黄素衍生物 |
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| 申请号 | CN201080029530.9 | 申请日 | 2010-06-30 | 公开(公告)号 | CN102471283A | 公开(公告)日 | 2012-05-23 |
| 申请人 | 佰欧莱利克斯公司; | 发明人 | P·D·G·克伊施; P·威肯斯; S·埃沃拉; N·巴布拉斯; A·拜罗; J·伯曼; H·考尔; D·穆恩; V·彭; A·拉夫顿; J·威尔森; P·A·阿里斯托夫; K·F·布鲁恩特; B·R·狄克逊; J·明; D·奥斯特曼; T·R·贝利奥蒂; R·A·克鲁西尔; B·R·伊万斯; J·A·雷比; H·J·朔斯塔莱兹; D·昂德伍德; M·纳维阿; F·希尔沃利诺; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及新黄素衍 生物 和其它黄素衍生物及它们的用途和用作核 开关 配体和/或抗感染药的组合物。本发明还提供新黄素衍生物的制备方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.游离或盐形式的式Q(i)化合物： |
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| 说明书全文 | 黄素衍生物[0001] 本申请要求2009年6月30日提交的临时申请号61/221,937和2010年2月10日提交的临时申请号61/303,237的优先权，将这两篇文献整体引用作为参考。 技术领域[0003] 发明背景 [0004] 在过去的几十年中抗生素耐药性的快速增长率已经引起严重关切，即目前可利用的抗生素治疗选项很快将是无效的。由于抗生素的广泛应用以及细菌耐药性的快速增长率，且与此形成鲜明对比的是可用于治疗的化学平台已几十年，所以必须研发新药以抵抗细菌病原体。 [0005] 在许多细菌和真菌中，称作核开关的RNA结构调节对存活或毒力而言关键的各种基因的表达。典型地，位于一些mRNA的5’-未翻译区(5’-UTR)内的每种已知类型的核开关成员可以折叠成不同的三维结构受体，其识别特定有机代谢物。当相关代谢物以足够高的浓度在mRNA转录过程中存在时，核开关受体结合该代谢物并且诱导阻止开放读码框(ORF)表达的新生mRNA的结构改变，由此改变基因表达。在没有相关代谢物的存在下，核开关折叠成不干扰ORF表达的结构。 [0006] 已经报道了16种不同类型的核开关。每种类型的核开关成员结合相同的代谢物并且共有高度保守的序列和二级结构。已经鉴定了如下的核开关基序，其结合硫胺素焦磷酸盐(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)、甘氨酸、鸟嘌呤、3′-5′-环二鸟苷酸(c-二-GMP)、钼辅因子、葡糖胺-6-磷酸(GlcN6P)、赖氨酸、腺嘌呤和adocobalamin(AdoCbl)核开关。另外，已经鉴定了识别S-腺苷甲硫氨酸(SAM)I、II和III、IV的4种不同核开关基序和识别pre-queosine-1(PreQ1)的两种不同基序。还鉴定了与已知核开关类型结合的几种抗代谢物配体，包括结合TPP核开关的吡啶硫胺焦磷酸盐(PTPP)、结合赖氨酸核开关的L-氨基乙基半胱氨酸(AEC)和DL-4- 溶菌素和结合FMN核开关的玫瑰黄色素和FMN。核开关-受体在接近蛋白质复杂性和选择性水平的界面上结合其相应配体。这种高度特异性相互作用使得核开关能够区分配体的最紧密相关的类似物。例如，来自枯草杆菌(Bacillus subtilis)的结合鸟嘌呤的核开关的受体形成三维结构，使得配体几乎被完全包封。鸟嘌呤位于两种芳香碱基之间，并且鸟嘌呤的各极性官能团与围绕它的4个其他核开关核苷酸氢键键合。这种特异性水平使得核开关能够区分最紧密相关的嘌呤类似物。类似地，对结合SAM的核开关的研究揭示出SAM的几乎每个官能团在结合配体方面都是关键的，从而使得它能够区分高度类似的化合物，例如S-腺苷高半胱氨酸(SAH)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，它们仅有一个甲基不同。同样，TPP核开关包含一个识别4-氨基-5-羟基甲基-2-甲基嘧啶(HMP)部分、而不是噻唑部分的每个极性官能团的亚结构域和另一个与两个金属离子和几个水分子配位以结合配体的带负电荷的焦磷酸盐部分的亚结构域。与TPP类似，鸟嘌呤和SAM核开关、FMN核开关形成对天然代谢物FMN具有高度特异性的受体结构。这种高度特异性相互作用使得能够设计用于调节特定基因的小分子。 [0007] FMN核开关是本发明特别关注的，因为据认为该核开关结合黄素单核苷酸(FMN)并抑制负责核黄素和FMN生物合成的酶的表达。核黄素是水溶性维生素，其被黄素激酶和FAD合酶转化成辅因子FMN和FAD，它们是与对所有活有机体而言至关重要的能量代谢和脂肪、酮类、碳水化合物和蛋白质代谢有关的必不可少的辅因子。尽管脊椎动物依赖于从其肠中摄取维生素作为核黄素来源，但是大部分原核生物、真菌和植物合成存活必不可少的核黄素。因此，提示对FMN核开关有选择性的化合物可能是通过停止对生存和毒力至关重要的核黄素生物合成而对抗细菌病原体的有用靶标。此外，目前在人中没有鉴定出FMN、TPP的实例、也没有鉴定出任何其他核开关类型。因此，核开关显示出提供研发选择性抗病原体药物的潜能。此外，在艰难梭菌(C.difficile)中发现的CD3299核开关是本发明所特别关注的。因此，本发明的目的在于提供用于靶向FMN和/或CD3299核开关和/或对各种细菌菌株有活性的新的黄素衍生物，以及包括施用黄素衍生物的治疗感染的方法。 [0008] 发明概述 [0009] 在第一方面，本发明提供游离或盐形式的式Q化合物： [0010] [0011] 式Q [0012] 其中： [0013] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基或亚正戊基)； [0014] (ii)X是-N(R6)且A是： [0015] -C1-4烷基-N(R11)(R12)， [0016] -C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑基、(异 唑-5-基)甲基、四唑基、吡啶基例如吡啶-3-基、(吡啶-5-基)甲基、吲哚基、1 1 1，2，5- 二唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的烷基基团任选被羟基或另一芳基1(例如苯基)取代，并且所-烷基芳基1和-烷基杂芳基1的芳基1和杂芳基 1基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0017] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0018] -OH， [0019] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0020] 杂C3-8环烷基(例如吗啉基)， [0021] 芳基1(例如苯基)， [0022] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0023] -NO2， [0024] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0025] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0026] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0027] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0028] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0029] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0030] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0032] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0033] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0034] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)；或 [0035] 对-苯基苄基； [0036] 或 [0037] X是单键，且A是单环杂芳基2(例如吡咯基，例如吡咯-1-基；吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基；四唑基，例如1，2，3，4-四唑-1-基；咪唑基，例如咪2 唑-1-基；或异 唑基，例如异 唑-5-基)，其中所述的单环杂芳基 任选被C1-4烷基(例如甲基)取代； [0038] 或 [0039] X是单键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-、-N(R6)-CH2CH2-、-N(R6)-C(H)(CH3)-或-C(O)-；且： [0040] A是C3-8环烷基2(例如C4环烷基2或C5-6环烷基2)，其中所述环烷基2的一个或多个碳原子任选地和独立地被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换，例如： [0041] 环丁基， [0042] 环戊基， [0043] 环己基， [0044] 1-甲基环己-1-基， [0045] 哌啶基(例如哌啶-1-基)， [0046] 吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)， [0047] 吗啉基(例如吗啉-4-基)， [0048] 氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)， [0049] 哌嗪基 [0050] 2，5-二氧代哌嗪-1-基， [0051] 四氢吡喃基(例如四氢吡喃-4-基)， [0052] 异 唑烷基(异 唑烷-5-基)， [0053] 1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基， [0054] 1，1，3-三氧代-1，2，5-噻唑烷-2-基， [0055] 2-氧代环戊亚基， [0056] 2-氧代 唑烷-5-基， [0057] 2-氧代嘧啶-1-基或 [0058] 2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)；2 [0059] 其中所述的环烷基 任选被一个或多个下列基团取代 [0060] C1-4烷基(例如甲基)， [0061] -C(O)OR7， [0062] -CH2C(O)OR7， [0063] -N(R6)C(O)OR7， [0064] -OH， [0065] 羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)， [0066] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0067] -CH2N(R6)-C(O)OR7，2 2 2 2 [0068] 芳基 (例如苯基)或芳基 -C1-4烷基(例如苄基)，其中所述的芳基 或芳基 -烷2 1-4 基的芳基 基团任选被C 烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基苯基、2-甲基苯基， 2 [0069] 杂芳基 (例如2H-四唑-5-基)，2 [0070] 杂芳基 -C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)， [0071] -C1-4烷基-N(R8)(R9)(例如-甲基-NH2-或-乙基-NH2)， [0072] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0073] -C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)， [0074] -N(H)-S(O)2-C1-4烷基(例如-N(H)-S(O)2-甲基)， [0075] -S(O)2-N(R8)(R9)(例如-S(O)2-NH2)， [0076] -C(O)N(H)CN， [0077] -C(O)N(R8)(R9)或 [0078] -N(R8)(R9)； [0079] 或 [0080] A是7-11元稠合环烷基-芳基或螺环化合物，其中一个或多个碳原子可以是选自N、O或S的杂原子，并且其中所述的稠合环烷基-芳基或螺环基团任选被一个或多个羟基、C1-4烷基(例如甲基)或氧代(即＝O)取代，例如 [0081] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基， [0082] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基， [0083] (6-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)， [0084] (9-氧代-8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)， [0085] (1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0086] (2，4-二氧代-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0087] 吲哚啉基(例如吲哚啉-1-基)， [0088] 茚满基(例如茚满-1-基、茚满-2-基或2-羟基茚满-1-基)， [0089] 四氢萘基(例如四氢萘-2-基、四氢萘-1-基)， [0090] 异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)， [0091] 金刚烷基， [0092] 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基或3，4-二氢-2H-喹啉-1-基， [0093] 1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂 -2-基， [0094] 2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂 -1-基， [0095] 1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂 -3-基， [0096] (iii)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0097] (iv)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)或-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)； [0098] (v)R4和R5独立地选自 [0099] H，2 [0100] C3-7环烷基 (例如环丙基或环戊基)， [0101] -C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OR7的基团取代，2 [0102] 任选被卤素取代的芳基 (例如4-氟苯基)，2 2 [0103] 芳基 -C1-4烷基，其中所述的芳基 任选被卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯基乙基； [0104] (vi)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0105] (vii)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0106] (viii)R8和R9独立地是H或C1-4烷基； [0107] (ix)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)； [0108] (x)R11和R12独立地是H或C1-4烷基。 [0109] 本发明还涉及游离或盐形式的式Q-I化合物： [0110] [0111] 式Q-I [0112] 其中： [0113] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基或亚正戊基)； [0114] (ii)X 是 单 键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-、-N(R6)-CH2CH2-、-N(R6)-C(H)(CH3)-或-C(O)-且 [0115] A是-C3-8环烷基2(例如C4环烷基2或C5-6环烷基2)，其中所述环烷基2的一个或多个碳原子任选地和独立地被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换，例如： [0116] 环丁基， [0117] 环戊基， [0118] 环己基， [0119] 1-甲基环己-1-基， [0120] 哌啶基(例如哌啶-1-基)， [0121] 吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)， [0122] 吗啉基(例如吗啉-4-基)， [0123] 氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)， [0124] 哌嗪基， [0125] 2，5-二氧代哌嗪-1-基， [0126] 四氢吡喃基(例如四氢吡喃-4-基)， [0127] 异 唑烷基(异 唑烷-5-基)， [0128] 1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基， [0129] 1，1，3-三氧代-1，2，5-噻唑烷-2-基， [0130] 2-氧代环戊亚基， [0131] 2-氧代 唑烷-5-基， [0132] 2-氧代嘧啶-1-基，或 [0133] 2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)； [0134] 其中所述的环烷基2任选被一个或多个下列基团取代 [0135] C1-4烷基(例如甲基)， [0136] -C(O)OR7， [0137] -CH2C(O)OR7， [0138] -N(R6)C(O)OR7， [0139] -OH， [0140] 羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)， [0141] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0142] -CH2N(R6)-C(O)OR7， [0143] 芳基2(例如苯基)或芳基2-C1-4烷基(例如苄基)，其中所述的芳基2或芳基2-烷2 基的芳基 基团任选被C1-4烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基苯基、2-甲基苯基，[0144] 杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)， [0145] 杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)， [0146] -C1-4烷基-N(R8)(R9)(例如-甲基-NH2-或-乙基-NH2)， [0147] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0148] -C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)， [0149] -N(H)-S(O)2-C1-4烷基(例如-N(H)-S(O)2-甲基)， [0150] -S(O)2-N(R8)(R9)(例如-S(O)2-NH2)， [0151] -C(O)N(H)CN， [0152] -C(O)N(R8)(R9)，或 [0153] -N(R8)(R9)； [0154] 或 [0155] A是7-11元稠合环烷基-芳基或螺环化合物，其中一个或多个碳原子可以是选自N、O或S的杂原子，并且其中所述的稠合环烷基-芳基或螺环基团任选被一个或多个羟基、C1-4烷基(例如甲基)或氧代(即＝O)取代，例如 [0156] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基， [0157] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基， [0158] (6-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)， [0159] (9-氧代-8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)， [0160] (1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0161] (2，4-二氧代-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0162] 吲哚啉基(例如吲哚啉-1-基)， [0163] 茚满基(例如茚满-1-基、茚满-2-基或2-羟基茚满-1-基)， [0164] 四氢萘基(例如四氢萘-2-基、四氢萘-1-基)， [0165] 异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)， [0166] 金刚烷基， [0167] 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基或3，4-二氢-2H-喹啉-1-基， [0168] 1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂 -2-基， [0169] 2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂 -1-基， [0170] 1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂 -3-基， [0171] (iii)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0172] (iv)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)或-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)； [0173] (v)R4和R5独立地选自 [0174] H， [0175] C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)， [0176] -C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OR7的基团取代， [0177] 任选被卤素取代的芳基2(例如4-氟苯基)， [0178] 芳基2-C1-4烷基，其中所述的芳基2任选被卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯基乙基； [0179] (vi)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0180] (vii)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3， [0181] (viii)R8和R9独立地是H或C1-4烷基； [0182] (ix)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)。 [0183] 本发明还涉及游离或盐形式的式Q-II化合物 [0184] [0185] 式Q-II [0186] 其中： [0187] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基或亚正戊基)； [0188] (ii)X是单键且A是： [0189] 单环杂芳基2(例如吡咯基，例如吡咯-1-基；吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基；四唑基，例如1，2，3，4-四唑-1-基；咪唑基，例如咪唑-1-基；或异 唑基，例如异 唑-5-基)；或 [0190] 其中所述的杂芳基2任选被一个或多个C1-4烷基(例如甲基)取代， [0191] (iii)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0192] (iv)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)或-O-C3-8环烷基2 (例如-O-环戊基)； [0193] (v)R4和R5独立地选自 [0194] H， [0195] C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)， [0196] -C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OR7的基团取代， [0197] 任选被卤素取代的芳基2(例如4-氟苯基)， [0198] 芳基2-C1-4烷基，其中所述的芳基基团任选被卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯基乙基； [0199] (vi)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0200] (vii)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)。 [0201] 本发明还涉及游离或盐形式的式Q-III化合物： [0202] [0203] 式Q-III [0204] 其中： [0205] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基或亚正戊基)； [0206] (ii)X是-N(R6)且A是： [0207] -C1-4烷基-N(R11)(R12)， [0208] -C0-4烷基-芳基1(如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑基、(异 唑-5-基)甲基、四唑基、吡啶基例如吡啶-3-基、(吡啶-5-基)甲基、吲哚基、1，1 1 2，5- 二唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的烷基基团任选被羟基 1 1 1 1 或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的芳基 和杂芳基 1 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0209] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0210] -OH， [0211] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0212] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0213] 芳基1(例如苯基)， [0214] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0215] -NO2， [0216] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0217] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0218] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0219] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0220] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0221] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0222] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0223] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0224] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0225] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0226] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)； [0227] 对-苯基苄基； [0228] (iii)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0229] (iv)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)或-O-C3-8环烷基2(例如-O-环戊基)； [0230] (v)R4和R5独立地选自 [0231] H， [0232] C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)， [0233] -C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OR7的基团取代， [0234] 任选被卤素取代的芳基2(例如4-氟苯基)， [0235] 芳基2-C1-4烷基，其中所述的芳基基团任选被卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯基乙基； [0236] (vi)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0237] (vii)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0238] (viii)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)； [0239] (ix)R11和R12独立地是H或C1-4烷基。 [0240] 本发明还涉及游离或盐形式的式Q-IV化合物 [0241] [0242] 式Q-IV [0243] 其中 [0244] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基)； [0245] (ii)X是单键且A是吡咯基例如吡咯-1-基，或咪唑基例如咪唑-1-基)； [0246] 或 [0247] X是单键，且A是吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)或哌啶基(例如哌啶-1-基)，其任选被另一芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基)取代； [0248] 或 [0249] X是-N(R6)-且A是四氢萘基(例如四氢萘-2-基)； [0250] (iii)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0251] (iv)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)； [0252] (v)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0253] (vi)R10是H。 [0254] 本发明还涉及游离或盐形式的式Q-V化合物： [0255] [0256] 式Q-V [0257] 其中： [0258] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚正丙基)； [0259] (ii)X是单键且A是吡咯基例如吡咯-1-基、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)或哌啶基(例如哌啶-1-基)，其任选被另一芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基)取代； [0260] (iii)R1是C1-8烷基(例如甲)； [0261] (iv)R2是C1-4烷基(例如甲基)； [0262] (v)R10是H。 [0263] 在第一方面的另一实施方案中，本发明提供游离或盐形式的式Q或式Q-I至Q-V中任一式的化合物，其中所述化合物如下列式中所述： [0264] Q.1.式Q或Q-I至Q-V中任一式的化合物，其中Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚正丙基)； [0265] Q.2.式Q或Q-I至Q-V、Q.1中任一式的化合物，其中Alk是亚乙基； [0266] Q.3.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是-N(R6)且A是： [0267] -C1-4烷基-N(R11)(R12)， [0268] -C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑基、(异 唑-5-基)甲基、四唑基、吡啶基例如吡啶-3-基、(吡啶-5-基)甲基、吲哚基、1 1 1，2，5- 二唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的烷基基团任选被羟基或另一芳基1(例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基1和-烷基杂芳基1的芳基1和杂芳基1基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0269] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0270] -OH， [0271] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0272] 杂C3-8环烷基(例如吗啉基)， [0273] 芳基1(例如苯基)， [0274] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0275] -NO2， [0276] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0277] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0278] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0279] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0280] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0281] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0282] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0283] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0284] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0285] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0286] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)；或 [0287] 对-苯基苄基； [0288] 或 [0289] X是单键，且A是单环杂芳基2(例如吡咯基，例如吡咯-1-基；吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基；四唑基，例如1，2，3，4-四唑-1-基；咪唑基，例如咪唑-1-基；或异 唑基，例如异 唑-5-基)，其中所述的单环杂芳基2任选被C1-4烷基(例如甲基)取代； [0290] 或 [0291] X是单键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-、-N(R6)-CH2CH2-、-N(R6)-C(H)(CH3)-或-C(O)-；且： 2 2 2 2 [0292] A是C3-8环烷基 (例如C4环烷基 或C5-6环烷基 )，其中所述环烷基 的一个或多个碳原子任选地和独立地被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换，例如： [0293] 环丁基， [0294] 环戊基， [0295] 环己基， [0296] 1-甲基环己-1-基， [0297] 哌啶基(例如哌啶-1-基)， [0298] 吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)， [0299] 吗啉基(例如吗啉-4-基)， [0300] 氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)， [0301] 哌嗪基 [0302] 2，5-二氧代哌嗪-1-基， [0303] 四氢吡喃基(例如四氢吡喃-4-基)， [0304] 异 唑烷基(异 唑烷-5-基)， [0305] 1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基， [0306] 1，1，3-三氧代-1，2，5-噻唑烷-2-基， [0307] 2-氧代环戊亚基， [0308] 2-氧代 唑烷-5-基， [0309] 2-氧代嘧啶-1-基，或 [0310] 2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)； [0311] 其中所述的环烷基2任选被一个或多个下列基团取代C1-4烷基(例如甲基)，[0312] -C(O)OR7， [0313] -CH2C(O)OR7， [0314] -N(R6)C(O)OR7， [0315] -OH， [0316] 羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)， [0317] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0318] -CH2N(R6)-C(O)OR7， [0319] 芳基2(例如苯基)或芳基2-C1-4烷基(例如苄基)，其中所述的芳基2或芳基2-烷2 基的芳基 基团任选被C1-4烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基苯基、2-甲基苯基，[0320] 杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)， [0321] 杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)， [0322] -C1-4烷基-N(R8)(R9)(例如-甲基-NH2-或-乙基-NH2)， [0323] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0324] -C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)， [0325] -N(H)-S(O)2-C1-4烷基(例如-N(H)-S(O)2-甲基)， [0326] -S(O)2-N(R8)(R9)(例如-S(O)2-NH2)， [0327] -C(O)N(H)CN， [0328] -C(O)N(R8)(R9)，或 [0329] -N(R8)(R9)； [0330] 或 [0331] A是7-11元稠合环烷基-芳基或螺环化合物，其中一个或多个碳原子可以是选自N、O或S的杂原子，并且其中所述的稠合环烷基-芳基或螺环基团任选被一个或多个羟基、C1-4烷基(例如甲基)或氧代(即＝O)取代，例如 [0332] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基， [0333] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基， [0334] (6-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)， [0335] (9-氧代-8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)， [0336] (1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0337] (2，4-二氧代-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0338] 吲哚啉基(例如吲哚啉-1-基)， [0339] 茚满基(例如茚满-1-基、茚满-2-基或2-羟基茚满-1-基)， [0340] 四氢萘基(例如四氢萘-2-基、四氢萘-1-基)， [0341] 异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)， [0342] 金刚烷基， [0343] 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基或3，4-二氢-2H-喹啉-1-基， [0344] 1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂 -2-基， [0345] 2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂 -1-基， [0346] 1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂 -3-基； [0347] Q.4.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是单键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-、-N(R6)-CH2CH2-、-N(R6)-C(H)(CH3)-或-C(O)-且： [0348] A是-C3-8环烷基2(例如C4环烷基2或C5-6环烷基2)，其中所述环烷基2的一个或多个碳原子任选地和独立地被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换，例如： [0349] 环丁基， [0350] 环戊基， [0351] 环己基， [0352] 1-甲基环己-1-基， [0353] 哌啶基(例如哌啶-1-基)， [0354] 吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)， [0355] 吗啉基(例如吗啉-4-基)， [0356] 氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)， [0357] 哌嗪基， [0358] 2，5-二氧代哌嗪-1-基， [0359] 四氢吡喃基(例如四氢吡喃-4-基)， [0360] 异 唑烷基(异 唑烷-5-基)， [0361] 1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基， [0362] 1，1，3-三氧代-1，2，5-噻唑烷-2-基， [0363] 2-氧代环戊亚基， [0364] 2-氧代 唑烷-5-基， [0365] 2-氧代嘧啶-1-基，或 [0366] 2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)； [0367] 其中所述的环烷基2任选被一个或多个下列基团取代 [0368] C1-4烷基(例如甲基)， [0369] -C(O)OR7， [0370] -CH2C(O)OR7， [0371] -N(R6)C(O)OR7， [0372] -OH， [0373] 羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)， [0374] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0375] -CH2N(R6)-C(O)OR7， [0376] 芳基2(例如苯基)或芳基2-C1-4烷基(例如苄基)，其中所述的芳基2或芳基2-烷基的芳基2基团任选被C1-4烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基苯基、2-甲基苯基，[0377] 杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)， [0378] 杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)， [0379] -C1-4烷基-N(R8)(R9)(例如-甲基-NH2-或-乙基-NH2)， [0380] C1-4烷氧基(例如甲氧基)， [0381] -C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)， [0382] -N(H)-S(O)2-C1-4烷基(例如-N(H)-S(O)2-甲基)， [0383] -S(O)2-N(R8)(R9)(例如-S(O)2-NH2)， [0384] -C(O)N(H)CN， [0385] -C(O)N(R8)(R9)，或 [0386] -N(R8)(R9)； [0387] 或 [0388] A是7-11元稠合环烷基-芳基或螺环化合物，其中一个或多个碳原子可以是选自N、O或S的杂原子，并且其中所述的稠合环烷基-芳基或螺环基团任选被一个或多个羟基、C1-4烷基(例如甲基)或氧代(即＝O)取代，例如 [0389] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-3-基， [0390] 3，9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基， [0391] (6-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)， [0392] (9-氧代-8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)， [0393] (1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0394] (2，4-二氧代-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)， [0395] 吲哚啉基(例如吲哚啉-1-基)， [0396] 茚满基(例如茚满-1-基、茚满-2-基或2-羟基茚满-1-基)， [0397] 四氢萘基(例如四氢萘-2-基、四氢萘-1-基)， [0398] 异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)， [0399] 金刚烷基， [0400] 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基或3，4-二氢-2H-喹啉-1-基， [0401] 1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂 -2-基， [0402] 2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂 -1-基， [0403] 1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂 -3-基； [0404] Q.5.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是单键且A是： [0405] 单环杂芳基2(例如吡咯基，例如吡咯-1-基；吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基；四唑基，例如1，2，3，4-四唑-1-基；咪唑基，例如咪唑-1-基；或异 唑基，例如异 唑-5-基)；或 [0406] 其中所述的杂芳基2任选被一个或多个C1-4烷基(例如甲基)取代； [0407] Q.6.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是-N(R6)且A是[0408] -C1-4烷基-N(R11)(R12)，1 1 [0409] -C0-4烷基-芳基 (例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基 (例如异 唑基、(异 唑-5-基)甲基、四唑基、吡啶基例如吡啶-3-基、(吡啶-5-基)甲基、吲哚基、1 1 1，2，5-二 唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的烷基基团任选被羟 1 1 1 1 基或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的芳基 和杂芳 1 基 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0410] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0411] -OH， [0412] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0413] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0414] 芳基1(例如苯基)， [0415] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0416] -NO2， [0417] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0418] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0419] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0420] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0421] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0422] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0423] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0424] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0425] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0426] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0427] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)； [0428] 对-苯基苄基； [0429] Q.7.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是-N(R6)且A是[0430] -C1-4烷基-芳基1(例如苄基)或-C1-4烷基-杂芳基1(例如异 唑-5-基)甲基、(吡啶-5-基)甲基)，其中所述-烷基芳基1和-烷基杂芳基1的烷基基团任选被羟基或另一芳基1(例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基1和-烷基杂芳基1的芳基1和杂芳基 1基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0431] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0432] -OH， [0433] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0434] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0435] 芳基1(例如苯基)， [0436] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0437] -NO2， [0438] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0439] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0440] Q.8.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是单键且A是吡咯基例如吡咯-1-基，或咪唑基例如咪唑-1-基)； [0441] Q.9.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是单键，且A是吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)或哌啶基(例如哌啶-1-基)，其任选被另一芳基(例如苯基)或芳基-C1-4烷基(例如苄基)取代； [0442] Q.10.式Q或Q-I至Q-V、Q.1或Q.2中任一式的化合物，其中X是-N(R6)-且A是四氢萘基(例如四氢萘-2-基)； [0443] Q.11.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.10中任一式的化合物，其中R1是C1-8烷基(例如甲基)； [0444] Q.12.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.10中任一式的化合物，其中R1是甲基； [0445] Q.13.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.12中任一式的化合物，其中R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)或-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)； [0446] Q.14.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.13中任一式的化合物，其中R2是C1-4烷基(例如甲基)； [0447] Q.15.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.14中任一式的化合物，其中R2是甲基； [0448] Q.16.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.13中任一式的化合物，其中R2是-N(R4)(R5)； [0449] Q.17.式Q.16，其中R4和R5独立地选自 [0450] H， [0451] C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)， [0452] -C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自-OH、-C(O)OR7的基团取代， [0453] 任选被卤素取代的芳基2(例如4-氟苯基)， [0454] 芳基2-C1-4烷基，其中所述的芳基2任选被卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯基乙基； [0455] Q.18.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.17中任一式的化合物，其中R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0456] Q.19.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.17中任一式的化合物，其中R6是H； [0457] Q.20.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.19中任一式的化合物，其中R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0458] Q.21.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.20中任一式的化合物，其中R7是H； [0459] Q.22.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.20中任一式的化合物，其中R7是C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)； [0460] Q.23.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.20中任一式的化合物，其中R7是-CH2OC(O)CH3； [0461] Q.24.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.23中任一式的化合物，其中R8和R9独立地是H或C1-4烷基； [0462] Q.25.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.24中任一式的化合物，其中R8和R9是H； [0463] Q.26.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.24中任一式的化合物，其中R8和R9是C1-4烷基； [0464] Q.27.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.26中任一式的化合物，其中R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)； [0465] Q.28.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.27中任一式的化合物，其中R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)； [0466] Q.29.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.27中任一式的化合物，其中R10是H； [0467] Q.30.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.29中任一式的化合物，其中R11和R12独立地是H或C1-4烷基； [0468] Q.31.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.30中任一式的化合物，其中R11是H； [0469] Q.32.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.30中任一式的化合物，其中R11是C1-4烷基； [0470] Q.33.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.32中任一式的化合物，其中R12是H； [0471] Q.34.式Q或Q-I至Q-V中任一式或式Q.1-Q.32中任一式的化合物，其中R12是C1-4烷基； [0472] Q.35.前述任一式，其中所述的化合物选自： [0473] [0474] [0475] [0476] [0477] [0478] [0479] [0480] [0481] [0482] [0483] [0484] [0485] [0486] [0487] [0488] [0489] [0490] [0491] [0492] [0493] [0494] [0495] [0496] [0497] [0498] [0499] [0500] [0501] [0502] Q.36.前述任一式，其中所述化合物选自： [0503] [0504] [0505] [0506] [0507] [0508] [0509] [0510] [0511] [0512] Q.37.前述任一式，其中所述的化合物选自： [0513] [0514] [0515] [0516] Q.38.前述任一式，其中所述的化合物选自： [0517] [0518] [0519] [0520] [0521] [0522] [0523] [0524] [0525] [0526] [0527] [0528] [0529] Q.39.前述任一式，其中所述的化合物选自 [0530] [0531] [0532] [0533] [0534] [0535] [0536] [0537] [0538] [0539] [0540] [0541] Q.40.前述任一式，其中所述的化合物选自： [0542] [0543] [0544] Q.41.前述任一式，其中所述的化合物选自： [0545] [0546] Q.42.前述任一式，其中式Q或Q-I至Q-V中任一式的化合物与FMN和/或CD3299核开关结合，例如在实施例1所述的测定中例如具有相对于100μM标准化合物的大于20％的Imax，或在实施例1所述的测定中具有小于或等于10μM的针对FMN核开关的IC50值，和/或例如在实施例2中所述的测定中具有小于或等于128μg/mL、优选小于或等于64μg/mL、更优选小于或等于32μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0547] 在第一个方面的一个特别的实施方案中，上文所述的式Q或Q-I至Q-V中任一式例如Q.1-Q.22中任一式的化合物具有以下前提： [0548] (a)当R2是氯，Alk是亚丙基，X是单键且A是吡咯烷-1-基时，则R1是C1-8烷基(例如甲基)或R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)，即所述化合物不是8-氯-10-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4-二酮； [0549] (b)所述化合物不是10-[3-(3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)丙基)-3，7，8-三甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [0550] (c)A不是嘌呤基，例如所述化合物不是任选取代的10-[2-(9H-嘌呤-9-基)乙基]-、10-[3-(9H-嘌呤-9-基)丙基]-或10-[6-(9H-嘌呤-9-基)己基]-7，8-二甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [0551] (d)A不是吲哚-3-基，例如所述化合物不是10-[3-(1H-吲哚-3-基)乙基]-或10-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7，8-二甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [0552] (e)-Alk-X-A不是2-(2-氧代环戊亚基)乙基， [0553] 具有所述前提的式Q、Q-I、Q-II、Q-III、Q-IV和Q-V化合物分别称为式Q(i)、Q-I(i)、Q-II(i)、Q-III(i)、Q-IV(i)、Q-V(i)化合物。 [0554] 在第二方面，本发明提供游离、盐或前药形式的式I(A)化合物： [0555] [0556] 式I(A) [0557] 其中： [0558] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)； [0559] (ii)X是单键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-或-C(O)-； [0560] (iii)A是单环杂芳基2(例如吡啶-4-基或吡啶-3-基)或C5-6环烷基2其中所2 述环烷基 的一个或多个碳原子任选地和独立地被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换(例如哌啶基(例如哌啶-1-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、哌嗪基(例如2，5-二氧代哌嗪-1-基)、异 唑烷基(异 唑烷-5-基)、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、C3-8环烷基2(例如环戊基、环己基或2-氧代环戊亚基)、2-氧代嘧啶-1-基或2，4-二氧代-咪唑-3-基)，其中所述的杂芳基2和环烷基2独立地任选被一个或多个下列基团取代：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0561] (iv)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0562] (v)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)； [0563] (vi)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)、-C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述的烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-OH、-C(O)OR7、任选被卤素取代的芳基2(例如4-氟苯基)； [0564] (vii)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0565] (viii)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0566] (ix)R8和R9独立地是H或C1-4烷基； [0567] (x)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)。 [0568] 本发明还涉及游离、盐或前药形式的如下的式I(A)化合物： [0569] 1.1式I(A)化合物，其中Alk是C1-6亚烷基(例如亚乙基)； [0570] 1.2式I(A)或1.1化合物，其中Alk是C1-2亚烷基(例如亚乙基)； [0571] 1.3式I(A)或1.1化合物，其中Alk是亚乙基； [0572] 1.4式I(A)或1.1化合物，其中Alk是C3-6亚烷基(例如亚戊基)； [0573] 1.5 式 I(A) 或 1.1-1.4 中 任 一 式 的 化 合 物， 其 中 X 是 单键、-N(R6)-、-N(R6)-CH2-或-C(O)-； [0574] 1.6式I(A)或1.1-1.5中任一式的化合物，X是-N(R6)-； [0575] 1.7式I(A)或1.1-1.5中任一式的化合物，X是-N(R6)-CH2-； [0576] 1.8式I(A)或1.1-1.5中任一式的化合物，X是-C(O)-； [0577] 1.9式I(A)或1.1-1.5中任一式的化合物，X是单键； [0578] 1.10式I(A)或1.1-1.9中任一式的化合物，其中A是单环杂芳基2(例如吡2 2 啶-4-基或吡啶-3-基)或C5-6环烷基 其中所述环烷基 的一个或多个碳原子任选被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换(例如哌啶基(例如哌啶-1-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、哌嗪基(例如2，5-二氧代哌嗪-1-基)、异 唑烷基(异 唑烷-5-基)、1，1-二氧 代-1，4-噻嗪烷-4-基、C3-8环烷基2(例如环戊基、环己基或2-氧代环戊亚基)、2-氧代嘧啶-1-基或2，4-二氧代-咪唑-3-基)，其中所述的杂芳基2和环烷基2独立地任选被一个或多个下列基团取代：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如 2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0579] 1.11式I(A)或1.1-1.10中任一式的化合物，其中A是单环杂芳基2(例如吡啶-4-基或吡啶-3-基)； [0580] 1.12式I(A)或1.1-1.10中任一式的化合物，其中A是C5-6环烷基2其中所述环烷基2的一个或多个碳原子任选被N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换(例如哌啶基(例如哌啶-1-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、哌嗪基(例如2，5-二氧代哌嗪-1-基)、异2 唑烷基(异 唑烷-5-基)、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、C3-8环烷基 (例如环戊基或环己基)、2-氧代嘧啶-1-基或2，4-二氧代-咪唑-3-基)，其中所述的杂芳基2和环烷基2独立地任选被一个或多个下列基团取代：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0581] 1.13式I(A)或1.1-1.10中任一式的化合物，其中A选自任何下列基团：哌啶基(例如哌啶-1-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、哌嗪基(例如2，5-二氧代哌嗪-1-基)、异 唑烷基(异 唑烷-5-基)、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、C3-8环烷 2 基 (例如环戊基或环己基)、2-氧代嘧啶-1-基或2，4-二氧代-咪唑-3-基)，其中所述 2 的环烷基 任选被一个或多个下列基团取代：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、 2 羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基 (例如2H-四唑-5-基)、杂 2 芳基 -C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0582] 1.14式I(A)或1.1-1.3或1.5-1.13中任一式的化合物，其中-Alk-X-A选自下列任何基团： [0583] [0584] [0585] [0586] 1.15式I(A)或1.1-1.3或1.5-1.13中任一式的化合物，其中-Alk-X-A选自下列任何基团： [0587] [0588] [0589] [0590] 1.16式I(A)、1.1或1.4-1.6、1.9-1.13中任一式的化合物，其中-Alk-X-A选自下列任何基团： [0591] [0592] 1.17式I(A)或1.1-1.16中任一式的化合物，其中R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0593] 1.18式I(A)或1.1-1.16中任一式的化合物，其中R1是H； [0594] 1.19式I(A)或1.1-1.16中任一式的化合物，其中R1是C1-8烷基(例如甲基)； [0595] 1.20式I(A)或1.1-1.19中任一式的化合物，其中R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)； [0596] 1.21式I(A)或1.1-1.19中任一式的化合物，其中R2是H； [0597] 1.22式I(A)或1.1-1.19中任一式的化合物，其中R2是卤素(例如氯)； [0598] 1.23式I(A)或1.1-1.19中任一式的化合物，其中R2是C1-4烷基(例如甲基)； [0599] 1.24式I(A)或1.1-1.19中任一式的化合物，其中R2是-N(R4)(R5)，其中R4和R52 独立地选自H、C3-7环烷基 (例如环丙基或环戊基)、-C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-OH、-C(O)OR7、任选被卤素取代的芳基(例如4-氟苯基)； [0600] 1.25式1.24，其中R4或R5是H； [0601] 1.26式1.24或1.25，其中R4或R5是C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)； [0602] 1.27式1.24或1.25，其中R4或R5是-C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-OH、-C(O)OR7、任选被卤素取代的芳基(例如4-氟苯基)； [0603] 1.28式1.24或1.25，其中R4或R5选自下列任何基团：H、-C1-4烷基(例如甲基或乙基)、环戊基胺、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3或羟基乙基； [0604] 1.29式I(A)或1.1-1.28中任一式的化合物，其中R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0605] 1.30式I(A)或1.1-1.28中任一式的化合物，其中R6是H； [0606] 1.31式I或1.1-1.28中任一式的化合物，其中R6是C1-4烷基(例如甲基)； [0607] 1.32式I(A)或1.1-1.31中任一式的化合物，其中R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0608] 1.33式I(A)或1.1-1.31中任一式的化合物，其中R7是H； [0609] 1.34式I(A)或1.1-1.31中任一式的化合物，其中R7是C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)； [0610] 1.35式I(A)或1.1-1.31中任一式的化合物，其中R7是-CH2OC(O)CH3； [0611] 1.36式I(A)或1.1-1.35中任一式的化合物，其中R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如CH2OC(O)CH3)； [0612] 1.37式I(A)或1.1-1.35中任一式的化合物，其中R10是H； [0613] 1.38式I(A)或1.1-1.35中任一式的化合物，其中R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如CH2OC(O)CH3)； [0614] 1.39前述任一式，其中所述式I(A)化合物选自任何以下化合物： [0615] [0616] [0617] [0618] [0619] [0620] 1.40前述任一式，其中所述式I(A)化合物选自任何下列化合物： [0621] [0622] [0623] [0624] [0625] [0626] 1.41前述任一式，其中所述式I(A)化合物选自任何下列化合物： [0627] [0628] [0629] [0630] 1.42前述任一式，其中所述式I(A)化合物选自任何下列化合物： [0631] [0632] [0633] 1.43式I(A)或1.1-1.38中任一式的化合物，其选自下列任何化合物： [0634] [0635] 1.44前述任一式，其中所述式I(A)化合物与FMN核开关结合，例如在实施例1所述的结合测定中例如具有小于或等于100μM、优选小于75μM、更优选小于50μM、更加优选小于25μM、最优选小于10μM的IC50，和/或所述化合物例如在实施例2中所述的测定中具有小于或等于128μg/mL、优选小于32μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0636] 在一特别的实施方案中，如上文所述的式I(A)例如1.1-1.44中任何一式的化合物具有如下前提：当R2是氯，Alk是亚丙基，X是单键且A是吡咯烷-1-基时，则R1是C1-8烷基(例如甲基)或R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)，即式I(A)化合物不是8-氯-10-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(具有此前提的化合物是式I(A)(i)化合物)。 [0637] 在第三方面，本发明提供游离、盐或前药形式的式II(A)化合物： [0638] [0639] 式II(A) [0640] 其中 [0641] (i)Alk是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚戊基)； [0642] (ii)Y是-N(R6)-C(O)-或-C(O)-N(R6)-； [0643] (iii)A是杂芳基2(例如吡啶-3-基)，其任选被一个或多个下列基团取代：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0644] (iv)R1是H或C1-8烷基(例如甲基)； [0645] (v)R2是H、卤素(例如氯)、C1-4烷基(例如甲基)、-N(R4)(R5)； [0646] (vi)R4和R5独立地选自H、C3-7环烷基2(例如环丙基或环戊基)、-C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其中所述烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-OH、-C(O)OR7、任选被卤素取代的芳基(例如4-氟苯基)； [0647] (vii)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0648] (viii)R7是H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、-CH2OC(O)CH3； [0649] (ix)R8和R9独立地是H、C1-4烷基； [0650] (x)R10是H或-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)。 [0651] 在第三方面的一个特别的实施方案中，本发明提供游离、盐或前药形式的如下的II(A)化合物： [0652] 2.1式II(A)化合物，其中Y是-N(R6)-C(O)-； [0653] 2.2式II(A)化合物，其中Y是-C(O)-N(R6)-； [0654] 2.3式II(A)、2.1或2.2化合物，其中A是任选被一个或多个下列基团取代的杂芳基2(例如吡啶-3-基)：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0655] 2.4式II(A)或2.1-2.3中任一式的化合物，其中A是被一个或多个下列基团取代的杂芳基2(例如吡啶-3-基)：-C(O)OR7、-CH2C(O)OR7、-N(R6)C(O)OR7、-OH、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)、-CH2N(R6)-C(O)OR7、杂芳基2(例如2H-四唑-5-基)、杂芳基2-C1-4烷基(例如2H-四唑-5-基-甲基)、胺C1-4烷基(例如胺-乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、-C(O)N(R6)-S(O)2-C1-4烷基(例如-C(O)N(H)S(O)2-CH3)或-N(R8)(R9)； [0656] 2.5式II(A)或2.1-2.3中任一式的化合物，其中A是杂芳基2(例如吡啶-3-基)，其任选被一个或多个C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代； [0657] 2.6式II(A)或2.1-2.3中任一式的化合物，其中A是2-甲氧基-吡啶-3-基； [0658] 2.7式II(A)或2.1-2.6中任一式的化合物，其中取代基Alk、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地描述在1.1-1.4和1.16-1.38中； [0659] 2.8式II(A)化合物，其中所述的化合物是： [0660] [0661] 2.9前述任一式，其中所述式II(A)化合物与FMN核开关结合，例如在实施例1所述的结合测定中例如具有小于或等于100μM、优选小于75μM、更优选小于50μM、更加优选小于25μM、最优选小于10μM的IC50，和/或例如在实施例2中所述的测定中所述式II化合物具有小于或等于128μg/mL、优选小于100μg/mL、更优选小于50μg/mL、更加优选最优选小于35μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0662] 在第四方面，本发明提供游离或盐形式的式I(B)化合物： [0663] [0664] 式I(B) [0665] 其中： [0666] (i)Alk是C1-2亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)； [0667] (ii)X是-N(R6)-， [0668] (iii)A选自： [0669] -C1-4烷基-N(R11)(R12)， [0670] -C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑1 基、四唑基、吡啶基、吲哚基、1，2，5-二 唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂 1 1 芳基 的烷基基团任选被羟基或另一芳基(例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷 1 1 1 基杂芳基 的芳基 和杂芳基 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0671] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0672] -OH， [0673] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0674] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0675] 芳基1(例如苯基)， [0676] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0677] -NO2， [0678] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0679] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0680] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0681] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0682] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0683] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0684] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0685] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0686] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0687] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0688] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)； [0689] 对-苯基苄基； [0690] (iv)R1是H或C1-4烷基(例如甲基)；1 [0691] (v)R2选自H、C1-4烷基(例如甲基)和-O-C3-8环烷基 (例如-O-环戊基)； [0692] (vi)R6是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0693] (vii)R11和R12独立地是H或C1-4烷基(例如甲基)。 [0694] 本发明还涉及游离或盐形式的下列式中所述的式I(B)化合物： [0695] 3.1式I(B)化合物，其中Alk是C1-2亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)； [0696] 3.2式I(B)或3.1化合物，其中Alk是亚乙基； [0697] 3.3式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A选自： [0698] -C1-4烷基-N(R5)(R6)， [0699] -C0-4烷基1-芳基(例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑1 基、四唑基、吡啶基、吲哚基、1，2，5-二 唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂 1 1 1 芳基 的烷基基团任选被羟基或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷 1 1 1 基杂芳基 的芳基 和杂芳基 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0700] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0701] -OH， [0702] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0703] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0704] 芳基(例如苯基)， [0705] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0706] -NO2， [0707] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0708] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0709] 被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0710] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0711] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0712] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0713] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0714] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0715] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0716] 任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0717] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯烷-2-基甲基)； [0718] 对-苯基苄基； [0719] 3.4式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A选自： [0720] -C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑基、四唑基、吡啶基、吲哚基、1，2，5-二 唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基1和-烷基杂1 1 1 芳基 的烷基基团任选被羟基或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷 1 1 1 基杂芳基 的芳基 和杂芳基 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0721] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0722] -OH，1 [0723] 杂芳基 (例如咪唑基)，1 [0724] 杂C3-8环烷基 (例如吗啉基)，1 [0725] 芳基 (例如苯基)， [0726] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0727] -NO2， [0728] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0729] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0730] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0731] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0732] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0733] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0734] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0735] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0736] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯-2-基甲基)； [0737] 3.5式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A选自： [0738] -C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)，其中所述-烷基芳基1的烷基基团任1 1 选被羟基或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述的-烷基芳基 的芳基基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0739] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0740] -OH， [0741] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0742] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0743] 芳基1(例如苯基)， [0744] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0745] -NO2， [0746] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0747] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0748] -C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0749] -C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0750] -C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0751] -C0-4烷基- 二唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0752] -C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0753] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0754] 任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯-2-基甲基)； [0755] 3.6式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A是-C1-4烷基-N(R5)(R6)且R5和R6独立地是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0756] 3.7式3.6，其中A是-CH3(CH2)3-NH2， [0757] 3.8式3.6，其中A是二甲基氨基乙基(-CH3CH2-N(CH3)2)；1 [0758] 3.9式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-芳基 (例如苯1 基、萘基、苄基)或-C0-4烷基-杂芳基 (例如异 唑基、四唑基、吡啶基、吲哚基、1，2，5- 1 1 二唑基、吡咯基)，其中所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的烷基任选被羟基或另一芳基 1 1 1 1 1 (例如苯基)取代，并且所述-烷基芳基 和-烷基杂芳基 的芳基 和杂芳基 基团独立地被一个或多个下列基团取代： [0759] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0760] -OH， [0761] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0762] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0763] 芳基1(例如苯基)， [0764] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0765] -NO2， [0766] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0767] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0768] 3.10式I(B)或3.1-3.2中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-芳基1(例如苯基、萘基、苄基)，其中所述-烷基芳基的烷基基团任选被羟基或另一芳基(例如苯基)取代，并且所述的-烷基芳基的芳基被一个或多个下列基团取代： [0769] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0770] -OH， [0771] 杂芳基2(例如咪唑基)， [0772] 杂C3-8环烷基2(例如吗啉基)， [0773] 芳基2(例如苯基)， [0774] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0775] -NO2， [0776] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0777] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0778] 3.11式3.10，其中A是-C0-4烷基苯基(例如苯基或苄基)，其中苯基被一个或多个下列基团取代： [0779] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0780] -OH， [0781] 杂芳基1(例如咪唑基)， [0782] 杂C3-8环烷基1(例如吗啉基)， [0783] 芳基1(例如苯基)， [0784] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0785] -NO2， [0786] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0787] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0788] 3.12式3.10，其中A是-C0-4烷基苯基(例如苯基或苄基)，其中苯基被-O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)取代； [0789] 3.13式3.10，其中A是被-OCF3取代的苄基； [0790] 3.14式3.10，其中A是-C0-4烷基苯基(例如苯基或苄基)，其中苯基被-NO2取代； [0791] 3.15式3.10，其中A是间硝基苄基； [0792] 3.16式3.10，其中A是-C0-4烷基苯基(例如苯基或苄基)，其中苯基被另一芳基2 (例如苯基)取代； [0793] 3.17式3.10，其中A是对苯基苄基； [0794] 3.18式3.10，其中A是-C0-4烷基苯基(例如苯基或苄基)，其中苯基被-SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)取代； [0795] 3.19式3.10，其中A是3-甲基磺酰基苄基； [0796] 3.20式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-杂芳基1(例如异 唑基、四唑基、吡啶基、吲哚基、1，2，5- 二唑基、吡咯基)，其中所述的-烷基杂芳1 基1的烷基基团任选被羟基或另一芳基 (例如苯基)取代，并且所述的-烷基杂芳基的杂 1 芳基 被一个或多个下列基团取代： [0797] -N(Ra)-C(O)-C1-4烷基(例如-NHC(O)CH3)，其中Ra是H或C1-4烷基， [0798] -OH，1 [0799] 杂芳基 (例如咪唑基)，1 [0800] 杂C3-8环烷基 (例如吗啉基)， [0801] 芳基(例如苯基)， [0802] -O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)， [0803] -NO2， [0804] -N(Ra)(Rb)，其中Ra是H或C1-4烷基且Rb是C1-4烷基， [0805] -SO2-C1-4烷基(例如-SO2-CH3)； [0806] 3.21式3.20，其中A是-C0-4烷基-1，2，5- 二唑基，其被一个或多个上面3.20中所述的取代基取代； [0807] 3.22式3.20，其中A是3-甲基-1，2，5- 二唑-4-基甲基； [0808] 3.23式3.20，其中A是被一个或多个羟基取代的-C0-4烷基-吡啶基(例如2-羟基吡啶-4-基甲基或2-羟基吡啶-3-基)； [0809] 3.24式3.23，其中A是2-羟基吡啶-4-基甲基； [0810] 3.25式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-苯并三唑基(例如1H-苯并三唑-5-基)； [0811] 3.26式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-吲哚基(例如-吲哚-5-基甲基、吲哚-2-基甲基、吲哚-3-基乙基)； [0812] 3.27式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-四唑基(例如1，2，3，5-四唑-4-基乙基)； [0813] 3.28式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-二 唑基(例如1，2，5- 二唑-3-基)； [0814] 3.29式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是-C0-4烷基-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)； [0815] 3.30式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-苯并咪唑基(例如1-甲基苯并咪唑-2-基甲基、苯并咪唑-5-基甲基)； [0816] 3.31式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是任选被C1-4烷基取代的-C0-4烷基-咪唑基(例如1-甲基-咪唑-5-基甲基)； [0817] 3.32式I(B)或3.1-3.10中任一式的化合物，其中A是任选被-C0-4烷基取代的-C0-4烷基-吡咯基(例如1-甲基吡咯-2-基甲基)； [0818] 3.33式I(B)或3.1-3.32中任一式的化合物，其中R1是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0819] 3.34式I(B)或3.1-3.32中任一式的化合物，其中R1是甲基； [0820] 3.35式I(B)或3.1-3.34中任一式的化合物，其中R2选自H、C1-4烷基(例如甲1 基)和-O-C3-8环烷基 (例如-O-环戊基)； [0821] 3.36式3.35，其中R2是H； [0822] 3.37式3.35，其中R2是C1-4烷基(例如甲基)； [0823] 3.38式3.35，其中R2是-O-C3-8环烷基1(例如-O-环戊基)； [0824] 3.39式3.35，其中R1是C1-4烷基(例如甲基)且R2是-O-C3-8环烷基1(例如-O-环戊基)； [0825] 3.40式3.35，其中R1和R2是C1-4烷基(例如甲基)； [0826] 3.41式3.35，其中R1和R2是甲基； [0827] 3.42式I(B)或3.1-3.41中任一式的化合物，其中R4是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0828] 3.43式3.42，其中R4是H； [0829] 3.44式3.42，其中R4是C1-4烷基(例如甲基)； [0830] 3.45式I(B)或3.1-3.44中任一式的化合物，其中R5和R6独立地是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0831] 3.46式I(B)或3.1-3.45中任一式的化合物，其中R5和R6是H； [0832] 3.47式I(B)或3.1-3.45中任一式的化合物，其中R5和R6是C1-4烷基(例如甲基)； [0833] 3.48式I(B)或3.1-3.45中任一式的化合物，其中R5是H且R6是C1-4烷基(例如甲基)； [0834] 3.49式I(B)或3.1-3.10或3.33-3.48中任一式的化合物，其中A选自：苄基，其在间位或对位被-O-卤代-C1-4烷基(例如-OCF3)取代； [0835] 吲哚-3-基乙基； [0836] 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基； [0837] 1-甲基吡咯烷-2-基甲基； [0838] 对-苯基苄基； [0839] 3.50式I(B)或3.1-3.10或3.33-3.48中任一式的化合物，其中A选自： [0840] 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基， [0841] 在邻位或间位被-OCF3取代的苄基， [0842] 被-NO2取代的苄基， [0843] 对-苯基苄基； [0844] 3.51前述任一式，其中所述式I(B)化合物选自任何下列化合物： [0845] [0846] [0847] [0848] [0849] [0850] [0851] [0852] [0853] 3.52前述任一式，其中所述式I(B)化合物选自任何下列化合物： [0854] [0855] [0856] [0857] 3.53式3.1-3.51中任何一式，其中所述式I(B)化合物选自任何下列化合物： [0858] [0859] [0860] 3.54式3.1-3.51中任何一式，其中所述式I(B)化合物选自任何下列化合物： [0861] [0862] [0863] 3.55前述任一式，其中所述化合物与FMN和/或CD3299核开关结合，例如在实施例1所述的测定中例如大于20％、优选大于30％、更优选大于40％、更加优选大于50％，和/或例如在实施例2中所述的测定中具有小于或等于64μg/mL、更优选小于或等于32μg/mL、更加优选小于或等于16μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0864] 在第五方面，本发明提供游离或盐形式的式II(B)化合物： [0865] [0866] 式II(B) [0867] 其中： [0868] (i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基)1 [0869] (ii)R2选自H、C1-4烷基(例如甲基)和-O-C3-8环烷基 (例如-O-环戊基)； [0870] (iii)Y选自： [0871] [0872] [0873] [0874] 在第五方面的另一个实施方案中，本发明提供式II(B)化合物，其选自游离或盐形式的下列任何化合物： [0875] [0876] [0877] [0878] [0879] [0880] [0881] [0882] [0883] [0884] [0885] [0886] [0887] 在第五方面的另外一个实施方案中，本发明提供式II(B)化合物，其选自游离或盐形式的下列任何化合物： [0888] [0889] [0890] [0891] [0892] [0893] [0894] [0895] 在第五方面的另一个实施方案中，本发明提供式II(B)化合物，其选自游离或盐形式的任何下列化合物： [0896] [0897] [0898] [0899] [0900] [0901] [0902] [0903] 在第五方面的另外的一个实施方案中，本发明提供式II(B)化合物，其选自游离或盐形式的任何下列化合物： [0904] [0905] [0906] [0907] [0908] [0909] [0910] [0911] 在另外的实施方案中，上述的式II(B)化合物与FMN和/或CD3299核开关结合，例如在实施例1所述的测定中例如具有大于20％、优选大于30％、更优选大于40％、更加优选大于50％的Imax，和/或例如在实施例2中所述的测定中具有小于或等于64μg/mL、更优选小于或等于32μg/mL、更加优选小于或等于16μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0912] 在第六方面，本发明提供游离或盐形式的式III(B)化合物： [0913] [0914] 式III(B) [0915] 其中： [0916] (i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基)； [0917] (ii)R2选自H、C1-4烷基(例如甲基)和-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)； [0918] (iii)R4是苄基；1 [0919] (iv)R5选自芳基 -C0-4烷基(例如苯基、苄基、苯基丙基)、羟基C1-4烷基(羟基丁1 基)、C1-4烷基(例如正丁基)、C3-8环烷基 (例如环戊基)，其中R5任选被一个或多个下列基团取代：羟基或C1-4烷基(例如甲基)； [0920] (v)或者R4是H且R5是1，2-二苯基乙基或1-羟基-2-羟基甲基-2-苯基(-C(H)(CH2OH)-C(H)(OH)-C6H5)。 [0921] 在第六方面的另一实施方案中，本发明提供式III(B)化合物，其选自游离或盐形式的任何下列化合物： [0922] [0923] [0924] [0925] 在第六方面的另一实施方案中，本发明提供式III(B)化合物，其选自游离或盐形式的任何下列化合物： [0926] [0927] [0928] [0929] 在第六方面的另外的实施方案中，本发明提供式III(B)化合物，其选自游离或盐形式的任何下列化合物： [0930] [0931] [0932] 在第六方面的又一个实施方案中，本发明提供式III(B)化合物，其选自游离或盐形式的下面化合物： [0933] [0934] 在又一个实施方案中，上述的式III(B)化合物与FMN和/或CD3299核开关结合，例如在实施例1所述的测定中例如具有大于20％、优选大于30％、更优选大于40％的Imax，和/或在实施例2中所述的测定中具有小于或等于64μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0935] 在第七方面，本发明提供游离或盐形式的选自下列任何化合物的式IV(B)化合物： [0936] [0937] 上述的式IV(B)化合物与FMN和/或CD3299核开关结合，例如在实施例1所述的测定中具有大于20％的Imax，和/或在实施例2中所述的测定中具有小于或等于64μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。 [0938] 在第八方面，本发明提供游离或盐形式的选自下列任何化合物的式V(B)化合物： [0939] [0940] [0941] 将游离或盐形式的文中所述化合物，即式Q、Q-I、Q-II、Q-III、Q-IV、Q-V、Q(i)、Q-I(i)、Q-II(i)、Q-III(i)、Q-IV(i)、Q-V(i)或Q.1-Q.42中任何一式、I(A)或1.1-1.44中任何一式、II(A)或2.1-2.9中任何一式、I(B)或3.1-3.55中任何一式、II(B)、III(B)、IV(B)或V(B)化合物称为本发明的化合物。 [0942] 在第九方面，本发明提供药物组合物，其包含上文所述的游离或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含下列成分： [0943] (a)游离或药学上可接受的盐形式的式Q(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q(i)) [0944] (b)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-I(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q-I(i)) [0945] (c)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-II(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q-II(i)) [0946] (d)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-III(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q-III(i)) [0947] (e)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-IV(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q-IV(i)) [0948] (f)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-V(i)或Q.1-Q.42中任何一式的化合物；(组合物Q-V(i)) [0949] (g)游离或药学上可接受的盐形式的式I(A)(i)例如式1.1-1.44中任何一式的化合物；(组合物I(A)(i)) [0950] (h)游离或药学上可接受的盐形式的式II(A)例如2.1-2.9中任何一式化合物；(组合物II(A)) [0951] (i)游离或药学上可接受的盐形式的式I(B)或3.1-3.55中任何一式的化合物；(组合物I(B)) [0952] (j)游离或药学上可接受的盐形式的式II(B)化合物；(组合物II(B)) [0953] (k)游离或药学上可接受的盐形式的式III(B)化合物；(组合物III(B)) [0954] (l)游离或药学上可接受的盐形式的式IV(B)化合物；(组合物IV(B))或 [0955] (m)游离或药学上可接受的盐形式的式V(B)化合物；(组合物V(B)) [0956] 以及药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学上可接受的盐形式的化合物，所述化合物选自式1.39、1.41、1.42或1.43中所述的任何化合物。在另外的实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学上可接受的盐形式的化合物，所述化合物选自式Q.35、Q.36、Q.37、Q.38、Q.39、Q.40或Q.41中所述的任何化合物。 [0957] 在第十方面，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法(本发明方法)，该方法包括向有其需要的个体施用有效量的本发明的化合物或药物组合物，例如包括施用有效量的： [0958] (a)游离或药学上可接受的盐形式的式Q或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q) [0959] (b)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-I或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q-I) [0960] (c)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-II或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q-II) [0961] (d)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-III或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q-III) [0962] (e)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-IV或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q-IV) [0963] (f)游离或药学上可接受的盐形式的式Q-V或Q.1-Q.42中任何一式的化合物或药物组合物；(方法Q-V) [0964] (g)游离或药学上可接受的盐形式的式I(A)例如式1.1-1.44中任何一式的化合物或药物组合物；(方法I(A)) [0965] (h)游离或药学上可接受的盐形式的式II(A)例如2.1-2.9中任何一式化合物或药物组合物；(方法II(A)) [0966] (i)游离或药学上可接受的盐形式的式I(B)或3.1-3.55中任何一式的化合物或药物组合物；(方法I(B)) [0967] (j)游离或药学上可接受的盐形式的式II(B)化合物或药物组合物；(方法II(B)) [0968] (k)游离或药学上可接受的盐形式的式III(B)化合物或药物组合物；(方法III(B)) [0969] (l)游离或药学上可接受的盐形式的式IV(B)化合物或药物组合物；(方法IV(B))或 [0970] (m)游离或药学上可接受的盐形式的式V(B)化合物或药物组合物(方法V(B))[0971] 在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括向有其需要的个体施用有效量的上文所述的游离或药学上可接受的盐形式的化合物或包含式1.41、1.42或1.43中任一式的化合物的药物组合物。在另一实施方案中，本发明方法包括游离或药学上可接受的盐形式的式Q.35、Q.36、Q.37、Q.38、Q.39、Q.40或Q.41中任一式所述的任何化合物。 [0972] 在第十方面的另一实施方案中，如上文所述的本发明方法可用于治疗或预防革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染(分别是方法Q-A、Q-I-A、Q-II-A、Q-III-A、Q-IV-A、Q-V-A、I(A)-A、II(A)-A、I(B)-A、II(B)-A、III(B)-A、IV(B)-A、V(B)-A)。在一具体实施方案中，本发明方法可用于治疗细菌感染，包括但不限于一种或多种下列细菌引起的感染：艰难梭菌(Clostridium difficile)(或C.difficile)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、绿色链球菌(Streptococcus viridans)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、马尔他布鲁杆菌(Brucella melitensis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、肠沙门氏菌(Salmonellaenterica)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、粪肠球菌(Ehterococcus faecalis)、鼠疫杆菌(Yersinia pestis)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和/或布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)菌(分别是方法Q-B、Q-I-B、Q-II-B、Q-III-B、Q-IV-B、Q-V-B、I(A)-B、II(A)-B、I(B)-B、II(B)-B、III(B)-B、IV(B)-B、V(B)-B)。在另一具体实施方案中，本发明方法可用于治疗细菌感染，包括但不限于由一种或多种下列细菌引起的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体菌(分别是方法Q-B’、Q-I-B’、Q-II-B’、Q-III-B’、Q-IV-B’、Q-V-B’、I(A)-B’、II(A)-B’、I(B)-B’、II(B)-B’、III(B)-B’、IV(B)-B’、V(B)-B’)。在一个实施方案中，本发明方法可用于治疗一种或多种下列细菌引起的感染：艰难梭菌(或C.difficile)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一实施方案中，本发明方法可用于治疗金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌引起的感染。在一特别的实施方案中，本发明方法可用于治疗金黄色葡萄球菌感染(分别是方法Q-C、Q-I-C、Q-II-C、Q-III-C、Q-IV-C、Q-V-C、I(A)-C、II(A)-C、I(B)-C、II(B)-C、III(B)-C、IV(B)-C、V(B)-C)。使用抗生素特别是具有广谱活性的抗生素的患者特别易患艰难梭菌感染，艰难梭菌感染是使用抗生素的后果，抗生素的使用破坏正常肠内菌群，导致艰难梭菌过度生长，引起从无症状到严重和危及生命情况的感染。本发明的各种化合物特别是具有针对CD3299核开关的活性，并选择性抑制艰难梭菌。因此，在一特别的实施方案中，本发明方法特别可用于治疗由艰难梭菌引起的感染。 [0973] 在第十方面的另一实施方案中，本发明提供上文所述的本发明方法，其可用于治疗或预防选自下列的疾病、感染或疾患：炭疽、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疔(boils)、蜂窝织炎毛囊炎、疖(furuncles)、痈、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻、结膜炎和艰难梭菌相关的疾病(CDAD)，该方法包括向有其需要的个体施用有效量的游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物(分别是方法Q-D、Q-I-D、Q-II-D、Q-III-D、Q-IV-D、Q-V-D、I(A)-D、II(A)-D、I(B)-D、II(B)-D、III(B)-D、IV(B)-D、V(B)-D)。在第十方面的再另一实施方案中，本发明提供本发明的方法Q-D，其中所述化合物选自游离或药学上可接受的盐形式的式1.39、1.41、1.42或1.43中所述的任何化合物。在一个特别的实施方案中，本发明提供方法Q-D，其包括选自游离或药学上可接受的盐形式的式Q.35、Q.36、Q.37、Q.38、Q.39、Q.40或Q.41中所述的任何化合物的化合物。 [0974] 不受任何特定理论的约束，认为本发明提供通过新机制例如通过利用核开关-配体结合以改变基因表达，从而影响下游核黄素生物合成，来治疗细菌感染的方法。在另一方面，本发明的各种化合物具有针对CD3299核开关的活性，从而影响邻近编码区的表达。对CD3299核开关具有活性的化合物特别选择性地对抗艰难梭菌。因此，游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物例如选自式1.41或1.43中所述的那些的化合物可有效治疗由于耐药性而致使传统抗生素无效的感染。因此，在一特别的实施方案中，本发明提供上文所述的本发明方法，其中所述感染是由对不是核开关配体的药物耐药的病原体引起的(分别是方法Q-E、Q-I-E、Q-II-E、Q-III-E、Q-IV-E、Q-V-E、I(A)-E、II(A)-E、I(B)-E、II(B)-E、III(B)-E、IV(B)-E、V(B)-E)。在另一实施方案中，所述感染对一种或多种选自下列的药物耐药：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一特别的实施方案中，所述感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在另一实施方案中，所述感染对氟喹诺酮(例如耐环丙沙星和/或左氧氟沙星的感染)、甲硝唑和/或万古霉素耐药。 [0975] 将注意到，本发明的化合物在实施例2a中所公开的测定中具有低的CC50值，因此可能具有可干扰DNA生物合成的抗代谢物活性。因此，在一个实施方案中，这些化合物可用作抗癌或抗病毒剂。在另一实施方案中，在实施例1和2中公开的测定中分别具有高Imax值和/或低MIC、以及在实施例2a中所公开的测定中具有低CC50值的化合物可用作抗菌剂，用于局部施用。 [0976] 在第十一方面，本发明提供游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物(在制备)用于治疗或预防感染例如细菌感染(的药物中)的用途(本发明的用途)。在第十一方面的另一实施方案中，本发明提供： [0977] a)上文所述的用途，其中所述化合物是游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的式1.41、1.42或1.43中任一式的化合物。 [0978] b)上文所述的用途，其中所述化合物是游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的式Q.35、Q.36、Q.37、Q.38、Q.39、Q.40或Q.41中任一式的化合物。 [0979] c)上文所述的用途，其中所述感染是革兰氏阳性或革兰氏阴性感染。 [0980] d)上文所述的用途，其中所述感染是选自下列的一种或多种细菌的感染：艰难梭菌(或C.difficile)、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体菌。 [0981] e)上文所述的用途，其中所述感染是选自下列的一种或多种细菌的感染：粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体菌。 [0982] 在一优选的实施方案中，所述感染是由选自下列任何一种的一种或多种细菌引起的：艰难梭菌(或C.difficile)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一优选的实施方案中，所述感染是由艰难梭菌(或C.difficile)、金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌菌引起的。 [0983] 在第十一方面的另一实施方案中，本发明提供文中所述的(在制备)用于治疗或预防疾患、疾病或感染(的药物中)的用途，所述疾患、疾病或感染选自炭疽、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疔、蜂窝织炎毛囊炎、疖、痈、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻和结膜炎。此外，本发明提供在该第十一方面所述的用途，其中所述疾患、疾病或感染另外地选自艰难梭菌相关的疾病(CDAD)。 [0984] 在第十一方面的又一实施方案中，本发明提供上文所述的用途，其中所述感染对不是核开关配体的药物耐药。在另一实施方案中，所述感染对一种或多种选自下列的药物耐药：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一特别的实施方案中，所述感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。在又一实施方案中，所述感染对氟喹诺酮(例如耐环丙沙星和/或左氧氟沙星的感染)、甲硝唑和/或万古霉素耐药。 [0985] 在第十二方面，本发明提供治疗植物中的感染的方法，该方法包括向所述植物施用有效量的游离或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物。在第十二方面的另一实施方案中，所述化合物是选自游离或盐形式的上文所述的式1.39或式1.41、1.42或1.43中任一式中所述的任何化合物的化合物。在另一实施方案中，在所述植物中的感染是细菌感染。在一特别的实施方案中，所述化合物选自式1.41或1.43中所述的任何化合物。 [0986] 在又一实施方案中，根据本发明的第十二方面的方法包括向所述植物施用有效量的游离或药学上可接受的盐形式的式Q.35、Q.36、Q.37、Q.38、Q.39、Q.40或Q.41的化合物。 [0987] 发明详述 [0988] 术语“核开关”是本领域公认的术语并且意指包含结合目标代谢物的天然适体和在RNA结构上改变以调节基因的表达平台的mRNA。 [0989] 术语“FMN核开关”意指这样的核开关，其结合代谢物例如黄素单核苷酸(FMN)或结合配体例如本发明的各种化合物，包括但不限于游离或盐形式的上文所述的各种式I(A)或1.1-1.44的化合物，例如选自式1.41或1.43所述的那些的化合物，或上文所述的式II(A)例如各种式2.1-2.9化合物，或各种式Q、Q-I至Q-V或Q.1-Q.42或式I(B)至V(B)化合物或者各种式3.1-3.55化合物，并且其影响下游的FMN生物合成和转运蛋白。 [0990] “FMN核开关配体”意指FMN或核黄素，游离或盐形式的上文所述的本发明的各种化合物例如选自式1.41或1.43所述的那些的化合物或者各种式II或2.1-2.9的化合物，或各种式Q、Q-I至Q-V或Q.1-Q.42化合物，或各种式I(B)至V(B)化合物，各种式3.1-3.55化合物，所述化合物例如通过称作RFN元件的FMN-结合适体与FMN核开关结合，FMN-结合适体为原核生物mRNA的5’-未翻译区中高度保守的结构域。不意欲受到任何特定理论约束，认为配体与其核开关的结合诱导细菌mRNA的构象改变，使得ORF的表达受阻，例如，使得负责核黄素和FMN生物合成的酶的表达受阻。这是通过下述实现的：诱导mRNA形成(1)在合成ORF前阻止RNA合成的终止子发夹；或(2)掩蔽夏因-达尔加诺(Shine-Dalgarno)序列和阻止核糖体与mRNA结合(以便翻译ORF)的发夹。 [0992] SEQ ID NO：1： [0993] TTACAGCTTTCTGATTTTGATAAATTTAAAACTTACCATCTAATACTAATAACAGGTTAATTTTATCTAATTATTATAGATTCTCATACTGTGCCTTATTCTATCTATAAATACAATTTAAGTGTC CATATTGAAATATTTGTATTGTAATACAGCTGGATATTACTTAAATCCAATTGTTTCCATTATAAT TTTATGTTAAAATAATATTACAAAATACATCT GTATAT GAGTACCTTTATGTAATTTTACATGAGTAATCTATACAAATCCTTCAACTACCGTATTTATTCATGAAATTAGACACATTCAAG TTTTTTTGTTGTTTATTTTACAATTATATCGTACTTATAAAATC TATTAAGATTGGAGTGTTATC AATGGATAGTATTGATTATCATCTGTATTGGTGTATTTATGT CTACTCTTGATGGAAGTATACTAAATATCGCAAA [0994] 在上面的序列描述中，将核开关用粗体显示，并且是SEQ ID NO：2 [0995] [0996] 上面序列中的ORF起始位点在核开关的下游，并且用斜体描绘，为SEQ ID NO：3[0997] [0998] 推定的终止子发夹用加粗的斜体表示，并且为 [0999] SEQ ID NO：4 [1000] [1001] 所述发夹能够形成具有式1中所述的结构的环： [1002] [1003] 可能的反终止因子具有式2中所述的结构： [1004] [1005] 我们已经表明，本发明的各种化合物，特别是游离或盐形式的各种式Q或Q-I至Q-V中任一式的化合物，例如式Q.39、Q.40或Q.41的化合物，与CD3299核开关很好地结合，并具有对抗艰难梭菌的抗菌活性。 [1006] 术语“感染”意指细菌感染。在另一实施方案中，所述感染是革兰氏阳性或革兰氏阴性感染。在又一实施方案中，所述感染是一种或多种选自下列的细菌引起的感染：艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体。在一优选的实施方案中，所述感染是艰难梭菌和/或金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌感染。在另一实施方案中，所述感染是金黄色葡萄球菌和/或艰难梭菌感染。在一特别的实施方案中，所述感染是对不是核开关配体的药物耐药的感染。在该特别的实施方案的另一方面，所述感染是对一种或多种选自下列的药物耐药的感染：青霉素、万古霉素、头孢菌素和甲氧西林。在一特别的实施方案中，所述感染是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。在另一特别的实施方案中，所述感染是耐氟喹诺酮(例如耐环丙沙星和/或左氧氟沙星)、耐甲硝唑和/或万古霉素的艰难梭菌感染。 [1007] 术语“细菌”包括但不限于艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体。优选地，本发明中所提及的细菌包括但不限于艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌和酿脓链球菌。更优选地，本发明中所提及的细菌包括但不限于艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌，最优选地，本发明中所提及的细菌包括艰难梭菌、金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌。 [1008] 如果从上下文的其他部分中没有具体或清楚地说明，则本文所用的下列术语满足如下要求： [1009] a本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃基团，优选饱和的，例如1-8、例如1-6、例如1-4个、在某些情况中1-2个碳原子长度，除非另外指明其可以是直链或支链的(例如正丁基或叔丁基)并且可以任选被取代，例如在任一碳原子上被单、二或三取代，例如被C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)、羟基和羧基取代。例如，″C1-C8烷基″表示具有1-8个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正戊基、正己基和正庚基。 [1010] b文中所用的“芳基2”是单环芳烃，优选苯基，其任选被例如C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或另一芳基2或杂芳基2取代。 [1011] c″环烷基2″意欲包括单环、完全或部分饱和的脂肪族(非芳香的)环系统，例如2 2 C3-8环烷基 (例如环戊基或环己基)。因此，″环烷基 ″可以简单地表示环丙基、环丁基、 2 环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。其中所述的环烷基 的碳原子任选被一个或多个 2 N、O、S、S(O)2或-C(O)-替换，即杂环烷基 ，所述的杂环烷基2可以表示例如哌啶基(例如哌啶-1-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、哌嗪基(例如2，5-二氧代哌嗪-1-基)、异 唑烷基(异 唑烷-5-基)、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、2-氧代嘧啶-1-基或 2，4-二氧代-咪唑-3-基。本发明的环烷基2或杂环烷基2可以被例如C1-8烷基(例如甲基)取代；上述的取代基名单旨在提供具体的实例，而不是穷举。 [1012] d文中所用的“杂芳基2”意指单环芳族环系统，其包含至少一个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基2环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与它的悬挂基团连接。文中所述的杂芳基2环可以在碳或氮原子上被取代，如果得到的化合物是稳定的话。杂芳基2基团的实例包括但不限于吡啶基(例如吡啶-4-基或吡啶-3-基)、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基等。杂芳基2基团还可以任选被例如C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷基或羧基取代。 [1013] e文中所用的“芳基1”是单环或多环芳烃，优选苯基，其任选被例如C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、卤素(例如氯或氟)、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或另一芳基或杂芳基取代。 [1014] f″环烷基1″意指包括单环或多环、优选3-8个碳原子长度的、完全或部分饱和的非芳族的环系统。因此，″环烷基1″可以简单地表示环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。 [1015] g文中所用的“杂芳基1”意指单环或多环芳族环系统，其包含至少一个独立地选自1 N、O和S的杂原子。杂芳基 环可以在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与它的悬挂基团连接。文中所述的该杂芳基环可以在碳或氮原子上被取代，如果得到的化合物是稳定的话。该杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(例如吡啶-4-基或吡啶-3-基)、咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基等。所述杂芳基基团还可以任选被C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-4烷基或羧基取代。 [1016] h当取代基通过烷基链连接时，例如-C0-4烷基-芳基、-C0-4烷基-杂芳基、-C0-4烷基-苯并三唑基或文中所述的任何类似类型的取代基，应当理解，取代基可以经烷基链上的任何位置进行连接，而不是必须在链的末端碳处连接。例如，当取代基是-C3烷基芳基(例如苯基丙基)时，所述取代基可以是-CH2CH2CH2-C5H6或-C(H)(CH3)-CH2-C5H6、-C(CH3)(CH3)-C5H6或-C(H)(CH3)-CH2-C5H6。当取代基是-C0烷基芳基时，C0意指单键。 [1017] 本发明的化合物上的取代基，例如Alk、X、Y、A和R1-R12可以是具体或一般定义的。除非另外指明，Alk、X、A和R1-R12如式Q、Q-I、Q-II、Q-III、Q-IV、Q-V、Q(i)、Q-I(i)、Q-II(i)、Q-III(i)、Q-IV(i)、Q-V(i)或Q.1-Q.42中任一式、I(A)或1.1-1.44中任一式、II(A)或2.1-2.9中任一式、I(B)或3.1-3.55中任一式、II(B)、III(B)、IV(B)或V(B)中所定义。 [1018] 文中所述的本发明的化合物(例如式I(A)化合物、例如1.1-1.44中任一式、式I(A)(i)化合物或式II(A)化合物、例如2.1-2.9中任一式、或式Q、Q-I至Q-V、Q(i)、Q-I(i)至Q-V(i)或Q.1-Q.42中任一式的化合物或式I(B)至V(B)或式3.1-3.55中任一式的化合物可以以游离、盐例如酸加成盐或前药形式存在。充分碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下酸形成酸加成盐：例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，充分酸性的本发明的化合物的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐或与提供生理可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。在一特别的实施方案中，本发明的化合物的盐是三氟乙酸加成盐。在另一实施方案中，本发明的化合物的盐是乙酸加成盐。 [1019] 在本说明书中，除非另外指明，否则例如本发明的化合物这样的语言应被理解为包括任何形式例如游离或酸加成盐或前药形式的所述化合物，或当化合物含有酸性取代基时，还包括碱加成盐形式的所述化合物。本发明的化合物预期用作药物，因此药学上可接受的盐是优选的。不适合于药物应用的盐可能是有用的，例如用于分离或纯化游离的本发明的化合物，因此也包括在内。 [1020] 本发明的化合物可能包含一个或多个手性碳原子。因此，这些化合物以单独的异构体形式例如对映体或非对映体形式存在，或以单独的形式的混合物，例如外消旋/非对映异构体混合物存在。可以存在任何异构体，其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R，S)-构型。应将本发明理解为包括单独的光学活性异构体及其混合物(例如外消旋/非对映异构体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或其可以主要是(例如纯或基本上纯的)异构体形式，例如大于70％对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。可以通过本领域公知的标准技术(例如柱色谱法、制备TLC、制备HPLC、模拟移动床等)进行所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离。 [1021] 取决于双键或环的取代基，几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，且两种异构体形式均包括在本发明范围内。 [1022] 正如本领域技术人员所理解，本发明的化合物可能存在酮-烯醇互变异构。因此，本发明中定义的本发明的化合物应当理解为包括对其所述的结构和它们的互变异构形式。 [1023] 还预期，本发明的化合物包含它们的稳定同位素。例如本发明的化合物的某位置上的氢原子可以被氘替换。预期包含此类同位素的化合物的活性将被保留和/或它可能具有改变的药动学或药效性质。除了治疗用途外，包含此类同位素并且具有改变的药动学或药效性质的化合物还具有测定非同位素类似物的药代动力学的用途。 [1024] 在一些情况中，本发明的化合物还以前药形式存在。术语“前药”是本领域公认的术语并且意指施用前的药物前体，但在施用后在体内通过一些化学或生理过程产生或释放活性代谢物。例如，当本发明的化合物包含羧基时，这些取代基可以被酯化，以形成生理学可水解和可接受的酯类(例如羧酸酯，例如-C(O)OR7)。本文所用的“生理学可水解和可接受的酯类”意指本发明的化合物在生理条件下可水解的酯类，所述水解一方面产生酸例如羧酸(在本发明的化合物具有羧基取代基的情况中)，另一方面产生HOR7，它们自身在施用剂量下是生理可接受的。类似地，当本发明的化合物含有胺基团时，所述胺的前药，例如氨基酸、氨基甲酸酯、酰胺前药也可以存在，其中在施用后前药在体内裂解释放活性胺代谢物。胺前药的进一步的详情可见于Jeffrey P.Krise和Reza Oliyai，Biotechnology：Pharmaceutical Aspects，Prodrugs，第5卷，第3部分，第801-831页，将其以全部内容引入文本作为参考。正如将被理解的那些，该术语因此包括常规药用前药形式。 [1025] 需要清楚说明的是，I(A)(i)化合物意指包括式I(A)例如式1.1-1.44中任一式所述的化合物，其具有以下前提：当R2是氯，Alk是亚丙基，X是单键且A是吡咯烷-1-基时，则R1是C1-8烷基(例如甲基)或R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)，即式I(A)化合物不是8-氯-10-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4-二酮。式I(A)化合物旨在包括类似的化合物，但是式I(A)不包含任何前提。类似地，式Q-I(i)化合物旨在包括上文所述的式Q例如Q.1-Q.42中任一式化合物，其具有如下前提： [1026] (a)当R2是氯，Alk是亚丙基，X是单键且A是吡咯烷-1-基时，则R1是C1-8烷基(例如甲基)或R10是-C1-4烷基-OC(O)CH3(例如-CH2OC(O)CH3)，即所述化合物不是8-氯-10-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4-二酮； [1027] (b)所述化合物不是10-[3-(3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)丙基)-3，7，8-三甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [1028] (c)A不是嘌呤基，例如所述化合物不是任选取代的10-[2-(9H-嘌呤-9-基)乙基]-、10-[3-(9H-嘌呤-9-基)丙基]-或10-[6-(9H-嘌呤-9-基)己基]-7，8-二甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [1029] (d)A不是吲哚-3-基，例如所述化合物不是10-[3-(1H-吲哚-3-基)乙基]-或10-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7，8-二甲基-苯并[g]蝶啶-2，4-(3H，10H)-二酮； [1030] (e)-Alk-X-A不是2-(2-氧代环戊亚基)乙基。 [1031] 本发明的化合物的使用方法 [1032] 本发明的化合物可用于治疗感染特别是被包括但不限于下列的细菌引起的感染：艰难梭菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、绿色链球菌(Streptococcus viridians)、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、马尔他布鲁杆菌、大肠杆菌、流感嗜血菌、单核细胞增生利斯特菌、肠沙门氏菌、霍乱弧菌(Vibrio choierae)、粪肠球菌、鼠疫杆菌、枯草杆菌、酿脓链球菌和/或布氏疏螺旋体菌。在一优选的实施方案中，所述细菌选自下列任何一种：艰难梭菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、鲍氏不动杆菌。在另一优选的实施方案中，所述感染是由艰难梭菌、金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌引起的。 [1033] 因此，本发明提供治疗下列疾患中的任何一种或多种的方法：炭疽感染、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(葡萄球菌感染)、肺炎、脓疱病、疔、蜂窝织炎毛囊炎、疖、痈、皮肤烫伤综合征、脓肿、脑膜炎、骨髓炎心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、败血病、急性窦炎、中耳炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎、脑脓肿、土拉菌病、尿道感染、积脓、食物中毒、腹泻、结膜炎和艰难梭菌相关的疾病(CDAD)；该方法包括向有其需要的个体施用有效量的游离或药学上可接受的盐形式的式I(A)例如1.1-1.44中任何一式、式II(A)例如2.1-2.9中任何一式或式I(B)例如3.1-3.55中任何一式或式II(B)-V(B)中任何一式或式Q或Q-I至Q-V中任何一式或Q.1-Q.42中任一式的化合物。 [1034] 词语“治疗”相应地理解为包括疾病症状的预防、治疗或改善以及疾病病因的治疗。 [1035] 文中所用的术语“个体”包括人类和/或非人类(例如动物)。 [1036] 用于实施本发明的剂量当然根据例如所治疗的具体疾病或病症、所用的本发明具体化合物、施用方式和期望的治疗的不同而改变。将施用治疗组合物的治疗有效量定义为在实现期望效果所必需的剂量和期限下有效的量。例如，本发明的化合物与至少部分FMN核开关或CD3299核开关反应的治疗有效量可以根据以下因素而改变：例如疾病状态、个体年龄、性别和体重以及化合物引起个体期望的响应的能力。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，每日可以分几次剂量施用或可以根据治疗情况的紧急性所指示而按比例降低剂量。一般来讲，以约0.01至2.0mg/kg的剂量口服施用可获得例如治疗上文中所述的疾病的令人满意的结果。在较大的哺乳动物，例如人类中，口服施用的推荐日剂量相应地为约0.75至1500mg，适宜地每天一次或以2-4次的分剂量施用或以持续释放形式施用。口服施用的单位剂型因此例如可以包含约0.2至75、250mg、1,500mg，例如约0.2或2.0至 50、75、100、250、500、750、1000或1,500mg本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。可以使用常用稀释剂或赋形剂和盖伦派医学(galenic)领域公知的技术制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、喷雾干燥分散剂[例如Eudragit L100]等。本文所用的术语“药学可接受的载体”意欲包括稀释剂例如盐水和缓冲水溶液。可以以便利方式，例如通过注射例如皮下、静脉内注射，通过口服施用、吸入、透皮施用、阴道内施用、局部施用、鼻内、舌下或直肠施用来施用本发明的化合物。根据施用途径的不同，可以用材料给活性化合物包衣，以防止化合物被酶、酸和其他可以使化合物是失活的天然条件所降解。在一个优选的实施方案中，可以口服施用化合物。 在另一个实施方案中，通过局部应用施用化合物。 [1037] 在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独施用，或与另一种物质联合施用，例如在同一时间或大约同一时间或同时且单独地或在一混合物中同时地施用，所述的另一种物质例如是有利于使本发明的化合物进入或透入细胞的物质(即膜性能增效剂)，例如抗微生物阳离子肽。例如具有低或弱MIC活性的本发明的化合物可以单独施用或以例如抗微生物阳离子肽的膜性能增效剂一起施用。抗微生物阳离子肽类包括这样的肽类，其包含：(1)二硫键键合的β-折叠肽类；(2)两亲α-螺旋肽类；(3)扩展的肽类；或(4)环-结构化的肽类。阳离子肽的实例包括但不限于防御素类、蛾血素、蜂毒素类、滑爪蟾素、吲哚菌肽、牛抗菌肽(bactenecin)和protegrins。抗微生物阳离子肽类的其他实例包括但不限于人嗜中性粒细胞防御素-1(HNP-1)、血小板杀微生物蛋白-1(tPMP)、DNA促旋酶或蛋白合成抑制剂、CP26、CP29、CP11CN、CP10A、Bac2A-NH2，正如Friedrich等人在Antimicrob.Agents Chemother.(2000)44(8)：2086中所公开的，将该文献的内容完整引入本文参考。抗微生物阳离子肽类的其他实例包括但不限于多粘菌素例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽。因此，在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与多粘菌素例如多粘菌素B、多粘菌素E或多粘菌素九肽、优选多粘菌素B联合施用。 [1038] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可以单独施用，或与其他抗微生物剂联合施用，例如在同一时间或大约同一时间，同时且单独地，或在一混合物中同时施用，所述的其他抗微生物剂例如其他抗真菌剂或其他全身抗菌(杀菌或抑菌)剂。抗菌剂的实例包括抑制细菌细胞壁合成的物质(例如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、万古霉素)、破坏胞质膜的物质(例如如上所述的多粘菌素)、改变核酸合成或代谢的物质(例如喹诺酮类、利福平、呋喃妥因)、抑制蛋白合成的物质(氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素)、干扰叶酸合成的物质(例如叶酸抑制剂)、改变能量代谢的物质(例如磺酰胺类、甲氧苄啶)和/或其他抗生素(β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂)。具体的抗感染剂、特别是抗菌剂和抗真菌剂在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第90章，pp.1626-1684(第21版，Lippincott Williams&Wilkins 2005)中讨论，将其内容在此引入作为参考。 [1039] 本发明的化合物的制备方法： [1040] 可以使用本文所述和例示的方法和与之类似的方法和化学领域公知的方法制备本发明的化合物。这些方法包括但不限于如下所述的那些方法。在本文所述的合成方法描述中，应理解选择所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理方法为对该反应而言的标准条件，其易于被本领域技术人员所认可。因此，有时反应可能需要在升温或较长或较短时间内进行。有机合成领域技术人员理解存在于分子不同部分上的官能团必须与提出的试剂和反应相容。如果不是可商购的，则用于这些方法的原料可以通过选自化学领域的方法、采用与已知化合物的合成类似或相似的技术制备。将本文引述的全部参考文献完整引入本文作为参考。 [1041] 本发明的化合物的合成方法如下所示例。除非另外指明，否则取代基的意义如上面对式I(A)或1.1-1.44中任何一式、式II(A)例如2.1-2.9中任何一式或式Q或Q-I至Q-V中任何一式或Q.1-Q.42中任何一式所述。 [1042] 可以如下制备式I(A)化合物，其中X是-N(R6)-且A如式I(A)中所定义或X是单键且A是C5-6环烷基，其中与X连接的原子是氮(例如-X-A是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)：首先通过使核黄素与原高碘酸反应制备中间体(B)，随后将中间体(B)与H-X-A(其中X是HN(R6)-或X是单键且A是含有一个或多个氮原子的环烷基)还原胺化： [1043] [1044] [1045] 因此，在一个实施方案中，本发明提供制备式I(A)化合物的方法，其中X2 是-N(R6)-且A是之前在式I(A)中定义的或X是单键且A是C5-6环烷基 ，其中至少与X连接的原子是氮(例如-X-A是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)，该方法包括将式(B)化合物： [1046] [1047] 式(B) [1048] 和H-X-A还原胺化，其中X是-N(R6)-且A是之前在式I(A)中定义的或X是单键且A是C5-6环烷基，其中至少与X连接的原子是氮(例如-X-A是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。在另一实施方案中，所述胺化步骤涉及使用酸，例如乙酸且还原步骤涉及使用例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠。 [1049] 可以如下制备其中X是-N(R6)-CH2-的式I(A)化合物：使式(C’)化合物与A-C(O)-H例如甲氧基异烟醛在酸例如乙酸存在下反应，随后与还原剂例如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化锂等反应。 [1050] [1051] 可以如下制备其中Y是-N(R6)-C(O)-的式II(A)化合物：使式(D)化合物与A-C(O)OH(其中A是如式II(A)中所定义的杂芳基)在活化剂或偶联剂例如HATU、BOP、HOBt、HOAt、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、POCl3等和碱例如有机碱例如三乙胺或DIPEA存在下反应。 [1052] [1053] 可以如下制备式Q化合物，其中Alk是之前在式Q中定义的，X是单键且A是单环2 2 2 杂芳基 或C3-8环烷基 ，其中所述的环烷基 的一个或多个碳原子任选且独立地被取代的 2 氮替换：首先用亲电体[例如LG-Alk-X-A，其中LG＝Br或OMs]烷基化任选取代的芳基硝基胺，以提供式(E)化合物，然后还原硝基基团以提供式(F)的二胺。使该二胺与四氧嘧啶在硼酸或三氧化二硼存在下反应，得到期望的式Q产物。 [1054] [1055] 或者，可以如下制备式Q化合物，其中Alk和A如之前在式Q中所定义，X是单键：首先用亲电体在碱[例如碳酸钠]和正丁基碘化铵存在下烷基化任选取代的芳基二胺以得到式(F)的二胺。使该二胺与四氧嘧啶在硼酸存在下反应得到期望的式Q产物。 [1056] [1057] 或者，可以如下制备其中Alk和A是式Q中定义的且X是单键的式Q化合物：首先使适当的胺[A-X-Alk-NH2]在碱[例如CsCO3]和钯催化剂存在下与任选取代的芳基硝基溴化物反应，或者使纯净的胺与任选取代的芳基硝基溴化物反应，得到式(E)化合物。还原[例如采用钯碳与硼氢化钠，或兰尼镍和氢气]得到相应的式(F)的二胺。使该二胺与四氧嘧啶在硼酸存在下反应得到期望的式Q产物。 [1058]实施例： [1059] 配体与核开关的结合： [1060] 实施例1： [1061] Regulski和Breaker在“In-line probing analysis of riboswitches”，(2008)，Methods in Molecular Biology，Vol 419，pp 53-67中描述了在线探测测定，将该文献的内容完整引入参考。将该在线(in-line)探测测定用于评价本文所述各配体与从枯草杆菌基因组中扩增的FMN核开关或从艰难梭菌扩增的CD3299核开关相互作用的解离结合常32 数。采用之前所述方法通过由PCR和[5’- P]-标记生成的模板体外转录来制备前体mRNA前导分子(Regulski和Breaker，In-line probing analysis of riboswitches(2008)，Methods in Molecular Biology Vol 419，pp 53-67)。将约5nM标记的RNA前体在25℃在20mM MgCl2、50mM Tris HCl(pH 8.3，在25℃)中，在有或没有递增浓度的各配体存在下，孵育41小时。用10％聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)分离在线裂解产物，使用Molecular DynamicsPhosphorimager观察得到的凝胶。通过与采用RNase T1(G-特异性裂解)或碱(非特异性裂解)的RNA部分消化比较，鉴定对应于裂解的产物带的位置。 [1062] 在线探测利用在升高的pH和金属离子浓度(pH≈8.3，25mM MgCl2)下RNA以构象依赖性方式自我裂解的天然能力。为了使自我裂解发生，核糖的2’-羟基必须与核苷酸间键合的磷酸-氧键“在线”，从而有利于SN2P亲核转酯化和链裂解。一般地，核开关的单链区在没有活性配体的存在下是动态的，并且这些区中的核苷酸间键可以频繁接近所需的在线构象。活性配体与核开关结合一般降低了这些区域的动力学，由此降低了接近在线构象的可能性，导致在那些区域中较少的在线裂解事件。RNA裂解中的这些配体-依赖性改变易于通过变性凝胶电泳检测到。每一配体的相对结合亲和力表示为Imax，其中Imax表示用不存在配体时的百分抑制和存在饱和浓度的对照配体时的百分抑制标准化的在固定的配体浓度(20μM，对于FMN核开关；和100μM，对于CD3299核开关)存在下在选择的核苷酸间配体的在线裂解的百分抑制。100μM FMN用作评价与FMN核开关的结合的对照配体，100μM标准化合物A(其为具有针对CD3299核开关的高亲和力的化合物)用作评价与CD3299核开关的结合的对照配体。 [1063] 实验显示本发明的各种化合物，特别是式1.41和1.43中所述的化合物，对FMN核开关具有结合亲和力，IC50值小于或等于75μM、优选小于或等于50μM、更优选小于或等于25μM、更加优选小于或等于10μM。实验还显示本发明的各种化合物例如对FMN核开关具有结合亲和力，与对照(即100μM FMN)相比具有大于或等于20％的Imax；或者对CD3299核开关具有结合亲和力，与对照(即100μM化合物A)相比具有大于20％的Imax。在另外的情况中，实验显示100μM的本发明的各种化合物与CD3299核开关结合，具有约100％的Imax值，意味着它们大约与对照化合物一样好地结合。 [1064] MIC测定： [1065] 实施例2： [1066] 根据Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)建立的方法，在96-孔澄清圆底培养板中在100μL的最终体积中进行MIC测定。简言之，将混悬于100％DMSO(或另一种适合的增溶缓冲液)的测试化合物加入到适合于指定病原体的等分介质中至50μL总体积。将该溶液连续2-倍稀释入相同介质的连续试管中，得到适合于本测定的测试化合物浓度范围。向测试化合物在介质中的每一稀释液中加入来自适合于指定病原体的介5 6 质中过夜培养生长的50μl细菌混悬液。最终细菌接种物约为10-10CFU/孔。在37℃生长18-24小时后，将MIC定义为用肉眼检测到的相对于不添加抗生素的细菌生长对照组完全抑制微生物生长的抗微生物剂的最低浓度。环丙沙星用作每一筛选测定中的抗生素阳性对照。购自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，www.atcc.org)的每一细菌培养物根据其ATCC号鉴定。 [1067] 实验显示本发明的各种化合物具有对抗至少一种选自艰难梭菌(例如艰难梭菌MMX3581(临床的)和艰难梭菌ATCC43596))、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌ATCC29213和金黄色葡萄球菌RN4220)、肺炎链球菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌、流感嗜血菌、粪肠球菌和酿脓链球菌的细菌的小于130μg/mL，在特别情况下，小于或等于64μg/mL，在其它情况下32μg/mL的最小抑菌浓度(MIC)。例如，该实验显示式I(B)化合物或式Q.39化合物具有小于64μg/mL的MIC。 [1068] 所有例示的本发明的化合物在实施例1中所述的测定中具有大于或等于20％的Imax值(与100μM的两种对照中的至少一种相比)，或者在实施例1中所述的测定中具有小于或等于10μM的对于FMN核开关的IC50值，和/或具有对抗如实施例2中所述至少一种细菌菌株的小于或等于128μg/mL的MIC。在某些实施方案中，本发明的某些化合物在实施例1中所述的测定中具有大于20％的Imax值(与两种对照中的至少一种相比)或小于或等于10μM的对于FMN核开关的IC50值，且具有对抗如实施例2中所述至少一种细菌菌株的小于或等于64μg/mL的MIC。 [1069] 细胞毒性测定 [1070] 实施例2a： [1071] 用来自Promega的商业可获得的细胞生存测定试剂盒测定测试化合物对HepG24 的细胞毒性效应。在第1天，将HepG2细胞(～1x10 细胞)接种到96孔板的各孔中，在 37℃、5％CO2气氛、饱和湿度下培养约24小时。在第2天，将测试化合物和DMSO对照加至适当的孔中，以得到对于该测定适当的一系列测试化合物浓度。还将特非那定加至各板中作为阳性细胞毒性对照。准备含有培养基不含细胞的对照孔，以获得本底发光的值。然后将测定板在37℃、5％CO2气氛、饱和湿度下培养约24小时。在第3天，从37℃温育箱中移出测定板，并平衡至22℃。一旦平衡，将CellTiter- 试剂加至含有细胞培养基的各孔中，随后混合以使细胞溶解。CellTiter- Assay基于存在的ATP的量(活性代谢 细胞的指示符)测量培养物中有活力的细胞的数量。该测定产生与存在的ATP的量成比例的发光信号。ATP的量直接与培养物中存在的细胞的数量成比例。将测定板在室温温育约 10分钟稳定发光信号后，在PerkinElmer光度计上记录发光。CC50定义为相对于未处理的细胞的信号致使发光信号降低50％的以μM表示的测试化合物的浓度。 [1072] 实验表明本发明的各种化合物具有7μg/mL至大于45μg/mL，在某些情况下大于或等于30μM，并在特别情况下，大于或等于45μM，在其它情况中，大于或等于65μM的CC50值。在某些情况中，本发明的各种化合物具有大于30μM的CC50和小于8μg/mL的MIC。 [1073] 本发明的化合物的合成： [1074] 温度以摄氏度给出(℃)；除非另作陈述，否则在室温或环境温度下进行操作，即在18-25℃的温度下。色谱法意指硅胶快速色谱法；使用硅胶板进行薄层色谱法(TLC)。对于NMR光谱法，将样品溶于氘代溶剂中。NMR数据是主要特征质子的δ值，以相对于适合溶剂信号的百万分之份数(ppm)给出。使用用于信号形状的常用缩写。就质谱(MS)而言，对其中同位素分裂产生多重质谱峰的分子而言，报道最低质量的主要离子。将溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。当NMR光谱是复杂的时，仅报道特征信号。 [1075] 用于分析型HPLC分析的一般方法： [1076] 方法A：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：95％水相(0-0.5min)；从95％水相-98％有机相的梯度(0.5-10.5min)；98％有机相(2min)；从98％有机相-95％水相的梯度(5.5min)；95％水相(1min)。 [1077] 方法B：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：95％水相(0-0.5min)；从95％水相-100％有机相的梯度(0.5-10.5min)；从100％有机相-95％水相的梯度(2min)；95％水相(4min)。 [1078] 方法C：使用YMC Combicreen ODS-AQ，5μm，4.6x50mm柱进行分析型LCMS。水相是1％2mM NH4OAc的90∶10 IPA∶H2O溶液，0.03％TFA的USP水溶液。有机相是1％2mM NH4OAc的90∶10 IPA∶H2O溶液，0.03％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相-100％有机相的梯度(0-10min)；100％有机相(2min)；从100％有机相-95％水相的梯度(0.1min)；95％水相(3min)。 [1079] 方法D：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相-75％水相的梯度(0-10min)；从75％水相-98％有机相的第二梯度(2.5min)；至95％水相的第三梯度(1min内)。 [1080] 方法E：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相-40％水相的梯度(0-10min)；从40％水相-2％水相的第二梯度(2min)；2％水相(1min)；2％水相-95％水相(4min)。 [1081] 方法F：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相-60％水相的梯度(0-10min)；从60％水相-2％水相的第二梯度(2min)；2％水相(1min)；2％水相-95％水相(4min)。 [1082] 系统D：Agilent 1100 HPLC，Agilent XDB C18 50x4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-5min95％A-95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@210和254nm。 [1083] 系统E：Agilent 1100 HPLC，Agilent XDB C18 150x4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-7min95％A-95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@210和254nm。 [1084] 用于制备HPLC条件的一般方法TM TM [1085] 方法1：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：100％水相(0-3min)；从100％水相-98％有机相的梯度(3-21min)；98％有机相(1min)；从98％有机相-95％水相的梯度(1min)；95％水相(1min)。TM TM [1086] 方法2：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：从95％水相至25％有机相的梯度(0-10min)；从25％有机相至98％有机相的第二梯度(2.5min内)；至95％水相的第三梯度(1min内)。TM TM [1087] 方法3：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x 100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：100％水相(0-3min)；从100％水相至60％有机相的梯度(3-21min)；然后至98％有机相(21-24min)；98％有机相-95％水相的梯度(1min)；95％水相(1min)。TM TM [1088] 方法4：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x 100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：从100％水相-60％有机相的梯度(0-29min)；然后至98％有机相(29-31min)；98％有机相(2min)；从98％有机相-100％水相的梯度(2min)；100％水相(2min)。 [1089] 术语和缩写： [1090] ACN＝乙腈， [1091] AcOH＝乙酸 [1092] Ar＝氩气 [1093] Bn＝苄基， [1094] br＝宽， [1095] t-BuOH＝叔丁醇， [1096] cat.＝催化的， [1097] CAN＝硝酸铈(IV)铵， [1098] CBzCl＝氯甲酸苄酯 [1099] conc.＝浓的， [1100] d＝双重峰， [1101] DCM＝二氯甲烷， [1102] D-核糖＝(2R，3R，4R)-2，3，4，5-四羟基戊烷， [1103] DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯， [1104] DIPEA＝二异丙基乙胺， [1105] DMF＝N，N-二甲基甲酰胺， [1106] DCM＝二氯甲烷 [1107] DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶， [1108] DMSO＝二甲基亚砜， [1109] Et2O＝乙醚， [1110] Et3N＝三乙胺， [1111] EtOAc＝乙酸乙酯， [1112] EtOH＝乙醇， [1113] equiv.＝当量， [1114] 快速色谱法；如Still，W.C，Kahn，M.；Mitra，A.J.Org.Chem 1978，43，2923中所述， [1115] h＝小时， [1116] H2O＝水， [1117] HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲胺， [1118] HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐， [1119] HCl＝盐酸 [1120] HPLC＝高效液相色谱法， [1121] HOAc＝乙酸， [1122] IPA＝异丙醇， [1123] ISCO＝由Teledyne ISCO提供的正相硅胶柱， [1124] K2CO3＝碳酸钾， [1125] LiBH4＝四氢硼酸锂， [1127] m＝多重峰， [1128] min.＝分钟， [1129] MgCl2＝氯化镁 [1130] MeOH＝甲醇， [1131] NaHCO3＝碳酸氢钠， [1132] Na2SO4＝硫酸钠， [1133] NH4OH＝氢氧化铵， [1134] NH4OAc＝乙酸铵， [1135] NMP＝N-甲基吡咯烷酮， [1136] NMR＝核磁共振， [1137] p＝五重峰 [1138] PMB＝对甲氧基苄基， [1139] POCl3＝氯化氧磷， [1140] POMCl＝新戊酰氧基甲基氯， [1141] PPh3＝三苯基膦， [1142] PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基 六氟磷酸盐， [1143] rt＝室温， [1144] RNA＝核糖核酸， [1145] RNase T1＝在G残基特异性降解单链RNA的核糖核酸内切酶， [1146] s＝单峰， [1147] SOCl2＝亚硫酰氯， [1148] t＝三重峰， [1149] TBAI＝四丁基碘化铵， [1150] TFA＝三氟乙酸， [1151] TFAA＝三氟乙酸酐， [1152] THF＝四氢呋喃， [1153] TLC＝薄层色谱法， [1154] TMSBr＝三甲基硅基溴， [1155] Tris HCl＝三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐 [1156] USP水＝US药典(USP)级水 [1157] 中间体1： [1158] 10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备[1159] [1160] 步骤1 10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1161] [1162] 采用与实施例3的方法类似的方法使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和苄胺通过还原胺化来制备。该产物被10-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2， 4(3H，10H)-二酮污染。进行接下来的两个步骤以分离该产物。 [1163] 步 骤2 苄 基(2-(7，8- 二 甲 基-2，4-二 氧 代 -3，4-二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1164] [1165] 向粗10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]-蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(7.53mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，23.8mmol)和Et3N(4mL)。将反应物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(ISCO)(100％DCM至10％MeOH/DCM)历经1h纯化，获得预期产物(1.85g，54％)，为棕色固体。 [1166] 步骤3 10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1167] [1168] 在rt向苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。2h后，将反应混合物浓缩，并将残留物质溶解在MeOH(10ml)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻1 干合并的纯的流分(LCMS)得到预期产物(33.6mg，65％)，为棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，4.35(s，3H)，5.00(m，2H)，7.43(m，3H)，7.52(m，2H)， 7.83(s，1H)，7.96(s，1H)，9.02(s，2H)，11.49(s，1H). [1169] 步骤4：10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮-2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1170] [1171] 将 黄 素 乙基 苄 基 胺 (步 骤3)(395mg，1.05mmol)和Pd/C(75mg) 的 无 水EtOH(100mL)溶液在30psi和45℃氢化过夜。将混合物通过硅藻土垫层过滤。将滤液在减压下浓缩至干，获得粗产物(230mg，76.6％)。将粗产物(19.5mg，0.07mmol)溶解在MeOH(8mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并的纯的流分(LCMS)得到预期产物(5.0mg，1 14.3％)，为棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(m，2H)， 4.87(m，2H)，7.81(s，1H)，7.88(m，2H)，7.97(s，1H)，11.45(s，1H). [1172] 中间体2： [1173] 1-(3-溴丙基)-1H-吡咯 [1174] [1175] 向 冷 却 的 (0-5 ℃ )3-(1H-吡 咯 -1-基 )丙 -1- 醇(800mg，6.39mmol) 的CH2Cl2(30mL)溶液中，在搅拌下加入二溴三苯基膦(3.091g，7.03mmol)。10min后，移去冰浴，并在rt将混合物再搅拌3h。加入水并将混合物用CH2Cl2稀释。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化(230-400目，含有0.1％异丙醇的己烷/乙酸乙酯(5％)作为洗脱剂)，得到630mg(52％)1 预期产物，为澄清油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82(p，2H)，3.33(t，2H)，4.10(t，2H)， 6.18(m，2H)，6.70(m，2H)；HPLC保留时间：3.91min. [1176] (方法G). [1177] 中间体3：1-(3-溴丙基)-1H-咪唑 [1178] [1179] 步骤1 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备 [1180] [1181] 向在压力管中的1H-咪唑(1.000g，14.7mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入丙烯酸甲酯(2.65mL，29.4mmol)。将管密封并在80℃加热。分别在8h和12h后加入另外的丙烯酸甲酯(1.32mL，14.7mmol)。在17h后，在减压下除去挥发物，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将溶液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到2.13g(94％)预期产物，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(t，2H)，3.71(s，3H)，4.29(t，2H)，6.94(s，1H)，7.06(s，1H)，7.52(s，1H)；MS(ESI+)C7H10N2O2 m/z 155.2(M+H)+. [1182] 步骤2 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的制备 [1183] [1184] 向含有氢化铝锂(379mg，9.99mmol)的烧瓶中，缓慢加入四氢呋喃(8mL)。将混合物在rt搅拌10min.，然后冷却(0-5℃)。滴加加入3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(770mg，4.99mmol)的THF(3mL)溶液，并将混合物在0-5℃再搅拌5min.。将混合物加热至70℃，保持3h。将混合物冷却至rt，并在剧烈搅拌下，通过连续加入水(0.38mL)、15％NaOH水溶液(0.38mL)和水(1.14mL)淬灭反应。通过经硅藻土垫的过滤除去固体，将滤液干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(230-400目，CH2Cl2/甲醇 1 (3-5％)作为洗脱剂)，得到554mg(88％)预期产物，为油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(p，2H)，3.63(t，2H)，4.13(t，2H)，6.95(s，1H)，7.07(s，1H)，7.49(s，1H)；MS(ESI+)+ C6H10N2O m/z 127.1(M+H). [1185] 步骤3 1-(3-溴丙基)-1H-咪唑的制备 [1186] [1187] 在搅拌下向0-5℃的3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(300mg，2.38mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入二溴三苯基膦(1.150g，2.62mmol)。10min.后，移去冰浴，并将混合物在rt再搅拌3h。加入水，并将反应混合物用CH2Cl2稀释。分离各层，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并在减压下部分浓缩至约3mL 1 的体积。将该溶液立即用于下一步骤。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(p，2H)，2.33(t，2H)， 4.18(t，2H)，6.95(s，1H)，7.09(s，1H)，7.54(s，1H). [1188] 中间体4：5-(3-溴丙基)-3-甲基异 唑 [1189] [1190] 步骤1 3-(3-甲基异 唑-5-基)丙-1-醇的制备 [1191] [1192] 在N2气氛下，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(8.24mL，20.6mmol)加至冷却至-78℃的3，5-二甲基异 唑(2.02mL，20.6mmol)的20mL THF溶液中。将混合物在-78℃搅拌2h。在-78℃，将环氧乙烷(0.907g，20.6mmol)的10mL THF溶液加至混合物中，并将混合物在-78℃搅拌30min。加入饱和的NH4Cl水溶液，并使混合物升至rt。用1.0N HCl将水相的pH调至～7，并蒸发THF。将溶液用3x20mL CH2Cl2萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸发有机层得到1.7g油状物。通过在rt高真空干燥2h除去残留的3，5-二甲基异1 唑，得到1.3g(45％)预期产物，为橙色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86(s，1H)， 3.72(m，2H)，2.85(t，2H)，2.28(s，3H)，1.91-2.00(m，2H)，1.65(m，1H). [1193] 步骤2 5-(3-溴丙基)-3-甲基异 唑的制备 [1194] [1195] 在N2气氛下，将溴(0.109mL，2.12mmol)加至在冰浴中冷却的三苯基膦(0.557g，2.12mmol)和吡啶(0.172mL，2.12mmol)的20mL CH2Cl2溶液中。加入三苯基膦直到黄色消失。加入3-(3-甲基异 唑-5-基)丙-1-醇(0.200g，1.42mmol)，并将混合物在冰浴冷却下搅拌15min。移去冰浴，并将混合物在rt搅拌1h。将混合物用3x 20mL 1.0N HCl水溶液萃取，随后用20mL饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发得到0.4g白色固体。将固体溶取在20mL己烷中，并通过硅胶垫层(20g)过滤除去固体。将该垫层用 200mL 50％EtOAc/己烷洗脱。蒸发洗脱液，得到0.22g(70％)预期产物，为澄清油状物。 1 H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.90(s，1H)，3.45(t，2H)，2.93(t，2H)，2.29(s，3H)，2.26(m，2H).[1196] 实施例3： [1197] 3-(S)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-(R)-环戊烷甲酸三氟乙酸盐的制备 [1198] [1199] 步骤1：2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛的制备 [1200] [1201] 向在用锡箔覆盖的烧瓶中冷却至0℃的核黄素(8.5g，0.0023mol)在2N硫酸水溶液(225mL)中的混悬液中，加入溶解在水(200mL)中的原高碘酸(18.9g，0.0825mmol)。30min.后，使反应升至室温。一旦反应混合物变得到澄清(透明黄色溶液)，通过加入固体碳酸钠将反应溶液的pH值小心地调至3.8-3.9(使用pH计)。[小心监测pH是极其重要的，如果pH超过3.9，产物将不从溶液中沉淀]。然后将沉淀过滤，并用冷水、乙醇和乙醚很+ 好地洗涤，得到6.04g预期产物，为橙色固体(产率：94％).LC-MS m/z 285.1[M+H]，保留时间1.63min. [1202] 步骤2：3-(S)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-(R)-环戊烷甲酸三氟-乙酸盐的制备 [1203] [1204] 在室温，向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(100mg，0.35mmol)的甲醇(10mL)混悬液中，加入3-氨基-环戊烷甲酸(100mg，0.77mmol)。加入冰醋酸(7滴)，并在室温搅拌3h。加入氰基硼氢化钠(48mg，0.77mmol)，并将溶液搅拌16h。浓缩反应混合物，并将残留物溶解在DMSO(5mL)中，过滤，并通过制备HPLC纯化(方法1)。在冻干适当的流分后，分离得到3-(S)-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-(R)-环戊烷甲酸(8.2mg)(产 1 率：6.0％).H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.7(m，2H)，1.85(m，1H)，2.03(m，2H)，2.10(m，1H)， 2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，2.90(m，2H)，3.73(m，2H)，4.92(m，2H)，7.78(s，1H)，7.98(s，1H)， 8.66(m，2H)，11.49(s，1H)，12.35(s，1H). [1205] 实施例4： [1206] 1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸的制备 [1207] [1208] 在室温，向1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸甲酯(25mg，0.063mmol)[采用实施例3的制备的步骤 2中的相同方法用吡咯烷-3-甲酸甲酯在THF∶H2O的1∶1溶液(10mL)中制备]的混悬液加入氢氧化锂(15mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌15h，此时加入1M HCl水溶液(10滴)。然后将反应混合物浓缩，溶解在MeOH(6mL)、水(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法1)。冻干适当的流分提供19mg预期产物，为黄色蓬松固体(产率：79％)。LC-MS + m/z383.0[M+H]，保留时间1.53min. [1209] 实施例5： [1210] 10-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1211] [1212] 在rt，向10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(对于制备参见中间体1)(46mg，0.16mmol)的MeOH(5mL)混悬液中，加入2-甲氧基异烟醛(如C.Subramanyam，M.Noguchi和S.M.Weinreb，J.O.C.，1989，54，5580中制备)(22mg，0.16mmol)，随后加入乙酸(0.1mL)。30min.后，加入氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)，并将溶液搅拌16h。浓缩反应混合物，并将残留物溶解在DMF(4mL)/水(3mL)中，过滤，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并的纯的流分得到预期产物(6.5mg，9.7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，3.70(m，2H)，3.94(s，3H)，4.37(s，2H)，5.10(m，2H)， 6.95(s，1H)，7.08(d，1H)，7.81(s，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，1H). [1213] 实施例6： [1214] 2-((1R，3S)-3-(2-(7，8-二 甲 基 -2，4- 二 氧 代 -3，4- 二 氢 苯 并 [g] 蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)环戊基)乙酸 [1215] [1216] 采用与实施例3的方法类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备的)和2-((1R，3S)-3-氨基环戊基)乙酸作为原料通过还原胺化来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，2H)，1.80(m，3H)，2.20(m，2H)，2.32(d，2H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，3.00(m，1H)，3.65(m，2H)， 4.92(m，2H)，7.78(s，1H)，7.98(s，1H)，8.65(m，1H)，11.48(s，1H)，12.14(s，1H).[1217] 实施例7： [1218] (1R，3R)-3-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基氨基)环戊烷甲酸与2，2，2-三氟乙酸(1∶1) [1219] [1220] 采用与实施例3的方法类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和(1R，3R)-3-氨基环1 戊烷甲酸作为原料通过还原胺化来制备。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，1.85(m， 1H)，2.03(m，2H)，2.10(m，1H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，2.90(m，2H)，3.73(m，2H)，4.92(m， 2H)，7.78(s，1H)，7.98(s，1H)，8.66(m，2H)，11.49(s，1H)，12.35(s，1H).[1221] 实施例8： [1222] 7，8-二甲基-10-(2-哌啶-1-基-乙基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮TFA盐[1223] [1224] 在室温，向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)(48mg，0.17mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入哌啶(40μL，0.4mmol)和AcOH(0.5mL)。将反应物在50℃搅拌1h。然后将反应物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(20mg，0.20mmol)。17h后，再加入哌啶(0.1mL)，并在室温继续搅拌24h。在减压下除去溶剂，并将粗产物溶解在DMSO/H2O(1/7mL)中，过滤，并通过制备HPLC纯化(方法1)。在冻干适当的流分后，分离得到8-二甲基-10-(2-哌啶-1-基-乙1 基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮TFA盐(33mg)(产率：55％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，1H)，1.62(m，3H)，1.85(m，2H)，2.43(s，3H)，2.54(s，3H)，3.05(m，2H)，3.49(brs， 2H)，3.83(m，2H)，4.98(m，2H)，7.85(s，1H)，7.99(s，1H)，8.60(brs，1H)11.51(s，1H).[1225] 实施例9： [1226] 10-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮 [1227] [1228] 通过制备HPLC(方法1)分离得到10-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(5mg；产率：3.8％)，其为2-(7，8-二甲基-2， 4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制 备)与L-谷氨酸的还原胺化反应的副产物(对于制备，参见实施例3步骤2，但是对于亚胺 1 形成，用在40℃加热30min代替在rt反应3h)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，1H)， 1.90(m，1H)，2.03(m，1H)，2.17(m，1H)，2.41(s，3H)，3.54(m，1H)，3.71(m，1H)，4.64(m，3H)， 4.95(m，2H)，5.23(m，2H)，7.90(s，1H)，7.94(s，1H)，11.38(s，1H). [1229] 实施例10： [1230] 1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸 [1231] [1232] 步骤1(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸的制备 [1233] [1234] 在0℃向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)(50mg，0.18mmol)的乙腈(2mL)混悬液中，加入叔丁醇(8mL)和甲基-1-环己烯(3mL)，历经5min滴加加入亚氯酸钠(122mg，1.35mmol)和磷酸二氢钠(148mg，1.23mmol)的2mL水溶液。2h后，将反应混合物用水稀释，并弃去有机层。将水相在减压下浓缩，并将得到的粗混合物通过制备HPLC纯化。在冻干适当的流分后，分离得到(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(36mg)(产率：68％).LC-MS m/z 301.1[M+H]，保留时间＝1.68min. [1235] 步 骤 2 1-[2-(7，8-二 甲 基-2，4- 二 氧 代 -3，4-二 氢-2H- 苯 并[g] 蝶啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备 [1236] [1237] 在室温，向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(50mg，0.17mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(32mg，0.17mmol)的DMF(3mL)混悬液中，连续加入i-PrNEt2(0.06mL，0.34mmol)和HATU(65mg，0.17mmol)。17h后，使温度升至50℃反应3h。将反应混合物冷却至室温，用水(3mL)稀释，并采用制备HPLC纯化(方法1)纯化。在冻干适当的流分后，分离得到1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g] 1 蝶啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.9mg)(产率：7％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，5.63(m，2H)，4.08(m，2H)，2.88(m，1H)，+ 2.48(s，3H)，1.76(m，4H)，1.44(s，9H).LC-MSm/z 468.0[M+H]，保留时间＝6.79min.[1238] 步 骤3 1-[2-(7，8-二 甲 基-2，4-二 氧 代 -3，4-二 氢-2H-苯 并[g] 蝶啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸的制备 [1239] [1240] 在室温，向1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)的CH2Cl2(2mL)混悬液 中，加入三氟乙酸(2mL)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩，并将残留物质溶解在水/乙腈中，并冻干。分离得到1-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶- 啶-10-基)-乙酰基]-哌啶-4-甲酸(7.2mg)(产率：80％).LC-MS m/z 410.1[M-H]，保留时间＝4.99min. [1241] 实施例11： [1242] N-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-2-甲氧基-烟酰胺 [1243] [1244] 步骤1 2-甲氧基-烟酸的制备 [1245] [1246] 将2-甲氧基-烟酸甲酯(500mg，3.0mmol)溶解在甲醇(5mL)和水(1mL)中。加入氢氧化钠(600mg，15mmol)，并将反应混合物回流2h。将溶液用1N HCl中和至pH 7并在真空下浓缩。将固体用30mL DCM/MeOH(1/1)洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到2-甲氧基-烟1 酸(407mg)，为白色固体(产率：88％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(m，1H)，7.87(m， 1H)，6.91(m，1H)，3.83(s，3H). [1247] 步 骤 2 N-[2-(7，8-二 甲 基-2，4- 二 氧 代 -3，4-二 氢-2H- 苯 并[g] 蝶啶-10-基)-乙基]-2-甲氧基-烟酰胺的制备 [1248] [1249] 在室温，将2-甲氧基-烟酸(20mg，0.12mmol)和Hunig碱(0.024mL，0.14mmol)溶解在DMF(1mL)中，随后加入HATU(53mg，0.14mmol)并搅拌1小时。将10-(2-氨基-乙基)-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(39mg，0.14mmol)(对于制备参见中间体1)溶解在DMF(1mL)中，并加至反应混合物中。3h后，将反应混合物用水(2mL)稀释，并采用制备HPLC纯化(方法3)。在冻干适当的流分后，分离得到3-[2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基氨基]-苯甲酸(12mg)(产率：24％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.48(m，1H)，8.28(m，1H)，8.02(m，1H)，7.89(m，2H)， 4.81(m，2H)，3.78(m，5H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H).LC-MS m/z 421.2[M+H]+.保留时间＝ 5.31min. [1250] 实施例12： [1251] (S)-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)-N-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 [1252] [1253] 在rt，将甲磺酰胺加至(S)-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(采用与实施例3步骤2类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和(S)-吡咯烷-2-甲酸通过还原胺化制备)(35mg，0.09mmol)、HATU(130mg， 0.34mmol)和DIPEA(0.2mL，1.14mmol)的DMF(3mL)混合物中。将反应物搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，溶解在ACN(6mL)/水(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并 1 的纯的流分(LCMS)，得到预期产物(6.1mg，14.5％)，为棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(m，4H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，3.11(s，3H)，3.20(m，2H)，3.81(m，1H)，4.16(m， 1H)，4.87(m，1H)，4.99(m，1H)，7.76(s，1H)，7.96(s，1H)，11.45(s，1H). [1254] 实施例13： [1255] (R)-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)-N-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 [1256] [1257] 在rt，将甲磺酰胺(74mg，0.77mmol)加至(R)-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(采用与实施例3步骤2类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和(R)-吡咯烷-2-甲酸通过还原胺化制备) (38mg，0.10mmol)、HATU(98mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)的DMF(8mL)混合物中。将反应物搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，溶解在ACN(6mL)/水(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并的纯的流分(LCMS)，得到预期产物(9.3mg，22.1％)。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(m，2H)，2.26(m，2H)，2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，3.19(s，3H)， 3.50(m，1H)，3.83(m，2H)，4.16(m，1H)，4.48(m，1H)，5.05(m，2H)，7.77(s，1H)，8.01(s，1H).[1258] 实施例14 [1259] 7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮 [1260] [1261] 步骤1 5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)戊-1-醇的制备 [1262] [1263] 向1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(200mg，0.870mmol)的无水DMSO(1mL)溶液中，加入5-氨基戊-1-醇(170mg，2.608mmol)。将反应混合物在微波中、在140℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，并用水(5mL)稀释，将水层用DCM(3x5mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。分离得到预期产物(147mg)(产率：67％)。 1 H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，2H)，1.66(m，2H)，1.79(m，2H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)， 2.38(s，2H)，3.32(m，2H)，3.71(m，2H)，6.64(s，1H)，7.95(s，1H). [1264] 步骤2 5-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)戊-1-醇的制备 [1265] [1266] 在氩气气氛下，向5-(4，5-二甲基-2-硝基苯基氨基)戊-1-醇(147mg，0.583mmol)的无水MeOH(6mL)溶液中，加入Pd/C(8.4g)和硼氢化钠(64mg，1.68mmol)。通过气球引入氢气，将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土过滤，将该硅藻土用EtOH很好地洗涤，然后浓缩溶液，获得粗产物，为澄清无色的油状物，将其用于下一步骤。 [1267] 步骤3 10-(5-羟基戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1268] [1269] 在氩气气氛下，将粗5-(2-氨基-4，5-二甲基苯基氨基)戊-1-醇(0.583mmol)溶解在冰醋酸(13mL)中。将四氧嘧啶一水合物(94mg，0.583mmol)和氧化硼(81mg，1.165mmol)加至搅拌的溶液中，并将反应保持在氩气气氛下在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空下蒸发，并采用DCM为溶剂将残留物干法上载至硅胶上，并通过Biotage快速柱色谱法、采用0至10％梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂纯化。分离得到预期产物(70mg)(产率：37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48(m，4H)，1.70(m，2H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)， 3.40(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(m，2H)，7.78，(s，1H)，7.88(s，1H)，11.28(s，1H).ESI(+)[M+Na]+＝351.2. [1270] 步骤4 10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备[1271] [1272] 在0℃，向10-(5-羟基戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(72mg，0.219mmol)和四溴化碳(80mg，0.241mmol)的无水DMF(5mL)溶液中，分次加入三苯基膦(152mg，0.460mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，并采用DCM∶MeOH(50∶50)作为溶剂将残留物干法上载到硅胶上，并通过Biotage快速柱色谱法纯化，采用0至2％梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。分离得到预期产物(60mg)(产率：70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.90(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，3.58(t，2H)，4.59(m，2H)，7.80(s，1H)，7.90(s，1H)，11.31(s，1H).ESI(+)m/z＝391.1，393.1. [1273] 步骤5 7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮 [1274] [1275] 在室温，向含有催化量的碘化钠的3-氨基吡啶-2(1H)-酮(40mg，0.36mmol)和Huning碱(35mg，0.27mmol)的无水DMF(5mL)混悬液中，加入10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(该实施例的步骤4)(70mg，0.18mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌5h，浓缩(50℃)，溶解在DMF/水(1/3)中，并通过制备HPLC纯化(方法1)，分离并冻干后得到7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨1 基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(5mg，产率：6.6％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52(m，2H)，1.64(m，2H)，1.76(m，2H)，2.08(s，3H)，3.04(m，2H)，4.59(m，2H)，6.09(m， 1H)，6.19(m，1H)，6.58(m，1H)，7.81(s，1H)，7.91(s，1H)，11.31(s，1H)，11.32(brs.，1H).[1276] 实施例15： [1277] 10-[5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-戊基]-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮 [1278] [1279] 向冷却至5℃的4-氨基嘧啶-2(1H)-酮(36mg，0.32mmol)的无水DMF(5mL)混悬液中，加入氢化钠。将反应混合物在室温搅拌30min，然后加入10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(参见实施例14的步骤4)(50mg，0.128mmol)，并将反应混合物搅拌6h。将反应混合物浓缩(50℃)，溶解在DMF/水(1/3)中，并通过制备HPLC纯化(方法1)，分离并冻干后，得到10-[5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-戊基]-7，1 8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(14mg，产率：26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.74(m，4H)，2.40(s，3H)，2.51(s，3H)，3.78(m，2H)，4.57(m，2H)，6.05(d， 1H)，7.81(s，1H)，7.89(s，1H)，8.07(d，1H)，8.83(s，1H)，9.44(s，1H)，11.33(s，1H)；LC-MS + m/z 422.1[M+H] [1280] 实施例16： [1281] 1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸的制备 [1282] [1283] 步骤1：2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的制备 [1284] [1285] 将5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基胺(19.8g，0.1mol)、氯化铵(0.1g)和D-核糖(15.9g，0.1mol)的EtOH(200mL)溶液回流并搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩并重悬于DCM∶MeOH(1∶1)中，将沉淀的未反应的原料过滤除去。采用DCM∶MeOH(1∶1)将母液干法上载到硅胶上，并进行ISCO快速柱色谱法。使用100％DCM直到第一个峰流出，然后使用20％MeOH/DCM洗脱出11.5g纯的橙色产物，为粘的固体(产率：40％)，并回收9.58g未反应的原料。LC-MS m/z 318.7[M+H]，保留时间2.83min.没有进一步纯化将该粗物质用于下一步骤。 [1286] 步骤2：5-(5-氯-4-甲基-2-氨基-苯基氨基)-戊烷-1，2，3，4-四醇的制备[1287] [1288] 向2-(5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(6.87g，0.02mol)的EtOH(125mL)溶液中，分次加入硼氢化钠(1.65g，0.043mol)，以控制气体的产生，使烧瓶的内容物不溢出。将得到的混合物加热回流4h。然后将反应混合物冷却至0℃，此时加入Pd/C(300mg)以及另外的硼氢化钠(1.65g，0.043mol)。然后使反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用MeOH很好地洗涤，并最终浓缩，获得粗产物(为澄清的紫色油状物)，将其直接用于下一步骤。LC-MS：m/z 290.9[M+H]，保留时间 1.38min. [1289] 步骤3：8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮的制备 [1290] [1291] 将粗5-(2-氨基-5-氯-4-甲基-苯基氨基)-戊烷-1，2，3，4-四醇(0.022mol)溶解在冰醋酸(80mL)中，用箔材覆盖，并在室温搅拌。此时，将烧瓶用氩气冲洗20min，并将四氧嘧啶一水合物(3.45g，0.022mol)、氧化硼(1.35g，0.022mol)加至搅拌的溶液中。将反应物保持在氩气气氛下，并在室温搅拌3h。将溶液在减压下浓缩，并将残留物溶解在水(300mL)中，并在冰浴中冷冻，然后过滤沉淀。将得到的滤液通过制备HPLC采用方法1纯化，以10mL分段(30次进样)。冻干后，分离得到8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(455mg)(产率：5.3％)。LC-MS m/z397.1[M+H]，保留1 时间1.58min.H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.46(m，1H)，3.64(m，2H)，4.23(m， 1H)，4.49(m，1H)，4.67(m，1H)，4.78(m，2H)，4.88(m，1H)，5.15(m，2H)，8.13(s，1H)，8.20(s， 1H)，11.47(s，1H). [1292] 步骤4：(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛的制备 [1293] [1294] 向冷却的(0℃)8-氯-7-甲基-10-(2，3，4，5-四羟基-戊基)-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(0.235g，0.0006mol)在2N硫酸水溶液(60mL)中的混悬液(在用箔材覆盖的烧瓶中)，加入(滴加)原高碘酸(0.41g，0.0018mol)的水(25mL)溶液。30min.后，使反应升至rt并搅拌，直到其变为澄清黄色溶液。然后通过加入固体碳酸钠将反应溶液的pH小心地调节至3.8-3.9(采用pH计)[小心监测pH是极其重要的，否则pH超过3.9，则产物将不从溶液中沉淀]然后将沉淀过滤，并用冷水、乙醇和乙醚很好地洗涤，得到0.089g预期产物，为橙色固体(产率：49％).LC-MS m/z 305.1[M+H]保留时间：1.69min. [1295] 步 骤5：1-[2-(8-氯 -7-甲 基-2，4-二 氧 代-3，4-二 氢-2H-苯 并[g] 蝶啶-10-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸的制备 [1296] [1297] 将哌啶-4-甲酸(0.14g，0.0011mol)加至搅拌的(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(0.11g，0.0004mol)和MeOH(10mL)的混合物中。将反应混合物加热至40℃，然后加入8滴冰醋酸。2小时后，将NaCNBH3(0.05g，0.0008mol)加至反应混合物中，并在40℃搅拌23h。通过过滤分离形成的沉淀，得到为橙色固体的0.061g预期产物(产率：50％).LC-MS m/z 418.1[M+H]；保留时间：1.59min.[1298] 实施例17： [1299] 1-[2-(8-环戊基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸的制备 [1300] [1301] 在室温，向1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸(见实施例16制备)(12mg，0.029mmol)的DMSO(5mL)溶液中，加入环戊胺(12mg，0.15mmol)，并将溶液在氩气气氛下在70℃搅拌20h。加入环戊胺(0.1mL，1.36mmol)，并将混合物搅拌另外的8h。将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，并通过制备HPLC(方法1)纯化。冻干适当的流分后，分离得到预期产物(9mg)，为蓬松红色固 1 体(产率：69％)。H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，6.6(s，1H)，5.05(m，3H)，4.32(m， 1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.37(s，3H)，2.3-2.08(m，8H)，1.90-1.78(m，8H)；LC-MS m/z 467.2(M+H)，保留时间2.13min. [1302] 实施例18： [1303] 1-(2-(3-(乙酰氧基甲基)-7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸 [1304] [1305] 步骤1 1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备 [1306] [1307] 采用与实施例16步骤5类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和哌啶-4-甲酸作为原料通过还原胺化来制备。 [1308] 步骤2 1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸苄酯的制备 [1309] [1310] 将1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸(224mg，0.56mmol)、苄氯(4mL，34mmol)和DIPEA(1.5mL)的混合物在60℃搅拌3天。将反应物在减压下浓缩，溶解在水中，并用Et2O(2X10mL)洗涤以除去苄氯。将产物用氯仿(3X 20mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到142mg粗产物。没有+进一步纯化将该粗产物用于下一反应。LC-MS m/z 488.0[M+H]，保留时间2.56min.[1311] 步骤3 1-(2-(3-(乙酰氧基甲基)-7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸苄酯的制备 [1312] [1313] 将1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸苄酯(66mg，0.13mmol)、碳酸钾(1.02g，7.3mmol)和乙酸氯甲酯(0.5g，4.6mmol)的DMSO(5mL)混合物在室温搅拌3h。将水加至反应物中，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到粗产物。没有进一步纯化将该粗产物用于下+ 一步反应。LC-MS m/z560.1[M+H]，保留时间2.89min. [1314] 步骤4 1-(2-(3-(乙酰氧基甲基)-7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备 [1315] [1316] 将1-(2-(3-(乙酰氧基甲基)-7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸苄酯(0.13mmol)和Pd/C(催化的)的MeOH(10mL)溶液在氢气气氛下在1atm搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫层过滤。将滤液在减压下浓缩至干。将粗产物溶解在ACN(6mL)/水(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并的纯的流分(LCMS)得到0.52mg预期产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.95(m， 2H)，2.09(s，3H)，2.32(m，2H)，2.52(s，3H)，2.65(s，3H)，2.71(m，1H)，3.20(m，2H)，3.70(m， 2H)，4.03(m，2H)，5.15(m，2H)，6.08(s，2H)，7.86(s，1H)，8.08(s，1H). [1317] 实施例19： [1318] 1-{2-[8-(2-叔丁氧基羰基-乙基氨基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸的制备 [1319] [1320] 在室温，向1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸(对于制备参见实施例16)(15mg，0.036mmol)的 DMSO(6mL)溶液中，加入3-氨基丙酸叔丁酯(0.1mL，1.3mmol)，并将溶液在氩气气氛、70℃下搅拌24h。将反应物冷却至室温，用水(3mL)稀释，并通过制备HPLC纯化(方法1)。冻干 1 后分离得到为TFA盐的预期产物(7.85mg)，为蓬松红色固体(产率：41％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，11.13(s，1H)，8.8(s，1H)，7.75(s，1H)，7.2(s，1H)，6.6(s，1H)， 4.98(m，2H)，3.97(m，2H)，3.7(m，2H)，3.53(b s，3H)，3.01(b s，2H)，2.7(t，2H)，2.27(s， 3H)，2.01(m，2H)，1.76(BR，2H)，1.41(s，9H)；LC-MS m/z 527.1(M+H)，保留时间2.38min.[1321] 实施例20： [1322] (S)-1-(2-(7，8-二基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)吡咯烷-2-甲酸 [1323] [1324] 在rt，向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)(50mg，0.176mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入(S)-吡咯烷-2-甲酸(20.3mg，0.176mmol)和乙酸(75μL)。将反应物在50℃搅拌30min。将反应物冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(25mg，0.39mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩，并将得到的残留物通过柱色谱法(硅胶)纯化，采用梯度洗脱(DCM∶MeOH∶Et3N 85∶14∶1至80∶19∶1)，得到预期产物(40.0mg，59％产率)。 1 H NMR(400MHz，DMSO)δ1.75(m，3H)，1.99(m，1H)，2.39(s，3H)，2.59(s，3H)，2.62(m，1H)， 2.88(m，1H)，3.13(m，1H)，3.28(m，2H)，3.44(bs， 水 )，4.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.86(s， 1H)，11.32(s，1H).ESI(-)m/z＝382.3. [1325] 实施例21： [1326] 1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 [1327] [1328] 1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-3-甲酸乙酯由2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)(50mg，0.176mmol)和哌啶-3-甲酸乙酯(28mg，0.176mmol)按照实施例20所述的方法合成。将反应混合物在真空中浓缩，并将得到的残留物通过柱色谱法(硅胶)纯化，采用等度洗脱(DCM∶MeOH 97∶3)，得到预期产 1 物(35.1mg，47％产率)。H NMR(400MHz，DMSO)δ1.12(t，3H)，1.38(m，2H)，1.60(m，1H)， 1.71(m，1H)，2.31(m，6H)，2.4(s，3H)，2.74(m，3H)，2.94(m，1H)，3.97(m，2H)，4.70(m，2H)， 7.76(s，1H)，7.88(s，1H)，11.30(s，1H)；ESI(-)m/z＝426.4. [1329] 实施例22： [1330] 1-(2-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯 [1331] [1332] 步骤1 1-(氰基甲基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备 [1333] [1334] 向哌啶-4-甲酸叔丁酯(750mg，4.05mmol)的无水DCM(15mL)溶液中，加入2-氯乙腈(333μL，5.26mmol)和碳酸钾(1.7g，12.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释，并将水层用DCM(100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物干法上载到硅胶上，并通过Biotage快速柱色谱法纯化，采用0至10％梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。分离得到预期产物(463mg)(产率：1 51％).％).H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.73(m，2H)，1.93(m，2H)，2.19(m，1H)， 2.35(m，2H)，2.79(m，2H)，3.51(s，2H). [1335] 步骤2 1-(2-氨基乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备 [1336] [1337] 向1-(氰基甲基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(430mg，1.91mmol)的EtOH(15mL)溶液中，加入兰尼镍(催化的)。在室温将反应混合物置于氢化仪中在50psi H2中反应24h。反应完成后(通过TLC监测，95∶5DCM∶MeOH)，将混合物通过硅藻土垫层过滤，并将垫层用乙醇淋洗。将滤液在减压下浓缩，没有进一步纯化，将得到的物质用于下一步骤。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.71(2H)，1.88(m，2H)，2.22(m，3H)，2.69(m，2H)， 2.84(m，2H)，2.98(m，2H)，3.53(bs，2H). [1338] 步骤3 1-(2-(2-硝基苯基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备 [1339] [1340] 在氩气气氛下，向1-(2-氨基乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(110mg，1.31mmol)的2.5mL DMF溶液中，加入2-氟硝基苯(77μL，0.72mmol)。将反应混合物在70℃搅拌18h。反应完成后(用TLC监测，己烷∶EtOAc，4∶6)，蒸发DMF，并将残留物溶解在水(10mL)中。将水层用EtOAc(20mL)萃取，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物干法上载到硅胶上，并通过Biotage快速柱色谱法纯化，采用0至60％梯度的EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂。分离得到纯产物(84mg)(产率：36％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.78(m，2H)，1.88(m，2H)，2.13(m，2H)，2.20(m，1H)， 2.68(m，2H)，2.87(m，2H)，3.35(m，2H)，6.63(t，1H)，6.81(d，1H)，7.42(t，1H)，8.17(d，1H)， 8.43(b s，1H). [1341] 步骤4 1-(2-(2-氨基苯基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯的制备 [1342] [1343] 在氩气气氛下，向1-(2-(2-硝基苯基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(84mg，0.24mmol)的无水MeOH(6mL)溶液中，加入Pd/C(8.4g)和硼氢化钠(64mg，1.68mmol)，并将混合物在氢气气氛(通过气球)和室温下搅拌30min。将反应混合物通过硅藻土过滤，将其用EtOH很好地洗涤，然后浓缩溶液，获得为澄清无色油状物的粗产物，将其直接用于下一步骤。 [1344] 步骤5 1-(2-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯 [1345] [1346] 在氩气气氛下，将粗1-(2-(2-氨基苯基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.24mmol)溶解在冰醋酸(6mL)中。将四氧嘧啶一水合物(39mg，0.24mmol)和氧化硼(34mg，0.48mmol)加至搅拌的溶液中，将反应保持在氩气气氛下在25℃搅拌2h。将残留物干法上载到硅胶，并通过Biotage快速柱色谱法纯化，采用0至5％梯度的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。分离得到预期产物(33mg)(产率：32％).1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.38(m，10H)，1.72(m，2H)，2.11(m，3H)，2.48(m，1H)，2.64(m，2H)，2.88(m，2H)，4.68(m， 2H)，7.62(m，1H)，7.82(m，2H)，8.10(m，1H)，11.39(s，1H).ESI(+)m/z＝4.26.0.[1347] 实施例23： [1348] 1-(2-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸三氟乙酸 [1349] [1350] 向1-(2-(2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(对于制备参见实施例22)(23mg，0.053mmol)的无水DCM(2mL)溶液中，加入TFA(200μL，2.58mmol)，并将混合物在25℃搅拌16h。将溶液在减压下浓缩，并将残留物溶解在DMSO(1mL)中，过滤并通过制备HPLC纯化(方法1)。冻干后，分离得到预期产物1 (12.7mg)(产率：48.8％).H NMR(400MHz，DMSO)δ1.78(m，2H)，2.06(m，2H)，3.09(m，3H)， 3.44(m，2H)，3.89(m，2H)，4.99(m，2H)，7.68(m，1H)，7.97(m，1H)，8.06(m，1H)，8.17(m，1H)， 9.43(b s，1H)，11.60(s，1H)，12.61(b s，1H).ESI(+)m/z＝370.0. [1351] 对于实施例24、25和26，使用下面的分析HPLC方法： [1352] Agilent 1100 HPLC，Agilent XDB C18 50x4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-5min 95％A至95％B；保持1min；然后再循环，UV检测@214和254nm。 [1353] 对于实施例25和26，使用下面的制备反相色谱法：Varian PrepStar，Phenomenex Luna(2)C18250x21.2mm 10微米柱，20mL/min，溶剂B-水(0.1％TFA)，溶剂A-乙腈(0.07％TFA)，梯度-10min 5％A至80％A；5min 80％A至100％A；保持5min；然后再循环，UV检测@254nm. [1354] 实施例24： [1355] 1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酯 [1356] [1357] 步骤1 1-{2-[(5-氯-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯的制备 [1358] [1359] 将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.2mL，7.8mmol)加至1，5-二氯-2-甲基-4-硝基苯(0.81g，3.9mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.6g，7.8mmol)的DMSO(7.8mL)溶液中，并将该红色溶液在氮气气氛、100℃搅拌。3.5h后，将其溶取在乙酸乙酯/己烷中，将有机层用水、然后用盐水洗涤。将其用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将棕色残留物通过硅胶快速色谱法纯化，用15％、20％和25％乙酸乙酯/己烷洗脱，在真空中浓缩后得到0.66g预期产物，为无定形橙色固体(产率：45.7％)。质谱(ESI+)C17H24ClN3O4 +m/z 370.0(M+H).HPLC保留时间3.29min.(系统D). [1360] 步骤2 1-{2-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)氨基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯的制备 [1361] [1362] 将很好搅拌的兰尼镍(50mg，0.85mmol)和1-{2-[(5-氯-4-甲基-2-硝基苯基)氨基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯(0.66g，1.79mmol)的乙醇(20mL)浆状物交替地进行抽真空然后用1大气压的氢气覆盖(3x)(气球)。在室温3小时后，将混合物通过过滤，并在真空中浓缩，得到预期产物，为棕色油状物，0.59g(产率：99％).质谱(ESI+)+ C17H26ClN3O2 m/z 340.1(M+H).HPLC保留时间2.53min.(系统D). [1363] 步骤3 1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酯的制备 [1364] [1365] 将1-{2-[(2-氨基-5-氯-4-甲基苯基)氨基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯(56mg，0.16mmol)、四氧嘧啶一水合物(26.4mg，0.165mmol)和硼酸(20.4mg，0.330mmol)的乙酸(2mL)混合物在室温、氮气气氛下搅拌并用箔材覆盖。16小时后，将其在真空中浓缩，得到棕色油状物，然后将其作为与饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(各10mL)的混悬液快速搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙酸乙酯和乙醚淋洗，并风干，得到58mg(产率：79％)预期产 1 物。H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.22(3H，t)，1.57(2H，m)，1.82(2H，m)，2.22(3H，m)，2.54(3H，s)，2.76(2H，m)，2.93(2H，m)，4.09(2H)，4.68(2H，m)，7.98(1H，s)，8.06(1H，s)，9.27(1H，br + s).质谱(ESI+)C21H24ClN5O4 m/z 446.0(M+H).HPLC保留时间2.44min.(系统D). [1366] 实施例25： [1367] 1-[2-(8-氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10-(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸 [1368] [1369] 步骤1 1-[2-(8-苄基氨基-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酸盐的制备 [1370] [1371] 将苄胺(98.0uL，0.90mmol)和1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酯(40.0mg，0.090mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)混合物在80℃加热19小时。将四氢呋喃(3.8mL，47mmol)和氢氧化锂(1M水溶液，0.9mL)加至上述粗物质中，并在室温搅拌。1小时后，将混合物在真空中浓缩，得到红色油状物。加入 和100mL甲醇。将混合物在真空中干燥，并将该 混合物上载至28x55mm C-18反相硅胶柱(18.4g)，然后用2％乙酸/水和(5％至20％乙腈+5％乙酸)/水洗脱。在真空中浓缩适当的流分，得到43.2mg预期产物，为无定形红色固体。(产+ 率：87％).质谱(ESI+)C26H28N6O4 m/z 489.0(M+H).HPLC保留时间2.29min.(系统D).[1372] 步 骤 2 1-[2-(8-氨 基 -7-甲 基-2，4- 二 氧 代 -3，4-二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10-(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸乙酸盐的制备 [1373] [1374] 将1-[2-(8-苄 基 氨 基-7- 甲 基-2，4- 二 氧 代-3，4-二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌啶4-甲酸(30.6mg，0.056mmol)溶解在水(4.0mL)和乙酸(0.4mL)中，加入10％钯碳(2mg，)。将快速搅拌的混合物交替地进行抽真空然后用1大气压的氢气覆盖(3x)(气球)。2小时后，将混合物过滤，用5％乙酸的水溶液淋洗，并在真空下浓缩。将红色残留物在C-18反相硅胶柱(28mm直径，13.5g)上快速色谱分离，采用水、 5％乙酸/水和(5％乙腈+5％乙酸)/水洗脱，得到预期产物，为无定形红色固体，16.5mg. 1 (产率：64 ％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(br s，1H)，10.94(s，1H)，7.66(s，1H)， 7.27(s，2H)，6.76(s，1H)，4.35(m，2H)，2.94(m，2H)，2.62(m，2H)，2.23(s，3H)，2.16(m，3H)，+ 1.91(s，3H)，1.80(m，2H)，1.53(m，2H).质谱(ESI+)C19H22N6O4 m/z 399.0(M+H).HPLC保留时间1.69min.(系统D). [1375] 实施例26： [1376] 1-[2-(8-二 甲 基 氨 基-7-甲 基-2，4-二 氧 代-3，4- 二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10-(2H)-基)乙基]哌啶-4-甲酸 [1377] [1378] 将N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和二甲胺(0.3mL，2M的THF溶液)加至1-[2-(8-氯-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基]哌 啶-4-甲酸乙酯(25.0mg，0.0561mmol)中，并将混合物在80℃加热1小时。将其用氮气流吹干，得到暗红色残留物。加入THF(2.4mL)和氢氧化锂(0.6mL，1M水溶液)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入冰醋酸(0.345mL)，并在真空中除去溶剂。将残留物溶解在水(7mL)中，并将红色溶液在28x80mm C-18反相硅胶柱上色谱分离，用水、25％甲醇/水和45％甲醇/水洗脱。在真空中浓缩适当的流分，提供15.9mg预期产物，为无定形红色固体。(产率： 1 66％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(br s，1H)，7.78(s，1H)，6.98(s，1H)，4.69(m，2H)， 3.06(s，6H)，2.92(m，2H)，2.64(m，2H)，2.45(s，3H)，2.09(m，2H)，1.96(m，1H)，1.72(m，2H)，+ 1.45(m，2H).质谱(ESI+)C21H26N6O4 m/z 427.0(M+H).HPLC保留时间2.00分钟(系统D).[1379] 实施例27 [1380] 1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸的制备 [1381] [1382] 采用与实施例16步骤5类似的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(通过实施例3步骤1的方法制备)和哌啶-4-甲酸作为原料通过还原胺化来制备。 [1383] 实施例28 [1384] 7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮 [1385] [1386] 在室温，向嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐(100mg，0.755mmol)和碳酸钾(104mg，0.755mmol)的无水DMF(5mL)混悬液中，加入10-(5-溴戊基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(对于制备见实施例14的步骤4)(50mg，0.128mmol)。然后将混合物加热至50℃，并搅拌8h，浓缩(50℃)，溶解在DMF/水(1/3)中，并通过制备HPLC纯化(方法1)，冻干后，得到7，8-二甲基-10-[5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-戊基]-10H-苯 1 并[g]蝶啶-2，4-二酮(I)(10.9mg，产率：21％).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(m，2H)， 1.76(m，4H)，2.39(s，3H)，2.51(s，3H)，3.95(m，2H)，4.57(m，2H)，6.58(dd，1H)，7.83(s，+ 1H)，7.90(s，1H)，8.50(dd，1H)，8.61(m，1H)，11.31(s，1H)；LC-MSm/z 407.1[M+H] 和 7， 8-二甲基-10-[5-(嘧啶-2-基氧基)-戊基]-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮(II)(4mg， 1 产率：7.7％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(m，2H)，1.81(m，4H)，2.40(s，3H)，4.32(m， 2H)，4.61(m，2H)，7.12(m，1H)，7.83(s，1H)，7.91(s，1H)，8.58(d，2H)，11.30(s，1H).[1387] 采用上述方法并选择适当的原料，制备并鉴定本发明的其它化合物。这些化合物以及上面所述的实施例总结在表1中。 [1388] 表1 [1389] [1390] [1391] [1392] [1393] [1394] [1395] [1396] [1397] [1398] [1399] [1400] [1401] [1402] 实施例29 [1403] 10-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮双(2，2，2-三氟乙酸盐) [1404] [1405] 流程1： [1406] [1407] 步骤1 2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛的制备 [1408] [1409] 向在用锡箔覆盖的烧瓶中冷却至0℃的核黄素(8.5g，0.0023mol)在2N硫酸水溶液(225mL)中的混悬液中，加入溶解在水(200mL)中的原高碘酸(18.9g，0.0825mmol)。30min.后，使反应升至室温。一旦反应混合物变得到澄清(透明黄色溶液)，通过加入固体碳酸钠将反应溶液的pH值小心地调至3.8-3.9(使用pH计)。[小心监测pH是极其重要的，如果pH超过3.9，产物将不从溶液中沉淀]。然后通过过滤分离沉淀，并用冷水、乙醇和+ 乙醚很好地洗涤，得到预期产物(6.04g，94％)，为橙色固体。LC-MS m/z 285.1[M+H]，保留时间1.63min. [1410] 步骤2 ((1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1411] [1412] 向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(100mg，0.352mmol)的MeOH(15mL)混悬液中，分别加入(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，1.056mmol)和AcOH(0.1mL)，并在室温搅拌2h。然后将NaCNBH3(66mg，1.056mmol)加至反应混合物中，并在室温搅拌24h。在减压下除去溶剂，并将粗品通过制备HPLC(方法2)纯化。冻干合并的流分得到预期产物，((1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(104mg，62％)，为 1 浅黄色固体。H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ1.46(s，9H)，1.61(m，2H)，1.84(m，1H)，2.04(d， 2H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.03(d，2H)，3.13(t，2H)，3.68(t，2H)，3.97(d，2H)，5.12(t，+ 2H)，7.82(s，1H)，8.03(s，1H).LC-MSm/z 483.1(M+H)，保留时间：2.40min(方法A).[1413] 步骤3 10-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶 啶-2，4(3H，10H)-二酮双(2，2，2-三氟乙酸盐)的制备 [1414] [1415] 向苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.2mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。2h后，将反应混合物浓缩，并将残留物质溶解在MeOH(10mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。冻干合并的流分得到预期产物10-[2-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-乙基]-7，8-二甲基-10H-苯并[g]蝶啶-2，4-二酮二-三氟乙酸盐(52mg，68％)，为浅黄色固1 体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38(m，2H)，1.96(m，1H)，2.0(d，2H)，2.43(s，3H)，2.53(s， 3H)，2.76(m，2H)，3.09(t，2H)，3.68(t，2H)，3.97(d，2H)，5.00(t，2H)，7.86(s，1H)，7.95(m， 4H)，9.14(br s，1H)，11.47(br s，1H). [1416] 实施例30 [1417] N-氰基-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺 [1418] [1419] 流程2 [1420] [1421] 将1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酸(10mg，0.0254mmol)(采用实施例29步骤2的方法，并使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛和哌啶-4-甲酸作为原料制备)、DMAP(3.1mg，0.0254mmol)和氰胺(21mg，0.05mmol)溶解在无水DMF(1mL)中。将HATU(11.5mg，0.03mmol)加至反应混合物。将混合物在20℃搅拌24h，用水(2mL)稀释，然后通过制备HPLC纯化(方法1)。分离得到N-氰基-1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺，46％(6mg)产率。LC-MS m/+ 1 z 422.0[M+H]，保留时间1.66min.H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(m，2H)，2.05(m，2H)， 2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，2.60(m，1H)，3.05(m，2H)，3.49(s，2H)，3.90(m，2H)，4.96(s，2H)， 7.97(s，1H)，7.99(s，1H)，9.35(br s，1H)，11.48(s，1H). [1422] 实施例31 [1423] N-(1-(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4基)甲磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐 [1424] [1425] 流程3 [1426] [1427] 步骤1 10-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮双(2，2，2-三氟乙酸盐)的制备 [1428] [1429] 按照实施例29的方法并采用(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(102mg，0.36mmol)和哌啶-4-胺(216mg，1.08mmol)合成10-(2-(4-氨1 基哌啶-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮，88％产率。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73(br m，2H)，2.12(br m，2H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，3.17(br m，2H)，3.32(br m，2H)，3.54(m，1H)，3.99(br m，2H)，4.98(bt，2H)，7.86(s，1H)，7.98(s， 1H)，8.14(br s，3H)，8.95(br s，1H)，11.50(s，1H). [1430] 步 骤2 N-(1-(2-(7，8- 二 甲 基 -2，4-二 氧 代-3，4- 二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)甲磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1431] [1432] 在氩气气氛下，向0℃的10-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(32mg，0.087mmol)的无水DMF(3mL)溶液中，滴加加入甲磺酰氯(0.1mL)。然后将三甲胺(0.1mL)加至反应混合物中，使其变得混浊。将反应混合物在0℃搅拌1.25h后，将其升温至室温并搅拌3.25h。将粗反应混合物用水(7mL)稀释，并通过制1 备HPLC纯化(方法4)。将需要的流分合并并冻干，获得预期产物，24％(12mg)产率。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(q，2H)，1.94(br s，1H)，2.10(d，2H)，2.43(s，3H)，2.54(s，3H)， 2.97(s，3H)，3.51(br s，4H)，3.93(br m，2H)，4.98(br s，2H)，7.37(m，1H)，7.84(s，1H)， 7.99(s，1H)，8.54(br m，1H)，11.52(s，1H). [1433] 实施例32 [1434] (S)-10-(2-(2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1435] [1436] 流程4 [1437] [1438] 步骤1(S)-5-(吡咯烷-2-基)-2H-四唑的制备： [1439] [1440] 在Ar气氛下，将(S)-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐(250mg，1，88mmol)和二丁基氧化锡(140mg，0.56mmol)混悬在二氧六环(10mL)中，并将叠氮基三甲基硅烷(0.9mL，7.52mmol)加至该混合物中。将得到的混合物加热至110℃反应21h。加入二丁基氧化锡(140mg，0.56mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.9mL，7.52mmol)，然后再在110℃加热21h。通过蒸发除去溶剂，并没有进一步纯化，将粗品(207mg)用于合成(S)-10-(2-(2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮。 [1441] 步骤2 (S)-10-(2-(2-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1442] [1443] 采用实施例29步骤2的方法，使用2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(77mg，0.27mmol)和(S)-5-(吡咯烷-2-基)-2H-四唑(207mg，粗品)作为原料以14％(14.5mg)产率制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.40(m，2H)，2.42(s，3H)，2.52(m，1H)，2.54(s，3H)，2.61(m，1H)，3.75(br m，2H)，3.95(br m，1H)， 4.07(br m，1H)，5.09(br m，2H)，5.34(br m，1H)，7.77(s，1H)，7.89(s，1H).[1444] 实施例33 [1445] 10-(2-((2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1446] [1447] 流程5 [1448] [1449] 步骤12-((N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯的制备 [1450] [1451] 在0 ℃ 将 2- 甲 基 丙 -2-醇 (1.07g，14.4mmol) 加 至 异 氰 酸 磺 酰 氯(sulfurisocyanatidic chloride)(2.06g，14.5mmol)的无水DCM(50mL)溶液中。将反应混合物升至rt，搅拌10min.，然后冷却至0℃。向该混合物中，加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(2.03g，14.5mmol)和三乙胺(1.42g，14mmol)的30mL DCM溶液，随后加入三乙胺(1.93g，19mmol)。将得到的混合物在rt搅拌1h，加入0.1N HCl(20mL)并分离为两层。将有机层用H2O(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过BIOTAGE快速柱色谱法纯化，采用0至100％梯度的EtOAc的DCM溶液作为洗脱剂。分离得到预期产物，55％ 1 (2.3g)产率。H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.32(t，3H)，1.52(s，9H)，3.98(d，2H)，4.25(q， 2H)，5.68(t，1H)，7.31(s，1H). [1452] 步骤2 2-((N-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯的制备 [1453] [1454] 将2-((N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(616mg，2.18mmol)、(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(678mg，3.47mmol)、DIAD(478mg，2.36mmol)和三苯基膦(590mg，2.24mmol)的混合物在THF中、rt下搅拌1h。蒸发溶剂，并将残留物通过BIOTAGE快速柱色谱法、采用0至100％梯度的EtOAc的DCM溶液作为洗脱剂纯化。分离得到预期产物，为+ 淡黄色油状物(820mg，82％).ESI(+)[M+H] ＝459.7. [1455] 步骤3 2-((N-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯的制备 [1456] [1457] 将2-((N-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(820mg，1.78mmol)和TFA(6mL)的DCM(2mL)混合物在rt搅拌30min。在真空下减缩溶剂，并将粗品溶解在EtOAc(100mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mLx2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得预期产物，为淡黄色固体(618mg，96％)。没有进一步纯化将该化合物用于下一步骤。 [1458] 步骤4 (2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯的制备 [1459] [1460] 将2-((N-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)氨磺酰基)氨基)乙酸乙酯(528mg，1.46mmol)和K2CO3(3.4g，24.6mmol)的无水DMSO(5mL)混合物在40℃搅拌过夜。 在rt将EtOAc(200mL)加至反应混合物，通过过滤除去固体。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水(50mLx 2)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得产物，为淡黄色固体(310mg，67％)。没有进一步纯化即使用该化合物。 [1461] 步骤5 2-(2-氨基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物盐酸盐的制备[1462] [1463] 将(2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯(56mg，0.17mmol)的甲醇(5mL)溶液用氩气冲洗10min。然后，加入4N HCl/二氧六环(0.05mL，0.2mmol)，随后加入钯/碳，并将反应混合物置于氢气气氛下2h。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将残留物再溶解在MeOH(0.5mL)中。加入己烷以沉淀预期产物，将其过滤获得2-(2-氨基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二1 氧化物盐酸盐(33mg，86％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.02(t，2H)，3.36(s，1H)，3.80(t， 2H)，4.09(s，2H)，8.38(s，3H). [1464] 步骤6 10-(2-((2-(1，1-二氧化-3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备[1465] [1466] 将2-(2-氨基乙基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物盐酸盐(23mg，0.10mmol)、2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(23mg，0.08mmol)和2滴乙酸的MeOH(5mL)混合物在40℃搅拌40min。向该溶液中，加入NaCNBH3(27mg，0.42mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残留物溶解在水 1 (3mL)-DMF(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法2)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.41(s， 3H)，2.50(s，3H)，3.00(m，2H)，3.56(d，2H)，3.63(m，2H)，3.72(s，2H)，4.76(m，2H)，7.34(m，+ 1H)，7.66(m，1H)，7.91(s，2H)，11.37(s，1H).ESI(+)[M+H] ＝448.0. [1467] 实施例34 [1468] 10-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮[1469] [1470] 流程6 [1471] [1472] 步骤1(1-苄基哌啶-2-基)甲醇的制备 [1473] [1474] 如下制备(1-苄基哌啶-2-基)甲醇：在乙腈(50mL)中、在室温搅拌哌啶-2-基甲醇(1.16g，10mmol)。一次性加入溴苄(1.88g，11mmol)和二异丙基乙胺(2.60g，20mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将混合物在减压下蒸发。加入DCM(50mL)，连续用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和1M KOH(10mL)洗涤。将水相用DCM(25mL)萃取，并将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到2.02g(9.86mmol，99％产率)预期产物，为黄色+油状物。LC-MS m/z 206.1[M+H]，保留时间3.22min. [1475] 步骤2甲磺酸(1-苄基哌啶-2-基)甲酯的制备 [1476] [1477] 甲磺酸(1-苄基哌啶-2-基)甲酯如下制备：在DCM(50mL)中、在0℃搅拌(1-苄基哌啶-2-基)甲醇(2.02g，9.86mmoD，随后历经2.5min.滴加加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)，然后历经5分钟滴加加入三乙胺(2.65mL，20mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌165min。将反应混合物倒至DCM(25mL)和H2O(75mL)中，然后将有机相用饱和的NH4Cl水溶液(25mL)和盐水(40mL)连续洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到预期产物(2.77g， 99％产率)，为橙色-黄色油状物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。 [1478] 步骤3 N-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4，5-二甲基-2-硝基苯胺的制备 [1479] [1480] 在Ar气氛、rt下，向4，5-二甲基-2-硝基苯胺(0.91g，5.5mmol)的DMF(25mL)溶液中，历经3min加入氢化钠(132mg，5.5mmol)。将得到的溶液在rt搅拌10min，然后在rt一次性加入甲磺酸(1-苄基哌啶-2-基)甲酯(1.41g，5.0mmol)。在Ar气氛、rt下，将反应混合物搅拌18h。加入水(50mL)，将混合物倒至DCM(200mL)和H2O(400mL)中。将有机相用H2O(2x200mL)和盐水(150mL)连续洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。然后将粗产物通过柱色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4，+5-二甲基-2-硝基苯胺(480mg，27％)，为暗红色固体。LC-MS m/z 354.1[M+H]，保留时间 5.03min. [1481] 步骤4 N1-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺的制备 [1482] [1483] 将N-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4，5-二甲基-2-硝基苯胺(480mg，1.36mmol)溶解在MeOH(25mL)中。将反应容器置于真空下，然后再用Ar加压，并重复该过程。将Pd/C(10％Pd/C，3％Pd w/w)加至溶液，并在Ar气氛下，将混合物冷却至0℃。在0℃历经10min分次加入NaBH4(216mg，5.7mmol)，然后将反应物在0℃搅拌1h，此时将反应混合物通过硅藻1 土过滤，用MeOH(50mL)洗脱产物。然后蒸发溶剂，得到N-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4， 5-二甲基苯-1，2-二胺，766mg(定量的)，为硼酸盐的混合物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。 [1484] 步骤5 10-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1485]1 [1486] 在rt，将粗N-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(1.36mmol)、四氧嘧啶一水合物(229mg，1.43mmol)和硼酸(168mg，2.72mmol)溶解在AcOH(15mL)中，并将混合物在rt搅拌4h。然后将反应混合物蒸干，溶解在DCM(50mL)中，并加入H2O(45mL)，将水相用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机部分用盐水(75mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其通过柱色谱法(0％至15％MeOH的DCM溶液)纯化。分离得到10-((1-苄基哌啶-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H， 1 10H)-二酮，为黄橙色粉末，22％(127mg)产率。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(br s，3H)， 1.57(m，2H)，1.77(br s，1H)，2.39(s，3H)，2.41(s，3H)，2.46(s，1H)，3.10(m，2H)，3.64(d， 1H)，3.91(d，1H)，4.70(br s，1H)，4.95(br s，1H)，7.05(s，2H)，7.11(s，3H)，7.62(s，1H)，+ 7.88(s，1H)，11.27(s，1H).LC-MS m/z 430.0[M+H]，保留时间2.67min. [1487] 实施例35 [1488] 10-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1489] [1490] 流程7 [1491] [1492] 步骤1 2-(((2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 [1493] [1494] 2-(((2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如下合成：准备2-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(475mg，1.8mmol)和4，5-二甲基苯-1，2-二胺(272mg，2.0mmol)的纯净混合物，在90℃加热得到的糊状物1.5h。将得到的液体冷却至室温，没有进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS m/z 319.9[M+H]，保留时间3.57min.[1495] 步骤2 2-((7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 [1496] [1497] 在rt将上面制备的粗2-(((2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0mmol)与四氧嘧啶一水合物(336mg，2.1mmol)和硼酸(247mg， 4.0mmol)一起溶解在AcOH(20mL)中，并将得到的混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物蒸干，然后用MeOH干法上载至硅胶(10g)上。进行柱色谱法(0-20％MeOH的DCM溶液)，分离得到产物，为不纯的混合物。用10％MeOH的DCM溶液将该混合物上载至制备TLC板，并用 5％MeOH的DCM溶液作为流动相跑板。用MeOH将产物从硅胶中提取出，并蒸发，得到2-((7， 8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，8％产率，经2步)，为油性膜状物。LC-MSm/z 425.9[M+H]，保留时间6.40min.[1498] 步骤3 7，8-二甲基-10-(吡咯烷-2-基甲基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐 [1499] [1500] 在rt向2-((7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)的DCM(8mL)溶液加入TFA(2mL)。将得到的溶液在室温搅拌4h，然后将混合物蒸发，得到66mg(0.15mmol，定量的)7，8-二甲基-10-(吡咯烷-2-基甲基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的TFA盐，为油性膜状物。LC-MS m/z325.9[M+H]，保留时间3.83min. [1501] 步骤4 10-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1502] [1503] 在室温将7，8-二甲基-10-(吡咯烷-2-基甲基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(25mg，0.077mmol)的TFA盐溶解在MeOH和Et3N 1∶1混合物(15mL)中，在减压下干燥，然后溶解在MeOH(5mL)中。加入苯甲醛(10mg，0.094mmol)和AcOH(1滴)，并将溶液在室温搅拌3.5h，然后一次性加入NaBH3CN(10mg，0.15mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌16h。用H2O(3滴)淬灭反应，并蒸发反应混合物。将粗产物通过制备TLC(10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到10-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二1 酮(4.5mg，14％)，为黄色粉末。H NMR(400MHz，MeOD)δ1.58(m，1H)，1.73(m，1H)，2.08(m， 5H)，2.48(s，3H)，2.56(s，3H)，3.43(s，2H)，4.51(m，2H)，6.68(d，2H)，6.89-6.97(m，3H)， 7.71(s，1H)，7.88(s，1H).LC-MS m/z 416.1[M+H]，保留时间2.35min. [1504] 实施例36 [1505] 7，8-二甲基-10-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1506] [1507] 步骤1 4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯胺的制备[1508] [1509] 如下制备4，5-甲基-2-硝基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯胺：将1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(115mg，0.5mmol)和3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-胺(商业可获得的)(143mg，1.0mmol)的DMSO(1mL)溶液在130℃加热35min，然后在160℃加热10min。将得到的混合物稀释在EtOAc(25mL)和H2O(75mL)中，用1N NaOH碱化至pH 9。 然后将有机相用H2O(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的固体干法上载到硅胶上，并通过柱色谱法(EtOAc/己烷，0-100％EtOAc梯度)纯化，得到18mg(12％产率)预期产物，为橙色固体。LC-MS m/z 293.0[M+H]，保留时间5.55min. [1510] 步骤2 4，5-二甲基-N1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯-1，2-二胺的制备 [1511] [1512] 由4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯胺(18mg，0.062mmol)通过用Pd/C(10％Pd/C，3％Pd w/w)和NaBH4(5mg，0.13mmol)在MeOH(5mL) 1 和EtOAc(5mL)中在室温、Ar气氛下催化还原来制备4，5-二甲基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯-1，2-二胺。30min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，采用 1 EtOAc(15mL)然后用MeOH(15mL)洗脱产物。然后蒸发溶剂，得到4，5-二甲基-N-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯-1，2-二胺(定量的)，为硼酸盐的混合物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。 [1513] 步骤3 7，8-二甲基-10-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1514] [1515] 7，8-二甲基-10-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮如下制备：将粗4，5-二甲基-N1-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)苯-1， 2-二胺(0.062mmol)、四氧嘧啶一水合物(11mg，0.069mmol)和硼酸(8mg，0.13mmol)在AcOH(5mL)中在rt搅拌16h。然后蒸干反应混合物，溶解在DCM(25mL)和H2O(50mL)中，并将有机相用盐水(2x40mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其用制备TLC(5％MeOH/DCM，然后10％MeOH/DCM)纯化，得到预期产物(11mg，48％)，为黄色固体。 1 H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(m，2H)，1.24(s，1H)，1.42(t，2H)，1.60(d，2H)，1.74(t，2H)， 2.41(s，3H)，3.28(t，2H)，3.84(t，2H)，4.57(t，2H)，7.81(s，1H)，7.92(s，1H)，11.31(s， 1H).LC-MS m/z 369.2[M+H]，保留时间3.25min. [1516] 实施例37 [1517] 10-(3-环己基丙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1518] [1519] 步骤1 N-(3-环己基丙基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺的制备 [1520] [1521] 将很好地搅拌的(3-溴丙基)环己烷(1.20g，5.8mmol)4，5-二甲基-邻-苯二胺(3.18g，23.4mmol)、碳酸氢钠(0.98g，11.7mmol)和四-正丁基碘化铵(0.22g，0.58mmol)在甲苯(30mL)中的浆状物在70℃、氮气气氛下加热18h。将反应物冷却至rt，在水和乙酸乙酯(各100mL)间分配，分离各层并将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物进行硅胶色谱法(230-400目，150g，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.0g(66％)预期产物，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(2H，m)，1.24(6H，m)，1.67(7H，m)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，3.05(2H，t)，3.18(3H，br s)，6.46(1H，s)，6.53(1H，s)；MS(ESI+)C17H28N2 m/z 261.2(M+H)+，HPLC保留时间：3.93min.(系统D).[1522] 步骤2 10-(3-环己基丙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1523] [1524] 向N-(3-环己基丙基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(0.165g，0.63mmol)、四氧嘧啶(101mg，0.63mmol)和硼酸(118mg，1.9mmol)的混合物中加入乙酸(5mL)。然后将反应物在rt搅拌18h。在真空中除去乙酸。将残留物混悬在水中，并收集沉淀，用水洗涤并风干。将固体进行硅胶色谱法(Silicycle，230-400目，50g，用2％MeOH/DCM洗脱)，得到134mg(58％)1 产物，为无定形黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6) 0.88(2H，m)，1.26(6H，m)，1.67(7H，+ m)，2.40(3H，s)，4.54(2H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，11.29(1H，s)；MS(ESI)C21H26N4O2 m/+ z 367.3(M+H)，HPLC保留时间：4.20min.(系统D). [1525] 实施例38 [1526] 7，8-二甲基-10-(3-吡啶-3-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1527] [1528] 步骤1 4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-吡啶-3-基丙基)苯胺的制备 [1529] [1530] 在N2气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中)(60∶40，氢化钠∶矿物油，0.146g，3.64mmol)加至在冰浴中冷却的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(0.55g，3.3mmol)的20mL DMF溶液。当气体产生停止时，移去冰浴，并将混合物在rt搅拌30min。加入3-(3-溴丙基)吡啶[见Helv.Chim.Acta，1982，65(6)，1864](0.795g，3.97mmol)，将混合物在rt搅拌过夜。 蒸发DMF，并将残留物在30mL EtOAc和30mL饱和的NH4Cl水溶液间分配。分离各层，并将水相用3x 20mL EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到1.0g暗红色固体。硅胶色谱法(50g，用5％EtOAc/CH2Cl2洗脱)，得到0.25g(26％)预期产物，为红色固体。MS(ESI+)+ C16H19N3O2 m/z 286(M+H). [1531] 步骤2 4，5-二甲基-N-(3-吡啶-3-基丙基)苯-1，2-二胺的制备 [1532] [1533] 将4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-吡啶-3-基丙基)苯胺(0.255g，0.894mmol)作为在EtOH(10mL)中的溶液加至镍(0.0262g，0.447mmol)中，并将混合物在rt、1大气压H2下搅拌。1h后，通过Celite 545过滤除去镍，蒸发滤液，得到预期产物(0.22g，96％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.48(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.56(s，1H)，6.44(s，1H)，3.21(m，3H)，3.15(t，2H)，2.79(t，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(d， 2H). [1534] 步骤3 7，8-二甲基-10-(3-吡啶-3-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1535] [1536] 向4，5-二甲基-N-(3-吡啶-3-基丙基)苯-1，2-二胺(0.220g，0.862mmol)、四氧嘧啶(0.14g，0.86mmol)和三氧化二硼(0.18g，2.6mmol)的混合物中加入5mL HOAc。然后将混合物在60℃振摇1小时。在真空中除去乙酸，并将剩余的固体溶取在20mL H2O中。通过加入饱和的NaHCO3水溶液将混合物的pH调至～7，并将混合物用3x 20mL CH2Cl2萃取。合并有机物，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(15g，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱)，提供1 预期产物(10mg)，为黄色固体。HPLC保留时间：2.28min(系统D).H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.49(d，1H)，8.41(d，1H)，7.91(s，1H)，7.66(m，2H)，7.32(dd，1H)，4.63(t， 2H)，2.82(d，2H)，2.50(m，6H)，2.40(m，2H). [1537] 实施例39 [1538] 8-(二甲基氨基)-7-甲基-10-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1539] [1540] 向含有8-氯-7-甲基-10-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(120mg，0.32mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2.50mL)溶液的压力管中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，0.985mL，1.97mmol)。将管密封，并将混合物在80℃搅拌8h。 在减压下浓缩反应混合物，得到残留物，通过快速色谱法(230-400目，CH2Cl2/0.07N氨的甲醇溶液(0.5-1.5％)作为洗脱剂)纯化，得到55mg(45％)预期产物，为无定形红 1 色 固 体。H NMR(DMSO-d6)δ2.18(p，2H)，2.42(s，3H)，2.98(s，3H)，3.33(s，3H)，4.11(t， 2H)，4.47(br t，2H)，6.01(d，2H)，6.52(s，1H)，6.89(d，2H)，7.78(s，1H)，11.13(s，1H)； + MS(ESI+)C20H22N6O2 m/z 379.1(M+H)，HPLC保留时间：3.31min.(方法G). [1541] 实施例40 [1542] 7，8-二甲基-10-(3-吡啶-2-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1543] [1544] 步骤1 4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-吡啶-2-基丙基)苯胺的制备 [1545] [1546] 将很好地搅拌的1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(1.04g，4.54mmol；如Chemistry-A European Journal，2005，11，6254中所述制备)、3-吡啶-2-基丙-1-胺(412mg，3.02mmol；如J Med Chem，1969，10(3)，498-499所述制备)、碳酸铯(1.97g，6.05mmol)和氧基二-2， 1-亚苯基)双[二苯基膦(244mg，0.454mmol)的甲苯(16mL)浆状物用氮气冲洗(4x)。加入三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(138mg，0.151mmol)，然后将混合物加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温并过滤(4x 5mL甲苯淋洗)。将滤液与0.2N HCl(6x 30mL)振摇，并用K2CO3水溶液使合并的水层(红色)成碱性(pH 10-11)，然后用DCM(6x 40mL)萃取。将 1 合并的DCM层蒸干，得到755mg(83％)预期产物，为红色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.63(1H，m)，8.06(1H，br s)，7.92(1H，s)，7.56-7.65(1H，m)，7.10-7.22(2H，m)， 6.61(1H，s)，3.31-3.42(2H，m)，2.95(2H，t)，2.25(3H，s)，2.19-2.24(2H，m)，2.17(3H，s)； + MS(ESI+)C16H19N3O2 m/z 286.19(M+H). [1547] 步骤2 4，5-二甲基-N-(3-吡啶-2-基丙基)苯-1，2-二胺的制备 [1548] [1549] 将搅拌的4，5-二甲基-2-硝基-N-(3-吡啶-2-基丙基)苯胺、EtOH(30mL)和兰尼镍(1mL浆状物，200mmol)的混合物用N2冲洗，然后在H2(1大气压)下搅拌。过夜搅拌后，将混合物通过硅藻土过滤(5x5mL MeOH淋洗)，并蒸干为棕色固体(0.63g，99％)，并没+有进一步纯化在下一步骤中使用。MS(ESI+)C16H21N3 m/z 256.23(M+H). [1550] 步骤3 7，8-二甲基-10-(3-吡啶-2-基丙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1551] [1552] 将N2-冲洗的4，5-二甲基-N-(3-吡啶-2-基丙基)苯-1，2-二胺(0.63g，2.5mmol)、四氧嘧啶一水合物(0.434g，2.71mmol)、硼酸(0.458g，7.40mmol)和乙酸(40mL)的混合物在rt搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，并将留下的固体用AcOH(4x1mL)、DCM(5x 1mL)、EtOAc(5x1mL)、水(5x1mL)洗涤，最后用丙酮(5x 1mL)洗涤。 1 将得到的固体在高真空下干燥，得到预期产物，为黄色固体(0.37g，41％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(1H，s)，8.49-8.54(1H，m)，7.91(1H，br s)，7.77(1H，br s)7.68-7.74(1H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，4.59-4.79(2H，m)，2.90-3.06(2H，m)，2.49(3H，+ s)，2.42(3H，s)，2.07-2.26(2H，m)；MS(ESI+)C20H19N5O2 m/z 362.09(M+H).HPLC保留时间： 2.32min.(系统E). [1553] 采用上述方法并选择适当的原料，制备并鉴定本发明的其它化合物。这些化合物以及上面所述的实施例总结在表2中。 [1554] 表2： [1555] [1556] [1557] [1558] [1559] [1560] [1561] [1562] [1563] [1564] [1565] [1566] [1567] 本发明的式I(B)至V(B)化合物的合成： [1568] 下面提供了本发明的式I(B)至V(B)化合物的合成。温度以摄氏度给出(℃)；除非另外说明，否则在室温或环境温度下进行操作，即在18-25℃温度下。色谱法意指硅胶快速色谱法；使用硅胶板进行薄层色谱法(TLC)。对于NMR光谱法，将样品溶于氘代溶剂中。NMR数据是主要特征质子的δ值，以相对于适合的溶剂信号的百万分之份数(ppm)给出。 使用用于信号形状的常用缩写。就质谱(MS)而言，对其中同位素分裂产生多重质谱峰的分子而言，报道最低质量的主要离子。将溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。当NMR光谱是复杂的时，仅报道特征信号。 [1569] 流程1 [1570] [1571] 流程2 [1572] [1573] 流程3 [1574] [1575] 流程4 [1576] [1577] 流程5 [1578] [1579] 流程6 [1580] [1581] 流程7 [1582] [1583] 流程8 [1584] [1585] 用于分析型HPLC分析的一般方法： [1586] 方法A’：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x 100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：95％水相(0-0.5min)；从95％水相至98％有机相的梯度(0.5-10.5min)；98％有机相(2min)；从98％有机相至95％水相的梯度(5.5min)；95％水相(1min)。 [1587] 方法C’：使用YMC Combicreen ODS-AQ，5μm，4.6x 50mm柱进行分析型LCMS。水相是1％2mM NH4OAc的90∶10IPA∶H2O溶液，0.03％TFA的USP水溶液。有机相是1％2mM NH4OAc的90∶10IPA∶H2O溶液，0.03％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相至100％有机相的梯度(0-6min)；100％有机相(1min)；从100％有机相至95％水相的梯度(0.1min)；95％水相(2.9min)。 [1588] 方法D’：Agilent 1100 HPLC，Agilent XDB C18 50x 4.6mm 1.8微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-5min 95％A至95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@210和254nm。 [1589] 系统G’：Agilent 1100 HPLC，Agilent XDB C18 50x4.6mm 5微米柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-6min 95％A至95％B；1min保持；然后再循环，UV检测@210和250nm。 [1590] 方法F’：使用Luna Prep C18， 5μm，4.6x100mm柱进行分析型HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是0.1％TFA的乙腈溶液。洗脱图如下：从95％水相至60％水相的梯度(0-10min)；从60％水相至2％水相的第二梯度(2min)；2％水相(1min)； 2％水相至95％水相(4min)。 [1591] 用于制备HPLC条件的一般方法TM TM [1592] 方法1’：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：100％水相(0-3min)；从100％水相至98％有机相的梯度(3-21min)；98％有机相(1min)；从98％有机相至95％水相的梯度(1min)；95％水相(1min)。TM TM [1593] 方法2’：使用SunFire Prep C18 OBD 5μm，30x100mm柱进行制备HPLC。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：从95％水相至25％有机相的梯度(0-10min)；从25％有机相至98％有机相的第二梯度(2.5min内)；至95％水相的第三梯度(1min内)。 [1594] 方法4’：使用SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm，30x100mm柱。水相是0.1％TFA的USP水溶液。有机相是乙腈。洗脱图如下：从100％水相至60％有机相的梯度(0-29min)；然后至98％有机相(29-31min)；98％有机相(2min)；从98％有机相至100％水相的梯度(2min)；100％水相(2min)。 [1595] 术语和缩写： [1596] ACN＝乙腈， [1597] AcOH＝乙酸 [1598] Bn＝苄基， [1599] t-BuOH＝叔丁醇， [1600] Cat.＝催化的， [1601] CAN＝硝酸铈(IV)铵， [1602] CBzCl＝氯甲酸苄酯 [1603] Conc.＝浓的， [1604] D-核糖＝(2R，3R，4R)-2，3，4，5-四羟基戊烷， [1605] DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯， [1606] DIPEA＝二异丙基乙胺， [1607] DMF＝N，N-二甲基甲酰胺， [1608] DCM＝二氯甲烷 [1609] DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶， [1610] DMSO＝二甲基亚砜， [1611] Et2O＝乙醚， [1612] Et3N＝三乙胺， [1613] EtOAc＝乙酸乙酯， [1614] EtOH＝乙醇， [1615] equiv.＝当量， [1616] h＝小时， [1617] H2O＝水， [1618] HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲胺， [1619] HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐， [1620] HCl＝盐酸 [1621] HPLC＝高效液相色谱法， [1622] HOAc＝乙酸， [1623] IPA＝异丙醇， [1624] ISCO＝由Teledyne ISCO提供的正相硅胶柱， [1625] K2CO3＝碳酸钾， [1626] Min.＝分钟 [1627] MgCl2＝氯化镁 [1628] MeOH＝甲醇， [1629] MW＝微波 [1630] NaHCO3＝碳酸氢钠， [1631] Na2SO4＝硫酸钠， [1632] NH4OH＝氢氧化铵， [1633] NH4OAc＝乙酸铵， [1634] NMR＝核磁共振， [1635] PMB＝对甲氧基苄基， [1636] POCl3＝氯化氧磷， [1637] POMCl＝新戊酰氧基甲基氯， [1638] PPh3＝三苯基膦， [1639] Prep＝制备的 [1640] PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基 六氟磷酸盐， [1641] rt＝室温， [1642] RNA＝核糖核酸， [1643] RNase T1＝在G残基特异性降解单链RNA的核糖核酸内切酶， [1644] SOCl2＝亚硫酰氯， [1645] TBAI＝四丁基碘化铵， [1646] TFA＝三氟乙酸， [1647] TFAA＝三氟乙酸酐， [1648] THF＝四氢呋喃， [1649] TLC＝薄层色谱法， [1650] TMSBr＝三甲基硅基溴， [1651] Tris HCl＝三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐 [1652] USP水＝US药典(USP)级水 [1653] 中间体1(B) [1654] 2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛的制备[1655] [1656] 向在用锡箔覆盖的烧瓶中冷却至0℃的核黄素(8.5g，0.0023mol)在2N硫酸水溶液(225mL)中的混悬液中，加入溶解在水(200mL)中的原高碘酸(18.9g，0.0825mmol)。30min.后，使反应升至室温。一旦反应混合物变得到澄清(透明黄色溶液)，通过加入固体碳酸钠将反应溶液的pH值小心地调至3.8-3.9(使用pH计)。[小心调节pH是极其重要的，否则，产物将不从溶液中沉淀]。然后通过过滤分离沉淀，并用冷水、乙醇和乙醚很好地洗+ 涤，得到预期产物(6.04g，94％)，为橙色固体。LC-MS m/z 285.1[M+H]，保留时间1.63min.[1657] 一般方法1 [1658] [1659] 向2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(1mmol)的MeOH(43mL)混悬液中，分别加入适当取代的胺(3mmol)和AcOH(0.28mL)，并在室温搅拌2h，其中所述取代的胺，例如(1)H-N(R)(R’)可以表示H-N(R4)-A，且R4和A如式I(B)中所定义；或(2)H-N(R)(R’)可以表示H-N(R4)(R5)，且R4和R5如式III(B)中所定义；或(3)H-N(R)(R’)与所述乙醛一起形成Y，其中Y如式II(B)中所定义，但该实例中的Y不是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基。然后将NaCNBH3(3mmol)加至反应混合物中，并在室温搅拌24h，得到上面结构中所示的产物，其中-CH2CH2N(R)(R’)是式I(B)中所定义的-Alk-(X)-A；(2)式III(B)中所定义的-CH2CH2N(R4)(R5)；或(3)式II(B)中所定义的Y，但在该情况中Y不是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基(当Y是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基时，化合物可以使用文中描述的不同方法制备)。在减压下除去溶剂，并将粗品通过制备HPLC纯化。冻干合并的流分得到预期产物[NMR，LC-MS]。 [1660] 一般方法2 [1661] [1662] 在室温，向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(1mmol)的甲醇(28mL)混悬液中，加入适当取代的胺(1mmol)，例如其中所述取代的胺，例如(1)H-N(R)(R’)可以表示H-N(R4)-A，且R4和A如式I(B)中所定义；或(2)H-N(R)(R’)可以表示H-N(R4)(R5)，且R4和R5如式III(B)中所定义；或(3)H-N(R)(R’)与所述乙醛一起形成Y，其中Y如式II(B)中所定义，但该实例中的Y不是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基。30min.后，加入乙酸(0.57mL)和氰基硼氢化钠(4.375mmol)，并将溶液搅拌6h，得到上面结构中所示的产物，其中-CH2CH2N(R)(R’)是式I(B)中所定义的-Alk-(X)-A；(2)式III(B)中所定义的-CH2CH2N(R4)(R5)；或(3)式II(B)中所定义的Y，但在该情况中Y不是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基(当Y是-CH2C(O)N(H)-C4H5-Cl或-CH2CH2CH2N(H)苄基时，化合物可以使用文中描述的不同方法制备)。将反应混合物浓缩，并将残留物干法上载至硅胶上，并通过柱色谱法采用MeOH的DCM溶液作为洗脱剂(梯度3-10％MeOH)纯化。蒸发适当的流分后，分离得到预期产物[NMR，LC-MS]。 [1663] 实施例41 [1664] N-(4-((-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺 [1665] [1666] 采用一般方法2使用(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(50mg，0.176mmol)和N-(4-氨基苯基)乙酰胺(26.4mg，0.176mmol)1 制备标题化合物。获得预期产物，为暗棕色粉末(37.7mg，51％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97(s，3H)，2.31(s，3H)，2.37(s，3H)，3.50(m，2H)，4.70(m，2H)，5.54(t，1H)， 6.59(d，2H)，7.31(t，2H)，7.53(s，1H)，7.88(s，1H)，9.55(s，1H)，11.33(s，1H).MS m/z + + 419.2[M+H]，441.3[M+Na]. [1667] 实施例42 [1668] 10-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1669] [1670] 采用一般方法2使用(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶1 1 啶-10-基)-乙醛(50mg，0.176mmol)和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(16mg，0.176mmol)制备标题化合物。将反应混合物浓缩，并将残留物干法上载至硅胶上，并通过柱色谱法采用含有1％Et3N的MeOH(20％)的DCM溶液作为洗脱剂纯化。蒸发适当的流分后，分离得到 10-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二 1 酮 (46.5mg，74 ％ )。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，6H)，2.26(t，2H)，2.39(s，3H)， 2.43(s，3H)，2.64(t，2H)，2.91(t，2H)，3.36(br s，H2O)，4.65(t，2H)，7.87(s，1H)，7.88(s，+ 1H).MS m/z 357.3[M+H]. [1671] 实施例43 [1672] 10-(2-(((2-羟基吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1673] [1674] 步骤1 10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1675] [1676] 步骤2 10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1677] [1678] 采用一般方法1但分别使用(2.08g，7.32mmol)2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛和(4mL，34.3mmol)苄胺代替1mmol 2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛和胺(3mmol)制备标题化合物。产物被10-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H， 10H)-二酮污染。进行接下来的两个步骤以分离得到预期产物。 [1679] 步骤3苄基(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1680] [1681] 向粗10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(7.53mmol)的MeOH(200mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，23.8mmol)和Et3N(4ml)。将反应物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(ISCO)(100％DCM至10％MeOH/DCM)纯化，获得预期产物(1.85g，54％)，为棕色固体。 [1682] 步骤4 10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1683] [1684] 在rt，向 苄 基 (2-(7，8-二 甲 基-2，4-二 氧 代-3，4- 二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(2mL)。2h后，将反应混合物浓缩，并将残留物质溶解在MeOH(10ml)中，并通过制备HPLC 1 纯化(方法2’)。冻干合并的流分(LCMS)得到预期产物(33.6mg，65％)，为棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.53(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(m，2H)，7.43(m，3H)， 7.52(m，2H)，7.83(s，1H)，7.96(s，1H)，9.02(s，2H)，11.49(s，1H). [1685] 步骤5 10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮-2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1686] [1687] 将10-(2-(苄基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(步骤4)(395mg，1.05mmol)和Pd/C(75mg)的无水EtOH(100ml)溶液在30psi和45℃氢化过夜。将混合物通过硅藻土垫层过滤。将滤液在减压下浓缩至干，获得粗产物(230mg，77％)。将粗产物(19.5mg，0.07mmol)溶解在MeOH(8ml)中，并通过制备HPLC纯化(方法 1 2’)。冻干合并的流分得到预期产物(5.0mg，14％)，为棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(m，2H)，4.87(m，2H)，7.81(s，1H)，7.88(m，2H)，7.97(s， 1H)，11.45(s，1H). [1688] 步骤6 10-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1689] [1690] 在rt，向10-(2-氨基乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(46mg，0.16mmol)的MeOH(5mL)混悬液中，加入2-甲氧基异烟醛(如C.Subramanyam，M.Noguchi和S.M.Weinreb，J.Org.Chem.，1989，54，5580中那样制备，将其以全部内容引入作为参考)(22mg，0.16mmol)，随后加入乙酸(0.1mL)。30min.后，加入氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)，并将溶液搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残留物溶解在DMF(4ml)/水(3ml)中，过滤，并通过制备HPLC纯化(方法2’)。冻干合并的流分得到预期产物(6.5mg，10％)。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.50(s，3H)，2.63(s，3H)，3.70(m，2H)，3.94(s，3H)，4.37(s，2H)， 5.10(m，2H)，6.95(s，1H)，7.08(d，1H)，7.81(s，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，1H).[1691] 步骤7 10-(2-(((2-羟基吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1692] [1693] 将10-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(9mg，0.02mmol)和NaI(43mg，0.26mmol)的混合物在乙酸(5ml)中加热2h。蒸发乙酸，并加入水(10ml)，随后加入硫代硫酸钠直到溶液变得澄清。将溶液浓缩，并将残留物溶解在水(3ml)中，并通过制备HPLC纯化(方法2′)。冻干合并的流分1 得到预期产物(3.1mg，36％)。H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.71(m， 2H)，4.29(s，2H)，5.13(m，2H)，6.51(d，1H)，6.63(s，1H)，7.55(d，1H)，7.82(s，1H)，8.03(s，+ 1H).ESI(+)[M+H] ＝393.1. [1694] 实施例44 [1695] N-(4-氯 苄 基)-2-(7，8-二 甲 基-2，4- 二 氧 代 -3，4-二 氢 苯 并[g] 蝶啶-10(2H)-基)乙酰胺 [1696] [1697] 步骤1(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸的制备 [1698] [1699] 在0℃，向(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙醛(按照实施例1步骤1的方法制备)(50mg，0.18mmol)的乙腈(2ml)、叔丁醇(8mL)和甲基-1-环己烯(3mL)混悬液中，历经5min滴加加入亚氯酸钠(122mg，1.35mmol)和磷酸二氢钠(148mg，1.23mmol)的2mL水溶液。2h后，将反应混合物用水稀释，除去有机层。将水相在减压下浓缩，并将得到的粗混合物通过制备HPLC纯化。在冻干适当的流分后，分离得到(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(36mg，68％)。+ LC-MS m/z 301.1[M+H]，保留时间＝1.68min. [1700] 步骤2 N-(4-氯苄基)-2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙酰胺的制备 [1701] [1702] 将(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[g]蝶啶-10-基)-乙酸(100mg，0.34mmol)和(4-氯苯基)甲胺(0.084mL，0.68mmol)的DMF(9mL)溶液在0℃、氩气气氛下搅拌10min。将DIPEA(0.18mL，0.68mmol)加至反应混合物中，随后加入HATU(128mg，0.68mmol)，并将混合物搅拌18h，然后升至rt。加入另外2eq的DIPEA、(4-氯苯基)甲胺和HATU，并将得到的混合物在rt搅拌另外的48h。将混合物浓缩至2mL，并用Et2O(5mL)稀释，通过过滤除去固体。浓缩滤液，并将MeOH加至残留物中。分离沉淀，用MeOH(5mL)洗涤，并采用制备HPLC(方法1’)纯化，然后用制备TLC采用9/1DCM/MeOH纯化，获得预期产 1 物(3mg，2％)，为黄色固体。H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，4.31(s， 2H)，5.36(s，2H)，7.34(m，4H)，7.69(s，1H)，7.95(s，1H)，8.78(s，1H)，11.43(s，1H).[1703] 实施例45 [1704] 10-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮三氟乙酸盐 [1705] [1706] 步骤1(1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺的制备 [1707] [1708] 向1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.212g，1.48mmol)在7N NH3的MeOH溶液(15mL)中的溶液中，加入在水中的兰尼镍浆液(0.0087g，0.148mmol)。然后将反应烧瓶置于氢气气氛下(装配有气球)，并在室温搅拌18小时。18小时后，将另外的催化量(0.0087g，0.000148mol)的在水中的兰尼镍浆液加至反应烧瓶中。使反应物在氢气气氛下再搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗反应混合物用于下一步骤。LC-MS m/z + 148.0[M+H]，保留时间0.65min. [1709] 步骤2 10-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1710] [1711] 采用一般方法1和2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙醛(0.05g，0.176mmol)和(1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺0.168g， 1.14mmol)制备标题化合物。该产物被10-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮污染。进行接下来的两个步骤，以将产物从N-甲基副产物中分离。 [1712] 步骤3((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1713] [1714] 向粗10-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(0.176mmol)的MeOH(200mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(5.2g，23.8mmol)和Et3N(4ml)。将反应物搅拌4h，此时浓缩反应混合物。采用制备TLC纯化，使用2％MeOH/DCM作为溶剂。收集适当的带，并滤除硅胶，浓缩滤液。分离得到产物(35.2mg，39％)，为黄色固体，用于下一步骤。 [1715] 步骤4 10-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)乙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 三氟乙酸盐的制备 [1716] [1717] 在rt，向((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)(2-(7，8-二甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg，0.068mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(2mL)。搅拌4h后，将反应混合物浓缩，并将残留物质溶解在DMSO(2mL)中，并通过制备HPLC纯化(方法4’)。冻干合并的纯的流分得到预期产物+ 1 (27.3mg，37％)，为黄色固体。LC-MSm/z 416.1[M+H]，保留时间3.14min.H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.4(s，3H)，3.44(m，2H)，4.5(m，2H)，4.98(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，2H)，+ 7.94(m，2H)，9.12(m，3H)，11.43(s，1H).LC-MS m/z 416.1[M+H]，保留时间3.14min.[1718] 实施例46 [1719] 8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐 [1720] [1721] 步骤1 2-(环戊基氧基)-1-甲基-4-硝基苯的制备 [1722] [1723] 将2-甲基-5-硝基苯酚(4.5g，29mmol)、溴环戊烷(7.8g，52mmol)和K2CO3的混合物在ACN(200mL)中回流16h。通过过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液并用于下一步骤。 [1724] 步骤2 3-(环戊基氧基)-4-甲基苯胺的制备 [1725] [1726] 在0℃、剧烈搅拌下，向2-(环戊基氧基)-1-甲基-4-硝基苯(29 mmol)和Pd/C(200 mg，10％湿的)的MeOH(200 mL)溶液中，缓慢加入硼氢化钠(1.25 g，33 mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1 h。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，并在减压下浓缩滤液。将粗品溶解在DCM中，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，获得粗产+ 物(5.79 g)，为棕色油状物。没有进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS ESI(+)[M+H] ＝ 191.9，保留时间2.99 min. [1727] 步骤3 (2-((3-(环戊基氧基)-4-甲基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1728] [1729] 将3-(环戊基氧基)-4-甲基苯胺(2.36 g，12.3 mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.55 g，11.3 mmol)的混合物在60℃、DIPEA(4.2 ml，24 mmol)中加热3 h。将反应物冷却至rt，在搅拌下加入EtOAc(20 mL)。过滤除去固体并用EtOAc洗涤。蒸发滤液，并将残留物通过快速柱色谱法采用0至40％梯度的EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化。分离得到产物，为红色油状物(1.93 g，50％)。LCMS ESI(+)[M+H]+＝334.9，保留时间4.29 min. [1730] 步骤4(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1731] [1732] 将(2-((3-(环戊基氧基)-4-甲基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.98mmol)和紫尿酸(1.14g，6.5mmol)的混合物在145℃、在EtOH(18mL)和水(2mL)中微波照射90min。蒸发溶剂，将得到的固体用Et2O、EtOAc然后用水(2mL)洗涤。分离得到产物，+ 为黄色固体(902mg，38％)。没有进一步纯化将该产物用于下一步骤。LCMS ESI(+)[M+H]＝455.9，保留时间4.48min. [1733] 步骤5 10-(2-氨基乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1734] [1735] 在rt，向(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.12mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(2mL)。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将TEA(2ml)加至残留物质中，搅拌20min，并浓缩，获得粗油状物。没有进一步纯化将粗(10-(2-氨基乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲+ 基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮)用于下一步骤。LCMS：ESI(+)[M+H] ＝356.0[1736] 步骤6 8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1737] [1738] 采用一般方法1以及10-(2-氨基乙基)-8-(环戊基氧基)-7-甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮(0.125mmol，步骤2)和2-(三氟甲基)苯甲醛(17.4mg，0.1mmol)制备8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮。LCMS显示产物被8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-(甲基(2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶2，4(3H，10H)-二酮污染。进行接下来的两个步+ 骤以分离该产物。LCMS：ESI(+)[M+H] ＝514.0，保留时间3.50min(预期产物)和528.0，保留时间3.61min(N-甲基化的副产物)。 [1739] 步骤7 (2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备 [1740] [1741] 向粗8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的MeOH(200mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(54mg， 0.25mmol)和Et3N(1ml)。将反应混合物在rt搅拌5h。将反应物在减压下浓缩并通过制备TLC采用3％MeOH/DCM作为洗脱剂纯化。获得纯的(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(17.0mg)，为浅黄色固体。 [1742] 步骤8 8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1743] [1744] 在rt，向(2-(8-(环戊基氧基)-7-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢苯并[g]蝶啶-10(2H)-基)乙基)(2-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.03mmol)的DCM(1mL)溶液，加入TFA(1mL)。搅拌2h后，将反应混合物浓缩并冻干。获得预期产物 8-(环戊基氧基)-7-甲基-10-(2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)苯并[g]蝶啶-2， 1 4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐(12.4mg，71％)，为浅黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.83(m，6H)，2.02(m，2H)，2.28(s，3H)，3.57(t，2H)，4.50(s，2H)，5.10(t， 2H)，5.30(m，1H)，7.14(s，1H)，7.70(m，1H)，7.78(m，2H)，7.84(d，1H)，7.98(s，1H)，9.49(br + s，2H)，11.41(s，1H).ESI(+)[(M-TFA)+H] ＝514.1 [1745] 实施例47 [1746] 10-(-(苄基氨基)丙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐 [1747] [1748] 步骤1 N1-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺的制备 [1749] [1750] N1-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺如下制备：在160℃将1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(230mg，1.0mmol)和丙-1，3-二胺(2mL，过量)的纯净的混合物加热4h。将得到的混合物蒸干，然后溶解在DCM(40ml)中，用2MHCl(2x30ml)萃取。将水相用DCM(2x 30ml)洗涤，然后用2N NaOH碱化至pH 13(61mL)。然后将混浊的水相用DCM(3x 30ml)和CHCl3(2x30mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到N1-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺(191mg)，为橙色固体。LC-MS m/z 224.0[M+H]，保留时间4.18min.[1751] 步骤2 N1-苄基-N3-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺的制备 [1752] [1753] 在室温，将N1-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺(134mg，0.60mmol)溶解在MeOH(6ml)中，然后加入苯甲醛(64mg，0.60mmol)和AcOH(1滴)。将溶液在室温搅拌2h，然后一次性加入NaBH3CN(75mg，1.20mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌16h。用H2O(3滴)淬灭反应，并将反应混合物蒸发。用DCM将粗产物干法上载至硅胶(5g)上，并通过柱色谱法(0-10％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到N1-苄基-N3-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺(147mg，78％)，为油性膜状物。LC-MSm/z 314.1[M+H]，保留时间4.96min.[1754] 步骤3 N1-(3-(苄基氨基)丙基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺的制备 [1755] [1756] 将N1-苄基-N3-(4，5-二甲基-2-硝基苯基)丙-1，3-二胺(147mg，0.47mmol)溶解在MeOH(15ml)中。将反应容器置于真空下，并再充满Ar，并重复该过程。将Pd/C(50mg，10％Pd/C，3％Pd w/w)加至溶液中，在Ar气氛下将混合物冷却至0℃。将容器置于真空中，然后再充满H2(1atm)。将反应物在0℃搅拌16h，此时将反应混合物置于真空下并再充满Ar，然后通过硅藻土过滤，使用MeOH(50ml)洗脱产物。然后蒸发溶剂，得到N1-(3-(苄基氨基)丙基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(135mg，定量的)，为油状物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。 [1757] 步骤4 10-(3-(苄基氨基)丙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐的制备 [1758] [1759] 在rt，将粗N1-(3-(苄基氨基)丙基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(0.47mmol)、四氧嘧啶一水合物(79mg，0.49mmol)和硼酸(58mg，0.94mmol)溶解在AcOH(10ml)中，并将混合物在rt搅拌3h。然后将反应混合物蒸干，溶解在ACN(5ml)和H2O(5ml)中，然后通过制备HPLC纯化。分离得到56mg 10-(3-(苄基氨基)丙基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，1 4(3H，10H)-二酮2，2，2-三氟乙酸盐(0.14mmol，30％产率)，为黄色粉末。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.15(t，2H)，2.47(s，3H)，2.52(s，3H)，3.11(m，2H)，4.15(t，2H)，4.72(t，2H)， 7.45(m，3H)，7.54(m，2H)，7.85(s，1H)，7.96(s，1H)，8.84(br s，2H)，11.43(s，1H).LC-MS m/z 390.2[M+H]，保留时间2.46min. [1760] 实施例48 [1761] 10-己基-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1762] [1763] 步骤1N-己基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺的制备 [1764] [1765] 如下制备N-己基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺：将1-溴-4，5-二甲基-2-硝基苯(230mg，1.0mmol)的N-己基胺(300mg，3.0mmol)纯净溶液在115℃加热5h。将得到的混合物稀释在DCM(40mL)中，连续用H2O(40mL)、1MHCl(30mL)和盐水(40mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到235mg(0.94mmol，94％产率)产物，为橙色粉末。LC-MS m/z +251.0[M+H]，保留时间5.33min. 1 [1766] 步骤2 N-己基-4，5-二甲基苯-1，2-二胺的制备 [1767] [1768] 由N-己基-4，5-二甲基-2-硝基苯胺(235mg，0.94mmol)通过用Pd/C(10％Pd/C，4％Pd w/w)和NaBH4(115mg，3.0mmol)在MeOH(10mL)中在室温、Ar气氛下催化还原制备1 N-己基-4，5-二甲基苯-1，2-二胺。反应在40min内完成，此时将反应混合物通过硅藻土 1 过滤，用MeOH(30mL)洗脱产物。然后蒸发溶剂，得到N-己基-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(定量的)，为硼酸盐的混合物，没有进一步纯化将其用于下一步骤。 [1769] 步骤3 10-己基-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1770] [1771] 由粗N1-己基-4，5-二甲基苯1，2-二胺(0.94mmol)、四氧嘧啶一水合物(158mg，0.99mmol)和硼酸(117mg，1.9mmol)在AcOH(10mL)中在rt反应3h来制备10-己基-7， 8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮。然后蒸干反应混合物，溶解在DCM(30mL)和H2O(50mL)中，并将水相用DCM(2x 20mL)萃取。将合并的有机部分用盐水(60mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其通过制备TLC(流动相5％MeOH的DCM溶液) 1 纯化。分离得到产物，为浅橙色粉末(122mg，39％产率)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t， 3H)，1.37(m，4H)，1.53(m，2H)，1.85(quint.，2H)，2.45(s，3H)，2.57(s，3H)，4.69(s，2H)，+ 7.39(s，1H)，8.06(s，1H)，8.59(s，1H).LC-MS m/z 327.1[M+H]，保留时间5.28min.[1772] 实施例49 [1773] 10-(己-5-烯-1-基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮 [1774] [1775] 步骤1N1-(己-5-烯-1-基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺的制备 [1776] [1777] 通过将4，5-二甲基苯-1，2-二胺(1g，7.34mmol)和6-溴己-1-烯(1.197g，7.34mmol)、碘化钠(2.20g，14.68mmol)和三乙胺(1.485g，14.68mmol)的THF(100mL)溶液 1 在60℃加热12h来制备N-(己-5-烯-1-基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺。将得到的混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物干法上载到硅胶上，并通过柱色谱法采用EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(梯度0-50％ 1 EtOAc)纯化。蒸发适当的流分后，分离得到N-(己-5-烯-1-基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(870mg，54％产率)。LC-MS m/z 219.1[M+H]，保留时间2.98min. [1778] 步骤2 10-(己-5-烯-1-其)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮的制备 [1779]1 [1780] 通过将N-(己-5-烯-1-基)-4，5-二甲基苯-1，2-二胺(830mg，3.8mmol)、四氧嘧啶一水合物(608mg，3.8mmol)和硼酸(1.028g，3.8mmol)在AcOH(30mL)中在rt搅拌3h来制备10-(己-5-烯-1-基)-7，8-二甲基苯并[g]蝶啶-2，4(3H，10H)-二酮。然后将反应混合物蒸干，溶解在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)中，并将有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其干法上载到硅胶上，并通过柱色谱法采用EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂(梯度0-30％EtOAc)纯化。分离得到产物，为黄色粉 1 末(226mg，18％产率)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(m，2H)，1.90(m，2H)，1.20(t，2H)， 2.48(s，3H)，2.59(s，3H)，4.73(br s，2H)，5.06(m，2H)，5.83(m，1H)，7.42(s，1H)，8.09(s，+ 1H)，8.53(s，1H).LC-MSm/z 325.0[M+H]，保留时间4.95min. [1781] 单独和/或集体公开和要求保护的本发明的化合物特别是下面表3中所述的那些化合物一般可以采用上面一般方法1和2和/或实施例41-49中所述的类似方法制备。应当理解，用于这些反应的适当的试剂、溶剂和反应条件对于本领域技术人员是显而易见的。 [1782] 表3 [1783] [1784] [1785] [1786] [1787] [1788] [1789] [1790] [1791] [1792] [1793] [1794] [1795] [1796] [1797] [1798] [1799] |
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