一种（Z）-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法专利检索-·羧基的其他氧原子被卤原子取代例如偕氯代亚胺专利检索查询-专利查询网

一种（Z）-2-氯[(4-甲 氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法

专利类型	发明公开	法律事件	公开; 实质审查;
专利有效性	实质审查	当前状态	实质审查
申请号	CN202410047903.9	申请日	2024-01-12
公开(公告)号	CN117945951A	公开(公告)日	2024-04-30
申请人	华烁医药科技(黄冈)有限公司; 华烁科技股份有限公司;	申请人类型	企业
发明人	方林; 刘小成; 邓嘉伦; 邱黎; 廖振; 周润; 洪杰; 柯建学; 张刚; 蔡光威; 陈一为; 李自勇;	第一发明人	方林
权利人	华烁医药科技(黄冈)有限公司,华烁科技股份有限公司	权利人类型	企业
当前权利人	华烁医药科技(黄冈)有限公司,华烁科技股份有限公司	当前权利人类型	企业
省份	当前专利权人所在省份：湖北省	城市	当前专利权人所在城市：湖北省黄冈市
具体地址	当前专利权人所在详细地址：湖北省黄冈市高新技术产业开发区黄州火车站经济开发区管委会305办公室	邮编	当前专利权人邮编：438802
主IPC国际分类	C07C257/02	所有IPC国际分类	C07C257/02 ; C07C245/20 ; B01J29/03 ; B01J23/04
专利引用数量	0	专利被引用数量	0
专利权利要求数量	10	专利文献类型	A
专利代理机构	湖北武汉永嘉专利代理有限公司	专利代理人	乔宇; 李艳景;
摘要	本发明公开了一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，首先以对甲氧基苯胺，亚硝酸钠，无机酸为原料，水作反应溶剂，经过重氮化反应制备中间体对甲氧基苯胺重氮盐，在反应体系中无需额外分离，直接与2‑氯乙酰乙酸乙酯，在分子筛负载碱性催化剂下发生加成脱羧反应，制备(Z)‑2‑氯‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑亚肼基]乙酸乙酯。该方法反应化学选择性高，催化剂用量少且可以循环使用，收率较高，产品品质高，分离提纯方法简洁高效，不需要添加额外的碱和有机溶剂，水作反应溶剂反应条件温和绿色环保，工艺和设备简单，适用于规模化工业生产，为(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯以及类似化合物提供一种新的合成方法。
权利要求	1.一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1)控温‑10～10℃条件下，依次向对甲氧基苯胺水溶液中逐滴滴加无机酸和亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，继续反应至反应完全，得对甲氧基苯重氮盐； 2)直接向步骤1)的反应液中加入分子筛负载碱性催化剂和溶剂，控温‑10～20℃条件下，逐滴滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后继续反应，反应结束，后处理即得(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯；其中：所述分子筛负载碱性催化剂包括介孔分子筛SBA‑15载体和负载在所述载体上的KOH；分子筛负载碱性催化剂用量为2‑氯乙酸乙酯投料质量的0.1～1％。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应时间为0.5～1h；所述步骤2)中，反应时间为4～6h。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，对甲氧基苯胺与无机酸的摩尔比为1：1.0～3.0；对甲氧基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，无机酸为盐酸、稀硫酸、浓硫酸或氢溴酸；所述步骤2)中，反应的溶剂为水、甲醇，乙醇，乙腈或乙酸乙酯。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的对甲氧基苯胺与所述步骤2)中的2‑氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0～1.4。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂中，KOH和SBA‑15的质量比为1：7.5～12。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂通过将KOH和介孔分子筛SBA‑15粉末混合反应后焙烧制备得到。 8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，60～80℃反应8～15h；500～600℃焙烧10‑16h。 9.根据权利要求1或7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述介孔分子筛SBA‑15的制备为：将P123与水和浓盐酸混合得澄清溶液，在40～60℃温度下滴加TEOS，然后搅拌反应，反应得白色溶胶，老化后冷却，过滤洗涤至中性，干燥，煅烧，得到介孔分子筛SBA‑15。 10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，后处理具体工艺为：反应液中加入冰水，搅拌0.5～2h，再升温至40～60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加水洗涤，回收套用；过滤后的反应液进行梯度降温搅拌，然后过滤，粗品用清水于20～30℃下打浆1～2h，过滤，干燥，得到浅黄色粉末固体产物。
说明书全文	一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法技术领域 [0001] 本发明涉及到药物合成领域，具体涉及到一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法。背景技术 [0002] (Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯在药物合成领域是一类重要有机中间体，在医药领域中主要用于新型口服Xa因子抑制剂阿哌沙班的中间体，c‑Met激酶抑制剂1,2,4‑三唑酮4‑苯氧基喹啉衍生物的中间体。 [0003] (Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯合成方法主要分为以下三类： [0004] (1)2013年陶海燕等人报道以对甲氧基苯胺，浓盐酸，亚硝酸钠为原料，制备对甲氧基苯重氮盐酸盐，对甲氧基苯重氮盐酸盐再与2‑氯乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇水溶液反应一锅法制备(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，反应收率87.4％(HPLC：纯度为97.3％)。其合成反应式如下： [0005] [0006] 该合成方法所用原料亚硝酸钠，盐酸和醋酸钠用量大，醋酸含量高，反应废水多且不易处理；另外，合成方法制备的产品品质差，反应收率仅为87.4％。 [0007] (2)2017年朱强等人报道以对甲氧基苯胺为原料，硫酸或盐酸，溴化钠与亚硝酸钠重氮化反应制备对甲氧基苯胺重氮盐。对甲氧基苯胺重氮盐与2‑氯乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇/乙醚溶剂的反应条件下制备(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，反应收率92.3％(HPLC：纯度为98.1％)。其合成反应式如下： [0008] [0009] 该反应亚硝酸钠，醋酸钠投料量较大，反应液中有机溶剂和无机盐浓度较大，废液处理难，分步法制备的对甲氧基苯胺重氮盐酸盐，使用过程中不易转移储存，合成工艺只适用于实验室理论研究。 [0010] (3)2014年马淑涛等人报道，该方法第一步以对甲氧基苯胺，盐酸，亚硝酸钠为原料，重氮化反应制备对甲氧基苯胺重氮盐酸盐。第二步对甲氧基苯胺重氮盐与2‑氯乙酸乙酯，醋酸钠在相转移催化剂催化作用下制备(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，收率97％(HPLC：96％)。其合成反应式如下： [0011] [0012] 该合成方法使用相转移催化剂三乙基苄基溴化铵，加快反应速率，缩短了反应时间；废水排放量较大，后处理比较麻烦，不利于规模化生产，产品纯度较差。发明内容 [0013] 本发明的目的在于提供一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的绿色高效的制备方法。该方法化学选择性好，催化剂用量少且可以循环使用，收率较高，产品品质高，分离提纯方法简洁高效，不需要添加额外的碱和有机溶剂，水作反应溶剂反应条件温和绿色环保，反应废水处理简便，为(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯提供一种新的合成方法。 [0014] 为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案： [0015] 提供一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤： [0016] 1)控温‑10～10℃条件下，依次向对甲氧基苯胺水溶液中逐滴滴加无机酸和亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，继续反应至反应完全，得对甲氧基苯重氮盐； [0017] 2)直接向步骤1)的反应液中加入分子筛负载碱性催化剂和溶剂，控温‑10～20℃条件下，逐滴滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后继续反应，反应结束，后处理即得(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯；其中： [0018] 所述分子筛负载碱性催化剂包括介孔分子筛SBA‑15载体和负载在所述载体上的KOH； [0019] 分子筛负载碱性催化剂用量为2‑氯乙酸乙酯投料质量的0.1～1％。 [0020] 按上述方案，所述步骤1)中，滴加完毕后，反应时间为0.5～1h。 [0021] 按上述方案，所述步骤1)中，对甲氧基苯胺与无机酸的摩尔比为1：1.0～3.0；对甲氧基苯胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0。 [0022] 按上述方案，所述步骤1)中，无机酸为盐酸、稀硫酸、浓硫酸或氢溴酸。 [0023] 按上述方案，所述步骤2)中，反应的溶剂为水、甲醇，乙醇，乙腈或乙酸乙酯。 [0024] 按上述方案，所述步骤1)中的对甲氧基苯胺与所述步骤2)中的2‑氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1.0～1.4。 [0025] 按上述方案，所述步骤2)中，反应时间为4～6h。 [0026] 按上述方案，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂中，KOH和SBA‑15的质量比为1：7.5～12。 [0027] 按上述方案，所述步骤2)中，所述分子筛负载碱性催化剂通过将KOH和介孔分子筛SBA‑15粉末混合反应后焙烧制备得到。 [0028] 优选地，KOH和SBA‑15的质量比为1：7.5～12。 [0029] 优选地，500～600℃焙烧10‑16h。 [0030] 优选地，60～80℃搅拌反应8～15h。 [0031] 优选地，分子筛负载碱性催化剂的制备包括以下步骤： [0032] 将KOH和无水异丙醇混合后加热搅拌溶解，再加入介孔分子筛SBA‑15，60～80℃搅拌反应8～15h，反应结束后，烘干，500～600℃焙烧10‑16h，即得KOH/SBA‑15催化剂。 [0033] 更优选地，加热搅拌溶解温度为60～70℃。 [0034] 更优选地，干燥工艺为100～110℃烘箱中干燥10‑16h。 [0035] 按上述方案，所述步骤2)中，介孔分子筛SBA‑15的制备包括以下步骤： [0036] 将P123与水和浓盐酸混合得澄清溶液，在40～60℃温度下滴加TEOS，然后搅拌反应，反应得白色溶胶，老化后冷却，过滤洗涤至中性，干燥，煅烧，得到介孔分子筛SBA‑15。 [0037] 优选地，老化条件为：115～125℃老化12～24h。 [0038] 优选地，煅烧工艺为：500～600℃煅烧6～12h。 [0039] 优选地，干燥条件为：70～90℃干燥8～10h。 [0040] 优选地，将P123与水和浓盐酸混合后，40～60℃恒温搅拌至溶液澄清。 [0041] 优选地，P123模板剂和盐酸的质量比为1：4.5～5.9，P123模板剂和TEOS的质量比为1：2.0～2.9。 [0042] 按上述方案，所述步骤2)中，后处理具体工艺为：反应液中加入冰水，搅拌0.5～2h，再升温至40～60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加水洗涤，回收套用；过滤后的反应液进行梯度降温搅拌，然后过滤，粗品用清水于20～30℃下打浆1～ 2h，过滤，干燥，得到浅黄色粉末固体产物。 [0043] 优选地，所述梯度降温搅拌工艺为：反应液先降温至35～45℃，搅拌1～2h，再降温至20～30℃搅拌1～2h，最后降温至8～12℃搅拌1～2h。 [0044] 本发明的有益效果如下： [0045] 1.本发明提供一种一锅法合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，首先以对甲氧基苯胺，亚硝酸钠，无机酸为原料，水作反应溶剂，经过重氮化反应制备中间体对甲氧基苯胺重氮盐，在反应体系中无需额外分离，直接与2‑氯乙酰乙酸乙酯，在分子筛负载碱性催化剂(即KOH/SBA‑15)下发生加成脱羧反应，制备(Z)‑2‑氯‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑亚肼基]乙酸乙酯；相比较传统的碱催化剂，本发明中的催化剂用量大大降低，仅需催化量即可，其反应化学选择性高，反应速率快，产率高；反应过程副产物少，所得产物品质高无需额外的分离纯化，产物纯度高。 [0046] 2.本发明合成方法反应工艺安全，无额外有机溶剂，分离提纯方法简洁高效，可适用于大规模工业生产；同时反应工艺方法三废量较少，反应绿色环保，反应分子筛负载碱性催化剂可回收重复利用，且不影响产品收率及品质，具有重要的经济效益和环保效益。具体实施方式 [0047] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述，当然下述实施例不应理解为对本发明的限制。 [0048] 本发明实施例提供的一锅法合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，首先以对甲氧基苯胺，亚硝酸钠，无机酸为原料，水作反应溶剂，经过重氮化反应制备对甲氧基苯胺重氮盐；对甲氧基苯重氮盐与2‑氯乙酰乙酸乙酯，在分子筛负载碱性(KOH/SBA‑15)催化剂下发生加成反应，经过α 碳脱氢去质子化，亲核加成，内电子迁移断键，去质子化反应制备(Z)‑2‑氯‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑腙]乙酸乙酯。其中，合成具体反应式如下： [0049] [0050] 实施例1 [0051] 提供一种自制分子筛负载碱性(KOH/SBA‑15)催化剂的制备方法，包括以下步骤： [0052] 称取4.0g P123放入四口烧瓶中，加入105mL水和20mL浓盐酸，40℃恒温搅拌至溶液澄清；缓慢滴加8.00g TEOS，继续在60℃恒温下搅拌；将所得白色溶胶装入带有聚四氟乙烯内衬的反应瓶中，120℃老化24h；取出后冷却、过滤洗涤至中性，在鼓风干燥箱中80℃干燥10h；用马弗炉在550℃煅烧12h，得到介孔分子筛SBA‑15粉末固体。 [0053] 将0.40g KOH和30mL无水异丙醇加入到四口烧瓶中，加热至60℃搅拌使其溶解，取制备好的3g介孔分子筛SBA‑15，60～80℃搅拌反应10h，然后放入100℃烘箱中干燥12h，再放入马弗炉中升温至550℃焙烧12h，得到KOH/SBA‑15催化剂，用于以下实施例中催化合成(Z)‑2‑氯‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑腙]乙酸乙酯。 [0054] 实施例2 [0055] 提供一种(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤： [0056] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备的对甲氧基苯重氮盐(HPLC:99.60％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与 12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃， 0℃下反应4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌 1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.87kg浅黄色粉末固体产物，总收率94.9％，液谱含量99.3％ 1 (HPLC)，熔点(DSC)：102.0～104.2℃。H NMR(CDCl3，400MHZ)δ8.30(s,1H),7.12‑7.15(q,J＝4.0Hz,4H),6.85‑6.89(m,2H),4.34‑4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),1.37‑1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。 [0057] 本发明中各实施例都以此液相色谱分析法(HPLC)测试：色谱柱(高效液相色谱Aglient Eclipse XDB‑C18、5μm、4.6*150mm)，流速(1.0mL/min)，波长(230nm)，柱温(25℃)，洗脱时间(15min)，流动相：乙腈(40％)与0.01％磷酸缓冲液(60％)。 [0058] 对比例1 [0059] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0060] 1)制备负载型碱性催化剂：制备过程同实施例1，区别在于0.40g KOH替代为0.98gK2CO3，所得催化剂为K2CO3/SBA‑15催化剂。 [0061] 2)向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.60％)。继续向 50L玻璃反应釜中加入步骤1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应 4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h。反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆2h，过滤，80℃真空干燥，得到 4.36kg浅黄色粉末固体产物，总收率85.0％，液谱含量98.7％(HPLC)，熔点(DSC)：101.0～ 105.5℃。 [0062] 对比例2 [0063] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0064] 1)制备负载型碱性催化剂：制备过程同实施例1，区别在于0.40g KOH替代为0.45g KF，所得催化剂为KF/SBA‑15催化剂。 [0065] 2)向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.60％)。继续向 50L玻璃反应釜中加入步骤1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应 4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h。反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌1h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到 4.60kg浅黄色粉末固体产物，总收率90.1％，液谱含量96.3％(HPLC)，熔点(DSC)：100.1～ 105.5℃。 [0066] 对比例3 [0067] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0068] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.60％)。继续向 50L玻璃反应釜中加入醋酸钠(4.92kg，60mol，3.0eq)与24kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h。反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.36kg浅黄色粉末固体产物，液谱含量95.4％(HPLC)，熔点(DSC)：100.0～105.0℃。固体粗品加入8.72kg甲醇， 4.36kg水加热回流搅拌0.5h，再缓慢降温至10℃，离心甩滤，干燥得到4.00kg浅黄色粉末固体产物，液谱含量98.4％(HPLC)，熔点(DSC)：101.3～105.0℃。 [0069] 对比例4 [0070] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0071] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.60％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入醋酸钠(8.16kg，60mol，3.0eq)，相转移催化剂四丁基溴化铵(3.23g，0.1mol，0.5％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑乙酰氯乙酸乙酯(3.29kg， 20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h。反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.82kg浅黄色粉末固体产物，总收率93.9％，液谱含量99.2％(HPLC)，熔点(DSC)：101.8～104.0℃。 [0072] 实施例3 [0073] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0074] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.38kg， 20mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.80％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应2h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.73kg浅黄色粉末固体产物，总收率94.9％，液谱含量 99.4％(HPLC)，熔点(DSC)：102.6～104.0℃。 [0075] 实施例4 [0076] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0077] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓硫酸(2.15kg，22mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.52kg， 22mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮硫酸盐(HPLC:99.10％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.62kg浅黄色粉末固体产物，总收率90.2％，液谱含量 99.0％(HPLC)，熔点(DSC)：101.3～104.2℃。 [0078] 实施例5 [0079] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0080] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.65kg， 24mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度0～5℃。滴加完，0～5℃下反应 1h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.40％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与 12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃， 0℃下反应4h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌 1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.82kg浅黄色粉末固体产物，总收率94.0％，液谱含量99.2％(HPLC)，熔点(DSC)：102.0～104.1℃。 [0081] 实施例6 [0082] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0083] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.37kg， 20mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.80％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的16.45g分子筛负载碱性催化剂(0.5％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应1h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.97kg浅黄色粉末固体产物，总收率96.9％，液谱含量 99.7％(HPLC)，熔点(DSC)：102.9～104.0℃。 [0084] 实施例7 [0085] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0086] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.38kg， 20mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.80％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.94g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.95kg，24mol)滴加过程中维持反应温度0℃，0℃下反应2h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.98kg浅黄色粉末固体产物，总收率97.2％，液谱含量 99.6％(HPLC)，熔点(DSC)：102.7～104.0℃。 [0087] 实施例8 [0088] 提供一种合成(Z)‑2‑氯[(4‑甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的方法，包括以下步骤： [0089] 向装有搅拌装置、温度计、恒压滴液漏斗的50L玻璃反应釜中加入对甲氧基苯胺(2.46kg，20mol)，水(10kg)，搅拌溶解后控温‑5～0℃；向反应液中滴加浓盐酸(4.45kg，44mol)，滴加过程中温度控制在‑5～0℃；逐滴加入亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠(1.44kg， 20mol)溶于3.75kg水)到反应液中，滴加过程维持反应温度‑5～0℃。滴加完，‑5～0℃下反应0.5h，液谱检测待原料反应完全，制备得对甲氧基苯重氮盐酸盐(HPLC:99.80％)。无需分离产物，继续向50L玻璃反应釜中加入实施例1制备的3.29g分子筛负载碱性催化剂(0.1％eq)与12kg水溶解，再缓慢滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯(3.29kg，20mol)滴加过程中维持反应温度10℃，10℃下反应2h。反应液中加入4kg冰水，搅拌1h，再升温至60℃，趁热过滤分子筛负载碱性催化剂，回收后的催化剂再加400g水洗涤，可回收套用。过滤后的反应液先降温至40℃，搅拌1h，再降温至25℃搅拌2h，最后降温至10℃搅拌2h，过滤，粗品用10kg清水于25℃下打浆1h，过滤，80℃真空干燥，得到4.87kg浅黄色粉末固体产物，总收率95.0％，液谱含量 99.4％(HPLC)，熔点(DSC)：102.8～104.2℃。 [0090] 实施例9 [0091] 其他步骤与实施例2相同，只是将催化剂继续套用三次，分子筛负载碱性催化剂三次套用结果如下表1所示： [0092] 表1 [0093] [0094] 从实施例数据对比可知，催化剂重复套用三次，反应收率维持90％以上，产品主含量(HPLC)99％以上，熔程101～105℃，催化剂多次重复使用不影响反应效果。 [0095] 说明书中通过具体实例对本发明进行了详细说明，但本领域的技术人员在本发明的范围以及技术思想范围内，可对本发明进行各种变形以及变更，这些变形以及变更也属于本发明的权利要求范围之内。

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