那格列奈(Nateglinide)是1998年在日本上市的抗糖尿病新药，目前发展迅速，已在我 国列入II类新药，因其原料药N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸 (N-(trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl)-D-phenylalanine)合成简单、药效好。反-4- 异丙基环己烷甲酸(Trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid)是合成那格列奈的两 种原料之一，目前反-4-异丙基环己烷甲酸的合成方法均是以4-异丙基苯甲酸为起始原料， 经催化氢化得到4-异丙基环己烷甲酸顺反异构体的混合物，再经异构化得到(J.Med.Chem.， 1989，32(7)，1436～1441；Drugs of the Future，1993，18(6)，503～506；CN01107459； 中国药物化学杂志，2002，12(2)，94～96)。这种合成方法的原料4-异丙基苯甲酸价格高昂， 而且因为苯环催化加氢活性低，需要昂贵的催化剂来促进反应，并且总反应的产率不高。
我国松节油资源丰富，但深加工产品少，从中分离出的高纯度β-蒎烯(β-pinene)一直 没有得到大宗的高附加值利用，大都以低价原料出口，再加工成高值精细化学品反销我国， 造成外汇流失。

本发明的目的在于提供一种成本低廉的从β-蒎烯制备反-4-异丙基环己烷甲酸的方法。
本发明以β-蒎烯为原料，经过氧化、脱水开环、加氢、异构，合成反-4-异丙基环己烷 甲酸，过程中不需要使用昂贵的原料或催化剂，从而实现了本发明的目的。
本发明的一种制备反-4-异丙基环己烷甲酸的方法，由以下步骤组成：
(1)β-蒎烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸，其中β-蒎烯以式(1)表示，诺蒎酸以式(2)表 示；
(2)诺蒎酸在无机酸作用下脱水开环得到二氢枯茗酸或紫苏酸或二氢枯茗酸和紫苏酸的 混合物，其中二氢枯茗酸以式(3)表示，紫苏酸以式(4)表示；
(3)二氢枯茗酸或紫苏酸或二氢枯茗酸和紫苏酸的混合物在加氢催化剂的作用下加氢得 到4-异丙基环己烷甲酸，4-异丙基环己烷甲酸用式(5)表示；
(4)4-异丙基环己烷甲酸异构化得到反-4-异丙基环己烷甲酸，反-4-异丙基环己烷甲酸用 式(6)表示。

  式(1)          式(2)           式(3)            式(4)       式(5)

式(6)
所述的步骤(1)中的氧化反应可采用现有技术中的反应方法，例如参考US Patent 3520920， 一般在氧化剂高锰酸钾和碱存在下反应，先得到诺蒎酸盐，然后酸化得到诺蒎酸，该反应是 放热反应，反应温度控制在15～50℃。
所述的步骤(2)的脱水开环反应可采用现有技术中的反应方法，例如参考文献：Herz Werner，Wahlborg H J.Acid-catalyzed rearrangement of nopinic acid.J Org Chem，1962，27：1032-1034，其中所述的无机酸可以是硫酸。
所述的步骤(3)是按常规的加氢反应操作，加氢催化剂可以是Pd-C等，在20～30℃通 氢气。
所述的步骤(4)的异构反应可以参考现有技术中的反应方法，例如参考US patent 5831118，但最好采用本发明提供的方法：把4-异丙基环己烷甲酸溶于甲苯中，加入氢氧化 钠回流，冷却，水萃取，酸化至pH2～3，过滤，干燥，溶解重结晶，得到反-4-异丙基环己 烷甲酸。
本发明方法原料丰富、价格低廉，整个过程操作简单、容易实现、选择性高、成本低， 有工业化前景，并使β-蒎烯能得到高附加值的利用。

以下的实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
31g高锰酸钾、4g氢氧化钠和400g水加入到带有电动搅拌器的三口烧瓶中，13.6gβ- 蒎烯在2小时内分四次添加，冰浴中控制反应温度在15～50℃，加完后在室温反应5小时， 停止。过滤，滤液蒸发去水，得到白色固体诺蒎酸钠，白色固体酸化，氯仿萃取三次，氯仿 层蒸去溶剂，得到诺蒎酸6.0g。
10g诺蒎酸加200mL 20％硫酸水溶液回流2小时，冷却，过滤，得到产物8g。
10g上一步的产物、0.4gPd-C和60g乙醇，抽真空通氢气，反复三次，室温下反复通氢 气至氢气压力不再下降，停止；过滤，减压蒸去乙醇，得到4-异丙基环己烷甲酸9.5g。
17g 4-异丙基环己烷甲酸溶于100g甲苯中，加入4g氢氧化钠，回流6小时，停止，冷 却，用100mL水萃取出反-4-异丙基环己烷甲酸钠，加盐酸调至pH3，有白色絮凝物析出， 过滤，干燥得到反4-异丙基环己烷甲酸粗品，用80％甲醇水溶液重结晶，得到最终产物14.8g， 通过熔点、氢谱和质谱的分析，证实是反-4-异丙基环己烷甲酸。
实施例2
43g高锰酸钾、4g氢氧化钠和600g水加入到带有电动搅拌器的三口烧瓶中，13.6gβ- 蒎烯在2小时内分四次添加，冰浴控制反应温度在15～50℃，加完后在室温反应6小时，停 止。过滤，滤液蒸发去水，得到白色固体诺蒎酸钠6.6g。
10g诺蒎酸钠加200mL 20％硫酸水溶液回流2小时，冷却，过滤，得到7.6g产物。
10g上一步的产物、0.3gPd-C、60g甲醇，抽真空通氢气，反复三次，室温下反复通氢气 至氢气压力不再下降，停止；过滤，减压蒸去甲醇，得到4-异丙基环己烷甲酸9.2g。
17g 4-异丙基环己烷甲酸溶于100g甲苯中，加入4.2g氢氧化钠，回流6小时，停止， 冷却，用100mL水萃取出反-4-异丙基环己烷甲酸钠，加盐酸调至pH2，有白色絮凝物析出， 过滤，干燥得到反4-异丙基环己烷甲酸粗品，用80％甲醇水溶液重结晶，得到反-4-异丙基环 己烷甲酸产品14.8g，通过熔点、氢谱和质谱的分析，证实是反-4-异丙基环己烷甲酸。
实施例3
实施例1、2产物的熔点、氢谱和质谱的数据如下：
熔点：93～95℃
氢谱：1HNMR(CDCl3)：δ＝0.85(d，6H)，1.2(m，3H)，1.5(m，3H)，1.8(d，2H)，2.1(d， 2H)，2.3(m，1H)
质谱：MS(EIMS，70ev)，有关质点和碎片的m/z值为：170(M+，10)，152(M-H2O， 12)，127(M-Pro，30)，109(47)，81(100)，67(13)，41(22)。