氨基羧酸具有多种用途。例如，甘氨酸被广泛地用作肉类加工、 饮料和其它食品加工的添加剂。它还广泛用作药物、农业化学品和 杀虫剂的原料。N-(膦酰基甲基)甘氨酸的常用名为草甘膦，是一种 非常有效并且很有商业价值的除草剂，可用于除去各种不需要的植 物、包括农业杂草。1988至1991年间，全球范围内每年约有13-20 百万英亩的土地用草甘膦处理，从而使其成为了世界上最重要的除 草剂。因此，方便、经济的制备草甘膦以及其它氨基羧酸的方法是 非常重要的。
Franz等，在草甘膦：一种独特的全球除草剂(ACS专题论文189. 1997)，233-257页中描述了多种可以制备草甘膦的路线。其中的一 种路线是，将亚氨基二乙酸二钠盐(DSIDA)用甲醛和亚磷酸或三氯化 磷处理以生成N-(膦酰基甲基)-亚氨基二乙酸和氯化钠。然后在碳 催化剂的存在下氧化脱除N-(膦酰基甲基)-亚氨基二乙酸上的羧甲 基生成草甘膦酸。该方法的明显缺点是，每当量草甘膦会产生3当 量的副产物氯化钠。由此产生的氯化钠难以循环使用，因为在沉淀 后，该盐中通常会含有明显含量的包裹的有机物。这些包裹的有机 物使得氯化钠无法用于许多目的，例如食物和饲料。将氯化钠进一 步重结晶则会增加成本，从而使循环使用变得不经济。在不影响环 境的条件下处置氯化钠的其它方法是昂贵且困难的。
Franz等(242-243页)还描述了另一种方法，其中，将N-异丙 基甘氨酸膦酰基甲基化生成N-异丙基-N-(膦酰基甲基)甘氨酸。在 该方法中，将N-异丙基-N-(膦酰基甲基)甘氨酸与50％氢氧化钠一 起加热至300℃，然后用盐酸处理生成草甘膦。该方法的明显缺点 是，需要剧烈且昂贵的条件来脱除N-异丙基。此外，该方法还会产 生大量的氯化钠废物。
在美国专利4400330中，Wong公开了一种制备草甘膦的方法， 其中，将2，5-二酮哌嗪与多聚甲醛和三卤化磷在羧酸溶剂中反应生 成N，N’-二(膦酰基甲基)-2，5-二酮哌嗪。然后将该产物皂化生成草 甘膦钠盐。Wong方法的缺陷在于二酮哌嗪是一种相对较贵的预料。 此外，从草甘膦的钠盐向酸形式或其它盐的转变会产生不利的氯化 钠废物。
                      发明概述
本发明的目的是提供一种可靠且成本较低的生产氨基羧酸如N- (膦酰基甲基)甘氨酸的方法，特别是，该方法不会产生副产物氯化 钠。
在本发明的方法中，N-酰基氨基羧酸是通过羧甲基化反应形成 的。在该反应中，所形成的反应混合物包含碱基对、一氧化碳和一种 醛，其中，碱基对是由氨基甲酰基化合物与羧甲基化催化剂前体得到 的。在优选的实施方案中，选择氨基甲酰基化合物和醛以得到一种N -酰基氨基羧酸，而这种氨基羧酸易于转化成为具有下述结构式的 N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其盐或酯： 其中，R7、R8和R9彼此独立地为氢、烃基、取代烃基或农学上可接受 的阳离子。通常，应选择氨基甲酰基化合物以产生相应于结构式(II) 的N-(膦酰基甲基)甘氨酸： 其中
R1为氢、烃基、取代烃基、-NR3R4、-OR5或-SR6；
R2和R2a彼此独立地为氢、烃基或取代烃基；
R3和R4彼此独立地为氢、烃基或取代烃基；和
R5和R6彼此独立地为氢、烃基或取代烃基或可成盐阳离子；但条 件是：(1)至少R2和R2a中之一为氢、羟甲基、酰氨基甲基或在羧甲 基化反应条件下能产生N-H键的其它取代基，或(2)R1为-NR3R4，而R3 和R4中至少一个为氢、羟甲基、酰氨基甲基或在羧甲基化反应条件下 能产生N-H键的其它取代基。
在本发明的另一个实施方案中，氨基羧酸或其盐或其酯是通过氨 基甲酰基化合物的羧甲基化反应制备的。在该方法中，通过使氨基甲 酰基化合物与羧甲基化反应催化剂前体在一氧化碳和氢气存在下混合 而形成反应混合物。在氨基甲酰基化合物与羧甲基化反应催化剂前体 混合之后，向反应混合物中加入水和醛，反应混合物的各组分反应而 生成含N-酰基氨基羧酸反应产物和催化剂反应产物的产物混合物。
在本发明的另一个实施方案中，形成含有氨基甲酰基化合物、一 氧化碳、氢气、醛及由钴得到的羧甲基化反应催化剂前体的反应混合 物。反应混合物的各组分反应生成一种含有N-酰基氨基羧酸反应产物 和催化剂反应产物的产物混合物。从产物混合物中回收催化剂反应产 物，在氨基甲酰基化合物存在下使催化剂反应产物再生。
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸 或其盐或其酯的制备方法。在该方法中，N-酰基氨基酸反应产物是在 由氨基甲酰基化合物、甲醛、一氧化碳、氢气及由钴得到的羧甲基化 反应催化剂前体混合而形成的反应混合物存在下，使氨基甲酰基化合 物进行羧甲基化反应制备的。N-酰基氨基羧酸反应产物被转化成N- (膦酰基甲基)甘氨酸或其盐或其酯，其中，所述的转化反应包括使N- 酰基氨基羧酸反应产物进行脱酰化反应以生成羧酸和氨基酸。羧酸与 胺反应生成氨基甲酰基化合物或生成一种由其可得到氨基甲酰基化合 物的化合物。
在另一个实施方案中，N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其盐或其酯可由 N-乙酰基亚氨基二乙酸得到。而N-乙酰基亚氨基二乙酸是在通过混合 乙酰胺、乙酸、水、甲醛、一氧化碳、氢气及由钴得到的羧甲基化反 应催化剂前体形成的反应混合物存在下，对乙酰胺进行羧甲基化反应 制备的。N-乙酰基亚氨基二乙酸被转化成N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其 盐或其酯，其中，所述的转化反应包括进行N-乙酰基亚氨基二乙酸的 脱酰化反应。
在另一个实施方案中，N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其盐或其酯是由 N-酰基氨基羧酸反应产物得到的，而这种N-酰基氨基酸羧酸反应产物 又是由含有氨基甲酰基化合物、羧甲基化反应催化剂前体、甲醛和一 氧化碳的反应混合物制备的，其中，氨基甲酰基化合物选自脲和N-烷 基取代的酰胺。然后，将N-酰基氨基羧酸反应产物转化成N-(膦酰基甲 基)甘氨酸或其盐或其酯。如果氨基甲酰基化合物为N-酰基取代的酰 胺，则转化步骤包括在氧存在下，采用贵金属催化剂对N-酰基氨基羧 酸反应产物进行氧化脱酰化反应。
本发明还涉及在本发明方法中使用的某些关键原料及制备的中间 体。
本发明申请的进一步的范围通过以下对本发明的详细描述将更为 明显。应当理解，下述详细描述及实施例以及本发明的优选实施方案 均仅用于说明本发明，本领域的技术人员通过这些说明易于在本发明 的精神和范围内得到各种变化和改进。
                      附图说明
图1为在实施例4所述条件下，乙酸与钴的摩尔比和N-乙酰基亚 氨基二乙酸(XVI)的产率间的关系图。
图2为在实施例5所述条件下，乙酸与钴的摩尔比和N-乙酰基亚 氨基二乙酸(XVI)的产率间的关系图。
图3为在实施例13所述条件下，在五种不同的反应条件下(其中， -氧化碳与氢气的分压比降低)，需再生钴(II)盐的时间与乙酰胺 (AcNH2)和乙酸(HOAc)的浓度变化关系图。
                       发明详述
本发明的方法广义地涉及不需要强酸助催化剂或无水条件的氨基 甲酰基化合物的羧甲基化反应。本发明方法的优选实施方案如反应路 线1所示，其中，为便于讨论，以四羰基氢合钴标记为羧甲基化反应 催化剂前体：
反应路线1
如图所示，氨基甲酰基化合物与四羰基氢合钴反应产生本发明的 碱基对。当该碱基对与一氧化碳和醛(或醛源)存在于反应混合物中时， 将会反应生成N-酰基氨基羧酸反应产物和钴反应产物。然后，使N- 酰基氨基羧酸反应产物进行脱酰化反应，例如通过水解，或进一步进 行如下所述的反应。
反应后形成碱基对的四羰基氢合钴可通过以下几种方式获得。在 本发有的一个实施方案中，其可在通过在氢存在下以及一氧化碳与醛 选择性存在下，使氨基甲酰基化合物与八羰基合二钴(或其它催化剂 前体)混合而制备的反应混合物中就地产生；如反应路线1所示，这种 八羰基合二钴也可由从前面的羧甲基化反应步骤回收的钴(II)盐循环 和再生而得到。回收钴(II)盐用于转化成八羰基合钴二聚物在下述文 献中有述：Weisenfeld， Ind.Eng.Chem.Res.，31卷，第2期， 636-638页(1992)。在本发明的第二个实施方案中，钴(II)盐采用一 氧化碳和氢气以常规技术再生，以产生四羰基氢合钴，将这种四羰基 氢合钴与氨基甲酰基化合物在反应混合物中混合。在本发明的第三个 实施方案中，在氨基甲酰基化合物存在下，采用一氧化碳和氢气将钴 (II)盐转化成四羰基氢合钴，产生含碱基对的反应混合物；然后，向 反应混合物中加入醛以产生N-酰基氨基羧酸反应产物。 A、碱基对的制备
碱基对是通过使氨基甲酰基化合物与羧甲基化反应催化剂前体反 应形成的。通常，氨基甲酰基化合物为酰胺、脲或氨基甲酸酯，优选 酰胺或脲。更优选的是，氨基甲酰基化合物为具有结构式(II)的化合 物： 其中，R1、R2和R2a定义如前。
在本发明的一个实施方案中，R1为烃基或取代烃基，通常为C1- 约C20-烃基或取代烃基。在该实施方案中，R1优选C1-约C10，更优选 C1-约C6，首选C1。在本发明的另一个实施方案中，R1为-NR3R4。在该 实施方案中，R3和R4彼此独立地为氢、烃基或取代烃基。通常，如果 R3或R4之一为烃基，则其为C1-约C20烃基，优选C1-约C10，更优选C1- 约C6，首选甲基或异丙基。如果R3或R4为取代烃基，通常其为C1-约 C20取代烃基，优选C1-约C10，更优选C1-约C6，首选膦酰基甲基( -CH2PO3H2)、羟甲基(-CH2OH)、酰氨基甲基(-CH2N(R′)C(O)R″)、羧甲基 (-CH2CO2H)，或者羧甲基或膦酰基甲基的酯或盐。如果R2和R2a各为烃 基或取代烃基，则优选至少R3和R4之一为氢、羟甲基、酰氨基甲基或 在羧甲基化反应条件下能产生N-H键的其它取代基。通常，优选相应 于下结构的酰氨基甲基取代基： 其中，R11和R12彼此独立地为氢、烃基、取代烃基、羟甲基、羧甲基、 膦酰基甲基，或者羧甲基或膦酰基甲基的酯或盐。
优选至少R2和R2a之一为氢、羟甲基或酰氨基甲基。更优选的是，至 少R2和R2a之一为氢。但是，如果R2或R2a为烃基，则其为C1-约C20烃 基，优选C1-约C10，更优选C1-约C6，首选甲基或异丙基。如果R2或 R2a为取代烃基，通常其为C1-约C20取代烃基，优选C1-约C10，更优选 C1-约C6，取代的烃基例如可以是膦酰基甲基、羟甲基、酰氨基甲基、 羧甲基，或者羧甲基或膦酰基甲基的酯或盐，或者(N′-烷基酰氨基)甲 基，优选膦酰基甲基、羧甲基、酰氨基甲基或者羧甲基或膦酰基甲基 的酯或盐。R2或R2a也可以不同。例如，R2可为烃基，而R2a可为取代 的烃基。在一个实施方案中，R2可为烷基如甲基，而R2a例如可为(N′- 烷基酰氨基)甲基如(N′-甲基酰氨基)甲基或羟甲基。
与氨基甲酰基化合物反应形成碱基对的羧甲基化反应催化剂前体 可为任一种公知用于羧甲基化反应的物质，其通常包含元素周期表第 VIII族金属(CAS版)。由于在反应中沉淀的催化剂的精确形式并不能 确切地确定，这些物质被称之为羧甲基化反应催化剂前体。尽管不受 任何理论限制，但是，通常认为，在一氧化碳与氢气存在下，通过羧 甲基化反应催化剂前体与氨基甲酰基化合物反应产生的碱基对本身可 用作羧甲基化反应的催化剂。无论如何，羧甲基化反应催化剂前体优 选由钴或钯衍生得到，优选钴，更优选羧甲基化反应催化剂前体由下 述成分衍生得到：钴金属、钴氧化物、有机和无机钴盐如卤化物(特别 是其氯化物和溴化物)、芳族和脂肪族羧酸盐如乙酸钴、丙酸钴、辛酸 钴、硬脂酸钴、苯甲酸钴和萘甲酸钴，以及含有一个或多个配位体的 配位化合物，所述配位体如羰基、腈和膦。优选的含钴羧甲基化反应 催化剂前体为八羰基合二钴(Co2(CO)8)、四羰基氢合钴(HCo(CO)4)、 四羰基钴阴离子([Co(CO)4]-1)或钴(II)盐。
与氨基甲酰基化合物的性质有关，碱基对可在醛(或可含水的醛 源)与一氧化碳存在下形成，或其首先形成再与醛源混合。当氨基甲酰 基化合物为酰胺如乙酰胺时，反应混合物可通过将酰胺、醛源、一氧 化碳和羧甲基化反应催化剂前体加至混合物中而形成，无需预混酰胺 与羧甲基化反应催化剂前体以形成碱基对；结果，碱基对在醛源存在 下形成。当脲或取代的脲如双膦酰基甲基脲用作氨基甲酰基化合物时， 为了使N-酰基氨基羧酸反应产物的产率高，碱基对优选在基本无水及 含水的醛源存在下形成；在这些条件下，碱基对的产率较大。然后，将 形成的碱基对与醛源及一氧化碳混合。
尽管不受任何理论的限制，但根据实验所获得的证据可以看出， 所需碱基对的形成与氨基甲酰基化合物的碱性有关；也就是说，氨基 甲酰基化合物如乙酰胺显示出具有足够的碱性，以在水和醛源存在下 生产所需的碱基对，而碱性比乙酰胺差的脲则不行。从另一个角度讲， 迄今所得到的实验证据表明：(1)羧甲基化反应催化剂前体在羧甲基 化反应条件下会去质子化，并在反应混合物中与各种物质形成碱基对； (2)只有由氨基甲酰基化合物形成的那些碱基对才有生产价值(即，能 形成N-酰基氨基羧酸反应产物)；(3)在包含水的醛源存在下，诸如 乙酰胺的酰胺将足以与四羰基氢合钴形成碱基对，而脲和类似的碱则 不能。 B、羧甲基化反应
在本发明的方法中，形成的碱基对与一氧化碳及醛进行羧甲基化 反应，产生一种N-酰基氨基羧酸反应产物。
羧甲基化反应的反应压力可为约200-约4000psi(约1,400-约 28,000kPa)。优选该压力值为约1000-约3700psi(约7,000-约 26,000kPa)，更优选约1250-约3500psi(约9,000-约24,000kPa)。
在羧甲基化反应中，氢气或其它稀释用气体如氮气或氦气可与一 氧化碳一起引入。优选气氛中包含足够的氢气分压。通常，一氧化碳 与氢气的分压比至少为约1∶1，优选约70∶30-约99∶1，更优选约 85∶15-约97∶3。
通常，羧甲基化反应可在反应物与反应设备方便处理的任何温度 下进行。一般而言，反应温度为约50℃-约170℃，优选约65℃-140 ℃，更优选约80℃-约130℃，首选约95℃-约115℃。
羧甲基化反应催化剂金属原子与氨基甲酰基化合物的摩尔比可为 约0.1-约30，优选约0.5-约15，更优选约2-约13。
用于本发明方法的醛可以纯形式、聚合形式、水溶液形式或缩醛 形式存在。各种醛均可使用；醛可包含一个以上的甲酰基，除了甲酰 基的氧原子外，醛还可包含其它氧原子或其它杂原子，如糠基乙醛、 4-乙酰氧基苯基乙醛和3-甲硫基丙醛。更适宜的是，醛具有以下通式 R-CHO，其中，R为氢、烃基或取代烃基。通常，R包含至多20个碳 原子，优选至多10个碳原子。这种醛的实例是，苯乙醛、甲酰基环己 烷和4-甲基苯甲醛。优选R为氢，包含至多6个碳原子的直链或支链 烷基，或其中芳基含有6-12个碳原子且烷基包含至多6个碳原子的芳 烷基。更优选的是，醛为甲醛、乙醛、3-甲硫基丙醛或异丁醛，在特 别优选的实施方案中，醛为作为福尔马林的甲醛。
在本发明的一个实施方案中，在反应混合物中还含有酸助催化 剂。对某些氨基甲酰基化合物如乙酰胺(及乙酰胺等价物)而言，酸助 催化剂优选有机酸，如pKa值大于约3的羧酸。有机酸助催化剂例如 可以是甲酸、乙酸或丙酸，优选甲酸或乙酸，更优选乙酸。通常，当 氨基甲酰基化合物为酰胺时，优选有机酸助催化剂为相应于该酰胺的 羧酸(即酰胺为所述羧酸的衍生物)。
羧甲基化反应可在与反应混合物化学和物理相容的溶剂存在下进 行。优选所述溶剂为一种比氨基甲酰基化合物还弱的碱。溶剂的实例 为醚、酮、酯、腈、羧酸、甲酰胺如二甲基甲酰胺或它们的混合物。 优选溶剂为醚、酮或腈；更优选溶剂为乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)、 四氢呋喃(THF)、丙酮、2-丁酮、乙腈、乙酸或叔丁基甲基醚。
在优选的实施方案中，羧甲基化反应在水存在下进行。在该实施 方案中，水与羧甲基化反应混合物中的氨基甲酰基化合物的摩尔比通 常小于约10∶1，优选为约2∶1-约5∶1，更优选约3∶1-约4∶1。
以氨基甲酰基化合物的质量除以反应溶剂的质量得到有效载重 量。本领域的技术人员可以看出，有效载重量的范围部分取决于在所 采用的反应条件下氨基甲酰基化合物原料的物理状态及其与所用溶剂 的相容性。在反应混合物中，有效载重量通常为约0.001g氨基甲酰基 化合物/1g溶剂(gc/gs)至1gc/gs，优选该值至少为约0.01gc/gs，更 优选为约0.12gc/gs-约0.35gc/gs，在特别优选的实施方案中，该值 为约0.15gc/gs-约0.3gc/gs。
反应过程可间歇进行或连续时行。当以连续方式进行时，在反应 区中的停留时间将根据具体的反应物及所采用的反应条件变化。通常， 停留时间为约1分钟-约500分钟，优选约10分钟-约250分钟，更 优选约30分钟-约100分钟。当以间歇方式进行时，反应时间通常为 约10秒-约12小时，优选约2分钟-约6小时，更优选约10分钟-约 3小时。 C、羧甲基化反应催化剂的回收
在羧甲基化反应后，优选将催化剂回收以重新用于以后的羧甲基 化反应中。回收步骤将根据催化剂有所不同，可以采用任一种与羧甲 基化反应的反应混合物及产物相容的催化剂回收方法。
Weisenfeld(US 4,954,466)公开了一种从羧甲基化反应的反应 混合物中回收钴催化剂的方法，其中，用一种强酸将钴-N-乙酰基亚氨 基二乙酸配合物溶解在一种水溶液中，然后，用一种含三烷基胺的烃 溶剂进行萃取，将钴从水溶液中转移至烃溶剂中。然后用水从烃溶剂 中进行反萃取，再用强碱沉淀。
另一种从羧甲基化反应的反应混合物中回收钴催化剂的方法在EP 779 102A1中有述。在该方法中，是按如下从羧甲基化反应的反应混 合物如产生N-酰基肌氨酸的混合物中回收钴的，用含水过氧化氢或用 含水过氧化氢与硫酸一起处理最后的反应混合物，从而将钴催化剂转 化成水溶性的钴(II)盐，然后，将包含水溶性钴(II)盐的水相与非水 相分离。以后，例如，通过加热从水相中除去过量的过氧化氢。然后， 向水相中加入碱金属氢氧化物以沉淀出氢氧化钴(II)。再收集氢氧化 钴(II)，洗涤，再生成钴催化剂。
另外，按照本发明的一个方面，来自已完成羧甲基化反应的钴可 被氧化成可溶性钴(II)物质。这种氧化步骤可通过将羧甲基化反应后 的反应混合物暴露于含分子氧的气体中适当长的时间。可采用任一种 方便的方式以进行对氧的暴露过程，例如，可使含氧气体鼓泡进入反 应混合物，或者，使反应混合物上方保持含氧气体气氛。反应的进行 过程可通过颜色变化来检测，其中，最后被氧化的体系为深红色或红 紫色，这种颜色将不再变化。或者，反应过程也可通过红外光谱或通 过循环伏安法检测。
用于本发明钴回收步骤中的含氧气体中的分子氧浓度可根据反应 条件变化。氧浓度值通常为约0.1-100wt％，含氧气体中的氧浓度越大， 则氧化反应速度越快。然而，当反应混合物中存在挥发性有机溶剂时， 含氧气体中氧浓度低一些是更为优选的，这样更为安全。优选的是，含 氧气体中的氧浓度为约5-约80wt％，更优选约10-约30wt％。含氧气 体还可包含一种稀释用气体。优选稀释剂为氮气、氦气、氖气和氩气， 优选氮气。空气可方便地用作含氧气体。氧化过程可在低于大气压、 大气压或高于大气压下进行。优选压力范围为约10-100psi(约70-约 700kPa)，更优选约30-60psi(约200-约400kPa)。
通过将反应混合物放置适当的一段时间而将氧化后的钴(II)物质 就地转化成与N-酰基氨基羧酸的不溶性钴(II)盐配合物。例如，便利 地将反应混合物放置过夜以使不溶性钴(II)盐配合物沉淀。当形成不 溶性钴(II)盐配合物时，其从溶液中沉淀出来。
通过提高体系的温度可加速不溶性钴(II)盐配合物的形成与沉 淀。在本发明的氧化步骤和配合物形成步骤中的反应混合物温度通常 为约室温至约150℃，优选约60-约110℃，更优选约70-约100℃。
另外，由于存在于羧甲基化反应步骤中的组分如有机酸(例如甲 酸、乙酸、草酸或丙酸)也会促进被氧化的钴(II)盐的形成与沉淀。或 者，这种组分也可在完成羧甲基化反应步骤后另外加入。通过任一种 常规手段，例如通过过滤或离心可从反应物料中分离出不溶性钴(II) 盐配合物，随后，将其循环至新鲜钴催化剂中以用于以后的羧甲基化 反应。钴(II)物质的氧化与钴(II)物质向不溶性钴(II)盐配合物的转 化可在两个分开的步骤中进行，也可在单一的一步内进行，其中，氧 化与盐形成几乎同时发生。
作为另一种选择，也可通过加入溶剂而加速被氧化的钴(II)盐的 形成与沉淀。典型的溶剂包括二甲醚(DME)、丙酮或任何一种适用于羧 甲基化反应步骤的溶剂。通常，过量的溶剂量至少为反应物料体积的 50％，更优选至少为约75-约150％，首选约90-110％。
不向羧甲基化反应的反应混合物中加入分子氧，可在厌氧条件下 形成钴(II)物质。此种情形下，是将反应混合物在约60℃-约100℃ 下进行简单加热、回流或蒸馏以实现不溶性钴(II)盐的沉淀。例如，参 见实施例27。此外，当分子氧被引入体系中时，也可通过如前所述有 机酸的存在或加入溶剂来加速被氧化的钴(II)盐的形成与沉淀。 D、催化剂再生
再生钴催化剂的多种方法均在文献中有报导，这些方法可按照本 发明的一个方面使用。例如，US 4,954,466(Weisenfeld)建议，通过 在150-180℃及1500-6000psig(10,345-41,380kPa)的压力下，使沉 淀物与一氧化碳和氢气反应可将钴(II)沉淀物转化成八羰基合二钴。
另一种再生羧甲基化反应钴催化剂的方法公开于EP 0 779 102 A1。该方法中，是将从羧甲基化反应回收的氢氧化钴引入N-酰基氨基 酸衍生物如N-酰基肌氨酸的熔体中。然后，将混合物加至极性惰性溶 剂中，并与一氧化碳或一氧化碳与氢气的混合物反应，形成羧甲基化 反应催化混合物。
令人惊奇地发现，如果钴(II)盐与本发明的氨基甲酰基化合物以 及一氧化碳和氢气一道反应时，则钴(II)盐的再生速度可急剧增加。 有利地是，该反应的产物为在羧甲基化反应步骤中沉淀的碱基对。因 而，当氨基甲酰基化合物为酰胺时，通过在酰胺存在下对钴(II)盐再 生可显著增加生产能力。此外，当氨基甲酰基化合物为脲时，形成的 碱基对将与一氧化碳和醛反应产生一种N-酰基氨基羧酸反应产物，并 且产率相当高；这种产物以前认为是不能通过羧甲基化反应获得的。
因而，按照本发明，当氨基甲酰基化合物为酰胺时，钴(II)盐可 在酰胺、醛、酰胺与醛存在下，或既无酰胺也无醛的情况下再生。但 当氨基甲酰基化合物是脲(或其它比酰胺碱性更弱的化合物)时，钴 (II)的再生优选在氨基甲酰基化合物存在下及在基本无水及含水醛源 存在下进行。因此，如果在无氨基甲酰基化合物存在下进行活化催化 剂混合物的再生过程，则更为有利的是在加入醛源之前将氨基甲酰基 化合物加至反应混合物中。例如，当氨基甲酰基化合物为脲(结构式 (II)，其中，R1为-NR3R4)时，优选在将醛源加至反应混合物中之前，用 一氧化碳、氢气和脲处理钴(II)盐。
在再生过程中，反应压力通常为约200-约4,000psi(1,400-约 28,000kPa)，优选800-约3,700psi(5,600-约26,000kPa)，更优选 1,500-约3,500psi(10,500-约24,000kPa)。一般而言，在再生过程 中，一氧化碳与氢气的分压比为约99∶1-约1∶99，优选约30∶70-约 90∶10，更优选约50∶50-约75∶25。再生反应的进行可通过检测气体 的吸收来跟踪，例如，检测压头。再生步骤中，经常优选对反应混合 物进行加热。通常，反应混合物温度范围为约70-约170℃，优选约 90-约150℃，更优选约100-约140℃。再生步骤的反应时间为约1 分钟-约5小时，优选约5分钟-约2小时，更优选约10分钟-约1小 时。如果需要的话，再生步骤可在用于羧甲基化反应步骤中的有机酸 助催化剂存在下进行。如果需要的话，再生后的活性催化剂配合物可 在再生后直接用于羧甲基化反应。
钴(II)盐的阴离子部分对于再生步骤而言并不重要。例如，钴(II) 可为羧甲基化反应产物的共轭碱的盐形式，而所述钴盐正是由所述羧 甲基化反应反应产物中回收的。或者，钴(II)也可为任一种其它方便 的形式，如乙酸钴四水合物、硬脂酸钴、丙酮酸钴或草酸钴。 E、脱酰化反应
在本发明的多种实施方案中，希望对在羧甲基化反应步骤中得到 的N-酰基氨基羧酸反应产物进行脱酰化反应。通常，脱酰化反应可通 过水解或通过形成二酮哌嗪类物质实现。
通常，N-酰基氨基羧酸反应产物在水解催化剂存在下进行水解， 所述水解催化剂例如为酸或碱，优选无机酸。适宜用于该目的的无机 酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或亚磷酸。或者，N-酰基氨基羧酸可 在不存在无机酸的情形下通过在水存在下加热N-酰基氨基羧酸反应产 物进行水解。
不采用水解过程，N-酰基氨基羧酸反应产物可在单步骤中进行脱 酰化反应和环化反应，形成2，5-二酮哌嗪，如以下的反应路线2所示：
反应路线2
其中R2和R2a独立地为氢原子、烷基、羧甲基或其盐或酯。这些 反应的实例包括由N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)制备1，4-二(羧甲 基)-2，5-二酮哌嗪(XVII)(见反应路线7)，用N-乙酰基甘氨酸 (XVIII)制备2，5-二酮哌嗪(XXX)(见反应路线9a)及从N-乙酰基-N- 甲基甘氨酸(XX)制备1，4-二甲基-2，5-二酮哌嗪(XXXI)(见反应路线 11和15)。
一般来说，二酮哌嗪形成的反应温度为约100℃至约250℃，优选 约150℃至约220℃，更优选约185℃至约200℃。该反应相当快，反 应时间一般为约1分钟至约10小时，优选约5分钟至约5小时，更优 选约10分钟至约3小时。以占起始物质的百分率计，加入水的量一般 可最多至约85％(重量)，优选约5％(重量)至约70％(重量)，并更优选 约9％(重量)至约20％(重量)。如果需要，可向此反应混合物中加入催 化剂。优选该催化剂是有机酸并更优选是C1至约C3羧酸。最优选该酸 催化剂是乙酸。在此反应混合物中可任选性存在溶剂。例如，可加入 醚、酮或腈。
由N-酰基氨基酸反应产物形成2，5-二酮哌嗪是有利的，这有若 干理由。一般来说，它们比相应的氨基酸在很多溶剂中和在水中溶解 度更小。结果此二酮哌嗪可非常容易地由此反应混合物中沉淀、分离 和处理。此外，因为去酰基化反应不需要强无机酸，故它比用强无机 酸进行水解反应时对处理设备的腐蚀性更小。
N-酰基氨基酸反应产物的去酰基化和水解反应可同时发生，得到 多种产物的混合物。去酰基化和水解产物的此混合物可随后直接使用， 即不经分离和纯化，或它可分离为其各组分产物。
在最终反应混合物中水解与去酰基化产物的比例取决于选择的 反应条件。例如，在反应路线3中，在水中将N-乙酰基亚氨基二乙酸 (XVI)加热形成亚氨基二乙酸(XIV)、1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌嗪 (XVII)或其混合物。
(XIV)与(XVII)的比例可以进行反应的不同条件的函数来控制。 例如，表1中指明了在不同温度、时间、加入的水和加入的乙酸条件 下加热N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)(45g)对(XIV)与(XVII)比例的 影响。(详见实施例28)。
                                             表1 实施例 号 温度 (℃)   时间 (分钟) 加入的 水(g) 加入的 乙酸(g) (XVII) 的产率 (g) (XIV)的 产率(g) (XVII) 与(XIV) 的比例     28.1     175     90     0     10   22.98     0.85     27.0     28.2     175     20     0     10   19.26     1.76     10.9     28.3     175     45     0     0   23.71     0.69     34.4     28.4     175     20     5     10   18.66     3.37     5.5     28.5     195     45     0     10   23.98     0.36     66.6     28.6     195     45     5     0   24.78     0.29     85.4     28.7     195     45     5     10   23.74     0.83     28.6     28.8     195     20     5     10   23.15     0.92     25.2     28.9     195     5     5     10   21.29     1.23     17.3
如果需要，可选择反应条件，这样使形成的化合物(XVII)的量相 对于形成的化合物(XIV)的量最大化。举例来说，实施例28.1和28.2 以及实施例2 8.7、28.8和28.9表明较长的反应时间增加了(XVII)与 (XIV)的比例。同样，实施例28.4和28.8表明较高的反应温度增加 (XVII)与(XIV)的比例。相反，实施例28.2和28.4表明增加水加入 量降低(XVII)与(XIV)的比例。实施例28.6和28.7表明增加羧酸(此 处为乙酸)加入量降低(XVII)与(XIV)的比例。温度小于100℃时，该 反应可能需要几小时。通过增加反应系统的压力，可使温度超过100 ℃并在这些条件下水解和去酰基化的时间会非常短，例如在几分钟 内。
 一般来说，可用于本发明的各种N-酰基氨基羧酸反应产物可以 用以下描述的条件水解或脱酰基化。表2中列出了可以按照所述方 法水解或脱酰基化的N-酰基氨基羧酸反应产物以及反应产物的例 子。
                             表2
                   水解或脱酰基化产物的例子 N-酰基氨基羧酸反应     产物原料     水解产物   脱酰基化产物 N，N，N’，N’-四(羧甲     基)脲(XIII)   亚氨基二乙酸     (XIV)     无 N-乙酰基-亚氨基二乙     酸(XVI)   亚氨基二乙酸     (XIV) 1，4-二(羧甲基)- 2，5-二酮哌嗪(XVII) N-乙酰基-N-(膦酰基 甲基)甘氨酸(XIX) N-(膦酰基甲基)甘氨     酸     (I) 1，4-二(膦酰基甲 基)-2，5-二酮哌嗪 N，N’-二(羧甲基)- N，N’-二甲基脲(XXII)     肌氨酸     (XXIII)     无 N，N，-二(羧甲基)- N，N’-二(膦酰基甲基)     脲(XXIV) N-(膦酰基甲基)甘氨     酸     (I)     无 N-乙酰基-N-甲基甘氨     酸   N-甲基甘氨酸     (XX) 1，4-二甲基-2，5-二   酮哌嗪(XXXI)   N-乙酰基甘氨酸     (XVIII)     甘氨酸 2，5-二酮哌嗪(XXX) F.膦酰基甲基化
在本发明的某些实施方案中，优选将N-酰基反应产物膦酰基甲 基化。胺和氨基酸的膦酰基甲基化反应已有报道。例如，Moedritzer 等(有机化学杂志，1966，31，1603-1607)报道了将伯和仲氨基酸 与亚磷酸和甲醛反应，分别生成二-和单-膦酰基甲基化的氨基酸。 Moedritzer(美国专利3288846)还报道了将亚氨基二乙酸(XIV)与 亚磷酸和甲醛反应来制备N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸(XV)。 Miller等(美国专利4657705)公开了如下方法：其中，将取代的脲、 酰胺和氨基甲酸酯膦酰基甲基化生成N-取代的氨基甲基膦酸，然后 可将其转变成草甘膦；在其公开的方法中，将脲、酰胺或氨基甲酸 酯首先(1)与含水酸性介质混合，所述含水酸性介质含有亚磷酸和选 自硫酸、盐酸和氢溴酸的酸，然后(2)加热至约70℃至约120℃。还 可用三氯化磷代替亚磷酸来进行膦酰基甲基化反应(例如美国专利 4400330)。
一般地，将准备膦酰基甲基化的N-酰基氨基羧酸反应产物用可 以提供亚磷酸和甲醛的物质处理。优选加入另一种无机酸如硫酸或 盐酸。反应温度通常从约80℃至约150℃，优选从约100℃至约140 ℃，更优选从约120℃至约140℃。反应时间通常从约10分钟至约5 小时，优选约20分钟至约3小时，更优选约30分钟至约2小时。 各种能够提供亚磷酸或亚磷酸等同物的物质均可用于膦酰基甲基化 反应。例如，可以使用亚磷酸、三氯化磷、三溴化磷、亚磷酸酯、 氯代膦酸或氯代膦酸酯。优选亚磷酸和三氯化磷。甲醛可以是任何 来源的，例如多聚甲醛或福尔马林。
在本发明的一个实施方案中，膦酰基甲基化反应导致N-酰基氨 基羧酸反应产物中的N-酰基取代基被N-膦酰基甲基代替，生成N- (膦酰基甲基)氨基酸。该反应如反应路线4所示，其中R1和R2如前 所定义。
                       反应路线4
该类型反应的例子包括，将N-酰基肌氨酸转变成N-甲基-N-(膦 酰基甲基)甘氨酸，将N-酰基亚氨基二乙酸转变成N-(膦酰基甲基) 亚氨基二乙酸和将N-酰基甘氨酸转变成草甘膦。
在本发明的另一个实施方案中，将2，5-二酮哌嗪用三氯化磷、 亚磷酸或可以提供亚磷酸的物质在可以提供甲醛的物质存在下膦酰 基甲基化生成N-取代的-N-(膦酰基甲基)甘氨酸，参见反应路线 4a。 其中R2和R2a彼此独立地是氢、烷基或羧甲基，或其盐或酯。
在本发明的另一个实施方案中，将N-酰基甘氨酸膦酰基甲基化 生成N-(膦酰基甲基)甘氨酸(I)。例如，将N-乙酰基甘氨酸 (XVIII)、亚磷酸或三氯化磷和能够提供甲醛的物质反应生成N-(膦 酰基甲基)甘氨酸(I)(参见反应路线9)。
根据本发明的又一方面，可以将N-酰基-N-烷基甘氨酸化合物膦 酰基甲基化生成N-烷基-N-(膦酰基甲基)甘氨酸化合物。例如，可 将N-乙酰基-N-甲基甘氨酸(XX)与可以提供甲醛的物质和亚磷酸或 三氯化磷反应生成N-甲基-N-(膦酰基甲基)甘氨酸(XXI)(参见反应 路线12和16)。 G.氧化脱烷基化
在本发明的一个实施方案中，将羧甲基化反应产物转变成N-烷 基-N-(膦酰基甲基)甘氨酸(“N-取代的草甘膦”)，将其氧化脱烷基 化生成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。优选通过将N-取代的草甘膦与水混 合并将该混合物与含氧气体或含有溶解氧的液体一起加入反应器中 来进行氧化反应。在贵金属催化剂的存在下，N-取代的草甘膦反应 物被氧化转变为草甘膦和各种副产物： 其中R7、R8和R9如前所定义，R21和R22彼此独立地是氢、卤素、-PO3H2、 -SO3H2、-NO2、烃基或或除-CO2H之外的未取代的烃基。
在一个优选的实施方案中，随后将催化剂通过过滤分离，然后通 过沉淀，例如，通过蒸发部分水并冷却将草甘膦分离。
在含水介质中，N-取代的草甘膦反应物的含量通常为约1-80％ (重量)([N-取代的草甘膦反应物的质量÷总反应物的质量]×100 ％)。更优选N-取代的草甘膦反应物的含量为约5-50％(重量)，首 选约20-40％(重量)。
优选反应在约50℃-约200℃的温度下进行。更优选反应在约70 ℃-约150℃的温度下进行，首选约125℃-约150℃。
氧化过程中，反应器内的压力通常取决于所用的温度。优选该压 力足以防止反应混合物沸腾。如果使用含氧气体作为氧源，所述压 力还应足以使氧气能够以足够的速率溶解在反应混合物中以维持所 需的反应速率。所述压力优选至少等于大气压。优选该压力从约 30-200psig(磅/平方英寸)。更优选当温度是在首选的约125℃-约 150℃的范围内时，压力为约40-约100磅/平方英寸。
用于氧化反应的氧源可以是任何含氧气体或含有溶解氧的液 体。优选的氧源是含氧气体。本文所用的“含氧气体”是任何含有 分子氧的气体混合物，其中还任选性地含有一种或多种在反应条件 下不与氧或反应物或产物反应的稀释剂。所述气体的例子是空气、 纯的分子氧，或用氦气、氩气、氖气、氮气稀释的分子氧，或其它 非分子的含氧气体。优选含氧气体的至少约20％(体积)是分子氧， 更优选含氧气体的至少约50％(体积)是分子氧。
可通过任何常规方法、以保持反应混合物中溶解氧的浓度在所需 水平的方式将氧引入反应介质中。如果使用的是含氧气体，优选将 其以能够使气体与反应液保持最大接触的方式引入反应介质中。所 述接触可以通过，例如将气体通过扩散器如多孔玻璃分散或通过烧 结(sintering)、振荡或本领域技术人员已知的其它方法来完成。
优选将氧以足以使溶解氧的浓度保持在有限水平的速率加入反 应混合物中。更优选将氧以足以使溶解氧的浓度保持在不超过约 2pmm同时又维持所需反应速率的速率加入。应当注意，反应器中氧 的分压会影响氧扩散到反应混合物中的速率并优选为约0.5-10大 气压。
催化剂包括贵金属，优选铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、铱(Ir)、 锇(Os)或金(Au)。通常，更优选铂和钯，首选铂。由于铂是首选， 所以以下的大部分讨论是针对铂的使用。但是，应当理解，同样的 讨论通常也可以适用于其它贵金属及其组合。
贵金属催化剂可以是未负载型的，例如铂黑，可以从各种来源如 Aldrich Chemical Co.，Inc，Milwaukee，WI；Engelhard Corp， Iselin，NJ；和Degussa Corp.，Ridgefield Park，NJ购买到。 或者，可以将贵金属催化剂沉积在载体例如碳、氧化铝(Al2O3)、二 氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化锆(ZrO2)、硅氧烷或硫酸钡 (BaSO4)的表面，优选二氧化硅、二氧化钛或硫酸钡。负载的金属是 本领域熟知的，并可以从各种来源购买到，例如，5％负载在活性炭 上的铂，Aldrich目录号20,593-1；负载在氧化铝粉末上的铂， Aldrich目录号31,132-4；负载在硫酸钡上的钯(还原的)，Aldrich 目录号27,799-1；和5％负载在活性炭上的钯，Aldrich目录号 20,568-0。对于碳载体，通常优选石墨载体，因为该载体具有较大 的草甘膦选择性。
载体表面上的贵金属催化剂的浓度可以在宽的范围内变化。优选 其在约0.5-约20％(重量)的范围内([贵金属的质量÷催化剂的总 质量]×100％)，更优选从约2.5-约10％(重量)，首选从约3-约 7.5％(重量)。在大于约20％(重量)的浓度下，趋向于形成贵金属的 层和凝块。因此，对于所用贵金属的总量而言，表面的贵金属原子 就会较少。这会导致催化剂活性的降低和昂贵的贵金属使用的不经 济。
反应混合物中，贵金属与N-取代的草甘膦反应物的重量比优选 从约1∶500至约1∶5。更优选该比值从约1∶200至约1∶10，首选 从约1∶50至约1∶10。
在优选的实施方案中，将分子电活性分子(electroactive molecule)(即，可以通过电子传递被可逆地氧化或还原的分子物质) 吸附在贵金属催化剂上。根据本发明，现已发现，在所述电活性分 子物质的存在下，贵金属催化剂的选择性和/或转化作用可以得到提 高，特别是当将催化剂用于将NMG氧化形成草甘膦时。在该情况下， 电活性吸附物质优选是疏水性的并且其氧化电位(E1/2)相对于SCE(饱 和的甘汞电极)至少约为0.3伏。关于大量电活性物质的氧化电位和可 逆性的描述可以参见 元素电化学大全(Encyclopedia of Electrochemistry of the Elements)(A.Bard和H.Lund编，Marcel Dekker，New York)。描述特定电活性物质氧化性的其它参考文献包 括：对于三苯基甲烷，J.Perichon，M.Herlem，F.Bobilliart，和 A.Thiebault. 元素电化学大全11卷，163页(A.Bard和H.Lund 编，Marcel Dekker，New York，NY 1978)；对于N-羟基邻苯二甲酰 亚胺，Masui，M.Ueshima，T.Ozaki，S. J.Chem.Soc.Chem. Commun.479-80(1983)；对于三(4-溴苯基)胺，Dapperheld，S. Steckhan，E.，Brinkhaus，K. Chem.Ber.，124，2557-67(1991)； 对于2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(“TEMPO”)，Semmelhack，M. Chou，C.，和Cortes，D. 美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，105， 4492-4(1983)；对于5，10，15，20-四-(五氟苯基)-21H，23H-卟吩氯化 铁(III)(“Fe(III)TPFPP氯化物”)，Dolphin，D.，Traylor，T.，和 Xie，L. Acc.Chem.Res.，30，251-9(1997)；对于各种卟啉化合 物，J.H.Fuhrhop， 卟啉和金属卟啉化合物593(K.Smith编， Elsevier，New York，1975)。
电活性分子物质还可用于将N-异丙基草甘膦氧化成草甘膦。就此 而言，优选将电活性分子物质吸附在负载于石墨碳载体上的贵金属催 化剂上。已发现在石墨碳载体的存在下，电活性分子物质可以增加贵 金属催化剂的草甘膦选择性。
适宜的电活性分子物质的例子包括三苯基甲烷；N-羟基邻苯二甲 酰亚胺；Fe(III)TPFPP氯化物，2，4，7-三氯芴；三(4-溴苯基)胺； 2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(有时称为“TEMPO”)；5，10，15，20- 四苯基-21H，23H-卟吩氯化铁(III)(有时称为“Fe(III)TPP氯化 物”)；5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩氯化镍(II)(有时称为 “Ni(II)TPP”)；4，4’-二氟二苯酮和吩噻嗪。当使用贵金属催化剂催 化将NMG氧化成草甘膦时，首选的电活性分子物质包括N-羟基邻苯二 甲酰亚胺；三(4-溴苯基)胺；TEMPO；Fe(III)TPP氯化物和 Ni(II)TPP。
可用本领域已知的各种方法将电活性分子物质吸附到贵金属催化 剂上。也可将电活性分子物质和贵金属催化剂分别加入到氧化反应混 合物中。例如，可以将2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(“TEMPO”) 直接加入到反应混合物中而不用事先吸附到贵金属催化剂上。使用该 方法，电活性分子在反应混合物中吸附到贵金属催化剂上。或者，在 加入氧化反应混合物中之前将电活性分子物质吸附到贵金属催化剂 上。通常，可以用液相沉积或气相沉积将电活性分子物质吸附到催化 剂上。
氧化反应优选在间歇反应器中进行，从而可以使反应持续到向草 甘膦的转变完成。但是，也可以使用其它类型的反应器，例如连续搅 拌塔反应器，但优选：(1)在氧、N-取代的草甘膦反应物和催化剂之间 有足够的接触；和(2)应有足够的停留时间以使N-取代的草甘膦反应 物向草甘膦充分转变。
如需要，氧化裂解可以在溶剂如含水溶剂的存在下进行。还可以 在其它化学物质如N-甲基草甘膦、氨甲基膦酸(“AMPA”)和N-甲基- 氨甲基膦酸(“MAMPA”)的存在下进行，这些物质可在草甘膦的制备中 使用。 H. 草甘膦的制备
在本发明的优选实施方案中，将羧甲基化反应的N-酰基反应产 物转变成结构式(I)的草甘膦或其盐或酯： 其中R7、R8和R9彼此独立的是氢、烃基、取代的烃基或农学上可接受 的阳离子。当结构式(I)的R7、R8和R9均是氢时，结构式(I)是草甘膦。
通常，当选择甲醛(或可以提供甲醛的物质)作为醛并且氨基甲 酰基化合物是选自式(II)化合物时，可将N-酰基反应产物转变成草 甘膦： 其中R1是烃基、取代的烃基或-NR3R4，R2和R2a彼此独立地是氢、烃基 或取代的烃基，条件是-NR3R4可以被羧甲基化。优选用福尔马林作为 提供甲醛的物质；R1是烷基或-NR3R4；R2和R3彼此独立地是氢、烷基、 羟甲基、酰氨基甲基、膦酰基甲基、羧甲基、或羧甲基或膦酰基甲基 的酯或盐；R2a和R4彼此独立地是氢、羟甲基或其它可在羧甲基化反应 条件下水解的取代基。更优选R1是甲基、乙基、异丙基或-NR3R4；R2 和R3彼此独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、羧甲基、膦酰 基甲基、或羧甲基或膦酰基甲基的酯或盐；R2a和R4彼此独立地是氢或 羟甲基。首选R1是甲基或-NR3R4；R2和R3彼此独立地是氢、甲基、羟 甲基、羧甲基、膦酰基甲基、或羧甲基或膦酰基甲基的酯或盐；R2a和 R4彼此独立地是氢或羟甲基。氨基甲酰基化合物的例子包括乙酰胺； 脲；N-烷基、N-膦酰基甲基和N-羧甲基取代的乙酰胺；N-膦酰基甲基 和N-羧甲基取代的乙酰胺的酯和盐；N，N’-二烷基、N，N’-二膦酰基甲 基和N，N’-二羧甲基取代的脲；N，N’-二膦酰基甲基和N，N’-二羧甲基 取代的脲的酯和盐；和选自如下化合物的酰胺等同物： 其中R13和R14彼此独立地是氢、羟甲基、烷基、羧甲基、膦酰基甲基 或羧甲基或膦酰基甲基的盐或酯；R15、R15和R17彼此独立地是烷基或 -NR3R4。对于R13、R14、R15、R16和R17，优选的烷基代基是甲基、乙基和 异丙基。
将N-酰基反应产物转变成草甘膦的反应顺序取决于起始的氨基 甲酰基化合物。通常，将N-酰基水解或从N-酰基反应产物中脱除N- 酰基，如果氨基甲酰基化合物中不含N-膦酰基甲基取代基，则在脱酰 化除去N-酰基取代基的同时或之后将反应产物N-膦酰基甲基化。可以 采用的其它步骤包括氧化裂解和羧甲基化催化剂的再循环，参见文中 的描述。 从乙酰胺制备草甘膦
用乙酰胺作为氨基甲酰基化合物制备草甘膦如反应路线6所述。
如上所述，将1当量的乙酰胺VII与各2当量的一氧化碳和甲醛 在羧甲基化催化剂前体和溶剂的存在下反应；在这些条件下，乙酰胺 被质子化并与羧甲基化催化剂前体形成碱基对(BH+[Co(CO)4]-)。该反 应生成N-乙酰基亚氨基二乙酸XVI和羧甲基化催化剂反应产物 (BH+[Co(CO)4]-，其中“B”是乙酰胺)。
在水和酸如盐酸的存在下，N-乙酰基亚氨基二乙酸XVI水解生成 亚氨基二乙酸XIV和乙酸。将分离的亚氨基二乙酸XIV与甲醛和 H3PO3、PCl3或其它能够提供的H3PO3物质反应生成N-(膦酰基甲基)亚 氨基二乙酸XV，将其在碳或钯炭催化剂的存在下氧化生成草甘膦I。
用于羧甲基化步骤的钴可以按照以上在C部分中的描述以钴(II) 盐的形式回收。此外，钴(II)盐在乙酰胺(：B)、一氧化碳和氢的存在 下再生导致碱基对的形成，然后将碱基对循环到羧甲基化反应混合物 中。
同样，将N-乙酰基亚氨基二乙酸XVI水解成亚氨基二乙酸XIV所 产生的乙酸可以与氨反应生成乙酰胺并在羧甲基化反应中循环用作原 料。结果是，通过将氨、一氧化碳和甲醛转变成亚氨基二乙酸达到了 高原子效率。
在优选的实施方案中，其中酰胺是乙酰胺或乙酰胺等同物(即在 羧甲基化反应条件下可水解为乙酰胺的物质)，此羧甲基化反应的反 应混合物含乙酸作为有机酸助催化剂。当用作助催化剂时，已发现乙 酸提供了下列惊人和显著的优点：
1)在羧甲基化反应中钴与乙酸的一定比例增加了N-酰基氨基 羧酸反应产物的产率。
2)优选的钴与乙酸的比例表现出压力从属性。
3)乙酸的存在能意外地通过增加压力来增加N-酰基氨基羧酸 的产率(一般来说，增加压力会导致反应速率的增加而不是产率的增 加)；以及
4)通过增加压力来增加产率可增加有效载重量。
结果，在相当高有效载重量下得到了高产率的N-乙酰基亚氨基 二乙酸(XVI)。
按照本发明，乙酸与钴的摩尔比一般为约2至约60，优选约7 至约55，并更优选约10至约50。在相对较低的压力下，例如，压力 小于1800psi(12500kPa)，乙酸与钴的摩尔比一般为约2至约20，优 选约7至约15并更优选约11至约13。在中间压力下，例如，约1800 至约2500psi(12500至约17250kPa)，乙酸与钴的摩尔比一般为 约2至约45，优选约8至约30，并更优选约10至约20。在相当高压 力下，例如，至少约2500psi(17250kPa)的压力，乙酸与钴一般 为约4至约60，优选约8至约55，并更优选约10至约50。使用乙酸 对乙酰胺(VII)的羧甲基化的惊人作用在实施例22和相关的表中说明， 其中表明了在反应压力、有效载重量、溶剂、加入的水、Co2(CO)8催 化剂前体的量和加入的乙酸助催化剂不同的条件下，基于乙酰胺(VII) 起始量，N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)的百分产率。
目前得到的实验数据进一步表明，当在乙酰胺(VII)的羧甲基化中 使用乙酸作为助催化剂时，当水存在于反应混合物中时，其产率得到 惊人的改善。此结果在与实施例23相关的表中说明，它说明了当 HOAc/Co比例随水摩尔数变化时，基于乙酰胺(VII)的起始量，N-乙酰 基亚氨基二乙酸(XVI)的百分产率。反应条件包括1500psi CO∶H2(95∶5)、DME(90ml)溶剂、11.8g乙酰胺、13.6g 95％多聚甲醛和4.1g Co2(CO)8。一般来说，水与乙酰胺起始物质的比例为约1至约5，优选 约2至约4，并更优选约3.2至约3.8。
如实施例24所示，随着压力增大，N-乙酰基亚氨基二乙酸的产率 令人惊奇地增加。一般说来，随着压力增大，反应速度并不会增加。 相应地，如果希望对反应混合物而言催化剂负载量较小或有效载重量 较大时，优选的羧甲基化反应的压力至少为约500psi(3,500kPa)，更 优选至少为约1,500psi(10,500kPa)，首选约3,000-约 3,500psi(21,000-24,000kPa)。
实施例25进一步说明，压力的增加允许有效载重量增加。对于给 定催化剂负载量而言，增加压力将允许增加有效载重量，同时可保持 较高且工业上可接受的N-乙酰基亚氨基二乙酸产率。因此，例如，将 压力从1,500psi(10,340kPa)增至3,200psi(22,000kPa)，将可使 有效载重量增大一倍而不使产率下降，而在1,500psi(10,340kPa) 下的有效载重量加倍将导致产率显著降低。
由乙酰胺(VII)制备草甘膦I的另一条路线如反应路线7所示：
通常，反应路线7的反应程序与反应路线6相同，只是将N-乙酰 基亚氨基二乙酸XVI进行脱酰化以形成1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌 嗪XVII，然后，以与亚氨基二乙酸XIV在反应路线6中进行膦酰基甲 基化反应相同的方式，将XVII直接进行膦酰基甲基化。
由乙酰胺VII制备草甘膦I的第三种反应路线示于反应路线8中：
反应路线8
通常，反应路线8的反应程序与反应路线7相同，只是将1，4-二 (羧甲基)-2，5-二酮哌嗪XVII用水和酸如盐酸进行水解，得到亚氨基 二乙酸XIV，然后将其以反应路线6所述方式进行膦酰基甲基化反 应。
由乙酰胺VII制备草甘膦I的第四种反应路线示于反应路线9中：
反应路线9
如反应路线9所示，在羧甲基化反应催化剂前体和溶剂存在下，1 当量的乙酰胺VII与各1当量的一氧化碳和甲醛反应，得到N-乙酰基 甘氨酸XVIII。在该反应程序中，碱基对的形成及钴(II)盐的再循环 与再生与反应路线6所描述的相同。
与反应路线6不同的是，N-乙酰基甘氨酸XVIII与甲醛及H3PO3、 PCl3或其它H3PO3源反应生成N-(膦酰基甲基)-N-乙酰基甘氨酸XIX， 将其用水和酸如盐酸水解产生草甘膦I和乙酸。在水解步骤产生的乙 酸可再与氨反应产生用于羧甲基化反应步骤的乙酰胺。
由乙酰胺VII制备草甘膦I的第五种反应路线示于反应路线9a 中：
除将N-乙酰甘氨酸XVIII脱酰化以形成2，5-二酮哌嗪XXX外，反应路 线9a中的反应程序与反应路线9所列的程序相同。然后将2，5-二酮哌嗪XXX 与甲醛和H3PO3，PCl3或H3PO3源反应以产生N-(膦酰基甲基)甘氨酸I和乙 酸。可将在水解步骤产生的乙酸与氨反应以产生用于羧甲基化步骤的乙酰 胺。
在前述反应路线中，还可用乙酰胺等同物代替乙酰胺。文中所用乙酰胺 等同物指水解后能产生乙酰胺或羟甲基乙酰胺的物质。乙酰胺等同物包括下 列物质：
因此，例如在反应路线6、7、8、9和9a中，可用这些化合物代替乙酰 胺。 从N-甲基乙酰胺制备草甘膦
在反应路线10中描述了用N-甲基乙酰胺作为氨基甲酰基化合物制备 N-(膦酰基甲基)甘氨酸：
反应路线10
如所描绘的，在存在羧甲基化催化剂前体和溶剂的条件下，将1当量 N-甲基乙酰胺IX与各1当量一氧化碳和甲醛反应产生N-乙酰肌氨酸XX。存 在水和酸如盐酸的条件下，将N-乙酰肌氨酸XX水解成肌氨酸XXIII和乙 酸。将肌氨酸XXIII与甲醛和H3PO3，PCl3或H3PO3源反应以产生N-(膦酰基 甲基)-N-甘氨酸XXI，然后，在存在铂催化剂和氧的条件下，将N-(膦酰基 甲基)-N-甘氨酸XXI氧化成草甘膦I。
类似于反应路线6所描述的从乙酰胺制备草甘膦，将羧甲基催化剂反应 产物[BH+[Co(CO)4]-，其中“B”是N-甲基乙酰胺]再循环，然后，在存在N- 甲基乙酰胺的条件下再生。
将通过N-乙酰肌氨酸XX水解成肌氨酸XXIII而生成的乙酸与甲胺反应 形成N-甲基乙酰胺并再循环用作羧甲基化反应中的原料。
在反应路线11中描述了从N-甲基乙酰胺IX制备草甘膦I的另一途径：
反应路线11
一般而言，除将X-乙酰肌氨酸XX脱酰化形成1，4-二酮哌嗪XXV外， 反应路线11中的反应程序与反应路线10中的相同。然后按照与反应路线 10中将肌氨酸XXIII膦酰基甲基化相同的方法，将1，4-二甲基-2，5-二酮 哌嗪XXV直接膦酰基甲基化。或者，将1，4-二甲基-2，5-二酮哌嗪XXV水解 成肌氨酸XXIII，再按反应路线10所述膦酰基甲基化。
在反应路线12中描述了从N-甲基乙酰胺制备草甘膦的第三种反应路 线：
反应路线12
按所描绘的，反应路线12的羧甲基化步骤与反应路线10和11的羧甲 基化步骤相同。但是，在反应路线12中，将N-乙酰肌氨酸XX与甲醛和H3PO3， PCl3或H3PO3源反应以产生N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸XXI，存在铂催 化剂和氧的条件下，将N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸XXI氧化成草甘膦 I和乙酸。然后将乙酸与甲胺反应以产生原料N-甲基乙酰胺。 从N-乙酰甘氨酸XVIII制备草甘膦
在反应路线13和14描述了从N-乙酰甘氨酸XVIII开始制备N-(膦酰 基甲基)甘氨酸。在本反应路线中，将N-乙酰甘氨酸XVIII羧甲基化以得到 N-乙酰亚氨基二乙酸XVI，然后将N-乙酰亚氨基二乙酸XVI按反应路线6、 7和8所述转变成草甘膦I。
在反应路线13和14中，乙酸为水解产物。将乙酸与氨反应得到乙酰胺 VII，然后将乙酰胺羧甲基化以制备化合物XVIII。 从N-甲基乙酰胺等同物制备草甘膦
在反应路线15和16中描述了用N-甲基乙酰胺等同物VIII制备N-(膦 酰基甲基)甘氨酸。因此，将VIII羧甲基化以形成N-甲基-N-乙酰甘氨酸 XX，然后按反应路线10、11和12所述将N-甲基-N-乙酰甘氨酸XX转变成 草甘膦I。 从脲制备草甘膦
在反应路线17中描述了从脲制备N-(膦酰基甲基)甘氨酸：
如所描绘的，在存在羧甲基化催化剂前体和溶剂的条件下，将1当量脲 V与各4当量一氧化碳和甲醛反应。与反应路线6相反，在本反应路线中， 在不存在福尔马林的条件下，将脲V与羧甲基化催化剂前体反应形成碱基对 (BH+[Co(CO)4]-，其中B是脲)。
羧甲基化反应的产物是四酸XIII和羧甲基化催化剂反应产物 (BH+[Co(CO)4]-，其中B是脲)。将四酸XIII水解成2当量亚氨基二乙酸XIV 和二氧化碳，然后按照反应路线6和8所述，将亚氨基二乙酸XIV转变成草 甘膦I。 从N，N-二甲基脲制备草甘膦
在反应路线18中描述了从N，N-二甲基脲制备N-(膦酰基甲基)甘氨 酸：
如上所述，在存在羧甲基化催化剂前体和溶剂的条件下，将1当量N，N- 二甲基脲与各2当量一氧化碳和甲醛反应。与反应路线17类似，在本反应 路线中，在不存在福尔马林的条件下，将N，N-二甲基脲与羧甲基化催化剂 前体反应形成碱基对(BH+[Co(CO)4]-)，其中BH+是质子化的N，N-二甲基脲 X。
羧甲基化反应的产物是二酸XXII和羧甲基化催化剂反应产物 (BH+[Co(CO)4]-，其中B是N，N-二甲基脲)。将二酸XXII水解成2当量肌氨 酸XXIII和二氧化碳，然后，按照反应路线10和15所述，将肌氨酸XXIII 转变成草甘膦I。
在反应路线19中描述了从N，N-二甲基脲X制备N-(膦酰基甲基)甘氨 酸的另一种方法：
如所描绘的，按照反应路线18所述完成羧甲基化反应，得到二酸XXII 和羧甲基化催化剂反应产物(BH+[Co(CO)4]-，其中B是N，N-二甲基脲)。但 在本反应路线中，将二酸XXII与甲醛和H3PO3，PCl3或H3PO3源反应以得到 N-(膦酰基甲基)-N-甘氨酸XXI，然后，在存在铂催化剂和氧的条件下，将 N-(膦酰基甲基)-N-甘氨酸XXI氧化成草甘膦I。 从二膦酰基甲基脲制备草甘膦
在反应路线20中描述了从二膦酰基甲基脲制备N-(膦酰基甲基)甘氨 酸：
如所描绘的，在存在羧甲基化催化剂前体和溶剂的条件下，将1当量二 膦酰基甲基脲XII与各2当量一氧化碳和甲醛反应。在本反应路线中，在不 存在福尔马林的条件下，将二膦酰基甲基脲与羧甲基化催化剂前体反应形成 碱基对(BH+[Co(CO)4]-)，其中BH+是质子化的二膦酰基甲基脲XII。
羧甲基化反应的产物是XXIV和羧甲基化催化剂反应产物 (BH+[Co(CO)4]-，其中B是二膦酰基甲基脲)。将XXIV与甲醛和H3PO3，PCl3或H3PO3源反应以产生N-(膦酰基甲基)甘氨酸I。 从N-乙酰-N-膦酰基甲胺制备草甘膦
在反应路线21中描述了从N-乙酰-N-膦酰基甲胺制备N-(膦酰基甲基) 甘氨酸I：
如所描绘的，在存在羧甲基化催化剂前体和溶剂的条件下，将1当量 N-乙酰-N-膦酰基甲胺XI与各2当量一氧化碳和甲醛反应。在本反应路线 中，在不存在福尔马林的条件下，将N-乙酰-N-膦酰基甲胺与羧甲基化催化 剂前体反应形成碱基对BH+[Co(CO)4]-)，其中BH+是质子化的N-乙酰-N-膦酰 基甘氨酸XI。
羧甲基化反应的产物是XIX和羧甲基化催化剂反应产物 (BH+[Co(CO)4]-，其中B是N-乙酰-N-膦酰基甲胺)。将XIX与甲醛和H3PO3， PCl3或H3PO3源反应以生成N-(膦酰基甲基)甘氨酸I。 定义
提供下列定义以便于读者理解本发明的详细描述：
“草甘膦”指酸形式或任何其盐或酯形式的N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
“烃基”指由碳和氢组成的基团。该定义包括1-约20个碳的直链、支 链或环烃的烷基、烯基和炔基。该定义还包括由碳和氢组成的芳基。因此， 烃基包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、甲基环戊基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、苯基、萘基、蒽基、苄基，及 其异构体。
“取代的烃基”指其中一个或多个氢已被含杂原子的基团所取代的烃 基。所述取代基包括例如卤素、氧代、杂环、烷氧基、羟基、芳氧基、-NO2、 氨基、烷氨基或酰氨基。当取代基是氧代时，取代的烃基可以是例如酰基。
“杂原子”指除碳或氢原子以外能够形成化学键的的任何元素。
“杂环”指其中一个或多个碳原子被N、S、P或O取代的饱和或不饱和 单-或多环碳环。包括例如下列结构：
              或 其中Z、Z’、Z”或Z是C、S、P、O或N，条件是当与另一个Z原子通过双 键相连或与另一个O或S原子相连时，Z、Z’、Z”或Z之一不是碳，但不 是O或S。此外，当Z、Z’、Z”或Z都是C时，可以有取代基与Z、Z’、Z” 或Z相连。与目标分子的连接点可以在杂原子或环内的其它原子上。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。
“氨基甲酰基”指含通过单键与羰基相连的完全饱和的氮原子的基团。
“羧甲基”指含羧酸的基团，所述羧酸通过羧酸碳原子与饱和的碳原子 相连，所述饱和的碳原子又与目标分子相连。
“羧甲基化催化剂”指在羰基化反应，特别是在羧甲基化反应中所用的 催化剂。
“有效载重量”指原料量除以反应溶剂的量。
“PM”指膦酰基甲基化。
“GC”指气相色谱。
“HPLC”指高压液相色谱。
“IC”指离子色谱。
“NMR”指核磁共振谱。
“MS”指质谱。
下列实施例将说明本发明。
                      实施例
在下面的羧甲基化代表性实施例中，使用带有磁搅拌器和加热系 统的300或2000ml不锈钢高压釜。所有化合物编号为罗马数字，在 反应路线1-21中给出了它们的结构。根据气体消耗量控制反应的进 程。每次加热后，在分析前将反应混合物冷却至室温。用Interaction Ion 310离子排斥柱在30℃通过HPLC分析并在210nm进行UV吸收检 测确定N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)的量。以0.5ml/分钟泵入0.04N 硫酸流动相。(XVI)的保留时间为4.6-4.8分钟。所有产率根据加入 乙酰胺的摩尔数计算。
                        实施例1
实施例1和2说明了当使用HCl为助催化剂时增加反应压力对 (XVI)的产率无影响。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、37％HCl(1.8g，0.018mol)、 DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入300ml高压釜中并在 25℃用CO加压至1500psi(10345kPa)。将此混合物加热至110℃保 持30分钟。将此物流进行HPLC分析得出87％产率的(XVI)、0.5％亚氨 基二乙酸(XIV)和4.0％N-乙酰基甘氨酸(XVIII)。
                     实施例2
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、37％HCl(1.8g，0.018mol)、 DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入300ml高压釜中并在 25℃用CO加压至4000psi(27580kPa)。将此混合物加热至110℃保 持30分钟。将此物流进行HPLC分析得出87％产率的(XVI)、0.5％(XIV) 和4.0％(XVIII)。
                      实施例3
本实施例说明了在不加入乙酸的情况下的典型反应。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g， 0.012mol)加入300ml高压釜中并在25℃用CO∶H2(95∶5)加压至 1500psi(10345kPa)保持30分钟。将此物流进行HPLC分析得出89％ 产率的(XVI)、1％(XIV)和80％N-乙酰基甘氨酸(XVIII)。
                     实施例4
本实施例说明了当在1500psi(10345kPa)条件下保持乙酸和钴 催化剂的特定摩尔比时观察到的(XVI)产率的意外增加。典型的反应描 述如下。表1和图1为在如下所述其它条件相同只是改变加入乙酸的 量时进行反应的结果。将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲 醛(13.6g，0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(5.4g，0.09mol)、 二甲氧基乙烷(DME)(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入高压 釜中并在25℃用CO∶H2(95∶5)加压至1500psi(10345kPa)。将此混 合物加热至125℃保持30分钟。让此反应冷却至室温。对此反应进行 HPLC分析得出92％产率的(XVI)、1％(XIV)和7％(XVIII)。
                       表3
        在1500psi(10345kPa)条件下产率与加入的乙酸 乙酸(g) 乙酸(摩尔 数) 钴(摩尔数)b 乙酸/Co 摩尔比 (XVI)产率％ 0a 0 0.024 - 89 5.4 0.09 0.024 3.7 92 10.6 0.17 0.024 7.0 92 16.8 0.28 0.024 11.6 93 18.0 0.30 0.024 12.5 98 21.6 0.36 0.024 15.0 81
a得自实施例3。
b以钴原子的摩尔数表示。以Co2(CO)8提供钴。
                    实施例5
本实施例说明了得到(XVI)高产率需要的乙酸和钴的最佳摩尔比 随反应压力变化。下面描述了典型的反应，其中该反应在3200psi (22069kPa)进行。表4和图2为在如下所述其它条件相同只是改变 加入乙酸的量时进行反应的结果。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(4.2g，0.07mol)、四氢呋喃 (THF)(90ml)和Co2(CO)8(1g，0.003mol)加入高压釜中并在25℃用 CO∶H2(95∶5)加压至3200psi(22069kPa)。将此混合物加热至125 ℃保持30分钟。让此反应冷却至室温。对此反应进行HPLC分析得出 97％产率的(XVI)。
                      表4
        在3200psi条件下产率与加入的乙酸 乙酸(g) 乙酸(摩尔 数) 钴(摩尔数)b 乙酸/Co 摩尔比 (XVI)产率％ 0a 0 0.006 - 89 2.1 0.035 0.006 5.8 88 3.1 0.051 0.006 8.5 87 4.2 0.07 0.006 11.6 97 16.8 0.28 0.006 46.6 96
a得自实施例3。
b以钴原子的摩尔数表示。以Co2(CO)8提供钴。
                       实施例6
本实施例说明了乙酸和钴的最佳摩尔比随反应压力变化。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(21.2g，0.33mol，0.24g/ml DME)、DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入300ml的高压 釜中并在25℃用CO∶H2(95∶5)加压至2200psi(15170kPa)。将此 混合物加热至125℃保持30分钟。对此物流进行HPLC分析得出95％ 产率的(XVI)、1％(XIV)和3％(XVIII)。
                     实施例7
本实施例说明了用本发明的方法得到的极高产率的(XVI)。
将乙酰胺(VII)(5.9g，0.1mol)、95％多聚甲醛(6.8g， 0.22mol)、水(6.45g，0.36mol)、乙酸(10.6g，0.18mol，0.12g/ml DME)、DME(90ml)和Co2(CO)8(2.0g，0.0058mol)加入300ml高压 釜中并在25℃用CO∶H2(95∶5)加压至1500psi(10345kPa)。将此 混合物加热至125℃保持30分钟。对此反应进行HPLC分析得出99％ 产率的(XVI)和1％(XVIII)。
                     实施例8
本实施例说明了在低浓度钴催化剂的存在下(XVI)的制备。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(16.8g，0.28mol，0.19g/ml DME)、DME(90ml)和Co2(CO)8(2.1g，0.006mol)加入高压釜中并在 25℃用CO∶H2(95∶5)加压至2500psi(17240kPa)。将此混合物加热 至125℃保持30分钟。对此物流进行HPLC分析得出97％产率的(XVI)、 1％(XIV)和0.5％(XVIII)。
                           实施例9
本实施例说明了从羧甲基化反应混合物中可回收钴(II)盐以重 复利用的一种方式。
将实施例2的反应流(XVI)加入蒸馏仪器中。一旦底部温度维持 在90℃，在接收瓶中收集蒸汽温度为85℃的蒸馏物。此时，以与除去 85℃蒸馏物相当的速率向蒸馏锅中加入无水DME。除去85℃蒸馏物 115g并加入120g DME后，蒸馏锅中出现粉红色沉淀Co(N-乙酰基亚 氨基二乙酸)。通过过滤分离此固体。分析滤液表明其中含有13ppm 的钴，这暗示99.8％的钴已从此反应流中除去。
                     实施例10
本实施例说明了如何由钴(II)盐中再生催化剂前体并用于反应 步骤中得到高产率的(XVI)。
将乙酸钴四水合物(26.85g，0.108mol)和乙酸(106g，1.77mol) 加入高压釜中并在25℃用CO∶H2(90∶10)加压至2200psi(15170 kPa)。将此混合物加热至125℃保持30分钟。气体吸收表明约55％的 钴(II)盐已转化为催化剂前体。
在CO∶H2压力下，将此催化剂前体转移至含CO∶H2(95∶5)800psi (5517kPa)、乙酰胺(VII)(29.5g，0.5mol)、95％多聚甲醛(34.0g， 1.08mol)、水(32.2g，1.79mol)和DME(650ml)的高压釜中。立即建 立1500psi(10345kPa)的CO∶H2(95∶5)气氛。将此混合物加热至100 ℃。将此反应加温至125℃并在此温度维持1小时。对此物流进行HPLC 分析得出95％产率的(XVI)、2％(XIV)、2.5％(XVIII)和0.5％N-甲基 亚氨基二乙酸。
                      实施例11
本实施例说明了如何再生钴(II)盐并用于该反应步骤中得到 (XVI)。
将乙酸钴四水合物(40.00g，0.158mol)、Co2(CO)8(4.1g， 0.012mol)和乙酸(102g，1.70mol)加入高压釜中并在25℃用 CO∶H2(90∶10)加压至2200psi(15170kPa)。将此混合物加热至130 ℃保持1小时。气体吸收表明约55％的钴(II)盐已转化为催化剂前体。
在CO∶H2压力下，将此催化剂前体转移至温度为95℃、含 CO∶H2(95∶5)900psi(6210kPa)、乙酰胺(VII)(59.0g，1.0mol)、 95％多聚甲醛(68.0g，2.16mol)、水(64.5g，3.60mol)和DME(750ml) 的高压釜中。立即建立1500psi(10345kPa)的CO∶H2(95∶5)气氛。将 此混合物加热至125℃并在此温度维持1小时。对此物流进行HPLC分 析得出77％产率的(XVI)、4％(XIV)、7.0％(XVIII)和0.1％N-甲基亚 氨基二乙酸。
                    实施例12
本实施例说明了如何再生钴(II)盐并用于该反应步骤中得到 (XVI)。
将乙酸钴四水合物(40.00g，0.158mol)、Co2(CO)8(4.1g， 0.012mol)和乙酸(100g，1.69mol)加入高压釜中并在25℃用 CO∶H2(90∶10)加压至2200psi(15170kPa)。将此混合物加热至130 ℃保持1小时。气体吸收表明约51％的钴(II)盐已转化为催化剂前体。
在CO∶H2压力下，将此催化剂前体转移至温度为95℃、含 CO∶H2(95∶5)900psi(6210kPa)、乙酰胺(VII)(59.0g，1.0mol)、 95％多聚甲醛(68.0g，2.16mol)、水(64.5g，3.60mol)和DME(600ml) 的高压釜中。立即建立2200psi(15170kPa)的CO∶H2(95∶5)气氛。将 此混合物加热至125℃并在此温度维持1小时。对此物流进行HPLC分 析得出95％产率的(XVI)、4％(XIV)、7.0％(XVIII)和0.1％N-甲基亚 氨基二乙酸。
                         实施例13
本实施例说明了在酰胺存在下将钴(II)盐再生为羧甲基化催化 剂的优点。
将乙酰胺(128.5g，2.2mol)、Co(OAc)2·4H2O(33g，0.13mol)、 THF(750ml)和乙酸(250ml)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后，在 25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。 将此高压釜中的物质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的 CO∶H2(70∶30)。约10分钟后，观察到快速的气体吸收，这表示钴(II) 盐的再生。
为了比较，重复此方法，不同的是在为四次而不是一次，在不存 在乙酰胺条件下使用90∶10 CO∶H2分压比，并在1000ml乙酸(无THF) 中反应(最高压力)，在960ml THF和40ml乙酸中(第二压力)；第三， 无THF，无乙酰胺；第四低压力，无THF。在图3中进一步说明了在 再生过程中加入酰胺的优点，表明加入酰胺较不加入酰胺的实施例中 大大增加了再生的速率。
                          实施例14
本实施例说明了在酰胺的存在下，不同钴(II)盐向活性羧甲基化 反应催化剂混合物的转化。
A)将乙酰胺(VII)(128.5g，2.2mol)，硬脂酸Co(II)盐(83g， 0.13mol)和乙酸(1L)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后，在25℃ 以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。将此 高压釜中的物质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的 CO∶H2(70∶30)。约10分钟后，观察到快速的气体吸收。
B)将乙酰胺(VII)(128.5g，2.2mol)，乙酰丙酮酸Co(II)盐 (34g，0.13mol)和乙酸(1L)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后，在 25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。 将此高压釜中的物质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的 CO∶H2(70∶30)。约17分钟后，观察到快速的气体吸收。
C)将乙酰胺(VII)(128.5g，2.2mol)，二-N-乙酰基亚氨基二 乙酸Co(II)盐(48.4g，0.12mol)和乙酸(1L)加入2L高压釜中。将此 高压釜密封后，在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa) 的CO∶H2(70∶30)。将此高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约20分钟后，观察到快速的气体 吸收。
                     实施例15
这些实施例说明了不同的酰胺如何用于本发明的方法中。
A)  将脲(V)(60g，1.0mol)、Co(OAc)2·4H2O(66g，0.26mol) 和乙酸(1L)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后，在25℃以2000rpm 搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物 质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约1 小时后，观察到气体的快速吸收。将反应物冷却至85℃并将加入的气 体变为CO∶H2(90∶10)。在恒定压力3200psi(22069kPa)下，以16ml/ 分钟的速度加入47％(重量)(320ml，5.28mol)的福尔马林。福尔马林 加毕后，将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出，并减压浓缩为油状 物。在100℃用2L 10％HCl处理此油状物2小时。得到产率13％的(XIV) 和5％的甘油。
B)将亚甲基二乙酰胺(VI)(130g，1.0mol)、Co(OAc)2·4H2O(49g，0.20mol)和THF(1L)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后， 在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约0.5小时后，观察到气体的快速 吸收。在恒定压力3200psi(22069kPa)下，以10ml/分钟的速度加 入47％(重量)(300ml，4.95mol)的福尔马林。福尔马林加毕后，将此 反应在130℃搅拌60分钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出并 检测。得到产率62％的(XVI)。
C)将N-甲基乙酰胺(IX)(160g，2.2mol)、Co(OAc)2·4H2O(33g， 0.13mol)和乙酸(1L)加入1L高压釜中。将此高压釜密封后，在25℃ 以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。将高 压釜中的物质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的 CO∶H2(70∶30)。约0.5小时后，观察到气体的快速吸收。将反应物冷 却至85℃。在恒定压力3200psi(22069kPa)下，以6ml/分钟的速 度加入47％(重量)(180ml，2.97mol)的福尔马林。福尔马林加毕后， 将此反应在85℃搅拌30分钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移 出并检测N-乙酰基肌氨酸。得到产率92％的(XX)。
D)将N-甲基乙酰胺(IX)(90g，1.23mol)、Co(OAc)2·4H2O(16.5g，0.13mol)和四氢呋喃(500ml)加入1L高压釜中。将此高压釜 密封后，在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约1小时后，观察到气体的快速吸 收。将反应物冷却至65℃并将压力慢慢降至1500psi(10345kPa)。 此时将一氧化碳作为羧甲基化反应的加入气体。在恒定压力1500 psi(10345kPa)下，以6ml/分钟的速度加入47％(重量)(180ml， 2.97mol)的福尔马林。福尔马林加毕后，将此反应在65℃搅拌30分 钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出并检测N-乙酰基肌氨酸 (XX)。得到产率85％的(XX)。
E)将1，3-二甲基脲(X)(96.9g，1.1mol)、Co(OAc)2·4H2O(33g， 0.13mol)和乙酸(500ml)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后，在25 ℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(70∶30)。将 高压釜中的物质加热至130℃并建立3200psi(22069kPa)的 CO∶H2(70∶30)。约1小时后，观察到气体的快速吸收。将反应物冷却 至85℃。在恒定压力3200psi(22069kPa)下，以6ml/分钟的速度 加入47％(重量)(201ml，3.31mol)的福尔马林。福尔马林加毕后，将 此反应在85℃搅拌60分钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出， 并减压浓缩为油状物。在100℃用2L 10％HCl处理此油状物2小时。 得到产率5％的(XXIII)。
F)将二(膦酰基甲基)脲(XII)(12.3g，0.05mol)、 Co(OAc)2·4H2O(2.4g，0.01mol)和乙酸(300ml)加入1L高压釜中。 将此高压釜密封后，在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172 kPa)的CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约1.5小时后，观察到气体的快速 吸收。将反应物冷却至95℃。在恒定压力3200psi(22069kPa)下， 以0.5ml/分钟的速度加入47％(重量)(10ml，0.17mol)的福尔马林。 福尔马林加毕后，将此反应在95℃搅拌60分钟。将此反应冷却至25 ℃，从高压釜中移出，并减压浓缩为油状物。在100℃用500ml 10％HCl处理此油状物2小时。得到产率5％的草甘膦(I)。
G)将N-乙酰基甘氨酸(XVIII)(23.4g，0.20mol)、95％多聚 甲醛(6.8g，0.22mol)、水(6.5g，0.36mol)、乙酸(16.8g， 0.28mol)、DME(90ml)和Co2(CO)8(2.01g，0.006mol)并用CO∶H2(95∶5) 在25℃加压至1500psi(10345kPa)。将此混合物加热至110℃保持 30分钟。用HPLC分析此物流得出87％产率的(XVI)、1.0％的(XIV)和 10％未反应物质(XVIII)。
H)将130g组成为85％亚甲基二乙酰胺(VI)/10％ [CH3C(O)N(H)CH2]2NC(O)CH3/5％乙酰胺(VII)的固体、Co(OAc)2·4H2O(49g，0.20mol)和THF(1L)加入2L高压釜中。将此高压釜密封后， 在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约0.5小时后，观察到气体的快速 吸收。在恒定压力3200psi(22069kPa)下，以6ml/分钟的速度加入 47％(重量)(300ml，4.95mol)的福尔马林。福尔马林加毕后，将此反 应在130℃搅拌60分钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出。对 此反应进行HPLC分析表明了58％产率的(XVI)。
I)将乙酰胺(VII)(128.5g，2.2mol)、Co(OAc)2·4H2O(33g， 0.13mol)、THF(960ml)和乙酸(40ml)加入2L高压釜中。将此高压釜 密封后，在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(70∶30)。将高压釜中的物质加热至130℃并建立3200 psi(22069kPa)的CO∶H2(70∶30)。约75分钟后，观察到气体的快速 吸收。将反应物冷却至85℃并通过加入CO∶H2(90∶10)建立3200 psi(22069kPa)。在恒定压力3200psi(22069kPa)下(加入90/10 的CO∶H2)，以9ml/分钟的速度加入47％(重量)(320ml，5.28mol)的 福尔马林。福尔马林加毕后，将此反应在85℃搅拌60分钟。将此反 应冷却至25℃，从高压釜中移出并检测N-乙酰基亚氨基二乙酸。得到 产率85％的(XVI)和产率3％的(XVIII)。
                         实施例16
本实施例说明了进行羧甲基化反应的一个优选的方式，其中以控 制的形式引入甲醛。
将乙酰胺(VII)(129.8g，2.2mol)、THF(1L)和乙酸(45g)加入 2L高压釜中并用氩气净化10分钟。在氩气净化下，加入Co(OAc)2·4H2O(20.9g，0.06mol)。将此高压釜密封后，在25℃建立150psi(1034 kPa)的CO∶H2(95∶5)并慢慢排气。然后，在25℃以2000rpm搅拌下建 立2200psi(15172kPa)的CO∶H2(95∶5)。将高压釜中的物质加热至 100℃并建立3200psi(22069kPa)的CO∶H2(95∶5)。在恒定压力3200 psi(22069kPa)下，以40ml/分钟的速度加入47％(重量)(320ml， 5.28mol)的福尔马林。福尔马林加毕后，将此反应在100℃搅拌52分 钟。将此反应冷却至25℃，从高压釜中移出并检测N-乙酰基亚氨基二 乙酸。得到产率95％的(XVI)和1％的甘油。
                     实施例17-19
实施例17-19说明了反应中存在的水量对(XVI)产率的显著影 响。实施例17不含水；实施例18含0.36摩尔水；实施例19含0.60 摩尔水。
                     实施例17
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、乙酸(10.6g，0.18mol，0.12g/ml DME)、DME(90ml)和 Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入到300ml高压釜中并用CO∶H2(95∶5) 在25℃加压至1500psi(10345kPa)。将此混合物加热至125℃保持 30分钟。用HPLC分析此物流得出30％产率的(XVI)、47％产率的 (XVIII)。
                      实施例18
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(6.5g，0.36mol)、乙酸(16.8g，0.28mol，0.19g/ml DME)、DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入到300ml高压 釜中并用CO∶H2(95∶5)在25℃加压至1500psi(10345kPa)。将此混 合物加热至125℃保持30分钟。用HPLC分析此物流得出93％产率的 (XVI)、1％的(XIV)和4％的(XVIII)。
                      实施例19
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(10.8g，0.60mol)、乙酸(16.8g，0.28mol，0.19g/ml DME)、DME(90ml)和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入到300ml高压 釜中并用CO∶H2(95∶5)在25℃加压至1500psi(10345kPa)。将此混 合物加热至125℃保持30分钟。用HPLC分析此物流得出91％产率的 (XVI)、1％的(XIV)和3％的(XVIII)。
                      实施例20
此实施例说明了乙腈作为溶剂的用途。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(16.8g，0.28mol)、乙腈(90ml) 和Co2(CO)8(4.1g，0.012mol)加入到300ml高压釜中并用CO∶H2(95∶5) 在25℃加压至3200psi(22069kPa)。将此混合物加热至110℃保持 30分钟。用HPLC分析此物流得出96％产率的(XVI)、1％的(XIV)和3％ 的(XVIII)。
                        实施例21
此实施例说明了丙酮作为溶剂的用途。
将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(2.1g，0.035mol)、丙酮(90ml) 和Co2(CO)8(2.1g，0.006mol)加入到300ml高压釜中并用CO∶H2(95∶5) 在25℃加压至3200psi(22069kPa)。将此混合物加热至110℃保持 30分钟。用HPLC分析此物流得出95％产率的(XVI)、0.5％的(XIV)和 4.5％的(XVIII)。
                        实施例22
本实施例说明了用不同反应条件进行乙酰胺(VII)的羧甲基化。 反应方式与实施例1相似。表5中给出了所用反应条件及这些反应的 结果。将95％多聚甲醛、90ml溶剂和指定量的乙酰胺、水、Co2(CO)8和乙酸加入到300ml高压釜中，使多聚甲醛与乙酰胺的摩尔比为 2.15。在25℃用CO∶H2(95∶5)将高压釜加压至指定压力。将每个反应 混合物加热至125℃保持30分钟。通过HPLC进行分析。在该表中， “DME”是二甲氧基乙烷、“THF”是四氢呋喃而“HOAc”是乙酸。
                                  表5
在不同反应条件下基于乙酰胺(VII)的起始量(XVI)的百分产率   实施例号   压力   (psi)   摩尔   (VII)   溶剂   水   (g)   摩尔 Co2(CO)8   摩尔   HOAc   ％ 产率 (XVI)     22.01     1500     0.4     DME     25.8   0.0112     0.28     18     22.02     1500     0.4     DME     25.8   0.0226     0.28     47     22.03     1500     0.2     DME     12.9   0.0168     0.177     94     22.04     1500     0.2     DME     12.9   0.0119     0.28     94     22.05     1500     0.2     DME     12.9   0.0116     0     90     22.06     1500     0.2     DME     12.9   0.0116     0.177     93     22.07     1500     0.2     DME     12.9   0.0115     0.353     81     22.08     1500     0.2     DME     12.9   0.0114     0.3     98     22.09     1500     0.2     DME     12.9   0.0113     0.317     81     22.10     1500     0.2     DME     12.9   0.0111     0.088     92     22.11     1500     0.2     DME     12.9   0.0093     0.28     72     22.12     1500     0.2     DME     12.9   0.0083     0.133     68     22.13     1500     0.2     DME     12.9   0.0056     0.088     48     22.14     1500     0.2     DME     12.9   0.0056     0.177     44     22.15     1500     0.2     DME     10.8   0.0114     0.177     93     22.16     1500     0.2     DME     6.5   0.0114     0.28     60     22.17     1500     0.2     DME     4.3   0.0114     0.28     70     22.18     1500     0.2     DME     0   0.0113     0.28     30     22.19     1500     0.2    二噁烷     12.9   0.0114     0.177     21     22.20     1500     0.1     DME     6.45   0.0056     0.177     99     22.21     2200     0.4     DME     25.8   0.0236     0.28     56     22.22     2200     0.2     DME     12.9   0.0107     0.353     95     22.23     2500     0.2     THF     12.9   0.0114     0.28     92     22.24     2500     0.2     DME     12.9   0.0032     0.28     81     22.25     2500     0.2     DME     12.9   0.0061     0.28     99     22.26     2500     0.2    二噁烷     12.9   0.0113     0.28     95     22.27     3200     0.2    二噁烷     12.9   0.0031     0.07     2     22.28     3200     0.2    二噁烷     12.9   0.0059     0.28     34     22.29     3200     0.2     HOAc     12.9   0.0112     1.552     45     22.30     3200     0.2     THF     12.9   0.0062     0.07     98     22.31     3200     0.2     THF     12.9   0.0062     0.21     99     22.32     3200     0.2     THF     12.9   0.0035     0.072     97     22.33     3200     0.2     THF     12.9   0.0033     0     88     22.34     3200     0.2     THF     12.9   0.0031     0.28     95     22.35     3200     0.2     THF     12.9   0.003     0.035     88     22.36     3200     0.2     THF     12.9   0.0029     0.14     94     22.37     3200     0.2     THF     12.9   0.0017     0.035     6     22.38     3200     0.4     DME     25.8   0.0234     0.57     83
                         实施例23
此实施例中包括的表说明了如何将某些反应条件结合得到极高 的(XVI)产率。
                           表6
当HOAc/Co比例随水摩尔数变化时，基于乙酰胺(VII)起始量 (XVI)的百分产率。反应条件包括1500psi(10345kPa)CO∶H2(95∶5)、 90ml DME溶剂、11.8g乙酰胺、13.6g 95％多聚甲醛和4.1g Co2(CO)8。 括号中的数值表示表5中的实施例编号。   摩尔   H2O                                           HOAc/Co摩尔比a 15.179  15.55  23.607  24.585  24.645  24.828  26.214  27.941   0     30     (22.     18)   0.239     70     (22.     17)   0.361     60     (22.     16)   0.600   93   (22.   15)   0.717     93     (22.     06)     94     (22.     04)     98     (22.     08)     81     (22.     09)
a用Co原子数计算(在反应中以Co2(CO)8形式提供)。
                           表7
当乙酸(HOAc)摩尔数随Co2(CO)8摩尔数变化时，基于乙酰胺 (VII)起始量(XVI)的百分产率。反应条件包括1500psi(10345kPa) CO∶H2(95∶5)、90ml DME溶剂、12.9g水、13.6g 95％多聚甲醛和11.8g 乙酰胺。括号中的数值表示表5中的实施例编号。 Mmol  HOAc                                 mmol Co2(CO)8   5.6   5.7   8.3   9.3  11.1  11.3  11.4  11.5  11.6  11.9  16.8     0   90   (22.   05)     88   48   (22.   13)   92   (22.   10)     133   68   (22.   12)     177  44  (22.  14)   93   (22.   06)   94   (22.   03)     280  72  (22.  11)   94   (22.   04)     300  98  (22.  08)     317  81  (22.  09)     353  81  (22.  07)
                              表8
当乙酸(HOAc)摩尔数随Co2(CO)8摩尔数变化时，基于乙酰胺 (VII)起始量(XVI)的百分产率。反应条件包括3200psi(22069kPa) CO∶H2(95∶5)、90ml THF溶剂、12.9g水、13.6g 95％多聚甲醛和11.8g 乙酰胺。括号中的数值表示表5中的实施例编号。   Mmol   HOAc                                       Mmol Co2(CO)8     1.7     2.9     3.0     3.1     3.3     3.5     6.2     0    88  (22.33)     35    6 (22.37)   88 (22.35)     70     98   (22.30)     72   97 (22.32)     140   94 (22.36)     210     99   (22.31)     280   95 (22.34)
                     实施例24
此实施例说明了在乙酸存在下压力对(XVI)产率的影响。
                         表9
反应条件包括CO∶H2(95∶5)、90ml DME溶剂、12.9g水、乙酸比 钴约为15∶1(基于钴原子)、13.6g 95％多聚甲醛和11.8g乙酰胺。实施 例号表示表5中的实施例编号。     实施例号     压力     (psi) 钴在反应混合物中的     摩尔百分比   ％产率     NAIDA     22.14     1500     6     44     22.25     2500     6     99     22.07     1500     12     81     22.22     2200     12     95
                        实施例25
此实施例说明了如何通过提高羧甲基化反应的压力来在较高的 反应有效载重量下极大地提高产率。
                           表10
在不同乙酰胺有效载重浓度下压力对(XVI)百分产率的影响。反 应条件包括1500或3200psi(22069kPa)CO∶H2(95∶5)、90ml DME溶 剂、3.6摩尔比的水比乙酰胺、约15.0摩尔比的乙酸比钴原子和13.6g 95％多聚甲醛。实施例号指表5中的实施例编号。     实施例号     压力     Psi     乙酰胺     (g/6)  ％产率   NAIDA     22.3 8     3200     0.31     83     22.02     1500     0.31     47     22.07     1500     0.15     81     22.20     1500     0.075     99
                     实施例26
此实施例说明了不同溶剂对(XVI)产率的影响。
                        表11
反应条件包括CO∶H2(95∶5)、90mI溶剂、0.2摩尔乙酰胺、12.9g 水和13.6g 95％多聚甲醛。实施例号指表5中的实施例编号。   实施例号   溶剂   压力   (psi)   mmol  Co2(CO)8     mmol     HOAc     ％   产率   NAIDA     22.19   二噁烷     1500     11.4     177     21     22.06     DME     1500     11.6     177     93     22.27   二噁烷     3200     3.1     70     2     22.32     DME     3200     3.5     72     97
                      实施例27
此实施例说明了如何从典型的羧甲基化反应混合物中回收二-N- 乙酰基亚氨基二乙酸钴(II)。
A)在与实施例1所述相似的方法中，产生144.07g最终羧甲基 化反应物质。将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(33.0g，0.55mol)、丙酮(70g) 和Co2(CO)8(2.55g，0.007mol)加入到高压釜中。将此高压釜密封后， 在25℃建立150psi(1034kPa)的CO∶H2(95∶5)并慢慢排气。然后， 在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(95∶5)。将高压釜中的物质加热至100℃并建立3200psi(22069 kPa)的CO∶H2(95∶5)。将此混合物在100℃搅拌30分钟。将此反应物 质中的141.3g转移至圆底烧瓶中。室温向此搅拌的反应物质中鼓泡通 入空气130分钟，直到此溶液变为略带絮状物的暗紫色。然后，关掉 空气并将此反应混合物加热回流80分钟。在加热30分钟后和以后的 加热过程中出现粉色沉淀。将此系统冷却至30℃并将粉色固体过滤、 用丙酮洗涤并干燥得到5.89g固体。分析表明该固体含有13.7％钴和 79.87％N-乙酰基亚氨基二乙酸。分析液体滤液表明其中含有242ppm 钴和22.64％N-乙酰基亚氨基二乙酸。就钴而言，96.7％在粉色固体中 而3.3％在滤液中。
B)在与实施例1所述相似的方法中，产生149.00g最终羧甲基 化反应物质。将乙酰胺(VII)(11.8g，0.2mol)、95％多聚甲醛(13.6g， 0.43mol)、水(12.9g，0.72mol)、乙酸(33.0g，0.55mol)、丙酮(70.1g) 和Co2(CO)8(3.03g，0.009mol)加入到高压釜中。将此高压釜密封后， 在25℃建立150psi(1034kPa)的CO∶H2(95∶5)并慢慢排气。然后， 在25℃以2000rpm搅拌下建立2200psi(15172kPa)的 CO∶H2(95∶5)。将高压釜中的物质加热至100℃并建立3200psi(22069 kPa)的CO∶H2(95∶5)。将此混合物在100℃搅拌30分钟。将此反应物 质中的143.9g转移至圆底烧瓶中。向此搅拌的反应物质中鼓泡通入空 气，同时将温度升至61.5℃，保持120分钟，与此同时继续通入空气。 40分钟后，该溶液为清澈的暗红色至紫色。60分钟后开始出现粉色沉 淀。将此系统冷却至30℃并将粉色固体过滤、用丙酮洗涤并干燥得到 6.59g固体。分析表明该固体含有13.4％钴和78.97％N-乙酰基亚氨 基二乙酸。分析液体滤液表明其中含有215ppm钴和20.63％N-乙酰基 亚氨基二乙酸。就钴而言，97.2％在粉色固体中而2.8％在滤液中。
C)在典型的羧甲基化反应中，将水(12.9g)、冰乙酸(33.0g)、 丙酮(90ml)、多聚甲醛(13.6g，95+％粉末)、乙酰胺(11.8g)和Co2(CO)8(4.109g，相当于约1416mg钴)加入到300ml高压釜中。以起始压力 3200psi(22069kPa)通入CO∶H2(95∶5)的气体混合物，搅拌下将此 反应器加热至110℃保持30分钟并再冷却至20℃以下。将压力慢慢排 掉，用氮气净化此系统，并将此反应器密封。搅拌下将其中物质加热 至90℃(密闭系统)，在90℃搅拌3小时并再冷却20℃以下。冷却后， 此反应器中的压力为160psi(1103kPa)。将此压力释放，打开反应 器，将其中物质过滤得到8.44g粉色粉末，其中含有11.8％钴(996mg； 所用钴的70％)。母液中发现含钴203mg。一些固体粘着于反应器上。 通过溶解于水中将它们除掉并发现其中含267mg钴。
D)在典型的羧甲基化反应中，将水(12.9g)、冰乙酸(33.0g)、 四氢呋喃(90ml)、多聚甲醛(13.6g，95+％粉末)、乙酰胺(11.8g)和 Co2(CO)8(2.078g，相当于约716mg钴)加入到300ml高压釜中。以起 始压力3200psi(22069kPa)通入CO∶H2(95∶5)的气体混合物，搅拌 下将此反应器加热至110℃保持30分钟并再冷却至20℃以下。将压力 慢慢排掉，用氮气净化此系统，并将此反应器在惰性气体氛下打开， 将其中物质转移至250ml三颈圆底玻璃烧瓶中，该烧瓶中装有惰性气 体充入管、热电偶温度计和蒸馏头。在氮气氛下将此容器加热并蒸馏 其中物质(锅温度70至80℃，蒸馏头温度64℃)至收集到约60ml馏 出物。在蒸馏过程中在底部出现粉色沉淀。冷却后，将底部过滤得到 4.96g粉色粉末，其中含12.0％钴(596mg；83％所用钴)。发现母液中 含有13mg钴。一些固体粘着于蒸馏烧瓶上。通过溶解于水中将它们除 掉并发现其中含37mg钴。
                      实施例28
此实施例说明了在不同反应条件下(XVI)转变为(XVII)的混合 物。
将N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)一水合物(45g)和不同用量的水 及乙酸在175℃或195℃加热不同的时间。冷却至室温后，将此混合 物过滤。用水(10ml)洗涤固体并干燥得到1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌 嗪。表中说明了在不同条件下的产率。
                            表12 实施例   温度   (C)   时间   (分)   所加水     (g) 所加乙酸     (g)    总   DKP  (XVII)    (g)    总   IDA  (XIV)   (g)   分离的    DKP   (XVII)    (g)   分离的    IDA   (XIV)    (g)   28.1   175   90     0     10   22.98   0.85     22.66     0.00   28.2   175   20     0     10   19.26   1.76     19.02     1.21   28.3   175   45     0     0   23.71   0.69     23.40     0.00   28.4   175   20     5     10   18.66   3.37     18.25     2.52   28.5   195   45     0     10   23.98   0.36     23.56     0.00   28.6   195   45     5     0   24.78   0.29     24.04     0.00   28.7   195   45     5     10   23.74   0.83     23.31     0.00   28.8   195   20     5     10   23.15   0.92     22.69     0.00   28.9   195     5     5     10   21.29   1.23     20.83     0.00
                        实施例29
此实施例说明了由(XVI)得到的(XVII)或(XIV)的量可随反应条 件变化。
将N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)一水合物(10g)、乙酸(5g)和水 (35g)在高压釜中在150℃加热。表13说明了根据在不同时间的1H NMR分析确定的产物的相对量。
         表13   小时   ％     ％DKP   ％IDA  NAIDA   (XVII)  (XIV) (XVI)     0     0.5     2     4   100      0       0   35       8       57   6        19      74   5        27      68
                    实施例30
此实施例说明了在无机酸的存在下N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI) 向亚氨基二乙酸(XIV)的转变。
A)将N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)一水合物(8.45g)和9N HCl(11g)加热回流30分钟。分析此混合物表明99％转变为亚氨基二乙 酸盐酸盐。冷却后，将此混合物过滤并干燥此固体得到亚氨基二乙酸 盐酸盐。
B)将30％硫酸、30％水和40％NAIDA XVI(重量)在110℃油浴 中加热20分钟。分析此混合物表明已完全水解为亚氨基二乙酸 (XIV)。
                         实施例31
此实施例说明了由N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)一水合物制备 N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸(XV)。
将N-乙酰基亚氨基二乙酸(XVI)一水合物、硫酸、水和亚磷酸加 热至110℃并在1小时内加入42％福尔马林(6.5ml，0.10mol)。在110 ℃再保持1.75小时后，将此混合物冷却并过滤。将此固体洗涤并干燥 得到N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸(PMIDA)。下表中给出了反应物/ 溶剂和产生的PMIDA(XV)的量。除非特别说明，亚磷酸的量是 11.39g(0.14mol)。
                             表14
                      (XVI)的膦酰基甲基化    NAIDA    (XIV)     92％     (g)   H2CO，Ca.     42％     (mL)    H2SO4     98％     (g)  H2O  (g)   湿固体     (g)   PMIDA   (XV)   (g)     17.5     8.60     10   10   23.90   22.09     17.5     8.60     15   10   22.23     17.4     3.64     15   25   21.43   19.36     17.4     8.60     10   10   20.55   18.79     17.4     8.60     15   5   21.65   16.17     19.0     6.50     15   5   25.43   20.37     17.0     5.85     15   5   21.45   15.09     17.0     5.85     15   5   14.98   12.46     19.0     5.85     15   5   18.37   14.47     19.0     4.85     15   5   15.71   13.19
                        实施例32
此实施例说明了由1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌嗪(XVII)制备 (XV)。
A)搅拌下，将1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌嗪(XVII) (0.8059g)、水(0.51g)、12N HCl(4.25g)和47.4％福尔马林(0.5342g) 在密封管中在105℃油浴中加热1小时，得到产率55％的(XV)。
B)1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌嗪(11.9g)、三氯化磷水解液 (43.8％亚磷酸，16.8％HCl，26g)和20％HCl(26g)加热至120℃并在 30分钟内加入福尔马林(8.4g，47.42％)。将此溶液在120℃保持1.75 小时得到88.2％(XV)。
                       实施例33
此实施例说明了由(XVIII)直接制备(I)。
将N-乙酰基甘氨酸(XVIII)(117.0g，1.0mol)、乙酸(100ml) 和水(18g，1.0mol)加入1L烧瓶中。在25℃、快速搅拌下，慢慢加入 三氯化磷(137g，1.0mol)。此时反应物的温度快速升至50℃。然后在 45℃在0.5小时内，加入47％(重量)的福尔马林(60ml，1.03mol)。 加入福尔马林后，将此溶液在75℃保持19小时。此时检测此反应， 表明草甘膦(I)的产率为15％。
                      实施例34
此实施例说明了在无机酸存在下在不同条件下(XVII)转变为 (XIV)。
将1，4-二(羧甲基)-2，5-二酮哌嗪(XVII)(1g)在1N、3N、6N、 9N和12N HCl中加热回流。下表显示了不同时间剩余的(XVII)的百分 比。用NMR表明水解产物绝大部分是(XIV)。
                             表15
                    剩余的(XVII)百分率 分钟   12N   9N   6N   3N   1N     5   80.12   86.49   93.71   100     10   67.07   89.11   84.95   94.7   98.96     20   58.7   70.74   72.51   87.94   98.77     40   36.65   56.25   64.25   87.14   98.65     80   22.36   32.1   46.1   79.01   98.62     160   9.93   14.44   29.03   78.92   98.79     320   3.25   5.13   68.95   97.13     640   37.39   97.36     1280   24     2720   5.96     6970   75.78
                      实施例35
这些实施例说明了(XX)转变为(XXI)。
A)将N-乙酰基肌氨酸(XX)(20.0g，152.5mmol)、亚磷酸 (12.5g，152.4mmol)和浓HCl(37.6g)混合并在120℃油浴中回流。 在20分钟内滴加福尔马林(37％，13.6g，167.6mmol)。将此反应继续 进行19小时。HPLC分析表明基于加入的(XX)的摩尔数N-甲基草甘膦 (XXI)的产率为99％。
B)通过(A)所述的条件，用亚磷酸(11.3g，137.8mmol)、浓盐 酸(10.0g)和12.3g 37％福尔马林(152.1mmol)将N-丙酰基肌氨酸 (20.0g，137.8mmol)转变为N-甲基草甘膦。HPLC分析表明基于加入 的N-丙酰基肌氨酸的摩尔数N-甲基草甘膦(XXI)的产率为96.6％。
C)通过(A)所述的条件，用亚磷酸(2.38g，29.02mmol)、浓盐 酸(5.7g)和2.6g 37％福尔马林(32.0mmol)将肌氨酸酐(XXV)(2.06g， 14.50mmol)转变为N-甲基草甘膦(XXI)。HPLC分析表明基于加入的 (XXV)的毫摩尔数(XXI)的产率为97.2％。
D)将N-乙酰基肌氨酸(XX)(2.0g，15.3mmol)、亚磷酸(1.25g， 15.3mmol)与浓硫酸(3.1g)和水(1.7g)混合，然后在120℃油浴中回 流。在20分钟内滴加37％福尔马林(1.4g，16.7mmol)。将此反应继 续进行18小时。31P NMR分析表明基于加入的(XX)的毫摩尔数(XXI) 的产率为98％。
                        实施例36
此实施例说明肌氨酸(XXIII)转变为(XXI)。
将肌氨酸(XXIII)(89.09g，1.00mol)、亚磷酸(82.0g，1.0mol) 和浓盐酸(110g)混合并在130℃油浴中回流。在20分钟内滴加37％福 尔马林(89.3g，1.1mol)。将此反应继续进行85分钟。此时，31P NMR 分析表明了下列产物的分布(摩尔量)：N-甲基草甘膦(89.9％)、亚磷 酸(2.1％)、磷酸(1.9％)、羟甲基亚磷酸(0.4％)和未知物质(5.7％；NMR： 三峰，8.59ppm)。冷却至室温后，加入40g(1mol)氢氧化钠，随后加 入250g水，产生白色沉淀，过滤收集并用HPLC检测。基于使用的肌 氨酸和亚磷酸的量，N-甲基草甘膦的总回收率为70.5％。
                        实施例37
此实施例说明了用铂催化剂和氧将N-甲基草甘膦(XXI)转变为草 甘膦(I)。
A)将N-甲基草甘膦(XXI)(10.0g)、140g水和1g铂黑 (Aldrich Chemical)在浸于150℃油浴的圆底烧瓶中混合，该烧瓶装 有水冷回流冷凝器。搅拌此溶液的同时，向此反应混合物中鼓泡通氧 气4小时。此过程结束时，HPLC分析表明了下列物质分布(基于摩尔 量)：草甘膦(I)(86.4％)、N-甲基草甘膦(XXI)(8.7％)、氨甲基膦酸 (2.2％)和磷酸(2.7％)。冷却至室温后，草甘膦(I)从此溶液中沉淀。
B)将N-甲基草甘膦(XXI)(10.0g)、铂黑(2.0g)和足以使混合 物的总体积为200ml的水的混合物在80℃搅拌2小时40分钟，同时 向反应混合物中鼓泡通入压力为1大气压的氧气。分析此反应混合物 得出下列产物分布(摩尔量)：未检测到N-甲基草甘膦(XXI)；草甘膦 (I)(85.4％)；磷酸(8.1％)。此反应混合物的气体成分未确定。
                        实施例38
此实施例说明了用铂(Pt)催化剂和氧将异丙基草甘膦转变为草 甘膦(I)。
将N-异丙基草甘膦(1.0g)、10g水和0.3g铂黑(Aldrich)在浸 于80℃油浴的圆底烧瓶中混合，该烧瓶装有水冷回流冷凝器。搅拌此 溶液的同时，向此反应表面通氧气流18小时。此过程结束时，31P NMR 表明了下列产物分布(基于摩尔量)：草甘膦(I)(91％)、氨基膦酸 (1％)、磷酸(6％)和未知物(2％；15.0ppm)。草甘膦(I)在冷却至室温后 从溶液中沉淀。
                         实施例39
               通过无氧氧化-回流方法沉淀钴
在典型的羧甲基化反应中，将去离子蒸馏水(12.9g)、冰乙酸 (33.0g)、四氢呋喃(90ml)、多聚甲醛(13.6g，95+％粉末)、乙酰胺 (11.8g)和四羰基钴二聚物(2.105g，相当于约726mg Co)的混合物加 入300ml高压釜中。以起始压力3200psi加入95∶5 CO∶H2的气体混 合物，搅拌下将此反应器加热至110℃保持30分钟，然后冷却至20 ℃以下。将压力慢慢排除，用氮气净化此系统，并在惰性气体氛中打 开此反应器，将其中物质转移至250ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有 气体入口管、热电偶温度计和蒸馏头。在氮气氛下将此容器加热回流3 小时。加热过程中形成粉色沉淀。冷却后，过滤此混合物得到5.62g 粉色固体，其中含12.6％钴(708mg，98％所用的钴)。母液中含有13mg 钴(2％所用的钴)。
                          实施例40
此实施例说明了当电活性分子物质被吸附在贵金属催化剂上 时，在N-烷基氨基酸反应产物的氧化去烷基化中选择性可得到改善。 此实施例中所有被铂黑吸附的电活性分子物质通过电子转移进行氧化 和还原反应。因此，此处举例说明了用电活性分子物质和它们的氧化 性前体处理含铂催化剂。
此实验按如下进行：将含1g N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸 XXI(“NMG”)、20ml水和50mg铂金属的混合物在电磁搅拌的、装有 回流冷凝器的圆底烧瓶中加热回流。用注射针鼓泡通入5小时氧气。 然后滤出催化剂并通过HPLC分析滤液。
为了制备有机处理的催化剂，向25mg毒物(即电活性分子物质) 在50ml无水乙腈中的溶液中加入0.5g铂黑(Aldrich Chemical Co.， Inc.，Milwaukee，WI)。将此混合物在Erlenmeyer烧瓶中加盖放置 4天，但4，4′-二氟二苯酮催化剂只接触此溶液1天。将催化剂随后过 滤回收，用乙腈和乙醚洗涤，并风干过夜。
用0.3g铂黑和30ml 834.5ppm 2，4，7-三氯芴的乙腈/1％二氯甲 烷(用来加速电活性分子物质的溶解)溶液制备2，4，7-三氯芴催化 剂，让该溶液在室温蒸发。此催化剂随后用乙醇洗涤并风干。
通过将0.50g铂黑、50ml四氢呋喃和256mg或100mg无机电活 性分子物质混合，并室温在密封的125ml Erlenmeyer烧瓶中搅拌过 夜来制备无机处理的催化剂。过滤回收此催化剂，用乙醚洗涤并风干 过夜。
所用无机物都购自Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)，它们 是：
1. 5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟吩氯化铁(III) (在表16中缩写为Fe(III)TPFPP氯化物)。约使用25mg制备催化剂。
2. 5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩氯化铁(III)(在表16 中缩写为Fe(III)TPP氯化物)。约使用25mg制备催化剂。
3. 5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩镍(II)(在表16中缩写 为Ni(II)TPP)。约使用25mg制备催化剂。
4. 三(2，2′-联吡啶)二氯化钌(在表16中缩写为[Ru(bpy)2)。 约使用100mg来制备催化剂。
5. 二茂铁。约使用100mg来制备催化剂。
在表16中给出了电活性分子物质的氧化电位(E1/2)的文献数据 (存在时)。此实施例说明了相对易溶于水的电活性分子物质(如二茂铁 和[Ru(bPy)3]Cl2)对提高草甘膦的选择性作用很小。此实施例还说明 了疏水的电活性分子物质提高了催化剂的选择性。氧化电位比约+0.3V vs SCE更低的电活性分子物质一般降低转化率。因此，优选的提高NMG 氧化的选择性和转化率的电活性分子物质可以是有机的或无机的，但 是应该是疏水的并且其氧化电位比约0.3V vs SCE更高。
                                    表16
                       电活性分子在NMG氧化中的应用     毒物     E1/2   V vs SCE   转化率    (％)   草甘膦   选择性(％)    MAMPA   选择性(％) H3PO4选择性    (％) 无     ---     45.7     83.1     9.0     7.95 2，4，7-三氯芴     ？     52.9     93.5     2.5     4.0 N-羟基邻苯二甲酰亚胺     +1.44     56.3     93.2     2.4     4.4 三(4-溴苯基)胺     +1.05     35.3     93.5     2.5     4.0 TEMPO     +0.6     71.2     92.9     2.4     4.6 三苯基甲烷     +0.27     22.1     93.4     -0     6.6 4，4′-二氟二苯酮     ？     8.6     91.4     -0     10.9 Fe(III)TPFPP氯化物     +0.07     22.9     89.7     4.0     6.3 Fe(III)TPP氯化物     +1.11     69.3     91.1     2.6     6.3 Ni(II)TPP     +1.15     53.8     90.3     2.9     6.8 [Ru(bpy)3]Cl2     +1.32     37.9     68.9     12.1     19.1 二茂铁     +0.307     70.8     82.6     6.0     11.4
                     实施例41
此实施例说明了电活性分子物质对用市售催化剂在Vulcan XC- 72R炭上的20％Pt(由Johnson-Matthey制备并在Alfa/Aesar(Ward Hill，MA)有售)对N-异丙基草甘膦进行铂催化的氧化反应的影响。市 售催化剂与已用两种电活性分子物质N-羟基邻苯二甲酰亚胺和三苯基 甲烷浸渍过的催化剂一起检测。
这些催化剂通过上述实施例描述的方法用于N-异丙基草甘膦的 氧化。用约1g N-异丙基草甘膦代替N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸 XXI。表17中说明了电活性分子物质改善了此反应中铂炭催化剂的选 择性。氧化电位阳性较小的该性剂如三苯基甲烷似乎比具有较大阳性 氧化电位的那些如N-羟基邻苯二甲酰亚胺更有效。此实施例还说明N- 异丙基草甘膦氧化反应与N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸XXI的比 较，使用石墨作为铂的载体在抑制不需要的副反应中的作用较小。
                                                    表17
                                电活性分子在氧化N-异丙基草甘膦过程中的应用     催化剂     E1/2   V vs SCE     转化率     (％)   草甘膦   选择性(％)    MAMPA   选择性(％) H3PO4选择性     (％) 铂黑     ---     77.0     79.8     8.9     11.3 20％Pt/Vulcan XC-72R炭 (使用了25mg)     +0.07     81.9     20.5     72.1     7.4 用N-羟基邻苯二甲酰胺处理过的20％ Pt/Vulcan，上载量35.3mg/g (使用了26mg)     +1.44     41.2     31.6     62.1     6.2 用三苯基甲烷处理过的20％ Pt/Vulcan，上载量305mg/g (使用了32.6mg)     +0.27     60.2     50.1     25.4     24.5
                          实施例42
本实施例说明如果将电活性分子如TEMPO(即2，2，6，6-四甲基哌 啶N-氧化物)加至反应混合物中，当以低速率传递氧和中等程度转化 率氧化N-烷基草甘膦时，可达到的选择性。不需对催化剂进行预处理。 本实施例还说明当将电活性分子物质加至混合物时，在前几轮循环 中，转化率提高。最后，本实施例说明电活性分子物质减少了贵金属 的损失量。
在300毫升玻璃压力瓶上装备热电偶和两个多孔过滤器。其中一 个过滤器在瓶底中心上方半英寸处，用于气体分散。第二个过滤器在 底部上方一英寸处，不居中，用于液体的去除。还设置一个与反压调 节器相连的气体溢出管以便将压力保持在50psig。在该压力反应器 中，将约60克N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸XXI、180毫升水、3 克铂黑(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)和40mg TEMPO溶解于1 毫升乙腈中。在50psig氮气下，边搅拌边将混合物加热至125℃，形 成均匀混合物。以1slpm的流速，同时将压力保持在50psig，将氮气 /氧气混合物(75％氮气，25％氧气，以体积计)鼓泡通入90分钟。然 后，通过多孔过滤器除去反应混合物，留下催化剂。随后再将溶解于1 毫升乙腈中的60克N-(膦酰基甲基)-N-甲基-甘氨酸XXI、180毫升水 和40mg TEMPO加至烧瓶中并重复循环。共完成4个循环。在所有情 况下，(M)AMPA浓度均低于可定量限，但检测到痕量。唯一检测到的 可定量副产物是磷酸。表18列出了在四个循环的每个循环末的转化率 和选择性。
通过电感耦合等离子体质谱，在每轮结束时测定溶解铂的浓度。 在2、3和4循环中，所述溶解铂的浓度小于0.1ppm。这比当在类似 条件下，不存在电活性分子时使用铂黑7个循环以上时，观察到的铂 浓度更小(即0.3-1.1ppm)。尽管在第一循环中时，有大量铂进入溶液 (即溶解的铂是8.3ppm)，但据认为丢失的大部分铂主要是在铂黑表面 未被还原的铂。事实上，当不存在电活性物质的条件下使用铂黑时， 会发生同样的现象；那样的情况下溶解铂浓度为4.2ppm。
                               表18
         在TEMPO的存在下于125℃将NMGXXI氧化90分钟   循环次数     转化率     (％)   草甘膦选择性(％) H3PO4选择性    (％)     1     32.6     98.3     1.7     2     38.0     98.1     1.9     3     43.3     98.1     1.9     4     46.2     97.3     2.7
从以上结果可以看出，本发明的多个目的均已达到并保持了其它 的有利效果。
在以上方法中，可以进行各种改变而不超出本发明的范围，在以 上的说明书中所提到的以及在附图中所示的所有内容仅仅是用来说 明的，并不起限定作用。
                     发明背景