抗菌苯醌类衍生物、制备方法及应用 |
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| 申请号 | CN202311425335.3 | 申请日 | 2023-10-31 | 公开(公告)号 | CN117142940B | 公开(公告)日 | 2023-12-26 |
| 申请人 | 四川大学华西医院; | 发明人 | 何亚荣; 曹钰; | ||||
| 摘要 | |||||||
| 权利要求 | 1.式Ⅰ所示的抗菌化合物或其药学上可接受的盐， |
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| 说明书全文 | 抗菌苯醌类衍生物、制备方法及应用技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗菌苯醌类衍生物、制备方法及应用。 背景技术[0002] 细菌感染主要分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染，已经给全球公共健康造成了巨大的威胁。常见的革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、肠球菌、炭疽杆菌、牛链球菌、营养变异链球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌、单核细胞增生李斯特菌等；常见的革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、霍乱弧菌、百日咳杆菌及脑膜炎双球菌等。 [0003] 由于细菌的长期存在性、高复发性和再感染性等日益严重的问题，使得细菌随着机体内外环境的改变而发生变异，目前临床用于治疗细菌感染的传统抗菌药物已经不能有效抑制或灭杀病原细菌，并且抗菌素的滥用使细菌的耐药性增强，达不到有效的杀菌效果，进而造成机体免疫力降低，诱发二重感染等严重的并发症。开发治疗细菌感染的新型抗菌素的渠道几乎将要枯竭，在过去的15年间，只有约5种新型抗菌素获得FDA批准上市。 [0004] 近年来，超级细菌，即多重耐药性细菌对人类健康造成的极大危害，已越来越引起社会的关注。因为这些细菌对抗生素具有顽强的抵抗能力，难以被杀灭，所以才会对人体产生致命的伤害。随着抗菌药物的滥用，细菌耐药现象日趋严重，尤其是革兰氏阳性致病菌，如金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌，并导致多重耐药菌株的产生，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），其是临床上常见的毒性较强的细菌。临床上治疗MRSA的首选对策就是万古霉素。但是万古霉素的不合理使用，进一步导致耐万古霉素菌株或者万古霉素中介菌株产生。因此，针对日益严重的细菌和超级细菌感染，寻求新型抗菌素，同时开发具有良好抗耐药性的抗菌产品迫在眉睫。 发明内容[0005] 为了克服现有治疗细菌和超级细菌感染的抗菌药物的治疗效果不佳，批准上市数量少的缺陷，本发明提供一种新的苯醌类衍生物：1,2‑二碘‑3,4‑二羟基‑9,10‑蒽醌（CA），并提供了该苯醌类衍生物的制备方法及在抗菌领域的应用。本发明提供的苯醌类衍生物CA在抗革兰氏阳性菌、耐药性革兰氏阳性菌具有优异的技术效果。 [0006] 本发明首先提供式Ⅰ所示的抗菌化合物或其药学上可接受的盐， [0007] 。 [0008] 本发明还提供式Ⅰ所示的抗菌化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤： [0009] [0011] 优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。 [0012] 本发明还提供式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用； [0013] 所述抗菌药物是治疗和/或预防细菌感染的药物，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。 [0014] 优选地，所述革兰氏阳性菌包括：肠球菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、结核杆菌、破伤风杆菌或李斯特菌中至少一种； [0015] 所述革兰氏阴性菌包括：大肠杆菌、脆弱拟杆菌、霍乱弧菌、变形杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌或脑膜炎双球菌中至少一种。 [0016] 最优选地，所述抗菌药物是治疗和/或预防革兰氏阳性菌感染的药物，所述革兰氏阳性菌包括粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、消化链球菌、肺炎链球菌中至少一种。 [0017] 进一步地，所述抗菌药物是治疗和/或预防多重耐药性细菌感染的药物，所述多重耐药性细菌是耐抗生素的细菌，所述抗生素包括β‑内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类、多肽类、四环素类、氯霉素类、磺胺类、林可霉素类、抗结核药、抗真菌类药物中至少一种。 [0018] 优选地，所述抗生素包括万古霉素类、青霉素类、克林霉素类、头孢霉素类或红霉素类中至少一种。 [0019] 更优选地，所述青霉素类抗生素为青霉素、甲氧西林、哌拉西林中至少一种；所述头孢霉素类抗生素为头孢西丁。 [0020] 最优选地，所述抗菌药物是治疗和/或预防多重耐药性革兰氏阳性菌感染的药物，所耐药物包括万古霉素、克林霉素、青霉素、甲氧西林或头孢西丁中至少一种。 [0021] 进一步地，所述的药物是以式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅助性成分，制备而成的制剂。 [0022] 进一步地，所述的制剂为缓释剂或控释剂。 [0024] 进一步地，所述的制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、鼻腔喷雾剂或针剂。 [0025] 进一步地，式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在抗菌药物中的有效剂量可以根据给药方式、病人的年龄体重、病情严重程度以及其它相关的因素而改变，口服给药时推荐剂量为100‑1000 mg/次，每日1‑3次；注射给药剂推荐剂量为15‑45mg/次，每日1次；喷雾剂吸入给药时推荐剂量为500‑1000 mg/次，每日1‑3次。 [0026] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、阿魏酸盐、氢氟酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、富马酸盐或三氟乙酸盐。 [0027] 有益效果：本发明提供了一种新的抗菌化合物CA。经实验证实其具有抗细菌作用的广泛性，尤其是能显著抑制革兰氏阳性菌，比如金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、肺炎链球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌以及万古霉素耐药粪肠球菌的活性。 [0028] 与临床一线药物相比，本发明中的化合物CA的活性更为显著，效果优于万古霉素、克林霉素与头孢西丁。且本发明化合物CA的制备方法简单，原材料经济，具有成本低，且便于工业化生产的优点，在制备低毒的抗革兰氏阳性菌和耐药性革兰氏阳性菌药物上具有潜在的应用前景。 具体实施方式[0029] 本发明通过实验探索，成功制备出一种新的抗菌苯醌类衍生物：1,2‑二碘‑3,4‑二羟基‑9,10‑蒽醌（CA），通过抗菌实验证实，与母核化合物茜素，即化合物1相比，化合物CA抗菌效果佳，尤其是能显著抑制革兰氏阳性菌和多重耐药性革兰氏阳性菌，表明其具有抗细菌作用的广泛性，可为抗革兰氏阳性菌药物研发，提供强有力的实践基础和理论基础，具有重要的研发价值和开发意义。 [0030] 下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。 [0031] 实施例1 化合物CA的制备 [0032] 1) 1,2‑二碘‑3,4‑二羟基‑9,10‑蒽醌（CA）的合成 [0033] 取化合物1 0.48 g，1 g碘单质，0.17 g碳酸氢钠，以四氢呋喃为溶剂，常温反应3小时，加水淬灭反应并浓缩得粗产物，色谱柱分离即可得到CA。 [0034] 1H NMR (400 MHz, Chloroform‑d) δ 7.94 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 2H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H). HRMS (ESI+) + +Calc. for C14H7I2O4: 492.8434 [M+H]; Found 492.8453[M+H]。 [0035] 试验例1 化合物CA抗革兰氏阳性菌和耐药菌活性的检测 [0036] 1. 试验菌株 [0037] 1）标准质控菌株： [0038] 粪肠球菌ATCC 29212，金黄色葡萄球菌ATCC 29213，脆弱拟杆菌ATCC 25285；肺炎链球菌ATCC 49619。 [0039] 2）临床分离菌株： [0040] 万古霉素敏感粪/屎肠球菌，万古毒素耐药粪/屎肠球菌，肺炎链球菌，脆弱拟杆菌，消化链球菌，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），甲氧西林耐药金黄色葡萄菌（MRSA），甲氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE），甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）。 [0041] 每株细菌在实验前均经平板转活分纯处理，新鲜菌体用于实验。每次试验检测时，均应采用标准菌株作为敏感实验质控菌；采用不含抗菌药物的培养平皿作为试验菌株的生长对照。 [0042] 2. 培养基与孵育条件 [0043] 肠球菌、葡萄球菌、消化链球菌、脆弱拟杆菌在M‑H琼脂培养基，35 ℃孵育16～20h；肺炎链球菌在血琼脂培养基（M‑H琼脂培养基中加入5 %脱纤维羊血制得而成）上，采取 35 ℃，5 % CO2的培养环境。 [0044] 3. 最低抑菌浓度（MIC）测定 [0045] 采用标准平皿二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256～0.125 mg/L。采取多点接种仪接种试验菌悬液，每点接种量为104 CFU/mL。测定各抗菌药物对不同致病菌的最低抑菌浓度。 [0046] 试验结果表明：万古霉素对标准质控菌株粪肠球菌ATCC 29212的MIC范围为1～4 mg/L，本次试验结果为4 mg/L（MIC50）；头孢西丁对标准质控菌株金黄色葡萄球菌ATCC 29213的MIC范围为1～4 mg/L，本次试验结果为4 mg/L（MIC50）。本次试验阳性药物测得的标准质控菌株的MIC值均在标准范围内，表明试验结果可行，表1是化合物1和CA对5株标准质控菌株的MIC50结果。 [0047] 上述临床分离菌株的MIC试验结果见表2。从表2的实验结果可以看出，CA对肠球菌和葡萄球菌都具有很好的抗菌作用。CA对万古霉素敏感屎肠球菌与万古霉素耐药屎肠球菌的MIC50为8 mg/L，表明CA对万古霉素敏感屎肠球菌和万古霉素耐药屎肠球菌，具有相同的抗菌作用。CA对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌与甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的MIC50为1 mg/L，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌抑菌效果显著优于头孢西丁；CA对肺炎链球菌的MIC50为4 mg/L显著优于其母核化合物1（MIC50：128 mg/L）；CA对脆弱拟杆菌的MIC50为16 mg/L，显著优于其母核化合物1（MIC50：256 mg/L）；CA对甲氧西林耐药表皮葡萄球菌的MIC50为2 mg/L显著优于其母核化合物1（MIC：128 mg/L）和头孢西丁（MIC50：4 mg/L）；CA对万古霉素耐药粪肠球菌的MIC50为2 mg/L显著优于其母核化合物1（MIC50：128mg/L）和万古霉素（MIC50：>256 mg/L）。 [0048] 上述实验证实CA具有优良的抗革兰氏阳性菌和抗耐药性革兰氏阳性作用，且显著优于其母核化合物1和阳性对照药物，表明CA具有很好的成药潜力。 [0049] 表1. 化合物1和CA对5株标准质控菌株的MIC50结果 [0050] [0051] 表2. 化合物1和CA及对照药对敏感及耐药菌的MIC结果 [0052] |
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