作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物

                      发明领域

本发明一般涉及新化学化合物和方法。更具体地说，本发明提供 了具有蛋白酪氨酸激酶活性的新氨基杂芳基化合物，特别是氨基吡啶 类和氨基吡嗪类和合成和使用这类化合物的方法。

                      背景技术

蛋白激酶(″PKs″)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上 的羟基磷酸化的酶。这种表面上简单的活性的后果是惊人的；细胞生 长、分化和增殖，即实际上细胞生命的所有方面均以一种方式或另一 种方式依赖于PK活性。此外，异常PK活性与宿主疾病相关，从诸如 银屑病这类相对无生命危险的疾病到诸如成胶质细胞瘤(脑癌)这类极 端致命的疾病。

PKs可以便利地被分解成两类，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸 苏氨酸激酶(STKs)。

PTK活性的主要方面之一为其涉及生长因子受体。生长因子受体 是细胞表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化成 与细胞膜内表面上的蛋白质发生相互作用的活性形式。这导致受体和 其它蛋白质酪氨酸残基上发生磷酸化且在细胞内形成与各种胞质信号 传到分子的复合物，而这些复合物随后影响大量细胞反应，诸如细胞 分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、对胞外微环境的代谢作用的表达 等。有关更完整的讨论参见Schiessinger和Ullrich《神经元》 (Neuron)9：303-391(1992)，将该文献，包括任何附图引入作为 参考，其含义是将其全文引入本文。

具有PTK活性的生长因子受体称作受体酪氨酸激酶(″RTKs″)。它 们包括具有不同生物活性的跨膜受体大家族。目前至少已经鉴定了十 九(19)个不同的RTKs亚族。它们的实例为命名为″HER″RTKs的亚族， 包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。这些RTKs由胞 外糖基化的配体结合域、跨膜结构域和可以使蛋白质上的酪氨酸残基 磷酸化的催化结构域组成。

另一个RTK亚族由胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长因子I受体 (IGF-1R)和胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR和IGF-1R与胰岛素、 IGF-I和IGF-II发生相互作用而形成两个完全胞外糖基化的α亚单位 和两个通过细胞膜并含有酪氨酸激酶结构域的β亚单位组成的异四聚 体。

第三个RTK亚族称作血小板衍生的生长因子受体(″PDGFR″)族，包 括PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体由糖基化胞外 结构域组成，所述的结构域由可变数量的免疫球蛋白样环和胞内结构 域组成，其中酪氨酸激酶结构域被无关氨基酸序列打断。

因与PDGFR亚族的相似性而有时被包含入该族的另一族为胎儿肝 激酶(″flk″)受体亚族。认为该族由激酶插入结构域-受体胎儿肝激酶 -1(KDR/FLK-1)、flk-1R、flk-4和fms-样酪氨酸激酶1(flt-1)构成。

酪氨酸激酶生长因子受体族中的另一个成员为成纤维细胞生长因 子(″FGF″)受体亚组。该组由4种受体FGFR1-4和7种配体FGF1-7组 成。尽管尚未充分定义，但是看起来这些受体由含有可变数量的免疫 球蛋白-样环和胞内结构域的糖基化胞外结构域组成，其中酪氨酸激酶 序列被无关氨基酸序列区打断。

酪氨酸激酶生长因子受体族中的另一个成员为血管内皮生长因子 (″VEGF″)受体亚组。VEGF是与PDGF类似、但具有不同生物功能和体 内靶细胞特异性的二聚化糖蛋白。特别地，目前认为VEGF起的主要作 用为血管发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)。

酪氨酸激酶生长因子受体族中的另一个成员为MET，通常称作 c-Met，也称作人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。认为c-Met 在原发性肿瘤生长和转移中起作用。

更完整的已知RTK亚族目录描述在Plowman等的DN & P，7(6)： 334-339(1994)中，将该文献，包括任何附图引入作为参考，其含义是 将其全文引入本文。

除RTKs外，还存在一族完全胞内的PTKs，称作″非受体酪氨酸激 酶″或″细胞酪氨酸激酶″。本文中使用缩写为″CTK″的后者名称。CTKs 不含胞外和跨膜结构域。目前已经鉴定了11个亚族(Src、Frk、Btk、 Csk、Abi、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack)中的24种以上24CTKs。 到目前为止Src亚族是最大的CTKs族且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、 Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2和Yrk。有关CTKs的更详细讨论 参见Bolen《癌基因》(Oncogene)，8：2025-2031(1993)，将该文 献，包括任何附图引入作为参考，其含义是将其全文引入本文。

尽管存在少量STK型受体激酶，但是丝氨酸/苏氨酸激酶，如CTKs 主要在胞内。STKs是最常见的胞质激酶，即作为胞质细胞器和细胞骨 架的细胞质组成部分发挥起作用的激酶。细胞溶胶是细胞内的区，其 中发生多数细胞中间代谢和生物合成活动，例如在细胞溶胶中的核糖 体上合成蛋白质。STKs包括CDk2、Raf、ZC族激酶、NEK族激酶和BUB1。

RTKs、CTKs和STKs均涉及宿主疾病，显然包括癌症。与PTKs相 关的其它疾病包括，但不限于银屑病、肝硬化、糖尿病、血管发生、 再狭窄、眼病、类风湿性关节炎和其它炎性疾病、诸如自身免疫病这 类免疫性疾病、诸如动脉粥样硬化这类心血管疾病和各种肾病。

就癌症而言，为解释促使肿瘤发生的过度细胞增殖而研发的主要 推断中的两种与已知PK调节的功能相关。即已经提示恶性细胞生长是 控制细胞分裂和/或分化的机制被破坏所致。已经证实大量原癌基因的 蛋白质产物涉及调节细胞生长和分化的信号转导途径。这些原癌基因 的蛋白质产物包括胞上述外生长因子、跨膜生长因子PTK受体(RTKs)、 胞质PTKs(CTKs)和胞质STKs。

鉴于PK-相关细胞活性与各种人体疾病之间的明显相关性，所以 为尝试鉴定调节PK活性的方式进行大量努力并不令人意外。它们中的 某些已经包括使用参与实际细胞过程时模式化的大分子的生物模拟手 段(例如突变体配体(美国申请顺序号US4,966,849)；可溶性受体和抗 体(申请号WO94/10202；Kenda11和Thomas《美国国家科学院学报》 (Proc.Na’1 Acad.Sci.)，90：10705-10709(1994)；Kim等《自 然》(Nature)，362：841-844(1993))；RNA配体(Jelinek等《生物 化学》(Biochemistry)，33：10450-56)；Takano等《细胞分子生 物学》(Mol.Bio.Cell)，4：358A(1993)；Kinsella等《细胞研究 实验》(Exp.Cell Res.)，199：56-62(1992)；Wright等《细胞生 理学杂志》(J.Cellular Phys.)，152：448-57)和酪氨酸激酶抑制 剂(WO 94/03427；WO92/21660；WO91/15495；WO94/14808；美国专利 US 5,330,992；Mariani等《美国癌症研究协会学报》 (Proc.Am.As s oc.Cancer Res.)，35：2268(1994))。

除上述内容外，还尝试鉴定了起PK抑制剂作用的小分子。例如， 已经将双-单环、双环和杂环芳基化合物(PCT WO92/20642)、亚乙烯基 -氮杂吲哚衍生物(PCTWO 94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基喹诺酮类 (美国专利US 5,330,992)描述为酪氨酸激酶抑制剂。将苯乙烯基化合 物(美国专利US 5,217,999)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(美国 专利US 5,302,606)、喹唑啉衍生物(EP申请0566266A1)、硒吲哚 类和硒化物(PCT WO94/03427)、三环多羟基化合物(PCT WO92/21660) 和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)均描述为用于治疗癌症的PTK 抑制剂。

                          概述

本发明在一个实施方案中提供了通式 1的化合物或其药物上可接 受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

Y为N或CR12；

R1选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代；

R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、 C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4，、-OC(O)R4、 -O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氢各 自任选被一个或多个R8基团取代；

R3为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12 芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、 -NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、 -NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、 -NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氢各自任选被一个或 多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以结合形成C6-12芳基、5-12 元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12 炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或R4、 R5、R6和R7中与相同的氮原子结合的任意两个可以与它们所连接的氮 一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的3-12 元杂脂环或5-12元杂芳基；或R4、R5、R6和R7中与相同的碳原子结合 的任意两个可以结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或 5-12元杂芳基；且R4、R5、R6和R7上的氢各自任选被一个或多个R8基 团取代；

R8各自独立为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷 基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、 -O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环) 或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8上的氢各自任选被一个或多个R11 基团取代；

A1为-(CR9R10)n-A2，但：

(i)当Y为N且R1为取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的 杂芳基时，A1为-(CR9R10)n-A2和n不为0；和

(ii)当Y为N且R2为H且A1为间-氯苄基时，R1不为未被取代的 哌嗪；

R9和R10各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、 3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、 -NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、 -(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或 -C(O)NR4R5；R9和R10可以结合形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12 芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10上的氢各自任选被一个或多个R3 基团取代；

A2为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基且 A2任选被一个或多个R3基团取代；

R11各自独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳 基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12 环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、 -O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN且R11上的氢各自任选被一个或多个基 团取代，所述的基团选自卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12 烷基、可以部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；

R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、 C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、 -O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R12上的氢 各自任选被一个或多个R3基团取代；

R1和R2或R1和R12可以一起结合形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、 C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；且

p为1或2。

在该实施方案的具体方面中，Y为N。在优选的方面中，R1不为哌 嗪。在另一个优选的方面中，R1不为杂脂环。

在该实施方案的另一个具体方面中，Y为CR12。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，化合物具有通式 1a：

其中A2为任选被一个或多个R3基团取代的C6-12芳基或5-12元杂 芳基。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R1选自C6-12芳基和5-12元杂芳基且R1上的氢各自任选被一个或 多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案和下列R1定义不一致的的 任意其它具体方面的组合中，R1选自C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，A2被至少一个卤原子取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R2为氢，R9和R10独立为C1-4烷基，且A2为被至少一个卤原子取 代的苯基。

在该实施方案具体方面以及与下列R1定义不一致的该实施方案的 任意其它具体方面的组合中，R1为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯 烷、二氧戊环、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、 吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌 啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、 三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面以及与下列R1定义不一致的该实施方案的 任意其它具体方面的组合中，R1为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯 烷、二氧戊环、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、 吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌 啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、 三噻烷或苯基，且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。在更 具体的方面中，R1不为杂脂环。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为稠合环杂芳基，且R1上的氢各自任选 被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为-SO2NR4R5基团。

本发明在另一个实施方案中提供了通式 2的化合物或其药物上可 接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

R1选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代；

R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、 C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4，、-OC(O)R4、 -O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氢各 自任选被一个或多个R8基团取代；

R3为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12 芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、 -NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、 -NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、 -NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5、R3上的氢各自任选被一个或 多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以结合形成C6-12芳基、5-12 元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12 炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或R4、 R5、R6和R7中与相同的氮原子结合的任意两个可以与它们所连接的氮 一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的3-12 元杂脂环或5-12元杂芳基；或R4、R5、R6和R7中与相同的碳原子结合 的任意两个可以结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12 元杂芳基；且R4、R5、R6和R7上的氢各自任选被一个或多个R8基团取 代；

R8各自独立为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷 基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、 -O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环) 或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8上的氢各自任选被一个或多个R11 基团取代；

A1为-(CR9R10)n-A2；

R9和R10各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、 3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、 -NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、 -(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或 -C(O)NR4R5；R9和R10可以结合形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12 芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10上的氢各自任选被一个或多个R3 基团取代；

A2为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环且A2 任选被一个或多个R3基团取代；

R11各自独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳 基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷 基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12 元杂芳基)或-CN且R11上的氢各自任选被一个或多个基团取代，所述 的基团选自卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12烷基、可以 部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；

R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、 C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、 -O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12上的氢 各自任选被一个或多个R3基团取代；

R1和R2或R1和R12可以一起结合形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、 C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；且

p为1或2。

在该实施方案的具体方面中，化合物具有通式 2a：

其中A2为任选被一个或多个R3基团取代的C6-12芳基或5-12元杂 芳基。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R1选自C6-12芳基和5-12元杂芳基，且R12上的氢各自任选被一 个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1选自C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，A2被至少一个卤原子取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R2为氢，R9和R10独立为C1-4烷基，且A2为被至少一个卤原子取 代的苯基。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、 二氧戊环、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡 唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、 二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 三噻烷或苯基，且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为稠合环杂芳基且R1上的氢各自任选被 一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为-SO2NR4R5基团。

本发明在另一个实施方案中提供了通式 3的化合物或其药物上可 接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

R1选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代；

R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、 C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、 -O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氢各 自任选被一个或多个R8基团取代；

R3为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12 芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、 -NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、 -NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、 -NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氢各自任选被一个或 多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以结合形成C6-12芳基、5-12 元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12 炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或R4、 R5、R6和R7中与相同的氮原子结合的任意两个可以与它们所连接的氮 一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的3-12 元杂脂环或5-12元杂芳基；或R4、R5、R6和R7中与相同的碳原子结合 的任意两个可以结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12 元杂芳基；且R4、R5、R6和R7上的氢各自任选被一个或多个R8基团取 代；

R8各自独立为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷 基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、 -O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环) 或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8上的氢各自任选被一个或多个R11 基团取代；

A1为-(CR9R10)n-A2，但：

(i)当R1为取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的杂芳基时， A1为-(CR9R10)n-A2和n不为0；和

(ii)当R2为H且A1为间-氯苄基时，R1不为未被取代的哌嗪；

R9和R10各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、 3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、 -NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、 -(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或 -C(O)NR4R5；R9和R10可以结合形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12 芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10上的氢各自任选被一个或多个R3 基团取代；

A2为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环且A2 任选被一个或多个R3基团取代；

R11各自独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳 基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷 基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12 元杂芳基)或-CN，且R11上的氢各自任选被一个或多个基团取代，所述 的基团选自卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12烷基、可以 部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；

R1和R2可以一起结合形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基 或3-12元杂脂环基；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；且

p为1或2。

在该实施方案的具体方面中，化合物具有通式 3a：

其中A2为任选被一个或多个R3基团取代的C6-12芳基或5-12元杂 芳基。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，且R1上的氢各自任选被一个 或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1选自C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，A2被至少一个卤原子取代。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，R2为氢，R9和R10独立为C1-4烷基，且A2为被至少一个卤原子取 代的苯基。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、 二氧戊环、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡 唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、 二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 三噻烷或苯基，且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、 二氧戊环、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡 唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、 二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 三噻烷或苯基，且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代。在更 具体的方面中，R1不为杂脂环。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为稠合环杂芳基，且R1上的氢各自任选 被一个或多个R3基团取代。

在该实施方案具体方面和与下列R1定义不一致的该实施方案的任 意其它具体方面的组合中，R1为-SO2NR4R5基团。

本发明在另一个实施方案中提供了通式 4的化合物或其药物上可 接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

R1选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代；

R3为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12 芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、 -NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、 -NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、 -NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氢各自任选被一个或 多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以结合形成C6-12芳基、5-12 元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12 炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或R4、 R5、R6和R7中与相同的氮原子结合的任意两个可以与它们所连接的氮 一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的3-12 元杂脂环或5-12元杂芳基；或R4、R5、R6和R7中与相同的碳原子结合 的任意两个可以结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12 元杂芳基；且R4、R5、R6和R7上的氢各自任选被一个或多个R8基团取 代；

R8各自独立为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷 基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、 -O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环) 或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8上的氢各自任选被一个或多个R11 基团取代；

R9和R10各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、 3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、 -NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、 -(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNGR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或 -C(O)NR4R5；R9和R10可以结合形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12 芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10上的氢各自任选被一个或多个R3 基团取代；

A2为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环，且 A2任选被一个或多个R3基团取代；

R11各自独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳 基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷 基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12 元杂芳基)或-CN，且R11上的氢各自任选被一个或多个基团取代，所述 的基团选自卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12烷基、可以 部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；且

p为1或2。

在该实施方案具体方面和与该实施方案的任意其它具体方面的组 合中，A2为任选被一个或多个R3基团取代的C6-12芳基或5-12元杂芳基。

在该实施方案具体方面中，优选的取代基和取代基组包括上述实 施方案具体方面中的那些取代基和取代基组。

本发明在另一个方面中提供了通式 5的化合物或其药物上可接受 的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

R1选自C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环、 -O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、 -C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8 炔基；且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代；

R3为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12 芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、 -NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、 -NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、 -NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氢各自任选被一个或 多个R8基团取代，且相邻原子上的R3基团可以结合形成C6-12芳基、5-12 元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12 炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基；或R4、 R5、R6和R7中与相同的氮原子结合的任意两个可以与它们所连接的氮 一起结合形成任选含有1-3个选自N、O和S的另外杂原子的3-12 元杂脂环或5-12元杂芳基；或R4、R5、R6和R7中与相同的碳原子结合 的任意两个可以结合形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环或5-12 元杂芳基；且R4、R5、R6和R7上的氢各自任选被一个或多个R8基团取 代；

R8各自独立为卤素、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷 基、C6-12芳基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-CN、-O-C1-12烷基、 -O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环) 或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8上的氢各自任选被一个或多个R11 基团取代；

R9和R10各自独立为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、 3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、 -NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、 -(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或 -C(O)NR4R5；R9和R10可以结合形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环、C6-12 芳基或5-12元杂芳基环；且R9和R10上的氢各自任选被一个或多个R3 基团取代；

A2为C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环，且 A2任选被一个或多个R3基团取代；但当R2、R9和R10均为H时且A2为间 -氯苯基时，R1不为未被取代的哌嗪；

R11各自独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳 基、3-12元杂脂环、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷 基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环)、-O-(CH2)n(5-12 元杂芳基)或-CN，且R11上的氢各自任选被一个或多个基团取代，所述 的基团选自卤素、-OH、-CN、可以部分或完全卤化的-C1-12烷基、可以 部分或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；

m为0、1或2；

n为0、1、2、3或4；且

p为1或2。

在该实施方案具体方面中，A2为任选被一个或多个R3基团取代的 C6-12芳基或5-12元杂芳基。

在该实施方案具体方面中，优选的取代基和取代基组包括上述实 施方案具体方面中的那些取代基和取代基组。

本发明在另一个实施方案中提供了选自下列化合物组成的组的化 合物：4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6- 二氯-苄氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺； 3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2- 基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[2- 氯-6-(1H-吲哚-4-基)-苄氧基]-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺； 2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]吡咯-1-甲酸叔丁酯； 3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6- 二氯-苄氧基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(2-氟-苯基)-吡 啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺； 5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺；N-{4-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N-{4-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺；3-[6-氨基 -5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(3-氨基-苯基)-3-(2，6-二 氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3-三氟甲氧基- 苯基)-吡啶-2-基胺；2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯酚；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2-基胺； 3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二 氯-苄氧基)-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(4- 三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；N-{2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)吡啶 -3-基]-苯基}-甲醇；5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2，6-二氯 -苄氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(2-三氟甲氧基-苯 基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡 啶-2-基胺；5-(2-苄氧基-苯基)-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺； 3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二 氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基胺；5-(4-苄氧基-3-氟-苯 基)-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -3-基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-二乙氨基-丙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基 -5(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]- 甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡 咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡 啶-3-基]-苯基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯 烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6- 二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-环丙氨基甲基-哌啶-1- 基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基 -3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-1- 基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-{(2R)-2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷 -1-基}-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-环丙 基甲基-N-(2R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯 -苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-N-甲基-苯 甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-{(25)-2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-基}-甲 酮；3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{3-[6- 氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1- 基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯氧基}-乙酸；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮； 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；3-(2，6-二氯 -苄氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶 -2-基胺；3-(2，6二氯-苄氧基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚 -5-基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3-吗啉-4-基甲基 -1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3-哌啶-1- 基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(3- 吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(3-二乙氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；(1-{5-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)-吡 咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(2，6-二甲 基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；N-(9-{5-[6-氨 基-S-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)- 吡咯烷-3-基)-乙酰胺；1-(4-{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡 啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；1-(4-{5-[6-氨基-5-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)- 乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲 基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；N-(1-{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3- 基)-乙酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H- 吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(3-吗啉 -4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；5-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1 H-吲哚-2-甲酸乙酯；5-[6- 氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸；{5-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲酮；{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H- 吲哚-2-基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{5-[6-氨基 -5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(2R)-2-吡咯 烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基 1-甲酮；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺； 5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1 H-吲哚-2-甲酸(2- 吗啉-4-基-乙基)-酰胺；(1-5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -3-基]-1H-吲哚-2-羰基)-(3S)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯； {5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2- 基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄 氧基)-吡啶-3-基]-1 H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)- 酰胺；4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯酚；3-苄氧基-5-苯基-吡 啶-2-基胺；3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-4- 氟-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2- 基胺；3-(2，5-二氯-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-5-三氟 甲基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，4-二氯-5-氟-苄氧基)-5- 苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2- 基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3，4-二 氯-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；2-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基 甲基)-苄腈；3-(2-氯-6-氟-3-甲基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺； 5-苯基-3-(2，3，6-三氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氟-苄氧 基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氟-3-甲基-苄氧基)-5-苯基-吡 啶-2-基胺；3-(3-氯-2，6-二氟-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2- 氯-6-氟-3-甲基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3-氟-4-甲氧基- 苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；N-[3-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基 甲基)-苯基]-甲磺酰胺；5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3- 硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺；5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-3-(萘-1-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-{2-氨基 -5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-N-(4-异丙基 -苯基)-2-苯基-乙酰胺；3-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧 基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基 -5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-溴-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮； {4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基3-[(2R)-2-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氟-苄氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶 -2-基胺；3-(2，6-二氟-苄氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-吡啶-2-基胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 甲酸；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲 基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯氧基}-乙酸乙酯；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯氧基}-乙酸；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮； 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；4-[6-氨基 -5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(2-氯-4- 氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡 啶-3-基]-苯酚；2-[2-氨基-5-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]- 苄腈；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6- 氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-甲磺酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶 -3-基氧基甲基]-苯甲酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶 -3-基氧基甲基]-苯甲酸；N-(4-{6-氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基)-苄氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰 氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；2-[2- 氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-异丁基-苯甲 酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸； {4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲 酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯 -6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲 酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄 氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基 -5-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲 酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基- 吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷 -1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6- 氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基 1-苯甲酰基]-哌 嗪-1-基}-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗 啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；2-{2-氨基-5-[4-((2R)-2-吡咯烷-1-基甲 基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苄腈；2-42-氨基 -5-H-((2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基)-吡啶-3-基 氧基甲基}-苄腈；2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰 基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苄腈；2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-氨 基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苄腈；2-{2-氨基 -5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}- 苄腈；2-{2-氨基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基 甲基}-苄腈；2-{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-氨基-吡啶 -3-基氧基甲基}-苄腈；4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧基)-吡啶-3- 基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧 基)-吡啶-3-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2- 氰基-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6- 氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基 -5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲 基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6- 氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基- 吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4- 二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲 酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，4- 二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6- 氨基-5-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯 甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸； {4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；[(3S)-3-氨基-吡咯烷 -1-基]-{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲 酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡 啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基 -5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮； 4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶 -4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3- 基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基- 苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基 -5-(4-#叔！-丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(4- 叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯 烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(4- 叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙 基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3- 吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷 -1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2- 氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4-基-丙 基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮； {4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨 基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基- 吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡 咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺； 4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4- 基-丙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯甲酸；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮； {3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨 基-哌啶-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基- 吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡 咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-[(3S)-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺； 3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺； 3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吗啉-4- 基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶 -2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2- 基)-苯基]-吡啶-2-基胺；5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)- 苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-2-基胺；2-二乙氨基-乙磺 酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰 胺；2-环丙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羟基-哌啶-1- 基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-酰胺；2-吗啉-4-基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{4-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基- 乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}- 酰胺；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二 氟-苄基)-酰胺；2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡咯 烷-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-酰胺；2-[(2S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨 基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2- 羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸 {3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-酰胺；2-吗啉-4-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸{3-[6- 氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨 基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺 酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰 胺；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1- 基]-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(环丙基甲基-氨 基)-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-酰胺；2-环丙氨基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(2-二 甲氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物；3-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-2-基胺；含有三 氟-乙酸的化合物；N-{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-甲磺酰胺；含有三氟-乙酸的化合物；5-[6-氨基-5-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；{5-[6-氨基-5-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻 吩-2-基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；5-[6-氨 基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(1-甲基-哌 啶-4-基)-酰胺；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3- 基]-噻吩-2-基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-[6-氨基-5-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-酰胺；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻 吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[6-氨基-5-(3-氟 -2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2- 三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)- 甲酮；4-{6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基}-N-(1- 甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3-二甲氨基-吡 咯烷-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮； 4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-#N！-(2-吗啉 -4-基-乙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪 -1-基)-乙基]-4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯甲酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羟基-哌啶-1-基)- 乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6- 二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-环丙氨基-乙磺酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯甲酸；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮； 4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基]-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1- 基]-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；2-环丙氨基- 乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡 咯烷-1-基)}-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；及其药物上可接受的盐、水合物和溶剂 化物。

本发明在另一个实施方案中提供了选自下列化合物组成的组的化 合物：4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯酚；3-(2，6- 二氯-苄氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡嗪 -2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯 基]-吡嗪-2-基胺；3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡嗪-2-基胺；4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸； {4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡嗪-2-基]-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；2-吗啉 -4-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]- 苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺； 2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[5- 氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺； 2-[(2S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺 酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰 胺；2-二甲氨基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)- 乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}- 酰胺；2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-环丙氨基-乙磺酸 {4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺； 2-[(3R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺 酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰 胺；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{3-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基- 乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}- 酰胺；2-吗啉-4-基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺； 2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(环丙基甲基-氨基)- 乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}- 酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-环丙氨基-乙磺酸 {3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺； 4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{4-[5- 氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯 烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡 咯烷-1-基]-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；4-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙 基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲氨基 -吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二 氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[5-氨 基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙 基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二 氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡 咯烷-1-基]-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吗啉 -4-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-[6-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡 嗪-2-基]-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{3-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基 -吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-[5-氨基-6-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺； {3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2S)- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4- 乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-5-(3-二乙氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基 胺；1-(4-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-1H- 吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡嗪-2-基 胺；N-(1-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-1H- 吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-苄 氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯- 3，6-二氟-苄氧基)-5-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基 胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；含有三氟-乙 酸的化合物；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉 -4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物； N-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}- 苯基)-甲磺酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羟基-哌啶 -1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]- 吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2- 氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-(环丙基甲 基-氨基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基)-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 (4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-酰胺；2[(2S)-2-羟甲基]吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2- 二甲氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]- 吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-吗啉-4-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-[2- 氯-3，6-二氟-苯基]-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-二乙氨基- 乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯基)-酰胺；2-环丙氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6- 二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(3-{5- 氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基 -[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-间-乙酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基)-苯基)-[(3R)-3-氨基-吡咯烷 -1-基]-间-乙酮；(3-{5-氨基-6-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基)-吡嗪-2-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲 酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；3-{5- 氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯 烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮； 4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸； 4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉 -4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)- 吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；及其药物上可接受的 盐、水合物和溶剂化物。

本发明在另-个实施方案中提供了选自下列化合物组成的组的化 合物：4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1- 基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4- 基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨 基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲 酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-羟基-吡咯烷-1- 基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-二乙氨基 -乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基)-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(3-{6- 氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基 -5-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基}-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡 咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)- 乙基]-3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吗啉-4- 基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲 酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[2，6-二氯 -3-氟-苯基]-乙氧基}-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰 胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺 酸(4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}- 苯基)-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟 -苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(环丙基甲基-氨基)-乙 磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯基)-酰胺；2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2- 环丙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2- 氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；4-{6- 氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉 -4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)((R)-3-氨基-吡咯烷 -1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{6-氨 基-5-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷 -1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-4-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮；4-(6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3- 氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷 -1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3- 氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基 1-吡啶-2-基胺；3-1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶 -2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-(4-{6-氨 基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-3- 吗啉-4-基-丙-2-醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-吡 啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-二异丙 氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺； N-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-甲磺酰胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1，1- 二氧代-1λ*6*-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰 胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-苯基-吡啶-2-基胺； N-(4-{6-氨基-5-[(R)-]-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯基)-甲磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-噻吩 -3-基-吡啶-2-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺； 1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲； 1-(4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}- 苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸 (4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-酰胺；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；(R)-3-氨基- 吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺； 1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺； 1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙 基)-脲；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺； 3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸； (3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1- 基-哌啶-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-4-基- 乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6- 氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1- 基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4- 基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二 氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡 咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基- 吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{4-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基}-苯甲酸；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺； (4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((s)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4- 基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙 酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基 吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-  吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯 烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮； (4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-丙-2-炔基)-酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲 酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 丙-2-炔基)-酰胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；1-(3-{6- 氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔 基)-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；1-(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔 基)-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；(R)-2吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-丙-2-炔基)-酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3- 二甲氨基-丙-1-炔基)-吡啶-2-基胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-脲；N-(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2- 哌啶-1-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2- 吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙 酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-丙-2-炔基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2- 二甲氨基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-二乙氨基-乙酰胺；2-(4-乙酰基-哌嗪 -1-基)-N-(3-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)吡啶 -3-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙 -2-炔基)-酰胺；(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙 -2-炔基)-酰胺；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙 -2-炔基)-酰胺；(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙 -2-炔基)-酰胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)- 脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；4-吡咯烷 -1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙炔酸环己基酰 胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 丙炔酸异丙基酰胺；4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲 基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； (4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-(1-(3-氟 -2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； 4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三 氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲 酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三 氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲 酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-烟腈(nicot inonitrile)；6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氰基-苯基)-乙氧基]-烟腈；5-氨基甲基-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-甲酸{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基 甲基}-酰胺；N-{6-氨基-5--(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基}-吡啶 -3-基甲基)-甲磺酰胺；N--{6-氨基-5-[-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基甲基}-乙酰胺；N-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；(S)-1-[6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基]-乙-1，2-二醇； (R){6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙 -1，2-二醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4- 基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[I-(2-二异丙氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]- 吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吗啉 -4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-(3-氟-2-甲氧 基-苄氧基)-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧 基]-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-甲氧基-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-溴-3-(3-氟-2-异丙 氧基-苄氧基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-异丙氧基-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； 5-(4-氨基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基 胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯氧基)-乙酸甲酯；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((3R，5S)-3，5-二甲基- 哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮； 4-[2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3- 基}-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；2-(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧 基)-1-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；5-溴-3-(3-氟 -6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨 基-5-(3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]- 苯基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-(3-氟-6，7，8，9- 四氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-吡啶-2-基胺；N-{4-[6-氨基-5-(3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环 庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(3-氟-6，7，8，9-四 氢-5H-苯并环庚烯-5-基氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；5- 溴-3-[1-(2-氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基 胺；5′-苄氧基-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；5-苄氧基-[3，3′]联吡啶-6- 基胺；3-苄氧基-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-苄氧基-[3，3′]联吡啶 -6，6′-二胺；5′-(2-氯-苄氧基)-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；5-(2-氯- 苄氧基)-[3，3′]联吡啶-6-基胺；3-(2-氯-苄氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶 -2-基胺；5-(2-氯-苄氧基)-[3，3’]联吡啶-6，6’-二胺；5’-(4-氯 -苄氧基)-[2，3’]联吡啶-6’-基胺；5-(4-氯-苄氧基)-[3，3′]联吡啶 -6-基胺；3-(4-氯-苄氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(4-氯-苄 氧基)-[3，3′]联吡啶-6，6′-二胺；5′-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-[2，3′]联吡啶基-6′-基胺；5-(2-氯-3，6二氟-苄氧基)-[3，3′] 联吡啶-6-基胺；5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-[3，4′]联吡啶-6-基胺； 3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-[3，3′]联吡啶-6，6′-二胺；5′-(2，6-二氯-苄氧 基)-[2，3′]联吡啶基-6′-基胺；5-(2，6-二氯-苄氧基)-[3，3′]联吡啶 -6-基胺；5-(2，6-二氯-苄氧基)-[3，4′]联吡啶-6-基胺；3-(2，6-二 氯-苄氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(2，6-二氯-苄氧 基)-[3，3′]联吡啶-6，6′-二胺；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-[3，3′]联吡啶-6，6′-二胺；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶基-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-6- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶-6- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-[3，4′]联吡啶-2′-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； 5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶-6，6′-二胺； {6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-5- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟- 苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-6- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟- 苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶-6- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-[3，4′]联吡啶基-2′-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； 5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺； 5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶基-6′-基胺； 5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶-6-基胺； 3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺； {6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]联吡啶-5- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-[3，4′]联吡啶-6-基胺；5-苄氧基-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(2- 乙基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-5-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-5-丁氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙氧基]-5-丙氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-5-环己基甲氧基-吡啶-2-基胺；6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟- 苯基)-乙氧基]-吡啶-3-醇；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-5-(2-环己基-乙氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-5-异丁氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-5-苯乙氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6- 二氟-苯基)-乙氧基]-5-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨 基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氟-苄腈； 4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-哌啶-4-醇；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮； 4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲 基-苯甲酸甲酯；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(二甲基 -哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，5-二甲氧基-苯基)-(二甲基- 哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[2，6-二氯-3-氟-苯基]-乙氧基}- 吡啶-3-基)-2-氟-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-氟-苯 基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[1，4] 二氮杂庚环-1-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟 -苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，4S)-3，4-二羟基- 吡咯烷-1-基)-甲酮；5-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-甲 基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-氮杂环丁烷 -3-基-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2- 基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(4- 甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲 唑-3-甲酸酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；5-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；5- 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-2-基胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯酚；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苄腈；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(5-氯-2- 甲氧基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺； 5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(5-氟-2-甲氧基- 苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-异 丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苄腈；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟 -苯基)-乙氧基]-5-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡 啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，6-二甲氧基 -苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2- 三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(2-氯-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(2-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基 胺；(2-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-甲醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-邻-甲苯基-吡 啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯 基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，6-二 甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氯-苯基)-((3R，5S)-二甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-((3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲 酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-((2R，6S)-2，6-二甲 基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-间-甲苯基-吡啶-2-基胺； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡 啶-2-基胺；5-联苯-3-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 啶-2-基胺；5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮；3-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺； 3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2- 基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6- 氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；7-[4-(3，5- 二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-苯基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪 -3-酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基 -5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； (4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)- 苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{2-氨基 -5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}- 苯甲酸甲酯；3-{2-氨基-5-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡 啶-3-基氧基甲基}-苯甲酸甲酯；{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)-吡 啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5- 环己基甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲 酮；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶 -3-基氧基}-乙基)-[2-(3-羟基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨 基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙 基)-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-(1-苄基- 哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)- 丙基1-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮；(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮； 5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 3，3′]联吡啶-6-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮；5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[3，3′]联吡 啶-6-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-[3，3′]联吡啶-6-酮； (4-{6-氨基-5-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-6- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)- 甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-氟-苯基)-吡啶 -2-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1H-[3，3′] 联吡啶-6-酮；5′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′] 联吡啶-6-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-二甲氨 基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2′- 甲氧基-[3，3′]联吡啶-6-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯- 苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； [4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1- 基)-甲酮；3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺； (4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}- 苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧 基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基 -5-(2，4，6-三甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基- 哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基 -5-(2，4，6-三氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]- 吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-甲基-烟脒；6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟 脒；(4-{6-氨基-5-[1-(2，4，5-三氟-苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(6-氯-2- 氟-3-甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮；3-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)- 苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-苯甲酸；及其药物上可接受的盐、水合 物和溶剂化物。

本发明在另一个实施方案中提供了选自下列化合物组成的组的化 合物：3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯 甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6- 二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；3-{5-氨基-6-[9-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}--N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1- 基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷 -1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡 嗪-2-基}-苯甲酸；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨 基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2- 氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1- 基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡 嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4- 基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺； 2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；3-[5-氨基 -6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{3-[5-氨基 -6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基- 哌啶-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-N-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-苯甲酰胺；{3-[5- 氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1- 基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯 甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯 基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三 氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯 基}-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； 3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰 胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基}-吡嗪-2-基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰 胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}- 苯基)-(4-环丙氨基-哌啶-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羟基-3-吗啉-4-基-丙 基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{6- 氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺； 2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{5- 氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰 胺；2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-吡咯烷-1-基乙 磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯基)-酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]- 吡嗪-2-基}-苯甲酸；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺； (4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-(4-环丙氨基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙 基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌 啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲 酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}- 苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰 胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}- 苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪 -1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙 基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4- 基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯基)-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基 吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基- 丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯甲酸；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺； (3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙 基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1- 基)-乙基]-4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨 基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-5- 氨基-6-(1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3- 氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮盐酸盐； (3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯 基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲； (R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羟 基-乙基)-脲；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羟 基-乙基)-脲；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-脲；5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-噻吩-2-甲酸；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2- 基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{5-[5-氨基-6-(2-氯- 3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]- 噻吩(thiophen)-2-基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； {5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2- 基}-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；5-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩(thiophene)-2-甲 酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺三氟乙酸 盐；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-吡啶-4-基-吡嗪-2-基 胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡咯-2-基)-吡嗪 -2-基胺；(6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(2-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-4- 基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮； (5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡 啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-甲酮；6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪 -2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺；5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺； 6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-烟酰胺；5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-烟酰胺； 6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶 -3-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；及其药物上可接受的盐、水合 物和溶剂化物。

本发明在另一个方面中提供了选自表1中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表2中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表3中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表4中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表5中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表6中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表7中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了选自表8中所示化合物及其药物上 可接受的盐、水合物和溶剂化物组成的组的化合物。

本发明在另一个方面中提供了具有下列化学结构(通式6)的化合 物或其药物上可接受的盐：

其中：

Z为CH或N；

芳基为任选稠合的芳基或任选稠合的杂芳基，它们任选被一个或 多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、-OR24、-COR24、-COOR24、 -CONR24R25、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟烷基、低级烷基、 环烷基、杂环、链烯基、炔基、芳基、-NR24R25、-NR24C(O)R25和-NR24S(O)pR25组成的组；

R21和R22独立地选自氢、卤素、-COR24、-COOR24、-CONR24R25、-CN、 全氟烷基、低级烷基、环烷基、杂环、链烯基、炔基和芳基组成的组；

R23选自下列基团组成的组：

任选稠合的芳基、杂芳基、脂环或杂环基，它们任选被一个或多 个选自下列基团组成的组的取代基取代：卤素、-(CH2)n-OR24、-COR24、 -COOR24、-CONR24R25、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟烷基、-O- 全氟烷基、低级烷基、环烷基、杂环、杂芳基、链烯基、炔基、芳基、 -(CH2)n-NR24R25、-NR24C(O)R25和-NR24S(O)pR25，其中所述的杂环、杂芳 基和芳基取代基可以任选被选自下列基团组成的组的基团取代：低级 烷基、卤素、-C(O)NR24R25、NR24R25、NR24C(O)R25和NR24S(O)pR25；

-OR24、-COR24、-COOR24、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟 烷基、环烷基、杂环、链烯基和炔基；

R24和R25独立地选自氢、低级烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳 基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、二烷氨基烷基和-(CH2)n- 杂环组成的组，其中所述的-(CH2)n-杂环可以进一步被一个或多个低级 烷基、-(CH2)n-羟基、杂环和-C(O)R26取代；

或R24和R25可以结合形成含有一个或多个选自N、O、S、S(O)和 SO2组成的组的杂原子的5-至6-元杂环，所述的5-至6-元杂环可以任 选被低级烷基、-(CH2)n-杂环、环烷基、卤素、-(CH2)n-NR26R27、氨基、 -C(O)R26、-NR26-C(O)OR27和-NR26-C(O)R27取代；

其中R26和R27独立地选自氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基和 -C(O)-(CH2)n-OH组成的组；

但当Z为N且R21和R22为H且芳基为间-氯苯基时，R23不为哌嗪；

m为0、1或2；

n为0、1、2或3；

p为1或2。

在该实施方案的优选方面中，通式 (6)化合物上的R23为芳基或杂 芳基。

在该实施方案的另一个优选方面中，当Z为N时，R23不为杂脂环。

本发明在另一个实施方案中提供了包括本文所述的任意本发明化 合物的药物组合物。在该实施方案的具体方面中，所述的药物组合物 包括通式1的化合物、通式2的化合物、通式3的化合物、通式4的 化合物、通式5的化合物、通式6的化合物或其药物上可接受的盐、 水合物或溶剂化物，包括如上所述的其具体方面。在该实施方案的其 它具体方面中，所述的药物组合物包括选自表1中所示的化合物、选 自表2中所示的化合物、选自表3中所示的化合物、选自表4中所示 的化合物、选自表5中所示的化合物、选自表6中所示的化合物、选 自表7中所示的化合物、选自表8中所示的化合物或其药物上可接受 的盐、水合物或溶剂化物。

本发明的优选化合物包括那些具有如IC50、Ki或抑制百分比中任 意一个或多个定义的c-MET抑制活性的化合物。本领域技术人员易于 通过进行合适的试验确定化合物是否具有这类活性。在一个实施方案 中，特别优选的化合物具有低于5μM或低于2μM或低于1μM或低于 500nM或低于400nM或低于300nM或低于200nM或低于100nM或低于 50nM的c-MET IC50。在另一个实施方案中，特别优选的化合物具有低 于5μM或低于2μM或低于1μM或低于500nM或低于400nM或低于300nM 或低于200nM或低于100nM或低于50nM的c-MET Ki。在另一个实施 方案中，特别优选的化合物在1μM下具有至少10％或至少20％或至少 30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％ 的c-MET抑制率。

本发明在另一个实施方案中提供了制备通式(6)化合物的方法，包 括：

(i)溴化通式(a)的化合物：

从而得到通式(b)的化合物：

和

ii.使(b)与通式R23B(OR)2的硼酸或酯衍生物在有钯催化剂存在下 反应；

其中R为氢或醇保护基和芳基，R21、R22和R23如上述所定义。

在另一个实施方案中，R23为芳基或杂芳基。

本发明在另一个实施方案中提供了治疗患有表明Met受体酪氨酸 激酶抑制的疾病的受试者的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的 任意本文所述的本发明化合物。

本文涉及的化学通式可以表现出互变异构和结构异构现象。本发 明包括其任意互变或结构异构形式及其混合物，它们具有调节RTK、 CTK和/或STK活性的能力且并不限于任何一种互变或结构异构形式。

此外，本文涉及的通式还可以表现出立体异构现象，其中这类化 合物可以在手性中性上采用R或S构型。因此，本发明还包括任意立 体异构形式、其相应的对映体(d-和1-或(+)和(-)异构体)及其非对映 体及其混合物，它们具有调节RTK、CTK和/或STK活性的能力且并不 限于任何一种立体异构形式。

在具体的实施方案中，所述化合物选自表1-8中的化合物。

本发明在另一个实施方案中提供了治疗患有表明蛋白激酶抑制的 疾病的受试者的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的任意本文所 述的本发明化合物。

本发明的另一个方面涉及调节PK催化活性的方法，通过使PK与 本发明化合物或其生理上可接受的盐接触来进行。

本发明的另一个方面在于可以在体外或体内使用本发明化合物对 PKs的催化活性进行调节。

本发明的另一个方面在于用本发明的化合物调节催化活性的蛋白 激酶选自受体蛋白酪氨酸激酶、细胞酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶 组成的组。

本发明的一个方面在于用本发明的化合物调节催化活性的受体蛋 白酪氨酸激酶选自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、 PDGFRβ、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Fit-1、 FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R、FGFR-4R、MET、DDR-1和DDR-2组成的 组。

此外，本发明的一个方面在于用本发明的化合物调节催化活性的 细胞酪氨酸激酶选自Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、 Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk组成的 组。

此外，本发明的一个方面在于用本发明的化合物调节催化活性的 丝氨酸-苏氨酸激酶选自CD2、Raf、NEK和BUB1组成的组。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防生物体与蛋白激酶相关的疾 病的方法，包括对生物体，诸如哺乳动物，特别是人给予治疗有效量 的本文所述的本发明化合物。

本发明的一个方面在于上述涉及的与蛋白激酶相关的疾病选自与 受体蛋白酪氨酸激酶相关的疾病、与细胞酪氨酸激酶相关的疾病和与 丝氨酸-苏氨酸激酶相关的疾病组成的组。

在本发明的另一个方面中，上述涉及的与蛋白激酶相关的疾病选 自与Met相关的疾病、与AUR2相关的疾病、与ZC1相关的疾病、与 PDGFR相关的疾病、与IGFR相关的疾病和与fik相关的疾病组成的组。

上述涉及的与蛋白激酶相关的疾病作为实例包括但不限于：癌症， 诸如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、 皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结 肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、阴道癌或阴户癌)、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌 (例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴 茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋 巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿 瘤、中枢神经系统(CNS)赘生物(例如原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、 脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤)；血癌，诸如急性髓细胞样白血病、慢性 髓细胞样白血病等；巴雷特食管(恶变前综合征)；肿瘤性皮肤病；银 屑病；蕈样真菌病和良性前列腺肥大；与糖尿病相关的疾病，诸如糖 尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新生血管形成；肝硬化；心血 管疾病，诸如动脉粥样硬化；免疫性疾病，诸如自身免疫疾病；和肾 病。优选所述的疾病为诸如急性髓细胞样白血病和结肠直肠癌这类癌 症。

在本发明的另一个方面中，上述涉及的与蛋白激酶相关的疾病还 包括选自糖尿病、增殖过度性疾病、肾增殖过度性疾病、希-林病、再 狭窄、纤维变性、银屑病、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性疾病和 血管发生组成的组的疾病。

可以使用本发明化合物治疗或预防的其它疾病为诸如自身免疫病 (例如AIDS、狼疮等)这类免疫性疾病和诸如动脉粥样硬化这类心血管 疾病。

本发明的一个方面在于通过给予本发明化合物治疗或预防的与蛋 白激酶相关的疾病为与met激酶相关的疾病。

在本发明的另一个方面中，治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的 生物体为人类。

本发明的一个方面还在于可以将本文所述的化合物或其盐与用于 治疗上述疾病和疾患的化疗剂联用。例如，可以将本发明的化合物或 盐与烷基化剂，诸如单独的氟尿嘧啶(5-FU)联用或进一步与亚叶酸或 其它烷基化剂联用，诸如，但不限于其它嘧啶类似物，诸如UFT、卡 培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷；磺酸烷基酯，例如白消安(用于治疗慢 性粒细胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替派、 卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，例如六甲 蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺； 和氮芥，例如苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨 球蛋白血症和非-何杰金淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗何杰金病、多发 性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤和横 纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、新氮芥(novembrichin)、泼尼 莫司汀和乌拉莫司汀(用于治疗原发性血小板增多症、非-何杰金淋巴 瘤、何杰金病和卵巢癌)；和三嗪类，例如达卡巴嗪(用于治疗软组织 肉瘤)。

同样可以预计本发明的化合物或盐与其它抗代谢物化疗剂联用具 有有益作用，所述的其它抗代谢物化疗剂诸如，但不限于：叶酸类似 物，例如甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜癌、蕈样 真菌病、乳腺癌、头和颈癌和骨源性肉瘤)和蝶罗呤；和用于治疗急性 粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病的嘌 呤类似物，诸如巯嘌呤和硫鸟嘌呤。

另外预计本发明的化合物或盐显示出与基于天然产物的化疗剂组 合的功效，所述的基于天然产物的化疗剂诸如，但不限于：长春花生 物碱，例如长春碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛； 表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷，两者均用于治疗睾丸癌和卡 波西肉瘤；抗生素化疗剂，例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、丝 裂霉素(用于治疗胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌)、 放线菌素D、替莫唑胺、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食道 癌和生殖泌尿道癌)；和酶化疗剂，诸如L-天冬酰胺酶。

除上述外，预计本发明的化合物或盐还具有与下列化合物组合使 用的有益作用：铂配位络合物(顺铂等)；取代的脲类，诸如羟基脲； 甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦、氨 鲁米特；和激素和激素拮抗剂，诸如肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、 孕酮(例如己酸羟孕酮)；雌激素(例如己烯雌酚)；抗雌激素药，诸如 他莫昔芬；雄激素，例如丙酸睾酮；和芳香酶抑制剂(诸如阿那曲唑)。

最后，预计本发明化合物可以特别有效地与米托蒽醌或紫杉醇组 合用于治疗实体瘤或白血病，诸如，但不限于急性骨髓性(非淋巴细胞 性)白血病。

上述方法可以与化疗剂组合进行，所述的化疗剂选自有丝分裂抑 制剂、烷基化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、 生物学反应修饰剂、抗-激素、诸如MMP-2、MMP-9和COX-2抑制剂这 类抗血管形成剂和抗雄激素组成的组。

有用的COX-II  抑制剂的实例包括VIOXXTM、 CELEBREATM(alecoxib)、伐地考昔、paracoxib、罗非考昔和Cox189。 有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172(1996年10 月24日公开)、WO96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请 EP97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请EP 99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26 日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998 年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公 开)、欧洲专利公开号EP606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利 公开号EP 931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5 月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日 公开)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧 洲专利申请EP 99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号 GB 9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号US 60/148, 464(1999年8月12日提交)、美国专利US 5,863,949(1999年1月 26日授权)、美国专利US 5,861,510(1999年1月19日授权)和欧 洲专利公开号EP 780,386(1997年6月25日公开)，将所有这些文献 的全部内容引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是那些 几乎没有或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选那些与其它基质 金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、 MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)相比选择性抑制MMP-2和/或MMP-9 的抑制剂。

用于本发明的某些具体的MMP抑制剂实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和下列所述的化合物：

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)- 氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)- 苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧 基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧 基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4- 氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4- 氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R， 3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶 -2-甲酸羟基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基 甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰 基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外 -3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧 酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环 [3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨 基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的药物上可接受的盐 和溶剂化物。

其它抗血管形成剂，包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂也 可以用于本发明。

本发明的化合物还可以与信号转导抑制剂一起使用，诸如可以抑 制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，诸如：EGFR抗体、EGF抗 体和为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2 受体抑制剂，诸如抑制erbB2受体的有机分子或抗体，例如 HERCEPTING(Genentech，Inc.of South San Francisco，Calif.，USA)。 例如，EGFR抑制剂描述在WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO 98/14451(1998年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公 开)和美国专利US 5,747,498(1998年5月5日授权)中且这类物质可 以如本文所述用于本发明。

EGFR-抑制剂包括，但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，N.Y.，USA)、 化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、 MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，N.J.，USA)和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，N.J.，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton，Mass.)。

这些和其它EGFR-抑制剂可以用于本发明。

VEGF抑制剂，例如3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基-2-吲哚满 酮、5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H- 吡咯-3-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺，3-[2，4-二甲基-5-氧代-1，2- 二氢吲哚-3-亚基甲基]-1H-吡咯-3-基-丙酸(Sugen Inc.of South San Francisco，Calif.，USA)也可以与本文所述的本发明化合物联用。例 如，VEGF抑制剂描述在WO 99/24440、PCT国际申请 PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO 95/21613、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利US5,834,504(1998年 11月10日授权)、WO 01/60814、WO 02/04407、WO 98/50356、美国专 利US 5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利US 5, 886,020(1999年3月23日授权)、美国专利US 5,792,783(1998年 8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日 公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO 98/02438(1998年 1月22日公开)、O 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)中，将所有这些文献的全部内容引 入本文作为参考。用于本发明的某些具体VEGF抑制剂的其它实例为 IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Wash.，USA)、Genentech，Inc.of South San Francisco，Calif的抗-VEGF单克隆抗体和来自 Ribozyme(Boulder，Colo.)和Chiron(Emeryville，Calif.)的合成核 酶angiozyme。这些和其它VEGF抑制剂可以如本文所述用于本发明。

ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974(Glaxo Welcome pic)和单克 隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，Tex.， USA)和2B-1(Chiron)也可以与本文所述的任意本发明化合物联用，例 如，它们描述在WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公 开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4 月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利US 5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利US 5,877,305(1999 年3月2日授权)中，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。 用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美 国临时申请号US60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申 请号US 60/117,346中，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。 上述PCT申请、美国专利和美国临时申请中所述的erbB2受体抑制剂 化合物和物质以及其它抑制erbB2受体的化合物和物质可以与本文所 述的本发明联用。

本文所述的本发明化合物还可以与用于治疗癌症的其它活性剂联 用，包括，但不限于：能够促进抗肿瘤免疫反应的活性剂，诸如 CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体；和其它能够阻断CTLA4的活性 剂；和抗增殖剂，诸如其它法尼基蛋白转移酶抑制剂，例如美国专利 US 6,258,824B1″背景技术″部分中引述的参考文献中所述的法尼基 蛋白转移酶抑制剂。可以用于本发明的具体CTLA4抗体包括美国临时 申请60/113,647(1998年12月23日提交)中所述的那些抗体，将该文 献的内容引入作为参考，不过，本发明可以使用其它CTLA4抗体。

上述方法还可以与放疗联合进行，其中与放疗联用中的本发明化 合物用量可有效治疗上述疾病。用于给予放疗的技术是本领域中公知 的且这些技术可以用于本文所述的联合疗法中。可以如上所述确定在 该联合疗法中本发明化合物的给药。

本发明的另一个方面涉及本文所述的任意本发明化合物在制备用 于治疗由异常Met激酶活性介导的疾病，诸如癌症的药物中的应用。

                       发明详述

定义

术语吡啶和吡嗪分别指的是下列结构：

″药物上可接受的盐″或″其药物上可接受的盐″指的是保持游离碱 的生物有效性和特性且通过与无机酸或有机酸反应获得的那些盐，所 述的无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、 甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、乙酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)(苯磺酸(besylate))、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、 葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、 双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等。

″药物组合物″指的是本文所述化合物中的一种或多种或其生理上 可接受的盐与诸如生理上可接受载体和赋形剂这类其它化学成分的混 合物。药物组合物的目的在于有利于对生物体给予化合物。

本文所用的″生理上可接受的载体″指的是不会对生物体产生明显 刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

″赋形剂″指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药 的惰性物质。赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖 和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、 聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

具有相同的分子式但性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排 列不同的化合物称作“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称作 “立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映体”且相 互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映体”。当化合物带有一个 不对称中心，例如它连接四个不同的基团时，能够有一对对映体。对 映体可通过其不对称中心的绝对构型来表征且通过Cahn和Prelog 的R-和S-顺序规则或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右 旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以以单独 的对映体或作为其混合物存在。含有相等比例对映体的混合物称作“外 消旋混合物”。

本发明的化合物可以带有一个或多个不对称中心，这类化合物由 此可以作为各(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有 说明，本说明书和权利要求中的描述或命名用以包括各对映体及其混 合物，否则就是其外消旋物。立体异构体的立体化学的测定和分离方 法在本领域中是众所周知的(参见《高级有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的讨论，J.March，John Wiley 和Sons，New York，1992)。

本文的本发明化合物可以表现出互变异构和结构同分异构现象。 本发明包括具有调节RTK、CTK和/或STK活性的能力的任意互变或结 构同分异构形式及其混合物且不限于任意一种互变或结构同分异构形 式。

关注如本文所述的本发明化合物可以被生物体、诸如人体内的酶 代谢成可以调节蛋白激酶活性的代谢物。这类代谢物属于本发明的范 围。

本文所用的″PK″指的是受体蛋白酪氨酸激酶(RTKs)、非受体或″ 细胞″酪氨酸激酶(CTKS)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。

术语″方法″指的是用于完成指定认为的方式、手段、技术和步骤， 包括、但不限于那些对化学、药物、生物、生化和医学领域的技术人 员公知或由他们易于根据已知方式、手段、技术和步骤研发的方式、 手段、技术和步骤。

本文所用的术语″调节(modulation)″或″调节(modulating)″ 指的是改变RTKs、CTKs和STKs的催化活性。调节特别指：RTKs、CTKs 和STKs的催化活性的活化，优选RTKs、CTKs和STKs的催化活性的活 化或抑制，这取决于RTK、CTK或STK接触的化合物或盐的浓度；或更 优选RTKs、CTKs和STKs催化活性的抑制。

本文所用的术语″催化活性″指的是在RTKs和/或CTKs的直接或间 接影响下酪氨酸磷酸化的速率或在STKs直接或间接影响下丝氨酸和 苏氨酸磷酸化的速率。

本文所用的术语″接触″指的是使本发明化合物和靶PK彼此接触， 按照这种方式使得所述化合物可以直接，即通过与激酶自身的相互作 用或间接，即通过与该激酶的催化活性所依赖于的另一种分子的相互 作用来影响PK的催化活性。这类″接触″可以在体外，即试管、培养皿 等中进行。在试管中，接触可以仅包括化合物和所关注的PK或它可以 包括完整细胞。还可以将细胞维持在细胞培养皿中或使其生长在细胞 培养皿中并在该环境中接触化合物。在这方面，可以在尝试在将所述 化合物应用于更复杂的活体体内前测定如下定义的影响PK相关疾病 的具体化合物的能力，即化合物的IC50。对生物体外的细胞而言，存 在多种使PKs接触所述化合物的方法且它们对本领域技术人员而言众 所周知，包括，但不限于直接细胞显微注射和许多跨膜载体技术。

″体外″指的是在人工环境中进行的步骤，例如，但不限于在试管 或培养基中。例如，本领域技术人员可以理解可以使分离的PK与调节 剂在体外环境中接触。另一方面，可以使分离的细胞在体外环境中与 调节剂接触。

本文所用的″体内″指的是在活体内进行的步骤，诸如，但不限于 小鼠、大鼠、家兔、有蹄类动物、牛、马、猪、犬、猫、灵长类动物 或人。

本文所用的″PK相关疾病″、″PK引起的疾病″和″异常PK活性″指 的是所有特征在于不适当的，即在PK催化活性下或更常见的是在超过 PK催化活性下的疾病，其中具体的PK可以为RTK、CTK或STK。不适 当的催活性可以作为如下的结果：(1)在不正常表达PKs的细胞中的 PK表达；(2)产生不需要的细胞增殖、分化和/或生长的PK表达增加； 或(3)产生不需要的细胞增殖、分化和/或生长减少的PK表达减少。 PK活性过度指的是编码特定PK的基因扩增或可能与细胞增殖、分化 和/或生长障碍相关的PK活性水平产生(即当PK水平增加时，细胞疾 病症状中的一种或多种的严重程度增加)。当然，在活性以下是相反的 情况，其中当PK活性水平下降时，细胞疾病的一种或多种症状的严重 程度增加。

本文所用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预 防(prevention)”指的是用于将生物体从首次获得PK相关疾病中排除 的方法。

本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治 疗(treatment)”指的是缓解或消除PK介导的细胞疾病和/或其伴随症 状的方法。特别就癌症而言，这些术语单纯指的是受癌症侵害的个体 的预期增加或疾病症状中的一种或多种得以减轻。

术语“生物体”指的是由至少一种细胞组成的任意活体。活体可 以简单至例如单真核细胞或复杂至哺乳动物。在优选的方面中，所述 的生物体为哺乳动物。在特别优选的方面中，所述的哺乳动物为人。

本文所用的术语“治疗有效量”指的是将所治疗的疾病症状中的 一种或多种缓解至一定程度所给予的化合物用量。就治疗癌症而言， 治疗有效量指的是具有如下作用的用量：(1)减小肿瘤的大小；(2) 抑制(即减缓至一定程度，优选停止)；(3)抑制至一定程度(即减缓 至一定程度，优选停止)肿瘤生长；和/或(4)减缓至一定程度(或优 选消除)与癌症相关的一种或多种症状。

所谓“监测”指的是观察或检测化合物与表达具体PK的细胞接触 的作用。观察到或检测到的作用可以为PK催化活性中细胞表型的改变 或PK与天然结合配偶体的相互作用的改变。用于观察或检测这类作用 的技术在本领域中众所周知。例如，可以通过测定靶分子磷酸化的速 率或量来观察PK的催化活性。

本发明涉及的化合物包括其药物上可接受的盐、溶剂化物和水合 物。

″细胞表型″指的是细胞或组织的外在表现或细胞或组织的生物功 能。细胞表型的实例不限于细胞大小、细胞生长、细胞增殖、细胞分 化、细胞存活、编程性细胞死亡和营养物摄取和利用。这类表型特征 可以通过本领域众所周知的技术测定。

″天然结合配偶体″指的是结合细胞中特定PK的多肽。天然结合配 偶体可以在使PK-介导的信号转导过程中的传播信号中起作用。天然 结合配偶体与PK相互作用的改变可以自身可以作为PK/天然结合配偶 体复合物的浓度增加或减少或作为PK介导信号转导能力中可观察到 的改变的结果表现出来。

本文所用的″给予″或″给药″指的是将本发明的化合物或盐或含有 本发明化合物或盐的药物组合物递送至生物体以便预防或治疗PK-相 关疾病。

″药物组合物″指的是本文所述的一种或多种化合物或其药物上可 接受的盐或前体药物与其它诸如药物上可接受赋形剂这类化学成分的 混合物。药物组合物的目的在于有利于化合物对生物体的给药。

″药物上可接受的赋形剂″指的是加入到药物组合物中以便进一步 有利于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、 磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和 聚乙二醇类。

″药物上可接受的盐″指的是保持母体化合物的生物有效性和特性 的那些盐。这类盐包括：

(1)通过使每天化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应获得的酸 加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高 氯酸等，所述的有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、 甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或 丙二酸等，优选盐酸或(L)-苹果酸；和

(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的 盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与 无机碱形成的配位物，所述的无机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

本文所述的本发明化合物还可以作为前体药物起作用。″前体药物 ″指的是在体内转化成母体药物的活性剂。前体药物通常有用，因为在 某些情况中，它们比母体药物更易于给药。例如，它们可以通过口服 给药为生物所利用，而母体药物则不能。前体药物在药物组合物还具 有比母体药物改善的溶解性。

适应征

催化活性受到本发明化合物调节的PKs包括存在两种类型，即受 体酪氨酸激酶(RTKs)和细胞酪氨酸激酶(CTKs)的蛋白酪氨酸激酶和丝 氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。RTK介导的信号转导通过与特异性生长因子 (配体)的胞内相互作用，随后是受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活 性的瞬时刺激和磷酸化而引起。用于胞内信号转导分子的结合位点由 此产生并导致与有利于适当细胞反应(例如细胞分裂、对胞外维环境的 代谢作用等)的各种胞质信号传导分子的复合物形成。参见 Schlessinger和Ullrich《神经元》(Neuron)，9：303-391(1992)。

已经证实生长因子受体上的酪氨酸磷酸化位点作为信号传导分子 的SH2(src同源性)结构域的高亲和性结合位点起作用。Fantl等《细 胞》(Cell)，69：413-423(1992)；Songyang等《细胞分子生物学》 (Mol.Cell.Biol.)，14：2777-2785(1994)；Songyang等《细胞》(Cell) 72：767-778(1993)；和Koch等《科学》(Science)，252： 668-678(1991)。已经鉴定了几种与RTKs相关的胞内底物蛋白。可以 将它们分成两个主要组：(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺乏这 类结构域，但可以用作连接物并与催化活性分子相关的底物。Songyang 等《细胞》(Cell)，72：767-778(1993)。受体与其底物的SH2结构 域的相互作用特异性由恰在磷酸化酪氨酸残基周围的氨基酸残基决 定。SH2结构域与特定受体上磷酸酪氨酸残基周围的氨基酸序列之间 的结合亲和性差别与在其底物磷酸化特性中观察到的差别一致。 Songyang等《细胞》(Cell)，72：767-778(1993)。这些观察结果 提示每种RTK的功能不仅由其表达模式和配体可用性来决定，而且由 通过特定受体活化的下游信号转导途径的阵列来决定。因此，磷酸化 提供了决定由特异性生长因子受体以及分化因子受体补充的信号传导 途径的选择性的重要调节步骤。

主要为胞质的STKs影响细胞的内在生物化学，通常作为对PTK 结果的线下反应。STKs参与引起DNA合成和随后导致细胞增殖的有丝 分裂的信号传导过程。

因此，在其它反应中，PK信号转导结果导致细胞增殖、分化、生 长和代谢。异常细胞增殖可以导致各种形式的疾患和疾病，包括发生 瘤形成，诸如：癌；肉瘤；成胶质细胞瘤和血管瘤；疾患，诸如白血 病、银屑病、动脉硬化、关节炎和糖尿病性视网膜病；和与不受控制 的血管发生(angiogenesis)和/或血管发生(vasculogenesis)相 关的其它疾患。

并不需要确切理解本发明化合物、特别是由本发明化合物在体内 产生的化合物抑制PKs的机理来实施本发明。然而，尽管本文并不受 任何特定机理或理论的束缚，但是认为所述化合物与PKs的催化区中 的氨基酸发生相互作用。PKs一般具有双裂状的结构，其中ATP看起 来结合在与PKs中氨基酸保守的区内两裂之间的裂隙中。认为PKs抑 制剂通过非共价相互作用，诸如氢键、范德华力离子相互作用结合在 相同的一般区内，其中上述ATP结合PKs。更具体地说，认为本发明 的化合物结合在通常由ATP的腺嘌呤环占据的一般空间内。

在另一个方面中，催化活性受接触本发明化合物调节的蛋白激酶 为蛋白酪氨酸激酶，更具体地说，为受体蛋白酪氨酸激酶。在催化活 性受本发明化合物或其盐调节的受体蛋白酪氨酸激酶中并不限于选自 Met、Filk、FGFR、PDGFR、HER、IR、IGF、IRR、CSFIR、C-Kit、C-fms、 fit组成的组。在优选的方面中，受体蛋白酪氨酸激酶的催化活性可 以受本发明化合物或其盐调节。

催化活性受本发明化合物或其盐调节的蛋白酪氨酸激酶还可以为 非受体或细胞蛋白酪氨酸激酶(CTK)。因此，通过接触本发明化合物或 盐可以调节CTKs的催化活性，所述的CTKs诸如，但不限于Src、Frk、 Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jais、Ack、Yes、Fyn、Lyn、 Lck、Blk、Hck、Fgr、Aur2和Yrk。

可以具有受接触本发明化合物调节的催化活性的另一组PKs为丝 氨酸-苏氨酸蛋白激酶，诸如，但不限于CDK2、Raf、NEK(包括NEK 4a、 NEK 4b、NEK 5和NEK 6)和BUB1。

本发明在另一个方面中涉及治疗或预防PK相关疾病的方法，通过 对生物体给予治疗有效量的本发明化合物或其盐来进行。

本发明的另一个方面为对生物体给予含有本发明化合物或其盐的 药物组合物，目的在于预防或治疗PK相关疾病。

本发明由此涉及调节PK信号转导的化合物，调节步骤为影响 RTKs、CTKs和/或STKs的酶活性，由此干扰这类蛋白转导的信号。更 具体地说，本发明涉及调节RTK、CTK和/或STK介导的信号转导途径 作为治疗许多类型实体瘤的治疗手段的化合物，所述的实体瘤包括， 但不限于：癌；肉瘤，包括卡波西肉瘤；幼红细胞瘤；成胶质细胞瘤； 脑膜瘤；星形细胞瘤；黑素瘤；和成肌细胞瘤；癌症，诸如肺癌、NSCLC(非 小细胞肺(ling)癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、皮肤或眼 内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳 腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴 道癌或女阴癌)、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲 状腺、甲状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺 癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、 肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系 统赘生物(例如原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂 体腺瘤)；血癌，诸如急性髓细胞样白血病等；巴雷特食管(恶变前综 合征)；瘤形成皮肤病、银屑病、蕈样真菌病和良性前列腺肥大；与糖 尿病相关的疾病，诸如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血和视网膜新生 血管形成；肝硬化；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化；免疫性疾病， 诸如自身免疫性疾病和肾病。优选所述的疾病为癌症，诸如急性髓细 胞样白血病和结肠直肠癌。

涉及本文所述化合物可以用于预防、治疗和研究的不适PK活性的 疾病类型的其它实例，但不限于细胞增殖疾病、纤维变性疾病、代谢 性疾病和感染性疾病。

可以通过本发明预防、治疗或进一步研究的细胞增殖疾病包括癌 症、血管增生性疾病和肾小球膜细胞增殖性疾病。

血管增生性疾病指的是与异常血管发生(vasculogenesis)(血管 形成)和血管发生(angiogenesis)(血管扩展)相关的疾病。尽管血管 发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)在各种正常生 理过程中起重要作用，诸如胚胎发育、黄体形成、创伤愈合和器官再 生，但是它们还在癌症发生中起中心作用，其中它们导致保持肿瘤存 活所需的新毛细血管形成。血管增生性疾病的其它实例包括：关节炎， 其中新毛细血管侵入关节并破坏软骨；眼病，如糖尿病性视网膜病， 其中视网膜中的新毛细血管侵入玻璃体、出血并导致失明。

正常血管发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis) 在各种生理过程中起重要作用，诸如：胚胎发育；创伤愈合；器官再 生；和女性生殖过程，诸如排卵过程中黄体中的卵泡发育和妊娠后的 胎盘生长。Folkman & Shing《生物化学杂志》(J.Biological Chem.)， 267(16)：10931-10934(1992)。不受控制的血管发生 (vasculogenesis)和/或血管发生(angiogenesis)与疾病有关， 诸如糖尿病以及依赖于用于生长的血管化的恶性实体瘤。Klagsburn & Soker《最新生物学》(Current Biology)，3(10)：699-702(1993)； Folkham《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Ins)，82： 4-6(1991)；Weidner等《新英格兰药物杂志》(New Engl.J.Med.)， 324：1-5(1991)。

作为目前理解的，VEGF在血管发生(vasculogenesis)和血管发 生(angiogenesis)过程中内皮细胞增殖和迁移中的作用表明 KDR/FLK-1受体在这些过程中的重要作用。诸如糖尿病(Folkman，198 在第XI届血栓形成和止血会议中所述(Verstraet a等，eds.)， pp.583-596，Leuven University Press，Leuven)和关节炎这类疾病 以及恶性肿瘤生长可以因不受控制的血管发生所致。例如，参见 Folkman，M《英国药物杂志》(Engl.J.Med.)，285：1182-1186(1971)。 VEGF特异性结合的受体为调节和调制血管发生(vasculogenesis)和 /或血管发生(angiogenesis)和各种包括因这类过程导致的异常细胞 生长的严重疾病的重要和强有力的治疗靶。Plowman等DN & P，7(6)： 334-339(1994)。更具体地说，KDR/FLK-1受体在新生血管形成中的高 度特异性作用使得它成为治疗癌症和包括不受控制的血管形成的其它 疾病的治疗手段的选择靶。

因此，本发明在一个方面中涉及能够调节和/或调制酪氨酸激酶信 号转导，包括KDR/FLK-1受体信号转导以便抑制或促进血管发生 (angiogenesis)和/或血管发生(vasculogenesis)的化合物，即 抑制、预防或干扰KDR/FLK-1在被诸如VEGF这类配体活化时转导的信 号的化合物。尽管认为本发明的化合物沿酪氨酸激酶信号转导途径对 受体或其它成分起作用，但是它们还可以直接对因不受控制的血管发 生产生的肿瘤细胞起作用。

因此，本发明在一个方面中涉及通过影响KDR/FLK-1受体的酶活 性和干扰KDR/FLK-1转导的信号调节、调制和/或抑制血管发生 (vasculogenesis)和/或血管发生(angiogenesis)的化合物。本 发明在另一个方面中涉及将调节、调制和/或抑制KDR/FLK-1介导的信 号转导途径作为治疗许多类型实体瘤的治疗手段的化合物，所述的实 体瘤包括，但不限于成胶质细胞瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤以及卵巢癌、 肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和表皮样癌。此外，数据 提示还可以将给予抑制KDR/Flk-1介导的信号转导途径的化合物用于 治疗血管瘤、再狭窄和糖尿病性视网膜病。

本发明的另一个方面涉及通过其它受体-介导的途径，包括含有 flt-I受体的途径抑制血管发生(vasculogenesis)和血管发生 (angiogenesis)。

受体酪氨酸激酶介导的信号转导通过与特异性生长因子(配体)的 胞内相互作用，随后是受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时 刺激和磷酸化而引起。用于胞内信号转导分子的结合位点由此产生并 导致与有利于适当细胞反应，例如细胞分裂、对胞外维环境的代谢作 用的各种胞质信号传导分子的复合物形成。参见Schlessinger和 Ullrich《神经元》(Neuron)，9：303-391(1992)。

KDR/FLK-1胞内区与PDGF-β受体胞内区的近似同源性(50.3％同源 性)和/或相关fit-I受体表明诱导了重叠的信号转导途径。例如，就 PDGF-P受体而言，已经证实src族成员(Twamley等《美国国家科学院 学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90：7696-7700(1993))磷脂 酰肌醇-3、-激酶(Hu等《细胞分子生物学》(Mol.Cell.Biol.)，12： 981-990(1992)、磷脂酶cγ(Kashishian & Cooper《细胞分子生物学》 (Mol.Cell.Biol.)，4：49-51(1993))、ras-GTP酶-活化蛋白 (Kashishian等《欧洲分子生物学协会杂志》(EMBO J.)，11： 1373-1382(1992)、PTP-ID/syp(Kazlauskas等《美国国家科学院学报》 (Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90：6939-6943(1993))、 Grb2(Arvidsson等《细胞分子生物学》(Mol.Cell.Biol.)，14： 6715-6726(1994))和衔接分子Shc和Nck(Nishimura等《细胞分子生 物学》(Mol.Cell.Biol.)，13：6889-6896(1993))结合包括不同 自磷酸化位点的区。一般参见Claesson-Welsh《生长因子研究计划》 (Prog.Growth Factor Res.)，5：37-54(1994)。因此，可能的情 况是KDR/FLK-1活化的信号转导途径包括ras途径(Rozakis等《自然》 (Nature)，360：689-692(1992))、PI-3′-激酶、src-介导和plc γ-介导的途径。这些途径中的每一种在内皮细胞中KDR/FLK-1的血管 发生(angiogenic)和/或血管发生(vasculogenic)作用中起关键作 用。作为结果，本发明的另一个方面涉及本文所述的有机化合物在调 节血管发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)中的应 用，因为这类过程受这些途径控制。

相反，还涉及与血管皱缩、收缩或闭合相关的疾病，诸如再狭窄 且可以用本发明的方法治疗或预防。

纤维变性疾病指的是胞内基质异常形成。纤维变性疾病的实例玻 璃肝硬化和肾小球膜细胞增殖性疾病。肝硬化的特征在于导致肝脏疤 痕形成的胞外基质成分增加还可能因病毒感染，诸如肝炎所致。脂细 胞看起来在肝硬化中起主要作用。其它涉及的纤维变性疾病包括动脉 粥样硬化。

肾小球膜细胞增殖性疾病指的是肾小球膜细胞异常增殖导致的疾 病。肾小球系膜增殖性疾病包括各种人肾脏病，诸如肾小球性肾炎、 糖尿病性肾病变和恶性肾硬化以及诸如血栓形成性微血管病综合征、 移植排斥和肾小球病这类疾病。RTK PDGFR涉及维持肾小球膜细胞增 殖。Floege等《国际肾脏》(Kidney International)，43： 47S-54S(1993)。

许多癌症是细胞增殖性疾病且如上所述，PKs与细胞增殖性疾病 有关。因此，例如RTK族成员PKs与癌症发生有关并不令人意外。这 些受体中的某些，如EGFR(Tuzi等《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)， 63：227-233(1991)，Torp等APMIS，100：713-719(1992))、 HER2/neu(Slamon等《科学》()Science，244：707-712(1989)) 和PDGF-R(Kumabe等《癌基因》(Oncogene)，7：627-633(1992)) 在许多肿瘤中超表达和/或持续被自分泌环活化。实际上，在最常见和 严重的癌症中，已经证实这些受体超表达(Akbasak和Suner-Akbasak 等《神经科学杂志》(J.Neurol.Sci.)，111：119-133(1992)；Dickson 等《癌症治疗研究》(Cancer Treatment Res.)，61：249-273(1992)； Korc等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，90：1352-1360(1992)) 和自分泌环(Lee和Donoghue，《细胞生物学杂志》(J.Cell.Biol.)， 118：1057-1070(1992)；Korc等，上文；Akbasak和Suner-Akbasak 等，上文)。例如，EGFR与鳞状细胞癌、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、 头颈癌、肺癌和膀胱癌有关。HER2与乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、 胰腺癌和膀胱癌有关。PDGFR与成胶质细胞瘤和黑素瘤以及肺癌、卵 巢癌和前列腺癌有关。RTK c-met也与恶性肿瘤形成有关。例如，c-met 与结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌。胃癌和肝细胞癌和淋巴瘤等癌症 有关。另外，还在患有何杰金病和伯基特病的患者中检测到了c-met 基因。

IGF-IR除涉及营养支持性和II型糖尿病外，还涉及几种类型的 癌症。例如IGF-I涉及作为几种肿瘤类型，例如人乳腺癌细胞的自分 泌生长刺激剂(Arteaga等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)，84： 1418-1423(1989))和小肺肿瘤细胞(Macauley等《癌症研究》(Cancer Re s.)，50：2511-2517(1990))。此外，尽管IGF-I完整地涉及神 经系统的正常生长和分化，但是看起来它也是人神经胶质瘤的自分泌 刺激剂。Sandberg-Nordqvist等《癌症研究》(Cancer Res.)，53： 2475-2478(1993)。在细胞增殖中IGF-IR及其配体的重要性进一步得 到了如下事实的支持：培养物中的许多细胞类型(成纤维细胞、上皮细 胞、平滑肌细胞、T-淋巴细胞、髓样细胞、软骨细胞和成骨细胞(骨髓 干细胞))被IGF-I刺激而生长。Goldring和Goldring《真核基因表达》 (Eukaryotic Gene Expression)，1：301-326(1991)。在一系列近 来的公开文献中，Baserga提出IGF-IR在转化机理中起中心作用且照 此可以成为广泛人体恶性肿瘤的治疗性干预的优选靶物。Baserga《癌 症研究》(Caneer Res.)，55：249-252(1995)；Baserga《细胞》 (Cell)，79：927-930(1994)；Coppola等《细胞分子生物学》 (Mol.Cell.Biol.)，14：4588-4595(1994)。

STKs涉及许多类型的癌症，特别包括乳腺癌(Cance等《国际癌症 杂志》(Int.J.Cancer)，S4：571-77(1993))。

异常PK活性与疾病之间的相关性并不限于癌症。例如，RTKs与 如下疾病相关，诸如银屑病、糖尿病、子宫内膜异位症、血管发生、 动脉粥样化斑块发生、阿尔茨海默病、希-林病、表皮增殖过度、神经 变性疾病、与年龄相关的黄斑退行性改变和血管瘤。例如，EGFR涉及 角膜和真皮伤口愈合。胰岛素-R和IGF-1R缺陷涉及II型糖尿病。具 体RTKs与其治疗适应征之间更完整的相关性如lowman等在DN & P，7： 334-339(1994)中所述。

如上所述，不仅RTKs，而且CTKs，包括，但不限于src、abl、 fps、yes、fyn、lyn、Ick、blk、hck、fgr、AUR1、AUR2和yrk(由 Bolen等FASEB J.，6：3403-3409(1992)综述)涉及增殖和代谢信号 转导途径且由此可以预计和证实它们涉及许多本发明涉及的PTK-介 导的疾病。例如，已经证实突变的src(v-src)为小鸡中的癌蛋白 (pp60v-src)。此外，其细胞同源物原癌基因pp60v-src传导许多受体的致 癌信号。肿瘤中EGFR或HER2/neu的超表达导致pp60v-src组成型活化， 这是恶性细胞，而不存在于正常细胞中的特征。另一方面，c-src表 达中的小鼠缺陷表现出骨硬化表型，表明c-src在破骨细胞功能中的 关键参与且可能涉及相关疾病。

类似地，Zap70涉及可能与自身免疫性疾病相关的T-细胞信号传 导。

STKs涉及炎症、自身免疫性疾病和增殖过度性疾病，诸如再狭窄、 纤维化、银屑病、骨关节炎和类风湿性关节炎。

PKs还涉及胚胎植入。因此，本发明的化合物可以提供有效防止 这类胚胎植入的方法且因此可以用作节育剂。

在另一个方面中，本发明的化合物还可以用作抗感染剂。

最后，目前将RTKs和CTKs怀疑为涉及超免疫病。

药物组合物和应用

本发明的化合物或其生理上可接受的盐可以照此对人体患者给药 或可以以药物组合物的形式给药，其中将上述物质与合适的载体或赋 形剂混合。药物的配制和给药技术可以在最新版《Remington氏药物 科学》(″Remington′sPharmacological Sciences″)Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。

给药途径

合适的给药途径可以包括，但不限于口服、口腔内、直肠、跨粘 膜或肠内给药或肌内、上表皮、非肠道、皮下、透皮、髓内、鞘内、 直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、肌内、硬膜内、呼 吸器官内、鼻吸入或眼内注射。优选的给药途径为口服和非肠道。

另一方面，可以以局部而非全身方式给予所述化合物，例如通过 将化合物通常以长效制剂或缓释制剂的形式直接注入实体瘤。

此外，可以以靶向递药系统的形式给药，例如以包被了肿瘤特异 性抗体的脂质体形式。该脂质体靶向至肿瘤并选择性地被肿瘤吸收。

组合物/制剂

可以通过本领域众所周知的方法制备本发明的药物组合物，例如 通过常规的混合、溶解、成粒、制锭、磨细、乳化、包囊、包埋、冻 干法或喷雾干燥。

可以通过任意制药方法制备用于本发明方法的药物组合物，但所 有方法均包括将活性组分与构成一种或多种必要组分的载体混合的步 骤。特别地，可以使用一种或多种生理上可接受的载体按照常规方式 配制用于本发明的药物组合物，所述的载体包括有利于将活性化合物 加工成可以在药物上使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于 选择的给药途径。

剂型包括片剂、药片、分散体、混悬液、溶液、胶囊、贴剂、糖 浆剂、酏剂、凝胶、粉剂、乳浆剂、锭剂、软膏、霜剂、糊剂、膏药、 洗剂、圆片(discs)、栓剂、鼻或眼用喷雾剂、气溶胶等。

为了进行注射，可以将本发明的化合物配制成水溶液，优选在生 理上相容的这类含有或不合低浓度的表面活性剂或溶剂的缓冲液或生 理盐水缓冲液中。为了进行跨粘膜给药，将适合于透过屏障的渗透剂 用于制剂中。这类渗透剂一般是本领域公知的。

为了进行口服给药，可以通过将活性化合物与本领域众所周知的 药物上可接受的载体合并配制所述化合物。这类载体能够将本发明的 化合物配制成患者可以口服摄入的片剂、丸剂、锭剂、糖锭、胶囊、 液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬液等。可以使用固体赋形剂，任选 将所得混合物磨碎并加工颗粒混合物，如果需要，在加入其它合适的 助剂后得到片芯或锭芯制备口服使用的药物制剂。有用的赋形剂特别 为：填充剂，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维 素制品，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉和马铃薯淀粉；和其它物 质，诸如明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基 纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂， 诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸。还可以使用盐，诸如藻酸钠。

可以给锭芯涂布合适的包衣层。为了这一目的，可以使用浓糖溶 液，它可以任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝 胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。 可以将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣层中以便鉴定或表征不同活 性化合物剂量的组合。

可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入嵌合胶囊以及 由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合胶 囊可以含有活性组分与如下成分的混合物：填充剂，诸如乳糖；粘合 剂，诸如淀粉；和/或润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；以及任选稳定 剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶于或分散于合适的液体中，诸 如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇类、克列莫佛(cremophor)、capmul、 中链或长链单、二或三甘油酯类。在这些制剂中还可以加入稳定剂。

为了通过吸入给药，通常可以以使用加压药包或喷雾器和合适的 抛射剂的气溶胶喷雾剂形式递送用于本发明的化合物，所述的合适的 抛射剂例如，但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或 二氧化碳。就加压气溶胶而言，可以通过安装递送经计量的量的阀门 控制剂量单位。例如，可以配制用于吸入器或吹入器的明胶制成的胶 囊和药筒，它们含有化合物与合适的粉末基质，诸如乳糖或淀粉的粉 末混合物。

还可以配制用于非肠道给药，例如通过一次性推注或连续输注的 化合物。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如在加入了防腐剂的安 瓿或多剂量容器中。组合物可以采用如在油或含水载体中的混悬液、 溶液或乳剂形式且可以含有配制物质，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散 剂。

用于非肠道给药的药物组合物包括水溶性形式，诸如，但不限于 活性化合物的盐的水溶液。另外，可以用亲脂性载体制备活性化合物 的混悬液。合适的亲脂性载体包括：脂肪油，诸如芝麻油；合成脂肪 酸酯类，诸如油酸乙酯和甘油三酯类；或诸如脂质体这类物质。含水 的注射混悬液可以含有增加该混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素 钠、山梨醇或葡聚糖。该混悬液还可以任选含有合适的稳定剂和/或增 加化合物溶解性以制备高浓溶液的试剂。

另一方面，活性组分可以为在使用前用合适的载体，例如无菌无 致热原的水溶解的粉末形式。

例如，还可以使用常用栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯类将 化合物配制成直肠用组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂。

除上述制剂外，还可以将化合物配制成长效制剂。可以通过植入 (例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予这类长效制剂。可以为这一给 药途径使用合适的聚合物或疏水性材料(例如在乳剂中用药物上可接 受的油)、离子交换树脂或微溶的衍生物，诸如，但不限于微溶的盐配 制本发明的化合物。

另一方面，可以使用用于疏水性药物组合物的其它递药系统。脂 质体和乳剂是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的众所周知的实 例。此外，还可以使用某些有机溶剂，诸如二甲亚砜，不过，通常以 较高的毒性为代价。

另外，可以使用缓释系统递送所述化合物，诸如含有治疗剂的固 体疏水性聚合物的半透性基质。已经确立了各种缓释材料且对本领域 技术人员而言众所周知。缓释胶囊随其活性性质的不同可以将化合物 释放几周至100天以上。随治疗试剂化学性质和生物稳定性的不同， 可以使用使蛋白质稳定的其它策略。

本文的药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶态载体或赋形 剂。这类载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种 糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇类。

可以将调节PK的的本发明化合物中的许多作为生理上可接受的 盐提供，其中所要求保护的化合物可以形成带负电荷或正电荷的种类。 化合物形成带正电荷的部分的盐的实例包括，但不限于：季铵(本文另 有定义)；盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒 石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐，其中季铵部分的氮原子为本发明选择 的与合适的酸反应的化合物的氮。本发明化合物形成带负电荷种类的 盐包括，但不限于化合物上的羧酸部分与合适的碱(例如氢氧化钠 (NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)反应形成的钠、钾、 钙和镁的盐。

剂量

适用于本发明的药物组合物包括这类组合物，其中活性组分的含 量足以获得所述目的，即调节PK活性或治疗或预防PK-相关疾病。

更具体地说，治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善所治疗受 试者疾病的症状或延长其存活的化合物用量。

测定治疗有效量属于本领域技术人员充分具有的能力范围，尤其 是根据本文提供的具体公开内容。

就用于本发明方法的任意化合物而言，开始可以根据细胞培养试 验估计治疗有效量或剂量。然后配制这一剂量用于动物模型以便获得 包括如细胞培养物中测定的IC50(即实现对PK活性的半数最大抑制作 用的测试化合物浓度)的循环浓度范围。然后可以将这类信息用于更精 确地测定在人体中的有用剂量。

可以通过标准药物步骤在细胞培养物或实验动物中测定本文所述 的化合物的毒性和治疗功效，例如通过测定主题化合物的IC50和 LD50(两者本文均另有所述)。可以将获自这些细胞培养试验和动物研究 的数据用于配制在人体中应用的剂量范围。剂量可以根据所用剂型和 所用给药途径的不同而改变。各临床医师可以根据患者情况选择确切 的制剂、给药途径和剂量。(例如，参见Fingi等1975：《治疗的药 理学基础》(″The Pharmacological Basis of Therapeutics″)，Ch.1 p.1)。

可以分别调节剂量和间隔以提供足以维持激酶调节作用的活性种 类的血浆水平。这些血浆水平称作最低有效浓度(MECs)。MEC对每种 化合物而言是可变的，但可以根据体外数据估计，例如可以使用本文 所述的试验确定获得50-90％的激酶抑制作用必不可少的浓度。获得 MEC必不可少的剂量取决于个体特征和给药途径。可以将HPLC测定或 生物试验用于测定血浆浓度。

还可以使用MEC值测定剂量间隔。应使用将血浆水平维持在高于 MEC 10-90％的时间、优选30-90％、且最优选50-90％的方案给予组合物。 目前，本文所述的本发明化合物的治疗有效量可以在约25mg/m2- 1000-mg/m2/天的范围。甚至更优选25mg/m2-150mg/m2。

就局部给药或选择性摄取而言，药物的有效局部浓度与血浆浓度 无关且可以将本领域中公知的其它步骤用于测定正确的剂量和间隔。

当然，组合物的用量取决于所治疗的受试者、疾病的严重程度、 给药方式、开据处方的临床医师的判断等。

包装

如果需要，组合物可以存在于药包或配药器装置中，诸如FDA批 准的试剂盒，它可以包含含有活性组分的一种或多种剂型。例如，药 包可以包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。药包或配药器装置中可以 附有给药说明书。药包或配药器还可以配有由管理药物的生产、使用 或销售的政府机构开据的表格形式的贴在容器上的通告，该通告反映 出人或兽给药的组合物剂型得到了机构的批准。例如，这类通告可以 为美国食品与药品监督管理局有关处方药或批准的标签或批准的产品 插页。还可以制备包括本发明用相容的药物载体配制的化合物的组合 物，将其置于合适的容器内并标记用于治疗指定的疾病。在标签上所 示的合适的疾病可以包括治疗肿瘤、抑制血管发生、治疗纤维化、糖 尿病等。

                         实施例

给出下列实施例是为了解释本发明。然而，应理解本发明并不限 于这些实施例中所述的具体疾病或详细内容。

实施例中的编号相当于本文表中的编号。以字母(I)开始的反应方 案和实施例编号涉及吡啶化合物，而那些以字母(II)开始的编号涉及 吡嗪化合物。以L开始的实施例编号为程序库合成。具有字母符号(a、 b、c等)的实施例编号解释了随后用于合成本发明具有字母符号(1、2、 3等)的化合物的试剂的合成。可以如本文所示合成试剂或购自商品来 源(例如Aldrich，Milwaukee，WI；Acros，Morris Plains，NJ； Biosynth  International，Naperville，IL；Frontier  Scientific， Logan，UT；TCI America，Portland；或Combi-Blocks，San Diego， CA；Matrix Scientific，Columbia，SC；Acros，Morris Plains，NJ； Alfa Aesar，Ward Hill，MA；Apollo Scientifc，UK灯光)或可以 通过本领域中公知的步骤合成。当涉及一般或典型合成步骤时，本领 域技术人员易于确定合适的试剂，如果不指定，根据一般或典型步骤 推断。

在本文所述的一般步骤1-43中，尽管某些步骤是一般和典型的， 但是过去式用于表示这些一般步骤为用于合成所述化合物的步骤。如 实施例中给出一般步骤中的某些用于制备具体化合物的步骤。本领域 技术人员易于改变这类步骤合成其它化合物。应理解一般步骤中所示 的R基团指的是一般性和非限制性的且并不相当于在本文本中另外出 的R基团的定义。这类R基团各自表示可以与也由相同R符号表示的 其它化学部分相同或不同的一个或多个化学部分。此外，一般步骤中 所示或涉及结构上未被取代的位置的代表是为了便利而并不排除本文 另外处所述的取代。就可能存在的具体基团而言，作为一般步骤中R 基团或作为未表示的任选取代基指的是本文本，包括权利要求、摘要 和详细描述的说明书其余部分中的描述。应进一步理解实施例中一般 方案和一般步骤中所示的化合物编号仅是为了便于参考，而并不相当 于本文本上下文的另外处使用的编号。例如，一般方案I中的硝基吡 啶化合物(1)不同于本文所述的通式 1的化合物：

用于合成5-芳基-3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺(6)的 一般方 案I：

用于合成5-芳基-3-(取代的-苄氧基)-吡嗪-2-基胺的 一般方案 II

用于合成5-溴-3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)的 一般步骤 1：

1.3-(取代的-苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)的制备：在N2气环境中向 含有3-羟基-4-硝基-吡啶(Aldrich，1.0摩尔当量)的搅拌的 Cs2CO3(1.0摩尔当量))在DMF(0.2M)中的溶液中加入取代的苄基溴 (1.0摩尔当量)。在环境温度下将该混合物搅拌6小时。然后用EtOAc稀释该反应体系并用H2O分配。用EtOAc将水层提取两次。然后合并 有机层，用H2O和盐水许多，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至 干而得到3-(取代的-苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)，为固体。

2.3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)的制备：向搅拌的AcOH和EtOH(1.3∶1)的混合物中悬浮3-(取代的-苄氧基-2-硝基-吡啶 (1.0摩尔当量，1M)和铁屑(1.0摩尔当量)。将该反应体系缓慢加热 至回流并搅拌1小时。将该反应体系冷却至室温，然后通过C盐垫过 滤。用浓NH4OH中和所得滤液且然后用EtOAc提取三次。用饱和NaHCO3、 H2O和盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓 缩至得到3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)，为固体。

3.5-溴-3-(取代的苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)的制备：使用冰浴将 3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)(1.0摩尔当量在乙腈中的搅拌 溶液冷却至0℃)。向该溶液中逐步加入N-溴琥珀酰亚胺(Aidrich，1.0 摩尔当量)。将该反应体系在0℃下搅拌15分钟。在真空中将该反应 体系浓缩至干。将所得深色油状物溶于EtOAc并用H2O分配。然后用 饱和NaHCO3将有机层洗涤两次并用盐水洗涤一次。向有机层中加入活 性炭并温至回流。然后将该溶液冷却至室温并通过C盐垫过滤。然后 在真空中将有机层浓缩至干而达到原体积的三分之一。随后过滤出固 体而得到5-溴-3-(取代的苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)，为固体。

用于合成5-溴-3-(取代的-苄氧基)-吡嗪-2-基胺的 一般步骤2.

在氮气环境中向取代的苄醇(1.0摩尔当量)和无水四氢呋喃 (0.14M)的冰冷却溶液中缓慢加入氢化钠(1.0摩尔当量)。在搅拌30 分钟后，通过加液漏斗以快速滴加的速率加入在四氢呋喃(0.56M)中 的3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0摩尔当量)。一旦添加完成，则除去冰浴 并在氮气环境中回流该反应体系且通过反相HPLC监测。在18小时后， HPLC显示原料3，5-二溴吡嗪-2-基胺中的大部分已经耗尽并使该反应 体系冷却至室温。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。 与无水硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。使用硅胶纯化粗产物，用 1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而得到5-溴-3-(取代的-苄氧基)-吡嗪 -2-基胺，为白色固体，产率为60-90％。

用于合成5-芳基-3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺和5-芳基 -3-(取代的-苄氧基)-吡嗪-2-基胺的 一般步骤3.

Y：CH或N

给5-溴-3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-溴-3-(取代的-苄 氧基)-吡嗪-2-基胺(1摩尔当量)芳基硼酸或酯(1.2摩尔当量)、双(三 苯膦)钯II氯化物(0.03摩尔当量)和碳酸钠(3.0摩尔当量.)在乙二醇 二甲醚和水(10∶0.5，0.03M)中的混合物脱气并充入三次氮气，然后 在氮气环境中加热至回流过夜。将该反应体系冷却至环境温度并用乙 酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，用Na2SO4干燥并用硅胶柱纯 化而得到5-芳基-3-(取代的-苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-芳基-3-(取 代的-苄氧基)-吡嗪-2-基胺。

用于使6-氨基-5-(取代的-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸酰胺化 反应的 一般步骤4：

向6-氨基-5-(取代的-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(1摩尔当 量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，1.2摩尔当量)和1-(3-二甲氨基 丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，1.2摩尔当量)在DMF(0.2M) 中的溶液中加入胺(1.2摩尔当量)。在室温下将该反应溶液搅拌过夜， 然后用EtOAc稀释并用H2O分配。分离各层并用EtOAc提取水层。合 并有机层，用饱和NaHCO3洗涤并在真空中浓缩至干。使用柱色谱法纯 化该物质(硅胶，99∶1至95∶5 CH2Cl2/MeOH)。在真空中浓缩含有 产物的级分而得到酰胺产物。

用于制备3-(取代的-苄氧基)-5-(3-二烷氨基甲基-1H-吲哚-5- 基)-吡啶-2-基胺的 一般步骤5：

向苯并三唑(1.0摩尔当量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中加入胺 (1.0摩尔当量)。将该反应体系在室温下搅拌5分钟，此后加入甲醛 (37％按wt计，1.0摩尔当量)并密封该反应体系且在室温下搅拌3小 时。一旦TLC(10％乙酸乙酯∶二氯甲烷)显示原料苯并三唑耗尽，则用 无水硫酸镁(10g)干燥该反应体系、过滤并在真空中浓缩。用硅胶柱 纯化粗产物，用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱而得到所需产物，为白 色固体。

向氨基甲基苯并三唑中间体(1.0摩尔当量)在二氯甲烷(0.43M) 中的溶液中加入氯化铝(2.0摩尔当量)且然后加入3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(1.1摩尔当量)。密封该反应体 系并在搅拌的同时加热至40℃下3-4小时。然后从加热中取出反应体 系并冷却至室温。用氢氧化钠(0.2M)和氯仿稀释该反应体系，重新密 封并在室温下剧烈搅拌至将残余物在小瓶中溶解。从水层中萃取出氯 仿，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用硅胶柱纯化粗产物，首先 用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱以洗脱下低极性杂质且然后用90∶9∶ 1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱产物。(10-67％产率)。

使用实施例I-88合成3-(取代的-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺 的 一般步骤6：

向3-苄氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺(实施例I-87，3.27g， 11.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(2.5g，2.37mmol)。 给该混合物脱气并充入三次氢气且然后在氢气囊中搅拌5小时。将该 反应体系通过C盐垫过滤，用甲醇洗涤并冷凝。在高度真空干燥后， 得到2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04g，产率93％)。MS m/z 187[M+1]。

向2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04g，10.95mmol)在THF(无水， 30mL)中的溶液中缓慢加入NaH(1.31g，32.85mmol)。将该混合物在 氮气环境中搅拌20分钟且然后三苯甲基氯(3.66g，13.14mmol)。将该 反应体系在室温下和氮气环境中搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶于 二氯甲烷，用水洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤并冷凝后，用硅胶柱纯 化粗产物，用EtOAc-己烷(1∶10)洗脱而得到5-苯基-2-(三苯甲基- 氨基)-吡啶-3-醇(1.09g，产率23％)。MS m/z427[M+1]。

向5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(100mg，0.24mmol) 在THF(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(79mg，0.24mmol)。将该混合物 在室温下搅拌2分钟且然后加入3-甲氧基苄基溴(0.037mL， 0.26mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(5mL)稀释 并过滤以除去盐。蒸发溶剂并将残余物溶于10％在二氯甲烷(2mL)中 的三氟乙酸。将该反应体系搅拌2小时并蒸发。将残余物溶于二氯甲 烷，用饱和NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，用硅胶柱 纯化粗产物，用甲醇-二氯甲烷(3％-15％梯度)洗脱而得到3-(3-甲氧 基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺，为白色固体(43.5mg，产率60％)。

使用实施例I-106合成3-(取代的-苄氧基)-5-芳基-吡啶-2-基 胺的 一般步骤7：

向在0℃下2-氨基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3- 醇(按照实施例I-88中对2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇所述的步骤制 备)(45.5mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％在油 中)(5.6mg，0.14mmol)并将该混合物在0℃下搅拌20分钟。然后加 入1-溴甲基-3-硝基-苯并将该混合物在0℃下搅拌1小时且在室温下 搅拌2小时。加入冷的1N HCl水溶液(0.1mL)且在减压下除去溶剂。 用硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝100∶3∶0.3)而 得到5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶 -2-基胺，为黄色固体(44mg，68％)。

使用实施例I-111合成{4-[6-氨基-5-(取代的-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮的 一般步 骤8：

1.按照步骤3由3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯甲酸制备6- 氨基-5-苄氧基-烟酸。

MS m/z 321(M+1)。

2.使用6-氨基-5-苄氧基-烟酸和(2R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 (在实施例I-39制备)，按照步骤4制备[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3- 基)-苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。MS m/z 457(M+1)。

3.向[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(2.28g，5.00mmol)在甲醇(25mL)中 的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。给该混合物脱气并充入三次氢气且 然后在氢气囊中搅拌过夜。将该反应体系通过C盐垫过滤，用甲醇洗 涤并冷凝。在高度真空干燥后，得到[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)- 苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(1.74g，产率 95％)。1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.54(m，3H)，7.46(m， 2H)，7.14(s，1H)，5.68(s，2H)，4.22(m，1H)，3.45(m，2H)，2.66(m， 1H)，2.52(m，4H)，1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MSm/z 367(M+1)。

4.在0℃下向含有N2气的环境中的[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3- 基)-苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(100mg， 0.27mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中 的分散液，11mg，0.49mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。加 入1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(0.046mL，0.27mmol)。将该混 合物在室温下搅拌2小时。用EtOAc稀释该反应体系并用H2O分配。 用EtOAc(2×25mL)提取水层。合并有机层，用H2O(1×15mL)、盐水 (1×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并用硅胶柱纯化而得到 {4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，为黄白色结晶。

使用实施例I-243合成2-二烷氨基-乙磺酸[6-氨基-5-(取代的- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基-酰胺的 一般步骤9：

1.向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基 胺(5g，22.8mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉 (7.5mL，68.4mmol)。将该混合物在氮气环境中冷却至0℃。然后在 搅拌的同时滴加在二氯甲烷(60mL)中的2-氯乙磺酰氯(2.5mL， 23.9mmol)。一旦添加完成，在0℃下将烧瓶搅拌1小时且然后在室温 下搅拌，同时TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)监测并用茚三酮染色。搅拌 4小时后，仍然存在原料硼酸酯并在室温下再滴加在二氯甲烷(25mL) 中的0.2当量(0.5mL)的2-氯乙磺酰氯。1小时后，通过TLC证实硼 酸酯已经耗尽且通过旋转蒸发总反应体积减少二分之一。用乙酸乙酯 (200mL)稀释内含物，用50％盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠 干燥并在真空中浓缩。使用硅胶(120g)纯化粗产物并用10％乙酸乙酯、 二氯甲烷洗脱而得到乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(6.2g，20.2mmol，产率 89％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ7.76(d，J＝8.4，2H)，7.12(d，J ＝8.45，2H)6.65(s，1H)，6.55(dd，J＝9.77，6.7，1H)，6.31(d，J ＝16.54，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，1.33(s，12H)。

2.向乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苯基]-酰胺(0.500g，1.6mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入在 甲醇(5mL)中的二乙胺(0.707g，4.0mmol)并将该反应体系在室温下搅 拌且通过TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)监测。2小时后，在真空中浓缩 该反应体系并使残余物分配在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。然 后用50％盐水(1×50mL)洗涤乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，过滤并 在真空中浓缩。使用10g预填充的硅胶柱纯化粗产物，用1∶1乙酸 乙酯∶二氯甲烷洗脱而得到2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(0.346g， 0.90mmo l，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，J＝6.65， 2H)7.15(d，J＝6.66，2H)，3.20(m，2H)，3.0(m，2H)，2.55(q，J＝ 7.15，7.164H)，1.34(s，12H)，1.05(t，J＝7.19，6H)。

3.按照一般Suzuki偶联步骤3从部分2中制备的5-溴-3-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺和2-二乙氨基-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺制 备2-二乙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -3-基]-苯基}-酰胺，为白色固体，产率为60％。

一般步骤10：

1：将4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3g， 0.013mol)溶于二氯甲烷(350mL)，向其中加入吡啶(1.02g，0.013 mo l)和4-硝基苯基氯甲酸酯。将该反应体系搅拌13小时，其中TLC 分析显示所有原料均已耗尽。用饱和NaHCO3(3×50mL)、水(3×50 mL)和盐水(3×50mL)洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机层并除去溶剂 而得到白色结晶固体[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷 -2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯，4.45g，91％。

1H NMR(CDCl3 300MHz)δ1.4(s，12H)，7.1(br s，1H)，7.3(d，2H)， 7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)。

2：将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯 基]-氨基甲酸苯酯(500mg，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)和三 乙胺(0.187mL，1.3mmol)。向该搅拌溶液中加入1-甲基哌嗪(或任意 其它胺)(0.144mL，1.3mmol)。该溶液即刻变成黄色且tlc分析显示所 有原料均已耗尽。用水(3×500mL)、饱和碳酸氢钠(2×200mL)洗涤该 反应体系并干燥，此后在真空中除去溶剂。不经纯化使用硼酸酯类。

3：向2.1mL DME与2.8mL 2N Na2CO3的混合物中加入100mg 溴化物骨架、1当量硼酸和5mol％的Pd(PPh3)4。搅拌该反应体系并在 80℃下的两英钱小瓶中加热过夜。将粗混合物通过C盐过滤并用 EtOAc(2×100mL)提取。用NaHCO3(1×100mL)，随后用水(1×100mL) 且然后用饱和盐水(1×100mL)洗涤合并的提取物。在真空中浓缩所得混 合物。将残余物溶于己烷并通过柱色谱法纯化。

一般步骤11：

1：向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺 (10.0g，33.2mmol)在乙腈(600mL)和乙酸(120mL)中的溶液中加入 N-碘琥珀酰亚胺(11.2g，49.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时 并用Na2S2O5溶液使反应猝灭。在蒸发后，使残余物分配在乙酸乙酯与 水之间。用2N NaOH溶液、盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。用硅胶 柱纯化粗产物而得到3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-碘-吡 啶-2-基胺(7.1g，产率50％)。MS m/z 427[M+1]。

2：向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(7.1g， 16.6mmol)和丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(31.g，20.0mmol)在THF(600 mL)和Et3N(120mL)中的溶液中加入CuI(63mg，0.3mmol)和 Pd(PPh3)4(384mg，0.3mmol)。将该混合物在氮气环境中搅拌并通过TLC 监测至反应完全。用EtOAc提取该混合物并用水洗涤。用硅胶柱纯化 粗产物，用20-40％在己烷中的EtOAc洗脱而得到(3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨 基甲酸叔丁酯(2.2g，产率29％)。

3：将(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯在25％在二氯甲烷中的TFA中的 溶液搅拌2小时，然后用2N NaOH洗涤，用水洗涤两次，用盐水洗涤， 用Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，得到5-(3-氨基-丙-1-炔 基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，产率93％。

4：向5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-2-基胺(0.282mmol，1eq)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1eq) 在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入吡啶(1eq)。将该混合物在氮 气环境中搅拌4小时且然后加入选择的胺(1eq)和三乙胺(1eq)。将该 混合物回流5分钟并冷却至室温。用水洗涤该反应混合物。蒸发有机 层并用硅胶柱纯化，用0-20％在二氯甲烷中的甲醇在预填充的硅胶柱 上洗脱。最终产率在24％-71％。

一般步骤12：

1：向5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-2-基胺(按照步骤11制备)(400mg，1.1mmol)在二氯甲烷 (17mL)中的溶液中加入氯乙酰氯(153mg，1.4mmol)。将该反应体系 在室温下搅拌，通过TLC监测反应完全。完成后，蒸发溶剂而得到粗 产物。

2：向N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-氯-乙酰胺(1eq)在乙腈(5eq)中的溶液中加 入各胺(5eq)。将该混合物在氮气环境中回流过夜。蒸发溶剂后，用 硅胶柱纯化残余物，用1-10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱而得到产物， 产率在47％-97％。

一般步骤13：

1.在30分钟内向在0℃下2-氨基-3-苄氧基吡啶(42.0g，0.21 mol)在CH3CN(600mL)中的搅拌溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(37.1g， 0.21mol)。将该混合物搅拌0.5小时，此后用EtOAc(900mL)稀释该 反应体系并用H2O(900mL)分配。用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)， 过滤并在真空中浓缩至干而得到3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0g， 0.11mol，53％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.63-4.78(brs，2H)，5.04(s， 2H)，7.07(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.73(d，1H，J， 1.8Hz)。

2.向3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0g，0.11mol)在DME(600 mL)和H2O(600mL)的混合物中的混合物中加入4-羧甲基硼酸(29.9g， 0.11mol)、Pd(PPh3)4(6.4g，5.55mmol)和Na2CO3(82.0g，0.78mol)。 将该反应体系缓慢加热至回流并搅拌3小时。将该反应体系冷却至室 温，然后用CH2Cl2(1.5L)稀释并用H2O(700mL)分配。用饱和NaHCO3(700 mL)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法 纯化粗物质(硅胶，1∶1至4∶1 EtOAc∶己烷)并合并含有产物的级 分且在真空中浓缩而得到4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸 甲酯(29.4g，0.086mol，79％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.92(s，3H)， 4.82-4.94(brs，2H)，5.15(s，2H)，7.22(d，1H，J，1.8Hz)， 7.33-7.42(m，5H)，7.54(d，2H，J，8.6)，7.98(d，1H，J，1.8Hz)， 8.06(d，2H，J，8.6Hz)。

3.向搅拌的4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯 (10.0g，0.03mol)在EtOH∶H2O(95∶5，600mL)中的溶液中加入 Pd/C(15.9g，0.015mol)(在真空中给反应体系脱气)。将该溶液在H2气环境中搅拌22小时。将该溶液通过湿C盐过滤并用EtOH洗涤C盐。 在真空中浓缩滤液而得到4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲 酯(2.3g，9.3mmo l，31％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ3.90(s，3H)， 7.21(d，1H，J，1.9Hz)，7.62(d，2H，J，8.5Hz)，7.76(d，1H，J， 1.9Hz)，8.04(d，2H，J，8.5Hz)。

4.向搅拌的4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3g， 9.3mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.2 mL，0.019mol)、4-甲基-苯磺酰氯(2.66g，0.014mol)和PS-DMAP(催 化量)。将该反应体系在环境温度下搅拌6小时，然后过滤以除去树脂。 用CH2Cl2(3×20mL)洗涤树脂并用10％柠檬酸(100mL)、饱和NaCl(100 mL)洗涤合并的级分，干燥(Na2SO4)并过滤且在真空中浓缩。通过柱色 谱法纯化所得粗物质(硅胶，100％CH2Cl2-95∶5 CH2Cl2∶MeOH)并合 并含有所需产物的级分且在真空中浓缩而得到4-[6-氨基-5-(甲苯 -4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.3g，8.2mmol，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.47(s，3H)，3.93(s，3H)，4.81-4.88(brs， 2H)，7.36-7.44(m，5H)，7.81(d，2H，J，8.3Hz)，8.05(d，2H，J， 8.4Hz)，8.19-8.27(brs，1H)。

5.向在0℃下和N2气环境中搅拌的1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)- 乙醇(2.0g，9.6mmol)在无水DMF(500mL)中的溶液中加入NaH(0.38 g，9.6mmol)。将该反应体系搅拌0.5小时。将4-[6-氨基-5-(甲苯 -4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.8g，9.6mmol)在无水 DMF(30mL)中的溶液加入到反应混合物中，使其缓慢达到环境温度并在 该温度下搅拌21小时。用EtOAc(500mL)和H2O(100mL)稀释该反应体 系。分离出有机层并用盐水(1×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空 中浓缩至干。通过柱色谱法纯化所得粗混合物(硅胶，40∶60-70∶30 EtOAc∶己烷)并合并含有产物的级分且在真空中浓缩而得到4-{6-氨 基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯 (1.4g，3.2mmol，34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.73(d，3H，J， 6.2Hz)，3.91(s，3H)，4.87-4.64(brs，2H)，5.81(q，1H，J，6.1， 6.3Hz)，6.92(d，1H，J，1.8Hz)，7.38(d，2H，J，8.5Hz)， 7.46-7.66(m，3H)，7.93(d，1H，J，1.8Hz)，8.02(d，2H，J，8.5Hz)。

6.向搅拌的4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧 基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4g，3.2mmol)在温IPA(72mL)中的溶 液中加入含有LiOH(0.68g，16.2mmol)的H2O(38mL)。将该反应体系 加热至回流3.5小时。中和该反应体系并用EtOAc(200mL)稀释且在 冷却时提取。用盐水(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓 缩而得到4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶 -3-基}-苯甲酸(1.2g，2.8mmol，88％)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.75(d，3H，J，6.2Hz)，4.88-4.93(m，1H)，7.01(d，1H，J，1.8Hz)， 7.39(d，2H，J，8.3Hz)，7.52-7.67(m，3H)，7.80(d，1H，J，1.8Hz)， 7.97(d，2H，J，8.3Hz)。

7.酰胺化合物的制备：将搅拌的4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三 氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(50mg，0.12mmol)、 EDC(27.0mg，0.13mmol)和HOBt(18.0mg，0.13mmol)在DMF(2mL) 中的溶液加入到含有NHR1R2(0.12mmol)的两英钱(dram)小瓶中。将 该反应体系在室温下搅拌18小时。然后用CH2Cl2(3mL)稀释该反应体 系并用H2O分配。分离有机层，用饱和NaCl(1×2mL)和饱和NaHCO3(1 ×2mL)洗涤。在真空中将有机层浓缩至干。使用柱色谱法纯化该物质 (硅胶，99∶1-95∶5 CH2Cl2/MeOH)。在真空中浓缩含有产物的级分 而得到酰胺化合物。

一般步骤14：

1：向1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(200mg，1.18mmol)和 4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H- 吡唑(229mg，1.19mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入Cs2CO3。将 该混合物在室温下搅拌过夜。然后将水(10mL)加入到该混合物中。用 EtOAc(3×10mL)提取产物。然后用盐水(5×10mL)洗涤合并的提 取物以除去DMF，然后用Na2SO4干燥并浓缩(142mg，产率41％)。

2：在微波反应容器中向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-碘-吡啶-2-基胺(200mg，0.468mmol)、频那醇硼酸酯(1.2eq)、 Na2CO3(149mg，1.41mmol)在水(1.25mL)和二甲基乙基乙二醇(3.75 mL，0.1M)中的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(16mg，0.020mmol)。给该 体系脱气并充入氮气。将该混合物在160℃下和微波仪中搅拌15分钟。 将该混合物冷却至室温，随后加入水(10mL)。用EtOAc(3×20mL) 提取产物，用Na2SO4干燥并浓缩。通过使用0.1％在水中的TFA和乙腈 的反相HPLC纯化粗产物。

一般步骤15：

1：向3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(13.6g，100mmol)在乙腈 (600mL)和乙酸(120mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(21.4g， 120mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时并用Na2S2O5溶液使反应猝 灭。蒸发后，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用2N NaOH溶液、 盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。用硅胶柱纯化粗产物而得到6-溴 -3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(11.5g，产率55％)。

2：将6-溴-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(21.5g，100mmol)悬浮 于NaOH溶液(2N，250mL，500mmol)中。将该混合物回流过夜并得到 澄清溶液。在冷却至室温后，将该反应溶液中和至pH～7。释放出大 量CO2且观察到沉淀。过滤产物，用水洗涤并在高度真空中干燥至得 到2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇，为黄白色固体(17.8g，产率98％)。

3：向2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇(358mg，1.89mmol)在DMF(8mL) 中的溶液中加入Cs2CO3(620mg，1.89mmol)。将该混合物在室温下和 氮气环境中搅拌1小时。向该反应混合物中缓慢加入在DMF(5mL)中 的溴-化合物(0.9eq)。将该反应溶液在氮气环境中搅拌5小时且然后 分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水将有机层洗涤三次，用MgSO4干燥。 用硅胶柱纯化粗产物，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱而得到产物，产 率为70％-80％。

使用实施例I-488的 一般步骤16：

1.向3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(1g，3.58mmol)在二甲亚砜(7 mL)中的溶液中依次加入双(频那酸(pinacolato))二硼烷(1.0g， 3.94mmol)、乙酸钾(1.05g，10.7mmol)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂 铁(ferrocine)]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(146mg， 0.18mmol)。将该混合物加热至80℃下16小时且然后冷却至室温。用 乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物并过滤。用水(2×50mL)洗涤滤液 并用硫酸镁干燥。在真空中浓缩而得到粗硼酸酯，为棕色固体(1.13g， 97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，12H)，5.08(s，2H)，5.44(br s，2H)， 7.33-7.42(m，6H)，8.03(s，1H)。

2.给18mL反应容器充入粗3-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(161mg，0.49mmol)、 二甲氧基乙烷(3mL)和2-溴吡啶(117mg，0.74mmol)。向该溶液中加 入[1，1′-双(二苯基膦基)ferrocine]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合 物(1∶1)(20mg，0.05mmol)和2M碳酸铯(0.75mL，1.5mmol)在水 中的溶液。在氮气环境中将反应器温至80℃下66小时，然后冷却至 室温。使反应混合物分配在乙酸乙酯(5mL)与水(5mL)之间。再用水 (5mL)洗涤有机层并用二甲基甲酰胺(5mL)稀释。向该有机溶液中加 入聚合物-结合的磺酸(0.5g，2.1mmol)并将所得混合物缓慢搅拌2小 时。过滤树脂并用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(每种溶剂3×5mL) 洗涤。然后使聚合物与2M在甲醇中的氨反应1小时。过滤树脂并再 用2M在甲醇中的氨(2×5mL)洗涤且在真空中浓缩合并的滤液。通过 闪蒸塔色谱法纯化粗产物而得到52.2mg产物，为褐色固体(产率 38％)。

一般步骤17：

1.向3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步骤16)(10.0g，24.3mmol)在 叔丁醇(50mL)中的溶液中加入boc酸酐(5.83g，26.7mmol)并将该反 应体系在室温下搅拌过夜。再加入boc酸酐(2.25g，10.3mmol)并再将 该反应体系搅拌过夜。浓缩物质而得到粘性黑色油状物并按照如下使 用。

2.将在THF(150mL)中的硼酸酯(24.3mmol理论值)加入到碳酸 氢钠(16.3g，194mmol)在水(150mL)和丙酮(23mL)中的溶液中。将 该混合物冷却至2℃并缓慢加入臭氧(13.5g，21.9mmol)，保持温度低 于8℃。在添加完成时，将该反应体系搅拌5分钟，然后用在水(28mL) 中的亚硫酸氢钠(14.2g)猝灭。加入乙酸乙酯(200mL)并分离各层。 用6N HCl中和有机层并用乙酸乙酯(2×200mL)提取。用水(250mL) 和盐水(250mL)的合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩至得到粗的黑色油 状物。进行硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)而得到产物，为淡棕色泡沫(4.78 g，49.0％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.74(d，3H)，5.75(q，1H)， 6.61(d，1H)，76.89(dt，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.26(d，1H)， 8.19(b s，1H)。MS m/z 401(M+H)+。

3.向在2英钱小瓶中的碳酸铯中加入在无水DMF(1mL)中的 [3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-羟基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 (100mg，0.25mmol)，随后加入苄基溴(89.2μL，0.75mmol)。密封小 瓶并在90℃下搅拌过夜。将该反应体系通过5mL预浸湿水(3.5mL) 的Chem-Elut管过滤并用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱。在部分浓 缩后，加入在二噁烷(1-2mL)中的4N HCl并浓缩溶液。进行反相色谱 (水∶乙腈，0.05％TFA)，随后冻干，得到为黄白色无定形固体所需产 物(25.3mg，20.0％)和为黄褐色无定形固体双-加成产物(35.2mg， 23.7％)。

一般步骤18：

在氮气环境中将硼氢化钠(1.5摩尔当量)加入到酮(3.89mmol)在 10mL乙醇中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后将 该混合物放置在冰浴上并用稀HCl水溶液猝灭。蒸发乙醇并加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液 至得到油状残余物化合物A5。不经进一步纯化使用残余物。

将3-羟基-2-硝基吡啶(1.1摩尔当量)和三苯膦(1.5摩尔当量)加 入到化合物A5(1.1mmol)在10mL THF中的溶液中。然后将该反应混 合物放置在冰浴上并加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.5摩尔当量)。除去 冰浴并将该混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂而得到黄色油状残 余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用在己烷中的EtOAc洗脱)而得到 化合物A1。

将2M HCl(0.2mL)加入到化合物A1(0.97mmol)在2mL乙醇中的 溶液中。然后将该混合物放置在冰浴上并缓慢加入Fe粉(365mg)。将 该反应体系加热至85℃下1小时并冷却至室温。加入C盐(0.5g)以搅 拌并将所得混合物通过C盐床过滤且用乙醇冲洗。蒸发滤液至得到棕 色油状残余物化合物A2。不经进一步纯化使用残余物。

将高碘酸(0.25摩尔当量)、碘(0.5摩尔当量)、H2O(0.5mL)和浓 硫酸(0.03mL)加入到化合物A2在3mL乙酸中的溶液中。将该反应混 合物加热至85℃下5小时。然后将该反应混合物在冰浴中冷却并用饱 和Na2CO3水溶液碱化至pH 3-4。加入乙酸乙酯以提取该水溶液。用 Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到棕色油状残余 物化合物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用EtOAc和己烷洗脱)而得到 所需产物化合物A3。

一般步骤19：

将硼酸酯或硼酸(1.3摩尔当量)加入到化合物A3(0.47mmol)在5 mL DME中的溶液中。将该混合物用氮气吹扫几次且然后加入二氯双(三 苯膦)钯(II)(0.05摩尔当量)。向该反应混合物中加入在1mL H2O中 的碳酸钠(3摩尔当量)并将所得溶液加热至85℃下12小时。向该反应 混合物中加入水以使反应猝灭。然后加入EtOAc以提取该水溶液。用 Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕色油状残 余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗 脱)而得到所需产物化合物A4。

一般步骤20：

使用一般步骤19制备化合物A6。在氮气环境中将O-(7-氮杂苯并 三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(tetramethy luronium phosphorus pentafloride)五氟化磷(HATU)(1.1摩尔当量)、二异丙 基乙胺(5摩尔当量)和胺(1.3摩尔当量)加入到化合物A6(0.17mmol) 在3mL DMF中的溶液中。将该反应体系在室温下搅拌12小时。向该 反应混合物中加入饱和NaHCO3以使反应猝灭。然后加入EtOAc以提取 该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到 棕色残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用EtOAc和己烷洗脱)而得 到所需酰胺产物化合物A7，为黄色油状物。

一般步骤21：

在室温下将酸(16摩尔当量或16摩尔当量以下)加入到化合物 A7(0.13mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌或加热至60℃下12小时。 蒸发该反应混合物并通过硅胶色谱法纯化残余物用(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脱)而得到所需酰胺产物化合物A8，为淡黄色至白色固体。

一般步骤22：

使用一般步骤19制备化合物A9。将二碳酸二叔丁酯(3摩尔当量) 和4-(二甲氨基吡啶(0.14摩尔当量)加入到化合物A9(3mmol)在20mL DMF中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将水加入到 反应混合物中以使反应猝灭。然后加入EtOAc以提取该水溶液。用 Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕黄色残余 物。通过硅胶色谱法纯化残余物(25→30％在己烷中的EtOAc洗脱)而 得到所需产物化合物A10，为淡黄色油状物(产率87.8％)。在-78℃下 使臭氧通过化合物A10在50mL CH2Cl2中的溶液发泡并加入二甲硫以 使反应猝灭。向反应混合物中加入饱和氯化钠并加入EtOAc以提取该 水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到黄 色油状残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(35→40％在己烷中的 EtOAc洗脱)而得到所需产物化合物A11，为淡黄色油状物(产率 58.4％)。

一般步骤23：还原氨基化

在氮气环境中将胺盐酸盐(1.2摩尔当量)、乙酸钠(与胺盐酸盐相 比2摩尔当量)加入到化合物A11(0.45mmol)在4mL CH3OH中的溶液 中。向反应混合物中加入分子筛(0.5g)且然后加入氰基硼氢化钠(2摩 尔当量)。在氮气环境中将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该反 应混合物通过C盐床过滤并蒸发滤液且通过硅胶色谱法纯化(用 CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脱)而得到所需产物化合物A12，为油状物 (52.6％产率)。在室温下将酸(16摩尔当量或16摩尔当量以下)加入到 化合物A12(0.17mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌或加热至60℃下 12小时。蒸发该反应混合物并通过硅胶色谱法纯化残余物(用CH3OH、 EtOAc和CH2Cl2洗脱)而得到所需产物化合物A13。

一般步骤24：

将O-苯基二胺类(1.2摩尔当量)和亚硫酸氢钠(2.1摩尔当量)加 入到化合物A11(0.41mmol)在5mL DMA中的溶液中。将所得溶液加热 至110℃下12小时。向该反应混合物中加入水以使反应猝灭。然后加 入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并 蒸发滤液至得到棕黄色油状残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用在 己烷中的EtOAc洗脱)而得到所需产物化合物A14。在室温下将酸 (0.16mmol)加入到化合物A14(0.16mmol)中。将所得溶液在室温下搅 拌或加热至60℃下12小时。蒸发该反应混合物并通过硅胶色谱法纯 化残余物(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脱)而得到所需酰胺产物化合物 A15。

一般步骤25：

将二碳酸二叔丁酯(3摩尔当量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩尔当 量)加入到化合物A3b(2mmol)在10mL DMF中的溶液中。将该反应混 合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水以使反应猝灭。然 后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到棕黄色油状残余物(化合物a16)。不经进一步纯化 使用该残余物。

将双(频那酸(pinacolato))二硼(1.2摩尔当量)和乙酸钾(3.4摩 尔当量)加入到化合物a16在4mL DMSO中的溶液中。用氮气将该混合 物吹扫几次且然后加入二氯双(三苯膦)钯(II)(0.05摩尔当量)。将所 得溶液加热至80℃下12小时。向反应混合物中加入水以使反应猝灭。 然后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕色油状残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用 在己烷中的EtOAc洗脱)而得到所需产物化合物A14。在室温下将酸 (0.16mmol)加入到化合物A14(0.16mmol)中。将所得溶液在室温下搅 拌或加热至60℃下12小时。蒸发该反应混合物并通过硅胶色谱法纯 化残余物(用30％在己烷中的EtOAc洗脱)而得到所需产物化合物 A17(产率76％)。向化合物A17(0.43mmol)在4mL CH2Cl2中的溶液中加 入HCl(5摩尔当量)。将所得混合物加热至50℃下12小时。向反应混 合物中加入饱和NaHCO3以中和该反应体系。然后加入EtOAc以提取该 水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到所 需产物(化合物A18)，为黄色固体(产率75％)。

一般步骤26：

将化合物A17(1.3摩尔当量)加入到芳基卤(0.36mmol)在3mL DME中的溶液中。用氮气将该混合物吹扫几次且然后加入二氯双(三苯 膦)钯(II)(0.05摩尔当量)。向反应混合物中加入在0.8mL H2O中的 碳酸钠(3摩尔当量)并将所得溶液加热至85℃下12小时。向反应混合 物中加入水以使反应猝灭。然后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕色油状残余物。 通过硅胶色谱法纯化残余物(用在己烷中的EtOAc洗脱)而得到所需产 物化合物A19(产率74.4％)。向化合物A19(0.26mmol)在10mL异丙醇 中的溶液中加入HCl(5摩尔当量)。将所得混合物加热至50℃下12小 时。蒸发溶剂至得到所需产物化合物A20。

一般步骤27：

将化合物A18(1.3摩尔当量)加入到芳基卤(0.21mmol)在3mL DME中的溶液中。用氮气将该混合物吹扫几次且然后加入二氯双(三苯 膦)钯(II)(0.05摩尔当量)。向反应混合物中加入在0.6mL H2O中的 碳酸钠(3摩尔当量)并将所得溶液加热至85℃下12小时。向反应混合 物中加入水以使反应猝灭。然后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕色油状残余物。 通过硅胶色谱法纯化残余物(用CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗脱)而 得到所需产物化合物A21。

一般步骤28：

            X＝I，Br，Cl

将胺(1.5摩尔当量)和K2CO3(1.5摩尔当量)加入到4-卤代苄基卤 (1.0摩尔当量)在2mL甲苯中的溶液中。使用Smith合成仪对所得混 合物进行微波处理(150℃，1小时)。向反应混合物中加入水以使反应 猝灭。然后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过 滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到所需产物化合物A23。将该残余物在步 骤11中不经进一步纯化用于合成化合物A22。

一般步骤29：

在氮气环境中将胺(1.2摩尔当量)和二异丙胺(5摩尔当量)加入 到4-溴苯磺酰氯(0.77mmol)在5mL CHCl3中的溶液中。将所得混合 物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水以使反应猝灭。然后 加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到所需产物化合物A25。将该残余物在步骤11中不经 进一步纯化用于合成化合物A24。

一般步骤30：

在氮气环境中将硼酸酯或硼酸(1.2摩尔当量)加入到1-氯-4-碘 苯(0.84mmol)在10mL乙二醇二甲醚(DME)中的溶液中。用氮气将该混 合物吹扫几次且然后加入二氯双(三苯膦)钯(II)(0.05摩尔当量)。向 反应混合物中加入在1.8mL H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)并将所得溶 液加热至85℃下12小时。向反应混合物中加入水以使反应猝灭。然 后加入EtOAc以提取该水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc层。过滤出Na2SO4并蒸发滤液至得到深棕色油状残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物(用 CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗脱)而得到所需产物化合物A27。将化 合物A27在步骤11中用于合成化合物A26。

用于外消旋物手性分离的一般步骤31：

使用制备型超临界流体色谱法SFC-MS纯化外消旋样品。纯化条 件为：柱-Chiralpak AD-H，250×21mm，5微米，100A柱(柱 #：ADHOCJ-C1003)；柱温35℃；流动相35％甲醇(含有0.1％异丙胺)-改 性的CO2；制备流速52mL/分钟；在120巴下的等压过程。最终没有测 定异构体的特定手性。

一般步骤32：使用实施例I-617

                        原位

在0℃下向4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6- 二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)和1-(1-溴-乙基)-3- 三氟甲基-苯(64mg，0.25mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入NaH(12 mg，0.47mmol)。将该混合物搅拌过夜。LCMS显示反应完全，除去DMF 和水。向残余物中加入TFA(2mL)并在室温下搅拌3小时。除去TFA， 随后添加甲醇。通过制备型-HPLC纯化残余物而得到(4-{6-氨基 -5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮(30mg，产率25.7％)。

一般步骤33：使用实施例I-616

                        原位

向4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二甲基- 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)和1-(1-溴-乙基)-2-三氟甲基 -苯(32mg，0.12mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入2MCs2CO3(0.18 mL，0.35mmol)，随后加入水(0.5mL)，将该混合物搅拌过夜，然后在 70℃下加热8小时，LCMS显示反应完全。除去DMF和水。向残余物中 加入TFA(2mL)并在室温下搅拌3小时。除去TFA，随后添加甲醇。通 过制备型-HPLC纯化残余物而得到(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(20 mg，产率34.2％)。

步骤34：使用实施例I-624

                        原位

向(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6- 二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)和1-溴甲基-2-甲基- 苯(47mg，0.25mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入2M Cs2CO3(0.35 mL，0.7mmol)，随后加入水(0.5mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜。 LCMS显示反应完全，除去DMF，随后添加4N在二噁烷中的HCl(2mL) 并将该反应体系在室温下搅拌3小时。除去挥发性物质，随后添加甲 醇。通过制备型-HPLC纯化该溶液而得到{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(47mg，产率 46.6％)。

步骤35：使用实施例I-635

向[3-(4-碘-苯甲酰基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸 叔丁酯(100mg，0.234mmo l)和3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基 胺(100mg，0.234mmol)在DME(2mL)中的混合物中加入 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10mg，0.012mmol)和Cs2CO3(351mg， 0.702mmol)。与氮气使该混合物发泡10分钟，然后在150℃下的微波 下30分钟。LCMS检查出反应完全。用乙酸乙酯稀释粗反应混合物， 随后用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥溶液。通过制备型-HPLC纯化而得 到固体。将该固体与4N HCl/二噁烷(3mL)在室温下一起搅拌3小时。 除去挥发性物质而得到残余物，将其通过制备型-HPLC纯化而得到(6- 氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯 -3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(30mg，产率26％)。

步骤36：使用实施例I-636

向6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡 啶基-6-醇(78mg，0.20mmol)、三苯膦(63mg，0.24mmol)和2-吗啉 -4-基-乙醇(0.026mL，0.22mmol)的混合物中加入DEAD(0.034mL， 0.22mmol)。搅拌过夜后，加入PPh3(63mg，0.24mmol)且再加入 DEAD(0.034mL，0.22mmol)。几小时后，再加入醇(0.026mL， 0.22mmol)。几小时后，再加入PPh3(63mg，0.24mmol)且再加入 DEAD(0.034mL，0.22mmol)。搅拌过夜后，使该混合物分配在二氯甲 烷与半饱和盐水之间。分离各相并用二氯甲烷提取水相。用Na2SO4干 燥合并的有机相并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱法，使用二氯甲 烷、甲醇梯度洗脱纯化残余物而得到5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙 氧基]-6′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]联吡啶-6-基胺(53mg， 53％)。

步骤37：使用实施例I-650

3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺：向安 装了搅棒的微波管中加入碘-吡啶基原料(300mg，0.702mmol)、四(三 苯膦)钯(O)(40mg，5mol％)和四氢呋喃(无水，6mL)。密封小瓶并用 氮气吹扫5分钟。然后通过注射器加入2-噻唑基溴化锌(在THF中0.5M， 1.4mmo l，2.8mL)。在微波中将小瓶加热至120℃下10分钟。TLC(1∶1 乙酸乙酯∶二氯甲烷)显示剩余大量原料。再加入2-噻唑基溴化锌 (在THF中0.5M，500μL)并在微波中将小瓶加热至120℃下20分钟。 TLC(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)显示仍然存在大量原料。再加入2- 噻唑基溴化锌(在THF中0.5M，500μL)并在微波中将小瓶加热至120 ℃下60分钟。TLC(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)显示仍然存在大量原 料，而且极其浑浊。将小瓶内含物倾入饱和NH4Cl溶液(10mL)并用乙 酸乙酯(2×30mL)提取该溶液。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，过 滤并在真空中浓缩。使粗产物上10g预填充的硅胶柱并将1∶1乙酸 乙酯∶二氯甲烷用于洗脱所需产物(40mg，15％)。

步骤38：使用实施例I-652

3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)-吡啶-2-基胺：在50mL圆底烧瓶中将N-甲基咪唑(92mg， 1.1mmol)溶于四氢呋喃(无水，4mL)。用干冰/丙酮浴在氮气环境中冷 却烧瓶。通过注射器在5分钟内以100μL的部分加入N-丁基锂(2.5 M，562μL，1.4mmol)。将该反应体系在-70℃下搅拌30分钟。加入固 体氯化锌(无水，383mg，2.8mmol)并将该反应体系搅拌15分钟。然 后除去冰浴并将反应体系温至室温。一旦所有氯化锌进入溶液且该反 应体系在室温下，则加入在四氢呋喃(无水，4mL)中的碘代骨架(400 mg，0.936mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(O)(108mg，10mol％)并将 该反应体系加热至回流。通过LC/MS监测反应，直到所有原料碘代骨 架耗尽。冷却该反应体系且然后用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释。用乙 酸乙酯(2×50mL)提取该溶液。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，过 滤并在真空中浓缩。使粗产物上10g预填充的硅胶柱并将10％甲醇∶乙 酸乙酯用于洗脱所需产物(25mg，7％)。

一般步骤39：使用实施例I-657

向在0℃下在70mL干燥甲醇中的6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-烟腈(400mg，1.23mmol)中通过HCl气体发泡3分钟。 在3℃下搅拌过夜。除去挥发性物质并用乙醚洗涤固体而得到定量的 亚氨酸酯(imidate)。向在0℃下4mL甲醇中的200mg亚氨酸酯中 加入2N在THF中的甲基胺(837μL)。在0℃下保持搅拌约1小时，然 后温至室温下过夜。除去挥发性物质并对残余物进行使用10-20％甲醇 /二氯甲烷的色谱而得到70mg产物。

一般步骤40：

1.6-硝基-5-羟基烟酸(B2)：向5-羟基烟酸(B1)(7.0g，50mmol) 在浓H2SO4中的溶液中加入9mL发烟HNO3(90％)(9mL)。将该反应混合 物在55-60℃下的密封管内搅拌4天。然后将该混合物倾入冰并用50％ NaOH将pH调节至3。加入MgSO4以饱和该含水混合物，然后用异丙醇 (4×45mL)提取。在减压下除去异丙醇后，得到5.93g(产率64％)，为 黄色固体。MS(APCl)，(M+H)+185。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，1H， Ar-H)，8.41(d，1H，Ar-H)。

2.在250mL圆底烧瓶中将2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯 苄基)氧基]烟酸酯(B3)：将6-硝基-5-羟基烟酸(B2)(3.4g， 18.5mmol)、2，6-二氯苄基溴(8.88g，37mmol)、DI PEA(5.5g，42.5mmol) 溶于DMF(25mL)并将该反应体系在室温下搅拌4.5小时且然后在减压 下浓缩。将所得混合物倾入冰并过滤。在减压下干燥收集的固体而得 到4.25g(产率46％)的B3。MS(APCl)，(M+H)+503。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.47(s，2H，ArCH2O)，5.71(s，2H，ArCH2O)，7.24-7.43(m，6H，Ar-H)， 8.26(d，1H，Ar-H)，8.66(d，1H，Ar-H)。

3.2，6-二氯苄基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟酸酯(B4)： 将2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟酸酯(B3)(5.5g， 10.96mmol)、铁粉(0.92g，16.43mmol)、冰醋酸(20mL)和甲醇(17mL) 的混合物在85℃下搅拌3小时。将该反应混合物浓缩至近干并加入氢 氧化铵(30％)以中和该混合物。加入少量DMF以溶解该反应混合物，将 其通过闪蒸塔色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc-EtOH，9∶1)而得到4.5g(87％) 的B4，为淡黄色固体。MS(APCl)，(M+H)+473。

4.6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟酸(B5)：搅拌2，6-二氯苄 基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟酸酯(B4)(3.5g，7.4mmol)、 氢氧化锂(0.41g，17mmol)、水(22mL)和甲醇(30mL)的混合物并在85 ℃下回流5小时。在减压下将该反应混合物浓缩至干。将所得残余物 溶于水，用EtO/己烷(1∶1，4×25mL)的混合物提取，用1N HCl中和 以形成白色沉淀，过滤并在减压下干燥而得到1.83克(79％)的B5，为 白色固体。MS(APCl)，(M+H)+313。1H NMR(DMSO-d6)δ5.26(s，2H， ArCH2O)，6.37(s，2H，NH2)，7.43-7.48(t，1H，Ar-H)，7.56(s，1H， Ar-H)，8.18(s，1H，Ar-H)。

向在96-孔平板中的一系列400μL 0.2M不同胺类在DMF中的溶 液中加入400μL(在DMF中0.2M)4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、80μL三乙胺(在DMF中1M)和160μL HATU(在DMF中0.5M)并将该反应体系在70℃下搅拌2小时。使用 SpeedVac仪除去溶剂并将粗反应混合物溶于DMSO并使用液体输送仪 转移至1mL 96-孔平板而得到～10mM的终浓度理论值。分析该反应 体系并使用LC/MS进行阳性产物鉴定。将储备母液稀释至50nM并检 测50nM下的c-MET抑制百分比。

一般步骤41：

向在96-孔平板中的一系列400μL 0.2M不同胺类在DMF中的溶 液中加入400μL(在DMF中0.2M)6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基] 烟酸、80μL三乙胺(在DMF中1M)和160μL HATU(在DMF中0.5M)并 将该反应体系在70℃下搅拌2小时。使用SpeedVac仪除去溶剂并将 粗反应混合物溶于DMSO并使用液体输送仪转移至1mL 96-孔平板而 得到～10mM的终浓度理论值。分析该反应体系并使用LC/MS进行阳 性产物鉴定。将储备母液稀释至1μM并检测。

一般步骤42：

[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮：向[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(3.67g，8.1mmol)在100ml乙醇中的溶液 中加入25ml环己烯和367mg钯黑。回流过夜。过滤该溶液并除去挥 发性物质。向残余物中加入60mL MeOH、20mL环己烯和350mg Pd黑。回流过夜。过滤该溶液并除去挥发性物质，重新悬浮于甲醇中， 加入350mg Pd黑并在1atm下氢化过夜(压力反应器均忙)。过滤并分 离出3.0克固体泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82(d，J＝2.02 Hz，1H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.41(d，J＝8.34Hz，2H)7.12(d， J＝2.02Hz，1H)5.74(s，2H)3.33(s，5H)3.08(s，2H)1.95(m， 8H)1.49(s，2H)。LC/MS(APCI)367m/e(M+1)。

向一系列10×75mm试管内加入[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)- 苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(在DMF中0.2M，80μmol， 1.0eq.)、Cs2CO3(2M，160μmol，2.0当量)和不同的烷基卤(在DMF 中0.2M，88μmol，1.1eq.)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。为 了分离无机盐，蒸发所得混悬液并加入DMF(625uL)。搅拌后，离心该 混合物以沉降固体残余物并将上清液转移至新的10×75mm试管。分析 反应体系并使用LC/MS对阳性产物进行鉴定。将储备母液稀释至1μM 并检测。

一般步骤43：

(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二 甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：参见一般步骤IG。产率83.5％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(d，J＝2.27Hz，1H)7.57(d，J＝8.34Hz， 2H)7.41(d，J＝8.34Hz，2H)7.12(d，J＝2.02Hz，1H)5.70

(s，2H)4.07(s，2H)3.31(s，3H)1.39(s，10H)1.03-1.14(m， 7H)

向一系列10×75mm试管内加入[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)- 苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(在DMF中0.2M，80μmol， 1.0eq.)、Cs2CO3(2M，160μmol，2.0当量)和不同的烷基卤(在DMF 中0.2M，88μmol，1.1eq.)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。为 了分离无机盐，蒸发所得混悬液并加入DMF(625μL)。搅拌后，离心该 混合物以沉降固体残余物并将上清液转移至新的10×75mm试管。再用 DMF(400μL)提取固体残余物并将提取物与第一有机层合并。蒸发DMF 并向接收试管内的反应混合物中加入HCl(在二噁烷中4M，2.5mmol， 31eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。分析反应体系并使用 LC/MS对阳性产物进行鉴定。将储备母液稀释至1μM并检测。

实施例I(a)：

1.在N2气环境中向含有3-羟基-4-硝基-吡啶(5g，35.69mmol)的 搅拌的Cs2CO3(11.63g，35.69mmol)的DMF(180mL)中的溶液中加入 2，6-二氯苄基溴(8.56g，35.69mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌 6小时。然后用EtOAc(400mL)稀释该反应体系并用H2O(100mL)分配。 用EtOAc(2×50mL)提取水层。然后合并有机层并用H2O(2×50mL) 和盐水(1×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩 至干而得到3-(2，6-二氯-苄氧基)-2-硝基-吡啶(10.5g，98.4％)，为 白色固体。

2.向搅拌的AcOH(650mL)和EtOH(500mL)的混合物中悬浮 3-(2，6-二氯-苄氧基)-2-硝基-吡啶(37.4g，0.11mol)和铁屑(69.4g， 0.11mol)。将该反应体系缓慢加热至回流并搅拌1小时。将该反应体 系冷却至室温，然后通过C盐垫过滤。用浓NH4OH(600mL)中和所得滤 液且然后用EtOAc(3×500mL)提取。用饱和NaHCO3(2×100mL)、H2O(2 ×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤合并的有机提取物，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩至干而得到3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡 啶-2-基胺(32.4g，0.11mol，99％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.56(m，3H)，7.46(dd，2H)，7.36(d，1H)，6.62(dd，1H)， 6.18(br s，2H，NHz)，5.24(s，2H)；MSm/z 270[M+1].

3.使用冰浴将搅拌的3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (32.4g，0.11mol)在乙腈中的溶液冷却至0℃。向该溶液中逐步加入 N-溴琥珀酰亚胺(19.5g，0.11mol)。将该反应体系在0℃下搅拌15 分钟。在真空中将该反应体系浓缩至干。将所得深色油状物溶于 EtOAc(500mL)并用和H2O(250mL)分配。然后用饱和NaHCO3(2×200 mL)和盐水(1×200mL)洗涤有机层。向有机层中加入活性炭并温至回 流。然后将该溶液冷却至室温并通过C盐垫过滤。随后在真空中将有 机层浓缩至干以达到原始体积的三分之一。然后过滤出固体而得到5- 溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(22.0g，0.07mol，64％)，为 黄褐色固体。在真空中浓缩剩余的滤液而得到5-溴-3-(2，6-二氯-苄 氧基)-吡啶-2-基胺粗品(12.1g，0.04mol，35％)，为棕色固体。

实施例I(b)：按照步骤1由3-苄氧基-吡啶-2-基胺制备3-苄氧 基-5-溴-吡啶-2-基胺，为黄褐色固体，产率65％。

实施例I(c)：按照步骤1制备5-溴-3-(2，6-二氟-苄氧基)-吡 啶-2-基胺。制备3-(2，6-二氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.52(m，1H)， 7.16(m，2H)，5.37(s，2H)；MS m/z 266[M+]。制备3-(2，6-二氟- 苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s， 2H)，7.64(dd，1H)，7.57(m，2H)，6.84(dd，1H)，5.24(s，2H)； MS m/z 237[M+1]。制备5-溴-3-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺， 产率91％。

实施例I(d)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-溴-苄氧基)-吡啶-2- 基胺。制备3-(2-溴-苄氧基)-2-硝基-吡啶中间体，产率99％，为白色 固体。制备3-(2-溴-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率100％，为固体。得 到5-溴-3-(2-溴-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率37％，为褐色固体。

实施例I(e)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡 啶-2-基胺。制备3-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率90％，为 黄白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(m，2H)，7.80(m，1H)， 7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，5.39(s，2H)。制备3-(2- 氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率88％，为黄褐色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.15(m，5H)，6.45(m，1H)，5.45(brs，2H)， 5.06(s，2H)。制备5-溴-3-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率 81％。

实施例I(f)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡 啶-2-基胺。制备3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率91％，为 黄白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(m，2H)，7.75(m，1H)， 7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，5.45(s，2H)。制备3-(2- 氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率100％，为褐色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，2H)，7.47(m，1H)，7.20(m，1H)，7.08(m， 1H)，6.45(m，1H)，5.62(br s，2H)，5.08(s，2H)。制备5-溴-3-(2- 氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率63％。

实施例(I(q)：按照步骤1制备5-溴-3-(2，4-二氯-苄氧基)-吡 啶-2-基胺。制备3-(2，4-二氯-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率96％，为 黄白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.50(m，6H)， 5.39(s，2H)；MS(m/z)299(M+1)。制备3-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-2- 基胺，产率98％，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-6.25(m， 6H)，5.85(br s，2H)，5.06(s，2H)。制备5-溴-3-(2，4-二氯-苄氧 基)-吡啶-2-基胺，产率65％。

实施例I(h)：按照步骤1制备2-(2-氨基-5-溴-吡啶-2-基氧基 甲基)-苄腈。制备2-(2-硝基-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈，产率91％， 为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-7.55(m，1H)，5.50(s， 2H)。制备2-(2-氨基-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈，产率86％，为褐色 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-6.45(m，7H)，5.65(brs， 2H)，5.20(s，2H)。制备2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈， 产率77％。

实施例I(i)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-三氟甲基-苄氧基)- 吡啶-2-基胺。制备3-(2-三氟甲基-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率92％， 为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.05-7.58(m，7H)，5.45(s， 2H)。制备3-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率80％，为黄褐 色固体。制备5-溴-3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率43％， 为固体。

实施例I(j)：按照步骤1制备5-溴-3-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶 -2-基胺。制备3-(4-叔丁基-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率80％，为油 状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.30(m，7H)，5.30(s，2H)， 1.25(s，9H)。制备3-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率100％， 为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-6.25(m，7H)，5.58(br s，2H)，5.05(s，2H)，1.25(s，9H)。制备5-溴-3-(4-叔丁基-苄氧 基)-吡啶-2-基胺，产率55％，为固体。

实施例I(k)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-氯-苄氧基)-吡啶-2- 基胺。制备3-(2-氯-苄氧基)-2-硝基-吡啶，产率89％，为灰白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.10-7.40(m，7H)，5.40(s，2H)。制备 3-(2-氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率100％，为黄褐色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.65-6.45(m，7H)，5.62(br s，2H)，5.10(s，2H)。 制备5-溴-3-(2-氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率22％，为固体。

实施例I(1)：按照步骤1制备5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-2-基胺。制备3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶中 间体，产率99％，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.31(s，2H)， 7.02-7.09(dt，1H，J，4，8)，7.17-7.23(dt，1H，J，4.5，8.4)， 7.54-7.58(dd.1H，J，4.5，8.4)，7.71-7.68(dd，1H，J，1.21，8.4)， 8.14-8.16(dd，1H，J，1.23，4.5)。制备3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-2-基胺，产率100％，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 4.6-4.8(brs，2H)，5.(s，2H)，7.0-7.08(dt，1H，J，4.1，9.0)， 7.09-7.12(dd，1H，J，1.0，7.8)，7.15-7.22(dt，1H，J，4.8， 8.0)，7.69-7.71(dd，1H，J，1.2，5.1)。得到5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-吡啶-2-基胺，产率64％，为褐色固体。

实施例(m)：按照步骤1由3-羟基-4-硝基-吡啶和1-溴甲基-3- 氟-2-三氟甲基-苯为原料制备5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)- 吡啶-2-基胺。

实施例I(n)：

1.使用冰浴在0℃下在THF(150mL，0.5M)中将2，6-二氯-3-氟 苯乙酮(15g，0.072mol)搅拌10分钟。缓慢加入氢化铝锂(2.75g， 0.072mol)。将该反应体系在环境温度下搅拌3小时。将该反应体系在 冰浴中冷却并滴加水(3mL)，随后缓慢加入15％NaOH(3mL)。将该混 合物在环境温度下搅拌30分钟。加入15％NaOH(9mL)，加入MgSO4并过滤该混合物以除去固体。用THF(50mL)洗涤固体并浓缩滤液而得 到1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8gm，95％产率)，为黄色油状 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1 H)，7.42(m，1H)。

2.向在0℃下搅拌的三苯膦(8.2g，0.03mol)和DEAD(13.65mL 在甲苯中的40％溶液)在THF(200mL)中的溶液中加入1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙醇(4.55g，0.021mol)和3-羟基-硝基吡啶(3.35g，0.023 mol)在THF(200mL)中的溶液。将所得亮橙色溶液在环境温度下和氮 气环境中搅拌4小时，此时所有原料已经耗尽。除去溶剂并使粗物质 以干态上硅胶并用乙酸乙酯-己烷(20∶80)洗脱而得到3-(2，6-二氯 -3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(6.21g，0.021mol，98％)，为粉红色固 体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)， 7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1 H)。

3.按照步骤1制备3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺。 向搅拌的AcOH(650mL)和EtOH(500mL)的混合物中悬浮3-(2，6-二氯 -3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(9.43g，0.028mol)和铁屑(15.7g， 0.28mol)。将该反应体系缓慢加热至回流并搅拌1小时。将该反应体 系冷却至室温，然后加入乙醚(500mL)和水(500mL)。通过添加碳酸 钠小心中和该溶液。用饱和NaHCO3(2×100mL)、H2O(2×100mL)和 盐水(1×100mL)洗涤合并的有机提取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤 并在真空中浓缩至干而得到3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基 胺(9.04g，0.027mol，99％)，为淡粉色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz) δ1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0- 7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)。

4.按照步骤1制备5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2- 基胺。使用冰浴将3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.07g， 0.03mol)在乙腈中的搅拌溶液冷却至0℃。向该溶液中逐步加入 NBS(5.33g，0.03mol)。将该反应体系在0℃下搅拌15分钟。将所得 深色油状物溶于EtOAc(500mL)并通过硅胶色谱法纯化。然后在真空 中除去溶剂而得到5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (5.8g，0.015mol，51％)，为白色结晶固体。

实施例I(o)：

1.将2-氯-3，6-二氟苯甲醛(1.0摩尔当量)溶于THF(0.2M)并在 0℃下搅拌5分钟。加入相应的氯化甲基镁溶液(1.1摩尔当量)。将该 混合物逐步温至环境温度并搅拌2小时。向该混合物中加入甲醇和1N HCl并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，用MgSO4干燥，过 滤并浓缩至得到1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，5.21(m，1H)，5.42(m，1H)， 7.09(m，1H)，7.18(m，1H)。

2.按照与实施例I(n)相同的步骤由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)- 乙醇和3-羟基-硝基吡啶制备5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙 氧基]-吡啶-2-基胺。

实施例II(a)：在氮气环境中向冰冷却的(2，6-二氯-苯基)-甲醇 (5g，28.2mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠 (1.13g，28.2mmol，60％分散液)。搅拌30分钟后，通过加液漏斗加 入在无水四氢呋喃(50mL)中的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(7.08g， 8.2mmol)。一旦添加完成，则除去冰浴并在氮气环境中回流该反应体 系并通过反相HPLC监测。18小时后，HPLC显示大部分原料3，5-二溴 -吡嗪-2-基胺已经耗尽并将该反应体系冷却至室温。在真空中浓缩该 反应混合物，直到还剩50mL。用乙酸乙酯(200mL)稀释该混合物并 用50％盐水(2×200mL)提取。用无水硫酸镁干燥有机层并在真空中浓 缩。使用硅胶柱纯化粗产物，用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱而得到 5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基胺，为白色固体(8.17g，83％ 产率)。

实施例II(b)：按照步骤2由(2-氯-3，6-二氟-苯基)-甲醇和 3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制备5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪 -2-基胺。

实施例II(c)：

1.将2-氯-3，6-二氟苯甲醛(1.0摩尔当量)溶于THF(0.2110)并 在0℃下搅拌5分钟。加入相应的氯化甲基镁溶液(1.1摩尔当量)。将 该反应体系逐步温至环境温度并搅拌2小时。向该混合物中加入甲醇 和1N HCl并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，用MgSO4干 燥，过滤并浓缩至得到1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.42(d，3H)，5.21(m，1H)，5.42(m，1H)， 7.09(m，1H)，7.18(m，1H)。

2.按照步骤2由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇和3，5-二溴-吡 嗪-2-基胺制备5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基胺。

实施例II(d)：

1.按照实施例II(c)的步骤，使用氯化异丙基镁制备1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.63(d，3H)，1.06(d，3H)，2.19(m，1H)，4.59(m，1H)，5.54(d，1H)， 7.21(m，1H)，7.36(m，1H)。

2.按照步骤2由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇和 3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制备5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲 基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺。

实施例II(e)：

1.使用冰浴在0℃下在THF(150mL，0.5M)中将2，6-二氯-3-氟 苯乙酮(15g，0.072mol)搅拌10分钟。缓慢加入氢化铝锂(来自 Aldrich，2.75g，0.072mol)。将该反应体系在环境温度下搅拌3小时。 将该反应体系在冰浴中冷却并滴加水(3mL)，随后缓慢加入15％ NaOH(3mL)。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入15％NaOH(9 mL)，加入MgSO4并过滤该混合物以除去固体。用THF(50mL)洗涤固体 并浓缩滤液而得到1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8gm，95％产 率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m， 2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。

2.按照步骤2由1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇和3，5-二溴-吡 嗪-2-基胺制备5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基胺。

实施例II(f)：按照步骤2由(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲醇和 3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制备5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡 嗪-2-基胺。

实施例I-1：将5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施 例I(a)，100mg，0.29mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)苯酚(86mg，0.35mmol)、双(三苯膦)钯(II)氯化物(8mg， 0.009mmol)和碳酸钠(91mg，0.87mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)和水 (0.5mL)中的混合物在氮气环境中加热至回流18小时。将该反应体系 冷却至环境温度并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，用 Na2SO4干燥并用硅胶柱纯化而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯酚，为淡松木色(pine)结晶(89mg，产率85％)。

实施例I-2：

1.向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚 (5.00g，22.72mmol)和Cs2CO3(16.29g，49.9.98mmol)在DMF(100mL) 中的混合物加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(4.65g，24.99mmol)和 Kl(0.2g，0.6mmol)。将该混合物在65℃的油浴中搅拌过夜且然后冷 却至环境温度。

用乙酸乙酯(600mL)稀释该反应混合物并用水分配。用乙酸乙酯 (2×50mL)提取水层。用盐水(5×100mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液， 用Na2SO4干燥，过滤，冷凝并在高度真空中干燥至得到 4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧 基]-乙基}-吗啉(6.8g，产率90％)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，6.90(d，2H)，4.07(t，2H)，3.54(m，4H)， 2.65(t，2H)，2.43(m，4H)。

2.按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施 例I(a))和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(在部分1中制备)制备3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺，为白色固体。

实施例I-3：

1.按照与实施例I-2中对4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉所述相同的步骤，使用 3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚制备 3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧 基]-乙基}-吗啉，为白色蜡样固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(t， 1H)，7.22(dt，1H)，7.14(d，1H)，7.04(ddd，1H)，4.06(t，2H)， 3.56(m，4H)，2.49(t，2H)，2.45(m，4H)。

2.按照步骤3由部分1中制备的5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡 啶-2-基胺(实施例I(a))和3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉制备3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺，为淡黄色固 体。

实施例I-4：

1.向4-溴吲哚(9.80g，50mmol)、二硼酸频那醇酯(13.97g， 55mmol)和KOAc(14.72g，150mmol)在DMSO(200mL)中的混合物中加 入钯催化剂PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.22g，1.5mmol)。给该体系脱气且然 后充三次氮气。将该混合物在80℃的油浴上和氮气环境中搅拌22小 时。TLC显示原料4-溴吲哚完全消失。将该混合物冷却至室温且然后 倾入水(1L)。用乙酸乙酯将产物提取三次。用盐水将合并的提取物洗 涤五次以除去DMSO溶剂且然后用Na2SO4干燥。在洗涤步骤中，催化剂 可以沉淀出来，将其通过过滤除去。过滤乙酸乙酯溶液并冷凝。用硅 胶柱纯化残余物，用EtOAc-己烷(9∶1)洗脱。得到第一种级分，为 副产物吲哚(1.25g，21％产率)，Rf0.55(EtOAc-己烷5∶1)。得到第 二种级分为4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吲哚，为白色固体(8.01g，66％)，Rf 0.46(EtOAc-己烷5∶1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(bs，1H，N-H))，7.49(d，J 7.7Hz，1H， H-5)，7.38(dd，J 0.9Hz，1H，H-7)，7.38(t，J 2.6Hz，1H，H-2)， 7.06(dd，J 7.7Hz，J 7.0Hz，1H，H-6)，6.73(bd，J 2.2Hz，1H，H-3)， 1.32(s，12H，4CH3)；MS(m/e)：244(M+H)+。

2.按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施 例I(a))和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吲哚制备3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺。鉴 定第一种级分为3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2- 基胺。

实施例I-5：进行如实施例4中所述相同的实验并将第二种级分 鉴定为3-[2-氯-6-(1H-吲哚-4-基)-苄氧基]-5-(1H-吲哚-4-基)-吡 啶-2-基胺。

实施例I-6：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2- 基胺(实施例I(a))和N-Boc吡咯-2-硼酸制备2-[6-氨基-5-(2，6-二 氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯。

实施例I-7：向2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]- 吡咯-1-甲酸叔丁酯(实施例6，30mg，0.069mmol)在乙醇/水(2∶1，10 mL)中的混合物中加入碳酸钠(100mg，0.95mmol)。将该混合物回流过 夜。将该反应体系冷却至环境温度并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗 涤该混合物，用Na2SO4干燥并用硅胶柱纯化而得到3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基胺。

实施例I-8至I-12：按照步骤3，使用5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制备实施例I-8至I-12的化合物：4- 氟苯基硼酸(实施例I-8)；苯基硼酸(实施例I-9)；2-氟苯基硼酸(实 施例I-10)；3-氟苯基硼酸(实施例I-11)；和4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺(实施例I-12)。

实施例I-13：向在0℃下5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中 加入甲磺酰氯(0.021mL，0.28mmol)和4-甲基吗啉(0.16mL)。将该混 合物在室温下搅拌2小时并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层，用 硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱纯化残余物，用己烷-乙酸乙酯(5∶1) 洗脱而得到N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 基}-甲磺酰胺。

实施例I-14：向在0℃下5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.28mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入 吡啶(0.035mL，1.5eq.)和乙酸酐(0.03mL，0.28mmol)。将该混合 物在室温下搅拌过夜并过滤沉淀而得到N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺，为白色固体。

实施例I-15至I-35：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧 基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制备实施例I-15至I-35的化合物： 3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(实施例 I-15)；4-甲氧基苯基硼酸(实施例I-16)；3-氨基苯硼酸(实施例 I-17)；4-三氟甲氧基苯硼酸(实施例I-18)；2-羟基苯硼酸(实施例 I-19)；2-苯氧基苯基硼酸(实施例I-20)；3，4-二氟苯基硼酸(实施例 I-21)；(3-异丙基)苯基硼酸(实施例I-22)；(2-三氟甲基苯基)硼酸 (实施例I-23)；(2-甲氧基苯基)硼酸(实施例I-24)；(4-三氟甲基苯 基)硼酸(实施例I-25)；[(2-甲基磺酰氨基)苯基]硼酸(实施例 I-26)；4-羟甲基苯基硼酸(实施例I-27)；3，4-亚甲二氧基苯基硼酸 (实施例I-28)；2-三氟甲氧基苯基硼酸(实施例I-29)；4-甲基噻吩-2- 硼酸(实施例I-30)；2-苄氧基苯基硼酸(实施例I-31)；3-甲氧基苯基 硼酸(实施例I-32)；1-(叔-丁氧羰基)吲哚-2-硼酸；和使用20％在二 氯甲烷中的三氟乙酸除去叔-丁氧羰基(实施例I-33)；(3-氟-4-苄氧 基苯基)硼酸(实施例I-34)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯甲酸(实施例I-35)。

实施例I-36：向4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯甲酸(50mg，0.13mmol)、HOBT(21mg，0.156mmol)和EDC(30mg， 0.156mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入N，N-二乙基乙二胺(0.022mL， 0.156mmol)。将该反应体系在室温下搅拌24小时，然后用EtOAc稀释 并用H2O分配。分离有机层并用EtOAc提取水层。合并有机层，用饱 和NaHCO3洗涤并在真空中浓缩至干。使用柱色谱法纯化该物质(硅胶， 99∶1-95∶5CH2Cl2/MeOH)而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺(45mg，72％产率)，为白 色固体。

实施例I-37和I-38：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和N，N-二乙基-1，3-丙二胺(实施例I-37) 和1-甲基哌嗪(实施例I-38)制备实施例I-37和I-38的化合物。

实施例I-39：

1.将(+)-苄氧羰基-D-脯氨酸(1.5g，6mmol)、EDC(2.3g， 12mmol)、HOBt(800mg，6mmol)、TEA(1.5mL)和吡咯烷(853mg，12 mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。用水和碳酸氢 钠稀释该反应体系并用二氯甲烷(3x)提取。浓缩合并的DCM并用硅胶 柱纯化而得到(R)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯。在环境温 度下使用在甲醇中的Pd/C氢化(R)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲 酸苄酯20小时而得到吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮。向在0℃ 下吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮(1.2g，7.1mmol)在THF(10mL) 中的溶液中加入B2H6(10mL，10mmol)。将该混合物加热至回流16小 时。用HCl酸化该反应体系并浓缩。用2N NaOH将残余物碱化至pH 10 并用5％在DCM中的甲醇提取。浓缩有机层并用硅胶柱纯化而得到800 mg(73％)的(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷。

2.按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备{4-[6-氨基-5-(2，6- 二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-基]-甲酮。

实施例I-40至I-45：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-40至I-45 的化合物：(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-40)；4-吡咯 烷-1-基-哌啶(实施例I-41)；4-哌啶乙醇(实施例I-42)；(3S)-(3- 二甲氨基-吡咯烷(实施例I-43)；(3R)-(3-二甲氨基-吡咯烷(实施例 I-44)；和(S)-3-环丙氨基甲基-哌啶(按照用于实施例I-39中(R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述步骤制备)(实施例I-45)。

实施例I-46：

1.在室温下向表氯醇(来自Aldrich，Milwaukee，3.91mL， 50.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入吡咯烷(4.18mL， 50.0mmol)。将该混合物在55～60℃下搅拌20小时，然后回流3小时。 在减压下除去溶剂并得到1-氯-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇粗品，为油状 物(10g)。将该油状产物溶于在MeOH(40mL)中的7M氨气并在室温下 搅拌过夜。然后再加入30mL在MeOH中的7M氨气并将该混合物在40 ℃下搅拌过夜。NMR显示原料完全消失。除去溶剂并将残余物溶于2N HCl且然后冻干至得到10.8g油状盐产物，在0℃下将其溶于MeOH-H2O并在搅拌的同时分部分加入树脂(AG1-X8，氢氧化物形式)，直到溶液 的pH高于9.0。过滤后，在减压下蒸发滤液而得到游离胺1-氨基-3- 吡咯烷-1-基-丙-2-醇，为淡黄色油状物(8.6g)。不经进一步纯化将 该粗产物用于反应。

2.按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯甲酸和1-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇制备4-[6-氨基-5-(2，6-二 氯-苄氧基)吡啶-3-基]-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。

实施例I-47至I-52：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-47至I-52 的化合物：3-氟-1-(2S)-吡咯烷-2-基甲基-哌啶(按照对(R)-2-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷所述的步骤制备)(实施例I-47)；1-环丙基-哌嗪 (实施例I-48)；(R)-2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷(按照对 (R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述的步骤制备)(第一种级分，实施 例I-49；第二种级分，实施例I-50)；N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙 基)-N-甲胺(按照与对1-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇所述相同的步 骤制备)(实施例I-51)；和(2S)-2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基]- 吡咯烷(按照对(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述的步骤制备)(实 施例I-52).

实施例I-53：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲 酸制备3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。

实施例I-54：按照步骤4由3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯甲酸和(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备{3-[6-氨 基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。

实施例I-55：

1.向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯酚(10.0g， 45.5mmol)和Cs2CO3(23.5g，68.25mmol)在DMF(60mL)中的溶液中 加入α-溴乙酸乙酯(11.6g，68.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌24 小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发 后，在高度真空中干燥残余物而得到[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧 戊环-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(12.52g，90％产率)，为油状物。

2.在氮气环境中将5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (实施例I(a))(2.2g，6.3mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊 环-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(2.9g，1.5eq.)、双(三苯膦)钯(II)氯 化物(136mg)和碳酸钠(1.93g，3.0eq.)在乙二醇二甲醚(30mL)、 DMF(5mL)和水(8mL)中的混合物加热至90-100℃下7小时。将该反 应体系冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，干 燥并用硅胶柱纯化而得到{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3- 基]-苯氧基}-乙酸乙酯。在室温下用碳酸钠和水将该酯处理过夜。用 乙酸乙酯稀释该反应体系。用水、盐水洗涤该混合物，干燥并用硅胶 柱纯化而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-乙酸。

实施例I-56：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。

实施例I-57：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。

实施例I-58：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -2-基胺和吲哚-5-硼酸制备3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-5- 基)-吡啶-2-基胺。

实施例I-59：向3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡 啶-2-基胺(实施例I-58，200mg，0.52mmol)在乙酸(4mL)和三氟乙 酸(1mL)中的溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(0.32mL，2.6mmol)。将该 溶液回流过夜并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水 洗涤，用Na2SO4干燥并冷凝。用硅胶柱纯化粗产物，用二氯甲烷-甲醇 -三乙胺(95∶5∶0.1)洗脱而得到3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(1- 甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺 (103.5mg，产率41％)，为橙色结晶固体。

实施例I-60：向脱气的3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(1-甲基 -1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺(实施例 I-61，130mg，0.27mmol)在甲醇(50mL)和乙酸(5mL)中的溶液中加 入10％Pd/C(50mg)。给该溶液脱气并充入三次氢气且然后在氢气囊 中搅拌过夜。将该混合物通过C盐垫过滤，用甲醇洗涤且然后冷凝。 将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并 冷凝。用硅胶柱纯化粗产物，用二氯甲烷-甲醇-三乙胺(95∶5∶0.1) 洗脱而得到3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲 哚-5-基]-吡啶-2-基胺，为白色固体。

实施例I-61至I-68：按照步骤5由3-(2，6-二氯-苄氧 基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制备实施例I-61 至I-68的化合物：吗啉(实施例I-61)；哌啶(实施例I-62)；吡咯烷(实 施例I-63)；二乙胺(实施例I-64)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实 施例I-65)；按照(实施例I-66)的2，6-二甲基-吗啉；(R)-吡咯烷-3- 基-乙酰胺(实施例I-67)；和哌嗪-1-基-乙酮(实施例I-68)。

实施例I-69：按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-2-基胺和吲哚-5-硼酸制备3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(1H- 吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺。

实施例I-70至I-75：按照步骤5由3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制备实施例I-70 至I-75的化合物：哌嗪-1-基-乙酮(实施例I-70)；2，6-二甲基-吗啉 (实施例I-71)；(3S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺(实施例I-72)；哌啶(实施 例I-73)；吗啉(实施例I-74)；和吡咯烷(实施例I-75)。

实施例I-76：

1.向搅拌的5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5g，18.6mmol)在 DMSO(75mL，0.25M)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基 -2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(11.2g，44.3mmol)、乙酸钾(5.5g， 56.0mmol)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯II(1.23mmol)。给该混 合物脱气并充入三次氮气且然后在80℃下和氮气环境中加热过夜。将 该反应体系冷却至环境温度并用乙酸乙酯(2×100mL)稀释。用水(1×50 mL)、盐水(1×50mL)稀释该混合物，用MgSO4干燥并用硅胶柱纯化而得 到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲 酸乙酯，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)， 4.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，8.05(s，1H)， 11.96(s，1H)；MS m/z 315(M+1)。

2.按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺和 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲 酸乙酯制备5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚 -2-甲酸乙酯。

实施例I-77：向5-{6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-3- 基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g，5.5mmol)在甲醇∶水(60mL∶20mL) 中的混合物中加入氢氧化锂(0.65g，27.1mmol)。将该反应体系加热至 回流过夜。蒸发大部分溶剂并酸化该混合物且搅拌10分钟。过滤出沉 淀并用水洗涤而得到5-{6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]吡啶-3- 基}-1H-吲哚-2-甲酸，为褐色固体。

实施例I-78至I-85：按照步骤4由5-[6-氨基-5-(2，6-二氯- 苄氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸和如下化合物制备实施例I-78 至I-85的化合物：N-甲基哌嗪(实施例I-78)；(3R)-3-二甲氨基-吡 咯烷(实施例I-79)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(如实施例I-39 制备)(实施例I-80)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(实施例I-81)；2-吗啉 -4-基-乙基胺(实施例I-82)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(实 施例I-83)，随后在20％在二氯甲烷中的三氟乙酸中使Boc-基团脱保 护(实施例I-84)；2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基胺(实施例I-85)。

实施例I-86：按照步骤3由3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚制备4-(6-氨 基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯酚。

实施例I-87：按照步骤3由3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和苯基 硼酸制备3-苄氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺。

实施例I-88：按照步骤6制备3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基- 吡啶-2-基胺。

实施例I-89至I-105：按照步骤6由下列化合物制备实施例I-89 至I-105的化合物：2-氯-4-氟-苄基溴(实施例I-89)；2-氯苄基溴(实 施例I-90)；2，5-二氯苄基溴(实施例I-91)；2-氯-5-三氟甲基苄基 溴(实施例I-92)；2，4-二氯-5-氟-苄基溴(实施例I-93)；2-氯-3-三 氟甲基-苄基溴(实施例I-94)；2-氯-3，6二氟-苄基溴(实施例I-95)； 3，4-二氯-苄基溴(实施例I-96)；2-溴甲基-苄腈(实施例I-97)；2- 氯-6-氟-3-甲基-苄基溴(实施例I-98)；2-溴甲基-1，3，4-三氟-苯(实 施例I-99)；2-溴甲基-1，3-二氟-苯(实施例I-100)；2-溴甲基-1，3- 二氟-4-甲基-苯(实施例I-101)；2-溴甲基-4-氯-1，3-二氟-苯(实施 例I-102)；2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯(实施例I-103)；4-溴甲基-2-氟 -1-甲氧基-苯(实施例I-104)；和1-溴甲基-3-硝基-苯，随后将硝基 还原成氨基并与甲磺酰氯反应(实施例I-105)。

实施例I-106：按照步骤7合成5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺。

实施例I-107至I-110：按照步骤7由下列化合物制备实施例 I-107至I-110的化合物：1-溴甲基-萘(实施例I-107)；2-溴甲基-3- 氯-1，4-二氟-苯(实施例I-108)；2-溴-N-(4-异丙基-苯基)-2-苯基- 乙酰胺(实施例I-109)；和3-溴甲基-5-氯-苯并[b]噻吩(实施例 I-110)。

实施例I-111：按照步骤8合成{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲 基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷 -1-基]-甲酮。

实施例I-112至I-117：按照步骤8由下列化合物制备实施例 I-112至I-117的化合物：2-溴甲基-1-氟-3-三氟甲基-苯(实施例 I-112)；2-溴甲基-4-氟-1-三氟甲基-苯(实施例I-113)；1-(1-溴- 乙基)-2-三氟甲基-苯(实施例I-114)；1-溴-2-溴甲基-苯(实施例 I-115)；1-溴甲基-3-氟-2-三氟甲基-苯(实施例I-116)；和2-溴甲基 -3-氯-1，4-二氟-苯(实施例I-117)。

实施例I-118至I-121：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-2-基胺和下列化合物制备实施例I-118至I-121的化合物： 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯酚(实施例I-118)； 4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧 基]-乙基}-吗啉(实施例I-119)；4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环 -2-基)-1H-吲哚(实施例I-120)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧 戊环-2-基)-苯甲酸(实施例I-121)。

实施例I-122：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备{4-[6-氨 基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。

实施例I-123：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯甲酸和(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备{4-[6-氨 基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。

实施例I-124：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶 -2-基胺和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯氧基]-乙 酸乙酯制备{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}- 乙酸乙酯。

实施例I-125：在90-100℃下用碳酸钠(1.28g，12.05mmol)和 水(10mL)将(4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基)-乙酸乙酯(1.0g，2.41mmol)处理过夜。将该反应体系冷却至室温 并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤该混合物，干燥并用硅胶柱纯化 而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙 酸。

实施例I-126：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。

实施例I-127：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备 2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯氧 基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。

实施例I-128至I-134：按照步骤3由4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-苯酚和如下化合物制备实施例I-128至I-134的化合 物：5-溴-3-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施例I-128)；5-溴 -3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施例I-129)；5-溴-3-(2，4- 二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施例I-130)；2-(2-氨基-5-溴-吡啶 -3-基氧基甲基)-苄腈(实施例I-131)；5-溴-3-(2-三氟甲基-苄氧 基)-吡啶-2-基胺(实施例I-132)；5-溴-3-(2-氯-苄氧基)-吡啶-2-基 胺(实施例I-133)；和5-溴-3-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-2-基胺(实施 例I-134)。

实施例I-135：

1.向在0℃下4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苯基胺(5.00g，22.8mmol)在二氯甲烷(100mL)和4-甲基吗啉(16 mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.1mL，28mmol)。将该混合物在室温下 搅拌2小时并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并 浓缩至得到N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苯基]-甲磺酰胺，为白色固体(6.32g，产率93％)。MSm/z298(M+1)。

2.按照步骤3由2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈和 N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺 酰胺制备N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲 磺酰胺。

实施例I-136：将10％NaOH溶液(25mL)加入到在乙二醇(55mL) 中的N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰 胺(实施例I-135，650mg，1.65mmol)中。将该化合物加热至回流并 搅拌24小时。将该反应体系冷却至室温。蒸发大部分溶剂并酸化该混 合物。过滤出沉淀的固体而得到2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)- 吡啶-3-基氧甲基]-苯甲酸，为淡棕色固体。中和滤液并用EtOAc(5×20 mL)提取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩至得到2-[2-氨基-5-(4- 甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酰胺，为灰白色固体。

实施例I-137：如实施例I-136制备2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨 基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸。

实施例I-138至I-140：按照步骤4由2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰 氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例 I-138至I-140的化合物：N-甲基-哌嗪(实施例I-138)；2-羟基乙胺(实 施例I-139)；和异丁胺(实施例I-140)。

实施例I-141：将5-溴-3-(2-氯-6-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (实施例I(e)，9.00g，27.0mmol)、4-羧基苯硼酸(4.41g，27.0mmol)、 四(三苯膦)钯(O)(0.99g，0.9mmol)、碳酸钾(13.1g，95.0mmol)、二 甲基甲酰胺(72mL)和水(36mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和 磁搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在4小时 期限内从81℃逐步加热至98℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸 4∶6∶0.5)显示在Rf 0.7为微量原料，在Rf 0.4为产物和许多少 量杂质。将该混合物冷却至45℃。通过真空过滤收集固体，用30mL- 乙醇∶水1∶1洗涤并滗析。用432mL水和8mL 9N氢氧化钾溶液 稀释滤液(至pH 12-13)，在冰浴中冷却并搅拌30分钟。通过真空过 滤收集固体并用5mL水洗涤。在冰浴中冷却滤液并用乙酸，使用pH 计量器酸化至pH 7.5。通过真空过滤收集固体，用10mL-乙醇∶水1∶ 1洗涤并在真空中干燥而得到2.5g的4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和第二种化合物，为棕色固体，通过1H-NMR 证实比例约为1∶1。滗析该物质。用乙酸，使用pH计量器将滤液酸 化至pH 6.5。通过真空过滤收集固体，用10mL乙醇∶水1∶1洗涤 并在真空中干燥至得到3.6g(36％产率)的4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，通过1H-NMR证实为含有5-10％杂质的棕 色固体。

实施例I-142至I-149：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-氯-6- 氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-142至 I-149的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-142)； (2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-143)；(3S)-3-二甲氨基- 吡咯烷(实施例I-144)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后使 用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-145)；N-甲 基哌嗪(实施例I-146)；1-哌嗪-1-基-乙酮(实施例I-147)；2-吗啉-4- 基乙胺(实施例I-148)；3-吗啉-4-基-丙胺(实施例I-149)。

实施例I-150：将5-溴-3-(2-氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺(4.50g， 14.3mmol)、4-羧基苯硼酸(2.62g，15.8mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.56 g，0.5mmol)、碳酸钾(6.90g，50mmol)、二甲基甲酰胺(36mL)和水 (18mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器的250mL三颈 圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在4小时期限内从82℃逐步加热 至93℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)显示在Rf 0.3的产物和少量杂质。将该混合物冷却至45℃。通过真空过滤收集 固体，用10mL乙醇∶水1∶1洗涤并滗析。用216mL水和4mL 9N 氢氧化钾溶液稀释合并的滤液(至pH 12-13)，在冰浴中冷却并与3g C 盐和3g活性炭一起搅拌30分钟。通过真空过滤经C盐垫收集固体并 用10mL水洗涤。滗析固体。在冰浴中冷却合并的滤液并用乙酸，使 用pH计量器酸化至pH 7。通过真空过滤收集固体，用20mL乙醇∶水 1∶1洗涤并在真空中干燥而得到2.7g(53％产率)的4-[6-氨基-5-(2- 氯-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。

实施例I-151至I-159：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-氯-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-151至I-159 的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-151)；(2S)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-152)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷 (实施例I-153)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷 中的三氟乙酸(实施例I-154)对Boc-基团脱保护；4-吡咯烷-1-基-哌 啶(实施例I-155)；N-甲基哌嗪(实施例I-156)；1-哌嗪-1-基-乙酮(实 施例I-157)；2-吗啉-4-基-乙基胺(实施例I-158)；和3-吗啉-4-基 -丙基胺(实施例I-159)。

实施例I-160：将2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈 (9.0g，29.6mmol)、4-羧基苯硼酸(5.4g，32.5mmol)、四(三苯膦)钯 (O)(1.1g，1.0mmol)、无水碳酸钾(13.8g，70.0mmol)、二甲基甲酰 胺(72mL)和水(36mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器 的250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在2小时期限内从 81℃逐步加热至90℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5) 显示在Rf 0.7的微量原料、在Rf 0.4的产物和在Rf 0.5的杂质。将 该混合物冷却至45℃。通过真空过滤收集粘性固体，用30mL乙醇∶水 1∶1洗涤并滗析。用432mL水和8mL 9N氢氧化钾溶液稀释滤液(至 pH 12-13)，在冰浴中冷却并搅拌30分钟。通过真空过滤经C盐垫收 集固体并用20mL水洗涤。滗析固体。在冰浴中冷却合并的滤液并用 乙酸，使用pH计量器酸化至pH 7.5。通过真空过滤收集固体，用20mL 乙醇∶水1∶1洗涤并在真空中干燥而得到8.5g(83％)的4-[6-氨基 -5-(2-氰基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，为非常深色固体。

实施例I-161至I-170：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-氰基- 苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-161至I-170 的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-161)；(2R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-162)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷 (实施例I-163)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯 甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-164)；4-吡咯烷-1- 基-哌啶(实施例I-165)；N-甲基哌嗪(实施例I-166)；1-哌嗪-1-基- 乙酮(实施例I-167)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实施例I-168)；2-吗啉-4- 基-乙胺(实施例I-169)；和3-吗啉-4-基-丙胺(实施例I-170)。

实施例I-171：将5-溴-3-(2，4-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (6.96g，20.0mmol)、4-羧基苯硼酸(3.98g，24.0mmol)、四(三苯膦) 钯(O)(0.74g，0.66mmol)、碳酸钾(9.7g，70mmol)、二甲基甲酰胺 (35mL)和水(17mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器的 250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在9小时期限内从81 ℃逐步加热至95℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5) 显示在Rf 0.7的微量原料、在Rf 0.4的产物和在Rf 0.5和0.3的杂 质。将该混合物冷却至室温并保持稳定约48小时。通过真空过滤收集 固体，用30mL乙醇∶水1∶1洗涤并保存。用210mL水和8mL 9N 氢氧化钾溶液稀释滤液(至pH 12-13)，在冰浴中冷却并搅拌30分钟。 通过真空过滤经C盐垫收集固体并用20mL水洗涤。滗析固体。在冰 浴中冷却合并的滤液并用乙酸，使用pH计量器酸化至pH 7.5。通过 真空过滤收集固体并用5mL水洗涤至得到约1g产物与原料反应的斑 点的混合物。滗析该混合物。在冰浴中冷却滤液并用约10mL乙酸酸化 至pH 5-6。通过真空过滤收集固体，用10mL乙醇∶水1∶1洗涤并 在真空中干燥而得到2.9g(产率37％)的4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-苄 氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，为棕色固体。

实施例I-17至I-181：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2，4-二氯 -苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-172至 I-181的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-172)； (2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-173)；(3S)-3-二甲氨基 -吡咯烷(实施例I-174)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用 在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-175)；4-吡咯 烷-1-基-哌啶(实施例I-176)；N-甲基哌嗪(实施例I-177)；1-哌嗪-1- 基-乙酮(实施例I-178)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实施例I-179)；2- 吗啉-4-基-乙基胺(实施例I-180)；和3-吗啉-4-基-丙基胺(实施例 I-181)。

实施例I-182：将5-溴-3-(2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (5.80g，16.7mmol)、4-羧基苯硼酸(3.05g，18.4mmol)、四(三苯膦) 钯(O)(0.62g，0.6mmol)、碳酸钾(8.10g，58mmol)、二甲基甲酰胺 (47mL)和水(23mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器的 250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在4小时期限内从81 ℃逐步加热至93℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5) 显示在Rf 0.6的产物和少量杂质。将该混合物冷却至45℃。通过真空 过滤收集固体，用10mL乙醇∶水1∶1洗涤并滗析。用300mL水和 4mL 9N氢氧化钾溶液稀释滤液(至pH 12-13)，在冰浴中冷却并与 3g C盐和3g活性炭一起搅拌30分钟。通过真空过滤经C盐垫收集固 体并用10mL水洗涤。滗析固体。在冰浴中冷却滤液并用乙酸，使用 pH计量器酸化至pH 7.3。通过真空过滤收集固体，用20mL乙醇∶水 1∶1洗涤并在真空中干燥而得到4.5g(产率69％)的4-[6-氨基-5-(2- 三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，为棕色固体。

实施例I-183至I-192：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-三氟甲 基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-183- I-192的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-183)； (2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-184)；(3S)-3-二甲氨基- 吡咯烷(实施例I-185)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二 氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-186)；4-吡咯烷-1- 基-哌啶(实施例I-187)；N-甲基哌嗪(实施例I-188)；1-哌嗪-1-基- 乙酮(实施例I-189)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实施例I-190)；2-吗啉-4- 基-乙胺(实施例I-191)；和3-吗啉-4-基-丙胺(实施例I-192)。

实施例I-193：将2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-苄腈 (9.0g，26.8mmol)、4-羧基苯硼酸(4.9g，30.0mmol)、四(三苯膦) 钯(O)(1.1g，1.0mmol)、无水碳酸钾(13.1g，95mmol)、二甲基甲酰 胺(72mL)和水(36mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器 的250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在2小时期限内从 81℃逐步加热至96℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5) 显示在Rf 0.8的微量原料、在Rf 0.5的产物和在Rf 0.4的杂质。将 该混合物冷却至45℃并过滤以除去固体。用432mL水和8mL 9N氢 氧化钾溶液稀释滤液(至pH 12-13)，在冰浴中冷却并加4g C盐和 2g活性炭。通过真空过滤经4g C盐垫收集固体，用30mL乙醇∶水1∶ 1洗涤并滗析。在冰浴中冷却滤液用乙酸，使用pH计量器酸化至pH 7.5。通过真空过滤收集固体，用20mL水洗涤并在真空中干燥而得到 8.1g(产率80％)的4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯 甲酸，为深色固体。

实施例I-194至I-201：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(4-叔丁基 -苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-194至 I-201的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-194)； (2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-195)；(3S)-3-二甲氨基- 吡咯烷(实施例I-196)；N-甲基哌嗪(实施例I-197)；1-哌嗪-1-基- 乙酮(实施例I-198)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实施例I-199)；2-吗啉-4- 基-乙基胺(实施例I-200)；和3-吗啉-4-基-丙基胺(实施例I-201)。

实施例I-202：将5-溴-3-(2-氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺 (9.00g，27.0mmol)、4-羧基苯硼酸(4.41g，27.0mmol)、四(三苯膦) 钯(O)(0.99g，0.9mmol)、碳酸钾(13.1g，95mmol)、二甲基甲酰胺 (72mL)和水(36mL)加入到安装了温度计、回流冷凝器和磁搅拌器的 250mL三颈圆底烧瓶中。用氮气吹扫该混合物并在4小时期限内从81 ℃逐步加热至98℃。薄层色谱(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5) 显示在Rf 0.7的微量原料、在Rf 0.4的产物和少量杂质。将该混合物 冷却至45℃。通过真空过滤收集固体，用20mL乙醇∶水1∶1洗涤 并滗析。用432mL水和8mL 9N氢氧化钾溶液稀释滤液(至pH 12-13)， 在冰浴中冷却并搅拌30分钟。通过真空过滤收集固体并用5mL水洗 涤至得到约1g混合物，将其滗析。在冰浴中冷却滤液并用乙酸，使用 pH计量器酸化至pH 6.5。通过真空过滤收集固体，用10mL乙醇∶水 1∶1洗涤并在真空中干燥而得到3.6g(产率36％)的4-[6-氨基-5-(2- 氯-4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，为棕色固体。

实施例I-203至I-210：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-氯-4- 氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-203至 I-210的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-203)； (2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-204)；(3S)-3-二甲氨基- 吡咯烷(实施例I-205)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用 在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-206)；N-甲基 哌嗪(实施例I-207)；1-哌嗪-1-基)-乙酮(实施例I-208)；2-吗啉-4- 基-乙胺(实施例I-209)；和3-吗啉-4-基-丙胺(实施例I-210)。

实施例I-211：按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯，为灰白色固体，产率55％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.94(s，3H)，4.79(brs，2H)，5.29-5.30(d， 2H，J，1.6)，7.06-7.19(dt，1H，J，4.1，9.0)，7.2-7.26(m，1H)， 7.37-7.38(d，1H，1.8)，7.58-7.61(m，2H)，8.01-8.02(d，2H，J， 1.8)，8.08-8.11(m，2H)。

向搅拌的4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]- 苯甲酸甲酯(2.5g，6mmo1)在温热异丙醇(300mL)中的溶液中加入含 有LiOH(0.74g，31mol)的H2O(100mL)。该反应体系即刻变成橙色并 在室温下保持搅拌18小时。用EtOAc(200mL)和盐水(50mL)稀释该 反应体系。分离出有机层并用EtOAc(2×50mL)提取水层。合并有机 层并用盐水(2×25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干而得 到4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(2.4g， 6mmol，99％)，为灰白色固体。

实施例I-212至I-224：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-212至 I-224的化合物：N-甲基哌嗪(实施例I-212)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(实 施例I-213)；哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三 氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-214)；3，5-二甲基-哌嗪(实施例 I-215)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-216)；(3S)-3- 二甲氨基-吡咯烷(实施例I-217)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁 酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例 I-218)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的 三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-219)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实 施例I-220)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(实施例I-221)；3-吡咯烷-1- 基-丙胺(实施例I-222)；2-吗啉-4-基-乙胺(实施例I-223)；和3-吗 啉-4-基-丙胺(实施例I-224)。

实施例I-225：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟- 苄氧基)-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-[6-氨基-5-(2-氯 -3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。

实施例I-226至I-239：按照步骤4由3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例I-226至 I-239的化合物：N-甲基哌嗪(实施例I-226)；4-吡咯烷-1-基-哌啶 (实施例I-227)；哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯且然后用在二氯甲烷中 的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-228)；3，5-二甲基-哌嗪(实 施例I-229)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例I-230)； (3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(实施例I-231)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲 酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施 例I-232)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中 的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例I-233)；1-甲基-哌啶-4-基胺 (实施例I-234)；2-吡咯烷-1-基-乙胺(实施例I-235)；3-吡咯烷-1- 基-丙基胺(实施例I-236)；2-吗啉-4-基-乙基胺(实施例I-237)；3- 吗啉-4-基-丙基胺(实施例I-238)；和1-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1- 基]-乙酮(实施例I-239)。

实施例I-240：

1.将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(5 g，22.8mmol)溶于DCM(100mL，0.2M)，将三乙胺(15mL，5.0摩尔当 量)加入到该混合物中。将该反应体系在0℃下搅拌5分钟。逐步加入 3-氯丙-1-磺酰氯(4.2g，23.0mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小 时并使其逐步达到室温，加热至70℃下回流2小时。将该混合物冷却 至室温，用EtOAc和水稀释。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过 滤并浓缩。通过硅胶柱纯化残余物而得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]异噻唑烷1，1-二氧化物，为灰白 色固体(5.2g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，2H)， 7.18(d，2H)，3.76(t，2H)，3.53(t，2H)，2.41(t，2H)， 1.28(s，12H)。

2.按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺 和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]异噻 唑烷1，1-二氧化物制备3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-[4-(1，1-二氧 代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。

实施例I-241：按照步骤3由5-溴-3-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶 -2-基胺和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]异噻唑烷1，1-二氧化物制备3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-[4-(1，1-二 氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。

实施例I-242：按照步骤8制备5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑 烷-2-基)-苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-2-基胺。

实施例I-243：按照步骤9制备2-二乙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基 -5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺。

实施例I-244至I-266：按照步骤9制备实施例I-244至I-266 的化合物。

实施例I-267至I-269：按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟 -苄氧基)-吡啶-2-基胺和下列化合物制备实施例I-267至I-269的化 合物，其中通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈-水-三氟乙酸系统洗脱， 作为三氟乙酸盐得到：2-(二甲氨基甲基)-苯基硼酸(实施例I-267)； 3-(吡咯烷-1-基)-苯基硼酸(实施例I-268)；和N-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(实施例 I-269)。

实施例I-270：按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-2-基胺和5-羧基噻吩-2-硼酸制备5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二 氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸。

实施例I-271至I-276：按照步骤4由5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸和如下化合物制备实施例 I-271至I-276：N-甲基哌嗪(实施例I-271)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲 基-吡咯烷(实施例I-272)；1-甲基-哌啶-4-基)-胺(实施例I-273)； 3，5-二甲基-哌嗪(实施例I-274)；2-吡咯烷-1-基-乙胺(实施例 I-275)；和4-吡咯烷-1-基-哌啶(实施例I-276)。

实施例I-277：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲 基-苄氧基)-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-[6-氨基-5-(3- 氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。

实施例I-278至I-285：按照步骤4由4-[6-氨基-5-(3-氟-2- 三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例 I-278至I-285：4-吡咯烷-1-基-哌啶(实施例I-278)；1-甲基-哌啶 -4-基胺(实施例I-279)；3，5-二甲基-哌嗪(实施例I-280)；3-二甲氨 基-吡咯烷(实施例I-281)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例 I-282)；2-吗啉-4-基-乙基胺(实施例I-283)；N-甲基哌嗪(实施例 I-284)；和4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基胺(实施例I-285)。

实施例I-286至I-289：按照步骤9制备实施例I-286至I-289 的化合物。

实施例I-290：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例I-291至I-296：按照步骤4由4-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和如下化合物制备实 施例I-291至I-296的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实 施例I-291)；1-甲基-哌啶-4-基胺(实施例I-292)；(R)-吡咯烷-3- 基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱 保护(实施例I-293)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(实施例I-294)；N-甲基 -哌嗪(实施例I-295)；和3，5-二甲基-哌嗪(实施例I-296)。

实施例I-297至I-299：按照步骤9制备实施例I-297至I-299 的化合物。

实施例I-300至I-661：按照本文表中引用的步骤制备，但除外 特别如下段中所述的内容。当表中引用的用″/″分开的多步骤时，表示 依次进行所示的步骤。

实施例I-311：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例I-312：按照步骤4由3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟 -苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺制备 3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。

实施例I-330：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{6-氨基 -5-[1-(氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例I-331：按照步骤4由4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟 -苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和相应的胺作为原料制备4-{6- 氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吗啉 -4-基-乙基)-苯甲酰胺。

实施例I-342：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-{6-氨基 -5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例I-343：按照步骤4由3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟 -苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和相应的胺作为原料制备(3-{6- 氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯 基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。

实施例I-359：

1.2-羟基-7-氧杂-4-氮鎓(azonia)-螺[3.5]壬烷的制备：从 加液漏斗中向吗啉(17.4mL，0.2mol，1.0eq.)在乙醇(20mL)中的溶 液中加入表氯醇(16.1ml，1.03eq.)。用冰水冷却该反应体系并逐步 升温至室温。24小时后，在50℃下浓缩该反应体系，直到不能再冷凝 出蒸馏物为止。将所得油状物储存在室温下24-48小时或直到观察到 大量结晶。用丙酮稀释淤浆并过滤。在高度真空中干燥固体。得到20g 结晶产物。可以浓缩母液并重复结晶过程以增加收率。

2.1-吗啉-4-基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-苯氧基]-丙-2-醇的制备：在0℃下，将4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，二氧杂环戊硼烷-2-基]-苯酚(440mg，2mmol)加入到 NaH(96mg，2eq)在DMF(10mL)中的搅拌混悬液中。1小时后，2-羟基 -7-氧杂-4-氮翁-螺[3.5]壬烷(714mg，2eq.)。将该混合物在室温下搅 拌过夜。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液并用乙酸乙酯提取。用 盐水洗涤提取物，用Na2SO4干燥并浓缩至干。用硅胶柱纯化粗产物， 用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱而得到220mg产物，为粉红色固体 (30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.915(d， J＝7.8Hz，2H)，4.89(d，J ＝2.0Hz，1H)，3.98(m，3H)，3.55(m， 4H)，2.40(m，6H)，1.27(s，12H)。MS(m/e)：364[M+H]+(100％)。

3.按照步骤3由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]- 吡啶-2-基胺和1-吗啉-4-基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，二氧杂环 戊硼烷-2-基]-苯氧基)-丙-2-醇作为原料制备1-(4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-3-吗 啉-4-基-丙-2-醇。

实施例I-371：按照步骤10制备4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨 基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺。

实施例I-386：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例I-387：按照步骤4由3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和3，5-二甲基-哌嗪作为原料制备 (3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯 基]-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。

实施例399：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯基)- 乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{6-氨基 -5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。

实施例400：按照步骤4由4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)- 乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和2-吡咯烷-1-基-乙基胺作为原料制备 4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺。

实施例I-454：

向5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺 (5.00g，13.15mmol)在DMF(73mL)和水(1mL)中的溶液中加入 Zn(CN)2(4.50g，26.3mmol)、Pd2(dba)3(0.602g，0.65mmol)和 DPPF(0.86g，1.55mmol)。给该混合物脱气并插入三次氮气且然后在 100℃下该氮气环境中搅拌3小时。使反应溶液分配在乙酸乙酯与水之 间。用饱和NH4Cl-浓NH4OH-水(4∶1∶4)的溶液洗涤有机层，然后 用MgSO4干燥。用硅胶柱纯化粗产物，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱 而得到6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-烟腈，为白色 固体(4.15g，产率97％)。

实施例I-455：通过制备6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)- 乙氧基]-烟腈得到6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氰基-苯基)-乙氧基]- 烟腈，为副产物。

实施例I-456：通过还原6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)- 乙氧基]-烟腈制备5-氨基甲基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡啶-2-基胺。在0℃下和氮气环境中向硼烷在THF(1.0M，16.8mL， 16.8mmol)中的溶液中加入在无水THF(8mL)中的6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]烟腈(785mg，2.41mmol)。将该反应溶液 在0℃下和氮气中搅拌5小时且然后缓慢加入HCl溶液(6N，12mL)， 随后添加水(12mL)和甲醇(80mL)。将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂 后，使残余物分配在二氯甲烷与NaOH溶液(1N)之间。将水层提取三 次并用MgSO4干燥合并的提取物。过滤、蒸发并在高度真空中干燥后， 得到白色固体产物(750mg，产率94％)。

实施例I-457：按照与步骤11中的步骤4相同的步骤制备(R)-2- 吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯 基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺。

实施例I-462：如下制备(S)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟- 苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙-1，2-二醇：向冷却至0℃的不对称二 羟基化-混合物α(2.33g)在t-BuOH和水(各8mL)的1∶1混合物中 的溶液中加入3-[I-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶 -2-基胺(500mg，1.67mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌至原料耗 尽。定期加入三次以上AD-混合物α加载量以增加反应率。加入水(5mL) 并用EtOAc(3×20mL)提取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层并 浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物而得到(S)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6- 二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙-1，2-二醇(320mg，产率 53％)。

实施例I-463：按照与实施例I-462中相同的步骤使用AD-混合 物α制备(R)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基0-乙氧基)-吡啶 -3-基]-乙-1，2-二醇。

实施例II-1至II-6：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-(2，6- 二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基胺和如下化合物制备实施例II-1至II-6的 化合物：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(实 施例II-1)；2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]异噻唑烷1，1-二氧化物(实施例II-2)；3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉(实施例 I I-3)；4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苯氧基]-乙基}-吗啉(实施例II-4)；4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺(实施例II-5)；和4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸(实施例II-6)。

实施例II-7：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄 氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制备 {4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡 咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。

实施例II-8：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(2，6二氯-苄 氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶制备{4-[5-氨基 -6-(2，6-二氯-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基)-甲酮。

实施例II-9至II-32：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基胺和按照实施例I-243中的步骤制 备的下列制备实施例II-9至II-32的化合物：2-吗啉-4-基-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-9)；2-哌啶-1-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-10)；2-(4-羟基-哌啶 -1-基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-苯基]-酰胺(实施例II-11)；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-12)；2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-13)；2-[(2S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-14)；2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-15)；2-二甲 氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯 基]-酰胺(实施例II-16)；2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-17)；2-(4- 乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-18)；2-[4-(2-羟基-乙酰基)- 哌嗪-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷 -2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-19)；2-环丙氨基-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-20)；2-[(3R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸 [3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-21)；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-22)；2-(4- 乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊 硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-23)；2-哌啶-1-基-乙磺酸 [3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-24)；2-二乙氨基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例I I-25)；2-吗啉-4-基-乙 磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰 胺(实施例II-26)；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-27)；2-二甲 氨基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯 基]-酰胺(实施例II-28)；2-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺 酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (实施例II-29)；2-(环丙基甲基-氨基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-30)； 2-[(3R)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(实施例II-31)；和2-环丙氨基- 乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]- 酰胺(实施例II-32)。

实施例II-33：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯甲酸制备4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡嗪-2-基]-苯甲酸。

实施例II-34：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷制备{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯基 {-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。

实施例II-35至II-46：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例 II-35至II-46的化合物：2-吡咯烷-1-基-乙基胺(实施例II-35)； (S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸 对Boc-基团脱保护(实施例II-36)；1-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1- 基]-乙酮(实施例II-37)；3-吡咯烷-1-基-丙胺(实施例II-38)； (3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(实施例II-39)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲 酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施 例II-40)；3，5-二甲基-哌嗪(实施例II-41)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(实 施例II-42)；3-吗啉-4-基-丙基胺(实施例II-43)；1-甲基-哌啶-4- 基胺(实施例II-44)；2-吗啉-4-基-乙基胺(实施例II-45)；和N-甲 基哌嗪(实施例II-46)。

实施例II-47：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6- 二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基胺(实施例II(b))和3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸(Aldrich，Milwaukee)制备 3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。

实施例II-48至II-60：按照酰胺化步骤4由3-[5-氨基-6-(2- 氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和如下化合物制备实施例 II-48至II-60的化合物：N-甲基哌嗪(实施例II-48)；(R)-吡咯烷-3- 基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱 保护(实施例II-49)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在 二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例II-50)；3，5-二甲 基-哌嗪(实施例II-51)；3-吗啉-4-基-丙基胺(实施例II-52)；4-吡 咯烷-1-基-哌啶(实施例II-53)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(实施例 II-54)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(实施例II-55)；1-甲基-哌啶-4- 基胺(实施例II-56)；(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例II-57)； 2-吗啉-4-基-乙基胺(实施例II-58)；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙胺 (实施例II-59)；和3-吡咯烷-1-基-丙胺(实施例II-60).

实施例II-61：按照步骤3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)- 吡嗪-2-基胺和吲哚-5-硼酸制备3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(1H- 吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺。

实施例II-62至II-68：按照步骤5由3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺和如下化合物制备实施例II-62 至II-68的化合物：吡咯烷(实施例II-62)；二乙胺(实施例II-63)； 1-哌嗪-1-基-乙酮(实施例II-64)；2，6-二甲基-吗啉(实施例II-65)； N-(S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺(实施例II-66)；哌啶(实施例II-67)；和 吗啉(实施例II-68)。

实施例II-69：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺和 4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基 1]-乙基}-吗啉制备3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧 基)-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺。

实施例II-70：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6- 二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-{2-[4-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉制备 (3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-吡嗪-2-基胺，其为化合物的三氟乙酸盐。使用反相C-18 制备型HPLC纯化产物，用乙腈-水-三氟乙酸洗脱并作为三氟乙酸盐得 到。

实施例II-71至II-83：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴 -3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和如下化合物制 备实施例II-71至II-83的化合物：4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉，随后使用反相 C-18制备型HPLC纯化产物，用乙腈-水-三氟乙酸洗脱并作为三氟乙 酸盐得到(实施例II-71)；N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(实施例II-72)；2-吡咯烷-1-基-乙磺 酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (如实施例I-243中制备)(实施例II-73)；2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙 磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰 胺(如实施例I-243中制备)(实施例II-74)；2-哌啶-1-基-乙磺酸 [4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺 (按照实施例I-243中的步骤制备)(实施例II-75)；2-(环丙基甲基- 氨基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)(实施例II-76)；2-[(3R)-3-羟 基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼 烷-2-基)-苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)(实施例II-77)； 2-[(2S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如实施例I-243中制 备)(实施例II-78)；2-二甲氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)(实施例 II-79)；2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)(实施例II-80)； 2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷 -2-基)-苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)(实施例II-81)；2-环丙 氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)- 苯基]-酰胺(如实施例I-243中制备)；和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸(实施例II-83)。

实施例II-84至II-88：按照酰胺化步骤4由3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和如下化 合物制备实施例II-84至II-88的化合物：(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲 酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施 例II-84)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，随后用在二氯甲烷中 的三氟乙酸对Boc-基团脱保护(实施例II-85)；(2R)-2-吡咯烷-1-基 甲基-吡咯烷(实施例II-86)；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基胺(实施 例II-87)；和(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(实施例II-88)。

实施例II-89：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸制备3-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。

实施例II-90：按照酰胺化步骤4由3-{5-氨基-6-[1-(2-氯 -3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基 胺制备3-{5-氨基-6-[1-2，6-二氯-3-氟-苯基]-乙氧基}-吡嗪-2- 基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

实施例II-91：按照酰胺化步骤4由3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和3-吡咯烷-1-基-丙基 胺制备3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。

实施例II-92：按照酰胺化步骤4由3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二 氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基胺制备(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡 嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。

实施例II-93：按照Suzuki偶联步骤3由5-溴-3-(3-氟-2-三 氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 环戊硼烷-2-基)-苯甲酸制备4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧 基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。

实施例II-94：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三 氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和2-吗啉-4-基-乙基胺制备 4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉 -4-基-乙基)-苯甲酰胺。

实施例II-95：按照酰胺化步骤4由4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三 氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺制备 4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基- 哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

实施例II-96至II-211：按照本文表中引用的步骤制备，除外特 别在下段中描述的。

实施例II-108：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{5-氨基 -6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。

实施例II-109：按照步骤4以4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和3-吡咯烷-1-基-丙基胺为 原料制备4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。

实施例II-121：按照与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲 基-苄氧基)-吡嗪-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-[5-氨基-6-(3- 氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。

实施例II-122：按照步骤4以3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲 基-苄氧基)-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基胺为原 料制备{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡嗪-2-基}-苯 基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。

实施例II-145：按照与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。

实施例II-148：按照步骤4以4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3- 氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和(R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基 -丙胺作为原料制备4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧 基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。

实施例II-156：按照与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制备4-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。

实施例II-157：按照步骤4以4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基胺作 为原料制备4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2- 基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。

实施例II-168：使用与对4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步骤由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制备3-{5-氨基 -6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。

实施例II-169：按照步骤4以3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯 基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺作为原料制 备3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲 基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

实施例II-193：按照步骤3以5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧 基)-吡嗪-2-基胺和5-羧基噻吩-2-硼酸作为原料制备5-[5-氨基 -6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸。

实施例II-194：按照步骤4以5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟- 苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸和4-甲基-哌嗪-1-基胺作为原料 制备{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。

实施例L-1至L-176：按照步骤40制备。在表5中，将化合物分 成部分，每一部分具有字母名称。将实施例序号用行指定为从左到右， 例如在A部分中，首行中的化合物从左到右为实施例L-1至L-4且第 二行中的化合物从左到右为实施例L-5至L-8。抑制％为50nM下c-MET 抑制百分比。

实施例L-177至L-352：按照步骤41制备。在表6中，将化合物 分成部分，每一部分具有字母名称。将实施例序号用行指定为从左到 右。抑制％为1μM下c-MET抑制百分比。

实施例L-353至L-548：按照步骤42制备。在表7中，将化合物 分成部分，每一部分具有字母名称。将实施例序号用行指定为从左到 右。抑制％为1μM下c-MET抑制百分比。

实施例L-549至L-636：按照步骤43制备。在表8中，将化合物 分成部分，每一部分具有字母名称。将实施例序号用行指定为从左到 右。抑制％为1μM下c-MET抑制百分比。

生物实施例

可以理解在任意指定系列的化合物中，观察到了一定范围的生物 活性。在目前优选的方面中，本发明涉及能够调制、调节和/或抑制蛋 白激酶活性的新化合物。下列试验用于选择表现出最佳程度的所需活 性的那些化合物。

试验步骤

下列体外试验用于测定本发明不同化合物对一种或多种PKs的活 性和作用水平。使用本领域众所周知的技术与相同品系设计类似的试 验。通过文献参考(Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM，Papa S 《FEBS通讯》(FEBS Lett.)1991，11月，4；292：69-72)。

一般步骤如下：将化合物和激酶试验试剂导入测试孔。通过添加 激酶启动试验。酶抑制剂降低了该酶的测定活性。

在连续联合的分光光度试验中，通过分析经测定在340nm处吸收 度减少的NADH消耗率来确定激酶导致的ADP时间依赖性产生。当PK 产生ADP时，它通过与磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸激酶反应被重新转化 成ATP。在该反应中还产生丙酮酸盐。丙酮酸盐随后通过与乳酸脱氢 酶反应被转化成乳酸盐，同时将NADH转化成NAD。NADH在340nm处具 有可测定的吸收度，而NAD则没有。

下面提供了目前用于对具体PKs进行连续-配对分光光度实验的 优选方案。然而，用于测定化合物对其它RTKs以及对CTKs和STKs 的活性的该方案的适当修改也属于本领域技术人员知识的范围。

HGFR连续联合的分光光度试验

本试验分析了HGFR对Met-2底物肽的酪氨酸激酶活性，所述的底 物肽为来源于HGFR活化环的肽。

材料和试剂：

1.来自Upstate(Met，active)Cat.#14-526的HGFR酶。

2.Met-2肽(HGFR活化环)Ac-AFtDiMIYDNEWSVHNK(MW＝1960)。

易溶于200mM HEPES，pH 7.5，得到10mM储备溶液。

3.在200mM HEPES，pH 7.5中的1M PEP(磷酸-烯醇-丙酮酸)。

4.在200mM HEPES，pH 7.5中的100mM NADH(B-烟酰胺腺嘌呤 二核苷酸，还原形式)。

5.在ddH2O中4M MgCl2(氯化镁)

6.在200mM HEPES，pH 7.5中1M DTT(二硫苏糖醇)。

7.15个单位/mL LDH(乳酸脱氢酶)。

8.15个单位/mL PK(丙酮酸激酶)。

9.溶于ddH2O的5M NaCl。

10.Tween-20(蛋白质级)10％溶液。

11.1M HEPES缓冲液：(N-[2-羟乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸])钠盐。 溶于ddH2O，调节pH至7.5，使体积达到1L。在0.1μm过滤。

12.HPLC级水；Burdick和Jackson#365-4，1×4升(或等量)。

13.100％DMSO(SIGMA)。

14.Costar#3880-用于Ki测定和抑制％的黑色澄清平底半区域平 板。

15.Costar#3359-用于连续稀释的96孔聚丙烯圆底平板。

16.Costar#3635-UV-用于抑制％的澄清平底平板。

17.Beckman DU-650w/微细胞固定器。

18.Beckman 4-位置微量细胞吸收池。

步骤：

制备用于酶的预稀释缓冲液(DB)(就30mL制备液而言)

1.DB终浓度为2mM DTT，25mM NaCl2，5mM MgCl2，0.01％ Tween-20，和50mM HEPES缓冲液，pH 7.5。

2.通过将1.5mL 1M HEPES加入28.1mL ddH2O制成50mM HEPES。 加入剩余的试剂。将60μL 1M DTT、150μL 5M NaCl2、150μL 1M MgCl2和30μL 10％Tween-20加入50mL锥形瓶而得到总体积为30mL。

3.涡旋5-10秒。

4.以1mL/管等分出DB并将管标记为″DB HGFR″。

5.注意：可以制备它并提早储存。

6.在-20℃的冷藏箱内的微量离心管中冷冻未使用的等分部分。

准备化合物

1.就化合物稀释平板而言，将4μL 10mM储备溶液加入到平板 的第1列中并用100％DMSO使体积达到100μL。

2.设定精密度2000的稀释方法。终浓度为在50％DMSO、100mM HEPES中200μM化合物(1∶2连续稀释)。

制备偶联的酶缓冲液：

1.试验中的终浓度：

试剂(Stock Conc.)       试验中的终浓度

a.PEP(1M)               1mM

b.NADH(100mM)           300μM

c.MgCl2(4M)             20mM

d.DTT(1M)               2mM

e.ATP(500mM)            300μM

f.HEPES 200mM(pH 7.5)   100mM

g.丙酮酸激酶(PK)        15个单位/mL

h.乳酸脱氢酶(LDH)       15个单位/mL

i.Met-2肽(10mM)         0.500mM

j.HGFR 50nM

2.就10mL反应缓冲液而言，将10μL 1M PEP、33μL 100mM NADH、50μL 4M MgCl2、20μL 1M DTT、6μL 500mM ATP和500μL 10mM Met-2肽加入100mM pH 7.5的HEPES缓冲液并涡旋/混合。

3.将偶联的酶LDH和PK加入反应混合物。通过缓慢倒置混合。

试验样品

1.分光光度计设置：

i.吸收波长(λ)：        340nm

ii.保温时间：           10分钟

iii.试验时间：          10分钟

iv.温度：               37℃

2.将85μL CE反应混合物加入试验平板的各孔中。

3.将5μL稀释的化合物加入到试验平板的孔中。

4.将5uL 50％DMSO的阴性对照加入到试验平板的最后1列中。

5.使用多道移液器或定轨振荡器混合。

6.在37℃下预保温10分钟。

7.将10μL 500nM HGFR加入到试验平板的各孔中；HGFR终浓 度为在100μL最终总体积中50nM。

8.在λ＝340nm和37℃下测定活性10分钟。

下列试验用于测定本发明不同化合物对一种或多种PKs的活性和 作用水平。使用本领域众所周知的技术与相同品系设计针对任意PK 的类似试验。

按照ELISA(酶联夹心式免疫吸附测定)方式进行本文所述的几种 试验(Voller等1980，″酶联免疫吸附测定″-《临床免疫学指南》 (Manual of Clinical Immunology)，第2版，Rose和Friedman， Am.Soc.Of Microbiology，Washington，D.C.，pp.359-371)。一般 步骤如下：将化合物导入表达天然或重组方式的测试激酶的细胞选择 的时间期限，此后，如果测试激酶为受体，那么加入已知用于活化该 受体的配体。裂解细胞并将裂解物转入预先包被了识别酶磷酸化反应 底物的特异性抗体的ENLISA平板的各孔。洗涤掉细胞裂解物中的非底 物成分并使用特异性识别磷酸酪氨酸的抗体检测与未接触测试混合物 的对照细胞相比底物上类似化的量。

下面提供了目前用于对具体PKs进行ELISA实验的优选方案。然 而，用于测定化合物对其它RTKs以及对CTKs和STKs的活性的这些方 案的适当修改也属于本领域技术人员知识的范围。

本文所述的其它试验测定对活化测试激酶反应形成的DNA的量， 它是增殖反应的一般测定值。用于该试验的一般步骤如下：将化合物 导入表达天然或重组方式的测试激酶的细胞选择的时间期限，此后， 如果测试激酶为受体，那么加入已知用于活化该受体的配体。在至少 保温过夜后，加入DNA标记试剂，诸如5-溴脱氧尿苷(BrdU)或H3-胸 苷。使用抗-BrdU抗体或通过测定放射性检测标记的DNA量并与未接 触测试化合物的对照细胞比较。

MET转磷酸试验

本试验用于测定聚(谷氨酸∶酪氨酸4∶1)底物上的磷酸酪氨酸水 平作为鉴定该底物met转磷酸的激动剂/拮抗剂的方式。

材料和试剂：

1.Corning 96-孔ELISA平板，Corning Catalog#25805-96。

2.聚(谷氨酸∶酪氨酸)4∶1，Sigma，Cat.No；P 0275。

3.PBS，Gibco Catalog#450-1300EB。

4.50mM HEPES。

5.封闭缓冲液：将25g牛血清清蛋白Sigma Cat.No A-7888溶 于500mL PBS，通过4μm滤膜过滤。

6.含有Met激酶结构域的纯化GST融合蛋白，SUGEN，Inc.。

7.TBST缓冲液。

8.10％含水(MilliQue H2O)DMSO。

9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸，Sigma Cat.No.A-5394。

10.2X激酶稀释缓冲液：就100mL而言，将10mL在pH 7.5下 的1M HEPES与0.4mL 5％BSA/PBS、0.2mL 0.1M原钒酸钠和1mL 5M 氯化钠在88.4mL dH2O中混合。

11.4X ATP反应混合物：就10mL而言，将0.4mL 1M氯化锰 和0.02mL 0.1M ATP在9.56mL dH2O中混合。

12.4X阴性对照混合物：就10mL而言，将0.4mL 1M氯化锰 在9.6mL dH2O中混合。

13.NUNC96-孔V底聚丙烯平板，Applied Scientific Catalog#S-72092

14.500mM EDTA。

15.抗体稀释缓冲液：就100mL而言，将10mL 5％BSA/PBS、0.5 mL在PBS中的5％Carnation_速溶乳粉和0.1mL的0.1M原钒酸钠在 88.4mL TBST中混合。

16.家兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，SUGEN，Inc.。

17.山羊抗-家兔辣根过氧化物酶缀合抗体，Biosource，Inc.。

18.ABTS溶液：就1L而言，将19.21g柠檬酸、35.49g Na2HPO4和500mg ABTS与足量dH2O混合制成1L。

19.ABTS/H2O2：在使用前将15mL ABST溶液与2μLH2O2混合5 分钟。

20.0.2M HCl

步骤：

1.含有在100μLPBS中的2μg聚(Glu-Tyr)的山羊ELISA平板， 在4℃下保持过夜。

2.用150μL 5％BSA/PBS将平板封闭60分钟。

3.用PBS将平板洗涤两次，然后用pH 7.4的50mM Hepes缓冲 液洗涤一次。

4.将50μl稀释的激酶加入打破所有孔中。(用激酶稀释缓冲液稀 释纯化的激酶。终浓度应为10ng/孔。)

5.加入25μL测试化合物(在4％DMSO中)或单独的用于平板对 照的DMSO(在dH2O中4％)。

6.将激酶/化合物混合物保温15分钟。

7.将25μL 40mM MnCl2加入到阴性对照孔中。

8.将25μLATP/MnCl2混合物加入到所有其它孔中(除外阴性对 照)。保温5分钟。

9.加入25μL 500mM EDTA以终止反应。

10.用TBST洗涤平板3x。

11.将在抗体稀释缓冲液中按1∶10,000稀释的100μL家兔多 克隆抗-Ptyr加入到各孔中。通过振摇在室温下保温1小时。

12.用TBST洗涤平板3x。

13.按照1∶6,000在抗体稀释缓冲液中稀释Biosource HRP缀 合的抗-家兔抗体。加入100μL/孔并在室温下通过振摇保温1小时。

14.用PBS洗涤平板1X。

15.将100μL ABTS/H2O2溶液加入到各孔中。

16.如果必要，通过添加100μl 0.2M HCl/孔终止发展的反应。

17.用带有410nM处测试滤波器和630nM处参比滤波器的 Dynatech MR7000ELISA读出器读取平板。

BrdU掺入试验

下列试验使用改造的细胞表达选择的受体且然后通过测定掺入 DNA的BrdU评价所关注化合物对配体诱导的DNA合成的作用。

下列材料、试剂和步骤一般用于如下的各BrdU掺入试验。注意具 体试验中的变量。

一般材料和试剂：

1.合适的配体。

2.合适改造的细胞。

3.BrdU标记试剂：10mM，在PBS中，pH7.4(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)。

4.FixDenat：固定溶液(Roche Molecular Biochemicals， Indianapolis，IN)。

5.缀合了过氧化物酶的抗-BrdU-POD：小鼠单克隆抗体 (Chemicon，Temecula，CA)。

6.TMB底物溶液：四甲基联苯胺(TMB，备用，Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)。

7.PBS洗涤溶液：1X PBS，pH 7.4。

8.白蛋白，牛(BSA)，级分V粉末(Sigma Chemical Co.，USA)。

一般步骤：

1.以8000个细胞/孔将细胞接种在96孔平板内的10％CS、2mM 下在DMEM中的Gin中。将细胞在37℃下和5％CO2中保温过夜。

2.24小时后，用PBS洗涤细胞且然后在不含血清的培养基(0％CS DMEM与0.1％BSA)中进行血清饥饿(serum-starved)24小时。

3.第3天时，向细胞中同时加入合适的配体和测试化合物。阴性 对照孔接受不含血清的仅含有0.1％BSA的DMEM；阳性对照细胞接受 配体，但不接受测试化合物。在96孔平板中用不含血清的含有配体的 DMEM制备测试化合物并依次稀释7个测试浓度。

4.18小时的配体活化后，加入稀释的BrdU标记试剂(在DMEM中 1∶100，0.1％BSA)并将细胞与BrdU(终浓度为10μM)一起保温1.5 小时。

5.与标记试剂一起保温后，通过滗析和在纸巾上轻扣倒置的平板 除去培养基。加入FixDenat溶液(50μl/孔)并将平板在室温下和平板 振荡器上保温45分钟。

6.通过滗析和在纸巾上轻扣倒置的平板除去FixDenat溶液。加 入奶(5％在PBS中的脱水奶，200μl/孔)作为封闭溶液并将平板在室 温下和平板振荡器上保温30分钟。

7.通过滗析除去封闭溶液并用PBS将各孔洗涤一次。加入抗 -BrdU-POD溶液(按1∶200在PBS中稀释，1％BSA，50μl/孔)并将平 板在室温下和平板振荡器上保温90分钟。

8.通过滗析并用PBS冲洗5次除去抗体缀合物且通过在纸巾上倒 置和轻扣干燥平板。

9.加入TMB底物溶液(100μl/孔)并在室温下和平板振荡器上保 温20分钟，直到显现出的颜色足以进行光度检测。

10.在Dynatech ELISA平板读出器上的410nm处测定样品的吸收 度(按照″双波长″方式在490nm处的滤波器读数，作为参比波长)。

HGF-诱导的BrdU掺入试验

材料和试剂：

1.重组人HGF(Cat.No.249-HG，R & D Systems，Inc.USA)。

2.BxPC-3细胞(ATCC CRL-1687)。

如上所述保留材料和试剂。

步骤：

1.以9000个细胞/孔将细胞接种在96孔平板内的RPMI 10％FBS 中。将细胞在37℃下和5％CO2中保温过夜。

2.24小时后，用PBS洗涤细胞且然后在100μL不含血清的培养 基(含有0.1％BSA的RPMI)中进行血清饥饿24小时。

3.第3天时，向细胞中加入含有配体(用含有0.1％BSA的RPMI 制成1ug/mL；HGF终浓度为2000ng/mL)和测试化合物的25μ。阴性 对照孔接受25μL不含血清的仅含有0.1％BSA的RPMI；阳性对照细胞 接受配体(HGF)，但不接受测试化合物。在96孔平板中用不含血清 的含有配体的RPMI制备5倍终浓度的测试化合物并依次稀释至得到7 个测试浓度。一般来说，测试化合物的最高浓度为100μM且使用1∶3 的稀释液(即测试化合物的终浓度范围在0.137-100μM)。

4.18小时的配体活化后，将12.5μL稀释的BrdU标记试剂(在 RPMI中1∶100，0.1％BSA)加入到各孔中并将细胞与BrdU(终浓度为 10μM)一起保温1小时。

5.与一般步骤相同。

6.与一般步骤相同。

7.通过滗析除去封闭溶液并用PBS将各孔洗涤一次。加入抗 -BrdU-POD溶液(按1∶100在PBS中稀释，1％BSA)(100μL/孔)并将 平板在室温下和平板振荡器上保温90分钟。

8.与一般步骤相同。

9.与一般步骤相同。

10.与一般步骤相同

体内动物模型

异种移植动物模型

人肿瘤作为异种移植物在无胸腺小鼠(例如Balb/c，nu/nu)体内 生长的能力为研究对人体肿瘤疗法的生物反应提供了有用的体内模 型。由于首次将人体肿瘤成功地异种移植入无胸腺小鼠(Rygaard和 Povisen，1969，《斯堪迪纳维亚病理学与微生物学学报》(Acta Pathol.Microbial.Scand.)77：758-760)，所以已经在裸鼠体内移 植了许多不同的人肿瘤细胞系(例如乳腺癌、肺癌、泌尿生殖器癌、胃 肠癌、头颈癌、成胶质细胞瘤、骨癌和恶性黑素瘤)并使它们成功生长。 下列试验用于测定本发明的不同化合物的活性、特异性和作用水平。 三种类型的试验用于评价化合物：细胞/催化、细胞/生物和体内。细 胞/催化试验的目的在于测定化合物对TK使细胞中已知底物上的酪氨 酸磷酸化的能力的作用。细胞/生物试验的目的在于化合物对细胞中 TK刺激的生物反应的作用。体内试验的目的在于测定化合物在特定疾 病，诸如癌症的动物模型中的作用。

用于皮下异种移植实验的合适的细胞系包括C6细胞(神经胶质瘤， ATCC#CCL 107)、A375细胞(黑素瘤，ATCC#CRL 1619)、A431细胞(表 皮样癌，ATCC#CRL1555)、Calu6细胞(肺，ATCC#HTB56)、PC3细胞(前 列腺，ATCC#CRL 1435)、SKOV3TP5细胞、S114(来自NCI的为cMet和 HGF表达而遗传改造的NIH3T3成纤维细胞细胞系)、U-87MG(人恶性 胶质瘤，ATCC HTB 14)和为超表达EGFR、PDGFR、IGF-1R或任意其它 测试激酶而遗传改造的NIH 3T3成纤维细胞。下列方案可以用于进行 异种移植实验：

雌性无胸腺小鼠(BALB/c，nu/nu)获自Simonsen Laboratories(Gilroy，CA)。将所有动物维持在清洁的室内条件下的 带有Alpha-dri衬垫的微小隔离笼内。它们可以随意接受无菌啮齿动 物食物和饮水。

使细胞系生长在合适的培养基(例如MEM、DMEM、Ham＇s F10或 Ham′s F12+5％-10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺(GLN))中。除非 另有说明，所有细胞培养基、谷氨酰胺和胎牛血清均购自Gibc o Life Technologies(Grand Island，NY)。使所有细胞均生长在37℃下和 90-95％空气和5-10％CO2的加湿气体中。通常将所有细胞系每周传代培 养两次且如通过Mycotect法(Gibco)测定的支原体阴性。

在与0.05％胰蛋白酶-EDTA融合或接近融合时收集细胞并以450× g沉淀10分钟。将沉淀重新悬浮于无菌PBS或培养基(不含FBS)中至 具体浓度且将细胞植入小鼠的后侧胁腹(8-10只小鼠/组，2-10×106 个细胞/动物)。使用venier测径器在3-6周内测量肿瘤生长。除非 另有说明，将肿瘤体积计算为长×宽×高的乘积。使用斯氏t-检验 计算P值。一般可以通过从植入后第1天开始IP注射不同浓度递送在 50-100μL赋形剂(DMSO或VPD：D5W)中的测试化合物。

Met磷酸化-细胞试验

材料和试剂：

1.Falcon 10cm培养皿。

2.A549肺癌细胞。

3.F12K生长培养基(含有2％FBS+2mM谷氨酰胺)

4.F12K试验培养基(含有0.1％BSA)。

5.Fisher细胞刮棒。

6.裂解缓冲液(HNTG、1mM原钒酸钠、1mMPMSF和2mM氟化钠)。

7.1.5mL Eppendorf管。

8.Eppendorf微量离心机。

9.BCA试验试剂A和B(#23223和23224，Pierce)。

10.样品试管旋转器。

11.凝胶印迹容器旋转器。

12.5X样品缓冲液。

13.Novex预铸tris-甘氨酸8％丙烯酰胺凝胶。

14.Bio-Rad电泳槽。

15.SDS-PAGE缓冲液。

16.TBS(pH 7.6)+0.1％TritonX-100(TBST)，含有和不含5％奶。

17.蛋白质印迹转移缓冲液。

18.0smonics硝化纤维纸。

19.Bio-Rad Transblot纸。

20.凝胶转移仪。

21.抗-磷酸酪氨酸(小鼠单克隆)。

22.Bio-Rad万花筒预染色的标准品(161-0324)。

23.缀合和未缀合琼脂糖的抗-h-met(C-28)家兔多克隆(#sc-161 AC和sc-161，Santa Cruz Biotechnology，Inc.)。

24.驴和抗-家兔Ig-HRP(NA 934，Amersham)。

25.折叠抗-小鼠Ig-HRP(NA 931，Amersham)。

26.SuperSignal West Pico化学发光底物(#34080，Pierce)。

27.Saran Wrap。

28.Kodak BioMax曝光储片夹。

29.FujiX线胶片。

30.Kodak胶片显影剂。

步骤：

1.将细胞平板固定在平皿内含有2％FBS+2mM谷氨酰胺的生长培 养基中。生长至接近融合。

2.使细胞在含有0.1％BSA的试验培养基中血清饥饿过夜。

3.将药物加入到平板中，1个剂量/平板，通常以2-flod滴定。 加入不含的试验培养基(含有与药物相同的DMSO浓度)。

4.将含有药物的平板保温4-5小时，然后加入50ng/mL的HG 10 分钟。

5.用PBS将平板洗涤一次，加入400μl裂解缓冲液并刮出细胞。 收集在1.5mL Eppendorf管中。

6.在裂解缓冲液中约10-20分钟后，以高速度(14,000g)在微量离 心机中离心裂解物并将上清液收集在单独的Eppendorf管中。

7.使用BCA试验试剂测定蛋白质浓度。

8.使用裂解缓冲液将样品浓度调节至在0.4mL中0.5mg蛋白质。

9.加入15μl抗-h-met AC用于免疫沉淀，将样品在4℃下旋转2 小时。

10.与裂解缓冲液将样品洗涤3次并重新悬浮于35μl 5X样品缓 冲液中。

11.将样品在100℃下煮沸10分钟并以最高设置微量离心30分钟 以沉淀琼脂糖珠。

12.将15μl各上2个凝胶，一个用于抗-磷酸化，而另一个用于 抗-h-met。还加载10μl预染色的标准品，每个凝胶一个泳道。

13.使凝胶在100-125V周围运转，然后将凝胶转至硝化纤维上在 70mAmps下过夜或在500mAmps下1小时。

14.在旋转器上TBS+0.1％Triton X-100(TBST)+5％PBS中耗 封闭膜1小时。除非另有说明，从这点开始所有步骤均在室温下进行。

15.在旋转器上加入0.8μg/mL抗磷酸酪氨酸和0.25μg/mL抗 -h-met 2小时或过夜。

16.将膜在旋转器上的TBST中洗涤3次，每次5分钟。

17.在旋转器上以1∶5000加入HRP-缀合的抗体)山羊抗-小鼠用 于抗磷酸酪氨酸(antiphosphotyroeins)；驴抗-家兔用于nati-h-met) 约45分钟。

18.将膜在旋转器上的TBST中洗涤3次，每次5分钟。

19.共同加入等体积的在3e SuperSignal试剂盒中的2种试剂(3

                       表5

A部分：实施例L-1-L-16

B部分：实施例L-17-L-32

C部分：实施例L-33-L-48

D部分：实施例L-49-L-64

E部分：实施例L-65-L-80

部分F：实施例L-81-L-96

G部分：实施例L-97-L-112

H部分：实施例L-113-L-128

I部分：实施例L-129-L-144

J部分：实施例L-145-L-160

K部分：实施例L-161-L-176

                             表6

A部分：实施例L-177-L-192

B部分：实施例L-193-L-208

C部分：实施例L-209-L-224

D部分：实施例L-225-L-240

E部分：实施例L-241-L-256

F部分：实施例L-257-L-272

G部分：实施例L-273-L-288

G部分：实施例L-289-L-304

I部分：实施例L-305-L-320

J部分：实施例L-321-L-336

K部分：实施例L-337-L-352

                        表7

A部分：实施例L-353-L-368

B部分：实施例L-369-L-384

C部分：实施例L-385-L-400

D部分：实施例L-401-L-416

E部分：实施例L-417-L-432

F部分：实施例L-433-L-448

G部分：实施例L-449-L-464

H部分：实施例L-465-L-480

I部分：实施例L-481-L-496

J部分：实施例L-497-L-512

K部分：实施例L-513-L-528

L部分：实施例L-529-L-548

                             表8

A部分：实施例L-549-L-561

B部分：实施例L-565-L-580

C部分：实施例L-581-L-596

D部分：实施例L-597-L-612

E部分：实施例L-613-L-628

F部分：实施例L-629-L-636

本发明并不限于作为解释本发明各方面的典型方面，且属于功能 等价物的任意克隆、DNA或氨基酸序列均属于本发明的范围。实际上， 包括本文所述在内的根据上述描述和附图对本发明的各种修改对本领 域技术人员显而易见。这类修改属于待批权利要求的范围。

将2003年2月26日提交的美国临时申请顺序号US60/449,588 和2004年1月29日提交的美国临时申请顺序号US60/540,229披露 的全部内容引入本文作为参考。

将本文引述的所有参考文献的全部内容引入本文作为参考。