羟基酪醇及其中间体的合成工艺 |
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| 申请号 | CN202111611964.6 | 申请日 | 2021-12-27 | 公开(公告)号 | CN114195640B | 公开(公告)日 | 2024-03-12 |
| 申请人 | 攀枝花学院; | 发明人 | 郑守军; 徐万宇; 韦会平; 赵牧; 孙林杰; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种羟基酪醇及其中间体的合成工艺，属于合成技术领域。羟基酪醇中间体的合成工艺：2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经 氧 化反应得到羟基酪醇中间体。羟基酪醇的合成工艺包括如下步骤：a.对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯；b.对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯；c.2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体；d.羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇。本发明的制备方法起始物料价格便宜，各步反应条件温和、收率高、适合工业化生产，可有效解决现有制备羟基酪醇的方法成本较高、不适于工业化大规模生产的问题。 | ||||||
| 权利要求 | 1.羟基酪醇的合成工艺，其特征在于包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 羟基酪醇及其中间体的合成工艺技术领域[0001] 本发明属于合成技术领域，涉及一种羟基酪醇及其中间体的合成工艺。 背景技术[0002] 羟基酪醇(3,4‑二羟基苯乙醇)，是橄榄油加工废水中的主要天然多酚化合物，它在初榨橄榄油中含量极，主要以其衍生物的形式存在。羟基酪醇具有高度的抗氧化活性，其抗氧活性与常用的合成抗氧化剂(例如2,6‑二叔丁基‑对羟基甲苯(BHT)和3‑叔丁基‑6‑羟基苯甲醚(BHA))相当。 [0003] 目前报道的羟基酪醇的功效和应用主要包含以下几个方面：1、作为美容产品保健品，能有效增强皮肤弹性和润泽，具除皱抗衰老之功效；2、有助于人体对矿物质的吸收，无需补钙，自然吸收，保持骨密度，减少骨骼疏松，同时提高内分泌系统功能，促进新陈代谢，促进伤口愈合，消除体内自由基，恢复人体脏腑器官的健康状态，防止脑衰，延缓衰老，保持青春活力；3、防治肺癌、乳腺癌、子宫癌、前列腺癌等，促进癌症后期恢复和提高化疗效果；4、防治因吸烟导致的多种病变；5、对动脉硬化、高血压、心脏病、脑溢血等的预防与治疗有奇效，优于同类药品；6、此外，羟基酪醇可作为天然的抗菌、抗病毒和杀真菌产品用于农业和虫害控制用途。 [0004] 近年来羟基酪醇的合成研究受到越来越多的关注，文献报道了多种合成方式。 [0005] 合成方法一：以3,4‑二甲氧基基苯乙醇为起始物料脱甲氧基同时上溴得到3,4‑二羟基苯乙溴，3,4‑二羟基苯乙溴上乙酰基得到3,4‑乙酰氧基苯乙溴，乙酰氧基取代溴得3,4‑乙酰氧基苯乙醇乙酸酯，最后脱乙酰基的到终产品。 [0006] [0007] 合成方法二：以3,4二羟基苯甲醛为起始物料，与苄氯反应3，4为酚羟基上苄基保护得到3,4‑二苄氧基苯甲醛，再与N‑甲基‑N‑苯基氨基乙腈反应得到3‑(3,4‑双(苄氧基)苯基)‑2‑(甲基(苯基)氨基)丙烯腈，丙烯氰在盐酸作用下得到3,4‑二苄氧基苯乙酸，苯乙酸还原得到3,4二羟基苯乙醇。 [0008] [0010] [0011] 合成方法四：以羟基苯乙醇为起始物料，在苯磺酸作用下经乙酰化得到二乙酯，二乙酯苯环3位甲酰化得到3‑甲酰基对甲苯乙醇乙酸酯，3‑甲酰基对甲苯乙醇乙酸酯氧化得到3,4‑二羟基苯乙醇乙酸酯，最后脱乙酰基保护得到目标化合物。 [0012] [0013] 合成方法五：2021年3月9日CN112457171A公开了如下路线，在铜催化剂的催化下、氢氧化钠的水溶液中实现羟基取代。 [0014] [0015] 上述羟基酪醇的合成方法中，方法一的起始物料价格高，合成路线长，工业化成本高；方法二使用的N‑甲基‑N‑苯基氨基乙腈不是常规试剂，需要自己合成，同时该路线反应步骤长，原子经济学效率低，成本高，不适用于工业化生产；方法三虽然通过一步反应就能得到目标产物，但其起始原料不易得价格高，故工业化生产实现难度较大；方法四的起始原料不易得，价格高；方法五的原料易得，反应步骤短，但反应过程中要用到金属催化，对环境有一定的影响，不适合工业化。 [0016] 因此，现在亟需研究一种成本低廉、收率高、适合工业化大规模生产的羟基酪醇的制备方法。 发明内容[0017] 本发明所要解决的技术问题是现有制备羟基酪醇的方法成本较高、不适于工业化大规模生产的问题。 [0018] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：羟基酪醇中间体的合成工艺：2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应得到羟基酪醇中间体 其中R为C1‑6烷基。 [0019] 上述氧化反应使用的氧化剂为过氧化碳酸钾、双氧水、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸中至少一种；溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、甲醇、乙腈中至少一种；反应温度为0‑120℃。 [0020] 进一步的是，反应温度为20‑30℃。 [0022] 上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在溶剂中，将对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯 反应温度为50‑80℃，其中R为C1‑6烷基。 [0023] 上述甲酰化反应中使用的溶剂为非极性溶剂和/或非质子溶剂，如乙腈、1,2‑二氯乙烷等；使用的试剂体系为N,N‑二甲基甲酰胺、三光气或三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1‑二氯甲醚、四氯化钛或三氯化铝体系中任意一种。 [0024] 上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯 反应温度为0‑150℃，其中R为C1‑6烷基。 [0026] 羟基酪醇的合成工艺，包括如下步骤： [0027] a.在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0‑150℃； [0028] b.在乙腈溶剂中，将步骤a得到的对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50‑80℃； [0029] c.将步骤b得到的2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体，反应温度为0‑120℃； [0030] d.将羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇 其中R为C1‑6烷基。 [0031] 上述步骤d中，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化钠或四氢锂铝；溶剂为水；反应温度为0‑30℃。 [0032] 本发明的有益效果是：本发明采用的羟基酪醇及其中间体的合成工艺，起始原料为常规试剂，容易得到，且价格低廉，制备成本较低；本发明的制备方法合成路线短，反应过程中不需要添加额外的金属催化，各步反应条件温和，不会对环境造成影响；同时，采用本发明的方法制备羟基酪醇成本低、收率高，容易实现，适合工业化大规模生产 具体实施方式[0033] 本发明的技术方案，具体可以按照以下方式实施。 [0034] 羟基酪醇中间体的合成工艺：2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应得到羟基酪醇中间体，其中R为C1‑6烷基；所述羟基酪醇中间体为3,4‑二羟基苯乙酸酯。 [0035] 为了保证反应顺利进行，达到最好的实验效果，因此优选的是，上述氧化反应使用的氧化剂为过氧化碳酸钾、双氧水、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、间氯过氧化苯甲酸、过氧化苯甲酸中至少一种；溶剂为水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、甲醇、乙腈中至少一种；反应温度为0‑120℃；更优选的是，反应温度为20‑30℃。 [0036] 本发明采用的氧化剂如：过氧化碳酸钾、双氧水等进入反应后可以自行生成碱，从而促进反应的进行，但有部分氧化剂进入反应后没有碱的生成，因此为了保证反应的顺利进行，更优选的是，上述氧化反应在碱存在的条件下进行，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中任意一种。 [0037] 上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在乙腈溶剂中，将对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50‑80℃，其中R为C1‑6烷基。 [0038] 为了使实验顺利进行，因此优选的是，上述甲酰化反应中使用的溶剂为非极性溶剂和/或非质子溶剂，如乙腈、1,2‑二氯乙烷等；使用的试剂体系为N,N‑二甲基甲酰胺、三光气或三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1‑二氯甲醚、四氯化钛或三氯化铝体系中任意一种。 [0039] 上述甲酰化反应中使用的试剂体系为N,N‑二甲基甲酰胺、三光气体系，N,N‑二甲基甲酰胺、三氯氧磷体系，多聚甲醛、氯化镁、三乙胺体系，1,1‑二氯甲醚、四氯化钛体系，1,1‑二氯甲醚、三氯化铝体系中任意一种。 [0040] 上述羟基酪醇中间体的合成工艺，还包括：在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0‑150℃，其中R为C1‑6烷基。 [0041] 为了进一步确保实验效果，因此优选的是，上述醇类溶剂为甲醇、乙基醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、己醇中任意一种；所述催化酯化反应中使用的催化剂为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、氯化亚砜中任意一种。 [0042] 羟基酪醇的合成工艺，包括如下步骤： [0043] a.在醇类溶剂中，将对羟基苯乙酸经催化酯化反应制备得到对羟基苯乙酸酯，反应温度为0‑150℃； [0044] b.在乙腈溶剂中，将步骤a得到的对羟基苯乙酸酯经甲酰化反应制备得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯，反应温度为50‑80℃； [0045] c.将步骤b得到的2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯经氧化反应制备得到羟基酪醇中间体，反应温度为0‑120℃； [0046] d.将羟基酪醇中间体经还原反应制备得到羟基酪醇，其中R为C1‑6烷基。 [0047] 为了达到最终的实验目的，因此优选的是，上述步骤d中，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化钠或四氢锂铝；溶剂为水；反应温度为0‑30℃。 [0048] 更优选的是，羟基酪醇的制备方法，包括如下步骤： [0049] A.向反应容器中依次加入对羟基苯乙酸和醇类溶剂，在室温下搅拌均匀后滴加硫酸进行反应，控制反应温度为0‑150℃，回流反应1‑3h，反应完全后减压蒸去溶剂，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到对羟基苯乙酸酯； [0050] B.向反应容器中依次加入步骤A得到的对羟基苯乙酸酯和乙腈溶剂，在室温下搅拌均匀后加入甲酰化反应使用的试剂体系，控制反应温度为50‑80℃，回流反应1‑3h，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至3‑4，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯； [0051] C.向反应容器中依次加入步骤B得到的2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯和反应溶剂，在室温下搅拌均匀后加入氧化剂和碱进行反应，控制反应温度为0‑120℃，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至3‑4，经萃取分液、干燥、蒸干，得到3,4‑二羟基苯乙酸酯； [0052] D.向反应容器中边搅拌边加入步骤C得到的3,4‑二羟基苯乙酸酯和还原剂，控制反应温度为0‑30℃，回流反应1‑3h，待点板反应完全后，关停反应；使用盐酸调节pH至2‑3，经萃取分液、水洗、干燥、蒸干，得到羟基酪醇。 [0054] 下面通过实际的例子对本发明的技术方案和效果做进一步的说明。 [0055] 实施例 [0056] 本发明分步提供采用本发明合成工艺制备羟基酪醇的实施例。 [0057] 实施例1 [0058] 1‑1 对羟基苯乙酸酯的合成 [0059] 向250mL反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸25.8g和甲醇140ml，在室温下搅拌均匀，然后滴加3.1g硫酸进行反应，控制反应温度为70℃，回流反应1.5h，反应完全后减压蒸去溶剂。然后加入乙酸乙酯100ml和水100ml，萃取分液2次后，合并有机相，使用饱和碳酸氢钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到对羟基苯乙酸甲酯29.0g，收率100％。 [0060] 1‑2 2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯的合成 [0061] 向50mL单口反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯1.05g和乙腈20ml，在室温下搅拌均匀后，加入三乙胺3.0g、无水氯化镁1.0g、多聚甲醛1.3g，控制反应温度为80℃，回流反应2.5h，体系颜色变为黄色，点板反应完全，关停反应。然后加入乙酸乙酯20ml，2N盐酸调节PH为3‑4，体系颜色变浅，逐渐由黄色变为无色；水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到1.1g油状物，即2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸甲酯，收率87.1％。 [0062] 对制备的2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸甲酯进行表征，表征结果如下： [0063] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),9.85(s,1H),7.51–7.36(m,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.61(s,2H). [0064] 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:196.5,171.8,160.7,138.1,134.2,130.4,125.5,120.5.[0065] 由表征数据可知：产物为2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯。 [0066] 1‑3 3,4‑二羟基苯乙酸酯的合成 [0067] 向50mL单口反应瓶中依次加入2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸甲酯1.23g、四氢呋喃10ml、水1ml，在室温下搅拌均匀后，加入过碳酸钠0.44g，室温下反应2h，点板反应完全，关停反应。然后加入2N盐酸调节PH为3‑4，加入乙酸乙酯20ml、水8ml萃取两次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到0.7g油状物，即3,4‑二羟基苯乙酸甲酯，收率57.1％。 [0068] 对制备的3,4‑二羟基苯乙酸酯进行表征，表征结果如下： [0069] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83–6.71(m,2H),6.65(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.40(s,2H),3.72(s,3H),3.53(s,2H). [0070] 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:173.9,143.9,143.2,126.0,121.7,116.4,115.5,52.5,40.5. [0071] 由表征数据可知：产物为3,4‑二羟基苯乙酸酯。 [0072] 1‑4 羟基酪醇的合成 [0073] 向100mL三口瓶中边搅拌边依次加入冰水混合物，硼氢化钠5.2g，再滴入3,4‑二羟基苯乙酸甲酯6.9g，缓慢恢复至室温反应2.5h，点板反应完成，加入2NHCl调节PH2‑3，大量气泡产生，加入适量乙酸乙酯，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸干，得淡黄色油状物5.8g，即，羟基酪醇，收率99％。 [0074] 对制备的羟基酪醇进行表征，表征结果如下： [0075] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(s,2H),6.61(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),6.44(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.57(s,1H),3.57–3.49(m,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H). [0076] 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:145.3,143.8,130.6,119.9,116.7,115.8,63.1,39.0.[0077] 由表征数据可知：产物为羟基酪醇。 [0078] 实施例2 [0079] 2‑1 对羟基苯乙酸酯的合成 [0080] 向250mL反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸25.8g和甲醇140ml，在室温下搅拌均匀，然后通入盐酸气体1.1g进行反应，控制反应温度为70℃，回流反应3h，反应完全后减压蒸去溶剂。然后加入乙酸乙酯100ml和水100ml，萃取分液2次后，合并有机相，使用饱和碳酸氢钠水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到对羟基苯乙酸甲酯28.1g，收率100％。 [0081] 2‑2 2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸酯的合成 [0082] 向100mL三口反应瓶中加入对羟基苯乙酸甲酯10.1g、乙腈50ml、三光气7.7g、1,2‑二氯乙烷12ml后，缓慢滴加DMF5.7g，控制反应温度为80℃，回流反应2.5h，点板反应完全，关停反应，待冷却至40℃后滴加水淬灭反应，滴加完毕搅拌30分钟。然后加入2N盐酸调节PH为3‑4，加入水相乙酸乙酯40ml萃取两次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到8.1g油状物，即2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸甲酯，收率68.4％。 [0083] 2‑3 3,4‑二羟基苯乙酸酯的合成 [0084] 向250mL单口反应瓶中依次加入2‑(3‑甲酰基‑4‑羟基苯基)乙酸甲酯6.4g、四氢呋喃40ml、水12.8ml，在室温下搅拌均匀后，加入过碳酸钠6.2g，室温下反应，点板反应完全，关停反应。然后加入2N盐酸调节PH为3‑4，加入水相乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，旋蒸得到6.9g油状物，即3,4‑二羟基苯乙酸甲酯，收率100％。 [0085] 1‑4 羟基酪醇的合成 [0086] 向100mL三口瓶中边搅拌边加入四氢呋喃40ml，分批缓慢加入四氢锂铝2.0g，降温0℃下缓慢再滴入3,4‑二羟基苯乙酸甲酯6.9g的四氢呋喃溶液，缓慢恢复至室温反应2.5h，点板反应完成，多余的锂铝氢化物在0℃下通过添加THF/水(1:1)进行淬火，加入2NHCl调节PH2‑3，加入适量乙酸乙酯，水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，减压蒸干，得淡黄色油状物 5.5g，即，羟基酪醇，收率94％。 |
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