患者的大脑中的Aβ沉积的PET图像)与真实世界数据的相似性。分析了大脑皮层神经细胞中的量化的Aβ表型与通过匹兹堡化合物B(PiB)‑PET成像测定的大脑的Aβ沉积的相关性。然而，发病年龄和Aβ表型均与大脑的Aβ沉积不相关(图8A、图8B、图8C和图8D)。 [0573] 根据这些结果确认，没有遗传信息的简单量化的疾病表型无法反映真实世界的数据。 [0574] 因此，研究了是否可以使用这些基因型集、由独立的AD队列预测真实世界大数据。 [0575] 利用了阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库。其中包括全基因组基因型、脑Aβ沉积(AV45‑PET)、脑脊液(CSF)中的Aβ42量、CSF中的总tau(t‑tau)量、CSF中的磷酸化tau(p‑tau)量。首先，仅使用包括年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型的协变量、或使用协变量和基因型集，尝试进行大脑的Aβ沉积的阳性的预测。建立了机器学习模型，其中，仅使用包括年龄、性别和APOE‑ε4等位基因的基因型的协变量、或使用协变量和特定出的基因型集，预测大脑的Aβ沉积的阳性。使用经训练的模型，尝试进行大脑的Aβ沉积的预测，并比较两种不同模型之间的曲线下面积(AUC)。在统计学上，基于协变量和基因型集的AUC(AUC＝0.76)高于仅基于协变量的AUC(AUC＝0.66)(图9A)。同样地，与仅使用协变量相比，使用协变量和基因型集能够以显著高的精度预测CSF中的Aβ42量的减少(图9B)。然而，当预测CSF中的t‑tau量或CSF中的p‑tau量时，仅基于协变量的AUC与基于协变量和基因型集的AUC之间没有显著差异(图9C和9D)。 [0576] 根据以上的结果，使用通过CDiP特定的基因型集可以预测AD的实际临床数据。另外，使用散发性AD患者的SNP信息，可以以AUC＝0.76±0.050的精度预测大脑中是否出现Aβ的积累(图9A)。使用散发性AD患者的SNP信息，可以以AUC＝0.73±0.059的精度预测脑脊液中是否出现Aβ的异常检测值(图9B)。这些大脑中Aβ的积累以及脑脊液中Aβ的异常检测值与临床上的AD诊断基本一致，因此，可以外推而认为使用本实施方式的信息处理方法的预测的精度约为AUC为0.73以上且0.76以下。 [0577] [实施例3] [0578] (基于细胞GWAS的罕见突变的发现) [0579] 为了确认该系统对实际临床数据的进一步适用性，研究了所鉴定的基因集是否形成了SAD。研究了这次的试验中被鉴定为罕见突变的基因的相关性。这些罕见突变尽管频率低但已知是AD发病的次要因素。 [0580] 使用源自日本阿尔茨海默病神经影像学倡议(J‑ADNI)的全基因组外显子组数据，研究所鉴定的基因位点的罕见突变。通过研究源自健康捐献者(N＝152)和SAD患者(N＝255)的外显子组数据，研究了与Aβ42/40比相关的24个基因位点的罕见突变。KCNMA1的罕见突变表示与AD的关系(p＝0.032，优势比＝1.45)(表8)。在表8中，“p”是指源自求和检验的p值，“se”是指与基因型影响相关的近似标准误差，“cmafTotal”是指基因的累积次等位基因频率，“cmafUsed”是指分析中使用的SNP的累积次等位基因频率，“nsnpsTotal”是指基因中的SNPs数量，“nsnpsUsed”是指分析中使用的SNPs数量，“nmiss”是指缺失的SNPs数量。在为具有单个SNP的基因的情况下，“nmiss”是因为是未报告其SNP的结果的试验故而对分析没有贡献的人的数量。在为具有多个SNP的基因的情况下，以基因整体计进行合计。在以后的表中也以相同的含义来使用。 [0581] [表8] [0582] [0583] 为了确认不同队列和不同种族中的罕见突变的再现性，进行Meta分析来研究24个基因位点的罕见突变，通过J‑ADNI和US‑ADNI的Meta分析再次特定了KCNMA1基因位点的罕见突变(p＝0.010，优势比＝1.49)(表9)。 [0584] [表9] [0585] [0586] 根据这些结果表明，所鉴定的基因集可适用于阐明SAD发病的原因。另外，通过了解由细胞GWAS得到的AD的遗传背景，可以从临床上同质的AD患者群中基于遗传信息提取特定的群体，从而可以对AD进行更详细的分类(即分层)。 [0587] [讨论] [0588] 本次的试验中，特定了风险SNP、SNP所在的基因以及影响大脑皮层神经细胞中的Aβ生成的分子通路。事实上，通过CDiP鉴定的24个基因中的5个基因、即TMTC1、CTNNA3、KCNMA1、CPXM2和ANO3与基于疾病发作或大脑中的Aβ沉积的临床数据的临床全基因组研究报告的结果一致。(参见上述的表5‑1和表5‑2)。该优势可能是由于使用了源自大脑皮层的同质神经细胞群体，大脑皮层是作为Aβ产生源起作用的主要细胞型。 [0589] 本次的试验中新鉴定的基因(表4)有可能不仅在AD的病因中发挥非常重要的作用，而且还代表了潜在的生物标志物和治疗靶点的候选。为了扩展这次提示的系统，可以将AD病理学中的其他类型的神经表型应用于CDiP来特定突触丢失、神经细胞凋亡、药物反应、对环境压力的脆弱性等各性状独特的遗传背景。进而，利用神经胶质细胞、细胞型特异性病理学等可变细胞型的新组合，可阐明临床GWAS中隐藏的分子病理学的新的遗传结构。 [0590] 最近的研究中，强调了AD是多种细胞型的病理的总和的概念。基于与本次的试验同样的想法，源自尸检AD大脑的单个核转录组提供了关于多种细胞型的基因表达的信息。然而，基于尸检的大脑样本的这种方法可以拍摄几十年来持续变化的AD病理学的末期的快照。相比之下，CDiP可以研究具有细胞型特异性的孤立AD病理学，还可以将基线状态模型化，而不会产生可能在全基因组研究中成为噪音的混杂因素。CDiP的局限性在于，CDiP基于由单一细胞型组成的2D单层培养。为了了解不同细胞型之间的细胞相互作用，CDiP和源自AD患者尸检大脑的单核转录组的组合可能是本次的试验中用于研究所提示的AD的多基因性的两个最重要的工具(图8B和图8C)。 [0591] 进而，使用神经元的CDiP特定了与Aβ表型相关的罕见突变和潜在的治疗靶点。另一方面，与tau表型相关的SNP示出更温和的统计学的显著相关性。由Aβ和tau之间的这种差异表明，Aβ病理学主要基于神经元的多基因性，相对于此，tau病理学可能仅由神经元以外的多种类型的细胞构成。 [0592] 事实上，之前的报道中已经表明，炎症状态以及小胶质细胞和星形胶质细胞的大脑网络会加速tau病理学。进而，有临床证据表明APOE独立于Aβ病理学来调节tau病理学。使用神经元的CDiP可能表明Aβ病理学和tau病理学之间的不连续性的一方面。 [0593] 未来，可期待通过这些细胞型特异性分析方法获得的遗传背景的综合全面的理解将有助于更好地理解AD的复杂的病因。 [0594] 本次的试验中，通过CDiP预测了AD的真实数据，对罕见突变相关的AD进行了分层，并将CTNNA3、ANO3和KCNMA1特定为潜在的治疗靶点。CDiP作为用于将病理学表型与隐藏的基因型关联起来的筛选工具起作用。另一方面，为了适应由多种细胞型构成、经过数十年完善的实际AD病理学，使用小鼠模型、患者标本等各种方式积累证据也很重要。CDiP为了解由疾病靶细胞中的多基因性和性状的总和组成的复杂病理学提供了线索，为精准医学铺平了道路。 [0595] 产业上的可利用性 [0596] 根据本实施方式的信息处理方法、信息处理装置以及程序，可以预测受试者的罹患AD的风险。 [0597] 符号说明 [0598] 100...信息处理装置、 [0599] 110...检测部、 [0600] 120...处理部、 [0601] 121...获取部、 [0602] 122...特征量转换部、 [0603] 123...判定部、 [0604] 124...输出控制部、 [0605] 125...学习部、 [0606] 130...存储部、 [0607] 131...模型信息。 |
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