Substituted benzoic acid derivatives, their production and use of the compounds on therapy of disease专利检索-·硫代基和羧基连接在同一碳架上专利检索查询-专利查询网

Substituted benzoic acid derivatives, their production and use of the compounds on therapy of disease

专利类型	发明专利	法律事件
专利有效性	失效专利	当前状态
申请号	JP17517097	申请日	1997-06-17
公开(公告)号	JPH10182551A	公开(公告)日	1998-07-07
申请人	Hoechst Ag; ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト;	申请人类型	企业
发明人	HEMMERLE HORST DR; HENKE STEPHAN; BELOW PETER; BURGER HANS-JOERG; HERLING ANDREAS; JAEHNE GERHARD;	第一发明人	HEMMERLE HORST DR
权利人	Hoechst Ag,ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト	权利人类型	企业
当前权利人	Hoechst Ag,ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト	当前权利人类型	企业
省份	当前专利权人所在省份：	城市	当前专利权人所在城市：
具体地址	当前专利权人所在详细地址：	邮编	当前专利权人邮编：
主IPC国际分类	C07D317/60	所有IPC国际分类	C07D317/60 ; A61K31/19 ; A61K31/215 ; A61K31/275 ; A61K31/335 ; A61K31/34 ; A61K31/341 ; A61K31/357 ; A61K31/38 ; A61K31/381 ; A61K31/60 ; A61P3/08 ; A61P3/10 ; C07C65/105 ; C07C65/24 ; C07C65/28 ; C07C65/40 ; C07C205/57 ; C07C217/76 ; C07C233/46 ; C07C233/54 ; C07C233/55 ; C07C233/63 ; C07C233/81 ; C07C233/87 ; C07C235/16 ; C07C235/24 ; C07C235/38 ; C07C235/56 ; C07C235/64 ; C07C237/40 ; C07C255/56 ; C07C255/57 ; C07C275/42 ; C07C311/21 ; C07C323/50 ; C07D213/55 ; C07D213/81 ; C07D213/82 ; C07D241/44 ; C07D307/54 ; C07D307/66 ; C07D307/68 ; C07D317/50 ; C07D317/68 ; C07D333/24 ; C07D333/28 ; C07D333/36 ; C07D333/38 ; C07D405/12 ; C07D407/12 ; C07D409/12
专利引用数量	0	专利被引用数量	8
专利权利要求数量	0	专利文献类型	A
专利代理机构		专利代理人
摘要	PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound especially useful for treating II type diabetes as a glucose-6-phosphatase system inhibitor. SOLUTION: A compound of formula I (R 1 is a 1-10C alkyl, a 2-10C alkenul, an alkinyl, a 6-12C aryl, a 1-10C alkyl-(6-12C) aryl, etc.; R 2 is a 1-10C alkyl, a 2-10C alkenyl, an alkinyl, a 1-9C heteroaryl, a 1-10C alkanoyl, etc.; R 4 is H, a 1-10C alkyl, etc.,). The compound of formula I is obtained by producing a compound of formula III (R a is phenyl, tolyl, alkyl, pyridyl) from 5-nitro-2- iodobenzoic acid of formula II as a starting substance through four processes and subsequently subjecting the compound of formula III to an alkaline hydrolysis reaction. The compound of formula I is contained as an active ingredient in a pharmaceutical preparation in an amount of 0.1-95wt.%, and administered at a daily dose of 10-500mg per 75kg of a body. COPYRIGHT: (C)1998,JPO
权利要求	【特許請求の範囲】【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ ¹は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ペルフルオロアルキル、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ヒドロキシアルキル、４. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳにより置換することができるＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、８. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル−、フェニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよい）からなる群より選択される１個または２個以上の基により置換された１、４、５、６、７、８または９の基であり；Ｒ ²は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、３. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、６. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルケニル、８. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³ 、 10. アリール部分は場合によりＮＯ ₂ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されたＮＨＳＯ ₂ −Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ − アリール、 11. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルカノイル、 12. ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ −アルコキシによりモノ置換またはポリ置換された１〜８の基であり；Ｒ ³は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール) ₂ 、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、５. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール) ₂ 、６. ＮＨ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. ＮＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、８. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 10. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 11. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 12. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 13. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−フェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールおよびＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシ、ＮＨ ₂ 、ＮＨ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル)、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −クロロアルキル、ＮＯ ₂ 、カルボキシル、カルバミド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換またはポリ置換されうる）であり；Ｒ ⁴は１. 水素、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルである〕の化合物またはその生理学的に許容しうる塩〔但し、同時にａ) Ｒ ¹はフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−アセチルであり、Ｒ ⁴は水素であるｂ) Ｒ ¹はニトロおよびカルボキシルによりジ置換されたフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−アセチルであり、Ｒ ⁴は水素であるｃ) Ｒ ¹はフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−ベンゾイルであり、Ｒ ⁴は水素である式Ｉの化合物は除く〕。【請求項２】治療剤としての式Ｉ【化２】〔式中、Ｒ ¹は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ペルフルオロアルキル、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ヒドロキシアルキル、４. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳにより置換することができるＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、８. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル−、フェニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよい）からなる群より選択される１個または２個以上の基により置換された１、４、５、６、７、８または９の基であり；Ｒ ²は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、３. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、６. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルケニル、８. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³ 、 10. アリール部分は場合によりＮＯ ₂ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されたＮＨＳＯ ₂ −Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ − アリール、 11. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルカノイル、 12. ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ −アルコキシによりモノ置換またはポリ置換された１〜８の基であり；Ｒ ³は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール) ₂ 、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、５. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール) ₂ 、６. ＮＨ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. ＮＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、８. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 10. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 11. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 12. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 13. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−フェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールおよびＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシ、ＮＨ ₂ 、ＮＨ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル)、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −クロロアルキル、ＮＯ ₂ 、カルボキシル、カルバミド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換またはポリ置換されうる）であり；Ｒ ⁴は１. 水素、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルである〕の化合物およびその生理学的に許容しうる塩の使用。【請求項３】グルコース−６−ホスファターゼ系の増大した活性を伴う病気の治療における請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。【請求項４】肝臓によるグルコースの増大した産生に関連した疾患の治療における請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。【請求項５】 II型糖尿病（非インシュリン依存型または成人型糖尿病）の治療における請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。【請求項６】肝臓からのグルコースの増大した分泌またはグルコース−６−ホスファターゼ系の増大した活性を特徴とするII型糖尿病および他の疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１または２記載の化合物の使用。【請求項７】式Ｉ【化３】〔式中、Ｒ ¹は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ペルフルオロアルキル、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ヒドロキシアルキル、４. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳにより置換することができるＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、８. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル−、フェニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよい）からなる群より選択される１個または２個以上の基により置換された１、４、５、６、７、８または９の基であり；Ｒ ²は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、３. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、６. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルケニル、８. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³ 、 10. アリール部分は場合によりＮＯ ₂ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されたＮＨＳＯ ₂ −Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ − アリール、 11. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルカノイル、 12. ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ −アルコキシによりモノ置換またはポリ置換された１〜８の基であり；Ｒ ³は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール) ₂ 、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、５. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール) ₂ 、６. ＮＨ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. ＮＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、８. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 10. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 11. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 12. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 13. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−フェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールおよびＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシ、ＮＨ ₂ 、ＮＨ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル)、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −クロロアルキル、ＮＯ ₂ 、カルボキシル、カルバミド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換またはポリ置換されうる）であり；Ｒ ⁴は１. 水素、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルである〕の化合物を含有する薬剤。
说明书全文	【発明の詳細な説明】【０００１】糖尿病の臨床像は上昇した血糖値を特徴とする。インシュリン依存型またはＩ型糖尿病において、その原因はインシュリンを産生する膵臓β細胞の死滅であり、そのため治療はインシュリンの投与（置換療法）により行われる。しかしながら、非インシュリン依存型またはII型糖尿病は筋肉および脂肪組織における減少したインシュリン作用（インシュリン耐性）と肝臓による増大したグルコース産生を特徴とする。これらの代謝障害の原因はまた殆どわかっていない。スルホニル尿素を使用する確立された治療法は体内でのインシュリンの放出を増加させることによりインシュリン耐性を補うことを試みているが、すべての場合において血糖値の正常化をもたらさず、病気の進行を止めることができない。多くのII型糖尿病は最終的にβ細胞の“消耗”によりインシュリン依存型になり、白内障、腎障害および脈管障害のような後期の損傷を受ける。したがって、II型糖尿病の治療に関して新しい治療法が望まれている。【０００２】絶食状態での血中グルコース濃度は肝臓によるグルコース産生により決定される。いろいろなチームがII型糖尿病における血糖値の上昇は肝臓からの増大したグルコースの放出と比例関係にあることを証明している。肝臓から血液中に放出されたグルコースは肝臓グリコーゲンの分解（グリコーゲン分解）および糖新生の両方により生成する。グルコース−６−ホスフェートは糖新生およびグリコーゲン分解の共通の最終生成物である。グルコース−６−ホスフェートからのグルコースの肝性放出における最終工程はグルコース−６−ホスファターゼが触媒する（ＥＣ３.１.３.９）。グルコース− ６−ホスファターゼは小胞体(ＥＲ)に存在する多酵素複合体である。この酵素複合体はＥＲ膜に存在するグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ、小胞体の内腔側に局在するグルコース−６−ホスファターゼ、およびホスフェートトランスロカーゼからなる〔一般概説については、Ashmore J.およびWeber G.の「炭水化物代謝の調節における肝性グルコース−６−ホスファターゼの役割」、ビタミンおよびホルモン、第17巻(HarrisR.S., Marrian GF, Thimann KV編）、92〜132 (1959 年)；Burchell A., Waddell IDの「肝ミクロソームのグルコース−６−ホスファターゼ系の分子基準」、Bioc him. Biophys. Acta 1092, 129〜137（1990年）を参照〕。現存する広範囲の文献は動物実験で血糖値の上昇をもたらす調査したすべての条件下、例えばストレプトゾトシン、アロキサン、コルチソン、チロイドホルモンおよび餓死状態においてこの多酵素系の活性もまた増加することを示している。さらに、多くの研究結果がII型糖尿病について観察される増大したグルコース産生は増大したグルコース−６−ホスファターゼ活性と関連があることを指摘している。【０００３】正常なグルコースの恒常性におけるグルコース−６−ホスファターゼ系の重要性はさらに、グルコース−６−ホスフェート系のトランスロカーゼ成分がないＩｂ型グリコーゲン蓄積症の患者の低血糖症状により強調される。適当な活性化合物（阻害剤）によりグルコース−６−ホスファターゼ活性の低下は肝グルコース放出の低下をもたらす。これらの活性化合物は肝臓のグルコース産生を調整して周辺の消費を有効なものにすることができる。さらに、II型糖尿病の絶食状態においてそれにより低下された血中グルコース値は糖尿病の後期損傷に関して予防的に有効である。【０００４】文献において、例えばフロリジン〔Soodsm a, JF, Legler，B.およびNordlie, RCのJ. Biol. C hem. 242, 1955〜1960 (1967年)〕、５,５′−ジチオ− ビス−２−ニトロ安息香酸〔Wallin, BKおよびArion, WJのBiochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694〜699 (1972年)〕、２,２′−ジイソチオシアネートスチルベンおよび２−イソチオシアネート−２′−アセトキシスチルベン〔Zoccoli, MAおよびKarnowski, MLのJ. B iol. Chem. 255, 1113〜1119 (1980年)〕のようなグルコース−６−ホスファターゼの非特異的阻害剤が数多く記載されている。最初の治療的に有用なグルコース−６ −ホスファターゼ系の阻害剤はＥＰ５８７０８７およびＥＰ５８７０８８に記載されている。【０００５】今般、特定の２,５−置換安息香酸およびそれらのエステル、例えば化合物４３は非常に良好なグルコース−６−ホスファターゼ系の阻害剤であり、以前に知られているこの酵素系の阻害剤と比較して非常に良好な生物学的利用可能性を有することを見い出した。５ −位がフェニルまたは置換フェニルにより、また２−位がＮＨ−アセチルまたはＮＨ−ベンゾイルにより置換された安息香酸誘導体の合成はE. Otaらの有機合成協会誌 28(3), 341〜345 (1970年）およびGI MigachevらのZ h. Vses. Khim. O-Va, 24(1), 93〜94 (1979年）に記載されている。【０００６】したがって、本発明は式Ｉ【化４】〔式中、Ｒ ¹は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ペルフルオロアルキル、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −ヒドロキシアルキル、４. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、６. １個または２個以上のメチレン単位はＯまたはＳにより置換することができるＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、８. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 10. アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよいＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、 11. Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばベンジルオキシ、 12. ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル−、フェニル、ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ−（ここで、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、またＣ ₃以上のアルコキシは環状であってもよい）からなる群より選択される１個または２個以上の基により置換された１、４、５、６、７、８または９の基であり；Ｒ ²は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、２. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル、３. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、５. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、６. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルケニル、８. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、９. ＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³ 、 10. アリール部分は場合によりＮＯ ₂ 、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルコキシ、ヒドロキシルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されたＮＨＳＯ ₂ −Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ − アリール、 11. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルカノイル、 12. ＮＨ ₂ 、ＮＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル）、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ −アルコキシによりモノ置換またはポリ置換された１〜８の基であり；【０００７】Ｒ ³は１. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀アルキル、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、３. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール) ₂ 、４. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、５. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール) ₂ 、６. ＮＨ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、７. ＮＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、８. Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルケニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、９. Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 10. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 11. Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、 12. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール、 13. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ −シクロアルキル、 14. アダマンチル、 15. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−ベンジル、 16. Ｃ−Ｏ−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、例えばＣ−Ｏ−フェニル、 17. フルオレノニル（ここで、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールおよびＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール基はヒドロキシル−、ハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ −アルコキシ、ＮＨ ₂ 、ＮＨ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル)、Ｎ(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル) ₂ 、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −クロロアルキル、ＮＯ ₂ 、カルボキシル、カルバミド、ＣＮからなる群より選択される基によりモノ置換またはポリ置換されうる）であり；【０００８】Ｒ ⁴は１. 水素、２. Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキルである〕の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩〔但し、同時にａ) Ｒ ¹はフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−アセチルであり、Ｒ ⁴は水素であるｂ) Ｒ ¹はニトロおよびカルボキシルによりジ置換されたフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−アセチルであり、Ｒ ⁴は水素であるｃ) Ｒ ¹はフェニルであり、Ｒ ²はＮＨ−ベンゾイルであり、Ｒ ⁴は水素である式Ｉの化合物は除く〕。【０００９】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖状または分枝鎖状である。同様に、それらから誘導される基、例えばアルカノイルまたはアルコキシにもあてはまる。シクロアルキルはアルキルで置換された環を意味する。（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ ）−アリールは例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニルである。同様に、それらから誘導される基、例えばアロイルまたはアラルキルにもあてはまる。【００１０】（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₉ ）−ヘテロアリールは１個以上のＣＨ基がＮで置換され、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置換される（５員の芳香環の形成を伴う）フェニルまたはナフチルから誘導される基を意味する。さらに、二環式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子もまた窒素原子であってよい。これらは例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ピラジアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ジオキソラノイルおよびそれらから誘導されるベンゾ縮合類似体である。【００１１】アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリール基は上記のようにアリール／ヘテロアリール部分およびアルキル部分において(例えばＯＨで)置換されうる。好ましい式Ｉの化合物はＲ ¹がＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリールであり、それは場合により上記で定義されたようにモノ置換またはポリ置換された化合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。さらに、Ｒ ²がＣ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールであり、それは場合により上記のようにモノ置換またはポリ置換された、あるいはＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³およびＲ ³が上記で定義された通りである式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩は好ましい。【００１２】好ましい化合物はまた、Ｒ ¹がＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ − アルキル、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリールまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₉ −ヘテロアリール（場合により上記で定義されたようにモノ置換またはポリ置換された）であり；Ｒ ²がＣ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀ −アルキニル−Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール、Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₂ −アリール（場合により上記で定義されたようにモノ置換またはポリ置換された）、ＮＨ−ＣＯ −Ｒ ³ 、特にＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³であり；そしてＲ ³およびＲ ⁴は上記で定義された通りである化合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。特に好ましい式Ｉの化合物はＲ ²がＮＨ−ＣＯ−Ｒ ³であり、そしてＲ ³が上記で定義された通りである化合物、およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。【００１３】本発明の式Ｉの化合物はカルボキシル基を含有する場合、無機または有機塩基と塩を形成することができる。無機塩基との塩、特に生理学的に許容しうるアルカリ金属塩、とりわけナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。式Ｉの化合物は哺乳動物において肝臓のグルコース−６−ホスファターゼ系を阻害する。したがって、本化合物は薬剤として適している。本発明はまた、場合により生理学的に許容しうる塩の形態である式Ｉの化合物に基づく薬剤に関する。さらに、本発明はグルコース−６−ホスファターゼ系の増大した活性を伴う病気の治療における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。したがって、本発明はまた、肝臓によるグルコースの増大した産生に関連した病気の治療における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。さらに、本発明はII 型糖尿病（非インシュリン依存型または成人型糖尿病）の治療における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。【００１４】本発明はさらに、肝臓からのグルコースの増大した分泌またはグルコース−６−ホスファターゼ系の増大した活性を特徴とする糖尿病および他の疾患の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。グルコース−６−ホスファターゼ系における本発明の化合物の作用を肝ミクロソームの酵素試験で調べた。グルコース−６−ホスファターゼを含有するミクロソーム画分を調製するために、雄のウィスターラットの新鮮な肝臓を使用し、文献に記載のようにして処理した〔Canfield, WKおよびArion, WJのJ.Bio l. Chem. 263, 7458〜7460 (1988年)〕。このミクロソーム画分は−７０℃で少なくとも２ケ月間、有意に活性を損なうことなく保存することができる。【００１５】生物活性の測定：グルコース−６−ホスファターゼ活性の実験はグルコース−６−ホスフェートから放出されたホスフェートの測定により文献に記載のようにして行った(Arion, WJのMethods Enzymol. 174, 58〜67, アカデミック出版（1989年)）。０.１mlの試験混合物はグルコース−６−ホスフェート（１ミリモル／リットル）、試験物質、０.１mgのミクロソーム画分および１００ミリモル／リットルのＨＥＰＥＳ緩衝液（４ −（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、pH７.０）を含んだ。酵素を加えて反応を開始した。室温で２０分後、０.２mlのホスフェート試薬を加えて反応を終了した。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、次に青色染料の吸光度（Ａ）を５７０nm で測定した。試験物質の阻害活性は試験物質を含まない対照反応と式【００１６】【数１】に従って比較することにより明らかになった。試験物質（化合物１〜４３）の阻害作用は次の表１に示した試験物質の濃度で測定した。【００１７】【表１】【００１８】【表２】【００１９】【表３】【００２０】【表４】【００２１】【表５】【００２２】【表６】【００２３】【表７】【００２４】本発明の式Ｉの化合物は下記のスキームに示した工程１〜５により製造することができる。工程１：【化５】【００２５】１から３の製造：文献で知られている化合物の５−ニトロ−２−ヨード安息香酸１（Tishchenko, AD, Lisitsyn, VNのTr. Mosk. Khim. Tekhnol. Ins t. 52, 126〜9 (1967年)）を塩化チオニルによる酸性触媒作用によりエタノール中で反応させてその相当するエチルエステルを得た。次に、Ｒ ¹基をパラジウム触媒作用により導入した。これを行うために、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中における１ミリモルの２および２ミリモルの適当な末端アルキンを保護気体下に、１０〜１２０℃で１〜１２時間、３ミリモルのトリエチルアミン、０.１５ミリモルの沃化銅(Ｉ）および０.１５ミリモルのビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジアセテートまたは０.１５ミリモルのビストリフェニルホスフィンパラジウム（II) ジクロライドの存在下で加熱した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。最後に、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。３を３０〜８０％の収率で得た。【００２６】３から４の製造：１ミリモルの３を５mlのエタノールに溶解し、５ミリモルの二塩化スズ（II）（水和物）を加えた。４０℃で４時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。このようにして得た４の粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。【００２７】４から６の製造：１ミリモルの４を５mlのジクロロメタンに溶解し、３ミリモルのトリエチルアミンおよび２ミリモルの適当な酸塩化物またはイソシアネート（商業的に入手できる酸塩化物およびイソシアネート、または文献で知られている酸塩化物およびイソシアネート）を０〜５℃で加えた。常法で後処理した後、５を６０〜９０％の収率で得、アルカリ性加水分解により定量的に６に変換した。【００２８】工程２：【化６】【００２９】２から７の製造：アリール、１−アルケニルまたはヘテロアリール基を導入するために、１ミリモルの２をジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶解し、３当量のトリエチルアミン、２当量の適当なアリール−、１−アルケニル−またはヘテロアリール（トリブチル）スズおよび０.０５当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、混合物を保護気体下、５０〜９０℃で１２時間加熱した。次に、それを常法で後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して７を６０〜９０％の収率で得た。７からＩの製造は工程１に示した３〜６の反応と同様にして行った。【００３０】工程３：【化７】【００３１】２から８の製造：ベンジルまたはアルコキシ基を導入するために、１ミリモルの文献で知られている化合物８(Cacchi, Sandro；Felici, Marcello；Pietr oni, BiancarosaのTetrahedron Lett. 25 (29), 3137〜 40 (1984年))をＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒に溶解し、２ミリモルの適当なベンジルまたは脂肪族アルコール、２ミリモルのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（滴下；別法としてジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボン酸ビスジメチルアミドもまた使用することができる）を次々と加えた。混合物を２０〜４０℃で４時間撹拌し、常法で後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して９を７０〜９５％の収率で得た。９からＩの製造：９からＩの製造は工程１に示した３〜６の反応と同様にして行った。【００３２】工程４：【化８】【００３３】アルキルまたはアリールアルキル基を導入するため、１ミリモルの２を例えばＤＭＦまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒に溶解し、保護気体下で２ミリモルの適当なモノアルキル−またはモノアリールアルキル亜鉛沃化物（適当な有機亜鉛試薬は商業的に入手できるアルキルまたはアリールアルキル沃化物および活性化亜鉛を保護気体下、テトラヒドロフラン中で１２時間加熱することにより製造した）および５モル％のビストリフェニルホスフィンパラジウムジアセテートを加えた。混合物を６０℃で４時間加温し、常法で後処理し、クロマトグラフィーにより精製して１０を５０〜９５％の収率で得た。１０から１の製造：１０から１の製造は工程１に示した３〜６の反応と同様にして行った。【００３４】工程５：上記の工程はまた、リンカーを介してポリマー、例えば後処理なしの連続反応が可能であるポリスチレンと結合している式II 【化９】のエステル誘導体とすることができる。【００３５】“固相合成”の合成例：Ａ. ポリマーに結合した２−アセトキシ−５−ヨード安息香酸（Ｉ）の合成１００ｇの商業的に入手できるサスリンポリスチレン樹脂（Bachem, 添加量０.９ミリモル／ｇ）を１００mlのジクロロメタンで処理する。樹脂を注意しながら室温で３０分間振騰することにより膨潤させる。次に、それを１３７.７ｇ（０.４５モル）の２−アセトキシ−５−ヨード安息香酸、５６.２ｇ（０.４４５モル）のジイソプロピルカルボジイミドおよび１０mgのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理する。混合物を振騰しながら一晩放置する。それをフリットを通して吸引濾過し、ジクロロメタン、ＤＭＦおよびエタノールで数回洗浄する。【００３６】Ｂ. Ｐｄが触媒する５−ヨード置換によるＣ−Ｃ結合例：ポリマーに結合した２−アセトキシ−５−フェニル安息香酸（II）１ｇ（Ｉ）（０.６ミリモル）を１０mlのＤＭＦ中で膨潤させる。混合物を１２mg（１０モル％）の沃化銅、２４mg（５モル％）のＰｄ(ＰＰｈ ₃ ) ₂ (ＯＡｃ) ₂および８４０μｌのトリエチルアミンで処理し、０.９８mlのトリブチルフェニルスズをアルゴン下で加える。混合物を８０℃で５時間撹拌する。樹脂を溶媒から吸引濾過し、ＤＭＦおよびジクロロメタンで数回完全に洗浄し、乾燥する。樹脂をジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸（５％）でサンプル分解して（II）を約９０％の純度（ＨＰＬＣ）で得る。【００３７】Ｃ. 樹脂上での脱アセチル例：ポリマーに結合した２−ヒドロキシ−５−フェニル安息香酸（III）の合成１ｇの（II）を２５mlのＤＭＦ中で膨潤させ、５mlの２ＮＮａＯＨ水溶液で処理する。混合物を室温で６時間撹拌し、固体を溶媒から吸引濾過し、そしてＤＭＦおよびジクロロメタンで完全に洗浄する。樹脂を上記Ｂのようにサンプル分解して（III）を約９０％の純度（ＨＰＬＣ）で得る。例１８０〜２８９もまた、この工程により製造した。【００３８】Ｄ. 樹脂上でのミツノブ反応例：ポリマーに結合した２−ベンジルオキシ−５−フェニル安息香酸（IV）の合成２００mgの（III）を２mlのＴＨＦ／１,２−ジクロロエタン（１：１）中で膨潤させ、１mlのＴＨＦ中の１２０ μｌのジエチルアゾジカルボキシレート、さらに１mlの１,２−ジクロロエタン中の２００mgのトリフェニルホスフィンおよび１５６μｌのベンジルアルコールで処理し、混合物をアルゴン下、５０℃で６時間振騰する。次に、固体を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、反応を同一条件下で繰り返す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびジクロロメタンで完全に洗浄した後、樹脂を乾燥する。サンプル分解して（IV）を約８０％の純度（ＨＰＬＣ、ＭＳ）で得る。【００３９】Ｅ. トリフルオロメタンスルホン化例：ポリマーに結合した２−トリフルオロメチルスルホニル−５−フェニル安息香酸（Ｖ）の合成２００mgの(II)を２mlの乾燥ジクロロメタン中で膨潤させ、１８０mgのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理する。０.５mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した８０μ ｌの無水トリフルオロメタンスルホン酸をアルゴン下、０℃で注意しながら加える。混合物をアルゴン下、注意しながら０℃で３０分間、室温でさらに３０分間振騰する。それをジクロロメタンおよびＤＭＦで完全に洗浄する。樹脂をサンプル分解して（Ｖ）を約９０％の純度（ＨＰＬＣ）で得る。【００４０】Ｆ. Ｐｄが触媒する６−トリフルオロメチルスルホニル単位の置換によるＣ−Ｃ結合例：ポリマーに結合した２−ヘキシン−１−イル−５− フェニル安息香酸（VI）の合成２００mgの（Ｖ）を２mlのＤＭＦ中で膨潤させる。混合物を３mg(１０モル％)の沃化銅、６mg（５モル％）のＰｄ（ＰＰｈ ₃ ) ₂ (ＯＡｃ) ₂および２１０μｌのトリエチルアミンで処理し、９０μｌの１−ヘキシンをアルゴン下で加える。混合物を８０℃で５時間撹拌する。樹脂を溶媒から吸引濾過し、ＤＭＦおよびジクロロメタンで数回完全に洗浄し、乾燥する。樹脂をジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸（５％）でサンプル分解して（VI）を約８０％の純度(ＨＰＬＣ、ＭＳ)で得る。【００４１】本発明はさらに、１種以上の本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬理学的に許容しうる塩を含有する薬剤に関する。薬剤は当業者に知られている方法により製造される。薬剤として、本発明の薬理学的に活性な化合物（＝活性化合物）はそのままで、または好ましくは適当な薬用補助剤と組み合わせて錠剤、コーチング錠、カプセル剤、座剤、乳剤、懸濁剤、顆粒剤、粉剤、液剤または活性化合物の放出が持続する製剤の形態で使用される。活性化合物の含有量は有利には０.１〜９５％である。【００４２】当業者はその専門的な知識に基づいて、所望の製剤について適当な補助物質をよく知っている。溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物の賦形剤だけでなく、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤もまた使用することができる。活性化合物は局所的、経口的、非経口的または静脈内的に投与することができ、好ましい投与経路は治療する病気に依存する。経口投与が好ましい。【００４３】経口投与形態の場合、活性化合物は賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のような本目的に適した添加剤と混合され、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性懸濁剤、あるいは水性、アルコール性または油性液剤にされる。使用することのできる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この製造は乾式または湿式顆粒化により行うことができる。適当な油性賦形剤または溶媒は植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。【００４４】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩は所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような本目的で慣用の物質と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤にされる。適当な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール；さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の溶媒の混合物である。局所的に使用するのに適した製剤は水性または油性溶液中で活性化合物を含有する点眼剤である。鼻に使用する場合、エアゾル剤および噴霧剤、さらに迅速な吸入により鼻孔を通して投与される粗末、特に水性または油性溶液中で活性化合物を含有する点鼻剤が適当である。【００４５】投与される式Ｉの活性化合物の用量および投与回数は使用する本発明の化合物の作用の効力および持続時間、さらに治療する病気の性質および深刻さ、そして治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。平均して、体重が約７５kgの哺乳動物（主として人間）の場合、推奨する本発明の化合物の１日量は約１０〜５００mg、好ましくは約２５〜２５０ mgであり、必要ならば１日に数回に分けて投与することができる。表１の例１〜４３および次の表２の例４４〜３５２は本発明の実例であり、本発明の範囲を制限するものではない。【００４６】【表８】【００４７】【表９】【００４８】【表１０】【００４９】【表１１】【００５０】【表１２】【００５１】【表１３】【００５２】【表１４】【００５３】【表１５】【００５４】【表１６】【００５５】【表１７】【００５６】【表１８】【００５７】【表１９】【００５８】【表２０】【００５９】【表２１】【００６０】【表２２】【００６１】【表２３】【００６２】【表２４】【００６３】【表２５】【００６４】【表２６】【００６５】【表２７】【００６６】【表２８】【００６７】【表２９】【００６８】【表３０】【００６９】【表３１】【００７０】【表３２】【００７１】【表３３】【００７２】【表３４】【００７３】【表３５】【００７４】【表３６】【００７５】【表３７】【００７６】【表３８】【００７７】【表３９】【００７８】【表４０】【００７９】【表４１】【００８０】【表４２】【００８１】【表４３】【００８２】【表４４】【００８３】【表４５】【００８４】【表４６】【００８５】【表４７】【００８６】【表４８】【００８７】【表４９】【００８８】【表５０】 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁶識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/38 31/38 31/60 31/60 Ｃ０７Ｃ 65/40 Ｃ０７Ｃ 65/40 205/57 205/57 217/76 217/76 233/46 233/46 233/54 233/54 233/55 233/55 233/63 233/63 233/87 233/87 235/38 235/38 235/56 235/56 235/64 235/64 237/40 237/40 255/56 255/56 255/57 255/57 275/42 275/42 323/50 323/50 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 213/82 241/44 241/44 307/54 307/54 307/66 307/66 307/68 307/68 317/60 317/60 317/68 317/68 333/28 333/28 333/36 333/36 333/38 333/38 405/12 ２１３ 405/12 ２１３２４１２４１ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７３１７３１７ (72)発明者ペーター・ベロウドイツ連邦共和国60529フランクフルト. ガイゼンハイマーシユトラーセ88 (72)発明者ハンス−イエルク・ブルガードイツ連邦共和国65719ホーフハイム．アム・クライスハウス８アー (72)発明者アンドレーアス・ヘルリングドイツ連邦共和国65520バートカムベルク. アム・ヴアルバーシユテユク５ (72)発明者ゲールハルト・イエーネドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ゼーバハシユトラーセ22

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