制备氨基四氢吡喃化合物的方法 |
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| 申请号 | CN201680030206.6 | 申请日 | 2016-11-29 | 公开(公告)号 | CN107614496B | 公开(公告)日 | 2020-11-03 |
| 申请人 | 意大利合成制造有限公司; | 发明人 | 保罗·马拉尼; 马西莫·韦尔齐尼; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种制备3‑ 氨 基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5‑取代的四氢吡喃衍 生物 的改善的方法，该2,3,5‑取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶‑IV酶 抑制剂 (DPP‑4抑制剂)的中间物。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备下式化合物的方法， |
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| 说明书全文 | 制备氨基四氢吡喃化合物的方法技术领域[0001] 本发明涉及一种制备3-氨基四氢吡喃化合物的方法，并且更具体地，涉及一种合成2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，该2,3,5-取代的四氢吡喃衍生物是用于制备二肽基肽酶-IV酶抑制剂(DPP-4抑制剂)的中间物。 背景技术[0002] 如下通式的具有2R,3S,5R构型的3-氨基四氢吡喃 [0003] [0005] 化学上被描述为下式的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟-苯基)-5-[2-(甲基-磺酰基)-2,6-二氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]-四氢-2H-吡喃-3-胺的奥格列汀 (Omarigliptin) [0006] [0007] 是用于治疗2型糖尿病(T2DM)的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物DPP-4抑制剂。 [0008] 文献公开了制备奥格列汀和/或其DPP-4抑制剂类似物的各种方法。 [0010] 所述取代的氨基四氢吡喃化合物的制备包含在标准还原酰胺化条件下使式II化合物与式III胺反应， [0011] [0012] 其中Ar和V在文献中定义并且P是适合的氮保护基(如BOC和Cbz)，接着进行脱保护。 [0013] 具体地，在流程1以及实验部分中说明化合物IIa的制备： [0014] 流程1 [0015] [0016] J.Med.Chem.57(2014),3205-3212描述了奥格列汀的汇集合成，其通过如下步骤进行：在三乙酰氧基硼氢化物在二甲基缩醛中的溶液存在的条件下，用甲基磺酰基吡咯并吡唑10进行四氢吡喃酮8b的还原胺化，得到中间物11，将其脱保护，得到终产物；四氢吡喃酮8a和8b根据以下流程2制备： [0017] 流程2.合成四氢吡喃酮 [0018] [0019] US 7,902,376专利(Merck Sharp&Dohme Corp.)描述了一种制备下式的手性反式-2,3-二取代的5-氧代四氢吡喃化合物的方法， [0020] [0021] 其中Ar是被任选取代的苯基并且P是伯胺保护基；其为可用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂的中间物。 [0022] 国际专利申请WO 2013/003249(Merck Sharp&Dohme Corp.)描述了二肽基肽酶-IV抑制剂的新结晶形式；下式的中间物1 [0023] [0024] 通过多个(a-o)步骤合成来制备，其中所希望的构型特别地通过三个不同的背对背Ru催化的反应获得。 [0025] Organic Letters 16(2014),5422-5425更好地描述了通过Ru催化的反应进行的奥格列汀的不对称合成；Ru催化的动态动力学拆分还原首先建立了两个邻近的立体异构中心，通过Ru催化的环异构化和硼氢化构建了独特的二氢吡喃环，接着Ru催化的氧化得到所希望的官能化的吡喃酮核心骨架。 [0026] Org.Process Res.Dev.19(2015),1760-1768描述了适用于多千克规模生产的奥格列汀(MK-3102)的汇集合成的开发。所希望的吡喃酮的合成依赖于三个Ru催化的反应，其均能控制立体化学并且能够实现如以上Organic Letters(2014)中的先前论文中所述的键构造。 [0027] 国际专利申请WO 2015/139859(Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A)描述了一种制备用于合成名为奥格列汀的活性成分的关键中间物的改善方法。 [0029] 本领域中描述的合成方法可被看作是多步合成，其中从工业观点来看，总产率以及个别步骤的产率都是非常不利的。 [0030] 此外，产生手性中心的正确空间构型，特别是在四氢吡喃环中分别邻近的R,S(C2,C3)立体化学排列与S(C5)官能化羟基，证明是合成方法的关键步骤；事实上，本领域方法的关键问题是建立所希望的相对C2,C3立体化学的艰巨性。 [0031] 因此，鉴于本领域中已知官能化的四氢吡喃化合物作为DPP-4抑制剂合成中的关键中间物的重要作用，希望研究改善的方法，所述方法使得可以以良好产率制备所述中间物并且在从所述方法的工业应用的观点考虑更有利的条件下制备所述中间物。本发明人现已惊讶地发现一种通过催化硝基醛醇反应来合成四氢吡喃衍生物的改善的方法、该四氢吡喃衍生物是制备取代的氨基四氢吡喃化合物DPP-4抑制剂(特别是奥格列汀)的关键中间物，所述方法使得有可能克服现有技术中所述的方法所具有的缺陷。 发明内容[0032] 因此，本发明的一个目的为一种制备下式化合物的方法， [0033] [0034] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且P为伯胺保护基；所述方法包含 [0035] a.在碱性物质或催化剂存在的条件下，使下式化合物 [0036] [0037] 其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基； [0038] 与下式化合物反应， [0039] Ar-CHO (III) [0040] 其中Ar如上文所定义； [0041] 得到下式化合物 [0042] [0043] 其中Ar、R1和R2如上文所定义； [0044] b)将式IV化合物转化为式I化合物。 [0045] 在本发明的一个实施方式中，R各自独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；优选地，Ar为2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。 [0046] 在本发明的一个优选实施方式中，Ar为2,5-二氟苯基。 [0047] 在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自独立地选自甲基以及一起时形成的环己基。 [0048] 在本发明的一个优选实施方式中，R1和R2一起时形成环己基。 [0049] 根据已知技术进行胺基的保护；P为伯胺保护基，如叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、乙酰基、9-芴基甲基-氧基羰基(FMOC)、甲酰基、邻苯二甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基。 [0050] 在本发明的一个优选实施方式中；P选自Boc、Cbz和乙酰基，其中乙酰基为被选选项。 [0051] 在本发明中，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。 [0052] 式II和式III的化合物可以根据通用合成技术从商购底物制备。 [0053] 文献描述一些获得外消旋以及光学活性形式的式II化合物的可能合成方法。 [0054] 使用式II的手性化合物允许固定四氢吡喃环中C5的空间构型，并进而固定活性药物异构体的空间构型，这对于技术人员而言是显而易见的。 [0055] 因此，其中R1和R2如上文所定义的式II化合物，可以根据如下过程制备，所述过程涉及根据下文所述流程的三个步骤： [0056] [0057] 步骤(i)：在碱(例如氟离子源)存在的条件下，醛底物与硝基甲烷之间发生硝基醛醇缩合反应，得到硝基醛醇加合物； [0059] 步骤(iii)：还原共轭双键，得到式II的硝基烷烃。 [0060] 因此，在本发明的一个实施方式中，在步骤(i)中，使醛与硝基甲烷在EtOH中反应。在0℃下逐滴添加10％NaOH水溶液。约0.5小时后，将反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。 通过添加乙酸淬灭所得混合物并且用乙醚提取。用水洗涤有机相，干燥并且浓缩，得到硝基醛醇缩合物作为粗产物，其通过硅胶快速色谱纯化，得到纯产物，产率为约75％。在步骤(ii)中，在0℃下，依序用三乙胺的DCM溶液和甲烷磺酰氯处理硝基醛醇缩合物。在20℃下两小时后，用Na2CO3饱和水溶液淬灭反应混合物。分离有机相并且用DCM提取水相两次。用饱和NaCl洗涤合并的有机相，干燥并且浓缩，以定量产率得到脱水的硝基烯烃产物。在最终的步骤(iii)中，通过在回流下用Ν,Ν'-二苯基硫脲和汉齐酯(Hantzsch ester)的DCM溶液依序处理来还原硝基烯烃。24小时后，冷却反应混合物并且在真空下浓缩，得到粗产物，其通过硅胶快速色谱纯化，得到式II的硝基-烷烃最终产物，其产率为约80％。 [0061] 在本发明的一个优选实施方式中，获得3S异构体形式的所述式II硝基-烷烃，即(S)-2-(2-硝基乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷或(5)-2,2-二甲基-4-(2-硝基乙基)-1,3-二氧戊环。 [0062] 式II化合物与式III化合物反应产生式IV化合物，一般被看作是从适合的式II硝基烷烃产生的亲核试剂与由适合的羰基化合物III组成的亲电子试剂之间的硝基-醛醇缩合或亨利反应(Henry reaction)。此反应的产物为式IV的硝基醛醇缩合化合物。 [0063] 亨利反应涉及使氮酸根阴离子与醛和酮的羰基反应，形成新C-C键；因此获得硝基醛醇缩合物(β-羟基硝基化合物)。 [0064] 式II化合物与式III化合物反应产生式IV化合物一般在碱性物质和/或有机金属催化剂或在双官能有机催化剂存在的条件下进行。 [0066] 适用于式II和式III化合物的偶合反应的溶剂是极性溶剂，如醇，如甲醇和乙醇；或非极性溶剂，如烃，如甲苯；或极性非质子溶剂，如醚，并且特别是二乙氧基乙烷、2,2-二甲氧基丙烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF和二恶烷，后者为优选的。 [0067] 本发明的反应一般在-20℃至20℃并且优选在0℃至20℃的温度下进行。 [0068] 本发明的反应一般使用式II的硝基烷烃以相对于醛底物为1至10的摩尔比进行；优选地，式II化合物相对于所述底物过量使用，更优选摩尔比为4至6并且甚至更优选为5。 [0069] 反应在适合的碱存在的条件下进行以活化硝基烷烃。适用于本发明的反应目的的碱为离子碱，如作为羟基离子来源的强碱(碱金属氢氧化物，例如NaOH)、作为醇盐离子来源的强碱(碱金属醇盐，例如甲醇钠)、碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)或叔胺型非亲核性强碱(如三乙胺(TEA)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))。 [0070] 优选地，碱以相对于所述底物为0.1至1的摩尔比使用。更优选地，碱以0.1的摩尔比使用。 [0071] 在本发明的替代性优选方面中，式II化合物与式III化合物反应产生式I化合物在催化剂存在的条件下进行。 [0072] 本发明的催化剂为有机金属催化剂，其中优选的是Cu(II)或Cu(I)与手性配体(C2对称或C1对称)的有机金属复合物，所述手性配体如衍生自金鸡纳生物碱的空间位阻配体、以及衍生自光学活性二胺(例如手性1,2-二氨基环己烷的已知衍生物)或其它手性二胺(如1,2-二苯基乙二胺、2,2'-联萘二胺)的配体和氨基吡啶配体。 [0073] 本发明的配体选自： [0074] 2,4-二叔丁基-6-((E)-((R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲基亚氨基)甲基)苯酚，或者称为2,4-双(1,1-二甲基乙基)-6-[(E)-[[(9R)-6'-甲氧基金鸡纳-9-基]亚氨基]甲基]-苯酚(配体G)； [0075] 2,4-二叔丁基-6-(((R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲基氨基)甲基)苯酚； [0076] 6,6'-(1R,2R)-环己烷-1,2-二基双(氮烷二基)双(亚甲基)双(2,4-二叔丁基苯酚)； [0077] 6,6'-(1E,1'E)-(1R,2R)-环己烷-1,2-二基双(氮烷-1-基-1-亚基)双(甲烷-1-基-1-亚基)双(2-叔丁基苯酚)； [0078] (1R,2R,N1E,N2E)-N1,N2-双(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺； [0079] (1R,2R)-N1,N2-双(吡啶-2-基甲基)环己烷-1,2-二胺； [0080] (1R,2R,N1E,N2E)-1,2-二苯基-N1,N2-双(吡啶-2-基亚甲基)乙烷-1,2-二胺； [0081] (1R,2R)-1,2-二苯基-N1,N2-双(吡啶-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺。 [0082] 优选地，本发明的配体选自： [0083] (1R,2R)-N1,N2-双(4-吡啶基甲基)-1,2-环己烷二胺(配体A)； [0084] 2-(1,1-二甲基乙基)-6-[[[(1R,2R)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]环己基]氨基]甲基]-苯酚(配体B)； [0085] 2,2'-[(1R,2R)-1,2-环己烷二基双(亚氨基亚甲基)]双[6-(1,1-二甲基乙基)-苯酚(配体C)； [0086] 2-(1,1-二甲基乙基)-6-[[[(1S,2S)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]环己基]氨基]甲基]-苯酚(配体D)；和 [0087] 2,4-二叔丁基-6-((E)-((R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲基亚氨基)甲基)苯酚(配体G)。 [0088] 更优选地，手性配体分别为樟脑衍生的C1-对称手性氨基吡啶配体，其衍生自D-(+)-樟脑(天然)或L-(-)-樟脑(非天然)；和2-吡啶甲胺(匹克胺(pycolilamine))、N-[(1R,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-2-吡啶甲胺(配体E)和N-[(1S,2S,4S)-1,7, 7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-2-吡啶甲胺(配体F)。 [0089] 甚至更优选地，手性配体为衍生自非天然L-(-)-樟脑(还表示为(1S,4S)-(-)-樟脑)的C1对称手性氨基吡啶配体和获自还原胺化反应的2-吡啶甲胺。 [0090] 用于合成衍生自非天然樟脑的所希望的手性配体F的两步骤过程与衍生自天然樟脑的其对映异构体的文献合成方法相同，所述方法描述于Org.Biomol.Chem.2004,2,1887-1893和Chem.Eur.J.2008,14,4725-4730中。 [0091] [0092] 因此，根据两步骤过程：在回流下，在BF3.Et2O存在的条件下，在甲苯中，使(1S,4S)-(-)-樟脑与2-吡啶甲胺反应，形成相应的亚氨基吡啶；接着在-30℃下在甲醇中用NaBH4/NiCl2处理后，亚胺C＝N双键被还原，得到对应于配体F的(1S,2S,4S)-氨基吡啶作为主要异构体。通过色谱法分离少量的(1S,2R,4S)-氨基吡啶非对映异构体。 [0093] 替代地，在本发明的一个优选实施方式中，手性配体为衍生自金鸡纳生物碱的空间位阻配体，如2,4-二叔丁基-6-((E)-((R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲基亚氨基)甲基)苯酚(配体G)。 [0094] 用于合成以上所希望的手性配体的过程与其对映异构体的文献合成方法相同，所述方法描述在Tetrahedron(2012),68,9119-9124中。 [0095] [0096] 因此，根据文献过程：将(8R,9R)-9-氨基-(9-脱氧)-表奎尼定和3,5-二叔丁基水杨醛在无水乙醇(20mL)中的溶液加热到回流。 [0098] 通过硅胶快速色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的席夫碱(Schiff base)配体G。 [0099] 在本发明的硝基-醛醇缩合反应中使用催化剂显示出在转化率/产率方面并且主要在立体选择方面惊人地有效，因为其能够朝着具有两个新产生的手性中心(C1、C2)的所希望的空间反式构型、特别是邻近R,S(C1,C2)立体化学排列的式IV产物引导所述反应。 [0100] 本富集非对映异构体混合物有利于简化用于分离适用于制备药物活性成分的光学异构体的方法对于领域技术人员而言是显而易见的。 [0101] 在本发明的一个实施方式中，式II化合物与式III化合物反应产生式IV化合物在Cu(II)的有机金属手性复合物存在的条件下进行，所述Cu(II)的有机金属手性复合物通过混合例如二乙酸铜Cu(OAc)2或双(三氟甲烷磺酸)铜Cu(OTf)2与手性配体(如衍生自金鸡纳生物碱的空间位阻配体和衍生自光学活性二胺(例如手性1,2-二氨基环己烷衍生物)或其它手性二胺(如1,2-二苯基乙二胺、2,2'-萘二胺)的配体，并且优选氨基吡啶配体)来原位产生。 [0102] 更优选地，手性配体为L-(-)-樟脑衍生的氨基吡啶配体：N-[(1S,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]-2-吡啶甲胺(配体F)。甚至更优选地，手性配体为2,4-二叔丁基-6-((E)-((R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2R,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲基亚氨基)甲基)苯酚(配体G)。 [0103] 优选地，催化剂以相对于底物在1至10mol％之间的量、更优选以5mol％量使用。 [0104] 在本发明的优选方面中，催化剂通过在0-4℃下在二恶烷中混合Cu(II)盐(例如Cu(OTf)2)与L-(-)-樟脑衍生的氨基吡啶配体(配体F)来原位形成。 [0105] 添加适合的非亲核性叔胺碱(例如TEA)后，添加可变的过量(例如5mol eq.)的式II硝基烷烃的二恶烷溶液，接着逐滴添加2,5-二氟苯甲醛。将所得混合物温热至室温并且搅拌48小时。 [0106] 浓缩混合物，用EtOAc稀释并且用水洗涤。干燥所得有机相并且在真空下浓缩，得到粗产物，其通过短硅胶柱快速色谱纯化，得到非对映异构体混合物形式的通式IV硝基醛醇缩合物，其产率为55-75％，其中主要产物为在两个新产生的手性中心(C1、C2)具有反式-(1R,2S)-构型的所希望的物质。在本发明的替代优选方面中，催化剂通过在THF中混合Cu(II)盐(例如Cu(OTf)2)与金鸡纳生物碱衍生的配体G来原位形成。 [0107] 添加可变的过量(例如5mol eq.)的式II硝基烷烃的THF溶液，接着逐滴添加2,5-二氟苯甲醛。 [0108] 在约-20℃下添加适合的非亲核性叔胺碱(例如TEA)后，搅拌所得混合物24小时。 [0109] 淬灭混合物，接着用EtOAc稀释并且用水洗涤。干燥所得有机相并且在真空下浓缩，得到粗产物，其通过短硅胶柱快速色谱纯化，得到非对映异构体混合物形式的通式IV硝基醛醇缩合物，其产率为55-75％，其中主要产物为在两个新产生的手性中心(C1、C2)具有反式-(1R,2S)-构型的所要物质。因此，本发明的另一目的为一种制备下式化合物的方法[0110] [0111] 其中Ar、R1和R2如上文所定义；所述方法包含 [0112] a.在碱性物质或催化剂存在的条件下，使下式化合物 [0113] [0114] 其中R1和R2如上文所定义； [0115] 与下式化合物反应 [0116] Ar-CHO (III) [0117] 其中Ar如上文所定义。 [0118] 通过硝基的化学选择性还原将式IV硝基醛醇缩合物转化为式V的相应的氨基-醇。 [0119] [0120] 优选地，将脂族硝基化学选择性还原为胺通过催化氢化或替代地通过非金属方案(如在0℃下，在叔胺(例如DIPEA或TEA，5eq.)存在的条件下，在无水溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中，用过量三氯硅烷(HSiCl3，3.5eq.)处理)来获得。 [0121] 更优选地，根据本发明将硝基还原为胺可以由催化氢化的步骤组成：其涉及在约室温下，优选在18-20℃下，在适合的催化剂(例如Pd/C)存在的条件下，在质子性溶剂(例如MeOH)中，用优选24-25atm的分子氢处理硝基醛醇缩合物18-24小时。 [0122] 在本发明的优选方面中，通过硝基醛醇缩合反应获得的非对映异构体的混合物在硝基官能团处被还原，并且本发明的式V氨基-醇异构体的分离通过使用利用非对映异构体化合物的各种物理化学性质的常规技术(如色谱、分级结晶、蒸馏和本领域中已知的其它技术)进行。 [0123] 在本发明的一方面中，在色谱柱上使用硅胶(快速)作为固定相并且使用DCM/甲醇(95/5)+0.5％三氟乙酸(TFA)混合物作为流动相来分离通式V化合物，得到本发明的四种可能的非对映异构体中的两种。 [0124] 在本发明的一个实施方式中，通式V的四种产物中的一种或多种分别用在下文报道的过程中的以下步骤中： [0125] [0126] 以提供其中Ar和P如上文所定义的式I化合物。 [0127] 具体地，再根据通用合成技术对式V胺化合物进行保护，其中P如上文所定义，得到式VI化合物。 [0128] 接着，从丙酮化合物进行单一非对映异构体或非对映异构体混合物形式的化合物VI的脱保护，得到二醇化合物VII，再在远端1^羟基处进行区域选择性官能化，以便将所述羟基残基转化为良好的离去基并且得到化合物VIII。 [0129] 在本发明的一个优选实施方式中，通过与有机磺酰基(如烷基磺酰基或芳基磺酰基)反应来活化所述远端1^羟基。 [0130] 更优选地，通过与选自如下基团的有机磺酰基反应来活化所述远端1^羟基：甲烷磺酰基(甲磺酰基)、苯磺酰基(苯磺酰基)、4-硝基苯-1-磺酰基(硝苯磺酰基)和4-甲基苯-1-磺酰基(甲苯磺酰基)；后者为优选的。 [0131] 在远端2^羟基处对化合物VIII进行化学选择性保护，得到化合物IX，其中还利用了苯甲型羟基的意外不良反应性。根据本发明的Z'保护基为常见的羟基保护基并且优选选自四氢吡喃基(THP)、乙酰基(Ac)、三烷基硅烷基(三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS)，四氢吡喃基(THP)为优选的。 [0132] 最后，根据本发明，通过碱催化的环化步骤将式IX化合物转化为式X化合物；又通过酸催化的脱保护步骤将化合物X转化为式I化合物。 [0133] 在本发明的一方面中，在室温下在DCM中使化合物VIII与3,4-二氢吡喃和p-TsOH反应，并且将去除溶剂后获得的粗产物IX再溶解在无水THF中。 [0134] 在0℃下，将化合物IX的THF溶液逐滴添加到NaH在THF中的浆液中。在室温下搅拌所得混合物，接着用HCl水溶液淬灭并且用EtOAc稀释。进一步反提取水相后，将合并的有机相干燥并且在真空下浓缩，得到如下粗产物，其含有所希望的式I产物与在羟基处仍以THP被保护的式X化合物的混合物，所述式X化合物又通过酸催化的脱保护步骤转化为式I化合物。 [0135] 替代地，再根据通用合成技术对式V胺-醇化合物进行双保护，得到式VIbis化合物[0136] [0137] 其中Ar、R1、R2和P如上文所定义，并且W具有与以上Z'相同的含义。所述化合物VIbis经历丙酮化合物脱保护，在远端1^羟基处的区域选择性官能化以及在远端2^羟基处的化学选择性保护，得到相应化合物VIIbis、VIIIbis和IXbis，其中苯甲型OH-残基被保护(-W)，接着根据本发明将后者转化为式X化合物。 [0138] 替代地，在碱存在的条件下将式VIII化合物转化为下式化合物 [0139] [0140] 其中Ar和P如上文所定义；再根据常规技术将化合物XI转化为式I化合物。 [0141] 在本发明的一方面中，在0℃下，将在THF中的化合物VIII逐滴添加到NaH在THF中的浆液中。 [0142] 在室温下搅拌所得混合物，接着用氯化铵淬灭并且用EtOAc稀释。 [0143] 进一步反提取水相后，将合并的有机相干燥并且在真空下浓缩，得到含有所希望的式XI产物的粗产物。 [0144] 根据常用环氧化物6-内型环化技术，例如通过遵循上述国际专利申请WO 2015/139859(Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A.)步骤1第19页第[0070]段中公开的教导将环氧乙烷化合物XI转化为式I化合物。 [0145] 因此，本发明的另一目的为一种制备下式化合物的方法 [0146] [0147] 其中Ar和P如上文所定义， [0148] 所述方法包含如上所述制备式IV化合物；并且还包含 [0149] c.脂族硝基衍生物的化学选择性还原，得到下式的氨基-醇 [0150] [0151] 其中Ar、R1和R2如上文所定义； [0152] d.氨基的保护，得到下式化合物 [0153] [0154] 其中P如上文所定义； [0155] e.二醇残基的脱保护，得到下式化合物 [0156] [0157] f.伯羟基的区域选择性活化，得到下式化合物 [0158] 其中Z为有机磺酰基； [0159] g.仲羟基的化学选择性保护，得到下式化合物 [0160] [0161] 其中Z'为羟基保护基； [0162] h.进行碱催化的环化，得到下式化合物 [0163] [0164] i.仲羟基的脱保护，得到式I化合物。 [0165] 因此，本发明的另一目的为一种制备下式化合物的方法 [0166] [0167] 其中Ar和P如上文所定义， [0168] 所述方法包含如上所述制备式IV化合物；并且还包含 [0169] c .脂 族硝 基衍 生物的 化 学选 择性 还原 ，得 到下 式的 氨基 - 醇[0170] 其中Ar、R1和R2如上文所定义； [0171] d.氨基和羟基的双保护，得到下式化合物 [0172] [0173] 其中P如上文所定义并且W为羟基保护基； [0174] e.二醇残基的脱保护，得到下式化合物 [0175] [0176] f.伯羟基的区域选择性活化，得到下式化合物 [0177] [0178] 其中Z为有机磺酰基； [0179] g.仲羟基的化学选择性保护，得到下式化合物 [0180] [0181] 其中Z'为羟基保护基； [0182] h.进行碱催化的环化，得到下式化合物 [0183] [0184] i.仲羟基的脱保护，得到式I化合物。 [0185] 将具有所希望的构型的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物用于继续反应以旨在获得所述药物活性成分。因此，根据本领域技术人员众所周知的技术将如此获得的通式I的2,3,5-取代的四氢吡喃化合物转化为相应的被取代的氨基四氢类吡喃二肽基肽酶-IV酶抑制剂，特别是奥格列汀。 [0186] 首先，可以通过例如遵循美国专利第7,902,376号中所述的教导，在适合溶剂中，通过与氧化剂反应能将式I化合物转化为式Ibis所示的其5-氧代四氢吡喃类似物[0187] [0188] 上述US 7,902,376还描述一种将化合物Ibis转化为在WO 2007/126745中公开的最终DPP-4抑制剂的方法，其如以下流程所示： [0189] [0190] 其中V如文献中所定义。 [0191] 具体地，上文报道的用于被识别为单独的异构体C2,C3(2R,3S)的式Ibis化合物的合成顺序产生具有2R,3S,5R的所希望构型的最终产物。 [0192] 当Ar为2,5-二氟苯基并且V为2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑时，所述产物构成被称为奥格列汀的药物活性成分，下文报道其分子结构和完整立体化学[0193] [0194] 在本发明的一个实施方式中，奥格列汀的制备如下：在三乙酰氧基硼氢化物存在的条件下，在适合溶剂、优选二甲基缩醛中，用甲基磺酰基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑进行四氢吡喃酮Ibis的还原胺化，得到被保护的衍生物，再将其脱保护，中和并且结晶，得到奥格列汀。 [0195] 因此，本发明的另一个目的为一种制备奥格列汀的方法，其包含如上所述的式I或式Ibis的化合物的合成。 [0196] 替代地，在DPP-4抑制剂的制备中直接使用式I化合物。 [0197] 如上所述，使用手性的式II化合物允许固定四氢吡喃环的C5的空间构型，其中将插入吡咯并[3,4-c]吡唑部分。 [0198] 因此，根据下文报道的过程，使具有所希望的2R,3S,5S构型的式I化合物在C5的羟基处，任选地在衍生以引入适合的离去基后，与适合的叠氮化物或氨基试剂通过亲核取代反应(SN2反应，四氢吡喃环的C5的空间构型逆转)进行反应，产生具有所希望的2R,3S,5R构型的中间产物： [0199] [0200] 其中Ar和V如上文所定义；再根据本领域技术人员众所周知的技术将所述中间物转化为所希望的被取代的氨基四氢吡喃类二肽基肽酶-IV酶抑制剂，特别是奥格列汀。 [0201] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0202] [0203] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且 [0204] 其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基。 [0205] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0206] [0207] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且 [0208] 其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基。 [0209] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0210] [0211] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；其中各R1和R2独立地为氢和(C1-C4)烷基或一起形成(C3-C7)环烷基；并且P为伯胺保护基。 [0212] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0213] [0214] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；并且P为伯胺保护基。 [0215] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0216] [0217] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；Ts为对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)；并且P为伯胺保护基。 [0218] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0219] [0220] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；Ts为对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)；P为伯胺保护基；并且P'为羟基保护基。 [0221] 本发明的另一个目的为一种下式的化合物： [0222] [0223] 其中Ar为被一至五个R取代基任选取代的苯基，各R独立地选自卤素、被卤素任选取代的(C1-C4)烷基、被卤素任选取代的(C1-C4)烷氧基；P为伯胺保护基；并且P'为羟基保护基。 [0224] 所述式IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的化合物构成本发明的另一个目的，作为制备具有构型2R,3S,5R的2,3,5-四氢吡喃衍生物的关键中间物，特别是奥格列汀。 [0225] 下式化合物是特别优选的： [0226] 1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙-l-醇(IV)； [0227] 2-氨基-1-(2,5-二氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙-l-醇(V)； [0228] 2-氨基-1-(2,4,5-三氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙-l-醇(V)； [0229] (1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸苯甲基酯(VI)； [0230] N-((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺(VI)； [0231] N-((1R,2S,4S)-1-(2,5-二氟苯基)-1,4,5-三羟基戊-2-基)乙酰胺(VII)； [0232] (1R,2S,4S)-1-(2,5-二氟苯基)-1,4,5-三羟基-戊-2-基-氨基甲酸苯甲酯(VII)； [0233] (2S,4S,5R)-4-乙酰胺基-5-(2,5-二氟苯基)-2,5-二羟基戊基-4-甲基-苯磺酸酯(VIII)； [0234] 4-甲基苯磺酸(2S,4S,5R)-4-(苯甲氧基羰基氨基)-5-(2,5-二氟苯基)-2,5-二羟基-戊酯(VIII)； [0235] N-((2R,3S,5S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(I)； [0236] N-((2R,3S,5S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(X)；和 [0237] (1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-环氧乙烷-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸苯甲酯(XI)。 [0238] 根据本发明的方法对被称为DPP-4抑制剂并且适用于治疗2型糖尿病的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物的制备进行简化。 [0239] 具体地，本发明涉及一种经由相应的式II硝基衍生物合成式I的二取代的四氢吡喃衍生物的改善的方法，所述式I的二取代的四氢吡喃衍生物为用于制备活性药物成分的中间物。 [0240] 本发明的特征为式II化合物与式III化合物反应，得到式IV硝基醛醇化合物。 [0241] 就本发明者所知，根据本发明，从适合的式II硝基烷烃产生的亲核试剂与由适合的羰基化合物III组成的亲电子试剂之间的所述硝基-醛醇缩合反应或亨利反应尚未在现有技术中被描述或暗示。 [0242] 具体地，现有技术既没有描述或暗示对本发明的底物施用所述反应也没有描述或暗示制备本文所述并要求保护的特定的式II手性化合物的方法。 [0243] 如上所述，制备2,3,5-取代的四氢吡喃类似物DPP-4抑制剂的主要挑战已知是三个手性中心的正确空间构型的有效和实用的构建；四氢吡喃环中邻近的R,S(C2,C3)立体化学排列与R(C5)官能化氨基。 [0244] 首先，本发明能够以简单并且有效的方式提供含有氮原子(硝基)的手性合成子(化合物II)；此外，所述手性合成子，经由上述硝基-醛醇缩合反应，允许任选被保护的羟基被直接引入四氢吡喃环部分的5位中。 [0245] 此外，通过在上述催化剂存在的条件下进行本发明的不对称反式选择性硝基-醛醇缩合反应来建立带有邻近立体异构中心的两个O和N的所希望的光学构型。 [0246] 根据已知技术解析式IV或式V的化合物的富集的(2R；3S)非对映异构体混合物，得到所希望的光学异构体。 [0247] 所述设想以高收率完成，生产成本明显降低，并且制造出具有光学和化学纯度的产物，使得其可以直接用于所述方法的后续阶段。 [0248] 因此，本发明的制备方法在制备药物活性成分的关键中间物的制备中建立了有效并且经济的合成替代方案；此外，所用起始材料的易得性以及合成步骤数的减少和良好的记录收率，在生产成本和效率方面必然带来明显的优势。 [0249] 本发明方法的实践性实施方式包含任选地制备式II的硝基衍生物；所述硝基衍生物与适合的式III化合物在亨利条件下反应，得到式IV化合物；在制备被称为DPP-4抑制剂的2,3,5-取代的四氢吡喃类似物中，式IV的转化产生式I的关键中间物。 [0250] 本发明方法的优选实践性实施方式包含任选地经由相应的醛衍生物制备式II的硝基衍生物；所述硝基衍生物与适合的式III化合物在亨利条件下反应，得到式IV化合物；对式IV化合物的硝基进行化学选择性还原，并随后保护如此获得的氨基；二醇脱保护；进行区域选择性活化和/或化学选择性羟基保护；和进行碱催化的环化，得到式I的关键中间物； 任选地氧化，得到式Ibis化合物，根据已知技术将其转化为奥米列汀。 [0251] 在如下所报道用硫光气进行化合物(V)非对映异构体的衍生后通过1H-NMR noesy实验测定相对的顺式/反式构型 [0252] 具体实施方式[0253] 为了充分地说明本发明，现在提供以下实施例。 [0254] 实施例1 [0255] 合成(R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛 [0256] 在100mL装备有磁力搅拌器的单颈圆底烧瓶中，将1,2:5,6-二-O-亚环己基-D-甘露醇(5g；14.60mmol)溶解在CH3CN/H2O(6:4，25ml)中。 [0257] 用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且在30min内逐份添加NaIO4(6.246g；29.20mmol)。将所得混合物温热至室温并且搅拌2小时。 [0258] 所述反应时间后，过滤沉淀物并且用CH3CN/H2O洗涤。在真空下去除溶剂并且不经任何进一步纯化即获得呈澄清油状物的标题化合物(26mmol；89％产率)。 [0259] 实施例2 [0260] 合成(S)-2-(2-硝基乙基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(II) [0261] 步骤(i)：2-硝基-1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)乙醇 [0262] 在100mL装备有机械搅拌器的两颈圆底烧瓶中，将CH3NO2(1.65g；27mmol)添加到实施例1化合物(4.435g；26mmol)在EtOH(12ml)中的溶液中。 [0263] 用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加10％NaOH水溶液(2.6ml；1.04g NaOH，26mmol)。搅拌所得混合物30min，接着温热至室温并且搅拌过夜。接着添加CH3COOH(1.56g；26mmol)。 [0264] 用Et2O提取产物并且用蒸馏水洗涤有机层两次。接着用Na2SO4干燥有机相并且在真空下去除溶剂。 [0265] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：己烷/AcOEt＝7/3)纯化粗物质，得到澄清油状物(19.5mmol；75％产率)。 [0266] TLC：Rf＝0.37(己烷/AcOEt＝7/3) [0267] 步骤(ii)：(S)-2-(2-硝基乙烯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷 [0268] 在100mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，将无水三乙胺(2.543g；25.18mmol)添加到步骤(i)的产物(4.5g；19.46mmol)在无水DCM(19ml)中的溶液中。 [0269] 用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加MsCl(2.441g；21.31mmol)。 [0270] 将所得混合物温热至室温并且在惰性气氛下搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液淬灭反应物。 [0271] 分离有机相并且用DCM提取水相两次。 [0272] 用盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥；在真空下去除溶剂，以定量收率得到产物(19.37mmol)。 [0273] TLC：Rf＝0.55(己烷/AcOEt＝9/1) [0274] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.24(s,2H)；4.82(dd,1H)；4.29(dd,1H)；3.79(dd,1H)；1.75-1.65(m,8H)；1.48(m,2H)。 [0275] 步骤(iii)：标题化合物(II) [0276] 在25mL配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和氮气入口管的两颈圆底烧瓶中，将Ν,Ν'-二苯基硫脲(164mg；0.72mmol)和汉齐酯(1.996g；7.88mmol)依序添加到步骤(ii)的产物(1.535g；7.2mmol)在无水DCM(7ml)中的溶液中。 [0277] 在回流下在惰性气氛下搅拌溶液24h。在受控真空(200毫巴)下蒸发溶剂并且通过快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝99/1)纯化粗物质。 [0278] 分离到呈淡褐色油状物的标题化合物(5.54mmol；79％产率)。 [0279] TLC：Rf＝0.54(CH2Cl2) [0280] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ4.61(dd,2H)；4.21(m,1H)；4.13(dd,1H)；3.63(dd,1H)；2.34(m,1H)；2.17(m,1H)；1.65-1.55(m,8H)；1.40(m,2H)。 [0281] 实施例2bis [0282] 合成(S)-2,2-二甲基-4-(2-硝基乙基)-1,3-二氧戊环 [0283] 从1,2:5,5-二-O-异亚丙基-D-甘露醇开始并且通过遵循实施例1和2中所述的过程，经由中间物(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛、1-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-硝基乙醇和(S,E)-2,2-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1,3-二氧戊环得到标题化合物(S)-2,2-二甲基-4-(2-硝基乙基)-1,3-二氧戊环。 [0284] 实施例3 [0285] 合成1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-l-醇(IV)：C1、C2处的非对映异构体混合物，其中反式非对映异构体-(1R,2S)为主要产物.[0286] 在250mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，通过向L-(-)-樟脑衍生的氨基吡啶配体(配体F)(16mg；0.067mmol)在无水二恶烷(4mL)中的溶液中添加Cu(OTf)2(20mg；0.056mmol)原位制备Cu(II)的手性复合物。 [0287] 30min后，用外部冰水浴将混合物冷却到4℃并且添加三乙胺(11mg，0.11mmol)。 [0288] 添加在氮气气氛下制备的实施例2化合物[化合物(II)](1.198g；5.56mmol)在无水二恶烷(1.5mL)中的溶液；接着逐滴添加2,5-二氟苯甲醛化合物(III)(157mg；1.05mmol)。 [0289] 将所得混合物温热至室温并且在惰性气氛下搅拌48小时。 [0290] 浓缩混合物，接着用3mL EtOAc稀释。用3mL蒸馏水洗涤有机层三次。用Na2SO4干燥有机相并且在真空下去除溶剂。 [0291] 通过快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2 200mL，CH2Cl2/MeOH＝99/1 400mL，CH2Cl2/MeOH＝98/2 400mL)纯化粗物质。 [0292] 得到以下洗脱级分： [0293] 作为洁净产物回收的起始材料化合物(II)＝635mg [0294] 标题化合物(IV)(所有4种非对映异构体的混合物)＝472mg(转化率>95％)[0295] TLC：Rf＝0.23(CH2Cl2) [0296] 通过手性固定相HPLC(Chiralpack IB，流速1mL/min，压力39巴，己烷/2-丙醇＝98/2)测定非对映异构体过量。 [0297] 非对映异构体比率：45/10/14/31 [0298] 化合物(IV)，主要非对映异构体：反式非对映异构体-(1R,2S) [0299] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.26(m,1H)；7.04(m,2H)；5.71(bs,1H)；5.05(ddd,1H)；4.21(dd,1H)；3.60(dd,1H)；3.55(m,1h)；2.35(m,1H)；1.76(m,1H)；1.65-1.55(m,8H)；1.40(m,2H)。 [0300] 实施例3bis [0301] 合成1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙-l-醇(IV) [0302] 通过遵循实施例3中所述的过程，采用不同的实验条件、化学计量、溶剂、温度、铜盐等，在配体F存在的条件下进行式II化合物(实施例2化合物)与式III化合物(2,5-二氟苯甲醛)的硝基醛醇缩合反应，得到式IV的标题化合物，获得55-75％产率；数据在下表1中报道： [0303] 表1 [0304] [0305] 通过在催化剂配体B(0.06eq)存在的条件下使用Cu(OAc)2(0.05eq.)重复条目9，得到式IV化合物，产率为80％(非对映异构体比率28:15:7:50)。通过手性固定相HPLC测定通式IV硝基醛醇缩合物中的非对映异构体比率。 [0306] 实施例3ter [0307] 合成1-(2,4,5-三氟苯基)-2-硝基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-醇(IV) [0308] 通过遵循实施例3中所述的程序，在二乙酸铜Cu(OAc)2(0.05eq.)以及手性配体(0.06eq)存在的条件下进行式II化合物(实施例2化合物)与式III2,4,5-三氟苯甲醛的硝基醛醇缩合反应，得到式IV的标题化合物；通过采用不同的配体、溶剂和温度(反应时间24h)获得的结果在下表2中报道： [0309] 表2 [0310] [0311] 实施例3quater [0312] 合成1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-l-醇(IV)：C1、C2处的非对映异构混合物，其中反式非对映异构体-(1R,2S)为主要产物。 [0313] 在250mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，将奎尼丁衍生物配体G(60mg；0.099mmol)在无水THF(3mL)中的溶液添加到Cu(OTf)2(36mg；0.099mmol)中。1小时后，添加在氮气气氛下制备的实施例2化合物[化合物(II)](2.133g；9.86mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液；接着逐滴添加2,5-二氟苯甲醛化合物(III)(280mg；1.97mmol)。用外部冰水浴将混合物冷却到-20℃并且添加三乙胺(11mg，0.99mmol)。在-20℃下在惰性气氛下搅拌所得混合物24小时。用250微升HCl溶液(10％水溶液)淬灭反应物并且搅拌5分钟；接着，用10mL EtOAc和10ml水稀释。分离有机相并且用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下去除溶剂，得到2.5g粗物质。通过快速柱色谱纯化粗物质(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝99/1)。 [0314] 得到以下洗脱级分： [0315] 以洁净产物形式回收的起始材料化合物(II)＝1.750g [0316] 标题化合物(IV)(所有4种非对映异构体的混合物)＝694mg(转化率98％)[0317] TLC：Rf＝0.23(CH2Cl2) [0318] 通过手性固定相HPLC(Chiralpack IB，流速1mL/min，压力39巴，己烷/2-丙醇＝98/2)测定非对映异构体过量。 [0319] 非对映异构体比率：55/23/12/10 [0320] 化合物(IV)，主要非对映异构体：反式非对映异构体-(1R,2S) [0321] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.26(m,1H)；7.04(m,2H)；5.71(bs,1H)；5.05(ddd,1H)；4.21(dd,1H)；3.60(dd,1H)；3.55(m,1h)；2.35(m,1H)；1.76(m,1H)；1.65-1.55(m,8H)；1.40(m,2H)。 [0322] 请注意，纯化所得的主要异构体(氢化后为氨基醇)较容易，因为次要异构体的含量低(10)。 [0323] 实施例4 [0324] 合成2-氨基-1-(2,5-二氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-l-醇(V)，作为主要产物分离的反式非对映异构体：(1R,2S)-2-氨基-1-(2,5-二氟苯基)-3-((S)-L4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-l-醇 [0325] 向装备有磁力搅拌器的反应器中装入实施例3化合物[化合物(IV)所有4种非对映异构体的混合物](458mg，1.28mmol)、在MeOH(6ml)中的5％Pd/C(50％水溶液；273mg 6.8mg Pd，0.064mmol)。将反应器引入高压釜中并且使其经受H2压力(25atm)。在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤去除催化剂并且在真空下去除溶剂，得到所有4种非对映异构体的混合物形式的粗产物化合物(V)。通过快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝95/5+0.5％TFA)分离非对映异构体；获得四种可能的非对映异构体中的两种： [0326] 化合物(V)顺式非对映异构体：40mg，和 [0327] 化合物(V)反式非对映异构体-(1R,2S)：97mg。 [0328] TLC：Rf＝0.38和0.39(CH2Cl2/MeOH＝1/1) [0329] 化合物(V)，反式非对映异构体-(1R,2S) [0330] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.24(m,1H)；6.96(m,2H)；4.97(d,1H)；4.24(m,1H)；4.00(dd,1H)；3.48(dd,1H)；3.36(m,1H)；2.66(bs,2H)；1.65-1.50(m,10H)；1.37(m,2H)。 [0331] 实施例4bis [0332] 合成2-氨基-1-(2,4.5-三氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-1-醇(V) [0333] 从实施例3ter中获得的式IV化合物开始，通过遵循实施例4中所述的程序制备标题化合物2-氨基-1-(2,4,5-三氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-l-醇(V)，产率为90％。 [0334] 实施例5 [0335] 合成(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸苯甲酯(VI)：P＝Cbz [0336] 在5mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，将无水三乙胺(60.6mg；0.60mmol)添加到实施例4化合物[化合物(V)反式非对映异构体-(1R,2S)](97mg； 0.30mmol)在无水THF(1ml)中的溶液中。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(75mg；0.44mmol)。将所得混合物温热至室温并且在惰性气氛下搅拌18小时。添加EtOAc和H2O；分离有机相并且用EtOAc提取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相，接着用Na2SO4干燥。在受控的真空下去除溶剂，得到130mg粗产物，通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：己烷/AcOEt＝8/2)纯化。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.18mmol；60％产率)。 [0337] TLC：Rf＝0.21(己烷/AcOEt＝8/2) [0338] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.40-7,26(m,5H)；7.24(m,1H)；6.96(m,2H)；5.41(bd,1H)；5.20(bs,1H)；5.15(s,2H)；4.24(dd,1H)；4.19(m,1H)；4.01(dd,1H)；3.52(dd,1H)； 1.76(m,1H)；1.68-1.48(m,9H)；1.35(m,2H)。 [0339] 实施例6 [0340] 合成N-((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙烷-2-基)乙酰胺(VI)：P＝乙酰基 [0341] 在25mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，将无水三乙胺(297mg；2.94mmol)添加到化合物(V)[反式非对映异构体-(1R,2S)](162mg；0.49mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加乙酰氯(154mg； 1.97mmol)。将所得混合物温热至室温并且在惰性气氛下搅拌18小时。添加EtOAc和H2O；分离有机相，用EtOAc提取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥；在真空下去除溶剂，得到200mg粗产物，通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：己烷/EtOAc＝7/3)纯化。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.34mmol；70％产率)。 [0342] TLC：Rf＝0.16(己烷/AcOEt＝7/3) [0343] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0344] δ7.30(m,1H)；6.96(m,2H)；5.20(d,1H)；4.30-4.10(m,2H)；4.02(dd,1H)；3.52(ddd,1H)；2(s,3H)；1.72(m,1H),1.65-1.50(m,9H)；1.37(m,2H)。 [0345] 实施例7 [0346] 合成N-((1R,2S,4S)-1-(2,5-二氟苯基)-1,4,5-三羟基戊烷-2-基)乙酰胺(VII)：P＝乙酰基 [0347] 在10mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中，将实施例6化合物(91mg；0.25mmol)溶解在THF(1ml)中。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加HCl水溶液(2.7M；1ml)。 [0348] 将所得混合物温热至室温并且搅拌8小时。接着用NaHCO3水溶液淬灭反应物；分离有机相，用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩，得到73mg粗物质。 [0349] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝95/5)纯化产物。 [0350] 分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.16mmol；64％产率)。 [0351] TLC：Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH＝95/5) [0352] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0353] δ7.27(m,1H)；7.04(m,2H)；5.06(d,1H)；4.38(m,1H)；3.62(m,1H)；3.44(dd,1H)；3.36(m,2H)；1.91(s,3H)；1.62(ddd,2H)。 [0354] 实施例8 [0355] 合成4-甲基苯磺酸(2S,4S,5R)-4-乙酰胺基-5-(2,5-二氟苯基)-2,5-二羟基戊酯(VIII)：P＝乙酰基 [0356] 在装备有磁力搅拌器的小瓶中，将实施例7化合物(47mg；0.16mmol)和Bu2SnO(2mg；0.008mmol)悬浮在CH2Cl2(1ml)中并且添加TEA(18mg；18mmol)。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且少量地添加对甲苯磺酰氯(TsCl)(34mg；0.18mmol)。 [0357] 将所得混合物温热至室温并且搅拌18小时。接着通过过滤去除催化剂，在真空下蒸发溶剂，得到75mg粗产物。 [0358] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝99/1)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.07mmol；43％产率)。 [0359] TLC：Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH＝98/2) [0360] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0361] δ7.76(d,2H)；7.35(d,2H)；7.20(m,1H)；6.98(m,2H)；6.37(d,2H)；5.18(d,1H)；4.34(m,1H)；3.92-3.80(m,3H)；2.46(s,3H)；2.06(s,3H)；1.65(ddd,1H)；1.31(ddd,1H)。 [0362] 实施例9 [0363] 合成N-(2R,3S,5S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(I)(P＝乙酰基)与N-((2R,3S,5S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(X)(其中P＝乙酰基，Z'＝THP)的混合物 [0364] 在装备有磁力搅拌器的小瓶中，在N2气氛下制备实施例8化合物(20mg；0.045mmol)、3,4-二氢吡喃(15mg；0.18mmol)和p-TsOH.H2O(2mg；0.011mmol)在无水CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物超过4小时，接着在真空下去除溶剂。将粗产物直接用于下一步中。 [0365] 在10mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，用戊烷洗涤NaH(50％，在矿物油中，15mg；0.31mmol)三次。添加无水THF(1mL)，接着用外部冰浴将混合物冷却到0℃，并且逐滴添加先前获得的粗化合物在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物温热至室温并且搅拌48小时。之后，添加1M HCl溶液(2mL)并且搅拌混合物18小时。用EtOAc稀释反应物，分离有机相并且用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下去除溶剂，得到10mg粗物质。使粗混合物通过硅胶塞(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝98/2)，得到分离的纯产物的洗脱级分。 [0366] 分离的洗脱级分的LC-MS分析显示以下峰： [0367] 质谱(ESI+)m/z＝272[M+H]+对应于所希望的产物化合物(I)；P＝Ac[0368] 质谱(ESI+)m/z＝356[M+H]+对应于在羟基处仍被保护的环化产物化合物(X)；P＝Ac，P'＝THP [0369] 实施例10 [0370] 合成(1R,2S,4S)-1-(2,5-二氟苯基)-1,4,5-三羟基-戊烷-2-基-氨基甲酸苯甲酯(VII)：P＝Cbz [0371] 在10mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中，将实施例5化合物(97mg；0.26mmol)溶解在THF(1ml)中。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加稀HCl(2.7M；1ml)。 [0372] 将所得混合物温热至室温并且搅拌8小时。接着用NaHCO3水溶液淬灭反应物。分离有机相并且用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下去除溶剂，得到100mg粗物质。 [0373] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝95/5)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.20mmol；77％产率)。 [0374] TLC：Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH＝95/5) [0375] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0376] δ7.40-7.26(m,5H)；7.23(m,1H)；6.98(m,2H)；5.35(bd,1H)；5.13(bs,3H)；5.15(s,2H)；4.13(m,1H)；3.77(m,1H)；3.63(ddd,1H)；3.48(ddd,1H)；1.86(m,1H)；1.5(m,1H)。 [0377] 实施例11 [0378] 合成4-甲基苯磺酸(2S,4S,5R)-4-(苯甲氧基羰基氨基)-5-(2,5-二氟苯基)-2,5-二羟基-戊酯(VIII)：P＝Cbz [0379] 在装备有磁力搅拌器的小瓶中，将实施例10化合物(70mg；0.18mmol)和Bu2SnO(1mg；0.004mmol)悬浮在CH2Cl2(1ml)中并且添加TEA(18mg；0.18mmol)。 [0380] 用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且分小份地添加TsCl(34mg；0.18mmol)。 [0381] 将所得混合物温热至室温并且搅拌18小时。接着通过过滤去除催化剂并且在真空下去除溶剂，得到118mg粗物质。 [0382] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝95/5)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.09mmol；50％产率)。 [0383] Rf＝0.84(CH2Cl2/MeOH＝95/5) [0384] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0385] δ7.80(dd,2H)；7.40-7.21(m,7H)；6.96(m,2H)；5.41(bd,0,4H)；5.30(bd,0,6H)；5.18(bs,0,4H)；5.11(s,0,8H)；5.08(bs,0,60)；5.00(s,1,2H)；4.16(m,1H)；3.93(m,1H)； 3.65(m,1H)；3.21(bs,0,6H)；3.07(bs,0,4)；2.45(s,3H)；1.86-1.54(m,2H)。 [0386] 实施例12 [0387] 合成(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-3-((S)-环氧乙烷-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸苯甲酯(XI)：P＝Cbz [0388] 在25mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，用戊烷洗涤NaH(50％，在矿物油中；6mg；0.129mmol)三次。添加无水THF(l mL)，接着用外部冰浴将混合物冷却到0℃，并且逐滴添加实施例11化合物(46mg；0.086mmol)在THF(1mL)中的溶液。 [0389] 将所得混合物温热至室温并且搅拌18小时。接着用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应物；分离有机相，用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩，得到 36mg粗物质。 [0390] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：己烷/EtOAc＝7:3)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.026mmol；31％产率)并且回收到22mg实施例11化合物。 [0391] Rf＝0.17(己烷/EtOAc＝6:4) [0392] 1H-NMR(300MHz,DMSO,330K)： [0393] δ7.35-7.09(m,8H)；4.95(d,2H)；4.90(m,1H)；3.92(m,1H)；2.89(m,1H)；2.65(m,1H)；2.47(m,1H)；1.70(m,2H)。 [0394] 实施例13 [0395] 合成乙酸(1R,2S)-2-乙酰胺基-1-(2,5-二氟苯基)-3-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)丙酯(VIbis)：P＝乙酰基；W＝乙酰基 [0396] 在5mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中并且在氮气气氛下，将混合物1:1吡啶/Ac2O(0.5ml)添加到在0℃下冷却的化合物(V)[反式非对映异构体-(1R,2S)](120mg；0.37mmol)中。 [0397] 将所得混合物温热至室温并且在惰性气氛下搅拌18小时。添加EtOAc和H2O；分离有机相，用EtOAc提取水相两次。用盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥；在真空下去除溶剂，得到157mg粗物质。通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：己烷/EtOAc＝7/3)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.29mmol；77％产率)。 [0398] TLC：Rf＝0.18(己烷/AcOEt＝1/1) [0399] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0400] δ7.08(m,1H)；6.99(m,2H)；6.17(d,1H)；6.10(d,1H)；4.63(m,1H)；4.28(m,2H)；4.05(dd,1H)；3.51(dd,1H)；2.15(s,3H)；1.87(s,3H)；1.85-1.80(m,2H),1.65-1.50(m, 8H)；1.44-1.40(m,2H)。 [0401] 实施例14 [0402] 合成乙酸(1R,2S,4S)-2-乙酰胺基-1-(2,5-二氟苯基)-4,5-二羟基戊酯(VIIbis)：P＝乙酰基；W＝乙酰基 [0403] 在10mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中，添加化合物VIbis(140mg；0.34mmol)并且溶解在THF(1ml)中。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且逐滴添加HCl溶液(1ml；2.7M)。将所得混合物温热至室温并且搅拌8小时。接着用NaHCO3水溶液淬灭反应物； 分离有机相，用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩，得到 144mg粗物质。 [0404] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝95/5)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物(0.24mmol；71％产率)。 [0405] TLC：Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH＝9/1) [0406] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0407] δ7.03(m,3H)；6.20(d,1H)；6.06(d,1H)；4.55(m,1H)；3.65(m,1H)；3.49(m,2H)；2.18(s,3H)；1.91(s,3H)；1.63(m,1H)；1.40(m,1H)。 [0408] 实施例15 [0409] 合成乙酸(1R,2S,4S)-2-乙酰胺基-1-(2,5-二氟苯基)-4-羟基-5-(甲苯磺酰氧基)戊酯(VIIIbis)：P＝乙酰基；W＝乙酰基. [0410] 在装备有磁力搅拌器的小瓶中，将化合物VIIbis(78mg；0.24mmol)和Bu2SnO(3mg；0.012mmol)悬浮在CH2Cl2(1ml)中并且添加TEA(24mg；0.24mmol)。用外部冰浴将混合物冷却到0℃并且少量地添加TsCl(45mg；0.24mmol)。 [0411] 将所得混合物温热至室温并且搅拌18小时。接着通过过滤去除催化剂，在真空下蒸发溶剂，得到108mg产物(0.22mmol；92％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。 [0412] TLC：Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH＝98/2) [0413] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0414] δ7.78(d,2H)；7.42(d,2H)；6.99(m,3H)；6.37(d,2H)；5.18(d,1H)；4.34(m,1H)；3.92-3.80(m,3H)；2.46(s,3H)；2.06(s,3H)；1.65(ddd,1H)；1.31(ddd,1H)。 [0415] 实施例16 [0416] 合成乙酸(1R,2S,4S)-2-乙酰胺基-1-(2.5-二氟苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-5-(甲苯磺酰氧基)戊酯(IXbis)：P＝乙酰基；Z'＝THP；W＝乙酰基 [0417] 在5mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中，在N2气氛下制备化合物VIIIbis(108mg；0.22mmol)、3,4-二氢吡喃(112mg；1.36mmol)和p-TsOH(4.2mg；0.022mmol)在无水CH2Cl2(2ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物5小时，接着在真空下去除溶剂。通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝99/1)纯化粗反应混合物。 [0418] 获得两个洗脱级分(比率50/50)并且通过1H-NMR分析；其被认为是通过保护基形成的两种非对映异构体，因此合并(IXbisA)。 [0419] 当使用20当量DHP和仅5小时作为反应时间时，仅获得一种主要产物(65％产率，r.d.比87/13)(IXbisB)。 [0420] 实施例17 [0421] 合成N-((2R,3S,5S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(I)：P＝乙酰基. [0422] 将化合物IXbis(119mg；0.21mmol)置放在圆底烧瓶中，溶解在MeOH(1mL)中并且添加K2CO3饱和溶液(1mL)。在室温下搅拌混合物18h。浓缩并且用AcOEt提取后，粗物质不经进一步纯化即用于以下步骤中。 [0423] 在10mL装备有磁力搅拌器和氮气入口管的2颈圆底烧瓶中，用戊烷洗涤NaH(25mg；0.63mmol)三次。添加无水THF(0.5mL)，接着用外部冰浴将混合物冷却到0℃，并且逐滴添加先前获得的粗物质在THF(0.5mL)中的溶液。 [0424] 将所得混合物温热至室温并且搅拌24小时。用H2O淬灭反应物并且用EtOAc稀释；分离各相并且用EtOAc提取水相三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下浓缩，得到 21mg粗物质，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。 [0425] 在5mL装备有磁力搅拌器的一颈圆底烧瓶中，制备先前得到的粗物质在THF中的溶液，接着添加1M HCl溶液(1mL)。在室温下搅拌混合物18小时。用EtOAc稀释反应物，分离有机相并且用EtOAc提取三次。用Na2SO4干燥合并的有机相并且在真空下去除溶剂，得到15mg粗物质。 [0426] 通过硅胶快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝98/2)纯化产物。分离到呈澄清油状物的标题化合物。通过NMR和质谱法对产物进行充分表征。 [0427] 从IXbisA开始，得到2种非对映异构体的50/50混合物，产率为43％。从IXbisB开始，仅得到1种非对映异构体，产率为53％。 [0428] 所希望的产物：从IXbisB获得的化合物(I)单一非对映异构体(反式非对映异构体)；P＝Ac [0429] 质谱(ESI+)m/z＝294[M+Na]+ [0430] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)： [0431] δ7.30(m,1H)；6.95(m,2H)；5.30(bd,1H)；4.46(d,1H)；4.38-4.31(m,1H)；4.07(d,2H)；3.70(d,1H)；2.39.2.33(m,2H)；1.81(s,3H)。 [0432] 因此，本发明的方法除了具有非常高的产率之外，本发明的方法是如何能简单而有效地获得制备药物活性成分、特别是奥格列汀的关键合成子的，所述合成子在分子结构中存在的所有三个手性中心处都具有正确的空间构型，这对于本领域技术人员是显而易见的。 |
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