Hydronaphthalene derivative

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はデカヒドロナフタレン誘導体、この化合物を含む医薬組成物、中でも高脂血症治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝細胞における低密度リポタンパク(low
density lipoprotein;ＬＤＬ)受容体は、血中コレステロール濃度の調節に重要な役割を持っている。 すなわち、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
(ＨＭＧ−ＣoＡ)還元酵素阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が間接的にＬＤＬ受容体の発現を増加させ、その結果、ＬＤＬ受容体による血中からのＬＤＬの取り込みが増加して、血中コレステロールの低下を導くことが明らかとなっている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。 しかしながら、高い血清コレステロール値を持つ家族性高コレステロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に対し、目標とする低レベルの血清コレステロール値まで下げるには十分な効果を有していない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤が、コレステロール合成阻害を介する間接的なＬ
ＤＬ受容体の合成促進作用であるのに対し、より直接的にＬＤＬ受容体の合成を促進することにより、よりシャープな血中ＬＤＬ濃度低下作用が期待できる。 ＬＤＬ受容体の各々の遺伝子の上流には、それぞれＳＲＥ(Ｓter
ol ＲegulatoryＥlement)と呼ばれる配列が存在し、細胞内遊離コレステロールにより転写調節を受けている
(ゴールドスタイン(Ｇoldstein)、ブラウン(Ｂrown)、
ネイチャー(Ｎature)、第３４３巻、４２５ページ、１
９９０年)。 近年、ＬＤＬ受容体遺伝子のＳＲＥに結合する物質としてＳＲＥＢＰ(ＳＲＥ binding protein)が同定され(ゴールドスタイン、ブラウンら(Ｇoldstein，
Ｂrown et al.）、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ(Ｔhe Ｊournal of Ｂiological Ｃhe
mistry)、第２６８巻、１４４９７ページ、１９９３
年)、このＳＲＥＢＰがＬＤＬ受容体遺伝子のＳＲＥに結合することによりＬＤＬ受容体遺伝子の転写は活性化されることが報告された(ゴールドスタイン、ブラウンら(Ｇoldstein，Ｂrownet al.)、セル(Ｃell)、第７５
巻、１８７ページ、１９９３年およびプロシーディング・オブ・ザ・ナチュラル・アカデミー・オブ・サイエンス(Ｐroceedingof Ｔhe Ｎatural Ａcademy of Ｓcienc
e)、第９０巻、１１６０３ページ、１９９３年)。 これらの作用を利用し、選択的にＬＤＬ受容体の発現を活性化することにより、血中コレステロールを低下させる新しい作用機序の薬剤を開発することができる。 本発明は、直接的にまたは間接的に遺伝子の転写レベルでＬＤ
Ｌ受容体合成を制御し、高脂血症の処置に有用な化合物を提供する。 本発明はさらに前記の症状を処置するための治療用組成物に関する。 また、ＬＤＬ受容体合成の制御、血清ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬化症防止の治療に有用な化合物を提供する。

【０００５】

【発明の実施の形態】すなわち、本発明は式(Ｉ）

【化９】

¹およびＲ

²はそれぞれ独立して水素、Ｃ１

〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、Ｒ

³は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または基：

【化１０】

⁷が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１

〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ

２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ

⁸が水素、Ｃ１〜Ｃ

４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表すか、もしくは、Ｒ

⁷とＲ

⁸が一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に置換または非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、非置換もしくは置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルカジエン環、非置換もしくは置換フェニル、または、

非置換もしくは置換ヘテロ環基を形成してもよく、Ｒ

⁹

は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表す}を表し、Ｒ

⁴は水素、Ｃ２〜Ｃ

５アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、または基：

【化１１】

不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ

１〜Ｃ４アルカノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシメチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４

アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイルを表す}を表し、Ｒ

⁵⁰は水素を表し、Ｒ

⁵はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ

４アルカノイルアミド、置換アミノ、メルカプトまたは

(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルオキシ基を表すか、

またはＲ

⁵⁰とＲ

⁵が一緒になって＝Ｏを表す。 １,８a位間の結合は単結合または二重結合を表す。 １,８a位間が単結合の場合、Ｒ

⁶は水素を表し、１,８a位間が二重結合の場合、Ｒ

⁶は存在しない。 ]で表されるデカヒドロナフタレン誘導体またはその医薬的に受容し得る塩に関する。

【０００６】以下、本発明化合物について詳説する。 用語「アルキル」はそれ自身または他の置換基の部分として、別段の指摘がない限り、記述の炭素数を持つ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような直鎖または分枝鎖の基、および指摘したところではｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、１−メチル−４−イソプロピルヘキシルなどのようなさらに高級な同族体と異性体を含む。

【０００７】また、ハロアルキル、アルカノイル、アルキルオキシメチル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシメチル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルオキシにおけるアルキル部分も上記と同様の基が挙げられる。

【０００８】用語「アルケニル」はビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、多数のブテニル異性体、および指摘したところでは、１−メチルプロパ−１
−エニル、１−メチルペンタ−１−エニル、１−メチルヘキサ−１−エニル、１−メチルヘプタ−１−エニル、
１−メチルオクタ−１−エニル等のさらに高級な同族体と異性体のような指摘の炭素数を持つ直鎖または分枝鎖のモノ不飽和炭化水素基を表す。 用語「シクロアルケン環」は指摘の炭素数を持つ二重結合を１つ有する不飽和環状炭化水素基で、シクロペンテン環およびシクロヘキセン環の多数の異性体も含むものを意味する。 用語「シクロアルカジエン環」は指摘の炭素数を持つ二重結合を１つ有する不飽和環状炭化水素基の意味で、シクロペンタジエン環およびシクロヘキサジエン環の多数の異性体を含む。 シクロアルケン環およびシクロアルカジエン環の置換基としては、Ｒ ⁹とは別に例えばハロ、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、
アミノ、置換アミノ、アセトアミド、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ)カルボニルおよびアミノカルボニルから任意に選ばれ、１個または複数個置換していてもよい。

【０００９】用語「２価のＣ２〜Ｃ１２不飽和炭化水素基」は、１以上の２重結合を有する２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基を意味し、また、２以上の二重結合が共役しているもの及び共役していないものを含む。 具体的には例えばブタジエニレン、ヘキサトリエニレン、オクタテトラエニレン、デカペンタエニレンなどの共役Ｃ
４〜Ｃ１２不飽和炭化水素基、またはビニレン、１，４
−ペンタジエニレンなどの非共役な２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基が挙げられる。 「２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基」の置換基としてはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、メルカプト、−Ｓ
(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、アミノ、置換アミノ、アセトアミド、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルから任意に選ばれ、任意の位置に任意の個数置換する。 置換された「２価のＣ２〜Ｃ１２不飽和炭化水素基」としては例えば、１−メチルビニレン、１−メチルブタジエニレン、１−メチルヘキサトリエニレン、１−メチルオクタテトラエニレン、１，３−ジメチルブタジエニレン、
１，３−ジメチルヘキサトリエニレン、１，３−ジメチルオクタテトラエニレン、１，３，７−トリメチルオクタテトラエニレン等が挙げられる。 用語「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードを意味する。 用語「置換アミノ」はアミノ基の水素が一つまたは両方が独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
または−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)で置換されたアミノ基を意味する。 用語「置換フェニル」の置換基としては１
個または複数個置換していてもよく、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、または−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４
アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換アミノを意し、母核に結合する炭素原子のパラ位には必ず置換するのが好ましい。 また、Ｒ ⁷とＲ ⁸が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換ベンゼン環を表す場合、Ｒ ⁹以外の位置における置換基も上記と同様の置換基が挙げられる。

【００１０】用語「ヘテロ環」はピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルなどの、窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子と炭素原子で構成される５〜６員環の不飽和ヘテロ環を意味し、その置換基としては、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、カルボキシ、アルカノイルオキシ、非置換または置換アミノから独立に１〜２個選ばれる。

【００１１】本発明の化合物は当業者が認識するように、いくつかのキラルな炭素原子を有している。 それ故、本発明化合物はラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー、および純粋な鏡像異性体であり得る。 全ての不斉型、個々の異性体およびその組み合わせは本発明の範囲内である。 本発化合物の好適なものは式
(ＩＩ)に示す立体構造を持つ。

【化１２】

¹およびＲ

²はそれぞれ独立して水素、メチル、またはハロメチルを表し、Ｒ

³は水素、Ｃ１〜Ｃ６

アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または基：

【化１３】

⁷が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１

〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ

２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ

⁸が水素、メチル、

ハロメチル、またはハロを表すか、あるいは、Ｒ

⁷とＲ

⁸が一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケン環、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルカジエン環、非置換もしくは置換ベンゼン環、または、非置換もしくは置換ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ

⁹は水素、メチル、ハロメチル、またはハロを表す}を表す。 Ｒ

⁴は水素、アセチル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、または基：

【化１４】

不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ

１〜Ｃ４アルカノイルオキシ)メチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ)メチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４

アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイルを表す}を表す。 Ｒ

⁵はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミド、置換アミノ、メルカプトまたは(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルオキシ基を表す。 １,８a位間の結合は単結合または二重結合を表す。 １,８a位間が単結合の場合、Ｒ

⁶は水素を表し、１,８a位間が二重結合の場合、

Ｒ

⁶は存在しない。 ] 本発明化合物のさらに好適なものは式(ＩＩＩ)に示す立体構造を持つ。

【化１５】

¹およびＲ

²はそれぞれ独立して水素、またはメチルを表し、Ｒ

³はアリル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ハロ−２−プロペニル、または非置換もしくは置換フェニルメチル基を表し、Ｒ

⁴

は水素、アセチル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、または基：

【化１６】

１２不飽和炭化水素基または非置換もしくは置換のビニレンを表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ)メチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシメチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ)カルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、非置換または置換フェニルカルバモイルを表す}を表し、Ｒ

⁵はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ基を表す。 ]

【００１２】本発明化合物に含まれる化合物を具体的に列挙すると以下のようになる。 (１S,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−(４−ブロモベンジル)−
４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１
Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−アリル−４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６−イソプロペニル−
４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、
(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４
aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−１−アリル−６−
イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６−アセチル−１−
アリル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン、(１
Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６
−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６
Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセトキシ−５−アリル−８,８a
−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８
aＳ)−６−アセトキシ−５−(４−ヨードベンジル)−
８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−
イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,
８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,
８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸、(１
Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３−
ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
２−オール、(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８
Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｚ)−３−[(２Ｒ,４
aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４
−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｅ,
４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,
４−ジエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,
５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸、(２Ｅ,４
Ｅ,６Ｅ)−７−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−オクタ−
２,４,６−トリエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−７−
[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−オクタ−２,４,６−トリエン酸、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５
Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,
６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸、４−
{(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２
−エノイルアミノ}−安息香酸、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ,３Ｅ)−５−ヒドロキシ−
１−メチルペンタ−１、３−ジエニル]−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｅ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｚ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６
Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−
デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,
４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４
a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２
Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−
メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−
２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８a
Ｓ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−
６−[(１Ｅ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,
６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルオクタ−１−エニル]
−デカヒドロナフタレン−２−オール。

【００１３】上述の通り、本発明は上式で示される化合物の医薬品として許容される塩を含む。 本発明の特定化合物は多数の無機酸、有機酸、または無機塩基と反応して医薬的に許容しうる塩を形成する。 酸付加塩を形成するために通常用いる酸は、無機酸としては例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。 有機カルボン酸としては、例えばギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。 スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などが挙げられる。 塩基付加塩はアンモニウム、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基から誘導されるものが含まれる。 塩基付加塩を製造するのに有用な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。 カリウムおよびナトリウムは殊に好適である。

【００１４】また、本発明には、無水物または水和物等の溶媒和物も含まれる。 本発明の化合物および前駆体は当業者に公知の方法を用いて製造される。 それ自身が他の本発明の化合物製造用中間体としても使える本発明の化合物は、一般に反応式１〜６に示される反応に従って製造される。

【化１７】

⁴⁰

は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキルまたはＣ３〜Ｃ10アルケニルを意味し、Ｒ

¹ 、Ｒ

²およびＲ

³は前記と同じ意味を示す。 ) 反応式１の工程Ａに示すように、適当なヘキサヒドロ−

２−ナフタレノン、例えば、ヌートカトン(４,４a,５,

６,７,８−ヘキサヒドロ−６−イソプロペニル−４,４a

−ジメチル−２−ナフタレノン)や４,４a,５,６,７,８

−ヘキサヒドロ−４a−メチル−２−ナフタレノンに適当なハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、またはハロゲン化２−プロペニル等のＹ−Ｒ

³で表される化合物を強塩基とプロトン源の存在下に本反応において不活性な溶媒もしくは混合溶媒中、還元的にアルキル化して対応する１−置換オクタヒドロ−２−ナフタレノンを得る。 好適な強塩基は液体アンモニア中のアルカリ金属、

好ましくはリチウムまたはナトリウムである。 プロトン供給源としてはエタノール、より好ましくはｔ−ブタノールなどが挙げられる。 一般に好ましい反応温度は−８

５℃から−３０℃である。

【００１５】反応式１の工程Ｂでは２−オン化合物を本反応において不活性な溶媒もしくは混合溶媒中、ヒドリド還元して対応するαおよびβ−アルコール体とする。
適当なヒドリド還元剤としては水素化ジイソブチルアルミニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム(Ｋ−セレクトライド)、および水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)などが挙げられる。 一般に好ましい反応温度は−８５℃から室温である。 各工程に適当な溶媒としては、塩素化炭化水素またはエーテル系溶媒であり、より好適な溶媒はテトラヒドロフラン(Ｔ
ＨＦ)である。 本工程で得られるα−ヒドロキシおよびβ−ヒドロキシ異性体は一般にクロマトグラフィーで分離されるが、当業者に公知の他の分離技術も使える。 以下に述べる反応では、α−ヒドロキシ異性体について説明するが、β−ヒドロキシ異性体についても同様の反応を行うことが出来る。

【化１８】

¹ 、Ｒ

²およびＲ

³は前記と同じ意味を示す。） 反応式２はＲ

^４がアセチル基である場合の本発明化合物の合成法を示す。 本化合物は他の本発明化合物を合成するために重要な反応中間体でもある。

【００１６】反応式１で得られたイソプロペニル誘導体
(４)に、本反応において不活性な溶媒もしくは混合溶媒中、オゾンガスを吹き込んだ後、還元的処理もしくは酸化的処理によって目的のケトン化合物を得る。 本反応に適当な溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エステル、塩化メチレンが挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いても良い。 還元的処理に使われる還元剤としては、亜鉛(酢酸)、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド、チオウレアなどが挙げられる。 一般に好ましい反応温度は−８５
℃から室温である。

【００１７】

【化１９】

【化２０】

⁷⁰は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４

ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ

４ハロアルケニルを表し、Ｒ

⁸⁰は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表し、Ｒ

¹ 、Ｒ

²およびＲ

⁹は前記と同じ意味を示す。 ) 尚、反応式３に示す様にＲ

³が２−プロペニル類である場合、反応式２と同様の条件にてオゾン分解を行うと３

位の２−プロペニル基も開裂して、アルデヒドもしくはケトンが形成される(工程Ａ)。 得られたケト−アルデヒドもしくはジケトンを当業者公知のＷittig反応もしくはＨorner−Ｅmmonds反応を用いて選択的に増炭することにより、Ｒ

³が２−プロペニル類である化合物を再生することが出来る(工程Ｂ)。

【００１８】

【化２１】

【化２２】

¹ 、Ｒ

²およびＲ

³は前記と同じ意味を示す。) 反応式４は本発明化合物であり、他の本発明化合物を合成するために重要な反応中間体でもある化合物の合成法の例示である。 反応式４−１では、反応式２もしくは反応式３で得られた本発明化合物を当業者に公知のＷitti

g反応、もしくはＨorner−Ｅmmonds反応を用いてアルケンを製造する。 Ｗittig反応で用いられるホスホニウム塩は市販されているか、または、ハロゲン化アルキルとトリフェニルホスフィンの反応により合成できる。 ホスホニウム塩をイリドに変換するときに用いられる塩基と溶媒の種類は、α位水素の酸性度や生成するアルケンの安定性を考慮して選択される。 一般に、安定化イリドの場合には希アルカリ水溶液やneatのアミンを用いる。 一方、非安定化イリドの場合にはアルキルメタルやメタルヒドリドを用いる。 中間の準安定化イリドの場合にはメタルアルコキシドやアルキルリチウムが繁用される。 以下に、良く用いられる塩基と溶媒の組み合わせを例示するが、これらの組み合わせに限定されるものではない。

【００１９】１)安定化イリド：水酸化ナトリウム
(水)、炭酸ナトリウム(水)、ナトリウムエトキシド(エタノール)、トリエチルアミン(エタノール、クロロホルム、ニトロメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル)、ピリジン(塩化メチレン、ニトロメタン)、１，
５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)
(ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ))、カリウムｔ−ブトキシド(ＤＭＳＯ)、n−ブチルリチウム(エーテル)； ２)準安定イリド：ナトリウムエトキシド(エタノール、
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ))、ナトリウムメトキシド(メタノール−エーテル、ＤＭＦ)、カリウムt−ブトキシド(ＴＨＦ)、n−ブチルリチウム(エーテル)、フェニルリチウム(エーテル)、ＤＢＮ(ＤＭＳＯ)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、
トルエン)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(ＮaＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬiＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)； ３)非安定化イリド：ナトリウムアジド(アンモニア)、n
−ブチルリチウム(エーテル、ベンゼン、ＤＭＦ)、カリウム t−ブトキシド(ＴＨＦ)、フェニルリチウム(エーテル)、水素化ナトリウム(ＤＭＦ)、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮaＨ
ＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬiＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)。 準安定化イリドや非安定化イリドは発生したままの状態ですぐに合成に供する。 Ｈorner−Ｅmmonds反応で用いられるアルキル亜リン酸ジエステルは、市販されているか、または、ハロゲン化アルキルと亜リン酸トリアルキルの反応により合成できる。 本反応はＷittig反応における安定化イリドや準安定化イリドの反応に対応する。
本反応は有機溶媒中塩基で処理してカルボアニオンを発生させ、これを反応式２もしくは反応式３により得られるカルボニル誘導体(５)に作用させる。 本反応に用いられる有機溶媒としてはエタノール、ベンゼン、ＴＨＦ、
１，２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ＤＭＳＯなどが挙げられ、塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムアジド、金属アルコキシドなどが挙げられる。 本反応はＥ
−異性体を選択的に合成する場合に有効である。 いずれの反応の場合も、反応温度は−４０℃から溶媒の沸点の間から選択される。 本工程で得られるＥ，Ｚ−オレフィン異性体は一般にクロマトグラフィーで分離されるが、
当業者に公知の他の分離技術も使える。

【００２０】反応式４−２は置換基Ｒ ⁴のＸがカルボキシである本発明化合物を製造する一例を示したものである。 本工程では水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのような適当な塩基を用い、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、水等の混合溶媒を用いて、加水分解することにより製造される。 反応温度は室温からその混合溶媒の還流温度までの間から選択できる。 反応式４−３から４−５に示される一連の反応は、Ｒ ⁴置換基のＡが共役不飽和炭化水素基を意味する本発明化合物の合成の例示である。 まず、反応式４−３では反応式４−
１で得られるα,β−不飽和エステル誘導体(９)を、当業者公知の方法にて還元し、アリルアルコール誘導体
(１１)とする。 このとき用いられる還元剤としてはＤＩ
ＢＡＬ−Ｈもしくは水素化ビス(２−メトキシエトキシ)
アルミニウムナトリウム(ＳＭＥＡＨ、またはＲed−Ａ
l、Ｖitrideとも称される)が好適で、ＤＩＢＡＬ−Ｈにはジエチルエーテル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒が、
ＳＭＥＡＨにはベンゼン、トルエンなどが好適である。
好ましい反応温度は−８５℃から室温である。

【００２１】得られたアリルアルコールを酸化してアルデヒド(１２)を製造する(反応式４−４)。 ここで用いられる酸化剤として好適なのは活性二酸化マンガンであり、好適な溶媒はクロロホルム、塩化メチレン、およびアセトンである。 好ましい反応温度は室温から５０℃である。 反応式４−５では、例えば、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン、ホスホノ酢酸トリエチル、または４−ホスホノクロトン酸トリエチル等を用いたＷittig反応もしくはＨorner−Ｅmmonds反応により共役不飽和炭化水素基を伸張することが出来る。 本工程で得られるＥ，Ｚ−オレフィン異性体は一般にクロマトグラフィーで分離されるが、当業者に公知の他の分離技術も使える。 上記反応式４−３から４−５の工程を繰り返すことにより、さらに炭素鎖が伸長された化合物を得ることができる。

【００２２】

【化２３】

¹ 、Ｒ

²およびＲ

³は前記と同じ意味を示し、Ｒ

¹⁰

はＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換フェニルを示す。 ) 反応式５は、一般式(１)においてＸがアルキルカルバモイル、非置換また置換フェニルカルバモイルである化合物の製造方法の一例を示す。 ここに例示したような酸アミド誘導体(１４)は、反応式４−２で得られた一般式

(１０)から、当業者公知のカルボン酸とアミンの縮合によって製造される。

【００２３】縮合剤としては、一般にペプチド合成に繁用されるジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣ)、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(Ｅ
ＤＣまたはＷＳＣＩとも略される。 )およびその塩酸塩
(ＷＳＣＩ・ＨＣl)、ベンゾトリアゾール−１−イル−
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩(ＢＯＰ)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰ
ＰＡ)などが使用できる。 これらの他にも、例えば、カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−ブロモトリクロロメタン、シアノホスホン酸ジエチルなども使用できる。 用いられる溶媒は塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、酢酸エステル類、ＤＭＦなどが用いられるこれらを適宜混合して使用しても良い。 反応温度は−２０℃から溶媒の還流温度であり、より好適なのは室温である。

【００２４】

【化２４】

⁴¹は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、または基：−Ａ−Ｘ

¹

{式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２

不飽和炭化水素基を表し、Ｘ

¹は(Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシメチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイルを表す}を表し、

Ｒ

¹ 、Ｒ

²およびＲ

³は前記と同じ意味を示す。 ) 反応式６はＲ

⁵がアルカノイルオキシ基である化合物の製造法の例を示す。 ヒドロキシ誘導体(１５)を当業者公知の方法によりアシル化してアルカノイルオキシ誘導体

(１６)を製造することが出来る。 すなわち、塩基存在下、酸ハロゲン化物、もしくは酸無水物を作用させて製造する。 用いられる塩基としては、ピリジン、トリアルキルアミン類、イミダゾールなどが挙げられ、反応溶媒としては、ピリジン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦなどのエーテル類が挙げられる。 反応温度は−２０℃から溶媒の還流温度で、好ましくは０℃から室温である。 このとき、４−ジメチルアミノピリジン

(ＤＭＡＰ)等の反応補助剤を加えても良い。 尚、反応式６においてＲ

⁴がヒドロキシを有する場合、同様にヒドロキシがアシル化された本発明化合物を得ることができる。 上記以外の本発明化合物も公知物質、公知方法または上記方法を組み合わせることによって製造するとができる。

【００２５】前記のように式(Ｉ)の化合物の光学活性ジアステレオマーは、この発明の一部をなす。 光学活性異性体は各光学活性前駆体から前記操作で製造しても良く、また、ラセミ混合物を光学分割しても良い。 光学分割は分割剤の存在下、クロマトグラフィー、反復結晶化またはこれら当業者に公知の技術の組み合わせで実施する。 本発明の化合物合成における最初の出発物質として用いる化合物は公知で、商業的に入手出来ない物も当業者が普通に用いる標準的操作によって容易に合成される。 この発明の医薬的に受容しうる塩は式(Ｉ)の化合物を等モルまたは過剰量の酸または塩基と反応させて製造する。

【００２６】式(Ｉ)で表される本発明化合物およびその塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等のかたちで経口的に投与することができ、あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤のかたちにしたものを注射のかたちで非経口投与することができる。 坐剤のかたちで直腸投与することもできる。 また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、
安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。 また、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。 投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり経口の場合には約１〜１０００mg、好ましくは５〜５００mg
を、注射の場合には０．１〜５００mgを１回または数回に分けて投与することができる。

【００２７】

【実施例】以下の実施例は本発明の化合物とその製造法を説明するが本発明を何等限定するものではない。 実施例１ (１Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−(４−ブロモベンジル)
−４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化２５】

に金属リチウムの小片(４５mg,６.５２mmol)を加えた。

得られた濃青色溶液にＴＨＦ(１０mL)を加え、−７８℃

にてさらに１５分間撹拌した。 この溶液に、(Ｓ)−(＋)

−４,４a,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４a−メチル−

２(３Ｈ)−ナフタレノン(２６７mg,１.６３mmol)および

t−ブタノール(０.１５６mL,１.６３mmol)のＴＨＦ(１

０mL)溶液を滴下した。 この混合物をさらに１５分間撹拌後、イソプレン(０.６５mL,６.５２mmol)を加えて過剰のリチウムをクエンチした。 さらに１５分後、臭化４

−ブロモベンジル(１.２２g,４.８９mmol)のＴＨＦ(５m

L)溶液を加え、この混合物を−７８℃にて２時間半撹拌した。 飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)を加えた後、冷却浴をはずし、反応混合物をアンモニアガスを蒸発させながら室温まで放置した。 これを酢酸エチル(２

ｘ２０mL)と水(２０mL)に分配し、合わせた有機層を飽和食塩水(３０mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)にて精製して淡黄色オイルを製造した。 窒素雰囲気下、−７８℃にて、このオイルのＴＨＦ(５mL)溶液に、Ｋ−セレクトライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液，１.

４２mL,１.４２mmol)を加え、室温まで昇温後、２時間撹拌した。 反応溶液を氷冷し、メタノール(１.５mL)、

５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.５１mL,７.５６mmo

l)、および３０％過酸化水素水(０.５８mL,５.６７mmo

l)を順に加えた。 氷浴を除去し、反応混合物を室温にて２時間撹拌後、酢酸エチル(５０mL)および飽和食塩水

(２０mL)に分配した。 有機層をさらに飽和食塩水(１０m

L)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)にて精製して標題化合物の淡黄色オイル(２０５mg,３７％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４１２,２９２７,２８６０,１

４８８,１０１２cm

^-1 。 前記実施例１と同様の方法により実施例２、３、および４の化合物を製造した。

【００２８】実施例２ (１Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−アリル−４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化２６】

４,４a,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４a−メチル−２

(３Ｈ)−ナフタレノン(２６５mg,１.６１mmol)、沃化アリル(０.４４mL,４.８３mmol)より、標記化合物の淡黄色オイル(５８.３mg,１７％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３３８８,２９７４,２９２６,２８６１,１

４４５,９０９cm

^-1 。 実施例３ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６

−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化２７】

mL,４.１１mmol)より、標記化合物の淡黄色オイル(２３

８mg,６８％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３３９６,２９２２,１６４１,１４４５,１

３８２,９１１,８８６cm

^-1 。

【００２９】実施例４ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化２８】

(４.０８g,１３.７mmol)より、標記化合物の淡黄色オイル(４３５mg,２２％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４３７,２９２４,１６４２,１４８４,１

４４５,１３８３,１００７,８８７cm

^-1 。 実施例５ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−

１−(４−ヨードベンジル）−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化２９】

mol)の塩化メチレン−メタノール(５：１,３０mL)溶液にオゾンガスを−７８℃にて溶液が青色を帯びるまで吹き込んだ。 反応溶液に同温度にて窒素ガスを吹き込んで過剰のオゾンガスを除去した。 チオウレア(１５１mg,

１.９８mmol)を加え、室温まで昇温後、１.５時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル

(３０mL)および水(２０mL)に分配した。 有機層を飽和食塩水(２０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５mmｘ２２０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製して標記化合物の黄色発泡オイル(３８２mg,８７％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４７２,２９２８,１７０５,１４８４,１

３５３,１００７,７３２cm

^-1 。

【００３０】実施例６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−
ジメチルデカヒドロナフタレンの製造

【化３０】

１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(２１０mg,０.４７７mmol)のピリジン(２mL)溶液に、無水酢酸(２mL)およびＤＭＡＰ

(触媒量)を加え、この混合物を室温にて１５時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル(３０mL)にて希釈し、１Ｍ塩酸

(３ｘ１０mL)および飽和食塩水(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５mmｘ２３０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物の発泡シッロプ(１４６mg,６３％)を製造した。 ＩＲ(neat)：２９３７,１７３３,１７０８,１２４５,１

００７,７５５cm

^-1 。 実施例７ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−１−アリル−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレンの製造

【化３１】

−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(１４８mg，０.５６４mmol)のピリジン(２mL)溶液にＤＭＡＰ(触媒量)および無水酢酸(２mL)

を加え、室温にて１５時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル(３０mL)および１Ｎ塩酸(１０mL)に分配し、有機層を１Ｎ塩酸(２ｘ１０mL)及び飽和食塩水(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後減圧濃縮した。

得られたオイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)

にて精製し、標記化合物の淡黄色オイル(１３７mg,８０

％)を製造した。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl

₃ )：δ０.７６(s,３Ｈ),０.７６

(d,Ｊ＝６.２７Ｈz,３Ｈ),０.９３(t,Ｊ＝１２.７Ｈｚ,

１Ｈ),１.０５−１.３０＆１.３２−１.６０(m,６Ｈ),

１.６２−１.９３(m,５Ｈ),１.７１(s,３Ｈ),２.０２−

２.３８(m,２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),４.６８(s,２Ｈ),

４.８９−５.１０(m,３Ｈ),５.６３−５.８６(m,1Ｈ)。

【００３１】実施例８ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６−アセチル−１−アリル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレンの製造

【化３２】

反応溶液に同温度にて窒素ガスを吹き込んで過剰のオゾンガスを除去した。 チオウレア(１２０mg,１.５８mmol)

を加え、室温まで昇温後、１.５時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル(３０mL)および水(２０mL)に分配した。 有機層を飽和食塩水(２０mL)

にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後減圧濃縮して淡黄色オイル(４６mg)を得た。 メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド(１０６mg,０.２９７mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５ＭのＫＨＭＤＳトルエン溶液(０.５９mL,０.２９７mmol)を室温にて加え、１５

分間撹拌後、得られた黄色混合物を−７８℃まで冷却した。 このイリド溶液に先の淡黄色オイルのＴＨＦ(１.０

mL)溶液を加え、−７８℃にて１時間撹拌した。 １時間おきに上記と同当量数のイリド溶液を２回加え、さらに１時間ずつ撹拌した。 水(２.０mL)を加え、ドライアイス−アセトン浴を除去して室温まで昇温した。 反応混合物を酢酸エチル(２０mL)および飽和食塩水(１０mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて再洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１

０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製して標記化合物の淡黄色オイル(１９.５mg,２４％)を製造した。 ＩＲ(neat)：２９３３,１７３４,１７１０,１３７５,１

２４７,１２１７,１０３２cm

^-1 。

【００３２】実施例９ (２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２−
エンニトリルおよび(２Ｚ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６
Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２
−イル]−ブタ−２−エンニトリルの製造

【化３３】

ol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル(０.１８４mL,１.１４mmol)を加え、水素ガスの発生がなくなるまで室温にて撹拌した。 このイリド溶液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(５０mg,０.０１１４mmo

l)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、１.５時間加熱還流した。 反応液を酢酸エチル(３０mL)および０.５Ｍ塩酸(２

０mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(２０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣オイルを分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー(ＰＴＬＣ)(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm，２枚、

酢酸エチル／ヘキサン、５重展開)にて精製し、標記化合物をそれぞれオイル(３４.１mg,６５％,７.７mg,１５

％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４９２,２９２５,２２１７,１６２０,１

４８４,１４４４,１３８４,１２１４,１０４３,１００

７,９２８,８１５,７５６cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４８７,２９２７,２２１６,１６１９,１

４８４,１４４１,１３８５,１２１０,１０４６,１００

５,８４６,８１５,７５９cm

^-1 。

【００３３】実施例９と同様の方法により実施例１０、
１１、および１２の化合物を製造した。 実施例１０ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチルおよび３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸エチルの製造

【化３４】

l)、トリエチルホスホノアセテート(０.４５mL,２.２７

mmol)、および(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６

−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(１００mg,０.

０２２７mmol)より標記化合物をそれぞれオイル(５１.

９mg,５１％,８.２mg,７％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３５０４,２９２７,１７１２,１６９８,１

６３９,１４８４,１２１９,１１５０,１０４５,１００

７,７５６cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４９５,２９２４,１７００,１６３５,１

４８４,１２２２,１１５０,１０５１,１００７,７５７c

m

^-1 。

【００３４】実施例１１ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセトキシ−５−アリル−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチルおよび３−
[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６
−ヒドロキシ−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチルの製造

【化３５】

l)より標記化合物(７.２mg,３１％；２.０mg,１０％)を製造した。 ＩＲ(neat)：２９３１,１７３７,１７１５,１６４１,１

２４６,１２１７,１１４９,１０４５cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４８８,２９２１,１７１４,１６３８,１

２１８,１１４２,１０３９cm

^-1 。 実施例１２ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセトキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチルおよび３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６

−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチルの製造

【化３６】

ジメチルデカヒドロナフタレン(２０mg,０.０４１５mmo

l)、水素化ナトリウム(６０％油分散,１６.６mg,０.４

１５mmol)、およびトリエチルホスホノアセテート(０.

０８２mL,０.４１５mmol)より標記化合物(３.６mg,１７

％；８.６mg,４１％)を製造した。 ＩＲ(neat)：２９３０,１７３４,１７１４,１６４１,１

２４４,１１４６,１０４３,１００８,７５６cm

^-1 。

【００３５】実施例１３ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸の製造

【化３７】

０１４９mmol)のエタノール(１mL)溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.２mL)を加え、１時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、濃塩酸(５滴)を加え、減圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸エチル(５mL)を加え、

不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.２５mm,酢酸エチル／ヘキサン,二重展開)にて精製し、標記化合物を無色オイル(３.５mg,７５％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４０１,２９２５,１６９０,１６３９,１

２５１,７５７cm

^-1 。 実施例１３と同様の方法により実施例１４および１５の化合物を製造した。 実施例１４ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸の製造

【化３８】

１mg,６６％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４３３,２９２６,１６８８,１６３８,１

２５１,１２２９,１００６,７５７cm

^-1 。

【００３６】実施例１５ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸の製造

【化３９】

４.０mg,０.０２７４mmol)より標記化合物(７.０mg,５

３％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４１５,２９２４,１６８６,１６２９,１

２４６,１１８１,１００７,７５８cm

^-1 。 実施例１６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３

−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化４０】

０２ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液(０.３４７mL,０.３５

４mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)を加えた後、エーテル(２０mL)および水(２０mL)に分配した。 水層をエーテル(２ｘ１０mL)にて抽出した。 合わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１

０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物を無色オイル(４３.５mg,７９％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３３８４,２９２３,１７００,１４８４,１

３８２,１２１５,１００７,７５７cm

^-1 。

【００３７】実施例１７ (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸エチルの製造

【化４１】

−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(４１.０mg,０.０８７５mmol)の塩化メチレン(３.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(７６.１mg,

０.８７５mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間強撹拌した。 固体をセライト・パッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アルデヒドを製造した。 水素化ナトリウム(６０％油分散、１０.５mg,０.２６３mmol)をＴ

ＨＦ(１.０mL)に懸濁し、トリエチルホスホノアセテート(０.０５２mL,０.２６３mmol)を加え、水素ガスの発生がなくなるまで室温にて撹拌した。 このイリド溶液に粗アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル(１５mL)および水

(５mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２

枚、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製し、標記化合物を無色オイル(３２.１mg,６８％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４９４,２９２６,１６９８,１６３０,１

４８４,１３０７,１２７９,１１３５,１００７,７３３c

m

^-1 。

【００３８】実施例１８ (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸の製造

【化４２】

Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,

８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル(１０.３mg,０.１８６mmol)

のエタノール(２.０mL)溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(０.２mL)を加え、室温にて３時間撹拌後、１時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、１Ｍ塩酸(１.

０mL)を加え、酢酸エチル(５mL)および食塩水(１０mL)

に分配した。 水層を酢酸エチル(１０mL)にて抽出後、有機層を合わせて硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm

ｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物を白色結晶(６.９mg,７１％)として製造した。 ＩＲ(neat)：２９２５,１６８１,１６２８,１２８３,７

７６cm

^-1 。 実施例１６、１７、および１８と同様の方法にて実施例１９の化合物を製造した。 実施例１９ (２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−７−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,

８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−

８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−

オクタ−２,４,６−トリエン酸の製造

【化４３】

Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,

８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸エチル(３７mg,０.０６９２mmol)

より、標記化合物(８.４mg,２２％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４２５,２９１９,１６７８,１６０８,１

３０２,１２６１,１００８,９０３,７３２cm

^-1 。

【００３９】実施例２０ (２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,
８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸の製造

【化４４】

−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(１８.０mg,０.０３８４mmoL)の塩化メチレン(５.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(１００mg,１.

１５mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間強撹拌した。 固体をセライト・パッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して粗アルデヒドを製造した。 水素化ナトリウム(６０％油分散、4.６mg,０.１１５mmol)をＴＨＦ(２.

０mL)に懸濁し、トリエチル ４−ホスホノクロトネート

(０.０２５mL,０.１１５mmol)を加え、水素ガスの発生がなくなるまで室温にて撹拌した。 このイリド溶液に粗アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、室温にて３

時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル(１５mL)および水

(５mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２

枚、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製しトリエンエステルを製造した。 このトリエンエステルのＴＨ

Ｆ(２.０mL)溶液に１.０２ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液

(０.０９６mL,０.０９８mmol)を加え、氷冷下にて２時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(３.

０mL)を加えた後、エーテル(１０mL)および水(５mL)に分配した。 水層をエーテル(２ｘ１０mL)にて抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm

ｘ０.５mm、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製しトリエンアルコールを製造した。 このアルコールの塩化メチレン(１.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(３０m

g,０.３４８mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間強撹拌した。 固体をセライト・パッドを通じて濾過し、

濾液を減圧濃縮して粗トリエンアルデヒドを製造した。

水素化ナトリウム(６０％油分散、１.４mg,０.０３４８

mmol)をＴＨＦ(１.０mL)に懸濁し、トリエチルホスホノアセテート(０.００６９mL,０.０３４８mmol)を加え、

水素ガスの発生がなくなるまで室温にて撹拌した。 このイリド溶液に粗アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル(１

０mL)および水(３mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(５

mL)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm

ｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製しテトラエンエステルを製造した。 このエステルのエタノール(１.０mL)溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液

(０.２mL)を加え、１時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、１Ｍ塩酸にて酸性化後、酢酸エチル(５mL)

および食塩水(３mL)に分配した。 水層を酢酸エチル(５m

L)にて抽出後、有機層を合わせて硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣をＰＴＬＣ

(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン、３重展開)にて精製し、標記化合物を黄色オイル

(１.６mg,７.５％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４３３,２９２４,１６８１,１６１６,１

５８９,１２６７,１１４２,１００６cm

^-1 。

【００４０】実施例２１ ４−{(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２−エノイルアミノ}−安息香酸の製造

【化４５】

mg,０.０２０７mmol)の塩化メチレン−ＤＭＦ(４：１、

２.５mL)溶液にp−アミノ安息香酸メチル(６.３mg,０.

０４１５mmol)、ＨＯＢｔ(１２.７mg,０.０８２８mmo

l)、およびＷＳＣ(８.０mg,０.０４１５mmol)を順に加え、この混合物を室温にて８時間撹拌した。 １Ｍ塩酸

(２.０mL)を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(２０m

L)および水(１０mL)に分配した。 有機層を飽和重曹水

(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮した。 得られた残渣オイルをＰＴＬＣ(２

００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化合物を無色オイル(７.８mg,６３％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４２０,２９２６,１７９０,１６２７,１

０７５,９００,７４４cm

^-1 。

【００４１】実施例２２ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−
メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化４６】

０.０４５４mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５ＭのＫＨＭＤＳトルエン溶液(０.９１mL,０.０４５４mmol)

を加え、室温にて３０分間撹拌した。 得られたイリド溶液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４５

４mmol)を加え、室温にて３時間撹拌した。 水(５.０mL)

を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽和食塩水(１０mL)に分配した。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮して得られた黄色オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１

０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ

(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン,

２重展開)にて精製し、標記化合物をＥ,Ｚ−混合物の無色オイル(２０.５mg,定量的)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４４６,２９２５,２８５１,１４８４,１

４４１,１３８０,１２１５,１００７,８１５,７５８cm

^-1 。

【００４２】実施例２３ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化４７】

g,０.０４５４mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５Ｍ

のＫＨＭＤＳトルエン溶液(０.９１mL,０.０４５４mmo

l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。 得られたイリド溶液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４

５４mmol)を加え、３時間加熱還流した。 水(５.０mL)を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽和食塩水(１０mL)に分配した。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮して得られた黄色オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０m

mｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ(２

００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２枚,酢酸エチル／ヘキサン,４重展開)にて精製し、標記化合物をそれぞれ無色オイル(４.０mg,１８％,７.１mg,３３％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４３１,２９５４,２９２５,２８５７,１

４８４,１００８cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４２４,２９５４,２９２７,２８５９,１

４８４,１００７cm

^-1 。

【００４３】実施例２３と同様の方法にて実施例２４、
２５、および２６の化合物を製造した。 実施例２４ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化４８】

１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４５４mm

ol)および臭化n−ペンチルトリフェニルフォスフォニウム(１８８mg,０.０４５４mmol)より標記化合物をそれぞれ無色オイル(３.３mg,１５％,８.０mg,３６％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４３７,２９５３,２９２４,２８５５,１

４８４,１００７cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４２５,２９５３,２９２５,２８５５,１

４８４,１００７cm

^-1 。 実施例２５ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−

オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１

−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１

Ｚ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化４９】

１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(４０.０mg,０.００９０８mm

ol)および臭化n−ヘキシルトリフェニルフォスフォニウム(３８８mg,０.０９０８mmol)より標記化合物をそれぞれ無色オイル(９.９mg,２１％,１１.３mg,２４％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４３６,２９２４,２８５５,１４８４,１

００７cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４２６,２９２５,２８５４,１４８４,１

００７cm

^-1 。

【００４４】実施例２６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールの製造

【化５０】

１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール(４０.０mg,０.００９０８mm

ol)および臭化n−ヘプチルトリフェニルフォスフォニウム(４０１mg,０.０９０８mmol)より標記化合物をそれぞれ無色オイル(１０.０mg,２１％,１３.２mg,２８％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４２１,２９２４,２８５４,１４８４,１

００８cm

^-1 。 ＩＲ(neat)：３４２７,２９２５,２８５３,１４８４,１

００７cm

^-1 。

【００４５】

【発明の効果】本発明化合物(Ｉ)は、ＬＤＬ受容体遺伝子の発現(mＲＮＡ量)を増加させることによりＬＤＬ受容体の量を増加させ、血清コレステロールを低下させることが出来る。 従って、高脂血症治療薬として使用することが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁶識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 Ｃ０７Ｃ 13/48 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 13/48 13/50 9734−4Ｈ 13/50 35/00 9155−4Ｈ 35/00 43/115 7419−4Ｈ 43/115 43/162 7419−4Ｈ 43/162 211/41 8828−4Ｈ 211/41 235/38 9547−4Ｈ 235/38 255/36 9357−4Ｈ 255/36 321/22 7419−4Ｈ 321/22 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 村岡 正実 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 根来 尚温 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 ジュリオ・シー・メディナ アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サン・フランシスコ、トゥー・コー ポレイト・ドライブ（番地の表示なし） テュラリク インコーポレイテッド内