[0001] 本发明涉及用于制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物的方法。本发明还涉及用于制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛的方法。

[0002] 菠萝粉蚧(学名：菠萝灰粉蚧(Dysmicoccus brevipes))是属于半翅目(Hemiptera)的害虫，其吮吸诸如菠萝、香蕉、咖啡和柑橘等多种农业植物的汁液，以破坏这些农业植物。此外，菠萝粉蚧会分泌含有糖分的蜜露，导致真菌引起的疾病。这些损害和疾病降低了这类农业植物的收率和质量，这是一个严重的问题。

[0003] 通常使用杀虫剂来防治粉蚧。然而，粉蚧生活在叶子和/或植物树皮后面的狭窄空间中且自身被蜡状物质覆盖。因此，杀虫剂很难与害虫身体接触。这导致杀虫剂的效果不够。

[0004] 鉴于杀虫剂对环境和人类健康的不利影响，最近要求开发一种新的高度安全和生态友好的防治方法，如使用昆虫性信息素的交配干扰和/或大规模诱捕。开发这种新的防治方法需要大量地在工业上廉价地制备性信息素。

[0005] 据报道，菠萝粉蚧有性生殖谱系的性信息素是具有光学活性的(1S,2S)‑(‑)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(下文列出的非专利文献1和2)。据报道，作为该性信息素的对映异构体的(1R,2R)‑(+)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛，和作为该性信息素的非对映异构体的(1R,2S)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛和(1S,2R)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛不会对天然性信息素的引诱活性产生负面影响(下文列出的非专利文献1和2)。因此，为了建立利用性信息素防治害虫的技术，考虑到信息素的廉价供应和经济的防治方法，认为建立一种制备这些含有天然信息素的立体异构体混合物的方法是有效的。

[0006] 下面报道了制备这种信息素的立体异构体混合物的方法。将2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇乙酰化，然后使反应产物与碱反应，随后与三甲基氯硅烷反应，使反应产物进行艾兰德‑克莱森(Ireland‑Claisen)重排反应以形成作为中间体的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸，然后，将中间体的骨架转换为目标化合物的骨架，将转化化合物的官能团转化为目标化合物的目标官能团，从而形成对映体和/或非对映体的混合物(下文列出的非专利文献2和3)。

[0007] 与前述艾兰德‑克莱森重排反应一样，强生‑克莱森(Johnson‑Claisen)重排反应被称为烯丙基醇(如2‑环戊烯‑1‑醇化合物)的克莱森型重排反应，其中2‑环戊烯‑1‑醇化合物与原乙酸三烷基酯在弱酸性催化剂(如丙酸)的存在下反应以形成(2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(下文列出的非专利文献4)。

[0008] 文献列表

[0009] [非专利文献]

[0010] [非专利文献1]J.Tabata et al.,J.R.Soc.Interface,14,(2017).(downloadable from the following URL:10.1098/rsif.2017.0027>)

[0011] [非专利文献2]K.Mori et al.,Tetrahedron,73(2017)6530‑6541。

[0012] [非专利文献3]K.Mori et al.,Tetrahedron,72(2016)6578‑6588。

[0013] [非专利文献4]W.S.Johnson et al.,J.Am.Chem.Soc.,1970,92,741‑743。

[0014] 本发明待解决的问题

[0015] 然而，非专利文献2和3中描述的使用艾兰德‑克莱森重排反应的制备方法的缺点在于，使用可燃的有机锂化合物和氨基化锂；反应必须在极低温度(如‑78℃)进行；且使用工业上相对昂贵的三烷基氯硅烷。

[0016] 在非专利文献4中描述的通过强生‑克莱森重排反应制备(2‑环戊烯基)乙酸酯化合物的方法(其中2‑环戊烯‑1‑醇化合物与原乙酸三烷基酯在弱酸性催化剂的存在下反应)中，起始材料2‑环戊烯‑1‑醇化合物的脱水反应优先发生，导致有问题的低收率(参见本说明书中的比较例1)。因此，现有技术无法在工业上经济地大量制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸和(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物作为中间体。

[0017] 本发明是在这些情况下做出的，旨在克服现有技术的上述问题以提供制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物和(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛的工业且经济的方法。

[0018] 作为深入研究的结果，本发明人现在提供了卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，其是一种新型化合物，并且发现通过使乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物在碱的存在下进行脱氢卤化反应，然后进行重排反应，在工业上易于应用的反应温度范围内，无需使用可燃的起始材料和工业上昂贵的起始材料，就可以制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物。

[0019] 本发明人还发现，通过使如此制备的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物进行环氧化反应，随后进行异构化反应，然后再进行亚甲基化反应，可以高效且工业化地制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物，并因此完成了本发明。

[0020] 本发明人还发现，通过使如此制备的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)，可以高效且工业化地制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛，并因此完成了本发明。

[0021] 根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于制备以下通式(3)的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物的方法：

[0022]

[0023] 其中R表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，

[0024] 该方法包括：

[0025] 使以下通式(1)的卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物在碱的存在下进行脱氢卤化反应：

[0026]

[0027] 其中R如上所定义，且Y表示卤素原子，

[0028] 随后进行重排反应以获得以下通式(2)的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物：

[0029]

[0030] 其中R如上所定义，和

[0031] 使(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)进行环氧化反应，随后进行异构化反应，然后再进行亚甲基化反应以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)。

[0032] 根据本发明的另一个方面，本发明提供一种用于制备以下通式(4)的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的方法：

[0033]

[0034] 该方法包括：

[0035] 前述用于制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的方法，和[0036] 将(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)。

[0037] 根据本发明，在工业上易于应用的反应温度范围内，无需使用可燃的起始材料和工业上昂贵的起始材料，就可以制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)可通过使用获得的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)作为合成中间体，并进行环氧化反应，随后进行异构化反应，然后再进行亚甲基化反应来制备。通过将获得的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)，可以工业化且经济地制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)。

[0038] 下面将详细描述本发明的实施方式。应当注意，本发明不限于这些实施方式，也不受这些实施方式的限制。

[0039] A.下面将详细描述以下通式(1)的一种新型化合物卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物。

[0040]

[0041] 在通式(1)中，R表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，且Y表示卤素原子。

[0042] 烷基基团的实例包括直链烷基基团，如甲基基团、乙基基团、正丙基基团和正丁基基团；以及支链烷基基团，如异丙基基团和异丁基基团。考虑到反应性和/或收率，优选甲基基团、乙基基团和正丙基基团。

[0043] 卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。考虑到反应性和/或收率，优选溴原子或碘原子。

[0044] 卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的实例包括以下化合物：

[0045] 氯乙醛直链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如氯乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基甲基缩醛、氯乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛、氯乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基正丙基缩醛和氯乙醛正丁基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛；

[0046] 溴乙醛直链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基甲基缩醛、溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛、溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基正丙基缩醛和溴乙醛正丁基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛；

[0047] 碘乙醛直链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如碘乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基甲基缩醛、碘乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛、碘乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基正丙基缩醛和碘乙醛正丁基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛；

[0048] 氯乙醛支链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如氯乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丙基缩醛和氯乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丁基缩醛；

[0049] 溴乙醛支链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丙基缩醛和溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丁基缩醛；和

[0050] 碘乙醛支链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物，如碘乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丙基缩醛和碘乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基异丁基缩醛。

[0051] 具体而言，考虑到反应性，卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)优选溴乙醛直链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物和碘乙醛直链烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物。

[0052] 此外，卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0053] 接下来，下面将描述用于制备卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的方法。

[0054] 卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)例如可通过用卤化剂卤化以下通式(9)的烷基乙烯基醚化合物以形成卤化物，随后使获得的卤化物与以下通式(10)的2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇进行取代反应来制备，如以下反应式所示(例如，参见以下的合成例1)。

[0055]

[0056] 下面将进一步详细地描述用于制备卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的方法。

[0057] 下面将描述起始材料烷基乙烯基醚化合物(9)。

[0058] 通式(9)中的R如通式(1)所定义。

[0059] 烷基乙烯基醚化合物(9)的实例包括直链烷基乙烯基醚，如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、正丙基乙烯基醚和正丁基乙烯基醚，以及支链烷基乙烯基醚，如异丙基乙烯基醚和异丁基乙烯基醚。

[0060] 烷基乙烯基醚化合物(9)可以在市场上买到或在自行制备。

[0061] 烷基乙烯基醚化合物(9)的卤化可使用卤化剂进行，如需要可通过加热或冷却进行。

[0062] 卤化中使用的卤化剂的实例包括氯化剂，如氯、硫酰氯、N‑氯代琥珀酰亚胺、二氯碘苯、四丁基碘代四氯化铵、四氯化钛(IV)和氯化铜(II)；溴化剂，如溴、N‑溴代琥珀酰亚胺、N‑溴乙酰胺、1,3‑二溴‑5,5‑二甲基乙内酰脲、四丁基三溴化铵、苯基三甲基三溴化铵、二溴碘苯、溴化铜(II)、溴化亚铜(I)、溴化镁(II)和溴化铝；碘化剂，如碘、N‑碘代琥珀酰亚胺和1,3‑二碘‑5,5‑二甲基乙内酰脲；以及氯碘化剂，如一氯化碘和四氯碘酸钾。优选溴化剂和碘化剂。考虑到反应性和/或收率，更优选溴化剂中的溴和N‑溴代琥珀酰亚胺，以及碘化剂中的碘和N‑碘代琥珀酰亚胺。

[0063] 卤化中使用的卤化剂的量依据烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的结构和/或反应性而变化，考虑到收率和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(9)，该量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。

[0064] 卤化中使用的溶剂可以是对卤化没有不利影响的任何溶剂。卤化中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2‑二氯乙烷；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷和二乙二醇二甲醚；烃溶剂，如己烷和庚烷；以及非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性，优选基于卤素的溶剂、醚溶剂和非质子极性溶剂。

[0065] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0066] 在考虑烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的类型和/或反应性的同时，可任选地确定卤化中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(9)，溶剂的量优选为50g至10,000g、更优选500g至8,000g。

[0067] 在考虑烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的反应性和/或作为副产物的杂质的生成的同时，可任选地确定卤化的反应温度，例如，考虑到反应性和/或作为副产物的杂质的生成，优选为‑60℃至150℃、更优选‑20℃至50℃。

[0068] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的消失来根据烷基乙烯基醚化合物(9)和/或卤化剂的反应性，优化卤化的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，卤化的反应时间优选为0.5小时至168小时、更优选0.5小时至24小时、乃至更优选0.5小时至6小时。

[0069] 用卤化剂卤化烷基乙烯基醚化合物(9)而制备的卤化物被认为是以下通式(11)的烷基1,2‑二卤乙基醚。卤化物可在卤化后分离和/或纯化，然后在后续步骤中使用，或可在卤化后未经分离和/或纯化在后续步骤中在反应混合物中照原样使用。

[0070]

[0071] 在通式(11)中，R如通式(9)中所定义，且Y彼此独立地表示卤素原子。卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。考虑到收率和/或反应性，优选溴原子或碘原子。Y可以彼此独立地为相同或不同。例如，当卤化剂是氯碘化剂(如一氯化碘或四氯碘酸钾)时，Y可以彼此独立地为不同。

[0072] 接下来，2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)可以是市售品或在自行制备。

[0073] 在取代反应中，卤化物中的卤素原子(即，次级Y)被2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)取代以形成卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)。

[0074] 考虑到收率和/或副产物的形成和/或经济性，相对于每mol的烷基乙烯基醚化合物(9)，使用的2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)的量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。

[0075] 如需要，取代反应可通过加热或冷却进行。考虑到2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性和/或作为副产物的杂质的生成，取代反应可以在碱的存在下进行。

[0076] 碱的实例包括胺，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N‑二甲氨基吡啶和N,N‑二甲基苯胺；有机金属化合物，如正丁基锂、甲基锂和苯基锂；金属氨基化物，如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和二环己基氨基锂；金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；以及金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。

[0077] 如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性和/或杂质形成的同时任选地确定。

[0078] 可在考虑2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性和/或杂质形成的同时任选地确定使用的碱的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)，该量优选为0.5mol至5.0mol、更优选0.8mol至2.0mol。

[0079] 取代反应中使用的溶剂可以是对取代反应没有不利影响的任何溶剂。取代反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2‑二氯乙烷；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷和二乙二醇二甲醚；腈溶剂，如乙腈；酮溶剂，如丙酮、甲乙酮和二异丁基酮；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性和/或收率，优选基于卤素的溶剂、醚溶剂和非质子极性溶剂。

[0080] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0081] 取代反应中使用的溶剂可以是照原样已经用于卤化的溶剂。可将与卤化中所用溶剂种类相同的溶剂或与卤化中所用溶剂不同的任何溶剂添加到取代反应系统中，以增加反应性和/或调节浓度。

[0082] 可在考虑2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性和/或杂质形成的同时任选地确定取代反应中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或作为副产物的杂质的生成，相对于每mol的2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)，该量优选为50g至10,000g、更优选500g至8,000g。

[0083] 在考虑2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性和/或杂质形成的同时，可任选地确定取代反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为‑60℃至150℃、更优选‑20℃至50℃。

[0084] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的消失来根据2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)和/或卤化物的反应性，优化取代反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，取代反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至6小时。

[0085] 取代反应中形成的卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当取代反应中形成的卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)具有足够的纯度时，包含卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。

[0086] B.接下来，将在下面详细描述用于制备以下通式(2)的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物的方法。

[0087] (1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)通过使卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)在碱的存在下进行脱氢卤化(‑HY)反应，随后进行重排反应来制备，如以下反应式所示(参见下面的实施例1‑1)。

[0088]

[0089] 起始材料卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)如上所述。

[0090] 接下来，将在下面描述重排反应中形成的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。

[0091] 通式(2)中的R如通式(1)所定义。

[0092] (1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的实例包括直链烷基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯，如甲基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯、乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯、正丙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯和正丁基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯；以及支链烷基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯，如异丙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯和异丁基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯。

[0093] 此外，当通式(2)中的R不具有任何不对称碳原子时，(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)包括(R)‑(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物、(S)‑(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物、以及它们的外消旋和两种对映体(scalemic)的混合物。另一方面，当通式(2)中的R具有一个或多个不对称碳原子时，(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0094] 脱氢卤化反应可在碱的存在下进行，如需要可通过加热或冷却进行。

[0095] 脱氢卤化反应中使用的碱的实例包括金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；有机金属试剂，如甲基锂、乙基锂、正丁基锂和甲基氯化镁；金属氨基化物，如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和二环己基氨基锂；以及有机氮化合物，如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N,N‑二甲基苯胺、吡啶、4‑二甲氨基吡啶、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吗啉、哌嗪、1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和1,5‑二氮杂二环[4.3.0]壬‑5‑烯。考虑到反应性和/或杂质的形成，优选金属醇盐。

[0096] 如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0097] 碱的量可依据卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的结构和/或反应性而变化。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，相对于每mol卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)，该量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.5mol至2.0mol。

[0098] 脱氢卤化反应中使用的溶剂可以是对脱氢卤化反应没有不利影响的任何溶剂。脱氢卤化反应中使用的溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷、二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选醚溶剂和非质子极性溶剂，考虑到反应性，更优选N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二乙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚。

[0099] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0100] 可在考虑卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定碱的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)优选为30g至10,000g、更优选100g至5,000g。

[0101] 在考虑卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性和/或杂质形成的同时，可任选地确定脱氢卤化反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为‑60℃至150℃、更优选‑20℃至80℃。

[0102] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认作为底物的卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的消失来根据卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的反应性，优化脱氢卤化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，脱氢卤化反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。

[0103] 在脱氢卤化反应期间，以下通式(5)的烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基烯酮缩醛化合物被认为是作为脱氢卤化反应的产物在反应体系中形成的。

[0104]

[0105] 通式(5)中的R如通式(1)所定义。

[0106] 脱氢卤化反应的产物可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中分离和/或纯化，然后可用于随后的重排反应。当脱氢卤化反应的产物由于其性质而难以分离和/或纯化时，该产物优选在随后的重排反应中照原样使用。

[0107] 接下来，在重排反应中，(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)由脱氢卤化反应的产物经[3,3]‑σ迁徙重排制备，如以下反应式所示。与烷氧羰基甲基基团连接的碳原子变成四元，导致(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的空间位阻更大以及难以使用常见的阴离子种类制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。因此，利用[3,3]‑σ迁徙重排的制备方法被认为在用于制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的方法中是有效的。

[0108]

[0109] 重排反应可以在溶剂中进行，也可以不在溶剂中进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0110] 重排反应中使用的溶剂可以是对重排反应没有不利影响的任何溶剂。重排反应中使用的溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷和二乙二醇二甲醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选醚溶剂和非质子极性溶剂。

[0111] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑脱氢卤化反应产物的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0112] 当脱氢卤化反应的产物未经分离和/或纯化而用于随后的重排反应时，重排反应中要使用的溶剂可以是脱氢卤化反应中使用的溶剂本身。可在重排反应系统中另外使用任何溶剂来调节反应温度和/或浓度。

[0113] 重排反应中使用的溶剂的量可在考虑脱氢卤化反应产物(重排反应的底物)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定。例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)或脱氢卤化反应的产物，使用的溶剂的量优选为大于0g至10,000g、更优选50g至3,000g。

[0114] 在考虑脱氢卤化反应产物的反应性和/或杂质的形成的同时，可任选地确定重排反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为‑60℃至250℃、更优选0℃至150℃、乃至更优80℃至120℃。

[0115] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认脱氢卤化反应产物的消失来根据脱氢卤化反应产物的反应性，优化重排反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，重排反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至6小时。

[0116] 重排反应中形成的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当重排反应中形成的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)具有足够的纯度时，包含(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。

[0117] C.下面将描述用于制备下式(3)的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物的方法。

[0118] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)可通过使B中获得的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)进行环氧化反应，随后进行异构化反应，然后再进行亚甲基化反应来获得，如以下反应式所示(参见下面的实施例2‑1至实施例2‑3)。

[0119] 详细地说，(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)可通过使(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)进行环氧化反应以获得下式(6)的(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物，使获得的(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)进行异构化反应以获得下式(7)的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物，随后使得获得的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)进行亚甲基化反应来制备。

[0120]

[0121] C‑1.环氧化反应

[0122] 下面将描述起始材料(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)。

[0123] 下面将描述在环氧化反应中形成的(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)。

[0124] 通式(6)中的R如通式(1)所定义。

[0125] (1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的实例包括直链烷基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯，如甲基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯、乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯、正丙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯和正丁基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯；以及支链烷基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯，如异丙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯和异丁基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧环戊烯基)乙酸酯。

[0126] (1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的实例可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0127] 前述环氧化可通过使用已知环氧化剂的环氧化反应进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0128] 环氧化反应中使用的环氧化剂的实例包括具有1至7个碳原子的有机过羧酸化合物，如过甲酸、过乙酸、过丙酸、过三氟乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸和4‑硝基过苯甲酸；以及双环氧乙烷化合物，如3,3‑二甲基‑1,2‑双环氧乙烷、3‑乙基‑3‑甲基‑1,2‑双环氧乙烷、3‑甲基‑3‑三氟甲基‑1,2‑双环氧乙烷、3,3‑二氟代‑1,2‑双环氧乙烷和1,2‑二氧杂螺环[2,
5]辛烷。在这些环氧化剂中，考虑到反应性和/或收率和/或加工的容易性，优选过甲酸、过乙酸或间氯过苯甲酸，更优选间氯过苯甲酸。

[0129] 如有必要，过氧化剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0130] 考虑到经济性和/或反应性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，环氧化剂的量优选为1.0mol至5.0mol、更优选1.0mol至1.5mol。

[0131] 环氧化反应可在雅各布森‑香月(Jacobsen‑Katsuki)环氧化条件或史氏(Shi)不对称环氧化条件下使用不对称环氧化进行。

[0132] 当将有机过羧酸化合物用作环氧化剂时，考虑到防止环氧化反应系统因源自有机过羧酸化合物的羧酸化合物所致而呈酸性，如有必要，可将碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)添加到反应系统中。

[0133] 环氧化反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷和四氯乙烷；烃溶剂，如戊烷、己烷、庚烷和环己烷；芳香族溶剂，如苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷、叔丁基甲醚和甲基四氢吡喃；酯溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性和/或收率，优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。

[0134] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并可以在考虑(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0135] 考虑到经济性和/或反应性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，溶剂的量优选为200g至10,000g、更优选1,000g至5,000g。

[0136] 考虑到反应速率和/或收率，环氧化反应的反应温度例如优选为‑30℃至100℃、更优选‑10℃至50℃。

[0137] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的消失来根据(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的反应性，优化环氧化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，环氧化反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。

[0138] C‑2.异构化反应

[0139] 下面将描述起始材料(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)。

[0140] 下面将描述在异构化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)。

[0141] 通式(7)中的R如通式(1)中所定义。

[0142] (1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的实例包括直链烷基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯，如甲基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯、乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯、正丙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯和正丁基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯；以及支链烷基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯，如异丙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯和异丁基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯。

[0143] 异构化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的实例可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0144] 异构化可使用已知的异构化反应进行，例如，在存在酸的酸性条件下或存在碱的碱性条件下的异构化反应，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0145] 酸的实例包括无机酸，如硫酸、磷酸和高氯酸；有机酸，如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；固体酸，如氧化铝、二氧化钛、沸石和Amberlyst 15；以及路易斯酸，如氯化锌(II)、溴化锌(II)、氯化铝(III)和三氟化硼络合物。

[0146] 如有必要，酸可单独使用或以其组合使用，并可以在考虑(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0147] 碱的实例包括金属氢氧化物，例如氢氧化锂和氢氧化钾；有机锂试剂，如甲基锂、乙基锂和正丁基锂；以及氨基锂，如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂。

[0148] 如有必要，碱可单独使用或以其组合使用，并可以在考虑(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0149] 异构化反应中的酸和碱的量因(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的结构和/或反应性不同而不同，考虑到收率和/或杂质的形成，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)，该量优选为0.01mol至2.0mol、更优选0.1mol至1.0mol。

[0150] 异构化反应中使用的溶剂可以是对异构化反应没有不利影响的任何溶剂。溶剂的实例包括水；醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷和二乙二醇二乙醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；以及腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性，优选基于卤素的溶剂、醚溶剂和非质子极性溶剂。

[0151] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0152] 可在考虑(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定溶剂，异构化反应可在不使用溶剂的情况下进行。

[0153] 考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)，溶剂的量例如优选为大于0g至10,000g、更优选100g至5,000g。

[0154] 可在考虑(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定异构化反应的反应温度，例如，考虑到反应性和/或杂质的形成，优选为‑30℃至500℃、更优选0℃至100℃。

[0155] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的消失来根据(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯化合物(6)的反应性，优化异构化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，此反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。

[0156] 异构化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当异构化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)具有足够的纯度时，包含(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。

[0157] C‑3.亚甲基化反应

[0158] 下面将描述起始材料(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)。

[0159] 下面将描述亚甲基化反应中要形成的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)。

[0160] 通式(3)中的R如通式(1)所定义。

[0161] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的实例包括直链烷基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯，如甲基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯、乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯、正丙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯和正丁基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯；以及支链烷基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯，如异丙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯和异丁基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯。

[0162] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的实例可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0163] 亚甲基化反应可以使用已知的亚甲基化反应或使用甲基化试剂的反应进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0164] 亚甲基化反应或使用亚甲基化试剂的反应的实例包括使用从碱和甲基三苯基卤化鏻获得的叶立德化合物的维蒂希反应、使用由二茂钛氯化物和三甲基铝制备的特伯(Tebbe)试剂的反应、使用由二茂钛氯化物和甲基卤化镁或甲基锂制备的Petasis试剂的反应、使用由碱和N‑烷基砜亚胺获得的阴离子的强生烯烃合成(Johnson Olefination)反应、使用由碱和1‑甲基‑2‑(甲磺酰)苯并咪唑获得的阴离子的Julia‑Kocienski型反应、采用锌‑铜偶合剂和二碘甲烷的西蒙斯‑史密斯(Simmons‑Smith)反应以及采用二卤代甲烷(如二溴甲烷或二碘甲烷)、锌、氯化钛(IV)或氯化铝(III)的反应。

[0165] 亚甲基化试剂可以通过已知方法制备，或者也可以是市售品。

[0166] 考虑到收率和/或反应性，亚甲基化反应或使用亚甲基化试剂的反应优选是使用由二茂钛氯化物和甲基卤化镁或甲基锂制备的Petasis试剂的反应、或采用二卤代甲烷(如二溴甲烷或二碘甲烷)、锌、氯化钛(IV)或氯化铝(III)的反应，更优选使用Petasis试剂的反应。

[0167] Petasis试剂具体是指二甲基二茂钛在四氢呋喃或甲苯中的溶液，通过二甲基二茂钛在亚甲基化反应系统中的热分解形成卡宾型活性物质，从而使羰基基团亚甲基化。

[0168] 例如，当使用Petasis试剂进行亚甲基化反应时，考虑到经济性和/或收率，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)，二甲基二茂钛的量优选为1.0mol至5.0mol、更优选1.0mol至2.0mol。

[0169] 使用Petasis试剂的亚甲基化反应中使用的溶剂的实例包括醚溶剂，如乙醚、二正丁基醚、二叔丁基醚、四氢呋喃、1,4‑二恶烷和二乙二醇二乙醚；烃溶剂，如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；以及基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿。考虑到反应性和/或溶解性，优选醚溶剂和烃溶剂。

[0170] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的类型和/或反应性和/或选择性的同时任选地确定。

[0171] 可在考虑(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定溶剂的量。例如，考虑到反应性和/或溶解性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)，溶剂的量优选为100g至10,000g、更优选500g至5,000g。

[0172] 使用Petasis试剂的亚甲基化反应的反应温度优选不低于二甲基二茂钛热分解并生成卡宾型活性物质的温度，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的反应性和/或杂质的形成的同时任选地确定，考虑到活性物质的反应性和/或稳定性，例如优选为50℃至200℃、更优选50℃至100℃。

[0173] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的消失来根据(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯化合物(7)的反应性，优化使用Petasis试剂的亚甲基化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，亚甲基化反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至18小时。

[0174] D.下面将描述用于制备下式(4)的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛的方法。

[0175] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)可通过将前述项目C中获得的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)来制备，如以下反应式所示(参见下面的实施例3‑1至实施例3‑3)。

[0176]

[0177] 起始材料(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)如上所述。

[0178] 接下来，下面将描述可通过官能团的转化制备的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)。

[0179] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的实例可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0180] 将(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)可采用转化官能团的已知方法或转化官能团的已知方法的组合来进行。

[0181] 一种转化方法的实例包括单步法，包括使(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)与还原剂进行还原反应以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)(以下称为制备过程1)，如以下反应式所示(例如，参见下面的实施例3‑1)。

[0182]

[0183] 一种转化方法的另一个实例包括多步法，包括使(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)与还原剂进行还原反应以获得2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，然后使如此获得的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)与氧化剂进行氧化反应以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)(以下，称为制备过程2)，如以下反应式所示(例如，参见下面的实施例3‑2和实施例3‑3)。

[0184]

[0185] (a)下面将描述制备过程1。

[0186] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)与还原剂进行还原反应以形成(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)可使用已知方法进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0187] 还原反应中使用的还原剂可以是已知的还原剂，不受具体限制。

[0188] 还原剂的实例包括金属氢化物，如氢化铝、烷基氢化铝、二烷基氢化铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；以及金属氢化物络合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂和双(2‑甲氧基乙氧基)氢化铝钠。考虑到反应性和/或收率，优选金属氢化物络合物。

[0189] 根据还原剂的类型，还原反应可在过量二烷基胺(如二乙胺)的存在下进行以减少作为过度还原反应副产物产生的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇。

[0190] 还原反应中还原剂的量可根据还原剂的反应性和/或还原剂的结构和/或反应机理任意设定，例如，考虑到反应性和/或收率，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)，该量优选为0.2mol至5.0mol、更优选0.25mol至2.0mol。

[0191] 还原反应中使用的溶剂可以是对还原反应没有不利影响的任何溶剂。还原反应中使用的溶剂的实例包括水；烃溶剂，如己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂，如乙醚、丁醚、环戊基甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4‑二恶烷；基于卤素的溶剂，如二氯甲烷和氯仿；醇溶剂，如甲醇、乙醇、1‑丙醇和2‑丙醇；腈溶剂，如乙腈；以及非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。

[0192] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0193] 可在考虑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定还原反应中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)，该量优选为100g至20,000g、更优选200g至10,000g。

[0194] 还原反应的温度可在不对还原反应产生不利影响的反应温度进行，考虑到收率和/或副产物的形成，优选为‑76℃至100℃、更优选‑76℃至‑30℃。

[0195] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的消失来根据(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的反应性，优化还原反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，还原反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至12小时、乃至更优选1小时至6小时。

[0196] 还原反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当还原反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)具有足够的纯度时，包含(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的粗产物可能不需要纯化。

[0197] (b)接下来，将描述制备过程2。

[0198] (1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)与还原剂的还原反应以形成2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)可使用已知的方法进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0199] 还原反应中使用的还原剂可以是已知的还原剂，不受具体限制。

[0200] 还原剂的实例包括氢；硼化合物，如硼烷、烷基硼烷、二烷基硼烷和双(1,2‑二甲基丙基)硼烷；金属氢化物，如二烷基硅烷、三烷基硅烷、氢化铝、烷基氢化铝、二烷基氢化铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；以及金属氢化物络合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂和双(2‑甲氧基乙氧基)氢化铝钠。考虑到反应性和/或收率，优选金属氢化物络合物。

[0201] 还原反应中还原剂的量可根据还原剂的反应性和/或还原剂的结构和/或反应机理任意设定，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)，该量优选为0.2mol至10.0mol、更优选0.25mol至5.0mol。

[0202] 还原反应中使用的溶剂与制备过程1的还原反应中使用的溶剂相同。

[0203] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0204] 可以在考虑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的反应性和/或溶解性的同时任选地确定还原反应中使用的溶剂的量，例如，考虑到反应性和/或经济性，相对于每mol的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)，该量优选为30g至10,000g、更优选100g至6,000g。

[0205] 还原反应的温度可在不对还原反应产生不利影响的反应温度进行，考虑到收率和/或副产物的形成，优选为‑50℃至150℃、更优选‑25℃至80℃。

[0206] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的消失来根据(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的反应性，优化还原反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，还原反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。

[0207] 还原反应中形成的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当还原反应中形成的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)具有足够的纯度时，包含2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的粗产物可在后续步骤中不经纯化而直接使用。

[0208] 还原反应中形成的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的实例可以是其对映体、非对映体，以及相同或不同量的此类立体异构体的混合物。

[0209] 接下来，2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)与氧化剂形成(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的氧化反应可通过已知方法进行，如需要，可通过加热或冷却进行。

[0210] 氧化反应中使用的氧化剂可以是已知的氧化剂，不受具体限制。

[0211] 氧化剂的实例包括高价碘化合物、铬酸化合物、亚砜化合物、锰化合物、硝酰基(nitroxyl)自由基化合物和钌酸化合物。

[0212] 高价碘化合物的实例包括2‑碘酰基苯甲酸、1,1,1‑三乙酰氧基‑1,1‑二氢‑1,2‑苯碘酰‑3(1H)‑酮和2‑碘酰基‑5‑甲苯磺酸。

[0213] 例如，2‑碘酰基‑5‑甲基苯磺酸可通过使2‑碘‑5‑甲苯磺酸钾与单过硫酸钾盐(如单过硫酸钾)反应来制备。

[0214] 铬酸化合物的实例包括三氧化铬吡啶络合物、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓和铬酸酯。

[0215] 亚砜化合物的实例包括二甲亚砜、甲基乙基亚砜、甲基丙基亚砜、甲基十二烷基亚砜、甲基1‑甲基乙基亚砜、甲基1‑甲基丙基亚砜、甲基1,1‑二甲基乙基亚砜、甲基苯基亚砜和甲基苄基亚砜。

[0216] 锰化合物的实例包括二氧化锰和锰酸钡。

[0217] 硝酰基自由基化合物的实例包括2,2,6,6‑四甲基哌啶‑1‑氧基、4‑羟基‑2,2,6,6‑四甲基哌啶‑1‑氧基、2‑氮杂金刚烷‑N‑氧基、1‑甲基‑2‑氮杂金刚烷‑N‑氧基和9‑氮杂金刚烷‑N‑氧基。

[0218] 钌酸化合物的实例包括过钌酸铵化合物，例如过钌酸四丙基铵。

[0219] 考虑到收率和/或选择性，氧化剂优选亚砜化合物和硝酰基自由基化合物。

[0220] 考虑到反应性和/或收率，相对于每mol的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，氧化剂的量优选为1.0mol至80.0mol、更优选1.5mol至50.0mol。

[0221] 如有必要，氧化剂可单独使用或以其组合使用。氧化剂可以是市售品。

[0222] 当硝酰基自由基化合物用作氧化剂时，如有必要，次氯酸盐或碘苯二乙酸酯可用作再氧化剂，当钌酸化合物用作氧化剂时，如有必要，胺氧化物化合物(如N‑甲基吗啉氧化物)可用作再氧化剂。

[0223] 当亚砜化合物用作氧化剂时，优选使用活化剂。

[0224] 活化剂的实例包括三氧化硫络合物，例如三氧化硫吡啶络合物、三氧化硫三乙胺络合物和三氧化硫三甲胺络合物；酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐；碳二亚胺化合物，如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1‑乙基‑3‑(3‑二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；酸性氯化物，如草酰氯和亚硫酰氯；氯以及五氧化二磷。

[0225] 考虑到反应性和/或收率，相对于每mol的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，活化剂的量优选为1.0mol至10.0mol、更优选2.0mol至5.0mol。

[0226] 当使用三氧化硫络合物、酸酐、碳二亚胺化合物、草酰氯、氯或五氧化二磷作为活化剂时，优选还使用碱。

[0227] 碱的实例包括三烷基胺化合物，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和二异丙基乙胺；以及环状叔胺化合物，如N‑甲基哌啶、N‑乙基哌啶、N‑甲基吡咯烷和N‑乙基吡咯烷。考虑到成本和/或易得性和/或反应性，优选三甲胺、三乙胺和三丙胺。

[0228] 考虑到反应性和/或收率，相对于每mol的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，碱的量优选为1.0mol至10.0mol、更优选3.0mol至6.0mol。

[0229] 当碳二亚胺化合物用作活化剂时，酸可与碱一起使用。

[0230] 酸的实例包括三氟乙酸、二氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、一氯乙酸、氰基乙酸、正磷酸酐和磷酸。考虑到反应性，优选三氟乙酸、二氯乙酸和正磷酸酐。

[0231] 如有必要，酸可单独使用或以其组合使用。酸可以是市售品。

[0232] 考虑到反应性和/或产生的副产物的量，相对于每mol的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，酸的量优选为0.3mol至2.0mol、更优选0.3mol至1.0mol。

[0233] 如有必要，可在氧化反应中使用溶剂。

[0234] 氧化中使用的溶剂可以是对氧化反应没有不利影响的任何溶剂。氧化反应中使用的溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷和四氯乙烷；烃溶剂，如戊烷、己烷、庚烷和环己烷；以及非质子极性溶剂，如N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。考虑到反应性和/或收率，优选二氯甲烷、氯仿和N,N‑二甲基甲酰胺。

[0235] 当亚砜化合物用作氧化剂时，亚砜化合物本身可用作溶剂，当使用碱时，碱本身可用作溶剂。

[0236] 考虑到经济性和/或反应性，相对于每mol的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)，溶剂的量优选为100g至10,000g、更优选1,000g至8,000g。

[0237] 如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用，并且可以在考虑2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的类型和/或反应性的同时任选地确定。

[0238] 考虑的反应速率和/或收率，氧化反应的反应温度优选为‑50℃至80℃、更优选0℃至50℃。

[0239] 优选地，通过使用例如气相色谱法和/或薄层色谱法监测反应进度以确认2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的消失来根据2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的反应性，优化氧化反应的反应时间。例如，考虑到收率和/或杂质的形成，亚甲基化反应的反应时间优选为1小时至168小时、更优选1小时至24小时、乃至更优选1小时至12小时。

[0240] 氧化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)可在通常有机合成中使用的任何纯化方法(如减压蒸馏和/或各种色谱法)中适当分离和/或纯化。考虑到工业经济性，优选减压蒸馏。当氧化反应中形成的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)具有足够的纯度时，包含(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的粗产物可能不需要纯化。

[0241] 如上所述，通过使卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)在碱的存在下进行脱氢卤化反应，随后进行重排反应，可以在工业上易于应用的反应温度范围内，无需使用可燃的起始材料和工业上昂贵的起始材料，获得(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)，并使如此获得的(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)进行环氧化反应，随后进行异构化反应，然后在进行亚甲基化反应以在工业上经济地获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)。随后，(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)可通过将获得的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的烷氧基羰基甲基基团(即‑CH2C(＝O)OR)转化为甲酰基甲基基团(即‑CH2CHO)而在工业上经济地制备。

[0242] 实施例

[0243] 将参考以下实施例和比较例来描述本发明。应当理解，本发明不限于这些实施例或者不受这些实施例的限制。

[0244] 除非另有规定，本文中使用的术语“纯度”是指通过气相色谱法(以下也称为“GC”)获得的面积百分比。术语“产物比”意味着GC中的面积百分比的比率。

[0245] 术语“收率”由GC确定的面积百分比计算。

[0246] 考虑到起始材料和产物的纯度(％GC)，通过以下等式计算收率。

[0247] 收率(％)＝{[(反应所得产物的质量×％GC)/产物的分子量]÷[(起始材料的质量×％GC)/起始材料的分子量]}×100

[0248] GC条件如下：

[0249] 用于确定“纯度”和“产物比”的GC条件：GC：毛细管气相色谱仪GC‑2010(Shimadzu Corporation)；柱：DB‑5，0.25μm×0.25mmφ×30m；载气：He(1.55mL/min)，检测器：FID；柱温：60℃，保持3分钟，以10℃/min升高，最高至230℃。

[0250] 如本文中所用，Et表示乙基基团，iPr表示异丙基基团，nBu表示正丁基基团。

[0251] 合成例

[0252] 以下合成例1描述了用于制备卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)的方法，如以下反应式所示。

[0253]

[0254] 合成例1

[0255] 制备溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛(1:R＝Et；Y＝Br)

[0256]

[0257] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加溴(Br2)(26.36g：0.165mol)和二氯甲烷(CH2Cl2)(750.0g)，并将液体温度降至‑5℃至0℃。用90分钟向温度保持在‑5℃至0℃的液体温度的混合物中滴加乙基乙烯基醚(9:R＝Et)(12.98g：0.180mol)。滴加完成后，将反应混合物在‑5℃至0℃的液体温度搅拌30分钟。搅拌i完成后，在‑5℃至0℃的液体温度用10分钟添加二异丙基乙胺(( Pr)2NEt)(23.27g：
0.180mol)。添加完成后，在‑10℃至‑5℃的液体温度用1小时滴加2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)(16.83g：0.150mol，纯度93.6％)。滴加完成后，将反应混合物在‑5℃至0℃的液体温度搅拌1小时，然后在20℃至25℃的液体温度搅拌3小时。

[0258] 搅拌后，向反应混合物中添加3.5重量％的碳酸氢钠水溶液(500.0g)以淬灭反应。淬灭后，将反应混合物分成有机层和水层。将所得有机层依次用水(300.0g)和10.0重量％的氯化钠水溶液(300.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，然后通过减压蒸馏纯化粗产物以获得溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛(1:R＝Et；Y＝Br)(33.79g：0.128mol，收率85.3％，纯度87.8％)。

[0259] 以下是如此制备的溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛(1:R＝Et；Y＝Br)的各种谱数据。

[0260] 核磁共振波谱：1H‑NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(1.5H,t,J＝7.2Hz),1.14(1.5H,t,J＝6.9Hz),1.60‑1.62(6H,m),1.63‑1.70(1H,m),2.03‑2.15(2H,m),2.30(1H,br),3.41‑3.49(2H,m),3.51‑3.65(2H,m),4.47(0.5H,br),4.55(0.5H,br),4.68(0.5H,t,J＝5.4Hz),
13
4.70(0.5H,t,J＝5.4Hz)ppm. C‑NMR(126MHz,CDCl3)：δ11.30,11.31,13.95,15.15,15.23,
28.9,29.87,33.36,33.46,35.07,35.18,60.78,61.32,85.30,86.78,99.53,101.37,
130.83,131.33,135.27,135.81ppm。

[0261] 质谱EI(70eV)：m/z 152,149,137,123,121,111,95,94,79,72,55,42,29。

[0262] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)683,1031,1056,1113,1185,1336,1381,1422,1442,2849,2913,2974。

[0263] 实施例1

[0264] 以下实施例1‑1描述了由卤代乙醛烷基2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基缩醛化合物(1)制备(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)的方法，如以下反应式所示。

[0265]

[0266] 实施例1‑1

[0267] 制备乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)

[0268]

[0269] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加合成例1中获得的溴乙醛2,3‑二甲基‑2‑环戊烯基乙基缩醛(1:R＝Et；Y＝Br)(26.32g：0.100mol，纯度87.9％)和N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)(280.0g)，然后冷却至0℃至5℃的液体温度。用30分钟向温度保持在0℃至5℃的液体温度的混合物中添加叔丁醇钾(t‑BuOK)(12.34g：0.110mol)。添加完成后，使反应混合物在20℃至25℃的液体温度保持4小时。

[0270] 反应后，将反应混合物加热至100℃并搅拌5小时。搅拌完成后，将反应混合物冷却至0℃至5℃，并向反应器中加入水(250.0g)以淬灭反应。向反应器中进一步添加乙醚(300.0g)，从而萃取混合物并将其分离为有机层和水层。将有机层用10重量％的氯化钠水溶液(300.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，然后通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以获得乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)(15.13g：0.083mol，收率83.0％，纯度97.3％)。

[0271] 以下是如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)的各种谱数据。

[0272] 核磁共振波谱：1H‑NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(3H,s),1.24(3H,t,J＝7.2Hz),1.63(3H,q,J＝1.6Hz),1.67‑1.72(1H,m),2.1‑2.15(1H,m),2.17‑2.21(2H,m),2.21(1H,d,J＝13
13.2Hz),2.33(1H,d,J＝13.2),4.05‑4.14(2H,m),5.29(1H,br s,J＝1.2Hz)ppm. C‑NMR(126MHz,CDCl3)：δ12.49,14.40,25.08,29.32,37.12,43.59,48.59,60.12,124.71,
145.56,172.53ppm。

[0273] 质谱EI(70eV)：m/z 182(M+),136,94,92,78,77,67,55,53,41,39,29。

[0274] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)799,1036,1096,1129,1171,1216,1284,1315,1367,1446,1733,2852,2934,2961,3039。

[0275] 实施例2

[0276] 以下实施例2‑1至实施例2‑3描述了由(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯化合物(2)制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯化合物(3)的方法，如以下反应式所示。

[0277]

[0278] 实施例2‑1

[0279] 制备乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)

[0280]

[0281] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加实施例1‑1中获得的乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)(27.34g：0.150mol，纯度97.3％)和二氯甲烷(CH2Cl2)(500.0g)，并将液体温度降至‑5℃至0℃。用2小时向温度保持在‑5℃至0℃的液体温度的混合物中添加间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(31.06g：
0.180mol，纯度65％)。添加完成后，将反应混合物在0℃至5℃的液体温度搅拌1小时。搅拌完成后，将副产物间氯苯甲酸滤除，然后将滤液用10重量％的硫代硫酸钠(300.0g)洗涤，并分成有机层和水层。将有机层依次用7重量％的碳酸氢钠水溶液(300.0g)和25.0重量％的氯化钠水溶液(300.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得乙基(1,
2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)(29.23g：0.147mol，收率98.3％，纯度
95.8％)。如此获得的乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)具有的纯度允许产物在后续过程中不经纯化直接使用。

[0282] 气相色谱分析证实如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)分别在13.11分钟的保留时间和13.42的保留时间具有两种类型的非对映体[非对映体产物比＝41.1(GC保留时间13.11分钟):58.9(GC保留时间13.42分钟)]。乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0283] 以下是如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)的各种谱数据。

[0284] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,DMSO‑d6)：δ0.99(1.7H,s),1.05(1.3H,s),1.08‑1.10(0.4H,m),1.16‑12.0(3.0H,m),125‑129(3.6H,m),1.36‑1.40(0.6H,m),1.58‑1.69(1.4H,m),1.71‑1.78(1.0H,m),2.23‑2.27(1.4H,m),2.37(0.6H,d,J＝13.2Hz),3.28
13
(0.6H,s),3.29(0.4H,s),4.02‑4.07(2.0H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,DMSO‑d6)：δ12.61,
12.74,14.08,20.50,21.43,24.79,25.20,31.45,32.27,40.33,40.60,42.08,42.22,
59.61,59.80,62.55,63.44,67.50,67.61,171.12,171.39ppm。

[0285] 质谱EI(70ev)GC保留时间13.11分钟：m/z 198(M+),183,153,141,125,111,110,+109,95,81,69,67,55,43,29。GC保留时间13.42分钟：m/z 198(M),183,153,141,125,111,
110,109,95,81,69,67,55,43,29。

[0286] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)669,837,914,1032,1096,1116,1180,1222,1261,1369,1453,1733,2876,2936,2965。

[0287] 为了确定如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)的两种类型的非对映体的相对构型，测量了二维NOESY谱，并验证了核欧沃豪斯效应(NOE)相关性。结果，这两类非对映体之间的相关性差异尚不清楚。因此，很难考虑相对构型。

[0288] 实施例2‑2

[0289] 制备乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)

[0290]

[0291] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt)(4.54g:0.032mol)和二氯甲烷(CH2Cl2)(350.0g)，然后冷却至‑5℃至0℃的液体温度。用1小时向温度保持在5℃至10℃的液体温度的混合物中滴加实施例2‑1中获得的乙基(1,2‑二甲基‑2,3‑环氧基环戊基)乙酸酯(6:R＝Et)(19.83g：0.100mol，纯度95.8％)[非对映体产物比＝41.1(GC保留时间13.11分钟):58.9(GC保留时间13.42分钟)]和二氯甲烷(100.0g)溶液。滴加完成后，将反应混合物在5℃至10℃的液体温度搅拌1小时，然后，向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(150.0g)以淬灭反应。
淬灭反应后，将反应混合物在20℃至25℃的液体温度再搅拌1小时，并分成有机层和水层。
将所得有机层用饱和的氯化钠溶液(300.0g)洗涤，在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)(19.47g：0.098mol，收率
98.2％，纯度96.1％)。如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)具有的纯度使产物将在后续过程中不经纯化直接使用。

[0292] 气相色谱分析证实如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)分别在14.40分钟的保留时间和14.60分钟的保留时间具有两种类型的非对映体[非对映体产物比＝53.6(GC保留时间14.40分钟):46.4(GC保留时间14.60分钟)]。乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0293] 以下是如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)的各种谱数据。

[0294] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,CDCl3)：δ0.89(1.5H,s),0.96(1.5H,d,J＝7.2Hz),0.98(1.5H,d,J＝7.2Hz),1.25(1.5H,s),1.24‑12.8(4.5H,m),1.64‑1.68(0.5H,m),1.93‑
1.96(1H,m),1.99‑2.04(1H,m),2.12‑2.26(2.5H,m),2.29‑2.36(1.5H,m),2.48(0.5H,d,J
13
＝14.4Hz),4.09‑4.18(2.0H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ7.81,8.24,14.24,14.29,
19.68,25.79,32.09,33.03,34.78,34.92,38.87,41.11,41.51,45.08,53.73,55.96,
60.33,60.38,171.46,171.80,219.41,219.94ppm。

[0295] 质谱EI(70ev)GC保留时间14.40分钟：m/z 198(M+),183,170,153,141,124,111,+96,83,69,55,41,29。GC保留时间14.60分钟：m/z 198(M),183,170,153,141,124,111,96,
83,69,55,41,29。

[0296] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)1034,1098,1117,1209,1239,1294,1337,1370,1412,1455,1737,2877,2938,2971。

[0297] 为了确定如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)的两种类型的非对映体的相对构型，测量了二维NOESY谱，并验证了核欧沃豪斯效应(NOE)。结果如下所示。注意，NOE由两个箭头指示。

[0298] 据认为，在GC保留时间14.40分钟时检测到的非对映体是下面的(1R*,2S*)‑乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯，且

[0299]

[0300] 在GC保留时间14.60分钟时检测到的非对映体是下面的(1R*,2R*)‑乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯。

[0301]

[0302] 实施例2‑3

[0303] 制备乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)

[0304]

[0305] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加在实施例2‑2中如此获得的乙基(1,2‑二甲基‑3‑氧环戊基)乙酸酯(7:R＝Et)[非对映体* * * *产物比＝53.6(1R 2S构型，GC保留时间14.40分钟):46.4(1R2R 构型，GC保留时间14.60分钟)](19.83g：0.100mol，纯度：96.1％))和四氢呋喃(THF)(50.0g)，然后将混合溶液在20℃至25℃的液体温度搅拌。用15分钟向温度保持在20℃至25℃的液体温度的混合物中添加单独由氯化二茂钛和甲基氯化镁制备的Petasis试剂(10重量％的二甲基二茂钛的四氢呋喃和甲苯溶液[(CH3)2TiCp2，Cp：环戊‑1,3‑二烯基]，249.8g：0.120mol)。添加完成后，将混合溶液在60℃至65℃的液体温度搅拌16小时，然后，向反应混合物中依次添加饱和的碳酸氢钠水溶液(50.0g)和甲醇(5.0g)，并在20℃至25℃的液体温度搅拌1小时。搅拌完成后，添加正己烷(350.0g)，并在20℃至25℃的反应混合物温度搅拌6小时，将反应混合物过滤以分离沉淀的固体和滤液。随后，将滤液用饱和氯化钠溶液(100.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的滤液中去除溶剂以获得包含乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)(17.27g：0.088mol，收率88.0％，纯度76.9％)的粗产物。

[0306] 气相色谱分析证实如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)分别在12.85分钟的保留时间和13.02分钟的保留时间具有两种类型的非对映体[非对映体产物比＝49.4(GC保留时间12.85分钟):50.6(GC保留时间13.02分钟)]。乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0307] 为了确定如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)的两种类型的非对映体的相对构型，测量了二维NOESY谱，并验证了核欧沃豪斯效应(NOE)。结果如下所示。注意，NOE由两个箭头指示。

[0308] 据认为，在GC保留时间12.85分钟时检测到的非对映体是下面的乙基(1R*,2R*)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯，且

[0309]

[0310] 在GC保留时间13.02分钟时检测到的非对映体是下面的乙基(1R*,2S*)‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯。

[0311]

[0312] 如此制备的包含乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并分离成彼此具有不同非对映体比率的组分A和组分B，如下所示。

[0313] 组分A：(7.99g：0.041mol，收率40.7％，纯度97.7％)

[0314] 非对映体比率＝57.8(1R*2R*构型，GC保留时间12.85分钟)：42.2(1R*2S*构型，GC保留时间13.02分钟)]

[0315] 组分B：(8.83g：0.045mol，收率45.2％，纯度91.6％)

[0316] 非对映体比率＝36.8(1R*2R*构型，GC保留时间12.85分钟)：63.2(1R*2S*构型，GC保留时间13.02分钟)]

[0317] 以下分别是如此制备的组分A和组分B的各种谱数据。

[0318] 组分A

[0319] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,CDCl3)：δ0.77(1.3H,s),0.93(1.7H,d,J＝7.2Hz),0.94(1.3H,d,J＝7.2Hz),1.13(1.7H,s),1.25(1.7H,t,J＝7.2Hz),1.26(1.3H,t,J＝
7.2Hz),1.37(0.6H,dt,J＝17.4,7.8Hz),1.65‑1.68(0.8H,m),1.91(0.6H,ddd,J＝13.2,
8.7,3.8Hz),1.99(0.6H,d,J＝13.8Hz),2.02(0.6H,d,J＝13.8Hz),2.10‑2.17(1H,m),2.20(0.4H,d,J＝13.8Hz),2.28‑2.43(2.4H,m),4.09‑4.15(2H,m),4.77‑4.78(1H,m),4.86‑
13
4.87(1H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ11.64,11.94,14.45,18.74,24.71,29.03,
29.24,35.26,36.47,38.22,43.24,43.72,45.33,48.14,50.52,60.10,60.15,105.16,
105.40,156.06,156.34,172.57,173.16ppm。

[0320] 质谱EI(70ev)GC保留时间12.85分钟：m/z 196(M+),181,151,123,108,93,81,79,+67,53,41,29。GC保留时间13.02分钟：m/z 196(M),181,151,123,108,93,81,79,67,53,
41,29。

[0321] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)880,1036,1095,1120,1200,1236,1263,1324,1368,1453,1655,1733,2872,2938,2963,3074。

[0322] 组分B

[0323] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,CDCl3)：δ0.77(1.8H,s),0.93(1.2H,d,J＝7.2Hz),0.94(1.8H,d,J＝7.2Hz),1.13(1.2H,s),1.25(1.2H,t,J＝7.2Hz),126(1.8H,t,J＝
7.2Hz),1.37(0.4H,dt,J＝17.4,7.8Hz),1.65‑1.68(1.2H,m),1.91(0.4H,ddd,J＝13.2,
8.7,3.8Hz),1.99(0.4H,d,J＝13.8Hz),2.02(0.4H,d,J＝13.8Hz),2.10‑2.17(1H,m),2.20(0.6H,d,J＝13.8Hz),2.28‑2.43(2.6H,m),4.09‑4.15(2H,m),4.77‑4.78(1H,m),4.86‑
13
4.87(1H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ11.64,11.94,14.45,18.74,24.71,29.03,
29.24,35.26,36.47,38.22,43.24,43.72,45.33,48.14,50.52,60.10,60.15,105.16,
105.40,156.06,156.34,172.57,173.16ppm。

[0324] 质谱EI(70ev)GC保留时间12.85分钟：m/z 196(M+),181,151,123,108,93,81,79,+67,53,41,29。GC保留时间13.02分钟：m/z 196(M),181,151,123,108,93,81,79,67,53,
41,29。

[0325] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)880,1036,1095,1120,1200,1236,1263,1324,1368,1453,1655,1733,2872,2938,2963,3074。

[0326] 实施例3

[0327] 下面的实施例3‑1至实施例3‑3描述了由(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3)制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的方法，如以下反应式所示。

[0328]

[0329] 实施例3‑1

[0330] 制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)

[0331]

[0332] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加实施例2‑3中获得的乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)[非对映体比* * * *率＝57.8(1R 2R构型，GC保留时间12.85分钟)：42.2(1R2S构型，GC保留时间13.02分钟)](9.81g：0.050mol，纯度：97.7％)和二氯甲烷(CH2Cl2)(380.0g)，然后将混合物在‑65℃至‑
75℃的液体温度搅拌。用1小时向温度保持在‑60℃至‑70℃的液体温度的混合物中滴加1M二异丁基氢化铝(DIBAL)(55.0ml：0.055mol)在正己烷中的溶液。添加后，将混合物在‑60℃至‑65℃的液体温度搅拌2小时。搅拌完成后，向反应混合物中滴加乙醇(4.5g)以淬灭反应。
反应淬灭后，添加饱和的酒石酸钠钾水溶液(230.0g)，并在20℃至25℃的液体温度搅拌12小时，然后用乙醚(200.0g)萃取，将反应混合物分成有机层和水层。将获得的有机层用饱和的氯化钠水溶液(250.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)(6.63g：0.044mol，收率87.1％，纯度79.3％)。

[0333] 气相色谱分析证实如此制备的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)分别在10.18分钟的保留时间和10.34分钟的保留时间具有两种类型的非对映体[非对映体产物比＝58.1(GC保留时间10.18分钟)：41.9(GC保留时间10.34分钟)]。(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0334] 根据非专利文献2和3中描述的结果，证实了关于如此制备的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的两种类型的非对映体的相对构型，在GC保留时间10.18分钟检测到的* *非对映体具有(1R2R)构型，且在GC保留时间10.34分钟检测到的非对映体具有(1R*,2S*)构型。

[0335] 将如此制备的包含(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并分离成彼此具有不同非对映体比率的组分C和组分D，如下所示。

[0336] 组分C：(3.04g：0.020mol，收率40.0％，纯度91.2％)

[0337] 非对映体比率＝70.3(1R*2R*构型，GC保留时间10.18分钟)：29.7(1R*2S*构型，GC保留时间10.34分钟)]

[0338] 组分D：(2.43g：0.016mol，收率31.9％，纯度91.5％)

[0339] 非对映体比率＝36.8(1R*2R*构型，GC保留时间10.18分钟)：63.2(1R*2S*构型，GC保留时间13.34分钟)]

[0340] 以下分别是如此制备的组分C和组分D的各种谱数据。

[0341] 组分C

[0342] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,CDCl3)：δ0.82(0.9H,s),0.95(0.9H,d,J＝6.6Hz),0.96(2.1H,d,J＝7.2Hz),1.19(2.1H,s),1.48(0.7H,dt,J＝16.8,6.5Hz),1.63‑1.69(0.3H,m),1.72‑1.76(0.3H,m),1.86(0.7H,ddd,J＝13.2,8.7,3.3Hz),2.07‑2.12(2.1H,m),2.13‑2.18(0.3H,m),2.27(0.3H,dd,J＝14.4,2.4Hz),2.30‑2.4(1.0H,m),2.42‑2.48(1.0H,m),2.51(0.3H,dd,J＝15.0,3.3Hz),4.80(1.0H,q,J＝2.4Hz),4.88(0.7H,q,J＝
2.4Hz),4.90(0.3H,q,J＝2.4Hz),9.84(0.7H,t,J＝3.0Hz),9.87(0.3H,dd,J＝3.6,2.7Hz)
13
ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ11.70,12.08,19.10,25.17,28.97,29.28,35.67,36.51,
43.11,43.66,47.46,48.69,50.44,54.42,105.61,105.82,155.04,155.69,203.34,
203.93ppm。

[0343] 质谱EI(70ev)GC保留时间10.18分钟：m/z 152(M+),137,119,109,108,95,93,91,+81,79,67,55,53,41,39,29。GC保留时间10.34分钟：m/z 152(M),137,119,108,93,91,81,
79,77,67,55,53,41,39,29。

[0344] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)881,1048,1106,1147,1297,1382,1407,1454,1655,1722,2731,2840,2872,2960,3074。

[0345] 组分D

[0346] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,CDCl3)：δ0.82(1.8H,s),0.95(1.8H,d,J＝6.6Hz),0.96(1.2H,d,J＝7.2Hz),1.19(1.2H,s),1.48(0.4H,dt,J＝16.8,6.5Hz),1.63‑1.69(0.6H,m),1.72‑1.76(0.6H,m),1.86(0.4H,ddd,J＝13.2,8.7,3.3Hz),2.07‑2.12(1.2H,m),2.13‑2.18(0.6H,m),2.27(0.6H,dd,J＝14.4,2.4Hz),2.30‑2.4(1.0H,m),2.42‑2.48(1.0H,m),2.51(0.6H,dd,J＝15.0,3.3Hz),4.80(1.0H,q,J＝2.4Hz),4.88(0.4H,q,J＝
2.4Hz),4.90(0.6H,q,J＝2.4Hz),9.84(0.4H,t,J＝3.0Hz),9.87(0.6H,dd,J＝3.6,2.7Hz)
13
ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ11.70,12.08,19.10,25.17,28.97,29.28,35.67,36.51,
43.11,43.66,47.46,48.69,50.44,54.42,105.61,105.82,155.04,155.69,203.34,
203.93ppm。

[0347] 质谱EI(70ev)GC保留时间10.18分钟：m/z 152(M+),137,119,109,108,95,93,91,+81,79,67,55,53,41,39,29。GC保留时间10.34分钟：m/z 152(M),137,119,108,93,91,81,
79,77,67,55,53,41,39,29

[0348] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)879,1048,1107,1149,1297,1381,1406,1436,1655,1721,2730,2840,2872,2962,3074。

[0349] 实施例3‑2

[0350] 制备2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)

[0351]

[0352] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加实施例2‑3中获得的乙基(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙酸酯(3:R＝Et)[非对映体比* * * *率＝57.8(1R 2R构型，GC保留时间12.85分钟)：42.2(1R2S构型，GC保留时间13.02分钟)](19.63g：0.100mol，纯度97.7％)和四氢呋喃(450.0g)，然后将混合物在0℃至5℃的液体温度搅拌。用2小时向温度保持在0℃至50℃的液体温度的混合物中滴加甲苯中的70重量％的双(2‑甲氧基乙氧基)氢化铝钠溶液(NaAlH2(OC2H4OCH3)2)(43.32g：0.150mol)。滴加完成后，将反应混合物在20℃至25℃的液体温度搅拌3小时。搅拌完成后，将反应混合物的液体温度冷却至5℃或更低，然后，向在5℃至15℃的液体温度的反应混合物中滴加10重量％的氢氧化钠水溶液(120.0g)。滴加完成后，将反应混合物在35℃至40℃的液体温度搅拌1小时。搅拌完成后，将反应混合物分成有机层和水层，将所得有机层用10重量％的氯化钠水溶液(300g)洗涤两次。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂以获得包含2‑(1,2‑二甲基‑
3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)(15.02g：0.097mol，收率97.4％，纯度88.1％)的粗产物。

[0353] 气相色谱分析证实如此制备的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)分别在11.67分钟的保留时间和11.84分钟的保留时间具有两种类型的非对映体[非对映体产物比＝64.5(GC保留时间11.67分钟)：35.5(GC保留时间11.84分钟)]。2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0354] 根据非专利文献2和3中描述的结果，证实了关于如此制备的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的两种类型的非对映体的相对构型，在GC保留时间11.67分钟检测到* *的非对映体具有(1R 2R )构型，且在GC保留时间11.84分钟检测到的非对映体具有(1R*,
2S*)构型。

[0355] 如此制备的包含2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并分离成彼此具有不同非对映体比率的组分E和组分F，如下所示。

[0356] 组分E：(10.09g：0.065mol，收率65.4％，纯度96.9％)

[0357] 非对映体比率＝77.1(1R*2R*构型，GC保留时间11.67分钟)：22.9(1R*2S*构型，GC保留时间11.84分钟)]

[0358] 组分F：(4.50g：0.029mol，收率29.2％，纯度98.3％)

[0359] 非对映体比率＝19.5(1R*2R*构型，GC保留时间11.67分钟)：80.5(1R*2S*构型，GC保留时间11.84分钟)]

[0360] 以下分别是如此制备的组分E和组分F的各种谱数据。

[0361] 组分E

[0362] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,DMSO‑d6)：δ0.60(0.6H,s),0.86(0.6H,d,J＝6.6Hz),0.88(2.4H,d,J＝6.6Hz),0.94(2.4H,s),1.16‑12.0(1.6H,m),123(0.8H,dt,J＝
12.6,9.0Hz),1.36(0.2H,ddd,J＝12.6,9.0,6.6Hz),1.42‑1.49(0.4H,m),1.61(0.2H,ddd,J＝13.8,9.3,6.0Hz),1.71(0.8H,ddd,J＝12.6,8.4,3.8Hz),1.93‑2.01(1.0H,m),2.19‑
2.26(1.0H,m),2.27‑2.34(1.0H,m),3.42(1.6H,td,J＝7.5,4.8Hz),3.45‑3.52(0.4H,m),
4.24(0.8H,t,J＝5.1Hz),4.29(0.2H,t,J＝4.8Hz),4.72‑4.75(1.0H,m),4.79‑4.80(0.8H,
13
m),4.81‑4.82(0.2H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,DMSO‑d6)：δ11.83,11.88,18.43,24.64,
28.79,28.99,34.54,35.51,35.91,42.24,42.33,43.25,48.01,50.08,57.73,57.86,
104.59,104.62,156.22,156.79ppm。

[0363] 质谱EI(70ev)GC保留时间11.67分钟：m/z 154(M+),139,125,121,110,109,95,+93,81,79,77,69,67,55,53,41,29。GC保留时间11.84分钟：m/z 154(M ),139,125,121,
110,109,95,93,81,79,77,69,67,55,53,41,29。

[0364] 红外吸收光谱(ATR)：ν(cm‑1)878,938,1000,1037,1106,1373,1406,1453,1655,1726,1742,2871,2938,2958,3073,3337。

[0365] 组分F

[0366] 核磁共振波谱：1H‑NMR(600MHz,DMSO‑d6)：δ0.60(2.4H,s),0.86(2.4H,d,J＝6.6Hz),0.88(0.6H,d,J＝6.6Hz),0.94(0.6H,s),1.16‑1.20(0.4H,m),1.23(0.2H,dt,J＝
12.6,9.0Hz),1.36(0.8H,ddd,J＝12.6,9.0,6.6Hz),1.42‑1.49(1.6H,m),1.61(0.8H,ddd,J＝13.8,9.3,6.0Hz),1.71(0.2H,ddd,J＝12.6,8.4,3.8Hz),1.93‑2.01(1.0H,m),2.19‑
2.26(1.0H,m),2.27‑2.34(1.0H,m),3.42(0.4H,td,J＝7.5,4.8Hz),3.45‑3.52(1.6H,m),
4.24(0.2H,t,J＝5.1Hz),4.29(0.8H,t,J＝4.8Hz),4.72‑4.75(1.0H,m),4.79‑4.80(0.2H,
13
m),4.81‑4.82(0.8H,m)ppm. C‑NMR(150MHz,DMSO‑d6)：δ11.83,11.89,18.43,24.64,
28.79,28.99,34.54,35.50,35.91,42.24,42.33,43.25,48.01,50.08,57.73,57.86,
104.59,104.62,156.22,156.79ppm。

[0367] 质谱EI(70ev)GC保留时间11.67分钟：m/z 154(M+),139,125,121,110,109,95,+93,81,79,77,69,67,55,53,41,29。GC保留时间11.84分钟：m/z 154(M ),139,125,121,
110,109,95,93,81,79,77,69,67,55,53,41,29。

[0368] 红外吸收光谱(ATR)：ν(cm‑1)876,939,1007,1036,1109,1379,1434,1453,1655,1726,2872,2938,2960,3073,3336。

[0369] 实施例3‑3

[0370] 制备(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)

[0371]

[0372] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加实施例3‑2中获得的2‑(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醇(8)[非对映体比率＝77.1* * * *(1R 2R构型，GC保留时间11.67分钟)：22.9(1R 2S构型，GC保留时间11.84分钟)](7.71g：
0.05mol，纯度96.9％)、三乙胺(Et3N)(25.30g：0.250mol)和二氯甲烷(CH2Cl2)(230.0g)，然后将混合物在15℃至20℃的液体温度搅拌。用2小时向温度保持在20℃至25℃的液体温度的混合物中滴加三氧化硫吡啶络合物(SO3/吡啶)(23.87g:0.150mol)在二甲亚砜(DMSO)(148.4g：1.900mol)中的溶液。滴加完成后，将反应混合物在20℃至25℃的液体温度搅拌2小时。搅拌完成后，向反应器中滴加5重量％的盐酸(200.0g)以淬灭反应。淬灭反应后，将反应混合物用二氯甲烷(150.0g)萃取，将反应混合物分成有机层和水层。将获得的有机层依次用5重量％的盐酸(200.0g)、水(100.0g)、5重量％的碳酸氢钠水溶液(150.0g)和5重量％的氯化钠水溶液(200.0g)洗涤。在减压条件下从经洗涤的有机层中去除溶剂，将所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化以获得(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)(7.51g：
0.049mol，收率98.7％，纯度92.0％)。

[0373] 以与实施例3‑1相同的方式证实(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)具有两种* * *类型的非对映体[非对映体产物比＝75.8(1R 2R 构型，GC保留时间10.18分钟)：24.2(1R*
2S构型，GC保留时间10.34分钟)]。(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的上述收率表示为两种类型的非对映体的混合物。

[0374] 以下是如此制备的(1,2‑二甲基‑3‑亚甲基环戊基)乙醛(4)的各种谱数据。

[0375] 核磁共振波谱：1H‑NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.81(0.6H,s),0.94(0.6H,d,J＝6.9Hz),0.94(2.4H,d,J＝6.9Hz),1.18(2.4H,s),1.47(0.8H,dt,J＝13.1,9.6Hz),1.62‑1.70(0.2H,m),1.73(0.2H,ddd,J＝12.2,8.9,3.0Hz),1.85(0.8H,ddd,J＝12.5,8.9,3.5Hz),
2.06‑2.18(2.6H,m),2.26(0.2H,dd,J＝14.6,5.4Hz),2.18‑2.39(1H,m),2.40‑2.47(1H,m),2.50(0.2H,dd,J＝14.5,3.5Hz),4.79(1H,q,J＝2.3Hz),4.86‑4.89(1H,m),9.82(0.8H,
13
t,J＝3.1Hz),9.86(0.2H,dd,J＝3.5,2.7Hz)ppm. C‑NMR(150MHz,CDCl3)：δ11.50,11.89,
18.89,24.97,28.77,29.09,35.47,36.31,42.92,43.46,47.26,48.50,50.25,54.22,
105.42,105.63,154.84,155.50,203.14,203.74ppm。

[0376] 质谱EI(70ev)GC保留时间10.18分钟：m/z 152(M+),137,119,109,108,95,93,91,+81,79,67,55,53,41,39,29。GC保留时间10.34分钟：m/z 152(M),137,119,108,93,91,81,
79,77,67,55,53,41,39,29。

[0377] 红外吸收光谱(D‑ATR)：ν(cm‑1)880,1049,1106,1298,1382,1407,1454,1655,1721,2731,2838,2873,2960,3074。

[0378] [比较例]

[0379] 下面的比较例1描述了使用非专利文献4中描述的强生‑克莱森重排反应由前述的2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(10)制备乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)的方法。

[0380] 比较例1

[0381] 制备乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)

[0382]

[0383] 用氮气吹扫配有搅拌器、冷凝器、蒸馏塔和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中添加2,3‑二甲基‑2‑环戊烯‑1‑醇(8)(11.21g：0.100mol，纯度93.6％)、原乙酸三乙酯(CH3C(OEt)3)(81.12g：0.500mol)和丙酸(0.74g：0.010mol)，然后将混合物在140℃至145℃的液体温度搅拌20小时，同时从分馏塔顶部蒸除回流的乙醇。搅拌完成后，将反应混合物冷却至20℃至25℃的液体温度。在减压条件下从反应混合物中去除过量的原乙酸三乙酯，然后通过硅胶柱色谱法纯化粗产物以获得乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)(7.49g：0.041mol，收率41.1％)。

[0384] 如此制备的乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)的1H‑NMR(核磁共振波谱)和质谱数据与实施例1‑1中确定的那些相同。

[0385] 比较例1中获得的乙基(1,2‑二甲基‑2‑环戊烯基)乙酸酯(2:R＝Et)的收率为41％，低于实施例1中的收率83.0％。