本发明涉及新的氨基甲酸芳基肟酯和碳酸芳基肟酯，它们具有扩大支气管作用和消炎活性，并可用于治疗气喘病。

气喘病是一种疾病，其中呼吸的痛苦是由于气道狭窄引起的。这种狭窄主要由下列原因引起：1）围绕气道的呼吸平滑肌急剧收缩，2）慢性肺部发炎。因而能逆转支气管痉挛并阻止肺部发炎的制剂可以减轻气喘病的症状。

一个逆转支气管痉挛并抑制发炎的方法是分别增加呼吸平滑肌和发炎细胞中细胞内的环3′：5′-磷腺苷酸（CAMP）。能增加平滑肌中CAMP浓度的制剂会导致支气管的迅速扩大并抑制从活化的白红球中释放发炎的介体[见Hardman，Smooth  Muscle，An  Assessment  of  Current  Knowledge，Univ  of  Texas  Press，（1981年）;和Nielson等人，American  Review  of  Respiratory  Disease，137，25（1988年）]。由于它具有双重作用机制的优点，预计这些化合物是高效的抗气喘药。

活的细胞内环状AMP的浓度由腺苷酸环化酶合成它的速度和磷酸二酯酶（PDEs）降解它的速度两者来决定。这样，或者刺激腺苷酸环化酶或者抑制肺组织中的PDEs都能产生抗气喘活性。本发明所涉及的化合物能抑制一个特别的PDE，通常叫做PDE  IV，PDE  IV选择性地使CAMP产生代谢变化，并且它对环3′∶5′磷鸟苷酸（CGMP）和钙的调制作用不敏感。在呼吸平滑肌和发炎细胞两者中均发现了这种PDE，并证实了在这些组织中它是CAMP的主要调节剂[见Torphy和Cieslinski， Molecular  Pharmacology，37，206（1990年），和Dent等人，British  Journal  of  Pharmacology，90，163P（1990年）]。因而，本发明化合物是扩大支气管的和消炎的，并在动物型变应性和非变应性气喘病中显示活性。但是，由于还没有发现本发明化合物抑制其它形式的PDE，因而认为与现今用于治疗气喘病的无选择性的PDE抑制剂（如茶叶素）相比，它是更有选择性、更安全的抗气喘剂。

本发明提供下式新化合物：

a等于1-3;

b等于1-3;

c等于0-2;

X、Y和Z各自分别是一个键、O、S或NH，附加条件是如果X或Y中的一个是O、S或NH，则另一个必须是一个键;

R2是氨基、低级烷氨基、芳氨基、低级烷氧基或芳氧基;

R3是氢、卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷氨基、芳氨基或低级烷酰氨基;

R4和R5各自分别是氢或低级烷基;

m等于0-4;

n等于1-4;和

O等于1-4;

“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷酰基”是指碳链中含1-6个碳原子的部分。“芳基”是指含6-10个碳原子的芳香部分。“卤素”是指氟、氯和溴。

特别优选的化合物是下式化合物：

R是（C3-7）烷基，（C3-7）环烷基

R1是氢、低级烷基或 ;

R2是氨基、低级烷氨基、芳氨基、低级烷氧基或芳氧基;

R3是氢、卤素、羟基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基;

O等于1-4;和

P等于2-4。

最优选的化合物是那些其中R2是氨基的化合物。

本发明化合物可以按一个基本反应顺序来制备，其中第一步，异香草醛与适合的含R基团的衍生物反应，得到含适当取代羟基的异草醛中间体。

后者随后与R′锂衍生物或适当的格利雅试剂反应，然后用重铬酸吡啶或MnO2氧化，得到适当的酮衍生物：

然后该酮与盐酸羟胺反应，得到相应的酮肟。

然后该酮肟与适当的反应物反应，得到期望的最终产物氨基甲酸肟酯或碳酸肟酯。这样，为了制备N-未取代的氨基甲酸肟酯，中间体酮肟可以与下列物质反应：1）在无水四氢呋喃中的异氰酸氯磺酰酯，或2）在无水四氢呋喃中的异氰酸三氯乙酰酯，随后与氨反应，或3）在二氯甲烷中的氰酸钠和三氯乙酰酯，或4）氰酸钠和乙酸和水。

类似地，N-取代的氨基甲酸酯可以用适当取代的异氰酸烷酯或芳酯在无水四氢呋喃中来制备：

最后，碳酸肟脂可以由中间体酮肟与适当的氯甲酸烷酯或芳酯在吡啶和二氯甲烷中反应来制备：

当然，也可用本领域普通技术人员所周知的其它制备方法来制备本发明化合物。

上面介绍的制备路线中的原料可以从市场上买到，或者可以按化学文献中介绍的方法制备。

由于具有双键，本发明化合物具有顺-反异构体，因而本发明化 合物不仅包括几何异混合物，而且还包括单独的异构体。异构体按反/顺系统使用的顺序规则命名。

反/顺异构体两者通常可以用上面介绍的方法从相应的肟起始剂制备。肟的反/顺异构体本身可以由酮的肟化来制备，通常短反应时间有利于顺式异构体的生成，长时间有利于反式异构体的生成。反、顺异构体按需要可以在肟步骤分离，或者在最终产品步骤分离。

由于本发明化合物能抑制PDE  IV，因而它们能扩大支气管和消炎，并可用于治疗急性和慢性支气管气喘病，减轻症状。

当本发明化合物用于治疗急性或慢性支气管气喘病时，它们可制成口服剂型，如片剂、胶囊剂等。该类化合物可以单独给药或与常用载体混合给药，例如载体：碳酸镁、硬酯酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠，低熔点蜡、可可脂等。也可使用稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、片崩解剂等。该类化合物也可以非肠道注射、在这种情况下，它们可以采用含其它深质的无菌溶液的形式，例如足量的盐水或葡萄糖，它们使溶液等渗。对于吸入或吹入给药，该类化合物可以制成水或部分水溶液，然后以气雾剂的形式使用。

所需剂量随所使用的特定组合物、给药方法、症状的轻重和被治疗的主体的变化而变化。通常，治疗一开始时，剂量较小，小于化合物的最佳剂量。此后，剂量增加直至达到此情况下的最佳效果。一般地，本发明化合物在其最理想的给药浓度下，将产生有效效果而不引起任何有害的副作用，并可单剂量给药，或者必要时该剂量可以分成多份，在适当的时间内多次给药。

用标准的药理方法可以验证本发明化合物的PDE  IV抑制作用，下面的实施例将对该方法作更详细的介绍。

这些方法说明，本发明化合物能抑制从狗气管分离出的PDE  IV。

下列实施例对本发明化合物的制备和药理试验作了说明。

实施例1

1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

A）3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛

室温下，向磁搅拌的异香草醛（0.557mol，85.0g）的无水二甲基甲酰胺（500ml）溶液中，一次加入粉状的K2CO3（0.558mol，77.1g），随后滴加纯溴代环戊烷（0.614mol，91.5g;65.9ml）。所得悬浮液加热至60℃，然后用薄层色谱法（TLD）监控反应直至反应完全。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并真空除去二甲基甲酰胺。将剩余物分配在水和乙酸乙酯中，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗。干燥有机相（用Na2SO4）并真空浓缩，得到粘性油状的烷基化了的产品（0.317mol，70.1g;57%），该产品已足够纯，可直接用于后面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）：δ9.83（s，1H），7.52（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.36（d，J＝2.0Hz，1H），7.16（d，J＝8.5Hz，1H），4.84（m 1H），3.83（s，3H），1.70（m，8H）.

B）α-甲基-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇

在-78℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛（59.0gmmol，13.0g）的无水四氢呋喃（500ml）溶液中，用30分钟的时间滴加甲基锂（100mmol，90.0ml;1.4M的乙酸乙酯溶液）。该溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃，迅速加入饱和NH4Cl水溶液（140ml）急冷。加热至室温后，加入水溶解固体，然后真空除去四氢呋喃。将剩余物分配在水（500ml）和乙酸乙酯（500ml）中， 水相用乙酸乙酯（500ml）提取，合并有机层，水（500ml）洗。干燥无机相（用Na2SO4），然后真空浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物（583mmol，13.7g;99%）。经TLC和NMR分析，该材料已足够纯，可直接用于后面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ6.91（d，1H），6.84（m，2H），5.00（d，1H），4.76（m，1H），3.70（s，3H），1.70（m，8H），1.27（d，3H）.

C）3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮

室温下，向磁搅拌的α-甲基-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醇（58.3mmol，13.7g）的无水二氯甲烷（400ml）溶液中一次加入重铬酸吡啶/（87.3mmol，32.8g）。得到的多相溶液在室温下搅拌过夜后，TLC表明已完全转化成更快移动的UV-活性点。用等体积的乙醚稀释反应混合物，并搅拌1小时。用硅藻土过滤该混合物，滤饼用乙醚（300ml）和乙酸乙酯（300ml）洗涤。棕色滤液真空浓缩，用硅胶填料过滤纯化（二氯甲烷洗脱）。真空除去有机物，得到淡黄色固态的标题化合物（58.3mmol，13.6g，100%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.59（dd，J＝8.5Hz;2.0Hz，1H），7.40（d，J＝2.0Hz，1H），7.03（d，J＝8.5Hz，1H），4.82（m，1H），3.80（s，3H），2.50（s，3H），1.70（m，8H）.

D）3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮肟

室温下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮（58.3mmol，13.6g）的无水吡啶（300ml）溶液中一次加入盐酸羟胺（64.0mmol，4.45g）。得到的悬浮液慢慢变成均相，然后溶液搅拌过夜。真空除 去吡啶，将剩余物分配在乙酸乙酯（500ml）中。水相用乙酸乙酯（400ml）提取。干燥有机相（用Na2SO4），真空浓缩得到棕黄色固态的标题化合物（56.5mmol，14.1g，97%）。经TLC和NMR分析说明，该材料已足够的纯，不经纯化可直接用于后续的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ11.0（s，1H），7.24（d，J＝2.0Hz，1H），7.13（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），6.94（d，J＝8.5Hz，1H），4.77（m，1H），3.75（s，3H），2.10（s，3H），1.80（m，8H）

E）1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-0-（氨基羰基）肟

室温下，向磁缓慢搅拌的NaOCN（160mmol，10.4g）在二氯甲烷（30ml）中的悬浮液中滴加无水三氟乙酸（80.0mmol，9.12g;6.16ml），10分钟滴完，然后用一个塑料塞松松地盖上反应釜。悬浮液慢慢变稠，成为胶状物，用手慢慢地间歇地搅拌该胶状物。室温下，2小时后，一次加入3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（20.0mmol，4.98g）的二氯甲烷（5ml）溶液，然后财盖上反应釜。用手间歇地搅拌反应混合物30分钟。然后，倒入饱和NaHCO3溶液（250ml）中，用二氯甲烷（2×200ml）提取，有机相用水（200ml）洗，干燥（Na2SO4），然后真空浓缩得到一无色油状物。该油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）2.5%乙酸乙酯/二氯甲烷，2）5%乙酸乙酯/二氯甲烷），用乙醚/己烷研制，然后50℃下真空干燥，得到白色固态的分析纯标题化合物（11.5mmol，3.37g;58%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.39（d，J＝2.0Hz，1H），7.35（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.08（br s，2H），6.85（d，J＝2.0Hz，1H），4.92（m，1H），3.78（s，3H），2.29（s，3H），1.71（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）3460，3250，2960，1715，1600，1522，1375，1265，1225，1143，993，978.

MS（EI，m/e（%））292（M+，10），249（18），181（100），164（20），124（20）.

元素分析：C15H20N2O4

理论值：C，61.63;H，6.90;N，9.58.

实测值：C，61.66;H，7.06;N，9.60.

步骤E）也可以采用下述替代方法：

1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

在0℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（23.4gmmol，5.83g）的无水四氢呋喃（200ml）溶液中滴加异氰酸氯磺酰酯（35.1mmol，4.97g;3.06ml），用5分钟的时间滴加完毕。得到的黄色溶液在0℃下搅拌15分钟，真空除去四氢呋喃，然后将剩余物分配在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）中。水相用乙酸乙酯（200ml）提取，合并有机层，用水（200ml）和饱和NaHCO水溶液（200ml）洗涤。干燥有机相（Na2SO4），然后真空浓缩，得到黑色油状物。该材料用闪色谱纯化（SiO2∶5%乙酸乙酯/二氯甲烷），得到淡黄色体，随后用极少乙醚的己烷溶液研制，抽吸收集得到白色固态的标题化合物。该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯的材料（13.6mmol，3.97g;58%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.39（d，J＝2.0Hz，1H），7.35（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.08（br s，2H），6.85（d，J＝2.0，1H），4.92（m，1H），3.78（s，3H），2.29（s，3H），1.71（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）3460，3250，2960，1715，1600，1522，1375，1265，1225，1143，993，978.

MS（EI，m/e（%））292（M+，16），224（18），182（78），180（100），164（35），140（20），124（26）.

元素分析：C15H20N2O4

理论值：C，61.63;H，6.90;N，9.58.

实测值：C，61.50;H，6.88;N，9.54.

实施例2

1-[3-（丁氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

A）3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛

按实施例1A的方法，在无水二甲基甲酰胺（500ml）中，用异香草醛（0.557mol，85.0g）、粉状K2CO3（0.558mol，77.1g），和正丁基溴（0.559mol，76.6g;60.0ml）制得白色固态的烷基化的产品（0.557mol，118g;100%），该产品已足够纯，可直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）：δ9.83（s，1H），7.54（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.38（d，J＝2.0Hz，1H），7.16（d，J＝8.5Hz，1H），4.00（t，2H），3.85（s，3H），1.70（m，2H），1.43（m，2H），0.92（t，3H）.

B）α-甲基-3-丁氧基-4-甲氧基苯甲醇

按实施例1B的方法，在无水四氢呋喃（150ml）中，用3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛（24mmol，5.0g）和甲基锂（26.4mmol，18.9ml;1.4M的乙醚溶液）制得醇（23.0mmol，5.15g;96%）经NMR分析表明，该醇的纯度约为93%。该材料不经纯化直接用于下面的转化反应。

NMR（CDCl3，300MHz）δ6.94（d，J＝2.5Hz，1H），6.85（m，2H），4.82（q，1H），4.01（t，2H），3.85（s，3H），1.82（p，2H），1.50（m，3H），0.97（t，2H）.

C）3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（150ml）中，用α-甲基-3-丁氧基-4-甲氧基苯甲醇（23mmol，5.15g）和重铬酸吡啶/（34.4mmol，12.95g）制得黄色固态的酮（21.6mmol，4.18%;94%），该酮已足够的纯，可不经纯化直接使用。

NMR（CDCl3，300MHz）δ7.52（dd，J＝8.5Hz;2.0Hz，1H），7.51（d，J＝2.0Hz，1H），6.86（d，J＝8.5Hz，1H），4.05（q，2H），3.90（s，3H），2.55（s，3H），1.83（m，2H），1.48（m，2H），0.95（t，3H）.

D）3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（100ml）中，用3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮（15mmol，33.3g）和盐酸羟胺（16.5mmol，1.15g）制得淡黄色固态足够纯的苯乙酮肟（13.17mmol，3.12%;88%），可不经纯化直接使用。

NMR（CDCl3，300MHz）δ11.0（s，1H），7.24（d，J＝2.0Hz，1H），7.13（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），4.03（t，J＝7.0Hz，2H），3.86（s，3H），2.30（s，3H），1.82（m，2H），1.47（m，2H），0.96（t，J＝7.0Hz，3H）.

E）1-[3-（丁氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

按实施例1E的方法，在无水四氢呋喃（40ml）中，用3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（8.73mmol，1.94g）和异氰酸氯磺酰酯（4.63mmol，0.655g;0.403ml）制得黄色油状物，油状物用闪色谱纯化（SiO：1）二氯甲烷，2）2%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）5%乙酸 乙酯/二氯甲烷）。剩余物用极少量乙醚的己烷溶液研制，抽吸收集得到白色固态的标题化合物。该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯材料（1.14mmol，0.306g;13%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.42（d，J＝2.0Hz，1H），7.34（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.10（s，2H），6.98（d，J＝8.5Hz，1H），4.01（t，2H），3.79（s，3H），2.29（s，3H），1.69（m，2H），1.43（m，2H），0.53（t，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3445，3250，2970，1734，1605，1517，1370，1257，1156，1023，975.

MS（EI，m/e（%））280（14，M+），237（100），181（99），164（65），150（48），125（37），124（94），79（30）.

元素分析：C14H20N2O4

理论值：C，59.99;H，7.19;N，9.99.

实测值：C，59.97;H，7.10;N，9.87.

实施例3

1-[4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

A）4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯甲醛

按实施例1A的方法，在无水二甲基甲酰胺（100ml）中，用异香草醛（20mmol，3.04g）和3-苯氧基丙基溴（22mmol，4.73g;3.47ml）制得棕黄色的烷基化了的产品（20.0mmol，5.75g;100%），该产品已是够纯，可直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）：δ9.84（s，1H），7.56（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），d 7.44（d，J＝2.0Hz，1H），7.28（m，2H），7.18（d，J＝8.5Hz，1H），6.94（m，3H），4.20（t，J＝7.0Hz，2H），4.13（t，J＝7.0Hz，2H），3.66（s，3H），2.20（m，2H）.

B）α-甲基-4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）-苯甲醇

按实施例1B的方法，在无水四氢呋喃（100ml）中，从4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯甲醇（8.03mmol，2.30g）和甲基锂（12.05mmol，8.61ml;1.4M的乙醚溶液）制得棕黄色固态的标题化合物（7.57mmol，2.29g;94%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.30（m，2H），6.90（m，6H），5.02（d，1H），4.63（m，1H），4.12（t，J＝7.0Hz，2H），4.09（t，J＝7.0Hz，2H），3.70（s，3H），2.15（p，2H），1.27（d，3H）.

C）4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯乙酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（75ml）中，用α-甲基-4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯甲醇（7.51mmol，2.27g）和重铬酸吡啶/（11.26mmol，4.23g）制得淡黄色固态的标题化合物（7.06mmol，2.12%;94%），该固体已足够纯，可直接用于下面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.61（dd，J＝8.5;2.0Hz;1H），7.46（d，J＝8.5Hz，1H），7.27（m，2H），7.05（d，1H），6.93（m，3H），4.15（t，J＝7.0Hz，2H），4.10（t，J＝7.0Hz，2H），3.80（s，3H），2.48（s，3H），2.18（m，2H）.

D）4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯乙酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（70ml）中，从4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯乙酮（7.06mmol，2.12g）和盐酸羟胺（7.76mmol，540mg）制得灰白色的标题化合物固体（6.60mmol，2.08%;93%），该固体已足够纯，可直接用于下面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ10.95（s，1H），7.25（m，3H），7.16（d，J＝2.0Hz，1H），6.93（m，4H），4.12（t，J＝7.5Hz，2H），4.09（t，J＝7.5Hz，2H），3.77（s，3H），2.15（m，2H），2.10（s，2H）.

E）1-[4-（甲氧基）-3-（3-苯氧基丙氧基）苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

按实施例1E的方法，向缓慢搅动的异氰酸钠（19.02mmol，1.24g）的无水二氯甲烷（20ml）悬浮液中，加入无水三氟乙酸（38.05mmol，4.34g;2.93ml）和4-甲氧基-3-（3-苯氧基丙氧基）苯乙酮肟（4.76mmol，1.50g）的二氯甲烷（6ml）溶液，制得黄色油状物，该油状用闪色谱纯化（SiO2∶1）5%乙酸乙酯/二氯甲烷，2）8%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）10%乙酸乙酯/二氯甲烷）。得到的白色固体在真空干燥，得到分析纯的标题化合物（3.12mmol，1.12g;66%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.47（d，J＝2.0Hz，1H），7.36（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.27（m，2H），7.11（s，2H），6.95（m，4H），4.19（t，J＝7.0Hz，2H），4.12（t，J＝7.0Hz，2H），3.78（s，3H），2.28（s，3H），2.16（t，2H）.

IR（KBr）（cm-1）3470，3250，2940，1730，1605，1590，1520，1370，1258，1152，975，758

MS（EI，m/e（%））358（M+，0.6），315（55），164（23），107（100），77（75）.

元素分析：C19H22N2O5

理论值：C，63.67;H，6.19;N，7.82.

实测值：C，64.01;H，6.08;N，7.71.

实施例4

1-[3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙酮肟（E）-O-（氨基羰基）肟

A）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙-1-醇

室温下，向磁搅拌的新压制的美屑（36.54mmol，0.888g）的无水乙醚（20ml）溶液中，用加料漏斗滴加苄基溴（36.54mmol，4.35ml）的无水乙醚（15ml）溶液。开始时，只缓慢地加入2-3ml试剂，然后加热反应混合物直至观察到有气体放出。此时开始滴加苄基溴，并用乙醚（20ml）稀释反应混合物，以防止格利雅试剂发生二聚。从苄基溴加料完毕时算起，反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后在室温下滴加3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛（30.0mmol，6.61g）的无水乙醚（30ml）溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后倒入含浓H2SO4（7ml）的冰水（500ml）溶液中。含水混合物用乙酸乙酯（2×300ml）提取，合并有机层并用饱和NaHCO3（300ml）洗涤。干燥有机层（Na2SO4）并真空浓缩，得到白色的标题化合物固体（25.97mmol，8.06g;86%），该固体已足够纯，可直接用于下面的转化反应。

B）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（100ml）中，用1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙-1-醇（10.0mmol，3.12g）和重铬酸吡啶/（15.0mmol，5.64g）制得淡黄色固态的酮（9.05mmol，2.81%;90%），该酮已足够的纯，可不经纯化直接用下面的转化反应。

NMR（CDCl3，300MHz）δ7.63（dd，J＝8.5Hz;2.0Hz，1H），7.54（d，J＝2.0Hz，1H），7.28（m，5H），6.86（d，J＝8.5Hz，1H），4.80（m，1H），4.22（s，2H），3.89（s，3H），1.80（m，8H）.

C）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（25ml）中，从1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-苯乙酮（5.0mmol，1.55g）和盐酸羟胺（5.50mmol，382g）制得黄色标题化合物固体（4.61mmol，1.50%;93%），该固体已足够纯，可直接用于下面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ11.27（s，1H），7.20（m，7H），6.89（m，8H），4.70（m，1H），4.12（s，2H），3.70（s，3H），1.65（m，8H）.

D）1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基）-2-苯乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

在0℃下，向磁搅拌的1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（4.51mmol，1.48g）的无水四氢呋喃（45ml）溶液中，用2分钟的时间滴加异氰酸三氯乙酯（5.00mmol，0.943mg;0.596ml），得到的溶液搅拌过夜，温度从0℃缓慢升至室温。然后将反应混合物冷却至0℃，并加反应混合物中滴加NH3/乙腈溶液（25ml;室温下，将气态氨向乙腈中鼓泡1小时制得）。搅拌溶液，让其温度从0℃缓缓升至室温。1.5小时后，真空中除去四氢呋喃，剩余物分配在二氯甲烷（200ml）和水（200ml）中间。水相用乙酸乙酯（200ml）提取，合并有机相，水（200ml）中，干燥（Na2SO4），真空浓缩得到产品和肟的混合物（约1∶1）。剩余物用闪色谱纯化（SiO2∶1）2%乙酸乙酯/二氯甲烷，2）5%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）7%乙酸乙酯/二氯甲烷），得到白色固体，该白色体用乙醚/己烷研制，50℃下真空干燥，得到分析纯标题化合物（1.22mmol，0.450g;27%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.38（m，2H），7.24（m，2H），7.17（m，5H），6.94（d，J＝8.5Hz，1H），4.84（m，1H），4.23（s，2H），3.74（s，3H），1.65（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）3925，3815，3240，2950，2920，1710，1588，1511，1358，1252，1222，1130，960，898.

MS（FAB，m/e（%））391（22，M+Na+），368（21，M+），310（100），308（66），91（85）.

元素分析：C21H24N2O4

理论值：C，68.46;H，6.57;N，7.60.

实测值：C，68.42;H，6.71;N，7.48.

实施例5

1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基丙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

A）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙-1-醇

按实施例4A的方法，从镁屑（32.42mmol，0.788g）、2-溴乙苯（32.42mmol，6.00g）、实施例1的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛（32.42mmol，7.14g）、和无水乙醚（300ml）制得白色的标题化合物固体（29.4mmol，9.60g;91%），该固体已足够纯，可不经进一步纯化直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.21（m，5H），6.89（d，J＝2.0Hz，1H），6.87（d，J＝8.5Hz，1H），6.80（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），5.12（d，1H），4.76（m，1H），4.42（m，1H），3.70（s，3H），2.58（m，2H），2.73（m，10H）.

B）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（120ml）中，用1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙-1-醇（29.41mmol，9.60g）和重铬酸吡啶/（44.12mmol，16.59g），制得淡黄色固态的酮，经TLC分析表白，该材料含少量3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛。将该材料分配在饱和NaHSO4水溶液（500ml）和乙酸乙酯（500ml）中间， 除去格利雅反应残留的痕量醛。水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，干燥（Na2SO4），真空浓缩，得到白色的标题化合物固体（23.74mmol，7.70g，89%），该固体已足够纯，可不以进一步纯化直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.64（dd，J＝8.5Hz;2.0Hz，1H），7.43（d，J＝2.0Hz，1H），7.28（s，2H），7.26（s，2H），7.18（m，1H），7.04（d，J＝8.5Hz，1H），4.82（m，1H），3.80（s，3H），3.30（t，J＝7.0Hz，2H），2.90（t，J＝7.0Hz，2H），1.70（m，8H）.

C）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（90ml）中，从1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙酮（9.25mmol，3.00g）和盐酸羟胺（10.7mmol，0.707g）制得淡黄色的肟固体（8.54mmol，2.90g;92%），该固体已足够纯，可不经进一步纯化直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ11.07（s，1H），7.22（m，7H），6.94（d，J＝8.5Hz，1H），4.75（m，1H），3.75（s，3H），2.94（t，2H），2.73（t，2H），1.70（m，8H）.

D）1-（3-环戊氧基-4甲氧基苯基）-3-苯丙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

按实施例1E的替代方法，在无水四氢呋喃（80ml）中，从1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-苯丙酮肟（8.54mmol，2.90g）和异氰酸氯磺酰酯（12.82mmol，1.81g;1.12ml）制得黄色油状物，该黄色油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）二氯甲烷，2）2%乙酸乙 酯/二氯甲烷，3）5%乙酸乙酯/二氯甲烷）。剩余物用极少量乙醚的己烷溶液研制，抽吸收集得到白色固态的标题化合物。该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯材料（2.53mmol，0.969g;30%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.26（m，7H），7.07（s，2H），6.99（d，J＝2.0Hz，1H），4.86（m，1H），3.78（s，3H），3.07（t，2H），2.78（t，2H），1.7（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）3480，3310，3260，2940，1710，1550，1515，1357，1266，1218，1125，1015，975，695

MS（EI，m/e）382（0.5，M+），339（24），254（60），213（22），150（100），149（31），105（20），91（50）.

元素分析：C22H26N2O4

理论值：C，69.09;H，6.85;N，7.33.

实测值：C，68.81;H，6.82;N，7.04.

实施例6

1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基]-3-甲基-丁酮（E）-O-（氨基羰基）肟

在0℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛（25.0mol，5.50g，取自实施例1A）的无水乙醚（250ml）溶液中，用20分钟的时间滴加氯化异丁基镁（30mmol，15ml;2.0M的乙醚溶液）。搅拌反应混合物，同时用1小时的时间缓慢升温至室温，然后倒入1N HCl（250ml）中，并用乙醚（200ml）来分配。水相用乙醚（200ml）提取，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液（200ml）、饱和NaCl（200ml）水溶液洗涤，干燥（MgSO4）。真空浓缩得淡黄色油状物，该油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）二氯甲烷，2）2%乙酸乙酯/二氯甲烷，3） 5%乙酸乙酯/二氯甲烷），得到白色标题化合物固体（21.5mmol，5.98g;86%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ6.82（m，3H），4.93（d，1H），4.76（m，1H），4.43（m，1H），3.68（s，3H），1.60（m，8H），1.30（m，2H），0.85（d，6H）.

B）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（120ml）中，用1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁-1-醇（21.5mmol，5.98g）和重铬酸吡啶/（33.0mmol，12.4g），制得淡黄色油状的酮（21.0mmol，5.80g;98%），该材料已足够纯，可直接用下面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.56（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.53（d，J＝2.0Hz，1H），6.87（d，J＝8.5Hz，1H），4.85（m，1H），3.93（s，3H），2.79（d，2H），2.30（m，1H），1.80（m，8H），1.00（d，6H）.

C）1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（50ml）中，由1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酮（10.0mmol，2.76g）和盐酸羟胺（11.0mmol，0.765g）制得无色油状的标题化合物，旋转过程中固化（9.51mmol，2.77g;95%），该材料已足够纯，可直接用于下面的转化反应。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ10.92（s，1H），7.20（d，J＝2.0Hz，1H），7.13（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），6.94（d，J＝8.5Hz，1H），4.78（m，1H），3.73（s，3H），2.60（d，2H），1.70（m，8H），0.84（d，6H）.

D）1-[3-环戊氧基-4-甲氧基苯基]-3-苯丙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

按实施例1E的方法，向缓慢搅动的异氰酸钠（32.0mmol，2.08g）的无水二氯甲烷（30ml）悬浮液中，加入无水三氟乙酸（16.0mmol，1.82g;1.23ml）和1-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-3-甲基丁酮肟（4.0mmol，1.16g）的二氯甲烷（10ml）溶液，制得淡黄色油状物，该油状用闪色谱纯化（SiO2∶1）二氯甲烷，2）1%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）3%乙酸乙酯/二氯甲烷，4）6%乙酸乙酯/二氯甲烷）。剩余物用乙醚/己烷研制过夜，50℃下真空干燥，得到分析纯的白色的标题化合物（2.40mmol，0.802g;60%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.35（m，2H），7.05（s，2H），6.98（m，1H），4.90（m，1H），3.78（s，3H），2.74（d，2H），1.72（m，9H），0.86（d，6H）.

IR（KBr）（cm-1）3440，3310，3200，2956，2874，1722，1618，1515，1360，1260，990.

MS（EI，m/e（%））334（M+，4），291（11），223（13），206（100），165（52），150（65），149（66）

元素分析：C18H26N2O4

理论值：C，64.64;H，7.84;N，8.38.

实测值：C，64.97;H，7.85;N，8.36.

实施例7

1-[3-（环戊氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-0-[（甲氨基）]羰基]肟

在0℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基-苯乙酮肟（2.0 mmol，0.5g，取自实施例1D）的无水四氢呋喃（20ml）溶液中，用1分钟的时间滴加异氰酸甲酯（2.20mmol，0.126g;0.130ml），随后加入催化量的4-二甲氨基吡啶（4-DMAP）。搅拌反应混合物，同时用4小时的时间，温度从0℃缓慢升至室温，同时用TLC监控。4小时扣，室温下，加入另一份等量的异氰酸甲酯（0.130ml），反应混合物搅拌过夜。真空除去四氢呋喃，剩余物分配在二氯甲烷（100ml）提取，合并有机相，水（100ml）洗，干燥（MgSO4）真空浓缩。剩余物用闪色谱纯化（SiO2∶1）二氯甲烷，2）2%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）375%乙酸乙酯/二氯甲烷），得到白色的标题化合物固体，该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯材料（1.58mmol，0.493g;80%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.39（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.37（d，J＝2.0Hz，1H），6.99（d，J＝8.5Hz，1H），4.90（m，1H），3.77（s，3H），2.70（d，2H），2.29（s，3H），1.70（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）3575，3408，2960，1714，1500，1427，1280，1253，1233，1150，958.

MS（EI，m/e（%））306（20，M+），249（9），216（19），185（19），181（100），164（20），86（43），84（65）.

元素分析：C16H22N2O4

理论值：C，62.73;H，7.24;N，9.14.

实测值：C，62.60;H，7.28;N，9.15.

实施例8

1-（3-丁氧基）-4-甲氧基苯基）乙酮（E）-O-[（甲基氨基）羰基]肟

按实施例7的方法，在含催化量的4-二甲氨基吡啶的无水四氢呋喃（20ml）中，从3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（2.10mmol，0.498g;取自实施例2D）和异氰酸甲酯（3.46mmol，0.198g;0.204 ml）制得黄色油状物，该油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）二氯甲烷，2）2%乙酸乙酯/二氯甲烷）。用己烷研制，抽吸收集得到白色的标题化合物固体，该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯的材料（1.46mmol，0.430g;70%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.40（m，3H），6.99（d，J＝8.5Hz，1H），4.01（t，2H），3.79（s，3H），2.70（d，J＝3.5Hz，2H），2.30（s，3H），1.69（m，2H），1.42（m，2H），0.93（t，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3355，2970，2950，2883，1717，1520，1464，1332，1266，1234，1152，1033，960.

MS（EI，m/e（%））294（31，M+），150（56），149（30），148（23），237（100），181（79），180（30），165（40），164（48），140（42），135（29），125（30），124（56），79（34）.

元素分析：C15H22N2O

理论值：C，61.21;H，7.53;N，9.52.

实测值：C，60.58;H，7.56;N，9.41.

实施例9

1-（3-丁氧基）-4-甲氧基苯基）乙酮（E）-O-[（本氨基）羰基]肟

按实施例7的方法，在含催化量的4-二甲氨基吡啶的无水四氢呋喃（15ml）中，由3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（1.50mmol，0.356g，取自实施例2D）和异氰酸苯酯（1.65mmol，0.196g;0.179ml）制得黄色油状物，该油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）2∶1二氯甲烷/己烷，2）二氯甲烷）。用己烷研制，得到白色固体，该固体抽吸收集并在50℃下，真空干燥过夜，得到分析纯的标题化合物（0.97mmol，0.347g;65%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ9.78（s，1H），7.53（dd，J＝8.5;2.0Hz，2H），7.34（m，4H），7.04（m，2H），4.00（t，2H），3.81（s，3H），2.48（s，3H），1.70（m，2H），1.44（m，2H），0.93（t，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3270，3140，3080，2985，2965，1734，1600，1552，1517，1444，1320，1250，1230，1210，1165，1015，765.

MS（FAB，m/e（%））356（20，M+），328（7），312（21），222（52），220（100），164（5），123（8）.

元素分析：C20H24N2O4

理论值：C，67.40;H，6.79;N，7.86.

实测值：C，67.53;H，6.59;N，7.96.

实施例10

1-[3-（环戊氧基）-4-甲基苯基]乙酮（E）-O-（甲氧基羰基）肟

在0℃下，向磁搅拌的3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（1.90mmol，0.474g，取自实施例1D）的无水二氯甲烷（20ml）溶液中，加入吡啶（3.42mmol，0.271g;0.277ml），随后滴加氯甲酸甲酯（2.28mmol，0.215g;0.176ml）。搅拌得到的黄色溶液，同时用5小时的时间缓慢升温至室温。反应混合物用二氯甲烷（100ml）稀释，用水（100ml）分配。水相用二氯甲烷（100ml）提取，合并有机层，水（100ml）洗。干燥有机相（Na2SO4），真空浓缩得到黄色固体。该固体随后用极少量乙醚/己烷研制。抽吸收集得到的白色的标题化合物固体。该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯的材料（1.19mmol，0.365g;62.5%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.30（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.28（d，J＝2.0Hz，1H），7.02（d，J＝8.5Hz，1H），4.80（m，1H），3.81（s，3H），3.78（s，3H），2.30（s，3H），1.70（m，8H）.

IR（KBr）（cm-1）2970，1790，1580，1510，1540，1525，1248，1150，1020，988，844，778.

MS（EI，m/e（%））307（27，M+），239（54），165（35），164（81），148（100），123（32），122（55）.

元素分析：C16H21NO5

理论值：C，62.52;H，6.89;N，4.56.

实测值：C，62.49;H，6.72;N，4.49.

实施例11

1-（3-丁氧基）-4-甲氧基苯基）乙酮（E）-O-（甲氧基羰基）肟

按实施例10的方法，在无水二氯甲烷（20ml）中，从3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（1.80mmol，0.427g;取自实施例2D）、吡啶（2.0mmol，0.158g;0.162ml）和氯甲酸甲酯（2.0mmol，0.189g;0.154ml）制得灰白色固体，该固体用闪色谱纯化（SiO2∶1）2∶1二氯甲烷/己烷，2）4∶1二氯甲烷/己烷，3）二氯甲烷）。得到的材料在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯的标题化合物固体（1.59mmol，0.470g;88%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.30（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.28（d，J＝2.0Hz，1H），7.02（d，J＝8.5Hz，1H），3.87（t，2H），3.81（s，3H），3.80（s，3H），2.31（s，3H），1.70（m，2H），1.44（m，2H），0.93（m，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3400，2970，2950，1785，1520，1442，1430，1317，1245，1152，1020，938，878，783.

MS（EI，m/e（%））295（51，M+），220（26），164（64），149（33），148（100），134（34），123（37），122（54），79（34）。

元素分析：C15H21NO5

理论值：C，61.00;H，7.17;N，4.74.

实测值：C，60.99;H，7.23;N，4.76.

实施例12

1-（3-丁氧基）-4-甲氧基苯基）乙酮（E）-O-（苯氧基羰基）肟

按实施例10的方法，在无水二氯甲烷（15ml）中，从3-丁氧基-4-甲氧基苯乙酮肟（1.50mmol，0.356g;取自实施例2D）、吡啶（1.65mmol，0.130g;0.133ml）和氯甲酸苯酯（1.65mmol，0.258g;0.207ml）制得黄色油状物，该油状物用闪色谱纯化（SiO2∶1）1∶1二氯甲烷/己烷，2）2∶1二氯甲烷/己烷）。然后用极少量乙醚/己烷研制，得到黄色的标题化合物固体，该固体在50℃下真空干燥过夜，得到分析纯的材料（0.42mmol，0.150g;28%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.47（m，2H），7.33（m，5H），7.05（d，J＝8.5Hz，1H），3.98（t，2H），3.81（s，3H），2.40（s，3H），1.70（m，2H），1.43（m，2H），0.93（t，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3440，2960，2930，2850，1790，1600，1523，1330，1260，1220，1180，1140，1020.

MS（EI，m/e（%））357（9.1，M+），221（24），220（100），165（19），150（17），123（18），94（19）.

元素分析：C20H23NO5

理论值：C，67.21;H，6.49;N，3.92.

实测值：C，65.35;H，6.54;N，3.77.

实施例13

1-[3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基戊基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

A）3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯甲醛

在-10℃下，向磁搅拌的异香草醛（10mmol，1.52g）的无水四氢呋喃（15ml）溶液中，加入内降冰片（10mmol，1.12g），随后加 入三苯膦（14mmol，3.67g）。几分钟后，在-10℃下，滴加偶氮二羧酯二乙酯（14mmol，2.44g;2.22ml）的无水四氢呋喃（5ml）溶液，得到溶液用20小时的时间升温至室温。真空除去溶剂，剩余物分配在乙酸乙酯和水中。干燥有机相（Na2SO4），真空浓缩得到粗产品。该材料用闪色谱纯化（SiO2∶20%乙酸乙酯/己烷），得到无油状物的标题化合物（4.07mmol，1.50g;41%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）：δ9.82（s，1H），7.55（dd，J＝8.5，2.0Hz，1H），7.30（d，J＝2.0Hz，1H），7.18（d，J＝8.5Hz，1H），4.30（d，J＝5.0Hz，1H），3.85（s，3H），2.38（d，J＝5.0Hz，1H），2.29（s，1H），1.80（m，1H），1.48（m，4H），1.16（m，3H）.

B）α-甲基-3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯甲醇

按实施例1B的方法，在无水四氢呋喃（80ml）中，用3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧）-4-甲氧基苯甲醛（8.53mmol，2.10g）和甲基锂（25.58mmol，18.28ml;1.4M的乙醚溶液）制得粗醇。该材料用闪色谱纯化（SiO∶二氯甲烷），得到无色油状的标题化合物（4.15mmol，1.09g;49%）。

NMR（CDCl3，300MHz）δ6.85（m，3H），4.81（q，1H），4.20（d，J＝5.0Hz，1H），3.81（s，3H），2.50（d，J＝5.0Hz，1H），2.30（s，1H），1.75（m，3H），1.55（m，3H），1.46（d，3H），1.15（m，3H）.

C）3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯乙酮

按实施例1C的方法，在无水二氯甲烷（50ml）中，用α-甲基- 3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯甲醇（4.15mmol，1.09g）和重铬酸吡啶（6.23mmol，2.34g），制得白色的酮固体（3.42mmol，0.890g;82%），该固体已足够纯，可不经纯化直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.60（dd，J＝8.5Hz;2.0Hz，1H），7.27（d，J＝2.0Hz，1H），7.02（d，J＝8.5Hz，1H），4.25（d，J＝5.0Hz，1H），3.80（s，3H），2.50（s，3H），2.35（d，J＝5.0Hz，1H），2.25（s，1H），1.85（m，1H），1.45（m，4H），1.13（m，3H）.

D）3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯乙酮肟

按实施例1D的方法，在无水吡啶（40ml）中，用3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯乙酮（3.42mmol，0.890g）和盐酸羟胺（3.76mmol，0.261g），制得淡黄色苯乙酮肟固体（3.01mmol，0.830g;83%），该材料已足够纯，可不经进一步纯化直接使用。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ11.0（s，1H），7.20（d，J＝2.0Hz，1H），7.14（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），6.93（d，J＝8.5Hz，1H），4.20（d，J＝5.0Hz，1H），3.75（s，3H），2.35（d，J＝5.0Hz，1H），2.25（s，1H），2.10（s，3H），1.71（m，1H），1.50（m，4H），1.15（m，3H）.

E）3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯基]乙酮（E）-O-（氨基羰基）肟

按实施例1E的方法，在缓慢搅动的NaOCN（16.56mmol，1.08g）的无水二氯甲烷（20ml）悬浮液中，加入无水三氟乙酸（33.05mmol，3.78g;2.55ml）和3-（二环[2.2.1]庚-2-基氧基）-4-甲氧基苯乙酮肟（4.14mmol，1.14g）的二氯甲烷溶液（20ml）制得黄色油 状物，该油状物用闪色谱纯化（SiO∶1）5%乙酸乙酯/二氯甲烷，2）8%乙酸乙酯/二氯甲烷，3）10%乙酸乙酯/二氯甲烷）。得到白色固体在真空中干燥，得到分析纯的标题化合物（0.99mmol，0.316g;24%）。

NMR（DMSO-d6，300MHz）δ7.35（dd，J＝8.5;2.0Hz，1H），7.34（d，J＝2.0Hz，1H），7.08（s，2H），6.98（d，J＝8.5Hz，1H），4.36（d，J＝5.0Hz，1H），3.79（s，3H），2.32（d，J＝5.0Hz，1H），2.29（s，3H），2.26（s，1H），1.74（m，1H），1.59（d，1H），1.43（m，3H），1.33（m，3H）.

IR（KBr）（cm-1）3480，3280，3220，2950，1750，1720，1515，1350，1252，1140，1000，975.

MS（EI，m/e（%））318（M+，10），277（17），276（100），258（99），181（14）

元素分析：C17H22N2O4

理论值：C，64.13;H，6.97;N，8.80.

实测值：C，63.96;H，6.67;N，8.66.

实施例14

下述分析用来评价本发明化合物抑制PDE  IV的能力。

用狗气管肌胺下述方法制备含PDE  IV的溶液：

当用33mg/kg的IV大丸剂Nembutal使狗麻醉的时候，用过量的beuthanasia使狗安乐死。取下气管肌，清除相连组织，并充分剁碎。然后，使用Polytron，在氨基丁三醇-HCl缓冲溶液（PH＝7.8）中，使3-4g组织均质。然后，均质物在25，000×g（4℃）下离心30分钟。滗去上层浮起物，然后用4层纱布过滤，然后施于用氨基丁三醇-HCl缓冲溶液（PH＝7.8）平衡过的40cm×2cm  DEAE-Sepharose柱子上。 然后再用240ml缓冲溶液洗去柱子上未结合的蛋白质。用450ml含线性梯度为0.0-1.0M乙酸钠的氨基丁三醇缓冲溶液洗脱PDE（80ml/hr），7.5ml收集为一份。分析每一份的CAMP-和CGMP-代谢PDE活性。将在大约0.6M乙酸钠处洗脱的、并含CAMP但没有CGMP代谢活性的洗脱部分贮备起来，作为PDE贮备液，用于分析PDE  IV抑制活性。

PDE  IV活性分析[见Thompson等人，Advances  in  Cyclic  Nucleotide  Research，10，69（1979年）]在30℃下，在含下列成分的反应混合物中进行：10mM氨基丁三醇-HCl（PH＝7.8），5mM  MgCl，1mM  β-巯基乙醇，1μM  H-CAMP，10μM  CI-930，PDE  IV贮备液，和需要浓度的试验化合物。所含的CI-930作为一种环GMP-敏感的、环AMP选择的PDE（PDE  III）抑制剂，PDE（PDE  III）也存在于按上述方法制备的PDE  IV贮备液中。用测量试验化合物所产生的CAMP代谢的减少的方法来测定试验化合物抑制PDE  IV的能力，表达为由10μM环戊苯吡酮引起的减少的百分数，环戊苯吡酮是一种强烈的PDE  IV抑制剂[见Beavo，Advances  in  Second  Messenger  and  Phosphoprotein  Research，22，1（1988年）]。计算每个试验化合物的IC，即抑制50%的PDE  IV时试验化合物的浓度。

当按上述方法试验时，本发明化合物给出如下结果。

表1

化合物的  PDE  IV

实施例号  的IC

1 4.8×10-8

2 9.0×10-8

3 4.1×10-7

4 4.7×10-8

5 2.5×10-8

6 1.3×10-7

7 1.2×10-7

8 2.0×10-7

9 1.5×10-6

10 1.8×10-7

11 2.4×10-7

12 3.8×10-7

13 6.7×10-8

按上述方法试验的化合物表现出抑制PEE  IV的极高活性。

勘  误  表

CPCH916524