一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 公开; 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202311097021.5 | 申请日 | 2023-08-29 |
| 公开(公告)号 | CN117142931A | 公开(公告)日 | 2023-12-01 |
| 申请人 | 上海予君生物科技发展有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 万新林; 胡大伟; 罗维; 吴明明; | 第一发明人 | 万新林 |
| 权利人 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：上海市 | 城市 | 当前专利权人所在城市：上海市浦东新区 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：上海市浦东新区中国(上海)自由贸易试验区临港新片区新杨公路1800弄1号5幢5层 | 邮编 | 当前专利权人邮编：201306 |
| 主IPC国际分类 | C07C45/45 | 所有IPC国际分类 | C07C45/45 ; C07C45/78 ; C07C45/85 ; C07C45/80 ; C07C47/565 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 上海市汇业律师事务所 | 专利代理人 | 唐嘉伟; 王玉倩; |
| 摘要 | 本 发明 公开了一种4‑溴‑2‑羟基苯甲 醛 的制备方法，包括如下步骤：S1、将化合物1与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物；S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到式Ⅰ所示化合物粗品；S3、向式Ⅰ所示化合物粗品中加入 氨 水 ，过滤，得到化合物2；S4、将化合物2溶解后，向体系中加入 盐酸 溶液，静置分层，浓缩有机相得到式Ⅰ所示化合物纯品；其中化合物1、化合物2、式Ⅰ所示化合物的结构式分别如下：本发明4‑溴‑2‑羟基 苯甲醛 的制备方法操作简单、反应条件温和，无需繁琐的后处理步骤，适合广泛推广。 | ||
| 权利要求 | 1.一种4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法技术领域背景技术[0002] 苯甲醛是一种有机化合物，自然界中存在于风信子、香茅、肉桂、鸢尾、岩蔷薇等中，其作为一种重要的精细化工中间体，是工业上最为常用的芳香醛，苯甲醛及各种苯甲醛类化合物被广泛应用于医药、农药、香料以及添加剂行业。其中，4‑溴‑2‑羟基苯甲醛是一种重要的有机中间体和医药中间体，被广泛应用于实验室研发过程和化工医药研发过程中。 [0003] 目前合成4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的主要方法有： [0004] [0006] [0007] 以LiAlH4作为还原剂，在惰性气氛中将对应酰胺还原成目标产物。 [0008] 3) [0009] [0010] 以间氯苯酚和三氯甲烷为反应原料，在碱的作用下生成目标产物。 [0011] 以上的反应路径中或多或少的存在着一些限制因素，如反应条件较为苛刻，目标产物收率低，异构体种类较多、含量较高，导致目标化合物难以分离和提纯。 发明内容[0012] 有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供一种4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，将间溴苯酚在三乙胺、氯化镁的作用下形成络合物，加入多聚甲醛获得4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品，之后加入氨水、盐酸溶液提纯，最终获得4‑溴‑2‑羟基苯甲醛纯品，该制备方法操作简单，反应条件温和，有广泛的应用前景。 [0013] 为了解决上述问题，本发明提供一种4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0014] S1、将化合物1与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物； [0015] S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到式Ⅰ所示化合物粗品； [0016] S3、向式Ⅰ所示化合物粗品中加入氨水，过滤，得到化合物2； [0017] S4、将化合物2溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到式Ⅰ所示化合物纯品； [0018] 其中化合物1、化合物2、式Ⅰ所示化合物的结构式分别如下： [0019] [0020] 化合物1为间溴苯酚，化合物2为4‑溴‑2‑羟基亚苄胺，式Ⅰ即为4‑溴‑2‑羟基苯甲醛。 [0021] 步骤S1中，化合物1间溴苯酚在三乙胺、氯化镁作用下形成络合物，络合物中带有镁离子。步骤S2中，多聚甲醛与络合物中镁离子作用，使得多聚甲醛中羰基正电性增强，从而发生亲电反应，生成式Ⅰ所示化合物4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的粗品。 [0022] 淬灭剂的加入，淬灭反应，避免副反应的发生，之后加入萃取剂，有机相与水相分层，4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的粗品位于有机相中。此时将有机相浓缩，获得固态下的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品。 [0023] 当通过对有机相浓缩获得固态下的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品时，在S3步骤中需要再次对4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品进行溶解，溶解后的体系中加入氨水。 [0024] S3步骤中加入氨水后，4‑溴‑2‑羟基苯甲醛中的醛基与氨水反应脱去一分子水形成亚胺盐，为沉淀形式的中间态(化合物2)，粗品中其他杂质不受影响，从而将杂质与中间态分离。 [0025] S4步骤中，中间态亚胺盐在酸性条件下分解释放一分子氨气，形成4‑溴‑2‑羟基苯甲醛纯品。 [0026] 作为优选的实施例，所述步骤S1中化合物1与三乙胺、氯化镁的摩尔比为1：4‑5：1.5‑2。 [0027] 作为优选的实施例，所述步骤S1的反应温度为30℃‑60℃。 [0028] 作为更为优选的实施例，所述步骤S1的反应温度为40℃。 [0029] 作为优选的实施例，所述步骤S1的反应溶剂为乙腈。 [0030] 作为优选的实施例，所述步骤S1中化合物1与反应溶剂的质量体积比为1g：6ml。 [0031] 作为优选的实施例，所述化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1：1‑1.5。 [0032] 作为优选的实施例，所述步骤S2的反应温度为70℃‑90℃。 [0033] 作为更为优选的实施例，所述步骤S2的反应温度为80℃。 [0034] 作为优选的实施例，所述步骤S2中的淬灭剂为盐酸溶液，萃取剂为甲基叔丁基醚。 [0035] 作为更为优选的实施例，所述化合物1与萃取剂的质量体积比为1g：3.3ml。 [0036] 作为更为优选的实施例，所述淬灭剂为6mol/L‑12mol/L的盐酸溶液。 [0037] 作为更为优选的实施例，所述淬灭剂为6mol/L的盐酸溶液。 [0038] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果： [0039] (1)本发明4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法操作简单、反应条件温和，无需繁琐的后处理步骤，适合广泛推广。 [0040] (2)本发明4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法可以获得纯度为99％的目标产物，通过简单步骤获得纯度较高的产品，廉价、高效，具有较高的经济效益。 [0041] (3)本发明4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法是一种全新合成路线，具有反应可控、操作简便，对设备要求不高，适用于工业化生产的优点。 附图说明[0043] 图1是本发明实施例1中获得目标产物的高效液相谱图。 [0044] 图2是本发明实施例1中获得目标产物的核磁谱图。 [0045] 图3是本发明实施例2中获得目标产物的高效液相谱图。 [0046] 图4是本发明实施例3中获得目标产物的高效液相谱图。 [0047] 图5是本发明实施例4中获得目标产物的高效液相谱图。 具体实施方式[0048] 为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。 [0049] 须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。 [0050] 如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。 [0051] 本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。 [0053] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的合成路线如下： [0054] [0055] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0056] S1、将化合物1间溴苯酚与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物。 [0057] 化合物1间溴苯酚与三乙胺、氯化镁在溶剂乙腈(ACN)的体系下反应。因间溴苯酚、三乙胺、氯化镁分别加入乙腈时，存在升温现象，故可以采用如下方式将间溴苯酚与三乙胺、氯化镁混合。 [0058] 方式一：先向反应容器中加入溶剂乙腈，之后在室温(20℃)下分别将间溴苯酚与三乙胺、氯化镁分批加入反应容器中。 [0059] 方式二：先向反应容器中加入间溴苯酚，用溶剂乙腈溶解后，依次分批加入三乙胺、氯化镁。 [0060] 间溴苯酚与三乙胺、氯化镁在30℃‑60℃下反应30分钟，得到络合物。 [0061] 间溴苯酚、三乙胺、氯化镁的摩尔比为1:4‑5:1.5‑2。 [0062] S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到4‑溴‑2‑羟基苯甲醛(式Ⅰ所示化合物)的粗品。 [0063] 多聚甲醛为高甲醛含量的固态甲醛，呈固体颗粒状，便于储存和运输，在较高温度下能变成甲醛蒸汽，通过将甲醛替换为多聚甲醛，克服甲醛毒性大、对人体造成伤害的缺陷。 [0064] 络合物中含有镁离子，多聚甲醛与络合物中镁离子作用，使得多聚甲醛中羰基正电性增强，从而发生亲电反应，生成4‑溴‑2‑羟基苯甲醛。 [0065] 多聚甲醛加入络合物时，会使得络合物的温度升高，为了避免其他副反应的发生，将多聚甲醛分批加入络合物中，其中间溴苯酚与多聚甲醛的摩尔比为1:1‑1.5。络合物与多聚甲醛反应的温度为70℃‑90℃，反应时间为6h。反应结束后，加入淬灭剂如盐酸溶液，至pH＝2，淬灭反应是为了减少副产物的发生。之后加入萃取剂，如甲基叔丁基醚，有机相与水相分层，收集有机相得到4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的粗品。 [0066] 此时，为了控制后续反应的加入量，可以选择将含有4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的有机相进行浓缩，获得固态的粗品并称量。 [0067] S3、向4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的粗品中加入氨水，过滤，得到中间体4‑溴‑2‑羟基亚苄胺(化合物2)。 [0068] 由于含有4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的粗品为浓缩后的固态，此时需要将该粗品溶解在溶剂中，溶剂可以为甲基叔丁基醚，之后向溶液中加入氨水，4‑溴‑2‑羟基苯甲醛中的醛基与氨水反应脱去一分子水，形成亚胺盐4‑溴‑2‑羟基亚苄胺沉淀物，过滤，得到黄色固体4‑溴‑2‑羟基亚苄胺。 [0069] 浓缩后的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品与溶剂的质量体积比为1(g)：19‑38(ml)。浓缩后的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛粗品与氨水的质量体积比为1：3‑6。 [0070] S4、将S3中的中间体溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到4‑溴‑2‑羟基苯甲醛纯品； [0071] 中间体4‑溴‑2‑羟基亚苄胺在酸性条件下分解，失去一分子氨气，形成醛基，获得目标产物4‑溴‑2‑羟基苯甲醛。此时，盐酸溶液的摩尔浓度可以选自6mol/L，盐酸溶液的加入量可参照氨水。 [0072] 实施例1 [0073] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0074] S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，30℃下反应30分钟； [0075] S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在80℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入6mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.2kg粗品； [0076] S3、将3.2kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(9.6L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入9.6L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体； [0077] S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(5L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.94kg，99％纯度)为淡黄色固体的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛，高效液相谱图如图1所示，核磁谱图如图2所示。 [0078] 实施例2 [0079] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0080] S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(8.77kg,5eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，50℃下反应30分钟； [0081] S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在70℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入12mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.5kg粗品； [0082] S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(1L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入lL氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体； [0083] S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(1L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.21kg， 98.9％纯度)为淡黄色固体的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛，高效液相谱图如图3所示。 [0084] 实施例3 [0085] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0086] S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(3.31kg,2eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，40℃下反应30分钟； [0087] S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在80℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入10mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.5kg粗品； [0088] S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(1L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入0.5L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体； [0089] S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(0.8L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.31kg, 99％纯度)为淡黄色固体的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛，液相谱图如图4所示。 [0090] 实施例4 [0091] 4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤： [0092] S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，60℃下反应30分钟； [0093] S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.04kg,1eq)；将反应温度(内温)保持在90℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入6mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到2.9kg粗品； [0094] S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(2L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入2L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体； [0095] S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(2L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.20kg,99％purity)为淡黄色固体的4‑溴‑2‑羟基苯甲醛，液相谱图如图5所示。 |
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