KNa1.1通道抑制剂的取代芳香酚衍生物 |
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| 申请号 | CN202211285716.1 | 申请日 | 2022-10-20 | 公开(公告)号 | CN117946031A | 公开(公告)日 | 2024-04-30 |
| 申请人 | 北京大学; | 发明人 | 张亮仁; 黄卓; 李忠堂; 刘振明; 王秋风; 郑汝秋; 李奕言; | ||||
| 摘要 | 本 申请 公开了KNa1.1通道 抑制剂 的取代芳香酚衍 生物 ，如(I)所示，其中，各取代基的定义详见 说明书 。此外，本申请还公开了该化合物的制备方法和包含其的药物组合物。本申请的取代芳香酚衍生物对KNa1.1通道具有选择性抑制作用，可用作抗 癫痫 类药物。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种取代芳香酚衍生物，如式(I)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立 |
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| 说明书全文 | KNa1.1通道抑制剂的取代芳香酚衍生物技术领域[0001] 本文涉及药物化学技术，尤指KNa1.1通道抑制剂的取代芳香酚衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。 背景技术[0002] 癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响全球超过七千万人。其特征为有持续的产生自发的癫痫性发作的倾向，并产生包括神经生物学、认知、社会心理学在内的众多后 果。癫痫的分类一般有三个层次：惊厥类型、癫痫类型、并发症，而任何层次分类的癫痫病因 都包括遗传、结构、代谢、感染、免疫和未知六种类型。 [0003] KCNT1基因相关的错义突变被发现与多种癫痫疾病相关，最新研究结果显示，目前KCNT1致病位点已达50多个，并且致病突变多集中于孔区、RCK区、NAD+结合区三个功能区。 在KCNT1相关癫痫表型中最为常见的包括婴儿恶性转移性局部癫痫发作(Malignant migrating partial seizures of infancy,MMPSI)和常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫 (Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy,ADNFLE)。MMPSI，是一种早期 的婴儿癫痫性脑病，其特征为在婴儿出生后的前6个月随机出现耐药性惊厥发作，并伴随癫 痫灶从一处脑区向另一处的转移。外显子测序显示有至少50％的MMPSI患者在KNa1.1通道 的胞内侧C端有突变。功能学研究指出这种突变可能模拟了蛋白激酶C(Protein kinase C, PKC)对C端的磷酸化效应，进而导致通道的组成性激活。另一种常见的KCNT1相关癫痫 ADNFLE，是以睡眠时期发生群体性运动性癫痫、伴随不同程度的智力障碍(Intellectual disability,ID)和精神问题为特征的发生在平均年龄为6岁的儿童中的局部癫痫。除此之 外，还有少部分KCNT1基因突变患者患有脑白质病(leukoencephalopathies)、大田园综合 征(Ohtahara Syndrome)、韦斯特综合征(West Syndrome)等。并且同一种KCNT1突变可能会 导致不同的癫痫，即KCNT1突变的基因型‑表型关系并不是直接对应关系。 [0004] [0005] 目前所报道的KCNT1基因突变导致癫痫的案例大多数为功能增强型突变(Gain of function,GOF)，其功能增强的机制主要包括改变KNa1.1通道对钠离子的敏感性或提高单通 道最大开放概率(Po)、增强KNa1.1通道的协同开放、以及改变KNa1.1通道与磷酸酶和肌动蛋 白调节因子1(Phosphatase and actin regulator 1,Phactr1)等结合蛋白的相互作用，导 致通道处于持续的磷酸化状态。尽管致病突变导致KNa1.1通道功能增强的机制不同，但所有 的GOF突变都增大了外向电流幅值，并将半数激活电压向超极化电压方向移动。还有极少数 为功能减弱型突变(Loss of function,LOF)，第一例报道的致癫痫KCNT1的LOF突变为F932 (911)I，其伴随有严重的脑白质病和髓鞘形成延迟，在CHO细胞的体外研究发现其功能减弱 的机制可能是减少了突变通道在膜上的表达。 [0006] GOF突变导致神经元兴奋性增强进而引发癫痫的机制研究尚不清楚，目前较为普遍的一种假说认为这种KNa1.1通道的GOF突变表达在GABA能抑制性中间神经元中并增强神 经元超极化，这会减少它们释放抑制性神经递质，进而减弱对兴奋性神经元的抑制，从而提 高神经网络的兴奋性。还有一种假说认为GOF突变的KNa1.1通道在动作电位开始后迅速激 活，加速复极化并增大fast AHP，进而使电压门控性钠通道。 [0007] [0008] 心脏中表达有多种不同类型的钾通道，如电压门控钾通道中的延迟整流钾通道、瞬时外向钾通道、内向整流钾通道等，它们大多能被第三类抗心律失常药所抑制，但是第三 类抗心律失常药对配体门控钾通道的效应研究还未广泛开展。因此在1996年，来自日本的 几位科学家测试了第三类抗心律失常药胺碘酮(Amiodarone)、E‑4031、MS‑551对豚鼠心室 细胞中钠激活的钾通道的效应。单通道结果表明，E‑4031、MS‑551在300μM浓度下能通过降 低通道开放时间来抑制通道电流，胺碘酮则可以在较低浓度通过降低通道开放概率来发挥 抑制效应，其IC50为1μM。随后1998年的研究评估了第一类抗心律失常药奎尼丁 (Quinidine)、美西律(Mexiletine)、氟卡尼(Flecainide)以及第四类抗心律失常药维拉帕 米(Verapamil)、苄普地尔(Bepridil)、SD‑3212对KNa1.1通道的效果，其中奎尼丁(100μM)、 美西律(100μM)、氟卡尼(10μM)都能在通过减少单通道开放时间来不完全的抑制通道活性， 而第四类抗心律失常药则通过降低通道开放概率来强效抑制通道电流，IC50分别为维拉帕 米(3.36μM)、苄普地尔(0.51μM)、SD‑3212(0.53μM)。2006年，在HEK‑293细胞中构建KNa1.1通道的稳转系，分别用全细胞和单通道膜片钳记录，发现奎尼丁和苄普地尔均能够降低单通 道开放时间和开放概率并抑制宏观电流，IC50分别为奎尼丁(89.6μM)，苄普地尔(1μM)。在非 洲爪蟾卵母细胞中，抗心律失常药氯非铵(Clofilium)能有效抑制KNa通道，并能够减慢通 道的激活速率，其中氯非铵对KNa1.1通道的IC50为109μM，稍强于对KNa1.2通道的331μM。 [0009] 然而这些抗心率失常药作为通道抑制剂均缺乏选择性，它们同样作用于许多其他类型的通道，因此近年来，不断有研究致力于开发新型、有选择性的KNa1.1通道抑制剂。然 而，抑制剂与KNa1.1通道的结合模式尚未得到详细的研究，但奎尼丁、苄普地尔、氯非铵抑制 hERG通道的机制已经有较为充分的解释。这些抑制剂穿过磷脂双分子膜，从胞内侧结合在 hERG通道内孔前庭处的芳香族氨基酸残基侧链，并发挥阻断作用。因此有研究者提出假说 认为奎尼丁、苄普地尔这类抑制剂可能也结合在KNa1.1通道的内孔前庭，他们利用冷冻电镜 解析的鸡KNa1.1通道结构，通过计算机建模与分子突变实验验证确认了奎尼丁、苄普地尔可 能结合在通道的F346位点发挥阻断作用。随后他们确定了模型的抑制剂结合口袋，并利用 虚拟筛选从化合物库中筛选强效KNa1.1通道抑制剂，并最终筛选到两个微摩尔级化合 物——BC12、BC14，它们在强效阻断KNa1.1通道的同时，呈现出较小的细胞毒性和hERG通道 抑制率。另一项研究利用高通量铊离子流动筛选，得到了强效抑制剂VU0606170，其在 HEK293细胞系上对WT通道的IC50为1.84μM，并且选择性评价实验证明VU0606170对KNa1.2， KCa1.1，GIRK1/2，Kv2.1，TREK1，Cav3.2，Nav1.7等通道均无明显作用。同时VU0606170可以降 低高兴奋的大鼠皮层神经元的放电速率，证明了能通过选择性抑制KNa1.1通道来降低神经 元兴奋性。除此之外，2021年发表的一项研究利用高通量铷离子流动筛选和全自动膜片钳 技术，结合构效关系分析，改造出化合物31，其对人源和鼠源WT通道以及临床常见KNa1.1通 道治病突变均有较强抑制。化合物31表现出对hERG，Nav1.5，Cav1.2，IKs，KCa1.1，KNa1.2的 选择性，并能够降低CA1椎体神经元放电频率以及在不影响自发活动的同时，减少治病突变 小鼠的惊厥发作次数。 [0010] 在这几种抑制剂中，只有奎尼丁在病人中进行过临床试验。2014年的一篇文献指出奎尼丁对临床发现的七个KCNT1基因突变编码的通道有抑制作用，即奎尼丁或许可用于 KCNT1基因相关的几种难治性癫痫的治疗。在一项使用奎尼丁治疗KCNT1相关癫痫的临床研 究中，接受治疗的患者中只有20％在临床应用奎尼丁后表现出惊厥发作频率减少50％以 上，并使持续自主惊厥鲜有发生，20％患者惊厥发作减少50％以下，40％患者表现奎尼丁应 用完全无效，15％患者表现出病情加重现象，但在另一项研究中，奎尼丁治疗则会导致45％ 患者出现惊厥发作频率减少25％以上。奎尼丁在一例年龄25月大、患有MPSI的R428Q患者的 临床治疗中，能几乎完全抑制惊厥发作并提高精神运动能力。而在另一例6岁大、不患有 MPSI的R428Q患者的治疗中，奎尼丁对惊厥发作频率几乎没有任何影响。相似的，奎尼丁在 一例3岁的EIMFS患者(K629N)中能够减少80％的惊厥发作，而对另一例11岁的不明癫痫类 型患者(Y796H)则完全无效，部分KCNT1致病突变研究结果见下表。研究指出，奎尼丁临床疗 效与患者年龄和癫痫类型都有较大的相关性，且一般情况下患者年龄越小，奎尼丁的治疗 效果越显著，这可能与奎尼丁在年龄更小的个体中通过血脑屏障的渗透率更高，或者在年 长的个体中长时程的癫痫发作使个体出现更严重的药物抵抗性。 [0011] 整体而言，奎尼丁的治疗效应不够理想，这可能与它较低的血脑屏障渗透率有关，人类脑脊液中奎尼丁浓度可能只有未结合血清中浓度的4～37％。而在KNa1.1通道大量分布 的中枢神经系统中，奎尼丁的有效浓度甚至会更低，这十分不利于奎尼丁发挥治疗作用。在 临床使用奎尼丁治疗KCNT1相关癫痫患者的案例中，血清奎尼丁浓度均在1.23～14.8μM范 围内，并在超过18.5μM时发挥毒性作用。由于体外奎尼丁对KNa1.1通道的IC50为89.6μM，奎 尼丁在临床使用时安全窗较窄，并且疗效不佳。在疗效不佳的同时，奎尼丁的临床应用还充 斥着多种不良反应，其作为抗心律失常药时即存在心脏毒性如导致心律失常、传导阻滞、奎 尼丁晕厥等，以及心脏外毒性如胃肠道反应、金鸡纳反应等。一项将奎尼丁作为KCNT1相关 癫痫的治疗用药的研究中，共43名患者的临床试验有47％患者出现QT间期延长，11％出现 镇静状态，5％出现心律不齐，5％出现肝功能升高，5％出现皮疹。这些副作用也在一定程度 上限制着奎尼丁的应用。 发明内容 [0014] [0015] 式(I)中，R1为氢、未取代的C1‑C6烷基或取代的C1‑C6烷基，这里，所述取代的C1‑C6烷基是指被一个或多个下列基团所取代：任选取代的芳烃基、任选取代的C3‑C8环烷基、任选 取代的C3‑C8杂环烷基和任选取代的杂芳基； [0016] R2为 R3为氢，R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，或者，R3和R4与其所 附接的碳一起形成任选取代的苯环；或者，R2为氢，而R3为 R4选自 氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基；或者，R2为氢，R3和R4与其所附接的碳一起形成 取 代的苯环、或者 取代的五元或六元氮杂环； [0017] L1为单键、C1‑C6亚烷基、氮杂C1‑C6亚烷基、或C2‑C6亚烯基； [0018] L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键； [0019] L2为‑CH＝， 分别为单键， 为不存在； [0020] 或者， 为五元或六元氮杂环并且 不存在； [0021] R5和R6各自独立地为不存在、氢、未取代的C1‑C6烷基、基团A取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C8环烷基、基团A取代的C3‑C8环烷基、未取代的C1‑C6烷酰胺基、基团A取代的C1‑C6烷 酰胺基、未取代的五元或六元氮杂环、基团A取代的五元或六元氮杂环；或者R5和R6与其所连 接到N一起形成为未取代的五元或六元氮杂环、或基团A取代的五元或六元氮杂环； [0022] 所述基团A选自下列基团中的一种或多种：任选取代的苯基、未取代的C1‑C4烷基、苯基取代的C1‑C4烷基、氨基取代的C1‑C4烷酰基、羟基、未取代的C1‑C4烷氧基、氨基、任选取 代的苯氧基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基。 [0023] 在一些实施方案中，式(I)中，R1为氢、未取代的C1‑C6烷基或取代的C1‑C6烷基，这里，所述取代的C1‑C6烷基是指被一个或多个下列基团所取代：任选取代的芳烃基、任选取代 的C3‑C8环烷基和任选取代的杂芳基；所述任选取代的芳烃基、任选取代的C3‑C8环烷基或任 选取代的杂芳基分别是指未取代的芳烃基(例如苯基或萘基)、未取代的C3‑C8环烷基(例如 环丙基、环丁基或环己基)或未取代的杂芳基(例如吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或喹啉 基)，或者被选自下列基团中一个或多个所取代的芳烃基、C3‑C8环烷基或杂芳基：卤素、氰 基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下 列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取 代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基。 [0024] 在一些实施方案中，R1为氢、未取代的C1‑C4烷基、或选自下列基团取代的C1‑C4烷基：任选取代的苯基、任选的杂芳基和任选取代的C3‑C8环烷基；这里，所述任选取代的苯基、 任选的杂芳基或任选取代的C3‑C8环烷基分别是指未取代的苯基、未取代的杂芳基或未取代 的C3‑C8环烷基，或者，被选自下列基团中一个或多个所取代的苯基、C3‑C8环烷基或杂芳基： 卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃 基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基。 [0025] 在一些实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基，或者选自下列基团取代的甲基：任选取代的苯基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩、 任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的环戊基和任选取代 的环己基；这里，所述任选取代的苯基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩、任选取代的吡 啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的喹啉基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基是指 未取代的苯基、未取代的吡咯基、未取代的噻吩、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、未取代 的喹啉基、未取代的环戊基或未取代的环己基，或者，被选自下列基团中一个或多个所取 代：卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、基团B取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基，这里，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、 羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基。 [0026] 在一些实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基，或者选自下列基团取代的甲基：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代 的嘧啶基、喹啉基、取代的喹啉基、环己基、取代的环己基；这里，所述取代的苯基、取代的吡 啶基、取代的嘧啶基、取代的喹啉基或取代的环己基分别是指被选自下列基团中一个或多 个所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、基团B取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基，这里，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰 基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基。 [0027] 在一些实施方案中，R1为氢、甲基或异丙基，或者选自下列基团取代的甲基：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、喹啉基、取代的喹啉基、环己 基、取代的环己基；这里，所述取代的苯基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的喹啉基或 取代的环己基分别是指被选自下列基团中一个或多个所取代：氯、氟、溴、氰基、硝基、羟基、 苯基、基团B取代的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基， 其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和三氟甲基。 [0028] 在一些实施方案中，R1为氢、甲基、异丙基、环己甲基、4‑氟苄基、4‑氯苄基、4‑溴苄基、苄基、3‑硝基苄基、4‑甲基苄基、4‑三氟甲基苄基、4‑(2‑氰基苯基)苄基、3‑喹啉甲基或(2‑氯‑吡啶‑5‑基)甲基。 [0029] 在一些实施方案中，R2为： [0030] R3为氢；R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基； [0031] 优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。 [0032] 在一些实施方案中，R2为氢，而R3为： [0033] R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基； [0034] 优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。 [0035] 在一些实施方案中，R2为： [0036] R3和R4与其所附接的碳一起形成任选取代的苯环、或者任选取代的五元或六元氮杂环； [0037] 优选地，R3和R4与其所附接的碳一起形成未取代的苯环、或者未取代的五元或六元氮杂环； [0038] 优选地，R3和R4与其所附接的碳一起形成被选自下列基团中一个或多个所取代的苯环或者五元或六元氮杂环：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未 取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取 代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基； [0039] 优选地，所述五元或六元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪； [0040] 优选地，R3和R4与其所附接的碳一起形成被选自下列基团中一个或多个所取代的苯环或者五元或六元氮杂环：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧 基、叔丁氧基、三氟甲氧基、苯基和基团B取代的苯基，其中，所述基团B选自下列基团中一个 或多个：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟 甲氧基； [0041] 更优选地，R3和R4与其所附接的碳一起形成苯环、吡啶、吡咯，或者被选自下列基团中一个或多个所取代的苯环、吡啶或吡咯：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。 [0042] 在一些实施方案中，式(I)为式(I‑1)化合物： [0043] [0044] 任选地，式(I‑1)中吡啶环被选自下列基团中一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基 团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的 C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基。 [0045] 在一些实施方案中，式(I)为式(I‑4)化合物： [0046] [0047] 任选地，式(I‑4)中吡咯环被选自下列基团中一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基 团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的 C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基。 [0048] 在一些实施方案中，R2为氢，R3和R4与其所附接的碳一起形成取代的苯环，可选地，所述苯环可进一步地被下列基团中一个或多个所取代：卤素、氰基、硝 基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基 团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的 C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基； [0049] 优选地，所述苯环可进一步地被下列基团中一个或多个所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。 [0050] 在一些实施方案中，R2为氢，R3和R4与其所附接的碳一起形成取代的五元或六元氮杂环； [0051] 优选地，所述五元或六元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪； [0052] 优选地，所述五元或六元氮杂环可进一步地被下列基团中一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃基、卤代C1‑C4烷烃基、 未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基； [0053] 优选地，所述五元或六元氮杂环可进一步地被下列基团中一个或多个所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。 [0054] 在一些实施方案中，式(I)为式(I‑2)或(I‑3)或(I‑5)或(I‑6)化合物： [0055] [0056] 任选地，式(I‑2)或(I‑3)或(I‑5)或(I‑6)中吡啶环或吡咯环被选自下列基团中一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1‑C4烷 烃基、卤代C1‑C4烷烃基、C2‑C6烯烃基、C2‑C6炔烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1‑C4烷烃 基、卤代C1‑C4烷烃基、未取代的C1‑C4烷氧基和卤代C1‑C4烷氧基。 [0057] 在一些实施方案中，L1为单键、‑CH2‑、‑(CH2)2‑、‑(CH2)3‑、‑(CH2)4‑、‑(CH2)5‑、‑CH2‑NH‑、‑CH2‑CH2‑NH‑、‑CH2‑NH‑CH2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、或‑CH＝CH‑。 [0058] 在一些实施方案中，L1为单键、‑CH2‑、‑(CH2)2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑CH2‑、或‑CH＝CH‑。 [0059] 在一些实施方案中，L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键；R5和R6各自独立地为氢、未取代的C1‑C6烷基、基团A取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C8环烷基、基团A取 代的C3‑C8环烷基、未取代的C1‑C6烷酰胺基、基团A取代的C1‑C6烷酰胺基、未取代的五元或六 元氮杂环、基团A取代的五元或六元氮杂环；或者R5和R6与其所连接到N一起形成为未取代的 五元或六元氮杂环、或基团A取代的五元或六元氮杂环；所述基团A选自下列基团中的一种 或多种：任选取代的苯基、未取代的C1‑C4烷基、苯基取代的C1‑C4烷基、氨基取代的C1‑C4烷酰 基、羟基、未取代的C1‑C4烷氧基、氨基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环烷基和任选取代 的杂芳基。 [0060] 在一些实施方案中，L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键；R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、基团A取代的甲基、基 团A取代的乙基、基团A取代的正丙基、基团A取代的异丙基、基团A取代的正丁基、基团A取代 的异丁基、基团A取代的叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、基团A取 代的环丙基、基团A取代的环丁基、基团A取代的环戊基、基团A取代的环己基、基团A取代的 环庚基、基团A取代的环辛基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰氨基、基团A取代的甲酰 胺基、基团A取代的乙酰胺基、基团A取代的丙酰胺基、基团A取代的丁酰氨基、吡咯烷、二氢 吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、异吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三氮唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶、三嗪、吲哚并吡啶、吲哚并四氢吡 啶、基团A取代的吡咯烷、基团A取代的二氢吡咯、基团A取代的吡咯、基团A取代的二氢吲哚、 基团A取代的吲哚、基团A取代的异吲哚、基团A取代的吡唑烷、基团A取代的吡唑、基团A取代 的二氢咪唑、基团A取代的咪唑啉、基团A取代的咪唑、基团A取代的噻唑、基团A取代的三氮 唑、基团A取代的噁唑、基团A取代的苯并咪唑、基团A取代的吲唑、基团A取代的苯并噁二唑、 基团A取代的苯并噻唑、基团A取代的苯并三氮唑、基团A取代的嘌呤、基团A取代的哌啶、基 团A取代的吡啶、喹啉、基团A取代的异喹啉、基团A取代的吖啶、基团A取代的吩噻嗪、基团A 取代的吩嗪、基团A取代的哒嗪、基团A取代的嘧啶、基团A取代的哌嗪、基团A取代的吡嗪、基 团A取代的吗啉、基团A取代的蝶啶、基团A取代的三嗪、基团A取代的吲哚并吡啶和基团A取 代的吲哚并四氢吡啶； [0061] 所述基团A选自下列基团中的一种或多种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、苯基、取代的苯基、氨基乙酰基、氨甲酰基、羟基、氨基、苯氧基、取代的 苯氧基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯、吲哚、异吲哚、吡唑烷、吡唑、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三氮唑、嘌呤、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、蝶啶、三嗪和吲哚并吡啶；这里，所述取代的苯基或取代的苯氧基是指苯环上被一个或多个如下的基团所取代：卤素、未取代 的C1‑C4烷基、卤代的C1‑C4烷基、未取代的C1‑C4烷氧基、卤代的C1‑C4烷氧基、硝基、氰基、羟基和氨基。 [0062] 在一些实施方案中，L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键；R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、2‑羟乙基、2‑氨基乙基、环己基、4‑甲基环己基、苯氧乙酰胺基、苯丙酰胺基、噁唑基、吡唑基、1‑甲基吡唑‑5‑基、4‑甲基哌啶基、1‑甲基哌 啶‑4‑基、吗啉基、哌嗪基、4‑甲基哌嗪基、哌啶基、4‑苯基哌啶基、4‑氨甲酰基哌啶基、吡啶基、4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪基、4‑(2‑甲氧苯基)哌嗪基、4‑(2‑甲基苯基)哌嗪基、4‑(3‑甲氧苯基)哌嗪基、4‑(嘧啶‑2基)哌嗪基、4‑(4‑氯苯基)哌嗪基、4‑(4‑氯苯基)‑4‑羟基哌啶基、 4‑苄基哌啶基、N‑乙基吲哚并四氢吡啶和7‑氰基四氢异喹啉基。 [0063] 在一些实施方案中，L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键；R5和R6与其所连接到N一起形成为未取代的五元或六元氮杂环、或基团A取代的五元或六元氮杂环； 这里，所述五元或六元氮杂环选自下列氮杂环：吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、异 吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三氮唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶、三嗪、吲哚并吡啶、吲哚并四氢吡啶； [0064] 所述基团A选自下列基团中的一种或多种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、苯基、取代的苯基、氨基乙酰基、氨甲酰基、羟基、氨基、苯氧基、取代的 苯氧基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯、吲哚、异吲哚、吡唑烷、吡唑、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并三氮唑、嘌呤、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、蝶啶、三嗪和吲哚并吡啶；这里，所述取代的苯基或取代的苯氧基是指苯环上被一个或多个如下的基团所取代：卤素、未取代 的C1‑C4烷基、卤代的C1‑C4烷基、未取代的C1‑C4烷氧基、卤代的C1‑C4烷氧基、硝基、氰基、羟基和氨基。 [0065] 在一些实施方案中，L2为‑CH2‑或‑C(O)‑， 为不存在、 为单键；R5和R6与其所连接到N一起形成如下的基团：吡唑基、噁唑基、哌啶基、4‑甲基哌啶基、1‑甲基哌啶‑4‑ 基、吗啉基、哌嗪基、4‑甲基哌嗪基、4‑苯基哌啶基、4‑氨甲酰基哌啶基、吡啶基、4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪基、4‑(2‑甲氧苯基)哌嗪基、4‑(2‑甲基苯基)哌嗪基、4‑(3‑甲氧苯基)哌嗪基、 4‑(嘧啶‑2基)哌嗪基、4‑(4‑氯苯基)哌嗪基、4‑(4‑氯苯基)‑4‑羟基哌啶基、4‑苄基哌啶基、N‑乙基吲哚并四氢吡啶和7‑氰基四氢异喹啉基。 [0066] 在一些实施方案中，L2为‑CH＝， 同时为单键，并且 和R6为不存在；R5为未取代的C1‑C6烷基、基团A取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C8环烷基、基团A取代的C3‑C8环烷基、未取代的C1‑C6烷酰胺基、基团A取代的C1‑C6烷酰胺基、未取代的五元或六元氮杂 环、基团A取代的五元或六元氮杂环。 [0067] 在一些实施方案中，L2为‑CH＝， 同时为单键，并且 和R6为不存在；R5为未取代的五元或六元氮杂环、或者基团A取代的五元或六元氮杂环；所述五元或六 元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪 唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪。 [0068] 在一些实施方案中，L2为‑CH＝， 同时为单键，并且 和R6为不存在；R5为未取代的五元或六元氮杂环、或者基团A取代的五元或六元氮杂环；所述五元或六 元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪 唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪；所述基团A选自下列基团中的一种或多种：苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或苄基。 [0069] 在一些实施方案中，L2为‑CH＝， 同时为单键，并且 和R6为不存在；R5为吡啶基、吡唑基、4‑甲基‑吡唑‑5‑基、噁唑基、哌啶基、4‑甲基哌啶基、1‑甲基哌啶‑ 4‑基、吗啉基、哌嗪基、4‑甲基哌嗪基、或4‑苯基哌啶基。 [0070] 在一些实施方案中，L2为‑CH＝， 同时为单键，并且 和R6为不存在；R5为4‑甲基哌嗪基。 [0071] 在一些实施方案中， 为五元或六元氮杂环并且 和R6不存在；R5为不存在、氢、未取代的C1‑C6烷基、基团A取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C8环烷基、基团A取代的C3‑C8环烷基、未取代的C1‑C6烷酰胺基、基团A取代的C1‑C6烷酰胺基、未取代的五元或六元氮杂 环、基团A取代的五元或六元氮杂环。 [0072] 在一些实施方案中， 为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪，并且 和R6不存在；R5为不存在或氢。 [0073] 在一些实施方案中， 为吡唑、噁唑、哌啶或吡啶，并且 和R6不存在；R5为不存在、氢或甲基。 [0074] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6和R5分别为乙基。 [0075] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6和R5与其所连接到N一起形成吡唑基、噁唑基、吡啶基、4‑甲基哌嗪基、4‑甲基哌啶基、4‑苯基哌啶基、 哌啶基、4‑氨甲酰基哌啶基、或吗啉基。 [0076] 在一些实施例中，L1为单键；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6为氢，而R5为吡唑基、1‑甲基‑吡唑‑5‑基、噁唑基、吡啶基、4‑甲基哌啶基、环己基、4‑甲基环己基、2‑羟乙基、正丁基、苯氧乙酰胺基、1‑甲基哌啶‑4‑基或苯丙酰胺基； [0077] 在一些实施例中，L1为单键；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6和R5与其所连接到N一起形成吡唑基、1‑甲基‑吡唑‑5‑基、噁唑基、吡啶基或4‑甲基哌嗪基。 [0078] 在一些实施例中，L1为单键；L2为‑CH＝， 分别为单键， 为不存在；R6为不存在、R5为吡唑基、1‑甲基‑吡唑‑5‑基、噁唑基、吡啶基或4‑甲基哌嗪基。 [0079] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑CH2‑；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6为氢，R5为环己基或2‑氨基乙基。 [0080] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑CH2‑；L2为‑CH2‑； 为不存在、 为单键；R6和R5与其所连接到N一起形成吡唑基、1‑甲基‑吡唑‑5‑基、噁唑基、吡啶基或4‑甲基哌嗪基。 [0081] 在一些实施例中，L1为‑CH＝CH‑或‑CH2‑CH2‑； 为吡唑基、噁唑基、哌嗪基或吡啶；R5和R6都为不存在，或其中一个为氢而另一个为不存在或甲基。 [0082] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑或‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑CH2‑；L2为‑CH2‑；为不存在、 为单键；R6和R5分别为甲基。 [0083] 在一些实施例中，L1为‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑或‑CH2‑NH‑CH2‑CH2‑CH2‑；L2为‑CH2‑；为不存在、 为单键；R6和R5组成4‑甲基哌嗪基、4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪基、4‑(2‑ 甲氧苯基)哌嗪基、4‑(2‑甲基苯基)哌嗪基、4‑(3‑甲氧苯基)哌嗪基、4‑(嘧啶‑2基)哌嗪基、 4‑(4‑氯苯基)哌嗪基、4‑甲基哌啶基、4‑(4‑氯苯基)‑4‑羟基哌啶基、4‑苄基哌啶基、N‑乙基吲哚并四氢吡啶、或7‑氰基四氢异喹啉基。 [0084] 在一些实施例中，本申请提供的所述取代芳香酚衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体选自下列化合物中的一种： [0085] 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ01)； [0086] 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌啶(LZ02)； [0087] N,N‑二乙基‑2‑(4‑甲基苄氧基)‑1‑萘乙胺(LZ03)； [0088] 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑苯基哌啶(LZ04)； [0089] N‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑哌啶(LZ05)； [0090] 1‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ06)； [0091] 1‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑萘乙基)‑哌啶‑4‑甲酰胺(LZ07)； [0092] 2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ08)； [0093] 2‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ09)； [0094] 2‑(2‑(3‑硝基苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ10)； [0095] 1‑(2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ11)； [0096] 1‑(2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙基)‑2‑萘酚(LZ12)； [0097] N‑(2‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ13)； [0098] N‑(2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ14)； [0099] N‑(2‑(2‑(喹啉‑3‑甲氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ15)； [0100] N‑(2‑(2‑(6‑氯吡啶‑3‑甲氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ16)； [0101] 4'‑((1‑(2‑吗啉乙基)萘‑2‑基)氧甲基)‑[1,1’‑联苯]‑2‑甲腈(LZ17)； [0102] N‑(2‑(2‑异丙氧基萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ18)； [0103] (E)‑1‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑N‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑甲亚胺(LZ19)； [0104] N‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌嗪‑1‑胺(LZ20)； [0105] 1‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌嗪(LZ21)； [0106] 1‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌啶(LZ22)； [0107] N‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ23)； [0108] N‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑环己胺(LZ24)； [0109] (1R,4R)‑N‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基‑1‑环己胺(LZ25)； [0110] 2‑(((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)‑1‑乙醇(LZ26)； [0111] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ27)； [0112] N‑((2‑((4‑甲基苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ28)； [0113] N‑((2‑(苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ29)； [0114] N‑((2‑(环己基甲氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ30)； [0115] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ31)； [0116] N'‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑3‑苯基丙酰肼(LZ33)； [0117] N'‑((2‑(苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(LZ34)； [0118] N'‑((2‑异丙氧基萘‑1‑基)甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(LZ35)； [0119] N'‑((2‑甲氧基萘‑1‑基)甲基)‑3‑苯基丙酰肼(LZ36)； [0120] 1‑(3‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑丙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ37)； [0121] N‑(3‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)‑丙基)乙二胺(LZ38)； [0122] N‑(3‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)萘‑1‑基)丙基)环己胺(LZ39)； [0123] (E)‑4‑(2‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(LZ40)； [0124] 4‑(2‑(2‑苄氧基萘‑1‑基)乙基)哌啶(LZ41)； [0125] 4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吡啶(LZ42)； [0126] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙‑1‑胺(LZ43)； [0127] N1‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑N3,N3‑二甲基丙烷‑1,3‑二胺(LZ44)； [0128] 4‑(5‑乙基‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑2‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄氧基)氧)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ45)； [0129] 4‑(9‑乙基‑1,3,4,9‑四氢‑2H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑2‑基)‑N‑(2‑(4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ46)； [0130] 4‑(4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ47)； [0131] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ48)； [0132] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(邻甲苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ49)； [0133] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(3‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ50)； [0134] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ51)； [0135] 4‑(4‑(4‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ52)； [0136] 2‑(4‑(((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)丁基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑7‑腈(LZ53)； [0137] 4‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ54)； [0138] 4‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑(((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)丁基)哌啶‑4‑醇(LZ55)； [0139] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ56)； [0140] N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ57)； [0142] N‑(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ60)； [0143] N1‑(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑N4,N4‑二甲基丁烷‑1,4‑二胺(LZ61)； [0144] N‑(5‑氯‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ62)； [0145] N‑(5‑甲氧基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ63)； [0146] N‑(5‑甲基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ64)； [0147] N‑(5‑硝基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ65)； [0148] N‑(5‑氟‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ66)； [0149] N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氯苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ67)； [0150] N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲氧基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ68)； [0151] N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氟苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ69)； [0152] N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ70)； [0153] N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑硝基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ71)； [0154] N‑(5‑甲氧基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ72)； [0155] 1‑甲基‑N‑(5‑甲基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)哌啶‑4‑胺(LZ73)； [0156] N‑(5‑氟‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ74)； [0157] 1‑甲基‑N‑(5‑硝基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)哌啶‑4‑胺(LZ75)；和 [0158] N‑(3‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ76)。 [0159] 另一方面，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，所述的制备方法包括下列步骤： [0160] 在式(I)化合物中R2不为氢时， [0161] 式(II)化合物与式(III)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物； [0162] [0163] 或者， [0164] 式(IV)化合物与式(V)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物 [0165] [0166] 式(II)化合物中n为0、1或2，Z为‑C(O)H或‑Br；式(III)化合物中X1为氢，而R9为含氮的基团；式(V)化合物中X2为离去基团例如‑Br；其他基团的定义同式(I)化合物； [0167] 在式(I)化合物中R2为氢时，根据类似的方式来制备式(I)化合物。 [0168] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案一所示： [0169] 方案一： [0170] [0171] 试剂与条件: [0173] (ii)盐酸，二氯甲烷/水，50℃，3小时； [0175] (iv)4‑取代苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵，乙腈，室温至50度，12h； [0177] (vi)取代胺，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，室温过夜。 [0178] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案二所示： [0179] 方案二： [0180] [0181] 试剂与条件: [0182] (i)脂肪环胺(N‑甲基哌嗪或吗啉)，室温，3小时； [0183] (iia)4‑取代苄基溴，叔丁醇钾，无水四氢呋喃，0℃至室温，过夜； [0184] (iiia)①硼烷‑四氢呋喃络合物，四氢呋喃，回流，过夜；②盐酸，甲醇，回流,12小时；③氢氧化钠，水，pH＝8。 [0185] (iib)氢化铝锂，四氢呋喃，0℃至室温，3小时； [0186] (iiib)取代苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵,乙腈,室温或50℃，过夜。 [0187] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案三所示： [0188] 方案三： [0189] [0190] 试剂与条件: [0191] (i)4‑氟苄基溴,碳酸钾,四丁基碘化铵,丙酮,20℃～56℃，过夜； [0192] (iia)1‑氨基‑4‑甲基哌嗪，二氯甲烷，室温过夜； [0194] (iib)取代胺,三乙酰氧基硼氢化钠,二氯甲烷,室温过夜； [0195] (iic)酰肼类化合物，无水乙醇，回流，48h； [0196] (iiib)氰基硼氢化钠，无水甲醇，冰醋酸，室温过夜。 [0197] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案四所示： [0198] 方案四： [0199] [0200] 试剂与条件: [0202] (ii)氢化铝锂，四氢呋喃，0℃至室温，3h； [0203] (iii)4‑取代苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵，乙腈，50℃，过夜； [0204] (iv)四溴化碳，三苯基膦，二氯甲烷，室温，5h； [0205] (v)取代胺，碳酸钾，四丁基碘化铵，乙腈，回流，过夜。 [0206] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案五所示： [0207] 方案五： [0208] [0209] 试剂与条件: [0210] (i)2‑甲基吡啶/4‑甲基吡啶，乙酸酐，回流，48小时； [0211] (ii)4‑氟苄基溴/4‑溴苄基溴，甲醇钠，N,N‑二甲基甲酰胺，室温，8小时； [0212] (iiia)氢气，二氧化铂，冰乙酸，乙醇，室温，36小时； [0213] (iiib)氢气，钯炭，甲醇，室温，过夜； [0214] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案六所示： [0215] 方案六： [0216] [0217] 试剂和条件： [0218] (i)4‑胺基‑1‑丁醇或3‑胺基‑1‑丙醇，三乙酰氧基硼氢化钠，无水甲醇，冰醋酸，室温过夜； [0219] (ii)二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温过夜； [0220] (iii)四溴化碳，三苯基膦，二氯甲烷，室温，3h；； [0221] (iv)①有机胺化合物，碳酸钾，四丁基碘化铵，乙腈，25℃～60℃，过夜；②饱和盐酸二氧六环溶液，室温过夜。 [0222] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案七所示： [0223] 方案七： [0224] [0225] 试剂和条件： [0226] (i)4‑氟苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵，丙酮，回流，过液； [0227] (ii)①4‑胺基‑1‑丁醇，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，室温过夜；②二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷，室温过夜； [0228] (iii)四溴化碳，三苯基膦，室温，3h； [0229] (iv)①伯胺类化合物，碳酸钾，四丁基碘化铵，乙腈，60℃；②饱和盐酸二氧六环溶液，室温过夜。 [0230] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案八所示： [0231] 方案八： [0232] [0233] 试剂和条件： [0234] (i)4‑取代苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵，丙酮，20℃‑56℃，3h‑8h； [0235] (ii)1‑甲基‑4‑胺基哌啶，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，室温过夜。 [0236] 在一些实施方案中，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物的制备方法，该制备方法如方案九所示： [0237] 方案九： [0238] [0239] 试剂和条件： [0240] (i)4‑氟苄基溴，碳酸钾，四丁基碘化铵，丙酮，回流，过夜； [0241] (ii)1‑甲基‑4‑胺基哌啶，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，室温过夜。 [0242] 第四方面，本申请提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含药理学上有效量的上述取代芳香酚衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，以及药 学上可接受的载体。所述的衍生物与药物药学上可接受的载体混合，即可得到本申请的药 物组合物。该药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、散剂、或糖浆剂的形式口服给 药，或以注射剂的形式非胃肠给药。所述药物组合物的单位剂量为0.1mg至1g。 [0243] 上述药物组合物可通过常规制药方法制备。合适的药学上可接受的载体包括稀释剂或填料，以及粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、增甜剂或调味剂、色素、染料等。常 用的赋形剂包括：糖类衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、阿拉伯胶等；粘合剂例如明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；崩解剂例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如滑 石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡等；稳定剂例如对羟基苯甲酸甲酯；还有各种增甜剂或调味 剂、色素或染料以及稀释剂例如水和各种有机溶剂，例如乙醇、丙二醇、甘油等。 [0244] 第五方面，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，或者其药物组合物，用作药物使用。 [0246] 第七方面，本申请提供了上述取代芳香酚衍生物，如式(I)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，或其药物组合物，在制备治疗或预防KNa1.1通道抑 制剂适用疾病的药物中的用途。 [0247] 第八方面，本申请提供了一种治疗或预防KNa1.1通道抑制剂适用疾病的方法，所述方法包括对有相应需要的患者施用治疗有效量的上述取代芳香酚衍生物，或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，或其药物组合物。 [0248] 在一些实施方案中，所述KNa1.1通道抑制剂为选择性KNa1.1通道抑制剂。所述KNa1.1通道抑制剂适用疾病包括但不限于中枢神经系统疾病，例如癫痫、惊厥、心律失常、 神经病理性疼痛、癫痫脑病、心肌梗死、疼痛、精神病或肌肉疾病。 [0249] 定义 [0250] 在本申请中，所述的卤素为氯、氟、溴或碘。 [0251] C1‑C6烷基为直链的或支链的碳原子数为1至6的烷烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基。 附图说明[0253] 附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。 [0254] 图1为浓度梯度的奎尼丁、苄苯地尔、LZ23、LZ38、LZ53、LZ41、LZ46、LZ58与KNa1.1的量效关系曲线，可以计算对电流的抑制作用IC50； [0255] 图2中，A：说明了化合物奎尼丁、LZ23、LZ41对hERG通道的抑制作用；B：说明化合物Y796H LZ23和LZ41对于KNa1.1 同样具有较强抑制作用。 [0256] 图3中，A：说明了化合物LZ41在100μM下对hERG通道的抑制作用；B：说明化合物LZ41在10μM下对BK通道的抑制作用；C：说明化合物LZ41在10μM下对NaV1.5通道的抑制作 用；D：说明化合物LZ41在10μM下对NaV1.2通道的抑制作用；E：说明化合物LZ41对KNa1.1、 hERG、BK、NaV1.5、NaV1.2通道的选择性； [0257] 图4说明了奎尼丁、化合物LZ23、LZ38、LZ53、LZ46、LZ58对KNa1.1、hERG、BK、NaV1.5、NaV1.2通道的选择性； [0258] 图5中，A：化合物LZ23的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量，以及LZ41的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量对癫痫发作时间的延迟作用；B：化合物ZL23的30mg/kg、 60mg/kg、120mg/kg三个剂量，以及ZL41的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量对癫痫发作 频率的降低作用。 具体实施方式[0259] 为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可 以相互任意组合。 [0260] 本发明中，缩写为： [0261] Me 甲基 [0262] Et 乙基 [0263] Ac 乙酰基 [0264] MeCN 乙腈 [0265] Boc 叔丁氧羰酰基 [0266] DCM 二氯甲烷 [0267] PE 石油醚 [0268] DMF 二甲酰胺 [0269] THF 四氢呋喃 [0270] TBAI 四丁基碘化铵 [0271] DMAP 4‑二甲氨基吡啶 [0272] EDCI 1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺 [0273] r.t. 室温 [0274] IC50 半数抑制量 [0275] DIPEA 二异丙基乙胺 [0276] HATU 2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯 [0277] MeOH 甲醇 [0278] FBS 胎牛血清 [0279] PBS 磷酸盐缓冲液 [0280] ATP 三磷酸腺苷 [0281] Tris 氨基丁三醇 [0282] GTP 三磷酸鸟苷 [0283] EGTA 乙二醇双(2‑氨基乙基醚)四乙酸 [0284] HEPES 4‑羟乙基哌嗪乙磺酸 [0285] 核磁数据由Bruker Avance III 400型核磁共振仪测定，内标为TMS(tertramethyl silance)；核磁数据由mestReNova(Ver.6.1.0,mesrelab Research S.L.) 软件处理；高分辨质谱数据(ESI‑TOF)由Bruker Apex IV FTMS型傅里叶离子回旋变换质谱 测定；薄层层析硅胶板(上海上邦实业有限公司)；柱层析硅胶(200‑300目，上海上邦实业有 限公司)。 [0286] 所有溶剂、原料和试剂如无说明均为市售分析纯。 [0287] 实施例1 1,2‑二氢‑萘并[2,1‑b]呋喃‑1,2‑二醇(2) [0288] [0289] 合成方法：称取氢氧化钾(225mmol)溶解于水(360mL)中，加入2‑萘酚(27g,187mmol)，在锥形瓶中搅拌3小时使充分溶解。将现制的2‑萘酚钾溶液转移至滴液漏斗，缓 慢滴加至装有40％乙二醛水溶液(135g,1.12mol)的圆底烧瓶中，烧瓶内澄清溶液即出现白 色沉淀。滴加完全后反应液搅拌并室温反应过夜，可见大量淡黄色沉淀析出，液相呈深黄褐 色。待沉淀不再增加时停止反应，将反应体系减压抽滤，得到淡黄色沉淀并用少量氯仿洗涤 (20mL×2)，得到目标产物粗品(35.8g,94％)，可不经纯化直接进行后续反应。将抽滤后的 母液置于4℃过夜后析出淡黄色针状晶体，过滤后用少量氯仿洗涤两次(2mL×2)，即得到目 标产物纯品(560mg)。 [0290] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.96–7.84(m,4H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.82(d, J＝6.9Hz,1H),5.69(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),5.22(d,J＝6.8Hz,1H).MS(ESI)理论值C12H10O3 + [M+H]m/z 202.1，实测值202.1。 [0291] 实施例2萘并[2,1‑b]呋喃‑2(1H)‑酮(3) [0292] [0293] 合成方法：取1,2‑二氢‑萘并[2,1‑b]呋喃‑1,2‑二醇的粗品(2，25g)溶解于二氯甲烷(200mL)，将该溶液置于装有3mol/L盐酸水溶液(250mL)的圆底烧瓶中。反应在50℃条件 下搅拌三小时，随后通过分液去除水相，二氯甲烷有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×2)，并 用无水硫酸钠干燥。反应液通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1‑5:1)分离得到目标产 1 物白色至淡粉色晶体(10.5g)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.2,6.5,1.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝ 13 8.1,6.5,1.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.49, 152.30,130.54,129.78,129.33,129.18,127.69,124.93,122.94,116.64,111.50,32.21. [0294] 实施例3 1‑(2‑羟乙基)‑2‑萘酚(4) [0295] [0296] 合成方法：取萘并[2,1‑b]呋喃‑2(1H)‑酮(3，33.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，冰浴至体系温度降到0℃。取氢化铝锂(100.0mmol)分三次缓慢加入体系中，避 免产生过多气泡。持续反应至室温，约3h，向反应体系中加入饱和氯化铵淬灭反应至无明显 气泡产生。将反应液旋转蒸发除去四氢呋喃及部分水，并加入适量二氯甲烷使体系中固体 充分溶解，硅藻土抽滤。滤渣用二氯甲烷重新溶解，搅拌过夜后硅藻土抽滤，所得滤液与第 一次抽滤的滤液合并。总滤液用饱和氯化钠溶液萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液经旋转蒸发除去溶剂后，通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～4:1),分离得到目 1 标产物，白色晶体(收率：84％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.53(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz, 1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.37(m,1H),7.26(t,J＝7.4Hz, 1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),4.76(t,J＝5.4Hz,1H),3.71–3.48(m,2H),3.16(t,J＝7.7Hz, 2H). [0297] 通用合成方法一： [0298] 2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5a‑5b): [0299] [0300] 合成方法：取1‑(2‑羟乙基)‑2‑萘酚(4，3.00g,16.0mmol)溶于乙腈(100ml),分别加入取代苄基溴(19.0mmol)、碳酸钾(48mmol)、四丁基碘化铵(8.0mmol)，室温搅拌，过夜反 应，通过硅胶薄层层析监测反应，仍见明显原料。将反应体系升温至50℃持续反应，加热反 应3h后，原料几乎完全反应，反应结束。取反应液旋转蒸发除去乙腈，重新溶于二氯甲烷，抽 滤除去不溶无机盐，取滤液用无水氯化钠溶液萃取。取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液旋转蒸发除去溶剂后，通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～4:1)分离纯化得到目 标产物(收率：48％～86％)。 [0301] 实施例4 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5a) [0302] [0303] 合成方法：同通用合成方法一，以化合物1‑(2‑羟乙基)‑2‑萘酚(4)和4‑氟苄基溴1 为原料，得到白色粉末，收率：64％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H), 7.79(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H), 7.46–7.39(m,2H),7.36(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.13–7.02 13 (m,2H),5.18(s,2H),3.91(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H). C NMR(101MHz, CDCl3)δ162.53(d,J＝246.6Hz,1C),153.94,133.43,132.96(d,J＝3.3Hz，1C),129.53, 129.20(d,J＝8.3Hz,2C),128.60,128.36,126.64,123.67,123.22,120.40,115.61(d,J＝ 21.5Hz,2C),114.50,70.67,62.86,28.68. [0304] 实施例5 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5b) [0305] [0306] 合成方法：同通用合成方法一,以化合物1‑(2‑羟乙基)‑2‑萘酚(4)和4‑溴苄基溴为原料得白色固体，收率：68％。 [0307] 通用合成方法二： [0308] 2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a～6b)： [0309] [0310] 合成方法：取2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5a～5b,5.3mmol)溶于二氯甲烷(120ml)中，加入戴斯‑马丁氧化剂(6.6mmol),常温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析监测 反应。反应结束后，反应液通过抽滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，取有 机相再用饱和食盐水萃取，收集有机相。有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去 滤液的溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝7:1)得到目标产物2‑((4‑取代苄 基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a～6b)。 [0311] 实施例6 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(8a) [0312] [0313] 合成方法：同通用合成方法二，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5a)为原料，得1 白色固体，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(t,J＝2.2Hz,1H),7.99–7.71(m,3H), 7.50(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),7.16–6.97(m,2H),5.19(s,2H),4.16 13 (d,J＝2.2Hz,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.91,162.58(d,J＝246.5Hz),154.22, 133.43,132.60(d,J＝3.3Hz),129.60,129.42,129.30(d,J＝8.1Hz),128.72,127.23, 123.96,122.80,115.65(d,J＝21.5Hz),114.38,114.35,70.72,40.65. [0314] 实施例7 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(8a) [0315] [0316] 合成方法：同通用合成方法二，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘乙醇(5b)，得白色固1 体，收率：65％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(t,J＝2.2Hz,1H),7.87–7.75(m,3H),7.57– 7.45(m,3H),7.39(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.34–7.26(m,4H),5.19(s,2H),4.18(d,J 13 ＝2.2Hz,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.83,154.11,135.85,133.41,131.86(2C), 129.63,129.42,129.03(2C),128.72,127.26,124.00,122.79,122.09,114.32,114.19, 70.57,40.65. [0317] 通用合成方法三： [0318] 2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙胺类似物(LZ01～LZ07) [0319] [0320] 合成方法：取2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a～6b,2.65mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入仲胺类化合物(3.18mmol)，室温搅拌反应1h，之后每30min加入三乙酰氧基 硼氢化钠(1.3mmol),室温过夜反应，通过硅胶薄层层析监测反应。反应结束后，缓慢向反应 体系中滴加氨水调节体系pH至碱性，补加适量二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠萃取一次，有机相 用饱和氯化钠溶液再次萃取，收集有机相。最终有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发 除去滤液溶剂，残留物通过硅胶柱层析(二零甲烷：无水甲醇＝50:1～30:1)，得到纯化得目 标产物2‑((4‑取代苄基)氧基)‑1‑萘乙胺类似物。 [0321] 实施例8 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ01) [0322] [0323] 合成方法：合成方法同通用合成方法三，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a)和1 1‑甲基哌嗪为原料，得白色粉末，收率：84％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8.6, 1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.4,6.8, 1.4Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.34(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H), 7.11–7.03(m,2H),5.16(s,2H),3.45–3.20(m,2H),2.63–2.57(m,2H),2.79–2.40(m,8H), 13 2.32(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.48(d,J＝246.2Hz,1C),153.44,133.18,133.14, 129.44,129.21(d,J＝8.2Hz,2C),128.58,127.90,126.51,123.50,123.11,121.92,115.47 (d,J＝21.6Hz,2C),114.48,70.51,58.08,55.10(2C),53.05(2C),46.05,22.66.HRMS(ESI) + 计算值C24H28FN2O,[M+H]m/z 379.2186,实测值379.2184。 [0324] 实施例9 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌啶(LZ02) [0325] [0326] 合成方法：同通用合成方法三，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a)和1‑甲基哌1 啶为原料，得白色粉末，收率：89％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.77 (dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.47– 7.39(m,2H),7.35(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.12–7.04(m,2H), 5.16(s,2H),3.61–3.35(m,2H),3.27(d,J＝11.3Hz,2H),2.92–2.69(m,2H),2.39–2.20(m, 13 2H),1.84–1.60(m,2H),1.55–1.40(m,3H),0.97(d,J＝5.5Hz,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 162.56(d,J＝246.6Hz,1C),153.49,133.00(d,J＝3.3Hz,1C),132.95,129.46(d,J＝ 8.3Hz,2C),129.41,128.60,128.53,127.05,123.76,122.85,119.87,115.55(d,J＝ 21.5Hz,2C),114.24,70.58,57.34,53.39(2C),32.60,29.96,21.50,21.39(2C).HRMS(ESI) + 计算值C25H29FNO,[M+H]m/z 378.2233,实测值378.2228。 [0327] 实施例10N,N‑二乙基‑2‑(4‑甲基苄氧基)‑1‑萘乙胺(LZ03) [0328] [0329] 合成方法：同通用合成方法三，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a)和二乙胺为1 原料，得白色粉末，收率：83％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(dd,J＝ 8.2,1.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H),7.48–7.41(m, 2H),7.36(ddd,J＝8.0,6.7,1.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.13–7.00(m,2H),5.16(s, 2H),3.37–3.23(m,2H),2.77–2.71(m,2H),2.69(q,J＝7.2Hz,4H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H) 13 . C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.53(d,J＝246.1Hz),153.50,133.21,133.11(d,J＝3.2Hz), 129.47,129.43(d,J＝8.2Hz),128.59,127.83,126.55,123.50,123.07,122.09,115.45(d, + J＝21.5Hz)114.38,70.58,51.83,46.92,22.18,11.78.HRMS(ESI)计算值C23H27FNO,[M+H] m/z 352.2077,实测值352.2070。 [0330] 实施例11 1‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑苯基哌啶(LZ04) [0331] [0332] 合成方法：同通用合成方法三，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a)和4‑苯基哌1 啶为原料，得白色粉末，收率：76％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.80 (dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.4,6.7,1.3Hz,1H),7.48– 7.42(m,2H),7.41–7.21(m,7H),7.13–7.05(m,2H),5.20(s,2H),3.68–3.35(m,4H),2.97– 2.78(m,2H),2.68–2.55(m,1H),2.54–2.37(m,2H),2.30–2.04(m,2H),1.93(d,J＝13.3Hz, 13 2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.59(d,J＝247.0Hz,1C),153.52,132.95,132.91,129.52 (d,J＝8.1Hz,2C),129.43,128.80,128.69(2C),128.60(2C),127.29,126.86(2C),126.78 (2C),123.91,122.99,115.63(d,J＝21.6Hz,2C)114.17,70.65,57.11,53.44(2C),41.39, + 31.31,29.72,21.13.HRMS(ESI)计算值C30H31NOF,[M+H]m/z 440.2390,实测值440.2383。 [0333] 实施例12N‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘乙基)‑哌啶(LZ05) [0334] [0335] 合成方法：同通用合成方法三，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6a)和哌啶为原1 料，得白色粉末，收率：80％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(dd,J＝ 8.3,1.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.58–7.41(m,3H),7.34(ddd,J＝8.0,6.7,1.1Hz, 1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.13–7.01(m,2H),5.17(s,2H),3.50–3.18(m,2H),2.79–2.33 13 (m,6H),1.65(p,J＝5.6Hz,4H),1.46(p,J＝7.4,6.8Hz,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 162.46(d,J＝246.0Hz,1C),153.42,133.25(d,J＝3.2Hz,1C),133.20,129.45,129.17(d,J ＝8.1Hz,2C),128.53,127.79,126.45,123.48,123.23,122.29,115.43(d,J＝21.4Hz,2C), 114.58,70.54,58.85,54.44(2C),25.97(2C),24.44,22.52.HRMS(ESI)计算值C24H27FNO,[M + +H]m/z 364.2077,实测值364.2068。 [0336] 实施例13 1‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑萘乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ06) [0337] [0338] 合成方法：同通用合成方法三，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6b)和1‑甲基哌1 嗪为原料，得白色固体，收率：84％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.77 (dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.59–7.44(m,3H),7.43–7.29(m,3H),7.23 (d,J＝9.0Hz,1H),5.14(s,2H),3.53–3.40(m,2H),3.37–3.26(m,2H),2.91–2.78(m,2H), 13 2.49–2.27(m,2H),1.77–1.66(m,2H),1.61–1.43(m,3H),0.97(d,J＝5.8Hz,3H). C NMR (101MHz,CDCl3)δ153.46,136.25,132.94,131.88(2C),129.48,129.36(2C),128.81, 128.67,127.29,123.93,122.86,122.16,119.44,114.14,70.58,57.06,53.28(2C),32.20, 29.79,25.69,21.31,21.24. [0339] HRMS(ESI)计算值C25H29BrNO,[M+H]+m/z 438.1433,实测值438.1429。 [0340] 实施例14 1‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑萘乙基)‑哌啶‑4‑甲酰胺(LZ07) [0341] [0342] 合成方法：同合成方法三，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘乙醛(6b)和4‑哌啶甲酰胺1 为原料，得白色粉末，收率：90％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(d, J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.68–7.58(m,2H),7.52(ddd,J＝8.2Hz,6.7Hz, 1.4Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(s,1H),6.76(s,1H),5.27(s, 2H),3.60–3.12(m,3H),3.04–2.81(m,2H),2.47–2.37(m,1H),2.18–1.90(m,3H),1.86–1.38 13 (m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.24,152.30,135.46,132.09,130.67(2C),128.43, 127.95(2C),127.56,126.91,125.53,122.54,122.07,120.94,120.79,113.40,69.41, + 57.21,52.04(2C),41.72,27.94(2C),21.73.HRMS(ESI)计算值C25H28BrN2O2,[M+H] m/z 467.1334,实测值467.1331。 [0343] 通用合成方法四： [0344] 2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑N‑取代乙酰胺类似物(7a～7b): [0345] [0346] 合成方法：取萘并[2,1‑b]呋喃‑2(1H)‑酮(3，120mmol)溶于脂肪环胺(例如1‑甲基哌嗪或吗啉，50ml)中，常温搅拌0.5h～2h，通过硅胶薄层层析监测反应。反应结束后，反应 液通过旋转蒸发除去绝大部分溶剂，得到浓稠的棕黄色液体或伴有少量固体析出，加入 50ml乙酸乙酯并超声振荡1min，静置，可见大量白色固体沉淀析出，抽滤除去乙酸乙酯，得 到白色片状晶体即产物。取滤液旋转蒸发除去滤液，加入少量乙酸乙酯，与0℃静置过夜，可 见白色片状晶体再次析出，抽滤得到白色片状晶体即目标产物，如此浓缩、低温冷却、静置、 抽滤，直至无固体析出。将所得晶体合并即得总产物2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑N‑取代乙酰胺类 似物。 [0347] 实施例15 2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(7a) [0348] [0349] 合成方法：同通用合成方法四，以萘并[2,1‑b]呋喃‑2(1H)‑酮(3)和1‑甲基哌嗪为1 原料，得白色晶体，收率：87％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(brs,1H),7.81(d,J＝8.6Hz, 1H),7.77(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz, 1H),7.30(ddd,J＝8.0,6.8,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(s,2H),3.83(t,J＝ 13 5.0Hz,2H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),2.36(p,J＝5.0Hz,4H),2.25(s,3H). C NMR(101MHz, CDCl3)δ171.99,155.07,132.79,129.27,129.21,129.09,126.64,122.69,121.46,120.01, 112.92,55.08,54.41,46.75,45.82,42.32,29.85. [0350] 实施例16 2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑吗啉基乙酮(7b) [0351] [0352] 合成方法：同通用合成方法四，以萘并[2,1‑b]呋喃‑2(1H)‑酮(3)和吗啉为原料，1 得白色晶体，收率：96％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.71(brs,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H), 7.77(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H), 7.26(ddd,J＝8.0,6.7,1.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.70(t,J＝4.7Hz, 13 2H),3.60(t,J＝4.7Hz,2H),3.54(t,J＝4.7Hz,2H),3.43(t,J＝4.7Hz,2H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ169.72,152.93,134.53,128.54,128.37,126.44,123.77,122.67, 118.33,114.45,66.69,46.09,42.32,29.96. [0353] 通用合成方法五： [0354] 2‑(2‑取代苄氧基‑萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮类似物(LZ08～LZ10) [0355] [0356] 合成方法：将2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1基)乙酮(7a)晶体(1.76mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)中，置于冰浴使反应体系降至0℃。取2ml叔丁醇钾(3.6mmol)的无 水四氢呋喃(1.8mmol/L)缓慢注入反应液中，搅拌15min，加入4‑取代苄基溴，搅拌过夜，通 过硅胶薄层层析监测反应。反应结束后，反应液通过旋转蒸发除去溶剂，残留物用二氯甲烷 重新溶解，利用硅藻土抽滤除去不溶物，取滤液用饱和氯化钠溶液萃取。收集有机相并用无 水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液中溶剂，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲 醇＝70:1～40:1)，纯化富集得到白色固体，即目标产物2‑(2‑取代苄氧基‑萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮类似物。 [0357] 实施例17 2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ08) [0358] [0359] 合成方法：同通用合成方法五，以2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮1 (7a)和4‑氯苄基溴为原料，得白色粉末，收率：54％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝ 8.7,1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.4, 6.8,1.4Hz,1H),7.39–7.32(m,5H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(s,2H),4.14(s,2H),3.71– 13 3.48(m,4H),2.31(t,J＝5.1Hz,2H),2.26(s,3H),2.24(t,J＝4.9Hz,2H). C NMR(101MHz, CDCl3)δ169.48,153.40,135.76,133.86,133.81,129.57,128.97,128.89(2C),128.81 (2C),128.44,126.85,123.78,123.62,118.16,114.53,70.86,55.12,54.80,46.03,45.59, + 41.99,30.52.HRMS(ESI)计算值C24H26ClN2O2,[M+H]m/z 409.1683,实测值409.1677。 [0360] 实施例18 2‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ09) [0361] [0362] 合成方法：同通用合成方法五，以2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮1 (7a)和4‑溴苄基溴为原料，得白色粉末，收率：68％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝ 8.6,1.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.54–7.49(m,2H), 7.48(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.32–7.28(m,2H), 7.25(d,J＝9.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.13(s,2H),3.61(q,J＝5.5Hz,4H),2.30(t,J＝ 13 5.1Hz,2H),2.26(s,3H),2.23(t,J＝5.0Hz,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.45,153.40, 136.29,133.81,131.75(2C),129.57,129.19(2C),128.97,128.45,126.85,123.78, 123.61,121.95,118.17,114.51,70.86,55.13,54.80,46.05,45.59,42.00,30.50.HRMS + (ESI)计算值C24H26BrN2O2,[M+H]m/z 453.1178,实测值453.1176。 [0363] 实施例19 2‑(2‑(3‑硝基苄氧基)萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ10) [0364] [0365] 合成方法：同通用合成方法五，以2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮1 (7a)和3‑硝基苄基溴为原料，得黄色粉末，收率：50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(t,J＝ 2.0Hz,1H),8.20(ddd,J＝8.3,2.4,1.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.83–7.72(m, 3H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.0,6.8, 1.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),5.30(s,2H),4.20(s,2H),3.66(dt,J＝11.9,4.9Hz, 13 4H),2.33(t,J＝5.1Hz,4H),2.27(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.22,153.18,139.53, 133.73,133.20,129.72,129.64(2C),129.13,128.53,126.99,123.98,123.45,122.98, 122.09,118.40,114.43,70.33,55.18,54.80,46.05,45.59,42.00,30.46.HRMS(ESI)计算 + 值C24H26N3O4,[M+H]m/z 420.1923,实测值420.1921。 [0366] 实施例20 1‑(2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)乙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ11) [0367] [0368] 合成方法：取化合物2‑(2‑(4‑氯苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮(LZ08，0.83mmol)溶于干燥四氢呋喃(40ml)中，加入硼烷‑四氢呋喃络合物(1mmol/L四氢呋 喃溶液，3.33ml,3.33mmol),搅拌并65℃回流，过夜反应，通过硅胶薄层层析检测反应至原 料基本完全反应。反应结束，加入无水甲醇(5ml)淬灭反应，反应体系冷却至室温。取反应液 旋转蒸发除去溶剂，加入6mol/L盐酸得甲醇溶液(40ml)，加热至回流，过夜反应。反应结束 后使反应液冷却至室温，缓慢滴加氢氧化钠水溶液以调节反应体系pH至10。取反应液旋转 蒸发除去溶剂，残留物用二氯甲烷重新溶解后用饱和氯化钠溶液萃取。收集有机相用无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂后，残留物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝ 7:1～3:1)，纯化富集得到白色固体，即目标产物1‑(2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)乙基)‑4‑ 1 甲基哌嗪，收率61％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2, 1.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.45–7.30(m,5H), 7.25(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.41–3.27(m,2H),2.69–2.57(m,2H),3.02–2.38(m, 13 10H),2.35(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.45,135.99,133.84,133.21,129.54, 128.86(2C),128.80(2C),128.69,128.09,126.69,123.66,123.17,121.81,114.45,70.47, + 58.07,55.04(2C),52.98(2C),46.02,22.70.HRMS(ESI)计算值C24H28ClN2O,[M+H] m/z 395.1890,实测值395.1889。 [0369] 通用合成方法六： [0370] 2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑N‑取代乙胺类似物(8,LZ12) [0371] [0372] 合成方法：取2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑脂肪胺基乙酮(7a～7b)晶体(18.4mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，冰浴使反应体系温度降至0℃。取氢化铝锂(92.2mmol)分多次缓 慢加入反应体系中，每次待不再产生气泡后再次加入，完全加入后冰浴搅拌反应3h,加入饱 和氯化铵水溶液以淬灭反应，至无明显气泡产生时淬灭完全。旋转蒸发除去反应液中溶剂， 残留物加入二氯甲烷并超声振荡使充分溶解，利用硅藻土抽滤除去不溶物，保留滤液和滤 渣。滤渣重新溶于二氯甲烷，搅拌过夜后抽滤，所得滤液与第一次滤液合并后用饱和氯化钠 溶液萃取。收率有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，残留物通过硅胶 柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝100:1‑75:1)，纯化富集得到白色至浅橙色固体，即目标产物 2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑N‑取代乙胺类似物。 [0373] 实施例21 1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8) [0374] [0375] 合成方法：同通用合成方法六，以2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑吗啉基乙酮(7b)为原料，得白色至浅橙红色固体，收率：71％。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.43(s,1H),8.09(d,J＝ 8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.4,6.8, 1.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.1,6.8,1.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),4.08–3.96(m,2H), 13 3.93–3.78(m,2H),3.67–3.54(m,2H),3.53–3.38(m,2H),3.30–2.97(m,4H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ153.41,133.37,128.95,128.89,128.65,127.08,122.96,122.87, 118.36,114.00,63.80(2C),55.01,51.29(2C),19.55.HRMS(ESI)计算值C16H20NO2,[M+H]+m/ z 258.1494,实测值258.1496。 [0376] 实施例22 1‑(2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙基)‑2‑萘酚(LZ12) [0377] [0378] 合成方法：同通用合成方法六，以2‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑1‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酮1 (7a)为原料，得白色至浅黄色固体，收率：60％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),7.84 (d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.4, 6.8,1.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),3.28–3.14(m, 13 2H),2.88–2.73(m,2H),3.12–2.36(m,8H),2.34(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.98, 133.17,128.89,128.78,128.35,126.13,122.27,121.78,120.45,118.95,59.10,54.67 (2C),53.29(2C),45.81,23.87. [0379] HRMS(ESI)计算值C17H23N2O,[M+H]+m/z 271.1811,实测值271.1810。 [0380] 通用合成方法七： [0381] N‑(2‑(2‑(O‑取代)氧基‑萘‑1‑基)乙基)吗啉类似物(LZ13～LZ18) [0382] [0383] 合成方法：取1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)固体(1.36mmol)溶于乙腈(40ml),加入溴化物(例如2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯)(1.63mmol)、碳酸钾(408mmol)、四丁基碘化铵 (0.68mmol)，室温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析监测反应，直至原料8反应完全，若过 夜反应不完全则加热至50℃反应至完全。反应结束后，旋转蒸发除去反应液得溶剂，浓缩物 加入二氯甲烷并超声振荡使充分溶解，抽滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠溶液萃取。收集 有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲 烷:无水甲醇＝100:1‑50:1)，纯化富集得到固体，即目标产物N‑(2‑(2‑(O‑取代)氧基‑萘‑ 1‑基)乙基)吗啉类似物 [0384] 实施例23 N‑(2‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ13) [0385] [0386] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和4‑氟苄基溴为原1 料，得淡黄色固体，收率75％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.4,6.7,1.4Hz,1H),7.47–7.41(m,2H), 7.36(ddd,J＝8.1,6.8,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),5.18(s,2H), 13 3.76(t,J＝4.7Hz,4H),3.42–3.12(m,2H),2.65–2.48(m,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 162.49(d,J＝246.4Hz,1C),153.45,133.16(d,J＝3.1Hz,1C),133.12,129.44,129.21(d,J ＝8.1Hz,2C),128.61,127.97,126.54,123.53,123.05,121.80,115.49(d,J＝21.5Hz,2C), + 114.49,70.53,67.03(2C),58.56,53.68(2C),22.48.HRMS(ESI)计算值C23H25FNO2,[M+H] m/ z 366.1869,实测值366.1864。 [0387] 实施例24 N‑(2‑(2‑(4‑氯苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ14) [0388] [0389] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和4‑氯苄基溴为原1 料，得白色固体，收率：72％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝ 8.3,1.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.44–7.32(m, 5H),7.25(d,J＝4.3Hz,1H),5.18(s,2H),3.91–3.62(m,4H),3.38–3.28(m,2H),2.63–2.52 13 (m,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.37,135.92,133.77,133.13,129.47,128.76(2C), 128.67(2C),128.61,127.98,126.56,123.56,123.06,121.83,114.42,70.41,67.05(2C), 58.57,53.70(2C),22.53. [0390] HRMS(ESI)计算值C23H25ClNO2,[M+H]+m/z 382.1574,实测值382.1569。 [0391] 实施例25 N‑(2‑(2‑(喹啉‑3‑甲氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ15) [0392] [0393] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和3‑溴甲基喹啉为1 原料，得浅黄色固体，收率：58％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J ＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.72 (d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.50(ddd,J ＝8.4,6.7,1.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.4,6.7,1.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),5.53(s, 2H),3.77(t,J＝4.6Hz,4H),3.50–3.36(m,2H),2.71–2.63(m,2H),2.62(t,J＝4.7Hz,4H) 13 . C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.16,153.35,147.63,137.01,133.12,129.91,129.45, 128.97,128.65,128.12,127.76,127.61,126.61,126.57,123.52,123.00,121.46,119.10, + 114.19,72.30,67.05(2C),58.58,53.75(2C),22.67.HRMS(ESI)计算值C26H27N2O2,[M+H]m/ z 399.2073,实测值399.2072。 [0394] 实施例26 N‑(2‑(2‑(6‑氯吡啶‑3‑甲氧基)萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ16) [0395] [0396] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和3‑溴甲基‑6‑氯吡1 啶为原料，得白色固体，收率：62％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(d, J＝8.6Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz, 1H),7.44–7.33(m,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),5.22(s,2H),3.78–3.75(m,4H),3.39–3.15 13 (m,2H),2.73–2.39(m,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.92,151.24,148.69,137.93, 133.10,131.89,129.66,128.64,128.18,126.73,124.28,123.83,123.11,122.09,114.16, + 68.03,67.01(2C),58.58,53.71(2C),22.60.HRMS(ESI)计算值C22H24ClN2O2,[M+H] m/z 383.1526,实测值383.1524。 [0397] 实施例27 4'‑((1‑(2‑吗啉乙基)萘‑2‑基)氧甲基)‑[1,1’‑联苯]‑2‑甲腈(LZ17) [0398] [0399] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和4‑((2‑氰基)苯1 基)溴苄为原料，得浅黄色固体，收率57％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H), 7.79(ddd,J＝9.5,8.1,1.3Hz,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(td,J＝7.7,1.4Hz,1H), 7.63–7.57(m,4H),7.55–7.48(m,2H),7.45(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.4,6.7, 1.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.76(t,J＝4.6Hz,4H),3.45–3.29(m,2H), 13 2.66–2.61(m,2H),2.61–2.53(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.56,145.03,138.10, 137.79,133.81,133.16,132.89,130.04,129.46,129.01(2C),128.63,128.02,127.69, 127.56(2C),126.53,123.50,123.08,121.78,118.68,114.45,111.33,70.69,67.08(2C), 58.61,53.73(2C),22.58. [0400] HRMS(ESI)计算值C30H29N2O2,[M+H]+m/z 449.2229,实测值449.2229。 [0401] 实施例28 N‑(2‑(2‑异丙氧基萘‑1‑基)乙基)吗啉(LZ18) [0402] [0403] 合成方法：同通用合成方法七，以1‑(2‑吗啉乙基)‑2‑萘酚(8)和异丙基溴为原料，1 得黄褐色固体，收率56％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3, 1.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.0, 6.8,1.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.1Hz,1H),4.75(hept,J＝6.1Hz,1H),4.59–4.36(m,2H), 4.25–3.91(m,2H),3.84–3.72(m,2H),3.87–3.49(m,2H),3.27–3.10(m,2H),3.10–2.94(m, 13 2H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.80,132.74,129.42,129.13, 128.59,127.70,123.98,123.01,117.17,114.84,71.13,63.26(2C),56.61,51.58(2C), 22.66(2C),19.48. [0404] HRMS(ESI)计算值C19H26NO2,[M+H]+m/z 300.1564,实测值300.1959。 [0405] 通用合成方法八： [0406] 2‑取代氧基‑1‑萘甲醛(10a～10g): [0407] [0408] 合成方法：取2‑羟基‑1‑萘甲醛(9，11.6mmol)溶于丙酮(100ml)中，加入溴化物(13.9mmol)、碳酸钾(34.8mmol)、四丁基碘化铵(5.8mmol)，室温搅拌，过夜反应，通过硅胶 薄层层析检测反应，若过夜反应后原料9明显未反应完全，将反应体系加热至56℃回流反应 至原料反应完全。反应结束，旋转蒸发除去反应液溶剂，残留物加入二氯甲烷并超声振荡使 充分溶解，抽滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠溶解萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥， 过滤，旋转蒸发除去溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，纯化富集得 到固体，即目标产物2‑取代氧基‑1‑萘甲醛。 [0409] 实施例29 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑1‑萘甲醛(10a) [0410] [0411] 合成方法：同通用合成方法八，以2‑羟基‑1‑萘甲醛(9)和4‑溴苄基溴为原料，得淡1 黄色固体，收率：82％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.83(s,1H),9.10(d,J＝8.7Hz,1H),8.28 (d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.85–7.57(m,4H),7.57–7.29(m,4H),5.45(s, 13 2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ191.73,163.37,138.30,136.26,132.01(2C),131.13, 130.45(2C),130.27,129.08,128.77,125.30,124.36,121.81,116.63,115.54,70.52. [0412] 实施例30 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑1‑萘甲醛(10b) [0413] [0414] 合成方法：同通用合成方法八，以2‑羟基‑1‑萘甲醛(9)和4‑氟苄基溴为原料，得淡1 黄色固体，收率：85％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),9.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.05 (d,J＝9.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.48–7.40 13 (m,3H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),5.30(s,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 192.05,164.10,163.08,137.64,131.86,131.70,130.11,129.53,129.45,128.92,128.38, 125.18,125.16,117.54,116.05,115.83,114.04,71.08. [0415] 实施例31 2‑苄氧基‑1‑萘甲醛(10c) [0416] [0417] 合成方法：同通用合成方法八，以2‑羟基‑1‑萘甲醛(9)和溴苄为原料，得白色固1 体，收率：85％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.83(s,1H),9.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d, J＝7.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),5.46 13 (s,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ191.26,163.13,137.79,136.30,131.88,130.66, 129.74,128.59,128.27,128.24,128.15,127.80,124.76,123.86,116.13,116.11,115.16, 70.88. [0418] 实施例32 2‑((4‑甲基苄基)氧基)‑1‑萘甲醛(10d) [0419] [0420] 合成方法：同通用合成方法八，以2‑羟基‑1‑萘甲醛(9)和4‑甲基苄基溴为原料，得1 白色固体，收率：80％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),9.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.03 (d,J＝9.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.47–7.38 (m,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),5.30(s,2H),2.37(s,3H). [0421] 实施例33 2‑(环己基甲氧基)‑1‑萘醛(10e) [0422] [0423] 合成方法：同同通用合成方法八，以2‑羟基‑1‑萘甲醛(9)和环己基溴甲烷为原料，1 得淡黄褐色块状固体，收率：76％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),9.29(d,J＝8.7Hz, 1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H), 7.40(ddd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),3.98(d,J＝5.8Hz,2H),1.94– 1.83(m,2H),1.84–1.68(m,3H),1.32(dt,J＝12.2,2.8Hz,2H),1.29–1.19(m,2H),1.13(qd, 13 J＝12.8,12.4,2.8Hz,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.16,164.00,139.25,137.60, 131.68,129.89,129.57,128.30,124.99,124.72,119.24,116.74,113.64,77.48,77.16, 76.84,74.95,38.00,29.93,26.48,25.85. [0424] 实施例34(E)‑1‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑N‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑甲亚胺(LZ19) [0425] [0426] 合成方法：取2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘甲醛(10b，1.78mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入1‑氨基‑4‑甲基哌嗪(2.14mmol)，室温搅拌，反应3h，通过硅胶薄层层析检测反应，直至 原料10b反应完全。反应结束后，向反应系统中缓慢加入氨水，调节反应体系pH至碱性。补加 适量二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除 去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝100:1‑50:1)，纯化富集得到白 色至浅黄色粉末，即目标产物(E)‑1‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑N‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑甲 1 亚胺(LZ19)，收率：72％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),8.26(s,1H), 7.81–7.68(m,2H),7.49(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.43–7.39(m,2H),7.36(ddd,J＝ 8.0,6.7,1.2Hz,1H),7.25(d,J＝9.3Hz,2H),7.13–6.97(m,2H),5.18(s,2H),3.29(t,J＝ 13 5.1Hz,4H),2.67(t,J＝5.1Hz,4H),2.39(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.50(d,J＝ 246.5Hz,1C),155.08,134.40,132.93(d,J＝3.5Hz,1C),131.65,130.22,129.87,129.16 (d,J＝8.1Hz,2C),128.09,127.30,126.11,124.15,118.67,115.53(d,J＝21.6Hz,2C), + 114.92,71.28,54.56(2C),51.17(2C),46.01.HRMS(ESI)计算值C23H25FN3O,[M+H] m/ z378.1982,实测值378.1975。 [0427] 实施例35 N‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌嗪‑1‑胺(LZ20) [0428] [0429] 合成方法：取(E)‑1‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑N‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑甲亚胺(LZ19,0.794mmol)溶于无水甲醇(40ml)中，加入硼氢化钠(2.4mmol)和冰醋酸(2ml)，室温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析检测反应，直至反应物不在减少。反应结束，抽滤除去不 溶物，旋转蒸发除去滤液溶剂，残留物用二氯甲烷重新溶解，用氨水调节体系pH至碱性，用 饱和碳酸氢钠溶液萃取，收集滤液用饱和氯化钠溶液再萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干 燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝70:1‑30: 1)得到白色粉末，即目标产物N‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌嗪‑1‑胺 1 (LZ20)，收率：69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.82–7.67(m,2H),7.51 (t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.13– 13 7.00(m,2H),5.17(s,2H),4.45(s,2H),3.34–2.38(m,8H),2.32(s,3H). C NMR(101MHz, CDCl3)δ162.57(d,J＝246.4Hz,1C),154.23,133.64,132.87(d,J＝3.3Hz,1C),129.54(d,J ＝8.1Hz,2C),129.48,129.11,128.35,126.92,123.78,123.58,119.83,115.53(d,J＝ 21.6Hz,2C).114.43,70.81,55.63,55.07,54.54,51.15,45.60,42.93.HRMS(ESI)计算值 + C23H27FN3O,[M+H]m/z 380.2138,实测值380.2134。 [0430] 通用合成方法九： [0431] 2‑取代氧基萘甲胺类似物(LZ21～LZ31): [0432] [0433] 合成方法：取2‑取代‑萘基醛(10a～10g,2.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入伯胺或仲胺类化合物(3.0mmol),室温搅拌1h，随后每半个小时加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.2mmol),通过硅胶薄层层析检测反应，直至反应物2‑取代‑萘基醛(10a～10g)不再减少。 反应结束，向反应体系中缓慢加入氨水，调节溶液pH至碱性，补加适量二氯甲烷，用饱和氯 化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物 通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝30:1‑10:1)，纯化富集得到无色至淡黄色油状液体 或白色固体，即目标产物2‑取代氧基萘甲胺类似物(LZ21～LZ31)。 [0434] 实施例36 1‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌嗪(LZ21) [0435] [0436] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑溴苄氧基)‑萘甲醛(10a)和1‑甲基哌嗪为1 原料，得无色油状液体，收率：72％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d, J＝8.7Hz,2H),7.57–7.42(m,3H),7.42–7.30(m,3H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(s,2H), 13 4.01(s,2H),2.72–2.39(m,J＝63.5Hz,8H),2.31(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.60, 136.33,134.23,131.74(2C),129.45,129.41,128.97(2C),128.12,126.40,124.75, 123.77,121.82,119.84,114.65,70.81,55.13(2C),52.66(2C),51.79,45.75.HRMS(ESI)理 + 论值C23H26BrN2O[M+H]m/z 425.1229,实测值425.1228. [0437] 实施例37 1‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基哌啶(LZ22) [0438] [0439] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑氟苄氧基)‑萘甲醛(10a)和4‑甲基哌啶为1 原料，得无色油状液体，收率：65％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H), 7.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.43(m,3H),7.34(ddd,J＝8.0, 6.7,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),5.15(s,2H),3.94(s,2H),2.89 (dt,J＝11.7,3.3Hz,2H),2.09(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),1.57–1.48(m,2H),1.34(tdt,J＝ 13 10.3,7.0,3.8Hz,1H),1.23–1.07(m,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 162.43(d,J＝245.8Hz,1C),154.58,134.43,133.34(d,J＝3.2Hz,1C),129.49,129.16(d,J ＝8.1Hz,2C),129.01,128.02,126.21,125.08,123.67,121.21,115.42(d,J＝21.6Hz,2C), 115.06,71.06,54.10(2C),52.40,34.56(2C),30.96,21.98.HRMS(ESI)计算值C24H27FNO,[M + +H]m/z 364.2077,实测值364.2072。 [0440] 实施例38 N‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ23) [0441] [0442] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑溴苄氧基)‑萘甲醛(10a)和1‑甲基‑4‑氨基1 哌啶为原料，得无色油状液体，收率：63％。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.14(dd,J＝8.7, 1.0Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.61(m,3H),7.58(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.46(ddd,J＝8.0,6.8,1.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.77(s, 2H),3.70–3.44(m,3H),3.21–2.98(m,2H),2.88(s,3H),2.49–2.20(m,2H),2.10–1.91(m, 13 2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ155.71,136.63,132.83,132.10,131.94(2C),130.93(2C), 128.98,128.90,127.74,124.39,123.80,121.76,114.67,113.01,70.11,53.08,51.83 + (2C),42.75,38.77,25.98(2C).HRMS(ESI)计算值C24H28BrN2O,[M+H]m/z 439.1385,实测值 439.1385。 [0443] 实施例39 N‑((2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑环己胺(LZ24) [0444] [0445] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑溴苄氧基)‑萘甲醛(10a)和环己胺为原料，1 得白色固体，收率：86％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.87–7.69 (m,2H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35(ddd,J＝8.0,6.8, 1.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.14–6.98(m,2H),5.19(s,2H),4.27(s,2H),2.54(tt,J ＝10.0,3.6Hz,1H),1.93(d,J＝11.8Hz,2H),1.71(dt,J＝12.0,3.3Hz,2H),1.32–0.96(m, 13 6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.51(d,J＝246.2Hz,1C),153.96,133.35,133.10(d,J＝ 3.2Hz,1C),129.59,129.25(d,J＝8.1Hz,2C),128.97,128.51,126.85,123.67,123.21, 122.59,115.49(d,J＝21.5Hz,2C),114.78,70.80,56.95,40.82,33.64(2C),26.23,25.08 + (2C).HRMS(ESI)计算值C24H28BrN2O,[M+H]m/z 364.1998,实测值364.1997。 [0446] 实施例40(1R,4R)‑N‑((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑甲基‑1‑环己胺(LZ25) [0447] [0448] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑溴苄氧基)‑萘甲醛(10a)和反式‑4‑甲基‑1 1‑环己胺为原料，得白色固体，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.6Hz,1H), 7.81–7.73(m,2H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.35(ddd,J＝ 8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝17.5Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),5.19(s,2H),4.27(s,2H), 2.48(tt,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.00–1.90(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.33(tdt,J＝12.8, 6.4,3.2Hz,1H),1.21–1.07(m,2H),0.94(ddd,J＝14.9,11.8,3.2Hz,2H),0.87(d,J＝ 13 6.5Hz,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.50(d,J＝246.2Hz,1C),153.94,133.32,133.08 (d,J＝3.2Hz,1C),129.57,129.22(d,J＝8.2Hz,2C),128.96,128.51,126.84,123.66, 123.17,122.58,115.48(d,J＝21.4Hz,2C),114.76,70.79,57.01,40.90,34.00(2C),33.57 + (2C),32.52,22.36.HRMS(ESI)计算值C25H29FNO,[M+H]m/z 378.2233,实测值378.2225。 [0449] 实施例41 2‑(((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)‑1‑乙醇(LZ26): [0450] [0451] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑氟苄氧基)‑萘甲醛(10b)和2‑羟基乙胺为1 原料，得浅黄色粉末，收率：81％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J ＝9.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.49–7.42(m, 2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.11–6.97(m,2H),5.28(s,2H),4.48 13 (s,2H),3.62–3.44(m,2H),2.92–2.76(m,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.63(d,J＝ 246.7Hz,1C),155.28,132.74,132.26(d,J＝3.0Hz,1C),131.56,129.68(d,J＝8.4Hz,2C), 129.02,128.68,127.90,124.16,122.38,115.70(d,J＝21.5Hz,2C),113.51,113.18, + 70.45,57.74,49.90,42.03.HRMS(ESI)计算值C20H21FNO2,[M+H] m/z326.1556,实测值 326.1550。 [0452] 实施例42 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ27) [0453] [0454] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘甲醛(10b)和4‑氨基‑1‑甲1 基哌啶为原料，得无色油状液体，收率：72％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.83(t,J ＝9.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),5.22(s,2H),4.26(s,2H),3.17–2.96(m,4H),2.51(s,3H), 13 2.39–1.96(m,3H),1.89–1.75(m,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.18,160.76,155.40, 132.95,132.92,132.41,131.61,130.78,130.70,128.50,128.42,127.21,123.88,123.43, 115.47,115.26,114.24,112.56,69.73,52.61,51.32,42.24,38.28,25.53.HRMS(ESI)计算 + 值C24H28N2OF,[M+H]m/z 379.2180,实测值379.2186。 [0455] 实施例43 N‑((2‑((4‑甲基苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ28) [0456] [0457] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑甲基苄氧基)‑1‑萘甲醛(10d)和4‑氨基‑1‑1 甲基哌啶为原料，得无色油状液体，收率：75％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝ 8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝16.0,8.3Hz,2H), 7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),5.32(s,2H),4.58 (s,2H),3.40(d,J＝13.2Hz,2H),3.34(s,6H),2.90(t,J＝12.7Hz,1H),2.68(s,3H),2.33 13 (s,3H),2.11–1.99(m,1H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ137.44,133.68,133.61,132.37, 132.29,131.57,129.07,128.46,128.33,127.22,123.86,123.21,114.38,110.66,91.25, 85.98,70.44,70.43,54.91,51.41,51.40,42.29,38.51,25.66,20.83.HRMS(ESI)计算值 + C25H31N2O,[M+H]m/z 375.2429,实测值375.2436。 [0458] 实施例44 N‑((2‑(苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ29) [0459] [0460] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑苄氧基‑1‑萘甲醛(10c)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶1 为原料，得无色油状液体，收率：82％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.79 (dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),7.51(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,2H),7.40 (t,J＝7.1Hz,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,3H),5.23(s,2H),4.25(s,2H),2.94(d,J＝6.6Hz, 2H),2.75(s,1H),2.40(s,3H),2.06(d,J＝11.6Hz,3H),2.00(s,1H),1.64(d,J＝9.4Hz, 13 3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ139.21,136.65,132.39,131.62,128.54,128.48,128.43, 128.29,128.17,128.16,127.22,123.89,123.88,123.30,114.29,112.54,70.53,52.64, 51.35,42.24,40.28,38.43,29.15,25.55. [0461] HRMS(ESI)计算值C24H29N2O,[M+H]c m/z 361.2276,实测值361.2280。 [0462] 实施例45 N‑((2‑(环己基甲氧基)萘‑1‑基)甲基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ30) [0463] [0464] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(环己基甲氧基)‑1‑萘甲醛(10e)和4‑氨基‑1‑1 甲基哌啶为原料，得无色油状液体，收率：70％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝ 8.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.55(m,1H),7.53(d,J＝ 9.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.04(d,J＝6.1Hz,2H),3.51(d,J＝ 12.6Hz,2H),3.42(d,J＝13.5Hz,1H),3.04(s,2H),2.70(d,J＝20.5Hz,3H),2.42(d,J＝ 12.6Hz,2H),2.12(d,J＝13.6Hz,2H),1.89(d,J＝11.8Hz,3H),1.72(dd,J＝27.9,12.2Hz, 13 3H),1.38–1.16(m,4H),1.10(q,J＝13.2,12.5Hz,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ155.74, 132.39,131.67,128.43,128.27,127.17,123.68,123.19,113.92,111.98,111.81,80.23, 73.94,53.01,52.71,51.40,42.22,38.43,37.21,29.38,26.10,25.58,25.24.HRMS(ESI)计 + 算值C24H35N2O,[M+H]m/z 367.2745,实测值363.2749。 [0465] 实施例46 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ31) [0466] [0467] 合成方法：同通用合成方法九，以2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘醛(10b)和正丁基胺为原1 料，得无色油状液体，收率：78％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d, J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.44(t,J＝ 7.3Hz,1H),7.31–7.20(m,2H),5.34(s,2H),4.54(s,2H),3.34(s,1H),2.90(s,2H),1.59 13 (ddd,J＝12.7,10.4,6.8Hz,2H),1.25(h,J＝7.4Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ163.15,160.72,155.48,133.03,132.47,131.50,130.52,130.44, 128.50,128.43,127.27,123.84,123.18,115.34,115.12,114.24,112.70,69.66,47.01, + 27.10,19.39,13.43.HRMS(ESI)计算值C22H25NOF,[M+H]m/z 388.1919,实测值388.1920。 [0468] 通用合成方法十： [0469] N'‑((2‑取代氧基萘‑1‑基)亚甲基)酰肼类似物(11a～11d): [0470] [0471] 合成方法：取2‑取代氧基萘甲醛(10b,10c,10f,10g，1.78mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，加入酰肼类化合物(3.58mmol)，搅拌，加热至90℃使回流，过夜反应，通过硅胶薄 层层析监测反应直至原料2‑取代氧基苯甲醛不再减少。反应结束，反应液冷却至室温可见 白色固体析出，抽滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，将抽滤所得固体用二氯甲烷溶解并与滤液浓 缩物合并，通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，纯化富集得到白色固体，即目标产物 N'‑((2‑取代氧基萘‑1‑基)亚甲基)‑3‑苯基丙酰肼(11a～11d)。 [0472] 实施例47 N'‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)亚甲基)‑3‑苯基丙酰肼(11a) [0473] [0474] 合成方法：同通用合成方法十，以2‑(4‑氟苄氧基)‑萘甲醛(10b)和3‑苯基丙酰肼+ 为原料，得白色粉末，收率：90％。MS(ESI)理论值C27H23FN2O2,[M+H]m/z 427.49,实测值 427.18。 [0475] 实施例48 N'‑((2‑(苄氧基)萘‑1‑基)亚甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(11b) [0476] [0477] 合成方法：同通用合成方法十，以2‑苄氧基‑萘甲醛(10c)和2‑苯氧基乙酰肼为原+ 料，得白色粉末，收率：87％。MS(ESI)理论值C27H24N2O2,[M+H]m/z409.50,实测值409.19。 [0478] 实施例49 N'‑((2‑异丙氧基萘‑1‑基)亚甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(11c) [0479] [0480] 合成方法：同通用合成方法十，以2‑异丙氧基‑萘甲醛(10f)和2‑苯氧基乙酰肼为+ 原料，得白色固体，收率：56％。MS(ESI)理论值C23H24N2O2,[M+H]m/z361.46,实测值361.19。 [0481] 实施例50 N'‑((2‑甲氧基萘‑1‑基)亚甲基)‑3‑苯基丙酰肼(11d) [0482] [0483] 合成方法：同通用合成方法十，以2‑甲氧基‑萘甲醛(10g)和3‑苯基丙酰肼为原料，+ 得白色固体，收率：70％。MS(ESI)理论值C21H20N2O2,[M+H]m/z333.40,实测值333.16。 [0484] 通用合成方法十一： [0485] N'‑((2‑取代氧基‑1‑萘基)甲基)酰肼类似物(LZ33～LZ36) [0486] [0487] 合成方法：取N'‑((2‑取代氧基‑1‑萘)亚甲基)‑3‑苯基丙酰肼(11a～11d，0.91mmol)溶于无水甲醇(50ml)中，常温搅拌，加入氰基硼氢化钠(4.52mmol)，过夜反应，通 过硅胶薄层层析监测反应，直至原料不再减少。旋转蒸发除去反应液的溶剂，残留物重新溶 于二氯甲烷中，并用饱和氯化钠溶液萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发 除去溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，纯化富集得到白色固体，即目 标产物N'‑((2‑取代氧基‑1‑萘基)甲基)‑3‑苯基丙酰肼(LZ33～LZ36)。 [0488] 实施例51 N'‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑3‑苯基丙酰肼(LZ33) [0489] [0490] 合成方法：同通用合成方法十一，以N'‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)亚甲基)‑1 3‑苯基丙酰肼(11a)为原料，得白色粉末，收率：90％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.49(s, 1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.60(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),7.51(dd,J＝ 18.9,8.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(dt,J＝15.6,8.3Hz,3H),7.20–7.13(m,3H), 13 5.27(s,2H),4.34(s,2H),2.77(t,J＝7.8Hz,2H),2.33–2.25(m,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑ d6)δ170.57,162.90,160.48,154.30,141.13,135.16,133.64,133.61,133.40,129.68, 129.60,129.33,128.87,128.24,128.17,126.53,125.88,123.74,123.53,119.02,115.41, + 115.30,115.09,69.88,44.96,35.19,30.90.HRMS(ESI)计算值C27H26N2O2F,[M+H] m/z 429.1976,实测值429.1978。 [0491] 实施例52 N'‑((2‑(苄氧基)萘‑1‑基)甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(LZ34) [0492] [0493] 合成方法：同通用合成方法十一，以N'‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)亚甲基)‑1 2‑苯氧基乙酰肼(11a)为原料，得白色粉末，收率：83％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.81(d,J＝4.3Hz,1H),7.79(d,J＝3.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz, 1H),7.45(d,J＝6.9Hz,2H),7.41–7.34(m,3H),7.32(t,J＝3.5Hz,2H),7.31–7.27(m,2H), 13 7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,2H),5.24(s,2H),4.63(s,2H),4.43(s,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.50,157.25,155.11,137.21,133.76,130.15,129.83,129.43, 128.91,128.74,128.60,128.08,127.36,127.31,123.95,123.35,123.32,122.20,118.46, + 118.44,114.81,114.73,67.20,67.17,48.06,45.74.HRMS(ESI)计算值C26H24N2O3,[M+Na] m/z 435.1678,实测值435.1685。 [0494] 实施例53 N'‑((2‑异丙氧基萘‑1‑基)甲基)‑2‑苯氧基乙酰肼(LZ35) [0495] [0496] 合成方法：同通用合成方法十一，以N'‑((2‑异丙氧基萘‑1‑基)亚甲基)‑2‑苯氧基1 乙酰肼(11c)为原料，得白色粉末，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.6Hz, 1H),7.87–7.75(m,2H),7.52(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),7.34–7.23 (m,3H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,2H),4.71(hept,J＝6.3Hz,1H),4.58(s, 13 2H),4.53(s,2H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.45,157.33,154.51, 140.38,133.83,129.95,129.88,129.33,128.57,127.17,123.83,123.29,122.25,119.22, 116.23,114.79,97.38,72.01,67.31,59.34,45.98,22.58.HRMS(ESI)计算值C22H24N2O3,[M+ + Na]m/z 387.16776,实测值387.1685。 [0497] 实施例54 N'‑((2‑甲氧基萘‑1‑基)甲基)‑3‑苯基丙酰肼(LZ36) [0498] [0499] 合成方法：同通用合成方法十一，以N'‑((2‑甲氧基萘‑1‑基)亚甲基)‑3‑苯基丙酰1 肼(11d)为原料，得白色粉末，收率：85％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.6Hz,1H), 7.79(t,J＝7.7Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.31–7.21(m,3H),7.23– 7.14(m,2H),4.46(s,2H),3.95(s,3H),2.99–2.91(m,2H),2.45–2.36(m,2H),1.26(s,1H) 13 . C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.00,155.82,140.69,133.78,130.11,129.15,128.78, 128.69,128.57,128.44,127.33,126.45,123.77,123.73,123.23,113.12,56.74,45.51, + 45.50,36.63,31.59.HRMS(ESI)计算值C21H23N2O2,[M+Na]m/z 357.1571,实测值357.1579。 [0500] 实施例55 1,2‑二氢‑3H‑萘并[2,1‑b]‑3‑吡喃酮(12) [0501] [0502] 合成方法：取β‑萘酚(30.7mmol)溶于甲苯(70ml)中，加入Amberlyst 15阳离子交换树脂(3.00g)，向体系中滴加丙烯酸(61.4mmol)，将体系升温至110℃使回流，持续反应 48h，通过硅胶薄层层析监测反应，反应体系颜色逐渐变黑，48h后未见明显尚未反应的原料 β‑萘酚。反应结束，将反应体系冷却至室温，旋转蒸发除去反应液中溶剂，残留的黑色固体 加入乙酸乙酯并超声振荡使充分溶解，利用硅藻土抽滤除去不溶物，取滤液用饱和氯化钠 溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，得到褐色油 状液体，即1,2‑二氢‑3H‑萘并[2,1‑b]‑3‑呋喃酮(12)粗产物，收率：91％，可直接用于下一 步反应。 [0503] 实施例56 1‑(3‑羟丙基)‑2‑萘酚(13) [0504] [0505] 合成方法：取1,2‑二氢‑3H‑萘并[2,1‑b]‑3‑呋喃酮(12，27.9mmol)油状液体溶于无水四氢呋喃(100ml)中，冰浴使反应体系温度降至0℃。称取氢化铝锂(184mmol)分三次缓 慢加入反应体系，待生成的气泡逐渐消失后，保持体系温度为0℃持续反应3h。反应结束，缓 慢加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，直至无明显气泡产生。旋转蒸发除去反应液的溶剂，残留 物加入乙酸乙酯(200ml)并超声振荡使充分溶解，利用硅藻土抽滤除去不溶物，取滤液用饱 和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，得 1 到浅黄色固体，即1‑(3‑羟丙基)‑2‑萘酚(13)，收率：85％，可直接用于下一步反应。H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz, 1H),7.47(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.15(d,J＝ 8.8Hz,1H),3.68–3.50(m,2H),3.32–3.10(m,2H),2.22–1.88(m,2H). [0506] 通用合成方法十二： [0507] 3‑(2‑(取代苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14a‑14b) [0508] [0509] 合成方法：取1‑(3‑羟丙基)‑2‑萘酚(13，9.9mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入4‑取代苄基溴(11.9mmol)、碳酸钾(29.7mmol)、四丁基碘化铵(5.0mmol)，室温搅拌，通过硅胶薄 层层析监测反应，过夜反应，未见明显原料1‑(2‑羟丙基)‑2‑萘酚。反应结束，旋转蒸发除去 反应液的溶剂，残留物加入二氯甲烷并超声震荡使充分溶解，抽滤除去不溶物，取滤液用饱 和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓 缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1‑4:1)，纯化富集得到白色粉末，即目标产物 3‑(2‑(取代苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14a‑14b) [0510] 实施例57 3‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14a) [0511] [0512] 合成方法：同通用合成方法十二，以1‑(2‑羟丙基)‑2‑萘酚(13)和4‑氟苄基溴为原料，的白色粉末，收率：82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.48–7.42(m,2H), 7.37(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),5.18(s,2H), 3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.93(p,J＝6.6Hz,2H). [0513] 实施例58 3‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14b) [0514] [0515] 合成方法：同通用合成方法十二，以1‑(3‑羟丙基)‑2‑萘酚(13)和4‑溴苄基溴为原1 料，得白色粉末，收率：82％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(dd,J＝ 8.1,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.50(ddd,J＝8.7,6.8,1.4Hz, 1H),7.43–7.32(m,3H),7.29(s,1H),5.17(s,2H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.24(t,J＝ 7.1Hz,2H),1.99–1.88(m,2H). [0516] 通用合成方法十三： [0517] 2‑(取代苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a‑15b) [0518] [0519] 合成方法：取3‑(2‑(取代苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14a或14b，8.11mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三苯基膦(12.2mmol)并常温搅拌。另称取四溴化碳(12.2mmol)溶于 二氯甲烷(50ml)中充分溶解，通过滴液漏斗缓慢加到反应体系中。待滴加结束后，常温反 应，通过硅胶薄层层析检测反应，4h后可见原料14a或14b几乎完全反应。反应结束，取反应 液通过饱和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发出去滤液 的溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝12:1‑7:1)，纯化富集得到白色晶体， 即目标产物2‑(取代苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a‑15b)。 [0520] 实施例59 2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a) [0521] [0522] 合成方法：同通用合成方法十三，以3‑(2‑(4‑氟苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14a)为原料，所得无色油状浓缩物未经硅胶柱层析，直接用于下一步反应。 [0523] 实施例60 2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a) [0524] [0525] 合成方法：同通用合成方法十三，以3‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙醇(14b)1 为原料，得白色晶体，收率：81％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.81 (dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.59–7.49(m,3H),7.42–7.32(m,3H),7.27 (d,J＝9.1Hz,1H),5.17(s,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.31–3.25(m,2H),2.26–2.16(m, 13 2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.32,136.40,132.98,131.77(2C),129.47,128.91(2C), 128.63,128.07,126.64,123.64,123.13,122.77,121.85,114.37,70.39,34.11,33.07, 23.96. [0526] 通用合成方法十四： [0527] 3‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙胺类似物(LZ37～LZ39) [0528] [0529] 合成方法：取2‑(4‑取代苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a或15b，1.57mmol)溶于乙腈(50ml)中，依次加入碳酸钾(4.71mmol)、四丁基碘化铵(0.79mmol)、伯胺或仲胺类化合物 (1.73mmol)，加热至85℃使回流，通过硅胶薄层层析检测反应，持续反应24h后可见原料15a 或15b几乎完全反应。反应结束，旋转蒸发除去反应液中溶剂，残留物用重新溶于二氯甲烷， 抽滤除去不溶物。取滤液用饱和氯化钠溶液萃取2次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过 滤，旋转蒸发除去滤液的溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝30:1～10: 1)，纯化得到油状液体，即目标产物3‑(2‑(4‑溴苄氧基)‑萘‑1‑基)‑1‑丙胺类似物(LZ37， LZ39)。 [0530] 实施例61 1‑(3‑(2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)‑丙基)‑4‑甲基哌嗪(LZ37) [0531] [0532] 合成方法：同通用合成方法十四，以2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15a)和1‑1 甲基哌嗪为原料，得无色油状液体，收率：48％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.6Hz, 1H),7.77(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz, 1H),7.45–7.39(m,2H),7.34(ddd,J＝8.0,6.8,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.11– 7.03(m,2H),3.18–3.03(m,2H),2.50–2.43(m,2H),2.89‑2.06(m,8H),2.27(s,3H),1.88– 13 1.73(m,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.44(d,J＝246.1Hz,1C),153.24,133.33(d,J＝ 3.2Hz,1C),133.11,129.48,129.09(d,J＝8.2Hz,2C),128.49,127.53,126.25,124.53, 123.48,123.43,115.48(d,J＝21.5Hz,2C),114.64,70.56,58.55,55.23(2C),53.25(2C), + 46.12,27.34,23.06.HRMS(ESI)计算值C25H30FN2O,[M+H]m/z 393.2342,实测值393.2336。 [0533] 实施例62 N‑(3‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)萘‑1‑基)丙基)环己胺(LZ39) [0534] [0535] 合成方法：同通用合成方法十四，以2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15b)和环1 己胺为原料，得无色油状液体，收率：46％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.03(d,J＝8.6Hz, 1H),7.86(dd,J＝12.9,8.5Hz,2H),7.66–7.58(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.50(t,J＝ 8.9Hz,3H),7.43–7.34(m,1H),5.28(s,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),3.03–2.88(m,4H),1.87 13 (dt,J＝15.5,7.5Hz,5H),1.72(s,2H),1.59(d,J＝12.3Hz,1H),1.30–1.02(m,4H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ152.96,141.84,139.87,136.89,132.30,131.42,129.61,128.97, 128.54,128.02,126.56,123.48,122.92,121.69,120.92,118.95,114.82,98.22,69.40, + 55.79,43.71,28.67,26.39,24.67,23.81,21.59.HRMS(ESI)计算值C26H31NOBr,[M+H]m/z 452.1582,实测值452.1589。 [0536] 实施例63 N‑(3‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)‑丙基)乙二胺(LZ38) [0537] [0538] 合成方法：取2‑(4‑溴苄氧基)‑1‑(3‑溴丙基)萘(15b，1.57mmol)溶于乙腈(50ml)中，依次加入碳酸钾(4.71mmol)、四丁基碘化铵(0.79mmol)、N‑Boc‑乙二胺(1.73mmol)，加 热至85℃使回流，过夜反应。反应结束，旋转蒸发除去反应液中溶剂，残留物用重新溶于二 氯甲烷，抽滤除去不溶物。取滤液用饱和氯化钠溶液萃取2次，收集有机相并用无水硫酸钠 干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液的溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝30:1 ～10:1)，纯化得到油状液体。将所得油状液体溶于饱和二氧六环盐酸溶液(20ml)，常温搅 拌过夜以脱去Boc保护基，调节溶液pH至碱性，旋转蒸发除去溶剂后溶于二氯甲烷中，并用 饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析(二 1 氯甲烷：无水甲醇＝8:1)，得到无色油状液体，收率：25％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.53 (s,2H),8.41(s,3H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.83(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.56–7.45(m,4H),7.38(ddd,J＝7.9,6.7,1.0Hz,1H),5.29 (s,2H),3.24–3.17(m,4H),3.14(t,J＝7.8Hz,2H),3.10–2.96(m,2H),1.95(p,J＝8.9Hz, 13 2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ153.35,137.34,132.80,131.96(2C),130.26(2C),129.41, 128.96,128.43,127.05,123.91,123.49,122.25,121.37,115.30,69.81,47.44,44.66, + 35.86,26.60,22.20.HRMS(ESI)计算值C22H26BrN2O,[M+H]m/z 413.1229,实测值413.1222。 [0539] 实施例64(E)‑4‑(2‑(2‑乙酰氧基萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(16) [0540] [0541] 合成方法：取2‑羟基‑1‑萘甲醛(9，81.3mmol)溶于乙酸酐(40ml)中，常温搅拌，加入4‑甲基吡啶(81.3mmol)，将反应体系温度升至125℃使回流，持续反应48h。反应结束，将 放映体系冷却至室温，得棕红色糊状浓稠液体，加入乙酸乙酯(120ml)稀释，并旋转蒸发除 去反应液中溶剂，加入二氯甲烷并超声振荡使充分溶解，并用饱和氯化钠溶液萃取2次。收 集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液得溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石 油醚:乙酸乙酯＝4:1)，纯化富集得到黄色粉末状固体，即目标产物(E)‑4‑(2‑(2‑乙酰氧基 1 萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(16)，收率：33％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.63–8.55(m,2H),8.24 (d,J＝8.2Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝16.7Hz,1H), 7.75–7.67(m,2H),7.67–7.54(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝16.7Hz,1H),2.30 13 (s,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ169.74,150.60(2C),146.39,144.42,133.59,132.12, 131.89,129.79,128.93,127.61,126.38,126.06,125.35,125.22,122.75,121.57(2C), 21.31. [0542] 通用合成方法十五： [0543] (E)‑4‑(2‑(2‑(4‑取代苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(17，LZ40) [0544] [0545] 合成方法：取(E)‑4‑(2‑(2‑乙酰氧基萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(16，0.45mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(30ml)中，依次加入4‑取代苄基溴(0.54mmol)、无水甲醇钠粉末 (0.61mmol)，常温搅拌，通过硅胶薄层层析监测反应，持续反应8h，可见原料16几乎完全反 应。反应结束，旋转蒸发除去反应体系中溶剂，并加入二氯甲烷(60ml)使充分溶解，抽滤除 去不溶物，取滤液用饱和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转 蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，纯化富集得到白色 至淡黄色固体，即目标产物(E)‑4‑(2‑(2‑(4‑取代苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(17， LZ40)。 [0546] 实施例65 4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(17) [0547] [0548] 合成方法：同通用合成方法十五，以(E)‑4‑(2‑(2‑乙酰氧基萘‑1‑基)乙烯基)吡啶1 (16)和溴苄为原料，得白色固体，收率：77％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.56(d,J＝5.5Hz, 2H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),8.01–7.86(m,3H),7.59(d,J＝6.2Hz,3H),7.54(dd,J＝13.2, 13 7.5Hz,3H),7.46–7.36(m,3H),7.31(dd,J＝15.7,9.3Hz,2H),5.37(s,2H). C NMR(101MHz, DMSO‑d6)δ154.29,150.01,149.44,144.90,137.09,132.06,131.84,129.90,128.85, 128.45,128.27,127.88,127.56,127.23,127.02,126.26,123.84,123.78,123.62,122.38, 120.75,118.68,115.21,70.55,40.15,39.94,39.73,39.52,39.31,39.10,38.89. [0549] 实施例66(E)‑4‑(2‑(2‑(4‑溴苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(LZ40) [0550] [0551] 合成方法：同通用合成方法十五，以(E)‑4‑(2‑(2‑乙酰氧基萘‑1‑基)乙烯基)吡啶1 (16)和4‑溴苄基溴为原料，得淡黄色针状晶体，收率：84％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67– 8.52(m,2H),8.19(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.86–7.71(m,3H),7.52(ddd,J＝8.3,6.8, 1.3Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.41(ddd,J＝8.2,6.8,1.1Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.33– 13 7.27(m,3H),7.15(d,J＝16.6Hz,1H),5.21(s,1H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.06,150.26 (2C),145.34,135.97,132.55,132.44,131.77(2C),129.93,129.60,128.97(2C),128.57, 127.05,126.59,124.16,123.95,122.00,120.77(2C),120.33,114.92,70.94.HRMS(ESI)计 + 算值C24H19BrNO,[M+H]m/z 416.0650,实测值416.0647。 [0552] 实施例67 4‑(2‑(2‑苄氧基萘‑1‑基)乙基)哌啶(LZ41) [0553] [0554] 合成方法：取(E)‑4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(17，2.96mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，加入冰醋酸(5ml)，置于中压氢化仪中常温搅拌。向反应体系中加入二氧 化铂(25mg)，常温、3个大气压下常温搅拌24h。通过硅胶薄层层析观察到原料17几乎完全反 应，停止反应，利用硅藻土抽滤除去二氧化铂，将反应液转移至圆底烧瓶(100ml)中并缓慢 滴加氢氧化钠水溶液(1mmol/L)调节pH至10。旋转蒸发除去反应液中溶剂，浓缩物加入二氯 甲烷使完全溶解，并用饱和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋 转蒸发除去滤液中溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇:氨水＝400:10:1)， 纯化富集得到白色固体，即目标产物4‑(2‑(2‑苄氧基萘‑1‑基)乙基)哌啶(LZ41)，收率： 47％。 [0555] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.47–7.37(m,4H),7.39–7.28(m,3H),5.18(s,2H),3.50– 3.32(m,2H),3.16–3.03(m,2H),2.84–2.64(m,2H),1.99–1.90(m,2H),1.83–1.69(m,1H), 13 1.66–1.57(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.48,137.21,132.78,129.48,128.73(2C), 128.68,128.20,127.85,127.60(2C),126.50,123.55,123.49,122.97,114.59,71.42, + 44.05(2C),35.78,33.88,28.72(2C),21.90.HRMS(ESI)计算值C24H28NO,[M+H] m/ z346.2171,实测值346.2565。 [0556] 实施例68 4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吡啶(LZ42) [0557] [0558] 合成方法：取(E)‑4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙烯基)吡啶(17，2.96mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，加入二氧化铂(25mg)，置于中压氢化仪中，常温搅拌，在氢气气压为4个大 气压下持续反应24h，通过硅胶薄层层析检测反应，观察到原料17几乎完全反应，停止反应， 利用硅藻土抽滤除去二氧化铂，将反应液转移至圆底烧瓶(100ml)中，旋转蒸发除去反应液 中溶剂。浓缩物用二氯甲烷(50ml)使重新溶解，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。收集有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液得溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无 水甲醇＝100:1)，纯化富集得到白色固体，即目标产物4‑(2‑(2‑(苄氧基)萘‑1‑基)乙基)吡 1 啶(LZ42)，收率：50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝6.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz, 1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.5,6.7,1.4Hz,1H), 7.44(h,J＝7.7,7.0Hz,6H),7.34–7.27(m,3H),5.08(s,2H),3.50(t,J＝7.6Hz,2H),3.11 13 (t,J＝7.6Hz,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ157.77,153.24,153.22,144.03,143.98, 137.35,132.23,128.82,128.76,128.49,128.15,127.85,127.48,126.62,126.59,125.79, 123.37,123.35,122.88,121.27,114.80,70.17,35.11,25.30.HRMS(ESI)计算值C24H22NO, + [M+H]m/z 3601700,实测值340.1701。 [0559] 通用合成方法十六： [0560] ((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑羟烷基‑氨基甲酸叔丁酯类似物(18a～18b): [0561] [0562] 合成方法: [0563] 取2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘甲醛(10b，14.28mmol)溶于无水甲醇(100ml)，加入冰醋酸(5ml)，常温搅拌，再加入4‑氨基‑1‑丁醇(19.2mmol)或3‑氨基‑1‑丙醇(19.2mmol)，常温 反应0.5h。之后每半个小时加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.37mmol)，通过硅胶薄层层析监测 反应，反应4h后，观察到原料10b几乎完全反应，结束反应。向反应液中缓慢加入氨水调节pH 至碱性，旋转蒸发除去反应液中大部分溶剂。加入二氯甲烷充分振荡，用饱和碳酸氢钠溶液 萃取1次，取有机相用饱和氯化钠溶液萃取1次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转 蒸发除去滤液溶剂，得无色油状粘稠液体，即为化合物18a或18b的粗产物。 [0564] 取上述无色油状粘稠液体溶于二氯甲烷(50ml),依次加入加入三乙胺(1ml)、二碳酸二叔丁酯(19.2mmol)，常温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析监测反应，发现原料18a或 18b几乎完全反应，停止反应。用饱和氯化钠溶液萃取2次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到无色油状 粘稠液体，即目标产物19a或19b。 [0565] 实施例68((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)(3‑羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(19a) [0566] [0567] 合成方法：同通用合成方法十六，以2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘甲醛(10b)和3‑氨基‑1‑1 丙醇为原料，得无色油状粘稠液体，收率：75％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.7Hz, 1H),7.80(t,J＝8.3Hz,2H),7.50(ddd,J＝8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.45–7.34(m,4H),7.30(d, J＝9.1Hz,1H),7.14–7.02(m,2H),5.17(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(t,J＝32.8Hz, 3H),1.56(d,J＝39.7Hz,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H). [0568] 实施例69((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)(4‑羟丁基)氨基甲酸叔丁酯(19b) [0569] [0570] 合成方法：同通用合成方法十六，以2‑(4‑氟苄氧基)‑1‑萘甲醛(10b)和4‑氨基‑1‑1 丁醇为原料，得无色油状粘稠液体，收率：78％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.80 (t,J＝8.9Hz,2H),7.54–7.46(m,1H),7.47–7.34(m,3H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.14–7.04 (m,3H),5.16(s,2H),3.36(s,2H),2.94(s,3H),1.54(d,J＝39.0Hz,9H),1.39–1.21(m,5H) 13 . C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.29,163.94,161.49,155.08,133.80,132.83,132.80, 130.15,129.57,129.49,128.39,127.24,124.19,115.84,115.62,114.56,71.27,62.52, 60.52,44.42,39.06,30.02,28.74,28.64,24.27,21.17,14.32. [0571] 通用合成方法十七： [0572] (溴烷基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯类似物(20a～20b) [0573] [0574] 合成方法：取((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑羟烷基‑氨基甲酸叔丁酯类似物(18a～18b，9.0mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入三苯基膦(18.2mmol)，常温搅拌。另 取四溴化碳(18.2mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并使其完全溶解，转移至滴液漏斗中并使其缓 慢滴加入反应体系中，滴加1h后四溴化碳全部加入反应体系，继续常温反应，通过硅胶薄层 层析监测反应，3h后观察到原料18a或18b几乎完全反应，反应结束。取反应液用饱和氯化钠 溶液萃取2次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过 硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，纯化富集得到无色油状液体，常温静置2h得到白色 块状晶体，即目标产物(溴烷基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯类 似物(20a～20b)。 [0575] 实施例70(3‑溴丙基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20a) [0576] [0577] 合成方法：同通用合成方法十七，以((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)(3‑羟1 丙基)氨基甲酸叔丁酯(19a)为原料，得白色块状晶体，收率：80％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86–7.76(m,2H),7.54–7.48(m,1H),7.47–7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J ＝9.0Hz,1H),7.15–7.05(m,3H),5.18(s,2H),5.05(s,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,1H),3.07(s, 3H),1.77(p,J＝6.8Hz,2H),1.72–1.64(m,1H),1.59(s,3H),1.50(s,5H). [0578] 实施例71(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b) [0579] [0580] 合成方法：同通用合成方法十七，以((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)(4‑羟1 丁基)氨基甲酸叔丁酯(19b)为原料，得白色块状晶体，收率85％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝9.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4, 5.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s, 2H),5.05(d,J＝11.4Hz,2H),3.11(d,J＝6.8Hz,1H),3.04–2.89(m,3H),1.58(dd,J＝14.5, 7.1Hz,6H),1.50(s,5H),1.46–1.36(m,2H). [0581] 通用合成方法十八： [0582] ((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲胺基)烷基胺类似物(LZ43～LZ58) [0583] [0584] 合成方法： [0585] 取(溴烷基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯类似物(20a～20b，0.96mmol)溶于乙腈(50ml)中，依次加入碳酸钾(2.8mmol)、四丁基碘化铵(1.2mmol)、 仲胺类化合物(1.4mmol)，常温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析监测反应，若原料20a或 20b几乎完全反应，则反应结束，如果观察到明显得原料未反应，则将反应体系加热至60℃ 直至原料不再反应。反应结束，待反应体系温度为室温，抽滤除去不溶物，旋转蒸发除去滤 液得溶剂。取浓缩物溶于二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液萃取两次。收集有机相，用无水硫酸 钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇＝100: 1～50:1)，纯化富集得到无色到淡黄色油状浓稠液体。 [0586] 取上述纯化得到得油状浓稠液体加入自制饱和盐酸二氧六环溶液(20ml)中，常温搅拌，过夜反应。反应结束后，调节溶液pH至碱性，旋转蒸发除去反应液溶剂，重新溶于二氯 甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅 胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇＝15:1～10:1)，纯化富集得无色至淡黄色油状浓稠液体，溶 于甲醇水溶液(无水甲醇：超纯水＝1：4，共20ml)，通过真空冷冻干燥得到目标产物N‑取代‑ ((2‑(4‑氟苄氧基)萘‑1‑基)甲胺基)烷基胺类似物的盐酸盐。 [0587] 实施例72 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙‑1‑胺(LZ43) [0588] [0589] 合成方法：同通用合成方法十八，以(3‑溴丙基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20a)和1‑甲基哌嗪为原料，得淡黄色粉末，收率：40％。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H), 7.71–7.63(m,2H),7.63(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H), 7.32–7.22(m,2H),5.38(s,2H),4.59(d,J＝5.3Hz,3H),3.53(d,J＝26.0Hz,10H),3.20– 13 3.04(m,2H),2.81(s,3H),2.17(s,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ155.38,133.12,133.09, 132.45,131.64,131.63,130.25,130.17,128.51,127.39,123.93,123.06,115.47,115.26, 114.42,114.39,112.47,106.31,69.62,69.59,48.04,40.71,40.69.HRMS(ESI)计算值 + C26H33N3OF,[M+H]m/z 422.2606,实测值422.2608。 [0590] 实施例73 N1‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑N3,N3‑二甲基丙烷‑1,3‑二胺(LZ44) [0591] [0592] 合成方法：同通用合成方法十八，以(3‑溴丙基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20a)和二甲胺盐酸盐为原料，得白色粉末，收率：35％。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H), 7.71–7.64(m,2H),7.63(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H), 7.33–7.22(m,2H),5.38(s,2H),4.59(t,J＝4.1Hz,3H),3.49(s,6H),2.95(d,J＝116.1Hz, 13 4H),2.16(s,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ155.38,133.12,133.09,132.45,131.69, 131.64,130.25,130.17,128.53,128.51,127.40,123.94,123.06,115.47,115.26,114.42, + 112.48,69.63,48.00,47.25,44.66,40.70,7.19.HRMS(ESI)计算值C23H28N2OF,[M+H]m/z 367.2180,实测值367.2186。 [0593] 实施例74 4‑(5‑乙基‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑2‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄氧基)氧)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ45) [0594] [0595] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和5‑乙基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚为原料，得白 1 色粉末，收率：55％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H), 7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.41(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.36(d,J＝ 3.2Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.23–7.15(m,1H), 7.10(d,J＝7.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),5.10(s,2H),4.39 (s,2H),3.80(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(d,J＝5.1Hz,2H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.69(q,J＝ 5.8Hz,4H),2.58(t,J＝5.5Hz,2H),1.93(s,2H),1.73(q,J＝9.3,7.7Hz,3H),1.16(t,J＝ 13 7.2Hz,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.96,146.46,135.87,132.66,132.21,131.44, 129.91,129.83,128.74,128.43,128.17,125.35,124.23,122.58,121.12,118.97,117.48, 115.80,115.58,113.12,109.12,104.85,70.37,55.91,53.43,50.22,48.36,48.08,40.72, + 37.68,25.80,25.70,25.33,20.76,15.42.HRMS(ESI)计算值C35H39N3OF,[M+H] m/z 536.3076,实测值536.3077。 [0596] 实施例75 4‑(9‑乙基‑1,3,4,9‑四氢‑2H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑2‑基)‑N‑(2‑(4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ46) [0597] [0598] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和9‑乙基‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚为原料，得淡 1 黄色粉末，收率：65％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.06(dd,J＝8.8,5.8Hz,2H),7.93(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.60(q,J＝9.5,7.6Hz,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.34(m,3H),7.25(t, J＝8.8Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.52(s,2H), 4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.64(s,2H),3.37(d,J＝20.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H),2.77– 2.61(m,3H),2.54(t,J＝6.3Hz,3H),1.64(dq,J＝25.3,7.3Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H) 13 . C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ160.68,155.16,135.59,133.04,133.01,132.43,131.40, 130.23,130.15,128.56,127.31,126.30,123.91,123.89,122.83,122.81,120.42,118.41, 117.60,115.42,115.21,114.44,109.10,106.35,69.74,56.35,50.21,48.65,47.47, + 40.61,37.08,23.92,23.88,20.87,15.35.HRMS(ESI)计算值C35H39N3OF,[M+H] m/z 536.3080,实测值536.3077。 [0599] 实施例76 4‑(4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ47) [0600] [0601] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得淡黄色粉末，收率： 1 35％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.57(ddd,J＝8.4, 6.8,1.4Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.42–7.33(m,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.17–7.03 (m,4H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.39(s,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,7H),2.51(s, 13 4H),2.35(t,J＝6.9Hz,2H),1.63(q,J＝6.7Hz,2H),1.54(p,J＝7.0Hz,2H). C NMR (101MHz,CDCl3)δ161.41,154.49,150.99,133.94,133.22,132.95,132.62,130.28, 130.27,129.60,129.52,129.37,128.61,127.59,127.43,125.99,124.65,124.12,123.15, 118.68,115.80,115.59,114.30,112.46,70.90,58.05,53.07,50.79,48.98,42.42,26.87, + 24.64.HRMS(ESI)计算值C32H35N3OFCl2,[M+H]m/z 566.2150,实测值566.2141。 [0602] 实施例77 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ48) [0603] [0604] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得白色粉末，收率： 1 60％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),7.62(dd,J＝13.2,8.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.35– 7.25(m,2H),7.07–6.95(m,2H),6.98–6.87(m,2H),5.37(s,2H),4.58(s,2H),3.80(s,3H), 3.56(s,4H),3.49(s,4H),3.13(d,J＝8.7Hz,2H),3.08(s,1H),3.00(s,2H),1.88–1.66(m, 13 4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ161.81,161.78,160.06,143.05,140.38,135.14,131.66, 131.49,130.44,130.38,127.63,126.85,126.80,126.80,121.55,121.38,112.78,70.01, 64.82,55.48,51.96,51.87,51.29,51.25,48.21,45.94,43.50,42.25,41.42,36.06, + 25.47,13.00,12.29.HRMS(ESI)计算值C33H39N3O2F,[M+H]m/z528.3035,实测值528.3026。 [0605] 实施例78 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(邻甲苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ49) [0606] [0607] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑(邻甲苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得白色粉末，收率：65％。 1 H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2, 1.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.65–7.56(m,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.34– 7.23(m,2H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.55(t,J＝2.3Hz,1H), 6.45(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.81(d,J＝12.9Hz,2H), 3.73(s,3H),3.49(d,J＝11.6Hz,2H),3.24(t,J＝12.3Hz,2H),3.09(q,J＝9.2,8.3Hz,5H), 13 2.98(d,J＝8.1Hz,2H),1.87–1.69(m,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.12,160.70, 160.29,155.45,150.78,133.14,133.10,132.49,131.58,130.41,130.33,129.92,128.53, 128.48,127.37,123.91,123.18,115.50,115.28,114.34,112.62,108.46,105.45,102.24, 69.64,66.36,55.02,54.52,50.30,46.61,45.28,22.60,20.37.HRMS(ESI)计算值 + C33H39N3OF,[M+H]m/z 512.3080,实测值512.3077。 [0608] 实施例79 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(3‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ50) [0609] [0610] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑(3‑甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得白色粉末，收率： 1 78％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.72–7.65(m,2H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.44(t,J＝ 7.5Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.55 (t,J＝2.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.81 (d,J＝12.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.49(d,J＝11.7Hz,2H),3.24(t,J＝12.3Hz,2H),3.09(q, 13 J＝9.2,8.3Hz,5H),2.98(d,J＝8.1Hz,2H),1.85–1.68(m,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ 163.12,160.70,160.29,155.45,150.78,133.14,133.10,132.49,131.58,130.41,130.33, 129.92,128.53,128.48,127.37,123.91,123.18,115.50,115.28,114.34,112.62,108.46, 105.45,102.24,69.64,66.36,55.02,54.52,50.30,46.61,45.28,22.60,20.37.HRMS(ESI) + 计算值C33H39N3O2F,[M+H]m/z528.3023,实测值528.3026。 [0611] 实施例80 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ51) [0612] [0613] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和2‑(哌嗪‑1‑基)嘧啶为原料，得白色粉末，收率：72％。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ8.46(d,J＝4.7Hz,2H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H), 7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.58(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),6.77(t,J＝4.7Hz,1H),5.36(s, 2H),4.68(d,J＝13.7Hz,2H),4.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.51(t,J＝9.7Hz,4H),3.09–2.90(m, 13 6H),1.88–1.66(m,5H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.12,160.69,160.38,158.14, 156.51,155.44,133.13,133.10,132.49,131.57,130.40,130.32,128.52,128.47,127.36, 123.90,123.17,115.49,115.27,114.34,112.61,111.27,69.63,54.65,50.19,46.59, 40.39,40.26,22.59,20.36. [0614] HRMS(ESI)计算值C30H35N5OF,[M+H]+m/z 500.2825,实测值500.2826。 [0615] 实施例81 4‑(4‑(4‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ52) [0616] [0617] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑(4‑氯苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得白色粉末，收率：85％。 1 H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝ 7.9Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.66–7.55(m,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.25(m, 4H),7.07–6.98(m,2H),5.36(s,2H),4.56(t,J＝5.5Hz,2H),3.80(d,J＝12.8Hz,2H),3.50 (d,J＝11.8Hz,2H),3.23(t,J＝12.3Hz,2H),3.08(dq,J＝12.6,7.6,5.5Hz,5H),2.97(s, 13 2H),1.88–1.67(m,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ160.69,155.42,148.43,133.11, 133.08,132.47,131.58,130.38,130.29,128.81,128.52,128.48,127.36,123.90,123.54, 123.14,117.48,115.48,115.27,114.34,112.60,69.63,66.34,54.49,50.21,46.60, + 45.07,40.41,22.59,20.34.HRMS(ESI)计算值C32H36N3OFCl,[M+H]m/z 532.2531,实测值 532.2531。 [0618] 实施例82 2‑(4‑(((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)丁基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑7‑腈(LZ53) [0619] [0620] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1,2,3,4‑四氢异喹啉‑7‑腈为原料，得白色粉末，收率：52％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz, 1H),7.71–7.57(m,6H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.27–7.16(m,2H),5.40(s,2H),4.77(s, 3H),4.53–4.33(m,1H),3.94–3.78(m,1H),3.79–3.54(m,1H),3.54–3.26(m,2H),3.26–3.17 13 (m,3H),1.95(td,J＝13.1,10.8,7.8Hz,3H),1.84(dq,J＝15.2,7.4Hz,3H). C NMR (101MHz,CD3OD)δ165.34,162.90,157.09,138.19,134.24,134.20,133.95,133.52, 132.64,131.93,131.47,131.38,131.12,130.77,130.67,130.01,129.14,125.36,123.11, 119.12,116.69,116.47,115.05,113.14,112.13,71.59,56.66,53.31,50.63,48.24, + 42.74,26.68,24.15,22.52.HRMS(ESI)计算值C32H32FN3O,[M+H] m/z494.2610,实测值 494.2608。 [0621] 实施例83 4‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)‑N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)丁‑1‑胺(LZ54) [0622] [0623] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和4‑苄基哌啶为原料，得淡黄色油状粘稠液体，收率：35％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(t,J＝9.3Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.4, 6.8,1.3Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.19–7.13(m,1H),7.11–7.07(m,2H),7.06–7.03(m,2H),5.21(s,2H),4.34(s, 2H),3.41(s,2H),2.86(d,J＝11.7Hz,3H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.42–2.28(m,4H),1.84 (td,J＝12.0,2.5Hz,2H),1.64–1.45(m,5H),1.25(s,1H),1.08(qd,J＝12.3,11.6,3.8Hz, 13 2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.15,146.67,139.58,133.26,132.84,132.82,132.74, 129.57,129.46,129.40,129.32,128.93,128.62,128.57,128.38,127.17,126.07,123.91, 123.13,120.86,115.72,115.50,114.55,77.23,70.88,62.14,58.34,50.83,49.28,49.22, + 42.86,38.03,27.61,24.81.HRMS(ESI)计算值C34H40N2OF,[M+H] m/z 511.3130,实测值 511.3125。 [0624] 实施例84 4‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑(((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)氨基)丁基)哌啶‑4‑醇(LZ55) [0625] [0626] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和4‑(4‑氯苯基)哌啶‑4‑醇为原料，得淡黄色粉末，收率：45％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.55(ddd,J＝8.5,6.8, 1.4Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.37(ddd,J＝8.0,6.8,1.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(s, 2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.14–7.03(m,2H),5.20(s,2H),4.32(s,2H),3.47(s,4H), 2.79–2.70(m,3H),2.69(s,1H),2.43–2.32(m,3H),1.90(t,J＝11.9Hz,1H),1.57(d,J＝ 13 3.4Hz,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ154.12,148.93,132.86,130.75,129.98,129.96, 129.90,128.85,128.29,127.68,126.79,126.77,126.74,126.66,123.62,123.53,115.37, 115.36,115.16,115.12,94.12,69.93,69.35,69.34,57.66,57.64,48.83,48.54,48.53, + 41.98,37.55,24.16,24.15.HRMS(ESI)计算值C33H37N2O2FCl,[M+H]m/z 547.2534,实测值 547.2528。 [0627] 实施例85 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ56) [0628] [0629] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和1‑甲基哌嗪为原料，得白色粉末，收率：42％。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H), 7.72–7.62(m,2H),7.66–7.56(m,2H),7.44(ddd,J＝7.9,6.8,1.0Hz,1H),7.34–7.24(m, 2H),5.36(s,2H),4.56(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(s,4H),3.61(s,4H),3.56–3.39(m,1H),3.09 13 (s,1H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),1.76(s,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.10,160.67, 155.23,133.12,133.09,132.50,131.34,130.32,130.23,128.57,128.49,127.29,123.88, 123.08,115.44,115.23,114.43,113.44,69.70,51.67,46.93,40.57,31.16,28.63,23.31, + 21.54,21.04.HRMS(ESI)计算值C27H35N3OF,[M+H]m/z 436.2765,实测值436.2764。 [0630] 实施例86 N‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑4‑(4‑甲基哌啶‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ57) [0631] [0632] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和4‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：40％。H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H), 7.55(ddd,J＝8.4,6.8,1.3Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.27(s,2H),4.49(s,2H),3.20(d,J＝11.8Hz,2H),2.80 (d,J＝6.4Hz,2H),2.74–2.61(m,2H),2.43(d,J＝12.1Hz,2H),1.70(s,5H),1.63(d,J＝ 13 10.8Hz,2H),1.46(s,2H),0.88(d,J＝4.3Hz,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.10, 160.67,155.23,133.12,133.09,132.50,131.34,130.32,130.23,128.57,128.49,127.29, 123.88,123.08,115.47,115.44,115.23,114.43,113.44,69.70,51.67,46.93,40.57, + 31.16,28.63,23.31,21.54,21.04.HRMS(ESI)计算值C28H36N2OF,[M+H]m/z435.2804,实测 值435.2812。 [0633] 实施例87 N1‑((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)甲基)‑N4,N4‑二甲基丁烷‑1,4‑二胺(LZ58) [0634] [0635] 合成方法：同通用合成方法十八，以(4‑溴丁基)((2‑((4‑氟苄基)氧基)萘‑1‑基)1 甲基)氨基甲酸叔丁酯(20b)和二甲胺盐酸盐为原料，得白色粉末，收率：32％。H NMR (400MHz,DMSO‑d6)δ11.10–11.03(m,1H),9.39–9.26(m,2H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.07 (d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),7.62(d,J＝9.2Hz, 1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),5.36(s,2H), 4.54(t,J＝5.3Hz,2H),3.45(s,3H),2.96(p,J＝6.2Hz,4H),2.69(d,J＝4.5Hz,5H),1.71 13 (q,J＝3.9Hz,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.11,160.69,155.45,133.12,132.48, 131.55,130.45,130.37,128.51,128.46,127.34,123.88,123.18,115.47,115.26,114.32, 112.59,69.62,55.53,46.59,41.73,40.36,40.15,39.94,39.73,39.52,39.31,39.10, + 38.89,22.43,20.98.HRMS(ESI)计算值C24H29N2OF,[M+H]m/z 381.2336,实测值381.2342。 [0636] 实施例88 2‑((4‑氟苄基)氧基)苯甲醛(22) [0637] [0638] 合成方法：将水杨醛(21，40.1mmol)溶于丙酮(100ml)中，依次加入碳酸钾(122mmol)、四丁基碘化铵(20.3mmol)、4‑氟苄基溴(48.1mmol)，将反应体系加热至56℃使 回流，过夜反应，通过硅胶薄层层析检测反应，观察到原料21几乎完全反应。反应结束，待反 应体系冷却至室温，抽滤除去不溶无机盐，旋转蒸发除去溶剂，得到黄色粘稠液体，加入二 氯甲烷充分溶解，并用饱和氯化钠溶液萃取两次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋 转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)，纯化富集得到 1 无色油状浓稠液体，收率：95％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),7.86(dd,J＝7.6, 1.8Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.47–7.37(m,2H),7.13–7.07(m,2H),7.04(dd,J＝8.0, 2.9Hz,2H),5.15(s,2H). [0639] 实施例89(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)(4‑羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(23) [0640] [0641] 合成方法： [0642] 取2‑((4‑氟苄基)氧基)苯甲醛(22，18.43mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入4‑氨基‑1‑丁醇(27.93mmol)，常温搅拌0.5h，之后每隔半个小时加入三乙酰氧基硼氢化钠 (9.29mmol)，通过硅胶薄层层析检测反应，持续反应4h后，观察到原料22几乎完全反应。向 反应液中缓慢加入氨水调节反应液pH至碱性，旋转蒸发除去反应体系中大部分溶剂。向混 合液中补加适量二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸 钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去滤液中溶剂，得到无色浓稠油状液体，用于进一步反应。 [0643] 取上述得到的无色浓稠油状液体溶于二氯甲烷(50ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(28.2mmol)和三乙胺(3ml)，常温搅拌，过夜反应。旋转蒸发除去反应液中溶剂，并重新溶解 于二氯甲烷(60ml)，用饱和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋 转蒸发除去滤液中溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，纯化富集得到 无色油状浓稠液体，即目标产物(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)(4‑羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯 + (23)，收率：78％。MS(ESI)理论值C23H30FNO4,[M+H]m/z 404.49,实测值404.22。 [0644] 实施例90(4‑溴丁基)(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(24) [0645] [0646] 合成方法：取(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)(4‑羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(23，2.45mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三苯基膦(4.91mmol)，常温搅拌。另取四溴化碳 (4.91mmol)，使其完全溶解于二氯甲烷(30ml)，转移至滴液漏斗中并缓慢滴加入反应体系 中，可见溶液由无色渐渐变红最终呈淡黄色，约0.5h后滴加完全，并常温持续反应，通过硅 胶薄层层析监测反应，反应5h后观察到原料23几乎完全反应。反应结束，用饱和氯化钠溶液 萃取反应液2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去反应液溶剂，浓缩物 通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，纯化富集得到无色油状粘稠液体，4℃冰箱静 置4h后呈白色块状晶体，即目标产物(4‑溴丁基)(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁 1 酯(24)，收率：80％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.22(t,J＝ 7.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.5Hz,2H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),5.04(s, 2H),4.48(d,J＝29.0Hz,2H),3.48(t,J＝7.2Hz,1H),3.37–3.31(m,2H),3.20(dd,J＝21.9, 13 6.1Hz,2H),1.59(d,J＝17.2Hz,4H),1.48(s,4H),1.41(s,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 163.96,161.51,155.10,133.80,132.83,130.20,129.61,129.53,128.41,127.26,124.60, 124.18,115.88,115.66,114.41,79.73,71.17,43.79,39.07,33.40,30.36,28.64,26.90. [0647] 通用合成方法十九： [0648] (2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑4‑取代丁基‑1‑胺(LZ60～LZ61) [0649] [0650] 合成方法： [0651] 取(4‑溴丁基)(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(24，1.07mmol)溶于乙腈(50ml)中，依次加入碳酸钾(3.76mmol)、四丁基碘化铵(0.99mmol)、仲胺类化合物 (1.19mol)，将反应体系温度加热至80℃使回流，通过硅胶薄层层析检测反应，过夜持续反 应后，观察到原料24几乎完全反应，反应结束。将反应体系静置使温度降至室温，抽滤除去 不溶无机盐，旋转蒸发除去滤液中溶剂，浓缩物加入二氯甲烷(60ml)使充分溶解，用饱和氯 化钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，得到无 色油状浓稠液体。 [0652] 取上述所得无色油状浓稠液体加入自制饱和盐酸二氧六环溶液(20ml)，常温搅拌，过夜反应。反应结束，调节反应液的pH至碱性，旋转蒸发除去反应液的溶剂，并重新溶于 二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取2次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通 过硅胶柱层析(二氯甲烷:无水甲醇＝15:1～10:1)，纯化富集得到无色油状液体，溶于甲醇 水溶液(无水甲醇:超纯水＝1:4，共20ml)，进行真空冷冻干燥，得白色粉末，即目标产物(2‑ ((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑4‑取代丁基‑1‑胺(LZ60～LZ61)。 [0653] 实施例91 N‑(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑1‑胺(LZ60) [0654] [0655] 合成方法：同通用合成方法十九，以(4‑溴丁基)(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)氨基1 甲酸叔丁酯(24)和1‑甲基哌嗪为原料，得无色油状液体，收率：38％。H NMR(400MHz,DMSO‑ d6)δ7.61(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),7.27(t,J＝ 8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.10(t,J＝5.5Hz, 2H),3.67(s,2H),3.49(s,7H),3.13(d,J＝28.9Hz,2H),2.84(d,J＝26.9Hz,5H),1.73(q,J 13 ＝11.2,7.9Hz,4H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ156.49,156.46,139.97,133.10,133.07, 133.04,131.56,131.52,130.59,130.10,130.02,120.64,120.15,115.44,115.22,112.41, + 100.37,73.90,68.84,45.81,44.51,22.42,22.40.HRMS(ESI)计算值C23H33N3OF,[M+H]m/z 386.2604,实测值386.2608。 [0656] 实施例92 N1‑(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑N4,N4‑二甲基丁烷‑1,4‑二胺(LZ61) [0657] [0658] 合成方法：同通用合成方法十九，以(4‑溴丁基)(2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)氨基1 甲酸叔丁酯(24)和二甲胺盐酸盐为原料，得无色油状液体，收率：45％。H NMR(400MHz, DMSO‑d6)δ7.64–7.56(m,2H),7.55(d,J＝6.7Hz,1H),7.45–7.36(m,1H),7.32–7.22(m,2H), 7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),5.18(s,2H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.49 13 (s,6H),3.13(d,J＝29.8Hz,1H),2.89(d,J＝8.3Hz,2H),2.81(s,2H),1.73(s,4H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ163.04,160.61,156.45,149.11,133.06,133.02,131.49,130.61, 130.08,130.00,122.64,120.64,120.14,115.43,115.22,112.41,68.84,45.84,44.58, + 22.45.HRMS(ESI)计算值C20H28N2OF,[M+H]m/z 331.2184,实测值331.2186。 [0659] 通用合成方法二十： [0660] 2‑(4‑取代苄氧基)‑5‑取代苯甲醛(26a～26n) [0661] [0662] 合成方法：取2‑羟基‑5‑取代苯甲醛(25a～25e，3.28mmol)溶于丙酮(50ml)中，依次加入碳酸钾(3.28mmol)、四丁基碘化铵(1.64mmol)、4‑取代苄基溴(3.94mmol)，常温搅拌 3h，若通过硅胶薄层层析监测反应，如果原料2‑羟基‑5‑取代苯甲醛几乎完全反应则反应结 束，若由明显原料残留则将反应体系升温至50℃，直至原料几乎反应完全，总反应时间小于 等于8h。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋转蒸发除去不溶无机盐，旋转蒸发除去滤液 的溶剂，得无色至黄色油状浓稠液体。将油状液体重新溶于二氯甲烷(60ml)中，用饱和氯化 钠溶液萃取2次。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液得溶剂，浓缩物 通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，纯化富集得到白色至淡黄色固体粉末，即目标 产物2‑(4‑取代苄氧基)‑5‑取代苯甲醛(26a～26n)。 [0663] 实施例93 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑氯苯甲醛(26a) [0664] [0665] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑氯苯甲醛(25a)和4‑氟苄基溴为原1 料，得白色粉末，收率：85％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),7.71–7.64(m,3H),7.37 (dd,J＝8.2,5.5Hz,2H),7.14–7.00(m,2H),5.10(s,2H)。 [0666] 实施例94 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑甲氧基苯甲醛(26b) [0667] [0668] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲氧基苯甲醛(25b)和4‑氟苄基溴1 为原料，得白色粉末，收率：83％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),7.39(dd,J＝8.2, 5.5Hz,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.15–7.03(m,3H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.10(s,2H), 3.80(d,J＝2.0Hz,3H)。 [0669] 实施例95 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑甲基苯甲醛(26c) [0670] [0671] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲基苯甲醛(25c)和4‑氟苄基溴为1 原料，得白色粉末，收率：90％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.68(d,J＝2.1Hz, 1H),7.43(dt,J＝8.1,4.1Hz,2H),7.36(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),6.96(d, J＝8.5Hz,1H),5.15(s,2H),2.34(s,3H). [0672] 实施例96 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲醛(26d) [0673] [0674] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑硝基苯甲醛(25d)和4‑氟苄基溴为1 原料，得淡黄色粉末，收率：67％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.73(d,J＝2.6Hz, 1H),8.44(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,5.5Hz,3H),7.17(dt,J＝16.9,8.8Hz, 2H),5.31(s,2H)。 [0675] 实施例97 2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑氟苯甲醛(26e) [0676] [0677] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑氟苯甲醛(25e)和4‑氟苄基溴为原1 料，得白色粉末，收率：78％。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.45(d,J＝3.1Hz,1H),7.52 (dd,J＝8.2,3.3Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.1,5.1,2.3Hz,2H),7.24(ddd,J＝9.1,7.6,2.2Hz, 1H),7.15–7.05(m,2H),7.01(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),5.13(s,2H)。 [0678] 实施例98 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氯苯甲醛(26f) [0679] [0680] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑氯苯甲醛(25a)和4‑溴苄基溴为原1 料，得白色粉末，收率：75％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H), 7.58–7.51(m,2H),7.47(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz, 1H),5.13(s,2H)。 [0681] 实施例99 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲氧基苯甲醛(26g) [0682] [0683] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲氧基苯甲醛(25b)和4‑溴苄基溴1 为原料，得白色粉末，收率：82％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.38(s,1H),7.59(d,J＝ 13 8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,3H),7.18(s,1H),5.22(s,2H),3.75(s,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ188.88,154.90,153.42,136.10,131.41,129.76,124.98,122.96, 121.08,116.12,111.01,110.34,110.31,69.70,55.54. [0684] 实施例100 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氟苯甲醛(26h) [0685] [0686] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑氟苯甲醛(25e)和4‑溴苄基溴为原1 料，得白色粉末，收率：76％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.62–7.55(m,2H),7.45–7.38(m, 2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.03(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),5.10(s,2H)。 [0687] 实施例101 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲基苯甲醛(26i) [0688] [0689] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲基苯甲醛(25c)和4‑溴苄基溴为1 原料，得白色絮状固体，收率：82％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.39(s,1H),7.62–7.57(m, 2H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.3Hz,3H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(s, 13 2H),2.27(s,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ192.49,189.17,158.46,136.83,136.07, 132.67,131.43,130.07,129.69,127.79,124.27,121.07,114.15,69.10,19.80. [0690] 实施例102 2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲醛(26j) [0691] [0692] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑硝基苯甲醛(25d)和4‑溴苄基溴为1 原料，得淡黄色固体，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),8.71(d,J＝2.9Hz, 1H),8.41(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.27(s,2H)。 [0693] 实施例103 5‑甲氧基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛(26k) [0694] [0695] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲氧基苯甲醛(25b)和4‑(三氟甲1 基)苄基溴为原料，得白色絮状固体，收率：78％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.66 (d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝3.3Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,3.3Hz, 1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(s,2H),3.80(s,3H)。 [0696] 实施例104 5‑甲基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛(26l) [0697] [0698] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑甲基苯甲醛(25c)和4‑(三氟甲基)1 苄基溴为原料，得白色固体，收率：81％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),7.71–7.62 (m,3H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.23 (s,2H),2.32(s,3H)。 [0699] 实施例105 5‑氟‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛(26m) [0700] [0701] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑氟苯甲醛(25e)和4‑(三氟甲基)苄1 基溴为原料，得白色固体，收率：65％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.67 (d,J＝8.1Hz,2H),7.60–7.50(m,3H),7.28–7.20(m,1H),6.99(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),5.24 (s,2H). [0702] 实施例106 2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲醛(26n) [0703] [0704] 合成方法：同通用合成方法二十，以2‑羟基‑5‑硝基苯甲醛(25e)和4‑(三氟甲基)1 苄基溴为原料，得淡黄色固体，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.70(d,J ＝2.9Hz,1H),8.41(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H), 7.17(d,J＝9.2Hz,1H),5.39(s,2H)。 [0705] 通用合成方法二十一： [0706] N‑(5‑取代‑2‑((4‑取代苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ62～LZ75) [0707] [0708] 合成方法：取2‑(4‑取代苄氧基)‑5‑取代苯甲醛(26a～26n，3.31mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入4‑氨基‑1‑甲基哌啶(3.94mmol)，常温搅拌，过夜反应，通过硅胶薄层层析 监测反应，观察到原料26a～26n几乎完全反应，向反应液中缓慢加入氨水调节体系pH至碱 性。取反应液用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸 发除去滤液得溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇＝15:1～8:1)，纯化富集 得到无色油状浓稠液体，溶于甲醇水溶液(无水甲醇：水＝1:4，共20ml)，通过真空冷冻干燥 得到白色至淡黄色固体，即目标产物N‑(5‑取代‑2‑((4‑取代苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌 啶‑4‑胺(LZ62～LZ75)。 [0709] 实施例107 N‑(5‑氯‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ62) [0710] [0711] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑氯苯甲醛(26a)和1 4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：70％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝ 8.5,5.4Hz,2H),7.27(d,J＝2.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.6Hz, 2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.77(s,2H),2.87(d,J＝11.2Hz,2H),2.53(s, 13 1H),2.34(s,3H),2.17(s,2H),1.92(d,J＝12.9Hz,2H),1.50(q,J＝11.4,10.0Hz,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.13,160.70,155.44,132.61,132.58,131.41,130.42,130.34, 130.13,124.11,122.12,115.42,115.21,114.12,69.37,51.60,51.24,42.23,41.35, + 25.41.HRMS(ESI)计算值C20H25N2OFCl,[M+H]m/z 3 363.1636,实测值363.1639。 [0712] 实施例108 N‑(5‑甲氧基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ63) [0713] [0714] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑甲氧基苯甲醛1 (26b)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：78％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 7.58(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),5.09(s,2H),4.09(s,2H),3.73(s,3H),3.42(d,J ＝12.6Hz,2H),3.19(s,1H),2.95(t,J＝11.7Hz,3H),2.67(s,3H),2.27(d,J＝12.6Hz,2H), 13 2.02(q,J＝13.0,12.3Hz,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ153.04,150.46,133.19,133.17, 130.24,130.20,130.16,120.83,117.53,117.52,115.38,115.26,115.17,113.60,69.45, + 55.57,51.41,51.27,51.24,41.81,25.43.HRMS(ESI)计算值C21H28N2O2F,[M+H] m/z 359.2130,实测值359.2135。 [0715] 实施例109 N‑(5‑甲基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ64) [0716] [0717] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑甲基苯甲醛(26c)1 和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：75％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.60(dd, J＝8.5,5.7Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),7.21(dd,J＝8.4, 1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.08(s,2H),3.35(s,8H),3.19(s,1H), 13 2.95(t,J＝11.3Hz,2H),2.68(s,2H),2.26(s,2H),2.12–1.95(m,1H). C NMR(101MHz, DMSO‑d6)δ190.02,154.48,133.05,132.32,130.89,130.27,130.19,129.36,128.68, 119.69,115.38,115.17,112.29,68.97,51.52,51.26,50.91,42.25,42.06,25.44, + 20.02.HRMS(ESI)计算值C21H28N2OF,[M+H]m/z 343.2182,实测值343.2186。 [0718] 实施例110 N‑(5‑硝基‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ65) [0719] [0720] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲醛(26d)1 和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得淡黄色粉末，收率：80％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.56 (d,J＝2.8Hz,1H),8.33(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.67(ddd,J＝9.1,5.6,2.9Hz,2H),7.40 (d,J＝9.3Hz,1H),7.34–7.22(m,2H),5.31(s,2H),4.23–4.16(m,2H),3.52(s,1H),3.41(d, J＝12.1Hz,2H),3.25(s,1H),3.08–2.91(m,2H),2.69(dd,J＝11.6,4.6Hz,3H),2.28(d,J＝ 13 12.6Hz,2H),2.04(qd,J＝13.9,3.9Hz,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ163.29,161.94, 160.86,140.31,131.95,131.92,130.76,130.68,127.72,126.81,121.32,115.51,115.30, + 112.75,70.12,51.78,51.24,42.23,41.35,25.45.HRMS(ESI)计算值C20H25N3O3F,[M+H]m/z 374.1873,实测值374.1880。 [0721] 实施例111 N‑(5‑氟‑2‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ66) [0722] [0723] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑氟苄基)氧基)‑5‑氟苯甲醛(26e)和1 4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：73％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.31(m, 2H),7.11–6.99(m,3H),6.89(ddd,J＝9.0,7.9,3.1Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H), 4.99(s,2H),3.79(s,2H),3.41(d,J＝0.9Hz,3H),3.02–2.92(m,2H),2.63(tt,J＝9.1, 13 3.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.97–1.86(m,2H),1.57(ddt,J＝14.7,9.7,4.7Hz,2H). C NMR (101MHz,DMSO‑d6)δ163.10,160.68,156.96,154.61,152.93,132.80,130.37,121.67, 118.56,118.32,116.70,115.41,115.20,113.68,69.55,51.25,42.24,41.42,39.10, + 25.40.HRMS(ESI)计算值C20H25N2OF2,[M+H]m/z 347.1932,实测值347.1935。 [0724] 实施例112 N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氯苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ67) [0725] [0726] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氯苯甲醛(26f)和1 4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：81％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.72(d,J＝ 2.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H), 7.17(d,J＝8.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.12(s,2H),3.42(d,J＝12.4Hz,2H),3.35(s,2H), 13 2.99(d,J＝13.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.28(d,J＝13.4Hz,2H),2.04(q,J＝12.2Hz,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ156.48,155.31,135.84,131.41,130.15,130.10,124.18,122.16, 121.24,114.12,69.30,69.27,66.33,51.65,51.25,51.21,42.24,41.33,25.43, + 25.40.HRMS(ESI)计算值C20H25N2OClBr,[M+H]m/z 423.0831,实测值423.0839。 [0727] 实施例113 N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲氧基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ68) [0728] [0729] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲氧基苯甲醛1 (26g)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：73％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 7.63–7.56(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H), 6.84(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),5.05(s,2H),3.88(s,2H),3.71(s,3H),2.92(d,J＝11.5Hz, 2H),2.71(ddt,J＝10.1,7.5,3.4Hz,1H),2.31(s,3H),2.20(s,2H),1.94(d,J＝14.0Hz, 13 2H),1.89(s,1H),1.69–1.53(m,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ153.21,150.14,136.71, 131.33,129.91,120.97,116.48,113.51,113.36,83.99,69.28,55.45,52.59,52.53, + 52.52,44.29,44.27,42.91,40.20,28.40,21.39.HRMS(ESI)计算值C21H28N2O2Br,[M+H]m/z 419.1330,实测值419.1334。 [0730] 实施例114 N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氟苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ69) [0731] [0732] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑氟苯甲醛(26h)和1 4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：65％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.64–7.56 (m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.14–7.02(m,2H),5.10(s, 2H),3.83(s,2H),3.04–2.95(m,4H),2.67(t,J＝9.7Hz,2H),2.39(s,3H),1.92(d,J＝ 13 13.2Hz,2H),1.68–1.49(m,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ157.46,155.11,152.27, 152.26,136.39,131.37,129.86,121.05,116.61,116.37,114.48,113.40,113.32,69.24, + 52.19,43.79,43.79,43.03,28.67,21.19.HRMS(ESI)计算值C20H25N2OBrF,[M+H] m/z 407.1128,实测值407.1134。 [0733] 实施例115 N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ70) [0734] [0735] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑甲基苯甲醛(26i)1 和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：70％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.61(d,J ＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝ 8.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.92(s,2H),3.34(s,2H),2.91(d,J＝11.6Hz,3H),2.81–2.72(m, 13 1H),2.28(d,J＝21.3Hz,6H),1.93(d,J＝15.8Hz,3H),1.66–1.49(m,1H). C NMR(101MHz, DMSO‑d6)δ153.21,150.14,136.71,131.33,129.91,120.97,116.48,113.51,113.36, 83.99,69.28,55.45,52.59,52.53,52.52,44.29,44.27,42.91,40.20,28.40,21.39.HRMS + (ESI)计算值C21H28N2OBr,[M+H]m/z 403.1378,实测值403.1385。 [0736] 实施例116 N‑(2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑硝基苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ71) [0737] [0738] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑溴苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲醛(26J)1 和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得淡黄色粉末，收率：82％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.57 (d,J＝2.9Hz,1H),8.34(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz, 2H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H),5.32(s,2H),4.23(s,2H),3.44(d,J＝12.2Hz,2H),3.37(s, 13 3H),2.99(s,2H),2.69(s,3H),2.29(s,1H),2.20–1.97(m,2H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ 163.55,161.79,140.37,135.15,131.49,130.40,127.65,126.86,126.79,121.56,121.38, 112.78,100.09,86.26,70.01,51.86,51.28,42.24,41.39,25.46.HRMS(ESI)计算值 + C20H25N3O3Br,[M+H]m/z 434.1075,实测值434.1079。 [0739] 实施例117 N‑(5‑甲氧基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ72) [0740] [0741] 合成方法：同通用合成方法二十一，以5‑甲氧基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯1 甲醛(26k)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：65％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.79 (dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.86(s,2H),3.78(s,3H),3.49(s,9H),3.11(s,2H), 13 2.85(s,1H),2.53(s,3H),1.81(d,J＝9.3Hz,1H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.35,154.13, 154.10,150.78,141.31,141.13,141.12,130.70,130.37,127.96,127.90,125.86,125.82, 125.79,125.75,125.71,125.50,122.79,117.51,116.84,113.08,77.36,70.17,55.92, + 44.35,28.12,27.69.HRMS(ESI)计算值C22H28N2O2F3,[M+H]m/z 409.2098,实测值409.2103。 [0742] 实施例118 1‑甲基‑N‑(5‑甲基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)哌啶‑4‑胺(LZ73) [0743] [0744] 合成方法：同通用合成方法二十一，以5‑甲基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲1 醛(26l)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：75％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2, 2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.23(s,2H),3.90(s,2H),2.84(d,J＝11.4Hz,2H),2.69 (t,J＝10.1Hz,1H),2.25(s,5H),2.07(s,2H),1.90(d,J＝11.1Hz,3H),1.57–1.44(m,3H) 13 . C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ154.02,142.04,132.95,131.13,129.34,129.28,128.49, 128.15,125.59,125.32,125.28,125.24,125.21,122.89,112.02,68.65,52.94,52.86, + 44.69,43.32,29.00,20.11.HRMS(ESI)计算值C22H28N2OF3,[M+H] m/z 393.2150,实测值 393.2154。 [0745] 实施例119 N‑(5‑氟‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ74) [0746] [0747] 合成方法：同通用合成方法二十一，以5‑氟‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苯甲醛1 (26m)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：68％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44– 7.35(m,2H),7.16–7.02(m,3H),6.92(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.86(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H), 5.03(s,2H),3.81(s,2H),2.91(dt,J＝10.3,4.3Hz,2H),2.56(s,1H),2.38(s,3H),2.22(s, 13 2H),1.94(dd,J＝12.9,4.8Hz,2H),1.53(qd,J＝10.1,3.6Hz,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑ d6)δ157.52,155.17,152.19,141.81,128.53,128.22,128.09,125.57,125.39,125.35, 125.32,125.28,122.87,113.35,113.27,69.12,52.17,43.71,43.04,28.62,28.57.HRMS + (ESI)计算值C21H25N2OF4,[M+H]m/z 397.1899,实测值397.1903。 [0748] 实施例120 1‑甲基‑N‑(5‑硝基‑2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)苄基)哌啶‑4‑胺(LZ75) [0749] [0750] 合成方法：同通用合成方法二十一，以2‑((4‑(三氟甲基)苄基)氧基)‑5‑硝基苯甲1 醛(26n)和4‑氨基‑1‑甲基哌啶为原料，得白色粉末，收率：82％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ 8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.35(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.83(s,4H),7.39(d,J＝9.3Hz,1H), 5.46(s,2H),4.28(s,2H),3.57(s,1H),3.44(d,J＝12.3Hz,2H),2.99(t,J＝12.0Hz,2H), 13 2.69(s,3H),2.32(d,J＝12.4Hz,2H),2.14–1.97(m,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑d6)δ 161.66,140.56,140.48,128.85,128.59,127.65,126.81,125.55,125.48,125.45,125.41, 121.49,112.79,77.48,69.87,66.34,51.93,51.29,42.25,41.43,25.49.HRMS(ESI)计算值 + C21H25N3O3F3,[M+H]m/z 424.1841,实测值424.1848。 [0751] 实施例121 3‑((4‑氟苄基)氧基)苯甲醛(28) [0752] [0753] 合成方法：取3‑羟基苯甲醛(27，40.94mmol)溶于丙酮(100ml)中，依次加入碳酸钾(12.3mmol)、四丁基碘化铵(20.3mmol)、4‑氟苄基溴(48.3mmol)，将反应体系加热至56℃使 回流，过夜反应，通过硅胶薄层层析监测反应，观察到原料27几乎完全反应，停止反应，静置 使反应体系温度冷却至室温，抽滤除去不溶无机盐。旋转蒸发除去滤液的溶剂，得到黄色油 状浓稠液体，加入二氯甲烷(80ml)使充分溶解，用饱和氯化钠溶液萃取2次。收集有机相，用 无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯 1 ＝50:1)，得淡黄色粉末，即目标产物3‑((4‑氟苄基)氧基)苯甲醛(28)，收率：95％。H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,3H),7.46–7.38(m,2H),7.29–7.21(m, 1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.09(s,2H)。 [0754] 实施例122 N‑(3‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(LZ76) [0755] [0756] 合成方法：取3‑((4‑氟苄基)氧基)苯甲醛(28，3.48mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入4‑氨基‑1‑甲基哌啶(4.78mmol)，常温搅拌0.5h，之后每隔半个小时加入三乙酰氧基硼 氢化钠(1.65mmol)，通过硅胶薄层层析监测反应，6小时后观察到原料28几乎完全反应，向 反应液中缓慢加入氨水调节溶液pH至碱性。取反应液用饱和碳酸氢钠萃取2次，收集有机 相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去滤液溶剂，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷： 无水甲醇＝10：1)，纯化富集无色油状粘稠液体，溶于甲醇水溶液(甲醇：超纯水＝1：4， 20ml)，通过真空冷冻干燥得到白色粉末，即目标产物N‑(3‑((4‑氟苄基)氧基)苄基)‑1‑甲 1 基哌啶‑4‑胺(LZ76)，收率：65％。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.56–7.48(m,2H),7.44(s,1H), 7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.19(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.2,2.2Hz, 1H),5.12(s,2H),4.14(s,2H),3.48(d,J＝11.9Hz,2H),3.21(d,J＝15.8Hz,1H),3.00(s, 13 2H),2.68(s,3H),2.36(d,J＝12.6Hz,2H),2.07(q,J＝12.0Hz,3H). C NMR(101MHz,DMSO‑ d6)δ163.00,160.58,158.26,133.33,133.11,133.08,130.09,130.01,129.75,122.46, 116.60,115.39,115.18,75.59,68.56,51.22,51.14,47.01,42.24,25.39.HRMS(ESI)计算 + 值C20H26N2OF,[M+H]m/z 329.2029,实测值329.2029。 [0757] 试验例1 [0758] 本发明的化合物是通过对KNa1.1高表达的HEK293细胞系的电流抑制作用的评价发现的；对奎尼丁的深入研究发现，在高表达KNa1.1的HEK293细胞上，表现了对电流的抑制作 用。具体试验方法如下： [0759] 高表达KNa1.1的HEK293细胞培养 [0760] 人源胚胎肾细胞(Human embryonic kidney 293cells，HEK293T)采用DMEM基础培养液(Gibco,Carlsbad,CA,USA)加入10％胎牛血清(FBS)进行培养，细胞置于37℃含5％CO2 的恒温培养箱中静置培养。一般2–3天细胞长至约80–90％时进行。转染前18–20h将HEK293T 6 细胞接种于铺有8×8(mm)玻片的35mm培养皿中，密度约为2×10 个，每皿含培养基2mL。取 一1.5mL EP管将0.8μg质粒稀释在100μL Opti‑MEM I Reduced Serum Medium中，另取一 TM 1.5mL EP管将0.8μl Lipofectamine 2000稀释在100μL Opti‑MEM I Reduced Serum Medium中，室温静置5min，将二者混匀，室温静置20min。取铺好的细胞培养皿，吸去10％FBS 培养基，将其替换为2ml Opti‑MEM I ReducedSerum Medium，将脂质体与质粒的混合物200 μL加入培养皿，轻轻晃动使混合均匀，置于37℃含5％CO2的恒温培养箱中。静置培养3–4h， 将其换成正常培养基继续培养。转染22–30h用于后续实验。 [0761] 电生理记录 [0762] 对于高表达细胞系上的电流变化，使用全细胞膜片钳记录模式，记录时将细胞置于细胞外液中。电极注入内液后移动电极至浸入细胞外液，电极接近细胞前给予正压，接触 到细胞膜表面使电极电阻上升0.2–0.3MΩ时释放正压并给予轻柔负压，当电阻上升至1GΩ 时即完成封接操作，自动补偿快电容(C‑fast)，用嘴巴或注射器手动给予短促而频率逐渐 加快的负压刺激完成破膜操作，自动补偿慢电容(C‑slow)，串联电阻补偿至70‑80％。进行 药物筛选时，首先给予细胞外液排除水流对细胞的干扰并在电流稳定时记录作为对照，采 用重力给药，给药时间为1–2min。所有记录均在室温下进行(23–25℃)。数据通过 PatchMaster软件进行记录。 [0763] 图1中，在上述体系中KNa1.1给与浓度梯度的待测化合物，得到量效关系曲线，计算化合物奎尼丁、苄苯地尔、LZ23、LZ38、LZ53、LZ41、LZ46、LZ58对电流的抑制作用IC50。 [0764] 图2中，A：说明了化合物奎尼丁、LZ23、LZ41对hERG通道的抑制作用，显示出对Y796H KNa1.1通道的选择性；B：说明化合物LZ23和LZ41对于KNa1.1 同样具有较强抑制作用。 [0765] 图3中，A：说明了化合物LZ41在100μM下对hERG通道的抑制作用；B：说明化合物LZ41在10μM下对BK通道的抑制作用；C：说明化合物LZ41在10μM下对NaV1.5通道的抑制作 用；D：说明化合物LZ41在10μM下对NaV1.2通道的抑制作用；E：说明化合物LZ41对KNa1.1、 hERG、BK、NaV1.5、NaV1.2通道的选择性。 [0766] 图4中，说明了奎尼丁、化合物LZ23、LZ38、LZ53、LZ46、LZ58对KNa1.1、hERG、BK、NaV1.5、NaV1.2通道的选择性。 [0767] 试验例2 [0768] 抗癫痫效应评价 [0769] C57BL/6N雄性小鼠(6～8周，18～22g)从维通利华公司(中国北京)购买，许可证号SCXK(京)2019‑0314。饲养维持在人工照明12h昼夜交替，温度为18～25℃，相对湿度为40～ 60％的环境中，食物和水充足可以随意取用，小鼠适应环境一周后用于实验。阳性对照组为 卡马西平，溶剂为0.3％羧甲基纤维素钠，制成混悬液，给药剂量为120mg/kg。奎尼丁溶于 DMSO后加入饮用水制成均一溶液，使DMSO浓度小于2％，给药剂量为60mg/kg。候选化合物 LZ23和LZ41，溶于饮用水分别配置为30mg/kg，60mg/kg，120mg/kg的三个给药剂量，阴性对 照组为饮用水。均采用灌胃给药方式，以10mL/kg的体积量用灌胃针给予动物，所有化合物 溶液现配现用。以5mL/kg的体积量对小鼠颈后皮下注射80mg/kg戊四唑生理盐水溶液。记录 各组小鼠第一次发生肌肉抽搐的时刻、第一次发生强直阵挛的时刻、强直阵挛的总持续时 间、以及计算30min内强直阵挛发作率，结果如图5所示。 [0770] 图5中，A：化合物LZ23的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量，以及LZ41的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量对癫痫发作时间的延迟作用；B：化合物ZL23的30mg/kg、 60mg/kg、120mg/kg三个剂量，以及ZL41的30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg三个剂量对癫痫发作 频率的降低作用。 [0771] [0772] [0773] [0774] 虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭 露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请 的要求保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。 |
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