用于合成2-(5-异噁唑基)-苯酚的方法 |
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| 申请号 | CN202080083676.5 | 申请日 | 2020-12-02 | 公开(公告)号 | CN114746406A | 公开(公告)日 | 2022-07-12 |
| 申请人 | FMC公司; | 发明人 | J·洪; J·布鲁宁; | ||||
| 摘要 | 披露了一种用于制备具有式(1)的化合物的方法以及来自其的化合物，该方法包括处理具有式(2)的化合物以提供具有式(5)的化合物以及用羟胺盐处理该具有式(5)的化合物，其中R1、R2和m是如 说明书 中所定义的。通过上述方法制备的该具有式(1)的化合物可以用于制备具有式(8)的化合物，其中R1、R2、R3和m是如说明书中所定义的。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种用于制备具有式1的化合物的方法 |
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| 说明书全文 | 用于合成2‑(5‑异噁唑基)‑苯酚的方法技术领域[0001] 本发明涉及一种用于制备2‑(5‑异噁唑基)‑苯酚的方法和来自其的化合物。 背景技术[0002] 在WO 2015/108779中描述了制备作为除草剂的某些嘧啶基氧基苯衍生物的方法。用于制备嘧啶衍生物的方法披露于Organic Synthesis[有机合成]2003,80,200‑206； Organic Process Research and Development[有机工艺研究与开发]2005,9,141‑148和Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志]2014,7426‑7432中。尽管前面的参考文献中披露的方法可以提供期望的化合物，但仍寻求持续的改进，特别是在开发以商业规模提供材料的方法的方面。因此，继续需要更低成本、更高效、更灵活、或更方便操作的新方法。 发明内容[0003] 实施例A.本发明涉及一种用于制备具有式1的化合物的方法， [0004] [0005] 其中 [0006] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0007] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0008] m是0、1、2或3； [0009] 该方法包括 [0010] 将具有式2的化合物 [0011] [0012] 其中 [0013] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0014] m是0、1、2或3；并且 [0015] X是卤素； [0016] 用具有式3的化合物 [0017] R2(C＝O)LG [0018] 3 [0019] 其中 [0020] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0021] LG是氯、C1‑C4烷氧基或‑O(C＝O)R2 [0022] 在碱金属碱的存在下进行处理，以提供具有式4的化合物或其碱金属盐 [0023] [0024] 其中 [0025] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0026] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0027] m是0、1、2或3；并且 [0028] X是卤素； [0029] 加热该具有式4的化合物或其碱金属盐以提供具有式5的化合物 [0030] [0031] 其中 [0032] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0033] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0034] m是0、1、2或3； [0035] 将该具有式5的化合物用羟胺盐进行处理以提供具有式6的化合物 [0036] [0037] 其中 [0038] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0039] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0040] m是0、1、2或3；以及 [0041] 将该具有式6的化合物用酸进行处理。 [0042] 实施例B.本发明还涉及一种用于制备具有式8的化合物的方法 [0043] [0044] 其中 [0045] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0046] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0047] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0048] m是0、1、2或3； [0049] 该方法包括 [0050] 将具有式2的化合物 [0051] [0052] 其中 [0053] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0054] m是0、1、2或3；并且 [0055] X是卤素； [0056] 用具有式3的化合物 [0057] R2(C＝O)LG [0058] 3 [0059] 其中 [0060] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0061] LG是氯、C1‑C4烷氧基或‑O(C＝O)R2 [0062] 在碱金属碱的存在下进行处理，以提供具有式4的化合物或其碱金属盐 [0063] [0064] 其中 [0065] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0066] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0067] m是0、1、2或3；并且 [0068] X是卤素； [0069] 加热该具有式4的化合物或其碱金属盐以提供具有式5的化合物 [0070] [0071] 其中 [0072] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0073] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0074] m是0、1、2或3； [0075] 将该具有式5的化合物用羟胺盐进行处理以提供具有式6的化合物 [0076] [0077] 其中 [0078] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0079] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0080] m是0、1、2或3； [0081] 将该具有式6的化合物用酸进行处理以提供具有式1的化合物 [0082] [0083] 其中 [0084] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0085] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0086] m是0、1、2或3；以及 [0087] 将该具有式1的化合物在第二种碱的存在下用具有式7的化合物进行处理 [0088] [0089] 其中 [0090] Z是卤素或SO2R4； [0091] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0092] R4是C1‑C4烷基。 [0093] 实施例C.本发明还涉及一种用于制备具有式5的化合物的方法 [0094] [0095] 其中 [0096] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0097] R2是C1‑C4卤代烷基；并且 [0098] m是0、1、2或3；该方法包括 [0099] 将具有式2的化合物 [0100] [0101] 其中 [0102] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0103] m是0、1、2或3；并且 [0104] X是卤素； [0105] 用具有式3A的化合物 [0106] R2(C＝O)LG [0107] 3A [0108] 其中 [0109] R2是C1‑C4卤代烷基；并且 [0110] LG是氯、C1‑C4烷氧基或‑O(C＝O)R2 [0111] 在碱金属碱的存在下进行处理，以提供具有式4的化合物或其碱金属盐 [0112] [0113] 其中 [0114] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0115] R2是C1‑C4卤代烷基； [0116] m是0、1、2或3；并且 [0117] X是卤素；以及 [0118] 加热该具有式4A的化合物或其碱金属盐。 [0119] 实施例D.本发明还涉及一种具有式5A的化合物 [0120] [0121] 其中 [0122] R1是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0123] R2是C1‑C2卤代烷基；其中当R1是氟时，R2不是三氟甲基。 [0124] 实施例E.本发明还涉及一种具有式4A的化合物或其碱金属盐 [0125] [0126] 其中 [0127] R1是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0128] R2是C1‑C2卤代烷基；并且 [0129] X是卤素；其中当R1是氟时，R2不是三氟甲基。 [0130] 实施例F.如实施例B所述的方法，其中该具有式7的化合物通过以下方式制备： [0131] 将具有式10的化合物 [0132] [0133] 其中 [0134] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0135] Q是Cl或OH [0136] 在卤化剂和具有式11的化合物的存在下进行处理 [0137] [0138] 其中 [0139] RA和RB各自独立地是C1‑C4烷基；或者 [0140] RA和RB一起为‑(CH2)4‑、‑(CH2)5‑或‑CH2CH2OCH2CH2‑ [0141] 以提供具有式12的中间体 [0142] [0143] 其中 [0144] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0145] RA和RB各自独立地是C1‑C4烷基；或者 [0146] RA和RB一起为‑(CH2)4‑、‑(CH2)5‑或‑CH2CH2OCH2CH2‑；并且 [0147] Hal‑是氯离子或溴离子； [0148] 将该具有式12的中间体用具有式13的化合物的酸式盐 [0149] [0150] 其中 [0151] R4是C1‑C4烷基 [0152] 在碱的存在下进行处理，以提供具有式14的化合物 [0153] [0154] 其中 [0155] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0156] R4是C1‑C4烷基；以及 [0157] 将该具有式14的化合物用氧化剂进行处理。 具体实施方式[0158] 如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体旨在覆盖非排他性包括，受到明确指出的任何限制。例如，包含一系列要素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其他要素，或此种组合物、混合物、工艺或方法的其他固有要素。 [0159] 连接短语“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些叙述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。 [0160] 连接短语“基本上由…组成”用于限定除了字面披露的那些以外还包括材料、步骤、特征、组分、或要素的组合物、工艺或方法，前提是这些附加的材料、步骤、特征、组分、或要素不实质影响所要求保护的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”与“由……组成”中间。 [0162] 此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下中任一项满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。 [0163] 另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/种(a/an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/种”应被理解为包括一个/种或至少一个/种，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。 [0164] 如本文所使用的，术语“合适的”表示如此描述的实体或条件适用于所表示的情况或环境。如本文所使用的，术语“处理(treatment)”或“处理(treating)”表示使用化学品或化学工艺改变其他材料、化学品或化合物的现存条件。术语“转化(converting)”、“转化(converted)”、“转化(conversion)”及相关词是指使实体诸如化合物在结构、形式、特性或功能方面改变。例如，通过涉及一种或多种如上所定义的处理的化学工艺将具有第一式或结构的化合物转化为具有第二式或结构的化合物。 [0165] 如本文所使用的，术语“中间体”是指化学工艺中在提供起始材料之后并且在制备最终产物之前的步骤中所制备的化合物或化学实体。在一些情况下，在化学工艺期间中间体未分离并且原位转化为随后的化合物。围绕中间体的化学结构的一组括号可以在本文用以表示该中间体在其转化为随后的化合物之前未分离；例如，“[中间体]”。 [0166] 如本文所使用的，术语“套叠式的(telescopic)”是指这样的工艺：其中至少一种在该工艺中形成的中间体化合物在其没有分离的情况下在该工艺的随后的步骤中被处理。例如，可以在仅一个反应器中使化合物经受连续的化学反应。 [0167] 在以上陈述中，术语“烷基”，单独使用或在复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烯基”包括直链或支链的烯烃，诸如乙烯基、1‑丙烯基、2‑丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，诸如1,2‑丙二烯基和2,4‑己二烯基。“炔基”包括直链或支链的炔基，诸如乙炔基、1‑丙炔基、2‑丙炔基、以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。 [0168] “烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”表示烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。“烷硫基”包括支链或直链的烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基，以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。 [0169] 术语“卤素”，单独地或在复合词诸如“卤代烷基”中，或者当在描述诸如“被卤素取代的烷基”中使用时，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词诸如“卤代烷基”中使用时，或者当在描述诸如“被卤素取代的烷基”中使用时，所述烷基可以是被卤素原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包括CHF2、F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。 [0170] 术语“卤代烷氧基”等类似于术语“卤代烷基”进行定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O‑、CCl3CH2O‑、HCF2CH2CH2O‑和CF3CH2O‑。“烷基羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直链或支链的烷基部分。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)‑、CH3CH2CH2C(＝O)‑和(CH3)2CHC(＝O)‑。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)‑、CH3CH2OC(＝O)‑、CH3CH2CH2OC(＝O)‑、(CH3)2CHOC(＝O)‑和不同的丁氧基羰基或戊氧基羰基异构体。“烷基羰基氧基”表示键合到C(＝O)O‑部分上的直链或支链的烷基部分。“烷基羰基氧基”的实例包括CH3C(＝O)O‑、CH3CH2CH2C(＝O)O‑和(CH3)2CHC(＝O)O‑。 [0171] 在取代基基团中的碳原子的总数用“Ci‑Cj”前缀表示，其中例如i和j是从1至4的数。例如，C1‑C4烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丁基磺酰基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2‑；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)‑、CH3OCH2CH2‑或CH3CH2OCH2‑；并且C4烷氧基烷基表示被含有总共四个碳原子的烷氧基(实例包括CH3CH2CH2OCH2‑和CH3CH2OCH2CH2‑)取代的烷基的各种异构体。 [0172] 当化合物被带有下标(该下标表示所述取代基的数目可以超过1)的取代基取代3 时，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基的组，(例如，(R)m，m是0、1、2或3)。当基团含有例如可以是氢的取代基(当m＝0)时，则当该取代基为氢时，公认的是这等 1 同于所述基团是未取代的。当示出可变基团任选地附接到某位置(例如，(R)m)其中m可以是 0时，则氢可以在该位置，即使在可变基团的定义中没有提及。当基团上的一个或多个位置被称为是“没有被取代”或“未取代的”时，则附接氢原子以占据任何自由价。 [0173] 当在本文中使用时，术语“任选地”意指任选的条件可以存在或者可以不存在。例如，当任选地在溶剂的存在下进行反应时，该溶剂可以存在或者可以不存在。 [0174] 术语“任选地取代的”是指这样的基团，其为未取代的或具有至少一个不压制由未取代的类似物所拥有的化学或生物活性的非氢取代基。如本文所使用的，除非另外指明，否则将应用以下定义。术语“任选地被……取代的”与短语“未取代的或被……取代的”或与术语“(未)被……取代的”可互换使用。除非另外指明，否则任选地取代的基团可在基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。 [0175] 本发明的实施例包括以下。 [0176] 实施例A1.如实施例A所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或氰基。 [0177] 实施例A2.如实施例A1所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0178] 实施例A3.如实施例A2所述的方法，其中每个R1是氯。 [0179] 实施例A4.如实施例A2所述的方法，其中每个R1是溴。 [0180] 实施例A5.如实施例A至A4中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0181] 实施例A6.如实施例A5所述的方法，其中m是1或2。 [0182] 实施例A7.如实施例A6所述的方法，其中每个R1在3‑或4‑位处或者同时在3‑和4‑位处附接到式1的其余部分。 [0183] 实施例A8.如实施例A7所述的方法，其中m是1。 [0184] 实施例A9.如实施例A8所述的方法，其中R1在3‑位处附接到式1的其余部分。 [0185] 实施例A10.如实施例A8所述的方法，其中R1在4‑位处附接到式1的其余部分。 [0186] 实施例A11.如实施例A6至A10中任一项所述的方法，其中R1是氯。 [0187] 实施例A12.如实施例A至A11中任一项所述的方法，其中R2是C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基。 [0188] 实施例A13.如实施例A12所述的方法，其中R2是C1‑C4卤代烷基。 [0189] 实施例A14.如实施例A13所述的方法，其中R2是C1‑C2氟烷基。 [0190] 实施例A15.如实施例A14所述的方法，其中R2是C1氟烷基。 [0191] 实施例A16.如实施例A15所述的方法，其中R2是CHF2。 [0192] 实施例A17.如实施例A至A16中任一项所述的方法，其中X是溴或氯。 [0193] 实施例A18.如实施例A17所述的方法，其中X是氯。 [0194] 实施例A19.如实施例A至A18中任一项所述的方法，其中具有式2的化合物通过以下方式制备：将具有式9的化合物 [0195] [0196] 其中 [0197] 每个R1独立地是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0198] X是卤素；并且 [0199] m是0、1、2或3； [0200] 用甲基卤化镁进行处理，随后用水或酸水溶液进行处理。 [0201] 实施例A20.如实施例A19所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0202] 实施例A21.如实施例A20所述的方法，其中每个R1是氯。 [0203] 实施例A22.如实施例A20所述的方法，其中每个R1是溴。 [0204] 实施例A23.如实施例A19至A22中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0205] 实施例A24.如实施例A23所述的方法，其中m是1或2。 [0206] 实施例A25.如实施例A24所述的方法，其中每个R1在2‑或3‑位处或者同时在2‑和3‑位处附接到式9的其余部分。 [0207] 实施例A26.如实施例A24所述的方法，其中m是1。 [0208] 实施例A27.如实施例A26所述的方法，其中R1在2‑位处附接到式9的其余部分。 [0209] 实施例A28.如实施例A27所述的方法，其中R1是氯。 [0210] 实施例A29.如实施例A19至A28中任一项所述的方法，其中该甲基卤化镁是甲基氯化镁。 [0211] 实施例A30.如实施例A至A29中任一项所述的方法，其进一步包括将具有式1的化合物用具有式7的化合物 [0212] [0213] 其中 [0214] Z是卤素或SO2R4； [0215] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0216] R4是C1‑C4烷基 [0217] 在第二种碱的存在下进行处理，以提供具有式8的化合物 [0218] [0219] 其中 [0220] 每个R1独立地是卤素、氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0221] R2是氰基、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0222] R3是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；并且 [0223] m是0、1、2或3。 [0224] 实施例A31.如实施例A30所述的方法，其中Z是氯。 [0225] 实施例A32.如实施例A30所述的方法，其中Z是SO2R4。 [0226] 实施例A33.如实施例A32所述的方法，其中R4是C1‑C2烷基。 [0227] 实施例A34.如实施例A33所述的方法，其中R4是甲基。 [0228] 实施例A35.如实施例A30至A34中任一项所述的方法，其中R3是卤素。 [0229] 实施例A36.如实施例A35所述的方法，其中R3是氯。 [0230] 实施例A37.如实施例A30至A36中任一项所述的方法，其中具有式8的化合物选自由以下组成的组： [0231] 2‑[2‑(3‑溴‑5‑异噁唑基)苯氧基]‑5‑氯嘧啶、 [0232] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]苯氧基]嘧啶、 [0233] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]苯氧基]嘧啶、 [0234] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0235] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0236] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0237] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0238] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0239] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0240] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶以及[0241] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑溴苯氧基]嘧啶。 [0242] 实施例A38.如A37所述的方法，其中该具有式8的化合物是具有式8A的化合物[0243] [0244] 即，5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶(可替代地称为5‑氯‑2‑[3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑苯氧基]‑嘧啶；CAS号1801862‑02‑1)。 [0245] 实施例B1.如实施例B所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或氰基。 [0246] 实施例B2.如实施例B1所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0247] 实施例B3.如实施例B2所述的方法，其中每个R1是氯。 [0248] 实施例B4.如实施例B3所述的方法，其中每个R1是溴。 [0249] 实施例B5.如实施例B至B4中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0250] 实施例B6.如实施例B5所述的方法，其中m是1或2。 [0251] 实施例B7.如实施例B6所述的方法，其中每个R1在3‑或4‑位处或者同时在3‑和4‑位处附接到式8的其余部分。 [0252] 实施例B8.如实施例B6所述的方法，其中m是1。 [0253] 实施例B9.如实施例B8所述的方法，其中R1在3‑位处附接到式8的其余部分。 [0254] 实施例B10.如实施例B8所述的方法，其中R1在4‑位处附接到式1的其余部分。 [0255] 实施例B11.如实施例B6至B10中任一项所述的方法，其中R1是氯。 [0256] 实施例B12.如实施例B至B11中任一项所述的方法，其中R2是C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基。 [0257] 实施例B13.如实施例B12所述的方法，其中R2是C1‑C4卤代烷基。 [0258] 实施例B14.如实施例B13所述的方法，其中R2是C1‑C2氟烷基。 [0259] 实施例B15.如实施例B14所述的方法，其中R2是C1氟烷基。 [0260] 实施例B16.如实施例B15所述的方法，其中R2是CHF2。 [0261] 实施例B17.如实施例B至B16中任一项所述的方法，其中X是溴或氯。 [0262] 实施例B18.如实施例B17所述的方法，其中X是氯。 [0263] 实施例B19.如实施例B至B18中任一项所述的方法，其中具有式2的化合物通过以下方式制备：将具有式9的化合物 [0264] [0265] 其中 [0266] 每个R1独立地是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0267] X是卤素； [0268] 并且 [0269] m是0、1、2或3； [0270] 用甲基卤化镁进行处理，随后用水或酸水溶液进行处理。 [0271] 实施例B20.如实施例B19所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0272] 实施例B21.如实施例B20所述的方法，其中每个R1是氯。 [0273] 实施例B22.如实施例B20所述的方法，其中每个R1是溴。 [0274] 实施例B23.如实施例B19至B22中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0275] 实施例B24.如实施例B23所述的方法，其中m是1或2。 [0276] 实施例B25.如实施例B24所述的方法，其中每个R1在2‑或3‑位处或者同时在2‑和3‑位处附接到式9的其余部分。 [0277] 实施例B26.如实施例B24所述的方法，其中m是1。 [0278] 实施例B27.如实施例B26所述的方法，其中R1在2‑位处附接到式9的其余部分。 [0279] 实施例B28.如实施例B27所述的方法，其中R1是氯。 [0280] 实施例B29.如实施例B19至B28中任一项所述的方法，其中该甲基卤化镁是甲基氯化镁。 [0281] 实施例B30.如实施例B至B29中任一项所述的方法，其中Z是氯。 [0282] 实施例B31.如实施例B至B29中任一项所述的方法，其中Z是SO2R4。 [0283] 实施例B32.如实施例B31所述的方法，其中R4是C1‑C2烷基。 [0284] 实施例B33.如实施例B32所述的方法，其中R4是甲基。 [0285] 实施例B34.如实施例B至B33中任一项所述的方法，其中R3是卤素。 [0286] 实施例B35.如实施例B34所述的方法，其中R3是氯。 [0287] 实施例B36.如实施例B至B35中任一项所述的方法，其中具有式8的化合物选自由以下组成的组： [0288] 2‑[2‑(3‑溴‑5‑异噁唑基)苯氧基]‑5‑氯嘧啶、 [0289] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]苯氧基]嘧啶、 [0290] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]苯氧基]嘧啶、 [0291] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0292] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0293] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0294] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氟苯氧基]嘧啶、 [0295] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0296] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶、 [0297] 5‑溴‑2‑[2‑[3‑(三氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶以及[0298] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑溴苯氧基]嘧啶。 [0299] 实施例B37.如B36所述的方法，其中该具有式8的化合物是具有式8A的化合物[0300] [0301] 即，5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]嘧啶(可替代地称为5‑氯‑2‑[3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑苯氧基]‑嘧啶；CAS号1801862‑02‑1)。 [0302] 实施例C1.如实施例C所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或氰基。 [0303] 实施例C2.如实施例C所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0304] 实施例C3.如实施例C2所述的方法，其中每个R1是氯。 [0305] 实施例C4.如实施例C2所述的方法，其中每个R1是溴。 [0306] 实施例C5.如实施例C至C4中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0307] 实施例C6.如实施例C5所述的方法，其中m是1或2。 [0308] 实施例C7.如实施例C6所述的方法，其中每个R1在2‑或3‑位处或者同时在2‑和3‑位处附接到式2的其余部分。 [0309] 实施例C8.如实施例C6所述的方法，其中m是1。 [0310] 实施例C9.如实施例C8所述的方法，其中R1在2‑位处附接到式2的其余部分。 [0311] 实施例C10.如实施例C8所述的方法，其中R1在3‑位处附接到式2的其余部分。 [0312] 实施例C11.如实施例C6至C10中任一项所述的方法，其中R1是氯。 [0313] 实施例C12.如实施例C至C11中任一项所述的方法，其中具有式2的化合物通过处理具有式9的化合物来制备。 [0314] 实施例C13.如实施例C至C13中任一项所述的方法，其中具有式2的化合物通过以下方式制备：将具有式9的化合物 [0315] [0316] 其中 [0317] 每个R1独立地是卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基； [0318] X是卤素；并且 [0319] m是0、1、2或3； [0320] 用甲基卤化镁进行处理，随后用水或酸水溶液进行处理。 [0321] 实施例C14.如实施例C13所述的方法，其中每个R1独立地是卤素。 [0322] 实施例C15.如实施例C14所述的方法，其中每个R1是氯。 [0323] 实施例C16.如实施例C15所述的方法，其中每个R1是溴。 [0324] 实施例C17.如实施例C13至C16中任一项所述的方法，其中m是0、1或2。 [0325] 实施例C18.如实施例C17所述的方法，其中m是1或2。 [0326] 实施例C19.如实施例C18所述的方法，其中每个R1在2‑或3‑位处或者同时在2‑和3‑位处附接到式9的其余部分。 [0327] 实施例C20.如实施例C18所述的方法，其中m是1。 [0328] 实施例C21.如实施例C20所述的方法，其中R1在2‑位处附接到式9的其余部分。 [0329] 实施例C22.如实施例C21所述的方法，其中R1是氯。 [0330] 实施例C23.如实施例C13至C22中任一项所述的方法，其中该甲基卤化镁是甲基氯化镁。 [0331] 实施例C24.如实施例C所述的方法，其中制备具有式5B的化合物 [0332] [0333] 实施例D1.如实施例D所述的化合物，其中R1是卤素或氰基。 [0334] 实施例D2.如实施例D1所述的化合物，其中R1是卤素。 [0335] 实施例D3.如实施例D2所述的化合物，其中R1是氯。 [0336] 实施例D4.如实施例D2所述的化合物，其中R1是溴。 [0337] 实施例D5.如实施例D至D4中任一项所述的化合物，其中R2是C1‑C2氟烷基。 [0338] 实施例D6.如实施例D5所述的化合物，其中R2是C1氟烷基。 [0339] 实施例D7.如实施例D6所述的化合物，其中R2是CHF2。 [0340] 实施例D8.如实施例D7所述的化合物，其是具有式5B的化合物 [0341] [0342] 实施例E1.如实施例E所述的化合物，其中R1是卤素或氰基。 [0343] 实施例E2.如实施例E1所述的化合物，其中R1是氰基。 [0344] 实施例E3.如实施例E1所述的化合物，其中R1是卤素。 [0345] 实施例E4.如实施例E3所述的化合物，其中R1是氯。 [0346] 实施例E5.如实施例E3所述的化合物，其中R1是溴。 [0347] 实施例E6.如实施例E至E5中任一项所述的化合物，其中X是溴或氯。 [0348] 实施例E7.如实施例E6所述的化合物，其中X是氯。 [0349] 实施例E8.如实施例E至E7中任一项所述的化合物，其中R2是C1‑C2氟烷基。 [0350] 实施例E9.如实施例E8所述的化合物，其中R2是C1氟烷基。 [0351] 实施例E10.如实施例E9所述的化合物，其中R2是CHF2。 [0352] 实施例E11.如实施例E至E10中任一项所述的化合物，其是钠盐，即，具有式4B的化合物 [0353] [0354] 实施例E12.如实施例E所述的化合物，其是具有式4C的化合物或其钠盐 [0355] [0356] 实施例F1.如实施例F所述的方法，其中R4是C1‑C2烷基。 [0357] 实施例F2.如实施例F1所述的方法，其中R4是甲基。 [0358] 实施例F3.如实施例F至F2中任一项所述的方法，其中R3是卤素。 [0359] 实施例F4.如实施例F3所述的方法，其中R3是氯。 [0360] 实施例F5.如实施例F至F4中任一项所述的方法，其中该卤化剂是POCl3。 [0362] 实施例F6.如实施例F至F5中任一项所述的方法，其中Q是Cl。 [0363] 实施例F7.如实施例F至FC5中任一项所述的方法，其中Q是OH。 [0364] 实施例F8.如实施例F至F7中任一项所述的方法，其中RA和RB各自独立地是C1‑C4烷基。 [0365] 实施例F9.如实施例F8所述的方法，其中RA和RB各自独立地是C1‑C2烷基。 [0366] 实施例F10.如实施例F9所述的方法，其中RA和RB各自是甲基。 [0367] 实施例F11.如实施例F至F10中任一项所述的方法，其中该具有式13的化合物的盐是半硫酸盐。 [0368] 本发明的实施例(包括上述实施例A至A38、B至B37、C至C24、D至D8、E至E12和F至F11以及本文所描述的任何其他实施例)可以以任何方式组合，并且实施例中变量的描述不仅涉及具有式8的化合物，而且还涉及可用于制备具有式8的化合物的具有式1至7和9至14的起始化合物和中间体化合物。 [0369] 优选的实施例包括以下。 [0370] 实施例P1.如实施例A、B或F所述的方法，其中 [0371] R2是C1‑C4卤代烷基；并且 [0372] m是0、1或2。 [0373] 实施例P2.如实施例P1所述的方法，其中 [0374] 每个R1独立地是卤素或氰基；并且 [0375] R2是C1‑C2氟烷基。 [0376] 实施例P3.如实施例P2所述的方法，其中 [0377] R1是卤素； [0378] R2是C1氟烷基； [0379] m是1；并且 [0380] R1在3‑位处附接到式1的其余部分。 [0381] 实施例P4.如实施例P2所述的方法，其中 [0382] R1是氯；并且 [0383] R2是CHF2。 [0384] 实施例P5.如实施例P1至P4中任一项所述的方法，其中R3是氯。 [0385] 实施例P6.如实施例P1至P5中任一项所述的方法，其中Z是氯或SO2R4。 [0386] 实施例P7.如实施例P6所述的方法，其中Z是SO2CH3。 [0387] 实施例P8.如实施例D或E所述的化合物，其中R2是C1‑C2氟烷基。 [0388] 实施例P9.如实施例P8所述的化合物，其中 [0389] R1是卤素；并且 [0390] R2是C1氟烷基。 [0391] 实施例P10.如实施例P9所述的化合物，其中 [0392] R1是氯；并且 [0393] R2是CHF2。 [0394] 在以下方案中，除非另外指明，否则以下具有式1至14的化合物中的X、RA、RB、R1、2 3 4 R、R、R和m的定义是如以上在发明内容和实施例的描述中所定义的。 [0395] 本文描述的方法提供了可用于制备具有式8的除草化合物的具有式1的2‑(异噁唑‑5‑基)‑苯酚的高效且稳健的合成。具有式1和8的化合物先前已如WO 2015/108779中所描述的制备。 [0396] 如方案1中所示出的，具有式1的化合物可以以套叠式的方式制备，其包括在碱的存在下将具有式5的4H‑1‑苯并吡喃‑4‑酮用羟胺盐、优选地盐酸羟胺进行处理；以及将得到的具有式6的1‑(2‑羟苯基)‑丁烷‑1,3‑二酮3‑肟用酸进行处理。在一些情况下，可以将该具有式6的化合物用酸进行处理以提供异噁唑的环化以在不从反应混合物分离的情况下形成具有式1的化合物。 [0397] 方案1 [0398] [0399] 如方案2中所示出的制备具有式5的化合物。在碱金属碱的存在下对具有式2的化2 2 合物用具有式3的酰化剂LG(C＝O)R (其中LG是氯、烷氧基或‑O(C＝O)R)的处理提供了具有式4的化合物或其碱金属盐、具有式4B的化合物。用于反应的合适的碱金属碱包括碱金属醇盐诸如甲醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物诸如氢氧化钾和氢氧化钠；或碱金属碳酸盐和碳酸氢盐诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。优选的碱是甲醇钠。合适的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺。 优选的溶剂是N,N‑二甲基乙酰胺。本领域普通技术人员将认识到具有式4B的化合物可以以多于一种的互变异构形式存在，并且该具有式4B的化合物的任何互变异构形式均在本发明的设想中。为简单起见，仅示出一种互变异构体。若需要，反应混合物的酸化允许该具有式4的化合物的分离。优选地，该具有式4的化合物不被分离，因为碱促进了下一个步骤。 [0400] 可以以邻‑卤素的置换将具有式4或4B的化合物环化，以提供具有式5的化合物。在一些实施例中，在具有式2的化合物的酰化条件下和/或通过例如在约100℃至200℃、或约120℃至约180℃、或约140℃至约160℃的温度下进一步加热具有式4B的化合物，具有式4B的化合物环化为具有式5的化合物。在这样的实施例中的任一个中，无需分离该具有式4或 4B的化合物。如果将该具有式4的化合物从第一反应混合物分离，则可能需要添加碱以促进该化合物环化为具有式5的化合物。可替代地，方案1和2中示出的反应序列可以在不分离具有式5的化合物的情况下在单一反应器中进行。 [0401] 方案2 [0402] [0403] 如方案3中所示出的，将具有式9的腈用甲基卤化镁诸如甲基氯化镁进行处理、随后水解可以提供具有式2的邻‑卤代苯乙酮。值得注意地，X是氯或溴，并且更值得注意地是氯。在一些情况下，该具有式2的化合物可以是可商购的。 [0404] 方案3 [0405] [0406] 如方案4中所示出的，本发明还涉及一种用于典型地在碱和溶剂的存在下，通过将具有式7A或7B的嘧啶与具有式1的苯酚偶联制备具有式8的化合物的方法。合适的溶剂包括乙腈、甲苯、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺。用于反应的合适的碱包括碱金属氢化物诸如氢化钠；或碱金属醇盐诸如异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物诸如氢氧化钾和氢氧化钠；或碱金属碳酸盐诸如碳酸钾和碳酸铯；或酰胺碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和二异丙基酰胺锂；或叔胺诸如三乙基胺和二异丙基乙基胺。优选地，具有式8的化合物可以通过在碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在范围从20℃至110℃、或从50℃至110℃的温度下，在合适的溶剂(诸如乙腈或N,N‑二甲基甲酰胺)中通过加热具有式1的化合物，用具有式7A或7B的化合物进行亲核取代来制备。 [0407] 方案4 [0408] [0409] 如方案5和方案6中所示出的，具有式7B的化合物可以以套叠式的方式制备。该方法包括将具有式10的化合物和具有式11的化合物用卤化剂进行处理(任选地在合适的溶剂中)以提供具有式12的中间体，将该中间体在没有将它分离的情况下用具有式13的化合物的酸式盐在碱的存在下进行处理，以提供具有式14的化合物。优选的具有式13的化合物的盐是半硫酸盐(方案5中所示出的式13A)。合适的卤化剂包括POCl3、POBr3、SOCl2、SOBr2、‑(COCl)2或COCl2，优选地POCl3、SOCl2、(COCl)2或COCl2。当使用溴化剂时，式12中的Hal是溴‑ 离子，并且当使用氯化剂时，式12中的Hal是氯离子。三氯氧磷(POCl3)是更优选的卤化剂。 可替代地，可以通过COCl2与N,N‑二甲基甲酰胺的反应来将卤化剂预制备为维尔斯迈尔—哈克试剂。合适的溶剂包括N,N‑二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯、或乙腈。用于该反应的合适的碱包括碱金属醇盐诸如甲醇钠和异丙醇钠；或碱金属乙酸盐诸如乙酸钠和乙酸钾；或叔胺诸如三乙基胺和二异丙基乙基胺。N,N‑二甲基甲酰胺是优选的具有式11的化合物。在一些实施例中，值得注意地是当具有式11的化合物是N,N‑二甲基甲酰胺时，可以使用过量的具有式11的化合物代替额外的溶剂。可将具有式10的化合物和卤化剂以任何顺序循序地添加或同时添加到具有式11的化合物。 [0410] 方案5 [0411] [0412] 如方案6中所示出的，具有式7B的烷基磺酰基嘧啶化合物可以通过用氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高锰酸钾、过一硫酸钾( )或过氧化氢)在合适的溶剂或溶剂混合物(诸如水、二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸、或乙酸乙酯)中氧化具有式14的化合物来制备。 [0413] 方案6 [0414] [0415] 应认识到，以上对于制备具有式1‑14的化合物所描述的一些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能团相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团相互转化结合到合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员来说将是显而易见的(参见，例如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第2版；Wiley:New York[威利出版社,纽约],1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在按照任何单独方案中描绘的引入给定试剂后，可能必需进行没有详细描述的额外常规合成步骤以完成具有式1‑14的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到，可能必需以与制备具有式1‑14的化合物所呈现的具体序列不同的顺序来进行以上方案中示出的步骤的组合。本领域的技术人员还将认识到，本文所述的具有式1‑14的化合物和中间体可经受各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以添加取代基或改性现有的取代基。 [0416] 无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例中的步骤示出了在整体合成转化中每个步骤的程序，并且用于每个步骤的起始物质并不必须由其程序描述于其他实例或步骤中的具体制备试验来制备。百分比为按重量计的。缩写1 “h”代表“小时(hour)”或“小时(hours)”。“HPLC”意指高效液相色谱法。H NMR谱以距四甲基硅烷的低场的ppm来报告；s是单峰，d是二重峰，dd是双二重峰，t是三重峰，并且m是多重峰。 [0417] 合成实例1 [0418] 3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)异噁唑‑5‑基]‑苯酚的制备 [0419] 步骤A：5‑氯‑2‑(二氟甲基)‑4H‑1‑苯并吡喃‑4‑酮的制备 [0420] __________________________________ [0421] 在25℃下向配备有顶置式搅拌器、蒸馏头、和氮气入口的250‑mL圆底烧瓶中添加甲醇钠(10.8g，200mmol)和N,N‑二甲基乙酰胺(50mL)。将2,6‑二氯苯乙酮(35g，181mmol)和二氟乙酸乙酯(27g，218mmol)在N,N‑二甲基乙酰胺(20mL)中的预混合溶液逐滴地添加到甲醇钠浆料中，以保持反应温度在25℃与35℃之间。在35℃下1h后，通过在减压下蒸馏将从该反应生成的甲醇和乙醇去除。向配备有顶置式搅拌器、回流冷凝器、和氮气入口的单独的1‑L圆底烧瓶中添加N,N‑二甲基乙酰胺(80mL)，将其加热至150℃。在2.5h内将反应混合物添加到热的N,N‑二甲基乙酰胺中，同时将温度保持在150℃。一旦按照通过HPLC分析判断完成，便将反应混合物冷却至50℃。缓慢地将水(200mL)添加到反应器中，并且将得到的浆料缓慢冷却至20℃并搅拌1h。然后通过过滤收集固体，用水(100mL)洗涤并且在环境温度下干燥以提供38g的粗产物。将该粗产物用活性炭进行处理以去除着色杂质，并且从甲苯中重结1 晶以提供31.7g的呈浅黄色固体的标题化合物(由2,6‑二氯苯乙酮的76％产率)。H NMRδ 7.79(t,1H),7.70(dd,1H),7.76(dd,1H),7.15‑6.89(t,1H),6.68(s,1H)。M.P.＝113℃。 [0422] 步骤B：3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑苯酚的制备________________________________________ [0423] 在环境温度下向配备有顶置式搅拌器和温度探针的500mL夹套式反应器中添加5‑氯‑2‑(二氟甲基)‑4H‑1‑苯并吡喃‑4‑酮(即，合成实例1步骤A的产物；50g，217mmol)、羟胺氯化氢盐(18.1g，260mmol)、以及甲醇(150mL)。将固体乙酸钠(21.3g，260mmol)一次性添加到反应混合物中，并且将得到的浆料搅拌过夜。然后，缓慢添加浓氯化氢溶液(34g，325mmol)，并且将得到的浆料搅拌1h。一旦按照通过HPLC判断完成，便将水(220mL)添加到反应器中，并且在环境温度下将浆料搅拌2h。然后通过过滤收集固体，用在水中的10％甲醇(150mL)洗涤并且在环境温度下干燥以提供49.1g的标题化合物(93wt％，由5‑氯‑2‑(二氟 1 甲基)‑4H‑1‑苯并吡喃‑4‑酮的91％产率)。H NMRδ10.7(s,1H),7.48‑7.22(t,1H),7.40(t, 1H),7.09(d,1H),7.05(s,1H),7.01(d,1H)。M.P.＝139.7℃。 [0424] 合成实例2 [0425] 5‑氯‑2‑(甲硫基)‑嘧啶(CAS号38275‑42‑2)的制备。 [0426] ________________________________ [0427] 向配备有顶置式搅拌器、热电偶、再循环加热和冷却浴、氮气入口、和洗涤器的100mL夹套式反应器中添加41mL的N,N‑二甲基甲酰胺，并且将该反应器加热至50℃。逐滴地添加氯乙酰氯(10g，88.5mmol)，并且将反应混合物在50℃下保持1h。然后将得到的混合物加热至70℃，随后逐滴地添加三氯氧磷(13.6g，88.5mmol)以将温度保持在70℃与75℃之间。将反应在70℃下保持4h，并然后冷却至50℃。将S‑甲基异硫脲半硫酸盐(12.3g， 88.5mmol)添加到反应混合物，随后添加固体甲醇钠(23.9g，443mmol)。将得到的混合物加热至60℃持续2h，并然后冷却至40℃。逐滴地将水(60mL)添加到反应器中，并且将得到的浆料缓慢冷却至20℃并搅拌2h。然后通过过滤收集固体，用水(20mL)洗涤并且在环境温度下 1 干燥以提供标题化合物(具有式1的化合物)(8.5g，由氯乙酰氯的60％产率)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.76(s,2H),2.53(s,3H)。M.P.＝61.6℃。 [0428] 合成实例3 [0429] 5‑氯‑2‑(甲硫基)‑嘧啶(CAS号38275‑42‑2)的替代制备 [0430] _______________________________________ [0431] 向配备有顶置式搅拌器、热电偶、再循环加热和冷却浴、氮气入口、和洗涤器的100mL夹套式反应器中添加12.3g的维尔斯迈尔—哈克试剂(92.9mmol)和30mL的N,N‑二甲基甲酰胺。然后将得到的浆料加热至50℃。逐滴地添加10g的氯乙酰氯(88.5mmol)以将反应温度保持在50℃与52℃之间，并且将反应混合物保持在50℃过夜。将得到的溶液冷却至环境温度并转移到加料漏斗。将17.6g的三乙基胺(177mmol)和30mL的N,N‑二甲基甲酰胺添加到反应器中，并将混合物冷却至10℃。然后将加料漏斗中的溶液逐滴地添加，同时将温度保持在低于25℃，并且一次性添加13.3g的S‑甲基异硫脲半硫酸盐(97.4mmol)。然后将得到的反应混合物加热至70℃持续4h，并冷却至20℃。逐滴地将水(100mL)添加到反应器中，并且将得到的浆料搅拌2h。然后通过过滤收集固体，用水洗涤(30mL×2次)，并且在室温下干燥 1 以提供10.1g的标题产物(99.3wt％，由氯乙酰氯的72％产率)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 8.76(s,2H),2.52(s,3H)。M.P.＝61.6℃。 [0432] 合成实例4 [0433] 5‑氯‑2‑(甲基磺酰基)‑嘧啶(CAS号38275‑47‑7)的制备。 [0434] _____________________________________ [0435] 在环境温度下向配备有顶置式搅拌器、热电偶、再循环加热和冷却浴、和氮气入口的100mL夹套式反应器中添加5‑氯‑2‑(甲硫基)‑嘧啶(即，合成实例2或3的产物；5g，31.1mmol)和钨酸钠二水合物(0.52g，1.6mmol)，随后添加水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)。将得到的混合物加热至60℃，并且然后逐滴地添加50％过氧化氢水溶液(5.3g，77.7mmol)，以将反应温度维持在60℃与65℃之间。2h后，通过HPLC确定反应完成。将反应混合物冷却至环境温度，并用亚硫酸氢钠淬灭该反应混合物中的过量的过氧化氢。然后将有机层分离，并用 15mL的乙酸乙酯萃取水性层。将合并的有机层浓缩以提供粗产物。从甲苯和庚烷中结晶提 1 供5.6g的标题化合物(具有式6的化合物)(由5‑氯‑2‑(甲硫基)‑嘧啶的93％产率)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.24(s,2H),3.42(s,3H)。M.P.＝122℃。 [0436] 合成实例5 [0437] 5‑氯‑2‑[2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑3‑氯苯氧基]‑嘧啶(可替代地称为5‑氯‑2‑[3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑苯氧基]‑嘧啶；CAS号1801862‑02‑1)的制备[0438] _________________________________________ [0439] 向配备有加热/冷却再循环浴、氮气入口、温度探针和顶置式搅拌器的100mL氮气吹扫过的玻璃夹套式反应器中添加3‑氯‑2‑[3‑(二氟甲基)‑5‑异噁唑基]‑苯酚(即，合成实例1步骤B的产物；4.02g，96.5wt％，15.8mmol)、5‑氯‑2‑(甲基磺酰基)‑嘧啶(即，合成实例4的产物；3.44g，97.0wt％，17.3mmol)、碳酸钾(3.27g，23.7mmol)和异丙醇(12.1g)。将得到的浆料加热到65℃持续1h，并且一旦按照通过HPLC分析判断完成，便在5分钟内添加水(12.1g)。将反应混合物冷却至54℃，使两个液相分离，并且将水相去除。一旦有机溶液冷却至0℃，便从异丙醇中结晶出固体。通过过滤收集固体，用预冷却的异丙醇/水混合物(4/1v/v，3.5g)洗涤，并且在60℃下在真空下干燥以提供标题化合物(4.62g，99.4wt％，81.2％产1 率)(具有式8的化合物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,2H),7.47‑7.55(m,2H),7.22(dd, 1H),6.61‑6.87(t,1H),6.70(s,1H)。M.P.＝66.5℃。 [0440] 通过本文所描述的程序连同本领域已知的方法，可以使用要求保护的方法来制备以下化合物。以下缩写用于随后的表中：Et意指乙基(CH2CH3)，Pr意指丙基，i‑Pr意指异丙基，并且Bu意指丁基。 [0441] 表1 [0442] [0443] 其中 [0444] m是0(即，R1不存在) [0445] [0446] [0447] 以下表中的每一个以与以上表1相同的方式构建，除了用以下所示的相应表头行1 替换了表1中的表头行(即，“m是0(即，R不存在)”)。例如，表2中的第一个条目是具有式4的 1 2 化合物，其中m是1，R是3‑F、X是Cl并且R是CN。表2的其余部分以相同方法构建，并且因此表 3至59的其余部分以相同方法构建。 [0448] [0449] [0450] 表36 [0451] [0452] 其中 [0453] m是0(即，R1不存在) [0454] [0455] 以下表中的每一个以与以上表36相同的方式构建，除了用以下所示的相应表头行1 替换了表36中的表头行(即，“m是0(即，R不存在)”)。例如，表37中的第一个条目是具有式5 1 2 的化合物，其中m是1，R 是5‑F并且R 是CN。表37的其余部分以相同方法构建，并且因此表38至70的其余部分以相同方法构建。 [0456] [0457] 表71 [0458] [0459] 其中 [0460] m是0(即，R1不存在) [0461] [0462] 以下表中的每一个以与以上表71相同的方式构建，除了用以下所示的相应表头行1 替换了表71中的表头行(即，“m是0(即，R不存在)”)。例如，表72中的第一个条目是具有式1 1 2 的化合物，其中m是1，R 是3‑F并且R 是CN。表72的其余部分以相同方法构建，并且因此表73至105的其余部分以相同方法构建。 [0463] [0464] [0465] 表106 [0466] [0467] 其中 [0468] m是0(即，R1不存在) [0469] [0470] [0471] 以下表中的每一个以与以上表106相同的方式构建，除了用以下所示的相应表头1 行替换了表106中的表头行(即，“m是0(即，R不存在)”)。例如，表107中的第一个条目是具 1 2 3 有式8的化合物，其中m是1，R 是3‑F，R是CN并且R是Cl。表107的其余部分以相同方法构建，并且因此表108至140的其余部分以相同方法构建。 [0472] [0473] |
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