Oxygen esters of 4-iodophenyl-aminobenzamide hydroxamic acid |
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申请号 | JP2002512119 | 申请日 | 2001-07-12 | 公开(公告)号 | JP3811775B2 | 公开(公告)日 | 2006-08-23 |
申请人 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー; | 发明人 | カスリン・ビワーシ; ジョウゼフ・スコット・ウォーマス; スティーヴン・ダグラス・バレット; ハイレ・テクレ; マイクル・コーフマン; マイクル・フワイ・グー・チェン; | ||||
摘要 | |||||||
权利要求 | 下記式 R 2は水素またはフッ素であり; R 3は水素またはフッ素であり; R 4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり; R 5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり; nは1〜5であり; R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10は独立して、水素、C 1-8アルキル、C 3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、C 1-8アルコキシ、パーハロ(C 1-3 )アルキル、ヒドロキシ(C 1-8 )アルキル、(C 1-5 )アルコキシ(C 1-5 )アルキル、[(C 1-4 )アルキル] 2アミノメチル、(C 2-7 )ヘテロサイクル(C 1-5 )アルキルまたはアリールオキシ(C 1-5 )アルキルであるか、または、R 6はR 7 、R 8 、R 9もしくはR 10のいずれかと、場合によりO、S、NHおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む3〜10員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、R 7およびR 8はn>1の場合に独立して選択され、上記ヘテロサイクルは、飽和または不飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる、安定な5員、6員または7員の単環式、または7〜10員の二環式のヘテロ環式環を指し、ヘテロ環式環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる; RaおよびRbは独立して、水素またはC 1-4アルキルであり; WはOであり; R 11は水素、C 1-8アルキル、C 2-6アルケニル、C 3-8シクロアルキル、ヒドロキシ(C 1-8 )アルキル、(C 1-5 )アルコキシ(C 1-5 )アルキル、(C 1-8 )アルキルカルボニル、(フェニル)カルボニル、(フェニル)(C 1-3アルキル)カルボニルまたはトリフルオロ(C 1-6 )アルキルであり; ここで、上記のアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル基は、場合によりヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、(C 1-3 )アルコキシ、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaC ORb、SO、SO 2 、SO 4およびSO 2 NRaRbからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい) の化合物および製薬上許容される塩。 R 1が水素またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。 ハロゲンがフッ素、臭素または塩素である、請求項2に記載の化合物。 R 2がフッ素である、請求項1に記載の化合物。 R 3がフッ素である、請求項1に記載の化合物。 R 4がヨウ素である、請求項1に記載の化合物。 R 5がフッ素、塩素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 nが1または2である、請求項1に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10およびR 11が水素である、請求項1に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10が水素である、請求項1に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 9 、R 10およびR 11が水素である、請求項1に記載の化合物。 Wが酸素である、請求項1に記載の化合物。 R 11がメチルまたはフェニルである、請求項1に記載の化合物。 化合物が下記式 R 5は水素、ハロゲンまたはC 1-8アルキルであり; R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10は独立して、水素、C 1-8アルキル、ヒドロキシ、C 1-8アルコキシ、パーハロ(C 1-3 )アルキル、(C 2-7 )ヘテロサイクル(C 1-5 )アルキルまたはアリールオキシ(C 1-5 )アルキルであるか、または独立して、場合によりO、S、NHおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む3〜10員の環式環を完成するよう結合してもよく、ここで、R 7およびR 8はn>1の場合に独立して選択され; R 11は水素、C 1-8アルキル、C 2-6アルケニル、(C 1-5 )アルコキシ(C 1-5 )アルキル、(C 1-8 )アルキルカルボニルまたはトリフルオロ(C 1-6 )アルキルである) からなる、請求項1に記載の化合物。 R 1が水素である、請求項14に記載の化合物。 R 3が水素である、請求項14に記載の化合物。 R 3がフッ素である、請求項14に記載の化合物。 R 4がヨウ素である、請求項14に記載の化合物。 R 5がフッ素、塩素またはメチルである、請求項14に記載の化合物。 nが1または2である、請求項14に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10およびR 11が水素である、請求項14に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10が水素である、請求項14に記載の化合物。 R 6 、R 7 、R 9 、R 10およびR 11が水素である、請求項14に記載の化合物。 WがOである、請求項14に記載の化合物。 R 11がメチルまたはフェニルである、請求項14に記載の化合物。 化合物が下記式 R 5はフッ素、塩素またはメチルであり; nは1または2である) からなる、請求項1に記載の化合物。 化合物が下記式 R 5はフッ素、塩素またはメチルである) からなる、請求項1に記載の化合物。 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。 請求項1に記載の化合物を含む、増殖性疾患の治療剤。 増殖性疾患が癌、再狭窄、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項29に記載の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、乾癬の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、癌の治療剤。 癌がMEKに関連したものである、請求項32に記載の治療剤。 癌が大脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌または結腸直腸癌である、請求項32に記載の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、骨関節炎の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、慢性関節リウマチの治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、心不全の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、慢性疼痛の治療剤。 慢性疼痛がニューロパシー的疼痛、特発性疼痛、および慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症および甲状腺機能低下症に関連する疼痛から選択される、請求項38に記載の治療剤。 慢性疼痛が炎症に関連する、請求項38に記載の治療剤。 慢性疼痛が関節炎に関連する、請求項38に記載の治療剤。 慢性疼痛が術後疼痛に関連する、請求項38に記載の治療剤。 請求項1に記載の化合物を含む、ニューロパシー的疼痛の治療剤。 ニューロパシー的疼痛が炎症、術後疼痛、幻想肢痛、熱傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛および後ヘルペス痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、圧迫損傷、狭窄損傷、組織損傷、四肢切断、術後疼痛、関節炎痛、および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷からなる群から選択される症状と関連している、請求項43に記載の治療剤。 放射線療法と組み合わせて用いる、請求項1に記載の化合物を含む、癌の治療剤。 少なくとも1種の化学療法剤と組み合わせて用いる、請求項1に記載の化合物を含む、癌の治療剤。 化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、請求項46に記載の治療剤。 有糸分裂阻害剤がパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビンおよびビンフルニンからなる群から選択される、請求項47に記載の治療剤。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:7.1, 19.2または32.1 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:7.1, 19.2および32.1 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 27.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9および44.1 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:7.078, 14.123, 15.280, 15.836, 16.880, 18.082, 19.162, 20.279, 21.360, 22.325, 23.400, 24.522, 25.480, 26.159, 26.801, 27.842, 28.280, 29.475, 32.118, 33.248, 33.645, 40.008, 42.885および 44.095 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:11.6, 12.6または24.9 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:11.6, 12.6および24.9 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:11.6, 12.6, 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6および47.0 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:11.582, 12.598, 15.622, 17.302, 17.886, 20.345, 21.140, 22.137, 24.855, 25.885, 26.699, 27.842, 30.059, 30.948, 33.799, 35.399, 38.242, 39.282, 40.755, 41.641, 43.570および46.958 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.6, 13.7, 19.0または23.7 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.6, 13.7, 19.0および23.7 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8および37.7 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.560, 13.720, 14.619, 17.258, 17.958, 18.219, 18.998, 19.258, 20.142, 21.002, 21.940, 22.360, 23.680, 24.043, 24.919, 26.278, 27.603, 28.024, 30.100, 32.142, 32.298, 32.938, 35.841および37.660 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.5または19.6 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.5および19.6 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3および39.0 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.482, 10.721, 16.478, 19.563, 22.019, 22.478, 23.621, 24.100, 24.959, 26.181, 27.621, 29.081, 30.476, 31.698, 33.263および39.020 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.5, 13.7, 19.0または23.6 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.5, 13.7, 19.0および23.6 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956,および44.600 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956,および44.600 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態I。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.6または19.6 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.6および19.6 の少なくとも一つを含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0および42.3 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 CuKα放射線を用いて測定した次の2θ値:5.550, 10.763, 16.485, 19.636, 20.922, 22.043, 23.683, 24.153, 24.996, 26.236, 27.680, 28.037, 29.120, 31.718, 32.794, 33.314, 34.085, 41.999および42.278 を含む粉末X線回折の回折線を有する、N−[(S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態II。 次の群から選ばれる化合物: 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メチルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド;塩酸塩; N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐ヒドロキシメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド;および 5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド。 次の群から選ばれる化合物: 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐4‐フルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4‐フルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 4‐フルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐4‐フルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐4,5‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐4‐フルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐4,5‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4‐フルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐4‐フルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(4‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; N‐(2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イルメトキシ)3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐4‐フルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; N‐(2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキシナン‐5‐イルオキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4−ヨード−フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐ヒドロキシメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐ヒドロメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐N‐((S)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐N‐((R)‐2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4‐フルオロ‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ビニルオキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1,1‐ジメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1,1‐ジメチル‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1,1‐ジメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1,1‐ジメチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ−2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐3‐メチル‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メチルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メチルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド;塩酸塩; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐[2‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチルアミノ)‐エトキシ]‐ベンズアミド;塩酸塩; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐4‐フルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐N‐メチル‐ベンズアミド; 酢酸2‐[3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンゾイルアミノオキシ]‐エチルエステル; [3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐フェニル]‐(4‐ヒドロキシ‐イソキサゾリジン‐2‐イル)‐メタノン; 5‐ブロモ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐N‐(2,3‐ジヒドロキシ‐プロポキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐ベンズアミド; N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐N‐(3,4‐ジヒドロキシ‐ブトキシ)‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐ブトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐メトキシ‐‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐メトキシ‐‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メトキシ‐‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N−(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐フェノキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチル‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシ]‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3,3,3‐トリフルオロ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 4,5‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(1‐ヒドロキシメチル‐シクロプロピルメトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 5‐クロロ‐2‐(2,4‐ジフルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 2‐(4‐クロロ‐2‐フルオロ‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メトキシ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4,5‐トリフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4,5‐トリフルオロ‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(4‐ヨード‐2‐メチル‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 5‐ブロモ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(2‐フェニルアミノ‐エトキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((S)‐3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐((R)‐3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; (S)‐5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; (R)‐5‐クロロ‐3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; (S)‐5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド; (R)‐5‐クロロ‐2‐(2‐クロロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐3,4‐ジフルオロ‐N‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド;および 3,4‐ジフルオロ‐2‐(2‐フルオロ‐4‐ヨード‐フェニルアミノ)‐N‐(2‐ヒドロキシ‐3‐メチルアミノ‐プロポキシ)‐ベンズアミド。 N−[(R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ]−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドである化合物。 R 1が水素であり、そしてR 5がフッ素である請求項27に記載の化合物。 請求項27に記載の化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 請求項75に記載の化合物および製薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 |
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说明书全文 | 【0001】 1は水素、ハロゲンまたはニトロであり;
2は水素またはフッ素であり;
3は水素またはフッ素であり;
4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり;
5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1-8アルキル、C 1-8アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり;
6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10は独立して、水素、C 1-8アルキル、C 3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、C 1-8アルコキシ、パーハロ(C 1-3 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 − 8 )アルキル、(C 1 − 5 )アルコキシ(C 1 − 5 )アルキル、[(C 1-4 )アルキル] 2アミノメチル、(C 2-7 )ヘテロサイクル(C 1-5 )アルキルまたはアリールオキシ(C 1-5 )アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりO、S、NHおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む3〜10員の環式環を完成してもよく、ここで、R 7およびR 8はn>1の場合に独立して選択され;
1-4アルキルであり;
11は水素、C 1-8アルキル、C 2-6アルケニル、C 3 − 8シクロアルキル、ヒドロキシ(C 1-8 )アルキル、(C 1-5 )アルコキシ(C 1-5 )アルキル、フェニル、C 2-7ヘテロアリール、(C 1-8 )アルキルカルボニル、(フェニル)カルボニル、(フェニル)(C 1-3アルキル)カルボニルまたはトリフルオロ(C 1-6 )アルキルであり;
1-3 )アルコキシ、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO 2 、SO 4およびSO 2 NRaRbからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
1-6 )アミドおよび(C 1-6 )エステルを提供し;
11がフェニルであり、nが1であるときは、WはOであることができず;
1は水素またはハロゲンであり;
3は水素またはフッ素であり;
4は水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり;
5は水素、ハロゲンまたはC 1-8アルキルであり;
6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10は独立して、水素、C 1-8アルキル、ヒドロキシ、C 1-8アルコキシ、パーハロ(C 1-3 )アルキル、(C 2 − 7 )ヘテロサイクル(C 1-5 )アルキルまたはアリールオキシ(C 1-5 )アルキルであるか、または独立して、一緒になって、場合によりO、S、NHおよび N−アルキルからなる群から選択される追加のヘテロ原子を含む3〜10員の環式環を完成してもよく、ここで、R 7およびR 8はn>1の場合に独立して選択され;
1-4アルキルであり;
11は水素、C 1-8アルキル、C 2-6アルケニル、(C 1-5 )アルコキシ(C 1-5 )アルキル、フェニル、 (C 1-8 )アルキルカルボニルまたはトリフルオロ(C 1-6 )アルキルであり;
1-3 )アルコキシ、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO 2 、SO 4およびSO 2 NRaRbからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
1-6 )アミドおよび(C 1-6 )エステルを提供し;
11がフェニルであり、nが1であるときは、WはOであることができず;
図面の説明
1-8アルキル」は、遊離原子価を有する脂肪族の鎖(すなわち水素および炭素原子を含むハイドロカルビルまたは炭化水素基の構造)を包含する。 アルキル基は、直鎖状および分枝状の構造を包含すると理解される。 その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。 「C 1-8アルキル」という用語は、その定義中に「C 1-6アルキル」、「C 1-5アルキル」、「C 1-4アルキル」および「C 1-3アルキル」を包含する。
1-8アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル鎖を指す。 典型的なC 1-8アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。 「C 1-8アルコキシ」という用語は、その定義中に「C 1-6アルコキシ」および「C 1-4アルコキシ」を包含する。
2炭素原子)を有する。 二重結合およびもしあれば置換基の配置に応じて、二重結合の幾何学は entgegen(E)または zusammen(Z)、シスまたはトランスであってよい。 同様にアルキニル基は、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接sp炭素原子)を有する。 不飽和のアルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ1個またはそれ以上の二重結合または三重結合、またはその混合物を有することができ;アルキル基と同様に、不飽和基は直鎖状または分枝状であってよく、そしてアルキル基に関して上記したように、また例によって本明細書全体を通して記載するように置換されていてもよい。 アルケニル、アルキニルおよび置換された形態の例としては、cis−2−ブテニル、trans−2−ブテニル、3−ブチニル、3−フェニル−2−プロピニル、3−(2'−フルオロフェニル)−2−プロピニル、3−メチル(5−フェニル)−4−ペンチニル、2−ヒドロキシ−2−プロピニル、2−メチル−2−プロピニル、2−プロペニル、4−ヒドロキシ−3−ブチニル、3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピニルおよび 2−メチル−2−プロペニルが挙げられる。 式Iにおいて、「アルケニル」という用語は、C 2-6アルケニルまたはC 2-4アルケニルを包含する。
3 − 10シクロアルキルは、3〜10個の原子を含む飽和炭化水素環構造を指す。 典型的なC 3-10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
1 − 3 )アルコキシ、COOR、OCORa、CONRaRb、NRaCORb、SO、SO 2 、SO 4およびSO 2 NRaRb(ここで、RaおよびRbは独立して、水素またはC 1-4アルキルである)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
2-7ヘテロサイクル」、「C 2-9ヘテロサイクル」または「C 2-7ヘテロアリール」という用語は、飽和または不飽和であり、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる、安定な5員、6員または7員の単環式、または7〜10員の二環式のヘテロ環式環を指す。 ヘテロ環式環は、安定構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。
6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10としては、ヒドロキシ(C 1-8 )アルキル、(C 1 − 5 )アルコキシ(C 1 − 5 )アルキル、アミノアルキル(例えば[(C 1 − 4 )アルキル] 2アミノメチル)、パーハロ(C 1-3 )アルキル(例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル)、(C 2-7 )ヘテロサイクル(C 1-5 )アルキルおよびアリールオキシ(C 1-5 )アルキルが挙げられる。 同様に、R 10としては、ヒドロキシ(C 1-8 )アルキル、(C 1 − 5 )アルコキシ(C 1 − 5 )アルキルおよびトリフルオロ(C 1 − 6 )アルキルが挙げられる。
6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10が独立して、一緒になって、場合によりO、S、NHまたは N−アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含む3〜10員の環式環を完成する場合の代表例は、以下に示すフラグメントで例証される。
7およびR 8がn>1の場合に独立して選択される式Iの代表例は、以下に示すフラグメントで例示される。 以下の断片は、n>1であり、R 7およびR 8がそれぞれの(R 7 R 8 )単位のために選択されることも示している。
Journal
of
Pharmaceutical
Science,
66 , 2−19 (1977) に記載された製薬上許容される塩が挙げられ、これらの塩は当業者に公知である。
スキーム1 :安息香酸化合物からベンズアミド化合物の一般的な製造【化11】
スキーム2 :「活性化された」安息香酸誘導体からベンズアミド化合物の一般的な製造【化12】
スキーム3 :安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルからベンズアミド化合物の一般的な組み合わせ製造【化13】
11 =水素である式Iの化合物を製造するための好ましい合成方法では、R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10が式Iについて上記で定義したとおりであり、R 11が標準的ヒドロキシル(W=O)またはアミノ(W=NRa)の保護基である式(2)の試薬を利用することができる。 このような場合、上記の一般的スキーム1〜3を変更して該保護基の標準的除去を含めることができる。 好適な保護基としては、ビニルエーテル、シリルエーテル、アセタール、アセトナイドおよびカルバメートであるが、これらに限定されない。 このような変更法の例を以下に略述する。
スキーム4 :ヒドロキシル保護基としてビニルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造【化14】
スキーム5 :ヒドロキシル保護基としてシリルエーテルを用いるヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造【化15】
スキーム6 :アミノ保護基として tert−ブチルカルバメートを用いるアミノ置換ベンズアミド化合物の代表的な製造【化16】
スキーム7 :ジオール保護基としてアセトナイドを用いるジヒドロキシル化ベンズアミド化合物の代表的な製造【化17】
6 =Hである式Iの化合物(15)は、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下にアルキル化剤(例えばヨードメタン)で処理することにより、R 6 =アルキルである式Iの化合物(16)に変換することができる。 その代わりに、R 11 =Hである式Iの化合物(17)は、酸クロリド(例えばアセチルクロリド)および塩基、例えばトリエチルアミンで処理することにより、R 11 =アルキルカルボニルである式Iの化合物(18)に変換することができる。 さらに、R 4 =Hである式Iの化合物(19)は、R 4 =ヨードである式Iの化合物(20)から製造することができる。 これらの例の説明をスキーム8〜10に示す。
スキーム8 :N−アルキル化による3級ベンズアミド化合物の代表的な製造【化18】
スキーム9 :アセチル化による酢酸エステルの代表的な製造【化19】
スキーム10 :ヨウ化アリールの代表的な水素化分解【化20】
1が水素またはハロゲン;より好ましくは水素、F、BrまたはCl;最も好ましくは水素であり;R 2およびR 3がフルオロであり;R 4が水素、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素;より好ましくは水素、ヨウ素、塩素またはフッ素;最も好ましくはヨードであり;R 5がフルオロ、クロロまたはメチル;より好ましくはフルオロまたはクロロ;最も好ましくはフルオロであり;nが1または2であるか;またはこれらの組み合わせである化合物である。 好ましい化合物は選択的MEK阻害剤である。 これらのうちで最も好ましい化合物は、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10およびR 11が水素であり、Wが酸素であり、nが1または2である化合物、そしてまた、R 6 、R 7 、R 9 、R 10およびR 11が水素であり、Wが酸素であり、nが2であり、R 8 (1)が水素であるか、またR 8 (2)がヒドロキシである化合物である。 このような化合物は式IIおよびIIIを有する。
1は水素またはハロゲンであり;
5はフッ素、塩素またはメチルであり;
1は水素またはハロゲンであり;
5はフッ素、塩素またはメチルである)。
1が水素またはハロ、例えばF、BrまたはClであり;R 2およびR 3がフルオロであり;R 4がヨードであり;R 5がフルオロ、クロロまたはメチルであり;nが1であり;R 6 、R 7 、R 8 、R 9およびR 10が水素であり、WがNRaであり、RaがHであり;R 11がメチルまたはフェニルである化合物;およびそれらの製薬上許容される塩である。 これらの化合物は式IVおよびVを有する。
1は水素またはハロゲンであり;
5はフッ素、塩素またはメチルである)。
1は水素またはハロゲンであり;
5はフッ素、塩素またはメチルである)。
装置
方法
2 Cl 2 (1:1)に懸濁させることにより、より詳しくは以下の実施例39に示すようにして得ることができる。
50が上記の他の酵素の一つに対するIC 50の少なくとも五十分の一(1/50)であるIC 50を有する。 好ましくは、選択的阻害剤は上記酵素の一つまたはそれ以上に対するそのIC 50の少なくとも1/100、より好ましくは1/500、よりいっそう好ましくは1/1000、1/5000、またはそれ未満であるIC 50を有する。
製造例1 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸
4 )、真空濃縮して橙色固体を得た。 この固体を沸騰ジクロロメタンで磨砕し、周囲温度に冷却し、濾過して集めた。 この固体をジクロロメタンですすぎ、真空オーブン(80℃)で乾燥して、1.39g(76%)の黄緑色粉末を得た;融点 259.5-262℃; 1 H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.57(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 2.24(s, 3H); 19 F NMR(376MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m); -139.00〜-139.14(m); IR(KBr) 1667(C=O 伸縮)cm -1 ; MS(CI)M+1=469。 元素分析(C 14 H 9 BrF 2 INO 2に対する): 計算値/実測値 C, 35.93/36.15; H 1.94/1.91; N, 2.99/2.70; Br, 17.07/16.40; F, 8.12/8.46; I, 27.11/26.05。
製造例
製造例26 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.59(s, 1H), 8.24(d, J=5.8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.4, 5.3Hz, 1H), 2.26(s, 3H)。
製造例27 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.58(s, 1H), 8.12(dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46(dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.3, 5.4Hz, 1H), 2.28(s, 3H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -125.1(dd, J=17.7, 5.0Hz, 1F), -139.1(d, J=17.7Hz, 1F), -152.6(d, J=17.7Hz, 2F), -156.9(t, J=20.3Hz, 1H), -161.9(t, J=20.2Hz, 2H); MS(APCI-)=587.9。
製造例28 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400MHz, CDCl 3 ) δ 8.59(s, 1H), 8.04(dd, J=7.5, 7.0Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 6.77(m, 1H), 6.70(dd, J=7.2, 6.9Hz, 1H), 2.27(s, 3H); MS(APCI-)=554.0。
製造例29 3,4,5 −トリフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.35(s, 1H), 7.89(ddd, J=10.4, 8.0, 2.2Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.2, 5.5Hz, 1H), 2.27(s, 3H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -137.25(d, J=16.8Hz, 1F), -144.18(dd, J=21.4, 10.7Hz, 1F), -145.55(td, J=21.4, 7.6Hz, 1F), -152.31(d, J=18.3Hz, 2F), -156.60(t, J=21.4Hz, 1F), -161.62(t, J=18.3Hz, 2F)。 元素分析(C 20 H 8 NO 2 F 8 Iに対する): 計算値/実測値 C, 41.91/41.52; H, 1.41/1.32; N, 2.44/2.36; F, 26.52/26.34; I, 22.14/22.19。
製造例30 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4,5 −トリフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50(s, 1H), 7.93(ddd, J=10.1, 8.0, 2.2Hz, 1H), 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.7, 1.7Hz, 1H), 6.62(t, J=7.6Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -134.42(d, J=18.3Hz, 1F), -141.59(dd, J=21.4, 9.2Hz, 1F), -145.26(td, J=21.4, 7.6Hz, 1F), -152.26(d, J=18.3Hz, 2F), -156.46(t, J=21.4Hz, 1F), -161.53(t, J=18.3Hz, 2F)。 元素分析(C 19 H 5 NO 2 F 8 ClIに対する): 計算値/実測値 C, 38.45/38.39; H, 0.85/0.91; N, 2.36/2.32; Cl, 5.97/6.32; F, 25.60/25.68; I, 21.38/21.32。
製造例31 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.74(s, 1H), 8.15(dd, J=7.3, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.4, 7.1Hz, 1H); MS(APCI-)=607.8。
製造例32 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.75(s, 1H), 8.28(dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.713(d, J=1.9Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.4, 7.0Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -116.43(dd, J=19.8, 6.1Hz, 1F), -135.59(dd, J=18.3, 6.1Hz, 1F), -152.2(d, J=16.8Hz, 2F), -156.47(t, J=21.4Hz, 1F), -161.53(t, J=18.3Hz, 2F)。 元素分析(C 19 H 5 NO 2 F 7 BrClIに対する): 計算値/実測値 C, 34.87/34.72; H, 0.77/0.65; N, 2.14/2.07; F, 20.32/20.68; Cl, 5.42/6.06; Br, 12.21/11.67; I, 19.39/19.75。
製造例33 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.77(br s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.48(br d, J=7.0Hz, 1H), 6.91(br d, J=7.2Hz, 1H), 6.67(br s, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -123.74(s, 1F), -139.17(d, J=16.8Hz, 1F), -152.35(d, J=21.4Hz, 2F), -156.96(t, J=21.4Hz, 1F), -161.81(t, J=21.4Hz, 2F)。 元素分析(C 19 H 6 NO 2 F 7 ClIに対する): 計算値/実測値 C, 39.65/39.32; H, 1.05/0.91; N, 2.43/2.35; F, 23.10/22.85; Cl, 6.16/6.92; I, 22.05/22.50。
製造例34 3,4,5 −トリフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.40(s, 1H), 7.85-7.91(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 6.67-6.73(m, 1H); MS(APCI - )=575.9。
製造例35 5 −ブロモ− 4 −フルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチルフェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 9.04(br. s., 1H), 8.44(d, 1H, J=7.81Hz), 7.74(d, 1H, J=1.22Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.31, 1.96Hz), 7.19(d, 1H, 8.3Hz), 6.67(d, 1H, J=11.48Hz), 2.22(s, 3H)。 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -97.1(t), -155.0(t), -160.2(t), -165.1(t)。 MS(APCI-) 415.8 m/z, 429.9 m/z, 447.9 m/z, 615.8 m/z。
製造例36 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.67(s, 1H), 8.04(ddd, J=9.3, 5.6, 2.2Hz, 1H), 7.42 9dd, J=10.0, 1.9Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84(td, J=9.1, 6.8Hz, 1H), 6.77(td, J=8.5, 5.1Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -124.3, -125.1, -143.5, -152.6, -157.3, -162.1; MS(APCI-)=557.9。
製造例37 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 8.60(s, 1H), 8.39(ddd, J=7.1, 2.3, 0.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=10.5, 1.7Hz, 1H), 7.49(dt, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.06(td, J=8.5, 4.4Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -120.5, -127.1, -141.5, -154.7, -159.8, -164.8; MS(APCI-)=635.8, 637.8。
製造例38 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.62(s, 1H), 8.10(dd, J=7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=10.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.76(td, J=8.3, 4.6 Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, CDCl 3 ) δ -124.6, -124.9, -140.3, -152.5, -156.8, -161.9; MS(APCI-)=591.8, 593.8。
製造例39 4,5 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 8.99(br. s.), 8.17(dd, 1H, J=10.99, 8.79Hz), 7.69(dd, 1H, J=10.0, 1.95Hz), 7.63(m, 1H), 7.38(t, 1H, J=8.55Hz), 7.04(qd, 1H, J=6.84, 1.47Hz)。 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -123.0(t), -125.7(p), -150.8(m), -155.1(d), -160.1(t), -165.0(t)。 MS(APCI-) 355.9 m/z, 391.9 m/z, 558.0 m/z。 元素分析(C 14 H 10 F 2 INO 2 ): 計算値 C 40.81, H 1.08, N 2.50; 実測値 C 40.92, H 1.00, N 2.32。
製造例40 5 −ブロモ− 4 −フルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 9.11(br. s.), 8.2(dd, 1H, J=11.24, 8.79Hz), 7.9(d, 1H, J=1.95Hz), 7.73(dd, 1H, J=8.55, 2.2Hz), 7.45(d, 1H, J=8.55Hz), 7.17(dd, 1H, J=13.18, 6.83Hz)。 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -96.8, -122.4, -155.0, -160.0, -165.0。 MS(APCI-) 415.8 m/z(d), 453.8 m/z(d), 617.8 m/z(d)。 元素分析(C 13 H 7 BrF 2 INO 2に対する): 計算値 C 34.39, H 0.98, N 2.26; 実測値 C 36.61, H 0.99, N 2.09。
製造例41 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 4,5 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 9.11(br. s.), 8.2(dd, 1H, J=11.24, 8.79Hz), 7.9(d, 1H, J=1.95Hz), 7.73(dd, 1H, J=8.55, 2.2Hz), 7.45(d, 1H, J=8.55Hz), 7.17(dd, 1H, J=13.18, 6.83Hz)。 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -125.5(p), -150.1(m), -155.1(d), -160.0(t), -164.9(t)。 MS(APCI-) 355.9 m/z, 389.9 m/z, 407.9 m/z, 573.9 m/z。
製造例42 4,5 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 8.92(br. s.), 8.14(dd, 1H, J=11.23, 8.79Hz), 7.75(d, 1H, J=1.46Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.31, 2.2Hz), 7.2(d, 1H, J=8.31Hz), 6.76(dd, 1H, J=13.19, 6.84Hz), 2.24(s, 3H)。 19 F-NMR(376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -125.78(p), -152.41(m), -155.1(d), -160.2(t), -165.0(t)。 MS(APCI-) 355.9 m/z, 369.9 m/z, 386.9 m/z(d), 554.0 m/z。
製造例43 2 − (4 −ブロモ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.3, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.35-7.22(cm, 2H), 7.04(td, J=8.9, 2.0 Hz, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -125.8(t, J=10.1Hz), -126.7(m), -145.3(d, J=20.2Hz), -153.3(d, J=20.2Hz), -157.8(t, J=22.7Hz), -162.9(t, J=21.5Hz); MS(APCI-)=510.0/512.0。
製造例44 2 − (4 −クロロ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.0, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30(dt, J=7.3, 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.08(m, 2H); 19 F-NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -125.6(t, J=10.1Hz), -126.7(m, 1H), -145.6(d, J=15.2Hz), -153.3(d, J=20.2Hz), -157.7(t, J=22.8Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=466.0。
製造例45 2 − (2,4 −ジフルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58(s, 1H), 8.07(ddd, J=9.0, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.12(cm, 3H), 7.01(m, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -116.9(s), -122.6(t, J=10.1Hz), -126.7(m), -147.9(d, J=20.2Hz), -153.5(d, J=20.2Hz), -157.7(t, J=22.8Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=450.0。
製造例46 5 −クロロ− 2 − (2,4 −ジフルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ−安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62(s, 1H), 8.21(dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.02(m, 1H); 19 F-NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -116.7(m), -122.4(m), -128.1(dd, J=20.2, 7.6Hz), -143.4(d, J=17.7Hz), -153.2(d, J=20.2Hz), -157.4(t, J=22.7Hz), -162.8(t, J=20.2Hz); MS(APCI-)=483.9。
製造例47 O − (2 −ビニルオキシ−エチル ) ヒドロキシルアミン
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85(m, 2H), 7.75(m, 2H), 6.46(dd, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.45(m, 2H), 4.16(dd, J=14.4, 2.2Hz), 4.02(m, 3H)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.49(dd, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.59(br s, J=2H), 4.19(dd, J=14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.01(dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 3.90-3.83(m, 4H); 13 C NMR(100 MHz, CDCl 3 ) δ 151.7, 86.8, 73.7, 66.0。
製造例48 O − (2 −メトキシ−エチル ) ヒドロキシルアミン 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.21(br s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.37(s, 3H)。
製造例49 3 −アミノオキシ− 2,2 −ジメチル−プロパン− 1 −オール
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.50(s, 2H), 3.37(s, 2H), 0.86(s, 6H)。
製造例50 O −( 2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルメチル)−ヒドロキシルアミン 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.50(bs, 1H), 4.32(m, 1H), 4.04(t, J=6.81 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 3.67(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.34(s, 3H); MS(APCI+)=148。
製造例51 O − [2 − (2 −メトキシ−エトキシ ) −エチル ] −ヒドロキシルアミン
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.96(br s, 2H), 3.62(t, J=4.3Hz, 2Hz), 3.55-3.47(m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.24(s, 3H); MS(APCI+)=136.1。
製造例52 2 −アミノオキシ−エタノール
1987 , 2829 により製造した。
製造例53 2 −アミノオキシ−プロパン− 1 −オール
1973 , 16, 287) に従って製造した。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.41(br s, 2H), 3.77(m, 1H), 3.58(dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 3.52(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 3H)。
製造例54 3 −アミノオキシ−プロパン− 1 −オール
1970 , 13, 60) により製造した。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.84(t, J=5.8Hz, 2H), 3.74(t, J=5.8Hz, 2H), 1.85(5重線, J=5.8Hz, 2H)。
製造例55 O −( 2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルエチル)−ヒドロキシルアミン
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.18(5重線, 1H, J=5.9), 4.07(dd, 1H, J=5.9, 7.8), 3.86(t, 2H, J=6.2), 3.56(t, 1H, J=7.6), 1.89(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.20(s, 3H); MS(APCI+)=162。
製造例56 1 −アミノオキシ− 3 −モルホリン− 4 −イル−プロパン− 2 −オール
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.84(m, 2H), 7.77(m, 2H), 4.26(dd, J=10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.72(m, 4H), 2.70-2.47(m, 6H); MS(APCI+)=307.2。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.96(br s, 2H), 4.56(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 3.53(はっきりした t, J=4.6Hz, 4H), 3.50-3.38(m, 2H), 2.41-2.30(m, 4H), 2.29-2.17(m, 2H)。 元素分析(C 7 H 16 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 47.71/47.54; H, 9.15/9.23; N, 15.90/15.65。
製造例57 1 −アミノオキシ− 3 −フェノキシ−プロパン− 2 −オール
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27(m, 2H), 6.91(m, 3H), 6.06(s, 2H), 5.07(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.92(dd, J=10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.84(dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 3.59(m, 2H); MS(APCI+)=183.0。
製造例58 1 −アミノオキシ−ブタン− 2 −オール 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.49(br s, 2H), 3.78(m, 1H), 3.65(dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H); MS(APCI+)=105.9。
製造例59 1 −アミノオキシ−プロパン− 2 −オール
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.96(br s, 2H), 4.58(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 3.41-3.28(m, 2H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H)。
製造例60 1 −アミノオキシ− 2 −メチル−プロパン− 2 −オール 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.84(br s, 2H), 3.50(s, 2H), 1.15(s, 6H)。
製造例61 1 −アミノオキシ− 3 −メトキシ−プロパン− 2 −オール 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.95(2H, br, NH 2 ), 4.76(1H, br, -OH), 3.72-3.78(1H, m), 3.36-3.46(2H, m), 3.19-3.26(2H, m), 3.19(3H, s); MS(APCI+)=121.9。
製造例62 1 −アミノオキシ− 4,4,4 −トリフルオロ−ブタン− 2 −オール 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.40(2H, br, NH 2 ), 3.60-4.10(3H, m); MS(APCI+)=145.9。
製造例63 trans − (2 −アミノオキシメチル−シクロプロピル ) −メタノール
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80(br, NH 2 ), 3.50-3.70(2H, m), 3.30-3.42(2H, m), 0.95-1.15(2H, m), 0.40-0.60(2H, m); MS(APCI+)=117.9。
製造例64 (1 −アミノオキシメチル−シクロプロピル ) −メタノール
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.57(4H, s), 3.26(2H, s), 0.48(4H, s)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82-7.85(2H, m), 7.74-7.78(2H, m), 4.19(2H, s), 3.72(2H, s), 0.63(4H, s)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.00(br s, NH 2 ), 3.61(2H, s), 3.43(2H, s), 0.49(4H, s); MS(APCI+)=117.9。
製造例65 O − [3 − (tert −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ ) −プロピル ] −ヒドロキシルアミン
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81((m, 2H), 7.74(m, 2H), 4.36(t, 2H, J=5.6Hz), 3.92(t, 2H, J=5.9Hz), 1.98(5重線, 2H, J=5.9Hz)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76((m, 2H), 7.67(m, 2H), 4.25(t, 2H, J=5.9Hz), 3.77(t, 2H, J=6.0Hz), 1.91(5重線, 2H, J=6.1Hz), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.69(br s, 2H), 3.74(t, J=6.3Hz, 2H), 3.67(t, J=6.3Hz, 2H), 1.78(5重線, J=6.3Hz, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(s, 6H); MS(APCI+)=206.1。 元素分析(C 9 H 23 NO 2 Siに対する): 計算値/実測値 C, 52.64/52.22; H, 11.29/10.94; N, 6.82/6.46。
製造例66 O − [4 − (tert −ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ ) −ブチル ] −ヒドロキシルアミン
2雰囲気中18℃で2時間かけて滴下した。 得られた溶液を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮した。 ヘキサン/酢酸エチル(1/1)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、4−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−1−オール(10.2 g, 収率 85%)を無色油状物として得た: 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.62-7.71(4H, m); 7.32-7.43(6H, m), 3.63-3.69(4H, m), 1.83(1H, br s), 1.59-1.71(4H, m), 1.03(9H, s)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84(4H, s), 7.59(4H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.39-7.43(6H, m), 4.13(2H, t, J=6.4Hz), 3.68(2H, t, J=5.8Hz), 1.67-1.78(4H, m), 0.95(9H, s)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.62-7.66(4H, m), 7.33-7.42(6H, m), 3.64-3.68(4H), 1.54-1.70(4H, m), 1.02(9H, s); MS(APCI+)=344.2。
製造例67 2 −アミノオキシ− 2 −メチル−プロパン− 1 −オール
2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを透明油状物 (4.2 g, 95 %)として得た: 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.34(bs, 1H), 4.16(q, 2H, J=13.9, 6.6), 1.45(s, 6H), 1.42(s, 9H), 1.16(t, 3H, J=7.1); MS(APCI-)=246.0。
2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−Boc−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール(1.50 g, 71%)を白色固体として得た: 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.84(bs, 1H), 3.37(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.18(s, 6H); MS(APCI - )=204.0。
1 H NMR(400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.61(s, 2H), 1.16(s, 6H); MS(APCI+)=105.9。
製造例68 O − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキサン− 5 −イル ) −ヒドロキシルアミン
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.91(d, 1H, J=5.1), 3.70-3.75(m, 2H), 3.41-3.46(m, 3H), 1.30(s, 3H), 1.24(s, 3H); MS(APCI+)=132.9。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83(s, 4H), 4.11-4.12(m, 1H), 4.04-4.09(m, 2H), 3.92-3.96(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.25(s, 3H); MS(APCI+)=278.0。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.98(bs, 2H), 3.84-3.87(m, 2H), 3.66-3.68(m, 2H), 3.30-3.35(m, 1H), 1.29(s, 3H), 1.22(s, 3H); MS(APCI+)=147.9。
製造例69 O − (2,2,5,5 −テトラメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルメチル ) −ヒドロキシルアミン
2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。 集めた固体をジクロロメタン中の10%メタノールでシリカカラムで精製して、2−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(0.53 g, 23%)を得た: 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81(s, 4H), 5.38(t, 1H, J=1.5), 4.57(d, 2H, J=7.6), 1.67(s, 3H), 1.62(s, 3H); MS(APCI+)=232.0。
2 O溶液(10 mL/3 mL/1 mL)に溶解し、N−メチルモルホリン N−オキシド(0.085 g, 0.73 mmol)および触媒量のオスミウム酸カリウム二水和物を加えた。 17時間撹拌したのち、反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで分配した。 有機層をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄して集め、Na 2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−(2,3−ジヒドロキシ−3−メチル−ブトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを透明油状物として得た。 これにジクロロメタン(10 mL)、2,2−ジメトキシプロパン(0.12 mL, 0.75 mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸を加えた。 17時間撹拌したのち、反応物を真空濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。 有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄して集め、Na 2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、2−(2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを淡褐色固体(0.158 g, 77.1%)として得た: 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 s, (4H), 4.12-4.26(m, 2H), 4.04-4.07(m, 1H), 1.22(s, 9H), 1.17(s, 3H), 0.97 s(3H)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.06(bs, 2H), 3.84-3.87(m, 1H), 3.50-3.59(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.16(s, 3H), 0.94(s, 3H); MS(APCI+)=176.9。
製造例70 (S) − ( + ) − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イル ) −メタノール
2 CO 3を濾過し、テトラヒドロフラン(5 mL)で洗浄した。 濾液を濃縮した。 残重した淡黄色油状物にトルエン(15 mL)を加え、この混合物を3〜5℃で淡黄色ゼラチン様固体が生成するまで撹拌した。 この固体を濾過し、ヘキサン(2×5 mL)で洗浄した。 この生成物を真空オーブンで18時間乾燥して、1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(1.24 g, 47.3%)をオフホワイト色固体として得た:融点110〜113℃。
+ +1)。
製造例71 (R) − ( + ) − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イル ) −メタノール
+ +1)。
+ +1)。
製造例72 (R) − O − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルメチル ) −ヒドロキシルアミンおよび (S) − O − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルメチル ) −ヒドロキシルアミンの製造
3 PO)を濾過し、ジクロロメタン(0.1 L)で洗浄した。 溶剤を除去し、エタノール(0.5 L)を得られた固体に加えた。 この混合物を3〜5℃で2時間撹拌した、白色固体を濾過し、少量の冷EtOHで洗浄し、40℃で真空オーブンで乾燥して、(S)−または(R)−2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(112.5 g, 97%)を白色固体として得た: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.33(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.96(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.48(m, 1H), 7.59(m, 2H), 7.84(m, 2H); MS(APCI+)=278(M + +1)。
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.35(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.73(m, 3H), 4.05(m, 1H), 4.33(m, 1H), 5.39(m, 2H); MS(APCI+)=148.1(M + +1)。
製造例73 O − (2 −フェニルアミノ−エチル ) −ヒドロキシルアミン;塩酸塩
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.12(t, J=7.7Hz, 2H), 6.72-6.61(m, 3H), 4.16(t, J=5.4Hz, 2H), 3.35(t, J=5.4Hz, 2H); MS(APCI+)=153.1(M + +1)。
製造例74 (2 −アミノオキシ−エチル ) −メチル−カルバミン酸 tert −ブチルエステル
1999 , 42, 2007。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86(bs, 4H), 8.55(bs, H), 4.24(t, J=5.5Hz, 2H), 3.50 br t, J=5.4Hz, 2H), 2.92および2.88(br s, 3H), 1.39および1.36(br s, 9H)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.73(t, J=5.2Hz, 2H), 5.45(br s, NH 2 ), 3.46および3.42(br s, 2H), 2.86(br s, 3H), 1.25(br s, 9H); MS(APCI+)=191.1。
実施例1 3,4,5 −トリフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.85(br s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.54(dd, J=8.9, 8.7Hz, 1H), 7.47(d, J=1.0Hz, 1H), 7.32 9d, J=8.5Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.1, 5.0Hz, 1H), 4.69(br s, 1H), 3.79(br s, 2H), 3.52(br s, 2H), 2.20(s, 3H); MS(APCI+)=467.1; MS(APCI-)=465.1; 元素分析(C 16 H 14 F 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 41.22/41.28; H, 3.03/2.91; N, 6.01/5.79。
実施例2 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.87(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(dd, 7.3, 6.6Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 7.16(dt, J=7.3, 9.3Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.5, 5.6Hz, 1H), 4.70(br s, 1H), 3.81(br s, 2H), 3.54(br s, 2H), 2.21(s, 3H); MS(APCI+)=449.1; MS(APCI-)=447.1; 元素分析(C 16 H 15 F 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 42.88/42.94; H, 3.37/3.39; N, 6.25/6.05。
実施例3 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.93(br s, 1H), 8.85(br s, 1H), 7.76(d, J=1.7Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.5, 6.2Hz, 1H), 7.25(dt, J=8.5, 9.3Hz, 1H), 6.58(dd, J=8.5, 6.4Hz, 1H), 4.70(br s, 1H), 3.86(br s, 2H), 3.56(br d, J=3.9Hz, 2H); MS(APCI+)=469.0; MS(APCI-)=467.0; 元素分析(C 15 H 12 ClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 38.45/38.60; H, 2.58/2.53; N, 5.98/5.91; F, 8.11/8.08; I, 27.08/27.43。
実施例4 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 4 −フルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.88(br s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.85(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(m, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.00(dd, J=11.7, 2.5Hz, 1H), 6.75(td, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.90(t, J=4.6Hz, 2H), 3.60(br t, J=4.2Hz, 2H); MS(APCI+)=451.0; MS(APCI-)=449.0; 元素分析(C 15 H 13 ClF 1 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 39.98/40.07; H, 2.91/2.83; N, 6.22/6.11。
実施例5 4 −フルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.16(br s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.60(d, J=1.7Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.8, 6.6Hz, 1H), 7.02(d, 8.3Hz, 1H), 6.59(dd, J=12.2, 2.4Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 4.08(t, J=4.2Hz, 2H), 3.80(t, J=4.2Hz, 2H), 2.22(s, 3H); MS(APCI+)=431.0; MS(APCI-)=429.0。
実施例6 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4,5 −トリフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 8.46(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58(m, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 6.54(dd, 1H, J=8.5, 5.4Hz), 4.70(ブロード s, 1H), 3.84(m, 2H), 3.54(s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -137.03(d, 1F, J=20.2Hz), -141.04(s, 1F), -154.73(s, 1F); MS(APCI + ) 486.9(M+1, 100); MS(APCI - ) 484.9(M-1, 50), 424.9(100); IR(KBr) 3337(OH 伸縮), 1652(C=O 伸縮), 1502 cm -1 。 元素分析(C 15 H 11 ClF 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 37.02/37.16; H, 2.28/2.29; N, 5.76/5.49。
実施例7 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 11.72(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.1Hz), AB[7.43(d, 2H, J=8.3Hz), 6.63(d, 2H, J=7.6Hz)], 4.67(s, 1H), 3.74(s, 2H), 3.49(s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -134.59(s, 1F), -139.07(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI + ) 469.0(M+1, 100); MS(APCI - ) 467.0(M-1, 40), 406.9(100); IR(KBr) 1636 cm -1 (C=O 伸縮)。 元素分析(C 15 H 12 ClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 38.45/38.61; H, 2.58/2.43; N, 5.98/5.94。
実施例8 4 −フルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 11.83(s, 1H), 9.62(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=10.5Hz), 7.60(m, 1H), 7.49(d, 1H, J=8.6Hz), 7.27(m, 1H), 6.84(d, 1H, J=11.2Hz), 6.70(m, 1H), 4.73(ブロード s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.60(m, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -106.74(s, 1F), -124.58(s, 1F); MS(APCI + ) 435.0(M+1, 100); MS(APCI - ) 433.0(M-1, 82), 373.0(100); IR(KBr) 1638(C=O 伸縮), 1597 cm -1 。 元素分析(C 15 H 13 F 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 41.49/41.52; H, 3.02/2.97; N, 6.45/6.18。
実施例9 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 11.83(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.56(dd, 1H, J=11.0, 1.5Hz), 7.36(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.65(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.55(s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -128.18(s, 1F), -133.11(s, 1F), -144.16(s, 1F); MS(APCI + ) 453.0(M+1, 100); MS(APCI - ) 451.0(M-1, 100); IR(KBr) 3349(OH 伸縮), 1641(C=O 伸縮), 1610 cm -1 。 元素分析(C 15 H 12 F 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 39.84/39.99; H, 2.67/2.81; N, 6.20/6.20。
実施例10 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 11.89(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 6.72(m, 1H), 4.70(ブロード s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.55(s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -127.72(s, 1F), -134.13(s, 1F), -140.35(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI + ) 487.0(M+1, 100); MS(APCI - ) 484.9(M-1, 63), 424.9(100); IR(KBr) 3333(OH 伸縮), 1643(C=O 伸縮), 1609, 1490 cm -1 。 元素分析(C 15 H 11 ClF 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 37.02/37.30; H, 2.28/2.23; N, 5.76/5.69。
実施例11 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ) δ 11.89(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=6.1Hz), 7.57(d, 1H, J=10.7Hz), 7.34(d, 1H, J=7.8Hz), 6.73(m, 1H), 4.70(ブロード s, 1H), 3.81(s, 2H), 3.54(s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz; DMSO-d 6 ) δ -126.43(s, 1F), -127.65(s, 1F), -140.20(d, 1F, J=17.7Hz); MS(APCI + ) 533.0(95), 531.0(M+1, 100); MS(APCI - ) 531.0(40), 529.0(M-1, 42), 470.9(95), 468.9(100); IR(KBr) 3341(OH 伸縮), 1647(C=O 伸縮), 1606, 1509, 1484 cm -1 。 元素分析(C 15 H 11 BrF 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 33.93/33.89; H, 2.09/2.02; N, 5.27/5.13。
実施例12 4,5 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 9.22(br s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.53(dd, 1H, J=8.3, 1.95Hz), 7.14(d, 1H, J=8.3Hz), 6.41(m, 1H), 4.03(t, 2H, J=4.4Hz), 3.69(t, 2H, J=4.88Hz), 2.23(s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -132.75, -152.61; MS 478.9 m/z (APCI+); 476.9 m/z (APCI-)。 元素分析(C 16 H 15 F 2 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 42.88, H 3.39, N 6.25; 実測値 C 42.79, H 3.19, N 6.02。
実施例13 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 8.62(br s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=7.08, 1.47Hz), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.79Hz), 6.65(dd, 1H, J=8.30, 5.86Hz), 4.02(t, 2H, J=4.64Hz), 3.67(t, 2H, J=4.64Hz), 2.32(s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -126.85, -139.3(d, J=15.16Hz)。 元素分析(C 16 H 14 BrF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 36.46, H 2.68, N 5.31, F 7.21, Br 15.16, I 24.08; 実測値 C 36.67, H 2.62, N 5.23, F 7.23, Br 15.32, I 23.3。
実施例14 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 11.11(br s, 1H), 8.92(br. s., 1H), 7.84(dd, 1H, J=6.84, 2.2Hz), 7.76(d, 1H, J=1.95Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.54, 6.59Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.54, 6.59Hz), 4.40(t, 2H, J=4.39Hz), 3.69(t, 2H, J=4.89Hz)。 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -126.16, -137.47(d, J=17.69Hz); MS 546.9 m/z, 548.9 m/z (AP+); 544.9 m/z, 546.9 m/z (AP-)。 元素分析(C 15 H 11 BrClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 32.91, H 2.03, N 5.12, F 6.94, Br 14.58, I 23.18; 実測値 C 32.94, H 1.95, N 5.30, F 6.87, Br 14.79, I 22.91。
実施例15 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 8.57(br s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=7.32, 2.2Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=8.3, 1.71Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.3, 5.86), 4.02(t, 2H, J=4.63Hz), 3.67(t, 2H, J=4.88Hz), 2.32(s, 3H)。 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -134.75, -139.56(t, J=15.17Hz); MS 483.0 m/z (AP+); 481.0 m/z (AP-)。 元素分析(C 16 H 14 ClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 39.82, H 2.92, N 5.8, F 7.87, Cl 7.35, I 26.29; 実測値 C 39.91, H 2.92, N 6.0, F 7.91, Cl 7.39, I 27.06。
実施例16 5 −ブロモ− 4 −フルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 9.42(br s, 1H), 7.86(d, 1H, J=7.57Hz), 7.66(d, 1H, J=1.46Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.3, 2.2Hz), 7.16(d, 1H, J=8.55Hz), 6.8(dd, 1H, J=11.72, 6.59Hz), 4.04(t, 2H, J=7.9, 4.4Hz), 3.69(t, 2H, J=6.84, 4.64Hz), 2.23(s, 3H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -103.3; MS 508.9 m/z, 510.9 m/z (AP+); 506.9 m/z, 508.9 m/z (AP-)。 元素分析(C 16 H 15 BrFIN 2 O 3に対する): 計算値 C 37.75, H 2.97, N 5.50; 実測値 C 37.68, H 2.7, N 5.31。
実施例17 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 4,5 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド 1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 11.01(br s, 1H), 9.53(br. s, 1H), 7.79(br. s, 1H), 7.67(br. s, 1H), 7.59(br. d, 1H, J=7.82Hz), 7.32(d, 1H, J=8.55Hz), 7.26(br. s, 1H), 4.03(br. s, 2H), 3.7(br. s, 2H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -132.54, -149.93; MS 469.0 (AP+); 467.0 (AP-)。
実施例18 4,5 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒ ドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 11.00(br s, 1H), 9.39(br. s, 1H), 7.65(dd, 1H, J=11.23, 8.79Hz), 7.59(dd, 1H, J=10.26, 1.96Hz), 7.51(m, 1H), 7.31(t, 1H, J=8.8Hz), 7.13(m, 1H), 4.02(t, 2H, J=4.64Hz), 3.69(t, 2H, J=4.89Hz); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -125.9(d, J=50.55Hz), -132.74, -151.05; MS 453.0 m/z (AP+); 451.0 m/z (AP-)。 元素分析(C 15 H 12 F 3 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 39.84, H 2.67, N 6.20; 実測値 C 40.22, H 2.62, N 6.03。
実施例19 5 −ブロモ− 4 −フルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 9.59(br. s.), 7.89(d, 1H, J=7.57Hz), 7.62(dd, 1H, J=10.26, 1.95Hz), 7.55(m, 1H), 7.34(t, 1H, J=8.64Hz), 7.03(d, 1H, J=11.48Hz), 4.04(d, 2H, J=4.39Hz), 3.70(d, 2H, J=4.64Hz); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -103.07, -124.7(d, J=53.1Hz); MS 512.8 m/z, 514.8 m/z (AP+); 510.9 m/z, 512.9 m/z (AP-)。 元素分析(C 15 H 12 BrF 2 IN 2 O 3・0.17C 4 H 8 O 2・0.13C 6 H 14に対する): 計算値 C 36.66, H 2.84, N 5.19; 実測値 C 36.65, H 2.57, N 5.16。
実施例20 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=7.1), 7.47(d, 1H, J=8.5), 6.66(t, 1H, J=7.6), 4.70(bs, 1H), 3.85(m, 2H), 3.56(m, 2H); MS(APCI+)=502.9/504.9。 元素分析(C 15 H 11 Cl 2 F 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 35.81/35.69; H, 2.20/2.25; N 5.57/5.22; F, 7.55/7.72。
実施例21 3,4,5 −トリフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=8.5), 6.60-6.55(m, 1H), 4.69(bs, 1H), 3.80(bs, 2H), 3.50(bs, 2H); MS(APCI+)=471.0。 元素分析(C 15 H 11 F 4 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 38.32/38.38; H, 2.36/2.15; N 5.96/5.76; F, 16.16/15.87。
実施例22 2 − (4 −ブロモ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82(1H, s), 8.71(1H, s), 7.47(1H, dd, J=11.1Hz, 2.1Hz), 7.30-7.40(1H, m), 7.15-7.20(2H, m), 6.76-6.81(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.80(2H, t, J≦4.0Hz), 3.52(2H, t, J≦4.0Hz)。 元素分析(C 15 H 12 F 3 BrN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 44.47/44.58, H 2.99/2.88, N 6.91/6.72, F 14.07/14.01, Br 19.72/19.60。
実施例23 2 − (4 −ブロモ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − 4,5 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 9.40(br s, 1H), 7.67(1H, dd, J=11.48Hz, 8.79Hz), 7.48(2H, m), 7.37(1H, m), 7.12(1H, m), 4.05(2H, t, J=4.64Hz), 3.71(2H, t, J=4.64Hz)。 元素分析(C 15 H 12 BrF 3 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 44.47/45.55, H 2.99/2.98, N 6.91/6.29。
実施例24 2 − (4 −クロロ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83(1H, s), 8.72(1H, s), 7.36-7.39(2H, m), 7.16(1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 7.07(1H, dd, J=8.5Hz, 1.3Hz), 6.82-6.88(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.80(2H, t, J=4.6Hz), 3.52(2H, t, J=4.6Hz)。 元素分析(C 15 H 12 ClF 3 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 49.95/50.18, H 3.35/3.21, N 7.77/7.70, F 15.80/15.70, Cl 9.83/9.94。
実施例25 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85(1H, s), 8.72(1H, s), 7.36-7.39(1H, m), 6.82-7.18(5H, m), 4.69(1H, br s), 3.82(2H, t, J=4.7Hz), 3.53(2H, t, J=4.7Hz)。 元素分析(C 15 H 13 F 3 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 55.22/55.16, H 4.02/3.97, N 8.59/8.51, F 17.47/17.15。
実施例26 5 −クロロ− 2 − (2,4 −ジフルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89(1H, s), 8.69(1H, s), 7.56(1H, dd, J=7.5Hz, 1.9Hz), 7.21-7.27(1H, m), 6.94-7.06(1H, m), 6.89-6.92(1H, m), 4.69(1H, br s), 3.81(2H, t, J=4.6Hz), 3.53(2H, t, J=4.6Hz)。 元素分析(C 15 H 11 ClF 4 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 47.57/47.74, H 2.93/2.83, N 7.40/7.31, F 20.07/19.76, Cl 9.36/9.39。
実施例27 2 − (2,4 −ジフルオロ−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ −エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84(1H, s), 8.73(1H, s), 7.34-7.37(1H, m), 7.11-7.27(1H, m), 7.04-7.09(1H, m), 6.89-6.99(2H, m), 4.70(1H, br s), 3.82(2H, t, J=4.9Hz), 3.53(2H, t, J=4.8Hz)。 元素分析(C 15 H 12 F 4 N 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C 52.33/52.34, H 3.51/3.39, N 8.14/8.01, F 22.07/21.93。
実施例28 4 −フルオロ− N − (3 −ヒドロキシ−プロポキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.3(br. s., 1H), 9.0(br. s., 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.95Hz), 7.36(br. t., 1H, J=5.71Hz), 7.05(d, 1H, J=8.3Hz), 6.65(dd, 1H, J=11.96, 2.44Hz), 6.4(br. t., J=7.1Hz), 4.14(t, 2H, J=5.61Hz), 3.812(t, 2H, J=5.62Hz), 2.28(s, 3H), 1.94(p, 2H, J=5.86Hz), 0.9(s, 9H), 0.08(s, 6H)。 19 F-NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -105.25。 MS(AP+) 559.2 m/z, (AP-) 557.1 m/z。
2 SO 4 (0.073 mL, 0.364 mmol)を加えた。 1時間撹拌したのち、反応物にメタノール中の5M H 2 SO 4 (0.035 mL, 0.182 mmol)を加えた。 2時間撹拌したのち、飽和NaHCO 3 (水溶液)(約 1.5 mL)を用いて反応物をpH7に調節し、次いで水(35 mL)を加えた。 水層を酢酸エチル(1×20 mL, 2×10 mL)で抽出した。 抽出液を併せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 得られた混合物を濾過し、濾液の溶剤を真空除去して油状物を得、これを真空ポンプで週末の時間にわたり乾燥した。 この油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、100%へキサンから100%酢酸エチルの濃度勾配をつけたもので50分間溶離した。 併せた分画の溶剤を真空除去して固体を得、これを真空ポンプで約6時間乾燥した。 この固体をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物中で再結晶して、4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミドを固体(2.4 g, 収率 74%)として得た:融点 120.8-122.4℃; 1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 10.91(br s, 1H), 9.59(br. s, 1H), 9.68(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=8.54Hz), 7.18(d, 1H, J=8.34Hz), 6.72(m, 1H), 6.53(m, 1H), 4.12(t, 2H, J=6.11Hz), 3.71(t, 2H, J=5.86Hz), 2.26(s, 3H), 1.86(m, 2H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -108.14; MS 445.1 m/z (AP+); 443.1 m/z (AP-)。 元素分析(C 17 H 18 FIN 2 O 3に対する): 計算値 C 45.96, H 4.08, N 6.31, F 4.28, I 28.57; 実測値 C 45.78, H 3.88, N 6.14, F 4.30, I 28.27。
実施例29 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− N − (3 −ヒドロキシ−プロポキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 10.98(br s, 1H), 8.70(br. s, 1H), 7.66(dd, 1H, J=7.33, 1.95Hz), 7.55(s, 1H), 7.42(dd, 1H, J=8.54, 1.95Hz), 6.64(dd, 1H, J=8.55, 6.11Hz), 4.08(t, 2H, J=6.11Hz), 3.67(t, 2H, J=6.10Hz), 2.32(s, 3H), 1.83(m, 2H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -135.0, -139.63(d, J=17.67Hz); MS 497.1 m/z (AP+); 495.1 m/z (AP-)。 元素分析(C 17 H 16 ClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値 C 41.11, H 3.25, N 5.64, F 7.65, Cl 7.14, I 25.55; 実測値 C 41.09, H 3.07, N 5.46, F 7.63, Cl 7.24, I 25.57。
実施例30 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 4 −フルオロ− N − (3 −ヒドロキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ 10.90(br s, 1H), 9.93(br. s, 1H), 7.84(d, 1H, J=1.95Hz), 7.72(dd, 1H, J=8.55, 1.96Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.55, 1.96Hz), 7.39(d, 1H, J=8.54Hz), 7.05(dd, 1H, J=11.72, 2.44Hz), 6.67(td, 1H, J=8.55, 2.69Hz), 4.13(t, 2H, J=6.34Hz), 3.71(t, 2H, J=6.10Hz), 1.86(m, 2H); 19 F-NMR (376 MHz, (CD 3 ) 2 CO) δ -108.0; MS 465.1 m/z (AP+); 463.1 m/z (AP-)。 元素分析(C 16 H 15 ClFIN 2 O 3に対する): 計算値 C 41.36, H 3.25, N 6.03, F 4.09, Cl 7.63, I 27.31; 実測値 C 41.41, H 3.13, N 5.84, F 4.10, Cl 7.62, I 27.41。
実施例31 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (3 −ヒドロキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90(bs, 1H), 8.91(bs, 1H), 7.76(bs, 2H), 7.47(d, 1H, J=8.1), 6.67(m, 1H), 4.48(bs, 1H), 3.89(bs, 2H), 3.47(bs, 2H), 1.73(m, 2H); MS(APCI+)=560.8/562.8。 元素分析(C 16 H 13 BrClF 2 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 34.22/34.45; H, 2.33/2.36; N, 4.99/4.91; F, 6.77/6.72。
実施例32 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (3 −ヒドロキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.74(1H, s), 8.71(1H, s), 7.56(1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.16-7.22(1H, m), 6.62-6.68(1H, m), 4.46(1H, br s), 3.83(2H, t, J=5.6Hz), 3.46(2H, t, J=4.6Hz), 1.67-1.70(2H, m)。 元素分析(C 16 H 14 F 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 41.22/41.27; H, 3.03/2.87; N, 6.01/5.92; F, 12.23/11.97; I, 27.22/27.44。
実施例33 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (4 −ヒドロキシ−ブトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.71(1H, s), 8.68(1H, s), 7.54(1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.36(2H, m), 7.14-7.18(1H, m), 6.60-6.66(1H, m), 4.38(1H, br s), 3.74(2H, t, J=6.1Hz), 3.36(2H, t, J=4.2Hz), 1.41-1.55(4H, m)。 元素分析(C 17 H 16 F 3 IN 2 O 3に対する): 計算値/実測値 C, 42.52/42.91; H, 3.36/3.27; N, 5.83/5.58; F, 11.87/11.61; I, 26.43/26.67。
実施例34 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 残留物を酢酸エチル/ヘキサン中での結晶化により精製して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体(3.7 g, 67.9%)として得た: 1 H NMR (400 MHz; CDCl 3 ) δ9.82 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.77 (t, 1H, J=8.0), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) ; MS (APCI+) = 573.0/575.0。
3溶液で2回および飽和塩水溶液で2回洗浄した。 有機層を集めNa 2 SO 4上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。 残留物をメタノール/水での結晶化により精製し、この固体を40℃で真空オーブンで乾燥して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミドを得た:融点152-154℃; 1 NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8), 7.47 (d, 1H, J=8.5), 6.68 (t, 1H, J=6.6), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H, 3.30 (2H, HDOによって部分的に隠されている); MS (APCI+) =533.0/535.0; 元素分析(C 16 H l3 Cl 2 F 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 36.05/36.23; H, 2.46/2.40; N, 5.25/5.03; F, 7.13/7.14。
実施例35 5 −クロロ− N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=6.3), 7.38 (d, 1H, J=8.5), 6.44 (dd, 1H, J=8.3, 4.9), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (abxのA, 1H, J=11.7, 3.9), 3.61 (abxのB, 1H, J=11. 5,4.9), 2.30 (s, 3H); MS (APCI+) =513.0/515.0。 元素分析(C 17 H 16 ClF 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 39.83/39.90; H, 3.15/3.23; N, 5.46/5.03; F, 7.41/7.20。
実施例36 5 −クロロ− N − (3,4 −ジヒドロキシ−ブトキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.86 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=7.1), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.5), 6.53 (dd, 1H, J=8.3, 5.4), 4.51-4.52 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.23-3.28 (cm, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.73-1.77 (cm, 1H), 1.45-1.48 (cm, 1H); MS (APCI+)=527.0。 元素分析(C 18 H 18 ClF 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 41.05/41.12; g 3.44/3.41; N, 5.32/5.13; F, 7.21/6.83。
実施例37 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (3,4 −ジヒドロキシ−ブトキシ ) − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H),7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.1), 7.47 (d, 1H, J=8.8), 6.67 (dd, 1H, J=8.3, 6.3), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.3), 3.54 (t, 1H, J=4.2), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.76 (cm, 1H), 1.52-1.47 (cm, 1H); MS (APCI+) =547.0/549.0。 元素分析(C 17 H 15 Cl 2 F 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 37.32/37.26; H, 2.76/2.62; N, 5.12/4.99; F, 6.94/7.07。
実施例38 N − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキソラン− 4 −イルメトキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
3溶液で2回、次いで水で2回および飽和塩水溶液で2回分配した。 有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 得られた残留物を3:1 ヘキサン/酢酸エチル中でのシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。 相当する分画を集め、真空乾燥し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、N−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド(4.12 g, 68.6%)を淡褐色固体として得た:融点114-115℃; 1 NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.9, 9.3), 6.60-6.65 (m, 1H), 4.22 (t, 1H, J=6.1), 3.96 (t, 1H, J=8.3), 3.76-3.77 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=4.9), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (APCI+) =522.9; 元素分析(C 19 H l8 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 43.70/43.88; H, 3.47/3.43; N, 5.36/5.20; F, 10.91/10.87。
実施例39 N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド(化合物Aの形態 II )
3溶液で2回および飽和塩水溶液で2回洗浄した。 有機層を集め、Na 2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡褐色固体を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体として得た:融点135.5-137.3℃; 1 NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, HDOによって部分的に隠されている) ; MS (APCI+) =483.0; 元素分析(C 16 H 14 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 39.85/40.12; H, 2.93/2.84; N, 5.81/5.65; F, 11.82/11.47。
2 Cl 2 (1:1)に懸濁させた。 比率は固体1g当たり6mLの溶剤であった。 この懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。 固体を濾過し、真空オーブン(20 mmHg)で45℃で18時間乾燥して、白色結晶を得た。 融点131〜132℃。
実施例39A
2 SO 4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して淡黄色固体を得、これをエタノールに溶解し、水で沈殿させて、N−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.387 g)として得た:融点83-85℃; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J=16.6, 9.0), 6.62-6.68 (cm, 1H), 4.82 (d, 1H, J=4.2), 4.58 (t, 1H, J=5.5), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.3 (2H, HDOによって部分的に隠されている); MS (APCI+) =483.0; 元素分析(C 16 H 14 F 3 IN 2 O4・0.3 H 2 Oに対する):計算値/実測値: C, 39.41/39.02; H, 3.02/2.93; N, 5.75,5.81; F, 11.69/11.68。
実施例40 5 −ブロモ− N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=6.8), 7.56 (d, 1H, J=10.7), 7.34 (d, 1H, J=8.3), 6.73 (cm, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.30 (2H, 部分的にHDO条件下); MS (APCI+) =561.0。 元素分析(C 16 H l3 BrF 3 lN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 34.25/34.27; H, 2.34/2.22; N, 4.99/4.75。
実施例41 5 −クロロ− N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下) ; MS (APCI+) =517.0。 元素分析(C 16 H 13 ClF 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C 37.20/36.88, H 2.54/2.43, N 5.42/5.14, F 11.03/11.70。
実施例42 N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 4 −フルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.3), 7.58 (t, 1H, J=7.8), 7.49 (d, 1H, J=8.5), 7.27 (t, 1H, J=8.5), 6.82 (d, 1H, J=11.5), 6.69 (t, 1H, J=7.8), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.4 (2H, HDO条件下); MS (APCI+) =465.0。
実施例43 N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4,5 −トリフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),7.53-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, 1H) J=8.3), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.80 (d, 1H, J=3.0), 4.57 (t, 1H, J=5.9), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.30 (2H, HDO存在下); MS (APCI+)=500.9。 元素分析(C 16 H 13 F 4 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 38.42/38.48; H, 2.62/2.54; N, 5.60/5.55; F, 15.19/14.96。
実施例44 2 − (4 −ブロモ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
16 H l4 BrF 3 BrN 2 O 4に対する):計算値/実測値 : C, 44.16/43.86; H, 3.24/2.97; N, 6.44/6.13; F, 13.10/12.76; Br, 18.36/18.64。
実施例45 2 − (4 −クロロ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.87 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=11.3Hz, 2.3Hz), 7.36 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 4.83 (1H, br s), 4.59 (1H, br s), 3.84-3.87 (1H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m)。 元素分析(C 16 H l4 F 3 ClN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 49.18/49.09; H, 3.61/3.56; N, 7.07/7.03; F, 14.59/14.45; Cl, 9.07/9.16。
実施例46 N − (2,2 −ジメチル− [1,3] ジオキサン− 5 −イルオキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=10.7, 1.7), 7.40 (t, 1H, J=7.1), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.95 (ABのA, 2H, J=10.7), 3.80 (ABのB, 2H, J=12.2), 3.65 (bs, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ; MS (APCI+)=523.1; 元素分析(C 19 H 18 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 43.70/43.76; H, 3.47/3.44; N, 5.36/5.21; F, 10.91/10.73。
実施例47 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 1 −ヒドロキシメチル−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.82 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=10.7, 1.9), 7.40 (t, 1H, J=7.3), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=16.6, 9.3), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H); MS (APCI+)=482.9; 元素分析(C 16 H l4 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 39.85/39.93; H, 2.93/2.93; N, 5.81/5.51; F, 11.82/11.72。
実施例48 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 1 −ヒドロキシメチル−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=6.3), 7.55 (d, 1H, J=9.3), 7.32 (d, 1H, J=9.5), 6.69 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 4H) ; MS (APCI+) =516.9/518.9。
実施例49 N − [(R) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド(化合物Bの形態I)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.9 (s, br, 1H), 8.7 (s, br, 1H), 7.6 (d, 1H, J=10.99 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (t, 1H, J 1 =8.3 Hz, J 2 =6.8 Hz), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 3H); 19 F NMR (d 6 -DMSO): δ128.0, -133.1, -144.3; MS: 523 (M + +1)。
2 O(4.1 g, 21.35 mmol)の溶液を加えた。 この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して、無色透明溶液を得た。 この溶液を濃縮し、酢酸エチル(2×300 mL)で抽出した。 有機溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO 4上で乾燥した。 濾過したのち、濾液を濃縮し、ヘプタンと共蒸発させて泡状固体を得た。 この固体にヘキサン−CH 2 Cl 2 (1:1, 100 mL)を加え、この混合物を30分間撹拌した。 白色固体が生成し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。 この固体をヘキサン−AcOEtから再結晶し、60℃で3日間真空オーブンで乾燥したのち、N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色結晶として得た。 13.57g(65%)。 母液から、同じ溶剤系からの再結晶ののちに5.05gの第二の収穫物を得た。 全収量は18.62g(90.4%)であった:融点89〜90℃(化合物Bの形態II)。 一緒にした結晶を一組のモーターおよび乳棒で微粉末に磨砕し、真空オーブンで60℃で3日間乾燥した:融点117〜118℃(化合物Bの形態I);[α] =-2.05°(c=1.12, メタノール); 元素分析(C l6 H 14 F 3 I 1 N 2 O 4に対する):計算値: C, 39.85; H, 2.93; N, 5.81; F, 11.82, I, 26.32。 実測値: C, 39.95; H, 2.76; N, 5.72; F, 11.71; I, 26.53。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, HDOによって部分的に隠されている)。
実施例49A N − [(R) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド(化合物Bの形態 II )
3 (2×)、塩水(1×)で洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。 この粗生成物をSiO 2上で溶離剤として4:1のヘキサン/EtOAcを用いて精製して、1.82g(68%)の帯褐赤色固体を得た。
2 Oに懸濁させ、pTsOH・H 2 O(0.008 g, 0.04 mmol)を加えた。 この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解して無色透明溶液を得た。 この溶液をEtOAcで希釈した。 有機溶液を重炭酸ナトリウム(2×)、塩水(1×)で洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥した。 濾過したのち、濾液を濃縮し、EtOAcおよびヘプタンから再結晶した。 この固体をヘプタン−CH 2 Cl 2 (1:1)で洗浄し、60℃で真空乾燥して、N−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミドを白色固体(0.136 g, 70%)として得た。 この生成物は90.8℃で収縮し、115〜117℃で溶融する。 元素分析は、C 40.92、H 3.16、N 5.41、F 11.30、I 23.92 (6.75% EtOAc, 0.96% ヘプタン)を示す。
実施例50 N − [(S) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド(化合物Cの形態I)
16 H 14 F 3 I 1 N 2 O 4に対する):計算値:C, 39.85;H, 2.93;N, 5.81;F, 11.82, I, 26.32。 実測値:C,40.01;H,2.73;N,5.84;F, 11.45;I,26.42。
実施例50A N − [(S) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド(化合物Cの形態 II )
実施例51 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − [(R) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.30 (2H, HDOによって部分的に隠された) ; MS (APCI+) =533.0/535.0 ; 元素分析(C 16 H 13 Cl 2 F 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値 : C, 36.05/36.04; H, 2.46/2.25; N, 5.25/5.10; F, 7.13/7.18; Cl, 13.30, 13.50 ; I, 23.80, 24.02。
実施例52 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − [(S) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
4 )。 この溶液を濃縮して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(69.9 g)を淡黄色固体として得、これを直接に次の加水分解反応に用いた。
4 )。 粗製の淡黄色固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、70℃で真空オーブンで乾燥して、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(35 g, 54%)を淡黄色結晶として得た;融点153-154℃ ; [α] = +3.36°(c=1.04, メタノール) ; 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 3H) ; 19 F NMR (d 6 -DMSO) δ-133.21 (s, 1F), -137.18 (s, IF) ; MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51)。 元素分析(C 16 H 13 C 12 F 2 N 2 O 4に対する):計算値/実測値 : C, 36.05/36.36; H, 2.46/2.38; N, 5.25/5.30; F, 7.13/7.15; Cl, 13.30/13.76 ; I, 23.80/23.83。
実施例53 5 −クロロ− N − [2(R),3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4. 1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下)。
実施例54 5 −クロロ− N − [2(S),3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ] − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, 部分的にHDO条件下)。 元素分析(C 16 H 13 ClF 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値 : C, 37.20/37.47; H, 2.54/2.57; N 5.42/5.32; F, 11.03/11.09; Cl, 6.86/6.87; I, 24.56/24.80。
実施例55 2 − (4 −ブロモ− 2 −フルオロ−フェニルアミノ ) − N − ((R) − 2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ−ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ7.40 [cm, 1H] ; 7.29 [dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H] ; 7.16 [d, J=8.5 Hz, 1H]; 6.98 [dd, J=16.4, 9 Hz, 1H] ; 6.73 [cm, 1H]; 3.94 [cm, 1H] ; 3.83 [m, 2H]; 3.55 [m, 2H]。 元素分析(C 16 H 14 BrF 3 BrN 2 O 4に対する):計算値/実測値 : C, 44.16/43.77; H, 3.24/3.36; N, 6.44/6.09; F, 13.10/12.64; Br, 18.36/18.24。
実施例56 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2 H), 7.27 (ddd, J=9.0, 8.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.6, 6.4Hz, 1H), 6.49 (dd, J=14.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 4.06 (br s, 2 H), 3.98 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2 1H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) -132.4, -141.4; MS (APCI+)=495.1; MS (APCI-)=493.0。 元素分析(0.08モルの残留C 6 H 14を含むC 17 H 14 ClF 2 N 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 41.86/41.90; H, 3.04/2.91; N, 5.59/5.72。
実施例57 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4,5 −トリフルオロ− N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.6,1.7 Hz), 6.54 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J=14.2, 6.6 Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.2 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J=6.9, 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H) ; 19 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d 6 ) δ-137.08 (d, 1F, J=20.2 Hz), -140.97 (s, 1F),-154.65 (s, 1F) ; MS (APCI+) 513.0 (M+l, 100); MS (APCI-) 511.0 (M-1, 65), 424.9 (100); IR (KBr) 1647 (C=O 伸縮), 1621, 1488 cm -1 。 元素分析(C 17 H 13 ClF 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 39.83/40.04; H, 2.56/2.54; N, 5.46/5.32。
実施例58 4 −フルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J=10.5, 2.0 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=14.4, 2.0 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=6.8, 1.7 Hz), 3.90 (m, 2H) ; 19 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d 6 ) δ-106.73 (s, 1F), -124. 58 (s, 1F); MS (APCI+) 461.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 459.0 (M-1, 100); IR (KBr) 1641 (C=O 伸縮), 1602 cm -1 。 元素分析(C 17 H 15 F 2 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 44.37/44.42; H, 3.29/3.28; N, 6.09/5.89。
実施例59 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド 1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ11.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.57 (dd, 11.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.20 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6. 46 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=14.2, 1.5 Hz, 1 H), 4.00 (br s, 2 H), 3.97 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 2 H); 19 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d 6 ) δ -128.1 (s, 1 F), -133.1 (s, 1 F),-144.3 (d, 17.7 Hz, 1 F)。 元素分析(C 17 H 14 F 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 42.70/42.30; H, 2.95/2.92; N, 5.86/5.52。
実施例60 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.17 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.84 (m, 2H) ; 19 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d 6 ) δ-127.60 (s, 1F), -134.09 (d, 1F, J=15.2 Hz),-140.45 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI-) 511.0 (M-1, 100); IR (KBr) 1646 (C=O 伸縮), 1608 cm -1 。 元素分析(C 17 H 13 ClF 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 39.83/39.78; H, 2.56/2.57; N, 5.46/5.36。
実施例61 5 −ブロモ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ビニルオキシ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=10.7, 1.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.6 Hz), 4.17 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.83 (s, 2H) ; 19 F-NMR (376 MHz ; DMSO-d 6 ) δ-126.37 (s, 1F), -127.54 (s, 1F), -140.31 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI+) 558.9 (100), 556.9 (M+1, 98); MS (APCI-) 556.9 (31), 554.9 (M-1, 32), 468.9 (100); IR (KBr) 1644 (C=O 伸縮), 1607,1515,1490 cm -1 。 元素分析(C 7 H 13 BrF 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 36.65/36.71; H, 2.35/2.23; N, 5.03/4.97。
実施例62 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ− 1,1 −ジメチル−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6.8), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.5), 6.59 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J=6.4), 3.20 (d, 2H, J=5.9), 1.09 (s, 6H) ; MS (APCI+) = 574.9/576.9。 元素分析(C 17 H 15 BrClF 2 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C 35.48/35.56, H 2.63/2.53, N 4.87/4.71, F 6.60/6.68。
実施例63 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ− 1,1 −ジメチル−エトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 HNMR (400MHz ; DMSO-d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.3), 7.32 (q, 1H, J=16.4, 8.8), 6.38 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.15 (d, 2H, J=4.9), 2.17 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =477.0。 元素分析(C 18 H 19 F 2 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 (0.05等量CH 2 Cl 2 ) : C 45.12/44.73, H 4.01/3.96, N 5.83/5.54, F 7.91/7.71。
実施例64 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ− 2 −メチル−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H-NMR (400 MHz ; DMSO-d 6 )δ 11.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) ; 19 F-NMR (376MHz ; DMSO-d 6 ) δ-132.53 (s, 1F), -141.45 (d, 1F) ; MS (APCI+) 496.9 (M+1, 100); MS (APCI-) 495.0 (M-1, 48), 406.9 (100); IR (KBr) 1637cm -1 (C=O 伸縮)。 元素分析(0.03モルの残留アセトンを含むC 17 H 16 ClF 2 IN 2 O 3 に対する):計算値/実測値: C, 41.18/41.57; H, 3.27/3.14; N, 5.62/5.31。
実施例65 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 1,1 −ジメチル−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=11.0), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.1), 7.24 (dd, 1H, J=16.9, 9.5), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.58, (m, 1H), 3.16 (d, 2H, J=6.3), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =481.0。 元素分析(C 17 H 16 F 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 (+0.47 C 4 H 8 O 2 ) : C, 43.47/43.86; H, 3.82/3.40; N, 5.37/5.60。
実施例66 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 1,1 −ジメチル−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.31 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.1), 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=6.1), 3.19 (d, 2H, J=6.6), 1.10 (s, 6H); MS (APCI+) = 514.9/516.9。 元素分析(C 17 H 15 ClF 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 39.67/39.99; H, 2.94/2.74; N, 5.44/5.31; F, 11.07/11.05。
実施例67 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 2 −メチル−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J=10.8Hz, 1.9Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.7Hz, 9.4Hz), 6.62-6.67 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 3.58 (2H, s), 1.09 (6H, s)。 元素分析(C 17 H 16 F 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 42.52/42.48; H, 3.36/3.21; N, 5.83/5.67; F, 11.87/11.51; I, 26.43/26.38。
実施例68 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ− 3 −メトキシ−プロポキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.7Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.4Hz, 5.6Hz), 4.97 (1H, s), 3.69-3.79 (3H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.21 (3H, s), 2.21 (3H)。 元素分析(C 18 H 19 F 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 43.92/44.14; H, 3.89/3.88; N, 5.69/5.59; F, 7.72/7.79; I, 25.78/25.89。
実施例69 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −ヒドロキシ− 3 −メトキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.50-7.76 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.5Hz), 6.65-6.69 (1H, m), 4.98 (1H, s), 3.70-3.90 (3H, m), 3.31 (2H, m), 3.22 (3H, s)。 元素分析(C 17 H 15 BrClF 2 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 34.52/34.92; H, 2.56/2.54; N, 4.74/4.67; F, 6.42/6.48; I, 21.45/21.12。
実施例70 3,4 −ジフルオロ− N − (1 −ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ ) − 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.74 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.6Hz), 4.55 (1H, br s), 3.67 (2H, s), 3.33 (2H, s), 2.17 (3H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz)。 元素分析(C 19 H 19 F 2 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 46.74/46.87; H, 3.92/3.93; N, 5.74/5.99; F, 7.78/7.64; I, 25.99/25.84。
実施例71 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (1 −ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88(1H, s), 8.81 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=6.6Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 6.63-6.67 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 3.73 (2H, s), 3.33 (2H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz)。 元素分析(C 16 H 15 BrClF 2 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C: 36.79/37.21; H, 2.57/2.57; N, 4.77/4.64; F, 6.47/6.58; I, 21.60/21.78。
実施例72 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) − N − (3,3,3 −トリフルオロ− 2 −ヒドロキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.47 (1H), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.12 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.54 (1H, br s), 6.44 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.3Hz), 4.24 (1H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 2.18 (3H, s)。 元素分析(C 11 H 14 F 15 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 39.56/39.87; H, 2.73/2.66; N, 5.43/5.30; F, 18.40/18.32; I, 24.58/24.63。
実施例73 5 −ブロモ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (3,3,3 −トリフルオロ− 2 −ヒドロキシ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.16 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=7.0Hz, 1.5Hz), 7.75 (1H, d, J=1.7Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.5Hz, 5.9Hz), 6.55 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.92-4.07 (2H, m)。 元素分析(C 16 H 10 BrClF 5 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 31.22/31.52; H, 1.64/1.60; N, 4.55/4.46; F, 15.43/15.39; I, 20.62/20.87。
実施例74 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − [trans − (2 −ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ )] −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.71 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J=10.9Hz, 1.8Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6Hz), 3.54-3.65 (2H, m), 3.14-3.34 (2H, m), 0.85-0.89 (2H, m), 0.34-0.41 (2H, m)。 元素分析(C 18 H 16 F 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 43.92/44.23; H, 3.28/3.23; N, 5.69/5.54; F, 11.58/11.47; I, 25.78/25.58。
実施例75 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − [trans − (2 −ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ )] −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.76 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.12-3.42 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 0.32-0.40 (2H, m)。 元素分析(C 18 H 15 ClF 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値 : C, 41.05/41.00; H, 2.87/2.96; N, 5.31/5.13; F, 10.82/10.48 ; I, 24.09/24.33。
実施例76 N − (2,3 −ジヒドロキシ− 3 −メチル−ブトキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.85 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H, J=10.7), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.0), 7.20 (dd, 1H, J=16.6, 8.3), 6.65 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (d, 1H, J=9.8), 3.65 (t, 1H, J=9.8), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ; MS (APCI+) =511.1。 元素分析(C 18 H 18 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値(+0.22等量 C 4 H 8 O 2 ) : C, 42.82/43.20; H, 3.76/3.61; N, 5.29/5.15。
実施例77 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (2 −フェニルアミノ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.3 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.6 Hz, 1.95 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.47 (m, 4H), 5.58 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.19 (q, J=5.6Hz, 2H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 )δ-139.77 (s, 1F), -143.39 (d, J=20.2 Hz, 1F)。
実施例78 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) − N − (2 −メチルアミノ−エトキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.85および11.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.46 (dd, J=7.8, 5.9Hz, 1H), 3.85 (br s, 2 H), 3.35 (br s, 2 H), 2.79 (br s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.36および1.33 (s, 9 H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 )δ -132.9, -143.3 (d, J=17.7 Hz) ; MS (APCI+) = 562.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ10.33 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.0Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (はっきりしたq, J=9.0 Hz, 1 H), 6.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.87 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H) ; 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ-137.7 (d, J=7.6 Hz), -143.3 (d, J=20.2 Hz)。 元素分析(C 17 H 18 F 2 IN 3 O 2 +0.07 C 4 H 10 Oに対する):計算値/実測値: C,44.50/44.61; H, 4.01/3.97; N, 9.01/8.72。
実施例79 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −メチルアミノ−エトキシ ) −ベンズアミド、塩酸塩
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.84および 11.75 (br s, 1 H トータル), 8.66 (br s, 1 H), 7.54 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (br t, J =8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br d, J=8.8 Hz), 7.20 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 3.85 (t, J=5.2Hz, 2 H), 3.34 (br s, 2 H), 2.81および2.79 (br s, 3 H トータル), 1.34および1.32 (s, 9 H トータル) ; 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 )δ-128.0 (d, J=32.9 Hz), -133.0, -144.2 (d, J=17.7 Hz) ; MS (APCI-) = 564.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ12.27 (s, 1H), 8.76 (br s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 7.55 (dd, J=11.0, 1.9Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.1, 6.3Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.23 (dt, J=7.6, 9.2 Hz, 1 H), 6.64 (td, J=8.8, 4.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, 4.9Hz, 2 H), 3.11 (br s, 2 H), 2.56 (t, J=4.6 Hz, 3 H); 19 F NMR (376 MHz, DMSO d 6 ) δ-128.2 (t, J=10.1 Hz), -132.5 (d, J=20.2 Hz), -144.0 (d, 20.2 Hz)。 元素分析(C 16 H 16 F 3 IN 3 O 2 Clに対する):計算値/実測値: C, 38.31/38.20; H, 3.21/3.10; N, 8.38/8.34; F, 11.36/11.21; Cl, 7.07/7.05。
実施例80 3,4 −ジフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) − N − [2 − (2,2,2 −トリフルオロ−エチルアミノ ) −エトキシ ] −ベンズアミド;塩酸塩
1979 , 101, 4300 のようにして製造した)、トリフェニルホスフィン(6.05 g, 23.1 mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(3.65 g, 22.4 mmol)からなる溶液に30分間かけて滴下した。 得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。 20時間ののち、反応混合物を濃縮し、残留物を60mLの温クロロホルムに溶解した。 冷却すると、1,2−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルの結晶化が起こった。 この沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、さらにエーテルで希釈した。 トリフェニルホスフィンオキシドの単結晶を加えると、豊富な沈殿が始まった。 得られた沈殿を濾過して除去し、濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ処理した。 ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で溶離して、O−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−エトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(4.05 g, 収率 63%)を無色油状物として得た: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ7.84-7.73 (m, 4H), 4.30 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J=9.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.33 (br s, 1H) ; MS (APCI+) = 289.0。
1 H NMR (400 MHz, アセトン-d 6 )δ10.98 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.39 (dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (dd, J=8.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (q, J=10.0 Hz, 2H), 2.90 (br t, J=4.9Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H) ; 19 F NMR (376 MHz, アセトン-d 6 ) δ-73.1 (t, J=10.0Hz, 3F), -133.8 (s, 1F), -143.2 (s, 1F) ; MS (APCI+) = 530.0。
1 H NMR (400 MHz, アセトン-d 6 )δ12.35 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (はっきりしたq, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4 Hz, 6.40 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.17 (br q, 2H), 3.59 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H) ; 19 F NMR (376 MHz, アセトン-d 6 )δ-68.39 (s, 3F), -133.07 (s, 1F), -143.20 (s, 1F)。 元素分析(C 18 H 17 F 5 IN 3 O 2 +0.86 HClに対する):計算値/実測値: C, 38.57/38.77; H, 3.21/3.04; N, 7.49/7.19; Cl, 5.44/5.66。
実施例81 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 4 −フルオロ− N − (2 −ヒドロキシ−エトキシ ) − N −メチル−ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, アセトン-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.8, 6.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H ), 7.09 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=2 H), 3.85 (br m, OH), 3.58 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H) ; 19 F-NMR (376 MHz, アセトン-d 6 ) δ -109.8 (dd, J=10.1, 7.6 Hz) ; MS (APCI+) = 465.0。
実施例82 酢酸 2 − ([1 − [3,4,5 −トリフルオロ− 2 − (4 −ヨード− 2 −メチル−フェニルアミノ ) −フェニル ] −メタノイル ] −アミノオキシ ) −エチルエステル
1 H NMR (400MHz, アセトン-d 6 ):δ10.15 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.88 (t, J=0.9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.55, 5.86Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (br s, 3H)。 19 F NMR (375 MHz, アセトン-d 6 ): δ-139.52 (br t, 1F), -146.62 (br q, 1F),-153.43 (br s, 1F)。 元素分析(C 18 H 16 F 3 IN 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 42.54/40.87; H, 3.17/2.98; N, 5.51/5.17。
実施例83 [3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) −フェニル ] − (4 −ヒドロキシ−イソキサゾリジン− 2 −イル ) −メタノン
1 H NMR (400 MHz, アセトン-d 6 ) δ7.97 (br s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd, J=8.6, 1.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1H), 6.68 (td, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 4.82 (m, 1 H), 4.71 (br d, J=4.2 Hz, OH), 3.98 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=11.8, 0.9 Hz, 1 H) ; 19 F-NMR (376 MHz, アセトン-d 6 ) δ-30.5, -135.4, -144.4。 元素分析(C l6 H 12 F 3 IN 2 O 3に対する):計算値/実測値: C, 41.40/41.52; H, 2.61/2.53; N, 6.03/6.05。
実施例84 5 −ブロモ− N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ11.95 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=9.8 Hz), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.3 (2H, HDO存在下) ; MS (APCI+) =435.0/437.0。
実施例85 N − (2,3 −ジヒドロキシ−プロポキシ ) − 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ−フェニルアミノ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400MHz ; DMSO-d 6 )δ11.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.84-6.93 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.3 (2H, HDO存在下); MS (APCI+) =357.1; 元素分析(C 16 H 15 F 3 N 2 O 4に対する):計算値/実測値: C, 53.94/53.97; H, 4.24/4.37; N, 7.86/7.83。
実施例86〜97
1997 , 119, 4842 の方法により製造される)を装入した。 N,N−ジメチルホルムアミド(0.8 M, 1.6 mL)中のヒドロキシルアミンアセトナイドの溶液を調製し、相当する反応バイアル中に計量分配した(0.1 mmol, 0.2 mL)。 反応物をテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で5日間周囲温度で振盪した。 14の反応物に0.2gのポリマーに支持されたトリス(2−アミノエチル)アミン[Novabiochem; Booth, RJ; Hodges, JCJ Am. Chem. Soc., 1997 , 119, 4842 も参照]、0.1gのポリマーに支持されたメチルイソシアネート[Novabiochem; 同様に Booth, RJ; Hodges, JCJ Am. Chem. Soc., 1997 , 119, 4842 も参照]および1mLのジクロロメタンを装入した。 反応容器を再び密閉し、周囲温度でさらに6時間振盪した。 反応物を Specdisk 3A フィルターで濾過し、6mLの10%メタノール/ジクロロメタン溶液ですすぎ、窒素気流で濃縮した。
実施例98〜235
1997 , 119, 4842 の方法により製造できる。 ]適切なバイアルをDMF中のアルコキシアミンの0.08Mストック溶液(0.6 mL, 0.048 mmol)およびDMF中のペンタフルオロフェニルエステル0.12Mストック溶液(0.48 mL, 0.0576 mmol, 1.2 eq)で処理した。 バイアルをテフロン被覆キャップで密閉し、オービタルシェーカー上で周囲温度で撹拌した。 48時間ののち、反応混合物をポリマー支持トリス(2−アミノエチル)アミン(100 mg, 4.28 mmol/g)[Novabiochem; Booth, RJ; Hodges, JCJ Am. Chem. Soc., 1997 , 119, 4842 も参照]およびジクロロメタン(1.0 mL)で処理した。 バイアルを再び密閉し、さらに6時間振盪した。 固体を Speckdisc 3A フィルターで濾過して除去し、10%メタノール−ジクロロメタン溶液(3×2mL)で洗浄した。 濾液を窒素気流中で濃縮し、SQ1600 Combiflash カラムを用いてHPLCで精製し、アセトニトリル/水(0.05% トリフルオロ酢酸)で溶離した。 LC/MSを、CPI 120SE C18 カラム(0.0046×0.050 mm)を用いて行い、アセトニトリル/水(0.05% トリフルオロ酢酸)で溶離した。
実施例236 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − ((S) − 3 −ヒドロキシ− 2 −メチルアミノ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1 H NMR (400MHz , CDCl 3 ) δ7.39-7.28 (m, 5H), 4.55 (AB 4重線, J=8.0 Hz Δv=16.4Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.85-3.55 (cm, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); [α] D =+77 (メタノール, c=1mg/mL;MS(APCI+) 296.2(M+1, 10%), 222.1 (M+1-C 4 H 10 O, 60%), 196.1 (M+1, C 5 H 8 O 2 , 100%)。
実施例237 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − ((R) − 3 −ヒドロキシ− 2 −メチルアミノ−プロポキシ ) −ベンズアミド
実施例238 (S) − および (R) − 5 −クロロ− 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (3 −ヒドロキシ− 2 −メチルアミノ−プロポキシ ) −ベン ズアミド
実施例239 (S) − および (R) − 5 −クロロ− 2 − (2 −クロロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − 3,4 −ジフルオロ− N − (3 −ヒドロキシ− 2 −メチルアミノ−プロポキシ ) −ベンズアミド
実施例240 3,4 −ジフルオロ− 2 − (2 −フルオロ− 4 −ヨード−フェニルアミノ ) − N − (2 −ヒドロキシ− 3 −メチルアミノ−プロポキシ ) −ベンズアミド
1991 , 34, 2414 により得られる)を、製造例56の一般的手順により、(3−アミノオキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換することができる。
実施例241 MEK阻害を測定するための細胞アッセイ
3 VO 4 、100μM PMSF、10μM ロイペプチンおよび10μM ペプスタチンを含む溶液中で細胞を溶解する。 次いで上澄み液をゲル電気泳動、および二重リン酸化されたERK1およびERK2を認識する第一抗体を用いるウェスタンブロッティングに供する。 次いで全MAPKレベルを評価するために、ブロットを「ストリップ」し、リン酸化されていないERK1およびERK2を認識するポリクローナル抗体の1:1混合物で再びブロードされる。
50値(50%阻害を与える濃度)は、グラフを用いて%阻害に関する用量応答曲線から決定した。 そうでなければ、測定した濃度における%阻害を報告する。
実施例242 カラゲニン誘導フットパッド浮腫(CFE)ラットモデル
実施例243 マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎
実施例244 SCW誘導単関節関節炎
実施例245 マウスの耳−心臓移植モデル
実施例246
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