三苯基膦和亚磷酸三苯酯的加合物及其在伯醇溴化中的用途 |
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| 申请号 | CN201980082390.2 | 申请日 | 2019-10-21 | 公开(公告)号 | CN113383000A | 公开(公告)日 | 2021-09-10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 申请人 | 法国梅尔基奥材料与生命科学公司; | 发明人 | O·盖雷; | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 摘要 | 本 发明 涉及通式(I)TPPxTPOP(1–x)的新型加合物的用途，其中，TPP为三苯基膦，TPOP为 亚 磷酸 三苯酯，x为0.05至0.9之间的实数。这些新型加合物用于伯醇的溴化，特别地用于伯醇的溴化。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 权利要求 | 4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，Tx为25℃且x<0.5。 5.根据权利要求1或2所述的加合物或通过根据权利要求3或4所述的方法获得的加合物作为伯醇的液体溴化剂的用途。 7.通过伯醇溴化制备溴化化合物的方法，所述方法包括以下步骤： 2.添加二溴： 2.3在搅拌下将步骤1)中获得的溶液冷却至介于0℃至12℃之间的温度，然后 2.4在步骤2.1)之后获得的经冷却的溶液中，加入1.05摩尔当量至1.25摩尔当量之间的二溴，同时保持反应介质温度低于12℃；然后 3.添加伯醇： 3.3在步骤2.2)之后，将反应介质温度降低至介于0℃至-15℃之间的值； 3.4在步骤3.1)之后获得的经冷却的反应介质中加入0.95摩尔当量至1摩尔当量之间的伯醇，然后 4.回收溴化化合物(A)。 8.根据权利要求7所述的方法，其中，极性溶剂有利地选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚、二氯乙烷、乙腈以及它们的混合物。 9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，在步骤2.2)期间，反应介质保持在介于0℃至12℃之间的温度下。 10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中，在步骤3.2)期间，反应介质保持在介于0℃至-15℃之间的温度下，有利地保持在介于0℃至-5℃之间的温度下。 11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中，伯醇包括具有3或4个碳原子的烃环。 12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中，伯醇为环丙基甲醇。 13.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中，伯醇为环丁基甲醇。 15.通式(II)的加合物 TPP xTPOP (1–x)Br 2(p) (II) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数， -p等于1或2。 16.根据权利要求15所述的加合物在伯醇溴化中的用途，所述伯醇特别地为环丙基甲醇或环丁基甲醇。 |
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| 说明书全文 | 技术领域本发明涉及通式(I)TPP xTPOP (1–x)的新型加合物的用途，其中，TPP为三苯基膦，TPOP为亚磷酸三苯酯，x为0.05至0.9之间的实数。这些新型加合物用于伯醇的溴化，特别是用于包含具有3或4个碳原子的张力环的伯醇(例如环丙基甲醇或环丁基甲醇)的溴化。 更特别地，这些加合物有利地在用于在合成条件下获得高纯度的溴化化合物(特别是高纯度的分别来自环丙基甲醇1a和环丁基甲醇1b的溴甲基环丙烷(2a)和溴甲基环丁烷(2b))的方法中使用，所述合成条件能够实现工业设施的高生产率。这些溴化化合物(特别是化合物2a和化合物2b)是许多活性成分必不可少的合成中间体。 示意图1：化合物1a、1b和2a、2b的结构 背景技术由于环丙基张力环和环丁基张力环的高反应性，对于本领域技术人员而言，通常优选在制备活性成分的最终步骤中使用这些中间体。因此，溴甲基环丙烷(BMCP)分子和溴甲基环丁烷(BMCB)分子的纯度至关重要，因为它直接影响活性成分的杂质分布。对于BMCP，最难控制的杂质是4-溴丁-1-烯和溴环丁烷，对于BMCB，最难控制的杂质是5-溴戊-1-烯和溴环戊烷，因为它们的沸点非常接近于目标分子。因此，至关重要的是在蒸馏之前通过合成条件来控制这些杂质。 最近，有两项专利公开了一种BMCP的生产方法。在专利FR3010997中，描述了一种方法，该方法涉及依次在二甲基甲酰胺、二溴化物和甲醇中稀释亚磷酸三苯酯。发明人提出通过配合物的通道，其允许生产具有低杂质量的BMCP并且具有良好的生产率。 亚磷酸三苯酯，也称为TPOP，对应于下式(II)： 在专利FR3016166中，申请人描述了一种方法，该方法涉及在不同条件(温度、稀释度)下使用与先前相同的反应物，但也获得了具有非常低的杂质量的BMCP。在这种方法的情况下，反应中间体为已知会导致伯醇或仲醇选择性溴化的鏻盐(参见O.Castro,OrganicReactions,第29卷William G Sauben&al.,1983,Organic Reactions,Inc published byJohn Wiley&Sons Inc.第4-25页)。 在这些专利申请之前的出版物中，专利US 61913001描述了一种基本相似的方法，不同之处在于亚磷酸三苯酯被三苯基膦替代，并且所有反应物同时引入反应器中。这种方法具有显著过量的二溴，因此获得超纯的BMCP。 三苯基膦，也称为TPP，对应于下式(III) 然而，由于制药工业需求的发展，规范变得越来越严格。因此，活性成分制造商已经从0.5重量％(相对于总重量)的在BMCP中可接受的4-溴丁-1-烯将新的限值设置为0.2重量％(相对于总重量)。 专利US 61913001描述了一种达到这些规范水平的方法，该方法反映了在三苯基膦和二溴之间形成的加合物的选择性比在亚磷酸三苯酯和二溴之间形成的加合物的选择性更高。但是，该专利US 61913001的方法由于三苯基膦在DMF中的溶解性差而不具备生产性。在专利FR3016166的第三个实施例中说明了这种问题。 此外，在一个日益受到国际竞争的行业中，提高反应生产率是保持市场份额的重要优势。 出人意料地，申请人发现，在使用二溴的溴化过程中，使用通式TPP xTPOP (1–x)(其中x为介于0.05至0.9之间的实数)的加合物比单独使用TPP或单独使用TPOP获得更高的产率和改进的生产率。 由于张力环的反应性特别难以捉摸，因此容易理解这些加合物在溴化过程中的使用可以应用于所有伯醇的溴化。 发明内容根据第一个实施方案，本发明涉及通式(I)的加合物 TPP xTPOP (1–x) (I) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数。 本发明还涉及根据第一个实施方案的加合物，其中x介于0.05至0.5之间，尤其介于0.1至0.5之间。 根据第三个实施方案，本发明还涉及根据实施方案1或2的加合物的制备方法，其中，在介于20℃至50℃之间的温度Tx下，将x摩尔份的三苯基膦和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯混合。 根据第四个实施方案，本发明还涉及根据实施方案3的制备方法，其中Tx等于25℃且x<0.5。 在第五个实施方案中，本发明涉及根据实施方案1或2的加合物或通过根据实施方案3或4的方法获得的加合物作为伯醇的液体溴化剂的用途。 根据第七个实施方案，本发明涉及一种通过伯醇溴化制备溴化化合物的方法，所述方法包括以下步骤： 2.添加二溴： 2.1在搅拌下将步骤1)中获得的溶液冷却至介于0℃至12℃之间的温度，然后 2.2在步骤2.1)之后获得的经冷却的溶液中，加入1.05摩尔当量至1.25摩尔当量之间的二溴，同时保持反应介质温度低于12℃；然后 3.添加伯醇： 3.1在步骤2.2)之后，将反应介质温度降低至介于0℃至-15℃之间的值； 3.2在步骤3.1)之后获得的经冷却的反应介质中加入0.95摩尔当量至1摩尔当量之间的伯醇，然后 4.回收溴化化合物(A)。 在第八个实施方案中，本发明的另一个主题为提供根据实施方案7的方法，其中，极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚、二氯乙烷、乙腈以及它们的混合物。 根据第九个实施方案，本发明还涉及根据实施方案7或8的方法，其中，在步骤2.2)期间，反应介质保持在介于0℃至12℃之间的温度下。 在第十个实施方案中，本发明还涉及根据实施方案7至9中任一个的方法，其中，在步骤3.2)期间，反应介质保持在介于0℃至-15℃之间的温度下，有利地保持在介于0℃至-5℃之间的温度下。 根据第十一个实施方案，本发明涉及根据实施方案7至10中任一个的方法，其中，伯醇包含具有3或4个碳原子的烃环。 根据第十二个实施方案，本发明还涉及根据实施方案7至11中任一个的方法，其中，伯醇为环丙基甲醇。 根据第十三个实施方案，本发明进一步涉及根据实施方案7至11中任一个的方法，其中，伯醇为环丁基甲醇。 根据第十四个实施方案，本发明涉及根据实施方案12的方法，其中，相对于总重量，回收的溴化化合物包含小于0.2％的杂质，所述杂质选自4-溴丁-1-烯和溴环丁烷。 根据第十五个实施方案，本发明还提供了通式(II)的加合物： TPP xTPOP (1–x)Br 2(p) (II) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数， -p等于1或2。 最后，本发明的第十六个实施方案涉及根据实施方案15的加合物在伯醇(特别是环丙基甲醇或环丁基甲醇)溴化中的用途。 在本发明中，式(I)的“加合物”表示由x摩尔份的三苯基膦和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯的加成所得到的加成产物。特别地，其表示在介于20℃至50℃之间的温度Tx下，将x摩尔份的三苯基膦添加到(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯中所得到的加成产物。更特别地，根据本发明的加合物是由x摩尔份的三苯基膦和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯组成的混合物。代表加合物的该混合物在伯醇(特别是环丙基甲醇或环丁基甲醇)溴化方法中可用作且用作液体反应物或试剂。 本发明的另一个主题为通过使二溴与式(I)TPOP (1–x)TPP x的加合物反应而获得的加合物，所述式(I)TPOP (1–x)TPP x的加合物可用作溴化剂，特别是用于伯醇的溴化剂。 在本说明书中以当量表示的量对应于相对于所用伯醇(特别是环丙基甲醇或环丁基甲醇)的摩尔当量。 具体实施方式本发明的主题为通式(I)的加合物 TPP xTPOP (1–x) (I) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数。 TPP对应于先前描述的式(III)，TPOP对应于先前描述的式(II)。 有利地，x介于0.05至0.5之间，尤其介于0.2至0.5之间。 有利地，x严格小于0.5。 有利地，通式(I)的加合物在介于-20℃至50℃之间的温度下为液体，使其适用于工业合成。 通式TPP xTPOP (1–x)的加合物是通过将x摩尔份的三苯基膦和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯混合而获得的。特别地，通式TPP xTPOP (1–x)的加合物是通过在(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯中混合x摩尔份的三苯基膦而获得的。由于粘度的原因，该混合有利地在介于20℃至50℃之间，更有利地在介于25℃至50℃之间的温度Tx下进行。 优选地，使用在0.2摩尔份至0.5摩尔份之间的三苯基膦和在0.8摩尔份至0.5摩尔份之间的亚磷酸三苯酯。 否则，本发明的主题为通过混合x摩尔份的三苯基膦和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯获得的通式(I)的加合物 TPP xTPOP (1–x) (I) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数。 特别地，并且鉴于在环境温度(约20℃至25℃)和大气压(约760mm Hg)下三苯基膦为固体而亚磷酸三苯酯为液体的事实，根据本发明的通式(I)的加合物通过将x份的三苯基膦溶解在(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯中而获得。 由于三苯基膦为固体(在反应介质中难溶)，因此可能会损失生产率。由于为了获得良好的选择性而使用低温的事实，这种溶解度-可混性差异甚至更大。因此，亚磷酸三苯酯在溴化中起溶剂(环境温度下为液体)和反应物的作用。这就是为什么我们可以认为根据本发明的加合物(I)代表了一种溶剂化加合物，因为实际上，在该溶解过程中，三苯基膦被亚磷酸三苯酯溶剂化。 因此，在亚磷酸三苯酯中添加三苯基膦会导致生成通式为三苯基膦 (X)-亚磷酸三苯酯 (1-X)(也表示为TPP (X)TPOP (1–X))的加合物。 加合物的摩尔质量M x根据下式计算：M x＝x*262+(1–x)*310g/mol。 其反应性可能不同于用二溴和TPP(x＝1)或用二溴和TPOP(x＝0)获得的反应性。反应性差异的发现清楚地表明，相对于纯产物TPP或TPOP，根据本发明的加合物的行为的预测对于本领域技术人员而言是非显而易见的。 本发明的另一个主题为提供通式(II)的加合物： TPP xTPOP (1–x)Br 2(p) (II) 其中 -TPP表示三苯基膦； -TPOP表示亚磷酸三苯酯；并且 -x为介于0.05至0.9之间的实数， -p等于1或2。 这种根据式(II)的加合物可以通过将1摩尔当量的式(I)的加合物(任选地在1至3体积的极性溶剂中稀释)与p摩尔当量的Br 2混合而获得。 极性溶剂有利地选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚、二氯乙烷、乙腈以及它们的混合物。 本发明进一步涉及通式(II)的加合物在伯醇(特别是环丙基甲醇或环丁基甲醇)溴化中的用途。 出人意料地发现，该加合物(I)是优异的还原剂，特别适合于伯醇(特别是包含具有3或4个碳原子的烃环的伯醇，例如环丙基甲醇或环丁基甲醇)的溴化。与单独的TPP或单独的TPOP相比，该加合物(I)可以具有更高的产率和改进的生产率。 本发明的主题还为一种制备根据本发明的加合物(I)或加合物(II)的方法，其中，在介于20℃至50℃之间的温度Tx下，将x摩尔份的三苯膦基和(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯混合。特别地，在介于20℃至50℃之间的温度Tx下，将x摩尔份的三苯膦基加入到(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯中。 选择用于形成该加合物的混合物的温度Tx，从而进行混合而不会出现粘度问题。因此，为了具有大于0.5摩尔份的三苯基膦，获得其中x严格小于0.5的式(I)的化合物，可以使用25℃或小于25℃的温度。 根据式(II)的加合物可以通过将1摩尔当量的由此获得的式(I)的加合物(任选地在1至3体积的极性溶剂中稀释)与p摩尔当量的Br 2混合而获得。本发明还涉及这种加合物(II)或由此获得的加合物(II)在伯醇溴化中作为液体试剂或液体反应物的用途。 极性溶剂有利地选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚、二氯乙烷、乙腈以及它们的混合物。 有利地，在式(I)或式(II)中，x介于0.05至0.8之间，更特别地介于0.05至0.5之间，尤其为0.1至0.5，或更尤其介于0.2至0.5之间。已经注意到，鉴于三苯基膦在环境温度下的溶解度，x有利地介于0.05至0.4之间，尤其介于0.05至0.4之间，更尤其介于0.1至0.4之间。实际上，超过0.4并且在环境温度下，可能会遇到溶解困难。以特别优选的方式，x介于0.05至0.3之间，尤其介于0.1至0.3之间，更尤其介于0.2至0.3之间。 X值的这种范围使残留的伯醇最小化，使溴化最终产物的量最大化，并将诸如4-溴-1-丁烯和溴环丁烷的杂质限制在非常低的值(甚至检测不到)。 本发明的主题还为根据本发明的加合物(I)或(II)或通过根据本发明的方法获得的加合物在伯醇溴化中作为液体试剂或液体反应物的用途。 伯醇有利地包含具有3或4个碳原子的烃环，特别地，伯醇为环丙基甲醇或环丁基甲醇。 因此，本发明的主题还为通过伯醇溴化来制备溴化化合物(A)的方法，所述方法包括以下步骤： 1将(a)1摩尔当量的根据本发明的加合物(I)或通过根据本发明的方法获得的加合物与(b)1至3体积的极性溶剂混合；然后 2添加二溴： 2.1在搅拌下将步骤1)中获得的溶液冷却至介于0℃至12℃之间的温度，然后 2.2在步骤2.1)之后获得的经冷却的溶液中，加入1.05摩尔当量至1.25摩尔当量之间的二溴，同时保持反应介质温度低于12℃；然后 3添加伯醇： 3.1在步骤2.2)之后，将反应介质温度降低至介于0℃至-15℃之间的值； 3.2在步骤3.1)之后获得的经冷却的反应介质中加入0.95摩尔当量至1摩尔当量之间的伯醇，然后 4回收溴化化合物(A)。 在第一步骤中，将一当量的加合物(I)混合至极性溶剂中。相对于加合物(I)，稀释体积介于1体积至3体积之间。鉴于随后添加醇，溶剂的添加使得能够稀释反应介质。在仅获得加合物(II)的情况下，所述溶剂是任选的如上所述的溶剂。 极性溶剂有利地选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚、二氯乙烷、乙腈以及它们的混合物。 步骤1)有利地在环境温度下进行。 在该方法的第二步骤中，将二溴加入至包含加合物(I)(有利地在极性溶剂中稀释)的溶液中，从而允许形成加合物(II)。 在二溴的任何添加之前，该第二步骤首先包括冷却的步骤2.1)，然后加入二溴(步骤2.2))。 在该步骤2.2)期间，反应介质的温度有利地保持在0℃至12℃之间。因此，有利地缓慢地(即以使得反应介质的温度不超过12℃的速度)加入二溴。 有利地，在步骤2.2)之后(即在完成二溴的添加之后)，并且在步骤3)之前，搅拌反应介质直到加合物(I)消失。反应是瞬时的，并且式TPOP(1-x)TPPx的加合物(I)转化为式TPOP(1-x)TPPx.Br 2的加合物(II)的转化率是定量的。 在第三步骤中，加入伯醇。 在伯醇的任何添加之前，该第三步骤首先包括冷却的步骤3.1)，然后加入伯醇(步骤3.2))。 在步骤3.1)期间，将反应介质的温度降低至介于0℃至-15℃之间的值，有利地介于0℃至-5℃之间。 然后，在步骤3.2)期间，将伯醇(例如环丙基甲醇或环丁基甲醇)加入至反应介质中。 在步骤3.2)期间，反应介质的温度有利地保持在介于0℃至-15℃之间，有利地介于0℃至-5℃之间的目标值。因此，有利地缓慢地(即以使得反应介质的温度保持在目标值的速度)加入伯醇。 然后有利地将反应介质保持搅拌，有利地保持在与步骤3.2)的目标值相对应的温度下，直至伯醇完全消耗。然后，有利地使反应介质达到环境温度。 在步骤4)期间，例如通过遵循专利FR3016166中描述的步骤，回收溴化化合物(A)。 因此，例如，根据技术人员已知的方法，将达到环境温度的包含化合物(A)的反应介质进行蒸馏。例如，该蒸馏可以通过在减压下加热来进行。蒸馏温度可以介于50℃至70℃之间，更特别地大约65℃，压力介于1毫巴至10毫巴之间，更特别地大约5毫巴。 蒸馏之后，可以洗涤包含溴化合物(A)的馏分，然后干燥。 本发明方法的优点是提供纯度大于95％，特别地大于97％，更特别地大于98％的溴化化合物(A)。对于在活性药物成分(其要求高纯度)的最终合成步骤中使用溴化化合物(A)，这种纯度水平特别有利。特别地，对于BMCP，选自4-溴丁-1-烯和溴环丁烷的杂质的量小于0.2％。 相对于初始伯醇，通过根据本发明的方法获得的产率大于80％，这在工业上特别有利，并且特别出乎意料。 该方法的益处在于达到非常低的杂质量，对于BMCP，选自4-溴丁-1-烯和溴环丁烷的杂质小于0.2％(如在专利申请US 61913001中)，但相对于初始伯醇产率大于80％。此外，将受益于以下事实：TPP xTPOP (1–x)使得根据FR3016166或FR3010997的方法在相同的反应体积中能够反应更多的伯醇。例如，对于x＝0.4，在同一反应器中获得8％的转化产物的增益，对于x＝0.2，在同一反应器中获得4％的转化产物的增益。因此，获得了非常有生产力和非常有选择性的方法，这对于本领域技术人员而言根本是非显而易见的。 通过以下说明性实施例将更好地理解根据本发明的方法及其优点。 实施例： 原料是在Sigma Aldrich获得的原料。 分析方法包括在HP 5890Series II设备上通过气相色谱(GC)分析。色谱柱为Optima delta 6，30m，0.25mm，0.25μm柱。 烘箱具有以下温度曲线：初始温度：40℃，初始时间5min。梯度5°/min；最终温度：125℃。持续时间15min。 进样器温度为250℃，检测器温度为280℃，进样体积为1μL，压力为6psi。样品在四氢呋喃(THF)中的浓度为75g/L。 反应在20L双壁玻璃反应器中进行，蒸馏通过具有10个理论平台的玻璃柱进行。 实施例1：加合物(I)TPPxTPOP(1–x)的制备 按照下表，在温度Tx下，将(1-x)摩尔份的亚磷酸三苯酯中量为x的三苯基膦装入在氮气下配备有搅拌器的清洁、干燥的反应器中。 表1
均质化之后，如有必要，将混合物恢复至室温。它可以液体状态保存，以备后用。 TPP被TPOP溶解的事实是每个物种分子之间弱相互作用的特征，这是加合物的特征。 实施例2：TPP0.2TPOP(0.8)在生产BMCP中的用途 将4.63kg的DMF(1.1当量)，然后4.53kg的加合物(15.1摩尔)依次引入20L的反应器中。然后引入2.74kg(17摩尔)的二溴，同时保持温度低于12℃。搅拌速度根据反应介质的流动性来设置。在运行结束时，获得了非常稠的介质，其中悬浮有黄色固体。 然后将双壁设置在-12℃，并引入1.054kg(14.6摩尔)的环丙基甲醇，以使温度不超过-5℃。在添加结束时，使温度缓慢回到环境温度。然后，将双壁设置为64℃以进行蒸馏。该蒸馏在13毫巴的压力下进行，在柱的顶部在24℃至30℃下收集第一馏分，然后在30℃至40℃下收集第二馏分(部分回流)。收集两个馏分F1(1.77kg)和F2(340g)。在用碳酸水洗涤然后通过CaCl 2干燥之后，这两个馏分获得相对GC纯度为98.9％的BMCP(质量为1.664kg，12.05摩尔)，产率为82％。测得的溴丁烯的量为0.09％，溴环丁烷的量为0.10％。 对比实施例1：根据专利FR3016166的方法： 将4.63kg的DMF(5.1当量)，然后4.53kg的亚磷酸三苯酯依次装入在氮气下且配备有搅拌器的清洁、干燥的反应器中。然后引入2.34kg的二溴，同时保持温度低于12℃。搅拌速度根据反应介质的流动性来设置。在运行结束时，获得了非常稠的介质，其中悬浮有黄色固体。 然后将双壁设置在-12℃，并引入0.96kg的环丙基甲醇，以使温度不超过-5℃。在添加结束时，使温度缓慢回到环境温度。然后，将双壁设置为64℃以进行蒸馏。该蒸馏在13毫巴的压力下进行，在柱的顶部在24℃至30℃下收集第一馏分，然后在30℃至40℃下收集第二馏分(部分回流)。收集两个馏分F1(1.38kg)和F2(293g)。在用碳酸水洗涤然后通过CaCl 2干燥之后，这两个馏分获得相对GC纯度为98.7％的最终产物2a(质量为1.316kg)，产率为73％。 实施例2和对比实施例1之间的比较表明：9％的更高产率和4％的更高投入原料率，有助于将每升可用反应器的产量从65.8g/L增加至83.2g/L。 实施例3：加合物(I)与二溴的比反应性的表征 为了证明纯TPP或纯TPOP相对于根据本发明的加合物(I)的行为差异，进行了以下实验。 测试A：向NMR管中加入0.5mL的无水氘代DMF，然后加入40mg的TPP 0.5TPOP 0.5。将管冷却至0℃，然后加入11mg的二溴。然后，进行磷NMR，由于信号较宽(在15ppm至19ppm之间)，因此很难确定所观察到的化学位移。 测试B：向NMR管中加入1mL的无水氘代DMF，然后加入40mg的TPP。将管冷却至0℃，然后加入11mg的二溴。然后，进行磷NMR。观察到化学位移为-16ppm。 测试C：向NMR管中加入0.5mL的无水氘代DMF，然后加入40mg的TPOP。将管冷却至0℃，然后加入11mg的二溴。然后，进行磷NMR。观察到化学位移为-18ppm。 这三个实验表明，TPP 0.5TPOP 0.5加合物通过与二溴反应，导致与纯TPOP或纯TPP获得的加合物不同。 该实验表明，混合的TPPBr 2-TPOPBr 2化合物在溶液中相互作用并形成混合的物种，这可以解释相对于纯TPP或纯TPOP物种，加合物(I)的反应性不同。 实施例4： 通过重复实施例1的实验条件，根据不同的X值评估产率和杂质。 对于X大于0.4，三苯基膦在亚磷酸三苯酯中的混合物在环境温度下表现出溶解困难。由于申请人希望保持在环境温度下，因此X＝0.4的值对于本测试是极限。X＝0代表根据现有技术的方法。实验室测试得出以下结果：
ND：未检测到 由于添加三苯基膦产生的溴环丁烷含量相当但转化率略低，这意味着在相同的转化率下，纯度更高。此外，在三苯基膦含量较高的情况下，不存在4-溴丁-1-烯和溴环丁烷杂质。 |
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