制备芳基异羟肟酸酯的方法

本发明涉及芳基异羟肟酸酯的制法，该酯是△5-脂肪氧合酶的抑制剂，因此用作类似脱敏剂，并有治疗支气管哮喘之用途。这些化合物有下列结构式

式中R1是氢，低级烷基，芳基，低级链烯基，环烷基，芳烷基或 ，式中n等于1至4，X是羟基，低级烷氧基，氨基，C1-C4的烷基氨基或C1-C4的二烷基氨基;

R2是氢或低级烷基;

R3是C1-C20的烷基，C3-C20的链烯基，芳基，芳基-烷基，环烷基，芳基-链烯基，低级烷氧基，低链烯氧基，芳氧基，芳基-烷氧基或环烷氧基，但是当R3是芳基时则R1不是H。R3基团可能是在苯环上的位，间位，或对位。

式中R1是-（CH2）n- -OH和R2是H时，上述化合物可能例如与碱金属生成二元盐或二代盐，例如二锂盐、二钠盐或二钾盐;式中R1不是-（CH2）n- -OH而R2是H时，上述化合物将只形成一代盐。此外，式Ⅰ化合物会与二环己基胺或其它胺以及三（羟基甲基）氨基甲烷和像美国专利No.4294759中所述的其它胺生成盐。

在本说明书中术语“低级烷基”或“烷基”单独地或作为另一基团的一部分应用时，包括多达12个碳的直链或支链基（1至8个碳较好），例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戍基，辛基，2，2，4-三甲基戍基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，它们的各种支链异构体等等以及包含一个卤素取代基（如F，Br，Cl或I）的基团或CF3，一个烷氧基取代基，一个芳基取代基，一个烷基-芳基取代基，一个卤代芳基取代基，一个环烷基取代基，一个烷基环烷基取代基，羟基，一个 烷基氨基取代基，一个链烷酰基氨基取代基，一个芳基羰基氨基取代基，一个硝基取代基，一个氰基取代基，一个硫羟取代基，一个烷硫基取代基。

这里所用的术语“C1-C20的烷基”包括上述的1至8个碳原子和更多碳原子直到20个碳原子的烷基（4至16碳较好），除了上述C4至C12的烷基外，例如十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，包括它们的带或不带上述取代基的所有异构体。

术语“环烷基”单独地或作为另一基团的一部分用在这里时包括含有3至12碳的饱和的环烃基（含3至8个碳较好），这些烃基包括环丙基、环丁基、环戍基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基和环十二烷基，这些基团中的任何一个都可能被下列基团取代：1个或2个卤素，1个或2个低级烷基，1个或2个低级烷氧基，一个芳基，1个或2个羟基，1个或2个烷基氨基，1个或2个链烷酰基氨基，1个或2个芳基羰基氨基，1个或2个氨基，1个或2个硝基，1个或2个氰基，1个或2个硫羟基和/或1个或2个烷硫基。

术语“芳基”或“Ar”单独地或作为另一基团的一部分用在这里时，指的是在环部分含有6至10个碳的单环或双环芳族基例如苯基，萘基，取代苯基或取代萘基，在苯基或萘基上的取代基可能是1或2个低级烷基，1个或2个卤素（Cl，Br或F），1个或2个低烷氧基，1个芳基，1个或2个羟基，1个或2个烷基氨基，1个或2个链烷酰基氨基，1个或2个芳基羰基氨基，1个或2个氨基，1个或2个硝基，1个或2个氰基，1个或2个硫羟基和/或1或2个烷硫基。

在这里用的术语“芳烷基”，芳基-烷基”或“芳基-低级烷基”指的是上面讨论过的，有一个芳基取代基的低级烷基例如苄基。

术语“低级链烯基”或“链烯基”单独地或作为另一基团的一部分用在这里时，包括一个含有3至8个碳原子和一个碳-碳双键的不饱和烃基例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基等等。

术语“C3-C20的链烯基”包括在正链中有一个双键的3至20个碳的直链或支链基（在正链中有4至16碳较好）例如上面所提及的低链烯基中的任一个以及2-己烯基，3-己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，3-辛烯基，3-壬烯基，4-癸烯基，3-十一碳烯基，4-十二碳烯基，2-十三碳烯基，3-十四碳烯基，1-十五碳烯基，2-十六碳烯基，4-十七碳烯基，7-十八碳烯基，6-十九碳烯基和8-二十碳烯基，并包括它们所有的异构体等等。

这里所用的术语“芳基-链烯基”指的是上面讨论过的有一个芳基取代基的烯基。

术语“低级烷氧基”，“烷氧基”，“低级链烯氧基”，“环烷氧基”或“芳基烷氧基”包括与一个氧原子相连结的上述低级烷基，烷基，低链烯基，环烷基或芳烷基基团中的任一个。

术语“链烷酰基”单独地或作为另一基团的一部分用在这里时指的是与一个羰基相连结的一个低级烷基。

这里所用的术语“卤素”或“卤”指的是氯，溴，氟或碘，选择氯较好。

本发明的下列化合物被优先选用，式中R1是烷基（例如甲基）或-（CH2）n- -X2，式中n为2至4，X是OH，烷氧基或氨基，R2是H，R3是C4至C16的烷基，C4-C16的链烯基，苯基烷基，苯基或苯基链烯基，并且在对位或间位。

本发明的各种化合物可以如下述那样制备。

式中R2是H，R3是烷基或芳基-烷基的式Ⅰ化合物可以制备如下。

结构式A的苯甲酸

A

（式中R3a是C3-C20的链烯基，链烯氧基，芳氧基，环烷氧基或芳基-链烯基）

与结构式B的O-保护羟基胺反应

B NH2-O保护基

（式中保护基是苄基，四氢吡喃基，甲基甲硫基或甲氧基甲基）使A进行偶联反应，反应温度约-15℃至25℃范围内，使用的B∶A摩尔比在约1∶1到约2.5∶1范围内，在一种活化催化剂如1-羟基苯并三唑和偶联剂如N1N1-二环己基碳化二亚胺（DCC）和一个有机碱如三乙基胺存在下生成异羟肟酸酯Ⅱ

Ⅱ

然后异羟肟酸酯Ⅱ与卤化物C反应

C Hal-R1a

（式中Hal是Ⅰ，Br或Cl，R1a与R1相同，此处R1是低级烷基，芳基，环烷基，芳烷基或（CH2）n -X，式中X在最终产品中是低级烷氧基）

反应温度在大约50至大约110℃范围内，使用的C∶Ⅱ摩尔比在大约1∶1至大约3∶1范围内，在一种碱如氢化钠和一种惰性有机溶剂如甲苯或苯存在下，生成化合物Ⅲ

Ⅲ

然后在氢氧化钯/碳催化剂存在下，用氢处理化合物Ⅲ的方法对被保护了的化合物Ⅲ进行氢介和加氢，生成本发明的化合物Ⅳ

Ⅳ

式中R1是（CH2）n-CO2烷基，烷基，芳基，环烷基或芳烷基，R2是H，R3是C1-C20的烷基，芳基-烷基，环烷氧基，低级烷氧基或芳氧基。然而在R1是（CH2）n- -OH时，可以用一种碱金属氢氧化物如氢氧化锂，在有机溶剂如二氧杂环己烷或甲醇中，处理化合物Ⅳ而除去Ⅳ中的酯基。

在最终产品中R1是-CH2- -X，也就是，n是1，X是OH或烷氧基，则被保护了的化合物Ⅱ将与烯丙基溴（BrCH2CH＝CH2）反应生成中间产物Ⅲa。

Ⅲa

然后它与臭氧，琼斯试剂（H2CrO4/H2SO4/H2O）和重氮甲烷处理生成酯Ⅲb

Ⅲb

然后让酯Ⅲb如上述那样进行氢介，生成本发明的酯Ⅳa

Ⅳa

然后可以将它进行水介生成相应的酸Ⅳb

Ⅳb

在这里希望生成式中R3是C3-C20链烯基，或芳基-链烯基和/或R1是低级链烯基的化合物，当式中保护基是四氢吡喃基或甲氧基甲基时可以通过用醋酸处理Ⅲ或Ⅲb除去保护基，而同时在R3基团和/或R1基团中的双键不会被还原。或者，当保护基是甲硫基甲基时，可以用CuO-CuCl2在含水丙酮中处理Ⅲ或Ⅲb而使其除去，而同时在R3基团或R1基团中的双键不被还原。

在这里希望制得本发明化合物，式中R1是（CH2）n- -X，X是氨基，烷基氨基或二烷基氨基（式中二烷基中的各烷基是相同的或不同的），于是将式中R1是-（CH2）n- -O烷基的化合物Ⅲ水介成相应的酸ⅢA，其方法如上述的那样，在溶剂如二氧杂环己烷存在下将Ⅲ与氢氧化锂进行反应

ⅢA

然后用一种活化剂如异丁基氯甲酸酯，有机碱如三乙基胺和惰性有机溶剂如乙腈处理酸ⅢA，当X是氨基时再与氢氧化铵进行反应，或当X是烷基氨基或二烷基氨基时再与一种合适的烷基胺或二烷基胺进行反应，相应地生成酰胺ⅢB

ⅢB

然后将式中保护基是苄基的化合物ⅢB如上述的那样进行氢介和加氢，生成ⅣA

（R3是烷基，X是氨基或烷基氨基）

保护基是四氢吡喃的化合物ⅢB也可以用醋酸处理以除去保护基，生成相应的R3是链烯基的化合物。

式中R1是氢的本发明的化合物可以用脱去化合物Ⅱ的保护基的方法制取，例如在醇类溶剂如甲醇存在的情况下，用一种酸性催化剂如对-甲苯磺酸吡啶鎓处理保护基是四氢吡喃基的Ⅱ，生成ⅡA

ⅡA

（式中R2是氢，R3是C3-C20的链烯基）

化合物ⅡA可以如上面所说的那样被还原，生成式中R3是C3至C20的烷基的化合物。

式中R2是烷基的式ⅡA化合物（也就是化合物Ⅴ）的制备将在下文中叙述。

式中R2是烷基，R3是C1-C20的烷基或芳基-烷基的本发明化合物可以用使苯甲酸A进行偶联反应的方法制备，除使用的羟基胺偶联剂有下式结构外，偶联反应与上面所说的一样

D NH2-O-烷基

生成异羟肟酸酯Ⅴ

Ⅴ

然后，如上面所说的那样将异羟肟酸酯Ⅴ与卤化物C进行反应生成式Ⅵ的本发明化合物Ⅵ

Ⅵ

（式中R3a是C3-C20的链烯基或芳基-链烯基）

化合物Ⅵ可以如上面所说的那样被还原，生成相应的式中R3是C3-C20烷基的化合物和/或可以被水介（式中R1是-（CH2）n- -O烷基）生成相应的酸。

式中R3如上面所定义的那样且是芳基或环烷基较好，R2是H的式Ⅰ化合物可以用草酰氯处理苯甲酸E的方法制备

E

（式中R3b是芳基或环烷基较好，但也可以是上面所述的R3基中的任一个）

反应是在一种惰性有机溶剂如苯、乙醚或四氢呋喃存在下于惰性气氛如氩下进行生成相应的酰基氯F

F

然后在惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下，在有机碱如三乙胺中将它与羟基胺G进行反应

G H- -R1·HCl

生成本发明的化合物Ⅶ

（式中R3b是芳基或环烷基或上面所定义的其他R3基团中的任一种较好）

式中R2是烷基的式Ⅰ化合物可以由化合物Ⅶ制得，用碱如氢化钠和烷基卤（卤素-烷基）在惰性有机溶剂如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的存在下处理Ⅶ生成本发明的化合物Ⅷ

（式中R3b是芳基或环烷基或上面所定义的其它R3基团中的任一个较好）

在另一方法中，本发明的式Ⅰ化合物可以用使苯甲酸A进行偶联反应制得，在一种活性剂如异丁基氯甲酸酯，一种有机碱如三乙基胺和一种惰性有机溶剂如丙酮，二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺或乙腈存在下，用溶于惰性有机溶剂如二氧杂环己烷，丙酮，二甲基甲酰胺或乙腈中的结构式Ⅸ的胺盐与酸A反应

Ⅸ

式中保护基是C6H5CH2，CH3SCH2或四氢吡喃基等等，M是一种碱金属例如Li，Na或K，或者M是四丁基铵。偶联反应在大约-15℃至大约25℃的温度范围内进行，使用的Ⅸ∶A的摩尔比在大约1∶1至大约3∶1的范围内，生成结构式Ⅹ的中间产品酸

Ⅹ

然后将酸Ⅹ酯化，例如，用重氮基链烷如乙醚中的重氮甲烷与Ⅹ反应生成酯Ⅺ

Ⅺ

然后对酯Ⅺ进行脱保护基过程，用氧化铜和氯化铜在含水有机溶剂混合物如含水丙酮中（在保护基是CH3SCH2-的情况下）处理Ⅺ，在保护基是C6H5-CH2-的情况下，在氢氧化钯/碳催化剂存在下用H2处理Ⅺ;然后将脱去保护基的化合物立即进行水解，其方法是用氢氧化锂或其它碱在惰性有机溶剂如二氧杂环己烷，甲醇或乙腈的存在下处理脱去保护基的化合物，生成结构式Ⅻ的本发明的酸化合物

Ⅻ

胺盐Ⅺ可以由结构式H的羟基胺制备

H 保护基-ONH2

在2.6-二甲基吡啶和二氯甲烷存在下用酰基卤J处理H

J 卤素（CH2）n -卤素

生成化合物K

K 保护基-ONH （CH2）n卤素

然后在苯存在下用一种碱如氢化钠与化合物K反应使其环化生成保护的N-羟基内酰胺L

L

为制备保护基是CH3SCH2的内酰胺，保护基是苄基的内酰胺L可以通过氢解反应脱去保护，在氢氧化钯/碳催化剂和一种惰性有机溶剂如乙醇、甲醇或醋酸乙酯存在下用氢处理L生成羟基内酰胺ⅩⅢ

ⅩⅢ

在弱碱如碳酸钾或三乙基胺和一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下可以用保护化合物M处理内酰胺ⅩⅢ

M 卤素-CH2SCH3

生成保护了的化合物ⅩⅣ

ⅩⅣ

然后在二氧杂环己烷存在下用碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化锂处理L或ⅩⅣ使其水介，生成原来的胺盐Ⅸ。

式中R3是C3-C20链烯基，芳基-烷基或芳基链烯基的起始的苯甲酸化合物A可以通过结构式N的甲酰基苯甲酸甲酯

N

与鏻盐O反应制备

R4P （C6H5）3卤素

式中R4是烷基链中含有比R3a烯基链中少一个碳原子的烷基或芳基-烷基，在正-丁基锂和六甲基磷三酰胺（HMPA）和一种惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下生成酯A′

A′

式中R3是C3-C20的链烯基或芳基-链烯基。用碱的水溶液水介生成苯甲酸A。

式中R3是C1-C20的烷基或芳基-烷基的式Ⅰ和A′化合物可以由式中R3是C3-C20的链烯基或芳基-链烯基的相应化合物制备，使用的是普通的加氢技术，例如在钯/碳催化剂和一种醇溶剂的存在下用H2处理。

起始的式中R3是芳基或环烷基的苯甲酸是商业上可以买得到的化合物。

本发明的化合物是△5-脂肪氧合酶的抑制剂且能在巨噬细胞中防止Leukotriene C4形成（Samulsson，B，SCience，220卷，568-575页，1983年）。当对于人体或动物体施用本发明化合物时，这就提供了一种治疗反应抗体，非一反应抗体类型的过敏方法。这种化合物治疗哮喘病较好，但是它也能治疗任何的过敏症（Leukotrienes作为过敏性药理学介体被包括在其中）。例如，本发明的化合物可以用于治疗如过敏性鼻炎，食物过敏和荨麻疹以及哮喘病，支气管哮喘病和类似哮喘的支气管炎。

在治疗中使用该化合物的有效的但基本无毒的剂量。

本发明的化合物可以以有效量口服，非肠道或喷雾的方法施用到已知患了上述病的各种哺乳动物，例如人，猫，狗等等身上，有效剂量大约在1-100mg/kg范围内，大约1-50mg/kg较好，大约2-25mg/kg尤其好，用药方法为一次服或每日剂量分为2至4次服。

可以将活性物质用于一种组合物中，例如片剂，胶囊，溶液，悬浮液或气溶胶，每单位含5至500mg剂量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。当通过认可的药理学试验认为需要的时候，这些化合物或混合物可以混入包括生理上可以接受的载体，赋形剂，粘结剂，防腐剂，稳定剂，香料等普通物料中。同样如上面讨论所指出的，某些化合物还用作这一组化合物其它成员的中间产物。

下列实施例代表了本发明的最佳实施方案，除了另外的说明，所有的温度都以℃为单位表示，薄层色谱板通过用5%磷钼酸的乙醇溶液喷涂和加热而显色，HP-20是一种高渗透的二乙烯基苯-聚苯乙烯聚合物树脂。

实施例1

4-癸基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

A    壬基三苯基鏻溴化物

（参考资料：Ono药物专利 J57106-651，P，373）1-溴壬烷（Aldrich，40g，0.1931M）和三苯膦 （101.3g，0.3862mole）的经电磁搅拌的悬浮液于100℃（油浴）加热2小时，然后将得到的均相溶液冷却，用乙醚（8×）研制，除去大部分未反应的三苯膦，得到粘性的树脂，将它溶解在二氯甲烷中，在真空下浓缩得到重量为85g（80.1%）浅黄色的非常吸潮的泡沫状标题鏻盐。薄层色谱：纯CH2Cl2，比移值＝0.78，乙酸苯汞酯（PMA）。

B·（Z）-4-（1-癸烯基）苯甲酸甲酯

（参考资料：与标题物A的制备相同）

将标题A鏻盐（18.22g，0.0332M）溶解在200ml四氢呋喃中，在-78℃，氩气条件下，搅拌着向该混合物中加入正-丁基锂（n-BuLi）（2.1M溶液，17.6ml，0.037M），搅拌30分钟后，向橙色混合物中加入无水的六甲基磷三酰胺（HMPA）（29.0ml），再搅拌10分钟，在-78℃下，1.5小时内逐滴加入含有对-甲酰苯甲酸甲酯（4.816g，0.029mole）的无水四氢呋喃（32ml），然后在30分钟内将反应混合物加热到0℃（冰浴），加入水（80ml），混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的NH4Cl、盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到黄色固体18.2g。该固体在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用Hex∶CH2Cl2（9∶1）洗脱，含有产物的馏分在真空下浓缩，得到重量为3.77g（47%）的浅黄色油状的标题维悌希产物。薄层色谱：Hex∶EtoAc（9∶1），比移值＝0.43，乙酸苯汞酯（PMA），H′核磁共振谱（60MHz，CDCl3）：δ值：0.87（3H，t，-（CH2）7CH3）

C·（Z）-4-（1-癸烯基）苯甲酸

（参考资料：与标题物A的制备相同）

将标题B的甲基酯（3.7g，0.0135M）溶解在CH3OH（60ml）和四氢呋喃（10ml）中，向经搅拌的该溶液中加入2.0N的NaOH溶液（21ml），在氩气下，将混合物在70℃时加热2小时，在真空下浓缩得到白色固体，将它溶解到乙酸乙酯中，并依次用5%的KHSO4和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。在真空下浓缩得到白色固体，该固体在石油醚中制成浆状物，过滤，得到3.03g（84.4%）白色晶状的标题游离酸。熔点＝71°～73℃。薄层色谱：己烷-乙酸乙酯（2∶1），比移值＝0.24，乙酸苯汞酯（PMA），H′核磁共振谱（60MHz，CDCl3）：δ值：0.87（3H，t，-（CH2）7CH3）;C17H24O2的元素微量分析：计算值：C，78.42;H，9.29;实验值：C，78.29;H，9.32。

D·（Z）-4-（1-癸烯基）-N-苄氧基苯甲酰胺

将标题C的酸（3.03g，11.64mM）溶于无水的CH2Cl2（35ml）中，搅拌着向其中加入1-羟基苯并三唑（1.89g，13.97mM，1.2eq）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（2.88g，13.97mM，1.2eq）。在氩气下，在室温放置1小时后，加入邻-苄基羟胺氢氯化物（4.64g，29.1mM，2.5eq）和Et3N（4.06ml，29.1mM，2.5eq），混合物再搅拌2小时。将粗混合物过滤（2×），蒸发，溶解在乙酸乙酯中，再过滤，然后依次用5%的KHSO4、饱和的Na-HCO3和盐水洗涤。在真空下浓缩得到白色固体，将该固体在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，含有产物的馏分在真空下浓缩得到白色固体，该固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶一次，得到3.79g（89.1%）的所要求的标题产物邻-苄基异羟肟酸酯，白色结晶固体，熔点＝70°～71℃，具有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）谱数据，薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），产物的比移值＝0.71。紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。C24H31NO2的元素微量分析，计算值：C，78.86;H，8.55;N，3.83;实验值：C，79.11;H，8.66;N，3.88。

E·（Z）-4-（1-癸烯基）-N-苄氧基-N-甲基-苯甲酰胺

将标题D的苄基异羟肟酸酯（600mg，1.64mM）溶于无水的甲苯（5ml）中，向该溶液中加入预洗的NaH（45mg，1.80mM），在氩气下，在室温将混合物搅拌20分钟，加入过量的碘代甲烷（0.313ml，4.92mM，3eq），并将混合物回流5小时，然后冷却，并使混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到黄色油状物，它在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用石油醚-乙醚（3∶2）洗脱，含有产物的馏分进行蒸发得到600mg（96%）的标题的N-甲基化的产物，浅黄色的油状物，具有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）光谱数值。薄层色谱：石油醚-乙醚（1∶1），产物的比移值＝0.45紫外+乙酸苯汞酯（PAMA）。

F·4-癸基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

将标题E的N-甲基异羟肟酸酯（600mg）溶于甲醇（10ml），氩气通过该溶液鼓泡5分钟后，加入20%的氢氧化钯-碳催化剂（100mg，15%重量），在氢气下 搅拌2小时。然后混合物通过硅藻土过渡，蒸发，再溶于乙酸乙酯中，再通过Whatman LPS-1硅胶柱的小塞子过渡，蒸发，得到灰白色的结晶固体，从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到386mg（84%）的所要求的标题产物N-甲基异羟肟酸，灰白色的晶体，具有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1）比移值＝0.56，紫外+乙酸苯汞酯（PMA），熔点＝61°～63℃

CH18H29NO2的元素微量分析：计算值：C，74.18;H，10.03;N，4.81。实验值：C，74.07;H，10.02;N，4.81。

实施例2

（Z）-4-｛〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基｝丁酸

A·邻-四氢吡喃-2-基羟胺

缓慢加热，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺（10.0g，61.4mM）溶解在无水的CH2Cl2（70ml）和二噁烷（80ml）中，然后加入二氢吡喃（6.16ml，67.6mM，1.1eq）和对-甲苯磺酸-水合物（200mg，2%重量），混合物在氩气、室温条件下，搅拌2小时。然后，混合物依次用饱和的NaHCO3（2×）和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发得到白色固体，该固体用己烷研制，过滤得到13.43g（89%）的邻-四氢呋喃基羟基邻苯二甲酰亚胺，白色固体，熔点：123～125℃，有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）光谱数据，薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.75，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。

将邻-四氢吡喃羟基邻苯二甲酰亚胺（13.0g，52.6mM）溶于无水苯（30ml），向经搅拌的该溶液中加入甲基肼（2.82ml，53.0mM）。在氩气下，将混合物在80℃时加热15分钟。将混合物过滤，并浓缩至50ml，然后减压蒸馏得到5.46g（89%）所要求的四氢吡喃羟胺，透明的无色油状物。沸点＝70℃（10mmHg）。

注：化合物在氩气下，于致冷器中一冷却就结晶。

薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.31，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。

B·（Z）-4-（1-癸烯基）-N-（四氢吡喃-2-基氧化）苯甲酰胺。

将实施例1的标题C的酸（1.0g，3.84mM）溶于无水的CH2Cl2（15ml），向该溶液中加入1-羟基苯并三唑（623mg，4.61mM，1.2eq）和二环己基碳二亚胺（DCC）（951mg，4.61mM，1.2eq）。在氩气下，在室温将混合物搅拌1小时。加入邻-四氢吡喃羟胺（900mg，7.68mM，2eq），并在室温下将混合物搅拌3小时。然后过滤，蒸发，溶于乙酸乙酯中，再过滤，蒸发，并在Whatman LPS-1硅胶柱上进行色谱分离，用己烷-乙酸乙酯（8.2）洗脱。将含有产物的馏分蒸发，得到890mg（65%）的标题的耦合产物，是一透明的无色油状物。有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）光谱数据，薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.67，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）

C·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕四氢吡喃-2-基氧化氨基〕丁酸，乙酯。

将标题B的四氢吡喃-异羟肟酸酯（870mg，2.42mM）溶于无水的甲苯（10ml）中，向其中加入预洗的NaH（70mg，2.9mM，1.2eq）。在氩气下，在室温将混合物搅拌15分钟。再加入4-碘代丁酸乙酯（1.76g，7.26mM，3eq），混合物回流一夜，使混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到一油状物，将油状粗产物通过中性的矾土（活性＝1）除去剩余的原料。用己烷-丙酮（8∶2）洗脱，将产物馏分蒸发，然后在Whatman LPS-1硅胶柱上进行色谱分离，用己烷-丙酮（95∶5）洗脱，将产物馏分蒸发，得到1.059g（92%）的所需要的N-烷基化的标题产物，透明的油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）光谱数据。薄层色谱：己烷-丙酮（8∶2），比移值＝0.43，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。

D·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸，乙酯

将标题C的邻-四氢吡喃异羟肟酸酯（1.041g，2.20mM）溶于乙酸-四氢呋喃-H2O（3∶2∶2）（6ml）中，该搅拌的混合物在氩气下，在55℃时加热一夜，然后将混合物在饱和的NaHCO3和乙酸乙酯之间仔细地分配，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发得到897mg的所要求的标题异羟肟酸（粗产物），黄色油状物。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.56，紫外+乙酸苯汞酯，产物拖尾至基线。

E·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

将标题D的乙基酯粗产物（879mg）溶于二噁烷（10ml）中，向该溶液中加入1.0N的LiOH溶液（4.4ml，2eq），混合物在氩气下，在室温搅拌1.5小时，然后 令混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发得到一固体产物，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到638mg（80%，最后两步的综合分析产率）所要求的异羟肟酸，淡黄色晶体，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）的光谱数据，熔点＝81°～83℃。薄层色谱：乙酸乙酯，比移值＝0.34，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。C21H31NO4的元素微量分析：计算值：C，69.77;H，8.64;N，3.88。实验值：C，69.64;H，8.70;N，3.70。

实施例3

（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

A·4-氯代-N-苄氧基-丁酰胺

将邻-苄基羟胺氢氯化物（22.69g，0.1418M）和2，6-二甲基吡啶（33ml，0.2826M）溶于无水的CH2Cl2（200ml）中，所得的溶液冷却到0℃，然后在氩气下一滴滴地加入氯代丁酰氯（15.9ml，0.1418M），黄色混合物在室温下搅拌1小时，然后将混合物加到5%的KHSO4溶液中，有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，在真空下浓缩得到白色固体，用研缽和杵将它磨得很细，用己烷漂洗，过滤得到32g（99%）的标题的氯酰胺，白色粉沫，熔点＝58～61℃，核磁共振谱（CDCl3，60MH2）对所要求的产物是一致的。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.36，乙酸苯汞酯（PMA）+紫外。

B·N-苄氧基-哌啶-2-酮

向NaH（用己烷预洗过的，1.9g，79.1mM）于无水苯（100ml）中的悬浮液，在电磁搅拌下，在室温时，一滴滴加入含有标题A的氯酰胺（15g，65.9mM）的无水苯（25ml），混合物在75℃（油浴）加热3小时后，加入另外100mg（4.12mM）预洗的NaH，继续加热3小时，然后将混合物小心地加到冷的5%KHSO4和乙酸乙酯中，有机层用盐水洗，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到白色固体（12.6g），用己烷研制该固体，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到6.05g（48%）的标题产物异羟肟酸酯，白色粒状晶体，熔点＝80～81℃，有一致的核磁共振谱数据。通过快速色谱分离可以从母液中再离析一些产物。

C·N-羟基-哌啶-2-酮

在一个干燥的帕尔瓶中，加入溶于无水乙醇（60ml）中的标题B的异羟肟酸酯（4.0g，20.9mM），使氩气通过该溶液鼓泡5分钟，然后加入20%Pd（OH）2-碳催化剂（480mg，12%重量），反应混合物在帕尔装置上摇动3小时，然后通过一个用干的硅藻土覆盖的硅胶柱塞子过滤，在真空下将滤液浓缩得到2.05g（97%）的所要求的标题产物异羟肟酸，灰白色的结晶固体，熔点＝82～83℃，有一致的H1核磁共振谱的数据。薄层色谱：CH2Cl2-CH3OH（9∶1），比移值＝0.30，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

D·N-甲硫甲氧基-哌啶-2-酮

将标题C的异羟肟酸（2.0g，19.8mM）和氯代甲基二甲硫（1.97ml，23.5mM）加到二甲基甲酰胺（25ml）中，在氩气下，向该搅拌着的混合物中加入K2CO3粉沫（4.14g，31mM），在室温下，将混合物搅拌3小时，黄色混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到浅黄色结晶固体，它在石油醚中浆化，过滤得到1.59g（50%）的所要求的标题产物硫醚，白色结晶固体，熔点＝64～66℃，有一致的1H核磁共振（60MH2CDCl3）光谱数据。薄层色谱（己烷-丙酮，7∶3，比移值＝0.32，乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

E·4-（N-甲硫基甲氧氨基）丁酸，锂盐

将标题D的甲基硫甲基醚（1.45g，8.99mM）溶于二噁烷（10ml）中，向搅拌着的该混合物中加入1.0N氢氧化锂溶液（18ml，18mM，2eq），在氩气下，将混合物搅拌一夜，然后用几滴冰醋酸将混合物酸化到pH为8.0，粗标题产物锂盐直接用于下步的偶联步骤。

薄层色谱：（二氯甲烷-甲醇，9∶1，比移值＝0.35，乙酸苯汞酸（PMA），极性较大的产物的单斑。

F·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲硫甲氧基氨基〕丁酸

将实施例1步骤C得到的酸（2.16g，8.3mM）溶于丙酮（28ml）和Et3N（1.27ml，9.13mM）中，在-10℃和氩气下，向搅拌着的该混合物中加入氯甲酸异丁酯（1.24ml，9.13mM，1.1eq），在-10℃（干冰/丙酮），将混合物搅拌30分钟。然后在-15℃时，将产生的混酐溶液过滤到含有标题E的锂盐的二噁烷溶液中，在-15℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌一夜，反应混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机层用盐水洗，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到一浅黄色油状物，标题F酰胺的粗反应混合直接用于甲基酯的后续制备。薄层色谱：（CH2Cl2-CH3OH， 9∶1，比移值＝0.19，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

G·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲硫甲氧基氨基〕丁酸，甲酯

将重氮甲烷的醚溶液用吸移管加到搅拌着的，冷却的（0℃，冰-水）标题F酸粗产物于乙醚（50ml）中的混合物中。在0℃，1小时后，混合物被rotovaped成一油状物（3.55g），将它在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用乙酸乙酯-己烷（2∶8）洗脱，得到标题的甲酯（655mg，酸到酯的总转化率为18%），透明的油状物，有一致的H′核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷，（1∶1），比移值＝0.65，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

H·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

参考资料：Narasaka，K.等等，日本化学学会会报，1972年45期3724页。

1）向搅拌着的标题G的酯（532mg，1.24mM）于1%的含水丙酮（5ml）的溶液中加入CuO（198mg，2.47mM，2eq）和CuCl22H2O（211mg，1.24mM，1eq），混合物在室温下搅拌45分钟，然后回流2.5小时，用乙酸乙酯稀释黑色的粗产物，通过硅藻土过滤，用饱和的NH4Cl洗涤（3×），通过无水的MgSO4过滤，滤液在真空下浓缩，得到一深绿色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用1.0M的H2SO4洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到棕色油状物（464mg）。薄层色谱：（乙酸乙酯-己烷，（1∶1），产物拖尾，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），指出了一个较极性的杂质。粗产物直接用于甲酯的后一步水解。

2）.向搅拌着的甲酯粗产物（464mg，1.24mM）于二噁烷（4ml）中的溶液中加入1.0N LiOH溶液（2.5ml;2.5mM），在室温、氩气下，将混合物搅拌45分钟。然后，混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到一橙色油状物。将它从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到305mg的标题物异羟肟酸的粗产物，其中含一个极性的基线杂质，通过HP-20柱除去这个杂质。

酸的粗产物（302mg）溶解在2ml1.0N的LiOH中，制备二锂盐，该溶液在PH-20柱（200ml床体积，1英寸直径的柱）上进行色谱分离，用梯度为水（100%）至CH3CN（100%）洗脱。在真空下，将含有产物的蒸分浓缩，得到一棕黄色油状物（175mg），将这个油状物溶在5ml水中，用5%的KHSO4酸化后，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。在真空下浓缩得到一浅棕黄色的结晶固体，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到157mg（35%）的标题异羟肟酸，棕黄色晶体（熔点＝70～72℃），有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）光谱数据。薄层色谱：（异丙醇-氢氧化铵-水，7∶2∶1，比移值＝0.54，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

C21H31NO4的元素微量分析：计算值：C，69.78;H，8.64;N，3.87。实验值：C，69.60;H，8.58;N，3.91。

实施例4

4-〔（3-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸

A·3-甲酰甲基苯甲酸酯

在0℃时，搅拌下，用吸移管向30ml溶有3-羧基苯甲醛（提供者：Pfalty和Bauer，1.0g，6.66mM）的无水四氢呋喃溶液中加入重氮甲烷的醚溶液。薄层色谱表明反应完全后，在真空下，将反应混合物蒸发，得到1.0g（92%）所要求的标题甲酯，是一黄色低熔点的结晶固体，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.84，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·（Z）-甲基3-（1-癸烯基）苯甲酸酯

将鏻盐CH3（CH2）8P Ph3Br ，（如实施例1步骤A所描述的方法制备）（4.72g，8.6mM，1.4eq）溶解在无水四氢呋喃中（42ml），在氩气下，保持在-78℃，搅拌下，向该溶液中逐滴加入2.5M的正-丁基锂己烷溶液（2.44ml，6.09mM，1eq），全部加完后过15分钟，向这个橙红色溶液中加入六甲基磷酰胺（HMPA）（6.34ml，36.5mM，6eq），跟着在1小时内逐滴加入10ml标题A的醛（1.0g，6.09mM）的四氢呋喃溶液，30分钟内，将混合物加热到0℃（冰浴），然后加入100ml水中，溶液经乙酸乙酯萃取，用饱和的NH4Cl洗涤，在真空下蒸发，得到一油状物，油状粗产物在Whaman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-CH2Cl2（8∶2）洗脱，含产物的馏分蒸发后得到1.436g（86%）的所要求的标题维悌希产物，是一无色油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.90，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

C·（Z）-3-（1-癸烯基）苯甲酸

在氩气氛中，搅拌下，向标题B的甲酯（1.409g，5.13mM）的二噁烷（20ml）混合液中，加入1.0N的LiOH （7.7ml，7.7mM，1.5eq），混合物在50℃（油浴）加热75分钟，将混合物冷却，使它在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发得到1.36g（99%）的所要求的标题酸，是一低熔点的白色结晶固体，有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），酸比移值＝0.51，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

D·（1）·4-（N-苄氧基氨基）丁酸，锂盐

将在实施例3步骤B中被保护的标题异羟肟酸（1.5g，7.8mM）溶子对-二噁烷（20ml），在氩气下，搅拌着向该溶液中加入1.0NLiOH（15.7ml，15.7mM），然后，将这个黄色溶液回流4小时，冷却。然后加几滴冰醋酸酸化至PH值为8.0。将这个粗的标题产物用于下一步骤。薄层色谱：（CH2Cl2CH3OH，9∶1，比移值＝0.31，乙酸苯汞酯（PMA）+紫外），指出了一个极性较大的产物的斑点。

D（2）·（Z）-4-〔〔3-（1-癸烯基）苯甲酰基〕苄氧基氨基〕丁酸，甲酯

将标题C的酸（1.35g，5.18mM）溶于丙酮（20ml）和Et3N（590μl，5.7mM，1.1eq）中，在-10℃时（干冰/丙酮），搅拌着向该溶液中加入氯代甲酸乙酯（545μl，5.7mM，1.1eq），在-10℃，氩气下，将混合物搅拌1小时，将混合物过滤到搅拌着的，冷却的（-10℃）含有标题D（1）锂盐（PhCH2ONH（CH2）3-CO2-Li+）的二噁烷（7.11mM，1.4eq）的溶液中，然后在氩气下、室温时，搅拌2小时。混合物在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到一油状物。薄层色谱：CH2Cl2-CH3OH（9∶1），酸的比移值＝0.41，紫外+乙酸苯汞酯（PMA）。

将得到的酸的粗产物溶解在乙醚中（50ml），冷却到0℃，用重氮甲烷的醚溶液处理，将粗产物蒸发得到一油状物，然后在氧化铝（活性二2）色谱柱上进行分离，用己烷-丙酮（9∶1）洗脱，含有产物的馏分在真空下浓缩得到1.348g（56%）的所要求的标题甲酯，是一浅黄色的油状物，薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），甲酯的比移值＝0.52，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

E·4-〔（3-癸基苯甲酰基〕丁酸，甲酯

将标题D的苄基异羟肟酸酯（1.348g，2.9mM）溶于无水乙醇（30ml）中，向该溶液通5分钟氩气后，加入20%的氢氧化钯/碳催化剂（162mg），然后，在氢气下搅拌过夜。混合物通过Whatman    LPS-1硅胶柱上的多层式硅藻土过滤，然后蒸发得到一褐色油状物，在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用苯-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到350mg（32%）的所要求的标题异羟肟酸，是一透明的油状物。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值＝0.61，紫外和乙酸苯汞酯（PMA）。

F·4-〔（3-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸

搅拌下，向含有标题E甲酯（350mg，0.927mM）的二噁烷（5ml）的溶液中加入1.0N LiOH（1.9ml，1.9mM，2eq），在室温下将混合物搅拌2小时，令透明的黄色溶液在5%的KHSO4与乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后，蒸发得到一灰白色结晶固体，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到191mg（57%）的所要求的标题酸，是一淡黄色的晶体，熔点＝77～79℃，有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）光谱数据。

C21H33NO4的元素微量分析，计算值：C，69.39;H，9.15;N，3.85实验值：C，69.18;H，9.14;N，3.82。

实施例5

4〔（2-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸，二锂盐

A·2-甲酰苯甲酸甲酯

将2-羰基苯甲醛（5.0g，33.3mM）溶于乙醚（100ml）和四氢呋喃（5ml）中，在0℃时，搅拌下，用吸移管向上述溶液中加入重氮甲烷的醚溶液，直到甲酯生成反应完全为止（即：浅黄色不褪），将混合物蒸发得到5.48g（98%）的所要求的标题醛，是一浅黄色油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1）产物的比移值＝0.83，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

B·2-（1-癸烯基）苯甲酸甲酯

将壬基三苯基鏻溴化物（12.09g，22mM，1.2eq，按实施例1步骤A所描述的方法制备）溶于无水的四氢呋喃（125ml）中，冷却之（-78℃，干冰/丙酮），在氩气下，搅拌着向其中逐滴加入2.5M的正-丁基锂的己烷溶液（7.32ml，18.3mM，1eq）。全部加完后20分钟，加入六甲基磷酰胺（HMPA）（19ml，110mM，6eq），接着用1.5小时逐滴加入25ml含有标题A的醛（3.0g，183mM）的四氢呋喃溶液，混合物在30分钟内加热到0℃（冰浴），再加到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取 （2×），有机相用饱和的NH4Cl洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到一粘稠的褐色油状物，该油状物粗品在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-CH2Cl2（8∶2）洗脱，含有产物的馏分蒸发，得到1.65g（33%）的所要求的标题维悌希产物（得到顺、反异构体的混合物），是一透明的油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据。薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），产物的比移值＝0.80，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

C·2-（1-癸烯基）苯甲酸

向含有标题B的甲酯（1.61g，5.87mM）的二噁烷（30ml）溶液中，搅拌着加入1.0N的LiOH溶液（11.7ml，11.7mM，2eq），在氩气下，将混合物在75℃时（油浴）加热2小时，将混合物冷却，使其在5%的KHSO4和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发，得到1.5g（98%）的所要求的标题酸，是一浅黄色的油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）光谱数据，薄层色谱：乙酸乙酯-己烷（1∶1），产物的比移值＝0.51，拖尾，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

D·4-（苄氧基氨基）丁酸，叔丁基铵盐

氩气氛中，搅拌下，向按实施例3步骤B制备的化合物（5.74g，30.0mM）的二噁烷（50ml）溶液中，加入叔丁基铵氢氧化物（36mM，23.4ml的40%溶液），混合物在室温下搅拌过夜。1.0N的HCl（6ml，6mM）中和过量的碱，然后将粗产物蒸发，为保证干燥，令剩余物与CH3CN进行共沸蒸馏（4×），然后在真空下存放。薄层色谱：CH2Cl2-CH3OH（9∶1），产物的比移值＝0.48，紫外和乙酸苯汞酯（PMA），单斑。

E·4-〔〔2-（1-癸烯基）苯甲酰基〕苄氧基-氨基〕丁酸，甲酯

把二乙基氯代碳酸盐（1.01ml，7.0mM，1.1eq）加入冷却的0℃，（冰浴）标题C酸（1.65g，6.34mM）的无水二氯甲烷（10ml）和三乙基氨（0.976ml，7.0mM，1.1eq）的溶液中，在室温及氩气气氛中，把混合物搅拌1小时后加入5ml含有5g标题D盐的二氯甲烷溶液，将所得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后令混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯中进行分配，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，经蒸发得到粗制的油状物。薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.23，紫外线+乙酸苯汞酯（PMA）。

为了制备标题甲酯，把粗制的油状物溶解在乙醚（45ml）和四氢呋喃（5ml）中，冷却至0℃（冰浴）用重氮甲烷的醚溶液处理。蒸发反应混合物得到油状物（3.33g），然后将其溶解在二氯甲烷中，在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱。含有产物馏分经蒸发得到419mg（14.2%）所期望的标题异羟肟酸酯的甲酯，为浅黄色油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（9∶1），比移值＝0.72，可见二种异构体，紫外线+乙酸苯汞酯（PMA）。

F·4-〔（2-癸基苯甲酰基）羟氨基〕-丁酸，甲酯

氩气鼓泡通过标题E的苄基异羟肟酸酯，（393mg，0.844mM）的无水乙醇（15ml）溶液，持续5分钟后，加入20%的氢氧化钯/碳（59mg），然后，把混合物放在帕尔装置上，在氢气气氛中，振动7小时。混合物用分层的（硅藻土层和Whatman LPS-1硅胶层）抽滤装置过滤，蒸发得到300mg（94%）所期望的标题异羟肟酸，该酸为褐色油状物，有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.52，紫外线+乙酸苯汞酯（PMA）。

G·4-〔（2-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸甲酯二锂盐

把1.0N氢氧化锂溶液（1.6ml，1.6mM，2eq）加入一个搅拌的标题F甲酯（300mg，0.795mM）的二 烷溶液中，混合物在氩气气氛中搅拌3小时。用水稀释，并用乙醚萃取（以除去非极性物质），水层用1.0NHCl酸化至PH值为2，再用乙酸乙酯反萃取。有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发得到棕色油状物，薄层色谱二氯甲烷-甲醇（9∶1），酸的Rf（比移值）＝0.11，紫外线和乙酸苯汞酯。

把粗制油状物溶解在1.0N氢氧化锂（3ml）中，然后在HP-20上进行色谱分离，洗脱剂是按纯水到H2O-CH3CN（50∶50）递变的水溶液，合并含有产物的馏分，冻干得到120mg（40%）有一致的核磁共振数据，呈白色粉沫的所期望的标题酸。

C21H31NO4Li2的微量分析计算值：C，67.19;H，8.32;N，3.73

实验值：C，67.58;H，8.77，N，3.72

实施例6

4-〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸乙酯

A·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲 酰基〕苄氧基-氨基〕丁酸乙酯

把预洗的氢化钠（188mg，7.5mM，1.1eq）加入按实施例1步骤D制备的异羟肟酸酯（2.5g，6.84mM）的甲苯（14ml）溶液中，将混合物在氩气气氛及室温下搅拌15分钟，然后，加入乙基-4-碘代丁酸乙酯（3.31g，13.68mM，2.0eq），混合物回流过夜。将粗制混合物冷却，在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥后，蒸发得到油状物。把油状物溶解在二氯甲烷中，在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用石油醚-醚（3∶2）洗脱。把含有产物的馏分蒸发得到2.82g（86%）所期望的标题烷基化产物，该产物为浅黄色油状物，有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）数据，薄层色谱二氯甲烷-乙酸乙酯（9∶1），产物比移值（Rf）＝0.52，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·4-〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕-丁酸乙酯

氩气鼓泡穿过标题B的异羟肟酸酯（481mg，1.003mM）的无水乙醇（10ml）溶液，持续5分钟后，加入20%氢氧化钯/碳（58mg），在氢气气氛中搅拌4小时。用分层的（上层为硅藻土，下层为LPS-1硅胶）抽滤装置过滤混合物，蒸发得到白色固体，从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到340mg（87%）所期望的标题异羟肟酸，该酸为白色结晶体，熔点68～69℃，有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.43，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C23H37NO4的微量分析计算值：C，70.55;H，9.52;N，3.58

实验值：C，70.64;H，9.59;N，3.45。

实施例7

（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲氧基氨基〕丁酸，二环己基胺盐（1∶1）

A·（Z）-4-（1-癸烯基）-N-甲氧基苯甲酰胺

把1-羟基苯并三唑（1.25g，9.22mM，1.2eq）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（1.90g，9.22mM，1.2eq）加入按实施例1步骤C制备的苯甲酸（2.0g，7.68mM）的无水二氯甲烷（20ml）溶液中，在室温下将混合物搅拌1小时。加入甲氧基胺氢氧化物（1.28g，15.36mM，2eq）和三乙基胺（2.14ml，15.36mM，2eq），混合物在室温下搅拌3小时，然后，过滤，蒸发，溶解在乙酸乙酯中，再次过滤。有机相依次用5%KHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，蒸发得到油状物。粗制油在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-乙酸乙酯（7∶3）洗脱。把含有产物的馏分蒸发得到2.023g（91%）所期望的标题化合物，1.664g顺式异构体，359g反式异构体，该化合物为低熔点白色固体，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）数据，薄层色谱，乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.39，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲氧基氨基〕丁酸乙酯

把预洗的氢化钠（38mg，1.52mM）加入标题A甲基异羟肟酸酯（400mg，1.38mM）的无水甲苯（6ml）的溶液中，混合物在室温搅拌20分钟。加入乙基-4-碘代丁酸（668mg，2.76mM），混合物在氩气气氛中回流过夜，将混合物冷却，在5%KHSO4和乙酸乙酯间进行分配，有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到到油状物。粗制的油状物在LPS-1硅酸色谱柱上进行快速分离，用石油醚-乙醚（3∶2）洗脱。把含有产物的馏分蒸发得到539mg（96.6%）所期望的标题N-烷基化产物，该产物为浅黄色油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）数据，薄层色谱二氯甲烷-乙酸乙酯（9∶1），产物比移值（Rf）＝0.57，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA），单一点

C（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲氧基-氨基〕丁酸

把1.0NLiOH（2.2ml，2eq）加入标题B乙酯（435mg，1.08mM）的二噁烷（10ml）的溶液中，在室温及氩气气氛中，把混合物搅拌2小时。然后，令混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到油状物。粗制的油状物在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，依次用己烷-丙酮（85-15）和CH2Cl2-CH3OH（95-5）洗脱，把含有产物馏分蒸发得到234mg（58%）标题酸，该酸为透明的油状物，有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）数据。

D·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕甲氧基-氨基〕丁酸，二环己基胺盐（1∶1）

二环己基胺盐通过下列方法制得，把标题C酸溶解于乙酸乙酯（1ml）中并用二环己胺（126μl， 1.1eq）处理，混合物经过蒸发，在冷却的石油醚中结晶，得到309mg（酸转化率89%）作为二环己基胺盐的标题甲基异羟肟酸酯。

C34H56N2O4的微量分析计算值：C，73.34;H，10.14;N，5.03，

实验值：C，73.60;H，10.26;N，4.94。

实施例8

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-癸基-N-羟基苯甲酰胺

A·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕苄氧基氨基〕丁酸

把1.0N LiOH（2.3ml，2eq）加入根据实施例6步骤A所描述的方法制得的乙酯（547mg，1.14mM）的二噁烷（5ml）的溶液中，在室温及氩气气氛中，将混合物搅拌3小时。然后，令混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到489mg（95%）标题酸，该酸为透明的油状物，有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），酸的比移值（Rf）＝0.09，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-（1-癸烯基）-N-苄氧基苯甲酰胺

把异丁基氯代甲酸酯（169μl，1.3mM，1.2eq）加入标题A酸（489mg，1.08mM）和三乙基胺（181μl，1.3mM）的无水CH3-CN（5ml）的溶液中，在室温和氩气气氛中，把混合物搅拌1小时，逐滴加入浓NH4OH（3ml），混合物搅拌30分钟，然后在1.0N HCl和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到油状物。粗制的油状物在氧化铝（中性活性为2）色谱柱上分离，用乙酸乙酯-己烷（1∶1）和CH2Cl2-CH3OH（9∶1）洗脱，接着在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上分离，用纯乙酸乙酯洗脱，把含有产物的馏分蒸发得到290mg（59%）标题酰胺，为透明的油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）数据，薄层色谱纯乙酸乙酯比移值（Rf）＝0.14，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C·N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-癸基-N-羟基苯甲酰胺

氩气鼓泡穿过标题B苄基异羟肟酸酯（290mg）的甲醇（5ml）的溶液，持续5分钟后，加入20%氢氧化钯/碳（35mg，按重量计12%）。然后在氢气中搅拌2小时。混合物用硅藻土过滤，蒸发，溶解在乙酸乙酯中，再用无水MgSO4粉沫过滤，蒸发得到灰白色固体。两次重结晶（先是在乙酸乙酯-己烷中，后是在丙酮-己烷中）得到139mg（60%）标题酰胺，该酰胺为麦杆色结晶体，熔点131～133℃，有一致的核磁共振（270MH2，CDCl3）数据。C21H34-N2O3的微量分析计算值：C，69.58;H，9.45;N，7.73，实验值：C，69.60;H，9.40;N，7.63。

实施例9

4-〔（4-癸基苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

A·（Z）-4-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基）苄氧基氨基〕丁酸

在-10℃（干冰/丙酮）及氩气气氛中，电磁搅拌下，向苯甲酸（按实施例1步骤C制备）（1.97g，7.57mM）的无水丙酮（20ml）的溶液中，先加入异丁基氯代甲酸酯（1.1ml，8.48mM），再加入三乙基胺（1.2ml，7.57mM），将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后滤入按实施例4步骤D（1）制得的水解产物的冷却溶液（-15℃）中。将得到的混合物在-10℃（干冰/丙酮）下搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和5%KHSO4之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并真空浓缩至黄色油状物（5g）。油状物在LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用CH2Cl2-丙酮（7∶1）洗脱，得到680mg（20%）标题酰胺，为白色固体，有一致的核磁共振数据。

B·4-〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸

把标题A酰胺（680mg，1.51mM）溶解在无水乙醇（20ml）中，然后用氩气鼓泡穿过溶液进行脱气，加入20%氢氧化钯/碳（82mg，按重量计12%），将混合物在氢气中搅拌2小时。粗制混合物经无水填充的硅藻土过滤，然后真空浓缩成褐色固体。将固体溶解在乙酸乙酯中，用无水填充的MgSO4过滤，除去残留的催化剂，真空浓缩得到灰白色固体，将固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到410mg（75%）所期望的产物，该产物为浅紫色结晶体，熔点98～100℃，有一致的核磁共振数据，薄层色谱CH3Cl2-CH3OH（9∶1），比移值（Rf）＝0.23，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C21H33NO4的微量分析计算值：C，69.39;H，9.15;N，3.85

实验值：C，69.57;H，9.06;N，3.90。

实施例10

5-〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕戊酸

A·（Z）-5-〔〔4-（1-癸烯基）苯甲酰基〕苄氧基氨基〕戊酸乙酯

把预洗NaH（51mg，2.11mM，1.1eq）加入按实施例1步骤D制备的异羟肟酸酯（700mg，1.92mM）的无水甲苯（10ml）的溶液中，在室温及氩气气氛中，将混合物搅拌20分钟。加入乙基-5-碘代戊酸酯（1.48g，5.76mM，3eq）后，回流过夜。令混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4表面干燥，然后蒸发得到黄色油状物。在中性氧化铝（活性为1）色谱柱上分离出残留的原料，用石油-醚（1∶1）洗脱，蒸发产物馏分，然后在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上快速分离，用石油醚-醚（3∶2）洗脱。产物馏分经蒸发得到760mg（80%）标题N-烷基化产物，该产物为透明油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）数据，薄层色谱石油醚-乙醚（1∶1），比移值（Rf）＝0.42，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·5-〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕戊酸，乙酯

氩气鼓泡穿过标题A苄基异羟肟酸酯（750mg）的甲醇（10ml）的溶液，持续5分钟后，加入20%氢氧化钯/碳（90mg，按重量计12%）。混合物在氢气气氛中搅拌1小时。用硅藻土过滤，蒸发，再溶解在乙酸乙酯中，用无水MgSO4粉沫过滤，蒸发得到590mg（96%）所期望的标题异羟肟酸，为灰白色固体，有一致的核磁共振（60MH2，CDCl3）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.68，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C·5〔（4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕戊酸

把1.0N LiOH（2.9ml，2eq，加入标题B乙酯（590mg，1.45mM）的二噁烷（8ml）的溶液中，在室温及氩气气氛中，搅拌40分钟。混合物在5%KHSO4和乙酸乙酯中进行分配，有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到灰白色固体。该固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到439mg（80%，分析数据）所期望的标题酸。该酸为浅紫色结晶体，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）数据，薄层色谱纯乙酸乙酯，比移值（Rf）＝0.44，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C22H35NO4的微量分析计算值：C，69.99;H，9.35;N，3.71;

实验值：C，69.94;H，9.33;N，3.80

实施例11

（4-癸基-N-羟基苯甲酰胺基）乙酸

A·4-癸基苯甲酸

氩气鼓泡穿过按实施例1步骤C制备的不饱和酸（1.0g）的甲醇（20ml）的溶液，持续5分钟后，加入10%钯/碳，在氢气气氛中，混合物在帕尔装置上振荡4小时。混合物用硅藻土过滤，然后蒸发得到960mg（97%）所期望的标题饱和酸。该酸为白色固体，有一致的核磁共振（CDCl3，60MH2）数据，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.75，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·4-癸基-N-苄氧基苯甲酰胺

把1-羟基苯并三唑（557mg，4.12mM，1.2eq）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（850mg，4.12mM，1.2eq）加入标题A酸（900mg，3.43mM）的无水二氯甲烷的溶液中，在氩气气氛和室温下，将混合物搅拌1小时。加入三乙基胺（1.20ml，8.58mM，2.5eq）和O-苄基羟基胺氢氯化物（1.37g，8.58mM，2.5eq），混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，蒸发，并溶解在乙酸乙酯中，依次用5%KHSO4和盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到白色固体。粗制固体在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上进行快速分离，用己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，含有产物的馏分经蒸发，并在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.11g（87%）所期望的标题异羟肟酸酯。该酯为白色片状物，熔点82～83℃，薄层色谱乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.59，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C24H33NO2的微量分析计算值：C，78.44;H，9.05;N，3.81

实验值：C，78.32，H，9.16    N，3.75

C·N-（3-丙-1-烯基）-4-癸基-N-苄氧基苯甲酰胺

把预洗的NaH（36mg，1.50mM，1.1eq）加入标题B苄基异羟肟酸酯（500mg，1.36mM）的无水甲苯（6ml）的溶液中，溶液在室温下搅拌20分钟后，加入烯丙基溴（294μl，3.4mM，2.5eq），回流一整夜，将混合物冷却，在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到黄色油状物。粗制油状物在中性氧化铝（活性系数为1） 色谱柱上进行分离，用石油醚-乙醚（1∶1）洗脱，含有产物的馏分经蒸发得到510mg（92%）标题N-烷基化产物。该产物为浅黄色油状物，有一致的核磁共振数据，薄层色谱石油醚-乙醚（1∶1），比移值（Rf）＝0.59，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

D·（4-癸基-N-苄氧基苯甲酰胺基）乙酸，甲酯

将标题CN-烷基苄基异羟肟酸酯（490mg，1.202mM）溶解于乙酸乙酯（6ml）中，将溶液冷却至-78℃，通O2清洗，然后，用臭氧鼓泡穿过溶液，直到溶液的浅蓝色不褪为止。用氮气鼓泡清除过量的臭氧，然后，用琼斯（Jones）试剂（liome）在-78℃处理该臭氧化溶液，将混合物加热至室温，用乙酸乙酯稀释，有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到粗制的油状物。薄层色谱CH2Cl2-CH3OH（95∶5），酸比移值（Rf）＝0.21，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

把粗制油状物溶解在乙醚（10ml）中，冷却至0℃（冰浴）用重氮甲烷的醚溶液处理。蒸发混合物，在Whatman LPS-1硅胶色谱柱上分离，用己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱。把产物馏分蒸发得到288mg（整个步骤的55%）所期望的标题甲酯。该酯为透明的油状物，有一致的核磁共振（CDCl3，270MH2）数据，薄层色谱己烷-乙酸乙酯（9∶1），甲酯的比移值（Rf）＝0.10，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

E·（4-癸基-N-羟基苯甲酰胺基）乙酸，甲酯

氩气鼓泡穿过标题D苄基异羟肟酸酯（270mg）的甲醇（8ml）的溶液，持续5分钟后，加入20%氢氧化钯/碳（32mg，按重量计12%），混合物在氢气气氛中搅拌1小时。混合物用硅藻土过滤，蒸发，然后，溶解于乙酸乙酯中，用无水MgSO4过滤，再次蒸发得到231mg（99%）标题E异羟肟酸。该酸为紫色的低熔点结晶体，薄层色谱，乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.58，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

F·（4-癸基-N-羟基苯甲酰胺）乙酸

把1.0N LiOH（1.16ml，1.16mM，2eq）加入标题E甲酯（210mg，0.578mM）的二噁烷（6ml）溶液中，混合物在室温及氩气气氛中搅拌20分钟，在5%KHSO4和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得灰白色固体，固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到166mg（82%）所期望的标题酸。该酸为白色结晶体，具有一致的核磁共振（270MH2，CDCL3），薄层色谱CH2CL2-CH3OH（9∶1），比移值（Rf）＝0.10，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA），熔点：128～130℃

C19H29NO4的微量分析计算值：C，68.03;H，8.71;H，4.18

实验值：C，67.88;H，8.89    N，4.19

实施例12

4-〔〔3-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

A.（Z）-3-（1-癸烯基）-N-四氢吡喃-2-基氧代，苯甲酰胺

把1-羟基苯并三唑（497mg，3.68mM）和二环己基碳二亚胺（759mg，3.68mM）加入按实施例4步骤C制备的苯甲酸（800mg，3.07mM）的无水CH2Cl2溶液（12ml）中，在氩气气氛及室温下，将混合物搅拌1小时，加入按实施例2步骤A所述过程制备的邻-四氢吡喃-2-基羟基胺（719mg，6.14mM，2eq），混合物在室温下搅拌3小时，过滤，蒸发，把残留物溶解在乙酸乙酯中，过滤，蒸发，并在LPS-1硅胶色谱柱上分离，依次用（7∶3）至（6∶4）的石油醚-醚洗脱，产物馏分经蒸发得到764mg（69%）所期望的标题邻-四氢吡喃异羟肟酸酯。该酯为浅黄色油状物，有一致的核磁共振（270MH2，CDCL3）数据，薄层色谱（TLC）乙醚-石油醚（1∶1）比移值（Rf）＝0.30，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

B·（Z）-4-〔〔3-（1-癸烯基）苯甲酰基〕四氢吡喃-2-基氧代氨基〕丁酸，乙酯

把预洗的NaH（53mg，2.21mM，1.1eq）加入标题A邻-四氢吡喃异羟肟酸酯（724mg，2.01mM）的无水甲苯（10ml）溶液中，在氩气气氛及室温下，混合物搅拌30分钟，加入乙基-4-碘代丁酸（1.46g，6.03mM，3eq），混合物回流一整夜，然后在5%KH-SO4和乙酸乙酯中进行分配，有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到油状物。粗制油状物在LPS-1硅胶色谱柱上快速分离精制，用己烷-丙酮（95∶5）混合物洗脱，产物馏分经蒸发得到637mg（67%）所期望的标题N-烷基化产物。该产物为浅黄色油状物，有一致的核磁共振（270MH2，CDCL3）数据，薄层色谱（TLC）己烷-丙酮（8∶2），比移值（Rf）＝0.47，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C·4-〔〔3-（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕-丁酸，乙酯

把标题B邻-四氢吡喃异羟肟酸酯（617mg）溶 解在乙醇∶四氢呋喃∶水（3∶2∶2）（5ml）的溶液中，氩气气氛中，搅拌下加热至55℃过夜，然后，用乙酸乙酯稀释混合物，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥后，蒸发得到514mg粗制的标题异羟肟酸，该酸为浅棕色油状物，薄层色谱（TLC）乙酸乙酯-己烷（1∶1），比移值（Rf）＝0.52（产物拖尾到基线），紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。化合物无需进一步精制，即能进行水解反应。

D·4-〔〔3（1-癸烯基）苯甲酰基〕羟氨基〕丁酸

用I.ONLiOH处理标题C乙酯（498mg，126mM）的二噁烷（6ml）溶液，在氩气气氛及室温下，将混合物搅拌1.5小时，然后在5%KHSO4和乙酸乙酯中进行分配，有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到油状物。油状物随着冷却和Scatching从己烷中结晶，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到380mg（81%，最后二步的分析产率）所期望的标题异羟肟酸。该酸为淡黄色结晶体，熔点mp＝71～73℃，有一致的核磁共振（270MH2，CDCL3）数据，薄层色谱（TLC）CH2CL2-CH3OH（9∶1），比移值（Rf）＝0.50，紫外线和乙酸苯汞酯（PMA）。

C21H31HO4的微量分析计算值：C，69.77;H8.64;N，3.88

实验值：C，69.56;H，8.71;N，3.76

实施例13

3-癸基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用间一甲酰基苯甲酸甲酯代替步骤B中的对-甲酰基苯甲酸甲酯，得到标题化合物。

实施例14

2-癸基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用邻-甲酰基苯甲酸甲酯代替步骤B中的对-甲酰基苯甲酸甲酯，得到标题化合物。

实施例15

4-癸基-N-羟基-N-乙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用乙基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例16

4-癸基-N-羟基-N-苄基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用苄基溴化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例17

4-癸基-N-羟基-N-丙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用丙基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例18

4-癸基-N-羟基-N-丁基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用丁基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例19

4-癸基-N-羟基-N-异-丁基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用异丁基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例20

4-癸基-N-羟基-N-戊基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用戊基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例21

4-癸基-N-羟基-N-己基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用己基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例22

4-癸基-N-羟基-N-苯乙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用苯乙基溴化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例23

4-癸基-N-羟基-N-辛基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用辛基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例24

4-癸基-N-羟基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是除去步骤E，得到标题化合物。

实施例25

4-癸基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是用甲氧基胺氢氯化物代替步骤D中的苄基-羟基胺氢氯化物，得到标题化合物。

实施例26

4-癸基-N-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用乙氧基胺氢氯化物代替苄羟胺氢氯化物，在E步用乙基碘化物代替甲基碘化物得到标题化合物。

实施例27

4-癸基-N-丙氧基-N-丁基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用丙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用丁基碘化物代替甲基碘化物得到标题化合物。

实施例28

4-癸基-N-戊氧基-N-乙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用戊氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用乙基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例29

4-癸基-N-己氧基-N-丙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用己氧基氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用丙基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例30

4-癸基-N-乙氧基-N-苄基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用乙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用苄基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例31

4-癸基-N-丙氧基-N-苯乙基苯甲酰胺

按照实施例1的步骤，只是在D步用丙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用苯乙基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例32

4-癸基-N-丁氧基-N-戊基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用丁氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用正戊基碘化物代替甲基碘化物，得到标题化合物。

实施例33

4-癸基-N-乙氧基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用乙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，同时除去E步，得到标题化合物。

实施例34

4-癸基-N-丙氧基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用丙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，同时除去E步，得到标题化合物。

实施例35

4-（1-癸烯基）-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用甲氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，并且除去F步，得到标题化合物。

实施例36

4-（1-癸烯基）-N-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用乙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用乙基碘化物代替甲基碘化物，同时除去F步，得到标题化合物。

实施例37

4-（1-癸烯基）-N-丙氧基-N-丁基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是在D步用丙氧基胺氢氯化物代替苄基羟胺氢氯化物，在E步用丁基碘化物代替甲基碘化物，同时除去F步，得到标题化合物。

实施例38

4-（1-癸烯基）-N-戊氧基-N-乙基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用戊氧基胺氢氯化物代替实施例1D步骤中苄基羟胺氢氯化物，用乙基碘代替E步中的甲基碘，并除去第F步骤，得到标题化合物。

实施例39

4-（1-癸烯基）-N-己氧基-N-正丙基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用己氧基胺氢氯化物代替实施例1D步骤中苄基羟胺氢氯化物，用正丙基碘代替E步中的甲基碘，除去第F步，得到标题化合物。

实施例40

4-（1-癸烯基）-N-乙氧基-N-苄基苯甲酰胺。

按照实施例1中的步骤，只是用乙氧基胺氢氯化物代替实施例1D步中苄基羟胺氢氯化物，在第E步中用苯甲基碘代替甲基碘，除去第F步，得到标题化合物。

实施例41

4-（1-癸烯基）-N-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用甲氧基胺氢氧化物取代实施例1D步中的苄基羟胺氢氯化物，用苯乙基碘取代E步中甲基碘并除去F步骤，得到标题化合物。

实施例42

4-（1-癸烯基）-N-甲氧基-N-乙基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用甲氧基胺氢氧化物代替实施例1D步中苄基羟胺氢氯化物，在第E步用乙基碘代替甲基碘，并除去第F步骤，得到标题化合物。

实施例43

4-（1-癸烯基）-N-乙氧基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用乙氧基胺氢氧化物代替实施例1中D步中苄基羟胺氢氯化物，并除掉第E和F步骤，得到标题化合物。

实施例44

4-十一烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代癸烷代替实施例1A步骤中的1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例45

4-己基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代戊烷取代1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例46

4-庚基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代己烷取代1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例47

4-辛烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代庚烷代替1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例48

4-壬烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代辛烷代替1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例49

4-十二烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代十一烷代替1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例50

4-十五烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1的步骤，只是用1-溴代十四烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例51

3-辛基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代庚烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例52

3-庚基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代己烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例53

3-十二烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代十一烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例54

3-十八烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代十七烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例55

3-十四烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代十三烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例56

3-己基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和13的步骤，只是用1-溴代戊烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例57

2-己基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代戊烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例58

2-辛基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代庚烷代替1-溴代壬烷，得到标题化合物。

实施例59

2-十一烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代癸烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例60

2-十五烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代十 四烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例61

2-十七烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代十六烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例62

2-十九烷基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例1和14的步骤，只是用1-溴代十八烷代替1-溴代壬烷，得到了标题化合物。

实施例63

4-（1-己烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2的步骤，只是在步骤A中用1-溴代戊烷代替1-溴代壬烷，在步骤C中用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例64

3-（1-庚烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和13的步骤，只是用1-溴代己烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例65

3-（1-壬烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤B中用1-溴代辛烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例66

3-（1-十一烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤B中用1-溴代癸烷和代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例67

3-（1-十三烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤B中用1-溴代十二烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例68

3-（1-十五烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤B中用1-溴代十四烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例69

3-（1-庚烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤B中用1-溴代己烷代替1-溴代壬烷和甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例70

4-（1-辛烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例12的步骤，只是在步骤C中用1-溴代庚烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例71

4-（1-壬烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例13的步骤，只是在步骤C中用1-溴代辛烷代替1-溴代壬烷和甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例72

4-（1-十二烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十一烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例73

4-（1-十四烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十三烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基-4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例74

4-（1-十六烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十五烷代替1-溴代壬烷和甲基碘代替乙基4-溴代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例75

2-（1-二十烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十九烷代替1-溴代壬烷和甲基碘代替乙基4-碘代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例76

2-（1-十八烷基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十七烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基4-碘代丁酸酯，得到标题化合物。

实施例77

2-（1-十六烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在步骤C中用1-溴代十五烷代替1-溴代壬烷和用甲基碘代替乙基4-溴代丁酸酯，得到了标题化合物。

实施例78

2-（1-十四碳烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在C步用1-溴十三烷代替1-溴壬烷，用甲基碘代替4-碘代丁酸乙酯，得到了标题化合物。

实施例79

2-（1-十二碳烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在C步用1-溴十一烷代替1-溴壬烷，用甲基碘代替4-碘丁酸乙酯，得到了标题产物。

实施例80

2-（1-己烯基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例2和14的步骤，只是在C步用1-溴戊烷代替1-溴壬烷，用甲基碘代替4-碘丁酸乙酯，得到了标题化合物。

实施例81

4-〔〔4-癸基苯甲酰基）羟氨基〕丁酸。

按照实施例1的步骤，只是用4-碘丁酸乙酯代替甲基碘，得到了标题化合物。

实施例82

5-〔〔3-癸基苯甲酰基〕羟氨基〕戊酸。

按照实施例1和13的步骤，只是用5-碘戊酸乙酯代替甲基碘，得到了标题化合物。

实施例83

5-〔〔2-癸基苯甲酰基）羟氨基〕戊酸。

按照实施例1和14的步骤，只是用5-碘戊酸乙酯代替甲基碘，得到了标题化合物。

实施例84

5-〔〔4-（1-癸基）苯甲酰基）羟氨基〕戊酸。

按照实施例2的步骤，只是用5-碘戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙酯，得到了标题化合物。

实施例85

5-〔〔4-（1-庚烯基）苯甲酰基）甲氧基氨基〕戊酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴己烷代替1-溴壬烷，用5-碘戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙酯，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例86

4-〔〔4-（1-壬烯基）苯甲酰基）甲氧基氨基〕丁酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴辛烷代替1-溴壬烷，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例87

5-〔〔4-（1-十一碳烯基）苯甲酰基）甲氧基氨基〕戊酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴癸烷代替1-溴代壬烷，用5-碘代戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙酯，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例88

4-〔〔4-（1-十三烷基）苯甲酰基）甲氧基氨基〕丁酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴十二烷代替1-溴壬烷，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例89

3-〔〔4-（1-己烯基）苯甲酰基）乙氧基氨基〕戊酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴戊烷代替壬烷，用乙氧基胺氢氯化物代替甲氧基胺氢氯化物，用3-碘戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙酯，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例90

5-〔〔3-（1-十四碳烯基）苯甲酰基）丙氧基氨基〕戊酸。

按照实施例7和13的步骤，只是用1-溴十三烷代替1-溴壬烷，用丙氧基胺氢氯化物代替甲氧基胺氢氯化物，用5-碘戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙脂，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例91

4-〔〔4-（1-十八碳烯基）苯甲酰基）己氧基氨基〕-丁酸。

按照实施例7的步骤，只是用1-溴十七烷代替1-溴壬烷，用己氧基胺氢氯化物代替甲氧基胺氢氯化物，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例92

4-〔〔2-（1-辛烯基）苯甲酰基）戊氧基氨基〕-丁酸。

按照实施例7和14的步骤，只是用1-溴庚烷代替1-溴壬烷，用戊氧基胺氢氯化物代替甲氧基胺氢氯化物，并把添加剂二环己基胺除去，得到了标题化合物。

实施例93

（4-十二烷基-N-羟基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11的步骤，只是用1-溴十一烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例94

（4-己基-N-羟基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11的步骤，只是用1-溴戊烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例95

（3-壬基-N-羟基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11及13的步骤，只是用1-溴辛烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例96

（4-十四烷基-N-羟基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11的步骤，只是用1-溴代十三烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例97

（3-十五烷基-N-甲氧基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11和13的步骤，只是用1-溴十四烷代替1-溴壬烷，用甲氧胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例98

（2-十九烷基-N-丙氧基苯甲酰胺基）乙酸。

按照实施例11和14的步骤，只是用1-溴十八烷代替1-溴壬烷，用丙氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例99

（4-庚基-N-羟基苯甲酰胺）乙酸。

按照实施例11的步骤，只是用1-溴己烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例100

（3-癸基-N-己氧基苯甲酰胺基）乙酸。

按照实施例11和13的步骤，只是用己氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例101

（2-癸基-N-庚氧基苯甲酰氨基）乙酸。

按照实施例11和14的步骤，只是用庚氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例102

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-辛基-N-甲氧基苯甲酰胺。

按照实施例8的步骤，只是用1-溴庚烷，代替1-溴壬烷，用甲氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例103

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-十三烷基-N-乙氧基苯甲酰胺。

按照实施例8的步骤，只是用1-溴十二烷代替1-溴壬烷，用乙氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例104

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-癸基-N-甲氧基苯甲酰胺。

按照实施例8的步骤，只是用甲氧基胺氢氯化物代替苄氧基胺氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例105

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-十一烷基-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例8的步骤，只是用1-溴癸烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例106

N-（5-氨基-5-氧代戊基）-2-辛基-N-乙氧基，苯甲酰胺。

按照实施例8和14的步骤，只是用1-溴庚烷代替1-溴壬烷，用乙氧基胺氢氯化物代替苄氧基 胺氢氯化物，用3-碘戊酸乙酯代替4-碘丁酸乙酯，得到了标题化合物。

实施例107

N-（4-N-乙基氨基-4-氧代丁基）-3-十四烷基-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例8和13的步骤，只是用1-溴十三烷代替1-溴壬烷，用乙胺代替氢氧化胺，得到了标题化合物。

实施例108

N-（4-氨基-4-氧代丁基）-4-十九烷基-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例8的步骤，只是用1-溴十八烷代替1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例109

（Z）-4-（1-癸烯基）-N-羟基苯甲酰氨。

在氩气下，往含有300mg，0.83mmOl的实施例2的B步骤所得的化合物的6mlCH3OH的溶液中加入210mg，1.0eq的吡啶翁4-甲苯磺酸酯，将此混合物加热到55℃，并且搅拌4小时，此溶液用乙醚稀释并用1/2的饱和氯化钠（20ml）和盐水（10ml）来洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥生成白色固体。从乙烷/乙酸乙酯中重结晶;则得到200mg（87%）灰白色固体标题化合物。

薄层色谱法TLC（1∶1）乙烷∶乙酸乙酯，比移值Rf＝0.23，紫外+乙酸苯汞酯，产物拖尾至基线

微量分析计算C17H25NO2，

计算值：C74.14    H9.15    N5.09

实验值：C73.90    H9.27    N5.39

实施例110

（Z）-4-癸基-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例1F步的步骤，只是用实施例109的化合物代替实施例1E步的化合物，得到了标题化合物。

实施例111

3-（1-庚烯基）-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例109和13的步骤，只是用1-溴己烷，代替实施例1中A步的1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例112

4-（1-十四碳烯基）-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例109的步骤，只是用1-溴十三烷代替实施例1中A步的1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例113

2-（1-十二烯基）-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例109和14的步骤，只是用1-溴十一烷代替实施例1中A步中的1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例114

4-（1-十九碳烯基）-N-羟基苯甲酰胺。

按照实施例109的步骤，只是用1-溴十八烷代替实施例1中A步中的1-溴壬烷，得到了标题化合物。

实施例115

N-羟基-N-甲基-4-苯基丁基苯甲酰胺。

A、3-苯基丙基溴化鏻

磁性搅拌后的1-溴-3-苯基丙烷（ALDRICH，13.7ml90mmOl）和三苯基膦（47.2g，180mmOle）的悬浮液在100℃（油浴）下加热2小时，然后将所得到的白色固体进行冷却，并用乙醚（5X）进研制以除去大部分未反应的三苯基膦，得到产率96%的标题化合物WITTIG盐（40g）。

B、4-〔苯基-1-丁烯基）苯甲酸甲酯

在氩气下，A步骤的盐（6.8g，1.2eq）溶解在无水四氢呋喃（70ml）中的混合物被冷却到-78℃，然后在其中加入正丁基锂（5.1ml，2.4m的溶液1.0eq）搅拌45分钟以后，把精馏后的六甲基磷酰胺（HMPA）（14.4ml）加入到桔红色的混合物中，使其变成黑色，再搅拌15分钟后将在无水四氢呋喃（10ml）中的对-甲酰甲基-苯甲酸酯（2.0g，12.2mmOle），滴加进去，在-78℃下搅拌2小时后，经1小时使其加热到0℃（冰浴）。加入H2O并用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和的NH4CL（3X）和盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥，在真空中浓缩，得到黄色油，并把它在LPS-1硅胶柱上进行快速色谱分离，并用（95∶5）己烷∶乙酸乙酯来洗涤，把含产物的馏分在真空中浓缩得到了象淡黄色油的标题已知产物（2.72g，84%）

薄层色谱法TLC（95∶5）己烷-乙酸乙酯

比移值Rf＝0.22    紫外+乙酸苯汞酯。

C、（4-（4-苯基-1-丁烯基）苯甲酸

向搅拌过的含有B步甲酯（2.73g，10.2mmOl）的CH3OH（60ml）和四氢呋喃（10ml）溶液中加入2.0NNaOH溶液（15.3ml），并且使混合物在氩气中回流0.75小时，再用1NHCL，（40.8ml、4.5eq）急冷，在真空中浓缩 至原来体积的1/3，留下的白色固体，经过滤和从己烷中重结晶得到了白色固体的标题酸2.2g（86%）。

薄层色谱法TLC（1∶1），己烷-乙酸乙酯

比移值Rf＝0.39    紫外+乙酸苯汞酯。

D、4-（4-苯基-1-丁烯基）-N-（四氢-吡喃-2-氧基）苯甲酰胺

在氩气下，向含有C步的酸（2.0g，7.9mmol）的40mlCH2CL2的0℃溶液里，相继加入，N，N′-二环己基碳化二亚胺（DCC）（1.96g，1.2eq），1-羟基苯并三唑（HOBT）（1.28g，1.2eq），四氢吡喃基羟胺（H2N-OTHP）（1.86g，2.0eq），半小时后让溶液热到室温，在氩气中搅拌3小时，将溶液进行过滤，在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，并进行再过滤。在真空中浓缩得到金黄色油，把它在LPS-1硅胶柱上进行色谱分离并用7∶3的己烷/乙酸乙酯来洗提，含产物的馏分在真空中浓缩得到了淡黄色油状标题化合物。重量2.8g约100%。

E.4-（4-苯基-1-丁烯基）-N-甲基-N-（四氢吡喃-2-基氧代）苯甲酰胺

在氩气下搅拌D步化合物（1.8g5.1mmOl）在30ml无水甲苯中的溶液的同时加入NaH（1.1eq134mg），将混合物搅拌30分钟然后加入CH3I（0.95ml，30eq）对混合物进行加热使之回流，并搅拌1小时，反应物冷却后，用乙酸乙酯稀释，并分配在5%的KHSO4上面，有机相用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥，蒸发得到黄色油，然后使其在LPS-1硅胶柱上进行色谱分离，用6∶4己烷∶乙酸乙酯洗涤，蒸发含产量的馏分得到透明的油状的标题化合物（1.6g，87%）

薄层色谱法TLC（1∶1）己烷∶乙酸乙酯

比移值Rf＝0.40    紫外+乙酸苯汞酯。产物拖尾至基线

F、4-（4-苯基丁基-N-甲基-N-（四氢吡喃-2-基氧代）苯甲酰胺

搅拌E步化合物（500mg，1.37mmol）在10mlCH3OH中的溶液的同时在氩气下加入铑/氧化铝（5%）（50mg），加入氢气，并把反应物在氢气中（球形瓶）搅拌0.5小时，将混合物进行过滤（微孔）和真空中浓缩，得到了透明的油，并把它直接至下一步骤。

G，N-羟基-N-甲基-4-（4-苯基丁基）-苯甲酰胺。

在氩气下把吡啶鎓-对-甲苯磺酸酯（344mg1.0eq）加入正在搅拌的溶有F步的化合物（500mg1.37mmOl）的10mlCH3OH的溶液里，在油浴中将溶液加热到60℃5小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用10ml盐水洗涤，并用10ml水稀释，有机层用盐水（10Wl）洗涤，并在无水Na2SO4上干燥，在真空中还原得到一种油，并使其从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到了白色固体的标题产物（（325mg，84%）。熔点62～63.5℃。

薄层色谱法（1∶1）己烷-乙酸乙酯;比移值Rf＝0.28

紫外+乙酸苯汞酯，产物拖尾至基线

元素分析C18H21NO2计算值C76.29H7.47N4.94

实验值C76.20H7.52N4.68

实施例116

N-羟基-N-甲基-4-（4-苯基-1-丁烯基）苯甲酰胺。

在氩气下，向含有实施例1的E步得到的化合物4-（4-苯基-1-丁烯基）-N-甲基-N-（四氢吡喃-2-基氧代）苯甲酰胺（500mg，1.37mmOl）的12mlCH3OH的溶液中加入吡啶鎓4-甲苯磺酸酯（344mg，1.0eq），将混合物加热到55℃，并搅拌2.5小时，溶液用乙醚稀释，用1/2饱和的氯化钠（20ml）和盐水（10ml）洗涤。有机层在无水NgSO4上干燥，得到淡黄色油，并使其在Merck硅胶柱上进行快速色谱分离，用（7∶3）己烷∶乙酸乙酯洗提，含产物馏分在真空中浓缩得到金黄色油状的标题产物426mg（85%）。

薄层色谱法（∶）己烷∶乙酸乙酯，比移值Rf＝0.18

紫外+乙酸苯汞酯，产物拖尾至基线

微量比移值    Rf＝0.61

元素分析 C18H19NO2：C76.84H6.81

计算值：N4.98

实验值：C76.80H6.76

N4.71

实验例117

N-羟基-N-甲基（1，1′-联苯基）-4-羧基甲酰胺。A，1，1′-联苯羧酸氯化物

在氩气下，把乙二酰氯化物（0.40ml，2.0eq）加入正在搅拌的含有1，1′-二苯基-羧酸（1.0g，4.6mmOl）的10ml无水苯的溶液里，再在10分钟内滴加二甲基甲酰胺，直到没有气体放出为止，该溶液略显混浊（两滴），把混合物搅拌1小时，然后不加热 在ROTOVAP上还原，所得白色固体粗产物，直接送至下一步骤。

B，N-羟基-N-甲基（1，1′-联苯基）-4-甲酰胺。

向含有N-甲基羟基胺氢氯化物（771mg，2eq）的有三乙胺（1.43ml，3.0eq）的7ml四氢呋喃∶水（1∶1）的0℃溶液中加入含有步骤A化合物（～1.0g，4.6mmOl）的四氢呋喃（5ml）。溶液在0℃搅拌2小时，然后让其升温到室温，再搅拌一夜。用乙醚稀释反应混合物，并分别用水，1N的盐酸（2X）和盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，真空下浓缩得到结晶的白色固体，过滤离析出结晶，并用己烷洗涤。真空下在P2O5上干燥。得到标题化合物690mg（其中步骤A化合物占66%）白色固体其熔点为133～134.5℃。

薄层色谱法，己烷∶乙酸乙酯（1∶1），比移值Rf＝0.21

（微量比移值Rf＝0.5）紫外+乙酸苯汞酯，（uv+PMA）产物拖尾至基线

C14H13NO2分析计算值：C73.99H5.77N6.16

实测值：C73.94H5.93N5.94

实施例118

N-羟基-N-苄基-4-（4-苯基丁基）苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用苄基溴代替在实施例115E步中的甲基碘，得到标题化合物。

实施例119

N-羟基-N-烯丙基-4-（4-苯基丁基）苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用烯丙基溴代替实施例115E中的甲基碘，得到标题化合物。

实施例120

N-羟基-N-苯基〔1，1′-联苯基〕-4-甲酰胺。

按照实施例117的步骤，只是用N-苯胲氢氯化物代替在实施例117B步N-甲胲氢氯化物，得到标题化合物。

实施例121

N-羟基-N-环己基〔1，1′-联苯基〕-4-甲酰胺。

按照实施例117的步骤，只是用N-环己羟胺氢氯化物代替实施例117步骤B中的N-甲胲氢氯化物，得到了标题化合物。

实施例122

N-羟基-N-甲基-4-环己基苯甲酰胺。

按照实施例117的步骤，只是用4-环己基苯甲酸代替步骤A中的1，1′-联苯羧酸，得到了标题化合物。

实施例122a

3-（4-苯基丁基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用m-甲酰苯甲酸甲酯代替步骤B中的p-甲酰苯甲酸甲酯，得到标题化合物。

实施例123

2-（4-苯基丁基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用O-甲酰苯甲酸甲酯代替步骤B中的p-甲酰苯甲酸甲酯，得到标题化合物。

实施例124

4-（4-苯基丁基）-N-羟基-N-乙基苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用乙基碘取代甲基碘，得到标题化合物。

实施例125

4-（4-苯基丁基）-N-羟基-N-苄基苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用苄基溴代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例126

4-（4-苯基丁基）-N-羟基-N-丙基苯甲酰胺。

按照实施例115的步骤，只是用丙基碘代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例127

4-（4-苯基-1-丁烯基）-N-羟基-N-丁基苯甲酰胺。

按照实施例115及116的步骤，只是用丁基碘代替实施例115E步中的甲基碘，得到标题化合物。

实施例128

N-羟基-N-异丁基〔1，1′-联苯基〕苯甲酰胺。

按照实施例117的步骤，只是用异丁基碘代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例129

N-羟基-N-苄基〔1，1′-联苯基〕苯甲酰胺。

按照实施例117的步骤，只是用苄基溴代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例130

N-羟基-N-己基-4-环己基苯甲酰胺。

按照实施例122的步骤，只是用己基碘代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例131

N-羟基-N-苯乙基-4-环己基苯甲酰胺。

按照实施例122的步骤，只是用苯乙基溴代替甲基碘，得到标题化合物。

实施例132到140

按照实施例115的步骤，只是用在表A栏Ⅰ中所示的溴化物代替1-溴-3-苯基丙烷和用在栏Ⅱ中所示的卤化物代替甲基碘。得到在栏Ⅲ中所示的产品。

表A

TABLE    A

COLUMNⅠ    COLUMNⅡ    COLUMNⅢ

栏Ⅰ    栏Ⅱ    栏Ⅲ

实施例141-147

按照实施例115A步至E步和实施例116的步骤，只是用表A栏Ⅰ中所示的溴化物代替用在实施例115A步中的1-溴-3-苯基丙烷及用表A栏Ⅱ中所示的卤化物代替实施例115中E步所用的甲基碘，得到下列化合物。

EX.NO.    实施例编号

实施例148到153

按照实施例117的步骤，只是用下面表B中栏Ⅰ所示的羟胺氢氯化物代替N-甲胲氢氯化物，得到栏Ⅱ所示的本发明产品。

表B

TABLE    B

ColumnⅠ    ColumnⅡ

栏Ⅰ    栏Ⅱ

实施例154到159

按照实施例122的步骤，只是用下面的表C栏Ⅰ所示的羟胺氢氯化物代替N-甲胲氢氯化物，得 到了栏Ⅱ所示的本发明产物。

表C

TABLE    C

ColumnⅠ    ColumnⅡ

栏Ⅰ    栏Ⅱ

实施例160

N-甲氧基-N-甲基〔1，1′-联苯基〕-4-甲酰胺

向在氩存在下搅拌着溶有N-羟基-N-甲基〔1，1′-联苯基〕-4-甲酰胺（制备如实施例117所述）（1.13g，5mmol）的30ml无水甲苯溶液中加入氢化钠（NaH）（0.137g，5.5mmol）。

将混合物搅拌30分钟，然后加入甲基碘（2.13g，15mmol）。混合物加热至回流，同时搅拌1小时，使反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释反应混合物分配在5%的KHSO4上。有机相用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，蒸发后得到黄色油，在LPS-1硅胶柱进行色层分离，用己烷∶乙酸乙酯（6∶4）洗脱，蒸发含有产物的馏分，得到标题化合物。

实施例161到172

按照实施例1，117和160的步骤，只是用下面的表C栏Ⅰ所示的酸代替实施例1中C步的苯甲酸，用栏Ⅱ中的羟胺代替N-甲胲和用栏Ⅲ所示的烷基卤化物代替甲基碘，得到了栏Ⅸ所示的本发明产物。

实施例173

N-（1.1-二甲基乙基）-N-羟基-（4-苯基丁基）-苯甲酰胺。

A.4-（4-苯基-1-丁烯基）苯甲酸，甲酯

向溶有苯丙基三苯基 溴化物（3.55g，1.25eq）的30ml无水四氢呋喃0℃溶液中，在氩存在下加入K-t-戊酸酯（3.9ml，1.1eq）。在0℃搅拌30分钟后，使其升温到室温，逐滴加入溶有4-甲酰苯甲酸甲酯（1.0g，6.1mmol）的～8ml无水四氢呋喃。该溶液在室温下搅拌3小时，然后用～1ml水稀释，浓缩除掉大部分四氢呋喃。再加入乙酸乙酯（～200ml），并将该混合物用水，1N盐酸（2×）和盐水洗涤。在无水MgSO4上面干燥后，在真空中除掉溶剂，得到一种黄色油，不久后该油凝固，该粗产物的提纯塔是一个长50mm的用（95.5）乙烷/乙酸乙酯洗提过的硅胶柱。合并含有产品的馏分，浓缩后得到纯净的油形式的标题化合物1.5g（93%）。

B.4-（4-苯基丁基）苯甲酸、甲酯

在有氩存在下向正在搅拌溶有A步酯（850mg，3.2mmol）的20ml甲醇溶液加入Pd/c（5%）85mg。加氢并使反应混合物在有氢存在下（球形瓶）搅拌1小时。过滤（微孔）混合物，并在真空中浓缩，得到纯净油状的标题化合物850mg（～100%）。

C.4-（4-苯基丁基）苯甲酸

B步的化合物（850mg，3.2mmol），2NNaOH（4.8ml，3.0eq）在35ml的甲醇/四氢呋喃（5∶1）加热至回流2.5小时，溶液用IN盐酸（15ml）进行酸化。在真空中除掉四氢呋喃，过滤得到一种白色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，分别用1/2饱和盐水，盐水洗涤。在无水MgSO4上干燥后，浓缩得到一种白色固体状的标题酸680mg。从最初过滤得到的滤液，用乙酸乙酯2×（75ml1份）萃取，并分别用1/2饱和盐水，盐水洗涤，在无水mgSO4上干燥后浓缩得到标题酸800mg，总产率为91%。

D·N-（1·1-二甲基乙基）-N-羟基-4-（4-苯基丁基）苯甲酰氨

在氩存在下，向正在搅拌的含有C步骤（350mg，1.4mmol）的10ml无水苯溶液中加入草酰氯（0.13ml，2.0eq）。再以10分钟间隔向该溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺（DMF）直到没有气体放出，并且该溶液出现轻微地混浊（2滴）。搅拌该混合物1小时，不加热在rotovap上还原。将精产物溶于5ml的四氢呋喃中，并逐滴加到溶有N-t-丁基羟基胺氢氯化物（325mg，2.0eq）的20ml有三乙胺（0.59ml，3.0eq）的四氢呋喃∶水（1∶1）的0℃溶液中，该溶液在0℃搅拌30分钟，然后使其升温到室温，再搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机相分别用水，1N盐酸（2×）及盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥。在真空中浓缩得到一种黄色油，加入己烷后生成白色固体（187mg），该固体在己烷/乙酸乙酯中重结晶， 得到标题产物153mg（35%）。

薄层色谱法（TLC）己烷∶乙酸乙酯（1∶1）比移值Rf＝0.41UV+CeNO。

产物拖尾到基线

C21H27NO2的分析计算值：C：77.50;H：8.36;N：4.30

实测值：C：77.28;H：8.43;N：4.37。

实施例174

N-羟基-N苯基-4-（4-苯基丁基）苯甲酰氨

在氩存在下，向正在搅拌的溶有4-（4-苯基丁基）-苯甲酸（制备如实施例173中所述）（370mg，1.43mmol）的10ml无水苯溶液中，加入草酰氯（0.14ml，2.0eq）。再以十分钟间隔向该溶液中逐滴加入＝二甲基甲酰胺（DMF），直到没有气体放出，该溶液出现轻微的混浊（2滴）。搅拌混合物1小时，不加热在rotovap上还原。粗产物溶于5ml的四氢呋喃中，并逐滴加入到溶有N-苯（317mg，2.0eq）有三乙胺（0.41ml，2.0eq）的20ml四氢呋喃∶水（1∶1）的0℃溶液中，在0℃下搅拌溶液1小时，然后使其升温到室温并搅拌一夜，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并分别用水，1N盐酸（2×）和盐水洗涤有机相。然后在无水MgSO4上干燥。在真空中浓缩得到白色固体，将该固体用己烷研制去除黄色杂质，并在热己烷/乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物256mg（51%）。

薄层色谱法，己烷∶乙酸乙酯（1∶1）比移值Rf＝0.46，微量比移值Rf＝0.62UV+CeMO。

产物拖尾到基线。

C23H23NO2的分析计算值：C：79.97;H：6.71;N：4.05

实测值：C：79.62;H：6.56;N：3.92。

实施例175

N-（1·1-二甲基乙基）-N-羟基〔1·1′-联苯基〕-4-羧基甲酰胺

在氩存在下向正在搅拌的溶有1·1′-联苯羧酸（1.0g，5.1mmol）的10ml无水苯溶液中加入草酰氯（0.48ml，2.0eq）。再以十分钟间隔向该溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺（DMF）直到没有气体放出，该溶液出现微显混浊（2滴）。搅拌该混合物1小时，然后在没有加热，在rotovap上还原。粗产物是一种白色固体，将其溶于5ml的四氢呋喃中，并逐滴加入到有三乙胺（2.0ml，3.0eq）N-t-丁基羟基氢氯化物（1.0g，1.6eq）的20ml的四氢呋喃∶水（1∶1）的0℃溶液中。溶液在0℃搅拌1小时，然后使其升温至室温并搅拌一夜，反应混合物用乙酸乙酯稀释，再分别用水，1N盐酸（2×）和盐水洗涤有机相，并在无水MgSO4上干燥。真空中浓缩得到一种白色固体，将其在热己烷/乙酸乙酯中重结晶得到白色针状结晶标题产物，540mg（40%）。

薄层色谱法：己烷/乙酸乙酯（1∶1）比移值Rf＝0.42，微量比移值Rf＝0.68UV+CeMO。

产物拖尾到基线。

C17H19NO2的分析计算值：C：75.81;H：7.11;N：5.20

实测值：C：75.74;H：7.21;N：5.21。

实施例176

N-环己基-N-羟基〔1·1′-联苯基〕-4-甲酰胺

在氩气存在下，将草酰氯（0.24ml，1.1eq）加入1，1′-联苯基甲酸（500mg，2.5mmol）在10ml无水苯的搅拌溶液中。每隔10分钟滴加二甲基甲酰胺（2滴）到这个溶液中，直到无气体放出，溶液变成轻微混浊为止。混合物搅拌1小时，然后，在rotovap上在不加热条件下还原。粗产物是白色固体，将其溶解在四氢呋喃（5ml）中，将该溶液滴加到N-环己基羟胺氢氯化物（766mg，2eq）在20ml四氢呋喃/水（1∶1）中的0℃溶液中，接着加入三乙基胺（1.1ml，3.0eq）。该溶液在0℃搅拌0.5小时，然后，加热至室温，再搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用H2O、INHCl（2×）和盐水洗涤，然后，在无水MgSO4上干燥。真空浓缩得到白色固体，再从热的己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物，615mg（82%），白色针状物。

薄层色谱，己烷∶乙酸乙酯（1∶1），比移值＝0.46，微量比移值＝0.54;紫外+乙酸苯汞酯（PMA），产物拖尾至基线

元素分析：C19H21NO2

计算值：C：77.26;H：7.17;N：4.74

实验值：C：77.24;H：7.13;N：4.65

实施例177

N-羟基-N-甲基-4-戊基苯甲酰胺

将4-正戊基苯甲酰氯（1.0ml，4.75mmol）加入N-甲基羟胺氢氯化物（793mg，2eq）在20ml四氢呋喃/水（1∶1）和三甲基胺（198ml，3.0eq）中的0℃溶液中。该溶液在0℃搅拌0.5小时，然后，加热到室温，再搅拌一夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层H2O、INHCl（2×）和盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥。真空浓缩得到黄色油状物，在LPS-1硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗脱。含有产物的馏分进行真空浓缩，得到标题产物，380mg（37%），浅黄色油状物。

薄层色谱，己烷∶乙酸乙酯（1∶1），比移值＝0.29，紫外+乙酸苯汞酯（PMA），产物拖尾至基线

元素分析：C13H19NO2

计算值：C：70.56;H：8.65;N：6.33

实验值：C：70.73;H：8.58;N：6.08

实施例178

4-庚基-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

将4-正庚基苯甲酰氯（1.0g，4.2mmol）加入N-甲基羟胺氢氯化物（701mg，2eq）在20ml四氢呋喃/水（1∶1）和三乙甲基胺（1.75ml，3.0eq）中的0℃溶液中。该溶液在0℃搅拌0.5小时，然后，使其升至室温，搅拌一夜。反应混合物乙酸乙酯稀释，有机层用H2O、INHCl（2×）和盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥。真空浓缩得到油状物，在LPS-1硅胶上进行快速色谱分离，用己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗提。含有产物的馏分进行真空浓缩，得到标题产物，488mg（43%），浅黄色油状物，一放置就固化。

薄层色谱，己烷∶乙酸乙酯（1∶1），比移值＝0.18，紫外+乙酸苯汞酯（PMA），产物拖尾至基线

元素分析：C15H23NO2

计算值：C：72.25;H：9.30;N：5.62

实验值：C：72.30;H：9.36;N：5.43

实施例179

4-（环己氧基）-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

A·4-（1-环己氧基）苯甲酸

将氢化钠（0.48g，20mmol）加入对羟基苯甲酸（1.38g，10mmol）在四氢呋喃（30ml）中的搅拌溶液中，接着加入环己烯基溴（1.63g，10mmol）。该混合物回流加热12小时。冷却后将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用INNaOH（3×）萃取。合并含水萃取液，用浓HCl酸化到pH值为2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，将其在Na2SO4上干燥，在减压下蒸发，得到产物。

B·4-（环己氧基）苯甲酸

在氩气存在下，将50mg铑/三氧化二铝（5%）加到A步的酸（500mg，2.3mmol）在20ml甲醇/乙酸乙酯（1∶1）中的搅拌溶液中。加入氢气，反应物在氢气存在下（球形瓶）搅拌1/2小时，混合物过滤（微孔过滤器），真空浓缩，产生白色固体，直接进行到下一步。

C·4-（环己氧基）-N-羟基-N-甲基-苯甲酰胺

在氩气存在下，将草酰氯（0.16ml，1.1eq）加入B步的酸（375mg，1.7mmol）在10ml无水苯中的搅拌溶液中。每隔10分钟向这个溶液中滴加二甲基甲酰胺（2滴），直到无气体放出，溶液变成轻微混浊为止。混合物搅拌1小时，然后，在rotovap上在不加热条件下还原。粗产品与5ml四氢呋喃混合，混合物滴加到N-甲基羟胺氢氯化物（284mg，2eq）在20ml四氢呋喃/水（1∶1）与三乙基胺（0.71ml，3.0eq）的0℃的溶液中。该溶液在0℃下搅拌1/2小时，然后，使其升至室温，搅拌一夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水、INHCl洗涤，真空浓缩，得到白色固体，从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物，277mg（88%）。

薄层色谱，己烷/乙酸乙酯（1∶1），比移值＝0.19，紫外+CeMO产物拖尾至基线

元素分析：C14H19NO3

计算值：C：67.45;H：7.68;N：5.62

实验值：C：67.44;H：7.71;N：5.40

实施例180

N-羟基-N-甲基-4-（3-苯基丙氧基）苯甲酰胺

A·4-（3-苯基丙氧基）苯甲酸甲酯

在氩气存在下，将NaH（630mg，2.0eq）加入对羟基苯甲酸甲酯（2.0g，13.2mmol）的甲苯1二甲基甲酰胺（2∶1）的溶液中。搅拌15分钟后，加入3-苯基丙基溴（3.0ml，1.5eq），混合物回流4小时。该溶液用乙酸乙酯和水稀释。有机层用H2O、5%KHSO4和盐水洗涤，然后，在无水MgSO4上干燥。真空浓缩，得到黄色油状物，一放置就固化。从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物，淡黄色固体，1.35g（38%）。

B·4（3-苯基丙氧基）苯甲酸

将2.0NNaOH溶液（7.5ml，3.0eq）加入A步的甲酯（1.35g，5.0mmol）在甲醇（60ml）和四氢呋喃（10ml） 中的搅拌过的溶液中，该混合物在氩气存在下回流一夜，然后，用0.25M柠檬酸骤冷。真空浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用H2O、INHCl和盐水洗涤，经浓缩后得到白色固体。在无水MgSO4上干燥。从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题的酸，1.04g（81%）。

C·N-羟基-N-甲基-4-（3-苯基丙氧基）苯甲酰胺

在氩气存在下，将草酰氯（0.57ml，3.8eq）加入B步的酸（300mg，1.17mmol）在10ml无水苯中的搅拌的溶液中，每隔10分钟向该溶液中滴加二甲基甲酰胺（2滴），直到无气体放出，溶液变成轻微混浊为止。混合物搅拌24小时，然后，在rotovap上在不加热条件下还原。粗产物为白色固体，用5ml四氢呋喃稀释，将溶液滴加入N-甲基羟胺氢氯化物（195mg，2eq）在20ml四氢呋喃/水（1∶1）与三乙基胺（0.5ml，3.0eq）中的0℃溶液中。该溶液在0℃搅拌1/2小时，然后，加热至室温，搅拌一夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用H2O、INHCl（2×）和盐水洗涤，然后，在无水MgSO4上干燥，真空浓缩，得到白色固体，从热的己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物，286mg（91%）。

薄层色谱，己烷/乙酸乙酯（1∶1），比移值＝0.17，紫外+CeMO产物拖尾至基线

·元素分析：C17H17NO3

计算值：C：71.56;H：6.71;N：4.91

实测值：C：71.84;H：6.84;N：4.82

实施例181

N-羟基-4-（4-苯基丁基）-N-（苯基甲基）苯甲酰胺

A·4-（4-苯基丁基）-N-（四氢吡喃-2-氧）苯甲酰胺

将四氢吡喃基羟胺（H2N-OTHP）（654mg，2.0eq）、1-羟基苯并三唑（HOBT）（460mg，1.2eq）、N，N′-二环己基碳化二亚胺（700mg，1.2eq）在氩气存在下，顺序地加入4-（4-苯基丁基）苯甲酸（700mg，2.8mmol）在40mlCH2Cl2中的0℃溶液中。在0℃放置0.5小时后，加热到室温，在氩气存在下搅拌4小时。将溶液过滤，真空浓缩，得到白色固体，在LPS-1硅胶柱上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯（6∶4）洗脱，蒸发含有产物的馏分，得到油状的标题化合物，1.0g（～100%）。

B·4-（4-苯基丁基）-N-（苯基甲基）-N-（四氢吡喃-2-氧基）苯甲酰胺

在氩气存在下，将NaH（27mg，1.1eq）加入A步的化合物（350mg，1.0mmol）在10ml无水甲苯中的搅拌的溶液中。该混合物搅拌30分钟，然后，加入苄基溴（0.37ml，3.0eq）。加热混合物至回流，并搅拌1.5小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，在5%KHSO4上分分。有机相用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，再蒸发，得到黄色油状物，在LPS-1硅胶柱上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发含产物的馏分，得到标题化合物，淡黄色油状物，240mg（59%）。

C·N-羟基-4-（4-苯基丁基）-N-（苯基甲基）苯甲酰胺

将对甲苯磺酸吡啶（178mg，1.2eq）在氩气存在下加入B步的化合物（240mg，0.6mmol）在10ml甲醇中的搅拌的溶液中。该溶液在油浴中在60℃加热24小时，溶液用乙酸乙酯稀释，用10ml盐水洗涤，再用10ml水稀释。有机层用盐水（10ml）洗涤，在MgSO4（无水）上干燥，真空浓缩，得到灰白色固体，从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题产物，白色固体，熔点83.5°-85.0℃，130mg（62%）。

薄层色谱，己烷/乙酸乙酯（2∶1），比移值＝0.29，紫外+CeMO，产物拖尾至基线

元素分析：C24H25NO2

计算值：C：80.19;H：7.01;N：3.90

实测值：C：79.94;H：7.08;N：3.77