[0001] 本发明是申请日为2002年6月11日的中国专利申请02814572.0的分案申请，原申请的发明名称为“GABA类似物的前药、及其组合物的应用”。

[0002] 本申请要求35U.S.C.§119(e)要求2001年6月11日申请的美国临时申请60/297,521、2001年6月14日申请的美国临时申请60/298,514和2002年3月19日申请的美国临时申请60/366,090的利益，本文引用这些献作为参考。

[0003] 1.发明领域

[0004] 本发明一般涉及GABA类似物的前药，GABA类似物前药的药物组合物，GABA类似物的前药的制备方法，GABA类似物前药和GABA类似物前药的药物组合物的应用方法。更为具体地，本发明涉及加巴喷丁和pregabalin的前药，加巴喷丁和pregabalin的前药的药物组合物，加巴喷丁和pregabalin的前药的制备方法，加巴喷丁和pregabalin的前药和加巴喷丁和pregabalin的前药的药物组合物的应用方法。

[0005] 2.发明背景

[0006] Gamma(″γ″)-氨基丁酸(″GABA″)是哺乳动物中枢神经系统中的一种主要抑制性递质。GABA没有从血流中被有效地转运到脑(即GABA没有有效地跨过血-脑屏障)。因此，脑细胞实质上提供了所有的在脑中发现的GABA(BABA是通过谷氨酸与磷酸吡哆醛的脱羧作用而生物合成的)。

[0007] GABA通过与特定的膜蛋白(即GABAA受体)结合而调节神经元的兴奋性，从而导致离子通道开放。氯化物离子进入并通过离子通道导致受体细胞的超极化，从而防止将神经脉冲传递到其它细胞。已在癫痫发作、运动疾病(如多发性硬化、动作性震颤、迟发性运动障碍)、恐慌、焦虑、抑郁、酒精中毒和躁狂行为)的个体中观察到低水平的GABA。

[0008] 关于多种常见病症和/或常见医学疾病的低GABA水平的提示激发了对具有优于GABA的药学性能(例如透过血脑屏障的能力)的GABA类似物制备的浓厚兴趣。因此，已在本领域中合成了多种具有重要的药学性能的GABA类似物(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175；Silverman等人，美国专利5,563,175；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；
Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO92/09560；Silverman等人，国际公开WO93/23383；Horwell等人，国际公开WO97/29101，HORWELL等人，国际公开WO97/33858；Horwell等人，国际公开WO97/33859；Bryans等人，国际公开WO98/17627；
Guglietta等人，国际公开WO99/08671；Bryans等人，国际公开WO99/21824；Bryans等人，国际公开WO99/31057；Belliotti等人，国际公开WO99/31074；Bryans等人，国际公开WO99/31075；Bryans等人，国际公开WO99/61424；Bryans等人，国际公开WO00/15611；
Bryans，国际公开WO00/31020；Bryans等人，

[0009]

[0010] G加巴喷丁 Pregabalin

[0011] (1) (2)

[0012]

[0013] 氨己烯酸 巴氯芬

[0014] (3) (4)

[0015] 国际公开WO00/50027；和Bryans等人，国际公开WO02/00209)。

[0016] 例如药学上重要的GABA类似物包括以上所示的加巴喷丁(1)、pregabalin(2)、氨己烯酸(3)和巴氯芬(4)。加巴喷丁是一种可以通过血脑屏障的亲脂性GABA类似物，自1994年以来它已用于临床治疗癫痫。加巴喷丁还可能具有对以下疾病的有用的治疗作用：
慢性痛症(例如神经病性疼痛、肌肉和骨骼疼痛)、精神病(例如恐慌、焦虑、抑郁、酒精中毒和躁狂行为)、运动疾病(例如多发性硬化、动作性震颤、迟发性运动障碍)等(Magnus，Epilepsia，1999，40：S66-S72)。目前，加巴喷丁还用于临床控制神经病性疼痛。在疼痛和癫痫的临床模型中具有比加巴喷丁更大疗效的pregabalin现处于III期临床试验阶段。

[0017] 许多GABA类似物的一个重要问题是γ-氨基与羧基官能团发生分子内反应形成γ-内酰胺，其实例如以下的加巴喷丁。由于γ-内酰胺(5)的毒性，它的形成给加巴喷丁制剂带来严重的困难。例如加巴喷丁的毒性(LD50，小鼠)大于8000mg/kg，而对应的内酰胺(5)的毒性(LD50，小鼠)为300mg/kg。因此，由于安全的原因，必须使在GABA类似物的合成和/或GABA类似物或GABA类似物的组合物的制剂和/或储存过程中副产物如内酰胺的形成最小化(特别是在

[0018]

[0019] 加巴喷丁的情况下)。

[0020] 已通过应用特定的附加纯化步骤、对药物组合物中的助剂材料的精确选择和谨慎的控制步骤(Augurt等人，美国专利6,054,482)部分克服了GABA类似物的内酰胺污染问题，特别是在加巴喷丁的情况下的内酰胺污染问题。但是，防止内酰胺污染的尝试在GABA类似物如加巴喷丁或其组合物的合成或储存方面并没有完全获得成功。

[0021] 快速的系统清除率是许多GABA类似物、包括加巴喷丁的另一个重要的问题，因此需要频繁地服药以保持系统循环中的治疗和预防浓度(Bryans等人，Med.Res.REV.，1999，19，149-177)。每天施用三次300-600mg剂量的加巴喷丁的服药方案一般用于抗惊厥治疗。
更高的剂量(1800-3600mg/天分开的剂量)一般用于治疗神经病性痛症。

[0022] 持续释放制剂是快速的系统清除率的一个常规解决方案，它对于本领域技术人员来说是已知的(例如参见“Remington’sPharmaceutical Sciences，”Philadelphia College of Pharmacyand Science，17TH Edition，1985)。渗透递送系统也是已知的药物持续递送的方法(例如参见Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。许多GABA类似物、包括加巴喷丁和pregabalin不通过大肠吸收。相反，这些化合物一般在小肠中被大的中性氨基酸转运剂(″LNAA″)吸收(Jezyk等人，Pharm.RES.，1999，16，519-526)。常规剂型的通过胃肠道的近端吸收区域的快速通道阻碍了将持续释放技术成功地应用于许多GABA类似物。

[0023] 因此，非常需要有效的GABA类似物的持续释放方案，以将由于这些化合物的快速系统清除率而导致的服药频率的增加最小化。还需要基本上纯的并在制剂或储存过程中不自发地内酰胺化的纯GABA类似物，(特别是加巴喷丁和pregablin类似物)。

[0024] 3.发明概述

[0025] 本发明通过提供GABA类似物的前药、GABA类似物的前药的药物组合物和GABA类似物的前药的制备方法而致力于这些和其它需要。本发明还提供GABA类似物的前药的应用方法，和将GABA类似物的前药的药物组合物用于治疗或预防常见疾病和/或病症的方法。

[0026] 重要地，本发明提供的前药可以具有显著的具体应用于医学的药学优点。首先，本发明提供的GABA类似物的前药的基元一般在体内是不稳定的(即在从患者上清除前药之前通过酶促或化学方法裂解产生大量的GABA类似物)。第二，通过从前药上裂解基元而提供的基元衍生物和它的任何代谢物在根据一般遵循GABA类似物的服药方案施用于哺乳动物时一般无毒。

[0027] 本发明的化合物具有一个与GABA类似物的γ氨基相连的基元。此基元可以与GABA类似物的γ氨基直接相连，或者任选可以与α-氨基酸基元的氨基或α-羟基酸基元的羟基相连，所述基元自身与GABA类似物的γ氨基相连。

[0028] 本发明的化合物还可以具有与GABA类似物的羧基相连的基元。羧基基元一般为酯或硫酯基。大量的酯或硫酯基可以用于形成羧基基元。

[0029] 因此，本发明的化合物可以包括多至4个基元，包括依次与γ氨基相连的1个羧基基元和至多3个氨基基元(即，因此使各基元依次从GABA类似物的N-末端裂解)。本发明的化合物可以包含2个氨基基元和1个羧基基元、2个氨基基元、1个氨基基元和1个羧基基元或1个氨基基元。优选在包含氨基基元和羧基基元的本发明的化合物中，羧基基元在与氨基相连的基元的完全裂解之前被水解。

[0030] 本发明第一方面提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物：

[0031]

[0032] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

[0033] m、n、t和u独立地为0或1；

[0034] X为O或NR16；

[0035] W为O或NR17；

[0036] Y为O或S；

[0037] R1选自氢、R24C(O)-、R25OC(O)-、R24C(S)-、R25OC(S)-、R25SC(O)-、R25SC(S)-、(R9O)(R10O)P(O)-、R25S-、

[0038] 和

[0039]

[0040] 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基、酰基氨基、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基亚磺酰基、取代的烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂烷氧2 16
基、取代的杂烷氧基、杂芳氧基和取代的杂芳氧基，或者任选R 和R 与它们结合的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；

[0041] R3和R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；

[0042] R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷4 5
基，或者任选R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基或桥连的环烷基环；

[0043] R8和R12独立地选自氢、酰基、取代的酰基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的8 12
杂芳基烷基，或者任选R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；

[0044] R11选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环杂烷氧基羰基、取代的环杂烷氧基羰基、芳氧基羰基、取代的芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、取代的杂芳氧基羰基和硝基；

[0045] R7、R9、R10、R15、R16和R17独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；

[0046] R13和R14独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基，或者任13 14
选R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；

[0047] R20和R21独立地选自氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取20 21
代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基，或者任选R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；

[0048] R22和R23独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的22 23
芳基烷基，或者任选R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；

[0049] R24选自氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；并且

[0050] R25选自酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。

[0051] 在第二方面，本发明提供本发明的化合物的药物组合物。所述药物组合物一般包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。

[0052] 在第三方面，本发明提供治疗或预防以下疾病的方法：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。所述方法一般包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

[0053] 在第四方面，本发明提供用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者的以下疾病的药物组合物：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。所述方法一般包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。

[0054] 在第五方面，本发明包括用于对需要治疗的患者进行给药的GABA类似物衍生物化合物，M-G，其中M为基元而G由GABA类似物，H-G(其中H为氢)衍生。基元M一旦从G上裂解，以及它的任何代谢产物对大鼠表现出大于0.2mmol/kg/天的致癌毒性剂量(TD50)。而且在对大鼠进行结肠给药时基元M在体内以充足的速率从G上裂解，以产生：

[0055] (i)通过结肠施用等摩尔剂量的H-G而得到至少为血浆H-G的Cmax的120％的血浆H-G的最大浓度(Cmax)；和

[0056] (ii)通过结肠施用等摩尔剂量的H-G而得到至少为AUC的120％的AUC。

[0057] 优选M-G为式(XIV)的衍生物：

[0058]

[0059] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：6

[0060] R为氢，或R和R 与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；和3 4 5 6 7

[0061] Y、R、R、R、R 和R 为如前面定义。

[0062] 最优选M为式(XV)的衍生物：

[0063]

[0064] 其中：n、X、R1和R2如前面定义。

[0065] 4.发明详述

[0066] 4.1定义

[0067] “活性转运或活性转运方法”指如下的跨过细胞膜的分子运动：a)直接或间接地取决于能量介导的方法(即通过ATP水解、离子梯度等驱动)；

[0068] 或

[0069] b)发生通过与特定转运蛋白的相互作用介导的易化扩散

[0070] “烷基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和、直链、支链或环一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环
丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。

[0071] 术语“烷基”具体意指包括具有任何饱和程度或水平的基团，即具有独有的碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键和叁键的混合物的基团。当意指特定的饱和水平时，使用表述“链烷基”、“链烯基”和“炔基”。优选烷基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。

[0072] “链烷基”指通过从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和的支链、直链或环烷基。典型的链烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。

[0073] “链烯基”指通过从母体烯烃的单一碳原上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环烷基。所述基团的双键可以顺式或反式构象。典型的链烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、
丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二 烯-1-基、丁-1，3- 二烯-2-基、环
丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等。

[0074] “炔基”指通过从母体炔基的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和支链、直链或环烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。

[0075] “酰基”指基团-C(O)R，其中R为本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

[0076] “酰基氨基”(或可选择的“酰基酰氨基”)指基团-NR’C(O)R，其中R’和R各自独立地为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基(即乙酰氨基)，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、苄基羰基氨基等。

[0077] “酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R为如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于乙酰氧基(或乙酸基)、丁氧基(butyloxy或butoxy)、苯甲酰氧基等。

[0078] “烷基氨基”意指基团-NHR，其中R代表如本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。

[0079] “烷氧基”指基团-OR，其中R代表本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。

[0080] “烷氧基羰基”指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定义。

[0081] “烷基磺酰基”指基团-S(O)2R，其中R为本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。

[0082] “烷基亚磺酰基”指基团-S(O)R，其中R为本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。

[0083] “烷硫基”指基团-SR，其中R为本文定义的可以任选如本文所述被取代的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

[0084] “氨基”指基团-NH2-。

[0085] “芳基”指通过除去母体芳环系统中的单一碳原上的一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基团：醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、 蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、顺式苯并二茚、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(phetaphene)、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。优选芳基含有6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。

[0086] “芳基烷基”指非环烷基，其中与碳原子，通常为末端或SP3碳原子结合的氢原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用术语芳基链烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。优选芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C10)，而芳基部分为(C6-C20)，更优选芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C1-C8)，而芳基部分为(C6-C12)。

[0087] “芳基烷氧基”指其中的芳基烷基如本文定义的-O-芳基烷基。

[0088] “芳氧基羰基”指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文定义。

[0089] “AUC”是从零时间至无穷大外推的血浆药物浓度-对-时间曲线下的面积。

[0090] “桥连的环烷基”指选自以下的基团：

[0091]

[0092] 和

[0093] 其中：35 36

[0094] A为(CR R )b；35 36

[0095] R 和R 独立地选自氢和甲基；33 34

[0096] R 和R 独立地选自氢和甲基；

[0097] b为1-4的整数；和

[0098] c为0-2的整数。

[0099] “氨基甲酰基”指基团-C(O)N(R)2，其中各R基团独立地为本文定义的氢、烷基、环烷基或芳基，所述基团可以任选被取代，如本文定义。

[0100] “羧基”意指基团-C(O)OH。

[0101] “致癌效力(TD50)”(参见Peto等人，Environmental HealthPerspectives1984，58，1-8)定义为导致确定的动物种类在其标准寿命结束时有半数受试动物患肿瘤的以mg/kg体重/天为单位的慢性剂量-等级。由于相关的肿瘤经常发生在对照动物身上，TD50更明确地定义为：以mg/kg体重/天为单位的剂量-等级，这种剂量-等级如果在所述种类的标准寿命期间慢性施用的话，将可能在该期间保持无肿瘤。可以计算任何特定类型的瘤，任何特定组织或它们的任何组合的TD50。

[0102] “Cmax”是在施用血管外剂量的药物之后观察到的血浆最高药物浓度。

[0103] “本发明的化合物”指由本文所述通式包含的化合物，它包括任何在本文公开其结构的通式范围之内的特定化合物。本发明的化合物可以由它们的化学结构和/或化学名称鉴定。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、旋光对映体或非对映异构体存在。因此，本文所述的化学结构包含所示化合物的所有可能的旋光对映体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如几何学纯、旋光对映体纯或非对映异构体纯)和对映异构体和立体异构体混合物。可以使用本领域技术人员已知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组成旋光对映体或立体异构体。本发明的化合物还可以多种互变异构体形式存在，包括烯醇形式、酮形式或它们的混合物。因此，本文所述的结构式包括所示化合物的所有可能的互变异构体形式。本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子量不同于在自然
2 3
中通常发现的原子量。可以包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于 H、H、
13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。而且，应该理解当例示本发明化合物的部分结构时，方括号表示该部分结构与分子的剩余部分的结合点。

[0104] “本发明的组合物”指至少一种本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，通过它将所述化合物施用于人。本发明的化合物在施用于人时以分离的形式施用，它意味着从合成的有机反应混合物中分离。

[0105] “氰基”意指基团-CN。

[0106] “环烷基”指饱和或不饱和环烷基。其中如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环烷基”或“环链烯基。典型的环烷基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选环烷基为(C3-C10)环烷基，更优选(C3-C7)环烷基。

[0107] “环杂烷基”指饱和或不饱和烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环杂链烷基”或“环杂链烯基”。典型的环杂烷基包括但不限于环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。

[0108] “环杂烷氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R为如以上定义的环杂烷基。

[0109] “由胆汁酸衍生”指结构上与式(XVII)或(XVIII)的化合物有关的部分：

[0110]

[0111] 其中每一个D、E和F独立地为H或OH。

[0112] 所述部分的结构与上述化合物相同，除了1或2位以外。在这些位置，与羟基和/或羧基的羟基部分结合的氢原子已被用作另一部分的结合点的共价键取代，该另一部分优选为GABA类似物或GABA类似物衍生物。

[0113] “由GABA类似物衍生”指结构上与GABA类似物相关的部分。所述部分的结构与所述化合物相同，除了1或2位以外。在这些位置，与氨基和(任选的)羧基的羟基部分结合的氢原子已被用作另一部分的结合点的共价键取代。

[0114] “二烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R和R’独立地代表本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。

[0115] 除非另外指出，“GABA类似物”指具有以下结构的化合物：

[0116]

[0117] 其中：

[0118] R为氢，或者R和R6和与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；

[0119] R3和R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；和

[0120] R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代4 5
的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基、或者任选R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基或桥连的环烷基环。

[0121] “卤素”意指氟、氯、溴或碘。

[0122] “杂烷氧基”意指-O-杂烷基，其中杂烷基如本文定义。

[0123] “杂烷基、杂链烷基、杂链烯基、杂炔基”分别指烷基、链烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的杂原子基团包括但不限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。

[0124] “杂芳基”指通过除去杂芳香环系统的单一原子上的一个氢原子而衍生的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、 啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等。优选杂芳基为5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的杂芳基。

[0125] “杂芳氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R为本文定义的杂芳基。

[0126] “杂芳基烷基”指无环烷基，其中与碳原子，通常为末端或SP3碳原子结合的一个氢原子被杂芳基取代。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基炔基。在优选的实施方案中，杂芳基烷基为6-30元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-10元，而杂芳基部分为5-20元杂芳基，更优选6-20元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-8元，而杂芳基部分为5-12-元杂芳基。

[0127] “被动扩散”指不由特定的转运蛋白介导的试剂的摄入。基本上不能被动扩散的试-6 -6剂具有一个在体外小于5×10 cm/秒，通常小于1×10 cm/秒(缺少流出机理)地跨过标准细胞单层(例如Caco-2)的渗透率。

[0128] “药学上可接受的”意指联邦或国家政府批准或可以批准的，或者在美国药典或其它公认的用于动物、更具体是人的药典中列出。

[0129] “药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，它是药学上可接受的并具有期望的母体化舍物的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，它是与诸如以下的无机酸形成的：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与诸如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环
2.2.2-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙胺胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。

[0130] “药学上可接受的赋形剂”指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。

[0131] “患者”包括人。术语“人”和“患者”在本文中可以互换使用。

[0132] “预防(preventing或prevention)”指得疾病或病症的风险降低(即使得至少一种临床疾病症状不在接触或易患疾病但尚未经历或表现疾病的症状的患者身上形成)。

[0133] “前药”指需要在体内转化释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(虽然不是必需)在转化成母体药物之前无药理学活性。

[0134] “基元”指一种保护基形式，该保护基在用于屏蔽药物分子内的官能团时将药物转化为前药。通常基元通过键与药物结合，该键在体内被酶促或非酶促方式裂解。

[0135] “保护基”指一组原子，它在与分子屏蔽物中的反应性官能团结合时，降低或防止官能团的反应性。保护基的实例可以见于Green等人，″Protective Groups in Organic ndChemistry(有机化学中的保护基)″，(Wiley，2 ED.1991)和Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有机合成方法简述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，
1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基(″FMOC″)、硝基-藜芦基氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中的羟基被酰基化或烷基化的基团如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

[0136] “取代的”指其中的一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的29 - 29 29 - 29 30 2
基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R 、＝O、-OR 、-SR 、-S、＝S、-NR R 、＝NR
9 29
、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O、-S(O)2OH、-S(O)2R 、-OS(O2)- 29 - 29 - 29 30 29 29
O、-OS(O)2R 、-P(O)(O)2、-P(O)(OR )(O)、-OP(O)(OR )(OR )、-C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)
29 29 30 29 31 29 30 31 29 30 31 29 29 30
OR 、-C(O)NR R 、-C(O)O-、-C(S)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(S)NR R 、-NR C(NR )NR R
29 29 30 29 30
和-C(NR )NR R ，其中各个X独立地为卤素；各个R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷
31 32 31 31 29 30
基、-NR R 、-C(O)R 或-S(O)2R ，或者任选R 和R 与它们同时结合的原子一起形成环杂
31 32
烷基或取代的环杂烷基环；和R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

[0137] “转运蛋白”指在将分子转运进入和/或通过细胞过程中起直接或间接作用的蛋白。例如，转运蛋白可以是但不限于溶质携带转运剂、共同转运剂、反向转运剂(counter transporter)、单一转运剂、协同转运剂、对向转运剂(antiporter)、泵、平衡转运剂、集中转运剂和其它蛋白，它们调节活性转运、依赖能量的转运、促进扩散、交换机制和特定的吸收机制。转运蛋白还可以是但不限于识别底物并通过载体调节的转运剂或受体调节的转运剂影响其进入和离开细胞的膜结合蛋白。转运蛋白还可以是但不限于参与通过将底物转运通过或离开细胞的细胞内表达的蛋白。转运蛋白还可以是但不限于不直接转运底物但与底物结合将其保持在受体附近的暴露在细胞表面的蛋白或糖蛋白，或者影响底物进入或通过细胞的转运蛋白。载体蛋白实例包括：肠和肝胆汁酸转运剂、二肽转运剂、寡肽转运剂、单糖转运剂(例如SGLT1)、磷酸盐转运剂、一羧酸转运剂、β-糖蛋白转运剂、有机阴离子转运剂(OAT)和有机阳离子转运剂。受体调节的转运蛋白的实例包括：病毒受体、免疫球蛋白受体、细菌毒素受体、植物凝集素受体、细菌粘附受体、维生素转运剂和细胞因子生长因子受体。

[0138] 任何疾病或病症的“治疗(treating或treatment)”在一个实施方案中指改善疾病或病症(即停止或减少疾病或它的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指改善至少一个患者可能不可辨别的身体参数。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指抑制在身体上(例如稳定可辨别的症状)，生理上(例如稳定物理参数)或同时抑制疾病或病症。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指延迟疾病或病症的发生。

[0139] “治疗有效量”意指化合物在施用于患者以治疗疾病时足以进行这种疾病的治疗的数量。“治疗有效量”将随化合物、疾病和它的严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重等而变。

[0140] 现在更详细地参照本发明的优选的实施方案。虽然结合所述优选的实施方案描述本发明，但可以理解这并不意味着将本发明限定于这些优选的实施方案。相反，本申请旨在覆盖可以包括在所附的权利要求定义的本发明的构思和范围之内的替换、修改和等同的方案。

[0141] 4.2本发明的化合物

[0142] 本领域技术人员将认识到式(I)、(II)和(III)的化合物在某些结构特征上具有共同点。这些化合物都为已结合基元的GABA类似物(即γ-氨基丁酸衍生物)。具体地，2 3 4 5 6
R、R、R、R、R、X和Y是式(I)、(II)和(III)的化合物中发现的共同取代基。

[0143] 本发明的化合物包括式(I)、式(II)或式(III)的化合物

[0144]

[0145] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：1 2 3 4 5 6 7 20 21 22 23

[0146] n、t、u、X、Y、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 和R 如前述定义。

[0147] 在一个优选的实施方案中，式(I)、(II)和(III)的化合物不包括以下化合物：3 6 4 5

[0148] 当R 和R 都为氢时，R 和R 不都为氢或不都为甲基；16 1

[0149] 在式(I)的化合物中，当n为0或当n为1，而X为NR 时，则R 不为氢；1 7 24 25 25

[0150] 在式(I)的化合物中，R、RO-、R C(O)-、R C(O)-和R O-都不为由胆汁酸衍生的部分；1 24 24

[0151] 在式(I)的化合物中，当R 为R C(O)-而n为0时，R 不为甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、苄基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)苯基；1 25 25 26 13 14 26

[0152] 在式(I)的化合物中，当R 为R OC(O)-时，R 不为R C(O)CR R -，其中R 选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；1 25 25

[0153] 在式(I)的化合物中，当R 为R OC(O)-而n为0时，R 不为甲基、叔丁基或苄基；1 25 13 14 13 14

[0154] 在式(I)的化合物中，当n为0而R 为R C(O)OCR R OC(O)-时，如果R 或R 之任一为氢、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取代的环烷氧基13 14
羰基，则R 或R 中的另一个不为氢；
3 5 6 4

[0155] 在式(I)的化合物中，当n为1，X为NH，R、R 和R 各自为氢，而R 为环己基时，2
则R 不为苄基；
20 21

[0156] 在式(II)的化合物中，当t为1，u为0时，R 或R 都不为2-羟基-3-甲基-5-氯苯基；和

[0157] 在式(II)的化合物中，当u为1而X为0时，t为1。

[0158] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的一个实施方案中，当R3和R6各自为氢时，R4和5
R 不都为氢或不都为甲基。

[0159] 在式(I)的化合物的一个实施方案中，当n为0或当n为1而X为NR16时，R1不为1 7 24 25 25
氢。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，R、RO-、R C(O)-、R C(O)-或R O-都不是由
1 24
胆汁酸衍生的部分。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，当R 为R C(O)-而n为0时，
24
R 不为烷基、取代的烷基、芳基烷基、芳基或取代的芳基。在式(I)的化合物的另一个实施
1 24 24
方案中，当R 为R C(O)-而n为0时，则R 不为C1-4链烷基、苄基、苯基或取代的苯基。在
1 24 24
式(I)的化合物的另一个实施方案中，当R 为R C(O)-而n为0时，R 不为甲基、叔丁基、
2-氨基乙基、3-氨基丙基、苄基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)-苯基。在式(I)的化合物
1 25 25 26 13 14
的另一个实施方案中，当R 为R OC(O)-时，R 不为R C(O)CR R -。在式(I)的化合物的
1 25 25
另一个实施方案中，当R 为R OC(O)-而n为0时，R 不为烷基或芳基烷基。在式(I)的
1 25 25
化合物的另一个实施方案中，当R 为R OC(O)-而n为0时，R 不为C1-4链烷基或苄基。在
1 25 25
式(I)的化合物的另一个实施方案，当R 为R OC(O)-而n为0，R 不为甲基、叔丁基或苄
1 25 13 14
基。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，当n为0而R 为R C(O)OCR R OC(O)-时，如
13 14
果R 或R 之任一为氢、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取
13 14
代的环烷氧基羰基，则R 或R 中的另一个不为氢。在式(I)的化合物的另一个实施方案
3 5 6 4
中，当R、R 和R 各自为氢时，R 不为环己基。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，当
3 5 6 2 4
n为1，X为NH，R、R、R 各自为氢而R 为苄基时，R 不为环己基。

[0160] 在式(II)的化合物的一个实施方案中，R20和R21都不为2-羟基-3-甲基-5-氯苯基。在式(II)的化合物的一个实施方案中，当u为1而X为0时，t为1。

[0161] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案6
中，n为1。当n为1，而X为NR 时，优选α-氨基酸为L-立体化学构型。

[0162] 在式(I)和(II)的化合物的另一个实施方案中，R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂链烷基和取7
代的环杂链烷基。在一个优选的实施方案中，Y为0而R 为氢。在另一个实施方案中，Y为
7 7
0而R 为链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。优选R 为甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0163] 或

[0164] 其中V为O或CH2。

[0165] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的一个优选的实施方案中，R2选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳2
基烷基。优选R 选自氢、链烷基、取代的链烷基、芳基、取代的芳基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基、环烷基、杂芳基烷基和取代的杂芳基链烷基。

[0166] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，X为NH，而R2为氢、环烷2
基或链烷基。优选R 为氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在另
2 2
一个实施方案中，X为NH，而R 为取代的链烷基。优选R 为-CH2OH，-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3，CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)
2
NH2。在另一个实施方案中，X为NH，而R 选自芳基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基和杂芳基链烷基。

[0167] 优选R2为苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基或2-吲哚基。在另一个16 2 16
实施方案中，X为NR ，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。

[0168] 优选R2和R16和与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。

[0169] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R3为氢。在另一个实施6 3 6
方案中，R 为氢。在另一个实施方案中，R 和R 独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取
3 6 3
代的芳基、环烷基和取代的环烷基.优选R 和R 独立地选自氢和链烷基。更优选R 为氢
6
或链烷基，而R 为氢。

[0170] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一优选的实施方案中，R4和R5独立地选自4 5
氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基和取代的环杂烷基。优选R 和R 独立地选自氢、链烷基和取代的链烷基。

[0171] 在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R4和R5与它们结合的碳4 5
原子一起形成环烷基或取代的环烷基环。优选R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基或取代的环己基环。在另一个实施方案
4 5
中，R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在另一个实施
4 5
方案中，R 和R 与它们结合的碳原子一起形成桥连的环烷基环。

[0172] 在式(I)的化合物的一个实施方案中，n为1，R1为R24C(O)-或R24C(S)-，而R24为烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选24
R 为甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。

[0173] 在式(I)的化合物的另一个实施方案中，n为1，R1为R25OC(O)-或R25SC(O)-，而25 25
R 为烷基、取代的烷基、杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选R 为乙基、2-丙基、新戊基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。

[0174] 式(I)的化合物的一个优选的实施方案包括式(IV)的化合物：

[0175]

[0176] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

[0177] n、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R16和R25如前述定义。

[0178] 在一个优选的实施方案中，式(IV)的化合物不包括以下化合物：

[0179] 当R13或R14为氢、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取13 14 25
代的环烷氧基羰基时，R 或R 中的另一个不为氢；而R C(O)不为由胆汁酸衍生的部分。

[0180] 在式(IV)的化合物的一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基或杂芳基13 14 13 14
(优选当R 为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。更优选R 和R独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。

[0181] 在式(IV)的化合物的另一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、链烷基、取代的链13 14 13 14
烷基、环烷基或取代的环烷基。优选R 和R 为氢、链烷基或环烷基。更优选R 和R 独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。甚至
13 14
更优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基而R
13 14
为氢，或者R 为甲基而R 为甲基。

[0182] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、芳基、芳基烷基或杂13 14 13
芳基。更优选R 和R 独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基.甚至更优选R 为苯
14
基、苄基、苯乙基或3-吡啶基和R 为氢。

[0183] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、13
烷氧基羰基、氨基甲酰基或环烷氧基羰基。优选当R 为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基
14 13
甲酰基时，R 为甲基。更优选R 为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、
14
异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R 为甲基。

[0184] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R13和R14和与它们结合的碳原子一起形成13 14
环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 和R 和与它们结合的碳原
13 14
子一起形成环烷基环。更优选R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。

[0185] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷25
基。优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。更
25
优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、
1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

[0186] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基或取代的酰基。更优选R25为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基。

[0187] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为链烷基或取代的链烷基。优选R25为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯25
乙基。更优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。

[0188] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为芳基、芳基烷基或杂芳基。优选R25为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。

[0189] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为环烷基或取代的环烷基。更优选R25为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

[0190] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基13 14
烷基；而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰
13
基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷氧
14 25
基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。优选R 为酰
13 14
基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、环烷氧基羰基或
13
杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰
14 25
基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。更优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、
1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己
13 14
基或3-吡啶基，而R 和R 独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶
25
基。甚至更优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，1-二甲氧基乙基、
1，1-二乙氧基乙基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，
1-二乙氧基-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯
13 14
基、苄基、苯乙基、环己基或3-吡啶基，而R 和R 独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。

[0191] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷13 14
基，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环
25
杂烷基环。优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳
13 14 25
基，而R 和R 与它们结合的原子一起形成环烷基或取代的环烷基环。更优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、
1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙
13 14
烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基中，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。

[0192] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基或取代的酰基，而R14和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰13
基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、
14 25
取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R’为甲基)。优选R 为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯
13 14
甲酰基或苯乙酰基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、
13
环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、环
14
烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。

[0193] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为链烷基或取代的链烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基13
羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰
14 25
基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、
1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、
13 14
1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，而R 和R独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基
13 14
羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R为甲基)。

[0194] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的13 14
芳基烷基、杂芳基或取代的杂芳基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取
13
代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷
14
氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为
25 13 14
甲基)。优选R 为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R 和R独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基
13 14
羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R为甲基)。

[0195] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为环烷基或取代的环烷基，而R13和R14独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基13
羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰
14 25
基、取代的环烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。优选R 为环丙基、环丁基、环戊基
13 14
或环己基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基
13
羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R 为烷氧基羰基、环烷氧基羰
14
基或氨基甲酰基时，R 为甲基)。

[0196] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷13 14 25
基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基。优选R
13 14
为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立
25
地为氢、链烷基、取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。更优选R 为酰基、取代的酰基、烷
13 14
基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、甲基、乙基、丙
25
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在以上实施方案中，R 优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

[0197] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷13 14
基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳基
25
烷基、环烷基或杂芳基。优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环
13 14 25
烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、芳基、芳基烷基或杂芳基。更优选R 为酰基、取代的
13 14
酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、苯基、苄
25
基、苯乙基或3-吡啶基。在以上实施方案中，R 优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，
3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

[0198] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷13 14
基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、芳
25
基烷基、环烷基或杂芳基。优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、
13 14
环烷基或杂芳基，而R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰
13
基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取代的环烷氧基羰基(优选当R 为烷氧基羰基、取代的烷
14 13
氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基羰基或取代的环烷氧基羰基时，R 为甲基；更优选R 为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基
14 25
羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R 为甲基)。在以上实施方案中、R 优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、
1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

[0199] 在式(IV)的化合物另一个实施方案中，R25为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷13 14
基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环烷基、取
25
代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷
13 14
基、芳基、芳基烷基、环烷基或杂芳基，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环烷基或
25
取代的环烷基环。更优选R 为酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、环烷
13 14
基或杂芳基，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。在以
25
上实施方案中、R 优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、
1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、
1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，
1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，
3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

[0200] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R1为

[0201]

[0202] m为O，而R8、R11和R12如前面定义。

[0203] 在式(I)和(III)的化合物的一个实施方案中，R11为酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰8 12
基、环烷氧基羰基或氨基甲酰基，R 为氢、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R为氢、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。

[0204] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R11选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环戊基氧羰基、环己氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环己基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二苄基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲酰基、N-哌啶基氨基甲酰基和N-吗啉基11
氨基甲酰基。更优选R 选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环己烷羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲酰基、N-哌啶基氨基甲酰基和N-吗啉基氨基甲酰基。

[0205] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧8
基羰基、苄氧基羰基和氰基。更优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。

[0206] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R12选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧12
基羰基和苄氧基羰基。更优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。

[0207] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R11选自氢、烷氧基羰基、烷基、8 12
取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷
11
基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基
8 12
羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代
11 8 12
的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。更优选R 为氢或甲基，而R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环戊-1-烯、环己-1-烯、2-环戊烯-1-酮、2-环己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氢-吡喃-2-酮环。

[0208] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中，R12选自氢、烷氧基羰基、烷基、8 11
取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷
12
基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基
8 11
羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的
12
环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。更优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、
8 11
甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成γ-丁内酯、δ-戊内酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮环。

[0209] 在式(I)和(III)的化合物的另一个实施方案中、R1为

[0210]

[0211] 而R15选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和15
取代的杂芳基。优选R 为甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、4-羟基苯基、苄基、4-羟基苄基或3-吡啶基。

[0212] 在式(I)和(III)的另一个实施方案中，R1为

[0213]

[0214] 其中R37为氢、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂环烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；

[0215] Z为O、N或S；和

[0216] Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。

[0217] 优选Z和CH2OC(O)-彼此共轭相连(例如与六元环系统的1，4或1，2相关)。

[0218] 在式(I)和(III)的另一个实施方案中，R1为

[0219] 或

[0220] 其中q为0或1；38 39

[0221] R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；40 41

[0222] R 和R 独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或和与它们结合的碳原子一起形成环烷基环；42 43

[0223] R 和R 独立地为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的芳基或和与它们结合的碳原子一起形成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的芳基环；37

[0224] 和R 如前面定义。3 6 7 4

[0225] 在式(I)-(IV)的化合物的一个优选的实施方案中，Y为0，R、R 和R 为氢，而R5
和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、桥连的环烷基或取代的桥连的环烷基环。
4 5

[0226] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环烷基或取代的环烷基环。在一个实施方案中，n为0，t为0而u为0。在2
另一个实施方案中，n为1，而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)
2 16
NH2。在另一个实施方案中，n为1，而R 和R 与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。
4 5

[0227] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环丁基或取代的环丁基环。优选所述取代的环丁基环被一或多个选自以下的取代基取代：链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基和烷氧基羰基。4 5

[0228] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环戊基或取代的环戊基环。优选所述环戊基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烷氧基羰基取代。更优选所述环戊基环被链烷基取代。甚至更优选所述环戊基环选自

[0229] 和

[0230] 优选在以上实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢。

[0231] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一起形成环己基或取代的环己基环。优选所述环己基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烷氧基羰基取代。更优选所述环己基环被链烷基取代。甚至更优选所述环己基环选自

[0232]

[0233] 和7

[0234] 优选在以上实施方案的一个更具体的版本中，R 为氢。4 5

[0235] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。2

[0236] 在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SC2 16
H3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实施方案中，n为1，而R 和R
4 5
和与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环杂链烷基环。更优选所述环杂链烷基环选自

[0237] 或18

[0238] 其中Z为O、S(O)p或NR

[0239] P为0、1或2；和18

[0240] R 选自氢、烷基、取代的烷基、酰基和烷氧基羰基。更优选所述环杂链烷基环选自[0241]

[0242] 和

[0243] 优选地，在以上实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢。

[0244] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个实施方案中，R4和R5和与它们结合的碳原子一2
起形成桥连的环烷基环。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实施方案中，n为
2 16
1和R 和R 与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选所述桥连的环烷基为

[0245] 或

[0246] 优选在以上实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢。

[0247] 在式(I)-(IV)的化舍物的另一个实施方案中，Y为0，R6和R7为氢，R4为烷基或环5 3
烷基，R 为氢或烷基，而R 为氢或烷基。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，
2
n为1和R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一个实
2 16 4 5
施方案中，n为1和R 和R 与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。优选R 为环烷基，R 为
3 3 4 5
氢或甲基，而R 为氢或甲基。优选R 为氢，R 为异丁基而R 为氢。

[0248] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个实施方案中，Y为0，R5和R7为氢或链烷基，R3和6 4
R 为氢，而R 为取代的杂烷基。

[0249] 优选R4为

[0250]19

[0251] A为NR 、O或S；

[0252] B为烷基、取代的烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基或氨基；19

[0253] R 为氢、烷基、环烷基或芳基；

[0254] j为0-4的整数；

[0255] k为1-4的整数；和

[0256] 1为0-3的整数。

[0257] 更优选k为1。5 7 3

[0258] 在式(I)-(IV)的化合物的另一个实施方案中，Y为0，R 和R 为氢或链烷基，R 和6 4 4
R 为氢，而R 为取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。优选R 选自
4

[0259] 优选R 为

[0260] 和

[0261] h为1-6的整数；和

[0262] i为0-6的整数。

[0263] 更优选h为1、2、3或4，而i为0或1。甚至更优选R4选自

[0264] 和

[0265] 优选式(I)-(IV)的化合物由式(XIII)的GABA类似物衍生：

[0266]

[0267] 其中式(XIII)的GABA类似物选自：

[0268] 1-氨基甲基-1-环己烷乙酸；

[0269] 1-氨基甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；

[0270] 1-氨基甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；

[0271] 1-氨基甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；

[0272] 1-氨基甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；

[0273] 1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；

[0274] 1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；

[0275] 1-氨基甲基-1-环戊烷乙酸；

[0276] 1-氨基甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；

[0277] 1-氨基甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；

[0278] 7-氨基甲基-二环[2.2.1]庚-7-基乙酸；

[0279] 9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基乙酸；

[0280] 4-氨基甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；

[0281] 3-氨基甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；

[0282] 4-氨基甲基-4-(四氢硫代吡喃-4-基)乙酸；

[0283] 3-氨基甲基-3-(四氢硫代吡喃-3-基)乙酸；

[0284] 3-氨基甲基-5-甲基-己酸；

[0285] 3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；

[0286] 3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；

[0287] 3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；

[0288] 3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；

[0289] 3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；

[0290] 3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；

[0291] 3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；

[0292] 3-氨基甲基-5-环己基-己酸；

[0293] 3-氨基甲基-5-苯基-己酸；

[0294] 3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；

[0295] 3-氨基甲基-4-环丁基-丁酸；

[0296] 3-氨基甲基-4-环戊基-丁酸；

[0297] 3-氨基甲基-4-环己基-丁酸；

[0298] 3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；

[0299] 3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和

[0300] 3-氨基甲基-5-苄基硫烷基-戊酸。

[0301] 特别优选的式(I)的实施方案包括式(V)和(VI)的化合物：

[0302]

[0303] 其中R1、R2、R7和R16如前面定义。

[0304] 在式(V)和(VI)的化合物的一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为2
1，而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。优选在以上实施
7
方案中，R 为氢。

[0305] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，n为1，R1为R24C(O)-或R24C(S)-；24 24
而R 为烷基、取代的烷基、杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选R 为
7
甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。优选在此实施方案中，R 为
7
氢、链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。更优选R 为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0306] 或

[0307] 其中V为O或CH2。

[0308] 最优选R7为氢。

[0309] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，n为1，R1为R25OC(O)-或R25SC(O)-；而R25为烷基、取代的烷基、杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
优选R25为乙基、2-丙基、新戊基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。优选在此实施方案中R7为氢、链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。更优选R7为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0310] 或

[0311] 其中V为O或CH2。7

[0312] 最优选R 为氢。1

[0313] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中、R 为

[0314]

[0315] 而R15选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。

[0316] 优选R15为甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、4-羟基苯基、苄基、4-羟基苄基或3-吡啶基。在此实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢、链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。更优选R7为氢、甲基、乙基、苄基，-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0317] 或

[0318] 其中V为O或CH2。

[0319] 优选R7为氢。

[0320] 式(V)和(VI)的化合物的特别优选的实施方案为选自以下的化合物：1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环
己烷乙酸和3-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基
甲基}-5-甲基-己酸。

[0321] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，R1为

[0322]

[0323] m为0，而R8、R11和R12如前面定义。在式(V)和(VI)的化合物的一个实施方案11
中，R 为酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基，
8 12
R 为氢、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R 为氢、烷氧基羰基、烷基、取代的烷
11
基、芳基或芳基烷基。在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，R 选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环戊基氧羰基、环己氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环己基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二苄基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲酰基、N-哌啶基氨基
11
甲酰基和N-吗啉基氨基甲酰基。在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中、R 选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环己烷羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲酰基、N-哌啶基氨基甲酰基和N-吗啉基氨基甲酰基。

[0324] 在式(V)和(VI)的化合物的一个实施方案中，R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基8
羰基、苄氧基羰基和氰基。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。

[0325] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，R12选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧12
基羰基和苄氧基羰基。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。

[0326] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，R11选自氢、烷氧基羰基、烷基、8 12
取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷
11
基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧
8 12
基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代
11 8 12
的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。更优选R 为氢或甲基，而R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成2-环戊烯-1-酮、2-环己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氢-吡喃-2-酮环。

[0327] 在式(V)和(VI)的化合物的另一个实施方案中，R12选自氢、烷氧基羰基、烷基、取8 11
代的烷基、芳基、芳基烷基，而R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷
12
基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、甲氧基
8 11
羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的
12
环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环。更优选R 选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、
8 11
甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成γ-丁内酯、δ-戊内酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮环。

[0328] 在以上式(V)和(VI)的化合物的实施方案的一个更具体的版本中，R7为氢、链烷7
基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。更优选R 为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2(O)N(CH3)2、

[0329] 或

[0330] 其中V为O或CH2。7

[0331] 最优选R 为氢。

[0332] 式(V)和(VI)的化合物的特别优选的实施方案是选自以下的化合物：

[0333] 1-{(1-甲基-3-氧代-丁-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓；

[0334] 1-{1-[(2-氧代-四氢呋喃-3-基亚基)乙基氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓；

[0335] 1-{(2-碳甲氧基(carbomethoxy)-环戊-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓；和

[0336] 1-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓。

[0337] 在一个特别优选的实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VII)或(VIII)的结构：

[0338]

[0339] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

[0340] n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如前面定义。

[0341] 在一个优选的实施方案中，式(VII)和(VIII)的化合物不包括以下化合物：

[0342] 如果R13或R14之任一为氢、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、环烷氧基13 14
羰基或取代的环烷氧基羰基，则R 或R 中的另一个不为氢；和

[0343] R25C(O)不为由胆汁酸衍生的部分。

[0344] 在式(VII)和(VIII)的化合物的一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。当n为1时，优选α-氨基酸为L-立体化学构型。

[0345] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R7为氢、链烷基、取代的链烷7
基、链烯基、取代的链烯基、芳基或取代的芳基。优选R 为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0346] 或

[0347] 其中V为O或CH2。

[0348] 最优选R7为氢。

[0349] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，n为0。在式(VII)和16 2
(VIII)的化合物的另一个实施方案中，n为1，R 为氢而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH
16 2
、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。优选R 为氢，而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、
2 16
异丁基、叔丁基、环己基、苯基或苄基。在另一个实施方案中，n为1，而R 和R 和与它们结合的原子一起形成吡咯烷环。

[0350] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为甲基而R 为氢。

[0351] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为乙基而R 为氢。

[0352] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为丙基而R 为氢。

[0353] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为异丙基而R 为氢。

[0354] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为丁基而R 为氢。

[0355] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为异丁基而R 为氢。

[0356] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为仲丁基和R 为氢。

[0357] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为叔丁基而R 为氢。

[0358] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为环戊基而R 为氢。

[0359] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为环己基而R 为氢。

[0360] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为甲基而R 为甲基。

[0361] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为甲氧基羰基而R 为甲基。

[0362] 在式(vII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为乙氧基羰基而R 为甲基。

[0363] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为丙氧基羰基而R 为甲基。

[0364] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为异丙氧基羰基而R 为甲基。

[0365] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为丁氧基羰基而R 为甲基。

[0366] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为异丁氧基羰基而R 为甲基。

[0367] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为仲丁氧基羰基而R 为甲基。

[0368] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为叔丁氧基羰基而R 为甲基。

[0369] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为环己氧基羰基而R 为甲基。

[0370] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为苯基而R 为氢。

[0371] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为苄基而R 为氢。

[0372] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 14
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为苯乙基而R 为氢。

[0373] 在式(VII)和(VIII)的化合物的另一个实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环
13 4
丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R 为3-吡啶基而R 为氢。

[0374] 式(VII)和(VIII)的化合物的特别优选的实施方案包括选自以下的化合物：

[0375] 1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0376] 1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0377] 1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0378] 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0379] 1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0380] 1-{[(α-苯甲酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0381] 1-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0382] 1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0383] 1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0384] 1-{[(α-苯甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0385] 1-{[(α-乙酸基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0386] 1-{[(α-丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0387] 1-{[(α-丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0388] 1-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0389] 1-{[(α-新戊酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0390] 1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0391] 1-{[(α-2-(1，3-二氧戊环-2-基)丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0392] 1-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氧异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0393] 1-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0394] 1-{[(α-烟酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0395] 1-{[(α-乙酸基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0396] 1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0397] 1-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0398] 1-{[(α-苯甲酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0399] 1-{[(α-乙酸基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0400] 1-{[(α-苯甲酰氧基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0401] 1-{[(1-(3-甲基丁酰氧基)-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0402] 1-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0403] 1-{[N-(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨酰基(ananinyl)-氨基甲基}-1-环己烷乙酸；

[0404] 3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；

[0405] 3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；和

[0406] 3-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸。

[0407] 在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(II)的结构：

[0408]

[0409] 在式(II)的化合物的一个实施方案中，当R3、R5和R6为氢，R4不为苯基或取代的4
苯基。更优选R 不为4-氯苯基。

[0410] 在一个优选的实施方案中，式(II)的化合物具有式(IX)和(X)的结构：

[0411]

[0412] 在式(IX)和(X)的化合物的一个实施方案中，t为0。在另一个实施方案中，t为2
1而R 为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。

[0413] 在式(IX)和(X)的化合物的另一个实施方案中，R20和R21独立地选自烷基、取代20 21
的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。优选R 和R 独立地选自烷基、取代的
20 21
芳基和杂芳基。在一个实施方案中，R 为甲基而R 为甲基。优选在此最后的实施方案中，
7
R 为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0414] 或

[0415] 其中V为O或CH2。

[0416] 最优选R7为氢。

[0417] 在式(IX)和(X)的化合物的另一个实施方案中，R20和R21和与它们结合的碳原20 21
子一起形成环烷基或取代的环烷基环。在一个实施方案中，R 和R 和与它们结合的碳原
7
子一起形成环己基环。优选在此最后的实施方案中，R 为氢、甲基、乙基、苄基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、

[0418] 或

[0419] 其中V为O或CH2。7

[0420] 最优选R 为氢。

[0421] 在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(III)的结构：

[0422]

[0423] 在式(III)的化合物的一个实施方案中，n为1，R1为氢而R2为芳基烷基。优选R21 25 25
为苄基。在式(III)的化舍物的另一个实施方案中，n为0，而R 为R OC(O)-。优选R 为
25 22
烷基或取代的烷基。更优选R 为乙基。在式(III)的化合物的另一个实施方案中，R 和
23 22 23 22 23
R 为氢。在另一个实施方案中，R 和R 为烷基或取代的烷基。优选R 和R 为甲基。

[0424] 在一个优选的实施方案中，式(III)的化合物具有式(XI)的结构：

[0425]

[0426] 在式(XI)的化合物的一个实施方案中，n为1，X为NH，Y为O，R1为氢，R2为苄基，22 23 1 25 25
R 为甲基而R 为甲基。在另一个实施方案中，n为O，Y为O，R 为R OC(O)-，R 为乙基，
22 23
R 为氢而R 为氢。

[0427] 在另一个实施方案中，式(III)的化合物具有式(XII)的结构：

[0428]1 2

[0429] 在式(XII)的化合物的一个实施方案中，n为1，X为NH，Y为O，R 为氢，R 为苄22 23 1 25 25
基，R 为甲基和R 为甲基。在另一个实施方案中，n为O，Y为O，R 为R OC(O)-，R 为乙
22 23
基，R 为氢而R 为氢。

[0430] 本发明还包括用于对需要治疗的患者行给药的GABA类似物衍生物，M-G，其中M为基元，而G是GABA类似物，H-G(其中H为氢)的衍生物。基元M一旦从G和其任何代谢产物上裂解，表现出对大鼠的致癌毒性剂量(TD50)大于0.2mmol/kg/天。而且，在对大鼠进行结肠给药时，基元M在体内以充足的速率从G上裂解产生：

[0431] (i)至少为通过结肠施用等摩尔剂量的H-G获得的血浆H-G的最大浓度(Cmax)的120％的血浆H-G的Cmax；和

[0432] (ii)至少为通过结肠施用等摩尔剂量的H-G获得的AUC的120％的AUC。

[0433] 优选M-G具有式(XIV)的结构：

[0434]

[0435] 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：

[0436] M为基元；

[0437] Y为O或S；

[0438] R为氢，或者R和R6和与它们结合的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；

[0439] R3和R6独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；

[0440] R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代4 5
的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基，或者任选R 和R 和与它们结合的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基或桥连的环烷基环；和

[0441] R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。

[0442] 在一个优选的实施方案中，M具有式(XV)的结构：

[0443]

[0444] 其中：

[0445] n、X、R1和R2如前面定义。

[0446] 在一个实施方案中，M-G包括这样的化合物：其中H-G一旦从M上裂解，基本上不存在任何具有式(XVI)的结构的内酰胺：

[0447]3 4 5 6

[0448] 其中R为氢，而R、R、R 和R 如前面定义。

[0449] 优选基元M或任何由M形成的代谢产物在G-M裂解时不形成甲醛或新戊酸。在一个实施方案中，在对大鼠进行结肠给药时，基元M在体内以充足的速率从G上裂解产生至少为通过结肠施用等摩尔剂量的H-G获得的血浆H-G的Cmax的200％，最优选至少1000％的血浆H-G的Cmax。优选在对大鼠进行结肠给药时，基元M在体内以充足的速率从G上裂解产生至少为通过结肠施用等摩尔剂量的H-G获得的血浆的AUC的200％，最优选至少500％的血浆H-G的AUC。在另一个实施方案中，在给狗口服(例如使用渗透性迷你型泵设备)大约60μmol当量的H-G/kg的剂量之后，基元M在体内以充足的速率从H-G上裂解产生至少为在进行相同方式给药之后由等摩尔剂量的H-G获得的血浆H-G浓度的200％的服药后12小时的血浆浓度。

[0450] 4.3本发明化合物的合成

[0451] 本发明的化合物可以通过路线1-17所示的合成方法获得。本领域技术人员将认识到本发明的化合物的优选的合成途径是将基元与GABA类似物结合。已
在GABA类似物的合成技术中描述了多种方法(例如参见Satzinger等人，美国专利
4,024,175；Silverman等人，美国专利5,563,175；Horwell等人，美国专利6,020,370；
Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO92/09560；Silverman等人，国际公开WO93/23383；Horwell等人，国际公开WO97/29101，Horwell等人，国际公开WO97/33858；Horwell等人，国际公开WO97/33859；Bryans等人，国际公开WO98/17627；
Guglietta等人，国际公开WO99/08671；Bryans等人，国际公开WO99/21824；Bryans等人，国际公开WO99/31057；Belliotti等人，国际公开WO99/31074；Bryans等人，国际公开WO99/31075；Bryans等人，国际公开WO99/61424；Bryans等人，国际公开WO00/15611；Bryans，国际公开WO00/31020；和Bryans等人，国际公开WO00/50027)。其它方法在GABA类似物合成技术中是已知的，且本领域技术人员可以容易地获得。本文所述的基元在本领域中是已知的，并可以由确定的方法制备并结合到GABA类似
物 是(例 如 参 见Green 等 人，″ Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)″，(Wiley，第二版，1991)；Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有机合成方法简述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，
1971-1996)；″Beilstein Handbook of OrganicChemistry(Beilstein有机化学手册)，″Beilstein Institute ofOrganic Chemistry(Beilstein有机化学研究所)，法兰克福，德国；Feiser等人，″Reactions for Organic Synthesis(有机合成反应)，″第1-17卷，Wiley Interscience；Trost等人，″ComprehensiveOrganic Synthesis(综合有机合成)″，Pergamon Press，1991；″Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry(Theilheimer有机化学合成方法)，″第1-45卷，Karger，1991；
March，″Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，″Wiley Interscience，1991；
Larock″Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，″VCH发行人，1989；
Paquette，″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，″John Wiley&Sons，1995，Bodanzsky，″Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)，″Springer Verlag，1984；Bodanzsky，″Practice of Peptide Synthesis(肽合成实践)″Springer Verlag，1984)。

[0452] 因此，用于制备本发明的化合物及其中间产物的原料可以商购得到或可以由已知的合成方法制备。其它用于合成本文所述的前药的方法如本领域中所述，或者对于考虑以上提供的参考资料的本领域技术人员来说是非常显而易见的，并可以用于合成本发明的化合物。因此，本文路线中所示的方法是进行例示而不是进行综合。

[0453] 在以下的任一路线中，在用基元或其它保护基将GABA类似物的氨基官能化以后，可以通过许多本领域技术人员已知的合成方法将羧酸基团转化为酯或硫酯。在一个优选的实施方案中，可以将GABA类似物与醇或硫醇在偶合剂(例如碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶)存在下反应得到酯。在另一个优选的实施方案中，可以将GABA类似物与烷基卤在碱存在下反应得到酯。其它将GABA类似物转化成为酯或硫酯的方法在本领域技术人员所熟悉的本文提供的参考资料范围内。

[0454] 路线1

[0455]

[0456] 如以上路线1所示，可以羧酸直接与GABA类似物衍生物(6)的末端氨基(或羟基)基团结合得到加合物(7)。进行这种反应的试剂对本领域技术人员来说是已知的，并包括但不限于碳化二亚胺、铵盐、鏻盐等。可选择地，羧酸衍生物如酰氯、对称酐或混合酐与GABA类似物(6)在碱(例如氢氧化物、叔胺等)存在下的反应可以用于合成(7)。

[0457] 路线2

[0458]

[0459] 如图2所示，可以通过在碱(例如氢氧化物、叔胺等)存在下用多种碳酸衍生物进行处理而将GABA类似物衍生物(6)转化为氨基甲酸酯(8)。可选择地，可以将已知的对异氰酸酯(9)或(10)的醇加成用于合成(8)。

[0460]

[0461] 如路线3所示，可以通过在偶合剂存在下用硫代酸进行处理而将GABA类似物衍生物(6)转化为硫代酰胺(11)。用于进行这种反应的试剂对本领域技术人员来说是已知的，且包括但不限于碳化二亚胺、铵盐、鏻盐等。可选择地，硫代酸衍生物如硫代酰氯、对称酐或混合酐与(6)在碱(如氢氧化物、叔胺等)存在下的反应可以用于合成硫代酰胺(11)。在另一个方法中，可以通过在五硫化磷(当n＝0时)存在下进行加热而将酰胺(7)转化为硫代酰胺(11)。

[0462] 可以由对应的硫代碳酸酯衍生物(即分别为P＝O，Q＝S和P＝SQ＝O)(其中W为氯化物、咪唑基或4-硝基苯氧基)与GABA类似物衍生物(6)在碱存在下进行反应合成硫代氨基甲酸酯(12)和(13)。还可以通过硫醇与异氰酸酯(9)或(10)反应形成硫代氨基甲酸酯(13)。可以通过GABA类似物衍生物(6)与二硫代碳酸酯衍生物(即P和Q＝S)(其中W为氯化物、咪唑基或4-硝基苯氧基)在碱存在下进行反应而制备二硫代氨基甲酸酯(14)(P＝S，Q＝S)(参见路线4)。

[0463] 路线4

[0464]

[0465] 一种用于合成式(IV)的化合物的方法如路线5例示。

[0466] 路线5

[0467]

[0468] 在碱存在下用芳香离去基团如对硝基苯酚处理氯甲酸酯(15)得到对硝基苯基碳酸酯(16)。卤化物的相互交换得到碘化物(17)，将此碘化物与金属或羧酸的四烷基铵盐反应得到化合物(18)。任选在三甲基甲硅烷基氯化物存在下用GABA类似物衍生物(19)处理(18)得到式(IV)的化合物。制备相关的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法已在本领域中描述(Alexander，美国专利4,760,057；Alexander，美国专利4,916,230；Alexander，美国专利5,466,811；Alexander，美国专利5,684,018)。

[0469] 可选择地，式(IV)的化合物可以如路线6所示的分步方式由碳酸酯(18)制备。这里(18)与任选作为酯保护的α-氨基酸(20)的反应得到中间产物(21)，所述中间产物在脱保护时(如果需要的话)提供化合物(22)，然后用本领域中已知的标准肽偶合剂将其与GABA类似物(23)偶合。

[0470] 路线6

[0471]

[0472] 另一种合成式(IV)的化合物的方法通过将GABA类似物衍生物(19)羰基化为中间产物氨基甲酸类而进行的，它是通过在本领域中公开的方法的改型中进行就地烷基化反应而收集的(Butcher，Synlett，1994，825-6；Ferres等人，U.S.Patent4,036,829)。使二氧化碳气体冒泡进入在溶剂如DMF或NMP中的含有(19)和碱(例如CS2CO3，Ag2CO3或AgO)的溶液。任选在作为催化剂的碘化物离子存在下加入活化的卤化物，并继续羰基化直到反应完成。此方法如路线7关于由卤化物(24)制备式(IV)的化合物所示。

[0473] 路线7

[0474]

[0475] 可选择地，式(IV)的化合物可以如路线8所示的分步的方式制备。羧基保护的α-氨基酸(20)的羰基化和烷基化提供中间产物(21)，它在脱保护时与GABA类似物(23)偶合，如前面路线6所示。

[0476] 路线8

[0477]

[0478] 但另外一个合成式(IV)的化合物的方法依赖GABA类似物的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(Gallop等人，标题为“Methods forSynthesis of前药from 1-Acyl-Alkyl Derivatives andCompositions Thereof(由1-酰基-烷基衍生物及其衍生物合成前药的方法)”的共同未决的美国专利申请)。如路线9所示，酮氨基甲酸酯(25)的氧化得到式(IV)的化合物。优选的溶剂包括但不限于叔丁醇、二乙基醚、乙酸、己烷、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、氯仿和水。一般地，氧化剂可以是生物体(例如酵母或细菌)，或者化学试剂(例如酶或过氧化物)。优选的氧化剂包成功地用于将酮Baeyer-Villager氧化为酯或内酯的氧化剂(Strukul，Angnew.Chem.Int.ED.，1998，37，1198；Renz等人，Eur.J.Org.Chem.1999，737；Beller等人，in“Transition Metals in Organic Synthesis”Chapter2，Wiley VCH；Stewart，Current Organic Chemistry，1998，
2，195；Kayser等人，Synlett，1999，1，153)。

[0479] 路线9

[0480]

[0481] 本发明的其它化合物可以由适宜的酮氨基甲酸酯衍生物通过Baeyer-Villager类型氧化合成，条件是它们不含有在反应条件下容易分解或转化的化学官能团。

[0482] 酮氨基甲酸酯(25)可以由对应的α-羟基酮化合物(26)通过以下方法制备：直接通过与异氰酸酯(9)反应，或者首先将α-羟基酮化合物转化为卤代氯甲酸酯或活化的碳酸酯中间产物(27)，然后与化合物(19)反应，如路线10例示。

[0483] 路线10

[0484]

[0485]

[0486] 可选择地，可以根据上述的偶合方法，通过如路线11所示的α-氨基酸氨基甲酸酯(28)以分步方式制备酮氨基甲酸酯(25)。

[0487] 路线11

[0488]

[0489] 注意到以上路线10所用的GABA类似物的异氰酸酯衍生物(即化合物(9))的一种制备方法是从如路线12所示的适宜的六元酐(29)开始的。通过与醇或硫醇亲核试剂反应打开酐环，得到羧酸(30)。以2步顺序(即首先将羧基活化成混合酐、酰基卤或合成等同物，然后用叠氮化物取代)或直接(例如通过用PH2P(O)N3处理)将此化合物转化为中间产物酰基叠氮化物。通过在适宜的溶剂(例如甲苯)中在0℃至120℃的温度下热分解而将酰基叠氮化物中间产物进行库尔提斯重排，得到异氰酸酯(9)。任选不将异氰酸酯分离，而是就地形成，并通过与α-羟基酮(26)反应终止其形成，得到目标产物(25)。

[0490] 路线12

[0491]

[0492] 一种用于合成氧代间二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)甲基氨基甲酸酯前药(36)的方法公开在路线13中。在碱存在下用光气或羰基二咪唑处理羟基酮(31)得到环碳酸酯(32)。用N-溴琥珀酰亚胺和偶氮异丁腈将自由基溴化得到溴化物(33)，将其转化为醇(34)。通过与4-硝基苯基氯甲酸酯反应将醇(34)转化成二碳酸酯(dicarbonate)(35)，然后使其与GABA类似物衍生物(19)反应得到前药(36)。可选择地，化合物(34)与异氰酸酯(9)反应得到化合物(36)，其中n为0。

[0493] 路线13

[0494]

[0495] 可以通过路线14所公开的方法合成前药(41)。将羧酸(37)与醇(38)(例如二环己基碳化二亚胺和吡啶)偶合得到酯(39)。通过与4-硝基苯基氯甲酸酯反应将酯(39)转化为活性碳酸酯(40)，然后与GABA类似物衍生物(19)反应得到前药(41)。

[0496] 路线14

[0497]

[0498] 可以通过任选在作为催化剂的仲胺存在下，在路线15所示的脱水条件下使活性16
羰基化合物(42)与GABA类似物衍生物(19)(其中R ＝H)反应而简单地合成烯胺前药如(43)。

[0499] 路线15

[0500]

[0501] 可以通过路线16所示的途径合成化合物(III)。

[0502] GABA类似物(23)与α-活化的酯衍生物(44)反应得到氨基酯(45)。通过酰基化将(45)的氨基封端得到(46)(例如使用上述的方法)，并在标准条件下将游离酸酯化得到二酯(47)。进行Dieckman缩合，然后进行脱羧得到酮(48)。然后进行过氧酸氧化得到内酯(III)。

[0503] 路线16

[0504]

[0505] 可以如路线17所述，通过在脱水条件下用GABA类似物衍生物(50)处理酮或酮衍生物(49)而合成亚胺前药(II)。

[0506] 路线17

[0507]

[0508]

[0509] 可以通过本领域中已知的常规方法合成磷前药。类似地，可以通过使用本领域中所述的方法合成具有S-N键的前药。

[0510] 4.4本发明化合物的治疗应用

[0511] 根据本发明，将本发明的化合物和/或组合物施用于患有以下疾病的患者，优选人：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。而且在某些实施方案中，可以给患者，优选人施用本发明的化合物和/或组合物作为对多种疾病或病症的预防措施。因此，本发明的化合物和/或组合物可以作为一种预防措施施用于易患以下疾病的患者：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。因此，本发明的化合物和/或组合物可以用于预防一种疾病或病症，同时治疗另一种疾病和病症(例如预防精神病并治疗胃肠疾病；预防神经病性疼痛并治疗乙醇戒断综合征)。

[0512] 可以由本领域中已知的方法确定本发明的化合物和/或组合物治疗癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征的合适性(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175；Satzinger等人，美国专利4,087,544；Woodruff，美国专利5,084,169；Silverman等人，美国专利5,563,175；Singh，美国专利6,001,876；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；
Silverman，国际公开WO92/09560；Silverman等人，国际公开WO93/23383；Horwell等人，国际公开WO97/29101，Horwell等人，国际公开WO97/33858；Horwell等人，国际公开WO97/33859；Bryans等人，国际公开WO98/17627；Guglietta等人，国际公开WO99/08671；
Bryans等人，国际公开WO99/21824；Bryans等人，国际公开WO99/31057；Magnus-Miller等人，国际公开WO99/37296；Bryans等人，国际公开WO99/31075；Bryans等人，国际公开WO99/61424；Pande，国际公开WO00/23067；Bryans，国际公开WO00/31020；Bryans等人，国际公开WO00/50027；和Bryans等人，国际公开WO02/00209)。本发明的化合物和/或组合物可以用于通过本领域中所述的方法(参见上述)治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。因此，本领域技术人员能够分析和使用本发明的化合物和/或组合物以治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病和乙醇戒断综合征。

[0513] 4.5治疗/预防给药

[0514] 本发明的化合物和/或组合物可以有利地用于人医学。如以上部分4.4所述，本发明的化合物或组合物用于治疗或预防癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征。

[0515] 本发明的化合物或组合物在用于治疗或预防上述疾病或病症时，可以单一、与其它试剂联合施用或应用。本发明的化合物和/或组合物还可以单一、与其它药学活性试剂，包括本发明的其它化合物联合施用或应用。

[0516] 本发明提供通过给患者施用治疗有效量的本发明的组合物或化合物而进行治疗和预防的方法。所述患者可以是动物，更优选为哺乳动物，最优选为人。

[0517] 本发明的化合物或组合物，包含一种或多种本发明的化合物，优选进行口服。本发明的化合物和/或组合物还可以通过其它常规途径给药，例如通过灌输或丸剂注射，通过上皮或粘膜与皮肤衬层(例如口粘膜、直肠和肠粘膜等)进行给药。给药可以是系统给药或局部给药。多种递送系统是已知的可以用于施用本发明的化舍物和或组合物的递送系统(例如胶囊包束于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等)。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部给药，特别对耳、鼻、眼或皮肤进行给药。

[0518] 在特别优选的实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可以通过持续释放系统，优选口服持续释放系统递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Ref BiomedEng.14：201；Saudek等人，1989，N.Engl.JMed.321：
574)。

[0519] 在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见“MedicalApplications of Controlled Release(控释医药应用)，”Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，BocaRaton，Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability(受控的药物生物利用度)，”Drug Product Design 和 Performance，Smolen 和 Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger 和Peppas，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；还 参 见Levy 等人，1985，Science228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。在一个优选的实施方案中，将聚合材料用于口服持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选羟基丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已被描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素对于本领域技术人员来说是已知的，并描述在本领域中(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。

[0520] 在另一个实施方案中，可以将肠衣制剂用于口服持续释放给药。优选的包衣材料包括具有依赖于pH的稳定性(即pH控制的释放)的聚合物、具有缓慢或依赖于pH的膨胀、溶解或侵蚀速率(即时间控制的释放)的聚合物，通过酶降解(即酶控释放)的聚合物和形成通过增压而被破坏薄膜层(即压力控制释放)的聚合物。

[0521] 在另一个实施方案中，将渗透递送系统用于口服释放给药(Verma等人，Drug TMDev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在一个优选的实施方案中，将OROS 渗透装置用于口服持续释放递送装置(Theeuwes等人，美国专利3,845,770；Theeuwes等人，美国专利
3,916,899)。

[0522] 在另一个实施方案中，可以将控释系统放置在本发明的化合物和/或组合物的靶体附近，从而仅需要部分系统剂量(例如参见Goodson，in“Medical Applications of Controlled Release(控释的医学应用)，”supra，vol.2，pp.115-138(1984))。还可以应用在Langer，1990，Science249：1527-1533中所述的其它控释系统。

[0523] 本发明的化合物和/或组合物优选在对患者进行体内给药时提供GABA类似物(例如加巴喷丁和pregablin)。虽然不意在受理论限制，本发明的化合物和/或组合物的基元可以经化学和/或酶促裂解。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何适宜的组织中存在的一种或多种酶可以酶裂解本发明的化合物或组合物的基元。裂解机理对于本发明而言不是重要的。优选通过从本发明的化合物裂解前药而形成的GABA类似物不含大量的内酰胺污染物(优选小于0.5wt％，更优选小于0.2wt％，最优选小于0.1wt％)。由本发明的前药释放内酰胺污染物的程度可以使用标准体外分析方法评价。

[0524] 虽然不意在受理论限制，本发明的化合物和/或组合物的基元可以在被胃肠道吸收前(例如在胃或肠腔内)和/或在被胃肠道吸收后(例如在肠组织、血液、肝或其它适宜的哺乳动物的组织)被裂解。如果本发明的化合物的基元在被肠道吸收前被裂解，则所得的GABA类似物可以常规地吸收进入系统循环(例如通过位于小肠的大的中性氨基酸转运剂)。如果本发明的化合物的基元在被胃肠道吸收后裂解，则这些GABA类似物前药可以有机会通过被动扩散、活性转运或者同时进行被动扩散和活性转运而被吸收进入系统循环。

[0525] 如果本发明的化合物的基元在被胃肠道吸收后裂解，则这些GABA类似物前药可以有机会从大肠吸收进入系统循环。在这种情况下，本发明的化合物或组合物优选作为持续释放系统给药。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物或组合物通过口服持续释放给药而递送。优选在此实施方案中，本发明的化合物或组合物每天二次给药(更优选每天一次)。

[0526] 4.6本发明的组合物

[0527] 本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种优选为纯化形式的本发明的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂，以给患者提供适宜的给药形式。当对患者进行给药时，本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂优选为无菌。当静脉内施用本发明的化合物时，水是一种优选的赋形剂。还可以将盐水溶液和右旋糖与甘油水溶液用作液体赋形剂，特别是用于注射液。适宜的药学赋形剂还包括诸如以下的赋形剂：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂和乳化剂或者pH缓冲剂。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。

[0528] 在一个实施方案中，本发明的组合物不含有通过分子内环化形成的内酰胺副产物。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物还对于长期储存(优选大于1年)是稳定的，并不会形成大量内酰胺(优选少于0.5wt％内酰胺，更优选少于0.2wt％内酰胺，最优选少于0.1wt％内酰胺)。

[0529] 含有本发明的化合物的药物组合物可以由常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、胶囊化、截留(entrapping)或冻干方法制备。所述药物组合物可以常规的方式，使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂制备，从而有利于将本发明的化合物制成可以药用的制剂。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。

[0530] 本发明的组合物的剂型可以是溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、药丸、胶囊、含有液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它适于应用的形式。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是胶囊(例如参见Grosswald等人，美国专利5,698,155)。其它适宜的药物赋形剂的实例已描述在本领域中(参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，Philadelphia College of Pharmacy and Science(费城药物学和科学学院)，第17版，1985)。将优选的本发明的组合物制备用于口服递送，特别是用于口服持续释放给药。

[0531] 例如，口服递送的组合物可以是片剂、锭剂、含水或含油悬浮物、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂。口服组合物可以包含一种或多种任选的试剂，例如甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精、调味剂如薄荷、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且在片剂或丸剂的情况下，可以将所述组合物包衣以延迟在胃肠道降解和吸收，从而提供长期的持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透性膜也适用于口服给药的本发明的化合物和组合物。在这些后来的平台中，来自胶囊周围环境的液体被驱动化合物吸收，所述化合物通过孔径膨胀以取代试剂或试剂组合物。这些递送平台与即时速率制剂的锥形图案相比可以提供基本上零级递送曲线。还可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些赋形剂优选为药用等级。

[0532] 对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)油、醇、pH4和pH6之间的微酸性缓冲剂(例如大约5mM至大约50mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰基肉毒碱等。

[0533] 还可以考虑通过其它途径对组合物进行给药。对于颊给药，组合物的剂型可以是以常规方法制备的片剂、锭剂等。适于与喷雾器和液体喷雾装置和EHD气溶胶装置一起应用的液体药物制剂一般包括本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。优选药学上可接受的赋形剂是液体如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选加入另一种物质改变本发明的化合物的溶液或悬浮液的气溶胶性能。优选此物质为液体如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。其它适用于气溶胶装置的液体药物溶液或悬浮液的制备方法对本领域技术人员来说是已知的(例如参见Biesalski，美国专利5,112,598；Biesalski，美国专利5,556,611)。本发明的化合物还可以制成直肠或阴道组合物如栓剂或保持灌肠剂，例如它包含常规栓剂基质如可可油或或其它甘油酯。除了前述的制剂之外，还可以将本发明的化合物制成沉淀制剂。这种长期作用制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。因此，例如本发明的化合物可以与适宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起制备，或者制成少量溶解的衍生物，例如少量溶解的盐。

[0534] 当本发明的化合物为酸性时，它可以作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物包含在任何上述的制剂中。药学上可接受的盐基酊上保留了游离酸的活性，可以通过与碱反应制备，并趋于比对应的游离酸形式更溶于水和其它质子溶剂。

[0535] 4.7应用方法和剂量

[0536] 本发明的化合物或其组合物一般以有效量应用以实现期望的目的。用于治疗或预防以下诸如以下疾病或病症的应用：癫痫、抑郁、焦虑、精神病、昏厥发作、运动机能减退、颅异常、神经变性疾病、恐慌、疼痛(特别是神经病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即关节炎)、失眠、胃肠疾病或乙醇戒断综合征，本发明的化合物或其组合物以治疗有效量施用或应用。

[0537] 本文公开的有效地治疗特定疾病或病症的本发明的化合物的数量取决于疾病或病症的性质，并可以由前述的本领域中已知的标准临床技术确定。此外，体外或体内试验可以任选用于帮助鉴定最佳剂量范围。本发明的化合物的给药数量当然取决于治疗的受试者、受试者的重量、病痛的严重程度、给药方式和处方医师的判断。

[0538] 例如，可以通过单一给药、多次应用或控释而在药物组合物中递送剂量。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物通过口服持续释放给药递送。优选在此实施方案中，本发明的化合物每天施用二次(更优选每天一次)。剂量可以间断地重复，可以单独或与其它药物联合提供，并可以持续有效地治疗疾病或病症所需的时间长度。

[0539] 适宜的口服剂量范围取决于母体GABA类似物药物的效力，但一般为大约0.001mg至大约200mg本发明的化合物/千克体重。当GABA类似物为加巴喷丁时，典型的成人的母体药物的日剂量为900mg/天至3600mg/天，而加巴喷丁前药的剂量可以调节至提供等摩尔量的加巴喷丁。其它GABA类似物可以比加巴喷丁(例如pregabalin)更为有效，而且较低剂量对母体药物和任何前药是适宜的(在等摩尔的基础上测定)。可以由本领域技术人员已知的方法容易地确定剂量范围。

[0540] 本发明的化合物优选在用于人之前进行在体外和体内目标治疗或预防活性的试验。例如，体外试验可以用于确定本发明的特定化合物或本发明的化合物的组合物的给药是否优选用于减少惊厥。使用动物模型系统还可以证明本发明的化合物是有效和安全的。

[0541] 优选治疗有效剂量的本文所述的本发明的化合物将提供治疗益处同时基本上不导致毒性。本发明的化合物的毒性可以使用标准药学方法测定，并可以容易地由本领域技术人员确定。毒性与治疗作用的剂量比是治疗指数。本发明的化合物优选表现出特别高的治疗疾病和病症的治疗指数。

[0542] 本文所述的本发明的化合物的剂量在包括具有少量毒性或没有毒性的有效剂量的循环浓度范围之内。

[0543] 4.8.联合治疗

[0544] 在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以与至少一种其它治疗剂用于联合治疗。本发明的化合物和治疗剂可以起加合，更优选协同作用。在一个优选的实施方案中，含有本发明的化合物的组合物与其它治疗剂同时给药，所述治疗剂可以与本发明的化合物一样作为组合物的一部分或作为不同的组合物。在另一个实施方案中，包含本发明的化合物的组合物可以在另一种治疗给药之前或之后给药。

[0545] 5.实施例

[0546] 参照以下实施例进一步定义本发明，所述实施例详述描述本发明的化合物和组合物的制备以及本发明的化合物和组合物的应用试验。本领域技术人员可以明显看出在不背离本发明的保护范围的情况下可以对原料和方法实施多种改型。

[0547] 在以下的实施例中，以下的缩写具有以下含义。如果没有定义缩写，则它具有其通常接受的含义。

[0548] AIBN ＝ 2，2’-偶氮双(异丁腈)

[0549] Atm ＝ 大气压

[0550] Boc ＝ 叔丁氧基羰

[0551] Cbz ＝ 苄氧基(carbobenzyloxy)

[0552] CPM ＝ 每分钟计数

[0553] DCC ＝ 二环己基碳化二亚胺

[0554] DMAP ＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶

[0555] DMEM ＝ 极限eagle培养基

[0556] DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺

[0557] DMSO ＝ 二甲亚砜

[0558] Fmoc ＝ 9-芴基甲氧羰基

[0559] g ＝ 克

[0560] h ＝ 小时

[0561] HBSS ＝ Hanks缓冲盐溶液

[0562] L ＝ 升

[0563] LC/MS ＝ 液相色谱/质谱

[0564] M ＝ 摩尔

[0565] min ＝ 分

[0566] ml ＝ 毫升

[0567] mmol ＝ 毫摩尔

[0568] NBS ＝ N-溴琥珀酰亚胺

[0569] NHS ＝ N-羟基琥珀酰亚胺

[0570] PBS ＝ 磷酸盐缓冲盐水

[0571] THF ＝ 四氢呋喃

[0572] TFA ＝ 三氟乙酸

[0573] TMS ＝ 三甲基甲硅烷基

[0574] μL ＝ 微升

[0575] μM ＝ 微摩尔

[0576] v/v ＝ 体积比体积

[0577] 实施例1

[0578] 1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(51)

[0579] 步骤A：对硝基苯基碳酸氯甲酯(52)

[0580] 将对硝基苯酚(100g，0.72moles)溶于无水四氢呋喃(3L)并剧烈搅拌。室温下往此溶液加入氯甲酸氯甲酯(70mL，0.79moles)，然后加入三乙基胺(110mL)。搅拌1h后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩，然后用乙酸乙酯(1L)稀释。用10％碳酸钾(3×500mL)和1NHCl(2×300mL)、盐水(2×300mL)洗涤有机溶液，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到
1
157g(95％)的标题化合物(52)，为一种固体。所述化合物对LC-MS不稳定。H NMR(CDCl3，
400MHz)：5.86(s，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，8.33(d，J＝9Hz，2H)。

[0581] 步骤B：对硝基苯基碳酸碘甲酯(53)

[0582] 在氮气氛下将对硝基苯基碳酸氯甲酯(52)(100g，0.43moles)、碘化钠(228g，1.30moles)和50g无水分子筛( )加到2L丙酮，同时进行机械搅拌。在40℃下将所
1
得的混合物搅拌5h(通过 H NMR监测)。搅拌完成时，过滤除去固体物质，并在减压下除去溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷(1L)并用饱和碳酸钠水溶液(300mL)洗涤二次，然后用水(300mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到123.6g(89％)的标题化合
1
物(53)，在静置时为一种固体。发现所述化合物对LC-MS不稳定。H NMR(CDCl3，400MHz)：
13
6.06(s，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，8.30(d，J＝9Hz，2H). C NMR(CDCl3，100MHz)：155.1，
151.0，146.0，125.8，125.7，121.9，33.5。

[0583] 步骤C：三甲基乙酸银(54)

[0584] 将新戊酸(50g，0.49moles)溶于乙腈(1.3L)，然后加入氧化银(70g，0.29moles)，并剧烈搅拌。然后在氮气氛下加入660mL水。将所得的悬浮液于70℃下在暗处搅拌1h。用C盐滤垫过滤后，除去溶剂得到86g(82％)的标题化合物(54)，为一种灰白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步反应。根据类似的方法制备本申请中所述的其它银盐。

[0585] 步骤D：新戊酰氧基甲基碳酸对硝基苯基酯(55)

[0586] 向在无水甲苯(1L)中的对硝基苯基碳酸碘甲酯(53)(62g，0.19moles)的溶液加入三甲基乙酸银(80g，0.38moles)。在55℃和氮气氛下搅拌3h后，将反应混合物冷却至室温，并用C盐滤垫过滤。用10％碳酸钾(500mL)洗涤滤液。除去溶剂得到43g(75％)的标1
题化合物(55)，为一种黄色的油。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.25(s，9H)，5.88(s，2H)，7.40(d，
13
J ＝ 9Hz，2H)，8.29(d，J ＝ 9HZ，2H). CNMR(CDCl3，100MHz)：177.0，155.3，151.6，145.8，
125.6，121.9，83.1，39.1，27.0。

[0587] 步骤E：1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(51)[0588] 在无水二氯甲烷(100mL)中将加巴喷丁游离碱(24g，0.14moles)制浆，然后分别用氯三甲基硅烷(18.6mL，0.28moles)和三乙基胺(10mL，0.15moles)处理。将所得的悬浮液加热，并搅拌至实现任何固体的完全溶解。通过均衡(equalizing)加入漏斗将以上的加巴喷丁溶液加到缓慢回流，并在氮气氛下机械搅拌在二氯甲烷(100mL)中的新戊酰氧基甲基碳酸对硝基苯基酯(55)(20g，67mmol)和三乙基胺(10mL，0.15moles)的溶液。将所得的黄色溶液搅拌1.5h。搅拌完成时(通过茚三酮染色监测)，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用1N HCl(3×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，将粗产物溶于乙醇(300mL)，然后加入1g5％Pd/C。将所得的混合物在50psi氢大气下搅拌15分钟，然后用C盐滤垫过滤。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，用5％H2SO4洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，用硅胶对残余物进行色谱纯化(4：1己烷：乙酸乙酯)得到15g(68％)的标题化合物(51)，为一种固体。1
M.p.：79-81℃；HNMR(CDCl3，400MHz)：1.21(s，9H)，1.3-1.5(m，10H)，2.32(s，2H)，3.26(s，
13
2H)，5.33(M，1H)，5.73(s，2H). C NMR(CDCl3，400MHz)：21.7，26.2，27.3，34.3，38.2，39.2，- + +
80.6，155.9，176.8，178.0.MS(ESI)m/z328.36(M-H)，330.32(M+H)，352.33(M+Na)。

[0589] 实施例2

[0590] 1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(56)

[0591] 步骤A：1-氯乙基-对硝基苯基碳酸酯(57)

[0592] 向冰冷的含有在二氯甲烷(60mL)中的对硝基苯酚(1.39g，10mmol)和吡啶(0.81g，10mmol)的反应混合物加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，11mmol)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于醚，用水、10％柠檬酸和水洗涤。用Na2SO4干燥醚层，并在减压下蒸发得到2.4g(97％)的标题化合物(57)，1
为一种米色固体。H NMR(CDCl3)：1.93(d，3H)，6.55(q，1H)，7.42(d，2H)，8.28(d，2H)。

[0593] 步骤B：α-乙酸基乙基-对硝基苯基碳酸酯(58)

[0594] 将在乙酸(15mL)中的1-氯乙基-对硝基苯基碳酸酯(57)(0.5g，2mmol)和乙酸汞(1.5g，4.4mmol)的混合物于室温下搅拌24h。在减压下除去乙酸后，将残余物溶于醚，并用水、0.5％(v/v)NaHCO3水溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥醚层，并浓缩至干。用硅胶色1
谱处理所得的残余物(己烷：乙酸乙酯(95：5))得到0.45g(84％)的标题化合物(58)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.55(d，J＝5.6Hz，3H)，2.07(s，3H)，6.78(q，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，2H)，8.22(d，J＝9.6Hz，2H)。

[0595] 步骤C：1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(56)

[0596] 向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴喷丁(633mg，3.7mmol)和三乙基胺(1.03mL，7.4mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.93mL，7.4mmol)，并将混合物搅拌直至形成澄清的溶液。加入含有在二氯甲烷(10mL)中的α-乙酸基乙基-对硝基苯基碳酸酯(58)(1g，
3.7mmol)的溶液，并将所得的混合物搅拌30分钟。用10％柠檬酸(20mL)洗涤反应混合物，并分离有机层。进一步用醚(3×10mL)萃取含水层，并用MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤后，在减压下除去有机溶剂。用硅胶色谱处理所得的残余物(己烷：乙酸乙酯(4：
1
1))得到700mg(63％)的标题化合物(56)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.27-1.60(m，10H)，
1.55(d，3H)，2.08(s，3H)，2.38(s，2H)，3.25(m，2H)，5.31(t，1H)，6.81(q，1H).MS(ESI)m/+
z302.22(M+H)。通过溶于水(5mL)，加入等摩尔量的0.5N NaHCO3，然后冻干而将酸形式定量转化为对应的钠盐。

[0597] 实施例3

[0598] 1-{[(α-苯甲酰氧基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(59)

[0599] 步骤A：α-苯甲酰基苄基碳酸对硝基苯基酯(60)

[0600] 室温下向在60mL CH2Cl2中的安息香(2.0g，9.4mmol)的溶液分别加入DMAP(1.21g，9.9mmol)和对硝基苯基-氯甲酸酯(1.99g，9.9mmol)。室温下搅拌3h后，用水终止反应，并用乙酸乙酯/己烷(2×100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。
在减压下除去溶剂得到标题化合物(60)，将其不经纯化而用于下一步反应。

[0601] 步骤B：1-{[(α-苯甲酰基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(61)

[0602] 0℃下向在CH2Cl2中的加巴喷丁(1.70g，9.9mmol)的悬浮液加入三乙基胺(2.76mL，19.8mmol)和TMSCl(2.51mL，19.8mmol)。室温下将反应物搅拌30分钟。向此混合物中加入在CH2Cl2中的化合物(60)(在以上步骤A中制备)，并将所得的混合物于室温下搅拌5h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥有机层。在减压下除去溶剂后，用硅胶色谱法纯化残余物，用在CH2Cl2中的5％甲醇洗脱得到3.78g(90％，经1
过两步)的标题化合物(61)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.48-1.35(m，10H)，2.30(s，2H)，
3.24(d，J＝7.2Hz，2H)，5.58(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.50-7.33(m，8H)，7.93(d，J＝7.2Hz，2H)。

[0603] 步骤C：1-{[(α-苯甲酰氧基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(59)[0604] 室温下向在40mLCH2Cl2中的1-{[(α-苯甲酰基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙 酸(61)(1.89g，4.6mmol)的溶液分 别加入77％ mCPBA(2.07g，9.2mmol)和NaHCO3(0.78g，9.2mmol)，并将所得的混合物于室温下搅拌过夜。用10％柠檬酸酸化反应混合物，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机萃取物，并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂后，通过反相制备HPLC(乙腈-水，0.1％甲酸)纯化残余物，得到960mg(49％)的标题化合物1
(59).H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.58-1.35(m，LOH)，2.34(s，2H)，3.26(dd，J＝6.8，0.8Hz，
2H)，5.38(t，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.26(M，5H)，7.63-7.55(M，3H)，7.89(s，1H)，8.08(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)。

[0605] 实施例4

[0606] 1-{[(α-乙酸基苄氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(62)

[0607] 根据实施例3的方法，并用1-羟基-1-苯基-丙-2-酮代替安息香，得到300mg1
的标题化合物(62)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.41(m，10H)，2.19(s，3H)，2.33(s，2H)，
3.27(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，5.36(t，J＝6.6Hz，1H)，7.40(M，3H)，7.52(M，2H)，7.63(s，
1H)。

[0608] 实施例5

[0609] 1-{[(α-苯甲酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-环己烷乙酸(63)

[0610] 根据实施例3的方法，并用2-羟基-1-苯基-1-丙酮代替安息香，得以5mg的标1
题化合物(63)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.44-1.36(m，10H)，1.62(d，J＝5.6Hz，3H)，
2.34(s，2H)，3.24(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，5.28(t，J ＝ 6.8Hz，1H)，7.06(q.J ＝ 5.6Hz，1H)，
7.44(M，2H)，7.56(M，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)。

[0611] 实施例6

[0612] 1-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(64)

[0613] 步骤A：2-苯基-1，3-二噻烷(65)

[0614] 室温下向在CH2Cl2(150mL)中的苯甲醛(10.6g，100mmol)和1，3-丙烷二硫醇的溶液滴加BF3。将Et2O(6.3mL，50mmol)和所得的混合物于室温下搅拌2h。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，过滤并用盐水、饱和NaHCO3、盐水洗涤滤液，并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂得到一种白色固体，用1：1的醚和己烷的混合物将其重结晶得到17.0g(87％)的标题1
化合物(65)，为白色结晶针。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.91(M，1H)，2.14(M，1H)，2.89(M，
2H)，3.04(M，2H)，5.16(s，1H)，7.35-7.28(M，3H)，7.46(M，2H)。

[0615] 步骤B：2-苯基-1-(2-苯基-[1，3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)

[0616] -30℃下向在THF中的2-苯基-1，3-二噻烷(65)(4.0g，20.4mmol)的溶液加入在THF(15.3mL，24.4mmol)中的1.6M正丁基锂的溶液。在-30℃下搅拌30分钟后，在-30℃下滴加在四氢呋喃中的苯基乙酰基醛(2.45g，20.4mmol)的溶液。将所得的反应混合物于0℃下再搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，并用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(在1
己烷中的25％乙酸乙酯)得到2.63g(71％)的标题化合物(66)。H NMR(CDCl3，400MHz)：
δ1.97(m，2H)，2.23(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，2.43(dd，J＝13.6，10.2Hz，1H)，2.77(M，4H)，
3.02(d，J＝13.6Hz，1H)，4.07(M，1H)，7.44-7.13(M，8H)，8.02(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H)。

[0617] 步骤C：2-羟基-1，3-二苯基-丙-1-酮(67)

[0618] 向在100mL9：1的乙腈和水的混合物中的2-苯基-1-(2-苯基-[1，3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)(2.50g，7.9mmol)的溶液加入高氯酸汞水合物(4.1g，10.3mmol)。将所得的混合物于室温下搅拌5分钟，而薄层色谱处理显示反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物，用C盐滤垫过滤，用饱和NaHCO3、盐水洗涤滤液，并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(在己烷中的20％乙酸乙酯)得到1.32g(74％)的标题化1
合物(67)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.90(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.4，
4.0Hz，1H)，3.70(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，5.35(M，1H)，7.28-7.11(M，5H)，7.53(m，2H)，7.65(M，
1H)，7.93(d，J＝7.2HZ，2H)。

[0619] 步骤D：1-{[(1-苯甲酰氧基-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(64)

[0620] 根据实施例3的方法，并用2-羟基-1，3-二苯基-丙-1-酮代替安息香，得到1
181mg的标题化合物(64)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.45-1.29(m，10H)，2.24(d，J＝
13.6Hz，1H)，2.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.22(M，4H)，5.26(t，J＝6.6Hz，1H)，7.16(t，J＝
5.6Hz，1H)，7.33-7.25(M，5H)，7.40(M，2H)，7.57(m，1H)，8.02(M，2H)。

[0621] 实施例71-{[(1-(3-甲基丁酰氧基)-2-苯基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(68)

[0622] 根据实施例6的方法，并用3-甲基丁醛代替步骤A中的苯甲醛，得到95mg的标题1
化合物(68)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.88-0.90(M，6H)，1.16-1.29(m，10H)，2.06(M，1H)，
2.16(M，2H)，2.26(M，2H)，3.08(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.19(M，2H)，5.22(t，J ＝ 6.8Hz，1H)，
6.93(t，J＝6Hz，1H)，7.31-7.23(M，5H)。

[0623] 实施例8

[0624] 1-{[(α-苯甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(69)

[0625] 根据实施例6的方法，并用丁醛代替步骤B中的苯基乙醛，得到240mg的标题化合1
物(69)。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.99(t，J＝ 7.6Hz，3H)，1.52-1.38(M，12H)，1.89(M，
2H)，2.31(s，2H)，3.24(M，2H)，5.34(t，J ＝ 6.6Hz，1H)，6.70(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.42(M，
2H)，7.56(M，1H)，8.04(M，2H)。

[0626] 实施例9

[0627] 1-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(70)

[0628] 根据实施例6的方法，并分别用乙醛代替步骤A中的苯甲醛和用丁醛代替步1
骤B中的苯基乙醛，得到42mg的标题化合物(70)。HNMR(CD3OD，400MHz)：δ0.95(M，
3H)，1.52-1.31(M，12H)，1.72(M，2H)，2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.20(s，2H)，6.67(t，J ＝
5.6Hz，1H)。

[0629] 实施例10

[0630] 1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(71)

[0631] 根据实施例3的方法，并用丁偶姻代替安息香，得到210mg的标题化合物(71)。1
H NMR(CDCl3，400MHz)；80.93(M，6H)，1.37-1.76(M，16H)，2.30(M，4H)，3.23(M，2H)，+
5.25(broad triplet，1H)，6.73(M，1H).MS(ESI)m/z356.45(M-H)。

[0632] 实施例11

[0633] 1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(72)

[0634] 步骤A：1-碘乙基-对硝基苯基碳酸酯(73)

[0635] 将在无水丙酮中的1-氯乙基-对硝基苯基碳酸酯(0.5g，2mmol)和NaI(0.6g，4mmol)的混合物于40℃下搅拌3h。过滤后，在减压下将滤液浓缩，得以480mg(72％)的标题化合物(73)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。

[0636] 步骤B：α-丙酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(74)

[0637] 将在甲苯(20mL)中的1-碘乙基-对硝基苯基碳酸酯(73)(0.51g，1.5mmol)和丙酸银(0.54g，3mmol)的混合物于50℃下搅拌24h。将反应混合物过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。将所得的残余物进行硅胶色谱处理(20％CH2Cl2/己烷，然后用40％CH2Cl2/己1
烷)，得到0.39g(92％)的标题化合物(74)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.16(t，J＝7.6Hz，
3H)，1.61(d，J＝5.6Hz，3H)，2.41(q，J＝7.6Hz，2H)，6.84(q，1H，J＝5.6Hz)，7.39(d，J＝
9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。

[0638] 步骤C：1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(72)

[0639] 向在二氯甲烷(30mL)中的加巴喷丁(160mg，2.76mmol)和三乙基胺(0.77mL，5.5mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.71mL，5.5mmol)，并将所得的混合物搅拌直至形成澄清溶液。向以上溶液加入在二氯甲烷(10mL)中的α-丙酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(74)(0.39g，1.4mmol)的溶液。搅拌30分钟后用10％柠檬酸(20mL)洗涤反应混合物，并分离有机层。进一步用醚(3×10mL)萃取含水层，并用MgSO4干燥合并的有机萃取物。减压下除去溶剂后，用反相制备HPLC(乙腈，水，1％甲酸)将残余物纯化得到190mg(44％)的标
1
题化合物(72)。HNMR(CD3OD，400MHz)：1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36-1.54(m，10H)，1.44(d，J＝5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.31(q，J＝7.6Hz，2H)，3.22(s，2H)，6.67(q，J＝5.6Hz，1H).+
MS(ESI)m/z316.25(M+H)。

[0640] 实施例12

[0641] 1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}环己烷乙酸(75)

[0642] 步骤A：α-丁酸氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(76)

[0643] 将在甲苯(40mL)中的1-碘乙基-对硝基苯基碳酸酯(73)(1.5g，4.5mmol)和丁酸银(1.3g，6.7mmol)的混合物于90℃下在油浴中搅拌24h。在减压下将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将所得的残余物进行硅胶色谱处理(20％CH2Cl2/己烷，然后用40％CH2Cl2/己1
烷)，得到0.46g(36％)的标题化合物(76)。H NMR(CDCl3，400MHz)：0.95(t，J＝7.6Hz，
3H)，1.61(d，J＝5.6Hz，3H)，1.67(m.2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，6.84(q，1H，J＝5.6Hz)，+
7.39(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H).MS(ESI)m/z298.28(M+H)。

[0644] 步骤B：1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(75)

[0645] 向含有在二氯甲烷(30mL)中的加巴喷丁(530mg，3.1mmol)和三乙基胺(0.89mL，6.4mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.83mL，6.4mmol)，并将所得的混合物搅拌直至形成澄清溶液。往此溶液加入在二氯甲烷(10mL)中的α-丁酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(76)(0.46g，1.6mmol)的溶液，并将所得的混合物搅拌30分钟。用10％柠檬酸(20mL)洗涤反应混合物，并分离有机相。进一步用醚(3×10mL)萃取含水相，并用MgSO4干燥合并的有机相，然后真空浓缩。通过反相制备HPLC(乙腈，水，1％甲酸)将所得的残余物纯化
1
得到70mg(21％)的标题化合物(75)。H NMR(CD3OD，400MHz)：0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，
1.32-1.58(m，10H)，1.42(d，J＝5.6Hz，3H)，1.67(M，2H)，2.24(s，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，+
2H)，3.24(s，2H)，6.74(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z330.28(M+H)。

[0646] 通过以下方法将酸形式定量转化为对应的钠盐：溶于水(5mL)，加入等摩尔量的0.5N NaHCO3，然后冻干。

[0647] 实施例13

[0648] 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(77)

[0649] 根据实施例2的方法，并用异丁酸银代替丁酸银，得到70mg(21％)的标题化1
合 物 (77)。H NMR(CD3OD，400MHz)：1.12(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.14(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，
1.32-1.58(m，10H)，1.44(d，J ＝ 5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.56(M，1H)，3.25(m，2H)，+
6.73(q，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z330.30(M+H)。

[0650] 通过以下方法将酸形式定量转化为对应的钠盐：溶于水(5mL)，加入等摩尔量的0.5N NaHCO3，然后冻干。

[0651] 实施例14

[0652] 1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(78)

[0653] 根据实施例12的方法，并用三甲基乙酸银代替丁酸盐，得到80mg(36％)的标1
题 化 合 物 (78)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.13(s，9H)，1.32-1.58(m，10H)，1.41(d，J ＝
5.6Hz，3H)，2.27(s，2H)，3.25(M，2H)，5.41(t，1H)，6.73(q，J ＝ 5.6Hz，1H).MS(ESI)m/+
z344.20(M+H)。

[0654] 通过以下方法将酸形式定量转化为对应的钠盐：溶于水(5mL)，加入等摩尔量的0.5N NaHCO3，然后冻干。

[0655] 实施例15

[0656] 1-{(α-乙酸基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(79)

[0657] 根据实施例2的方法，并用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯代替氯甲酸1-氯乙酯，得1
到212mg(38％)的标题化合物(79)。H NMR(CD3OD，400MHz):0.99(M，6H)，1.32-1.58(m，
10H)，1.88(M，1H)，2.08(s，3H)，2.38(s，2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(ESI)+
mlz330.30(M+H)。

[0658] 实施例16

[0659] 1-{[(α-丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(80)

[0660] 根据实施例11的方法，并用1-氯-2-甲基丙基-对硝基苯基碳酸酯代替1-氯乙1
基-对硝基苯基碳酸酯，得到190mg(44％)的标题化合物(80)。H NMR(CD3OD，400MHz)：
0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(T，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，
10H)，1.83(m，1H)，2.18(s，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J＝4.4Hz，+
1H).MS(ESI)mlz344.34(M+H)。

[0661] 实施例17

[0662] 1-{[(α-丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(81)

[0663] 根据实施例2的方法，并分别用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和丁酸汞代替氯甲1
酸1-氯乙基酯和乙酸汞，得到95mg(36％)的标题化合物(81)。H NMR(CD3OD，400MHz)：
1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，
10H)，1.87(m，2H)，2.22(m，1H)，2.42(s，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(m，2H)，6.78(d，+
J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z358.30(M+H)。

[0664] 实施例18

[0665] 1-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(82)

[0666] 根据实施例2的方法，并分别用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和异丁酸汞代替氯1
甲酸1-氯乙酯和乙酸汞，得到95mg(36％)的标题化合物(82)。H NMR(CD3OD，400MHz)：
0.95(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，0.97(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.05(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.98(m，1H)，2.24(s，2H)，2.45(m，1H)，3.24(m，2H)，+
6.42(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z358.27(M+H)。

[0667] 实施例19

[0668] 1-{[(α-新戊酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(83)

[0669] 根据实施例12的方法，并分别用1-氯-2-甲基丙基-对硝基苯基碳酸酯和三甲基乙酸银代替1-氯乙基-对硝基苯基碳酸酯和丁酸银，得到10mg(9％)的标题化合物1
(83)。H NMR(CD3OD，400MHz)：0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.19(s，
9H)，1.32-1.58(m，10H)，2.08(m，1H)，2.28(s，2H)，3.21(m，2H)，6.49(d，1H)；MS(ESI)m/+
z372.31(M+H)。

[0670] 实施例20

[0671] 1-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基-1-环己烷乙酸(84)

[0672] 根据实施例11的方法，并分别用1-氯-2-甲基丙基-对硝基苯基碳酸酯和苯甲酸银代替1-对硝基苯基碳酸1-氯乙基酯和丙酸银，得到109mg(40％)的标题化合物(84)。1
H NMR(CD3OD，400MHz)：1.18(d，J＝7.2Hz，6H)，1.32-1.58(m，10H)，2.42(M，1H)，2.28(s，
2H)，3.45(s，2H)，6.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(M，2H)，7.92(M，1H)，8.26(M，2H)。MS(ESI)+
m/z392.22(M+H)。

[0673] 实施例21

[0674] 1-{[(α-乙酸基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(85)

[0675] 步骤A：异丙烯基-对硝基苯基碳酸酯(86)

[0676] 0℃下向在二氯甲烷(200mL)中的对硝基苯酚(5.76g，41.5mmol)和氯甲酸异丙烯基酯(5g，41.5mmol)的混合物加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(3.4mL，42mmol)的溶液。将所得的混合物于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂后，将残余物溶于醚，并用水、10％柠檬酸和再次用水洗涤。用Na2SO4干燥醚层，并在减压下蒸发得到
1
8.7g(94％)的标题化合物(86)，这一种米色固体。H NMR(CDCl3，400MHz)：2.05(s，3H)，
4.81(M，1H)，4.95(d，J＝2Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。

[0677] 步骤B：2-氯异丙基-对硝基苯基碳酸酯(87)

[0678] 将异丙烯基-对硝基苯基碳酸酯(86)(8.7g，39mmol)溶于在密封容器中的4M氯化氢/二噁烷。将混合物于室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂得到10g(100％)的标题1
化合物(87)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。H NMR(CDCl3，400MHz)：2.10(s，6H)，
7.42(d，2H，J＝9.2Hz)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。

[0679] 步骤C：α-乙酸基异丙基-对硝基苯基碳酸酯(88)

[0680] 将在二氯甲烷(20mL)中的2-氯异丙基-对硝基苯基碳酸酯(87)(0.5g，1.93mmol)和乙酸汞(1.0g，3.13mmol)的混合物于室温下搅拌24h。将反应混合物过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。用硅胶色谱处理所得的残余物(20％CH2Cl2/己烷，然后用
1
40％CH2Cl2/己烷)，得到227mg(50％)的标题化合物(88)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.90(s，
6H)，2.07(s，3H)，7.28(d，2H，J＝9.2Hz)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。

[0681] 步骤D：1-{(α-乙酸基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(85)

[0682] 向包含在二氯甲烷(30mL)中的加巴喷丁(257mg，1.5mmol)和三乙基胺(0.46mL，3.3mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.38mL，3mmol)，并将搅拌混合物至澄清。加入含有在二氯甲烷(10mL)中的α-乙酸基异丙基-对硝基苯基碳酸酯(88)(0.23g，0.8mmol)的溶液，并搅拌30分钟。用盐水(10mL)洗涤反应混合物，并分离有机层。进一步用醚(3×10mL)萃取含水层，并用MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。用硅胶对所得的残余
1
物色谱处理(己烷:乙酸乙酯(4:1))得到40mg(16％)的标题化合物(85)。H NMR(CD3OD，
400MHz)：1.32-1.58(m，10H)，1.80(s，6H)，2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.30(s，2H).MS(ESI)+
m/z316.21(M+H)。

[0683] 实施例22

[0684] 1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(89)

[0685] 根据实施例21的方法，并用丁酸汞代替乙酸汞，得到5mg(5％)的标题化合物1
(89)。H NMR(CD3OD，400MHz)：0.99(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.60(M，2H)，+
1.85(s，6H)，2.22(t，J ＝ 7.6，2H)，2.27(s，2H)，3.20(s，2H).MS(ESI)m/z344.24(M+H)，+
366.30(M+Na)。

[0686] 实施例23

[0687] 1-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(90)

[0688] 根据实施例21的方法，并用异丁酸汞代替乙酸汞，得到109mg(43％)的标题化合1
物(90)。H NMR(CD3OD，400MHz)：1.19(d.J＝7.2Hz，6H)，1.32-1.58(m，10H)，1.82(s，6H)，+ +
2.38(s，2H)，3.25(s，2H).MS(ESI)344.22(M+H)，366.24(M+Na)。

[0689] 实施例24

[0690] 1-{[(α-苯甲酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(91)

[0691] 根据实施例21的方法，并用苯甲酸汞代替乙酸汞，得到170mg(58％)的标题化1
合物(91)。H NMR(CDCl3，400MHz)：1.32-1.58(m，10H)，1.95(s，6H)，2.30(s，2H)，3.20(d，J ＝ 6.8，2H)，5.41(t，J ＝ 6.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.52(m，1H)，7.98(m，2H).MS(ESI)m/+
z400.29(M+Na)。

[0692] 实施例25

[0693] 1-{[(α-烟酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷己酸(92)

[0694] 步骤A：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基氨基甲基-1-环己烷乙酸(93)

[0695] 向含有在二氯甲烷(150mL)中的加巴喷丁(1.71g，10mmol)和三乙基胺(3.06mL，22mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(1.4mL，11mmol)，并将所得的混合物搅拌至澄清(大约20分钟)。然后在0℃下加入含有在二氯甲烷(10mL)中的1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1.27mL，11mmol)的溶液，并在室温下搅拌60分钟。用10％柠檬酸(30mL)洗涤反应混合物，并分离有机层。进一步用醚(3×20mL)萃取含水层，并用MgSO4干燥合并的有机相，然后真空浓缩。用硅胶色谱处理残余物，用己烷：乙酸乙酯(1：4)洗脱得到2.37g(77％)
1
的标题化合物。HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，
3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.15(M，1H)，2.34(s，2H)，3.24(M，2H)，5.39(t，1H)，6.32(d，J ＝+
5.6Hz)，1H)。MS(ESI)m/z306.34(M+H)。

[0696] 步骤B：1-{[(α-烟酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(92)[0697] 室温下将在丙酮中的(93)(268mg，0.88mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(158μL，1.01mmol)和烟酸(637mg，5.2mmol)的混合物搅拌48h。过滤后，将滤液真空浓缩，并通过反相制备HPLC法纯化所得的残余物，得到50mg(14％)的标题化合1
物。HNMR(CD3OD，400MHz)：δ1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，
10H)，2.19(M，1H)，2.26(s，2H)，3.23(M，2H)，6.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，8.39(d，+
J＝6.4Hz，1H)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H)，9.10(s，1H).MS(ESI)m/z393.42(M+H)。

[0698] 实施例26

[0699] 1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(94)

[0700] 步骤A：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸苄基酯(95)[0701] 向在二氯甲烷中的(93)(1.02g，3.34mmol)的溶液加入1，3-二环己基碳化二亚胺(758mg，3.67mmol)。室温下搅拌30分钟后，加入苄醇(380μL，3.67mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(催化量)。将所得的混合物于室温下搅拌16h。过滤后，用10％柠檬酸洗涤滤液，用Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶色谱处理残余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1
820mg(62％)的标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(d，J ＝ 6.4Hz，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.13(M，1H)，2.35(s，2H)，3.22(M，2H)，5.11(s，2H)，+
5.49(t，1H)，6.32(d，J＝4.8Hz)，1H)，7.34(m，5H).MS(ESI)m/z396.24(M+H)。

[0702] 步骤B：2，2-二乙氧基丙酸铯(96)

[0703] 10℃下向搅拌的14mL(0.2mol)丙酮酸和80ml原甲酸三乙酯的溶液中加入1mL浓硫酸。将所得的混合物于5-10℃下搅拌1h，然后用200mL二氯甲烷稀释。连续地用水(3×80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤有机溶液，然后用无水硫酸钠干燥。将混1
合物过滤，浓缩得到定量产率的2，2-二乙氧基丙酸，为一种油。H NMR(CDCl3，400MHz)：
δ1.30(t，6H)，1.61(s，3H)，3.57(q，4H)，8.62(s，1H)。通过以下方法将酸形式定量转化
1
成它的铯盐：将酸溶于水(25mL)，然后用等摩尔量的碳酸铯处理，随后冻干。H NMR(D2O，
400MHz):δ0.98(t，6H)，1.28(s，3H)，3.22(q，2H)，3.47(q，2H)。

[0704] 步骤C：1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸苄基酯(97)

[0705] 室温下将在丙酮中的(95)(200mg，0.51mmol)和碘化钠(114mg，0.76mmol)的混合物搅拌1h。加入2，2-二乙氧基丙酸铯(96)(300mg，1.02mmol)和DMF(20mL)，并将所得的混合物于40℃下搅拌18h。过滤后，将滤液浓缩并用硅胶快速柱色谱法纯化所得的残余物，+用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到100mg(37％)的标题化合物。MS(ESI)m/z522.34(M+H)。

[0706] 步骤D：1-{[(α-2，2二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲

[0707] 基}-1-环己烷乙酸(94)

[0708] 氢气氛和室温下将(97)(200mg，0.38mmol)和5％Pd-C(催化量)的混合物搅拌16h。过滤后，将滤液浓缩，并通过反相制备HPLC法纯化所得的残余物得到98mg(60％)
1
的标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.97(D，J＝6.8Hz，6H)，1.19(t，J＝6.4Hz，
3H)，1.21(t，J＝ 6.4Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H，)，1.51(s，3H)，2.06(M，1H)，2.30(s，2H)，
3.23(M，2H)，3.46(M，2H)，3.56(M，2H)，5.30(t，1H，NH)，6.59(d，J＝4.8Hz，1H).MS(ESI)m/+
z432.24(M+H)。

[0709] 实施例27

[0710] 1-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氧异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(98)

[0711] 根据实施例26的方法，并用2-氨基-2-甲基丙酸代替2，2-二乙氧基丙酸，得到1
标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.44(s，3H)，1.45(s3H)，
1.32-1.58(m，10H，)，2.05(M，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，5.50(t，1H，NH)，6.58(d，J ＝+
4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z373.48(M+H)。

[0712] 实施例28

[0713] 1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(99)

[0714] 步骤A：2-异丙基-1，3-二噻烷(100)

[0715] 0℃下向在二氯甲烷中的异丁醛(9.1mL，100mmol)和1，3-丙烷二醇(10mL，100mmol)的混合物中加入三氟化硼二乙基醚合物(6.4mL，50mmol)。将所得的混合物于0℃下搅拌30分钟，并于室温下搅拌30分钟。用盐水、5％NaHCO3和再次用盐水洗涤反应混合物。分离有机相，并用Na2SO4干燥，然后浓缩得到16g(100％)的标题化合物，为一种黄色液
1
体。将其不经进一步纯化而带入下一步。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.057(D，J＝7.2Hz，
3H)，1.059(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.80(M，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.82(M，4H)，4.00(d，J ＝
5.2Hz，1H)。

[0716] 步骤B：2-异丙基-2-(α-羟基丁基)-1，3-二噻烷(101)

[0717] -20℃下向在无水四氢呋喃(50mL)中的(100)(4g，24.7mmol)的溶液滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，18.5mL，29.6mmol)。将搅拌的混合物在室温下加热4h，然后再次冷却至-20℃。往此溶液缓慢加入在无水四氢呋喃(10mL)中的正丁醛溶液(2.7mL，29.6mmol)。将所得的混合物在-20℃和室温之间的温度下搅拌16h，用饱和氯化铵溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂后，用硅胶对残余物进行快速柱色谱处理，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到5g(85％)的标题化合物，为一种黄色
1
的油。HNMR(CDCl3，400MHz)：δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8，Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42-1.52(M，2H)，1.76(M，1H)，1.87-1.95(M，2H)，2.04(M，2H)，2.62(M，4H)，
2.94(M，2H)，4.03(d，J＝5.2HZ，1H)。

[0718] 步骤C：4-羟基-2-甲基庚烷-3-酮(102)

[0719] 在剧烈搅拌下向在乙腈(270mL)中的(101)(5.0g，21.4mmol)的溶液加入在甲醇(30mL)中的Hg(ClO4)2的溶液。室温下将所得的混合物的搅拌2h。过滤后，在不加热的情况下将滤液减压浓缩。用硅胶快速柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得1
到2.8g(91％)的标题化合物，为一种无色液体。H NMR(CDCl3，400MHz)：S0.91(t，J＝
7.2Hz，3H)，1.09(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.10(d，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.35-1.46(M，4H)，1.75(M，
1H)，2.80(M，1H)，3.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.29(M，1H)。

[0720] 步骤D：2-甲基庚烷-3-酮-4-对硝基苯基碳酸酯(103)

[0721] 0℃下向在无水二氯甲烷中的(102)(1.1g，7.6mmol)、氯甲酸对硝基苯基酯(1.84g，9.2mmol)的混合物中缓慢加入在二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶(1.12g，9.2mmol)的溶液。0℃下搅拌1h和在室温下搅拌4h以后，用10％柠檬酸终止反应。分离有机相，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。快速柱色谱处理残余物，用30％二氯甲烷/己烷洗
1
脱，得到2g(85％)的标题化合物，为一种米色固体。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51(M，2H)，1.84(M，2H)，
2.82(M，1H)，5.17(M，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，8.25(d，J＝6.8Hz，2H)。

[0722] 步骤E：1-{[(α-异丁酰基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(104)

[0723] 向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴喷丁(820mg，4.8mmol)和三乙基胺(1.35mL，9.6mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(1.22mL，9.6mmol)，并将所得的混合物搅拌20分钟。往此溶液中加入在二氯甲烷(10mL)中的(103)(1g，3.2mmol)，并将所得的混合物搅拌
60分钟。用10％柠檬酸(20mL)洗涤反应混合物，并分离有机层。用醚(3×10mL)进一步萃取含水层，并用MgSO4干燥合并的有机萃取物，然后在真空下浓缩。用硅胶色谱处理残余物，用己烷:乙酸乙酯(4：1)洗脱除去对硝基苯酚，然后再用己烷：乙酸乙酯(1：4)洗脱得
1
到(72％)的标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝
6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8HZ，3H)，1.36-1.53(m，12H)，1.74(M，2H)，2.33(s，2H)，2.78(M，+
1H)，3.22(M，2H)，5.11(M，1H)，5.48(t，1H，NH).MS(ESI)m/z342.24(M+H)。

[0724] 步骤F：1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(99)[0725] 向在二氯甲烷(20mL)中的(104)(780mg，2.3mmol)的溶液加入间氯过氧苯甲酸(1.03g，4.6mmol)和NaHCO3(386mg，4.6mmol)。室温下搅拌16h后，再加入一批间氯过氧苯甲酸(791mg，4.6mmol)和NaHCO3(386mg，4.6mmol)。将所得的混合物再搅拌8h，然后用10％柠檬酸处理。过滤后，分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过反相制备HPLC法纯
1
化残余物得到79mg(11％)的标题化合物。HNMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(t，J＝7.2Hz，
3H)，1.153(d，J＝7.2Hz，3H)，1.150(d，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.58(M，12H)，1.74(M，2H)，
2.28(s，2H)，2.56(m，1H)，3.23(m，2H)，5.27(t，J＝6.8Hz，1H，NH)，6.71(t，J＝5.6Hz，1H).+
MS(ESI)MLZ358.30(M+H)。

[0726] 通过以下方法将以上的酸定量转化为对应的钠盐：将酸溶于水(5mL)，然后加入等摩尔量的0.5N NaHCO3并冻干。

[0727] 实施例29

[0728] 1-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(105)[0729] 步骤A：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(106)

[0730] 将(93)(1.0g，3.3mmol)、苯(90mL)和甲醇(10mL)的混合物冷却至0℃。在0℃下缓慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黄颜色。将混合物于0℃下搅拌30分钟直至反应完全(用TLC监测)。减压下除去溶剂后，用硅胶色谱处理所得的残余物，用10％乙酸+乙酯/己烷洗脱得到760mg(72％)的标题化合物。MS(ESI)m/z320.24(M+H)。

[0731] 步骤B：1-{{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(105)

[0732] 将在氯仿中的(106)(760mg，2.38mmol)、碳酸银(394mg，1.4mmol)和异丁酸(442μl，4.76mmol)的混合物在室温下搅拌24h。加入另一批碳酸银(394mg，1.4mmol)和异丁酸(442μL，4.76mmol)，并将所得的混合物再搅拌24小时。过滤后，将滤液浓缩并用硅胶快速柱色谱法纯化所得的残余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到560mg(63％)的1
标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(D，J＝6.8Hz，3H)，
1.15(d，J＝7.2HZ，3H)，1.17(d，J＝7.2HZ，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.01(m，1H)，2.19(s，
2H)，2.55(m，1H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，5.33(t，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)。MS(ESI)+
m/z372.38(M+H)。

[0733] 实施例30

[0734] 1-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(107)[0735] 将1-{[(α-苯甲酸基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(84)(150mg，0.38mmol)、苯(18mL)和甲醇(2mL)的混合物冷却至0℃。在0℃下缓慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黄颜色。将混合物在0℃下搅拌30分钟直至反应完全(通过TLC监测)。减压下除去溶剂后，用硅胶色谱处理残余物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到
1
98mg(64％)的标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(d，J ＝ 6.4Hz，3H)，1.32-1.52(m，10H)，2.14(M，1H)，2.27(s，2H)，3.17(M，2H)，3.62(s，3H)，
5.40(t，1H)，6.81(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.54(M，1H)，8.12(m，2H).MS(ESI)m/+
z406.29(M+H)。

[0736] 实施例31

[0737] 1-{(N-[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨酰基]氨基甲基-1-环己烷乙酸(108)

[0738] 步骤A：1-{(4-溴苯基丙氨酰基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸酯(109)

[0739] 向40mL小瓶中加入N-Boc-4-溴苯基丙氨酸(1.72g，5mmol)、二环己基碳化二亚胺(1.24g，6mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.7g，6mmol)和乙腈(20mL)。将反应混合物在25℃下振荡4h。过滤除去沉淀的的二环己基脲。往滤液中加入盐酸加巴喷丁(1.04g，6mmol)和氢氧化钠(0.4g，10mmol)的水溶液(30mL)。将反应物于22-25℃下搅拌16h。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并用0.5M柠檬酸水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于三氟乙酸(40mL)，并在22-25℃下静置2h。减压下除去溶剂。将残余物溶于水(4mL)，并用0.25μM尼龙膜过滤器过滤，然后通过HPLC(Phenomenex250×21.2mm，用5μm LUNAC18柱，100％水洗脱5分钟，然后用在水中的0-60％乙腈和0.05％TFA以20mL/min的速率洗脱20分钟)纯化。合并纯馏分，并在减压下除去溶剂得到1.7g(70％)的标题化合物(109)，为一种白色固体。MS(ESI)m/+
z397.02，399.01(M+H)。

[0740] 步骤B：1-{[N-[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨酸氨基甲基}-1-环己烷乙酸(108)

[0741] 0℃下向在二氯甲烷中的(109)(200mg，0.51mmol)的搅拌的悬浮液中加入三乙基胺(141μL，1.01mmol)和三甲基氯硅烷(129mL，1.01mmol)。将所得的混合物于0℃下搅拌15分钟，加入在二氯甲烷中的α-异丁酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(111)(144mg，0.51mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌7h(通过LC/MS监测)，然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用柠檬酸酸化。分离有机层，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，
1
用制备LC/MS法纯化粗产物得到92mg的标题化合物。H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.10(M，
6H)，1.46-1.25(m，13H)，2.20(m，2H)，2.48(M，1H)，2.84(m，1H)，3.06(M，1H)，3.17(M，1H)，
4.36(m，1H)，6.67(q，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 2.0，8.0Hz，2H)，7.42(DD，J ＝ 2.0，
8.0Hz，2H)。

[0742] 实施例32

[0743] 3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸(110)

[0744] 步骤A：α-异丁酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(111)

[0745] 将在二氯甲烷(10mL)中的1-氯乙基-对硝基苯基碳酸酯(57)(2.0g，8.14mmol)和异丁酸汞(6.13g，16.29mmol)的溶液于45℃下搅拌24h。然后将反应物冷却至室温，并用己烷稀释以沉淀汞盐。用C盐滤垫过滤沉淀物，并在真空下并将滤液浓缩得到2.5g粗产物。用硅胶色谱处理残余物，用10％二氯甲烷/己烷至20％二氯甲烷/己烷进行梯度洗脱1
得到1.2g(52％)的标题化合物。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.21-1.99(M，6H)，1.62(d，J＝
5.6Hz，3H)，2.61(M，1H)，6.84(q，J＝5.6Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.8，2.4Hz，2H)，8.29(dt，J＝6.8，2.4Hz，2H)。

[0746] 步骤B：3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基己酸(110)

[0747] 0℃下向在无水二氯甲烷(10mL)中的pregabalin(2)(150mg，0.94mmol)的搅拌的悬浮液加入三乙基胺(0.26mL，1.88mmol)和三甲基氯硅烷(0.24mL，1.88mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，加入在二氯甲烷(3mL)中的α-异丁酰氧基乙基-对硝基苯基碳酸酯(111)(267mg，0.94mmol)的溶液。将所得的混合物于室温下搅拌1.5h。用柠檬酸将反应混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，并用Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，用硅胶色谱法纯化粗产物，首先用二氯甲烷洗脱除去硝基苯酚，然后用在二氯甲烷中的30％乙酸乙酯洗脱得到130mg(48％)的标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。1
H-NMR(CDCI3，400MHz):δ0.90(m，6H)，1.70(M，8H)，1.46(d，J＝5.6HZ，3H)，1.66(1H，M)，
2.15(M，1H)，2.33(M，2H)，2.53(m，1H)，3.12(m，1H)，3.29(M，1H)，5.08(t，J ＝ 6.0Hz，1H)，
6.79(M，1H)。

[0748] 实施例33

[0749] 3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(112)

[0750] 步骤A：1-氯-2-甲基丙基-对硝基苯基碳酸酯(113)

[0751] 向含有在二氯甲烷(200mL)中的对硝基苯酚(4.06g，29mmol)和1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(5.0g，29mmol)的冰冷的反应混合物中加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(2.78mL，32mmol)的溶液。将混合物于0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于醚，并用水、10％柠檬酸和再次用水洗涤。分离醚层，用Na2SO4干1
燥，并减压蒸发得到7.9g(100％)的标题化合物，为一种米色固体。H NMR(CDCl3，400MHz)：
δ1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，2.29(M，1H)，6.24(d，J＝4.8Hz，1H)，
7.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.28(d，J＝9.2Hz，2H)。

[0752] 步骤B：α-异丁酰氧基异丁基-对硝基苯基碳酸酯(114)

[0753] 根据(111)的制备方法，并用(113)代替(57)，得到产率为15％的标题化合物，1
且其原料的回收率为70％。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.07(d，J＝6.8Hz)，1.21(M，6H)，
2.18(M，1H)，2.26(M，1H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42(M，2H)，8.28(M，2H)。

[0754] 步骤C：3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(112)[0755] 根据(110)的制备方法，并用(114)代替(111)，得到标题化合物，为两种非对映异1
构体的混合物，产率为51％。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.89(m，12H)，1.17(m，8H)，1.65(m，
1H)，2.02(m，1H)，2.16(m，1H)，2.33(m，2H)，2.56(m，1H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，5.00(m，
1H)，6.57-6.56(m，1H)。

[0756] 实施例34

[0757] 3-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基-己酸(115)

[0758] 步骤A：α-苯甲酰氧基异丁基-对硝基苯基碳酸酯(116)

[0759] 根据(111)的制备方法，用(113)代替(57)并用苯甲酸汞代替异丁酸汞，得到标1
题化合物，产率为11％，而原料的回收率为50％。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(d，J＝
3.2Hz，3H)，1.16(d，J＝ 3.2Hz，3H)，2.30(m，1H)，6.87(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.42(dd，J ＝
7.2，2.0Hz，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.0Hz，
2H)，8.27(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)。

[0760] 步骤B：3-{[(α-苯甲酰氧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(115)[0761] 根据(110)的制备方法，并用(116)代替(111)，得到标题化合物，为两种非对映异1
构体的混合物，产率为58％。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.87(m，6H)，1.05(m，6H)，1.16(m，
2H)，1.64(m，1H)，2.17(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，1H)，3.29(m，1H)，5.01(br s，1H)，
6.82(m，1H)，7.44(m，2H)，7.57(m，1H)，8.05(m，2H)。

[0762] 实施例35

[0763] 1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(117)

[0764] 步骤A：苄基2-二偶氮-3-氧代-丁酸(118)

[0765] 0℃下向在乙腈(200mL)中的乙酰乙酸苄基酯(5.0g，26.01mmol)和4-乙酰氨基-苯磺酰基叠氮化物(6.25g，26.01mmol)的溶液中滴加三乙基胺(10.9mL，78.03mmol)。将所得的混合物于0℃下搅拌30min，并在室温下搅拌4h。减压浓缩后，将残余物与2:1乙醚/石油醚(3×100mL)一起研磨。用以硅胶截头的C盐滤垫过滤合并的有机萃取物。在减
1
压除去溶剂得到4.74g的标题化合物，为一种米色结晶。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.49(s，
3H)，5.27(s，2H)，7.38(M，5H)。

[0766] 步骤B：苄基2-羟基-3-氧代-丁酸(119)

[0767] 将在THF(110mL)和H2O(50mL)中的二偶氮化合物(118)(4.74g，21.74mmol)的溶液与Rh2(OAc)2(77mg，0.17mmol)一起回流加热4小时，并冷却至室温。将混合物在真空下浓缩，并用乙酸乙酯萃取残余物水溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，1
并真空浓缩得到4.5g粗产物。H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.28(s，3H)，3.90(s，1H)，4.82(s，
1H)，5.26(m，2H)，7.37(m.5H)。

[0768] 步骤C：4-苄氧基羰基5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯(120)

[0769] 0℃下向在THF(50mL)中的羰基二咪唑(6.88g，42.45mmol)的悬浮液加入在无水THF(50mL)中的醇(119)(4.50g，21.22mmol)的溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌5小时，在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并用水和乙酸乙酯/己烷分配残余物。分离有机层，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，用硅胶快速色谱法纯化粗1
产物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱得到2.6g的标题化合物。H-NMR(CDCl3，400MHz)：
δ2.48(s，3H)，5.27(s，2H)，7.37(br.s，5H)。

[0770] 步骤D：5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯基-4-甲酸(121)

[0771] 向在50mL乙醇中的化合物(120)(2.6g，10.92mmol)的溶液加入260mg PD/C(5％)，并将所得的混合物在氢大气下搅拌1h。过滤和在减压下除去溶剂得到1.62g的标1
题化合物。H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ2.41(s，3H)。

[0772] 步骤E:4-羟基甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯(122)

[0773] 0℃下向在无水二氯甲烷(50mL)中的酸(121)(1.62g，11.10mmol)和无水DMF(112μL)的溶液滴加草酰氯(6.1mL，2M溶液，12.2mmol)。在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌1h后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于无水二氯甲烷(65mL)，并冷却至-78℃。
10分钟内往此溶液滴加Bu4NBH4(3.14g，12.2mmol，在20mL二氯甲烷中)的溶液。在-78℃下搅拌1h后，小心地用0.1N HCl(30mL)终止混合物反应，并加热至室温。分离含水层，用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物，并用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂后，用硅胶进行柱色谱处理，用在二氯甲烷中的50％EtOAc洗脱得到767mg的标题化合物。
1
H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ2.09(s，3H)，4.34(s，2H)。

[0774] 步骤F：1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸苄基酯(123)

[0775] 将在甲苯中的醇(122)(767mg，5.9mmol)和1-异氰酸基甲基-1-环己烷乙酸苄基酯(5.9mmol)的悬浮液回流过夜。减压下除去溶剂后，用快速柱色谱法纯化残余1
物，用在己烷中的30％EtOAc的洗脱得到510mg的标题化合物。H-NMR(CD3OD，400MHz)：
δ1.58-1.30(m，10H)，2.18(s，3H)，2.35(s，2H)，3.17(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，
5.11(s，2H)，5.44(t，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，5H)。

[0776] 步骤G：1-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸(117)

[0777] 向在乙醇(20mL)中的化合物(123)(510mg，1.41mmol)的溶液加入59mg PD/C(5％)，并将所得的混合物在氢大气下搅拌1h。减压下过滤和除去挥发物得到粗产1
物，通过制备LC/MS法纯化粗产物得到105mg的标题化合物。H-NMR(CD3OD，400MHz)：
δ1.52-1.36(m，10H)，2.16(s，3H)，2.27(s，2H)，3.22(s，2H)，4.86(s，2H)。

[0778] 实施例36

[0779] 1-{(1-甲基-3-氧代-丁-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓(124)

[0780] 将2，4-戊二酮(103μL，1mmol)、加巴喷丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入无水甲醇(10mL)。将所得的混合物加热回流4h。减压下除去溶剂得到纯度大于90％1
的标题化合物 H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34-1.62(M，12H)，1.71(M，4H)，1.94(s，3H)，
1.96(s，3H)，2.26(s，2H)，2.98(M，4H)，3.38(d，J＝6Hz，2H)，4.90(s，1H)，5.20(s，br，2H)，-
8.64(t，J＝6Hz，1H).MS(ESI)m/z252.35(M-H)。

[0781] 实施例37

[0782] 1-1-{[(2-氧代-四氢呋喃-3-基亚基)乙基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓(125)

[0783] 将2-乙酰基丁内酯(108μL，1mmol)、加巴喷丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入无水甲醇(10mL)。回流加热6h后，在减压下除去溶剂得到纯度大于90％的标
1
题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.34-1.62(m，12H)，1.71(m，4H)，1.94(s，3H)，2.24(s，
2H)，2.81(T，J＝7.6Hz，2H)，2.99(M，4H)，3.31(d，J＝6.4Hz，2H)，4.23(t，J＝7.6Hz，2H)，
5.17(s，br，2H)，8.64(t，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI)m/z280.34(M-H-)。

[0784] 实施例38

[0785] 1-{(2-碳甲氧基-环戊-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓(126)

[0786] 将2-氧代环戊烷甲酸甲酯(124μL，1mmol)、加巴喷丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入无水甲醇(10mL)。加热回流16h后，在减压下除去溶剂得到纯度大于1
90％的标题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.29-1.60(M，12H)，1.72(M，4H)，1.79(M，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.24(s，2H)，2.49(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.55(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.99(M，
4H)，3.24(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，5.06(s，br，2H)，7.93(s，br，1H).MS(ESI)m/z294.36(M-H-)。

[0787] 实施例39

[0788] 1-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)氨基甲基}-1-环己烷乙酸哌啶鎓(127)

[0789] 将乙酰基丙二酸二乙酯(202mg，1mmol)、加巴喷丁(171mg，1mmol)和哌啶(99μL，1mmol)混入无水乙醇(10mL)。加热回流16h后，在减压下除去溶剂得到纯度大于90％的标
1
题化合物。H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(t，J＝7.2Hz，6H)，1.38-1.64(m，12H)，1.75(m，
4H)，1.96(s，3H)，2.23(s，2H)，2.99(m，4H)，3.24(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，4.20(q，J ＝ 7.2Hz，-
4H)，4.35(s，br，2H)，7.79(t，J＝5.2Hz，1H).MS(ESI)m/z354.38(M-H)。

[0790] 实施例40

[0791] 1-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)羧基异丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸(128)

[0792] 步骤A：2-甲基-1，3-二氧戊环-2-甲酸(129)

[0793] 0℃下向含有在无水二氯甲烷(100mL)中的丙酮酸乙酯(11.1mL，0.1mol)和乙二醇(5.6mL，0.1mol)的搅拌的混合物中加入三氟化硼二醚合物(6.4mL，0.05mol)和催化量的乙酸。将所得的混合物在40℃搅拌16h，然后用100mL二氯甲烷稀释。连续地用饱和氯化钠溶液(2×80mL)洗涤有机溶液。分离有机层，并浓缩合并的有机萃取物。室温下用1N氢氧化钠处理残余物。室温下搅拌3h(由TLC监测)后，加入柠檬酸将pH调至4。用二氯甲烷萃取产物，用Na2SO4干燥，并浓缩得到5.1g(38％)的标题化合物(129)，为一种澄清1
的液体。将此物质不经进一步纯化用于下一步反应。HNMR(CDCl3，400MHz)：51.55(s，3H)，
4.03(m，4H)。

[0794] 步骤B：苄基1-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)羧基异丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸苄基酯(130)

[0795] 室温下将含有在氯仿中的1-{[(α-氯异丁氧基)羰基氨基甲基}-1-环己烷乙酸苄基酯(95)(1g，2.53mmol)、(129)(673mg，5.1mmol)、碳酸银(557mg，2.53mmol)和三乙基胺(709μl，5.1mmol)的混合物搅拌16h。过滤后，将滤液浓缩。用硅胶色谱法纯化所得的残余物，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到510mg(41％)的标题化合物(130)。MS(ESI)m/+z492.40(M+H)。

[0796] 步骤C：1-{[(α-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)羧基异丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸(128)

[0797] 在氢气氛和室温下将在乙醇中的(130)(470mg，0.96mmol)和5％Pd-C(催化量)1
的混合物搅拌16h。过滤和浓缩得到382mg(100％)的标题化合物(128)。H NMR(CDCl3，
400MHz)：δ0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.59(s，
3H)，2.06(M，1H)，2.32(s，2H)，3.26(m，2H)，4.08(M，4H)，5.29(t，1H，NH)，6.55(d，J ＝+
4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z402.32(M+H)。通过以下方法将酸形式定量转化为对应的钠盐：溶于水(5mL)，加入等摩尔量的0.5N NaHCO3，然后冻干。

[0798] 实施例41

[0799] 体外测定前药的Caco-2细胞渗透性

[0800] 可以使用本领域中已知的方法对本发明的前药的被动渗透性进行体外评价(例如参见Stewart等人，PHARM.RES.，1995，12，693)。例如，可以通过检查前药流过培养的极化细胞单层(例如Caco-2细胞)来评价被渗透性。将得自连续培养物的Caco-2细胞(传代少于28)高密度地接种到Transwell聚碳酸酯过滤器。用DMEM/10％牛胎儿血清+0.1mM非必需氨基酸+2mM L-GLn、5％CO2/95％，37℃供养细胞直至实验当天。在溢出泵抑制剂(250μM MK-571，250μM维拉帕米，1mM氧氟沙星)存在下，在pH6.5下和在顶部(在含有1mM CaCl2、1MM MgCl2、150mM NaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mM葡萄糖的50mM MES缓冲液中)以及在pH7.4下在底侧(在含有10mM HEPES的Hanks平均盐溶液中)进行渗透性研究。
将插入物置于含有缓冲液的12孔或24孔平板，并在37℃下培养30min。将前药(200μM)加到顶部和底侧隔室(供者)，并使用LC/MS/MS以1小时的间隔测定在相对的隔室(接受者)中的前药和/或释放的母体药物的浓度。用以下方程计算表观渗透值(Papp)：

[0801] Papp＝Vr(dC/dt)//(AC0)

[0802] 这里的Vr为以mL为单位的接受隔室的体积；dC/dt为前药和母体药物的流通量(μM/S)，它根据接受隔室内的浓度对时间的曲线的斜率测定；C0为以μM为单位的前药2
的最初浓度；A为以cm 为单位的膜表面积。优选具有显著的穿过细胞的渗透性的前药表-6 -65
现出的Papp的值≥1×10 cm/s，更优选Papp的值≥1×10 cm/s，进一步更优选Papp的值-5
≥5×10 cm/s。关于GABA类似物的前药所得的典型的Papp值如以下表所示：

[0803]化合物 Papp(顶部至底侧)(cm/s) Papp(底侧至顶部)(cm/s) 比率A-B/B-A
(51) 1.06×10-4 1.25×10-5 8.5
(56) 3.1×10-5 2.0×10-6 15.5
(62) 2.10×10-5 6.40×10-6 3.3
(68) 8.43×10-5 2.26×10-5 3.7
(69) 1.84×10-4 5.22×10-6 35.2
(70) 1.78×10-5 1.68×10-6 10.6
(71) 8.10×10-5 1.99×10-5 4.1
(72) 2.51×10-5 1.26×10-6 2.0
(77) 7.41×10-5 1.43×10-5 5.2
(78) 1.37×10-4 2.46×10-5 5.6
(80) 6.62×10-5 8.75×10-6 7.6
(81) 8.65×10-5 1.27×10-5 6.8
(82) 1.25×10-4 1.82×10-5 6.9
(83) 1.29×10-5 4.48×10-5 0.3
(84) 1.26×10-4 1.57×10-5 8.1
(89) 5.85×10-5 2.34×10-6 25.0
(90) 9.22×10-5 5.75×10-6 16.0

[0804] 此表中的数据表明本文公开的前药具有高细胞渗透性，并应该良好地被肠吸收。除了化合物(83)，前药顶部至底侧渗透性超过它们的底侧至顶部渗透性。这表明这些化合物可以是在Caco细胞顶膜中存在的活性转运机制的底物(虽然这种穿过细胞的渗透性的某些组成是通过被动扩散调节的)。(83)的底侧至顶部的的渗透性越大表明尽管存在流出泵抑制剂MK-571，维拉帕米和氧氟沙星，这种化合物可以流动通过底侧膜。

[0805] 实施例42

[0806] 在对大鼠进行加巴喷丁或加巴喷丁前药的结肠内给药之后的加巴喷丁的吸收[0807] 在6-24小时内缓慢地释放药物的持续释放的口服剂型一般在结肠内释放大量的剂量。因此适用于这种剂型的药物优选表现出良好的结肠吸收。进行本实验以评价加巴喷丁前药在口服持续释放剂型中的应用。

[0808] 步骤A：给药方案

[0809] 商购得到大鼠并在升结肠和颈静脉预插套管。动物在实验时是清醒的。所有的动物禁食过夜直至服药后4小时。通过插管以相当于25mg加巴喷丁/kg的剂量将加巴喷丁或加巴喷丁前药(59)、(63)、(69)、(72)、(77)、(79)、(85)、(117)和(126)的溶液(在水或PEG400中)直接施用于结肠。在8小时内间隔地从颈静脉获得血样(0.5mL)，并通过加入乙腈/甲醇立即终止反应，以防止前药前一步转化。如下述分析血样。

[0810] 步骤B：结肠吸收药物的样品制备

[0811] 1.在空白1.5mL eppendorf管中，加入300μL50/50乙腈/甲醇和20μL对氯苯基丙氨酸作为内标。

[0812] 2.在不同的时间点收集大鼠血液，立即将100μL血液加到eppendorf管，并搅拌混合。

[0813] 3.将10μL加巴喷丁标准溶液(0.04，0.2，1，5，25，100μg/ml)加到90μL空白大鼠血液以组成最终的校准标准(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，10μg/ml)，然后将300μL50/50乙腈/甲醇加到每个管中，随后加入20μL对氯苯基丙氨酸。

[0814] 4.将样品搅拌并以14,000rpm速率离心10分钟。

[0815] 5.取上清液用于LC/MS/MS分析。

[0816] 步骤C：LC/MS/MS分析

[0817] 将配备Shidmadzu10ADVp二元泵和CTC HTS-PAL自动取样器的API2000LC/MS/MS分光计用于分析。在分析期间将Zorbax XDB C84.6×150mm柱加热到45℃。流动相为0.1％甲酸(A)和乙腈与0.1％甲酸(B)。梯度条件是：5％B流脱1分钟，然后98％B洗脱3分钟，然后保持用98％B洗脱2.5分钟。将流动相复原到5％B洗脱2分钟。将TurboIonSpray来源用于API2000。以正离子方式完成分析，并将MRM转变172/137用于分析加巴喷丁(所