喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用 |
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| 申请号 | CN200710104947.7 | 申请日 | 2003-07-18 | 公开(公告)号 | CN101070304B | 公开(公告)日 | 2011-10-26 |
| 申请人 | 詹森药业有限公司; | 发明人 | 杰罗姆·埃米尔·乔治斯·吉耶蒙特; J·F·E·范格斯特尔; M·G·韦内; L·F·B·德克拉纳; D·F·J·韦尼耶; F·C·奥德斯; I·C·F·科索卡; K·J·L·M·安蒂雷斯; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及通式(Ia)或通式(Ib)所示新的取代的喹啉衍 生物 ，其可药用酸或 碱 加成盐，其立体化学异构形式，其互变异构形式及其N- 氧 化物形式。本发明化合物可用于 治疗 分枝杆菌 疾病 ，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、 牛 分枝杆菌、 鸟 分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。本发明化合物特别是定义如下的那些：其中R1彼此独立地为溴，p＝1，R2是烷氧基，R3是任选取代的 萘 基或苯基，q＝1，R4和R5分别独立地为氢、甲基或乙基，R6是氢，r等于0或1，且R7是氢。本发明还涉及包含可药用载体和 治疗有效量 的作为活性组分的本发明化合物的组合物，本发明化合物或组合物在制备用于治疗分枝杆菌疾病的药物中的应用，以及制备本发明化合物的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.化合物在制备用于治疗结核分枝杆菌感染的药物中的应用，其中所述化合物是通式(Ia)或通式(Ib)化合物 |
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| 说明书全文 | 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用[0002] 本发明涉及用于治疗以下疾病的新的取代的喹啉衍生物：分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)引起的疾病。 [0003] 发明背景 [0004] 结核分枝杆菌是肺结核(TB)—一种在世界范围内分布的严重且可能致命的感染的病原体。据世界卫生组织估计，每年有超过八百万的人感染TB，并且每年有两百万人死于肺结核。在最近10年，在全球范围内TB病例已经增长了20％，给大多数贫穷国家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，TB发病率在以后的20年将增加41％。自引入有效的化学治疗50年来，TB一直位于AIDS之后是世界成人死亡的主要感染原因。导致TB流行性变复杂的原因是不断增加的多药耐药性菌株趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人发展成活性TB的可能性比HIV阴性的人高30倍，并且在世界范围内，TB是每3名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。 [0005] 现有治疗肺结核的方法均涉及联合使用多种治疗剂。例如，由U.S.Public Health Service推荐的治疗方案是联合使用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺进行2个月的治疗，然后仅用异烟肼和利福平再进行4个月的治疗。在感染HIV的患者中，这些药物再继续7个月。对于感染结核分枝杆菌的多药耐药性菌株的患者，向联合治疗中加入治疗剂例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星。不存在任何能在临床上有效治疗肺结核的治疗剂，也不存在任何能提供小于6个月持续时间的治疗可能性的治疗剂组合。 [0006] 在医疗上非常需要这样的新药物，它们通过使得能够采用提高患者和供给者配合性的治疗方案来改善目前的治疗。更短的治疗方案和需要较少监督的方案是实现该目标的最佳方式。当一起施用4种药物时，治疗所带来的大部分益处是在前2个月达到，这是加强或杀菌期；细菌负担被大大减轻了，并且患者变成非感染的。需要4-6个月的继续或灭菌期来消除持续存在的杆菌和将复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的有效灭菌药物将是极其有益的。也需要通过需求较弱监督来提高配合性的药物。显然，既缩短总治疗长度，又降低给药频率的化合物将提供最大益处。 [0007] 导致TB流行性变复杂的原因是不断增加的多药耐药性菌株发生率或MDR-TB。在世界范围内，最高达4％所有病例被视为MDR-TB，即耐受最有效的药物—标准4种药物、异烟肼和利福平的那些。当未治疗以及通过标准治疗不能充分治疗时，MDR-TB是致命的，因此治疗需要2年的“二线药物”。这些药物通常是有毒性、昂贵和边缘有效的。在缺乏有效治疗的情况下，有传染性的MDR-TB患者继续传播该疾病，带来新的MDR-TB菌株感染。在医疗上非常需要具有新的作用机制，有可能表现出抗MDR菌株活性的新药物。 [0008] 本发明的目的是提供新的化合物，特别是取代的喹啉衍生物，所述化合物具有抑制分枝杆菌生长的性质，并因此可用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。 [0009] US5,965,572(美国)中已经公开了用于治疗抗生素耐药性感染的取代的喹啉化合物，WO00/34265中公开了可抑制细菌微生物生长的取代的喹啉化合物。这些出版物都没有公开本发明取代的喹啉衍生物。 [0010] 发明概述 [0011] 本发明涉及式(Ia)或式(Ib)所示新的取代的喹啉衍生物 [0012] [0013] [0014] 其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其互变异构形式及其N-氧化物形式，其中： [0015] R1是氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； [0016] p是等于0、1、2、3或4的整数； [0017] R2是氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下式所示基团 其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基； [0018] R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； [0019] q是等于0、1、2、3或4的整数； [0020] R4和R5分别独立地为氢、烷基或苄基；或者 [0021] R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代； [0022] R6是氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者 [0023] 两个R6基团可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二价基团； [0024] r是等于0、1、2、3、4或5的整数；且 [0025] R7是氢、烷基、Ar或Het； [0026] R8是氢或烷基； [0027] R9是氧代基；或者 [0028] R8与R9一起形成基团＝N-CH＝CH-， [0029] 烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代； [0030] Ar是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基； [0031] Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代； [0032] 卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基，且 [0033] 卤代烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中有一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。 [0035] 发明详述 [0036] 在本申请中，烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代。烷基优选为甲基、乙基或环己基甲基。 [0037] 在本申请中，Ar是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基。Ar优选为分别任选被1或2个卤素取代基取代的萘基或苯基。 [0038] 在本申请中，Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代。 [0039] 在本申请中，卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基，且卤代烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中有一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。卤素优选为溴、氟或氯，并且卤代烷基优选为三氟甲基。 [0040] 本发明优选涉及定义如下的式(Ia)和(Ib)化合物，其中： [0041] R1是氢、卤素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基； [0042] p是等于0、1、2、3或4的整数； [0043] R2是氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下式所示基团 其中Y是O； [0044] R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het； [0045] q是等于0、1、2或3的整数； [0046] R4和R5分别独立地为氢、烷基或苄基；或者 [0047] R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基和嘧啶基取代； [0048] R6是氢、卤素或烷基；或者 [0049] 两个R6基团可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二价基团； [0050] r是等于1的整数；且 [0051] R7是氢； [0052] R8是氢或烷基； [0053] R9是氧代基；或者 [0054] R8与R9一起形成基团＝N-CH＝CH-， [0055] 烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素或羟基取代； [0056] Ar是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基和吗啉基； [0057] Het是选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或选自下列的二环杂环：苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环和二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个烷基取代基取代；且 [0058] 卤素是选自氟、氯和溴的取代基。 [0059] 对于式(Ia)和(Ib)化合物，R1优选为氢、卤素、Ar、烷基或烷氧基。R1更优选为1 卤素。R 最优选为溴。 [0060] p优选等于1。 [0061] R2优选为氢、烷氧基或烷硫基。R2优选为烷氧基。R2最优选为甲氧基。 [0062] R3优选为萘基、苯基或噻吩基，所述基团分别任选被1或2个取代基取代，所述取3 3 代基优选为卤素或卤代烷基，最优选为卤素。R 更优选为萘基或苯基。R 最优选为萘基。 [0063] q优选等于0、1或2。q更优选等于1。 [0064] 优选地，R4和R5分别独立地为氢或烷基，更优选为氢、甲基或乙基，最优选为甲基。 [0065] 优选地，R4和R5与它们所连接的N一起形成选自下列的基团：咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基，所述基团任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，优选被烷基取代，最优选被甲基或乙基取代。 [0066] R6优选为氢、烷基或卤素。R6最优选为氢。r优选为0、1或2。R7优选为氢或甲基。 [0067] 仅对于式(Ib)化合物，优选地，R8为烷基，优选为甲基，且R9是氧。 [0068] 一组值得关注的化合物是定义如下的式(Ia)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其1 立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式，其中R 是氢、卤素、Ar、烷基或烷 2 3 氧基，p＝1，R 是氢、烷氧基或烷硫基，R 是萘基、苯基或噻吩基，所述基团分别任选被1或 4 5 2个选自卤素和卤代烷基的取代基取代，q＝0、1、2或3，R 和R 分别独立地为氢或烷基， 4 5 或者R 和R 与它们所连接的N一起形成选自下列的基团：咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基 6 7 和硫代吗啉基，R 是氢、烷基或卤素，r等于0或1，且R 是氢。 [0069] 最优选的本发明化合物是： [0070] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇； [0071] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2-醇； [0072] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，5-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇； [0073] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-2-(2，3-二氟-苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基-丁-2-醇； [0074] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(2-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇； [0075] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-萘-1-基-1-对甲苯基-丁-2-醇； [0076] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-甲基氨基-2-萘-1-基 -1-苯基-丁-2-醇；和 [0077] o 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(3-氟-苯基)-1-苯基-丁-2-醇， [0078] 其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。 [0079] 可药用酸加成盐定义为包括本发明式(Ia)和(Ib)化合物所能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可通过用合适的酸处理碱形式的式(Ia)和(Ib)化合物来获得，所述酸是例如无机酸，如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有机酸例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸(pamoicacid)。 [0080] 通过用合适的有机碱和无机碱处理，也可以将含有酸性质子的式(Ia)和(Ib)化合物转化成有治疗活性的其无毒碱加成盐形式。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐，特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，与有机碱例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、hybr胺形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸形成的盐。 [0081] 同样，通过用合适的碱或酸处理可将所述酸或碱加成盐形式转化成游离形式。 [0083] 本文所用术语“立体异构形式”定义式(Ia)和(Ib)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有提及或指出，化合物的化学名称是指所有可能的立体异构形式的混合物，所述化合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体来说，立体异构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。显然，式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式包括在本发明范围内。 [0084] 按照CAS-命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体异构中心时，则将最小编号的手性中心—参考中心指定为R或S描述符(根据Cahn-Ingold-Prelog顺序原则)。第二个立体异构中心的构型使用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中参考中心始终用R*表示，并且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最小编号的手性中心具有S构型，并且第二个中心是R构型，则立体描述符将描述为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：环系中具有最小环编号的不对称碳原子上的最优先取代基的位置总是在由环系决定的平均平面的“α”位。环系中其它不对称碳原子上的最优先取代基的位置相对于该参考原子上最优先取代基的位置命名为：如果其在由环系决定的平均平面的同一侧，命名为“α”，或者，如果其在由环系决定的平均平面的另一侧，则命名为“β”。 [0085] 式(Ia)和(Ib)化合物和某些中间体化合物在其结构中始终具有至少两个立体异构中心，这可导致至少4种立体化学不同的结构。 [0086] 式(Ia)和(Ib)化合物的互变异构形式包括其中烯醇基团转化成酮基(酮基-烯醇互变异构化)的式(Ia)和(Ib)化合物。 [0087] 式(Ia)和(Ib)化合物的N-氧化物形式包括这样的式(Ia)和(Ib)化合物，其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是其中胺基团的氮被氧化的N-氧化物。 [0088] 如通过下述方法制得的式(Ia)和(Ib)化合物可以以对映体的外消旋混合物形式合成，所述对映体外消旋混合物可通过本领域已知的拆分方法彼此分离开。可通过用合适的手性酸处理来将式(Ia)和(Ib)外消旋化合物转化成相应的非对映体盐形式。然后可通过例如选择性或分步结晶分离所述非对映体盐形式，并用碱从其中释放出对映体。分离对映体形式的式(Ia)和(Ib)化合物的另一方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以由相应纯的立体化学异构形式的适当原料制得，条件是反应立体有择地进行。优选地，如果希望得到特定立体异构体，通过立体有择制备方法来合成所述化合物。这些方法将有利地采用对映异构纯的原料。 [0089] 本发明还包括本发明药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，这样的衍生化合物在体内降解以生成本发明化合物。前药通常(但不总是)在靶受体的效力低于它们所降解成的化合物。当所需化合物具有使其难以或低效率给药的化学或物理性质时，前药是特别有用的。例如，所需化合物可能仅具有非常弱的溶解性，其可能很弱地越过粘膜上皮，或者其可能具有不利的短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可参见Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug DeliverySystems，1985，pp.112-176，和 Drugs，1985，29，pp.455-473。 [0090] 本发明药理活性化合物的前药通常是具有被酯化或酰胺化的酸基团的式(Ia)和(Ib)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化x x物形式。这样的酯化的酸基团包括式-COOR 所示基团，其中R 是C1-6烷基、苯基、苄基或一个下列基团： [0091] [0092] 酰胺化的基团包括式-CONRyRz所示基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。 [0094] 本发明化合物令人惊奇地显示出适于治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病。因此，本发明还涉及用作药物的式(Ia)和(Ib)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式。 [0095] 本发明还涉及组合物，所述组合物包含可药用载体和治疗有效量的作为活性组分的本发明化合物。可将本发明化合物配制成用于给药的各种药物形式。可提及的适当组合物是用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将任选呈加成盐形式的有效量的特定化合物作为活性组分与可药用载体充分混和，所述载体可根据给药所需的制剂形式而呈多种形式。这些药物组合物理想地呈特别适于口服或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液，药物介质是例如水、二醇、油、醇等；或者对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药物介质是固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，其中显然采用了固体药物载体。对于胃肠外给药用组合物，载体通常包含至少大部分无菌水，也可以包括其它组分以例如促进溶解。例如，可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮液，其中可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。 [0096] 根据给药方式，本发明药物组合物优选包含0.05-99％重量，更优选0.1-70％重量的活性组分，和1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量的可药用载体，其中所有百分比均是基于总组合物而计的。 [0098] 特别有利的是，将上述药物组合物配制成单位剂型，以便于给药和剂量一致。本文所用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理上不连续的单位，每一单位包含预定量的活性组分和所需药物载体，所述预定量是经计算能产生所需疗效的量。这样的单位剂型的实例是片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊、烷基、粉末小包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其隔离的多份。本发明化合物的日剂量当然将随所用的化合物、给药方式、所需治疗以及分枝杆菌适应症而变。然而，当本发明化合物以不超过1克，例如10-50mg/kg体重的日剂量给药时，通常可获得令人满意的结果。 [0099] 此外，本发明还涉及式(Ia)和(Ib)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其N-氧化物形式以及上述其药物组合物在制备用于治疗分枝杆菌疾病的药物中的应用。 [0100] 因此，在另一个方面，本发明提供了治疗患有分枝杆菌疾病或具有患分枝杆菌疾病危险的患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。 [0101] 一般制备 [0102] 本发明化合物一般可通过分别是本领域技术人员已知的连续步骤制得。 [0103] 特别是，式(Ia)化合物可这样制得：根据以下反应方案(1)，使用BuLi在DIPA与THF的混合物中将式(II)中间体化合物与式(III)中间体化合物反应： [0104] 反应方案1 [0105] [0106] 其中所有变量如式(Ia)中所定义。搅拌可提高反应速度。该反应可在-20℃至-70℃温度下方便地进行。 [0107] 原料以及式(II)和(III)中间体化合物是可商购获得的化合物，或者可按照本领域通常已知的常规反应方法制得。例如，式(II-a)中间体化合物可按照以下反应方案(2)制得： [0108] 反应方案2 [0109] [0110] 其中所有变量如式(Ia)和(Ib)中所定义。反应方案(2)包括步骤(a)，其中将适当取代的苯胺与合适的酰氯例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯在合适的碱例如三乙胺和合适的反应惰性溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下反应。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。在下一步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的加合物与磷酰氯(POCl3)在N，N-二甲基甲酰胺存在下反应(Vilsmeier-Haack甲酰化，然后环合)。3 该反应可在室温至回流温度下方便地进行。在下一步骤(c)中，通过以下反应引入其中R 3 是烷氧基或烷硫基的特定R-基团：将在步骤(b)中获得的中间体化合物与化合物X-Alk反应，其中X＝S或O，且Alk是如在式(Ia)和(Ib)中所定义的烷基。 [0111] 式(II-b)中间体化合物可根据以下反应方案(3)制得，其中在第一个步骤(a)中，将取代的吲哚-2，3-二酮与取代的3-苯基丙醛在合适的碱例如氢氧化钠存在下反应(Pfitzinger反应)，然后在步骤(b)中将该羧酸化合物在合适的反应惰性溶剂例如二苯基醚存在下于高温下脱羧。 [0112] 反应方案3 [0113] [0114] 显然，在上述和下述反应中，可将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，根据本领域通常已知的方法例如萃取、结晶和色谱法进一步纯化。还显然，可通过已知技术，特别是制备色谱法例如制备HPLC将以一种以上对映体形式存在的反应产物从其混合物中分离出来。通常可将式(Ia)和(Ib)化合物分离成其异构形式。 [0115] (III)中间体化合物是可商购获得的化合物，或者可按照本领域通常已知的常规3 反应方法制得。例如，定义如下的式(III-a)化合物可依据以下反应方案(4)制得：其中R 10 10 是被s个取代基R 取代的Ar，其中每个R 独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一或二烷基氨基羰基，且s是等于0、1、2或3的整数： [0116] 反应方案4 [0117] [0118] 反应方案(4)包括步骤(a)，其中将适当取代的苯基与合适的酰氯例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯在合适的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2和合适的反应惰性溶剂立体二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下进行Friedel-Craft反应。该反应可在室4 5 温至回流温度下方便地进行。在下一步骤(b)中，通过以下反应引入氨基(-NRR)：将在步骤(a)中获得的中间体化合物与伯胺或仲胺反应。 [0119] 下列实施例举例说明本发明，但不是限制本发明。 [0120] 实施例部分 [0121] 对于某些化合物，其中产生立体异构的碳原子的绝对立体化学构型未通过实验确定。在这些情况下，首先分离出来的立体化学异构形式称为“A”，第二个分离出来的立体化学异构形式称为“B”，没有进一步指明实际的立体化学构型。然而，所述“A”和“B”异构形式可由本领域技术人员使用本领域已知方法例如X-射线衍射来明确地进行特征确定。分离方法在下文中详细地描述。 [0122] 在下文中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙基醚，“THF”定义为四氢呋喃。 [0123] A.制备中间体化合物 [0124] 实施例A1 [0125] 制备中间体化合物1 [0126] [0127] 在室温将苯丙酰氯(0.488mol)滴加到4-溴苯胺(0.407mol)在Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)内的溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入水和浓NH4OH中，并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物从乙醚中结晶。将残余物(119.67g)置于CH2Cl2中，并用HCl1N洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产量：107.67g中间体化合物1. [0128] 制备中间体化合物9 [0129] [0130] 因此，使用与中间体化合物1相同的方法，但是采用4-甲基苯丙酰氯，制得了中间体化合物9。 [0131] 实施例A2 [0132] 制备中间体化合物2 [0133] [0134] 该反应进行2次。在10℃将POCl3(1.225mol)滴加到DMF(0.525mol)中。然后在室温加入中间体化合物1(依据A1制备的)(0.175mol)。将该混合物在80℃搅拌过夜，倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。该产物不用进一步纯化直接使用。产量：(77.62g；产率＝67％)。 [0135] 制备中间体化合物10 [0136] [0137] 因此，按照与中间体化合物2相同的方法，由中间体化合物9(依据A1制备的)制得了中间体化合物10。 [0138] 实施例A3 [0139] 制备中间体化合物3 [0140] [0141] 将中间体化合物2(依据A2制备的)(0.233mol)在CH3ONa(30％)的甲醇(222.32ml)溶液和甲醇(776ml)中的混合物搅拌和回流过夜，然后倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷20/80，然后是100/0；20-45μm)。收集纯级分，将溶剂蒸发。产量：25g中间体化合物3(产率＝33％；mp.84℃)，为白色粉末。 [0142] 制备中间体化合物11 [0143] [0144] 因此，按照与中间体化合物3相同的方法，由中间体化合物10(依据A2制备的)制得了中间体化合物11。 [0145] 实施例A4 [0146] 制备中间体化合物4 [0147] [0148] 将中间体化合物2(依据A2制备的)(0.045mol)在NaOEt21％的乙醇(50ml)溶液和乙醇(150ml)中的混合物搅拌和回流12小时。将该混合物倒入冰上，并用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产量：15.2g中间体化合物4(98％)。 [0149] 实施例A5 [0150] 制备中间体化合物5 [0151] [0152] 将5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.28mol)在NaOH3N(650ml)中的混合物搅拌并在80℃加热30分钟，然后冷却至室温。加入苯丙醛(0.28mol)，并将该混合物搅拌和回流过夜。让该混合物冷却至室温，并用HOAc酸化直至pH＝5。过滤出沉淀，用H2O洗涤并干燥(真空)。产量：50g中间体化合物5(52％)。 [0153] 实施例A6 [0154] 制备中间体化合物6 [0155] [0156] 将中间体化合物5(依据A5制备的)(0.035mol)在二苯基醚(100ml)中的混合物搅拌并在300℃加热8小时，然后冷却至室温。该操作进行4次。将这四份混合物合并，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH100/0，然后是99/1)。收集纯级分，将溶剂蒸发。产量：25.6g中间体化合物6(61％)。 [0157] 实施例A7 [0158] 制备中间体化合物7和8 [0159] [0160] 中间体7＝(A) [0161] 中间体8＝(B) [0162] 在-10℃于氮气流下将nBuLi1.6M(0.13mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.13mol)在THF(300ml)内的混合物中。将该混合物在-10℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。滴加中间体化合物3(依据A3制备的)(0.1mol)在THF(300ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌45分钟。滴加2-(3-氧代-3-苯基丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.13mol)在THF(300ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后冷却至-40℃，在-40℃搅拌2小时，用H2O在-40℃水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(40g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc85/15)。收集两份级分，将溶剂蒸发。产量：1.8g中间体化合物7(3％)和5.3g中间体化合物8(9％)。 [0163] 实施例A8 [0164] 制备中间体化合物12和13 [0165] [0166] 中间体12 中间体13 [0167] 将氯化铝(34.3g，0.257mol)和3-氯丙酰氯(29.7g，0.234mol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物于0℃搅拌。加入萘(30g，0.234mol)在二氯乙烷(50ml)中的溶液。将该混合物在5℃搅拌2小时，并倒入水内。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(56g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/CH2Cl2：60/40；20-45μm)。收集两个级分，将溶剂蒸发，获得了中间体化合物12(31g；产率＝61％)，为油状物。将第二个级分(14g)置于DIPE中，获得了中间体化合物13(8.2g；产率＝16％；mp.68℃)，为浅黄色固体。 [0168] 实施例A9 [0169] 制备中间体化合物14 [0170] [0171] 中间体14 [0172] 将中间体化合物12(依据A8制备的)(3g；0.0137mol)、N-苄基甲基胺(2ml；0.0150mol)在乙腈(100ml)中的混合物于80搅拌2小时。在室温(RT)加入水。用CH2Cl2萃取该混合物。分离出有机层，并干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(6g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：97/3；20-45μm)，获得了BB1(4.2g；定量产率)，为油状物，获得了中间体化合物14。 [0173] 实施例A10 [0174] 制备中间体化合物15 [0175] [0176] 将3，5-二氟苯乙酮(商购获得)(25g；0.16mol)、二乙基胺盐酸盐(52g；0.64mol)、多聚甲醛(19g；0.63mol)在浓盐酸(5ml)和乙醇(300ml)中的混合物于80℃搅拌16小时。将该混合物蒸发至干，把残余物置于HCl3N(50ml)内。将该混合物用Et2O(3×30ml)萃取。收集有机层，用K2CO3(10％水溶液)碱化。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。该产物，即中间体化合物15不用进一步纯化直接用于下一步骤(23.7g；产率：69％)，为油状物。 [0177] B.制备终化合物 [0178] 实施例B1 [0179] 制备终化合物1、2、3和4 [0180] [0181] 化合物1(A1) [0182] 化合物2(A2) [0183] 化合物3(A) [0184] 化合物4(B) [0185] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.067mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.067mol)在THF(100ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(0.122mol)在THF(200ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.146mol)在THF(100ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(67g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1；20-45μm)。收集两个级分，将溶剂蒸发。将级分1(7.2g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：6.5g非对映体A(终化合物3)(mp.172℃)(10％)，为白色固体。将级分2(13g)从2-丙酮和乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：11g非对映异构体B(终化合物4)(mp.170℃)(17％)，为白色固体。将部分终化合物3的级分(4g)通过柱色谱分离成其对映体(洗脱剂：己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱：CHIRACEL OD)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将残余物从戊烷中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.7g对映体A1(终化合物1)(mp.194℃)和0.6g对映体A2(终化合物2)(mp.191℃)，为白色固体。 [0186] 实施例B2 [0187] 制备终化合物5和6 [0188] [0189] 化合物5(A) [0190] 化合物6(B) [0191] 在-20℃，将nBuLi1.6M(0.048mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.048mol)在THF(70ml)内的溶液中。将该混合物再冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物4(依据A4制备的)(0.044mol)在THF(150ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.053mol)在THF(100ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(23.5g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将残余物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.7g终化合物5(3％)(mp.162℃)，为白色固体，和1g终化合物6(5％)(mp.74℃)，为白色固体。 [0192] 实施例B3 [0193] 制备终化合物7和8 [0194] [0195] 化合物7(A) [0196] 化合物8(B) [0197] 在-30℃于氮气流下，将nBuLi(1.6M)(0.070mol)滴加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.070mol)在THF(70ml)内的溶液中。将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。滴加中间体化合物6(依据A6制备的)(0.046mol)在THF(130ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌45分钟。滴加3-(二甲基氨基)-1-苯基-1-丙酮(0.056mol)在THF(100ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌2小时，用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(23.6g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1；15-40μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将级分1(4g)从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：1.7g终化合物7(mp.98℃)(7.6％)。将级分2(3.5g)从乙醚/EtOAc中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：2.2g终化合物8(mp.180℃)(9.8％)，为白色固体。 [0198] 实施例B4 [0199] 制备终化合物9 [0200] [0201] 将中间体化合物8(依据A7制备的)(0.009mol)和肼(0.01mol)在乙醇(70ml)中的混合物搅拌和回流1小时。将溶剂蒸发至干。将残余物溶解在CH2Cl2中。将有机溶液用K2CO310％洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(5g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)。收集纯级分，将溶剂蒸发。将残余物从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：2.6g终化合物9(mp.204℃)(62％)，为浅黄色固体。 [0202] 实施例B5 [0203] 制备终化合物10 [0204] [0205] 在室温将CH3I(0.0033mol)加到终化合物4(依据B1制备的)(0.003mol)在2-丙酮(15ml)内的溶液中。过滤出沉淀，并干燥。产量：1.2g终化合物10(mp.198℃)(62％)，为浅黄色固体。 [0206] 实施例B6 [0207] 制备终化合物11 [0208] [0209] 在室温将3-氯过苯甲酸(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液滴加到终化合物4(依据B1制备的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，用K2CO310％洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：1.8g终化合物11(mp.208℃)，为白色固体。 [0210] 实施例B7 [0211] 制备终化合物12、13、14和15 [0212] [0213] 化合物12(A1) [0214] 化合物13(A2) [0215] 化合物14(A) [0216] 化合物15(B) [0217] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.05mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)在THF(80ml)内的溶液中。将该混合物在-20℃搅拌15分钟，然后冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(0.046mol)在THF(150ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入0.055mol3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮在THF(120ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌3小时，在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(29g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99.5/0.5/0.1；15-35μm)。收集两个级分，将溶剂蒸发。产量：3g级分1和4.4g级分2。将级分1和2各自从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并干燥，产量：2.2g非对映异构体A终化合物14(产率：9％；mp.210℃)，为白色固体，和4g非对映异构体B终化合物15(产率：16％；mp.244℃)，为白色固体。为了获得相应的对映体，将非对映异构体A(终化合物14)通过手性硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷//EtOH；99.95/0.05)。收集两个级分，将溶剂蒸发。产量：0.233g对映体A1(终化合物12)(mp.118℃)，为白色固体，和0.287g对映体A2(终化合物13)(mp.120℃)，为白色固体。 [0218] 实施例B8 [0219] 制备终化合物67、68、110和111 [0220] [0221] 化合物68(B) [0222] 终化合物110 [0223] (A1) [0224] 终化合物111 [0225] (A2) [0226] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.067mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0104mol)在THF(50ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(0.0087mol)在THF(50ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮(0.0122mol)在THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(6.3g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.2；20-45μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将级分1(1.2g)从Et2O中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.63g非对映异构体A(终化合物67)(mp.60℃；产率＝13％)，为白色固体。将级分2(1g)从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.64g非对映异构体B(终化合物68)(mp.208℃；产率＝14％)。将0.63g非对映异构体A通过手性AD纯化(洗脱剂：庚烷/iPrOH99.95/0.05)。收集两个级分，其分别相当于A1对映体(终化合物110，0.13g；mp167℃)，为白色固体，和A2对映体(终化合物111，0.086g)，为油状物。 [0227] 实施例B9 [0228] 制备终化合物38、39、108和109 [0229] [0230] 化合物38(A) [0231] 化合物39(B) [0232] 化合物108(A1) [0233] 化合物109(A2) [0234] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.04mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.04mol)在THF(50ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(0.037mol)在THF(100ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-丙酮(0.044mol)在THF(50ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(20g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99.5/0.5/0.1；15-40μm)。收集三个纯级分，将溶剂蒸发。将级分 1(2.8g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：1.45g(7％)非对映异构体A(终化合物38)(mp.198℃)，为白色固体。将级分2(3.4g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并干燥。 产量：1.55g(8％)非对映异构体B(终化合物39)(mp.207℃)，为白色固体。将部分终化合物38的级分(1g)通过手性色谱法分离成其对映体(洗脱剂：己烷/2-丙醇99.9/0.1；柱： CHIRACEL OD)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将残余物从戊烷中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.3g对映体A1(终化合物108)(mp.160℃)，为白色固体，和0.26g对映体A2(终化合物109)(mp.156℃)，为白色固体。 [0235] 实施例B10 [0236] 制备终化合物71和72 [0237] [0238] 化合物71(A) [0239] 化合物72(B) [0240] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.0042mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0042mol)在THF(20ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物9(依据A1制备的)(0.0038mol)在THF(50ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0059mol)在THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(2.2g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1；15-40μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将级分1(0.17g)从Et2O中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.05g非对映异构体A(终化合物71)(mp.174℃；产率＝3％)，为白色固体。将级分2(0.27g)从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.053g非对映异构体B(终化合物72)(mp.178℃；产率＝4％)，为白色固体。 [0241] 实施例B11 [0242] 制备终化合物99 [0243] [0244] 化合物99(A1) [0245] 在室温将3-氯过苯甲酸(0.0036mol)在CH2Cl2(10ml)滴加到终化合物12(对映体A1)(依据B7制备的)(0.0069mol)在CH2Cl2(35ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时，用K2CO310％洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并干燥。产量：0.16g终化合物99(mp.218℃；产率＝78％)，为白色固体。 [0246] 实施例B12 [0247] 制备终化合物110 [0248] [0249] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(0.0075mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0075mol)在THF(30ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(0.0062mol)在THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入0.0075mol中间体化合物14(依据实施例A9制备的)在THF(10ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌90分钟，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(3g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc90/10；15-40μm)。获得了终化合物110(1.5g；产率＝38％)，为油状物。 [0250] 实施例B13 [0251] 制备终化合物111和112 [0252] [0253] 终化合物111(A) [0254] 终化合物112(B) [0255] 在室温于氮气氛下，将氯甲酸1-氯乙酯(0.25ml，0.0023mol)加到衍生物111(1.5g，0.0023mol)在二氯甲烷(30ml)内的溶液中。将该混合物在80℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，加入甲醇(15ml)。将该混合物搅拌和回流30分钟。蒸发后，将残余物(1.49g)通过硅胶柱色谱纯化(15-40μm)纯化。将所收集的第一个级分从DIPE中结晶，获得了(0.168g；mp.204℃；产率＝13％)终化合物111，为A非对映异构体。所收集的第二个级分相当于终化合物112，为B非对映异构体(0.298g；mp.225℃；产率＝23％)。 [0256] 实施例B14 [0257] 制备终化合物113和114 [0258] [0259] 终化合物113 [0260] (A) [0261] 终化合物114 [0262] (B) [0263] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(3.5ml；0.0056mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(770μl；0.0055mol)在THF(20ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物3(依据A3制备的)(1.5g；0.0047mol)在THF(20ml)内的溶液中。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入中间体化合物15(1g；0.0047mol)在THF(10ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌3小时，然后在-30℃用冰水水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(2.8g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1；15-40μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将级分1(0.149g)从DIPE中结晶，获得了终化合物113(0.14g；mp.185℃；产率＝ 6％)，为白色粉末。将级分2(0.14g)从Et2O中结晶，获得了终化合物114(0.14g；mp.210℃； 产率＝6％)，为白色粉末。 [0264] 实施例B15 [0265] 制备终化合物115、116、117和118 [0266] [0267] 终化合物115(A非对映异构体) [0268] 终化合物116(A非对映异构体) [0269] 终化合物117(A1对映体) [0270] 终化合物118(A2对映体) [0271] 在-20℃于氮气流下，将nBuLi1.6M(4.6ml；0.0074mol)缓慢地加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(1ml；0.0071mo)在THF(20ml)内的溶液中。将该混合物冷却至-70℃。缓慢地加入中间体化合物15(依据A10制备的)(2g；0.0061mol)在THF(10ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。缓慢地加入3-(二甲基氨基)-1-(3，5-二氟苯基)-1-丙酮(依据A10制备的)(2g；0.0094mol)在THF(15ml)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌2小时，然后在-30℃用10％NH4Cl水溶液水解，用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。将残余物(4.5g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/iPrOH/NH4OH99.5/0.5/0.05；15-40μm)。收集两个纯的级分，并将其溶剂蒸发。将级分1(0.67g；产率＝20％)从DIPE中结晶，获得了终化合物115(0.29g；mp.192℃；产率＝9％)，为白色粉末。将级分2(0.46g)从Et2O中结晶，获得了终化合物116(0.22g；mp.224℃；产率＝ 7％)，为白色粉末。从0.1g终化合物115经由CHIRACEL OD(洗脱剂：庚烷/iPrOH99.9/0.1； 15-40μm)分离出终化合物116和117(对映体)。收集两个级分，从Et2O中结晶，获得了终化合物116(0.05g；mp.161℃；产率＝100％)，为白色粉末，和终化合物117(0.043g； mp.158℃；产率＝98％)，为白色粉末。 [0272] 依据上述方法制得了下列终化合物： [0273] a表1： [0274] [0275] [0276] [0277] [0278] [0279] [0280] 表2： [0281] [0282]化合物 实施 R1 R2 R3 R4 R5 物理数据 编号 例编 (盐/熔点) 号 和立体化 学 18 B1 Br OCH3 苯基 CH2CH3 CH2CH3 乙二酸盐 (2:3)；(A)； 230℃ 19 B1 Br OCH3 苯基 CH2CH3 CH2CH3 乙二酸盐 (2：3)，(B)； [0283]化合物 实施 R1 R2 R3 R4 物理数据 R5 编号 例编 (盐/熔点) 号 和立体化 学 150℃ 44 B4 Br OCH3 苯基 H H (A)；190℃ 9 B4 Br OCH3 苯基 H H (B)；204℃ 141 B7 Br OCH3 2-萘基 CH3 CH2CH3 (A)；188℃ 142 B7 Br OCH3 2-萘基 CH3 CH2CH3 (B)；202℃ 230 B12 Br OCH3 1-萘基 CH3 苄基 /油状物 147 B7 Br OCH3 1-萘基 CH3 CH2CH3 (A)；168℃ 148 B7 Br OCH3 1-萘基 CH3 CH2CH3 (B)；212℃ 56 B13 Br OCH3 1-萘基 CH3 H (A)；204℃ 214 B13 Br OCH3 1-萘基 CH3 H (B)；225℃ [0284] 表3： [0285] [0286]3 化合 实施 R L 立体化学和 物编 例编 熔点 号 号 47 B1 苯基 1-哌啶基 (A)；190℃ 48 B1 苯基 1-哌啶基 (B)；210℃ 128 B1 2-萘基 1-哌啶基 (A)；254℃ 2-萘基 1-哌啶基 (B)；212℃ 129 B1 49 B1 苯基 1-咪唑基 (A)；216℃ 50 B1 苯基 1-咪唑基 (B)；230℃ 51 B1 苯基 1-(4-甲基)哌嗪基 (A)；150℃ 52 B1 苯基 1-(4-甲基)哌嗪基 (B)；230℃ 苯基 1-(1，2，4-三唑基) (A)；180℃ 53 B1 [0287] [0288] [0289] [0290] [0291] [0292] [0293] 表4： [0294] [0295]化合物 实施 R3 Q L 立体化学和 编号 例编 熔点 号 61 B1 苯基 0 N(CH3)2 (A)；220℃ 62 B1 苯基 0 N(CH3)2 (B)；194℃ 63 B1 苯基 2 N(CH3)2 (A)；150℃ 64 B1 苯基 2 N(CH3)2 (B)；220℃ 125 B7 2-萘基 2 N(CH3)2 (A)；229℃ 126 B7 2-萘基 2 N(CH3)2 (B)；214℃ 65 B1 苯基 3 N(CH3)2 (A)；130℃ [0296] [0297]化合物 实施例 R3 Q L 立体化学和 编号 编号 熔点 66 B1 苯基 3 N(CH3)2 (B)；170℃ 132 B7 2-萘基 2 吡咯烷基 (A)；227℃ 133 B7 2-萘基 2 吡咯烷基 (B)；222℃ 161 B7 2-萘基 2 吗啉基 (B)；234℃ 186 B7 1-萘基 2 N(CH3)2 (A)；187℃ 190 B7 2-萘基 3 N(CH3)2 (A)；170℃ 191 B7 2-萘基 3 N(CH3)2 (B)；145℃ 192 B7 2-萘基 2 N(CH2CH3)2 (A)；90℃ 193 B7 2-萘基 2 N(CH2CH3)2 (B)；202℃ 194 B7 1-萘基 2 吡咯烷基 (B)；206℃ 197 B7 1-萘基 3 N(CH3)2 (A)；160℃ 198 B7 2-萘基 2 吗啉基 (A)；215℃ 199 B7 1-萘基 2 N(CH2CH3)2 (A)；185℃ 210 B7 1-萘基 2 吗啉基 (B)；222℃ 211 B7 1-萘基 2 吗啉基 (A)；184℃ [0298] 表5： [0299] [0300] [0301] [0302]化合 实施例 R3 R8 R9 立体化学和 物编 编号 熔点 号 106 B1 苯基 CH3 ＝O (A)；224℃ 107 B1 苯基 CH3 ＝O (B)；180℃ 138 B7 1-萘基 H ＝O (A1)；>260℃ [0303] 表6： [0304] [0305] [0306] [0307] [0308] C.药理实施例 [0309] C.1.测试化合物抗结核分枝杆菌的体外方法 [0310] 向平板无菌96孔塑料微量滴定板中填充100μl Middlebrook(1×)肉汤培养基。然后以25μl的体积将化合物的贮备液(10×最终的测试浓度)加到在第2列中的一系列一式两份孔中，以评估化合物对细菌生长的影响。在微量滴定板中，使用定制的机器人系统(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)从第2列至第11列直接进行系列五倍稀释。每3次稀释之后更换吸移管尖端以将高疏水性化合物的吸移误差减至最小。在每个微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接种物的未处理对照样本。将约5000CFU/孔的结核分枝杆菌(H37RV菌株)以100μl(在Middlebrook(1×)肉汤培养基中)的体积加到除第12列的第A至H行的孔中。将相同体积的不具有接种体的肉汤培养基加到第12列的第A至H行的孔中。将培养物在湿润的气氛下于37℃培养7天(具有开口气阀和连续通风的培养器)。在接种后6天、培养结束前一天，将Resazurin(1：5)以20μl的体积加到所有孔中，将平板在37℃再培养24小时。在第7天，通过荧光测定定量确定细菌生长。 [0311] 在计算机控制的荧光计(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中以530nm的激发波长和590nm发射波长读取荧光。根据标准方法计算化合物所实现的生长抑制百分比，并计算MIC数据(代表以微克/ml表示IC90)。结果如表5所示。 [0312] C.2.测试化合物抗耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)ATCC607的抗菌活性的体外方法[0313] 向平板无菌96孔塑料微量滴定板中填充180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。然后以45μl的体积将化合物的贮备液(7.8×最终的测试浓度)加到在第2列中的一系列一式两份孔中，以评估化合物对细菌生长的影响。在微量滴定板中，使用定制的机器人系统(ZymarkCorp.，Hopkinton，MA)从第2列至第11列直接进行系列五倍稀释(45μl在180μl中)。每3次稀释之后更换吸移管尖端以将高疏水性化合物的吸移误差减至最小。在每个微量滴定板中包括具有(第1列)和不具有(第12列)接种物的未处理对照样本。将约250CFU/孔的细菌接种物以100μl(在2.8×Mueller-Hinton肉汤培养基中)的体积加到除第12列的第A至H行的孔中。将相同体积的不具有接种体的肉汤培养基加到第12列的第A至H行的孔中。将培养物在湿润的气氛下于37℃培养7天(具有开口气阀和连续通风的培养器)。在接种后2天、培养结束时，通过荧光测定定量确定细菌生长。因此将Alamar Blue(10×)以20μl的体积加到所有孔中，并在50℃再培养2小时。 [0314] 在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中以530nm的激发波长和590nm发射波长读取荧光。根据标准方法计算化合物所实现的生长抑制百分比。pIC50定义为将细菌生长抑制50％的浓度。所得结果如表5所示。 [0315] 表5：本发明化合物对于结核分枝杆菌(MIC)和耻垢分枝杆菌(pIC50)的体外筛选结果 [0316]化合物 MIC pIC50 编号 118 0.01 9.1 174 0.06 6.8 12 0.07 8.7 115 0.07 8.6 69 0.13 8.5 71 0.14 8.5 113 0.27 8.6 5 0.33 7.8 32 0.33 7.4 109 0.33 8.2 16 0.34 6.8 37 0.34 7.9 67 0.34 8.6 110 0.34 8.5 164 0.36 7.9 183 0.36 8.3 208 0.38 7.9 98 0.51 7.9 216 0.85 8.0 26 1.00 7.2 22 1.11 7.2 203 1.15 8.0 28 1.41 7.3 30 1.46 7.8 179 1.48 7.0 135 1.50 7.4 91 1.51 7.5 188 1.60 7.2 24 1.62 7.2 63 1.64 6.7 65 1.69 5.7 66 1.69 4.7 17 1.71 6.5 111 1.71 6.4 117 1.71 6.7 196 1.71 6.6 75 1.74 7.9 76 1.74 5.9 45 1.76 8.0 46 1.76 6.4 [0317]化合物 MIC pIC50 编号 227 1.76 7.5 94 1.77 7.9 225 1.80 6.6 35 1.82 6.8 190 1.85 6.5 191 1.85 6.5 80 2.11 7.1 102 2.21 6.5 121 2.21 5.9 165 2.26 6.6 79 2.43 7.2 15 2.78 6.5 72 3.59 6.9 180 373 6.6 82 3.90 7.1 205 4.56 7.2 36 5.40 6.4 103 5.54 5.9 192 5.98 6.5 44 6.01 5.9 64 6.54 5.8 19 672 6.5 195 6.82 6.5 52 7.06 6.4 172 7.30 5.7 31 7.31 5.8 134 7.52 6.5 92 7.55 6.5 83 7.78 5.8 62 7.79 5.9 27 7.97 5.9 6 8.23 5.8 33 8.27 6.0 38 8.30 7.9 39 8.30 6.1 181 8.30 6.9 182 8.30 6.3 41 8.51 5.9 215 8.52 6.2 220 8.52 5.3 116 8.58 6.6 138 8.58 6.6 47 8.65 6.5 48 8.65 5.8 84 8.76 7.0 [0318]化合物 MIC pIC50 编号 85 8.76 5.9 23 8.79 6.4 14 8.80 6.8 218 8.80 6.6 228 8.80 5.1 77 8.93 7.2 141 9.03 7.3 142 9.03 6.2 226 9.03 5.5 99 9.06 7.9 101 9.06 5.8 212 9.08 6.0 206 9.09 6.5 204 9.14 5.4 197 9.25 6.6 162 9.28 7.0 193 9.47 5.6 176 9.50 6.8 156 9.68 5.3 201 9.77 5.7 175 10.19 6.5 119 10.20 7.8 10 10.26 5.6 18 10.60 6.7 152 10.93 5.8 147 11.36 7.4 151 13.76 5.0 86 16.02 6.9 21 16.17 5.4 58 16.49 6.8 136 16.81 6.2 95 16.87 6.9 125 18.01 4.4 97 20.17 5.9 25 20.36 5.2 96 21.24 6.2 40 21.38 4.7 73 23.49 8.0 8 23.83 5.7 127 25.26 6.9 189 25.43 5.5 57 25.77 5.4 222 30.35 8.0 93 35.31 4.8 9 37.92 4.5 [0319]化合物 MIC pIC50 编号 61 39.04 4.5 229 40.09 7.1 87 40.23 5.0 120 40.60 5.9 20 40.63 5.9 11 41.42 4.6 81 42.14 5.4 137 42.23 4.6 219 42.69 5.8 56 43.01 7.2 114 43.01 5.9 167 43.01 5.5 13 44.13 6.7 107 44.13 5.8 217 44.13 6.9 221 44.13 6.5 224 44.13 4.9 42 44.34 6.3 43 44.34 4.4 131 44.45 6.9 29 44.46 5.9 78 44.76 5.8 55 44.77 5.1 88 45.40 6.8 100 45.40 7.1 34 45.66 5.1 170 46.19 5.6 171 46.19 4.3 163 46.51 5.9 129 47.31 4.7 132 47.31 4.4 194 47.31 4.9 199 47.47 6.5 7 47.54 4.6 207 48.05 5.2 149 48.50 5.1 202 48.98 4.8 130 50.32 5.3 143 50.39 6.9 70 52.35 5.8 144 52.46 7.0 157 52.46 5.6 49 52.85 5.4 50 52.85 5.0 53 52.94 5.1 [0320]化合物 MIC pIC50 编号 54 52.94 4.1 112 54.15 5.5 123 54.75 4.2 124 54.75 5.3 153 54.77 5.3 106 55.55 6.2 126 56.96 5.2 148 56.96 4.9 186 56.96 4.5 173 57.85 4.7 187 57.85 4.0 122 58.16 4.8 74 59.00 6.5 |
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