整合应激反应路径抑制剂专利检索-杂环化合物含多亚甲基亚胺环最少有五元环3-氮杂二环［3.2.2］-壬烷哌嗪吗啉或硫吗啉环仅有氢原子直接连在环碳原子上专利检索查询-专利查询网

整合应激反应路径抑制剂
申请号	CN201980050294.X	申请日	2019-06-05	公开(公告)号	CN112912082A	公开(公告)日	2021-06-04
申请人	普拉西斯生物技术有限责任公司;			发明人	L·M·德尔加多·奥亚尔佐; G·A·乌拉塔·迪亚兹; B·普加拉; D·潘帕蒂尔; S·伯纳勒斯; S·查克拉瓦蒂;
摘要	本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。
权利要求	1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 1 2 1 2 1 2 1 2 m、m、n、n、p、p、q和q彼此独立地是0或1； r和s彼此独立地是0、1或2； X X是N或CR； X R选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基； j是0或1； j‑a j‑b j‑a j‑b R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，或R 和R 都是氢； k是0或1； N‑k R 是H或C1‑C6烷基； N R是H或C1‑C6烷基； 1 A选自由以下组成的组： 1 式(A‑a)的取代基其中表示与分子其余部分的连接点； 1 Z1‑1 Z1‑2 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑2 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z1‑1 14 Z1‑2 14 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 2 Z2‑1 Z2‑2 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑2 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z2‑1 14 Z2‑2 14 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 3 14 Z在每次出现时独立地是CH、CR 或N； 13 14 13 Z1‑2 13 1 13 Z2‑2 R 是氢或R ，或R 与R 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键，或R 与R 一起 13 2 形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 x1是0、1、2、3或4； 14 任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；以及 14 任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基； 14 R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤代烷 14‑a 14‑b 基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤代烷 14‑a 14‑b 基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 14‑a 14‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； 14‑a 14‑b 其中R 和R 连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； 2 A选自由以下组成的组： 2 式(A‑a)的取代基其中表示与分子其余部分的连接点； 4 Z4‑1 Z4‑2 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑2 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z4‑1 16 Z4‑2 16 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 5 Z5‑1 Z5‑2 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑2 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z5‑1 16 Z5‑2 16 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 6 16 Z在每次出现时独立地是CH、CR 或N； 15 16 15 Z4‑2 15 4 15 Z5‑2 R 是氢或R ，或R 与R 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键，或R 与R 一起 15 5 形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 x2是0、1、2、3或4； 16 任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；以及 16 任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基； 16 R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤代烷 16‑a 16‑b 基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤代烷 16‑a 16‑b 基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 16‑a 16‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； 16‑a 16‑b 其中R 和R 连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； 1a R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或 1a 2a R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分，或 1a 3a R 与R 部分一起形成C1‑C6亚烷基部分； 1b R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 2a R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 2b R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 3a R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷 3a 4a 基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分； 3b R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 4a R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 4b R 在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； 5a 5b 5a 5b R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R 和R 都是氢； 6a 6a‑a 6a‑b 6a‑c R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R ； 6b R 是氢； 6a 6b 或R 与R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑ O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； 7a 7b R 和R 都是氢； 8a 8b 8a 8b R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，或R 和R 都是氢； 9a 9b 9a 9b R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R 和R 都是氢； 10a 10a‑a 10a‑b 10a‑c 10b 10a 10b R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R ，并且R 是氢，或R 和R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； 11a 11b R 和R 都是氢； 12a 12b 12a 12b R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，或R 和R 都是氢； 6a‑a 6a‑a N‑k R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R 与R 一起形成羰基 (C＝O)部分； 10a‑a 10a‑a N R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R 与R一起形成羰基 (C＝O)部分； 6a‑b 6a‑c R 和R 彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；并且 10a‑b 10a‑c R 和R 彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；条件是： (i)当j是1时，则k是1； 1 1 1 1 8a 8b 1 (ii)当m是0，n是0，q 是0且p 是1时，则R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A 是 1 式(A‑a)的取代基其中表示与分子其余部分的连接点； 1 Z1‑1 Z1‑2 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑2 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z1‑1 14 Z1‑2 14 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 2 Z2‑1 Z2‑2 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑2 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z2‑1 14 Z2‑2 14 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 3 14 Z在每次出现时独立地是CH、CR 或N； 13 14 13 Z1‑2 13 1 13 Z2‑2 R 是氢或R ，或R 与R 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键，或R 与R 一起 13 2 形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 x1是0、1、2、3或4；以及 2 2 2 2 12a 12b 2 (iii)当m是0，n是0，q是0且p是1时，则R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A 2 是式(A‑a)的取代基其中表示与分子其余部分的连接点； 4 Z4‑1 Z4‑2 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑2 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z4‑1 16 Z4‑2 16 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 5 Z5‑1 Z5‑2 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑2 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑2 Z选自由以下组成的组：CR R 、NR 、C(R R )N(R )、O、C(R R )O、S、C Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1 (R R )S和‑CR ＝CR ‑； Z5‑1 16 Z5‑2 16 其中R 是H或R ；并且R 是H或R ； 6 16 Z在每次出现时独立地是CH、CR 或N； 15 16 15 Z4‑2 15 4 15 Z5‑2 R 是氢或R ，或R 与R 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键，或R 与R 一起 15 5 形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 x2是0、1、2、3或4； X (iv)当X是CR时，则k是1； j‑a j‑b (v)当X是N，j是1且k是1时，则R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基； (vi)当X是N，j是0且k是1时，则(vi‑a)、(vi‑b)、(vi‑c)或(vi‑d)中的至少一个适用： 1 14 (vi‑a)A是被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基； 1 14 (vi‑b)A是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基； 2 16 (vi‑c)A是被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基； 2 16 (vi‑d)A是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基；以及 1 1 1 1 1 1 (vii)当X是N，j是0，k是0，m是1，n是0，p是0且q是0时，则A是式(A‑a)的取代基。 X 2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中k是1，X是CR并且所述式 (I)的化合物是式(II)的化合物： 3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N并且所述式(I)的化合物是式(III)的化合物： 4.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑1‑1)的化合物： 5.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑1‑2)的化合物： 6.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑1‑3)的化合物： 7.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑2‑1)的化合物： 8.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑2‑2)的化合物： 9.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑2‑3)的化合物： 10.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑3‑1)的化合物： 11.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑3‑2)的化合物： 12.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物是式(II‑3‑3)的化合物： 13.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑1‑2)的化合物： 14.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑1‑3)的化合物： 15.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑2‑2)的化合物： 16.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑2‑3)的化合物： 17.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑3‑2)的化合物： 18.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(III)的化合物是式(III‑3‑3)的化合物： 19.一种式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 17 R 是氢或‑C(O)OH； 18 R 是氢或卤素； 19 R 是氢或C2‑C6炔基； 3 L选自由以下组成的组： 3 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 4 L选自由以下组成的组： 4 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 3 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； 4 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 20.一种式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 20 R 是氢或‑C(O)OH； 21 R 是氢或卤素； 22 23 22 23 R 和R 都是氢，或R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基； 5 L选自由以下组成的组： 5 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 6 L选自由以下组成的组： 6 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 5 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； 6 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 21.一种式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 24 R 是氢或‑C(O)OH； 25 R 是氢或卤素； 7 L选自由以下组成的组： 7 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 8 L选自由以下组成的组： 8 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 7 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； 8 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 22.一种式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 26 R 是氢或‑C(O)OH； 27 R 是氢或卤素； 9 L选自由以下组成的组： 9 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 1 0 L 选自由以下组成的组： 10 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 9 A选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； 10 A 选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 23.一种式(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中： 28 R 是氢或‑C(O)OH； 29 R 是氢或卤素； 1 1 L 选自由以下组成的组： 11 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 1 2 L 选自由以下组成的组： 12 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 11 A 选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； 12 A 选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b] [1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、‑NO2、 C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基；条件是，所述式(VIII)的化合物不是 24.一种选自由表1的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。 25.一种选自由化合物1至75组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。 26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。 27.一种治疗有需要个体的由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的根据权利要求26所述的药物组合物。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物是与治疗有效量的一种或多种额外抗癌剂组合施用。 29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。 30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由蛋白质合成减少介导。 31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由ATF4、CHOP或 BACE‑1的表达介导。 32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、眼部疾病、肌肉骨胳疾病或遗传病症。 33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴 CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、认知障碍、额颞叶型痴呆(FTD)、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆或认知障碍、关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、2型糖尿病、胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、佩梅氏病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿、青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征或增生性视网膜病变中的新血管生成、高同型半胱胺酸血症、骨骼肌萎缩、肌病、肌肉营养不良、肌肉消瘦、肌肉减少症、杜兴氏肌肉营养不良(DMD)、贝克氏病、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症、脊髓性肌萎缩(SMA)、唐氏综合征、MEHMO综合征、施密特型干骺端软骨发育不良(MCDS)、抑郁症或社交行为障碍。 34.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使真核细胞与根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐接触，所述真核细胞包含编码所述蛋白质的核酸。 35.根据权利要求34所述的方法，所述方法包含在包含所述化合物或盐的体外培养基中培养所述细胞。 36.一种培养真核细胞的方法，所述真核细胞包含编码蛋白质的核酸，所述方法包含使所述真核细胞与包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐的体外培养基接触。 37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。 38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。 39.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT‑1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。 40.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其盐接触，所述CFPS系统包含真核起始因子2(eIF2) 和编码蛋白质的核酸。 41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 42.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。 43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，所述方法包含纯化所述蛋白质。 44.一种体外细胞培养基，所述细胞培养基包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐和供细胞生长的养分。 45.根据权利要求44所述的细胞培养基，所述细胞培养基包含真核细胞，所述真核细胞包含编码蛋白质的核酸。 46.根据权利要求44或45所述的细胞培养基，所述细胞培养基另外包含用于诱导蛋白质表达的化合物。 47.根据权利要求44至46中任一项所述的细胞培养基，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。 48.根据权利要求44至47中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 49.根据权利要求44至47中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑ CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。 50.根据权利要求44至49中任一项所述的细胞培养基，其中所述真核细胞是人胚肾 (HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。 51.根据权利要求44至49中任一项所述的细胞培养基，其中所述细胞是酵母细胞、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞、幼仓鼠肾细胞、鼠类骨髓瘤细胞、HT‑ 1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。 52.一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，所述系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸，以及根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐。 53.根据权利要求52所述的CFPS系统，所述系统包括含eIF2的真核细胞提取物。 54.根据权利要求52或53所述的CFPS系统，所述系统另外包含eIF2B。 55.根据权利要求52至54中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 56.根据权利要求52至55中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是重组蛋白、酶、过敏性肽、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑ CSF)、抗凝血蛋白或凝血因子。
说明书全文	整合应激反应路径抑制剂 [0001] 相关申请的交叉引用 [0002] 本申请要求2018年6月5日提交的美国临时申请第62/681,071号的优先权益，该案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。技术领域 [0003] 本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。背景技术 [0004] 不同的细胞状况和应激将激活称为整合应激反应(ISR)路径的较为保守的信号传导路径。ISR路径响应于固有的和外部的应激，如病毒感染、低氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、癌基因活化、UV 辐射以及内质网应激而激活。当ISR在这些因素中一个或多个因素的存在下激活时，真核起始因子2(eIF2，包含三个亚基，即α、β和γ)的α亚基变得磷酸化并通过结合至 eIF2B复合物而迅速地减少总体蛋白质翻译。这一磷酸化作用抑制eIF2B介导的GDP交换成 GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，由此将复合物中的eIF2B与eIF2隔离，并减少细胞中大部分mRNA的整体蛋白质翻译。自相矛盾的是，eIF2α磷酸化还增加在5'非翻译区 (UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框架(uORF)的一小组mRNA的翻译。这些转录物包括转录调节蛋白转录激活因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34 以及β‑分泌酶BACE‑1。 [0005] 在动物体内，ISR调节不同过程，如学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白质应激的抗性等中所涉及的主要翻译和转录程序。ISR路径激活也已经与多种病理病况相关联，包括癌症、神经退化性疾病(如肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病 (Huntington disease)或先前疾病)、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫性疾病、炎症性疾病(如囊肿性纤维化)、肌肉骨胳疾病(如肌病)、血管疾病以及眼部疾病。发明内容 [0006] 描述了整合应激反应(ISR)路径抑制剂，以及制备和使用所述化合物或其盐的方法。附图说明 [0007] 图1显示使用荧光素酶测定法确定的ISRIB(反‑N,N'‑1,4‑环己烷二基双[2‑(4‑氯苯氧基)‑乙酰胺)对应激的HEK293T细胞中ATF4的抑制作用的IC50滴定值。发现ISRIB的IC50 值是5nM。 [0008] 图2显示在暴露于10nM、31.6nM、100nM、316nM或1000nM ISRIB之后应激的HEK293T细胞中蛋白质翻译的恢复百分比。 [0009] 图3显示使用荧光素酶测定法确定的化合物4对应激的HEK293T细胞中ATF4的抑制作用的IC50滴定值。发现化合物4的IC50值是3.1nM。 [0010] 图4显示在暴露于1μM ISRIB或化合物4之后应激的HEK293T细胞中蛋白质翻译的恢复百分比。 [0011] 图5A显示在与或不与ISRIB一起培育情况下，来自WT C57BL/6小鼠或转基因APP/PS1小鼠的受刺激海马切片的长期增强作用(LTP)。LTP是基于所测量的在θ快速脉冲刺激 (theta burst stimulation，TBS)之前20分钟至TBS之后60分钟的区场兴奋性突触后电位 (fEPSP)斜率。 [0012] 图5B显示60分钟之后受刺激的海马切片的LTP(基于fEPSP)。 [0013] 图6显示在未应激条件(Veh)下或在单独Tg应激下或在指定浓度化合物58存在下ATF4的表达情况。 [0014] 图7显示SH‑SY5Y细胞在仅与来自7PA2CHO细胞的CM一起或在指定浓度化合物58存在下培育之后ATF4的表达情况。 [0015] 图8A显示用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠和空腹小鼠的体重。 [0016] 图8B显示用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠和空腹小鼠的四头肌的重量。 [0017] 图8C呈现来自用媒剂或化合物58治疗的进食或空腹动物中每只小鼠的四头肌样品的嘌呤霉素标记的免疫印迹。每个泳道对应于来源于每只小鼠的样品。 [0018] 图8D显示来自用媒剂或化合物58治疗的进食或空腹动物的肌肉中的蛋白质合成百分比。 [0019] 图8E显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中ATF4和肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素(Atrogin)‑1的表达情况。 [0020] 图8F显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中的ATF4表达百分比。 [0021] 图8G显示来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中的肌肉萎缩素表达百分比。 [0022] 图9A呈现来自用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动后肢和固定后肢的腓肠肌样品中嘌呤霉素标记的免疫印迹。每个泳道对应于来源于指定后肢的样品。 [0023] 图9B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动和固定后肢的腓肠肌切片中的蛋白质合成百分比。 [0024] 图9C显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况。 [0025] 图9D显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的ATF4表达百分比。 [0026] 图9E显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的肌肉萎缩素‑1表达百分比。 [0027] 图9F显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动和固定后肢的腓肠肌中的MuRF‑1表达百分比。 [0028] 图10A显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况。 [0029] 图10B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的ATF4表达百分比。 [0030] 图10C显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的肌肉萎缩素‑1表达百分比。 [0031] 图10D显示来源于用媒剂或化合物58治疗的对照小鼠和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中的MuRF‑1表达百分比。 [0032] 图11A显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况。 [0033] 图11B显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中的ATF4表达百分比。 [0034] 图11C显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中的肌肉萎缩素‑1表达百分比。 [0035] 图11D显示来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中的MuRF‑1表达百分比。 [0036] 图12A显示未处理(Veh)的CHO细胞或用1μM或5μM化合物58处理的CHO细胞在24小时后的GFP表达情况。 [0037] 图12B显示未处理(Veh)的CHO细胞或用1μM或5μM化合物58处理的CHO细胞在24小时后的GFP表达百分比。 [0038] 图13显示未处理的MEF细胞(Unt)、或用不含siRNA混合物的转染培养基处理(Veh)或用仅含siRNA混合物的转染培养基(GRN7)或在1μM或5μM化合物58存在下处理的MEF在48 小时之后的PGRN表达情况。具体实施方式 [0039] 本文描述了可以抑制ISR路径的化合物，包括治疗剂。这些化合物可用于预防和/或治疗如本文所描述的某些病理病况，和/或用于会得益于蛋白质翻译增加的生物技术应用中。 [0040] 定义 [0041] 如本文所使用，除非另外清楚地指示，否则使用术语“一个(种)”等是指一个(种)或多个(种)。 [0042] 本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)有关该值或参数本身的实施例。例如，提到“约X”的描述包括“X”的描述。 [0043] 除非另外规定，否则如本文所使用，“烷基”是指并且包括具有指定碳原子数(即，C1‑C10意思指一至十个碳原子)的饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑C10烷基”)、具有6至10 个碳原子(“C6‑C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1‑C4烷基”)的那些。烷基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。 [0044] 如本文所使用，“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1‑C20亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1‑C10亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑C10亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1‑C6亚烷基”)、具有1至5个碳原子(“C1‑C5亚烷基”)、具有1至4个碳原子(“C1‑C4亚烷基”)或具有1至3个碳原子(“C1‑C3亚烷基”)的那些。亚烷基的实例包括但不限于如亚甲基(‑CH2‑)、亚乙基(‑CH2CH2‑)、亚丙基(‑CH2CH2CH2‑)、异亚丙基(‑CH2CH(CH3)‑)、亚丁基(‑CH2(CH2)2CH2‑)、异亚丁基(‑CH2CH(CH3)CH2‑)、亚戊基(‑CH2(CH2)3CH2‑)、亚己基(‑CH2(CH2)4CH2‑)、亚庚基(‑CH2(CH2)5CH2‑)、亚辛基(‑CH2(CH2)6CH2‑)等基团。 [0045] 除非另外规定，否则如本文所使用，“烯基”是指并且包括具有至少一个烯系不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2‑C10意思指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。烯基可具有“顺式”或 “反式”构型，或替代地，具有“E”或“Z”构型。特定烯基是具有2至20个碳原子(“C2‑C20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑C10烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2‑C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2‑C4烯基”)的那些。烯基的实例包括但不限于如乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙‑1‑烯基、丙‑2‑烯基(或烯丙基)、2‑甲基丙‑1‑烯基、丁‑1‑烯基、丁‑2‑烯基、丁‑3‑烯基、丁‑1,3‑二烯基、2‑甲基丁‑1,3‑二烯基、戊‑1‑烯基、戊‑2‑烯基、己‑1‑烯基、己‑2‑烯基、己‑3‑烯基等基团。 [0046] 如本文所使用，“亚烯基”是指与烯基相同但具有二价的残基。特定亚烯基是具有2至20个碳原子(“C2‑C20亚烯基”)、具有2至10个碳原子(“C2‑C10亚烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑C10亚烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑C6亚烯基”)、具有2至4个碳原子(“C2‑C4亚烯基”)或具有2至3个碳原子(“C2‑C3亚烯基”)的那些。亚烯基的实例包括但不限于如亚乙烯基 (ethenylene/vinylene)(‑CH＝CH‑)、亚丙烯基(‑CH＝CHCH2‑)、1,4‑亚丁‑1‑烯基(‑CH＝ CH‑CH2CH2‑)、1,4‑亚丁‑2‑烯基(‑CH2CH＝CHCH2‑)、1,6‑亚己‑1‑烯基(‑CH＝CH‑(CH2)3CH2‑)等基团。 [0047] 除非另外规定，否则如本文所使用，“炔基”是指并且包括具有至少一个炔系不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)且具有指定碳原子数(即，C2‑C10意思指二至十个碳原子)的不饱和直链(即，未分支)或分支链单价烃链或其组合。特定炔基是具有2至20个碳原子(“C2‑C20炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑C10炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2‑C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑C6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2‑C4炔基”)的那些。炔基的实例包括但不限于如乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙‑1‑炔基、丙‑2‑炔基(或炔丙基)、丁‑1‑炔基、丁‑2‑炔基、丁‑3‑炔基等基团。 [0048] 如本文所使用，“亚炔基”是指与炔基相同但具有二价的残基。特定亚炔基是具有2至20个碳原子(“C2‑C20亚炔基”)、具有2至10个碳原子(“C2‑C10亚炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6‑C10亚炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2‑C6亚炔基”)、具有2至4个碳原子(“C2‑C4亚炔基”)或具有2至3个碳原子(“C2‑C3亚炔基”)的那些。亚炔基的实例包括但不限于如亚乙炔基 (ethynylene/acetylenylene)(‑C≡C‑)、亚丙炔基(‑C≡CCH2‑)等基团。 [0049] 除非另外规定，否则如本文所使用，“环烷基”是指并且包括具有指定碳原子数(即，C3‑C10意思指三至十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成，如环己基，或由多个环组成，如金刚烷基。包含多个环的环烷基可以是稠合环烷基、螺环烷基或桥接环烷基，或其组合。特定环烷基是具有3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3‑C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3‑C6环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3‑C4环烷基”)的环状烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基等。 [0050] 如本文所使用，“亚环烷基”是指与环烷基相同但具有二价的残基。亚环烷基可由一个环或多个环组成，所述多个环可以是稠合环、螺环或桥接环，或其组合。特定亚环烷基是具有3至12个环碳原子的那些。优选的亚环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3‑C8亚环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3‑C6亚环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3‑C4亚环烷基”)的环烃。亚环烷基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可通过同一环碳原子或不同环碳原子连接至其余结构。当亚环烷基通过两个不同的环碳原子连接至其余结构时，连接键可相对于彼此呈顺式或反式。例如，亚环丙基可以包括1,1‑亚环丙基和1,2‑亚环丙基(例如顺‑1,2‑亚环丙基或反‑1,2‑亚环丙基)，或其混合物。 [0051] 除非另外规定，否则“环烯基”是指并且包括具有至少一个烯系不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)且具有指定碳原子数(即，C2‑C10意思指二至十个碳原子)的不饱和环状非芳香族单价烃结构。环烯基可以由一个环组成，如环己烯基，或由多个环组成，如降冰片烯基。优选的环烯基是具有3至8个环碳原子的不饱和环烃(“C3‑C8环烯基”)。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。 [0052] 如本文所使用，“亚环烯基”是指与环烯基相同但具有二价的残基。 [0053] 如本文所使用，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠环可以是或可以不是芳香族环。特定芳基是具有 6至14个环碳原子的那些(“C6‑C14芳基”)。具有多个环且其中至少一个环是非芳香环的芳基可在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母结构。在一种变化形式中，具有多个环且其中至少一个环是非芳香环的芳基在芳香环位置处连接至母结构。 [0054] 如本文所使用，“亚芳基”是指与芳基相同但具有二价的残基。特定亚芳基是具有6至14个环碳原子的那些(“C6‑C14亚芳基”)。 [0055] 如本文所使用，“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环杂原子包括但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如吡啶基、呋喃基)或多个稠环(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，所述稠环可以是或可以不是芳香环。特定杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环；具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至 10元环；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5元、6元或7 元环。在一种变化形式中，特定杂芳基是具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变化形式中，特定杂芳基是具有1至12 个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳香环。具有多个环且其中至少一个环是非芳香环的杂芳基可在芳香环位置处或在非芳香环位置处连接至母结构。在一种变化形式中，具有多个环且其中至少一个环是非芳香环的杂芳基在芳香环位置处连接至母结构。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子处连接至母结构。 [0056] 如本文所使用，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同但具有二价的残基。 [0057] 如本文所使用，“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠环且具有1至14个环碳原子和1至6个如氮、硫或氧等环杂原子的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多个环的杂环可以是稠合杂环、桥接杂环或螺杂环，或其任何组合，但不包括杂芳基。杂环基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。特定杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至14元环；具有1至11个环碳原子和1 至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环；具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环；具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环；或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一种变化形式中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3 元、4元、5元、6元或7元环。在另一变化形式中，杂环基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳香环。 [0058] 如本文所使用，“亚杂环基”是指与杂环基相同但具有二价的残基。 [0059] “卤代”或“卤素”是指原子数为9至85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘基。在一个残基被多个卤素取代的情况下，可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以但不一定是相同卤素；因此，4‑ 氯‑3‑氟苯基在二卤代芳基的范围内。每个氢都被卤代基团置换的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(‑CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指卤素替代构成烷氧基的烷基部分的烃中每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(‑OCF3)。 [0060] “羰基”是指基团C＝O。 [0061] “硫代羰基”是指基团C＝S。 [0062] “氧代”是指部分＝O。 [0063] 除非另外说明，否则“任选地被取代”意思指一个基团可以未被取代或被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)关于该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可相同或不同。在一个实施例中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地被取代的基团具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、2至3个、2至4个或2至5个取代基。在一个实施例中，任选地被取代的基团是未被取代的。 [0064] 除非另外清楚地指示，否则如本文所使用，“个体”意图指哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、人类、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物或啮齿动物。在一种变化形式中，个体是人。 [0065] 如本文所使用，“治疗(treatment/treating)”是用于获得包括临床结果在内的有益或所希望的结果的方法。出于本公开的目的，有益或所希望的结果包括但不限于以下一种或多种：减少由疾病引起的一种或多种症状；降低疾病的程度；使疾病稳定(例如预防或延迟疾病的恶化)；预防或延迟疾病的扩散；延迟疾病的发生或复发；延迟或减慢疾病的进展；改善疾病状态；使疾病缓解(部分缓解或完全缓解)；减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量；增强另一种药物的作用；延迟疾病的进展；提高生活质量；和/或延长存活期。本公开的方法涵盖这些治疗方面中的任一个或多个。 [0066] 如本文所使用，术语“有效量”意图指以给定治疗形式应有效的本发明化合物的此类量。本领域中应了解，有效量可以分为一次或多次剂量，即，可能需要单次剂量或多次剂量来达到所希望的治疗指标。在施用一种或多种治疗剂(例如化合物或其药学上可接受的盐)的情况下，可考虑有效量，并且单一药剂如果结合一种或多种其它药剂可实现或实现了所希望的或有益的结果，则可认为该药剂是以有效量提供。任一种共施用化合物的适合剂量可因各化合物的组合作用(例如加和作用或协同作用)而任选地减少。 [0067] “治疗有效量”是指足以产生所希望的治疗结果的化合物或其盐的量。 [0068] 如本文所使用，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理离散单元，每一单元含有所计算的与所需药物载体结合产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。单位剂型可以含有单药疗法或组合疗法。 [0069] 如本文所使用，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意思指一种材料不是在生物学上或在其它方面不合需要的，例如该材料可以并入施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何明显不合需要的生物作用，或不会以有害方式与含有该材料的组合物的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒理学和制造测试所需的标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)所制定的无活性成分指南中。 [0070] “药学上可接受的盐”是保持游离(非盐)化合物的至少某些生物活性并且可以作为药物或医药品施用给个体的盐。例如，此类盐包括：(1)与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸，如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、酒石酸等形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时；或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可通过制造工艺原位制备，或通过使呈游离酸或碱形式的纯化的本公开化合物分别与适合有机或无机碱或酸分别地反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。 [0071] 如本文所使用，术语“赋形剂”意思指可用于制造药物或医药品，如含有本公开化合物作为活性成分的片剂的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包含各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、供肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂、或湿式造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomers)、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc (dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或单水合物；任选地与阿斯巴甜糖(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖 (单水合物，任选地与阿斯巴甜糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc 等；以及湿式造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。 [0072] 术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们显示出所希望的抗原结合活性即可。 [0073] “抗体片段”是指并非完整抗体的分子，该分子包含完整抗体中结合该完整抗体所结合的抗原的部分。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'‑SH、F(ab')2、双功能抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)，以及由抗体片段形成的多特异性抗体。 [0074] 化合物 [0075] 在一方面，提供了一种式(I)的化合物： [0076] [0077] 或其药学上可接受的盐， [0078] 其中： [0079] m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1和q2彼此独立地是0或1； [0080] r和s彼此独立地是0、1或2； [0081] X是N或CRX； [0082] RX选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基； [0083] j是0或1； [0084] Rj‑a与Rj‑b一起形成氧代(＝O)取代基，或Rj‑a和Rj‑b都是氢； [0085] k是0或1； [0086] RN‑k是H或C1‑C6烷基； [0087] RN是H或C1‑C6烷基； [0088] A1选自由以下组成的组： [0089] 式(A1‑a)的取代基 [0090] [0091] 其中 [0092] 表示与分子其余部分的连接点； [0093] Z1选自由以下组成的组：CRZ1‑1RZ1‑2、NRZ1‑2、C(RZ1‑1RZ1‑2)N(RZ1‑2)、O、C(RZ1‑1RZ1‑2)O、Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0094] 其中RZ1‑1是H或R14；并且RZ1‑2是H或R14； [0095] Z2选自由以下组成的组：CRZ2‑1RZ2‑2、NRZ2‑2、C(RZ2‑1RZ2‑2)N(RZ2‑2)、O、C(RZ2‑1RZ2‑2)O、Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0096] 其中RZ2‑1是H或R14；并且RZ2‑2是H或R14； [0097] Z3在每次出现时独立地是CH、CR14或N； [0098] R13是氢或R14，或R13与RZ1‑2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2‑213 2 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0099] x1是0、1、2、3或4； [0100] 任选地被一个或多个R14取代基取代的C6‑C14芳基；以及 [0101] 任选地被一个或多个R14取代基取代的5‑14元杂芳基； [0102] R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤 14‑a 14‑b 代烷基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O) NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤 14‑a 14‑b 代烷基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 14‑a 14‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； [0103] 其中R14‑a和R14‑b连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； [0104] A2选自由以下组成的组： [0105] 式(A2‑a)的取代基 [0106] [0107] 其中 [0108] 表示与分子其余部分的连接点； [0109] Z4选自由以下组成的组：CRZ4‑1RZ4‑2、NRZ4‑2、C(RZ4‑1RZ4‑2)N(RZ4‑2)、O、C(RZ4‑1RZ4‑2)O、Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0110] 其中RZ4‑1是H或R16；并且RZ4‑2是H或R16； [0111] Z5选自由以下组成的组：CRZ5‑1RZ5‑2、NRZ5‑2、C(RZ5‑1RZ5‑2)N(RZ5‑2)、O、C(RZ5‑1RZ5‑2)O、Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0112] 其中RZ5‑1是H或R16；并且RZ5‑2是H或R16； [0113] Z6在每次出现时独立地是CH、CR16或N； [0114] R15是氢或R16，或R15与RZ4‑2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5‑215 5 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0115] x2是0、1、2、3或4； [0116] 任选地被一个或多个R16取代基取代的C6‑C14芳基；以及 [0117] 任选地被一个或多个R16取代基取代的5‑14元杂芳基； [0118] R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤 16‑a 16‑b 代烷基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O) NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤 16‑a 16‑b 代烷基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 16‑a 16‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； [0119] 其中R16‑a和R16‑b连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； [0120] R1a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或 [0121] R1a与R2a一起形成C1‑C6亚烷基部分，或 [0122] R1a与R3a部分一起形成C1‑C6亚烷基部分； [0123] R1b选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0124] R2a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0125] R2b选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0126] R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑3a 4a C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分； [0127] R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0128] R4a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0129] R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0130] R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R5a和R5b都是氢； [0131] R6a选自由以下组成的组：氢、‑OR6a‑a和‑NR6a‑bR6a‑c； [0132] R6b是氢； [0133] 或R6a与R6b一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； [0134] R7a和R7b都是氢； [0135] R8a和R8b一起形成氧代(＝O)取代基，或R8a和R8b都是氢； [0136] R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R9a和R9b都是氢； [0137] R10a选自由以下组成的组：氢、‑OR10a‑a和‑NR10a‑bR10a‑c，并且R10b是氢，或R10a与R10b一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； [0138] R11a和R11b都是氢； [0139] R12a与R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或R12a和R12b都是氢； [0140] R6a‑a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R6a‑a与RN‑k一起形成羰基(C＝O)部分； [0141] R10a‑a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R10a‑a与RN一起形成羰基(C＝O)部分； [0142] R6a‑b和R6a‑c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；并且 [0143] R10a‑b和R10a‑c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基； [0144] 条件是： [0145] (i)当j是1时，则k是1； [0146] (ii)当m1是0，n1是0，q1是0，并且p1是1时，则R8a和R8b一起形成氧代(＝O)取代基，并1 1 且A是式(A‑a)的取代基 [0147] [0148] 其中 [0149] 表示与分子其余部分的连接点； [0150] Z1选自由以下组成的组：CRZ1‑1RZ1‑2、NRZ1‑2、C(RZ1‑1RZ1‑2)N(RZ1‑2)、O、C(RZ1‑1RZ1‑2)O、Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0151] 其中RZ1‑1是H或R14；并且RZ1‑2是H或R14； [0152] Z2选自由以下组成的组：CRZ2‑1RZ2‑2、NRZ2‑2、C(RZ2‑1RZ2‑2)N(RZ2‑2)、O、C(RZ2‑1RZ2‑2)O、Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0153] 其中RZ2‑1是H或R14；并且RZ2‑2是H或R14； [0154] Z3在每次出现时独立地是CH、CR14或N； [0155] R13是氢或R14，或R13与RZ1‑2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2‑213 2 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0156] x1是0、1、2、3或4；以及 [0157] (iii)当m2是0，n2是0，q2是0，并且p2是1时，则R12a与R12b一起形成氧代(＝O)取代2 2 基，并且A是式(A‑a)的取代基 [0158] [0159] 其中 [0160] 表示与分子其余部分的连接点； [0161] Z4选自由以下组成的组：CRZ4‑1RZ4‑2、NRZ4‑2、C(RZ4‑1RZ4‑2)N(RZ4‑2)、O、C(RZ4‑1RZ4‑2)O、Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0162] 其中RZ4‑1是H或R16；并且RZ4‑2是H或R16； [0163] Z5选自由以下组成的组：CRZ5‑1RZ5‑2、NRZ5‑2、C(RZ5‑1RZ5‑2)N(RZ5‑2)、O、C(RZ5‑1RZ5‑2)O、Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0164] 其中RZ5‑1是H或R16；并且RZ5‑2是H或R16； [0165] Z6在每次出现时独立地是CH、CR16或N； [0166] R15是氢或R16，或R15与RZ4‑2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5‑215 5 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0167] x2是0、1、2、3或4； [0168] (iv)当X是CRX时，则k是1； [0169] (v)当X是N，j是1，并且k是1时，则Rj‑a与Rj‑b一起形成氧代(＝O)取代基； [0170] (vi)当X是N，j是0，并且k是1时，则(vi‑a)、(vi‑b)、(vi‑c)或(vi‑d)中的至少一个适用： [0171] (vi‑a)A1是被一个或多个R14取代基取代的C6‑C14芳基； [0172] (vi‑b)A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5‑14元杂芳基； [0173] (vi‑c)A2是被一个或多个R16取代基取代的C6‑C14芳基； [0174] (vi‑d)A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5‑14元杂芳基；以及 [0175] (vii)当X是N，j是0，k是0，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是0时，则A1是式(A1‑a)的取代基。 [0176] 在式(I)的化合物的一些实施例中，X是CRX并且k是1，并且所述式(I)的化合物是式(II)的化合物： [0177] [0178] 或其药学上可接受的盐； [0179] 其中m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1、q2、r、s、RX、j、Rj‑a、Rj‑b、RN‑k、RN、A1、A2、R1a、R1b、R2a、R2b、3a 3b 4a 4b 5a 5b 6a 6b 7a 7b 8a 8b 9a 9b 10a 10b 11a 11b 12a 12b R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如式 (I)的化合物中所定义。 [0180] 在式(I)的化合物的一些实施例中，X是N，并且所述式(I)的化合物是式(III)的化合物： [0181] [0182] 或其药学上可接受的盐； [0183] 其中m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1、q2、r、s、j、Rj‑a、Rj‑b、k、RN‑k、RN、A1、A2、R1a、R1b、R2a、R2b、3a 3b 4a 4b 5a 5b 6a 6b 7a 7b 8a 8b 9a 9b 10a 10b 11a 11b 12a 12b R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如式 (I)的化合物中所定义。 [0184] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，r是0。在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，r是1。在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，r是2。 [0185] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，s是0。在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，s是1。在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，s是2。 [0186] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，r是1并且s是1。在一些实施例1a 中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代 1a 2a 1a 3a 烷基)和卤素，或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分，或R 与R 部分一起形成C1‑C6亚烷基部 1b 分；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代 2a 烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O 2b (C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷 3a 基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C 3a 4a 3b (O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基) 4a 和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6 4b 卤代烷基)和卤素；并且R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷 1a 基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷 1a 1a 基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实 1a 1a 1a 施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实 1a 1b 施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。 1b 1b 1b 在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在 1b 1b 1b 一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一 2a 2a 些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 2a 2a 2a 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 2a 2a 2b 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 选 2b 自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施 2b 2b 2b 例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些 2b 2b 3a 实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组： 3a 3a 氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。 3a 3a 3a 在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。 3a 3b 在一些实施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O) 3b 3b 3b OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 3b 3b 3b 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 4a 是氟。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实 4a 4a 4a 施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施 4a 4a 4a 例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一些实施例 4b 4b 中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一 4b 4b 4b 些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。 4b 4b 1a 2a 在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 与R 一起形成 1a 2a C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部分。在一些实施例 1a 2a 1a 2a 中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚丙基(‑ 1a 3a CH2‑CH2‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中， 1a 3a 1a 3a R 与R 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑ 1a 3a CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚丙基(‑CH2‑CH2‑CH2‑)部分。在一些实施例 3a 4a 3a 4a 中，R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部 3a 4a 3a 4a 分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 1a 1b 2a 2b 一起形成亚丙基(‑CH2‑CH2‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是C1‑C6烷基，并 3a 3b 4a 4b 1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是甲基，并且R 、R 、R 和R 1a 2a 1b 2b 3a 3b 4a 4b 都是氢。在一些实施例中，R 和R 都是C1‑C6烷基，并且R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一 1a 2a 1b 2b 3a 3b 4a 4b 1a 些实施例中，R 和R 都是甲基，并且R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 3a 1a 1b 是‑C(O)OH，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 是氟，并且R 、R 、 2a 2b 3b 4a 4b R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 [0187] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是0，n1是0，p1是1，q1是0，R8a和8b 1 1 R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A是式(A‑a)的取代基 [0188] [0189] 其中 [0190] 表示与分子其余部分的连接点； [0191] Z1选自由以下组成的组：CRZ1‑1RZ1‑2、NRZ1‑2、C(RZ1‑1RZ1‑2)N(RZ1‑2)、O、C(RZ1‑1RZ1‑2)O、Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0192] 其中RZ1‑1是H或R14；并且RZ1‑2是H或R14； [0193] Z2选自由以下组成的组：CRZ2‑1RZ2‑2、NRZ2‑2、C(RZ2‑1RZ2‑2)N(RZ2‑2)、O、C(RZ2‑1RZ2‑2)O、Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0194] 其中RZ2‑1是H或R14；并且RZ2‑2是H或R14； [0195] Z3在每次出现时独立地是CH、CR14或N； [0196] R13是氢或R14，或R13与RZ1‑2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2‑213 2 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0197] x1是0、1、2、3或4。 [0198] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是0，n1是0，p1是1，q1是0，R8a和8b 1 1 R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A是选自由以下组成的组的式(A‑a)的取代基： [0199] [0200] 在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑b)。在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑c)。在一些实施1 1 1 1 例中，(A ‑a)是(A ‑d)。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表 1 1 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 1 1 在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)选自由以下组成的组：其中表 1 1 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或 (A ‑b) 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a) 1 或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 1 1 中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 1 些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接 1 1 点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部 1 1 分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分 1 1 子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中* 1 1 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或 1 (A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 1 1 (A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 1 1 施例中，(A‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。 1 1 在一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的 1 1 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或 (A ‑c) 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 1 实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。在 1 1 一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0201] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是0，n1是0，p1是1，q1是1，R8a和8b R 一起形成氧代(＝O)取代基。 [0202] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是1。5a 5b 6a 6b 5a 5b 在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取 6a 6b 5a 5b 代基或亚氨基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代 6a 6b 5a 5b (＝O)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代 6a 6b 5a 5b 6a 6b 基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 都是氢，并且R 与R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑ 5a 5b CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑。在一些实施例中，R 和R 都 6a 6b 是氢，并且R 与R 一起形成‑CH2‑O‑CH2‑部分。 [0203] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是0，5a 5b 6a 6b 1 1 R 、R 、R 和R 都是氢，并且A是式(A‑a)的取代基 [0204] [0205] 其中 [0206] 表示与分子其余部分的连接点； [0207] Z1选自由以下组成的组：CRZ1‑1RZ1‑2、NRZ1‑2、C(RZ1‑1RZ1‑2)N(RZ1‑2)、O、C(RZ1‑1RZ1‑2)O、Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0208] 其中RZ1‑1是H或R14；并且RZ1‑2是H或R14； [0209] Z2选自由以下组成的组：CRZ2‑1RZ2‑2、NRZ2‑2、C(RZ2‑1RZ2‑2)N(RZ2‑2)、O、C(RZ2‑1RZ2‑2)O、Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0210] 其中RZ2‑1是H或R14；并且RZ2‑2是H或R14； [0211] Z3在每次出现时独立地是CH、CR14或N； [0212] R13是氢或R14，或R13与RZ1‑2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2‑213 2 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0213] x1是0、1、2、3或4。 [0214] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是0，5a 5b 6a 6b 1 1 R 、R 、R 和R 都是氢，并且A是选自由以下组成的组的式(A‑a)的取代基： [0215] [0216] 在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑b)。在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑c)。在一些实施1 1 1 1 例中，(A ‑a)是(A ‑d)。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表 1 1 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 1 1 在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)选自由以下组成的组： [0217] 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，1 1 (A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 1 实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接 1 1 点。在一些实施例中，(A‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部 1 1 分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分 1 1 子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中* 1 1 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或 1 (A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 1 1 (A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 1 实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的连接 1 1 点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部 1 1 分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分 1 1 子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑c)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 1 1 (A ‑a)或(A‑c)选自由以下组成的组：其中 1 1 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑c)是 1 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0218] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是0；5a 5b 6b 6a 6a‑a 6a‑b 6a‑c 6a 6a‑a R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 或‑NR R 。在一些实施例中，R 是‑OR 。在一些实 6a 6a‑a 6a‑a 施例中，R 是‑OR 并且R 是氢。 [0219] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是1，n1是0，p1是1，并且q1是1。5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑a 在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑ 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6a 6b 8a 8b 5a 5b 6b NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 、 8a 8b 6a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ‑a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR R 。在一 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 6a‑c 些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。在一些实施 5a 5b 5a 5b 例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基。在一些实施例中，R 与R 6b 8a 8b 6a 6a‑a 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6a 6b 8a 8b 和‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且R 、R 、R 和R 都 5a 5b 6b 8a 8b 6a 是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑ 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b 6a OR 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑ 6a‑a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都 6a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6b 8a 是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 6a‑c 5a 5b R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基 6b 8a 8b 6a 6a‑a 6a‑b 6a‑c (＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。 5a 5b 6a 6b 8a 8b 在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑a 些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑a 在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ， 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b 并且R 是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是 6a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6b 8a 氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 6a‑c 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。 [0220] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，k是1，m1是1，n1是0，p1是1，q1是6a 6a‑a 6a‑a N‑k 5a 5b 8a 8b 1，R 是‑OR ，并且R 与R 一起形成羰基(C＝O)部分，并且R 、R 、R 和R 都是氢。 [0221] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m1是0，n1是1，p1是1，q1是1，R7a、7b 8a 8b R 、R 和R 都是氢。 [0222] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是0，n2是0，p2是1，q2是0，R12a12b 2 2 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A是式(A‑a)的取代基 [0223] [0224] 其中 [0225] 表示与分子其余部分的连接点； [0226] Z4选自由以下组成的组：CRZ4‑1RZ4‑2、NRZ4‑2、C(RZ4‑1RZ4‑2)N(RZ4‑2)、O、C(RZ4‑1RZ4‑2)O、Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0227] 其中RZ4‑1是H或R16；并且RZ4‑2是H或R16； [0228] Z5选自由以下组成的组：CRZ5‑1RZ5‑2、NRZ5‑2、C(RZ5‑1RZ5‑2)N(RZ5‑2)、O、C(RZ5‑1RZ5‑2)O、Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0229] 其中RZ5‑1是H或R16；并且RZ5‑2是H或R16； [0230] Z6在每次出现时独立地是CH、CR16或N； [0231] R15是氢或R16，或R15与RZ4‑2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5‑215 5 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0232] x2是0、1、2、3或4； [0233] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是0，n2是0，p2是1，q2是0，R12a12b 2 2 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且A是选自由以下组成的组的式(A‑a)的取代基： [0234] [0235] 在式(1‑1)的化合物的一些实施例中，(A2‑a)是(A2‑b)。在式(1‑1)的化合物的一些2 2 2 2 实施例中，(A‑a)是(A‑c)。在式(1‑1)的化合物的一些实施例中，(A‑a)是(A‑d)。在式(1‑ 2 2 1)的化合物的一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组： 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑ 2 a)或(A‑b)选自由以下组成的组：其中表 2 2 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分 2 2 的连接点。在一些实施例中，(A ‑a) 或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 2 2 在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分 2 2 的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分 2 2 子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中 2 2 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或 2 (A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 2 2 (A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 2 2 施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。 2 2 在一些实施例中，(A‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的 2 2 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其 2 2 余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A ‑b)是其中表示 2 2 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其 2 2 中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在式(1‑1)的化合物的一些 2 2 实施例中，(A‑a)或(A‑c)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的 2 2 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或 (A ‑c) 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 2 2 实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。在 2 2 一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0236] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是0，n2是0，p2是1，q2是1，R12a12b 与R 一起形成氧代(＝O)取代基。 [0237] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是1，n2是0，p2是0，并且q2是1。9a 9b 10a 10b 9a 9b 在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取 10a 10b 9a 9b 代基或亚氨基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧 10a 10b 9a 9b 代(＝O)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取 10a 10b 9a 9b 10a 10b 代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 都是氢，并且R 和R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑ 9a CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑。在一些实施例中，R 和 9b 10a 10b R 都是氢，并且R 和R 一起形成‑CH2‑O‑CH2‑部分。 [0238] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是1，n2是0，p2是0，并且q2是0。9a 9b 10b 10a 10a‑a 10a‑ 在一些实施例中，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR b 10a‑c 10a 10a 10a‑a 10a R 。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是‑OR 。在一些实施例中，R 是‑ 10a‑a 10a‑a OR 并且R 是氢。 [0239] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是1，n2是0，p2是1，并且q2是1。9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑a 在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 10a‑b 10a‑c 9a 9b 10a 10b 12a 12b 9a 和‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 、 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑a 9a 9b 10b 12a 12b R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是 10a 10a‑a 10a‑a 9a 9b 10b 12a 12b 10a 氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 10a‑b 10a‑c 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑b 10a‑c 10a‑b 是‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和 10a‑c 9a 9b R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基。 9a 9b 10b 12a 12b 10a 在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自 10a‑a 10a‑b 10a‑c 9a 9b 由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O) 10a 10b 12a 12b 9a 9b 取代基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代 10b 12a 12b 10a 10a‑a 9a 9b 基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O) 10b 12a 12b 10a 10a‑a 10a‑a 9a 9b 取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 和R 一起 10b 12a 12b 10a 10a‑b 10a‑c 9a 形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑b 10a‑c 10a‑b 10a‑c 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都 9a 9b 10b 12a 12b 是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且 10a 10a‑a 10a‑b 10a‑c 9a 9b R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚 10a 10b 12a 12b 9a 9b 氨基(＝NH)取代基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚 10b 12a 12b 10a 10a‑a 9a 9b 氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 和R 一 10b 12a 12b 10a 10a‑a 10a‑a 起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑ 实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR b 10a‑c 9a 9b 10b 12a 12b 10a R 。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 10a‑b 10a‑c 10a‑b 10a‑c 是‑NR R ，R 和R 都是氢。 [0240] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是1，n2是0，p2是1，q2是1，R10a10a‑a 10a‑a N 9a 9b 12a 12b 是‑OR ，并且R 与R一起形成羰基(C＝O)部分，并且R 、R 、R 和R 都是氢。 [0241] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，m2是0，n2是1，p2是1，q2是1，R11a、11b 12a 12b R 、R 和R 都是氢。 [0242] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，A1选自由以下组成的组：任选地14 14 被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；和任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元 1 14 杂芳基。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基。在一些实 1 14 1 施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C10芳基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组： 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选 14 1 地被一个或多个R 取代基取代的苯基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 1 实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 1 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地 14 1 被一个或多个R 取代基取代的萘基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 1 1 中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 14 1 是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基。在一些实施例中，A 是任选地被一 14 1 个或多个R 取代基取代的5‑10元杂芳基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子 1 14 其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的吡啶基。在 1 一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 1 1 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 1 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被 14 1 一个或多个R 取代基取代的吡嗪基。在一些实施例中，A是其中表示 1 14 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的喹 1 啉基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 1 中，A是和其中表示与分子其余部分的连接点。 [0243] 在式(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中，A2选自由以下组成的组：任选地16 16 被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；和任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元 2 16 杂芳基。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基。在一些实 2 16 2 施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C10芳基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组： 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选 16 2 地被一个或多个R 取代基取代的苯基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组： 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被 16 2 一个或多个R 取代基取代的萘基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 2 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 2 2 中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 16 2 是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基。在一些实施例中，A 是任选地被一 16 2 个或多个R 取代基取代的5‑10元杂芳基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子 2 16 其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的吡啶基。在 2 一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 2 2 中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一 16 2 个或多个R 取代基取代的吡嗪基。在一些实施例中，A是其中表示与 2 16 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的喹啉 2 基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 2 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 2 中，A是和其中表示与分子其余部分的连接点。 [0244] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物的一些实施例中，j是0或1。在一些实施例中，j是0。在一些实施例中，j是1。在一些实施例 j‑a j‑b j‑a j‑b 中，j是1，并且R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基。在一些实施例中，j是1，并且R 和R 都是氢。 [0245] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物X 的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基。在一些实 X X X 施例中，R是氢或C2‑C6炔基。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C2‑C6炔基。在 X 一些实施例中，R是乙炔基。 [0246] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b X 的一些实施例中，r是1，s是1，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R是乙炔基。 [0247] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b X 的一些实施例中，r是1，s是1，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R是氢。 [0248] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物1a 1b 2a 2b 3b 4a 4b 3a X 的一些实施例中，r是1，s是1，R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是氟，并且R是氢。 [0249] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是CRX并且k是1，并且在式(II)的化合物1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b X 的一些实施例中，r是1，s是1，R 是‑C(O)OH，R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 是氢。 [0250] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是N，并且在式(III)的化合物的一些实1a 1b 2a 2b 3a 施例中，j是0并且k是0。在一些实施例中，j是0，k是0，r是1，s是1，并且R 、R 、R 、R 、R 、 3b 4a 4b R 、R 和R 都是氢。 [0251] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是N，并且在式(III)的化合物的一些实1a 1b 2a 2b 3a 施例中，j是0并且k是1。在一些实施例中，j是0，k是1，r是1，s是1，并且R 、R 、R 、R 、R 、 3b 4a 4b R 、R 和R 都是氢。 [0252] 在式(I)的化合物的一些实施例中，其中X是N，并且在式(III)的化合物的一些实j‑a j‑b j‑a 施例中，j是1，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且k是1。在一些实施例中，j是1，R j‑b 1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，k是1，r是1，s是1，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 [0253] 在式(II)的化合物的一些实施例中是式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)或(II‑1‑3)的化合物： [0254] [0255] 在式(II)的化合物的一些实施例中是式(II‑2‑1)、(II‑2‑2)或(II‑2‑3)的化合物： [0256] [0257] 在式(II)的化合物的一些实施例中是式(II‑3‑1)、(II‑3‑2)或(II‑3‑3)的化合物： [0258] [0259] [0260] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、X(II‑3‑2)和(II‑3‑3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、C2‑ X X C6烯基和C2‑C6炔基。在一些实施例中，R是氢或C2‑C6炔基。在一些实施例中，R是氢。在一些 X X 实施例中，R是C2‑C6炔基。在一些实施例中，R是乙炔基。 [0261] 在式(III)的化合物的一些实施例中是式(III‑1‑2)或(III‑1‑3)的化合物： [0262] [0263] 在式(III)的化合物的一些实施例中是式(III‑2‑2)或(III‑2‑3)的化合物： [0264] [0265] [0266] 在式(III)的化合物的一些实施例中是式(III‑3‑2)或(III‑3‑3)的化合物： [0267] [0268] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑ 1a 2a 1a 3a C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分，或R 与R 1b 部分一起形成C1‑C6亚烷基部分；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O 2a (C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O) 2b OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6 3a 烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的 3a 4a 组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；或R 与R 3b 一起形成C1‑C6亚烷基部分；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6 4a 烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C 4b (O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素；并且R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素。 [0269] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 1a 1a 1a 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 1a 1a 1a 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。 [0270] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1b 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 1b 1b 1b 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 1b 1b 1b 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。 [0271] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑2a 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 2a 2a 2a 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 2a 2a 2a 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。 [0272] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑2b 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 2b 2b 2b 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 2b 2b 2b 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。在一些实 3a 3a 施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。 3a 3a 3a 在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O) 3a OH。在一些实施例中，R 是卤素。 [0273] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3a 3b 3)的化合物的一些实施例中，R 是氟。在一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6 3b 3b 烷基、‑C(O)OH和卤素。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些 3b 3b 3b 实施例中，R 是甲基。在一些实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些 3b 实施例中，R 是氟。 [0274] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑4a 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 4a 4a 4a 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 4a 4a 4a 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。 [0275] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑4b 3)的化合物的一些实施例中，R 选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH和卤素。在一 4b 4b 4b 些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是C1‑C6烷基。在一些实施例中，R 是甲基。在一些 4b 4b 4b 实施例中，R 是‑C(O)OH。在一些实施例中，R 是卤素。在一些实施例中，R 是氟。 [0276] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 2a 1a 2a 3)的化合物的一些实施例中，R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中，R 与R 1a 2a 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑CH2‑)部分。 1a 2a 在一些实施例中，R 与R 一起形成亚丙基(‑CH2‑CH2‑CH2‑)部分。 [0277] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 3a 1a 3a 3)的化合物的一些实施例中，R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中，R 与R 1a 3a 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑CH2‑)部分。 1a 3a 在一些实施例中，R 与R 一起形成亚丙基(‑CH2‑CH2‑CH2‑)部分。 [0278] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3a 4a 3a 4a 3)的化合物的一些实施例中，R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分。在一些实施例中，R 与R 3a 4a 一起形成亚甲基(‑CH2‑)部分。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚乙基(‑CH2‑CH2‑)部分。 3a 4a 在一些实施例中，R 与R 一起形成亚丙基(‑CH2‑CH2‑CH2‑)部分。 [0279] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 3)的化合物的一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是C1‑C6烷基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。 1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是甲基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。 [0280] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 2a 1b 2b 3a 3b 4a 4b 3)的化合物的一些实施例中，R 和R 都是C1‑C6烷基，并且R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 1a 2a 1b 2b 3a 3b 4a 4b 在一些实施例中，R 和R 都是甲基，并且R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 [0281] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 3)的化合物的一些实施例中，R 是‑C(O)OH，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 [0282] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、(III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3a 1a 1b 2a 2b 3b 4a 4b 3)的化合物的一些实施例中，R 是氟，并且R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。 [0283] 在式(II‑1‑2)、(II‑2‑2)、(II‑3‑2)、(III‑1‑2)、(III‑2‑2)和(III‑3‑2)的化合物1 5a 5b 6a 6b 5a 的一些实施例中，q是1。在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与 5b 6a 6b R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例 5a 5b 6a 6b 5a 5b 中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起 6a 6b 5a 5b 6a 形成亚氨基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 都是氢，并且R 6b 与R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑。在 5a 5b 6a 6b 一些实施例中，R 和R 都是氢，并且R 与R 一起形成‑CH2‑O‑CH2‑部分。 [0284] 在式(II‑1‑2)、(II‑2‑2)、(II‑3‑2)、(III‑1‑2)、(III‑2‑2)和(III‑3‑2)的化合物1 5a 5b 6b 6a 6a‑a 6a‑b 6a‑c 的一些实施例中，q是0；R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 或‑NR R 。在一些实施例 6a 6a‑a 6a 6a‑a 6a‑a 中，R 是‑OR 。在一些实施例中，R 是‑OR ，并且R 是氢。 [0285] 在式(II‑1‑3)、(II‑2‑3)、(II‑3‑3)、(III‑1‑3)、(III‑2‑3)和(III‑3‑3)的化合物1 5a 5b 6b 8a 8b 6a 的一些实施例中，q 是1。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下 6a‑a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6a 6b 8a 8b 组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 8b 6a 6a‑a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 8b 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并 6a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R 、R 和 6a‑c 5a 5b R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基。 5a 5b 6b 8a 8b 6a 在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以 6a‑a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代 6a 6b 8a 8b 5a 5b 6b 基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、 8a 8b 6a 6a‑a 5a 5b R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝O)取代基， 6b 8a 8b 6a 6a‑a 6a‑a 5a 5b R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧代(＝ 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 5a 5b O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成氧 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 6a‑c 代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。在一些实施例中， 5a 5b 6b 8a 8b 6a R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组： 6a‑a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 6a 氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，并且R 、 6b 8a 8b 5a 5b 6b 8a 8b R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 6a 6a‑a 5a 5b 6b 8a 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 8b 6a 6a‑a 6a‑a 5a 5b 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨基(＝NH) 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 5a 5b 取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 与R 一起形成亚氨 6b 8a 8b 6a 6a‑b 6a‑c 6a‑b 6a‑c 基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。 [0286] 在式(II‑1‑3)、(II‑2‑3)、(II‑3‑3)、(III‑1‑3)、(III‑2‑3)和(III‑3‑3)的化合物1 6a 6a‑a 6a‑a N‑k 5a 的一些实施例中，q 是1、R 是‑OR ，并且R 与R 一起形成羰基(C＝O)部分，并且R 、 5b 8a 8b R 、R 和R 都是氢。 [0287] 在式(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(III‑2‑2)和(III‑2‑3)的化合物的一些实施2 9a 9b 10a 10b 9a 9b 例中，q是1。在一些实施例中，R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成 10a 10b 9a 9b 氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 10a 10b 9a 9b 一起形成氧代(＝O)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨 10a 10b 9a 9b 10a 10b 基(＝NH)取代基，并且R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 都是氢，并且R 和R 一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑。在一些实 9a 9b 10a 10b 施例中，R 和R 都是氢，并且R 和R 一起形成‑CH2‑O‑CH2‑部分。 [0288] 在式(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(III‑2‑2)和(III‑2‑3)的化合物的一些实施2 9a 9b 10b 10a 例中，q 是0。在一些实施例中，R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑ 10a‑a 10a‑b 10a‑c 10a 10a 10a‑a OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 是氢。在一些实施例中，R 是‑OR 。在一些实 10a 10a‑a 10a‑a 施例中，R 是‑OR ，并且R 是氢。 [0289] 在式(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3)的化合物的一些实施2 9a 9b 10b 12a 12b 10a 例中，q是1。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组： 10a‑a 10a‑b 10a‑c 9a 9b 10a 10b 12a 12b 氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑a 9a 9b 10b 施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 、R 、R 、 12a 12b 10a 10a‑a 10a‑a 9a 9b 10b 12a 12b R 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都 10a 10a‑b 10a‑c 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a 是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 、R 、R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR ‑b 10a‑c 10a‑b 10a‑c 9a 9b R ，R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基 9a 9b 10b 12a 12b (＝NH)取代基。在一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是 10a 10a‑a 10a‑b 10a‑c 9a 9b 氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例中，R 和R 一 10a 10b 12a 12b 9a 9b 起形成氧代(＝O)取代基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形 10b 12a 12b 10a 10a‑a 9a 9b 成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一些实施例中，R 和R 一 10b 12a 12b 10a 10a‑a 10a‑a 起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ，并且R 是氢。在一些实施 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑b 10a‑c 例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑NR R 。在 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑ 一些实施例中，R 和R 一起形成氧代(＝O)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR b 10a‑c 10a‑b 10a‑c 9a 9b 10b R ，R 和R 都是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、 12a 12b 10a 10a‑a 10a‑b 10a‑c R 和R 都是氢，并且R 选自由以下组成的组：氢、‑OR 和‑NR R 。在一些实施例 9a 9b 10a 10b 12a 12b 中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，并且R 、R 、R 和R 都是氢。在一些实施例 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑a 中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，并且R 是‑OR 。在一 9a 9b 10b 12a 12b 10a 10a‑a 些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都是氢，R 是‑OR ， 10a‑a 9a 9b 10b 12a 12b 并且R 是氢。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基，R 、R 和R 都 10a 10a‑b 10a‑c 9a 9b 是氢，并且R 是‑NR R 。在一些实施例中，R 和R 一起形成亚氨基(＝NH)取代基， 10b 12a 12b 10a 10a‑b 10a‑c 10a‑b 10a‑c R 、R 和R 都是氢，R 是‑NR R ，R 和R 都是氢。 [0290] 在式(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3)的化合物的一些实施2 10a 10a‑a 10a‑a N 9a 9b 12a 12b 例中，q是1，R 是‑OR ，并且R 与R一起形成羰基(C＝O)部分，并且R 、R 、R 和R 都是氢。 [0291] 在式(II‑1‑1)、(II‑2‑1)和(II‑3‑1)的化合物的一些实施例中，A1是选自由以下1 组成的组的式(A‑a)的取代基： [0292] [0293] 在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑b)。在一些实施例中，(A1‑a)是(A1‑c)。在一些实施1 1 1 1 例中，(A ‑a)是(A ‑d)。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表 1 1 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 1 部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 1 1 在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)选自由以下组成的组：其中表 1 1 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或 (A ‑b) 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a) 1 或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 1 1 中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 1 些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接 1 1 点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部 1 1 分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A ‑b)是其中表示与分 1 1 子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中* 1 1 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或 1 (A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 1 1 (A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 1 1 施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。 1 1 在一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的 1 1 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或 (A ‑c) 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 1 实施例中，(A ‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。在 1 1 一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0294] 在式(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑1‑2)、1 (III‑1‑3)、(III‑2‑2)、(III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3)的化合物的一些实施例中，A 选 14 自由以下组成的组：任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；和任选地被一个或多 14 1 14 个R 取代基取代的5‑14元杂芳基。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取 1 14 代的C6‑C14芳基。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C10芳基。在 1 一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 14 1 些实施例中，A 是任选地被一个或多个R 取代基取代的苯基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余 1 部分的连接点。在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接 1 点。在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 1 实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 1 1 A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被 14 1 一个或多个R 取代基取代的萘基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 1 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 1 1 中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 14 1 是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基。在一些实施例中，A 是任选地被一 14 1 个或多个R 取代基取代的5‑10元杂芳基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子 1 14 其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的吡啶基。在 1 一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 1 1 例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 1 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一 14 1 个或多个R 取代基取代的吡嗪基。在一些实施例中，A是其中表示与 1 14 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的喹啉 1 基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在 1 一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 1 例中，A是和其中表示与分子其余部分的连接点。 [0295] 在式(II‑1‑1)、(II‑1‑2)、(II‑1‑3)、(III‑1‑3)和(III‑2‑2)的化合物的一些实施2 2 例中，A是选自由以下组成的组的式(A‑a)的取代基： [0296] [0297] 在式(1‑1)的化合物的一些实施例中，(A2‑a)是(A2‑b)。在式(1‑1)的化合物的一些2 2 2 2 实施例中，(A‑a)是(A‑c)。在式(1‑1)的化合物的一些实施例中，(A‑a)是(A‑d)。在式(1‑ 2 2 1)的化合物的一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组： 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑ 2 a)或(A‑b)选自由以下组成的组：其中表示 2 2 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分 2 2 的连接点。在一些实施例中，(A ‑a) 或(A ‑b)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 2 2 在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的 2 2 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示与分子 2 2 其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表 2 2 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是 2 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A‑a)或 2 (A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中， 2 2 (A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 2 2 施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其余部分的连接点。 2 2 在一些实施例中，(A‑a)或(A‑b)是其中表示与分子其余部分的 2 2 连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑b)是其中表示与分子其 2 2 余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其中表示 2 2 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A‑b)是其 2 2 中表示与分子其余部分的连接点。在式(1‑1)的化合物的一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)选自由以下组成的组：其中表示 2 2 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，(A ‑a)或(A ‑c)选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 2 2 实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。在 2 2 一些实施例中，(A‑a)或(A‑c)是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0298] 在式(II‑2‑1)、(II‑2‑2)、(II‑2‑3)、(II‑3‑1)、(II‑3‑2)、(II‑3‑3)、(III‑2‑2)、2 (III‑2‑3)、(III‑3‑2)和(III‑3‑3)的化合物的一些实施例中，A 选自由以下组成的组：任 16 16 选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基；和任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑ 2 16 14元杂芳基。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C14芳基。在一 2 16 2 些实施例中，A 是任选地被一个或多个R 取代基取代的C6‑C10芳基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组： 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选 16 2 地被一个或多个R 取代基取代的苯基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 2 2 施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 2 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被 16 2 一个或多个R 取代基取代的萘基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在一 2 些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 2 2 中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 16 2 是任选地被一个或多个R 取代基取代的5‑14元杂芳基。在一些实施例中，A 是任选地被一 16 2 个或多个R 取代基取代的5‑10元杂芳基。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子 2 16 其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的吡啶基。在 2 一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例 2 2 中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 2 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一 16 2 个或多个R 取代基取代的吡嗪基。在一些实施例中，A是其中表示与 2 16 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R 取代基取代的喹啉 2 基。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。在 2 一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 2 例中，A是和其中表示与分子其余部分的连接点。 [0299] 在一方面，提供了式(IV)的化合物： [0300] [0301] 或其药学上可接受的盐， [0302] 其中： [0303] R17是氢或–C(O)OH； [0304] R18是氢或卤素； [0305] R19是氢或C2‑C6炔基；3 [0306] L 选自由以下组成的组：3 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0307] L4选自由以下组成的组：4 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0308] A3选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0309] A4选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 [0310] 在式(IV)的化合物的一些实施例中，A3选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0311] 在式(IV)的化合物的一些实施例中，A4选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0312] 在一些实施例中，所述式(IV)的化合物是式(IV‑a)的化合物： [0313] [0314] 或其药学上可接受的盐， [0315] 其中L3、L4、A3和A4如关于所述式(IV)的化合物所定义。 [0316] 在一些实施例中，所述式(IV)的化合物是式(IV‑b)的化合物： [0317] [0318] 或其药学上可接受的盐， [0319] 其中L3、L4、A3和A4如关于所述式(IV)的化合物所定义。 [0320] 在一些实施例中，所述式(IV)的化合物是式(IV‑c)的化合物： [0321] [0322] 或其药学上可接受的盐， [0323] 其中L3、L4、A3和A4如关于所述式(IV)的化合物所定义。 [0324] 在一些实施例中，所述式(IV)的化合物是式(IV‑d)的化合物： [0325] [0326] 或其药学上可接受的盐， [0327] 其中L3、L4、A3和A4如关于所述式(IV)的化合物所定义。 [0328] 在式(IV)、(IV‑a)、(IV‑b)、(IV‑c)和(IV‑a)的化合物的一些实施例中，L3选自由以下组成的组： 3 其中表示与A 3 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示 3 3 与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 3 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实 3 3 施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接 3 3 点。在一些实施例中，L是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子 3 3 其余部分的连接点。L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其 3 3 余部分的连接点。L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余 3 3 部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分 3 3 子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0329] 在式(IV)、(IV‑a)、(IV‑b)、(IV‑c)和(IV‑a)的化合物的一些实施例中，L4选自由以下组成的组： 4 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部 4 4 分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其 4 4 余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表 4 4 示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的 4 连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其 4 4 中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 4 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些 4 4 实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0330] 在式(IV)、(IV‑a)、(IV‑b)、(IV‑c)和(IV‑a)的化合物的一些实施例中，A3选自由以下组成的组： 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 3 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 3 3 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 3 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0331] 在式(IV)、(IV‑a)、(IV‑b)、(IV‑c)和(IV‑a)的化合物的一些实施例中，A4选自由以下组成的组： 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 4 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 4 4 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 4 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0332] 在一方面，提供了式(V)的化合物： [0333] [0334] 或其药学上可接受的盐， [0335] 其中： [0336] R20是氢或–C(O)OH； [0337] R21是氢或卤素； [0338] R22和R23都是氢，或R22与R23一起形成氧代(＝O)取代基；5 [0339] L 选自由以下组成的组：5 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0340] L6选自由以下组成的组：6 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0341] A5选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0342] A6选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 [0343] 在式(V)的化合物的一些实施例中，A5选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0344] 在式(V)的化合物的一些实施例中，A6选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0345] 在一些实施例中，所述式(V)的化合物是式(V‑a)的化合物： [0346] [0347] 或其药学上可接受的盐， [0348] 其中L5、L6、A5和A6如关于所述式(V)的化合物所定义。 [0349] 在一些实施例中，所述式(V)的化合物是式(V‑b)的化合物： [0350] [0351] 或其药学上可接受的盐， [0352] 其中L5、L6、A5和A6如关于所述式(V)的化合物所定义。 [0353] 在式(V)、(V‑a)和(V‑b)的化合物的一些实施例中，L5选自由以下组成的组：5 其中表示与A的连接点，并且#表示 5 5 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且# 5 5 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连 5 接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表 5 5 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 5 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些 5 5 实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的 5 5 连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A 的连接点，并且#表示与 5 5 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且# 5 5 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0354] 在式(V)、(V‑a)和(V‑b)的化合物的一些实施例中，L6选自由以下组成的组：6 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实 6 6 施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一 6 6 些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的 6 6 连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与 6 6 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接 6 点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中* 6 6 表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 6 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0355] 在式(V)、(V‑a)和(V‑b)的化合物的一些实施例中，A5选自由以下组成的组：5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接 5 点。在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些 5 5 实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 5 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 5 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0356] 在式(V)、(V‑a)和(V‑b)的化合物的一些实施例中，A6选自由以下组成的组：6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 6 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 6 6 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 A是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 6 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0357] 在一方面，提供了式(VI)的化合物： [0358] [0359] 或其药学上可接受的盐， [0360] 其中： [0361] R24是氢或–C(O)OH； [0362] R25是氢或卤素； [0363] L7选自由以下组成的组：7 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0364] L8选自由以下组成的组：8 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0365] A7选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0366] A8选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 [0367] 在式(VI)的化合物的一些实施例中，A7选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0368] 在式(VI)的化合物的一些实施例中，A8选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0369] 在一些实施例中，所述式(VI)的化合物是式(VI‑a)的化合物： [0370] [0371] 或其药学上可接受的盐， [0372] 其中L7、L8、A7和A8如关于所述式(VI)的化合物所定义。7 [0373] 在式(VI)和(VI‑a)的化合物的一些实施例中，L 选自由以下组成的组：7 其中表示与A的连接点，并且#表示 7 7 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且# 7 7 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连 7 接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表 7 7 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 7 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些 7 7 实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的 7 7 连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与 7 7 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且# 7 7 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 8 [0374] 在式(VI)和(VI‑a)的化合物的一些实施例中，L 选自由以下组成的组：8 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实 8 8 施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一 8 8 些实施例中，L是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的 8 8 连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与 8 8 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A的连接 8 点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中* 8 8 表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 8 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0375] 在式(VI)和(VI‑a)的化合物的一些实施例中，A7选自由以下组成的组：7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 7 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 7 7 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 7 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0376] 在式(VI)和(VI‑a)的化合物的一些实施例中，A8选自由以下组成的组：8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 8 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 8 8 例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 8 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0377] 在一方面，提供了式(VII)的化合物： [0378] [0379] 或其药学上可接受的盐， [0380] 其中： [0381] R26是氢或–C(O)OH； [0382] R27是氢或卤素； [0383] L9选自由以下组成的组：9 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 10 [0384] L 选自由以下组成的组：10 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0385] A9选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0386] A10选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基。 [0387] 在式(VII)的化合物的一些实施例中，A9选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑ 2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0388] 在式(VII)的化合物的一些实施例中，A10选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑ 2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0389] 在一些实施例中，所述式(VII)的化合物是式(VII‑a)的化合物： [0390] [0391] 或其药学上可接受的盐， [0392] 其中L9、L10、A9和A10如关于所述式(VII)的化合物所定义。 [0393] 在式(VII)和(VII‑a)的化合物的一些实施例中，L9选自由以下组成的组：9 其中表示与A 的连接点，并且#表示 9 9 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且# 9 9 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连 9 接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表 9 9 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 9 其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些 9 9 实施例中，L 是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的 9 9 连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与 9 9 分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A 的连接点，并 9 9 且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L是其中表示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0394] 在式(VII)和(VII‑a)的化合物的一些实施例中，L10选自由以下组成的组：10 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实 10 10 施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在 10 10 一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分 10 10 的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示 10 10 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连 10 接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其 10 10 中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 10 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0395] 在式(VII)和(VII‑a)的化合物的一些实施例中，A9选自由以下组成的组：9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 9 在一些实施例中，A是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 9 9 例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 9 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0396] 在式(VII)和(VII‑a)的化合物的一些实施例中，A10选自由以下组成的组：10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 10 在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实 10 10 施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 10 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 10 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0397] 在一方面，提供了式(VIII)的化合物： [0398] [0399] 或其药学上可接受的盐， [0400] 其中： [0401] R28是氢或–C(O)OH； [0402] R29是氢或卤素； [0403] L11选自由以下组成的组：11 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 12 [0404] L 选自由以下组成的组：12 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0405] A11选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0406] A12选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并 [b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、– NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、‑O‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6卤代烷基和C1‑C6卤代烷基； [0407] 条件是，所述式(VIII)的化合物不是 [0408] 在式(VIII)的化合物的一些实施例中，A11选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑ 2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基；条件是，所述式(VIII)的化合物不是 [0409] 在式(VIII)的化合物的一些实施例中，A12选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑ 2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基；条件是，所述式(VIII)的化合物不是 [0410] 在一些实施例中，所述式(VIII)的化合物是式(VIII‑a)的化合物： [0411] [0412] 或其药学上可接受的盐， [0413] 其中L11、L12、A11和A12如关于所述式(VIII)的化合物所定义， [0414] 条件是，所述式(VIII‑a)的化合物不是 [0415] 在式(VIII)和(VIII‑a)的化合物的一些实施例中，L11选自由以下组成的组：11 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部 11 11 分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子 11 11 其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并 11 11 且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 11 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 11 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一 11 11 些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部 11 11 分的连接点。在一些实施例中，L 是；其中表示与A 的连接点，并且# 11 11 表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0416] 在式(VIII)和(VIII‑a)的化合物的一些实施例中，L12选自由以下组成的组：12 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实 12 12 施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在 12 12 一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分 12 12 的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连接点，并且#表示 12 12 与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其中表示与A 的连 12 接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是其 12 12 中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，L 是 12 其中表示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点。 [0417] 在式(VIII)和(VIII‑a)的化合物的一些实施例中，A11选自由以下组成的组：11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 11 在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 11 11 例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 11 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0418] 在式(VIII)和(VIII‑a)的化合物的一些实施例中，A12选自由以下组成的组：12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 选自由以下组成的组：其中表示与分子其余部分的连接点。 12 在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施 12 12 例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是 12 其中表示与分子其余部分的连接点。在一些实施例中，A 是其中表示与分子其余部分的连接点。 [0419] 在本文的描述中，应理解，针对一个部分的每一描述、变化、实施例或方面可与针对其它部分的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一描述组 1 合一般。例如，本文所提供的关于式(I)中X的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于m 、 2 1 2 1 2 1 2 j‑a j‑b N‑k N 1 2 1a 1b 2a 2b 3a 3b 4a 4b 5a m、n、n、p 、p 、q 、q、r、s、j、R 、R 、k、R 、R、A 、A、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 5b 6a 6b 7a 7b 8a 8b 9a 9b 10a 10b 11a 11b 12a 12b R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(I)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(I)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(II)和(III)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施 3 例或方面一般。类似地，本文所提供的关于式(IV)中A的每一描述、变化、实施例或方面可 17 18 19 3 4 4 以与关于R 、R 、R 、L、L和A的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(IV)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(IV)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(IV‑a)、(IV‑b)、(IV‑c)和(IV‑d)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一 5 20 般。类似地，本文所提供的关于式(V)中A的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于R 、 21 22 23 5 6 6 R 、R 、R 、L 、L和A的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(V)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(V)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(V‑a)和(V‑b)中的任一个，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。类似地，本文所提供的关 7 24 25 7 8 8 于式(VI)中A的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于R 、R 、L 、L 和A的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(VI)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(VI)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(VI‑ a)，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或 9 方面一般。类似地，本文所提供的关于式(VII)中A的每一描述、变化、实施例或方面可以与 26 27 9 10 10 关于R 、R 、L 、L 和A 的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式(VII)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(VII‑a)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式(VII)，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。类似地，本文所提供的关于式(VIII) 11 28 29 11 12 12 中A 的每一描述、变化、实施例或方面可以与关于R 、R 、L 、L 和A 的每一描述、变化、实施例或方面组合，就如同具体地且个别地列出每一组合一般。还应理解，适用时，关于式 (VIII)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它各式，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。例如，适用时，关于式(VIII‑a)的所有描述、变化、实施例或方面同等地适用于本文中详述的式 (VIII)，并且同等地描述，就如同分别且个别地列出关于所有各式的每一描述、变化、实施例或方面一般。 [0420] 还提供了本文所提到的化合物的盐，如药学上可接受的盐。本公开还包括所述化合物的任一种或全部立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。 [0421] 本文中详述的化合物一方面可呈纯化形式并且包含呈纯化形式的化合物的组合物在本文中有详述。提供了包含如本文中详述的化合物或其盐的组合物，如含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文中详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。除非另外规定，否则“大体上纯”意图指一种组合物含有不超过35％的杂质，其中该杂质表示除占该组合物相当大比例的化合物或其盐外的化合物。在一些实施例中，提供了含大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物含有不超过25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施例中，提供了含大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中该组合物含有或不超过3％、2％、1％或0.5％的杂质。 [0422] 在一些实施例中，提供了选自表1中化合物的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐。尽管表1中描述的某些化合物呈特定立体异构体和/或非立体化学形式，但应理解，表1中化合物中的任一种的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式也描述于本文中。 [0423] 表1 [0424] [0425] [0426] [0427] [0428] 药物组合物和配制物 [0429] 本公开包括含本文中详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开包括含如本文中详述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可呈适合口服、经颊、肠胃外、鼻、表面或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。 [0430] 本文中详述的化合物一方面可呈纯化形式并且包含呈纯化形式的化合物的组合物在本文中有详述。提供了包含如本文中详述的化合物或其盐的组合物，如含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文中详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。 [0431] 在一种变化形式中，本文中的化合物是所制备的供施用给个体的合成化合物。在另一变化形式中，提供了含有呈大体上纯形式的化合物的组合物。在另一变化形式中，本公开包括含本文中详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一变化形式中，提供了施用化合物的方法。所述纯化形式、药物组合物以及施用化合物的方法适合于本文详述的任何化合物或其形式。 [0432] 本文中详述的化合物或其盐可被配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如肌肉内、皮下或静脉内)、表面或透皮递送形式。化合物或其盐可在适合载体存在下配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软质弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖衣片、口含片、胶剂 (gum)、分散液、栓剂、软膏、巴布剂(泥罨剂)、糊剂、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴片、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、混悬液(例如水性或非水性液体混悬液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液及酏剂。 [0433] 本文所描述的一种或数种化合物或其盐可用于制备配制物，如药物配制物，通过将一种或多种化合物或其盐作为活性成分与药学上可接受的载体，如上文所提到的载体组合来制备。取决于系统的治疗形式(例如透皮贴片对比口服片剂)，载体可以呈各种形式。此外，药物配制物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的配制物还可含有其它物质，这些物质具有有用的治疗特性。药物配制物可通过已知医药方法制备。适合配制物可见于以引用的方式并入本文中的例如《雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),第20版 (2000)。 [0434] 施用给个体的本文所描述的化合物可呈公认的口服组合物形式，如片剂、包衣片剂、以及在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或混悬液。可用于制备此类组合物的载体的实例有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物配制物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。 [0435] 任何本文所描述的化合物都可配制成呈任何所述剂量形式的片剂，例如，本文所描述的化合物或其盐可被配制成10mg片剂。 [0436] 还描述了包含本文所提供的化合物的组合物。在一种变化形式中，该组合物包含化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一变化形式中，提供了含大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，该组合物是用作人类或兽医学药剂。在一些实施例中，该组合物是用于本文所描述的方法中。在一些实施例中，该组合物是用于治疗本文所描述的疾病或病症。 [0437] 使用方法和用途 [0438] 本文中详述的化合物和组合物，如含有本文所提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法中，如将化合物或组合物施用至细胞用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的体外方法。 [0439] 本文提供了一种治疗有需要个体的疾病或病症的方法，该方法包含施用本文所描述的化合物或其任何实施例、变化或方面，或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物是根据本文所描述的施用剂量和/或方法施用给个体。 [0440] 相信本文所描述的化合物或其盐以及本文所描述的组合物可有效治疗多种疾病和病症。在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法中。在一些实施例中，所述疾病或病症是由真核翻译起始因子2α(eIF2α)或真核翻译起始因子2B(eIF2B)所介导。在一些实施例中，所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。 [0441] 在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗疾病或病症的方法中，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、肌肉骨胳疾病(如肌病)、眼部疾病或遗传病症。 [0442] 在一些实施例中，所述疾病或病症是神经退化性疾病。在一些实施例中，神经退化性疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病(Creutzfeldt‑Jakob disease)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、佩梅氏病(Pelizaeus‑Merzbacher disease)、认知障碍、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆、额颞叶型痴呆(FTD)、抑郁症或社交行为障碍。在一些实施例中，认知障碍是由衰老、辐射、败血症、癫痫发作、心脏病发作、心脏手术、肝衰竭、肝性脑病、麻醉、脑损伤、脑手术、局部缺血、化学疗法、癌症治疗、重大疾病、脑震荡、纤维肌痛或抑郁症引起。在一些实施例中，神经退化性疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，神经退化性疾病是年龄相关性认知障碍。在一些实施例中，神经退化性疾病是创伤性脑损伤。 [0443] 在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗阿尔茨海默氏病的方法中。在一些实施例中，神经退化、认知障碍和/或淀粉样病变减轻。 [0444] 在一些实施例中，所述疾病或病症是炎症性疾病。在一些实施例中，炎症性疾病是关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病。在一些实施例中，炎症性肠病是克罗恩氏病(Crohn'disease)、溃疡性结肠炎或乳糜泻。 [0445] 在一些实施例中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。在一些实施例中，自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化或类风湿性关节炎。 [0446] 在一些实施例中，所述疾病或病症是代谢综合征。在一些实施例中，代谢综合征是酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、高同型半胱氨酸血症或2型糖尿病。 [0447] 在一些实施例中，所述疾病或病症是癌症。在一些实施例中，癌症是胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、成神经细胞瘤或肺癌。在一些实施例中，分泌细胞癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(non‑Hodgkin's lymphoma)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤或急性成淋巴细胞性白血病。 [0448] 在一些实施例中，所述疾病或病症是肌肉骨胳疾病(如肌病)。在一些实施例中，所述肌肉骨胳疾病是肌病、肌肉营养不良、肌肉萎缩、肌肉消瘦或肌肉减少症。在一些实施例中，肌肉萎缩症是杜兴氏肌肉营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、贝克氏病 (Becker's disease)、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症、脊髓性肌萎缩(SMA)或施密特型干骺端软骨发育不良(metaphyseal chondrodysplasia,Schmid type，MCDS)。在一些实施例中，肌病是骨骼肌萎缩。在一些实施例中，肌肉骨胳疾病(如骨骼肌萎缩)是由衰老、慢性疾病、中风、营养不良、卧床休息、骨科损伤、骨折、恶病质、饥饿、心力衰竭、阻塞性肺病、肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、败血症、免疫病症、癌症、ALS、烧伤、去神经、糖尿病、肌肉废用、肢体固定、机械去负荷、肌炎或营养不良引起。 [0449] 在一些实施例中，所述疾病或病症是遗传病症，如唐氏综合征或MEHMO综合征(智力迟钝、癫痫发作、性腺机能减退、小头畸形和肥胖症)。 [0450] 在一些实施例中，本文所描述的化合物或其盐或本文所描述的组合物可用于治疗肌肉骨胳疾病的方法中。在一些实施例中，骨骼肌质量、品质和/或强度增加。在一些实施例中，肌肉蛋白合成增加。在一些实施例中，骨骼肌纤维萎缩受到抑制。 [0451] 在一些实施例中，所述疾病或病症是血管疾病。在一些实施例中，血管疾病是动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病(Buerger's disease)、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿。 [0452] 在一些实施例中，所述疾病或病症是眼部疾病。在一些实施例中，眼部疾病是青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征(Sjogren′s syndrome)或增生性视网膜病变中的新血管生成。 [0453] 在一些实施例中，本文提供了一种抑制ISR路径的方法。相信本文所描述的化合物或其盐和本文所描述的组合物可有效抑制ISR路径。在一些实施例中，该抑制ISR路径的方法包含通过将本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物施用或递送至细胞来抑制细胞中的ISR路径。在一些实施例中，该抑制ISR路径的方法包含通过向个体施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物来抑制个体体内的ISR路径。ISR路径的抑制可通过本领域中已知的方法，如蛋白质印迹法、免疫组织化学法或报导体细胞系测定法确定。 [0454] 在一些实施例中，ISR路径的抑制包含结合eIF2B。在一些实施例中，ISR路径的抑制包含增加蛋白质翻译、增加eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF)活性、延迟或预防细胞的凋亡、和/或抑制一个或多个mRNA的翻译，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5'非翻译区(5'UTR)。 [0455] 在一些实施例中，本文提供了使用本文所描述的化合物或盐增加蛋白质产生的方法。蛋白质产生相对于在无该化合物或盐的相同条件下增加。可在体内或体外增加蛋白质产生。例如，可通过将所述化合物或盐施用给个体来增加体内蛋白质的产生。在一些实施例中，使用化合物或盐，用无细胞蛋白质合成系统(CFPS)或基于细胞的蛋白质表达系统，在体外增加蛋白质的产生。产生的蛋白质可以是异源蛋白质(例如重组蛋白)或原初蛋白质。异源蛋白质可使用编码该蛋白质的重组核酸产生。在一些实施例中，产生的蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。蛋白质产生增加可通过本领域中已知的方法，如蛋白质印迹法或免疫组织化学法确定。 [0456] 无细胞蛋白质合成(CFPS)系统一般是已知的，并且包括用于在体外环境中表达蛋白质的细胞机器。在一些实施例中，CFPS系统包括细胞提取物(如真核细胞提取物)，该细胞提取物包括蛋白质表达机器。在一些实施例中，CFPS系统中的细胞机器包含真核细胞机器，如真核起始因子2(eIF2)和/或真核起始因子2B(eIF2B)，或其一个或多个亚基。 [0457] 在一些实施例中，存在一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，该系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸以及如本文所描述的化合物或盐。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子 (G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，CFPS系统包括含eIF2的细胞提取物。在一些实施例中，CFPS系统还包含eIF2B。 [0458] 在一些实施例中，存在一种产生蛋白质的方法，该方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与如本文所描述的化合物或其盐接触，该CFPS系统包含真核起始因子2(eIF2) 和编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，CFPS系统包括含eIF2的细胞提取物。在一些实施例中，CFPS系统还包含eIF2B。在一些实施例中，所述方法包含纯化所述蛋白质。 [0459] 在一些实施例中，存在一种产生蛋白质的方法，该方法包含使真核细胞与如本文所描述的化合物或盐接触，该真核细胞包含编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，该方法包含在含化合物或盐的体外培养基中培养细胞。在一些实施例中，所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或毕赤酵母 (Pichia pastoris))、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT‑1080细胞、 PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，所述方法包含纯化所述蛋白质。 [0460] 在一些实施例中，存在一种培养含编码蛋白质的核酸的真核细胞的方法，该方法包含使真核细胞与体外培养基接触，该体外培养基包含如本文所描述的化合物或盐。在一些实施例中，所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾 (HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母或毕赤酵母)、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT‑1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，所述方法包含纯化所述蛋白质。 [0461] 在一些实施例中，存在一种体外细胞培养基，该培养基包含本文所描述的化合物或盐以及供细胞生长的养分。在一些实施例中，该培养基包含真核细胞，该真核细胞包含编码蛋白质的核酸。在一些实施例中，该培养基还包含用于诱导蛋白质表达的化合物。在一些实施例中，所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。在一些实施例中，蛋白质是抗体或其片段。其它示例性蛋白质可包括但不限于酶、过敏性肽或蛋白质(例如用作疫苗)、重组蛋白、细胞因子、肽、激素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、抗凝血蛋白以及凝血因子。在一些实施例中，真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。在其它实施例中，真核细胞是酵母细胞(如酿酒酵母或毕赤酵母)、小麦胚芽细胞、昆虫细胞、兔网织红细胞、子宫颈癌细胞(如HeLa细胞)、幼仓鼠肾细胞(如BHK21细胞)、鼠类骨髓瘤细胞(如NSO或Sp2/0细胞)、HT‑1080细胞、PER.C6细胞、植物细胞、杂交瘤细胞或人血液源性白细胞。 [0462] 在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞或无细胞表达系统中的蛋白质翻译的方法。在一些实施例中，在施用化合物、其盐或组合物之前，细胞经受应激。在一些实施例中，蛋白质翻译增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、 98％、100％、125％、150％、175％、200％、250％或300％或更高百分比。在一些实施例中，蛋白质翻译增加约10％至约300％(如约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约 40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约 90％至约100％、约100％至约125％、约125％至约150％、约150％至约175％、约175％至约 200％、约200％至约250％、或约250％至约300％)。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于施用化合物、其盐或组合物之前增加。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于未应激的细胞增加，未应激的细胞是细胞未经历激活ISR的特定应激的一种基础情况。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于ISR具有活性的应激细胞增加。 [0463] 一些本文所描述的化合物在ISR应激或非ISR应激条件下均使细胞中的蛋白质合成增加，而不会完全抑制ATF4翻译。尽管ATF4参与各种病变，但ATF4蛋白质是例如在氧化应激反应、胆固醇代谢、蛋白质折叠氨基酸合成以及自噬期间恢复应激细胞中的细胞动态平衡的一个重要因素。因此，对于某些治疗来说，限制ATF4抑制作用可能是优选的。在一些实施例中，使用所述化合物使蛋白质合成增加约10％或更高百分比、约20％或更高百分比、约 30％或更高百分比、约40％或更高百分比、约50％或更高百分比、约60％或更高百分比、约 70％或更高百分比、约80％或更高百分比、约90％或更高百分比、约100％或更高百分比、约 125％或更高百分比、约150％或更高百分比、约175％或更高百分比、约200％或更高百分比、约250％或更高百分比、约300％或更高百分比、或约350％或更高百分比，其中使ATF4蛋白质表达抑制约75％或更低百分比、约50％或更低百分比、约40％或更低百分比、约30％或更低百分比、约20％或更低百分比、约10％或更低百分比、或约5％或更低百分比。在一些实施例中，使用所述化合物使蛋白质合成增加约10％至约300％(如约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约125％、约125％至约150％、约 150％至约175％、约175％至约200％、约200％至约250％、或约250％至约300％)，其中使 ATF4蛋白质表达抑制约75％或更低百分比(如约50％或更低百分比、约40％或更低百分比、约30％或更低百分比、约20％或更低百分比、约10％或更低百分比、或约5％或更低百分比)。 [0464] 在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞中的蛋白质翻译的方法。在一些实施例中，在施用化合物、其盐或组合物之前，细胞经受应激。在一些实施例中，蛋白质翻译增加至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、100％、125％、 150％、175％、200％、250％、或300％或更高百分比。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于施用化合物、其盐或组合物之前增加。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于未应激的细胞增加，未应激的细胞是细胞未经历激活ISR的特定应激的一种基础情况。在一些实施例中，蛋白质翻译相较于ISR具有活性的应激细胞增加。 [0465] 在一些实施例中，本文提供了一种增加细胞中eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性的方法。在一些实施例中，本文提供了一种延迟或预防细胞的凋亡的方法。在一些实施例中，本文提供了一种抑制一个或多个mRNA的翻译的方法，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5'非翻译区(5'UTR)，编码具有翻译偏好的蛋白质，所述蛋白质包括但不限于ATF4、ATF2、ATF5、CHOP、GADD34、BACE‑1、C/EBPα或MAP1LC3B。在一些实施例中，mRNA编码ATF4、BACE‑1、GADD34或CHOP。在一些实施例中，mRNA编码ATF4。 [0466] 在一些实施例中，ATF4、BACE‑1、GADD34或CHOP的表达受到抑制。在一些实施例中，ATF4的表达受到抑制。在一些实施例中，Aβ的表达受到抑制。ATF4尤其增加GADD45A、CDKN1A 和EIF4EBP1的表达，GADD45A、CDKN1A和EIF4EBP1分别编码DDIT‑1、p21和4E‑BP1。这些蛋白质诱导肌肉骨胳疾病，并且可以通过抑制ATF4的表达进行调节。因此，在一些实施例中， CDKN1A、GADD45A或EIF4EBP1中一种或多种的表达受到抑制。 [0467] 在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制一个或多个mRNA的翻译，其IC50值小于约1μM，如小于约750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM、 10nM、5nM、1nM、0.5nM、0.1nM、0.01nM或更低，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5'非翻译区(5'UTR)。在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制一个或多个mRNA的翻译，其IC50值在约0.01nM与1μM之间，如在约10nM与600nM之间、在约 0.01nM与10nM之间、在15nM与200nM之间或在20nM与180nM之间，所述一个或多个mRNA包括含至少一个上游开放阅读框架(uORF)的5'非翻译区(5'UTR)。 [0468] 在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制ATF4的表达，其IC50值小于约1μM，如小于约750nM、600nM、500nM、300nM、200nM、100nM、80nM、60nM、40nM、25nM、10nM、5nM、 1nM、0.5nM、0.1nM、0.01nM或更低。在一些实施例中，所述化合物、其盐或组合物抑制ATF4的表达，其IC50值在约0.01nM与1μM之间，如在约2nM与800nM之间、在10nM与600nM之间、在约 0.01nM与10nM之间、在15nM与200nM之间、或在20nm与180nM之间。 [0469] 在一些方面，半数最大抑制浓度(IC50)是对一种物质抑制特定生物或生物化学功能的有效性的量度。在一些方面，IC50是指示将给定生物过程或一个过程中的组分如酶、细胞、细胞受体或微生物抑制一半所需抑制剂的量的定量量度。在体外和体内确定IC50的方法是本领域中已知的。 [0470] 在一些实施例中，个体是哺乳动物。在一些实施例中，个体是灵长类动物、牛科动物、绵羊科动物、猪科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、兔或啮齿动物。在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，个体患有本文所公开的疾病或病症中的任一种。在一些实施例中，个体有发展本文所公开的疾病或病症中的任一种的风险。 [0471] 在一些实施例中，个体是人。在一些实施例中，人的年龄是至少约或是约21岁、25岁、30岁、35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80或85岁中的任一种。在一些实施例中，所述人是儿童。在一些实施例中，人的年龄小于约或是约21岁、18岁、15岁、12 岁、10岁、8岁、6岁、5岁、4岁、3岁、2岁或1岁中的任一种。 [0472] 本文还提供了本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所描述的药物组合物在制造药物中的用途。在一些实施例中，制造药物是用于治疗本文所描述的病症或疾病。在一些实施例中，制造药物是用于预防和/或治疗由ISR路径介导的病症或疾病。在一些实施例中，制造药物是用于预防和/或治疗由eIF2α或eIF2B介导的病症或疾病。在一些实施例中，制造药物是用于预防和/或治疗由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的GEF活性介导的病症或疾病。 [0473] 组合 [0474] 在某些方面，将本文所描述的化合物与一种或多种额外药剂组合施用给个体以治疗疾病，所述一种或多种额外药剂可治疗该疾病。例如，在一些实施例中，将有效量的化合物与一种或多种额外抗癌剂组合施用给个体以治疗癌症。 [0475] 在一些实施例中，额外药剂(如额外抗癌剂)的活性受激活的ISR路径抑制。ISR抑制剂，如本文所描述的化合物之一，可抑制ISR路径以增强额外药剂的功能。举例来说，某些 BRAF抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib)或达拉非尼(dabrafenib))通过ATF4的表达激活 BRAF突变型黑素瘤细胞(例如具有V600F突变的BRAF)中的ISR路径。在一些实施例中，存在一种治疗癌症的方法，该方法包含向患有癌症的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的BRAF抑制剂。在一些实施例中，存在一种治疗BRAF突变型黑素瘤的方法，该方法包含向患有BRAF突变型黑素瘤的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的 BRAF抑制剂。在一些实施例中，存在一种治疗BRAF突变型黑素瘤的方法，该方法包含向患有 BRAF突变型黑素瘤的个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的维罗非尼或达拉非尼。 [0476] 作为另一个实例，使用某些抗癌剂(如泛素‑蛋白酶体路径抑制剂(如硼替佐米(bortezomib))、Cox‑2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))、铂类抗肿瘤药物(例如顺铂 (cisplatin))、蒽环霉素(anthracycline)(例如阿霉素(doxorubicin))或拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))治疗癌症，但这些抗癌剂可能对实体肿瘤的功能有限。某些实体肿瘤(例如乳癌)的耐药性已经与ATF4稳定化和自噬的诱导相关联。在一些实施例中，将有效量的本文所描述的ISR抑制剂化合物施用给患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌剂的敏感性。在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如实体肿瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的抗癌剂。在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如实体肿瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的泛素‑蛋白酶体路径抑制剂(例如硼替佐米)、Cox‑2 抑制剂(例如塞内昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如顺铂)、蒽环霉素(例如阿霉素)或拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)。在一些实施例中，难治性癌症是乳癌。在一些实施例中，难治性癌症是黑素瘤。 [0477] 在一些实施例中，使用本文所描述的化合物以及一种或多种抗癌剂，如抗肿瘤剂、免疫检查点抑制剂或任何其它适合抗癌剂来治疗癌症。示例性免疫检查点抑制剂包括抗 PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体、抗GITR抗体、抗OX‑40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM‑3抗体、抗41BB抗体、抗CTLA‑4抗体。示例性抗肿瘤剂可包括例如抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、抗代谢物、抗生素、激素和激素类似物、信号转导路径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及癌症代谢抑制剂。其它抗癌剂可包括以下一种或多种：免疫刺激剂、抗体或其片段(例如抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗 CD52抗体或抗VEGF抗体或其片段)或免疫毒素(例如抗CD33抗体或其片段、抗CD22抗体或其片段、卡奇霉素(calicheamicin)缀合物或绿脓杆菌外毒素缀合物)。 [0478] 另外，经显示，ATF4介导的CHOP表达可调控肿瘤中骨髓源性抑制细胞(MDSC)的功能和积累。肿瘤中的MDSC使激发T细胞功能的能力减弱并减少抗肿瘤或抗癌反应。某些免疫治疗剂(如抗PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体、抗GITR抗体、抗OX‑40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM‑3抗体、抗41BB抗体或抗CTLA‑4抗体)已被用于增强针对癌症的免疫反应。ATF4介导的AXL表达已与针对黑素瘤中抗PD1疗法的不良反应相关联。在一些实施例中，将有效量的本文所描述的ISR抑制剂化合物施用给患有癌症的个体以增加对一种或多种免疫治疗剂的敏感性。在一些实施例中，存在一种治疗个体的难治性癌症(如黑素瘤)的方法，该方法包含向该个体施用有效量的本文所描述的化合物以及有效量的免疫治疗剂(例如抗PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体、抗GITR抗体、抗OX‑40抗体、抗LAG3抗体、抗TIM‑3抗体、抗41BB抗体或抗CTLA‑4抗体)。在一些实施例中，难治性癌症是黑素瘤。 [0479] 剂量和施用方法 [0480] 施用给个体(如人)的化合物的剂量可随具体化合物或其盐、施用方法以及所治疗的具体疾病，如癌症的类型和分期而变化。在一些实施例中，化合物或其盐的量是治疗有效量。 [0481] 一方面，化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。本公开化合物的有效量或剂量可通过常规方法，如建立模型、剂量递增或临床试验确定，其中要考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、待治疗的疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、病况和体重。示例性剂量范围是约每天约0.7mg至7g、或每天约 7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g。 [0482] 一方面，本文所提供的方法中的任一种可包含向个体施用药物组合物，该药物组合物含有有效量的本文所提供的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。 [0483] 本文所提供的化合物或组合物可根据有效给药方案施用给个体，持续所希望的时间段或持续时间，如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12 个月或更长时间，在一些变化形式中，施用可持续个体生命的持续时间。在一种变化形式中，化合物是根据每天或间歇性时程施用。化合物可在一段时间内连续地(例如每天至少一次)施用给个体。给药频率也可小于每天一次，例如每周约给药一次。给药频率可为每天超过一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括‘休药期’(例如每天给药一次，持续7天，随后停药7天，重复任何14天时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率都可采用任何本文所描述的化合物以及任何本文所描述的剂量。 [0484] 制品和试剂盒 [0485] 本公开另外提供制品，所述制品在适合的包装中包含本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物、或本文所描述的一个或多个单位剂量。在某些实施例中，该制品用于任何本文所描述的方法中。适合包装是本领域中已知的并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、广口瓶、柔性包装等。制品可进一步进行灭菌和/或密封。 [0486] 本公开还提供了用于进行本公开的方法的试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种本文所描述的化合物、或包含本文所描述的化合物的组合物。所述试剂盒可采用任一种本文所公开的化合物。在一种变化形式中，试剂盒采用了本文所描述的化合物或其盐。试剂盒可用于任一种或多种本文所描述的用途，并因此，可含有关于治疗本文所描述的任何疾病，例如关于治疗癌症的说明书。 [0487] 试剂盒一般包含适合的包装。试剂盒可包括含任何本文所描述的化合物的一个或多个容器。每一组分(如果存在多种组分)可包装在独立容器中，或在交叉反应性和保存期限容许的情况下，一些组分可组合于一个容器中。 [0488] 试剂盒可以呈单位剂型、成批包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量形式。例如，提供的试剂盒可含有足够剂量的本文所公开的化合物和/或可用于本文中详述的疾病的额外药物活性化合物，以向个体提供有效的治疗，持续较长时间段，如一周、2周、3周、4周、6周、8 周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中的任一种或更长时间。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药店(例如医院药店和调制药房)中储存和使用的量包装。 [0489] 试剂盒可任选地包括一组说明书，一般是书面说明书，不过，含有与本公开方法中组分的用法有关的说明书的电子存储媒体(例如磁盘或光盘)也是可接受的。包括在试剂盒中的说明书一般包括关于各组分和其施用给个体的信息。 [0490] 通用合成方法 [0491] 本公开的化合物可通过下文且更确切地说，以下实例(如以下实例中提供的方案)中大体上描述的多种方法制备。在以下方法描述中，各符号当用于所描绘的各式中时，这些符号应理解为表示本文以上关于这些式所描述的基团。 [0492] 当希望获得一种化合物的特定对映异构体时，这可由相应的对映异构体混合物，使用适于分离或拆分对映异构体的常规程序实现。因此，例如，非对映异构衍生物可通过使对映异构体混合物，例如外消旋体与适当手性化合物反应来制备。接着，可通过任何便利的手段，例如通过结晶来分离非对映异构体，并回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。或者，必要时，可在一种所描述的方法中，通过使用适当的手性中间体获得特定对映异构体。 [0493] 在希望获得一种化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物的情况下，也可将色谱法、再结晶和其它常规分离程序用于中间体或终产物。 [0494] 还涵盖本文所提供的化合物或其盐的溶剂合物和/或多晶型物。溶剂合物含有化学计算量或非化学计算量的量的溶剂，并且通常是在结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性和电学特性、稳定性和/或溶解性。多种因素可能引起单一晶体形式占主导，如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度。 [0495] 在希望获得一种化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物的情况下，也可将色谱法、再结晶和其它常规分离程序用于中间体或终产物。 [0496] 以下方案中将描绘制备根据本公开的化合物的通用方法。 [0497] [0498] 本文所公开的化合物，如式(C‑6)、(C‑7)、(C‑8)和(C‑9)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(C‑1)的化合物与羧酸(B‑1a)或羧酸衍生物(例如式 (B‑1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(C‑2)的化合物。使式(C‑2)的化合物脱保护以得到式(C‑3)的化合物。使式(C‑3)的化合物在适合的条件下经历亚硝化条件(例如与亚硝酸钠反应)以得到式(C‑4)的化合物。使式(C‑4)的化合物在适合的条件下还原(例如用锌粉)以得到式(C‑5)的化合物。使式(C‑5)的化合物与羧酸(B‑2a)或羧酸衍生物(例如式 (B‑2b)的酰基氯)反应，以得到式(C‑6)的化合物。使式(C‑5)的化合物与式(B‑3)的氧杂环丙烷衍生物反应以得到式(C‑7)的化合物。使式(C‑5)的化合物与卤代烷基衍生物，如式(B‑ 4)的溴烷基化合物反应，以得到式(C‑8)的化合物。使式(C‑5)的化合物与羧酸(B‑5a)或羧酸衍生物(例如式(B‑5b)的酰基氯)反应，以得到式(C‑9)的化合物。 [0499] [0500] 本文所公开的化合物，如式(D‑5)、(D‑6)、(D‑7)和(D‑8)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。使式(C‑1)的化合物与羧酸(B‑6)在适合的条件下反应以得到式(D‑1)的化合物。使式(D‑1)的化合物脱保护以得到式(D‑2)的化合物。使式(D‑2)的化合物在适合的条件下经历亚硝化条件(例如与亚硝酸钠反应)以得到式(D‑3)的化合物。使式(D‑3)的化合物在适合的条件下还原(例如用锌粉)以得到式(D‑4)的化合物。使式(D‑ 4)的化合物与羧酸(B‑2a)或羧酸衍生物(例如式(B‑2b)的酰基氯)反应，以得到式(D‑5)的化合物。使式(D‑4)的化合物与式(B‑3)的氧杂环丙烷衍生物反应以得到式(D‑6)的化合物。使式(D‑4)的化合物与卤代烷基衍生物，如式(B‑4)的溴烷基化合物反应，以得到式(D‑7)的化合物。使式(D‑4)的化合物与羧酸(B‑5a)或羧酸衍生物(例如式(B‑5b)的酰基氯)反应，以得到式(D‑8)的化合物。 [0501] [0502] 本文所公开的化合物，如式(E‑6)、(E‑7)、(E‑8)和(E‑9)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。式(E‑1)的化合物与羧酸(B‑1a)或羧酸衍生物(例如式 (B‑1b)的酰基氯)在适合的条件下反应，以得到式(E‑2)的化合物。使式(E‑2)的化合物脱保护以得到式(E‑3)的化合物。使式(E‑3)的化合物在适合的条件下经历亚硝化条件(例如与亚硝酸钠反应)以得到式(E‑4)的化合物。使式(E‑4)的化合物在适合的条件下还原(例如用锌粉)以得到式(E‑5)的化合物。使式(E‑5)的化合物与羧酸(B‑2a)或羧酸衍生物(例如式 (B‑2b)的酰基氯)反应，以得到式(E‑6)的化合物。使式(E‑5)的化合物与式(B‑3)的氧杂环丙烷衍生物反应以得到式(E‑7)的化合物。使式(E‑5)的化合物与卤代烷基衍生物，如式(B‑ 4)的溴烷基化合物反应，以得到式(E‑8)的化合物。使式(E‑5)的化合物与羧酸(B‑5a)或羧酸衍生物(例如式(B‑5b)的酰基氯)反应，以得到式(E‑9)的化合物。 [0503] [0504] 本文所公开的化合物，如式(F‑5)和(F‑6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。使式(E‑1)的化合物与式(B‑7)的氧杂环丙烷衍生物在适合的条件下反应以得到式(F‑1)的化合物。使式(F‑1)的化合物脱保护以得到式(F‑2)的化合物。使式(F‑ 2)的化合物在适合的条件下经历亚硝化条件(例如与亚硝酸钠反应)以得到式(F‑3)的化合物。使式(F‑3)的化合物在适合的条件下还原(例如用锌粉)以得到式(F‑4)的化合物。使式 (F‑4)的化合物与羧酸(B‑2a)或羧酸衍生物(例如式(B‑2b)的酰基氯)反应，以得到式(F‑5) 的化合物。使式(F‑4)的化合物与羧酸(B‑5a)或羧酸衍生物(例如式(B‑5b)的酰基氯)反应，以得到式(F‑6)的化合物。 [0505] [0506] 本文所公开的化合物，如式(G‑5)和(G‑6)的化合物，例如可根据以上方案中所描述的通用方法合成。使式(E‑1)的化合物与卤代烷基衍生物，如式(B‑8)的溴烷基化合物反应，以得到式(G‑1)的化合物。使式(G‑1)的化合物脱保护以得到式(G‑2)的化合物。使式(G‑ 2)的化合物在适合的条件下经历亚硝化条件(例如与亚硝酸钠反应)以得到式(G‑3)的化合物。使式(G‑3)的化合物在适合的条件下还原(例如用锌粉)以得到式(G‑4)的化合物。使式 (G‑4)的化合物与羧酸(B‑2a)或羧酸衍生物(例如式(B‑2b)的酰基氯)反应，以得到式(G‑5) 的化合物。使式(G‑4)的化合物与羧酸(B‑5a)或羧酸衍生物(例如式(B‑5b)的酰基氯)反应，以得到式(G‑6)的化合物。 [0507] 列举的实施例 [0508] 以下列举的实施例代表本发明的一些方面。 [0509] 实施例1.一种式(I)的化合物， [0510] [0511] 或其药学上可接受的盐， [0512] 其中： [0513] m1、m2、n1、n2、p1、p2、q1和q2彼此独立地是0或1； [0514] r和s彼此独立地是0、1或2； [0515] X是N或CRX； [0516] RX选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基； [0517] j是0或1； [0518] Rj‑a与Rj‑b一起形成氧代(＝O)取代基，或Rj‑a和Rj‑b都是氢； [0519] k是0或1； [0520] RN‑k是H或C1‑C6烷基； [0521] RN是H或C1‑C6烷基； [0522] A1选自由以下组成的组： [0523] 任选地被一个或多个R14取代基取代的C6‑C14芳基；和 [0524] 任选地被一个或多个R14取代基取代的5‑14元杂芳基； [0525] R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤 14‑a 14‑b 代烷基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O) NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤 14‑a 14‑b 代烷基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 14‑a 14‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； [0526] 其中R14‑a和R14‑b连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； [0527] A2选自由以下组成的组： [0528] 任选地被一个或多个R16取代基取代的C6‑C14芳基；和 [0529] 任选地被一个或多个R16取代基取代的5‑14元杂芳基； [0530] R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、‑O(C1‑C6烷基)、‑O(C1‑C6卤代烷基)、‑SH、‑S(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6卤代烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6卤 16‑a 16‑b 代烷基)2、‑NR R 、‑CN、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O) NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)NH(C1‑C6卤代烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(O)N(C1‑C6卤 16‑a 16‑b 代烷基)2、‑C(O)NR R 、‑S(O)2OH、‑S(O)2O(C1‑C6烷基)、‑S(O)2O(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O) 2NH2、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6卤代烷基)、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6 16‑a 16‑b 卤代烷基)2、‑S(O)2NR R 、‑OC(O)H、‑OC(O)(C1‑C6烷基)、‑OC(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H) C(O)H、‑N(H)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)H、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)C(O)(C1‑C6卤代烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6烷基)、‑OS(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(H)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)、‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6卤代烷基)S(O)2(C1‑C6卤代烷基)； [0531] 其中R16‑a和R16‑b连同其所连接的氮原子一起形成3‑10元杂环； [0532] R1a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或 [0533] R1a与R2a一起形成C1‑C6亚烷基部分，或 [0534] R1a与R3a部分一起形成C1‑C6亚烷基部分； [0535] R1b选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0536] R2a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0537] R2b选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0538] R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑3a 4a C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素，或R 与R 一起形成C1‑C6亚烷基部分； [0539] R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0540] R4a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0541] R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C6烷基)、‑C(O)O(C1‑C6卤代烷基)和卤素； [0542] R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R5a和R5b都是氢； [0543] R6a选自由以下组成的组：氢、‑OR6a‑a和‑NR6a‑bR6a‑c； [0544] R6b是氢； [0545] 或R6a与R6b一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； [0546] R7a和R7b都是氢； [0547] R8a和R8b一起形成氧代(＝O)取代基，或R8a和R8b都是氢； [0548] R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或亚氨基(＝NH)取代基，或R9a和R9b都是氢； [0549] R10a选自由以下组成的组：氢、‑OR10a‑a和‑NR10a‑bR10a‑c，并且R10b是氢，或R10a和R10b一起形成选自由以下组成的组的部分：‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑、‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑O‑； [0550] R11a和R11b都是氢； [0551] R12a与R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或R12a和R12b都是氢； [0552] R6a‑a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R6a‑a与RN‑k一起形成羰基(C＝O)部分； [0553] R10a‑a选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基，或R10a‑a与RN一起形成羰基(C＝O)部分； [0554] R6a‑b和R6a‑c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；并且 [0555] R10a‑b和R10a‑c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基； [0556] 条件是： [0557] (i)当j是1时，则k是1； [0558] (ii)当m1是0，n1是0，q1是0，并且p1是1时，则R8a和R8b一起形成氧代(＝O)取代基，并1 1 且A是式(A‑a)的取代基 [0559] [0560] 其中 [0561] 表示与分子其余部分的连接点； [0562] Z1选自由以下组成的组：CRZ1‑1RZ1‑2、NRZ1‑2、C(RZ1‑1RZ1‑2)N(RZ1‑2)、O、C(RZ1‑1RZ1‑2)O、Z1‑1 Z1‑2 Z1‑1 Z1‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0563] 其中RZ1‑1是H或R14；并且RZ1‑2是H或R14； [0564] Z2选自由以下组成的组：CRZ2‑1RZ2‑2、NRZ2‑2、C(RZ2‑1RZ2‑2)N(RZ2‑2)、O、C(RZ2‑1RZ2‑2)O、Z2‑1 Z2‑2 Z2‑1 Z2‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0565] 其中RZ2‑1是H或R14；并且RZ2‑2是H或R14； [0566] Z3在每次出现时独立地是CH、CR14或N； [0567] R13是氢或R14，或R13与RZ1‑2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2‑213 2 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0568] x1是0、1、2、3或4；以及 [0569] (iii)当m2是0，n2是0，q2是0，并且p2是1时，则R12a与R12b一起形成氧代(＝O)取代2 2 基，并且A是式(A‑a)的取代基 [0570] [0571] 其中 [0572] 表示与分子其余部分的连接点； [0573] Z4选自由以下组成的组：CRZ4‑1RZ4‑2、NRZ4‑2、C(RZ4‑1RZ4‑2)N(RZ4‑2)、O、C(RZ4‑1RZ4‑2)O、Z4‑1 Z4‑2 Z4‑1 Z4‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0574] 其中RZ4‑1是H或R16；并且RZ4‑2是H或R16； [0575] Z5选自由以下组成的组：CRZ5‑1RZ5‑2、NRZ5‑2、C(RZ5‑1RZ5‑2)N(RZ5‑2)、O、C(RZ5‑1RZ5‑2)O、Z5‑1 Z5‑2 Z5‑1 Z5‑1S、C(R R )S和‑CR ＝CR ‑； [0576] 其中RZ5‑1是H或R16；并且RZ5‑2是H或R16； [0577] Z6在每次出现时独立地是CH、CR16或N； [0578] R15是氢或R16，或R15与RZ4‑2一起形成带有R15的碳原子与Z4之间的双键，或R15与RZ5‑215 5 一起形成带有R 的碳原子与Z之间的双键；并且 [0579] x2是0、1、2、3或4； [0580] (iv)当X是CRX时，则k是1； [0581] (v)当X是N，j是1，并且k是1时，则Rj‑a与Rj‑b一起形成氧代(＝O)取代基； [0582] (vi)当X是N，j是0，并且k是1时，则(vi‑a)、(vi‑b)、(vi‑c)或(vi‑d)中的至少一个适用： [0583] (vi‑a)A1是被一个或多个R14取代基取代的C6‑C14芳基； [0584] (vi‑b)A1是任选地被一个或多个R14取代基取代的5‑14元杂芳基； [0585] (vi‑c)A2是被一个或多个R16取代基取代的C6‑C14芳基； [0586] (vi‑d)A2是任选地被一个或多个R16取代基取代的5‑14元杂芳基；以及 [0587] (vii)当X是N，j是0，k是0，m1是1，n1是0，p1是0，并且q1是0时，则A1是式(A1‑a)的取代基。 [0588] 实施例2.根据实施例1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中k是1，X是CRX并且所述式(I)的化合物是式(II)的化合物： [0589] [0590] 实施例3.根据实施例1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N并且所述式(I)的化合物是式(III)的化合物： [0591] [0592] 实施例4.一种式(IV)的化合物， [0593] [0594] 或其药学上可接受的盐， [0595] 其中： [0596] R17是氢或–C(O)OH； [0597] R18是氢或卤素； [0598] R19是氢或C2‑C6炔基； [0599] L3选自由以下组成的组：其中表 3 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0600] L4选自由以下组成的组：其中表 4 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0601] A3选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基； [0602] A4选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0603] 实施例5.一种式(V)的化合物， [0604] [0605] 或其药学上可接受的盐， [0606] 其中： [0607] R20是氢或–C(O)OH； [0608] R21是氢或卤素； [0609] R22和R23都是氢，或R22与R23一起形成氧代(＝O)取代基； [0610] L5选自由以下组成的组：其中表 5 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 6 [0611] L 选自由以下组成的组：其中表 6 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0612] A5选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基； [0613] A6选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0614] 实施例6.一种式(VI)的化合物， [0615] [0616] 或其药学上可接受的盐， [0617] 其中： [0618] R24是氢或–C(O)OH； [0619] R25是氢或卤素； [0620] L7选自由以下组成的组：其中表 7 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 8 [0621] L 选自由以下组成的组：其中表 8 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0622] A7选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基； [0623] A8选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0624] 实施例7.一种式(VII)的化合物， [0625] [0626] 或其药学上可接受的盐， [0627] 其中： [0628] R26是氢或–C(O)OH； [0629] R27是氢或卤素；9 [0630] L 选自由以下组成的组：其中表 9 示与A的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； 10 [0631] L 选自由以下组成的组：其中表 10 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0632] A9选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基； [0633] A10选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基。 [0634] 实施例8.一种式(VIII)的化合物， [0635] [0636] 或其药学上可接受的盐， [0637] 其中： [0638] R28是氢或–C(O)OH； [0639] R29是氢或卤素； [0640] L11选自由以下组成的组：其中表 11 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0641] L12选自由以下组成的组：其中表 12 示与A 的连接点，并且#表示与分子其余部分的连接点； [0642] A11选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基； [0643] A12选自由以下组成的组：苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基和3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基，其中所述苯基、萘基、喹啉基、苯并呋喃基、2,3‑二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪基各自任选地被 1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–NO2、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6卤代烷基.； [0644] 条件是，所述式(VIII)的化合物不是 [0645] [0646] 实施例9.一种选自由表1的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。 [0647] 实施例10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。 [0648] 实施例11.一种治疗有需要个体的由整合应激反应(ISR)路径介导的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的根据实施例1至9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的根据实施例10所述的药物组合物。 [0649] 实施例12.根据实施例11所述的方法，其中所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物是与治疗有效量的一种或多种额外抗癌剂组合施用。 [0650] 实施例13.根据实施例11所述的方法，其中所述疾病或病症是由eIF2α磷酸化和/或eIF2B的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性介导。 [0651] 实施例14.根据实施例11至13中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由蛋白质合成减少介导。 [0652] 实施例15.根据实施例11至14中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是由ATF4、CHOP或BACE‑1的表达介导。 [0653] 实施例16.根据实施例11至15中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是神经退化性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢综合征、癌症、血管疾病、眼部疾病或肌肉骨胳疾病。 [0654] 实施例17.根据实施例20所述的方法，其中所述疾病是白质消融性疾病、儿童共济失调伴CNS髓鞘形成减少、智力障碍综合征、阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病、克雅氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)疾病、认知障碍、额颞叶型痴呆(FTD)、创伤性脑损伤、术后认知功能障碍(PCD)、神经耳科综合征、听力损失、亨廷顿氏病、中风、慢性创伤性脑病变、脊髓损伤、痴呆或认知障碍、关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、幼年型特发性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、支气管哮喘、肺结核、慢性气管病症、囊肿性纤维化、丝球体肾炎、膜性肾病、结节病、血管炎、鱼鳞病、移植物排斥反应、间质性膀胱炎、异位性皮炎或炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、酒精性脂肪肝、肥胖症、葡萄糖不耐、胰岛素抵抗、高血糖症、脂肪肝、血脂异常、高脂质血症、2 型糖尿病、胰腺癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、食道癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌症、甲状腺癌、胃肠癌、慢性骨髓性白血病、肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、导管腺癌、腺鳞癌、肾胚细胞瘤、腺泡细胞癌、肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、意义未明单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、佩梅氏病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、颈动脉疾病、深层静脉栓塞、柏格氏病、慢性静脉高压、血管钙化、毛细血管扩张症或淋巴水肿、青光眼、年龄相关性黄斑变性、炎症性视网膜疾病、视网膜血管疾病、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、红斑痤疮、休格连氏综合征或增生性视网膜病变中的新血管生成、高同型半胱胺酸血症、骨骼肌萎缩、肌病、肌肉营养不良、肌肉消瘦、肌肉减少症、杜兴氏肌肉营养不良(DMD)、贝克氏病、强直性肌营养不良、X连锁扩张型心肌症或脊髓性肌萎缩 (SMA)。 [0655] 实施例18.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使真核细胞与根据实施例1至9中任一项所述的化合物或盐接触，所述真核细胞包含编码所述蛋白质的核酸。 [0656] 实施例19.根据实施例18所述的方法，所述方法包含在包含所述化合物或盐的体外培养基中培养所述细胞。 [0657] 实施例20.一种培养含编码蛋白质的核酸的真核细胞的方法，所述方法包含使所述真核细胞与体外培养基接触，所述体外培养基包含根据实施例1至9中任一项所述的化合物或盐。 [0658] 实施例21.根据实施例18至20中的任一项所述的方法，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。 [0659] 实施例22.根据实施例18至21中任一项所述的方法，其中所述细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。 [0660] 实施例23.一种产生蛋白质的方法，所述方法包含使无细胞蛋白质合成(CFPS)系统与根据实施例1至9中任一项所述的化合物或其盐接触，所述CFPS系统包含真核起始因子 2(eIF2)和编码蛋白质的核酸。 [0661] 实施例24.根据实施例18至23中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 [0662] 实施例25.根据实施例18至24中任一项所述的方法，所述方法包含纯化所述蛋白质。 [0663] 实施例26.一种体外细胞培养基，所述培养基包含根据实施例1至9中任一项所述的化合物或盐和供细胞生长的养分。 [0664] 实施例27.根据实施例26所述的细胞培养基，所述细胞培养基包含真核细胞，所述真核细胞包含编码蛋白质的核酸。 [0665] 实施例28.根据实施例26或27所述的细胞培养基，所述细胞培养基另外包含用于诱导蛋白质表达的化合物。 [0666] 实施例29.根据实施例26至28中任一项所述的细胞培养基，其中所述编码蛋白质的核酸是重组核酸。 [0667] 实施例30.根据实施例26至29中任一项所述的细胞培养基，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 [0668] 实施例31.根据实施例26至30中任一项所述的细胞培养基，其中所述真核细胞是人胚肾(HEK)细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。 [0669] 实施例32.一种无细胞蛋白质合成(CFPS)系统，所述系统包含真核起始因子2(eIF2)和编码蛋白质的核酸，以及根据实施例1至9中任一项所述的化合物或盐。 [0670] 实施例33.根据实施例32所述的CFPS系统，所述系统包括含eIF2的真核细胞提取物。 [0671] 实施例34.根据实施例32和33所述的CFPS系统，所述系统另外包含eIF2B。 [0672] 实施例35.根据实施例32至34中任一项所述的CFPS系统，其中所述蛋白质是抗体或其片段。 [0673] 实例 [0674] 尽管已在某种程度上详细地描述和说明了本发明，但应理解，本公开仅借助于实例提出，并且在不脱离如权利要求书所界定的本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可采用各部分的组合和布置的许多变化。 [0675] 所描述的实例中的化学反应可易于改编用于制备本文所公开的多种其它化合物，并且认为用于制备本公开化合物的替代性方法在本公开的范围内。例如，通过本领域的普通技术人员显而易见的修饰，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所描述试剂外的本领域中已知的其它适合试剂、或通过常规地改变反应条件、试剂和起始物质，可成功地合成根据本公开的非示例性化合物。或者，本文所公开或本领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。 [0676] 在一些情况下，将立体异构体分离以得到单一对映异构体或非对映异构体作为单一未知的立体异构体，并且任意地绘制为单一异构体形式。适当时，给出关于分离方法以及洗脱时间和次序的信息。在生物实例中，测试化合物是根据其中所描述的合成程序制备。对于可获得特定旋转的未知绝对立体化学的任何给定化合物，该化合物的生物学数据是使用与所述特定旋转相关的对映异构体或非对映异构体获得。 [0677] 在一些情况下，光学旋转是在Jasco DIP‑360数字极化计上，以589nm 波长(钠D线)T 确定并且以给定温度T(以℃表示)下的[α]D报导。适当时，给出有关溶剂和浓度(以g/100mL 表示)的信息。 [0678] 缩写： [0679] br.s. 宽单峰 [0680] 氯仿‑d 氘化氯仿 [0681] 甲醇‑d4 氘化甲醇 [0682] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯 [0683] DCM 二氯甲烷 [0684] DEA 二乙胺 [0685] DIPEA 二异丙基乙胺 [0686] DMF N,N‑二甲基甲酰胺 [0687] DMSO‑d6 氘化二甲亚砜 [0688] d 双峰 [0689] EDC.HCl 1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐 [0690] EtOAc 乙酸乙酯 [0691] EtOH 乙醇 [0692] g 克 [0693] HATU (O‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸盐) [0694] HOBT 羟基苯并三唑 [0695] HPLC 高效液相色谱法 [0696] L 升 [0697] LCMS 液相色谱质谱法 [0698] MeCN 乙腈 [0699] MeOH 甲醇 [0700] mg 毫克 [0701] mL 毫升 [0702] mmol 毫摩尔 [0703] m 多重峰 [0704] NMR 核磁共振 [0705] q 四重峰 [0706] RT 室温 [0707] s 单峰 [0708] SFC 超临界流体色谱 [0709] TFA 三氟乙酸 [0710] THF 四氢呋喃 [0711] TLC 薄层色谱法 [0712] t 三重峰 [0713] 实例 [0714] 实例1 [0715] 合成6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [0716] [0717] 步骤1–合成4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯： [0718] 在室温下，向4‑氨基哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.510g，2.50mmol，1.0当量)和 HATU(1.90g，5.00mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(1.4mL， 7.5mmol，3.00当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL×4) 洗涤，经Na2SO4无水干燥并浓缩，得到呈褐色半固体状的4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺 + 基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(1.00g，定量产率)。LCMS:387.2[M+H]。 [0719] 步骤2–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌啶‑4‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0720] 向4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(1.00g，2.5mmol)于DCM(15mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(1mL)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过 NMR波谱法监测反应进程。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈褐色半固体状的2‑(4‑ 氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌啶‑4‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(1.00g，定量产率)。LCMS:287[M + 1 +H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.55(br.s.,1H),8.31‑8.18(m,2H),7.49(t,J＝9.0Hz, 1H),7.06(dd,J＝2.6,11.4Hz,1H),6.84(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.90(d,J＝ 7.0Hz,1H),3.27(d,J＝12.7Hz,2H),3.09‑2.93(m,2H),1.88(d,J＝11.4Hz,2H),1.69‑1.54 (m,2H)。 [0721] 步骤3–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)乙酰胺： [0722] 在室温下，向2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌啶‑4‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(6.0g，15.66mmol，1.0当量)于水(30mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(10mL)和亚硝酸钠 (4.3g，62.66mmol，4.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。用水(50mL)稀释反应混合物。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)乙酰胺(2.8g，60％产率，呈灰白色固体 + 1 状)。LCMS:316[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz, 1H),7.07(dd,J＝2.6,11.4Hz,1H),6.94‑6.75(m,1H),4.68‑4.58(m,1H),4.58‑4.47(m, 2H),4.18‑4.01(m,1H),3.99‑3.82(m,1H),3.03‑2.82(m,1H),1.98(d,J＝12.3Hz,1H),1.78 (d,J＝12.7Hz,1H),1.70‑1.53(m,1H),1.35‑1.23(m,1H)。 [0723] 步骤4–合成N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺： [0724] 在室温下，向2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)乙酰胺(0.100g，0.31mmol，1.0当量)于水(5mL)中的溶液中添加乙酸(1mL)和锌粉(0.208g，3.1mmol，10.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。通过过滤反应混合物。将所得滤液用液氨碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL× 4)洗涤，经Na2SO4无水干燥并浓缩，得呈灰白色固体状的到N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑ + 3‑氟苯氧基)乙酰胺(0.100g，定量产率)。LCMS:302[M+H]。 [0725] 步骤5–合成6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [0726] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺(0.100g，0.33mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加6‑氯喹啉‑2‑甲酸(0.070g，0.33mmol，1.0 当量)和HATU(0.208g，0.66mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA (0.28mL，0.99mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL× 4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6‑ 氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物1‑10mg，6％+ 1 产率)。LCMS:491[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.77(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H), 8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.18‑8.03(m,3H),7.88(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.8Hz, 1H),7.09(dd,J＝2.9,11.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.54(s,2H),3.68(br.s.,1H), 3.03(d,J＝10.5Hz,2H),2.87(t,J＝10.7Hz,2H),1.79(d,J＝10.5Hz,2H),1.75‑1.58(m, 2H)。 [0727] 实例2 [0728] 合成5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0729] [0730] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺(0.100g，0.33mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酸(0.065g，0.33mmol， 1.0当量)和HATU(0.250g，0.66mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA (0.28mL，0.99mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL× 4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5‑ 氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物2‑ + 1 20mg，12％产率)。LCMS 480[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79(s,1H),8.08(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.54‑7.38(m,3H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H), 6.86(d,J＝11.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.66(br.s.,1H),2.99(br.s.,2H),2.78(br.s.,2H), 1.75(br.s.,2H),1.66(br.s.,2H)。 [0731] 实例3 [0732] 合成6‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [0733] [0734] 步骤1–合成4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯： [0735] 在室温下，向4‑氨基哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(1.00g，5.00mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加6‑氯喹啉‑2‑甲酸(1.040g，5.00mmol，1.0当量)和HATU(3.800g， 10.00mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(2.6mL，15.00mmol，3.00 当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL×4)，洗涤经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色半固体状的4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁 + 酯(1.50g，定量产率)。LCMS:390.2[M+H]。 [0736] 步骤2–合成6‑氯‑N‑(哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0737] 向4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(1.50g，3.80mmol)于DCM(15mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(5mL)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过NMR波谱法监测反应进程。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈褐色固体状的6‑氯‑N‑(哌啶‑4‑ + 1 基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(1.00g，65％产率)。LCMS:290[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ8.98(d,J＝7.9Hz,1H),8.64(br.s.,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(br.s., 1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(dd,J＝2.2,9.2Hz,1H),4.21‑ 4.08(m,1H),3.36(d,J＝12.7Hz,2H),3.16‑3.01(m,2H),2.05‑1.96(m,2H),1.96‑1.82(m, 2H)。 [0738] 步骤3–合成6‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [0739] 在室温下，向6‑氯‑N‑(哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(1.0g，2.50mmol，1.0当量)于水(15mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(5mL)和亚硝酸钠(0.730g， 10.03mmol，4.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(1.40g，定量产率)。LCMS:319 + [M+H]。 [0740] 步骤4–合成N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺： [0741] 向6‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(0.100g，0.31mmol，1.0当量)于水(5mL)中的溶液中添加乙酸(5mL)和锌粉(0.045g，0.62mmol，2.00当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。通过过滤反应混合物。将所得滤液用液氨碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4 干燥并浓缩，得到呈褐色半固体状的N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺(0.100g， + 96％产率)。LCMS:305[M+H]。 [0742] 步骤5–合成6‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [0743] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺(0.100g，0.32mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.068g，0.32mmol，1.0当量) 和HATU(0.244g，0.64mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(0.25mL， 0.96mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(1‑ (2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物3‑7mg，5％产率)。 + 1 LCMS:491[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.18(s,1H),8.79(d,J＝8.8Hz,1H),8.54(d,J ＝8.8Hz,1H),8.25(br.s.,1H),8.23‑8.11(m,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.58‑7.41(m, 1H),7.03(br.s.,1H),6.78(br.s.,1H),4.94(s,1H),4.50(s,1H),3.11(br.s.,1H),2.95 (br.s.,2H),2.73(br.s.,2H),1.85(br.s.,4H)。 [0744] 实例4 [0745] 合成N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺) [0746] [0747] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺(0.100g，0.33mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.068g， 0.33mmol，1.0当量)和HATU(0.250g，0.66mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(0.28mL，0.99mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺)(化合物4‑20mg，13％产率)。 + 1 LCMS:488[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.15(s,1H),8.79(br.s.,1H),8.05(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.54‑7.42(m,2H),7.05(s,1H),7.08(s,1H),6.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.90(s, 1H),4.58‑4.40(m,3H),3.59(br.s.,2H),3.05(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.66(d,J＝ 11.0Hz,1H),1.73(br.s.,2H),1.58(d,J＝9.2Hz,2H)。 [0748] 实例5 [0749] 合成5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0750] [0751] 步骤1–合成4‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)环己烷‑1‑甲酸叔丁酯： [0752] 在室温下，向4‑氨基哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(1.02g，5.10mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酸(1.0g，5.1mmol，1.0当量)和HATU(3.800g， 10.02mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(2.5mL，15.00mmol，3.00 当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。用乙醚‑己烷(50:50)处理所获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的4‑ + (5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(0.800g，43％产率)。LCMS:379.2[M+H]。 [0753] 步骤2–合成5‑氯‑N‑(哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0754] 向4‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(0.800g，2.32mmol)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(3mL)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过NMR 波谱法监测反应进程。反应完成后，减压浓缩反应混合物。用乙醚处理所获得的粗产物，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.960g， + 定量产率)。LCMS:279.3[M+H]。 [0755] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0756] 向5‑氯‑N‑(哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.500g，1.25mmol，1.0当量)于水(20mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(5mL)和亚硝酸钠(0.345g， 5.00mmol，4.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(0.320g，81％产率)。 + LCMS:308.1[M+H]。 [0757] 步骤4–合成N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0758] 向5‑氯‑N‑(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(0.300g，0.97mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.5mL)和锌粉(0.123g，1.89mmol，2.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。通过过滤反应混合物。将所得滤液用液氨碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色半固体状的N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑ + 甲酰胺(0.340g，定量产率)。LCMS:294.1[M+H]。 [0759] 步骤5–合成5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0760] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺(0.200g，0.68mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.139g，0.68mmol，1.0当量)和HATU(0.512g，1.365mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA (0.3mL，2.04mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL× 4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5‑氯‑ N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物5‑20mg， + 1 5％产率)。LCMS:480.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.18(s,1H),8.70(d,J＝7.5Hz, 1H),7.87(br.s.,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.57‑7.42(m,1H),7.09‑6.98(m,1H),6.87‑ 6.78(m,1H),4.93‑4.49(s,2H),4.49 3.76(br.s.,1H),3.09(br.s.,1H),2.93(d,J＝ 10.5Hz,2H),2.74‑2.63(m,2H),1.85‑1.69(m,4H)。 [0761] 实例6 [0762] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺 [0763] [0764] 步骤1–合成4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0765] 在室温下，向哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(2.00g，10.05mmol，1当量)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(2.2g，11.0mmol，1.1当量)和 K2CO3(4.1g，30.0mmol，3当量)。在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法(0‑5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧 + 1 基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(2.3g，55％产率)。LCMS:389.3[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(dd,J＝2.6,11.8Hz,1H),6.83(dd,J＝ 2.2,8.8Hz,1H),4.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.10‑3.81(m,5H),2.47‑2.21(m,8H),1.39(s,9H)。 [0766] 步骤2–合成1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐： [0767] 向4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(1.500g，5.92mmol)于DCM(30mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(5mL)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过NMR波谱法监测反应进程。反应完成后，减压浓缩反应混合物。用乙醚处理所获得的粗产物，得到呈褐色半固体状的1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑+ 三氟乙酸盐(2.30g，定量产率)。LCMS:289.2[M+H]。 [0768] 步骤3–合成1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(4‑亚硝基哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇： [0769] 向1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(1.0g，2.48mmol，1.0当量)于水(50mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(10mL)和亚硝酸钠(0.68g， 9.90mmol，4.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(4‑亚硝基哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇(0.690g，87％产 + 率)。LCMS:318.08[M+H]。 [0770] 步骤4–合成1‑(4‑氨基哌嗪‑1‑基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇： [0771] 向1‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑3‑(4‑亚硝基哌嗪‑1‑基)丙‑2‑醇(0.600g，1.89mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.5mL)和锌粉(00.369g，5.67mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。通过过滤反应混合物。将所得滤液用液氨碱化并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL× 4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色固体状的1‑(4‑氨基哌嗪‑1‑基)‑3‑(4‑氯‑ + 3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇(0.690g，定量产率)。LCMS:304[M+H]。 [0772] 步骤5–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺： [0773] 在室温下，向1‑(4‑氨基哌嗪‑1‑基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇(0.200g，0.66mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的溶液中添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.134g， 0.66mmol，1.0当量)和HATU(0.503g，1.32mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟并添加DIPEA(0.3mL，1.98mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰+ 1 胺(化合物6‑0.040g，12％产率)。LCMS:490.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.15 (br.s.,1H),8.81(br.s.,1H),7.52‑7.39(m,3H),7.04(s,1H),7.07(s,1H),6.84(d,J＝ 7.9Hz,2H),4.88(s,2H),4.47(s,1H),4.00(d,J＝7.5Hz,1H),3.92‑3.83(m,2H),2.90 (br.s.,1H),2.76(br.s.,3H),2.35(d,J＝18.0Hz,4H)。 [0774] 实例7 [0775] 合成6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺 [0776] [0777] 在室温下，向N‑(1‑氨基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺(0.100g，0.33mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的溶液中添加6‑氯‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑ 2‑甲酸(0.071g，0.33mmol，1.0当量)和HATU(0.251g，0.66mmol，2.0当量)。将所得反应混合物搅拌10分钟。添加DIPEA(0.28mL，0.99mmol，3.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相 HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑ 基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺(化合物31‑05mg，3％产率)。LCMS:497[M+ + 1 H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.01(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝8.8Hz,1H), 7.06(d,J＝11.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz, 1H),6.57(br.s.,1H),6.54‑6.40(m,1H),6.17(br.s.,1H),4.51(s,2H),3.60(br.s.,1H), 3.40(d,J＝12.3Hz,1H),3.20(dd,J＝7.9,11.8Hz,2H),2.88(br.s.,1H),2.72‑2.59(m, 2H),1.70(br.s.,2H),1.58(d,J＝14.5Hz,2H)。 [0778] 实例8 [0779] 合成5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0780] [0781] 步骤1–合成4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0782] 向4‑亚硝基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.500g，2.32mmol，1当量)于THF:H2O(10:10mL)中的搅拌的溶液中添加NH4Cl(1.98g，37.17mmol，16.0当量)，接着逐份添加锌粉(1.21g， 18.58mmol，8.0当量)。添加完成后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(100mL)稀释并通过床过滤，并用DCM(100mL×2)萃取滤液。分离有机层并经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到呈黄色半固体状的4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔 + 1 丁酯(0.420g，96％产率)。LCMS 202.3[M+H] ；H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ3.47(br.s.,4H), 3.14(br.s.,2H),2.56(br.s.,4H),1.45(s,9H)。 [0783] 步骤2–合成4‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0784] 在室温下，向5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酸(0.100g，0.50mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.380g，1.01mmol，2.0当量)并搅拌10分钟，接着，添加4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.112g，0.55mmol，1.1当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，1.52mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺 + 1 基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.140g，66％产率)。LCMS 380.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 9.90(s,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.57‑7.44(m,2H),3.42(br.s.,4H),2.83 (br.s.,4H),1.50‑1.29(m,9H)。 [0785] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0786] 向4‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.140g，0.0.36mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(1mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2, + 1 2‑三氟乙酸盐(0.130g，90％产率)。LCMS 280.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.20(s, 1H),8.73(br.s.,2H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.58‑7.42(m,2H), 3.08‑3.12(m,4H),3.17‑2.97(m,4H)。 [0787] 步骤4–合成5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0788] 向5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.130g，0.33mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.066g，0.33mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.091g，0.66mmol，2.0当量)，并在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水 (50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合+ 1 物19‑0.015g，09％产率)。LCMS 482.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.21(br.s.,1H), 9.64(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.61‑7.44(m,2H),7.11(dd,J＝2.6, 11.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),4.31(br.s.,1H),4.01(d,J＝4.4Hz, 2H),3.60(br.s.,2H),3.21(br.s.,8H)。 [0789] 实例9 [0790] 合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺 [0791] [0792] 步骤1–合成4‑(6‑氯‑2‑萘甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0793] 在室温下，向6‑氯‑2‑萘甲酸(0.100g，0.48mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.368g，0.97mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加4‑氨基哌嗪‑1‑ 甲酸叔丁酯(0.097g，0.48mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，1.45mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(6‑氯‑2‑萘甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔 + 1 丁酯(0.160g，85％产率)。LCMS390.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.69(s,1H),8.39 (s,1H),8.18‑8.03(m,2H),7.97(t,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝ 7.0Hz,2H),3.44(br.s.,3H),2.94‑2.84(m,4H),1.53‑1.32(m,9H)。 [0794] 步骤2–合成6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0795] 向4‑(6‑氯‑2‑萘甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.160g，0.41mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(1mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗产物，使其在乙醚中结晶，得到呈灰白色固体状的6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺2,2,2‑三氟乙 + 1 酸盐(0.140g，84％产率)。LCMS 290.2[M+H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.98(s,1H),8.65 (br.s.,2H),8.41(s,1H),8.19‑8.05(m,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz, 1H),7.62(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),3.25(br.s.,4H),3.16(br.s.,4H)。 [0796] 步骤3–合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺： [0797] 向6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺三氟乙酸盐(0.140g，0.34mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.070g，0.34mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.095g，0.69mmol，2.0当量)并在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL× 2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，将其通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺(化合物14‑0.005g，04％产率)。LCMS 492.2 + 1 [M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.99(br.s.,1H),9.62(br.s.,1H),8.42(s,1H),8.21‑ 8.05(m,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝10.5Hz,1H),7.55‑ 7.42(m,1H),7.11(d,J＝11.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.01(br.s.,1H),4.32 (br.s.,2H),4.01(d,J＝4.4Hz,2H),3.62(br.s.,2H),3.26(br.s.,6H)。 [0798] 实例10 [0799] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺 [0800] [0801] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.24mmol，1.0当量)和4‑(2‑溴乙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.062g，0.24mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.068g，0.49mmol，2.0当量)并在60℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑ 3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物22‑0.018g，16％产率)。LCMS 474.3[M+ + 1 H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.12(br.s.,1H),8.78(br.s.,1H),7.45‑7.54(m,2H),7.04‑ 7.13(m,2H),6.84(d,J＝8.77Hz,2H),4.88(s,2H),4.46(s,2H),4.05(br.s.,2H),2.65(d,J ＝12.28Hz,2H),1.87(br.s.,2H),1.39(br.s.,3H),1.23(br.s.,2H)。 [0802] 实例11 [0803] 合成6‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [0804] [0805] 步骤1–合成(1‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0806] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g，0.79mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.450g，1.18mmol，1.5当量)并搅拌10分钟。接着，添加6‑氯喹啉‑2‑甲酸(0.241g，1.18mmol，1.5当量)，随后添加DIPEA(0.6mL，3.16mmol，4.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，32％产率)。LCMS + 1 405.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.72(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝ 1.8Hz,1H),8.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.96‑7.81(m,1H),6.85(br.s.,1H),2.97(br.s.,2H), 2.91‑2.74(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.56(d,J＝10.1Hz,2H),1.47‑1.28(m,9H)。 [0807] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0808] 向(1‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.24mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈黄色固体状的 N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，97％产率)。LCMS + 1 305.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.85(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H), 8.14(dd,J＝3.9,8.8Hz,2H),8.01‑7.73(m,3H),3.04(br.s.,2H),2.89(d,J＝12.3Hz,2H), 1.94(br.s.,2H),1.69(d,J＝12.3Hz,2H)。 [0809] 步骤3–合成6‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [0810] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.23mmol，1.0当量)和4‑(2‑溴乙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.060g，0.23mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.066g，0.47mmol，2.0当量)并在60℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合+ 1 1 物23‑0.006g，04％产率)。LCMS 477.2[M+H] ；H NMR H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm 9.92 (br.s.,1H),8.72(s,1H),8.54(d,J＝8.33Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(dd,J＝8.99,5.04Hz, 2H),7.89(d,J＝7.02Hz,1H),7.54(d,J＝8.77Hz,1H),7.17(d,J＝9.21Hz,1H),6.93(d,J＝ 7.89Hz,1H),4.28(br.s.,2H),3.11(d,J＝9.65Hz,3H),2.90(d,J＝12.28Hz,3H),2.67 (br.s.,1H),2.03‑2.19(m,2H),1.75(s,2H)。 [0811] 实例12 [0812] 合成5‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0813] [0814] 步骤1–合成(1‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0815] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.46mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.265g，0.69mmol，1.5当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酸(0.137g，0.69mmol，1.5当量)，随后添加DIPEA(0.35mL， 1.86mmol，4.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体状的(1‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g， + 1 82％产率)。LCMS 394.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.75(s,1H),7.86(s,1H),7.69 (d,J＝8.8Hz,1H),7.58‑7.33(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.25(br.s.,1H),2.96(d,J＝ 11.0Hz,2H),2.82‑2.63(m,2H),1.74(d,J＝11.8Hz,2H),1.66‑1.45(m,2H),1.45‑1.28(m, 9H)。 [0816] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0817] 向(1‑(5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.38mmol，1.0当量)于DCM(15mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈黄色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.160g，定量产率)。LCMS 294.1[M+ + 1 H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.89(s,1H),7.98(br.s.,2H),7.90‑7.80(m,1H),7.69(d,J ＝8.8Hz,1H),7.60‑7.42(m,2H),3.03(d,J＝10.5Hz,3H),2.78(t,J＝11.0Hz,2H),1.94(d, J＝11.4Hz,2H),1.66(d,J＝9.6Hz,2H)。 [0818] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0819] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺三氟乙酸盐(0.160g，0.39mmol，1.0当量)和4‑(2‑溴乙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.100g，0.39mmol，1.0当量)于DMF (05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.108g，0.78mmol，2.0当量)并在60℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相 HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑1‑ + 1 基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物24‑0.020g，10％产率)。LCMS 466.2[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ9.73(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.77Hz,1H),7.38‑7.58(m,4H),7.08(dd,J ＝11.40,2.63Hz,1H),6.84(d,J＝7.02Hz,1H),4.03(t,J＝5.48Hz,2H),2.99(d,J＝ 10.09Hz,2H),2.89(t,J＝5.26Hz,2H),2.73(t,J＝9.87Hz,2H),1.86(d,J＝16.66Hz,3H), 1.34‑1.45(m,2H)。 [0820] 实例13 [0821] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺 [0822] [0823] 步骤1–合成(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0824] 在室温下，向哌啶‑4‑基氨基甲酸叔丁酯(5.0gm，25mmol，1.0当量)于水(120mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸(40mL)和亚硝酸钠(6.9gm，100mmol，4.0当量)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)氨基 + 1 甲酸叔丁酯(5.6gm，97％产率)。LCMS 230.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ6.96(d,J＝ 6.1Hz,1H),4.52(d,J＝13.2Hz,2H),3.95‑3.80(m,1H),3.67(br.s.,1H),3.03‑2.85(m, 1H),1.97(d,J＝11.0Hz,1H),1.76(d,J＝10.5Hz,1H),1.60‑1.44(m,1H),1.39(s,8H), 1.25‑1.10(m,1H)。 [0825] 步骤2–合成(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0826] 向(1‑亚硝基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.18mmol，1当量)于THF:H2O(20:20mL)中的搅拌的溶液中添加NH4Cl(1.88g，39.9mmol，16.0当量)，接着逐份添加锌粉 (1.21g，17.4mmol，8.0当量)。添加后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将反应混合物用水(100mL)稀释，经celite床过滤并用DCM(100mL×2)萃取滤液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基 + 1 甲酸叔丁酯(0.400g，85％产率)。LCMS 216.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ6.70(d,J＝ 6.1Hz,1H),3.37(br.s.,2H),3.14(br.s.,1H),2.84(d,J＝10.1Hz,2H),2.04(t,J＝ 10.7Hz,2H),1.64(d,J＝11.4Hz,2H),1.51‑1.26(m,10H)。 [0827] 步骤3–合成(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0828] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.530g，1.39mmol，1.5当量)并搅拌10分钟。接着，添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.188g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.7mL， 3.72mmol，4.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯 + 1 (0.250g，67％产率)。LCMS 402.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.71(s,1H),8.53(d,J ＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(t,J＝7.7Hz,2H),7.93‑7.86(m,1H),6.85(d,J＝7.5Hz, 1H),2.99(d,J＝10.1Hz,2H),2.87‑2.74(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.56(d,J＝9.6Hz,2H), 1.39(s,9H)。 [0829] 步骤4–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0830] 向(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.250g，0.623mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.130g，50％产率)。LCMS + 1 302.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.26(s,1H),8.00(br.s.,2H),7.55‑7.39(m,1H), 7.14‑6.92(m,1H),6.88‑6.72(m,1H),4.90(s,1H),4.48(s,1H),3.07(br.s.,1H),2.99 (br.s.,1H),2.91(d,J＝10.5Hz,1H),2.75‑2.53(m,2H),1.89(br.s.,2H),1.76‑1.51(m, 2H)。 [0831] 步骤5–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺： [0832] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.24mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.048g，0.24mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.066g，0.48mmol，2.0当量)并在60℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物8‑0.034g，28％产率)。LCMS 504.2[M+H + 1 ] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(br.s.,1H),8.76(br.s.,1H),7.39‑7.50(m,2H),7.00‑ 7.11(m,2H),6.83(d,J＝7.02Hz,2H),5.00(d,J＝4.82Hz,2H),4.87(s,2H),4.46(s,2H), 3.99(d,J＝9.21Hz,1H),3.71(d,J＝9.21Hz,1H),3.00(br.s.,1H),2.88(d,J＝9.65Hz, 1H),1.80(br.s.,2H),1.61(br.s.,2H),1.32(d,J＝9.21Hz,2H)。 [0833] 实例14 [0834] 合成5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0835] [0836] 步骤1–合成5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0837] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.49mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.99g，0.49mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.135g，0.98mmol，2.0当量)并在80℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑((3‑ (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物21‑ + 1 0.006g，04％产率)。LCMS 496.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.77(s,1H),8.20 (br.s.,1H),7.86(d,J＝1.75Hz,1H),7.69(d,J＝8.77Hz,1H),7.39‑7.57(m,3H),7.08(dd, J＝11.62,2.85Hz,1H),6.84(d,J＝8.33Hz,1H),4.01(d,J＝5.26Hz,1H),3.93(d,J＝ 6.14Hz,2H),3.01(d,J＝10.52Hz,2H),2.62‑2.87(m,4H),1.89(br.s.,2H),1.46(br.s., 2H)。 [0838] 实例15 [0839] 合成6‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [0840] [0841] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.230g，0.55mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.111g，0.55mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.150g，1.1mmol，2.0当量)并在80℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水 Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑ 氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物20‑0.044g，14％产 + 1 率)。LCMS 507.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.75(s,1H),8.53(d,J＝8.33Hz,1H), 8.24(s,1H),8.08‑8.21(m,3H),7.88(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H),7.48(t,J＝8.99Hz,1H), 7.09(dd,J＝11.62,2.85Hz,1H),6.86(d,J＝7.02Hz,1H),3.99‑4.05(m,1H),3.95(d,J＝ 6.14Hz,2H),3.05(d,J＝10.09Hz,2H)2.72‑2.91(m,4H)1.94(br.s.,2H)1.53(br.s.,2H)。 [0842] 实例16 [0843] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺 [0844] [0845] 向2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.320g，0.98mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.220g，1.96mmol，2.0当量) 和4‑(3‑溴丙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.213g，0.98mmol，1.0当量)。在70℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈甲酸盐形式的白色固体状2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺(化+ 1 合物16‑0.03g，8％产率)。LCMS 474.2[M+H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.81(br.s.,1H), 7.48‑7.38(m,2H),7.10‑6.97(m,2H),6.84‑6.75(m,2H),4.88(s,2H),4.47(s,2H),4.01(t, J＝5.9Hz,4H),2.77(br.s.,3H),2.67(br.s.,1H),1.91‑1.73(m,4H)。 [0846] 实例17 [0847] 合成5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0848] [0849] 向5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.50mmol，1.0当量)和4‑(3‑溴丙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.135g，0.50mmol，1.0当量)于DMF (07mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.140g，1.01mmol，2.0当量)并在70℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物18‑ + 1 0.054g，20％产率)。LCMS 466.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.81(s,1H),7.86 (br.s.,1H),7.70(d,J＝8.77Hz,1H),7.36‑7.58(m,3H),7.07(d,J＝12.28Hz,1H),6.83(d, J＝7.89Hz,1H),3.96‑4.11(m,2H),2.89(br.s.,4H),2.43(br.s.,3H),2.33(br.s.,6H), 1.86(br.s.,2H)。 [0850] 实例18 [0851] 合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [0852] [0853] 向6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.220g，0.54mmol，1.0当量)和4‑(3‑溴丙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.145g，0.54mmol，1.0当量)于DMF(07mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.150g，1.08mmol，2.0当量)并在70℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水 (20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑ (3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物17‑0.070g，28％产率)。 + 1 LCMS 477.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.31(s,1H),9.34(br.s.,1H),8.55(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(t,J＝8.3Hz,1H),7.90(dd,J＝2.2,9.2Hz,1H), 7.58‑7.50(m,1H),7.10(dd,J＝2.6,11.4Hz,1H),6.88‑6.81(m,1H),4.10(t,J＝5.7Hz, 2H),3.62(d,J＝6.6Hz,2H),3.27‑3.17(m,8H),2.14(br.s.,2H)。 [0854] 实例19 [0855] 合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺[0856] [0857] 步骤1–合成4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0858] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.200g，0.99mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.753g，1.98mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加 6‑氯喹啉‑2‑甲酸(0.206g，0.99mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.6mL，2.97mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL×3)和盐水溶液(30mL× 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈褐色固体状的4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌 + 1 嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.140g，36％产率)。LCMS 390[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.95 (br.s.,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(br.s.,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,2H),7.88(d,J＝ 7.5Hz,1H),3.45(br.s.,4H),2.90(d,J＝11.0Hz,4H),1.42(s,9H)。 [0859] 步骤2–合成6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0860] 向4‑(6‑氯喹啉‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.140g，0.35mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈褐色固体状的6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 + 1 2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，68％产率)。LCMS 291.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 10.28(br.s.,2H),8.64(br.s.,2H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(br.s.,1H),8.15(t,J＝ 8.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),3.25(br.s.,4H),3.17(br.s.,4H) [0861] 步骤3–合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [0862] 向6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.25mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.063g，0.31mmol，1.2当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.070g，0.50mmol，2.0当量)并在100℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL ×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物15‑0.015g，12％产率)。LCMS + 1 1 493.3[M+H] ；H NMR H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79(s,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,2H),8.24 (s,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝ 14.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.6Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.03(d,J＝7.0Hz,2H),3.92(d,J＝ 9.6Hz,2H),2.94(br.s.,4H),2.67(br.s.,2H),2.33(br.s.,2H)。 [0863] 实例20 [0864] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺 [0865] [0866] 步骤1–合成4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0867] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.200g，0.99mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.753g，1.98mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加 2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.201g，0.99mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.6mL， 2.97mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈半固体状的4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯 + 1 氧基)乙酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.150g，38％产率)。LCMS 388.2[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ7.57‑7.36(m,1H),7.11‑6.94(m,1H),6.92‑6.69(m,1H),5.76(s,1H), 5.04‑4.79(m,1H),4.48(s,1H),3.85(br.s.,1H),2.92(br.s.,2H),2.70(d,J＝11.8Hz, 2H),1.40(s,9H)。 [0868] 步骤2–2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0869] 向4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.150g，0.38mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧 + 1 基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.140g，90％产率)。LCMS 288.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.58(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),8.62(br.s.,1H),7.60‑7.35(m, 1H),7.17‑6.95(m,1H),6.82(dd,J＝8.8,16.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.51(s,2H),3.63 (br.s.,2H),3.31(br.s.,2H),3.00(br.s.,2H)。 [0870] 步骤3合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺： [0871] 在室温下，向2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.140g，0.36mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.274g，0.72mmol，2.0当量) 并搅拌10分钟。接着，添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.075g，0.36mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.18mL，1.08mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相 HPLC纯化，得到呈白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰 + 1 基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺(化合物30‑0.050g，30％产率)。LCMS 474.2[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ7.55‑7.36(m,2H),7.14‑6.97(m,2H),6.91‑6.75(m,2H),4.94(d,J＝17.5Hz, 3H),4.50(s,1H),4.25(br.s.,1H),3.50(br.s.,2H),3.17(br.s.,1H),3.06(br.s.,1H), 2.81(br.s.,1H),2.75(br.s.,1H),2.33(br.s.,2H)。 [0872] 实例21 [0873] 合成6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺 [0874] [0875] 向6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.300g，0.73mmol，1.0当量)和4‑(3‑溴丙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(0.195g，0.73mmol， 1.0当量)于DMF(06mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.202g，1.46mmol，2.0当量)并在70℃ 下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基) 丙基)哌嗪‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺(化合物44‑0.012g，09％产 + 1 率)。LCMS 482.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.03(s,1H),8.79(s,1H),7.45(t,J＝ 8.77Hz,1H),7.04(d,J＝2.63Hz,1H),7.07(d,J＝2.63Hz,1H),6.74‑6.85(m,2H),6.66(s, 1H),6.46‑6.53(m,1H),6.18(br.s.,1H),4.40(dd,J＝7.24,2.85Hz,1H),4.01(t,J＝ 6.36Hz,2H),3.41(d,J＝11.84Hz,1H),3.18‑3.23(m,1H),2.72‑2.83(m,4H),2.33‑2.43(m, 4H),1.76‑1.88(m,3H)。 [0876] 实例22 [0877] 合成7‑氯‑N‑(1‑(2‑(3‑氯‑4‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑3‑甲酰胺 [0878] [0879] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(3‑氯‑4‑氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.340g，0.819mmol，1.0当量)和6‑氯‑3,4‑二氢‑2H‑苯并‑1,4‑噁嗪‑2‑甲酸(0.172g，0.819mmol， 1.0当量)、HATU(0.172g，0.819mmol，1.0当量)于DMF(07mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA (0.422g，3.27mmol，4.0当量)并在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用甲醇洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的7‑氯‑N‑(1‑(2‑(3‑氯‑4‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑6‑氟‑3,4‑二+ 1 氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑3‑甲酰胺(化合物32‑0.026g，7.3％产率)。LCMS 497.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.13(br.s.,1H),7.92(d,J＝7.45Hz,1H),7.42‑7.49(m,1H),6.99 (d,J＝11.40Hz,1H),6.77(br.s.,1H),6.59(br.s.,1H),6.49(br.s.,1H),6.19(br.s., 1H),4.89(s,2H),3.57(br.s.,1H),3.44(d,J＝9.21Hz,1H),3.15‑3.23(m,2H),3.05 (br.s.,1H),2.88(br.s.,2H),2.65(d,J＝13.59Hz,2H),1.65(br.s.,3H)。 [0880] 实例23 [0881] 合成N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺) [0882] [0883] 步骤1–合成(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0884] 向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.46mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加2‑(4‑氯苯氧基)乙酰氯(0.095g，0.46mmol，1.0当量)，随后添加TEA (0.2mL，1.39mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水 (20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的(1‑(2‑(4‑氯苯氧基) + 1 乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g，95％产率)。LCMS 384.1[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.07(s,1H),8.72(br.s.,1H),7.39‑7.23(m,2H),7.00‑6.87(m,2H), 6.87‑6.72(m,1H),4.85‑4.74(m,1H),4.41(s,1H),3.33(br.s.,4H),2.84(d,J＝10.5Hz, 2H),1.71(br.s.,2H),1.47(d,J＝10.1Hz,1H),1.44‑1.28(m,9H)。 [0885] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0886] 向(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g，0.44mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈褐色半固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.290g，定量产率)。LCMS 284.1[M + +H]； [0887] 步骤3–合成N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺)： [0888] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.290g，0.73mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.416g，1.09mmol，1.5当量) 并搅拌10分钟。接着，添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.136g，0.73mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL，2.92mmol，4.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基) + 1 双(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺)(化合物45‑0.100g，30％产率)。LCMS 452.2[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.12(s,1H),8.03(d,J＝7.89Hz,1H),7.28‑7.39(m,4H),6.92‑7.03(m, 4H),4.84(s,1H),4.40‑4.50(m,3H),3.61(br.s.,1H),3.04(br.s.,1H),2.88(d,J＝ 7.02Hz,1H),2.65(d,J＝12.28Hz,2H),1.73(br.s.,2H),1.59(d,J＝9.21Hz,2H)。 [0889] 实例24 [0890] 6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺的手性拆分 [0891] [0892] 通过手性SFC( OD‑H，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑6‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺 20 (化合物46‑[α]D ＝‑14.92°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：6.89分钟)和(S)‑6‑氯‑N‑(4‑(2‑ (4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺(化 20 合物47‑[α]D ＝1.28°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：12.75分钟)。利用分析级液体二氧化碳 + 1 和HPLC级MeOH的等度程序。LCMS:497.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.02(s,1H),8.04 (d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝11.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H), 6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.65‑6.55(m,1H),6.49(d,J＝6.1Hz,1H),4.51(s,2H),3.60 (br.s.,2H),3.52‑3.42(m,2H),3.42‑3.36(m,1H),3.21(d,J＝5.7Hz,2H),2.97‑2.78(m, 3H),2.65(d,J＝14.0Hz,3H),1.71(d,J＝5.7Hz,2H),1.57(d,J＝12.7Hz,2H)。 [0893] 实例25 [0894] 5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺的手性拆分 [0895] [0896] 通过手性SFC( IA，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑20 (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物48‑[α]D ＝‑ 39.80°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：29.6分钟)和(S)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑ 20 2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物49‑[α]D ＝3.24°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：34.8分钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级MeOH(0.2％DEA)的等度程序。LCMS: + 1 482.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79(br.s.,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz, 1H),7.52‑7.41(m,2H),7.16‑7.06(m,1H),6.86(d,J＝10.5Hz,1H),4.94(br.s.,1H),4.01 (d,J＝6.6Hz,1H),3.92(br.s.,2H),2.89(br.s.,4H),2.67(br.s.,4H)。 [0897] 实例26 [0898] 2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺的手性拆分 [0899] [0900] 通过手性SFC( ADH，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑2‑(4‑氯‑3‑氟20 苯氧基)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺(化合物50‑[α]D ＝‑1.00°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：15.99分钟)和(S)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(3‑ 20 (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺(化合物51‑[α]D ＝1.92°(c＝0.05, MeOH)；洗脱时间：25.3分钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级EtOH(含0.2％DEA的己烷) + 1 的等度程序。LCMS:490.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(br.s.,1H),8.76(br.s., 1H),7.39‑7.50(m,2H),7.00‑7.11(m,2H),6.83(d,J＝7.02Hz,2H),5.00(d,J＝4.82Hz, 2H),4.87(s,2H),4.46(s,2H),3.99(d,J＝9.21Hz,1H),3.71(d,J＝9.21Hz,1H),3.00 (br.s.,1H),2.88(d,J＝9.65Hz,1H),1.80(br.s.,2H),1.61(br.s.,2H),1.32(d,J＝ 9.21Hz,2H)。 [0901] 实例27 [0902] 2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺的手性拆分 [0903] [0904] 通过手性SFC( IC，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物52‑ 20 [α]D ＝‑27.04°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：20.4分钟)和(S)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑ 20 (4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物53‑[α]D ＝ 1.52°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：25.4分钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级EtOH(含 + 1 0.2％DEA的己烷)的等度程序。LCMS:504.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(br.s., 1H),8.76(br.s.,1H),7.39‑7.50(m,2H),7.00‑7.11(m,2H),6.83(d,J＝7.02Hz,2H),5.00 (d,J＝4.82Hz,2H),4.87(s,2H),4.46(s,2H),3.99(d,J＝9.21Hz,1H),3.71(d,J＝9.21Hz, 1H),3.00(br.s.,1H),2.88(d,J＝9.65Hz,1H),1.80(br.s.,2H),1.61(br.s.,2H),1.32(d, J＝9.21Hz,2H)。 [0905] 实例28 [0906] 合成(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0907] [0908] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.491mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.135g，0.98mmol，2.0当量) 和(R)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.09g，0.491mmol，1.0当量)。在80℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈白色固体状的(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌嗪‑1‑基)苯+ 1 并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物54‑0.040g，16％产率)。LCMS 496.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑ d6)δ9.72(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.55‑7.38(m,3H),7.06(d,J＝2.9Hz,1H),7.09 (d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.02(br.s.,1H),4.01(dd,J＝3.7,10.0Hz,1H), 3.96‑3.81(m,3H),2.99(d,J＝9.8Hz,2H),2.77‑2.62(m,3H),1.82(br.s.,2H),1.38(d,J＝ 10.3Hz,2H)。 [0909] 实例29 [0910] 合成(S)‑5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0911] [0912] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.491mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.135g，0.98mmol，2.0当量) 和(S)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.09g，0.491mmol，1.0当量)。在80℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经NaSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈白色固体状的(S)‑5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)+ 1 苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物55‑0.010g，10％产率)。LCMS 496.4[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ9.72(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.55‑7.38(m,3H),7.06(d,J＝2.9Hz, 1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.02(br.s.,1H),4.01(dd,J＝3.7, 10.0Hz,1H),3.96‑3.81(m,3H),2.99(d,J＝9.8Hz,2H),2.77‑2.62(m,3H),1.82(br.s., 2H),1.38(d,J＝10.3Hz,2H)。 [0913] 实例30 [0914] 6‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺的手性拆分 [0915] [0916] 通过手性SFC( ADH，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑6‑氯‑N‑(4‑20 ((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物56‑[α]D ＝‑1.60°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：32.8分钟)和(S)‑6‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧 20 基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物57‑[α]D ＝6.76°(c＝0.05, MeOH)；洗脱时间：40.42分钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级EtOH的等度程序(0.2％ + 1 DEA/己烷)。LCMS:507.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.67(s,1H),8.53(d,J＝8.8Hz, 1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(t,J ＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝11.7Hz,1H),6.85(d,J＝9.8Hz,1H),5.02(br.s.,1H),4.02(d,J ＝9.8Hz,1H),3.97‑3.71(m,2H),3.01(br.s.,2H),2.91‑2.71(m,2H),2.67(br.s.,2H), 2.61(br.s.,2H),1.85(br.s.,2H),1.43(br.s.,2H)。 [0917] 实例31 [0918] 6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺的手性拆分 [0919] [0920] 通过手性SFC( IA，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑6‑氯‑N‑(4‑(3‑20 (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物58‑[α]D ＝‑14.80° (c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：29.17分钟)和(S)‑6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基 20 丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物59‑[α]D ＝43.12°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间： + 1 39.19分钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级MeOH的等度程序。LCMS:493.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79(s,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.14 (t,J＝8.8Hz,2H),7.88(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝2.6, 11.4Hz,1H),6.86(dd,J＝1.8,9.2Hz,1H),4.95(d,J＝4.4Hz,1H),4.08‑3.98(m,1H),3.98‑ 3.83(m,2H),2.94(t,J＝4.6Hz,4H),2.59(br.s.,4H)。 [0921] 实例32 [0922] 6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺的手性拆分 [0923] [0924] 通过手性SFC( IA，250×20mm，5μ)分离对映异构体(R)‑6‑氯‑N‑(4‑(3‑20 (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺(化合物60‑[α]D ＝‑15.88°(c ＝0.05,MeOH)；洗脱时间：29.55分钟)和(S)‑6‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙 20 基)哌嗪‑1‑基)‑2‑萘甲酰胺(化合物61‑[α]D ＝7.72°(c＝0.05,MeOH)；洗脱时间：35.21分 + 1 钟)。利用分析级液体二氧化碳和HPLC级MeOH的等度程序。LCMS:492.2[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.59(s,1H),8.38(s,1H),8.16‑8.06(m,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H), 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝ 2.6,11.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(d,J＝4.4Hz,1H),4.09‑3.97(m,1H),3.97‑ 3.76(m,2H),2.92(br.s.,4H),2.57(br.s.,4H)。 [0925] 实例33 [0926] 合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺 [0927] [0928] 步骤1–合成4‑(4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0929] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(487mg，2.4mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(1824mg，4.8mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加4‑(三氟甲氧基)苯甲酸(500mg，2.4mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.3mL，7.2mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑ + 1 甲酸叔丁酯(300mg，32％产率)。LCMS 390.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.62(s,1H), 7.89(m,J＝8.77Hz,2H),7.46(m,J＝8.33Hz,2H),3.42(br.s.,4H),2.83(t,J＝4.82Hz, 4H),1.41(s,9H)。 [0930] 步骤2–合成N‑(哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0931] 向4‑(4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(01mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺2, + 1 2,2‑三氟乙酸盐(200mg，64％产率)。LCMS 290.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.91(s, 1H),8.73(br.s.,2H),7.91(m,J＝8.33Hz,2H),7.47(m,J＝7.89Hz,2H),3.20(br.s.,4H), 3.12(br.s.,4H)。 [0932] 步骤3–合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺： [0933] 向N‑(哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，0.49mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(100mg，0.49mmol，1.0 当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，1.96mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL) 稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物62‑70mg，30％产率)。 + 1 LCMS 492.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.91(br.s.,1H),9.51(br.s.,1H),7.90(d,J ＝7.89Hz,3H),7.46(d,J＝7.45Hz,3H),7.09(d,J＝10.52Hz,1H),6.86(d,J＝7.45Hz,1H), 5.99(br.s.,1H),4.95(br.s.,1H),4.34(br.s.,1H),3.98‑4.03(m,2H),3.94(br.s.,1H), 3.59(br.s.,2H),2.89(br.s.,2H)。 [0934] 实例34 [0935] 合成(R)‑4‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺 [0936] [0937] 步骤1–合成4‑(4‑氯苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0938] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(644mg，3.2mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(2432mg，6.4mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加4‑氯苯甲酸(500mg，3.2mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.7mL，9.6mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc (50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(4‑氯苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(300mg， + 1 28％产率)。LCMS 340.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.59(s,1H),7.79(m,J＝8.33Hz, 2H),7.53(m,J＝8.77Hz,2H),3.41(br.s.,4H),2.82(t,J＝4.60Hz,4H),1.41(s,9H)。 [0939] 步骤2–合成4‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0940] 向4‑(4‑氯苯甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(01mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的4‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐 + 1 (200mg，65％产率)。LCMS 240.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.87(s,2H),8.62 (br.s.,2H),7.80(m,J＝8.33Hz,2H),7.55(m,J＝8.33Hz,2H),3.22(br.s.,4H),3.11 (br.s.,4H)。 [0941] 步骤3–合成(R)‑4‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺： [0942] 向4‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，0.56mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(114mg，0.56mmol，1.0当量)于DMF(05mL) 中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，2.24mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc (50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)‑4‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑+ 1 羟基丙基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺(化合物63‑40mg，17％产率)。LCMS 442.3[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.48(s,1H),7.78(d,J＝8.77Hz,2H),7.36‑7.61(m,3H),7.07(dd,J＝ 11.84,2.63Hz,1H),6.76‑6.92(m,1H),4.94(d,J＝4.38Hz,1H),4.01(d,J＝6.14Hz,1H), 3.79‑3.96(m,2H),2.87(d,J＝4.82Hz,4H),2.44(d,J＝5.26Hz,4H)。 [0943] 实例35 [0944] 合成(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺 [0945] [0946] 步骤1–合成4‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0947] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(384mg，1.9mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(1451mg，3.8mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑氯吡啶甲酸(300mg，1.9mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.0mL，5.7mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用 EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯 (100mg，15％产率)。 [0948] LCMS 341.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.86(s,1H),8.67(d,J＝1.75Hz,1H),8.12(dd,J＝8.55,2.41Hz,1H),8.01(d,J＝8.77Hz,1H),3.40(t,J＝4.82Hz,4H),2.81 (t,J＝4.82Hz,4H),1.34‑1.47(m,9H)。 [0949] 步骤2–合成5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0950] 向4‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(01mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸 + 1 盐(100mg，96％产率)。LCMS 240.9[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.22(br.s.,1H), 8.69(br.s.,1H),8.62(br.s.,2H),8.13(d,J＝6.58Hz,1H),8.01(d,J＝7.89Hz,1H),3.22 (br.s.,4H),3.09(br.s.,4H)。 [0951] 步骤3–合成(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺： [0952] 向5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(100mg，0.28mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(58mg，0.28mmol，1.0当量)于DMF (05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.2mL，1.12mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用 EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(R)‑5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺(化合物64‑80mg，65％产率)。LCMS 443.3[M+ + 1 H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.74(br.s.,1H),8.67(d,J＝2.63Hz,1H),8.11(dd,J＝ 8.55,2.41Hz,1H),8.00(d,J＝8.77Hz,1H),7.47(t,J＝8.99Hz,1H),7.09(d,J＝2.63Hz, 1H),6.86(dd,J＝8.99,1.97Hz,1H),4.96(br.s.,1H),3.97‑4.05(m,1H),3.84‑3.94(m, 2H),2.88(br.s.,4H),2.56(br.s.,2H),2.33(br.s.,2H),1.91(s,1H)。 [0953] 实例36 [0954] 合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺 [0955] [0956] 步骤1–合成4‑(5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0957] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(315mg，1.5mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(1140mg，3.0mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑(三氟甲基)吡啶甲酸(300mg，1.5mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.8mL，4.5mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈褐色固体状的4‑(5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑ + 1 甲酸叔丁酯(100mg，17％产率)。LCMS 375.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.04(s, 1H),9.00(br.s.,1H),8.93(s,1H),8.41(d,J＝7.89Hz,1H),8.19(d,J＝8.33Hz,1H),3.42 (br.s.,4H),2.87‑2.94(m,4H),1.41(d,J＝3.51Hz,9H)。 [0958] 步骤2–合成N‑(哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0959] 向4‑(5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(01mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰 + 胺2,2,2‑三氟乙酸盐(100mg)。LCMS 275[M+H]； [0960] 步骤3–合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺： [0961] 向N‑(哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(100mg，0.25mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(52mg，0.25mmol，1.0 当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.14mL，1.0mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用稀释水 (100mL)并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑ 3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)吡啶甲酰胺(化合物65‑50mg，42％产 + 1 率)。LCMS 477.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.87(br.s.,1H),9.02(br.s.,1H),8.43 (d,J＝8.77Hz,1H),8.19(d,J＝7.89Hz,1H),7.49(t,J＝8.77Hz,2H),7.09(d,J＝11.84Hz, 1H),6.87(d,J＝6.58Hz,1H),5.94(br.s.,1H),4.00(br.s.,4H),3.58(br.s.,2H),2.67 (br.s.,3H),2.33(br.s.,3H)。 [0962] 实例37 [0963] 合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(di氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺 [0964] [0965] 步骤1–合成4‑(5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0966] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(578mg，2.8mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(2128mg，5.6mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酸(500mg，2.8mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.5mL，8.4mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL) 稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈褐色固体状的4‑(5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺基)哌 + 1 嗪‑1‑甲酸叔丁酯(400mg，39％产率)。LCMS 358.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.13 (s,1H),9.24(s,1H),8.99(s,1H),3.34‑3.49(m,4H),2.84(t,J＝5.04Hz,4H),1.41(s,9H)。 [0967] 步骤2–合成5‑(二氟甲基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0968] 向4‑(5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(400mg，1.12mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑(二氟甲基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡嗪‑ + 1 2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，48％产率)。LCMS 258.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑ d6)δ10.46(br.s.,1H),9.25(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.73(br.s.,2H),3.17(br.s., 4H),3.11(br.s.,4H)。 [0969] 步骤3–合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺： [0970] 向5‑(二氟甲基)‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡嗪‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，0.53mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(108mg，0.53mmol，1.0 当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，2.12mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水 (100mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑ 氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺(化合物66‑ + 1 100mg，42％产率)。LCMS 460.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.02(s,1H),9.23(s, 1H),8.99(s,1H),7.47(t,J＝8.99Hz,1H),7.21(s,1H),7.04‑7.11(m,1H),6.86(dt,J＝ 9.10,1.37Hz,1H),4.96(d,J＝4.38Hz,1H),3.97‑4.08(m,1H),3.82‑3.95(m,2H),2.89(t,J ＝4.82Hz,4H),2.67(br.s.,3H),2.30‑2.44(m,2H)。 [0971] 实例38 [0972] 合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑氰基吡啶甲酰胺 [0973] [0974] 步骤1–合成4‑(5‑氰基吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [0975] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(679mg，3.37mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(2561mg，6.74mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑氰基吡啶甲酸(500mg，3.37mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.8mL，10.1mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体状的4‑(5‑氰基吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯 + 1 (400mg，35％产率)。LCMS 332.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.06(s,1H),9.09(s, 1H),8.50(dd,J＝8.33,1.75Hz,1H),8.14(d,J＝7.89Hz,1H),3.42(br.s.,4H),2.82(t,J＝ 4.82Hz,4H),1.41(s,9H). [0976] 步骤2–合成5‑氰基‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0977] 向4‑(5‑氰基吡啶甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(400mg，1.20mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(03mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑氰基‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三 + 1 氟乙酸盐(200mg，48％产率)。LCMS 232.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.40(s,1H), 9.11(s,1H),8.60(br.s.,2H),8.52(dd,J＝8.11,1.97Hz,1H),8.15(d,J＝8.33Hz,1H), 3.23(br.s.,4H),3.10(d,J＝4.82Hz,4H) [0978] 步骤3–合成(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑氰基吡啶甲酰胺： [0979] 向5‑氰基‑N‑(哌嗪‑1‑基)吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，0.57mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(117mg，0.57mmol，1.0当量)于DMF (05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.32mL，2.28mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用 EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑ 2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑5‑氰基吡啶甲酰胺(化合物67‑90mg，37％产率)。LCMS 434.3[M+ + 1 H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.94(s,1H),9.09(s,1H),8.50(dd,J＝8.11,1.97Hz,1H), 8.11‑8.20(m,1H),7.47(t,J＝8.99Hz,1H),7.07(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),6.82‑6.90(m, 1H),4.97(br.s.,1H),4.00(d,J＝6.58Hz,1H),3.84‑3.96(m,2H),2.87(t,J＝4.60Hz,4H), 2.29‑2.44(m,2H),2.12(m,3H)。 [0980] 实例39 [0981] 合成(R)‑5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)吡啶甲酰胺 [0982] [0983] 步骤1–合成(1‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0984] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(1763mg，4.64mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑氯吡啶甲酸(365mg，2.32mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(1.2mL，6.96mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水 (50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的(1‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌 + 1 啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，60％产率)。LCMS 355.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6) δ9.61(s,1H),8.66(d,J＝2.19Hz,1H),8.11(dd,J＝8.33,2.19Hz,1H),7.99(d,J＝8.33Hz, 1H),6.83(d,J＝7.02Hz,1H),3.23(br.s.,1H),2.84‑3.00(m,3H),2.62‑2.84(m,2H),1.73 (d,J＝11.40Hz,2H),1.47‑1.66(m,2H),1.38(s,9H)。 [0985] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0986] 向(1‑(5‑氯吡啶甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.41mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯吡啶甲酰胺 + 1 2,2,2‑三氟乙酸盐(400mg，77％产率)。LCMS 255.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79 (s,1H),8.67(br.s.,1H),8.12(d,J＝6.14Hz,1H),8.00(d,J＝8.77Hz,1H),7.85(br.s., 3H),2.98(d,J＝10.96Hz,3H),2.79(t,J＝11.62Hz,2H),1.91(d,J＝10.96Hz,3H),1.65(d, J＝8.77Hz,3H)。 [0987] 步骤3–合成(R)‑5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)吡啶甲酰胺： [0988] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯吡啶甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(200mg，0.54mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(109mg，0.54mmol，1.0当量)于 DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，2.16mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(R)‑5‑氯‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)吡啶甲酰胺(化合物68‑60mg，25％产率)。LCMS + 1 1 457.3[M+H] ；H NMR H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.60(s,1H),8.66(d,J＝2.19Hz,1H),8.22 (br.s.,1H),8.11(dd,J＝8.33,2.63Hz,1H),7.99(d,J＝8.33Hz,1H),7.46(t,J＝8.77Hz, 1H),7.09(d,J＝2.63Hz,1H),6.85(d,J＝9.21Hz,1H),4.01(dd,J＝9.87,3.73Hz,1H), 3.83‑3.93(m,2H),2.96(d,J＝10.09Hz,2H),2.62‑2.78(m,4H),1.85(br.s.,2H),1.42(d,J ＝10.09Hz,3H)。 [0989] 实例40 [0990] 合成(R)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [0991] [0992] 步骤1–合成(1‑(5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [0993] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.04mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(790mg，2.08mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酸(200mg，1.04mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.6mL， 3.12mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的(1‑(5‑甲氧基苯 + 1 并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，74％产率)。LCMS 390.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.62(s,1H),7.53(d,J＝8.77Hz,1H),7.44(s,1H),7.24(br.s., 1H),6.97‑7.08(m,1H),6.84(d,J＝6.58Hz,1H),3.79(s,3H),3.23(br.s.,1H),2.95(d,J＝ 10.09Hz,2H),2.62‑2.81(m,2H),1.74(d,J＝9.65Hz,2H),1.53(d,J＝10.52Hz,2H),1.38 (s,9H)。 [0994] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [0995] 向(1‑(5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol，1.0当量)于DCM(05mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物。使粗产物在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑ + 1 基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(300mg)。LCMS290.2[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.76(br.s.,1H),7.88(br.s.,2H),7.54(d,J＝8.77Hz,1H),7.45 (br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),7.05(d,J＝7.45Hz,1H),3.80(s,3H),3.02(d,J＝8.77Hz, 2H),2.79(t,J＝10.74Hz,2H),1.92(d,J＝11.40Hz,2H),1.65(d,J＝10.52Hz,2H)。 [0996] 步骤3合成(R)‑N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [0997] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，0.51mmol，1.0当量)和(R)‑2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(104mg，0.51mmol，1.0 当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，2.04mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水 (100mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的(R)‑N‑(4‑((3‑(4‑ 氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑甲氧基苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物69‑ + 1 60mg，24％产率)。LCMS 491.16[M+H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.65(s,1H),8.24(s,1H), 7.41‑7.59(m,3H),7.24(br.s.,1H),6.98‑7.09(m,2H),6.85(d,J＝8.77Hz,1H),4.01(d,J ＝5.26Hz,1H),3.86‑3.96(m,2H),3.79(s,3H),3.00(d,J＝9.65Hz,3H),2.61‑2.83(m,4H), 1.88(br.s.,2H),1.46(br.s.,2H)。 [0998] 实例41 [0999] 合成5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1000] [1001] 步骤1–合成(1‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1002] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.706g，1.86mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑ 氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酸(0.184g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL， 2.79mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯 + 1 (0.300g，81％产率)。LCMS 396.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.16(s,1H),7.23‑7.29 (m,1H),7.10‑7.17(m,1H),6.78‑6.84(m,2H),5.06(dd,J＝10.09,7.02Hz,1H),3.44(d,J＝ 10.52Hz,1H),3.13‑3.22(m,2H),2.82‑2.91(m,2H),2.57‑2.64(m,2H),1.69(br.s.,2H), 1.46(d,J＝11.84Hz,2H),1.37(s,9H)。 [1003] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1004] 向(1‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.75mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三 + 1 氟乙酸盐(0.200g，90％产率)。LCMS 296.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.32(br.s., 1H),7.24‑7.32(m,1H),7.15(d,J＝7.89Hz,1H),6.82(d,J＝7.89Hz,2H),5.09(d,J＝ 7.45Hz,1H),3.42‑3.52(m,1H),3.21(dd,J＝16.22,6.58Hz,2H),2.99(br.s.,2H),2.59‑ 2.68(m,2H),1.89(br.s.,2H),1.59(d,J＝10.96Hz,2H)。 [1005] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [1006] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.48mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.364g， 0.96mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.099g，0.48mmol，1.0 当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.44mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水 (20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物11‑0.200g，86％产率)。LCMS + 1 482.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.23(s,1H),8.04(d,J＝7.89Hz,1H),7.48‑7.54 (m,1H),7.24‑7.33(m,1H),7.05‑7.20(m,2H),6.76‑6.88(m,2H),5.07(dd,J＝10.09, 7.02Hz,1H),4.51(s,2H),3.60(br.s.,1H),3.43(dd,J＝16.22,10.09Hz,1H),3.19(d,J＝ 6.58Hz,1H),2.87(d,J＝14.03Hz,3H),2.65(d,J＝12.72Hz,1H),1.70(br.s.,2H),1.57(d, J＝8.77Hz,2H)。 [1007] 实例42 [1008] 合成5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1009] [1010] 步骤1–合成(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1011] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.706g，1.86mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑ (4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.190g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL，2.79mmol， 3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，80％ + 1 产率)。LCMS 402.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(s,1H),8.74(s,1H),7.44‑7.51 (m,1H),7.05(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),6.83(dd,J＝9.43,2.41Hz,1H),4.88(s,2H),4.46 (s,1H),3.20(br.s.,1H),2.83‑2.91(m,2H),2.57‑2.64(m,1H),1.72(br.s.,2H),1.44‑ 1.53(m,2H),1.38(s,9H)。 [1012] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1013] 向(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.74mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐 + 1 (0.200g，90％产率)。LCMS 302.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.08(s,1H),8.74(s, 1H),7.44‑7.51(m,1H),7.05(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),6.83(dd,J＝9.43,2.41Hz,1H), 4.88(s,2H),4.46(s,1H),3.20(br.s.,1H),2.83‑2.91(m,2H),2.57‑2.64(m,1H),1.72 (br.s.,2H),1.44‑1.53(m,2H). [1014] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [1015] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.48mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.364g， 0.96mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酸(0.095g， 0.48mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.44mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物12‑0.200g，86％产 + 1 率)。LCMS 482.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.13(s,1H),8.79(br.s.,1H),8.14 (br.s.,1H),7.46‑7.54(m,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.33Hz,1H),6.99(dd,J＝11.40, 2.63Hz,1H),6.83(d,J＝2.63Hz,1H),4.47(s,2H),3.57(br.s.,1H),3.41‑3.48(m,1H), 3.21(dd,J＝16.01,6.80Hz,2H),3.04(br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.59‑2.71(m,2H), 1.64‑1.77(m,4H)。 [1016] 实例43 [1017] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)乙酰胺 [1018] [1019] 步骤1–合成(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1020] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g，2.3mmol，1.0当量)于THF(05mL)中的搅拌的溶液中添加LiClO4(0.487g，4.6mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着， 2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.469g，2.3mmol，1.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc (100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑ + 1 4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.400g，41％产率)。LCMS 418.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 8.08(br.s.,1H),7.52(t,J＝8.99Hz,1H),7.11(dd,J＝11.40,3.07Hz,1H),6.88(d,J＝ 8.77Hz,1H),6.09(br.s.,1H),5.78(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.01(d,J＝4.82Hz,1H), 3.86(d,J＝12.28Hz,2H),3.71‑3.81(m,1H),3.66(br.s.,1H),3.58(br.s.,1H),3.50(d,J ＝13.15Hz,1H),3.34(br.s.,1H),2.15(d,J＝14.03Hz,2H),2.08(s,2H),1.37(s,9H)。 [1021] 步骤2–合成1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐： [1022] 向(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.400g，0.95mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(4mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体状的1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇2,2,2‑三 + 1 氟乙酸盐(0.400g，定量产率)。LCMS 318.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.08(br.s., 1H),7.52(t,J＝8.99Hz,1H),7.11(dd,J＝11.40,3.07Hz,1H),6.88(d,J＝8.77Hz,1H), 6.09(br.s.,1H),5.78(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.01(d,J＝4.82Hz,1H),3.86(d,J＝ 12.28Hz,2H),3.71‑3.81(m,1H),3.66(br.s.,1H),3.58(br.s.,1H),3.50(d,J＝13.15Hz, 1H),3.34(br.s.,1H),2.15(d,J＝14.03Hz,2H),2.08(s,2H)。 [1023] 步骤3–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)乙酰胺： [1024] 在室温下，向1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.175g，0.46mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.048g， 0.23mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，0.69mmol，3.0当量)。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨+ 1 基)哌啶‑4‑基)乙酰胺(化合物7‑0.015g，13％产率)。LCMS 504.3[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ8.50(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.50(td,J＝8.77,3.07Hz,2H),7.04‑7.16 (m,2H),6.87(t,J＝7.45Hz,2H),6.07(br.s.,1H),4.58(s,2H),4.01(d,J＝6.14Hz,3H), 3.84(br.s.,2H),3.75(br.s.,1H),3.53(d,J＝13.59Hz,3H),2.02(br.s.,3H),1.94 (br.s.,1H)。 [1025] 实例44 [1026] 合成6‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [1027] [1028] 在室温下，向1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.175g，0.46mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加6‑氯喹啉‑2‑甲酸(0.048g，0.23mmol，1.0 当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，0.69mmol，3.0当量)。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL ×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)喹啉‑2‑甲酰胺+ 1 (化合物25‑0.020g，17％产率)。LCMS 507.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.96(d,J＝ 8.77Hz,1H),8.57(d,J＝8.77Hz,1H),8.28(d,J＝2.63Hz,1H),8.16(d,J＝9.21Hz,1H), 8.21(d,J＝8.33Hz,1H),7.91(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H),7.52(t,J＝8.99Hz,1H),7.14(dd, J＝11.18,2.85Hz,1H),6.84‑6.97(m,2H),6.16(br.s.,1H),4.67(br.s.,1H),4.26(br.s., 1H),3.92‑4.08(m,3H),3.81(d,J＝13.15Hz,1H),3.54‑3.71(m,3H),2.24‑2.37(m,2H), 2.08(br.s.,2H)。 [1029] 实例45 [1030] 合成5‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1031] [1032] 在室温下，向1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.175g，0.46mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酸 (0.046g，0.23mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，0.69mmol，3.0当量)。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水 (50mL)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相 HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基) 哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物70‑0.020g，17％产率)。LCMS 498.3[M+ + 1 H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.48(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.46‑7.54(m,1H),7.28 (s,1H),7.08‑7.24(m,2H),6.83‑6.95(m,2H),6.06(br.s.,1H),5.21(dd,J＝9.87,6.80Hz, 1H),4.01(dd,J＝9.65,4.38Hz,2H),3.86(d,J＝12.28Hz,2H),3.74(br.s.,1H),3.44‑3.58 (m,4H),3.14‑3.26(m,2H),1.99(br.s.,4H)。 [1033] 实例46 [1034] 合成5‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1035] [1036] 在室温下，向1‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)氨基)‑3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)丙‑2‑醇三氟乙酸盐(0.100g，0.23mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.175g， 0.46mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑氯苯并呋喃‑2‑甲酸(0.045g，0.23mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.2mL，0.69mmol，3.0当量)。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL× 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑4‑基)苯并呋喃‑2‑甲酰+ 1 胺(化合物26‑0.020g，17％产率)。LCMS496.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.93(d,J＝ 7.45Hz,1H),7.89(d,J＝2.19Hz,1H),7.71(d,J＝8.77Hz,1H),7.62(s,1H),7.43‑7.55(m, 2H),7.13(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),6.89(d,J＝9.21Hz,1H),6.15(br.s.,1H),4.69 (br.s.,1H),4.21(br.s.,1H),3.92‑4.05(m,3H),3.88(d,J＝10.52Hz,1H),3.58(d,J＝ 13.15Hz,3H),2.14(br.s.,4H)。 [1037] 实例47 [1038] 合成5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1039] [1040] 步骤1–合成4‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯： [1041] 在室温下，向4‑氨基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.200g，0.99mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.752g，1.98mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加 5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酸(0.197g，0.99mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL， 2.97mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4‑(5‑氯‑2,3‑二 + 1 氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.200g，52％产率)。LCMS 382.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.67(s,1H),7.28(br.s.,1H),7.16(d,J＝8.33Hz,1H),6.84(s, 1H),5.10(dd,J＝10.09,7.02Hz,1H),3.23(dd,J＝16.01,7.24Hz,4H),2.92‑3.07(m,4H), 2.03‑2.14(m,2H),1.37(s,9H). [1042] 步骤2–合成5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1043] 向4‑(5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(0.200g，0.52mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈半固体状的5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，定量 + 1 产率)。LCMS 282.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.67(s,1H),8.64(br.s.,1H),7.28 (br.s.,1H),7.16(d,J＝8.33Hz,1H),6.84(s,1H),5.10(dd,J＝10.09,7.02Hz,1H),3.23 (dd,J＝16.01,7.24Hz,4H),2.92‑3.07(m,4H),2.03‑2.14(m,2H). [1044] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [1045] 在室温下，向5‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.50mmol，1当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基) 甲基)氧杂环丙烷(0.102g，0.50mmol，1.0当量)和K2CO3(0.276g，1.0mmol，2.0当量)。在90℃ 下将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水 (100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的5‑氯‑N‑(4‑(3‑ (4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)哌嗪‑1‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺(化合物13‑ + 1 0.040g，17％产率)。LCMS 484.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.75(br.s.,1H),7.47 (br.s.,2H),7.05‑7.17(m,2H),6.84(t,J＝7.89Hz,2H),5.58(s,1H),5.09(br.s.,2H), 4.93(br.s.,2H),4.30(s,1H),3.99(br.s.,2H),3.90(br.s.,2H),3.54(br.s.,1H),3.47 (br.s.,1H),2.76(br.s.,2H),2.18(br.s.,2H)。 [1046] 实例48 [1047] 合成6‑氯‑N‑(4‑(2‑羟基‑3‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺 [1048] [1049] 步骤1–合成2‑((4‑(三氟甲基)苯氧基)甲基)氧杂环丙烷： [1050] 向4‑(三氟甲基)苯酚(1.0g，6.1mmol，1.0当量)和2‑(氯甲基)氧杂环丙烷(0.681g，7.4mmol，1.2当量)于ACN(20mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(1.68g，12.2mmol， 1 2.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过 H NMR监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水 (50mL)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色油状的2‑ 1 ((4‑(三氟甲基)苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.400g，30％产率)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 7.66(m,J＝8.33Hz,2H),7.15(m,J＝8.77Hz,2H),4.44(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),3.92 (dd,J＝11.84,6.58Hz,1H),3.34‑3.41(m,1H),2.84‑2.92(m,1H),2.73(dd,J＝4.82, 2.63Hz,1H)。 [1051] 步骤2–合成6‑氯‑N‑(4‑(2‑羟基‑3‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺： [1052] 向6‑氯‑N‑(哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.49mmol，1.0当量)和2‑((4‑(三氟甲基)苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.108g，0.49mmol，1.0当量)于DMF (05mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.3mL，1.96mmol，2.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用 EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的6‑氯‑N‑(4‑(2‑ 羟基‑3‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪‑1‑基)喹啉‑2‑甲酰胺(化合物71‑0.010g，05％ + 1 产率)。LCMS 509.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.79(s,1H),8.53(d,J＝8.77Hz,1H), 8.24(d,J＝2.19Hz,1H),8.14(t,J＝8.99Hz,2H),7.88(dd,J＝9.21,2.19Hz,1H),7.66(m,J ＝8.77Hz,2H),7.15(m,J＝8.33Hz,2H),4.11(br.s.,1H),3.92‑4.03(m,2H),2.94(br.s., 4H),2.66(br.s.,1H),2.60(br.s.,3H),2.38‑2.47(m,2H)。 [1053] 实例49 [1054] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)乙酰胺 [1055] [1056] 步骤1–合成2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸叔丁酯： [1057] 向4‑氯‑3‑硝基苯酚(1.0g，5.7mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加2‑溴乙酸叔丁酯(1.33g，5.7mmol，1.2当量)、K2CO3(1.57g，11.4mmol，2.0当量)。在80℃下，将所 1 得反应混合物加热过夜。通过H NMR证实产物形成。反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干 1 燥并浓缩，得到呈无色油状的2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(1.0g，61％)。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ7.62‑7.75(m,2H),7.29(dd,J＝8.77,3.07Hz,1H),4.82(s,2H),1.42 (s,9H)。 [1058] 步骤2–合成2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸： [1059] 向2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸叔丁酯(1.0g，3.4mmol，1.0当量)于THF(10mL)和水(5mL)中的搅拌的溶液中添加LiOH(0.168g，6.9mmol，2.0当量)。在室温下，将混合物搅拌 1 过夜。通过H NMR波谱法证实产物形成。反应完成后，浓缩反应混合物并用水(50mL)稀释。将水层用3N HCl(约pH 3.0)酸化，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取液用水 (50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色固体状的2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸 1 (定量产率)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.20(br.s.,1H),7.64‑7.71(m,2H),7.30(dd,J＝ 8.77,3.07Hz,1H),4.84(s,2H)。 [1060] 步骤3–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)乙酰胺： [1061] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.48mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.364g， 0.96mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸(0.111g，0.48mmol， 1.0当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.44mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑ 氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物39‑0.100g，40％产率)。LCMS + 1 515.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.15(s,1H),8.80(br.s.,1H),8.11(d,J＝8.33Hz, 1H),7.68‑7.74(m,1H),7.46‑7.52(m,1H),7.31(dd,J＝8.77,3.07Hz,1H),7.06(dd,J＝ 11.18,2.85Hz,1H),6.84(d,J＝9.21Hz,1H),4.90(s,2H),4.47(s,2H),3.61(br.s.,1H), 3.07(br.s.,1H),2.90(d,J＝10.52Hz,1H),2.57‑2.71(m,2H),1.73(br.s.,2H),1.48‑1.67 (m,2H)。 [1062] 实例50 [1063] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)乙酰胺 [1064] [1065] 步骤1–合成(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1066] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.706g，1.86mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。接着，添加2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酸(0.213g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL， 2.79mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯 + 1 (0.200g，50％产率)。LCMS 429.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.14(s,1H),8.80(s, 1H),7.67‑7.75(m,1H),7.26‑7.30(m,1H),6.83(br.s.,1H),4.98(s,2H),4.56(s,1H),3.17 (br.s.,1H),3.03(br.s.,1H),2.84‑2.90(m,1H),2.56‑2.63(m,1H),1.71(br.s.,2H),1.47 (d,J＝10.09Hz,2H),1.38(s,9H). [1067] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐： [1068] 向(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.46mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(2mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(0.200g，定量产 + 1 率)。LCMS 329.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.14(s,1H),8.80(s,1H),7.67‑7.75(m, 1H),7.26‑7.30(m,1H),6.83(br.s.,1H),4.98(s,2H),4.56(s,1H),3.17(br.s.,1H),3.03 (br.s.,1H),2.84‑2.90(m,1H),2.56‑2.63(m,1H),1.71(br.s.,2H),1.47(d,J＝10.09Hz, 2H)。 [1069] 步骤3–合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)乙酰胺： [1070] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.45mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.342g， 0.90mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.093g，0.45mmol，1.0 当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.35mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水 (20mL×4)洗涤并真空干燥，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的2‑(4‑氯‑ 3‑氟苯氧基)‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑硝基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)乙酰胺(化合物75‑ + 1 0.100g，43％产率)。LCMS 515.4[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.20(s,1H),8.85 (br.s.,1H),8.05(d,J＝7.45Hz,1H),7.65‑7.73(m,1H),7.50(t,J＝8.77Hz,1H),7.23(dd, J＝8.99,2.85Hz,1H),7.05‑7.10(m,1H),6.86(d,J＝2.19Hz,1H),5.00(s,2H),4.51(s, 2H),3.61(br.s.,2H),3.06(br.s.,1H),2.90(d,J＝10.52Hz,1H),2.67(br.s.,1H),1.74 (br.s.,2H),1.61(d,J＝11.84Hz,2H)。 [1071] 实例51 [1072] 合成5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺 [1073] [1074] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.48mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.364g， 0.96mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酸(0.102g，0.48mmol，1.0 当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.44mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水 (20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺(化合物10‑0.100g，42％产率)。LCMS 497.3[M+H + 1 ] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.26(d,J＝8.33Hz,1H),8.82(s,1H),8.28(d,J＝8.77Hz, 1H),8.17(s,1H),7.65(dd,J＝8.55,1.97Hz,1H),7.45‑7.54(m,1H),7.07(d,J＝14.03Hz, 1H),6.85(d,J＝10.96Hz,1H),4.49(s,2H),3.80(br.s.,1H),3.07‑3.18(m,2H),2.93(d,J ＝10.96Hz,1H),2.71(br.s.,1H),1.82(d,J＝11.84Hz,4H)。 [1075] 实例52 [1076] 合成5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺 [1077] [1078] 步骤1–合成(1‑(5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1079] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.706g，1.86mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑ 氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酸(0.198g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL，2.79mmol， 3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，52％产 + 1 率)。LCMS 411.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.23(s,1H),8.27(d,J＝8.77Hz,1H), 8.15(d,J＝2.19Hz,1H),7.64(dd,J＝8.55,1.97Hz,1H),6.85(d,J＝8.33Hz,1H),3.23 (br.s.,1H),2.96(d,J＝11.84Hz,2H),2.79(t,J＝10.30Hz,2H),1.74(d,J＝10.52Hz,2H), 1.53(d,J＝10.52Hz,2H),1.39(s,9H)。 [1080] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1081] 向(1‑(5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.48mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐 + 1 (0.200g，定量产率)。LCMS 310.9[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.38(br.s.,1H),8.28 (d,J＝8.77Hz,1H),8.16(d,J＝1.75Hz,2H),7.64‑7.71(m,1H),3.03(br.s.,2H),2.82‑ 2.88(m,1H),1.93(d,J＝12.72Hz,2H),1.64‑1.73(m,2H),1.53(s,2H). [1082] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺： [1083] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑5‑氯苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.47mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.350g， 0.92mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酸(0.096g，0.47mmol，1.0 当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.41mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水 (20mL×4)洗涤并真空干燥，得到粗品。将粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的 5‑氯‑N‑(4‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)苯并[d]噻唑‑2‑甲酰胺(化合物 + 1 9‑0.100g，42％产率)。LCMS 497.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.27(s,1H),8.28(d, J＝8.77Hz,1H),8.16(d,J＝1.75Hz,1H),8.09(d,J＝7.89Hz,1H),7.64(dd,J＝8.77, 1.75Hz,1H),7.43‑7.52(m,1H),7.08(dd,J＝11.18,2.85Hz,1H),6.87(d,J＝9.21Hz,1H), 4.53(s,2H),3.66(br.s.,1H),2.95‑3.07(m,2H),2.79‑2.91(m,2H),1.76(d,J＝10.09Hz, 2H),1.57‑1.68(m,2H)。 [1084] 实例53 [1085] 合成(S)‑6‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺 [1086] [1087] 步骤1–合成(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1088] 向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.46mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加2‑(4‑氯苯氧基)乙酰氯(0.095g，0.46mmol，1.0当量)，随后添加TEA (0.2mL，1.39mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水 (20mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的(1‑(2‑(4‑氯苯氧基) + 1 乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，56％产率)。LCMS 384.1[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.07(s,1H),8.72(br.s.,1H),7.39‑7.23(m,2H),7.00‑6.87(m,2H), 6.87‑6.72(m,1H),4.85‑4.74(m,1H),4.41(s,1H),3.33(br.s.,4H),2.84(d,J＝10.5Hz, 2H),1.71(br.s.,2H),1.47(d,J＝10.1Hz,1H),1.44‑1.28(m,9H)。 [1089] 步骤2–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1090] 向(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.26mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(02mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗产物，使其在乙醚中结晶并真空干燥，得到呈褐色半固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，定量产率)。LCMS 284.1[M+ + 1 H]；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.07(s,1H),8.72(br.s.,1H),7.39‑7.23(m,2H),7.00‑6.87 (m,2H),6.87‑6.72(m,1H),4.85‑4.74(m,1H),4.41(s,1H),3.33(br.s.,4H),2.84(d,J＝ 10.5Hz,2H),1.71(br.s.,2H),1.47(d,J＝10.1Hz,1H)。 [1091] 步骤3–合成(S)‑6‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺： [1092] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.25mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.190g，0.50mmol， 2.0当量)并搅拌10分钟。添加(S)‑6‑氯‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酸(0.054g， 0.25mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.12mL，0.75mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的(S)‑6‑氯‑N‑(1‑(2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑2‑甲酰胺(化合物72‑0.025g，21％ + 1 产率)。LCMS 479.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.11(s,1H),8.76(br.s.,1H),7.92 (d,J＝7.89Hz,1H),7.30‑7.39(m,2H),6.96(d,J＝9.21Hz,1H),6.88(d,J＝9.21Hz,1H), 6.78(dd,J＝8.33,3.95Hz,1H),6.60(d,J＝2.19Hz,1H),6.50(d,J＝8.77Hz,1H),4.42‑ 4.49(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.45(br.s.,1H),3.18(dd,J＝12.28,7.45Hz,2H),3.02 (br.s.,1H),2.88(br.s.,1H),2.60‑2.70(m,2H),1.72(d,J＝11.84Hz,2H),1.61(d,J＝ 14.91Hz,2H)。 [1093] 实例54 [1094] 合成N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺) [1095] [1096] 步骤1–合成2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁酯： [1097] 向4‑(三氟甲基)苯酚(1.0g，6.1mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加2‑溴乙酸叔丁酯(1.44g，7.4mmol，1.2当量)、K2CO3(1.68g，12.2mmol，2.0当量)。在80℃下将所得 1 反应混合物加热过夜。通过H NMR证实产物形成。反应完成后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥 1 并浓缩，得到呈无色油状的2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁酯(1.0g，60％)。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ7.66(m,J＝8.77Hz,2H),7.09(m,J＝8.33Hz,2H),4.78(s,2H),1.42(s, 9H)。 [1098] 步骤2–合成2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸： [1099] 向2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(05mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈灰白色固体状的2‑(4‑(三氟甲基)苯氧 1 基)乙酸(0.700g，88％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ13.11(br.s.,1H),7.64(s,2H),7.10(d, J＝8.77Hz,2H),4.80(s,2H)。 [1100] 步骤3–合成(1‑(2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1101] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.93mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.706g，1.86mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑ (4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸(0.204g，0.93mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.5mL， 2.79mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的(1‑(2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯 + 1 (0.300g，77％产率)。LCMS 418.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.13(s,1H),8.78 (br.s.,1H),7.62‑7.70(m,2H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.33Hz,1H),4.52(s,2H),3.02 (br.s.,1H),2.89(s,2H),2.73(s,1H),2.67(br.s.,1H),1.72(br.s.,2H),1.49(br.s., 2H),1.33‑1.44(m,9H)。 [1102] 步骤4–合成N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1103] 向(1‑(2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.77mmol,1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(03mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈半固体状的N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g， + 1 定量产率)。LCMS 318.1[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.13(s,1H),8.78(br.s.,1H), 7.62‑7.70(m,2H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.33Hz,1H),4.52(s,2H),3.02(br.s.,1H), 2.89(s,2H),2.73(s,1H),2.67(br.s.,1H),1.72(br.s.,2H),1.49(br.s.,2H)。 [1104] 步骤5–合成N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺)： [1105] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.46mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.350g， 0.92mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。添加2‑(4‑(三氟甲基)苯氧基)乙酸(0.102g，0.46mmol， 1.0当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.38mmol，3.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释。过滤出由此得到的固体，用水(20mL×4)洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体状的N,N'‑(哌啶‑1,4‑二基)双(2‑(4‑(三 + 1 氟甲基)苯氧基)乙酰胺)(化合物35‑0.150g，40％产率)。LCMS 520.4[M+H] ；H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ9.19(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.64‑7.71(m,4H),7.07‑7.17(m,4H), 4.50‑4.60(m,4H),3.62(br.s.,1H),3.07(br.s.,1H),2.92(br.s.,1H),2.66(d,J＝ 8.33Hz,2H),1.73(d,J＝11.84Hz,2H),1.57‑1.68(m,2H)。 [1106] 实例55 [1107] 合成5‑氯‑N‑(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺 [1108] [1109] 步骤1–合成(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯： [1110] 在室温下，向(1‑氨基哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.6mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的搅拌的溶液中添加LiClO4(0.975g，9.2mmol，2.0当量)并搅拌10分钟。4‑(2‑ 溴乙氧基)‑1‑氯‑2‑氟苯(1.10g，4.6mmol，1.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色半固体状的(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯 + 1 (1.00g，55％产率)。LCMS 388.2[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.40‑7.51(m,1H),7.12 (dd,J＝11.62,2.85Hz,1H),6.86(d,J＝9.21Hz,1H),4.28‑4.40(m,2H),3.73‑3.83(m,2H), 3.52‑3.61(m,1H),2.83(br.s.,2H),2.14(br.s.,2H),2.04(d,J＝10.52Hz,2H),1.65 (br.s.,2H),1.45(s,9H)。 [1111] 步骤2–合成N1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)哌啶‑1,4‑二胺2,2,2‑三氟乙酸盐： [1112] 向(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.57mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加三氟乙酸(5mL)并在氮气氛下，在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粘性粗化合物，将其与己烷(10mL)和乙醚一起研磨并真空干燥，得到呈黄色半固体状的N1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)哌啶‑1,4‑二胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.700g，70％ + 产率)。LCMS 288.2[M+H]； [1113] 步骤3–合成5‑氯‑N‑(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酰胺： [1114] 在室温下，向N1‑(2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)哌啶‑1,4‑二胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.200g，0.49mmol，1.0当量)于DMF(05mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.343g，0.98mmol， 2.0当量)并搅拌10分钟。添加5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲酸(0.097g，0.49mmol，1.0当量)，随后添加DIPEA(0.3mL，1.47mmol，3.0当量)。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL× 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的5‑氯‑N‑(1‑((2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙基)氨基)哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑2‑甲+ 1 酰胺(化合物73‑0.010g，4％产率)。LCMS 469.3[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.31(d,J ＝7.89Hz,1H),7.48(t,J＝8.99Hz,1H),7.21‑7.29(m,1H),7.08‑7.19(m,1H),6.73‑6.92 (m,2H),5.13(dd,J＝10.30,6.80Hz,2H),4.50‑4.62(m,2H),3.65‑3.81(m,2H),3.44‑3.61 (m,5H),3.13‑3.24(m,3H),3.10(br.s.,2H),2.15‑2.29(m,2H),1.51‑1.68(m,2H)。 [1115] 实例56 [1116] 合成N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺 [1117] [1118] 向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.25mmol，1.0当量)和2‑((4‑氯‑3‑氟苯氧基)甲基)氧杂环丙烷(0.051g，0.25mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.14mL，1.00mmol，4.0当量)并在90℃下，将所得反应混合物加热过夜。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过快速色谱法(0‑5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的N‑(4‑((3‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑2‑羟基丙基)氨基)哌啶‑1‑基)‑2‑ + 1 (4‑氯苯氧基)乙酰胺(化合物74‑0.060g，50％产率)。LCMS 486.1[M+H] ；H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ8.75(br.s.,1H),7.46(t,J＝8.99Hz,1H),7.30(d,J＝9.21Hz,1H),7.34(d,J＝ 9.21Hz,1H),7.07(dd,J＝11.40,2.63Hz,1H),6.95(d,J＝9.21Hz,1H),6.83(d,J＝9.21Hz, 1H),6.87(d,J＝8.77Hz,1H),5.04(br.s.,1H),4.82(s,1H),4.41(s,1H),3.99(dd,J＝ 9.65,3.95Hz,1H),3.76‑3.96(m,2H),3.00(br.s.,1H),2.87(d,J＝10.52Hz,1H),2.67 (br.s.,1H),2.56‑2.64(m,2H),2.33(br.s.,2H),1.90(s,1H),1.81(br.s.,2H),1.33(d,J ＝9.21Hz,2H) [1119] 实例57 [1120] 合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)乙酰胺 [1121] [1122] 步骤1‑合成2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酸乙酯 [1123] 向4‑乙炔基苯酚(0.100g，0.847mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(0.233g，1.694mmol，2.0当量)和2‑溴乙酸乙酯(0.212g，1.271mmol，1.5当量)，在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液 (30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，通过combi‑flash色谱法(硅胶 100‑200目：0‑10％EA/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物2‑(4‑乙炔基苯氧 + 1 基)乙酸乙酯(0.090g，52.32％)。LCMS 204.9[M+H] ；H NMR(400MHz,氯仿‑d)δ7.43(d,J＝ 8.77Hz,2H),6.85(d,J＝8.77Hz,2H),4.62(s,2H),4.27(d,J＝7.02Hz,2H),3.00(s,1H), 1.29(t,J＝7.24Hz,3H)。 [1124] 步骤2‑合成2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酸 [1125] 向2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酸乙酯(0.090g，0.441mmol，1.0当量)于THF(3ml)中的搅拌的溶液中添加LiOH.H2O(0.027g，0.661mmol，1.5当量)于水(2ml)中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌12小时。通过TLC证实产物形成。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(25mL×3)洗涤。将水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取液用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的2‑ + 1 (4‑乙炔基苯氧基)乙酸(0.075g，97.40％产率)。LCMS 176.9[M+H] ；H NMR(400MHz,DMSO‑ d6)δ13.06(br.s.,1H),7.40(m,J＝8.77Hz,2H),6.91(m,J＝8.77Hz,2H),4.64‑4.77(m, 2H),4.02(s,1H)。 [1126] 步骤3‑合成2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酰胺基)哌啶‑1‑基)乙酰胺 [1127] 在室温下，向N‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)乙酰胺2,2,2‑三氟乙酸盐(0.100g，0.240mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(0.137g， 0.361mmol，1.5当量)并搅拌5分钟。添加2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酸(0.063g，0.361mmol，1.5 当量)，随后添加DIPEA(0.08mL，0.481mmol，2.0当量)。在室温下，将所得反应混合物搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到2‑(4‑氯‑3‑氟苯氧基)‑N‑(4‑(2‑(4‑乙炔基苯氧基)乙酰胺基) + 哌啶‑1‑基)乙酰胺(化合物37)。LCMS 460.2[M+H] [1128] 生物实例 [1129] 实例B1‑ATF4表达抑制测定 [1130] 通过在不含起始因子甲硫氨酸的萤火虫荧光素酶编码序列的上游融合人ATF4(NCBI登录号BC022088.2)的全长5'UTR来制备ATF4报导体。使用标准方法将融合序列克隆至pLenti‑EF1a‑C‑Myc‑DDK‑IRES‑Puro克隆载体(Origen#PS100085)中。通过使用Lenti‑ TM X Packaging Single Shots Protocol(Clonetech#631276)产生病毒。使用病毒粒子转导 HEK293T细胞(ATCC#CRL‑3216，弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA)的ATCC)，随后用嘌呤霉素选择以产生稳定细胞系。在37℃和5％CO2下，将细胞维持于补充有10％热灭活胎牛血清 (Gibco#16000‑044)、2mM L‑谷氨酰胺(Gibco#25030‑081)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco#15140‑122)的DMEM‑F12(Hyclone#SH30023.02)中。 [1131] 将带有ATF4荧光素酶报导体的HEK293T细胞以每孔10,000个细胞涂铺于96孔板(Nunc)上。接种之后两天，用100nM毒胡萝卜素(Tg)(Sigma‑Aldrich#T9033)在100nM或1μM 存在下处理细胞。为了评估所选化合物的半数最大抑制浓度(IC50)，执行剂量反应测定。使用DMSO连续稀释化合物，达到在0.1nM至1μM范围内的浓度。未处理细胞或仅用Tg处理的细胞用作对照。在37℃下，将含有细胞的测定板培育3小时。 [1132] 使用制造商指定的荧光素酶测定系统(Luciferase Assay System，Promega#E1501)执行荧光素酶反应。使用Cytation‑5多模式微孔板读取器(BioTek)，以1秒的积分时间和110增益读取发光。将相对发光单元针对Tg处理的细胞(0％抑制)和未处理的细胞 (100％抑制)归一化并计算ATF4抑制百分比。 [1133] 用Tg诱导之后，在100nM或1μM某些测试化合物存在下ATF4抑制的百分比显示于表2中。表2中还显示了某些测试化合物的IC50计算值。在ISR应激条件(由Tg处理引起)下，ATF4 表达一般上调。因此，由测试化合物引起的ATF4表达抑制指示ISR路径的抑制。 [1134] 发现ISRIB(反‑N,N′‑1,4‑环己烷二基双[2‑(4‑氯苯氧基)‑乙酰胺)可抑制ATF4表达，且其IC50值是5nM(图1)。尽管ISRIB对于ATF4表达抑制具有较强效力，但当整体蛋白质翻译在这些应激条件下减少时，ISRIB无法完全恢复蛋白质合成。甚至在较高浓度，即高达其 IC50值200倍的浓度下，ISRIB也仅部分地恢复蛋白质翻译(图2)。化合物4对于在应激条件下抑制ATF4表达具有较强效力(图3)并且在ER应激介导的阻遏作用下能更佳地恢复整体蛋白质翻译，并超过100％恢复(图4)。 [1135] 表2 [1136] [1137] [1138] [1139] 实例B2‑ATF4表达抑制测定 [1140] 在37℃和5％CO2下，将HEK293T细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L‑谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml 链霉素的杜尔贝科氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Media，DMEM)中。在达到80％汇合之后，将细胞分离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复过夜，并在范围自0.1nM至10μM的各种浓度存在下，用100nM毒胡萝卜素(Tg)处理3小时。未处理细胞(Veh)或仅用Tg处理的细胞用作对照。 [1141] 在用Tg和测试化合物处理3小时之后，用SDS‑PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜 (BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1142] 使用ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用辣根过氧化酶(HRP)缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带，并通过凝胶成像设备(Chemidoc)拍摄。 [1143] 在ISR应激条件(由Tg处理引起)下，ATF4表达一般上调。因此，由测试化合物引起的ATF4表达抑制指示ISR路径的抑制。 [1144] 在未应激条件(Veh)下或在单独Tg应激下或在指定浓度化合物58存在下ATF4的表达情况显示于图6中。肌动蛋白表达用作内对照。化合物58在Tg处理下以剂量依赖性方式抑制ATF4的表达。 [1145] 实例B3‑蛋白质翻译测定 [1146] 在37℃和5％CO2下，将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞维持在补充有10％胎牛血清、2mM L‑谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的杜尔贝科氏改良型伊格氏培养基(DMEM) 中。在达到80％汇合之后，将细胞分离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复过夜并用1μM测试化合物处理2小时(用于评估在未受应激条件下蛋白质的合成水平)、或用100nM 和1μM测试化合物处理1小时且接着用300nM Tg以及100nM或1μM测试化合物共处理(用于评估在应激条件下蛋白质合成的恢复情况)。仅用Tg处理的细胞用作对照。 [1147] 2小时处理之后，通过在完全培养基中添加10μg/ml嘌呤霉素(Sigma Aldrich#P8833)，保持30分钟，来更换培养基。去除培养基并用SDS‑PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce) 定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20(Merck# S6996184 505)和3％牛血清白蛋白(Rockland#BSA‑50)的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1148] 使用嘌呤霉素(12D10)(Merck#MABE343)和β‑肌动蛋白(Sigma Aldrich#A5441)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ 软件，通过光密度测定法进行。 [1149] 在单独培养基或某些测试化合物存在下未受应激的细胞(无Tg处理)中蛋白质合成的增加百分比显示于表3中。这些百分比水平针对单独培养基条件归一化，该单独培养基条件对应于100％蛋白质合成。某些化合物刺激蛋白质合成高于基线，指示这些测试化合物使未受应激的细胞中蛋白质的合成增加。 [1150] 由100nM或1μM测试化合物引起的应激细胞(用Tg处理)中蛋白质合成的恢复百分比也显示于表3中。恢复水平针对单独培养基条件并且针对单独Tg条件归一化，该单独培养基条件和单独Tg条件分别对应于100％和0％。 [1151] 表3 [1152] [1153] [1154] 实例B4‑在Aβ刺激下进行的ATF4抑制测定 [1155] 使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞作为Aβ 单体和低n寡聚物的来源，所述CHO细胞稳定表达并入家族性阿尔茨海默氏病突变V717F的人APP751。这些细胞，称为7PA2 CHO细胞，在 100mm培养皿中用杜尔贝科氏改良型伊格氏培养基(DMEM)培养，该培养基含有10％胎牛血清、2mM L‑谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml青霉素、链霉素以及200μg/ml G418。在达到90‑100％汇合后，用5mL不含谷氨酰胺的无血清DMEM洗涤细胞并在5mL所述DMEM中培育约 16小时。收集条件培养基(CM)。 [1156] 在37℃和5％CO2下，将SH‑SY5Y细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、青霉素和链霉素的RPMI 1640培养基中。在达到80％汇合之后，将细胞分离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复48小时并在范围自1nM至10μM的各种浓度的化合物58存在下，用来自WT CHO细胞(wtCM)或7PA2 CHO细胞(7PA2CM)的CM处理16小时。 [1157] 在16小时处理之后，去除培养基并用SDS‑PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜 (BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1158] 使用ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白质免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带，并通过凝胶成像设备 (Chemidoc)拍摄。 [1159] SH‑SY5Y细胞在仅与来自7PA2 CHO细胞的CM一起或在指定浓度化合物58存在下培育之后的ATF4表达情况显示于图7中。肌动蛋白表达用作内对照。化合物58在Aβ寡聚物存在下以剂量依赖性方式抑制ATF4的表达。 [1160] 实例B5‑电生理学和长期增强作用 [1161] 如Ardiles等人,泛连接蛋白1调控成年小鼠中的双向海马突触可塑性(Pannexin 1 regulates bidirectional hippocampal synaptic plasticity in adult mice.)《, 细胞神经科学前沿(Front Cell Neurosci)》,第8卷,art.326(2014)中所描述，制备海马切片。用异氟烷对六至九个月大的WT C57BL/6或转基因APP/PS1小鼠(Jackson Lab 34829‑ JAX)进行深度麻醉并迅速取出小鼠的脑部。使用振荡切片机(Leica VT1200S；德国努斯洛赫(Nussloch,Germany)的Leica Microsystems)，从每只动物解剖得到5‑10个切片(350μm) 放入冰冷的解剖缓冲液中。在条件刺激之前20分钟，将切片与5μM ISRIB(反‑N,N'‑1,4‑环己烷二基双[2‑(4‑氯苯氧基)‑乙酰胺)或媒剂(含有0.1％DMSO的完全培养基)一起培育。通过用同心双极刺激电极递送的0.2毫秒脉冲刺激Schaffer侧支，引起突触反应，并在细胞外记录于CA1亚区的辐射层中。利用以0.1Hz递送的四次θ快速脉冲刺激(TBS)(在100Hz下四次脉冲训练10次；5Hz的快速脉冲间隔)诱导长期增强作用(LTP)。基于区场兴奋性突触后电位 (fEPSP)的LTP幅值是以在条件刺激之后60分钟记录的反应的平均值(针对基线归一化)计算。可使用测试化合物代替ISRIB执行类似实验。 [1162] ISRIB的结果显示于图5A和5B中。媒剂处理来自WT C57BL/6和APP/PS1小鼠的切片在刺激之后60分钟引起LTP，其中APP/PS1样品显示LTP明显减弱。然而，用ISRIB处理来自 APP/PS1小鼠的切片引起LTP部分恢复。 [1163] 实例B6‑老龄小鼠的学习记忆 [1164] 在8臂放射状水迷宫(RAWM)中使用19个月大的野生型雄性C57Bl/6J小鼠测量海马介导的学习记忆。该迷宫涉及一个直径118.5cm且高25cm的小池，具有8臂，各自是41cm长度，以及一个可移动的逃跑平台。该小池填满水，水中通过添加白色油漆(Crayola，54‑ 2128‑053)而呈不透明状态。在实验期间，逃跑平台保持隐藏状态。将视觉提示放置在房间周围，以使探索迷宫的动物可见。 [1165] 对九只小鼠腹膜内注射5mg/kg在含50％聚乙二醇(PEG‑400)的蒸馏水中配制的测试化合物且另外9只动物腹膜内注射媒剂，即含50％PEG‑400的蒸馏水作为对照组。动物一天执行6次试验，持续两天。给动物1分钟来定位逃跑平台。在成功地发现平台后，动物保留在此处10秒，随后回到其保持笼中。试验失败时，将动物导引至逃跑平台，接着在10秒后，使其回到其保持笼中。 [1166] 使用视频跟踪和分析设置(Ethovision XT 8.5，Noldus Information Technology)记录行为测试并评分。该程序自动地分析每个试验得到的进入不正确臂的次数(称为错误次数)。对最后三次试验求平均值以确定训练之后的学习记忆。 [1167] 在行为测试结束时，将动物处死并提取海马，并立即冷冻于液氮中，并在‑80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA‑TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803) 以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)中将冷冻的样品均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜 (BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1168] 使用ATF4(11815)抗体(Cell Signaling Technologies)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ 软件，通过光密度测定法进行。 [1169] 可报导RAWM任务的结果以及针对海马中β‑肌动蛋白的表达归一化的ATF4表达水平。 [1170] 实例B7‑在创伤性脑损伤(TBI)之后的学习记忆、长期记忆和社交行为 [1171] 将三个月大的野生型雄性C57Bl/6J小鼠随机地分配到TBI或假手术组。使动物麻醉并以2％异氟烷维持麻醉，并用无创耳棒将其紧固至立体定位框架。去除动物头皮上的毛发，并将眼用软膏和必妥碘(betadine)分别施加至其眼睛和头皮上。行中线切割以暴露出颅骨。使用控制性皮层影响模型(《自然‑神经科学(Nat Neurosci.)》2014年8月；17(8): 1073‑82)在右顶叶中诱导单侧TBI。小鼠接受3.5mm直径的颅骨切开术，使用微型电钻取下部分颅骨。颅骨切开术坐标是：相对于前囟，前后位：‑2.00mm；且中缝左右：+2.00mm。在颅骨切开术后，使用连接至电磁冲击器(Leica)的3mm凸尖诱导撞伤。撞伤深度设置成距硬脑膜 0.95mm，且撞击速度为4.0m/s，持续300毫秒。选择这些损伤参数旨在靶向但不穿透海马区。假手术组动物接受颅骨切开术，但未经历局灶性损伤。在局灶性TBI手术之后，缝合头皮并使动物在设置成37℃的培育室中恢复。动物在显示正常行走和清整行为之后回到其饲养笼。如在整个实验持续时间中监测到的正常行为和体重维持情况所证实，动物从手术程序中恢复。 [1172] 在损伤后28天(dpi)之后，根据RAWM测定测试动物(参见以上实例B6)。动物在学习测试期间执行12次试验并在记忆测试期间执行4次试验。对学习测试中的最后三次试验和记忆测试中的全部四次试验求平均值以确定学习记忆(学习测试)和长期记忆(记忆测试)。 [1173] 从行为测试的前一天(27dpi)开始，在最终试验的每个学习测试日之后(28和29dpi)以及在社交行为测试之前(42dpi，参见下文)，对动物腹膜内注射5mg/kg在含50％ PEG‑400的蒸馏水中配制的测试化合物(n＝10)或媒剂(含50％PEG‑400的蒸馏水；对于TBI 组，n＝10，且对于假手术组，n＝8)，总计四次注射。当在35dpi测试长期记忆时，不进行注射。 [1174] 为定量所治疗小鼠的社交倾向，在Crawley三腔室盒中测量与新同伴小鼠在一起度过的时间《( 实验视频杂志(J Vis Exp.)》2011；(48):2473)。使治疗过的动物自由地探索全部三个空腔室10分钟以适应环境。将社交对小鼠放入在设备一侧的圈养笼中并且治疗过的动物放在相对腔室中，以使小鼠能够自由地探索整个设备，持续10分钟。记录下与先前从未见过的动物在一起度过的时间。将治疗过的小鼠与在圈养笼周围3‑5cm区域中受试小鼠的圈养笼或伸展的身体之间的直接接触记为有效接触。 [1175] 可报导小鼠在TBI之后的学习记忆、长期记忆和社交行为。 [1176] 实例B8‑空腹诱导的肌肉萎缩 [1177] 使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的八周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。 [1178] 在空腹程序之前二十四小时以及2天的空腹程序期间，对动物称重并通过馈送管(15号)经口施用媒剂(含50％聚乙二醇400(Sigma‑Aldrich P3265)的蒸馏水)或10mg/kg在媒剂溶液中配制的测试化合物。 [1179] 空腹2天之后，对动物称重并将其处死。从两个后肢取出四头肌并称重。任意进食和进水的小鼠用作对照。 [1180] 对于体内测量蛋白质合成，在200μL体积的PBS中制备每克体重0.04μmol嘌呤霉素(Sigma‑Aldrich,P8833)，随后在肌肉收集之前30分钟，通过IP注射将其施用至动物体内。 [1181] 收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，接着在‑80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA‑TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂 (Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1182] 使用嘌呤霉素(12D10)(Merck Millipore)、ATF4(Abcam)、肌肉萎缩素‑1(ECM Biosciences)、MuRF 1(Santa Cruz Biotechnology)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1183] 用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠和空腹小鼠的体重显示于图8A中。小鼠体重百分比是以在研究结束时的体重相对于在开始(第0天)时的体重的百分比计算，其中进食小鼠在第0天的体重对应于100％。 [1184] 来自不同组的四头肌的重量显示于图8B中。 [1185] 来自用媒剂或化合物58治疗的进食或空腹动物中每只小鼠的四头肌样品的嘌呤霉素标记的免疫印迹显示于图8C中。每个泳道对应于来源于每只小鼠的样品。来自每个组的肌肉中蛋白质合成的百分比显示于图8D中。百分比是根据图8C，以相对于对照小鼠(进食)的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。 [1186] 来源于用媒剂或化合物58治疗的进食小鼠或空腹小鼠的四头肌中ATF4和肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1的表达显示于图8E中。根据图8E的ATF4和肌肉萎缩素表达百分比分别显示于图8F和8G中。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(进食)的表达水平(对应于100％)的百分比计算。用化合物58治疗空腹小鼠使得ATF4和肌肉萎缩素‑1表达相较于媒剂治疗的空腹小鼠降低并且此与在对照小鼠(进食)中观察到的水平相当。 [1187] 实例B9‑固定诱发的肌肉萎缩 [1188] 使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的八周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中，使其任意地进食。 [1189] 在固定程序之前二十四小时以及3天的固定程序期间，动物通过馈送管(15号)经口施用媒剂(含50％聚乙二醇400(Sigma‑Aldrich P3265)的蒸馏水)或10mg/kg在媒剂中配制的测试化合物。用放置在肢体上方和下方的塑料棒并用医用粘性绷带紧固来固定一个后肢。每天监测动物。固定程序仅防止被固定的腿移动。3天后，将动物处死并从两个后肢取出腓肠肌，且对侧的未被固定的腿用作内部对照。 [1190] 对于体内测量蛋白质合成，在200μL体积的PBS中制备每克体重0.04μmol嘌呤霉素(Sigma‑Aldrich,P8833)，随后在肌肉收集之前30分钟，通过腹膜内注射将其施用至动物体内。 [1191] 收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，并在‑80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA‑TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂 (Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1192] 使用嘌呤霉素(12D10)(Merck Millipore)、ATF4(Abcam)、肌肉萎缩素‑1(ECM Biosciences)、MuRF 1(Santa Cruz Biotechnology)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1193] 来自用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动后肢和固定后肢的腓肠肌样品中嘌呤霉素标记的免疫印迹显示于图9A中。每个泳道对应于来源于指定后肢的样品。 [1194] 来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的可移动和固定后肢的腓肠肌切片中的蛋白质合成百分比显示于图9B中。蛋白质合成水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(媒剂治疗)的可移动肢体中的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。 [1195] 来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的移动后肢和固定后肢的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况显示于图9C中。根据图9C的ATF4、肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1表达的百分比分别显示于图9D、9E和9F中。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比以相对于来自对照小鼠(媒剂)的可移动后肢的表达(对应于100％) 的百分比计算。用化合物58治疗固定的动物促进ATF4、肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达相较于用媒剂治疗的固定动物降低。 [1196] 实例B10‑恶病质诱发的肌肉萎缩 [1197] 使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的六周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。 [1198] 如所描述(《自然‑通讯(Nat Commun.)》,2012年6月12日；3:896)，将1×106个CT26结肠癌细胞系(ATCC#CRL‑2638，弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA)的ATCC)皮下注射于每只动物的右下侧腹中以诱导恶病质诱发的肌肉萎缩。使用未被注射的动物作为对照。在注射肿瘤细胞后第7天，将动物随机分成两组，并通过每天经口管饲，用10mg/kg在含50％聚乙二醇(PEG‑400)的蒸馏水中配制的测试化合物或用媒剂(含50％PEG‑400的蒸馏水)治疗，持续12天。 [1199] 在12天治疗之后，处死动物并从两个后肢取出腓肠肌。来源于非荷瘤小鼠的肌肉用作对照。 [1200] 收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，接着在‑80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA‑TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂 (Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1201] 使用ATF4(Abcam)、肌肉萎缩素‑1(ECM Biosciences)、MuRF 1(Santa Cruz Biotechnology)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1202] 来源于用媒剂或化合物58治疗的对照和带有CT26肿瘤的小鼠的腓肠肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况显示于图10A中。根据图10A的ATF4、肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1表达的百分比分别显示于图10B、10C和10D中。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于非荷瘤小鼠(对照)的表达水平(对应于100％)的百分比计算。用化合物58治疗荷瘤动物使得肌肉中ATF4、肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达相较于用媒剂治疗的荷瘤动物降低。 [1203] 实例B11‑失神经诱发的肌肉萎缩 [1204] 使用从饲养室Fundación Ciencia&Vida Chile(智利圣地亚哥)获得的八周龄野生型雄性Balb/c小鼠。在维持于25℃和12小时:12小时亮:暗循环的房间中，将小鼠圈养于独立塑料笼中。 [1205] 在深度麻醉(经医用氧气吸入异氟烷)之后，通过手术从一个后肢去除约2mm坐骨神经，使小鼠失神经。使用缝合线关闭切口。所有程序都在无菌条件下执行并且每天监测小鼠。 [1206] 在失神经七天之后，动物每天通过馈送管(15号)经口施用媒剂(含50％聚乙二醇400(Sigma‑Aldrich P3265)的蒸馏水)或10mg/kg在媒剂溶液中配制的化合物58。 [1207] 失神经14天之后，处死动物并去除两个后肢中的胫前肌。来源于未失神经后肢的肌肉用作对照。 [1208] 收集后，立即将肌肉冷冻于液氮中，并在‑80℃下储存。接着，用T10基础ULTRA‑TURRAX(IKa)，在冰冷的溶解缓冲液(Cell Signaling 9803)以及蛋白酶和磷酸酶抑制剂 (Roche)中将冷冻的肌肉均质化。将溶解产物超声波处理3分钟并在4℃下，以13,000rpm离心20分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定上清液中的蛋白质浓度。将等量的蛋白质装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜(BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1209] 使用ATF4(Abcam)、肌肉萎缩素‑1(ECM Biosciences)、MuRF‑1(Santa Cruz Biotechnology)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物，Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1210] 来源于用媒剂或化合物58治疗的小鼠的对照和失神经后肢的胫前肌中ATF4以及肌肉萎缩标记物肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1的表达情况显示于图11A中。根据图11A的ATF4、肌肉萎缩素‑1和MuRF‑1表达的百分比分别显示于图11B、11C和11D中。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于来自对照小鼠(媒剂)的未失神经后肢的表达水平(对应于100％)的百分比计算。用化合物58治疗失神经动物使得肌肉中ATF4、肌肉萎缩素‑1和‑ 1的表达相较于用媒剂治疗的失神经动物的表达降低。 [1211] 实例B12‑通过短暂基因表达产生蛋白质 [1212] 在37℃和5％CO2下，将CHO细胞维持于补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L‑谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中。在达到80％汇合之后，将细胞分离并接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复48小时。接着，用PBS洗涤细胞三次，并使用 Lipofectamine LTX(Thermofisher Scientific)，根据制造商的说明书，用1μg质粒 pIRES2‑AcGFP1(Clonetech 632435)转染。转染培养基补充有单独培养基(媒剂)或在培养基中补充有1μM或5μM化合物58。 [1213] 在24小时处理之后，去除培养基并用SDS‑PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜 (BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1214] 使用GFP(cell Signaling)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物， Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1215] 未处理的CHO细胞(Veh)或用1μM或5μM化合物58处理的CHO细胞在24小时后的GFP表达情况显示于图12A中。图中显示在相同条件下制备的各抗体的相同凝胶的2个切片。根据图12A的GFP的表达百分比显示于图12B中。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于未处理条件(Veh)中GFP的表达(对应于100％)的百分比计算。用化合物58 处理使得在用编码GFP蛋白质的pIRES‑AcGFP短暂转染之后GFP的表达增加。 [1216] 实例B13‑额颞叶型痴呆细胞模型 [1217] 在37℃和5％CO2下，将MEF细胞维持于补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM L‑谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中。在达到80％汇合之后，将细胞分离并以3× 5 10个细胞/孔的密度接种于6孔板上的完全培养基中，使其恢复48小时。为了使颗粒蛋白前体蛋白质的基因表达下调，接着用PBS洗涤细胞三次并根据制造商的说明书，用小干扰RNA (siRNA)混合物处理，该siRNA混合物靶向颗粒蛋白前体(PGRN)基因(Qiagen FlexiTube siRNA混合物，目录号1027416)。 [1218] 含siRNA混合物的转染培养基补充有单独OPTIMEM培养基(GRN7)或在OPTIMEM培养基中补充有1μM或5μM化合物58。不含siRNA混合物的转染培养基(Veh)和在单独OPTIMEM培养基中培养的细胞(Unt)用作对照。 [1219] 在48小时处理之后，去除培养基并用SDS‑PAGE溶解缓冲液溶解细胞。将溶解产物转移至1.5ml管中并用超声波处理3分钟。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)定量总蛋白质的量。将等量的蛋白质(30μg)装载于SDS‑PAGE凝胶上。将蛋白质转印至0.2μm PVDF膜 (BioRad)上并用一次抗体探测，所述一次抗体在补充有0.1％Tween 20和3％牛血清白蛋白的Tris缓冲生理盐水中稀释。 [1220] 使用PGRN(R&D Systems)和β‑肌动蛋白(Sigma‑Aldrich)抗体作为一次抗体。使用HRP缀合的二次抗体(Rockland)，使用增强型化学发光试剂(ECL蛋白免疫印迹底物， Pierce)检测免疫反应性谱带。蛋白质谱带的定量是使用ImageJ软件，通过光密度测定法进行。 [1221] 未处理的MEF细胞(Unt)、或用不含siRNA混合物的转染培养基处理(Veh)或用仅含siRNA混合物的转染培养基(GRN7)或在1μM或5μM化合物58存在下处理的MEF在48小时之后的PGRN表达情况显示于图13中。图中显示在相同条件下制备的各抗体的相同凝胶的2个切片。表达水平针对β‑肌动蛋白表达归一化并且倍数变化是以相对于单独siRNA条件存在下 PGRN的表达(GRN7)(对应于1)的表达情况计算。用化合物58处理使得基因表达下调情况中颗粒蛋白前体的表达增加。 [1222] 本文中的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用整体并入本文。

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