[0001] 相关申请的交叉参考

[0002] 本申请要求2005年3月21日提交的美国临时专利申请60/663,970和2005年5月24日提交的美国临时专利申请60/684,623的优先权，这两篇专利通过引用引入本文作
为参考。

[0003] 关于对在联邦资助的研究或开发下进行的发明的权限的声明不适用

[0004] 关于在光盘上提交的“序列表”，表格或计算机程序列表附件，不适用

[0005] 本申请涉及作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的化合物，特别是组织蛋白酶B、K、L、F和S的抑制剂，并因此用于治疗由这些蛋白酶介导的疾病。本发明还涉及包括这些化合物的药
物组合物及其制备方法。

[0006] 半胱氨酸蛋白酶表示一类肽酶，其特征在于，在所述酶的催化位点中存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常的降解和处理相关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异
常活性，例如，作为增加的表达或增强的活性的结果，可具有病理后果。关于这一点，某些半
胱氨酸蛋白酶与很多疾病状态有关，所述疾病状态包括关节炎、肌肉营养不良症、炎症、肿
瘤侵袭、肾小球性肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质营养不良，等。例如，在肿瘤中发现了
增加的组织蛋白酶B水平和所述酶的再分布，从而表明了所述酶在肿瘤侵袭和转移中的作
用。另外，异常的组织蛋白酶B活性涉及这样的疾病状态，如风湿性关节炎、 骨关节炎、卡
氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性气道疾病以及骨和关节疾病。

[0007] 组织蛋白酶K在破骨细胞和与破骨细胞相关的多核细胞中的显著表达及其高的溶胶原活性说明所述酶参与破骨细胞介导的骨的再吸收，并且因此参与骨异常，例如出现
骨质疏松症。另外，组织蛋白酶K在肺中的表达及其溶解弹性蛋白的活性说明所述酶还在
肺病中起作用。

[0008] 组织蛋白酶L涉及正常的溶酶体的蛋白质水解，以及涉及多种疾病状态，包括但不限于，黑素瘤的转移。组织蛋白酶S涉及阿尔茨海默氏病和某些自身免疫性疾病，包括但
不限于，幼年发病型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯氏病、重症肌无力、系统
性红斑狼疮、风湿性关节炎、神经性疼痛、和桥本氏甲状腺炎。另外，组织蛋白酶S涉及：过
敏性失调，包括但不限于，哮喘和同种异体免疫反应，包括但不限于，器官移植物或组织移
植物的排斥反应。

[0009] 考虑到疾病的数量，其中公认的是半胱氨酸蛋白酶活性的增加引起所述疾病的病理和症状，因此抑制这类酶的活性的分子，特别是抑制组织蛋白酶B、K、L、F和/或S的分
子，将可用作治疗剂。

[0010] 在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐：

[0011]

[0012] 其中：

[0013] R1是氢或烷基；

[0014] R2是环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基或卤素；

[0015] R3是氢、烷基或烷氧基烷基；

[0016] R4是烷基；或者

[0017] R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，该亚环烷基任选被一个至四个氟或杂亚环烷基取代，所述杂亚环烷基任选被烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、酰基、环烷基、
环烷基烷基或卤代烷基取代；

[0018] R5是烷基、卤代烷基，其任选被环烷基、芳基、杂芳基，或杂环烷基、环烷基烷基、芳9
烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、-(亚烷基)-X-R (其中X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-
9
NHCO-，或-NHSO2-，和R是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳
1 10 1
烷基、杂环烷基，或杂环烷基烷基)，或-(亚烷基)-X-(卤代亚烷基)-R (其中X是-O-、-
10
S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-，或-NHSO2-，和R 是环烷基、芳基、杂芳基，或杂环烷基)取
5 a a
代，其中在R中的芳香族或脂环族的环任选被一个、两个或三个R 取代，所述R 独立地选自
烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羧基，或烷氧基羰基；或者任选被一
b c b
个或两个R和一个R 取代，所述R 独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧
c
基、卤素、羧基，或烷氧基羰基，所述R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、
芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、酰基、酰基烷基、烷氧基
羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、环烷
11
氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基，或-SO2R (其
11 c
中R 是烷基、环烷基、芳基、杂芳基，或杂环烷基)；并且另外，其中在R 中的芳香族或脂环
d d
族的环任选被一个、两个或三个R取代，所述R 选自烷基、烷基磺酰基、卤代烷基、烷氧基、
羟基、卤代烷氧基，或卤素；

[0019] R6是卤代烷基；

[0020] R7是氢、烷基，或卤代烷基；和

[0021] R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基，其通过碳原子连接，其8 e e
中在R中的芳香族或脂环族的环任选被一个、两个或三个R 取代，所述R 独立地选自烷
基、卤素、卤代烷基、羟基、 烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、氰基、烷基磺
酰基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基，或氨基磺酰基。

[0022] 在第二个方面，本发明涉及包括与一种或多种赋形剂混合的式(I)化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。

[0023] 在第三个方面，本发明涉及治疗在动物中由半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括向所述动物给药一种药物组合物，该药物组合物包括与一
种或多种适当的赋形剂混合的治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。

[0024] 在第四方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法。

[0025] 在第五方面，本发明涉及治疗经历如下疗法的患者的方法，其中所述疗法在所述患者中引起免疫应答，优选有害的免疫应答，该方法包括向所述患者给药式(I)化合物或
其药学可接受的盐。优选地，所述免疫应答由MHC II类分子介导。本发明的化合物可在所
述疗法之前、同时或之后给药。优选地，所述疗法涉及用生物制品进行的治疗。优选地，所
述疗法涉及用小分子进行的治疗。

[0026] 优选地，所述生物制品是蛋白质，优选是抗体，更优选是单克隆抗体。更优选地，所述生物制品是Remicade 、Refacto 、Referon-A 、因子VIII、因子VII、Betaseron
、Epogen 、Enbrel 、干扰素β、Botox 、Fabrazyme 、Elspar 、Cerezyme 、
Myobloc 、Aldurazyme 、Verluma 、干扰素α、Humira 、Aranesp 、Zevalin 、
或OKT3。

[0027] 优选地，所述治疗涉及使用肝素、低分子量肝素、普鲁卡因胺或肼苯哒嗪。

[0028] 在第六方面，本发明涉及治疗在动物中由向所述动物给药生物制 品引起的免疫应答的方法，该方法包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学
可接受的盐。

[0029] 在第七方面，本发明涉及进行对于生物制品的临床试验的方法，该方法包括向参加到所述临床试验中的个体与所述生物制品一起给药式(I)化合物或其药学可接受的盐。

[0030] 在第八方面，本发明涉及用式(I)化合物或其药学可接受的盐预防性治疗经历用生物制品治疗的患者以治疗在所述患者中由所述生物制品引起的免疫应答的方法。

[0031] 在第九方面，本发明涉及确定在动物中生物制品的功效损失的方法，所述功效损失是由所述生物制品引起的免疫应答引起的，该方法包括在式(I)化合物或其药学可接受
的盐的存在或不存在下向所述动物给药所述生物制品。

[0032] 在第十方面，本发明涉及改进在动物中生物制品功效的方法，该方法包括与式(I)化合物或其药学可接受的盐一起向所述动物给药所述生物制品。

[0033] 在第十一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐用于制造药物的用途。优选地，所述药物用于治疗由组织蛋白酶S介导的疾病。

[0034] 在第十二方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于与生物制品一起的组合疗法，其中本发明的化合物治疗由所述生物制剂
引起的免疫应答。优选地，本发明的一种或多种化合物在所述生物制品试剂的给药前给药。
优选地，本发明的一种或多种化合物伴随着所述生物制品试剂给药。优选地，本发明的一种
或多种化合物在所述生物制品试剂的给药后给药。

[0035] 发明详述

[0036] 定义：

[0037] 除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的如下术语被定义用于本申请的目的并具有如下含义。

[0038] “脂环族”指如在本文中定义的由以封闭的非芳香性环结构的碳原子的排列为特征的结构部分，例如环烷基和杂环烷基环。

[0039] “烷基”，由其自身表示的，除非另外指出，指直链或支链的、饱和的脂肪族基，其包含一个至八个碳原子，例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁
基，等。

[0040] “亚烷基”，除非另外指出，指直链或支链的、饱和的脂肪族二价基，其具有一个至六个碳原子，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基
(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)，
等。

[0041] “烷基磺酰基”指-SO2R基，其中R是如本文中定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基，等。

[0042] “烷基磺酰基氨基”指-NHSO2R基，其中R是如本文中定义的烷基，例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基，等。

[0043] “烷氧基”指-OR基，其中R是如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基，等。

[0044] “烷氧基烷基”指被至少一个如上所定义的烷氧基，优选一个或两个烷氧基取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子 的支链单价烃基，例如，2-甲氧基-乙
基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基，等。

[0045] “烷氧基羰基”指-C(O)OR基，其中R是如上定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基，等。

[0046] “氨基烷基”指被至少一个，优选一个或两个-NRR’取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，其中如本文中所定义的，R是氢、烷基、酰基、
羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，和R’是氢、烷基、
羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷
基、氨基羰基、或氨基磺酰基，例如，氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、1，3-二氨基
丙基、乙酰基氨基丙基，等。

[0047] “酰基”指-COR基，其中如本文中所定义的，R是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基，例如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌
嗪-1-基羰基，等。当R是烷基时，在本申请中，酰基被称为烷基羰基。

[0048] “酰基烷基”指被至少一个，优选一个或两个如本文中所定义的酰基取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，甲基羰基甲基、苯甲酰
基乙基、哌啶-1-基羰基甲基或乙基，等。

[0049] “氨基羰基”指-CONRR’基，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或者R和R’与它们所连接的氮原子一起形成如本文中所定
义的杂环氨基。

[0050] “氨基磺酰基”指-SO2NRR’基，其中R和R’独立地选自氢、烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或者R和R’与它们所连接的氮原子一起形成如本文中所
定义的杂环氨基。

[0051] “动物”包括人，除人以外的哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿，等)和非哺乳动物(例如，鸟，等)。

[0052] “芳香族”指其中构成原子组成不饱和环体系的结构部分，在该环体系中所有的原2
子是sp杂化的，并且π电子的总数等于4n+2。

[0053] “芳基”指包含6至10个环碳原子的单环或稠合双环的组合，其中每个环都是芳香性的，例如苯基或萘基。

[0054] “芳氧基”指-O-R基，其中R是如上定义的芳基，例如苯氧基、萘氧基，等。

[0055] “芳氧基羰基”指-C(O)OR基，其中R是如上定义的芳基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基，等。

[0056] “芳烷基”指-(亚烷基)-R基，其中R是如上定义的芳基，例如苄基、苯乙基，等。

[0057] “芳烷氧基”指-OR基，其中R是如上定义的芳烷基，例如苄氧基、苯乙氧基，等。

[0058] “芳烷氧基羰基”指-C(O)OR基，其中R是如上定义的芳烷基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基，等。

[0059] “生物制品”指源自活的生物体的用于治疗或控制疾病的治疗剂。例子包括但不限于，蛋白质(重组体和来自血浆的)、单克隆的或多克隆的、人的或鼠的抗体、毒素、激素，
等。生物制品通常适用于治 疗多种疾病，例如癌症、风湿性关节炎，和血友病。

[0060] “羧基”指-C(O)OH基。

[0061] “环烷基”指包含三个至八个环碳原子的单价饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。

[0062] “环烷基烷基”指-(亚烷基)-R基，其中R是如上定义的环烷基，例如环丙基甲基、环丁基乙基、环丁基甲基，等。

[0063] “环烷氧基羰基”指-C(O)OR基，其中R是如上定义的环烷基，例如环丙氧基羰基、环戊氧基羰基，等。

[0064] “亚环烷基”指包含三个至八个环碳原子的二价饱和单环。例如，“R3和R4与其中1 2
R和R 两者都所连接的碳原子一起形成亚环烷基”包括但不限于如下结构：

[0065] 等。

[0066] “疾病”明确地包括动物的任何非健康状况或其部分，并包括由对该动物施加的医疗或兽医治疗引起的或与之相关的非健康状况，即所述治疗的“副作用”。

[0067] “衍生的”指可以追溯的类似试剂。

[0068] “有害的免疫应答”指防碍患者的有效治疗或者在患者中导致疾病的免疫应答。例如，用鼠的抗体作为治疗剂或者作为诊断剂向患者给药导致产生人抗小鼠抗体，其妨碍
或干扰了随后的治疗。抗体形成的发生率对纯的鼠的单克隆抗体可超过70％。(参见
Khazaeli，M.B.等人，J.Immunother.1994，15，第42-52页；Dillman R.O.等人，Cancer
Biother.1994，9，第17-28页；和Reinsberg，J.Hybridoma.1995，14，第205-208页)。具有
有害的免疫应答作用的已知的试剂的另外的例子是凝血因子，例如因子VIII。当向血友病
A患者给药时，因子VIII使血液凝结的能力恢复。尽管因子VIII是人的蛋白质，但其仍在
血友病患者中引起免疫应答，因为内源性因子VIII在他们的血液中不存在，并且因此该因
子作为对于所述免疫系统而言的外来抗原出现。约29-33％的新患者将产生结合并中和所
述治疗性给药的因子VIII对抗体(参见Lusher J.M.Semin Thromb Hemost.2002，28(3)，
第273-276页)。这些中和抗体需要给药大量的因子VIII以保持正常的凝血参数；需要昂
贵的治疗方案以诱导免疫耐性(参见Briet E等人，Adv.Exp.Med.Bio.2001，489，第89-97
页)。另一个产生免疫原性的例子是腺病毒载体。反转录病毒疗法保持在试验阶段的并
且应用性有限。一个原因是施加治疗性病毒产生免疫应答，该免疫应答能够阻滞任何随后
相同或类似病毒的给药(参见Yiping Yang等人，J.of Virology.1995，69，第2004-2015
页)。这确保了反转录病毒治疗必须基于蛋白质的短暂表达或者病毒序列到宿主基因组中
的直接整合。定向研究已经确定了通过由宿主抗体识别的多个病毒中和表位(参见Hanne，
Gahery-Segard等人，J.of Virology 1998.72，第2388-2397页)，这说明病毒修饰将不足
以克服该障碍。本发明将使得腺病毒治疗将具有用于重复应用的效力的方法可行。引发
中和抗体的免疫原性的试剂的另一个例子是公知的化妆品试剂Botox。肉毒杆菌毒素毒蛋
白，是从肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)的发酵过程中纯化的。作为治疗剂，其可用于
除了化妆品应用之外的肌肉病症，例如颈肌张力障碍。在重复暴露后，患者产生对导致降
低功效的毒素的中和抗体(参见Birklein F.等人，Ann Neurol.2002，52，第68-73页和
Rollnik，J.D.等人，Neurol.Clin.Neurophysiol.2001，2001(3)，第2-4页)。“有害的免疫
应答”还包括由治疗剂导致的疾病。其明确的例子是对于用重组人促红细胞生成素(EPO)
的疗法的免疫应答。促红细胞生成素被用于在已经经历化疗或透析的患者体内刺激红细
胞的生长和恢复红细胞数量。小比例的患者发展出对EPO的抗体并且随后对于治疗性给
药EPO和它们自身的内源性EPO都不响 应(参见Casadevall，N.等人，NEJM.2002，346，
第469-475页)。他们患有一种疾病，单纯性红细胞再生不良，其中红细胞产生被严重减少
(参见Gershon S.K.等人，NEJM.2002，346，第1584-1586页)。EPO治疗的该并发症如果
不治疗是致命的。另一个明确的例子是鼠抗体，OKT3(a.k.a.，Orthoclone)，一种指向活化
的T细胞的CD-3结构域的单克隆抗体。在临床试验中，20-40％的给药了OKT3的患者产生
了针对所述疗法的抗体。这些抗体，除了中和所述疗法外，还刺激强烈的宿主免疫反应。所
述免疫反应是足够严重的以致于具有高效价的人抗小鼠抗体的患者明确地限制摄取所述
药物(参见Orthoclone包装标签)。最后的例子是人抗体疗法。Humira 是针对TNF的
单克隆抗体并用于治疗风湿性关节炎的患者。当单独摄取时，约12％的患者发展出中和抗
体。另外，小百分比的被给药的患者也患有系统性红斑狼疮状病症，该病症是由所述治疗剂
引起的IgG介导的免疫应答(参见Humira包装标签)。

[0069] “有害的免疫应答”的另一个例子是对于小分子药物的宿主反应。本领域技术人员公知的是，某些化学结构将与宿主蛋白质结合以刺激免疫识别(参见Ju.C.等人，
2002.Current Drug Metabolism 3，第367-377页，和Kimber I.等人，2002，Toxicologic
Pathology 30，第54-58页)。这些宿主反应的大部分是IgG介导的。IgG介导的明确的
“有害的免疫应答”包括：溶血性贫血、Steven-Johnson综合症和药物引起的狼疮。

[0070] “卤素”指氟、氯、溴或碘。

[0071] “卤代烷基”指被一个或多个，例如1至13个，优选1至7个“卤素”原子取代的如上定义的烷基，所述“卤素”如在本申请中定义的那样。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代
烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟
乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基，等。

[0072] “卤代亚烷基”指如上所定义的亚烷基，其中在所述亚烷基链上的1至4个，优选1个或2个氢原子已经被一个或多个氟原子替代。

[0073] “卤代烷氧基”指-OR基，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基，等。

[0074] “杂芳基”作为基团或基团的一部分指5至10个环原子的芳香族的单环或双环部分，其中所述环原子的一个或多个，优选一个、两个或三个选自氮、氧或硫，其余的环原子是
碳。典型的杂芳基环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑
基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯
并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基，等。

[0075] “杂芳氧基”指-O-R基，其中R是如上所定义的杂芳基，例如呋喃氧基、吡啶氧基、吲哚氧基，等。

[0076] “杂芳氧基羰基”指-C(O)O-R基，其中R是如上所定义的杂芳基，例如吡啶氧基羰基、嘧啶氧基羰基，等

[0077] “杂芳烷基”指-(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶基甲基、1-或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基，等。

[0078] “杂芳烷氧基”指-O-R基，其中R是如上所定义的杂芳烷基，例如吡啶基甲氧基、呋喃基乙氧基，等。

[0079] “杂芳烷氧基羰基”指-C(O)O-R基，其中R是如上所定义的杂芳烷基，例如吡啶基甲氧基羰基、嘧啶基甲氧基羰基，等。

[0080] “杂环烷基”指饱和或部分不饱和的，具有4、5或6个碳环原子的单环或双环基团，其中一个或多个，优选一个、两个或三个环碳原子被选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-SO-、
或-S(O)2-的杂原子替代，并且另外，其中一个或两个环碳原子任选被酮(-CO-)基团替
代。所述杂环烷基的环任选被稠合到如本文中所定义的环烷基、芳基或杂芳基的环上。典
型的例子包括但不限于，咪唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉
代-1，1-二氧化物、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-氧代-四氢硫代吡喃基、
1，1-二氧代四硫代-吡喃基、二氢吲哚基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、
3，4-二氢异喹啉基、二氢吲哚基，等。

[0081] 当所述杂环烷基包含至少一个氮环原子时，其在本文中被称为“杂环氨基”，并且是如上所定义的杂环烷基的子类。

[0082] “杂环亚烷基”指二价杂环基，如本申请中所定义的，例如，其中R3和R4与和R3和4
R二者都连接的碳原子一起形成杂环亚烷基的情况包括但不限于如下情况：

[0083]

[0084] 其中R是在本发明中发明内容中定义的取代基。

[0085] “杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-R基，其中R是如上所定义的杂环烷基，例如吡咯烷基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基甲基哌啶基甲基，等。

[0086] “杂环烷氧基羰基”指-C(O)OR基，其中R是如上所定义的杂环烷基，例如吡啶基氧基羰基、嘧啶基氧基羰基，等。

[0087] “羟基”指-OH基。除非另外说明，包含羟基的本发明的化合物 包括其被保护的衍生物。对于羟基部分合适的保护基团包括苄基，等。

[0088] “羟基烷基”指被一个或两个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链单价烃基或具有3至6个碳原子的支链单价烃基，附加条件是如果存在两个羟基，不在相同的碳原子
上。典型的例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基
甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲
基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选
2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。

[0089] “异构体”指式(I)的化合物，其具有相同的分子式但性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间中的排列不同。它们的原子在空间中的排列不同的异构体被称
为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，和成不可重叠的镜
像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为“光学异构体”。结合于四个不等同取
代基的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物，其具有两种相对手性的对
n-1
映异构体形式，其被称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2 个对映
异构体对，其中n是手性中心的数量。具有多于一个手性中心的化合物可存在为单独的非
对映异构体或存在为被称为“非对映异构体混合物”的非对映异构体的混合物。当存在一个
手性中心时，立体异构体可被该手性中心的绝对构型表征。绝对构型指连接于所述手性中
心的取代基的在空间中的排列。对映异构体由它们的手性中心的绝对构型表征，并由Cahn、
Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述。立体化学命名法的规则、确定立体化学的方法
和立体异构体的分离在本领域中是公知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry”，第
4版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。应理解的是，为描述式(I)化合
物而在本申请中使用的名称和表述意于包括所有可能的立体异构体。

[0090] “任选的”或“任选地”或“可以是”指随后所描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中其不发生的情况。例如，表述
a
“其中在R中的芳香族环任选被一个或两个独立地选自烷基的取代基取代”指所述芳香族
环可以或可以不被烷基取代，以落入本发明的范围中。

[0091] 本发明还包括式(I)化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物指其中N原子处于氧化状态(即，N→O)的式(I)化合物，例如吡啶N-氧化物，并且其具有需要的药物
活性。

[0092] 疾病的“病理”指所述疾病的基本性质、起因和发展以及由所述疾病过程导致的结构性和功能性变化。

[0093] “药学可接受的”指其可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全的、无毒的和既不是生物上也不是其它不理想的，并包括其对于兽医应用以及人药物应用是可接受
的。

[0094] “药学可接受的盐”指式(I)化合物的盐，其是如上所述药学可接受的，并且其具有需要的药理活性。这样的盐包括与无机酸或有机酸形成的加成盐，所述无机酸例如
是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等；所述有机酸例如是乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙
酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯
甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、
2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环
[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基
丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬
脂酸、粘康酸，等。

[0095] 药学可接受的盐还包括碱式加成盐，其在存在的酸质子可以与无机或有机碱反应的时候可形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可
接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

[0096] 本发明还包括式(I)化合物的前药。前药指在体内可通过代谢方式(例如，通过水解)转化成式(I)化合物的化合物。例如，包含羟基的式(I)化合物的酯在体内可通
过水解转化成所述母体分子。或者包含羧基的式(I)化合物的酯在体内可通过水解转化
成所述母体分子。包含羟基的式(I)化合物的合适的酯为例如，乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸
酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲
基-双-βb-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、
乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。包含羧基的式(I)化
合物的合适的酯为例如描述于Leinweber，F.J.Drug Metab.Res.，1987，18，第379页中的
那些。包含羟基的式(I)化合物的尤其有用的酯可以从选自描述于Bundgaard等人，J.Med.
Chem.，1989，32，第2503-2507页中的那些的酸部分形成，并包括取代的(氨基甲基)-苯甲
酸酯，例如，二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的两个烷基可以连接在一起和/或被氧原子
或被任选被取代的氮原子，例如烷基化的氮原子间隔，更特别的是，(吗啉代-甲基)苯甲
酸酯，例如3-或4-(吗啉甲基)苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或
4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。

[0097] “被保护的衍生物”指式(I)化合物的衍生物，其中用保护基团封闭一个或多个反应位点。式(I)化合物的被保护的衍生物可用于制备式(I)化合物或者它们自己，它们可
以是活性组织蛋白酶S抑制剂。合适的保护基团的详细列举可在T.W.Greene，Protective
Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999中找到。

[0098] “治疗有效量”指当对动物给药用于治疗疾病时，对于所述疾病 足够实现这种治疗的量。

[0099] “治疗”或“处理”指给药本发明的化合物并包括：

[0100] (1)在动物中预防发生疾病，所述动物易患有所述疾病，但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症候，

[0101] (2)在动物中抑制疾病，所述动物经历或表现出所述疾病的病理或症候(即，防止所述病理和/或症候的进一步发展)，或

[0102] (3)在动物中改善所述疾病，所述动物经历或表现出所述疾病的病理或症候(即，使所述病理和/或症候逆转)。

[0103] “治疗”或“处理”对于组合疗法，即，与生物制品一起使用，指本发明化合物的任何给药并包括：

[0104] (1)在动物中预防发生免疫应答，所述动物易患有所述免疫应答，但尚未经历或表现出所述免疫应答的病理或症候，

[0105] (2)在动物中抑制免疫应答，所述动物经历或表现出所述免疫应答的病理或症候(即，防止所述病理和/或症候的进一步发展)，或

[0106] (3)在动物中改善所述免疫应答，所述动物经历或表现出所述免疫应答的病理或症候(即，降低所述免疫应答的程度或严重性、或范围或持续时间、明显表现形式，或者使
所述病理和/或症候逆转，例如，通过MHC II类分子对抗原肽降低的结合和呈递，T细胞和B
细胞的降低的活化作用，降低的体液和细胞介导的应答，和如适合于所述具体的免疫应答，
降低的炎症、充血、疼痛、坏死，在生物试剂的功效方面降低的损失，等)。

[0107] 表述“其中在R5中的芳香族或脂环族的环任选被一个、两个或三个Ra取代，所述a b
R独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、或卤素；或任选被一个或两个R
c b
和一个R取代，其中R 独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧
c
基、或烷氧基羰基，和R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳
5 5
烷基、环烷基、环烷基烷基，……”， 在式(I)化合物中的R的定义指在R 的范围内的所有
5 9
的芳香族和脂环族的环，无论是直接或间接连接的(例如，R是环烷基烷基、-亚烷基-X-R ，
9 a
其中X是如在本发明的发明内容中所定义的，并且R是芳基、芳烷基，等)，都任选被R ，或
b c c
R和R ，或单独的R取代。

[0108] I.在本发明的发明内容中阐述的最宽的范围内的某些式(I)化合物是优选的。例如：

[0109] (A)优选的化合物组是这样的，其中：

[0110] R1是氢或甲基，优选氢；

[0111] R2是环丙基、1-苯乙基[-CH(C6H5)CH3]，或1H-吡唑-5-基；优选环丙基。

[0112] (1)在上述优选的组(A)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合物的组是3 4 4
这样的，其中：R是氢和R 是烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选R 是乙基或丙基。

[0113] (2)在上述优选的组(A)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合物的组是3 4
这样的，其中：R是烷基，优选甲基或乙基和R 是烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选
4 3 4
R是甲基。优选地，R 和R是甲基。

[0114] (3)在上述优选的组(A)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合物的组是3 4
这样的，其中：R和R 与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，优选亚环丙基、亚环戊基，
或亚环己基，更优选亚环丙基。

[0115] (4)在上述优选的组(A)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合物的组是3 4
这样的，其中：R和R 与它们所连接的碳原子一起形成哌啶-4-基，在其氮原子上被乙基、
2，2，2-三氟乙基或环丙基取代， 四氢吡喃-4-基，四氢硫代吡喃-4-基，或1，1-二氧代四
氢硫代吡喃-4-基。

[0116] (i)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合6
物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，
7 8
2，2-五氟乙基、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基，并且R和R 是氢。

[0117] (ii)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化6
合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，或1，
7
1，2，2，2-五氟乙基，R是卤代烷基，优选三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，或1，1，2，2，2-五氟乙
8
基，并且R 是氢。

[0118] (iii)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化6
合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，或1，
7 8
1，2，2，2-五氟乙基，R是烷基，优选甲基、乙基、或丙基，并且R 是氢。

[0119] (iv)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化6
合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，
7 8
1，2，2，2-五氟乙基，R是卤代烷基，优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，并且R 是任选被一
e 8
个、两个或三个R取代的芳基。优选R 是苯基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4、或
6 7 8
3，5-二氟苯基。更优选地，R和R 是三氟甲基和R 是苯基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，
6-、3，4，-或3，5-二氟苯基。

[0120] (iv)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合6
物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，
7 8 e
2，2，2-五氟乙基，R是烷基，优选甲基或乙基，并且R 是任选被一个、两个或三个R 取代的
8
芳 基。优选R是苯基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4、或3，5-二氟苯基。更优选
6 7 8
地，R是三氟甲基和R 是甲基和R 是苯基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4，-或3，
5-二氟苯基。

[0121] (v)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合6
物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，
7 8 e 8
2，2，2-五氟乙基，R是氢，并且R 是任选被一个、两个或三个R 取代的芳基。优选R 是苯
6
基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4，-或3，5-二氟苯基。更优选地，R是三氟甲基和
8
R是苯基、4-氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4、或3，5-二氟苯基，优选2，4-二氟苯基。

[0122] (vi)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的化合6
物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，2-五
7 8
氟乙基，R是卤代烷基，优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，并且R 是任选被一个、两个或三
e 8
个R 取代的杂芳基。优选R是任选被一个或两个甲基取代的吲哚-5-基、苯并噁唑-5-基、
噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、嘧
啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、哒嗪-4-基、异噁唑-4-基、咪唑-2-基、
[1.2.3]噻二唑-4-基、咪唑-4-基、吡唑-4-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡
咯-3-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基。

[0123] (vii)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的6
化合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，
7 8 e
2-五氟乙基，R是烷基，优选甲基或乙基，和R 是任选被一个、两个或三个R 取代的杂芳
8
基。优选R是任选被一个或两个甲基取代的吲哚-5-基、苯并噁唑-5-基、噻吩-3-基、噻
吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、嘧啶-2-基、吡
嗪-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、哒嗪-4-基、异噁唑 -4-基、咪唑-2-基、[1.2.3]噻二
唑-4-基、咪唑-4-基、吡唑-4-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻
唑-4-基、噻唑-5-基。

[0124] (viii)在上述优选的组(A)和A(1-4)和包含在其中的更优选的组中，更优选的6
化合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，
7 8 e 8
2-五氟乙基，R是氢，和R 是任选被一个、两个或三个R 取代的杂芳基。优选R 是任选被
一个或两个甲基取代的吲哚-5-基、苯并噁唑-5-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、
吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、咪唑-5-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、
嘧啶-4-基、哒嗪-4-基、异噁唑-4-基、咪唑-2-基、[1.2.3]噻二唑-4-基、咪唑-4-基、
吡唑-4-基、噻唑-2-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基。

[0125] (a)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5 a
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是任选被一个、两个或三个R
c a c
或R取代的环烷基烷基，所述R 独立地选自烷基或卤素，所述R 选自芳烷基或杂芳烷基，
优选1-甲基环戊基甲基、1-甲基环己基甲基、1-甲基环丁基甲基、1-甲基-3，3-二氟环丁
基甲基、1-甲基-4，4-二氟环己基乙基、1-苄基-环丙基甲基、1-噻唑-2-基甲基环丙基甲
基、或1-甲基-3，3-二氟环戊基甲基。

[0126] (b)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中5
的更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是烷基，优选2，2-二甲基丙
基、3，3-二甲基戊基、2，2，3，3-四甲基丁基。

[0127] (c)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是卤代烷基，优选2，2-二氯乙
基、3，3，3-三氟丙基、2，2-三氟甲基乙基、或2，2，2-三氟乙基。

[0128] (d)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是被芳基、杂芳基或杂环烷基
取代的卤代烷基，优选2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二氟-3-四氢吡喃-4-基丙基、2，2-二
氟-3-吗啉-4-基丙基、2，2-二氟-3-吡啶-2-基丙基、2，2-二氟-3-吡啶-3-基丙基、或
2，2-二氯-3-苯基丙基。

[0129] (e)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是芳烷基，其任选被一个、两个
a a
或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、或卤
b c b
素；或者任选被一个或两个R和一个R 取代，所述R 独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧
c
基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、或烷氧基羰基，和所述R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨
基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、酰
基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、芳氧基、
11 11
杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基、或-SO2R (其中R 是烷基、环烷
c
基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)；并且进一步地，其中在R中的芳香族或脂环族的环任选被
d d
一个、两个或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、
5
或卤素。优选地，R是苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、2-氯苄基、4-乙氧基苄基、联
苯-4-基甲基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、2-苯乙基、
4-羟基苄基、2-(4-羟基苯基)乙基、2，6-二氟苄基、联苯基-3-基甲基、3-苯基丙基、或2，
5
2-二甲基-3-苯基丙基。R优选是2-氯苄基、3-氯苄基、或4-氟苄基。

[0130] (f)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是 这样的，其中：R是杂芳烷基，其任选被一个、
a a
两个或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、
b c b
或卤素；或任选被一个或两个R和一个R 取代，所述R 独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷
c
氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、或烷氧基羰基，和所述R选自羟基烷基、烷氧基烷基、
氨基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、
酰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷
11 11
氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基、或-SO2R (其中R 是烷基、芳基、杂芳基、或杂环
c d
烷基)；并且更进一步地，其中在R中的芳香族或脂环族的环任选被一个、两个或三个R 取
d 5
代，所述R独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、或卤素。R 优选是2-溴
噻吩-5-基甲基、吡啶-4-基甲基、或2，2-二甲基-3-吡啶-3-基丙基。

[0131] (g)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5 9
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是-(亚烷基)-S(O)2-R，其中
9 5
R是烷基，优选R 是甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、丙基-1-磺酰基甲基、2-甲基丙基
磺酰基甲基、2-甲基-磺酰基乙基、或2-乙基磺酰基乙基。

[0132] (h)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5 9
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是-(亚烷基)-S(O)2-R，其中
9 a a
R是芳基或芳烷基，其任选被一个、两个或三个R 取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、
b c b
烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、或卤素；或任选被一个或两个R 和一个R取代，所述R 独
立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、或烷氧基羰基，和所述
c
R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、环烷基
烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、酰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧
11
基羰基、芳氧基、杂芳氧基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基、或-SO2R (其中
11 c
R 是烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)；并且进一步地，其中在R中的芳香族或脂环族的
d d
环任选被一个、两个或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代
5
烷氧基、或卤素。优选R是2-二氟甲氧基苯基-甲磺酰基甲基、2-苯基磺酰基乙基、4-氟苯
基甲磺酰基甲基、4-氨基羰基苯基甲磺酰基甲基、4-哌嗪-1-基苯基甲磺酰基甲基、2-氟苯
基甲磺酰基甲基、3-氟苯基甲磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲磺酰基甲基、2-、3-、或4-三
氟甲基苯基甲磺酰基-甲基、苯基甲磺酰基甲基、2-(2-、3-、或4-三氟甲基苯基)磺酰基乙
基、或2-(2-、3-、或4-氟苯基)磺酰基乙基。

[0133] (i)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5 9
更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是-(亚烷基)-S(O)2-R，其中
9 a a
R是杂芳基或杂芳烷基，其任选被一个、两个或三个R 取代，所述R 独立地选自烷基、卤代
b c
烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、或卤素；或任选被一个或两个R和一个R 取代，所
b
述R独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、或烷氧基羰基，
c
和所述R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、
环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、酰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂
11
芳烷氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基、或-SO2R
11 c
(其中R 是烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)；并且进一步地，其中在R 中的芳香族或脂环
d d
族的环任选被一个、两个或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、
5
卤代烷氧基、或卤素。优选R是吡啶-2-基甲磺酰基甲基、吡啶-3-基甲磺酰基甲基、吡
啶-4-基甲磺酰基甲基、3-二氟甲氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、2-二氟甲氧基吡啶-3-基
甲磺酰基甲基、4-二氟甲氧基吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-二氟甲氧基吡啶-4-基甲磺酰
基甲基、嘧啶-2-基甲磺酰基甲基、嘧啶-5-基甲磺酰基甲基、3-三氟甲基吡啶-2-基甲磺
酰基甲基、4-三氟甲基吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲磺酰基甲基、
2-氟呋喃-5-基甲磺酰基甲基、2-甲基噻唑-4-基甲磺酰基甲基、呋喃-2-基甲磺酰基甲
基、2-吡啶-2-基乙磺酰基甲基、2-吡啶-3-基乙磺酰基甲基、2-吡啶-4-基乙磺酰基甲
基、2-吡啶-3-基磺酰基乙基、2-吡啶-4-基磺酰基乙基、3-吡啶-3-基磺酰基丙基、1，3，
5-三嗪-2-基甲磺酰基甲基、1，3，4-噻二唑-2-基甲磺酰基甲基、噁唑-5-基甲磺酰基甲
基、噻唑-5-基甲磺酰基甲基、或噻唑-2-基甲磺酰基甲基。

[0134] (j)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中5 9
的更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是-(亚烷基)-S(O)2-R，其
9 a a
中R是杂环烷基或杂环烷基烷基，其任选被一个、两个或三个R 取代，所述R 独立地选自
b c
烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、氰基、或卤素；或任选被一个或两个R和一个R
b
取代，所述R独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤素、羧基、或烷氧
c
基羰基，和所述R选自羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、
环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、酰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基
羰基、杂芳烷氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、氨基羰基、氨基磺酰基、
11 11 c
或-SO2R (其中R 是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)；并且进一步地，其中在R
d d
中的芳香族或脂环族的环任选被一个、两个或三个R取代，所述R 独立地选自烷基、卤代烷
5
基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、或卤素。优选R是哌啶-1-基磺酰基甲基或哌啶-4-基甲
磺酰基甲基，其中在所述哌啶环上的氮原子被甲基、乙基、乙酰基、甲基磺酰基、或氨基磺酰
基取代，四氢吡喃-4-基磺酰基甲基、四氢吡喃-4-基磺酰基甲基、1，1-二氧代四氢硫代吡
喃-4-基甲磺酰基甲基、或吗啉-4-基甲磺酰基-甲基。

[0135] (k)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4) (i-viii)和包含在其中5 9
的更优选的组中，甚至更优选的化合物的组是这样的，其中：R是-(亚烷基)-S(O)2-R，其
9 5
中R是环烷基烷基，优选R 是环丙基甲基磺酰基甲基。

[0136] (1)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中5
的更优选的组中，R是乙基磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、2-甲基丙基磺酰基甲基、苯磺
酰基甲基、2-苯基磺酰基乙基、萘-2-基甲磺酰基甲基、联苯基-2-基甲磺酰基甲基、联苯
基-4-基甲磺酰基甲基、苯基甲磺酰基甲基、2-苯基甲磺酰基乙基、4-叔丁基苯基甲磺酰基
甲基、2-氟-苯基甲磺酰基甲基、3-氟苯基甲磺酰基甲基、4-氟苯基甲磺酰基甲基、2-氯苯
基甲磺酰基甲基、3-氯苯基甲磺酰基甲基、4-氯苯基甲磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲磺酰
基甲基、4-甲氧基苯基甲磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯
基甲磺酰基-甲基、4-三氟甲氧基苯基甲磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基-甲磺酰基甲基、
3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氰基苯基甲磺酰基甲
基、3-氰基苯基甲磺酰甲基、2-溴苯基甲磺酰基甲基、2-甲基苯基甲磺酰基甲基、3-甲基苯
基甲磺酰基甲基、4-甲基苯基甲磺酰基甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-(3-三
氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-乙基、2-二氟甲氧基苯基甲磺酰
基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲磺酰基甲基、2-(4-二氟甲
氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)乙
基、3-氯-2-氟苯基甲磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯
基-甲磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲磺酰基甲基、2，3-二氟苯
基甲磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲磺酰基甲基、2，5-二氯苯
基甲磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲磺酰基甲基、2-氟-3-甲基
苯基甲磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基-苯基甲
磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、
2-氟-5-三氟甲基-苯基甲磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2-氯-5-三
氟甲基苯基甲磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲磺酰基甲基、2，4，5- 三氟苯基甲磺酰基甲
基、2，3，4-三氟苯基-甲磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲
磺酰基-甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲磺酰基甲基、吡啶-2-基甲磺酰基甲基、吡啶-3-基
甲磺酰基甲基、吡啶-4-基-甲磺酰基甲基、2-(吡啶-2-基磺酰基)乙基、2-(吡啶-4-基
磺酰基)乙基、氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、环己基甲基硫烷基甲基、环己基甲磺酰基甲
基、环丙基甲磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基甲磺酰基甲基、或3，5-二
甲基-异噁唑-4-基甲磺酰基甲基。

[0137] (m)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中5
的更优选的组中，R是1-乙氧基羰基哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-四氢吡
喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-吗啉-4-基乙基、
硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基、四
氢硫代吡喃-4-基甲基、1-氧代四氢硫代吡喃-4-基甲基、1，1-二氧代四氢硫代吡喃-4-基
甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、苄氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、2-哌啶-1-基-乙
基、2-吡咯烷-1-基乙基、叔丁氧基甲基、咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、吲哚-2-基甲
基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、4-乙基-4-甲基哌啶-1-基甲基、吲哚-1-基甲基、1-甲
基-哌啶-2-基甲基、2，2，-二氟-3-噻吩-2-基甲基、或吡啶-4-基甲基。

[0138] (n)在上述优选的组(A)、A(1-4)、A(i-viii)和A(1-4)(i-viii)和包含在其中的5
更优选的组中，R是3，5-二甲基异噁唑-4-基甲磺酰基甲基；2-CF3甲基苯基甲磺酰基甲
基、3-CF3吡啶-2-基甲磺酰基甲基、2-F-呋喃-5-基甲磺酰基-甲基、2-甲基噻唑-4-基
6
甲磺酰基甲基、四氢吡喃-4-基甲磺酰基甲基、1，1-二氧代-1λ-六氢硫代吡喃-4-基甲
磺酰基甲基、1-乙基哌啶-4-基甲磺酰基甲基、2-氧代-四氢嘧啶-4-基甲磺酰基甲基、
1-乙基-2-氧基哌啶-4-基甲磺酰基甲基、1-乙酰基哌啶-4-基甲磺酰基甲基、1-乙氧基
羰基哌啶-4-基甲磺酰基甲基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基甲磺酰基甲基、1-环丙基哌
啶-4-基甲磺酰基甲基、1-乙酰基氮杂环丁-3-基甲磺酰基甲基、1-乙氧基羰基氮杂环
丁-3-基甲磺酰基甲基、 1-甲基磺酰基氮杂环丁-3-基甲磺酰基甲基、1-乙基氮杂环
丁-3-基甲磺酰基甲基、1-环丙基氮杂环丁-3-基甲磺酰基甲基呋喃-2-基甲磺酰基甲基、
二氟-(4-氟苯基)甲磺酰基甲基、二氟-(吡嗪-2-基)甲磺酰基甲基、二氟-(2-二氟甲
氧基苯基)-甲磺酰基甲基、1-乙酰基哌啶-4-基磺酰基甲基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基磺
酰基甲基、1-环丙基哌啶-4-基磺酰基甲基、2-(吡啶-2-基)乙磺酰基-甲基、2-(吡
啶-3-基)乙磺酰基甲基、2-(吡啶-4-基)乙磺酰基甲基、3-(吡啶-2-基)丙磺酰基甲
基、2，6-二氟苯基甲磺酰基、[1.3.5]三嗪-2-基甲磺酰基甲基、[1.3.4]噻二唑-2-基甲
磺酰基甲基、噁唑-5-基甲磺酰基甲基、噻唑-5-基甲磺酰基甲基、4-氟苯基甲磺酰甲基、
4-氨基羰基苯基甲磺酰基甲基、4-哌嗪-4-基苯基甲磺酰基甲基、5-氟吲哚-3-基甲磺酰
基甲基、4，6-二氟吲哚-3-基甲磺酰基甲基、1-甲基吲哚-3-基甲磺酰基甲基、4-氟吲
哚-3-基甲磺酰基甲基、2-(5-氟吲哚-3-基)乙磺酰基甲基、2-(4，6-二氟吲哚-3-基)
乙磺酰基甲基、2-(1-甲基吲哚-3-基)乙磺酰基甲基、2-(4-氟吲哚-3-基)乙磺酰基甲
基、2-喹啉-3-基乙磺酰基甲基、2-喹啉-2-基乙磺酰基甲基、异喹啉-3-基甲磺酰基甲基、
2-(异喹啉-3-基)乙磺酰基甲基、2，4-二氟吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3，4-二氟吡
啶-4-基甲磺酰基甲基、2-(2，4-二氟吡啶-3-基)乙磺酰基甲基、2-(3，4-二氟吡
啶-4-基)乙磺酰基甲基、氟-(2，4-二氟吡啶-3-基)甲磺酰基甲基、氟-(3，4-二氟吡
啶-4-基)甲磺酰基甲基、2，4-二CF3吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3，4-二CF3吡啶-4-基甲
磺酰基甲基、2-(2，4-二CF3吡啶-3-基)乙磺酰基甲基、2-(3，4-二CF3吡啶-4-基)乙磺
酰基甲基、氟-(2，4-二CF3吡啶-3-基)甲磺酰基甲基、氟-(3，4-二CF3吡啶-4-基)甲
磺酰基甲基、4-F-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-F-吡啶-5-基甲磺酰基甲基、2-F-吡
啶-5-基甲磺酰基甲基、2-F-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、5-F-吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
4-F-吡啶-2-基甲磺酰基甲基、4-F-1-氧基吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-F-1-氧基吡
啶-5-基甲磺酰基甲基、2-F-1-氧基吡啶-5-基甲磺酰基甲基、2-F-1-氧基吡啶-3-基甲
磺酰甲基、5-F-1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、4-F-1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-吡啶-2-基甲磺酰甲基、3-CF3-吡啶-5-基甲磺酰基甲基、3-F-吡啶-2-基甲磺酰
基甲基、2-CF3-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、4-CF3-1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
3-CF3-1-氧基吡啶 -5-基甲磺酰基甲基、3-F-1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
2-CF3-1-氧基吡啶-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-1-氧基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、2-CH3-吡
啶-6-基甲磺酰基甲基、3-CH3-吡啶-2-基甲磺酰基甲基、4-CH3-吡啶-3-基甲磺酰基甲
基、3-CH3-吡啶-4-基甲磺酰基甲基、2-(2-CH3-吡啶-6-基)乙磺酰基甲基、2-(3-CF3-吡
啶-2-基)乙磺酰基甲基、2-(4-CF3-吡啶-3-基)乙磺酰基甲基、2-(3-CF3-吡啶-4-基)
乙磺酰基甲基、2-C2H5-吡啶-6-基甲磺酰基甲基、3-C2H5-吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
4-C2H5-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-C2H5-吡啶-4-基甲磺酰基甲基、2-(2-C2H5-吡
啶-6-基)乙磺酰基甲基、2-(3-C2H5-吡啶-2-基)乙磺酰基甲基、2-(4-C2H5-吡啶-3-基)
乙磺酰基甲基、2-(3-C2H5-吡啶-4-基)乙磺酰基甲基、2-(2-CH3-吡啶-3-基)乙磺酰基
甲基、2-CF3-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、2-(3-CF3-吡啶-4-基)乙磺酰基甲基、3-CF3-吡
啶-4-基甲磺酰基甲基、肉啉-3-基甲磺酰基甲基、2-(肉啉-3-基)乙磺酰基甲基、2，3-二
氮杂萘-1-基甲磺酰基甲基、2-(2，3-二氮杂萘-1-基)乙磺酰基甲基、2-(喹喔啉-2-基)
乙磺酰基甲基、喹唑啉-2-基甲磺酰基甲基、2-(喹唑啉-2-基)乙磺酰基甲基、[1，8]二氮
杂萘-2-基甲磺酰基甲基、2-([1，8]二氮杂萘-2-基)乙磺酰基甲基、[1，8]二氮杂
萘-3-基甲磺酰基甲基、2-([1，8]二氮杂萘-3-基)乙磺酰基甲基、3-C1-吡啶-2-基甲磺
酰基甲基、4-C1-吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-Cl-吡啶-4-基甲磺酰基甲基、3-F-吡
啶-2-基甲磺酰基甲基、4-F-吡啶-3-基甲磺酰基-甲基、3-F-吡啶-4-基甲磺酰基甲基、
异喹啉-4-基甲磺酰基甲基、6-苯基吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-苯基吡啶-2-基甲磺酰
基甲基、4-苯基吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-苯基吡啶-4-基甲磺酰基甲基、2-(6-苯基吡
啶-2-基)乙磺酰基甲基、2-(3-苯基吡啶-2-基)乙磺酰基甲基、2-(4-苯基吡啶-3-基)
乙磺酰基甲基、2-(3-苯基吡啶-4-基)乙磺酰基甲基、6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基甲磺
酰基甲基、3-(吡啶-2-基)吡啶-2-基甲磺酰基甲基、4-(吡啶-2-基)吡啶-3-基甲磺
酰基甲基、3-(吡啶-2-基)吡啶-4-基甲磺酰基甲基、2-[6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]
乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙磺酰基甲基、2-[4-(吡啶-2-基)吡
啶-3-基]乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]乙磺酰基甲基、6-(吡啶-3-基)
吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-(吡啶-3-基)吡啶-2-基甲磺酰基甲基、4-(吡啶-3-基)
吡啶-3-基甲磺 酰基甲基、3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基甲磺酰基甲基、2-[6-(吡啶-3-基)
吡啶-2-基]乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙磺酰基甲基、2-[4-(吡
啶-3-基)吡啶-3-基]乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基]乙磺酰基甲基、
6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-(吡啶-4-基)吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
4-(吡啶-4-基)吡啶-3-基甲磺酰基甲基、3-(吡啶-4-基)吡啶-4-基甲磺酰基甲基、
2-[6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]-乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙
磺酰基甲基、2-[4-(吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙磺酰基甲基、2-[3-(吡啶-4-基)吡
啶-4-基]乙磺酰基甲基、2，2-二甲基环丙基甲磺酰基甲基、联苯-2-基甲磺酰基甲基、
2-噻吩-2-基苯基甲磺酰基甲基、2-噻唑-2-基苯基甲磺酰基甲基、2-噻唑-5-基苯基甲
磺酰基甲基、2-[1.2.3]噻二唑-5-基苯基甲磺酰基甲基、2-异噁唑-5-基苯基甲磺酰基甲
基、2-(1-甲基吡唑-5-基)苯基-甲磺酰基甲基、2-[1.2.3]三唑-5-基苯基甲磺酰基甲
基、2-[1.2.3]噁二唑-5-基苯基甲磺酰基甲基、2-[(1.2.3)三唑-5-基]苯基甲磺酰基甲
基、2-[(1.2.3)三唑-1-基]苯基甲磺酰基甲基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲
基、噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
苯并咪唑-5-基甲磺酰基甲基、苯并咪唑-4-基甲磺酰基甲基、3H-咪唑并[4，5-b]吡
啶-2-基甲磺酰基甲基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-3H-咪唑并
[4，5-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、
1-CF3-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、1-CF3-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基
甲磺酰基甲基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺
酰基甲基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、5-CF3噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲
磺酰基甲基、4-CF3-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、7-CF3-噻唑并[4，5-b]吡
啶-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-1H-吡
咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲磺酰基甲
基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-甲磺酰基甲基、8-CF3-咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-甲磺酰基甲基、
咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-甲磺酰基甲基、8-CF3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基甲磺酰基甲基、
咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲磺酰基甲基、8-CF3-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲磺酰基甲基、吡
唑并[1，5-c]嘧啶-2-基甲磺酰基甲 基、3-CF3-吡唑并[1，5-c]嘧啶-2-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-吡唑并[1，5-c]嘧啶-2-基甲磺酰基甲基、咪唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-甲磺酰
基甲基、3-CF3-咪唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-甲磺酰基甲基、[1，3]苯并噁唑-2-基甲
磺酰基甲基、5-F-[1，3]苯并噁唑-2-基甲磺酰基甲基[1，3]苯并噁唑-4-基甲磺酰基甲
基、2-CF3-[1，3]苯并噁唑-4-基甲磺酰基-甲基、[1，3]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、
2-CF3-[1，3]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、[1，2]苯并噁唑-3-基甲磺酰基甲基、[1，2]苯
并噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[1，2]苯并噁唑-4-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2]苯并
噁唑-4-基甲磺酰基甲基、6-CF3-[1，2]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、6-CN-[1，2]苯并噁
唑-7-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、5-F-[1，2]苯并噁
唑-3-基甲磺酰基甲基、[2，3]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、6-CF3-[2，3]苯并噁唑-7-基
甲磺酰基甲基、1-CF3-[2，3]苯并噁唑-7-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[2，3]苯并噁唑-4-基甲
磺酰基甲基、5-CN-[2，3]苯并噁唑-4-基甲磺酰基甲基、1-CF3-[2，3]苯并噁唑-4-基甲磺
酰基甲基、苯并噻唑-2-基甲磺酰基甲基、5-F-苯并噻唑-2-基甲磺酰基甲基、苯并噻
唑-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-苯并噻唑-4-基甲磺酰基甲基、苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲
基、2-CF3-苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲基、[1，2]苯并噻唑-3-基甲磺酰基甲基、[1，2]苯
并噻唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[1，2]苯并噻唑-4-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2]苯并
噻唑-4-基甲磺酰基甲基、6-CF3-[1，2]苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲基、6-CN-[1，2]苯并噻
唑-7-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2]苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲基、5-F-[1，2]苯并噻
唑-3-基甲磺酰基甲基、[2，3]苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲基、6-CF3-[2，3]苯并噻唑-7-基
甲磺酰基甲基、1-CF3-[2，3]苯并噻唑-7-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[2，3]苯并噻唑-4-基甲
磺酰基甲基、5-CN-[2，3]苯并噻唑-4-基甲磺酰基甲基、1-CF3-[2，3]苯并噻唑-4-基甲磺
酰基甲基、4-CF3-2-CH3-噻唑-5-基甲磺酰基-甲基、4-CF3-噻唑-5-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-2-苯基-噻唑-5-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-CH3-噻唑-4-基甲磺酰基甲基、
5-CF3-噻唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-苯基-噻唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CH3-噻
唑-2-基甲磺酰基甲基、5-CF3-噻唑-2-基甲磺酰基甲基、5-苯基-噻唑-2-基甲磺酰基
甲基、4-CH3-噻唑-2-基甲磺酰基甲基、4-CF3-噻唑-2-基 甲磺酰基甲基、4-苯基-噻
唑-2-基甲磺酰基甲基、5-CH3-2-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑-4-基甲磺酰基甲基、
5-CF3-2-(吡啶-2-基)-[1，2，3]三唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-(4-甲基磺酰基苯
基)-[1，2，3]三唑-4-基甲磺酰基甲基、4，5-二甲基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、
5-CF3-4-CH3-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CH3-5-苯基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺
酰基甲基、5-CF3-4-环丙基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、2，5-二甲基-[1，2，4]三
唑-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-CH3-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、2-CH3-5-苯
基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、2-环丙基-5-苯基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基
甲基、5-CF3-1-CH3-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、1-CH3-5-苯基-[1，2，4]三唑-3-基
甲磺酰基甲基、5-CH3-1-苯基-[1，2，4]三唑-3-基甲磺酰基甲基、3-CH3-[1，2，4]噁二
唑-5-基甲磺酰基甲基3-CF3-[1，2，4]噁二唑-5-基甲磺酰基甲基、3-苯基-[1，2，4]噁二
唑-5-基甲磺酰基甲基、5-CH3-[1，2，4]噁二唑-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[1，2，4]噁二
唑-3-基甲磺酰基甲基、5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲磺酰基甲基、2-CH3-[1，3，4]噁
二唑-5-基甲磺酰基甲基、2-CF3-[1，3，4]噁二唑-5-基甲磺酰基甲基、2-苯基-[1，3，4]噁
二唑-5-基甲磺酰基甲基、3-CH3-[1，2，4]噻二唑-5-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2，4]噻二
唑-5-基甲磺酰基甲基、3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲磺酰基甲基、5-CH3-[1，2，4]噻
二唑-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[1，2，4]噻二唑-3-基甲磺酰基甲基、5-苯基-[1，2，4]噻
二唑-3-基甲磺酰基甲基、2-CH3-[1，3，4]噻二唑-5-基甲磺酰基甲基、2-CF3-[1，3，4]噻二
唑-5-基甲磺酰基甲基、2-苯基-[1，3，4]噻二唑-5-基甲磺酰基甲基、2，2-二氟吡咯烷基
甲磺酰基甲基、3，3-二氟吡咯烷基-甲磺酰基甲基、3-CF3-N-CH3-吡咯-2-基甲磺酰基甲
基、3-CN-N-CH3-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、4-CF3-N-CH3-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、
4-(1-CH3-1-羟基乙基)-N-CH3-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、1，3-二甲基吡咯-2-基甲磺酰
基甲基、4-CF3-N-CH3-吡咯-3-基甲磺酰基甲基、4-CN-N-CH3-吡咯-3-基甲磺酰基甲基、
4-CN-N-(3，3，3-三氟丙基)-吡咯-3-基甲磺酰基甲基、2-CF3-N-CH3-吡咯-3-基甲磺酰基
甲基、2-CF3-N-苯基-吡咯-3-基甲磺酰基甲基、4-CF3-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、
4-(1-CH3-1-羟基乙基)-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、3-CH3-吡咯-2-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-吡咯-3-基甲 磺酰基甲基、2-CF3-吡咯-3-基甲磺酰基甲基、3-CF3-吡咯-2-基甲
磺酰基甲基、2-CF3-吡咯-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-N-CH3-吡咯-4-基甲磺酰基甲基、
3-CF3-呋喃-2-基甲磺酰基甲基、3-CN-呋喃-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-呋喃-4-基甲磺
酰基甲基、3-CN-呋喃-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-呋喃-3-基甲磺酰基甲基、3-CF3-噻
唑-2-基甲磺酰基甲基、3-CN-噻唑-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-噻唑-4-基甲磺酰基甲基、
3-CN-噻唑-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-噻唑-3-基甲磺酰基甲基、N-CH3-3-CF3-1H-吡
唑-5-基甲磺酰基甲基、N-CH3-3-(1-CH3-1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基甲磺酰基甲基、
N-CH3-3-苯基-1H-吡唑-5-基甲磺酰基甲基、N-CH3-3-CF3-1H-吡唑-4-基甲磺酰基甲基、
N-CH3-4-CN-1H-吡唑-3-基甲磺酰基甲基、N-苯基-4-CN-1H-吡唑-3-基甲磺酰基甲基、
N-苯基-3-CF3-1H-吡唑-4-基甲磺酰基甲基、N-苯基-5-CF3-1H-吡唑-4-基甲磺酰基甲
基、(N-CH3-4-CF3-1H-咪唑-2-基甲烷)-磺酰基甲基、[N-CH3-4-(1-CH3-1-羟基乙
基)-1H-咪唑-2-基甲烷]-磺酰基甲基、(N-CH3-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲烷)-磺酰基
甲基、N-CH3-3-CF3-1H-吡唑-4-基甲磺酰基甲基、(N-CH3-2-CF3-1H-咪唑-5-基甲烷)-磺
酰基甲基、(N-CH3-2-苯基-1H-咪唑-5-基甲烷)-磺酰基甲基、(N-CH3-5-CF3-1H-咪
唑-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(N-苯基-5-CF3-1H-咪唑-4-基甲烷)-磺酰基甲基、4-CN-[1，
2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基4-CN-3-苯基-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CN-[1，2]
噁唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CN-5-苯基-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CN-异噻
唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CN-3-苯基-异噻唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CN-异噻唑-3-基
甲磺酰基甲基、4-CN-5-苯基-异噻唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CF3-[1，2]噁唑-5-基甲磺
酰基甲基、4-CF3-3-CH3-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CF3-3-苯基-[1，2]噁唑-5-基
甲磺酰基甲基、4-CF3-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CF3-5-CH3-[1，2]噁唑-3-基甲磺
酰基甲基、4-CF3-5-苯基-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、3-CF3-[1，2]噁唑-4-基甲磺酰
基甲基、5-CF3-[1，2]噁唑-4-基甲磺酰基甲基、4-CF3-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-3-CH3-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CF3-3-苯基-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基
甲基、4-CF3-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CF3-5-CH3-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-5-苯基-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、 3-CF3-[1，2]噁唑-4-基甲磺酰基甲基、
5-CF3-[1，2]噁唑-4-基甲磺酰基甲基、4-CH3-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CH3-3-苯
基-[1，2]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CH3-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CH3-5-苯
基-[1，2]噁唑-3-基甲磺酰基甲基、3-CH3-[1，2]噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CH3-[1，2]
噁唑-4-基甲磺酰基甲基、4-CH3-异噻唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CH3-3-苯基-异噻
唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CH3-异噻唑-3-基甲磺酰基甲基、4-CH3-5-苯基-异噻唑-3-基
甲磺酰基甲基、3-CH3-异噻唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CH3-异噻唑-4-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-2-CH3-[1，3]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、4-CF3-[1，3]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、
4-CF3-2-苯基-[1，3]噁唑-5-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-CH3-[1，3]噁唑-4-基-甲磺酰
基甲基、5-CF3-[1，3]噁唑-4-基甲磺酰基甲基、5-CF3-2-苯基-[1，3]噁唑-4-基甲磺酰基
甲基、5-CH3-[1，3]噁唑-2-基甲磺酰基甲基、5-CF3-[1，3]噁唑-2-基甲磺酰基甲基、5-苯
基-[1，3]噁唑-2-基甲磺酰基甲基、4-CH3-[1，3]噁唑-2-基甲磺酰基甲基、4-CF3-[1，3]
噁唑-2-基甲磺酰基甲基、4-苯基-[1，3]噁唑-2-基甲磺酰基甲基、N-甲基-吲哚-2-基
甲磺酰基甲基、3-CF3-吲哚-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-N-甲基-吲哚-2-基甲磺酰基甲
基、5-氟-N-甲基-吲哚-2-基甲磺酰基甲基、N-甲基-吲哚-3-基甲磺酰基甲基、2-CF3-吲
哚-3-基甲磺酰基甲基、2-CF3-N-甲基-吲哚-3-基甲磺酰基甲基、5-氟-N-甲基-吲
哚-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-N-甲基-吲哚-4-基甲磺酰基甲基、5-CN-N-甲基-吲
哚-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-N-甲基-吲哚-4-基甲磺酰基甲基、3-CF3-N-甲基-吲
哚-4-基甲磺酰基甲基、6-CF3-N-甲基-吲哚-7-基甲磺酰基甲基、6-CN-N-甲基-吲
哚-7-基甲磺酰基甲基、2-CF3-N-甲基-吲哚-7-基甲磺酰基甲基、3-CF3-N-甲基-吲
哚-7-基甲磺酰基甲基、苯并呋喃-2-基甲磺酰基甲基、3-CF3-苯并呋喃-2-基甲磺酰基甲
基、3-CN-苯并呋喃-2-基甲磺酰基甲基、5-F-苯并呋喃-2-基甲磺酰基甲基、苯并呋
喃-3-基甲磺酰基甲基、2-CF3-苯并呋喃-3-基甲磺酰基甲基、2-CH3-苯并呋喃-3-基甲磺
酰基甲基、5-F-苯并呋喃-3-基甲磺酰基甲基、5-CF3-苯并呋喃-4-基甲磺酰基甲基、
5-CN-苯并呋喃-4-基甲磺酰基甲基、2-CF3-苯并呋喃-4-基甲磺酰基甲基、3-CF3-苯并呋
喃-4-基甲磺酰基甲基、6-CF3-苯并呋喃-7-基甲磺酰基甲基、6-CN-苯并呋喃-7-基甲磺
酰 甲基、2-CF3-苯并呋喃-7-基甲磺酰基甲基、3-CF3-苯并呋喃-7-基甲磺酰基甲基、苯并
噻吩-2-基甲磺酰基甲基、(3-CF3-苯并噻吩-2-基甲烷)-磺酰基甲基、(3-CN-苯并噻
吩-2-基甲烷)-磺酰基甲基、(5-F-苯并噻吩-2-基甲烷)-磺酰基甲基、苯并噻吩-3-基
甲磺酰基甲基、(2-CF3-苯并噻吩-3-基甲烷)-磺酰基甲基、(2-CH3-苯并噻吩-3-基甲
烷)-磺酰基甲基、(5-氟-苯并噻吩-3-基甲烷)-磺酰基甲基、(5-CF3-苯并噻吩-4-基
甲烷)-磺酰基甲基、(5-CN-苯并噻吩-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(2-CF3-苯并噻吩-4-基
甲烷)-磺酰基甲基、(3-CF3-苯并噻吩-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(6-CF3-苯并噻吩-7-基
甲烷)-磺酰基甲基、(6-CN-苯并噻吩-7-基甲烷)-磺酰基甲基、(2-CF3-苯并噻吩-7-基
甲烷)-磺酰基甲基、(3-CF3-苯并噻吩-7-基甲烷)-磺酰基甲基、N-甲基-苯并咪唑-2-基
甲磺酰基甲基、(5-氟-N-甲基-苯并咪唑-2-基甲烷)-磺酰基甲基、(N-甲基-吲唑-3-基
甲烷)-磺酰基甲基、(5-氟-N-甲基-吲唑-3-基甲烷)-磺酰基甲基、(2-CF3-N-甲基-苯
并咪唑-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(2-CF3-N-甲基-苯并咪唑-7-基甲烷)-磺酰基甲基、
(N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(5-CF3-N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺酰基甲
基、(3-CF3-N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺酰基甲基、(6-CF3-N-甲基-吲唑-7-基甲烷)-磺
酰基甲基、(6-CN-N-甲基-吲唑-7-基甲烷)-磺酰基甲基、或(3-CF3-N-甲基-吲唑-7-基
甲烷)-磺酰基甲基。

[0139] 在上述组中，在R5所连接的碳原子上的立体化学是(R)，以及R4和R6所连接的碳原子上的立体化学是(S)。

[0140] 在上述组中，在R5和R6所连接的碳原子上的立体化学是(R)，以及R4所连接的碳原子上的立体化学是(S)。

[0141] (B)式(I)化合物的另一个优选的组是这样的，其中：

[0142] R3是烷基，优选甲基或乙基，和R4是烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选R43 4
是甲基。优选地，R和R 是甲基。

[0143] (C)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R3和R4 与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基，优选亚环丙基、亚环戊基、或亚环己基，更优选亚环丙基。

[0144] (D)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R3和R4 与它们所连接的碳原子一起形成哌啶-4-基，其在氮原子上被乙基、2，2，2-三氟乙基或环丙基取代，四氢吡
喃-4-基，四氢硫代吡喃-4-基，或1，1-二氧代四氢硫代吡喃-4-基。

[0145] (E)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R6是卤代烷基，优选二氟甲7 8
基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，2-五氟乙基，以及R和R 是氢。

[0146] (F)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R6是卤代烷基，优选二氟甲7
基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，2-五氟乙基，R是卤代烷基，优选三氟甲基、2，
8
2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，2-五氟乙基，以及R是氢。

[0147] (G)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R6是卤代烷基，优选二氟甲7
基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或1，1，2，2，2-五氟乙基，R是烷基，优选甲基、乙基、或丙
8
基，以及R是氢。

[0148] (H)式(I)化合物的又一个优选的组是这样的，其中：R6是卤代烷基，优选1，1，2，7 8
2，2-五氟乙基或1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基，R和R 是氢。

[0149] 在优选的组(B)-(H)中，更优选的化合物的组是这样的，其中：R1、R2、R5、R6、R7和8
R为如上述组(A)所定义的。

[0150] 在优选的组(D)-(H)中，更优选的化合物的组是这样的，其中：R1、R2、R3、R4和R5为如上述组(A)所定义的。

[0151] 应当说明的是，对于如上阐述的优选的实施方案的参照包括具体的和优选的组的组合，除非另外说明。

[0152] 式(I)化合物的典型化合物，其中R1是氢，R6是三氟甲基，其它基团在下表1中定义：

[0153]

[0154]化合物 编号 在*C、**C、***C 处的立体化学 R2 R3 R4 R3+R4 R5 R7 R8
1 (S，R，S) 环丙基 H 正丙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
2 (S，R，S) 环丙基 H 正丙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
3 (R，R，S) 环丙基 H 正丙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
4 (*S，**R) 环丙基 亚环丙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
5 6 ( (***S，R，*****R) S) 环丙基 环丙基 CH H 3 CH 乙基 3 环丙基甲磺酰基甲基 环丙基甲磺酰基甲基 H H 4-F H 苯基
7 (*S，**R) 环丙基 亚环丙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
8 (R，R，S) 环丙基 H 乙基 4-CF3吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
9 (S，R，S) 环己基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
10 (S，R，S) 苄基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
11 12 13 14 15 ( ( ( ( (*****S，S，S，R，S，**********R) R) R) R) R) 苄基 环丙基 苄基 苄基 苄基 CH CH CH CH CH33333 CH CH CH CH CH33333 吡啶 吡啶 环丙基甲磺酰基甲基 环丙基甲磺酰基甲基 环丙基甲磺酰基甲基 -3--3-基甲磺酰基甲基 基甲磺酰基甲基 H H H H H 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F苯基 苯基 苯基 苯基 苯基
16 (R，R，S) 环丙基 H 乙基 毗啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
17 (S，R，S) 环丙基 H 乙基 吡啶-2-基甲磺酰基甲基 H 3，4-二F
苯基

[0155]18 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 4-CF3吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
19 (S，R，S) 环丙基 H 乙基 2-吡啶-2-基乙磺酰基甲基 H 4-F苯基
20 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 2-吡啶-2-基乙磺酰基甲基 H 4-F苯基
21 (*S，**R) 环丙基 环丙基 2-吡啶-2-基乙磺酰基甲基 H 4-F苯基
22 23 ( (**S，S，****R) R) 环丙基 环丙基 CH3 CH3 环丙基 4-CF 吡啶3吡啶-3-基甲磺酰基甲基 -3-基甲磺酰基甲基 H H 4-F 2，4-苯基 二F
苯基
24 (*R，**R) 环丙基 CH3 CH3 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 2，4-二F
苯基
25 (*S，**R) 环丙基 环丙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 2，4-二F
苯基
26 (*R，**R) 环丙基 环丙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 2，4-二F
苯基
27 (*S，**R) 环丙基 环丙基 1-氧代吡啶-3-基甲磺酰基甲 H 2，4-二F
基 苯基
28 (*R，**R) 环丙基 环丙基 1-氧代吡啶-3-基甲磺酰基甲 H 2，4-二F
基 苯基
29 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 4-CN吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
30 (S，R，S) 环丙基 H 乙基 2-(2，3-二氧代吲哚-1-基)-乙 H 4-F苯基
磺酰 基甲基
31 (*S，**R) 环丙基 环己基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
32 33 34 ( ( (****S，S，R，*******R) R) S) 环丙基 环丙基 环丙基 CHCHCH333 CH CH CH333 2- 2-CH 2-(2-氰基苯基甲磺酰基甲基 3SO氧基咪唑啉2苯基甲磺酰基甲基 -1-基)-乙 H H H H 4-F 4-F苯基 苯基
磺酰基 甲基
35 (S，R，S) 环丙基 H 乙基 苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
36 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 3-CH3SO2苯基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
37 (S，R，S) 环丙基 H 乙基 2-环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
38 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 4-CH3SO2苯基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
39 (S，R，S) 环丙基 H 环丁基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
甲基
40 (*S，**R) 环丙基 亚环丙基 2-氰基苯基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
41 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 2-氰基苯基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
42 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 4-(4-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基 H 4-F苯基
磺酰 基甲基

[0156]43 (*S，**R) 环丙基 CH3 CH3 4-(4-氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基 H 4-F苯基
磺酰 基甲基
44 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-氯苄基 H 4-F苯基
45 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 联苯基-4-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
46 (*S,**R，***S) 环丙基 H 乙基 3-三氟甲基磺酰基甲基 H 4-F苯基
47 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 3-甲基磺酰基苄基磺酰基甲基 H 4-F苯基
48 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
49 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 4-三氟苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
50 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 4-甲基磺酰基苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
51 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-环己基乙基 H 4-F苯基
52 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 毗啶-3-基甲磺酰基甲基 H 4-F苯基
53 (**S，***S) 环丙基 H 乙基 苄氧基甲基 H 4-F苯基
54 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 萘-2-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
55 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-苯基磺酰基乙基 H 4-F苯基
56 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 叔丁基甲基 H 4-F苯基
57 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-3-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
58 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 吗啉-4-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
59 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 苯基磺酰基甲基 H 苯基
60 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 萘-1-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
61 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 3，3-二甲基戊基 H 4-F苯基
62 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲基磺酰基甲基 H 四氢吡
哺-4-基
63 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 3，5-三氟甲基苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
64 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 喹啉-3-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
65 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-4-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
66 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2，2-二氟-3-苯基丙基 H 4-F苯基
67 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2，2，2-三氟乙基 H 4-F苯基
68 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 3-甲氧基苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
69 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 4-甲氧基苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
70 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 2-甲氧基苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基

[0157]71 (*S，**R，***S) 环丙基 H 乙基 异喹啉-4-基磺酰基甲基 H 4-F苯基
72 (*S，**R，***R) 环丙基 H 乙基 苯基磺酰基甲基 H 4-F苯基
73 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 异丁基 H 4-F苯基
74 (*S，**R，***R) 吡 H 乙基 环丙基甲基磺酰基甲基 H 4-F苯基
唑-3-基
75 (*S，**S，***R) 环丙基 H 乙基 苄基 H 4-F苯基
76 (*S，**R，***R) 环丙基 H 乙基 环丙基甲基磺酰基甲基 H 四氢吡
哺-4-基
77 (*S，**R，***R) 环丙基 H 乙基 苯基磺酰基甲基 H 四氢吡
喃-4-基
78 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-甲磺酰基乙基 H 4-F苯基
79 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲基 H 4-F苯基
80 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲基 H 四氢吡
喃-4-基
81 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2，2-二氟-4-甲基戊基 H 4-F苯基
82 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 苯基磺酰基氨基甲基 H 4-F苯基
83 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 异丙基磺酰基氨基甲基 H 4-F苯基
84 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 甲基磺酰基氨基甲基 H 4-F苯基
85 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)乙 H 4-F苯基
基
86 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-(4-三氟甲基苯基硫烷基)乙 H 4-F苯基
基
87 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-甲基亚磺酰基乙基 H 4-F苯基
88 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-吡啶-3-基磺酰基乙基 H 4-F苯基
89 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 3-苯基丙基 H 4-F苯基
90 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-(4-甲基磺酰基苯基磺酰基) H 4-F苯基
乙基
91 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基 H 4-F苯基
甲基
92 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2-氯苄基 H 4-F苯基
93 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 2，2-二氟-2-苯基乙基 H 四氢吡
喃-4-基
94 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 1-甲基磺酰基哌啶-4-基甲基 H 4-F苯基
95 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 1-氨基羰基哌啶-4-基甲基 H 4-F苯基
96 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 1-甲基环戊基甲基 H 4-F苯基
97 (*S，**S，***S) 吡 H 乙基 1-甲基环戊基甲基 H 4-F苯基
唑-3-基
98 (*S，**S，***S) 环丙基 H 乙基 1-甲基环戊基甲基 H 四氢毗
喃-4-基

[0158] 式(I)化合物的典型化合物，其中R1、R7和R8是氢并且其它基团如在下表II中定义：

[0159]

[0160]化合物 编号 在**C、***C 处的立体化学 R2 R3 R4 R3+R4 R5 R6
1 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，2-五氟乙基
2 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，2-五氟乙基
3 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 毗啶-3-基甲磺酰基甲基 三氟甲基
4 (**R，***S) 环丙基 H 正丙基 环丙基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，2-五氟乙基
5 (**R，***S) 环丙基 H 正丙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，2-五氟乙基
6 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 1，1，2，2-四氟乙基
7 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 H，1，2，2-四氟乙基
8 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基
7 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基
8 9 ( (****R，R，******S) S) 环丙基 环丙基 H H 乙基 乙基 4-CF 2-(环丙基甲磺酰基3吡啶-3-基甲磺酰基甲基 )-乙基 1， 1，1，1，2，2，2，2，2-2-五氟乙基 五氟乙基
10 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 2-(吡啶-3-基甲磺酰基)-乙基 1，1，2，2，2-五氟乙基
11 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 2-(环丙基甲磺酰基)-乙基 三氟甲基
12 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 氯二氟甲基
13 14 15 ( ( (******R，R，R，*********S) S) S) 环丙基 环丙基 环丙基 H H H 乙基 乙基 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 吡啶 哌啶-3--1-基甲磺酰基甲基 基磺酰基甲基 -(CF -(CF 三氟甲基 22))33CHFCHF22
16 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 五氟戊基
17 (**R) 环丙基 H 乙基 环丙基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3-六氟丙基
18 19 20 ( ( (******R，R，R，*********S) S) S) 环丙基 环丙基 环丙基 CHCHH 33 CH CH 环丁基甲基 33 2- 3- 环丙基甲磺酰基甲基 甲基磺酰基苄基磺酰基甲基 甲基磺酰基苄基磺酰基甲基 三氟甲基 三氟甲基 全氟丙基
21 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-2-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基

[0161]22 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-2-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3-六氟丁基
23 (**R，***S) 环丙基 H 乙基 吡啶-3-基甲磺酰基甲基 1，1，2，2，3，3-六氟丁基

[0162] 下列化合物代表本发明的化合物。

[0163]

[0164]

[0165] 通用合成方案

[0166] 本发明的化合物可通过在如下所示的反应方案中描述的方法制备。

[0167] 用于制备这些化合物的原料和试剂，或者商购于供应商，例如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)、或Sigma(St.Louis，Mo.)，或者通过
本领域技术人员公知的方法采用在如下文献中阐明的已知的过程制备，所述文献例如为
Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and
Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增补卷(Elsevier
Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第 1-40 卷 (John Wiley and Sons，
1991)；March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，第 4版 ) 和
Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这
些方案仅仅示例了一 些通过其可合成本发明化合物的方法，和对于这些方案可进行的多
种修正，并将对涉及本公开内容的本领域技术人员有启示。

[0168] 如果需要，利用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等可将反应的原料和中间体分离和纯化。这些材料可利用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。

[0169] 除非有相反说明，在本文中描述的反应在大气压下，在约-78℃至约150℃的范围内，更优选约0℃至约125℃的范围内，和最优选在约室温(或环境温度)下，例如约20℃下
进行。

[0170] 在下文中描述的反应中，必须保护在最终产物中希望得到的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚胺基、硫代或羧基，以避免它们不希望的参与到所述反应中。常规的保护基
团可根据标准实践使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in
OrganicChemistry”John Wiley and Sons，1999。

[0171] 式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如在本发明的发明内容中定义，和R7是氢，其可通过进行如下反应方案1而制备。

[0172] 方案1

[0173]

[0174] 式1的酮与式2的α-氨基酯在还原氨基化反应条件下进行反应以给出式3化合6 8
物，在式1中R和R 如在本发明的发明内容中定义，在 式2中R是羧基保护基，优选烷基，
5
优选甲基，和R如在本发明的发明内容中定义。该反应在合适的脱水剂，例如TiCl4、硫酸
镁、三氟乙酸异丙酯的存在下，在碱，例如二异丙基乙基胺、吡啶等的存在下，和在合适的有
机溶剂，例如二氯甲烷中进行以给出亚胺。将该亚胺用合适的还原剂，例如硼氢化钠、硼氢
化氰钠等在合适的有机溶剂，例如甲醇、乙醇等中还原。

[0175] 式1化合物，例如2，2，2-三氟甲基苯乙酮和2，2，2，4’-四氟苯乙酮是可以商购的。其它的可通过本领域中公知的方法制备。式2的α-氨基酯可通过本领域中公知的
方法制备，例如PCT申请公开WO 03075836、WO 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO
03/029200、美国临时申请60/422,337、美国专利6,353,017 B1、6,492,662 B1、6,353,017
B1和6,525,036 B1、6,229,011 B1、6,610,700，这些文献的公开内容以其全部内容通过引
用并入本文中。

[0176] 在化合物3中的酯基团的水解提供式4化合物。水解条件取决于保护基的性质。例如，当R是烷基时，所述水解在水性碱性水解反应条件下进行以给出相应的式4的酸。该
反应典型地用碳酸铯、氢氧化锂等，在含水醇，例如甲醇、乙醇等中进行。

[0177] 然后，化合物4与式5的α-羟基酮酰胺反应以给出式6的化合物。该反应典型地在合适的偶联剂的存在下，任选在1-羟基-苯并三唑(HOBT)和碱，例如N，N-二异丙基乙
基胺、三乙基胺、N-甲基吗啉等的存在下进行，所述偶联剂例如为苯并三唑-1-基氧基三吡
咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP )，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸盐
(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二
甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、或1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)。该反
应典型地在20至30℃下，优选在约25℃下进行，并需要2至24 h完成。合适的反应溶剂
是惰性有机溶剂，例如卤化的有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿，等)、乙 腈、N，N-二甲基甲
酰胺、醚类溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷，等。

[0178] 或者，上述偶联步骤可通过首先将4转化成活性酸衍生物，例如琥珀酰亚胺酯，和然后将其与式5的α-羟基酮酰胺反应而进行。所述反应典型地需要2至3h完成。在该
反应中利用的条件取决于所述活性酸衍生物的性质。例如，如果它是4的酰氯衍生物，则所
述反应在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)的存在下进行。合适的反应溶剂
是极性有机溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，或其任何合适的混合物。式5
化合物可通过本领域公知的方法制备，例如它们通过描述于PCT申请公开WO 02/18369中
的过程制备，该文献的公开内容以其全部通过引用并入本文中。

[0179] 采用合适的氧化剂，例如OXONE 进行的化合物6中的羟基的氧化提供了式(I)化合物。

[0180] 或者，式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如本发明的发明内容中定义和R7是氢，其可通过进行如下文中的反应方案2而制备。

[0181] 方案2

[0182]

[0183] 式8化合物与式7的半缩醛的反应提供了式9的亚胺化合物，在式8中R5如在本6
发明的发明内容中所定义并且PG是合适的氧保护基，在式7中R如在本发明的发明内容
8 8
中所定义。用其中R不是氢的式 R Li的有机锂化合物对9进行的处理提供了化合物10。
除去氧保护基团，随后将形成的醇11进行氧化提供了式4化合物，然后将式4化合物转化
成式(I)化合物，如上述方案1中描述的那样。合适的氧保护基团和用于将它们连上和将
它们除去的反应条件可在Greene，T.W.；和Wuts，P.G.M.；Protecting Groups in Organic
Synthesis；John Wiley &Sons，Inc.1999中找到。

[0184] 或者，式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如本发明的发明内容中定义和7
R是氢，其可通过进行如下文中的反应方案3而制备。

[0185] 方案3

[0186]

[0187] 式2的氨基酸化合物与式7的半缩醛的反应给出式12的2-(1-羟基-2，2，2-三5
氟乙基氨基)乙酸酯化合物，在式2中R是烷基并且R如在本发明的发明内容中定义。该
反应在催化量的酸，例如对甲苯磺酸的存在下和在芳香烃溶剂，例如甲苯、苯等中进行。
8 8

[0188] 用其中R是芳基或杂芳基的式R H的化合物在Friedel-Crafts反应条件下或用三烷基铝在甲苯中处理给出式3化合物，然后将式3化合物如上所述那样转化成式(I)化
合物。
1 2 3 4 5 6 8

[0189] 或者，式(I)化合物，其中R、R、R、R、R、R和R 如本发明的发明内容中定义和7
R是氢，其可通过进行如下文中的反应方案4而制备。

[0190] 方案4

[0191]

[0192] 式13的化合物与式14的化合物的反应给出式15的化合物，在式13中R6和R8如z 5 5
在本发明的发明内容中定义，在式14中R’是氢或羧基保护基团和R是R 或R 的前体基
团(例如-亚烷基-S-三苯甲基、-亚烷基-S-亚烷基-杂芳基，等)。该反应在合适的有
机溶剂中和任选在有机碱或无机碱存在或不存在下进行，所述有机溶剂包括但不限于二乙
醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，或其混合物。优选地，所述有机碱是三乙胺、吡啶、
N-甲基吗啉、三甲基吡啶、二异丙基乙胺，等。优选地，所述无机碱是碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢
钠，等。该反应任选在干燥剂，例如分子筛的存在下进行。优选地，该反应在室温下进行。

[0193] 式13化合物可通过本领域公知的方法制备。例如，其中R8是苯基或4-氟苯基和6
R是三氟甲基的式13化合物可分别由市售的2，2，2-三氟苯乙酮或2，2，2，4’-四氟苯乙
酮通过将所述酮基通过合适的还原剂，例如硼氢化钠、氢化锂铝等还原成醇基团而容易地
制备。所用的溶剂取决于还原剂的类型。例如，当采用硼氢化钠时，所述反应在例如甲醇、
乙醇等的醇类有机溶剂中进行。当采用氢化锂铝时，所述反应在例如四氢呋喃等的醚类溶
剂中进行。2，2，2-三氟-1-苯基乙醇或2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇与三氟甲磺酸酐
7 8 6
或三氟甲磺酰氯反应提供需要的化合物。式13化合物，其中R和R 是氢和R 是1，1，2，2，
2-五氟乙基， 其可如上所述那样从市售的2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇制备。旋光富集的式
15化合物可通过用合适的还原剂，例如邻苯二氧硼烷或BH3-DMS复合物，在合适的催化剂，
例如(S)或(R)-甲基CBS噁唑硼烷催化剂或(S)或(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇
的存在下，在BBN的存在下，通过还原相应的卤化的苯乙酮以提供手性醇而获得，所述手性
醇然后可如上所述地转化成化合物13。式14化合物或者可以商购或者它们可以通过本领
域中公知的方法制备。

[0194] 从其中R’是保护基团的式15化合物上除去羧基保护基提供了式16化合物。用于除去所述羧基保护基的条件取决于所述羧基保护基的性质。例如，如果R’是烷基，其在
利用在醇溶剂，例如甲醇、乙醇等中的含水碱，例如含水氢氧化锂、氢氧化钠等的碱性水解
z 5
反应条件下除去。另外，如果在化合物14中的R基团是R 的前体基团，其可在酯水解步骤
5
之前或之后被转化成R。

[0195] 化合物15(其中R’是氢)或16然后被转化成活化酸衍生物17(X是离去基团)z 5 z 5
并且当R是R 或(I)的前体化合物时，当R 是R 的前体基团时，当与式5的氨基乙腈化
合物反应时，给出式(I)的化合物。所述活化的酸衍生物可以分步方式制备和然后与化合
物5反应，或者所述活化的酸衍生物可在化合物5的存在下原位生成。例如，如果所述活化
的酸是酰卤，其首先通过将16与卤化剂，例如亚硫酰氯、草酰氯等反应和然后与化合物5反
应而制备。或者，任选在1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，和在碱，例如N，N-二异丙基乙
胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下，所述活化的酸衍生物通过将化合物16和5在合适的
偶联剂的存在下原位产生，所述偶联剂例如是苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
(PyBOP )、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯
并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙
基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、或1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)，等。合适的反应溶剂是惰性
有机溶剂，例如卤化有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿，等)、 乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醚类
z 5 5
溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷，等。如果R是R 的前体基团，将其转化成R 基团，给
出式(I)化合物，例如在氧化反应条件下-亚烷基-S-亚烷基-杂芳基到-亚烷基-SO2-亚
烷基-杂芳基的转化。

[0196] 式(I)化合物可被转化成式(I)的其它化合物。例如：

[0197] 包含羟基的式(I)化合物可通过烷氧基/苄氧基取代基的去烷基化/苄基化作用而制备；包含酸基团的那些，通过酯基团的水解而制备；和包含氰基的那些，通过在取代在
相应式(I)化合物上的溴原子而制备。包含氰基的式(I)化合物可通过所述氰基的水解而
被转化为相应的含羧基化合物。所述羧基，又可以转化为酯基团。

[0198] 式(I)化合物可通过将所述化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应而被制备为药学可接受的酸加成盐。或者，式(I)化合物的药学可接受的碱加成盐可
通过将该化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应而制备。用于制备式(I)
化合物的药学可接受的盐的无机和有机酸和碱在本申请的定义部分中阐明。或者，式(I)
化合物的盐形式可利用所述原料或中间体的盐制备。

[0199] 式(I)化合物的游离酸或有利碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐的形式制备。例如，以酸加成盐形式的式(I)化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化
钠，等)处理而转化成相应的游离碱。以碱加成盐形式的式(I)化合物可通过用合适的酸
(例如盐酸，等)处理而转化成相应的游离酸。

[0200] 式(I)化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可通过用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲
酸，等)在合适的惰性有机溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中，在约0℃下对所述式(I)
化合 物的未氧化形式进行处理而制备。或者，式(I)化合物的N-氧化物可从合适的原料
的N-氧化物制备。

[0201] 以未氧化形式的式(I)化合物可从式(I)化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷，等)在合适的惰性
有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、含水二氧杂环己烷，等)中，在0至80℃下进行处理而制备。

[0202] 所述式(I)化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，对于更多的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry
Letters，第4卷，第1985页)制备。例如，合适的前药可通过将非衍生化的式(I)化合物
与合适的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰基氧基烷基氯甲酸酯、碳酸对硝基苯酯，等)反应
而制备。

[0203] 式(I)化合物的被保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。适合于产生保护基团和将它们除去的技术的详细的说明可在T.W.Greene，Protecting
Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley & Sons，Inc.1999中找到。

[0204] 本发明的化合物可方便地在本发明的方法进行过程中制备或形成为溶剂合物(例如水合物)。本发明的化合物的水合物可利用有机溶剂，例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇
通过从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。

[0205] 式(I)化合物可通过将该化合物的外消旋混合物与光活性拆分剂反应以形成一对立体异构化合物，分离所述非对映异构体和回收光学纯对应异构体而制备为它们单独的
立体异构体。尽管对映异构体的拆分可利用式(I)化合物的共价非对映异构体衍生物进
行，但优选可分离的复合物(例如，非对应异构体盐的结晶)。非对映异构体具有独 特的
物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性，等)并可易于借助于它们的相异点而被分离。
所述非对映异构体可通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术而进行分
离。然后伴随着所述拆分剂，通过不会导致外消旋的任何实际方法回收所述光学纯对映异
构体。适合于从化合物的外消旋混合物中拆分所述化合物的立体异构体的技术的更详细
的说明可在Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and
Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)中找到。

[0206] 生物试剂的制备

[0207] 在本发明的实践中，采用几种用于产生或纯化生物试剂的方法。用于制备所述生物试剂的方法在本领域中是公知的，如下文所述。

[0208] 单克隆抗体可利用本领域中公知的标准技术制备，例如通过Kohler andMilstein，Nature 1975，256：495的方法，或其变体，例如由Buck等人1982，In Vitro 18：
377描述的。典型地，将小鼠或大鼠用共轭于蛋白质载体的MenB PS衍生物进行免疫，加强
并将脾(和任选几个大的淋巴节)移除并解离成单个细胞。如果需要，可将所述脾细胞通
过将细胞悬浮液施加到用抗原涂覆的板或孔上而筛分。表达对于所述抗原特异性的膜结合
免疫球蛋白的B细胞，将与所述板结合，并将不会被所述悬浮液的其它部分洗除。形成的
B-细胞或所有分离的脾细胞，然后被引入以与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞。用于所
述杂交的典型的鼠骨髓瘤细胞系包括得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的那些。

[0209] 组成人和非人的氨基酸序列的嵌合抗体可从小鼠单克隆抗体分子形成以降低它们对人的免疫原性(Winter等人，Nature 1991 349：293；Lobuglio等人，Proc.Nat.Acad.
Sci.USA 1989 86：4220；Shaw等人，J.Inmunol.1987 138：4534；和Brown等人，Cancer
Res.1987 47：3577；Riechmann等人，Nature 1988 332：323；Verhoeyen等人，Science
1988 239：1534；和Jones等人，Nature 1986 321：522；EP公开519,596，1992年12月23
日公开；和英国专利申请GB 2,276,169，1994年9月21日公开)。

[0210] 抗体分子片段，例如，F(ab’)2、FV、和sFv分子，它们可显示出母体单克隆抗体分子的免疫结合性质，它们可利用已知技术制备。Inbar等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA
1972 69：2659；Hochman等人，Biochem.1976 15：2706；Ehrlich等人，Biochem.1980 19：
4091；Huston等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1988 85(16)：5879；和美国专利5,091,513
和5,132,405；和美国专利4,946,778。

[0211] 在备选方案中，可将噬菌体显示系统用于在体外扩增所述单克隆抗体分子群体。Saiki等人，Nature 1986 324：163，Scharf等人，Science1986 233：1076；美国专
利4,683,195和4,683,202；Yang等人，J. Mol.Biol1995 254：392；Barbas，III等人，
Methods：Comp.Meth Enzymol.19958：94；Barbas，III 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA
1991 88：7978。

[0212] 对于选自所述噬菌体显示库的Fab分子的重链和轻链部分的编码序列可以被分离或合成，并可被克隆到任何适合的用于表达的载体或复制子中。可以使用任何合适
的表达系统，包括例如，细菌、酵母菌、昆虫、两栖动物和哺乳动物系统。在细菌中的表达
系统包括描述于Chang等人，Nature 1978 275：615，Goeddel等人，Nature 1979 281：
544，Goeddel等人，Nucleic Acids Res.1980 8：4057，欧洲申请EP 36,776，美国专利
4,551,433，deBoer等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA 198380：21-25，和Siebenlist等人，
Cell 1980 20：269中的那些。

[0213] 在酵母菌中的表达系统包括描述于Hinnen等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA 197875：1929，Ito等人，J.Bacteriol 1983 153：163，Kurtz等人，Mol.Cell.Biol 1986 6：142，
Kunze等人，J.Basic Microbiol.198525：141，Gleeson等人，J.Gen.Microbiol 1986 132：
3459，Roggenkamp 等人，Mol.Gen.Genet.1986 202：302，Das等人，J. Bacteriol.1984158：
1165，De Louvencourt等人，J. Bacteriol.1983 154：737，Van den Berg等人，Bio/
Technology 1990 8：135，Kunze等人，J. Basic Microbiol.198525：141，Cregg等人，Mol.
Cell.Biol.1985 5：3376，美国专利4,837,148和4,929,555，Beach等人，Nature 1981
300：706，Davidow等人，Curr.Genet.1985 10：380，Gaillardin等人，Curr.Genet.1985
10：49，Ballance 等 人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1983 112：284-289，Tilburn 等
人Gene 1983 26：205-221，Yelton等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 198481：1470-1474，
Kelly等人，EMBO J.1985 4：475479；欧洲申请EP244,234，和国际申请WO 91/00357中的
那些。

[0214] 在昆虫中的异种基因的表达可如在下述文献中描述的那样完成：美国专利4,745,051，欧洲申请EP 127,839和EP 155,476，Vlak等人，J.Gen.Virol.1988 69：
765-776，Miller等人，Ann.Rev.Microbiol.198842：177，Carbonell等人，Gene 1988 73：
409，Maeda等人，Nature 1985315：592-594，Lebacq-Verheyden等人，Mol.Cell.Biol.1988
8：3129，Smith等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985 82：8404，Miyajima等人，Gene1987
58：273，和Martin等人，DNA 1988 7：99。大量的源自宿主的杆状病毒菌株和变体和相应
的容许昆虫宿主细胞描述于Luckow等人，Bio/Technology 1988 6：47-55，Miller等人，
GENETIC ENGINEERING，Setlow，J.K.等人编，第8卷，Plenum Publishing，1986第277-279
页，和Maeda等人，Nature 1985 315：592-594中。

[0215] 哺乳动物表达可如在如下文献中描述的那样完成：Dijkema等人，EMBO J.1985 4：761，Gorman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 198279：6777，Boshart等人，Cell 1985 41：
521，和美国专利4,399,216。哺乳动物表达的其它特点可如在如下文献种描述的那样被促
进：Ham等人，Meth.Enz.1979 58：44，Barnes等人，Anal.Biochem.1980 102：255，美国专
利4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655和再发行的美国专利RE 30,985，和国际
公开WO 90/103430、WO 87/00195。

[0216] 重组腺病毒载体的制备描述于美国专利6,485,958中。

[0217] A型肉毒杆菌毒素可根据已知过程通过在发酵罐中建立和生长梭菌肉毒杆菌(Clostridium botulinum)的培养物和然后收获和纯化该经发酵的混合物而获得。

[0218] 任何上述的蛋白质制备方法可用于提供受益于本发明的生物制品。

[0219] 药理学和应用

[0220] 本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶的选择性抑制剂，所述半胱氨酸蛋白酶例如是组织蛋白酶S、K、B、和/或F，并且特别是组织蛋白酶S，并且因此可用于治疗如下疾病：其
中半胱氨酸蛋白酶活性引起了该疾病的病理和/或症候。例如，本发明的化合物可用于治
疗自身免疫型疾病，包括但不限于，幼年发病型糖尿病、银屑病、多发性硬化、寻常性天疱
疮、格雷夫斯氏病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎，过敏性
失调，包括但不限于，哮喘、异源性免疫应答，包括但不限于，器官移植或组织移植物和子宫
内膜异位。

[0221] 组织蛋白酶S还参与如下疾病，所述疾病包括过度弹性组织离解，例如在哮喘和支气管炎中的慢性阻塞性肺疾病(例如，肺气肿)、细支气管炎、过度气道弹性组织离解，局
限性肺炎和心血管疾病，例如斑块破裂和动脉粥样化。组织蛋白酶S参与原纤维的形成，并
且因此组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变性病。

[0222] 式(I)化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可通过本领域普通技术人员已知的方法测定。用于测量蛋白酶活性的合适的体外分析方法以及通过测试化合物的其抑制作用是
已知的。典型地，所述分析测量蛋 白酶诱导的基于肽的底物的水解。用于测量蛋白酶抑制
活性的分析方法的细节在下文中的生物学实施例1-5中阐明。

[0223] 给药和药物组合物

[0224] 通常，式(I)化合物将以治疗有效量通过任何本领域已知的普通的和可接受的方式，或者单独给药或者与一种和多种治疗剂组合给药。治疗有效量可根据所述疾病的严重
性、对象的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力和其它因素而在宽范围内变化。例
如，式(I)化合物的治疗有效量可以是每天约每公斤体重10微克(μg/kg)至每天约每公
斤体重100毫克(mg/kg)，典型地为约100μg/kg/天至约10mg/kg/天。因此，对于80kg人
患者的治疗有效量可以是约1mg/天至约8g/天，典型地为约1mg/天至约800mg/天。通常，
依赖于个人知识和本申请的公开内容而工作的本领域普通技术人员，将能确定用于治疗给
定疾病的式(I)化合物的治疗有效量。

[0225] 式(I)化合物可通过如下途径之一作为药物组合物而被给药：口服，全身性(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)。组合物可采取的形式为
片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂，或任何其它适当的
组合物，并且通常包括：与至少一种药学可接受的赋形剂组合的式(I)化合物。可接受的赋
形剂是无毒的、辅助给药的并且不对所述活性成分的治疗益处起相反作用。这样的赋形剂
可以是任何本领域技术人员通常可获得的固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下
是气体赋形剂。

[0226] 固体药物赋形剂包括，淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干燥脱脂乳，等。液体和半固体
赋形剂可以选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油类，包括石油，动物源的、植物源的或合成
源的(例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油，等)。优 选的液体载体，特别是对于注射溶液，
包括水、盐水、含水葡萄糖和乙二醇。

[0227] 在所述组合物中式(I)化合物的量可根据制剂的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和制药科学领域的技术人员已知的其它因素而广泛变化。通常，用于治疗给定疾病
的式(I)化合物的组合物将包含0.01％重量至90％重量，优选5％重量至50％重量的活性
成分，其余的是一种或多种赋形剂。优选地，当特别需要缓解症状时，所述药物组合物可以
单独单元剂量形式连续给药或以单独单元剂量形式随意给药。典型的包含式(I)化合物的
药物制剂描述于下。

[0228] 实施例

[0229] 本发明通过如下实施例进一步被举例说明，但不限于此，所述实施例示例了根据本发明的式(I)化合物(实施例)和中间体(参考)的制备。

[0230] 参考A

[0231] 三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯的合成

[0232]

[0233] 步骤1

[0234] 在0℃下向搅拌的2，2，2，4’-四氟苯乙酮(10g，52.1mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaBH4(0.98g，26.5mmol)。在25℃下搅拌2h后，将该反应混合物通过加入1N
HCl(100mL)淬灭，并然后用乙醚萃取。该醚萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩给出
2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(11.32g)，其不用进一步纯化而用在下一步骤中。

[0235] 步骤2

[0236] 将NaH(640mg，16mmol，在矿物油中60％)用己烷(20mL)洗涤，并然后悬浮于无水乙醚(20mL)中。在0℃下加入2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)乙醇(1.94g，10mmol)的乙
醚(10mL)溶液。在室温下搅拌2h后，加入三氟甲磺酰氯(1.68g，10mmol)的乙醚(10mL)溶
液。2h后，将该反应混合物通过加入NaHCO3溶液淬灭，并且将产物用乙醚萃取。将萃取液
用盐水洗涤并干燥，并将所述溶剂移除，以生成三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)
乙酯(3.3g)。

[0237] 参考B

[0238] 2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙醇的合成

[0239]

[0240] 向-78℃的2，2，2，4’-四氟苯乙酮(2.5g，13.01mmol)和1M S-甲基CBS噁唑硼烷催化剂(1.3ml，1.3mmol)的甲苯(25mL)/二氯甲烷(25mL)的溶液中，加入新制的蒸馏过
的邻苯二氧硼烷(1.66ml，15.62mmol)。将该反应混合物保持在-78℃下16h，此时加入4N
HCl(5mL，在二氧杂环己烷中)，并将该反应混合物温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯
稀释并用饱和的盐水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和浓缩以提供固体。将该固体
悬浮于己烷中并过滤除去。将包含所需产物的己烷滤液浓缩并将残余物进行急骤层析(10
份己烷∶1份乙酸乙酯)以提供标题化合物为无色油状物(2.2g，87％收率)。通过手性
HPLC(Chiralcel OD柱，95份己烷∶5份异丙醇流动相，保留时间主产物6.757min，保留时
间次要异构体8.274min)测定对映异构体的比例为95∶5。

[0241] 参考D

[0242] 2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸的合成

[0243]

[0244] 在室温下向S-三苯甲基-L-半胱氨酸(4.86g，13.37mmol)在二氯甲烷(97ml，20mL/gAA)的浆液中加入二异丙基乙胺(9.32ml，53.48mmol)，随后通过注射器全部一次性
加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙酯(5.32g，16.04mmol)(主要对映异构体
(S)，90 ee)的二氯甲烷(15mL)溶液。19h后，将该反应混合物在rotovap上浓缩，给出油
状物。加入二乙醚并将该溶液用1N HCl和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。
残余物用2份己烷/1份乙酸乙酯/.25％乙酸作为洗脱液进行的急骤层析提供2(R)-[2，2，
2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基-丙酸(6g)(主要非对映异构
体(R，S)，90 de)为油状物/泡沫状物。

[0245] 参考E

[0246] 2-(1-氨基环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺的合成

[0247]

[0248] 步骤1

[0249] 将1-氨基环丙烷甲腈氯化水合物(6.1g，51.4mmol)在6N盐酸(500mL)中回流7h，并然后浓缩，生成1-氨基环丙烷-甲酸氯化水合物，为乳白色固体，其不用进一步纯化
而用于下一步骤中。

[0250] 步骤2

[0251] 将包含碳酸钾(4.0g，28.94mmol)的1-氨基环丙烷甲酸氯化水合物(3.6g，26.2mmol)的甲醇(100mL)溶液在室温下搅拌48h。 过滤后，减压除去MeOH，给出1-氨基
环丙烷甲酸(2.64g)，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。

[0252] 步骤3

[0253] 将1-氨基环丙烷甲酸(2.64g，26.1mmol)和四甲基氢氧化铵(2.38g，26.1mmol)加入到乙腈(150mL)中。该反应混合物在室温下搅拌约一小时后变得均匀。然后加入
Boc2O(8.54g，39.2mmol)并继续搅拌2天。在第3天，加入另一部分Boc2O(2.85g，13.1mmol)
并将反应混合物再搅拌一天。减压除去乙腈并将残余物在H2O和Et2O间分配。水层用Et2O
洗涤并然后用固体柠檬酸酸化至pH～3。用EtOAc萃取所述水溶液。将合并的EtOAc萃取
物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并将EtOAc减压除去，给出1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷甲酸
为白色固体(2.32g)，其不用纯化而用于下一步骤中。

[0254] 步骤4

[0255] 在0℃下向1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷甲酸(2.32g，11.5mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.24g，12，7mmol)、三乙胺(2.57g，3.54ml，
25.4mmol)、和HATU(4.82g，12.7mmol)。室温下搅拌该反应混合物4h。减压浓缩该反应
混合物并然后在Et2O和水之间分配。水层用Et2O萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，并在减压下浓缩，生成[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丙基]氨基甲酸叔
丁酯，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。

[0256] 步骤5

[0257] 在室温下向0.05M的[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丙基]氨基甲酸叔丁酯的Et2O(80ml，4.0mmol)溶液中滴加氢化锂铝(1.0M，在Et2O中，5ml，5.0mmol)。将该反
应混合物搅拌另外20分钟并然后用6mL KHSO4的水溶液淬灭。分层并将水层用Et2O萃取。
合并的有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，生成(1-甲酰基
环丙基)氨基甲酸叔丁酯为无色油状物(393mg)， 其不用进一步纯化而立即用于下一步骤
中。

[0258] 步骤6

[0259] 向(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(393mg，2.12mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入乙酸(191mg，0.182ml，3.18mmol)和环丙基异氰(142mg，2.12mmol)。将该反应混合物
在室温下搅拌过夜并然后减压浓缩，生成粗乙酸(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)环丙基氨
基甲酰基甲酯，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。

[0260] 步骤7

[0261] 向乙酸(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)环丙基氨基甲酰基甲酯的MeOH(5mL)溶液中加入10％NaOH(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h并然后用2.5N HCl酸化至pH7。
将该溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，生成[1-(环丙基氨基甲
酰基羟基甲基)环丙基]-氨基甲酸叔丁酯为黄色油状物，其不用进一步纯化而用于下一步
骤中。

[0262] 步骤8

[0263] 将[1-(环丙基氨基甲酰基羟基甲基)环丙基]-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(5mL)和TFA(5mL)的溶液在室温下搅拌2.5h。将该反应混合物浓缩并用甲苯彫镂(chase)，生成
2-(1-氨基环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺。

[0264] 进行上述步骤3-8，但用1-氨基环己烷甲酸替代1-氨基环丙烷甲酸，给出2-(1-氨基环己基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺。

[0265] 参考F

[0266] 3-氨基-N-环丙基-2-羟基-3-甲基丁酰胺的合成

[0267]

[0268] 步骤1

[0269] 在0℃下向(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(284mg，1.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodane(763mg，1.8mmol)。1.5小时后，将0.26M
Na2S2O3在饱和NaHCO3(6mL)中的溶液加入并将形成的混合物搅拌15min。分层并将水层用
CH2Cl2 萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，生成(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)
氨基甲酸叔丁酯为白色固体，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。

[0270] 步骤2

[0271] 向(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2溶液中加入乙酸(180mg，0.172ml，3.0mmol)和环丙基异氰(101mg，1.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅
拌过夜并然后浓缩，生成粗乙酸2-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基氨基甲酰基-2-甲基丙
酯，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。

[0272] 步骤3

[0273] 向乙酸2-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基氨基甲酰基-2-甲基丙酯的MeOH(10mL)溶液中加入10％NaOH(1.5mL)，将该反应混合物在室温下搅拌3h，并然后用1N盐酸酸化至
pH7。将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)浓缩，生成(2-环丙基氨基
甲酰基-2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其不用进一步纯化而用于下一步骤
中。

[0274] 步骤4

[0275] 将(2-环丙基氨基甲酰基-2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基甲酸叔丁酯的CH2Cl2(10mL)和TFA(5mL)的溶液在室温下搅拌4h。然后将该反应混合物浓缩并用甲苯彫
镂，生成3-氨基-N-环丙基-2-羟基-3-甲基 丁酰胺。

[0276] 参考G

[0277] 3-氨基-N-苄基-2-羟基-3-甲基丁酰胺的合成

[0278]

[0279] 通过用苄基异氰取代环丙基异氰，通过描述用于3-氨基-N-环丙基-2-羟基-S-甲基丁酰胺的步骤制备3-氨基-N-苄基-2-羟基-3-甲基丁酰胺。

[0280] 实施例1

[0281] 2-氧代-3(S)-{3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙酰氨基}己酸环丙基酰胺的合成

[0282]

[0283] 步骤1

[0284] 将在二氯甲烷(15mL)中的邻苯二氧硼烷(19.4ml，182mmol)在-78℃下在30min内滴加到S-甲基CBS噁唑硼烷(13ml，13mmol)和2，2，2，4’-四氟苯乙酮(18.2ml，
130.13mmol)的二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌过夜。将该反应混合物用
在-78℃下在二氧杂环己烷中的4N HCl(13mL)淬灭，温热至室温并将溶剂在减压下除去。
向浓缩物中加入10％NaHSO3溶液(200mL)并用己烷萃取水层。有机层用水洗涤并用MgSO4
干燥。减压下除去溶剂，给出2，2，2- 三氟-1(R)-(4-氟苯基)-乙醇为无色油状物(90％
e.e.)。

[0285] 步骤2

[0286] 在0℃下，在N2下将NaH(11.87g，296.7mmol)加入到Et2O(700mL)中，随后加入2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙醇(44.3g，228.2mmol)的Et2O溶液。将该反应混合物在
0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌1h。在0℃下，在N2下加入Et2O中的三氟甲磺酰氯
(50g，296.7mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌3h。减压除去
溶剂并缓慢加入H2O(100mL)。用己烷萃取水层并将合并的有机层经MgSO4干燥。减压除去
溶剂，给出三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙酯(70g)为无色油状物。

[0287] 步骤3

[0288] 将2(R)-氨基-3-三苯甲基硫烷基丙酸(78g，214.6mmol)溶解于CH2Cl2中并将DIPEA(112ml，643.8mmol)加入，和将该反应混合物在室温下搅拌10min。将在CH2Cl2中的
三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙酯(70g，214.6mmol)加入并将该反应混
合物在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂并将残余物溶解于Et2O中并用1NHCl、盐水洗涤，
并经MgSO4干燥。除去溶剂，给出2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三
苯甲基硫烷基丙酸(90g)为黄色固体。

[0289] 步骤4

[0290] 在0℃下，在N2下将2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(5.4g，10mmol)溶解于CH2Cl2中并加入TFA(3.1ml，40mmol)。在0℃下，在
N2下加入Et3SiH(3.2ml，20mmol)并将该反应混合物温热至室温。搅拌2h后，减压除去溶剂
并将残余物溶解于1N NaOH(120mL)中。用己烷萃取水层。向该水溶液中加入二氧杂环己烷
(120mL)、3-吡啶甲基氯化物盐酸盐(1.97g，12mmol)、和三(2-羧乙基)膦盐酸盐(280mg，
1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去二氧杂环己烷。将该水溶液调节至
pH3并用乙 酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，给出3-(吡
啶-3-基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸，其不用
进一步纯化而用于下一步骤中。

[0291] 步骤5

[0292] 向3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸的甲醇(10mL)溶液中，加入OXONE (4.68g，15mmol在10mL H2O中)的水溶液。
将该反应混合物在室温下搅拌。2h后，减压除去溶剂。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有
机萃取物用盐水洗涤并用MgSO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，给出3-(吡啶-3-基甲磺酰
基)-2-(R)[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸，其不用进一步纯化而用于下
一步骤中。

[0293] 步骤6

[0294] 将3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2-(R)[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(420mg，1mmol)、如在PCT申请公开WO-02/18369中那样如化合物xiii那样
制备的3(S)-氨基-2-羟基己酸环丙基酰胺(186mg，1mmol)、HBTU(455mg，1.2mmol)、和
NMM(0.44ml，4mmol)在乙腈的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(10mL)和乙酸乙
酯(10mL)并在20min后用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用MgSO4干
燥，过滤并将滤液减压浓缩，给出2-羟基-3(S)-{3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2(R)-[2，2，
2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酰氨基}-己酸环丙基酰胺，其不用进一步纯化
而用于下一步骤中。

[0295] 步骤7

[0296] 向2-羟基-3(S)-{3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰氨基}己酸环丙基酰胺(590mg，1mmol)的二氯甲烷溶液中，缓慢加入
DMP。将该反应混合物在室温下搅拌30min，并然后加入0.26M在饱和NaHCO3中的Na2S2O3。将
该反应混合物搅拌20min。水层用二氯甲烷萃取并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥， 过滤
并浓缩，给出2-氧代-3(S)-{3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟
苯基)乙基氨基]-丙酰氨基}己酸环丙基酰胺，其通过闪蒸塔(2％MeOH-CH2Cl2)纯化，给
出纯净产物为黄色固体。

[0297] 1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80(m，12H)，2.02(m，1H)，3.3-3.7(b，3H)，4.00(m，1H)，4.46(m，1H)，4.79(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.65(b，1H)，7.72(d，1H)，8.01(d，1H)，
8.71(m，3H)。LC-MS：587(M+1)，585(M-1)，609(M+23)。

[0298] 进行上述步骤，但用环丙基甲基溴化物替代3-吡啶甲基氯化物，提供2-氧代-3(S)-{3-(环丙基甲磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙酰
1
氨基}己酸环丙基酰胺(化合物1)。H-NMR(DMSO-d6)：δ0.32-0.41(m，2H)，0.53-0.67(m，
6H)，0.81(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.06-1.38(m，4H)，1.52-1.61(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，
2.98(dd，J＝2.8Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝8Hz，J＝14Hz，1H)，3.28-3.50(m，3H)，
3.82-3.88(m，1H)，4.37(五重峰，J＝7.6Hz，1H)，4.70-4.76(m，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，
2H)，7.43(dd，J＝5.6Hz，J＝8.4Hz，2H)，8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，8.73(d，J＝5.2Hz，1H)。
LC-MS：550(M+1)，548(M-1)。

[0299] 实施例2

[0300] 2-氧代-3(S)-3-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺的合成

[0301]

[0302] 步骤1

[0303] 向-78 ℃ 的 2，2，3，3，3- 五 氟 丙 -1- 醇(1.5g，10.0mmol) 和 DIPEA(6.1ml，35.0mmol)的二氯甲烷溶液(75mL)中加入三氟甲磺酸酐(1.78ml，10.5mmol)。2.5h后，
一次性全部加入S-三苯甲基半胱氨酸，并将该反应混合物在0℃下搅拌80min。将该反应
混合物在室温下搅拌18h并然后在rotovap上浓缩。加入乙酸乙酯并将该反应混合物用
1NHCl洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过急骤层析(3份己烷/1份乙
酸乙酯+1％乙酸)纯化，给出2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-三苯甲基硫烷基丙酸
(3.29g)。

[0304] 步骤2

[0305] 向2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-三苯甲基硫烷基丙酸(1.05g，2.12mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入TFA(0.653ml，8.48mmol)，随后加入三乙基硅烷(0.677ml，
4.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h，并然后在rotovap上浓缩。向该残余物中
加入2N NaOH溶液(20mL)，并将该反应混合物用己烷萃取。向该NaOH层加入三(2-羧基
三乙基)膦盐酸盐(60mg)，随后加入3-吡啶甲基氯化物盐酸盐(348mg，2.12mmol)。1.5h
后，将该反应混合物用浓HCl酸化至约pH＝4，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，
给出2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙酸(530mg)。

[0306] 步骤3

[0307] 向2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙酸(151mg，0.44mmol)、3(S)-氨基-2-羟基戊酸环丙基酰胺盐酸盐(92mg，0.44mmol)、EDC(102mg，
0.66mmol)、和HOBt水合物(71mg，0.53mmol)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.194ml，
1.76mmol)。将该反应混合物搅拌2h并然后用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。浓
缩有机层给出2-羟基-3(S)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫
烷基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(170mg)。

[0308] 步骤4

[0309] 向2-羟基-3(5)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(170mg，0.34mmol)的NMP溶液中加入OXONE (209mg，
0.34mmol)的水溶液。2h后，随着另外的加入一些甲醇的水而加入更多的OXONE (105mg，
0.17mmol)。在另外的1h 40min后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩该
有机层，给出2-羟基-3(S)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基-氨基)-3-(吡啶-3-基甲基磺
酰基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(176mg)。

[0310] 步骤5

[0311] 向2-羟基-3(S)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基-氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(176mg，0.33mmol)在二氯甲烷中的分相混合物
中加入Dess-Martin periodinane(183mg，0.43mmol)。数分钟后，该反应混合物变得更
加多相。3h后，加入乙腈(3mL)，随后加入NMP(6mL)，给出均质反应。此时加入更多的
Dess-Martinperiodinane(100mg)。在另外搅拌70min后，将该反应混合物用乙酸乙酯
稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层并浓缩。残余物的急骤层析(95％二氯甲烷
/5％甲醇)给出悬浮于1∶1 IPA/乙醇混合物中的固体，并将其蒸发至干，给出2-氧
代-3(S)-3-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(吡啶基-3-基甲磺酰基)丙酰氨基]
戊酸环丙基酰胺(87mg)。

[0312] 实施例3

[0313] N-(1-环丙基氨基草酰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰胺的合成

[0314]

[0315] 步骤1

[0316] 在0℃下向如在实施例1中描述的那样，通过用环丙基甲基溴化物替代吡啶甲基氯化物而制备的3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基
氨基]-丙酸(148mg，0.42mmol)、和2-(1-氨基-环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺
(108mg，0.63mmol)在N-甲基吡咯烷(6mL)的溶液中加入N，N-二乙基丙胺(272mg，0.37ml，
2.11mmol)和HATU。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用EtOAc稀释并
用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，给出N-[1-(环丙基氨基甲酰基-羟基-甲基)
环丙基]-3-环丙基甲基硫烷基-2-[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酰胺，其如
在上述实施例2，步骤4和5中描述的那样转化成标题化合物。MS(534.2 M+1，532.1M-1)。

[0317] 采用上述实施例3中描述的过程，但用3-氨基-N-苄基-2-羟基-3-甲基丁酰胺替代2-(1-氨基-环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺，给出N-苄基-3-{3-环丙基甲磺酰
基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰氨基}-3-甲基-2-氧代-丁
酰胺。MS(586.3 M+1，584.3 M-1)。

[0318] 采用上述实施例3中描述的过程，但用3-氨基-N-苄基-2-羟基-3-甲基丁酰胺替代2-(1-氨基-环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺和用2(R)-[2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟
苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸替代2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙
基氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸，给出N-苄基-3-{3-环丙基甲磺酰基-2(R)-[2，2，2-三
氟-1(R)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰氨基}-3-甲基-2-氧代-丁酰胺。N-苄基-3-{3-环
丙基甲磺酰基-2-[2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丙酰氨基}-3-甲基-2-氧
代-丁酰胺MS(586.1 M+1，584.1 M-1)。

[0319] 采用上述实施例3中描述的过程，但用3-氨基-N-环丙基-2-羟基-3-甲基丁酰胺替代2-(1-氨基-环丙基)-N-环丙基-2-羟基乙酰胺，给出N-环丙基-3-{3-环丙基
甲磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰氨基}-3-甲基-2-氧
代-丁酰胺。MS(536.0 M+1，534.2 M-1)。

[0320] 实施例4

[0321] 3(S)-[3-环丙基甲磺酰基-2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-丙酰氨基]-2-氧代-戊酸环丙基酰胺的合成

[0322]

[0323] 步骤1

[0324] 向 2，2，3，3，3- 五 氟 戊 -1- 醇 (1.5g，10.0mmol) 和 DIPEA(6.1ml，35.0mmol)的-78℃的二氯甲烷溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.78ml，10.5mmol)。在2h 20min后，向该
反应中加入S-三苯甲基半胱氨酸并在0℃下继续搅拌1h 15min，和然后在室温下搅拌19h。
将该反应混合物在rotovap上浓缩，并将残余物经历急骤层析(3∶1，己烷/乙酸乙酯，具
有1％乙酸)，给出2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-三苯甲基硫烷基丙酸(3.29g)。

[0325] 步骤2

[0326] 向2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-三苯甲基硫烷基丙酸(1.05g，2.12mmol)的二氯甲烷溶液中加入TFA(0.653ml，8.48mmol)，随后加入三乙基硅烷(0.677ml，
4.24mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h 20min，并然后在rotovap上浓缩。向该残余
物中加入2N NaOH和己烷。将该混合物振摇并将NaOH层分离。向该NaOH层中加入环丙基
甲基溴化物(0.206ml，2.12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌17h，并然后用1N HCL酸
化并将产物萃取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩给出
2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(环丙基-甲烷硫烷基)丙酸(428mg)。

[0327] 步骤3

[0328] 向2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(环丙基-甲烷硫烷基)丙酸(150mg，0.49mmol)、3(S)-氨基-2-羟基-戊酸环丙基酰胺盐酸盐(102mg，0.49mmol)、EDC(114mg，
0.74mmol)和HOBt(79mg，0.59mmol)在二氯甲烷中的混合物中加入N-甲基吗啉(0.215ml，
1.96mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h并然后用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液洗
涤。将有机层干燥和浓缩，给出2-羟基-3(S)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(环
丙基甲烷-硫烷基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(169mg)。

[0329] 步骤4

[0330] 向2-羟基-3(S)-[2(R)-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)-3-(环丙基甲烷-硫烷基)丙酰氨基]戊酸环丙基酰胺(169mg，0.37mmol)的NMP溶液(5mL)中加入OXONE(342mg，
0.56mmol)的水溶液(5mL)。在室温下搅拌2h后，伴随着甲醇(5mL)加入更多的含水
OXONE(228mg)。搅拌另外的2h后，将该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水溶液洗涤。将
有机层分离，干燥和浓缩，给出白色固体，向其中加入二氯甲烷(10mL)和Dess-Martin
periodane。向该多相混合物中加入乙腈(3mL)，随后加入提供均质反应的NMP(6mL)。5h
后，将该反应用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥和浓缩，给出粗产物为
白色固体。向该白色固体中加入乙醇并将该混合物加入至沸腾。将仍然分相的混合物冷却
至室温并过滤，给出标题化合物为白色固体(115mg)。熔点：196.1-196.7℃。

[0331] 进行上述步骤，制备如下化合物：

[0332] N-环丙基-3S-{3-苯磺酰基-2R-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丙酰氨基}-2-氧代-戊酰胺，LC-MS 558(M+H)；和

[0333] N-环丙基-3S[3-环丙基乙磺酰基-2R-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基氨基)-丙酰氨基]-2-氧代-戊酰胺，LC-MS 542(M+H)。

[0334] 实施例5

[0335] N-环丙基-3S-{4-甲磺酰基-2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丁酰氨基}-2-氧代-戊酰胺的合成

[0336]

[0337] 将(S)2-氨基-4-甲基硫烷基丁酸甲酯盐酸盐(750mg，3.76mmol)和2，2，2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙酮(721mg，3.76mmol)溶解于甲醇(15mL)中并然后向该溶液中
加入碳酸钾(1.04g，7.52mmol)。将该混合物在55℃下搅拌23小时并然后在rotovap上
浓缩至干。将残余物与甲苯(20mL)合并并将该混合物在rotovap上浓缩至干。将残余物
与乙腈(10mL)合并并将该混合物在约-30℃下搅拌。通过将1M在醚(5.64mL)中氯化锌
溶液加入到在醚(10mL)中搅拌的硼氢化钠(427mg，11.28mmol)中和然后将该混合物搅拌
19小时而制备硼氢化锌，将该硼氢化锌加入并将该反应在降低的温度下搅拌约7小时，并
然后在室温下搅拌另外16小时。将该反应混合物用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯稀释，并用盐
水洗涤(2×50mL)。将有机层干燥并浓缩，给出2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟苯基)乙基氨
基]-4-甲基硫烷基丁酸(1.15g)为固体。

[0338] 将2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟苯基)乙基氨基]-4-甲基硫烷基丁酸(150mg，0.46mmol)、环丙基3S-氨基-2-羟基戊酰胺盐酸盐(106mg，0.51mmol)、EDC(132mg，
0.69mmol)和HOBt(75mg，0.55mmol)合并在DCM(10mL)中并将该混合物在室温下搅拌，同时
加入N-甲基吗啉(0.253ml，2.3mmol)。将该混合物搅拌2小时15分钟并然后用乙酸乙酯
稀释。将该混合物用碳酸氢钠溶液洗涤(2×35mL)，并将有机层干燥并浓缩，给出N-环丙
基-2-羟基-3S-{4-甲基硫烷基-2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丁酰
氨基}-戊酰胺(188mg)为白色固 体。

[0339] 将N-环丙基-2-羟基-3S-{4-甲基硫烷基-2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丁酰氨基}-戊酰胺(188mg，0.39mmol)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)
中并将该溶液在室温下搅拌，同时加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(5ml，434mg，0.71mmol)的
水溶液。将该混合物搅拌1小时45分钟，并然后用乙酸乙酯稀释。将该混合物用盐水洗涤
(3×25mL)，并将有机层干燥和浓缩。将残余物溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中并然
后向该溶液中加入Dess-Martin(232mg，0.55mmol)。使该反应进行1小时并然后将该溶液
用乙酸乙酯稀释。将该混合物用碳酸氢钠溶液洗涤(3×30mL)并将有机层干燥和浓缩。将
残余物与醚合并并加入到所述固体中。将该混合物刮擦并过滤，给出N-环丙基-3S-{4-甲
磺酰基-2S-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-丁酰氨基}-2-氧代-戊酰胺
(114mg)为白色固体(熔点：152.5-153.5℃)。LC-MS 510(M+H)。

[0340] 生物学实施例

[0341] 实施例1

[0342] 组织蛋白酶B分析

[0343] 以变化浓度的测试化合物的溶液在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备，并然后稀释成分析缓冲液(40μl，包含：N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH 6)；
聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)。将人组织蛋白酶
B(0.025皮摩尔，在25μL分析缓冲液中)加入到所述稀释液中。将该分析溶液在混合器
盘上混合5-10秒，覆盖并在室温下培养30分钟。向该分析溶液中加入Z-FR-AMC(20纳摩
尔，在25μL分析缓冲液中)，并随后在(λ460nm)下分光光度地水解5分钟。表观抑制常
数(Ki)利用标准数学模型从酶进程曲线计算。

[0344] 本发明的化合物通过上述分析进行测试，并被观察到显示出组织 蛋白酶B抑制活性。

[0345] 实施例2

[0346] 组织蛋白酶K分析

[0347] 以变化浓度的测试化合物的溶液在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备，并然后稀释成分析缓冲液(40μl，包含：MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人组织蛋白
酶K(0.0906皮摩尔，在25μL分析缓冲液中)加入到所述稀释液中。将该分析溶液在混合
器盘上混合5-10秒，覆盖并在室温下培养30分钟。向该分析溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(4
纳摩尔，在25μL分析缓冲液中)，并随后在(λ460nm)下分光光度地水解5分钟。表观抑
制常数(Ki)利用标准数学模型从酶进程曲线计算。

[0348] 本发明的化合物通过上述分析进行测试，并被观察到显示出组织蛋白酶K抑制活性。

[0349] 实施例3

[0350] 组织蛋白酶L分析

[0351] 以变化浓度的测试化合物的溶液在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备，并然后稀释成分析缓冲液(40μl，包含：MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人组织蛋白酶
L(0.05皮摩尔，在25μL分析缓冲液中)加入到所述稀释液中。将该分析溶液在混合器盘
上混合5-10秒，覆盖并在室温下培养30分钟。向该分析溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(1纳
摩尔，在25μL分析缓冲液中)，并随后在(λ460nm)下分光光度地水解5分钟。表观抑制
常数(Ki)利用标准数学模型从酶进程曲线计算。

[0352] 本发明的化合物通过上述分析进行测试，并被观察到显示出组织蛋白酶L抑制活性。

[0353] 实施例4

[0354] 组织蛋白酶S分析

[0355] 以变化浓度的测试化合物的溶液在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备，并然后稀释成分析缓冲液(40μl，包含：MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM；β-巯基乙醇，
2.5mM；和BSA，0.00％)。将人组织蛋白酶S(0.05皮摩尔，在25μL分析缓冲液中)加入
到所述稀释液中。将该分析溶液在混合器盘上混合5-10秒，覆盖并在室温下培养30分钟。
向该分析溶液中加入Z-Val-Val-Arg-AMC(4纳摩尔，在25μL包含10％DMSO的分析缓冲液
中)，并随后在(λ460nm)下分光光度地水解5分钟。表观抑制常数(Ki)利用标准数学模
型从酶进程曲线计算。

[0356] 本发明的化合物通过上述分析进行测试，并被观察到显示出组织蛋白酶S抑制活性为＜或＝100nm。

[0357] 实施例5

[0358] 组织蛋白酶F分析

[0359] 以变化浓度的测试化合物的溶液在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备，并然后稀释成分析缓冲液(40μl，包含：MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM；DTT，2.5mM；和
BSA，0.01％)。将人组织蛋白酶F(0.1皮摩尔，在25μL分析缓冲液中)加入到所述稀释液
中。将该分析溶液在混合器盘上混合5-10秒，覆盖并在室温下培养30分钟。向该分析溶
液中加入Z-Phe-Arg-AMC(2纳摩尔，在25μL包含10％DMSO的分析缓冲液中)，并随后在
(λ460nm)下分光光度地水解5分钟。表观抑制常数(Ki)利用标准数学模型从酶进程曲线
计算。

[0360] 本发明的化合物通过上述分析进行测试，并被观察到显示出组织蛋白酶F抑制活性。

[0361] 实施例1

[0362] 典型的包含式(I)化合物的药物制剂

[0363] 口服制剂

[0364] 式(I)化合物 10-100mg

[0365] 柠檬酸一水合物 105mg

[0366] 氢氧化钠 18mg

[0367] 调味剂

[0368] 水 足量至100mL

[0369] 静脉注射制剂

[0370] 式(I)化合物 0.1-10mg

[0371] 葡萄糖一水合物 足量至等渗

[0372] 柠檬酸一水合物 1.05mg

[0373] 氢氧化钠 0.18mg

[0374] 注射用水 足量至1.0mL

[0375] 片剂制剂

[0376] 式(I)化合物 1％

[0377] 微晶纤维素 73％

[0378] 硬脂酸 25％

[0379] 胶体二氧化硅 1％

[0380] 为了清楚和理解的目的，借助于举例说明和实施例而详细描述了上述发明。本领域技术人员将清楚的是变化和修正可在所附的权利要求的范围内进行。因此，将要理解的
是，上述说明书意于是示例性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应当参照上述说明
书确定，而是应当参照所附的权利要求确定，所述权利要求伴随着这些权利要求所赋予的