制备高纯度D‑(‑)‑N,N‑二乙基‑2‑(α‑萘氧基)丙酰胺的方法 |
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| 申请号 | CN200880014709.X | 申请日 | 2008-05-05 | 公开(公告)号 | CN101677538B | 公开(公告)日 | 2017-06-06 |
| 申请人 | UPL有限公司; | 发明人 | 拉吉尼坎塔·杰得夫·什罗夫; 拉吉尼坎塔·维克拉姆·什罗夫; 普拉首塔姆·娜仁扎·卡瑞姆贝卡; | ||||
| 摘要 | 本 发明 一方面提供了一种基本高纯度的D‑(‑)‑N，N‑二乙基‑2‑(α‑ 萘 氧 基)丙酰胺以及制备一种化学纯度接近或超过95％， 手性 纯度接近或超过97％的基本更高纯度的D‑(‑)‑N，N‑二乙基‑2‑(α‑萘氧基)丙酰胺的方法。本发明另一方面提供了含有高纯度旋光性的D‑(‑)‑N，N‑二乙基‑2‑(α‑萘氧基)丙酰胺的农用化学组合物。 | ||||||
| 权利要求 | 1.制备D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法，按次序包括： |
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| 说明书全文 | 制备高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法技术领域[0001] 本发明涉及制备高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺(除草剂)的方法，特别是由L-2-卤代丙酸或(S)-(-)-2-卤代丙酸制备。本发明还提供了含有高纯度的旋光D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的农用化学组合物。 背景技术[0002] N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺被称为敌草胺，其外消旋混合物通常以商品名“草萘胺”进行销售。它用于萌前控制许多作物和种植园中的一年生窄叶杂草和阔叶杂草。 [0003] 敌草胺的丙酰胺基团的第二碳原子上有一个氢原子，一个甲基，一个萘氧基部分和一个甲酰胺基，从而形成了一个手性中心。因此分子[结构式 I]可以两种手性立体异构体的形式存在：D或(R)，以及L或(S)-异构体。 [0004] 文献中报道了各种合成该化合物的方法，通常会得到这些异构体的不同混合物，它们一般为外消旋混合物并且很难分开。 [0005] [0006] D和L异构体和/或其化合物N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的外消旋混合物具有除草活性。然而，Chan et al.,J.Agric.Food Chem., 23(5),1008-1010,(1975),报道了对于某些杂草，敌草胺的(D)-异构体比(L)-异构体活性高8倍，比其外消旋混合物的活性高1.7-2倍。因此可以使用约为目前的外消旋敌草胺的一半数量制备出有效的除草组合物。 [0007] 各种用于制备旋光性2-芳基丙酰胺的和其不同同系物的合成策略已有报道，例如(a)用于拆分外消旋体的旋光性基团(optically active base for resolving recemates)；(b)非对映体衍生物例如酯、酸酐的盐的拆分(a resolution of diasteromeric derivatives as salts of esters,anhydrides)；(c)生化法(酯类的不对称水解或芳香烃的氧化(T.Sugai和K.Mori,Agric.Bio.Chem.,48,2501(1984))或(d)立体专一性反应，其中起始原料具有手性中心。 [0008] 已报道了各种用于制备D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法。与此主题相关的公开文献按年代顺序排列如下。然而，以这些方法制备的D-(-)化合物的确切的化学纯度和手性纯度尚未见报道。 [0009] 专利号为No 3480671的美国专利(1969)(Tilles等)，描述了以甲醇为溶剂使用甲醇钠由α-萘酚和N,N–二乙基-溴代丙酰胺制备外消旋N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺的方法。 [0010] 专利号为3718455的美国专利(1973)(Baker等)公开了制备敌草胺的D-异构体的方法。根据该方法，对dl–2-(α-萘氧基)丙酸进行拆分可以得到纯度为90％的d-酸和纯度为85％的l-酸。该方法还披露了使用光气在DMF中将d-酸转化为酰氯。然后用二乙胺和三乙胺作为酸受体通过酰胺化作用将酰氯转化为N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的D-异构体。 专利中披露的N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的D-异构体的摩尔产率为61％。 [0011] 该方法制备的产物总体产量很低。也没有提及产物的化学纯度和手性纯度。此外，该方法包含拆分方法，昂贵且费时。因此，该方法不适于商品化制备N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的D-异构体。 [0012] James H.H Chan等,J.Agric.Food Chem.,23(5),1008-1010,(1975)，报道了制备敌草胺的D-异构体的过程，该方法包括使用乳酸的L(+)形式为起始原料，然后转化为酯，经过后续反应转化为敌草胺的D-异构体。该方法涉及多个步骤并且总收率很低。该方法还依赖于提供的L(+)形式的乳酸，这种乳酸并不易获得。因此，该方法不适于大规模制备。 [0013] 专利号为3,998,880的美国专利(1976)(Simone等)描述了制备外消旋N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法。该方法包括在磷酰氯存在下使2-氯代丙酸与二乙胺反应得到中间体2-氯代丙酰基二乙基酰胺，然后与α-萘酚和氢氧化钠反应得到N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺。然而，该方法教导的是外消旋N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的制备。 [0014] 专利号为4,548,641(1985)(Walker等)的美国专利描述了两种制备N,N-二烷基-2-(4-取代-α-萘氧基)丙酰胺的旋光异构体的方法。根据第一种方法，使2-卤代丙酸的旋光性低级烷基酯与4-取代-α-萘酚反应，得到旋光的4-取代-α-萘氧基丙酸。用光气将该酸转化成酰氯，随后与二烷基胺反应得到所需的旋光异构体。该方法涉及将2-卤代丙酸的旋光性低级烷基酯转化为旋光的4-取代-α-萘氧基丙酸，收率很低，并且会产生一些副产物(例如与萘环缩合的呋喃环)，这些副产物很难从所需产物中分离出来。 [0015] 根据第二种方法，通过使酯与胺在促进剂存在下反应制备旋光性酰胺，该促进剂为分子量为26或更大的IIIA族金属或IVB族金属的卤化物。用取代萘酚处理二烷基酰胺以制备所需异构体产物。该方法获得的产物的光学纯度不够高。 [0016] Lin Jin等,Pesticides,39,18-20,(2000)，报道了旋光异构体的不同拆分方法。这些拆分方法步骤复杂、繁琐，并且使用的拆分试剂价格昂贵。这些拆分方法还需要大量的溶剂，导致成本高昂。 [0017] 因此，需要制备可商业化供应的具有更好除草活性的高纯度旋光D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺，以及适用与制备该可商业化供应的高纯度的N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的D-异构体。 发明内容[0018] 发明目的 [0019] 本发明目的是提供制备高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法，该方法得到的产物具有高手性纯度以及可接受的高收率。 [0020] 本发明再一个目的是提供由基本上高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺制备基本上更高化学纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法。 [0021] 本发明又一个目的是提供一种经过中间体L-(+)-2-卤代丙酰氯的新方法。 [0022] 本发明另一个目的是提供一种简单且可用于大规模制备D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法。 [0023] 本发明还有一个目的是提供使用更高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的农用化学组合物及其具有商业可行性、可用于大规模制备的方法。 [0024] 发明概述 [0025] 一方面，本发明提供了一种基本高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺及其制备方法，该D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的化学纯度接近或超过95％，手性纯度接近或超过97％。另一方面，本发明提供了含有高纯度旋光性的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的农用化学组合物。 [0026] 发明详述 [0027] 本发明提供了基本高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺及其制备方法。 [0028] 本发明还提供了含有高纯度旋光性D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的农用化学组合物。 [0029] 目前用来制备敌草胺的方法在现有技术，US 3,998,880中已有所记载。该方法以外消旋2-氯丙酸为起始原料，通过在氯化磷存在下与二乙胺反应得到了外消旋2-氯代丙酰基二乙基酰胺，然后在过量碱金属氢氧化物水溶液存在下与α-萘酚反应得到外消旋敌草胺。 [0030] 另一方面，本发明从L-(-)-2-卤代丙酸起始，经由L-(+)-2-卤代丙酰氯制备得到D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺。本发明方法对中间的步骤进行了优化，使制备过程中L-(+)-2-卤代-N,N-二乙基丙酰胺保持了手性，没有发生外消旋作用，使得步骤III的SN2反应完全转变成D-(-)手性和旋光性。 [0031] 因此，本发明提供了一种制备高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的方法，包括： [0032] (i)使L-2-(-)-卤代丙酸与氯化剂，优选亚硫酰氯和二甲基甲酰胺反应生成L-2-(+)-卤代丙酰氯，反应完成后采用分馏从反应产物中回收产物； [0033] (ii)在过量碱金属氢氧化物水溶液存在下使步骤(i)中得到的L-2-(+)-卤代丙酰氯与二乙胺水溶液在有机溶剂中反应，生成L-(+)-2-卤代-N,N-二乙基丙酰胺，反应完成后，蒸出部分溶剂；剩下的反应产物直接用于下一步骤； [0034] (iii)在碱溶液存在下原位使用步骤(ii)生成的含有L-(+)-2-卤代-N,N-二乙基丙酰胺的物料与α-萘酚在有机溶剂中反应生成D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺，反应完成后从水相中分出有机相，蒸发溶剂。通过水洗所述的有机相以及真空条件下除去溶剂，从有机相中回收产物。 [0035] 该产物化学纯度在90％以上，手性纯度在80％以上，可进一步提高至更高纯度。 [0036] 一种用于提高D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺纯度的方法，包括溶解和结晶富集产物。将从步骤(iii)得到的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺溶解于溶剂中，过滤并用冷己烷冲洗。除去晶体中的溶剂后得到D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺晶体，其化学纯度高于95％。 [0037] 本发明方法因此提供了具有更高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺产物。本发明方法可用于获取任何所需纯度的产物，但是作为一种理想水平的纯度，遵循下述准则是有益的： [0038] (a)高纯度产物，化学纯度接近或超过90％，手性纯度接近或超过80％；和/或[0039] (b)高纯度产物，化学纯度接近或超过95％，手性纯度接近或超过97％。 [0040] 一种提高步骤3获得的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺产物纯度的方法，提高纯度后的产物化学纯度和手性纯度更高。 [0041] [0042] 该方法适用于不同的卤素，例如氯丙酸、溴乙酸、碘丙酸等等。大规模商业生产中，优选使用氯代化合物。 [0043] 本发明的方法适用于大规模商业生产D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘 氧基)丙酰胺，并且在现有公开文献中从未报道或者提议过该方法。本发明还提供了进一步提高高纯度产物至更高化学纯度和手性纯度的范围。 [0044] 高纯度产物 [0045] 步骤I：将(L)-(-)-2-卤代丙酸转化为(L)-(+)-2-卤代丙酰氯，该反应中，在少量二甲基甲酰胺存在的情况下，使[α]D26为-16.2°(纯产物neat,l＝10cm)的(L)-(-)-2-卤代丙酸(L-CPA)与过量亚硫酰氯反应得到(L)-(+)-2-卤代丙酰氯。 [0046] 在50℃到60℃,优选在50℃到55℃下加入亚硫酰氯。反应在惰性有机溶剂例如甲苯、己烷下进行，或者不添加溶剂。优选在不添加溶剂进行反应。反应物-(L)-(-)-2-卤代丙酸与亚硫酰氯的摩尔比为1:1到1:1.5，但优选摩尔比为1:1.3-1:1.5。反应混合物的温度在50℃到60℃,优选在58℃-60℃之间。反应混合物的温度对防止外消旋也非常重要。 [0047] 通过气相色谱(GC)，使用DB-5毛细柱(DB-5 capillary column)监测反应进行，在约5-8小时，按面积算当L-CPA含量≤1％时反应完成。反应完成后，洗气器里的HCl和SO2气体停止产生(evolve)。从粗产物中蒸出(L)-(+)-2-卤代丙酰氯。在大气压下使用分馏柱蒸馏出液体。 [0048] 通过气相色谱测定馏出的(L)-(+)-2-卤代丙酰氯的化学纯度并与2-卤代丙酰氯标准品的保留时间(RT)比较加以确认。 [0049] 步骤II：将(L)-(+)-2-卤代丙酰氯转化为(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺.[0050] 本发明的第二步是(L)-(+)-2-卤代丙酰氯与稍微过量的二乙胺的反应。该反应是通过将(L)-(+)-2-卤代丙酰氯加入到二乙胺水溶液和碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠的的水溶液中而进行的。优选的，1摩尔(L)-(+)-2-卤代丙酰氯，使用1.01-2摩尔，优选1.01-1.5摩尔二乙胺。 采用的碱金属氢氧化物的水溶液的质量浓度为25-50％，每摩尔(L)-(+)-2-卤代丙酰氯采用1-3摩尔。 [0051] 第二步反应采用的有机溶剂优选选自非极性溶剂例如苯、甲苯、二甲苯或其混合物；更优选甲苯。 [0052] 在20到30℃,优选在25到27℃下向胺的水溶液中加入酰氯。通常反应混合物在20到30℃,优选在25到27℃下保温。通过毛细管气相色谱(DB-5)柱检测反应，直到按面积算(L)-(+)-(2)-卤代丙酰氯的含量≤0.1％。反应通常在4-7小时，优选在4-5小时内完成。 [0053] 反应完成后，分离有机相和水相并减压蒸出三分之一到二分之一有机相。剩下的含有浓度(质量比)为42-48％的旋光的(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺的未分馏的物料直接用于下一步骤。使用酰胺标准品并与气相色谱中的保留时间比较确定酰胺的化学纯度。 [0054] 步骤III：将(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺转化为D-(-)-N,N二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺。 [0055] 在该步骤中，在碱存在下，使α-萘酚与步骤II得到的过量的旋光(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺反应，观察到α-萘酚与(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺的反应为双分子亲核取代(SN2)反应，伴随着特有的的构型反转。因此，得到了D-构型的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺。 [0056] 在SN2型反应中，溶剂在防止消旋方面发挥了至关重要的作用。作为反应溶剂，所用溶剂选自各种非极性有机溶剂，例如甲苯、环己烷和二甲苯或其混合物，优选溶剂为甲苯。 [0057] 在优选的实施方案中，通过向反应混合物中加入氢氧化钠(质量浓度为25-50％)使α-萘酚与步骤II得到的过量酰胺反应。过量氢氧化钠，对于1摩尔α-萘酚采用1-5摩尔，优选2-5摩尔；并且，每摩尔α-萘酚采用1-1.5摩尔酰胺。 [0058] 在50℃到70℃,优选在55℃到57℃下，向α-萘酚和酰胺的 甲苯溶液中加入氢氧化钠溶液，在50℃到70℃下，α-萘酚成盐，然后将温度升至95°。 [0059] 完成添加后，加热反应物并在约95℃下回流。合适的温度范围为60℃到100℃，但考虑到反应时间以及其他的的便利，通常将反应混合物保持在约90℃至低于100℃，优选95℃至98℃。 [0060] 通过气相色谱使用DB-5毛细柱检测反应。通常当α-萘酚含量<1％时(按GC面积)反应完成，这发生在5到8小时，大多在6到7小时内。接着水洗反应物，随后用氢氧化钠水溶液和水萃取以出去未反应的α-萘酚。 [0061] 为获得高产率和高纯度的所需产物，α-萘酚和酰胺的反应必须进行完全，并且过量的酰胺、溶剂以及其他低沸点杂质要通过减压蒸馏除去。 [0062] 在溶剂完全回收后，获得高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺，其为淡褐色固体，产率84-85％(基于L-CPC的摩尔数)，熔点75℃-79℃。使用内标法并对比参考标准的纯D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺，通过气相色谱，使用填充柱(10％质量.OV-7)来测定产物的化学纯度。通过正相HPLC，使用流动相己烷：乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外检测器中于230nm下测定手性纯度。 [0063] 该具体实施方式的方法获得的高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺固体产物的化学纯度可达93-94％的级别；D-异构体的手性纯度高达81-83％；比旋光度(SOR)(在质量浓度为1％的乙醇溶液中,l＝10cm)约为[α]D20-86°。 [0064] 步骤III得到的产物具有很高的化学纯度和手性纯度，因此可用作除草剂组合物中的敌草胺浓缩物。 [0065] 为获得具有高手性纯度和化学纯度的产物，对产物的进一步提纯加以描述。使用各种有机溶剂、通常为含水的极性溶剂体系对高纯度的原料(固体、淡褐色)进行提纯。优选地，不同比率的异丙醇(IPA)： 水，如50：50(v/v)和70：30(v/v)适合于提纯，但也可使用其他的溶剂。 [0066] 更高纯度产物 [0067] 将步骤III得到的高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺提纯为具有更高化学纯度和手性纯度的更高纯度产物。 [0068] 用于将高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺提纯为更高纯度的(L)-(+)-N,N二乙基-2-卤代丙酰胺的方法包括溶解并使该高纯度产物结晶。将在高纯度产物制备方法的步骤(iii)得到的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺溶解于溶剂中。过滤晶体并用冷己烷冲洗，除去晶体中的溶剂获得化学纯度和手性纯度接近或超过95％的更高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺晶体。本方法中，溶剂可选自极性有机溶剂或含水的极性有机溶剂。溶剂优选按体积比50:50到80：20混合的异丙醇和水，更优选体积比为70：30。 [0069] 将获得的高纯度产物溶解并保持于体积比为(65-75:35-25)，优选(70:30v/v)的异丙醇：水中，在60到65℃下搅拌约45分钟。先将产物冷却至室温，然后冷却到10℃至12℃，保持该温度3-5小时待结晶。过滤收集晶体，用冷己烷冲洗该固体结晶，在真空下放置3-5小时以除去最后残留的溶剂水分和可能存在的挥发性杂质，得到灰白色的固体结晶，基于起始原料L-CPC的重量，结晶产物的收率为65-66％。工业级灰白色固体的熔点为约94℃-96℃。使用内标法并对比参考标准的纯D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺，同时通过气相色谱，使用填充柱(10％OV-7)来测定产物的化学纯度，约为96％(w/w)。通过正相HPLC，使用流动相己烷：乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外检测器中于230nm下测定手性纯度。固体中的异构体含量提高至R-异构体约为98％，s-异构体约为2％，另外其比旋光度[α]D20为126°(在质量浓度为1％的乙醇溶液中,l＝10cm)。 [0070] 该步骤结束时获得的产物为更高纯度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α– 萘氧基)丙酰胺，其化学纯度高于95％且手性纯度高于97％。 [0071] 在提纯步骤结束时获得的产物，化学纯度和手性纯度更高，在除草剂组合物中可用作更高强度的敌草胺浓缩物。 具体实施方式[0072] 现在将结合实施例对本发明作进一步的描述，实施例仅用于对本发明进行详细阐述而绝不是为了限制本发明的范围。 [0073] 实施例I [0074] 本实施例将逐步对本发明的方法进行阐述。 [0075] 步骤I：由(L)-(-)-2-氯代丙酸制备(L)-(+)-2-氯代丙酰氯。 [0076] 将(L)-(-)-2-氯代丙酸(108.5g,98％手性纯度,1.0摩尔)置于三颈圆底釜中，连续搅拌下向其中加入二甲基甲酰胺(5ml)。反应物温度升至55℃，慢慢加入亚硫酰氯(178.5g,98％纯度,1.5摩尔)，加料期间，反应温度维持在55℃-57℃。 [0077] 通过气相色谱使用DB-5柱监测反应。反应在7小时内完成。在此过程中，产生的HCl和SO2气体用含有稀氢氧化钠溶液的洗气器加以吸收。反应完成后，洗气器中HCl和SO2气体的吸收停止。使用30-cm分馏柱在大气压下蒸出(L)-(+)-2-氯代丙酰氯液体，该原料在105℃-109℃下蒸馏得到113.0g纯(L)-(+)-2-氯代丙酰氯。 [0078] 化合物的化学纯度为96％，旋光度：[α]D26:+3.5°(纯体,l＝10cm.)。在气相色谱中用2-氯代丙酰氯的标准品确定馏出的(L)-(+)-2-氯代丙酰氯的化学纯度。 [0079] 步骤II：由(L)-(+)-2-氯代丙酰氯制备(L)-(+)-N,N二乙基-2-氯代丙酰胺[0080] 向反应釜中投入二乙胺(81g,1.1摩尔,99％纯)，48％氢氧化钠水溶液(100g,1.20摩尔)，水(120ml)和甲苯(250gm)的混合物。将反应混合物冷却至20℃至22℃，连续搅拌下向里滴加(L)-(+)-2-氯代丙酰氯(127g,1摩尔)。加入期间，温度不允许超过30℃，维持 该温度直到按气相面积(L)-(+)-2-卤代丙酰氯≤0.1％。通过毛细管GC(DB-5)柱监测反反应进程，反应在5小时内完成。 [0081] 反应完成后，分出水相，水洗含有产物的有机相甲苯直到有机相冲洗液的pH为中性，从总量中蒸出三分之一甲苯。残留的有机物重量为255g。发现甲苯中含有按重量计48％的(L)-(+)-2-氯代-N,N–二乙基氯代丙酰胺。按L-(+)-2-氯代丙酰氯计，酰胺的产率相当于93-94％。该有机物用于下一步(按原样)，酰胺的化学纯度和反应监测用(L)-(+)-2-氯代-N,N–二乙基氯代丙酰胺标准品确定。 [0082] 步骤III：制备D-(-)-N,N二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺。 [0083] 向3升圆底釜中投入α-萘酚(517g，3.59摩尔，按重量计纯度为99％)和647g(3.95摩尔)步骤II中得到的酰胺的甲苯溶液(基于48％纯度试验w/w分析)(总重：1345g)。搅拌混合物，55-57℃下向反应物中滴加氢氧化钠水溶液(642g,7.7摩尔,重量比为48％)。 [0084] 加入完成后，加热反应物并在约95℃下回流。回流开始时，开始分离出氯化钠。继续回流6-7小时直到按GC面积α-萘酚含量<1％时，反应完成。 [0085] 将反应混合物冷至50℃，加入500ml水和500ml甲苯。该温度下搅拌反应物45分钟，分出水相，水相的颜色比有机相要浅一些。将包括中间相(乳液)的有机相再加热至50℃，加入250ml氢氧化钠(5％)和250ml热水的溶液，再次分层。用250ml水萃取有机相。收集有机层并在80℃下减压蒸发，然后进一步置于高真空环境中以完全去除甲苯。 [0086] 完全去除溶剂后，获得了850g高纯度产物，为淡褐色固体，基于起始原料L-CPC的产率为83％，熔点75℃-79℃。 [0087] 使用内标法，对比参考标准的纯D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺，并通过气相色谱，使用填充柱(10％OV-7)来测定高纯度产物的化学纯度，发现纯度为94％。 [0088] 通过正相HPLC，使用流动相己烷：乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外检测器中于230nm下进行测定，高纯度产物显示D-异构体占84％，L-异构体占16％。 [0089] 比旋光度(SOR)(在1％的乙醇溶液中,l＝10cm)为[α]D20-86°。 [0090] 实施例II [0091] 将步骤III结束时得到的高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺提纯为具有更高化学纯度和手性纯度的更高纯度产物。 [0092] 本实施例描述了实施例I中得到的高纯度产物的提纯。 [0093] 向在实施例I步骤III结束时得到的褐色固体原料中加入600.0g异丙醇:水(70:30v/v)的混合物，持续搅拌下加热到60℃-64℃。继续加热搅拌直到高纯度产物完全溶解。 在此温度下继续搅拌45分钟。产物先冷至室温，然后继续冷却至10℃-12℃并在此温度下维持3-4小时。过滤出固体结晶，用冷己烷冲洗，固体结晶置于真空下3小时。在步骤IV结束时得到的更高纯度产物(690g)，为灰白色固体结晶，基于起始原料L-氯代丙酸，总产率为 66％。发现更高纯度产物的熔点为94.4℃-96.1℃。使用监测粗产物相同的方法检测该纯度。 [0094] 发现提纯的产物的化学纯度为96％。提纯的产物的异构体比率为98％(D-异构体)和1.8％(L-异构体)。 [0095] 实施例III [0096] 步骤I和步骤II同实施例I。 [0097] 步骤III：制备D-(-)-N,N二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺。 [0098] 向3升圆底釜中投入α-萘酚(1230g,8.45摩尔,99％纯度)和1446g(8.37摩尔)实施例I步骤II中得到的酰胺的甲苯溶液(2000g)。搅拌混合物，55-57℃下向反应物中滴加氢氧化钠水溶液(1534g,18.41摩尔,48％)。 [0099] 加入完成后，加热反应物并在约95℃下回流。回流开始时，开始分离出氯化钠。继续回流6-7小时直到按GC面积α-萘酚含量<1％ 时，反应完成。 [0100] 将反应混合物冷至50℃，在此温度下加入1400ml水。该温度下搅拌反应物45分钟，分出水相，水相的颜色比有机相要浅一些。将包括中间相(乳液)的有机相再加热至50℃，加入250ml氢氧化钠(5％)和热水的溶液，重新分层。用水萃取有机相。收集有机层并在80℃下减压蒸发，然后进一步置于高真空环境中3小时以完全去除甲苯。 [0101] 在溶剂完全回收后，获得了2361g高纯度产物，为淡褐色固体，基于起始原料L-CPC的产率为96.09％，熔点75℃-79℃。 [0102] 使用内标法并对比参考标准的纯D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺，通过气相色谱，使用填充柱(10％OV-7)来测定高纯度产物的化学纯度，发现为86％。 [0103] 通过正相HPLC，使用流动相己烷：乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外检测器中于230nm下进行测定，高纯度产物显示D-异构体占84％，L-异构体占16％。 [0104] 比旋光度(SOR)(在1％的乙醇溶液中,l＝10cm)约为[α]D20-78.92°。 [0105] 步骤IV [0106] 将步骤III结束时得到的高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺提纯为具有更高化学纯度和手性纯度的更高纯度产物。 [0107] 本实施例描述了实施例III，步骤IIII中得到的高纯度产物的提纯。 [0108] 向在实施例III步骤III结束时得到的褐色固体原料中加入5509ml异丙醇:水(70:30v/v)的混合物，持续搅拌下加热到60℃-64℃。继续加热搅拌直到高纯度产物完全溶解。 在此温度下继续搅拌45分钟。产物先冷至室温，然后继续冷却至10℃-12℃并在此温度下维持3-4小时。过滤出固体结晶，用冷己烷冲洗，固体结晶置于 真空下3小时。在步骤IV结束时得到的更高纯度产物(1560g)，为灰白色固体结晶，基于起始原料L-氯代丙酸，总产率为 68％。发现更高纯度产物的熔点为93℃-94℃。使用监测粗产物相同的方法检测更高纯度产物。 [0109] 发现提纯产物的化学纯度为96％(w/w)，发现提纯产物的异构体比率为98％(D-异构体)和1.34％(L-异构体)。 [0110] 发现比旋光度：[α]D20为127.31°(按重量计乙醇溶液浓度为1％,l＝10cm)。 [0111] 实施例IV [0112] 制备纯度高于99％的高纯度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α–萘氧基)丙酰胺[0113] 取300g更高纯度-D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺(97.5％w/w,纯度)置于7升釜中，连续搅拌下向其中加入5500ml己烷。将反应物温度升至65℃。加料期间及加料之后，维持反应物的温度在65℃两小时。然后冷却反应物至15℃。过滤出固体结晶并用己烷冲洗。得到更高纯度产物(237g)。发现该更高纯度产物的熔点为93℃-94℃。 [0114] 发现产物的化学纯度为99.1％。产物中异构体的比率为D-异构体占100％。 [0115] 发现比旋光度[α]D20为-133.33°(质量浓度为1％的乙醇溶液,l＝10cm)。 [0116] D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的熔点为93℃-94℃，而敌草胺的外消旋体的熔点在74.8-75.5℃。由于N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺熔点低，在处理容器中很难加载高浓度N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺，并在高剪切下进行操作。这个难题可通过使用D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺得以克服，因为D-敌草胺具有高熔点，即使在加工过程中因剪切产生热量，D-敌草胺仍能保持稳定 性。 [0117] N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的外消旋体的水溶解度在20℃时为73mg/l，而D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的水溶解度为50mg/1ltr，由D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的较低水溶解度，使用D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺制备的悬浮剂更稳定。D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺悬浮剂可制备为45％SC and 50％SC。在紫外辐射下N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的外消旋体发生分解并伴随着颜色改变，而D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺在紫外光下保持稳定，未观察到颜色改变。由于其紫外稳定性，用D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺制备的制剂性质稳定，也不会因为颜色改变而丧失其外观上的美感。 [0118] Chan et al.,J.Agric.Food Chem.,23(5),1008-1010,(1975),报道了对于某些杂草，敌草胺的(D)-异构体比(L)-异构体活性高8倍，比其外消旋混合物的活性高1.7-2倍。由于与N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺相比，D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的效力更强，并且容易将其制成更高浓度例如80DF、50SC等的制剂，因此可给农户派发更高浓度的产品，可根据需要在喷洒时将该产品稀释成所需的倍数。这样可以降低包装及运输费用。由于可在使用同样的设备和相同耗能情况下制备高浓度的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺产品，因此也节省生产成本。 [0119] 因此，本发明化合物可制成乳剂，例如悬浮剂，或颗粒剂或根据所需的使用方式制成任何其他已知类型的制剂。 [0120] 乳剂为可在水中乳化的均质液体或膏状组合物。 [0121] 颗粒剂可特别用于空中喷洒，常用的颗粒剂可为多种类型。浸渍型颗粒剂通常是指其中的活性成分以溶于溶剂中溶液形式应用到吸收性载体，例如硅镁土或高岭土、玉米棒子、多孔性云母的大颗粒上。表面包被的颗粒剂可通过将熔化的活性成分或将溶剂中的活性成分 的溶液喷涂在通常为非吸附性颗粒的表面来制备。核心可为水溶性的例如颗粒状肥料、或不溶性的例如砂、大理石片或粗滑石。具体而言，实用的颗粒剂是将可湿性粉末作为表面涂层应用到砂子或其他不溶性颗粒上，通过颗粒剂与水分接触使得可湿性粉末分散。颗粒剂可通过压实滚轮、通过模挤压或使用圆盘造粒机使粉尘或粉末凝聚加以制备。 [0122] D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的颗粒剂可制成普通颗粒剂、可湿性分散粒剂、可湿性颗粒剂、分散流动剂、可湿性粉剂等。 [0123] 可湿性粉剂，分散剂和流动剂，为细碎的的颗粒形式，易分散在水或其他分散剂中。可湿性粉剂最终以细碎的干料或为水或其他液体组成的乳剂喷洒。可湿性粉剂的典型载体包括漂白土、高岭土、二氧化硅和其他高吸水性，易湿性无机稀释剂。可湿性粉剂通常制备为包含约5％至80％的活性成分，这取决于有效成分的吸附性和载体的吸收能力，并且通常还含有一小部分促进分散的润湿、分散或乳化剂。 [0125] 只要满足前述的相容性要求，分散剂和/或润湿剂可选自任何用于扩散固体颗粒的常用材料或混合材料。然而，据发现，牛磺酸型分散剂始终表现良好的结果，例如N-甲基-N-油酰基牛磺酸的钠盐，其以商品名Hostapon T销售，可市购获得,(由Hoechst生产)。此外，还可加入商业润湿剂Morwet EFW(由Witco,Morwet D809,Dallas,USA生产的烷基萘磺酸钠盐)。 [0126] D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺的液态组合物可制成乳剂、流动剂、悬浮剂等。 [0127] 分散剂和/或悬浮剂，选自萘磺酸钠，烷基萘磺酸盐、木质素磺酸钠、多羧酸酯，Atlox Metasperse 550S和本领域已知的其他此类试 剂。 [0128] 防冻剂用于使制剂在任何气候下可用。防冻剂可包括，但不限于，乙二醇、二甘醇、丙二醇、甘油等 [0129] 消泡剂用于减少起泡。消泡剂可包括，但不限于硅油，例如由Rhodia Co.提供的RHODASIL、沉淀二氧化硅(Precipitated Silica)等。 [0130] 惰性填料可选自沉淀二氧化硅、高岭土、膨润土、白云石、硅镁土、硫酸铵、Attagel 50等，或其混合物。 [0132] 组合物中使用的溶剂可选自环己醇、戊醇、二甲苯、异佛尔酮等，或其混合物。 [0133] 组合物中使用的防腐剂可选自BHA、BHT、1,2-苯并异噻唑-3-酮(Proxel GXL系列)等，或其混合物。 [0134] 这些制剂无需进一步稀释即可使用，也可以在水或其他合适的稀释剂中配成稀释液、乳剂或悬浮剂使用。该组合物适用于那些需要控制以液体组合物形式喷洒或由机械设备以固体形式散播的地区。这种表面应用物也可以通过耕作混合到土壤上层，或以施用状态留存，因为这种特别处理可以获得最佳效果。 [0135] 本发明的活性除草化合物可与杀虫剂、杀菌剂、杀线虫剂、植物生长调节剂、肥料和其他农业化学品一起配制和/或使用。在使用发明的活性化合物时，无论是单独配置或与其他农业化学品一起配制，均可使用有效量和有效浓度的活性成分。有效量是可变的，这取决于许多因素，如预期模式或降雨或灌溉，需要控制的植物品种，以及，如果有的话，要种植的作物。一般来说，每公顷统一使用0.1至9公斤，例如每公顷0.25至4.00公斤。 [0136] 实施例IV [0137] D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺500(gms/kg)DF [0138] 表1 [0140] 方法：使用合适的磨粉机和搅拌机将表1中给出的所有成分混合、研磨并均质化为粒径为d-90＝10-15微米的颗粒，然后用水作粘合剂凝聚颗粒或使用合适的挤压机挤压颗粒以获得所需的粒径。干燥得到的湿粒并采用不同的筛分级。 [0141] 实施例V [0142] D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺450SC [0143] 表2 [0144] [0145] 方法：使用合适的磨粉机和搅拌机将表2中给出的所有成分混合、研磨并均质化为d-90＝10-15微米的颗粒，然后用水作粘合剂凝 聚颗粒或使用合适的挤压机挤压颗粒以获得所需的粒径。干燥得到的湿粒并采用不同的筛分级。 [0146] 实施例VI [0147] N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺25％(w/w)EC [0148] 表3 [0149] [0150] 方法:称取配方量的D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺和二甲苯并置于容器中搅拌直到形成澄清溶液。接着加入配方量的烷基苯磺酸钙和三甾基苯酚乙氧化物16摩尔，搅拌混合物半小时。过滤所得溶液并检测其乳化稳定性和其他相关参数。 [0151] 实施例VII [0152] N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙酰胺15％(w/w)EW [0153] 表4 [0154] |
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