一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法 |
|||||||
| 申请号 | CN202311694055.2 | 申请日 | 2023-12-11 | 公开(公告)号 | CN117986170A | 公开(公告)日 | 2024-05-07 |
| 申请人 | 上海善施科技有限公司; | 发明人 | 李一鸣; 缪存铅; 张飞杭; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，涉及维生素D2制备方法领域。该深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，包括以下步骤：步骤S1.光化学开环反应：将原料麦 角 甾醇溶解于反应 溶剂 中，得到原料溶液，在惰性气体保护下流入微通道反应器接受 光源 照射，获得含有开环反应中间体的溶液；步骤S2.热异构化反应：将含有开环反应中间体的溶液在惰性气体保护下在 有机溶剂 b中经加热发生热异构化反应，待中间体转化后，获得含有维生素D2的溶液；步骤S3.将含有维生素D2的溶液减压浓缩，再通过溶剂纯化得到维生素D2产品。本发明中，采用微通道连续流反应器替代传统釜式反应器，相对于传统的釜式反应器，反应时间大幅减少，目标产物收率大幅度提高，有利于工业化提高产能，最高可达40％，与传统方法相比，具有反应时间短，反应杂质少，收率高，产能高，易于放大等优点。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其特征在于，包括以下步骤： |
||||||
| 说明书全文 | 一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法技术领域[0001] 本发明涉及维生素D2制备方法领域，具体为一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法。 背景技术[0002] 维生素D2的化学名称为9，10‑开环麦角甾‑5,7,10(19),22‑四烯‑3β‑醇，维生素D2为白色至类白色片状或者针状结晶，在光照或者空气中不稳定。维生素D2主要用于维生素D缺乏症的预防与治疗；同时，维生素D2还可用于慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病以及伴有慢性肾功能不全的骨软化症、家族性低磷血症、甲状旁腺功能低下(术后、特发性或者假性甲状旁腺功能低下)的治疗；另外，维生素D2对急、慢性以及潜在手术后手足搐搦症及特发性手足搐搦症也有效果。维生素D2同时还可以作为其他类固醇衍生物的起始原料，在我国是一种非常重要的原料药和化学中间体，具有广泛的用途。 [0003] 现有专利(公开号为：ZL200410058042.7)公开了光化学合成维生素D2的方法，以光釜为反应器来制备，在放大过程中，由于釜式反应传质传热效率低，往往需要大幅度延长反应时间，导致反应杂质增加，汞灯寿命不足等问题。 [0004] 微反应器与常规反应设备(如反应釜，管式反应器)相比尺寸要小得多，这使其具备大的比表面积，而且随着尺寸的减小，一些物理量的梯度的增加会加快，例如温度梯度、压力梯度、浓度梯度及密度梯度等，这对于化学反应尤其重要。梯度增加将导致传质、传热推动力的增加，从而扩大单位体积或单位面积的扩散通量，强化传质和传热过程。此外还可一定程度节省反应试剂用量，让反应过程更加安全可靠，通过众多的微反应腔室进行的数增放大，可简单、灵活地实现工业放大，从而实现连续、高效、安全的工业化生产。另一方面，相比较现有的汞灯，LED光源具有波长单一，寿命长，体积小等优点，发明人在CN218890539中开发了一种光化学微通道反应装置，能够大幅提高光化学反应的稳定性。 [0005] 因此，本领域技术人员提供了一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。 发明内容[0006] (一)解决的技术问题 [0007] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，解决了现有釜式技术中收率偏低、放大效能低的问题。 [0008] (二)技术方案 [0009] 为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现： [0010] 一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其反应式如下图所示： [0011] [0012] 包括以下步骤： [0013] 步骤S1.光化学开环反应：将原料麦角甾醇溶解于反应溶剂中，得到原料溶液，在惰性气体保护下流入微通道反应器接受光源照射，获得含有开环反应中间体的溶液； [0014] 步骤S2.热异构化反应：将含有开环反应中间体的溶液在惰性气体保护下在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，待中间体转化后，获得含有维生素D2的溶液； [0015] 步骤S3.将含有维生素D2的溶液减压浓缩，再通过溶剂纯化得到维生素D2产品。 [0017] 进一步地，所述的反应中，所述反应物浓度为1.5％‑5％，优选为3％。 [0018] 进一步地，所述的反应中，所述反应温度为‑10‑30℃，优选为25℃。 [0019] 进一步地，所述的反应中，所述光源为单一波长的LED光源，所述反应波长为265‑295nm，优选为280nm。 [0020] 进一步地，所述的反应中，所述光源功率为500‑1000W，优选为500W。 [0021] 进一步地，所述的反应中，所述的反应流速为2‑10ml/min，优选为4ml/min。 [0022] 进一步地，所述的反应中，所述惰性气体为氮气、氩气或氦气，优选为氮气。 [0023] 进一步地，所述的反应中，所述微通道反应器是由石英玻璃制成，所述微通道反应器的深度为2mm，长宽为25mm*20mm，通道的体积为20ml。 [0024] 进一步地，所述的反应中，所述的热异构化反应温度为40‑80℃，优选为50℃。 [0025] 进一步地，所述的反应中，所述纯化溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或其组合，优选为丙酮。 [0026] (三)有益效果 [0027] 本发明提供了一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法。具备以下有益效果： [0028] 1、本发明提供了一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，采用微通道连续流反应器替代传统釜式反应器，相对于传统的釜式反应器，反应时间大幅减少，目标产物收率大幅度提高，有利于工业化提高产能，最高可达40％。 [0029] 2、本发明提供了一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，该方法与传统方法相比，具有反应时间短，反应杂质少，收率高，产能高，易于放大等优点。 [0031] 图1为本发明的微通道连续流反应器反应过程示意图。 具体实施方式[0032] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0033] 实施例1： [0034] 如图1所示，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其反应式如下图所示： [0035] [0036] 包括以下过程： [0037] 将5g麦角甾醇溶解于100ml四氢呋喃中，氮气保护下将反应液泵入开环流体设备，光源280nm，光功率500W，光流体反应，流速4m l/min，流出反应液直接进入第二阶段流体反应器中，反应温度50℃，流速2ml/min； [0038] 待反应液全部流出后，控制内温10‑20℃减压浓缩将四氢呋喃浓缩至干，向粗品中加入50ml丙酮，室温打浆1小时，过滤回收固体即为未反应的麦角甾醇，约1.5g，HPLC纯度：98％，滤液减压浓缩，得2g固体维生素D2，HPLC纯度98％，收率40％。 [0039] 实施例2： [0040] 如图1所示，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其反应式如下图所示： [0041] [0042] 包括以下过程： [0043] 将5g麦角甾醇溶解于100ml甲醇中，氮气保护下将反应液泵入开环流体设备，光源275nm，光功率500W，光流体反应，流速2.5ml/min，流出反应液直接进入第二阶段流体反应器中，反应温度80℃，流速1.5ml/min； [0044] 待反应液全部流出后，控制内温10‑20℃减压浓缩将四氢呋喃浓缩至干，向粗品中加入50ml乙醇，10℃打浆1小时，过滤回收固体即为未反应的麦角甾醇，约1.8g，HPLC纯度：98％，滤液减压浓缩，得1.5g固体维生素D2，HPLC纯度98％，收率30％。 [0045] 实施例3： [0046] 如图1所示，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其反应式如下图所示： [0047] [0048] 包括以下过程： [0049] 将5g麦角甾醇溶解于100ml乙醇中，氮气保护下将反应液泵入开环流体设备，光源285nm，光功率500W，光流体反应，流速3.5ml/min，流出反应液直接进入第二阶段流体反应器中，反应温度40℃，流速3m l/min； [0050] 待反应液全部流出后，控制内温10‑20℃减压浓缩将四氢呋喃浓缩至干，向粗品中加入50ml异丙醇，室温打浆1小时，过滤回收固体即为未反应的麦角甾醇，约2.1g，HPLC纯度：98％，滤液减压浓缩，得1.7g固体维生素D2，HPLC纯度98％，收率34％。 [0051] 实施例4： [0052] 如图1所示，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，本发明实施例提供一种深紫外微流控技术制备维生素D2的方法，其反应式如下图所示： [0053] [0054] 包括以下过程： [0055] 将5g麦角甾醇溶解于100ml乙腈中，氮气保护下将反应液泵入开环流体设备，光源295nm，光功率500W，光流体反应，流速4ml/min，流出反应液直接进入第二阶段流体反应器中，反应温度45℃，流速2m l/min； [0056] 待反应液全部流出后，控制内温10‑20℃减压浓缩将四氢呋喃浓缩至干，向粗品中加入50ml乙酸乙酯，室温打浆1小时，过滤回收固体即为未反应的麦角甾醇，约1.5g，HPLC纯度：98％，滤液减压浓缩，得1.8g固体维生素D2，HPLC纯度98％，收率36％。 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈