美罗培南三水合物结晶的制备方法
| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; 权利转移; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN201010232096.6 | 申请日 | 2010-07-20 |
| 公开(公告)号 | CN101891742B | 公开(公告)日 | 2012-06-27 |
| 申请人 | 深圳市海滨制药有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 朱喜宗; 任鹏; 汪小华; | 第一发明人 | 朱喜宗 |
| 权利人 | 深圳市海滨制药有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 健康元药业集团股份有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：广东省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：广东省深圳市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：广东省深圳市盐田区沙盐路2003号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：518081 |
| 主IPC国际分类 | C07D477/20 | 所有IPC国际分类 | C07D477/20 ; C07D477/06 |
| 专利引用数量 | 3 | 专利被引用数量 | 4 |
| 专利权利要求数量 | 6 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 北京律诚同业知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 黄韧敏; |
| 摘要 | 本 发明 公开了一种制备美罗培南三 水 合物结晶的方法，包括步骤：将美罗培南粗品溶解在30℃-70℃的水中，得溶液I；将溶液I用 活性炭 处理，在5℃-30℃过滤，得滤液II；在滤液II中加入 有机 溶剂 ，降低 温度 至-20℃-0℃，使溶液形成晶核；使所述晶核融化，加入 有机溶剂 ，析晶，得到美罗培南三水合物结晶。该方法简单易行，所得美罗培南三水合物结晶有均匀的结晶度、高纯度和快速的溶解性能，可用于制备溶解性良好的美罗培南药物制剂。 | ||
| 权利要求 | 1.一种制备美罗培南三水合物结晶的方法，包括步骤： |
||
| 说明书全文 | 美罗培南三水合物结晶的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种具有良好溶解性能的美罗培南三水合物结晶的制备方法。 背景技术[0002] 碳青霉烯类抗生素是一种新型的全合成β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了越来越广泛的应用。 [0003] 目前已经商品化的1β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南、比阿培南、多尼培南和厄他培南。美罗培南是第一个应用于临床的1β-甲基碳青霉烯类抗生素。美罗培南三水合物(下式)是美罗培南的稳定存在方式，其精制方法已有报道。 [0004] [0005] US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨水、甲酸调节pH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，并且四氢呋喃属于二类溶剂，应避免在工艺的最后一步使用。 [0006] US2007197781、CN200610083362.7公开了采用丙酮加入到含有美罗培南粗品的水溶液进行逼晶的方法，其收率可达80％以上。 [0007] 以上已报道的有关美罗培南三水合物结晶的制备方法均未涉及其溶解性能，而在临床应用中，溶解性能是一项受到关注的指标。美罗培南三水合物的溶解性能直接关系到其制剂的溶解性。 发明内容[0008] 本发明的目的是提供一种简单的、易于控制且有效的制备美罗培南三水合物晶体的方法，所得产品有均匀的结晶度、高纯度和快速溶解性能。 [0009] 本发明不使用繁琐耗能的冻干以及昂贵费时的柱色谱提纯工艺，因此可以满足制造美罗培南的方法要求，便于在工业规模上操作。 [0010] 为了实现该目的，本发明提供以下技术方案：一种制备美罗培南三水合物结晶的方法，包括步骤： [0011] 1)将美罗培南粗品溶解在水中，得溶液I； [0012] 2)将溶液I用活性炭处理，过滤，得滤液II； [0013] 3)在滤液II中加入有机溶剂，使溶液形成晶核； [0014] 4)使所述晶核融化，加入有机溶剂，析晶，得到美罗培南三水合物结晶。 [0015] 其中，步骤1)中，美罗培南粗品可以通过现有技术中的任何方法制备。水温可以预热至30～70℃。每克美罗培南粗品使用约20ml～65ml水，足以实现有效的提纯，而无须任何用于分离产物的浓缩和除水过程。 [0016] 步骤2)中，所述活性炭处理是在较低温度下进行，例如5～30℃之间，优选在5～10℃，快速低温有利于防止样品降解。活性炭处理用于吸附杂质，部分不溶杂质可以和活性炭一起去除，所得的滤液II通常为透明、无色溶液。 [0017] 步骤3)中，所述晶核通常在-20～0℃的温度下形成，例如-20～-5℃。温度降低使溶液体系处于固液混合态，形成晶核。 [0018] 步骤4)中，所述晶核融化通常在低于30℃的温度下进行，优选0～20℃。析晶过程在0～5℃温度下进行，可以是搅拌析晶的方式，例如搅拌3～4小时。 [0019] 本发明中使用的有机溶剂可以是低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；或酮类，如丙酮、甲基乙基酮；或其混合物。 [0020] 溶解性测定方法为：称取0.5g美罗培南三水合物结晶，0.1g碳酸钠，10ml 25℃的水，混合轻晃40次/min，用澄明度仪观察，记录不浑浊的时间、少于5颗粒的时间以及完全溶解时间。 [0021] 利用上述测定方法，可测得采用本发明方法制得的美罗培南三水合物晶体在水中的溶解时间为30～80秒，优于采用中国专利申请CN200610083362.7中所述方法制得的美罗培南三水合物晶体的溶解时间(2分钟左右，见比较例)。 [0022] 本发明的方法不使用成本高的冻干技术以及昂贵又费时的疏水性树脂柱色谱提纯工艺，所得美罗培南三水合物结晶不但具有均匀的结晶度、高纯度，而且有快速的溶解性能，可用于制备溶解性良好的美罗培南药物制剂。 具体实施方式[0024] 实施例1 [0025] 在氮气氛围下，将蒸馏水(200ml)加热至45℃～50℃。将所述美罗培南粗品(5.0g，检验＝93％)加入蒸馏水中，在45℃～50℃下搅拌2分钟，加入活性炭1.0g，然后迅速冷却至5℃～10℃。将所述碳过滤。滤液中加入丙酮(100ml)，降温至-20℃～-5℃，体系结冰。保持该温度下剧烈搅拌30分钟。然后将体系温度升高至5℃～20℃，在该温度下加入丙酮(300ml)。然后降温至0℃～5℃搅拌3～4小时。将所述结晶固体过滤，并用丙酮洗涤，在40℃的减压条件下干燥3～4小时，得到白色美罗培南三水合物晶体(4.03g，检验99.5％)。澄明度测试不浑浊时间为30秒，少于5颗粒时间为45秒，完全溶解时间为60秒。 [0026] 所得美罗培南三水合物的物理表征数据： [0027] UVmaxH2Onm：297 [0028] IR(KBr，cm-1)：1755，1627，1393，1252，1130 |
||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈