水杨酸的制造方法 |
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| 申请号 | CN202280051154.6 | 申请日 | 2022-08-26 | 公开(公告)号 | CN117715884A | 公开(公告)日 | 2024-03-15 |
| 申请人 | 株式会社API; | 发明人 | 谷池裕次; 辻骏佑; 长滨正树; 古场百合惠; | ||||
| 摘要 | 通过使2‑卤代苯 甲酸 在 铜 源和配体存在下、在 水 性 溶剂 中、在155℃～300℃下反应，由此以高生产率制造水杨酸。优选还具有使得到的水杨酸与苯乙烯类合成 吸附 剂 接触 的纯化工序A和/或使得到的水杨酸与沸石接触的纯化工序B。该化合物可衍生为各种药物或其中间体的原料(例如乙酰水杨酸)。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种水杨酸的制造方法，其特征在于，具有下述羟化工序： |
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| 说明书全文 | 水杨酸的制造方法技术领域背景技术[0003] 以往，作为水杨酸的制造方法，已知利用科尔贝‑施密特(Kolbe‑Schmitt)反应的制造方法。例如，公开了通过使苯酚钠与二氧化碳按照下述反应式在高温高压条件下反应制造水杨酸的方法(专利文献1)。 [0004] [0005] 近年来，获知了由2‑氯苯甲酸制造水杨酸的方法。例如，公开了使2‑氯苯甲酸按照下述反应式在碳酸钾、铜粉末和吡啶存在下在水溶剂中一边加热回流一边反应2小时，以收率91％制造水杨酸的方法(非专利文献1)。 [0006] [0007] 另外，已知由2‑氯苯甲酸制造水杨酸的方法。例如，已知使2‑溴苯甲酸按照下述反应式在碳酸钠、溴化铜(I)和N,N’‑二甲基环己烷‑1,2‑二胺存在下在水溶剂中在100℃下反应3小时，以收率85％制造水杨酸的方法(专利文献2)。 [0008] [0009] 非专利文献1和专利文献2的方法的反应时间长，期望生产率更高的工业上有利的制造方法，即能够以高生产率廉价且稳定地生产的工业制造方法。 [0010] 另外，通过这些方法得到的水杨酸根据其制造方法和收率推测，以百分之几左右含有芳香族化合物等副产物。 [0011] 通常，药品合成用原料/中间体需要为高纯度，以避免由于这些中所含的杂质而产生不可预期的副作用。作为杂质，可列举例如制造这些时生成的副产物。副产物有时也可以在纯化、目标药品的制造工序中除去。但是，在工业化且大量地制造药品时，为了药品的稳定供给、价格抑制等，期望进一步降低制造成本、纯化成本。因此，期望杂质更少的高纯度的药品合成用原料/中间体。 [0012] 由于这样的状况，对于水杨酸，也期望制造作为杂质的副产物的含量更少的水杨酸。 [0013] 现有技术文献 [0014] 专利文献 [0015] 专利文献1：日本特开昭58‑15939号公报 [0016] 专利文献2：日本特表2010‑511043号公报 [0017] 非专利文献 [0018] 非专利文献1：SYNTHETIC COMMUNICATIONS，32(13)，2055‑2059(2002) 发明内容[0019] 发明所要解决的问题 [0020] 本发明的课题在于，提供能够以高生产率廉价且稳定地生产的水杨酸的制造方法。 [0021] 本发明的课题还在于，提供作为杂质的副产物的含量少的水杨酸的制造方法。 [0022] 用于解决问题的方法 [0024] 另外发现，根据该方法，与现有公知的方法相比，能够得到副产物的含量少的水杨酸。 [0025] 本发明主旨如下。 [0026] [1]一种水杨酸的制造方法，其特征在于，具有下述羟化工序：使2‑卤代苯甲酸在铜源、配体和碱存在下在水性溶剂中在反应温度155℃～300℃下反应，得到水杨酸。 [0027] [2]根据[1]所述的水杨酸的制造方法，其中，上述反应的反应压力为0.1MPa以上且10MPa以下。 [0028] [3]根据[1]或[2]所述的水杨酸的制造方法，其中，上述配体为具有1个以上可被取代的氨基的化合物。 [0029] [4]根据[1]～[3]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，上述铜源为铜化合物。 [0030] [5]根据[1]～[4]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序B：使通过上述羟化工序得到的水杨酸与沸石接触。 [0031] [6]根据[1]～[5]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序A：使通过上述羟化工序得到的水杨酸与合成吸附剂接触。 [0032] [7]根据[1]～[6]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，上述反应的反应方式为流动合成反应。 [0033] [8]根据[5]或[6]所述的水杨酸的制造方法，其中，经过了上述纯化工序A或纯化工序B的水杨酸的HPLC纯度为95面积％以上，作为杂质含有选自下述式(a)～(g)所示的芳香族化合物中的1种以上，各芳香族化合物的含量分别为0.5面积％以下。 [0034] [0035] 发明效果 [0036] 根据本发明的水杨酸的制造方法，可以以高生产率廉价且稳定地制造副产物含量少的水杨酸。 [0037] 根据本发明，可以制造杂质含量少的水杨酸。利用本发明制造的水杨酸作为各种药品、农药、化学制品等的合成原料、合成中间体有用。特别是由于其纯度高，因此作为各种药物或其中间体、例如乙酰水杨酸的合成原料有用。附图说明 [0038] 图1为示出本发明的水杨酸的制造方法的实施方式的一例的流动合成反应器的系统图。 具体实施方式[0039] 以下对本发明的水杨酸的制造方法的实施方式进行详细说明。 [0040] 本发明的水杨酸的制造方法的特征在于，具有下述羟化工序：使2‑卤代苯甲酸在铜源、配体和碱存在下在水性溶剂中在反应温度145℃～300℃下反应，得到水杨酸。 [0041] 本发明的水杨酸的制造方法可以具有使通过上述羟化工序得到的水杨酸与合成吸附剂接触的纯化工序A和/或使通过上述羟化工序得到的水杨酸与沸石接触的纯化工序B。 [0042] [羟化工序] [0044] 作为本发明的实施方法，可列举例如：在分批式合成反应器中，将2‑卤代苯甲酸、水性溶剂、碱、铜源和配体混合，在反应条件下反应的方法；如图1所示使用流动合成反应器的方法，所述方法将在制备槽1中制备的2‑卤代苯甲酸、碱、水性溶剂、铜源和配体的混合液连续地用泵2输送，在流通型反应器3内在反应条件下将2‑卤代苯甲酸连续水解，将从流通型反应器3流出的含有水杨酸的反应液用回收槽4回收。 [0045] 从反应温度和反应压力的控制容易性、操作性的观点出发，本发明的实施方法优选通过使用流动合成反应器的流动合成反应来进行。关于该流动合成反应器的详细情况，将在后文叙述。 [0046] ＜2‑卤代苯甲酸＞ [0047] 作为2‑卤代苯甲酸，可以使用选自2‑氯苯甲酸、2‑溴苯甲酸或2‑碘苯甲酸中的至少1种。2‑卤代苯甲酸使用市售品，也可以使用通过公知的方法或基于其的方法得到的2‑卤代苯甲酸。 [0048] 作为2‑卤代苯甲酸，从成本和反应性的观点出发，优选2‑氯苯甲酸。 [0049] ＜碱＞ [0050] 作为碱，可列举无机碱或有机碱。为了提高在后述水性溶剂中的反应性，优选使用无机碱。碱可以以任意比例使用2种以上，从成本和反应性的观点出发，优选单独使用1种。 [0052] 作为有机碱，只要反应可进行则没有特别限定，可列举三乙胺、吡啶等叔烷基胺。 [0053] 关于碱的使用量，相对于2‑卤代苯甲酸1mol，下限通常为1mol以上，上限通常为10mol以下，从成本的观点出发，优选为5mol以下、特别优选为2mol以下。 [0054] ＜水性溶剂＞ [0056] 本发明中，从降低成本、反应性和环境负荷的观点出发，优选实质上单独使用水。这里，“实质上单独使用水”是指溶剂中水的比例为95质量％以上。通过实质上单独使用水，可以在单相体系中短时间且高效地进行反应。 [0057] 水溶性有机溶剂只要不抑制2‑卤代苯甲酸的羟化即可，可以使用例如四氢呋喃、二 烷等 [0058] 关于水性溶剂的使用量，从生产率和反应性的观点出发，相对于2‑卤代苯甲酸1kg，上限通常为1L以上、优选为2L以上、更优选为5L以上、特别优选为9L以上，下限通常为 30L以下、优选为25L以下、更优选为20L以下、特别优选为18L以下。 [0059] 通过将水性溶剂的使用量设为上述范围，可以提高溶液的流动性、高效地进行反应。 [0060] 本发明中，通常优选使作为原料的2‑卤代苯甲酸溶解于水性溶剂而形成均质溶液进行反应，但是在反应进行时也可以不完全溶解而成为浆料状。 [0061] ＜铜源＞ [0062] 本发明的水杨酸的制造方法中，通过使用铜源，可以以高生产率制造水杨酸。 [0063] 作为铜源，可以使用铜单质或卤化铜、氧化铜、铜的无机酸盐或铜的有机酸盐等铜化合物。这些之中，从成本、反应性和在水性溶剂中的溶解性的观点出发，优选铜化合物，更优选卤化铜、铜的无机酸盐或铜的有机酸盐，特别优选卤化铜。 [0064] 关于铜源，只要反应可进行，则使用无水物或水合物均可。 [0065] 作为卤化铜，例如，作为铜的氯化物，可以使用CuCl或CuCl2，作为铜的溴化物，可以使用CuBr或CuBr2，作为铜的碘化物，可以使用CuI。这些之中，从成本和反应性的观点出发，优选铜的氯化物，特别优选CuCl2。 [0066] 作为氧化铜，可以使用例如Cu2O或CuO。 [0067] 作为铜的无机酸盐，可以使用例如CuSO4、硝酸铜(II)、碳酸铜(II)、或氢氧化铜(II)等。 [0069] 关于铜源的使用量，只要反应可进行即可，通常相对于2‑卤代苯甲酸1mol为1mol以上。 [0070] 本发明中，通过使用后述的配体，可以使铜源的使用量为催化量而进行反应。在与配体一起使用铜源时，铜源的使用量相对于2‑卤代苯甲酸1mol通常为0.0001mol～1mol、优选为0.001mol～0.5mol。通过降低铜源的使用量，可以降低成本和生成的水杨酸的铜含量。 [0071] ＜配体＞ [0072] 本发明中，通过与铜源一起使用配体，可以使铜源的使用量降低到催化量，可以廉价且高生产率地制造水杨酸。 [0073] 配体通过与铜源反应而形成络合物，认为其作为催化剂起作用。作为铜源与配体的络合物，已知有例如铜乙二胺络合物等铜胺络合物；铜组氨酸络合物等铜氨基酸络合物。 [0074] 作为配体，优选提高铜源的活性、促进反应的进行的配体，通常使用胺。在此，胺是指具有1个以上可被取代的氨基的化合物。 [0075] 作为本发明中的胺，可列举脂肪族胺、杂环式胺和胺衍生物。从成本和反应性的观点出发，优选脂肪族胺。 [0076] 关于本发明中使用的胺的碳数，下限通常为1以上、优选为2以上，上限通常为12以下、优选为8以下、更优选为6以下、特别优选为4以下。 [0077] 作为脂肪族胺，可以使用例如二甲胺或二乙胺等单胺；乙二胺、N,N’‑二甲基乙二胺、N,N’‑四甲基乙二胺、1,3‑丙二胺或N,N’‑二甲基环己烷‑1,2‑二胺等二胺；亚精胺等三胺；三亚乙基四胺、N,N’‑双(2‑氨基乙基)‑1,3‑丙二胺或N,N’‑双(3‑氨基丙基)‑1,4‑丁二胺(精胺)等四胺。 [0078] 这些之中，从成本、反应性和杂质抑制的观点出发，优选二胺，特别优选乙二胺。 [0079] 作为杂环式胺，可以使用例如吡啶、哌啶、联吡啶、2,2’‑联吡啶胺或1,10‑菲咯啉。 [0080] 作为胺衍生物，可以使用亚氨基二乙酸、4‑氨基丁酸、L‑组氨酸、N‑甲基‑L‑脯氨酸、L‑脯氨酸、L‑缬氨酸、L‑天冬氨酸、L‑丝氨酸、L‑赖氨酸、N‑甲基‑L‑丙氨酸、L‑丙氨酸、L‑苯丙氨酸、D‑甲硫氨酸、乙二胺四乙酸或β‑丙氨酸等。 [0081] 配体的使用量可根据所使用的铜源、配体的种类而不同。关于配体的使用量，相对于铜源1mol，下限通常为0.05mol以上、优选为1mol以上，上限通常为300mol以下、优选为200mol以下。 [0082] 配体的使用量过少时，有反应无法高效进行、无法降低铜源的使用量之虞。配体的使用量过多时，有副产物变多之虞。 [0083] ＜反应条件＞ [0084] (反应温度) [0085] 作为反应温度的下限，从反应性和生产率等观点出发，通常为155℃以上、优选为165℃以上、更优选为175℃以上、进一步优选为185℃以上、特别优选为195℃以上。作为反应温度的上限，只要反应可进行，则没有特别限定，通常为300℃以下、优选为250℃以下、更优选为240℃以下、进一步优选为230℃以下、特别优选为220℃以下。 [0086] 反应温度过低时，有反应性下降之虞。反应温度过高时，有发生络合物的分解、副反应而使杂质增加、生产率和目标物质的纯度下降之虞。 [0087] (反应压力) [0088] 关于反应压力，可以在常压或加压下进行，在溶剂的沸点以上的高温条件下反应时，优选进行加压以达到期望的高温条件。反应压力的下限通常为0.1MPa以上、优选为0.2MPa以上、进一步优选为0.3MPa以上、特别优选为0.4MPa以上。反应压力的上限通常为 10MPa以下、优选为8MPa以下、进一步优选为6MPa以下、特别优选为4MPa以下。 [0089] 使用分批式反应器时，可以通过使用耐压容器并调节压力而在期望的反应压力下高效地进行反应。 [0090] 使用流动式反应器时，可以通过在流路中使用背压阀等施加背压而调节压力，从而在期望的反应压力下高效地进行反应。 [0091] 例如，在使用水作为水性溶剂时，为了将反应温度设为155℃以上，反应压力优选设为0.54MPa以上，为了将反应温度设为165℃以上，反应压力优选设为0.70MPa以上，为了将反应温度设为175℃以上，反应压力优选设为0.89MPa以上，为了将反应温度设为185℃以上，反应压力优选设为1.12MPa以上，为了将反应温度设为200℃以上，反应压力优选设为1.56MPa以上，为了将反应温度设为220℃以上，反应压力优选设为2.32MPa以上，为了将反应温度设为230℃以上，反应压力优选设为2.80MPa以上，为了将反应温度设为240℃以上，反应压力优选设为3.35MPa以上，为了将反应温度设为250℃以上，反应压力优选设为 3.98MPa以上，为了将反应温度设为270℃以上，反应压力优选设为5.51MPa以上，为了将反应温度设为300℃以上，反应压力优选设为8.59MPa以上。 [0092] (反应时间) [0093] 反应时间是指原料混合物(2‑卤代苯甲酸、碱、铜源、配体和水性溶剂的混合液)在本发明所使用的反应器内停留的时间，可根据反应温度、反应压力而不同。为了提高每单位时间内的水杨酸生成量，反应时间通常为0.1分钟～60分钟、优选为0.5分钟～30分钟、特别优选为1分钟～10分钟。 [0094] (反应方式) [0095] 本发明中，在水性溶剂中在碱存在下使2‑卤代苯甲酸与由铜源和配体形成的络合物反应。其反应方式没有特别限定，如上所述工业上优选使用流动合成反应器(流通型反应器)来实施。即，如图1所示，在制备槽1中制备2‑卤代苯甲酸、碱、铜源、配体和水性溶剂的混合液，将其用泵2供给至流动合成反应器(流通型反应器)3，在流动合成反应器3内加热而进行反应，将反应液在回收槽4中回收。 [0096] (反应器) [0097] 作为反应器，只要反应可进行则没有特别限定，可列举流动式反应器和分批式合成反应器。 [0098] 作为分批式合成反应器，可以使用具备用于导入和排出基质等的流路、能够控制反应温度的夹套、能够控制反应压力的装置和搅拌机等的反应器。 [0099] 流动合成反应器期望为管状，作为其管形状，有直状、曲状或螺旋状等。从反应器容积的观点出发，流动合成反应器特别优选螺旋状的流动合成反应器。 [0100] 流动合成反应器的大小可根据生产规模来选择，例如内径为1mm～50mm，长度根据期望的停留时间来选择。流动合成反应器中可设有温度调节机构。 [0101] 基质等向流动合成反应器的导入和排出可以通过使用注射泵、气缸泵(cylinder pump)、隔膜泵和柱塞泵等的送液来定量进行。来自流动合成反应器的反应液流出侧的流路可以设有能够控制反应压力的背压阀、在线分析装置。 [0102] (加热装置) [0103] 羟化工序中，只要能够调节反应温度则没有特别限定，可以使用热水浴、油浴或微波等加热反应液。 [0104] [后处理] [0105] 作为从得到的反应液中单离作为目标物的水杨酸的方法，可列举将得到的反应液与酸混合使水杨酸析出，通过固液分离而得到水杨酸的晶体的方法(后述的析晶工序)。得到的晶体可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段来进行纯化，也可以通过利用吸附剂的纯化工序、例如后述的纯化工序A和/或纯化工序B来进行纯化。 [0106] 另外，在将羟化工序中得到的水杨酸的溶液通过后述的纯化工序A和/或纯化工序B进行纯化后，也可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段进行纯化。 [0107] 本发明的纯化工序中，可以将通过后述的纯化工序A进行了纯化的水杨酸进一步通过后述的纯化工序B进行纯化，也可以将通过纯化工序B进行了纯化的水杨酸进一步通过纯化工序A进行纯化。从杂质除去效率和工业生产率的观点出发，优选将通过纯化工序A进行了纯化的水杨酸进一步通过纯化工序B进行纯化。 [0108] ＜吸附剂＞ [0109] 作为本发明的纯化工序中使用的吸附剂，可以使用沸石、合成吸附剂或离子交换树脂中的1种以上。 [0110] (沸石) [0112] 本发明中使用的沸石的SiO2/Al2O3比的下限通常为10以上、优选为100以上、更优选为500以上、进一步优选为1000以上、特别优选为1500以上，上限通常为10000以下、优选为4000以下、更优选为3000以下、进一步优选为2500以下、特别优选为2000以下。 [0113] 通过使用上述的SiO2/Al2O3比的沸石，可以高效地除去后述的式(b)所示的芳香族化合物。 [0115] 从提高杂质除去效率的目的出发，沸石的细孔最频半径通常为0.1nm～10nm、优选为0.3nm～5nm、特别优选为0.5nm～1nm。 [0116] 沸石的BET比表面积和细孔最频半径可以通过氮气吸附法按照常规方法来测定。 [0117] 作为沸石的形状，只要能够与水杨酸溶液接触即可，可以使用粉末状、颗粒状、膜状、圆柱状的沸石。这些之中，从杂质除去效率的观点出发，优选与水杨酸溶液的接触面积大的粒子状的沸石。 [0118] 粒子状的沸石的粒径通常为0.01μm～100μm的范围，从工业处理性等观点出发，优选为0.1μm～100μm、特别优选为1μm～50μm。 [0119] 沸石的粒径为通过激光衍射式粒度分布测定法按照常规方法测定的平均粒径。 [0120] 作为沸石，可以使用例如东曹公司制造的HSZ(注册商标)‑900、HSZ(注册商标)‑891HOA、HSZ(注册商标)‑800、HSZ(注册商标)‑700、HSZ(注册商标)‑600、HSZ(注册商标)‑ 500、或HSZ(注册商标)‑300等市售品。这些之中，从杂质除去效率的观点出发，优选HSZ(注册商标)‑891HOA、或HSZ(注册商标)‑800，特别优选HSZ(注册商标)‑891HOA。 [0121] (合成吸附剂) [0122] 本发明中合成吸附剂是指通过化学合成而制造的由多孔的有机高分子形成的多孔性合成吸附剂。 [0124] 作为芳香族类(共)聚合物，可列举苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、二乙烯基苯聚合物。 [0125] 作为取代芳香族类(共)聚合物，可列举溴苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。 [0126] 作为丙烯酸类(共)聚合物，可列举甲基丙烯酸甲酯/乙二醇二(甲基丙烯酸)酯共聚物之类的甲基丙烯酸酯类(共)聚合物。 [0127] 这些之中，从不溶于有机溶剂且在酸性溶液和碱性溶液中的稳定性的观点出发，优选芳香族类(共)聚合物，更优选苯乙烯/二乙烯基苯共聚物或溴苯乙烯/二乙烯基苯共聚物等苯乙烯/二乙烯基苯类共聚物，特别优选苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。 [0128] 本发明中使用的合成吸附剂优选实质上不具有离子交换基团之类官能团的合成吸附剂、例如离子交换能力小于1meq/g的合成吸附剂、无极性的合成吸附剂。 [0129] 从提高反应性的目的出发，本发明中使用的合成吸附剂的细孔容积通常为0.1mL/g～3mL/g、优选为0.5mL/g～2mL/g、特别优选为1mL/mL/g～1.5mL/g。 [0130] 从提高反应性的目的出发，合成吸附剂的BET比表面积通常为200m2/g～2000m2/g、2 2 2 2 2 2 优选为300m/g～1500m /g、进一步优选为400m/g～1000m /g、特别优选为500m/g～700m /g。 [0131] 从提高反应性的目的出发，合成吸附剂的细孔最频半径通常为1nm～50nm、优选为5nm～40nm、特别优选为10nm～30nm。通过使用上述范围的合成吸附剂，能够高效地除去选自后述的式(f)、(g)和(e)所示的芳香族化合物中的1种以上。 [0132] 合成吸附剂的细孔容积、BET比表面积和细孔最频半径可以通过氮气吸附法按照常规方法测定。 [0133] 作为合成吸附剂的形状、大小，只要能够填充于柱且不妨碍水杨酸溶液的流通则没有特别限定。作为合成吸附剂，可使用粒子状、颗粒状、膜状、圆柱状的合成吸附剂，从填充容易性的观点出发，更优选粒子状的合成吸附剂。 [0134] 粒子状的合成吸附剂的粒径通常为1μm～2000μm的范围、优选为3μm～2000μm的范围。从工业处理性等观点出发，合成吸附剂的粒径优选为4μm～1000μm的范围，最频粒径为50μm以上、优选为150μm以上、特别优选为250μm以上。 [0135] 合成吸附剂的粒径为通过激光衍射式粒度分布测定法按照常规方法测定的平均粒径。 [0136] 作为合成吸附剂，可以使用例如三菱化学公司制造的DIAION(注册商标)HP20SS、HP20、HP21、HP2MG、HP2MGL、SEPABEADS(注册商标)SP20SS、SP70、SP207、SP700、SP850、XAD TM TM TM TM‑2、XAD 4、XAD 1600N或XAD 7HP等市售品。这些之中，从杂质除去效率的观点出发，优TM 选DIAION(注册商标)HP21或XAD 4。 [0137] 将这些市售合成吸附剂的物性示于表1。 [0138] [表1] [0139] [0140] (离子交换树脂) [0141] 本发明中，离子交换树脂是指在合成吸附剂上具备离子交换基团的物质。 [0142] 作为离子交换基团，只要可吸附铜离子即可，通常使用阳离子交换基团。作为阳离子交换基团，优选亚氨基二乙酸基。 [0143] 从提高杂质除去效率的目的出发，本发明中使用的离子交换树脂的细孔容积通常为0.1mL/g～4mL/g、优选为0.5mL/g～3mL/g、特别优选为1mL/mL/g～2mL/g。 [0144] 从提高杂质除去效率的目的出发，离子交换树脂的BET比表面积通常为200m2/g～2 2 2 2 2 2000m/g、优选为300m/g～1500m/g、特别优选为400m/g～1000m/g。 [0145] 从提高杂质除去效率的目的出发，离子交换树脂的细孔最频半径通常为1nm～100nm、优选为5nm～50nm、特别优选为10nm～25nm。 [0146] 通过使用上述离子交换树脂，可以高效地除去反应中的铜离子。 [0147] 离子交换树脂的细孔容积、BET比表面积和细孔最频半径可以通过氮气吸附法按照常规方法测定。 [0148] 作为离子交换树脂的形状、大小，只要能够填充于柱且不妨碍水杨酸溶液的流通则没有特别限定。作为离子交换树脂，可使用粒子状、颗粒状、膜状、圆柱状的离子交换树脂，从填充性的观点出发，更优选粒子状的离子交换树脂。 [0149] 粒子状的离子交换树脂的调和平均粒径通常为0.1mm～1mm的范围，从工业处理性等观点出发，优选为0.3mm～0.8mm的范围。 [0150] 离子交换树脂的粒径为利用激光衍射式粒度分布测定法按照常规方法测定的平均粒径。 [0151] 作为离子交换树脂，可使用例如三菱化学公司制DIAION(注册商标)CR11、CR20、TM TMCRB03、CRB05；奥加诺公司制造的AmberSep IRC748、AmberSep IRC747UPS等市售品。这些之中，从铜离子除去效率的观点出发，优选CR11。 [0152] ＜其它纯化手段＞ [0153] 为了除去反应液中的铜，除上述离子交换树脂以外，还可以通过使用亚硫酸氢盐、肼等还原剂使铜沉淀的公知方法来除去。 [0154] 另外，还可列举使用活性炭将反应液中的杂质吸附除去的方法。 [0156] 作为活性炭的使用量，相对于反应中使用的2‑卤代苯甲酸为1质量％～100质量％、优选为5质量％～50质量％、更优选为5质量％～25质量％。 [0157] ＜纯化工序A＞ [0158] 纯化工序A为通过使通过上述羟化工序而得到的水杨酸或通过后述纯化工序B而得到的水杨酸与合成吸附剂接触而降低水杨酸中的杂质、提高水杨酸的纯度的工序。 [0159] 纯化工序A中，通过使水杨酸与上述规定的吸附剂接触，从而除去后述的式(a)～(g)所示的芳香族化合物中的至少1种、特别是选自式(b)、(f)、(g)和(e)所示的芳香族化合物中的至少1种以上。 [0160] (水杨酸) [0161] 在纯化工序A中进行纯化的水杨酸通常为溶液、优选为水溶液，可以使用通过上述羟化工序而得到的水杨酸的溶液或通过后述纯化工序B和/或纯化工序C而得到的水杨酸的溶液。 [0162] 水杨酸的溶液中所含的水杨酸只要当水杨酸与吸附剂接触时水杨酸处于溶解状态即可。从生产率和反应性的观点出发，水杨酸溶液中的水杨酸浓度通常为0.1质量％～80质量％、优选为1质量％～75质量％、特别优选为5质量％～70质量％。 [0163] (吸附剂) [0164] 纯化工序A中，特别是使用上述吸附剂中的苯乙烯类合成吸附剂，优选使用苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、溴代苯乙烯/二乙烯基苯共聚物等苯乙烯/二乙烯基苯类共聚物，特别优选使用苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。如上所述，从对反应的影响少出发，苯乙烯类合成吸附剂优选实质上不具有离子交换基团之类官能团的苯乙烯类合成吸附剂、例如离子交换能力小于1meq/g的苯乙烯类合成吸附剂、无极性的苯乙烯类合成吸附剂。 [0165] 从提高反应性的目的出发，纯化工序A中使用的苯乙烯类合成吸附剂的细孔最频半径通常为1nm～50nm、优选为2nm～45nm、特别优选为3nm～40nm。通过使用上述范围的苯乙烯类合成吸附剂，能够高效地除去后述的式(f)、(g)、(e)所示的芳香族化合物。 [0166] 纯化工序A中使用的苯乙烯类合成吸附剂的优选的细孔容积、BET比表面积、形状、其它物性等如上述吸附剂项中所记载。 [0167] 作为纯化工序A中使用的苯乙烯类合成吸附剂，可以使用例如三菱化学公司制造的DIAION(注册商标)HP20SS、HP20、HP21、SEPABEADS(注册商标)SP20SS、SP700等市售品。这些之中，从杂质除去效率的观点出发，优选HP21。 [0168] (纯化工序A的纯化条件) [0169] <接触温度> [0170] 使水杨酸溶液与苯乙烯类合成吸附剂接触的接触温度通常为5℃～100℃，从杂质除去效率和溶解性的观点出发，优选为50℃～95℃、特别优选为60℃～90℃。 [0171] <接触时间> [0172] 使水杨酸溶液与苯乙烯类合成吸附剂接触的接触时间只要能够充分除去杂质则没有特别限定，通常为0.1小时～24小时。 [0173] <接触压力> [0174] 使水杨酸溶液与苯乙烯类合成吸附剂接触时的接触压力通常为常压，但是也可以进行加压。 [0175] [0176] 使水杨酸溶液与苯乙烯类合成吸附剂接触时的水杨酸溶液的pH只要为水杨酸不析出的范围即可，通常为pH3～8，从杂质除去效率的观点出发，优选为pH3～7、更优选为pH3～6、特别优选为pH3～5。通过设为上述范围的pH，能够高效地除去选自后述的式(b)、(e)、(f)、和(g)所示的芳香族化合物中的至少1种以上。 [0177] (后处理) [0178] 作为从经过纯化工序A而得到的水杨酸溶液中单离作为目标物的水杨酸的方法，可列举下述方法：将得到的处理液与强酸混合而使水杨酸析出，通过进行固液分离而得到水杨酸晶体(后述的析晶工序)。得到的晶体可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段进行纯化，也可以通过后述的纯化工序B和/或纯化工序C进行纯化。 [0179] ＜纯化工序B＞ [0180] 纯化工序B为通过使通过上述羟化工序而得到的水杨酸或经过了上述纯化工序A的水杨酸与沸石接触而降低水杨酸中的杂质、提高水杨酸纯度的工序。 [0181] 纯化工序B中，通过使水杨酸与上述吸附剂接触，从而可以减少后述的式(a)～(g)所示的芳香族化合物中的至少1种、特别是选自式(b)、(e)、(f)和(g)所示的芳香族化合物中的至少1种以上。 [0182] (水杨酸) [0183] 作为在纯化工序B中进行纯化的水杨酸，可以使用通过上述羟化工序而得到的水杨酸的溶液或通过上述纯化工序A而得到的水杨酸的溶液。 [0184] 从生产率和反应性的观点出发，水杨酸溶液的浓度通常为0.1质量％～80质量％、优选为1质量％～75质量％、特别优选为5质量％～70质量％。 [0185] (吸附剂) [0186] 纯化工序B中，可以使用上述吸附剂，从高效地除去选自式(b)、(e)、(f)和(g)所示的芳香族化合物中的至少1种以上的观点出发，优选使用上述沸石。 [0187] (纯化工序B的纯化条件) [0188] <接触温度> [0189] 使水杨酸溶液与沸石接触的接触温度通常为5℃～100℃，从杂质除去效率和溶解性的观点出发，优选为50℃～95℃、特别优选为60℃～90℃。 [0190] ＜接触时间＞ [0191] 使水杨酸溶液与沸石接触时的接触时间只要能够充分除去杂质则没有特别限定，通常为0.1小时～24小时。 [0192] <接触压力> [0193] 使水杨酸溶液与沸石接触时的压力通常为常压，也可以进行加压。 [0194] <接触时的pH> [0195] 使水杨酸溶液与沸石接触时的水杨酸溶液的pH为水杨酸不析出的范围，通常为pH3～8，从杂质除去效率的观点出发，优选为pH3～7、特别优选为pH3～6。通过设为上述范围的pH，可以高效地除去选自后述的式(b)、(e)、(f)、和(g)所示的芳香族化合物中的至少1种以上。 [0196] (后处理) [0197] 作为从经过纯化工序B而得到的水杨酸溶液中单离作为目标物的水杨酸的方法，可列举下述方法：将得到的处理液与强酸混合而使水杨酸析出，通过进行固液分离而得到水杨酸的晶体(后述的析晶工序)。得到的晶体可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段进行纯化，也可以通过上述的纯化工序A和/或后述的纯化工序C进行纯化 [0198] ＜纯化工序C＞ [0199] 纯化工序C为通过使通过上述羟化工序而得到的水杨酸或通过上述的纯化工序A和/或纯化工序B而得到的水杨酸与离子交换树脂接触而降低水杨酸中的铜离子、提高水杨酸的纯度的工序。 [0200] (水杨酸) [0201] 在纯化工序C中进行纯化的水杨酸通常为溶液、优选为水溶液，可以使用通过上述羟化工序而得到的水杨酸的溶液或通过上述纯化工序A和/或纯化工序B而得到的水杨酸溶液。 [0202] 水杨酸的溶液中所含的水杨酸只要当水杨酸与离子交换树脂接触时水杨酸处于溶解状态即可。从生产率和反应性的观点出发，水杨酸溶液中的水杨酸浓度通常为0.1质量％～80质量％、优选为1质量％～75质量％、特别优选为5质量％～70质量％。 [0203] (离子交换树脂) [0204] 作为纯化工序C中使用的离子交换树脂，可以使用上述离子交换树脂。 [0205] (纯化工序C的纯化条件) [0206] <接触温度> [0207] 使水杨酸溶液与离子交换树脂接触的接触温度通常为5℃～100℃，从铜离子除去效率的观点出发，优选为50℃～95℃、特别优选为60℃～90℃。 [0208] <接触时间> [0209] 使水杨酸溶液与离子交换树脂接触的接触时间只要充分除去杂质则没有特别限定，通常为0.1小时～24小时。 [0210] <接触压力> [0211] 使水杨酸溶液与离子交换树脂接触的时的接触压力通常为常压，也可以进行加压。 [0212] [0213] 使水杨酸溶液与离子交换树脂接触的时的水杨酸溶液的pH只要为水杨酸不会析出的范围即可，通常为pH3～8，从杂质除去效率的观点出发，优选为pH3～7、更优选为pH3～6、特别优选为pH3～5。通过设为上述范围的pH，能够高效地除去铜离子。 [0214] (后处理) [0215] 作为从纯化工序C所得到的水杨酸溶液中分离作为目标物的水杨酸的方法，可列举下述方法：将得到的处理液与强酸混合而使水杨酸析出，通过进行固液分离而得到水杨酸的晶体(后述的析晶工序)。得到的晶体可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段进行纯化，也可以通过上述的纯化工序A和/或纯化工序B进行纯化。 [0216] ＜析晶工序＞ [0217] 本发明中的析晶工序中，可以向通过羟化工序而得到的含有水杨酸的反应液、经过了上述的纯化工序A、纯化工序B和纯化工序C中的1种以上纯化工序的水杨酸溶液(以下有时简称为水杨酸溶液。)中加入pH调节剂而使水杨酸晶体析出，通过固液分离等分离方法进行回收。 [0218] (pH调节剂) [0219] 作为调节水杨酸溶液的pH调节剂，可以使用例如水；盐酸、硝酸、硫酸或磷酸等酸性pH调节剂；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱性pH调节剂；等。这些之中，从反应性、生产率、操作性和成本的观点出发，优选使用酸性pH调节剂、特别是硫酸。 [0220] 作为pH调节剂的使用量，没有特别限定，只要为能够调节到上述pH范围的使用量即可。 [0221] (析晶温度) [0222] 析晶温度是指使水杨酸从水杨酸溶液中析晶时的溶液温度。析晶温度的上限通常为100℃以下、优选为95℃以下、特别优选为90℃以下，下限通常为0℃以上、优选为50℃以上、特别优选为70℃以上。通过将析晶温度设为上述范围，能够高效地除去杂质，能够得到过滤性良好的晶体结构的水杨酸。 [0223] (析晶时间) [0224] 析晶时间是指使水杨酸从水杨酸溶液中析出时的时间，只要可充分除去杂质则没有特别限定，通常为0.1小时～24小时。 [0225] (析晶压力) [0226] 析晶压力是指使水杨酸从水杨酸溶液中析出时的反应体系的压力，通常为常压，也可以进行加压。 [0227] ＜pH＞ [0228] 供于析晶的水杨酸溶液的pH为可抑制杂质析出且使水杨酸高效析出的pH范围，通常为pH0～4，从杂质除去效率的观点出发，优选为pH0.5～3.5、特别优选为pH1～3。通过设为上述范围的pH，可以使水杨酸析出且高效地除去选自后述的式(a)、(b)、(c)和(d)所示的芳香族化合物中的至少1种以上。 [0229] (固液分离温度) [0230] 固液分离温度是指使水杨酸析出后对水杨酸晶体进行固液分离时的浆料温度，通常为0℃～100℃，从提高杂质除去效率和收率的观点出发，优选为5℃～40℃、特别优选为10℃～30℃。 [0231] (固液分离方法) [0232] 对析出的水杨酸晶体进行固液分离的方法没有特别限定，在工业生产中通常通过离心分离机进行固液分离。通过固液分离而得到的水杨酸晶体可以用水等难以溶解水杨酸的溶剂进行清洗。 [0233] 作为上述固液分离中使用的滤布，只要能够充分滤取水杨酸即可，可以使用通用制品。 [0234] (干燥温度) [0235] 关于对进行固液分离而得到的水杨酸晶体进行干燥时的干燥温度，只要以水杨酸不升华的温度进行干燥即可，通常为20℃～40℃。 [0236] (干燥压力) [0237] 关于对进行固液分离而得到的水杨酸晶体进行干燥时的干燥压力，只要以水杨酸不升华的压力进行干燥即可，可以为常压，也可以减压干燥。 [0238] (后处理) [0239] 通过析晶而得到的晶体可以进一步通过重结晶、柱色谱等公知的纯化手段进行纯化，也可以通过上述的纯化工序A、纯化工序B和纯化工序C中的1种以上纯化工序进一步纯化。 [0240] [水杨酸的纯化] [0241] 本发明的水杨酸的制造方法中，将通过上述羟化工序而得到的水杨酸通过纯化工序、例如上述的纯化工序A、纯化工序B和纯化工序C中的1种以上纯化工序、析晶工序进行纯化，降低铜源、在羟化工序中副生成并以杂质形式混入水杨酸中的副产物、具体而言下述式(a)～(g)所示的芳香族化合物，从而可以得到高纯度的水杨酸。 [0242] 具体而言，得到水杨酸的HPLC纯度为95面积％以上且下述式(a)～(g)所示的芳香族化合物的含量分别为0.5面积％以下的高纯度水杨酸。 [0243] [0244] 上述式(a)～(g)所示的芳香族化合物的反应性高，在使水杨酸衍生为药品时有时会引起副反应，因此优选在水杨酸中不残留。进而，上述式(a)～(g)所示的芳香族化合物是与作为目标物的水杨酸的物性相近、通常难以通过基于析晶的固液分离等纯化操作除去的化合物。这些化合物优选在基于析晶的固液分离之前预先除去。 [0245] 通过本发明的水杨酸制造方法得到的水杨酸的HPLC纯度通常为95面积％以上、优选为97面积％以上、更优选为98面积％以上、特别优选为99面积％以上。 [0246] 将水杨酸作为药品用原料使用时，上述式(a)～(g)所示的芳香族化合物的含量分别通常为0.5面积％以下、优选为0.4面积％以下、更优选为0.3面积％以下、进一步优选为0.2面积％以下、特别优选为0.1面积％以下。 [0247] 实施例 [0248] 接着，通过实施例进一步详细地说明本发明。本发明只要不超出其主旨则不受下述实施例限定。 [0249] [每单位时间的水杨酸生成量的计算] [0250] 按照以下的计算式来计算评价水杨酸生产率的每单位时间的水杨酸生成量SA/T。 [0251] [0252] [缩写] [0253] 以下记载的缩写符号如下所述。 [0254] SA ：水杨酸 [0255] 2ABA ：2‑氨基苯甲酸(式(d)) [0256] 2CBA ：2‑氯苯甲酸(式(c)) [0257] DABA ：2,2’‑亚氨基二苯甲酸(式(f)) [0258] EDABA ：N,N’‑乙二胺二邻氨基苯甲酸(式(g)) [0259] CuCl ：氯化亚铜(I) [0260] CuCl2 ：氯化铜(II) [0261] CuBr ：溴化亚铜(I) [0262] CuBr2 ：溴化铜(II) [0263] CuI ：碘化亚铜(I) [0264] Cu2O ：氧化亚铜(I) [0265] CuO ：氧化铜(II) [0266] Cu(OH)2 ：氢氧化铜(II) [0267] Cu(NO 3)2 ：硝酸铜(II) [0268] CuSO 4 ：硫酸铜(II) [0269] Cu(OAc) ：乙酸亚铜(I) [0270] Cu(OAc)2 ：乙酸铜(II) [0271] EDA ：乙二胺 [0272] L‑Pro ：L‑脯氨酸 [0273] N‑Me‑L‑Pro：N‑甲基‑L‑脯氨酸 [0274] N‑Me‑L‑PAla：N‑甲基‑L‑丙氨酸 [0275] L‑His ：L‑组氨酸 [0276] L‑Val ：L‑缬氨酸 [0277] L‑Asp ：L‑天冬氨酸 [0278] L‑Ser ：L‑丝氨酸 [0279] L‑Lys ：L‑赖氨酸 [0280] L‑Ala ：L‑丙氨酸 [0281] L‑Phe ：L‑苯丙氨酸 [0282] D‑Met ：D‑甲硫氨酸 [0283] EDTA ：乙二胺四乙酸 [0284] N,N’‑DMEDA：N,N’‑二甲基乙二胺 [0285] N,N’‑TMEDA：N,N’‑四甲基乙二胺 [0286] 另外，以下将上述式(a)～(g)所示的芳香族化合物分别记作(a)～(g)。 [0287] [流动合成反应器] [0288] 以下的实施例和比较例中，使用图1所示的流动合成反应器。 [0289] [微波反应合成装置] [0290] 安东帕公司制M400 [0291] 最高温度300℃、耐压30bar [0292] [分析方法(HPLC)] [0293] 以下的实施例和比较例的反应液分析中使用的装置和条件如下述表2A、2B所示。 [0294] [表2A] [0295] <分析方法1> [0296] [0297] [表2B] [0298] <分析方法2> [0299] [0300] [实施例1] [0301] 将2‑氯苯甲酸780mg(4.98mmol)、碳酸钠554mg(5.24mmol)、氯化亚铜(I)0.49mg(0.05mmol、相对于2‑氯苯甲酸1mol为0.04mol)和L‑脯氨酸(0.20mmol、相对于2‑氯苯甲酸1mol为0.001mol)在水3.12mL(相对于2‑氯苯甲酸1kg为4L)中在室温下混合，添加所得溶液后使用微波装置在微波下加热到210℃并反应5分钟。反应后，使反应液冷却到室温，用分析方法1对反应液进行分析，以97.5面积％得到水杨酸。 [0302] 将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表3。得到的反应液中含有水杨酸(化学纯度97.5面积％)，每单位时间的水杨酸生成量为19.5面积％/分钟。 [0303] [比较例1～3：反应温度] [0304] 在实施例1中将氯化亚铜(I)的使用量从0.001MR变更为0.005MR，将反应时间和反应温度分别如表3所示那样变更，除此以外与实施例1同样地进行反应。与实施例1同样地对得到的反应液进行分析，将结果示于表4。 [0305] 需要说明的是，表3中“MR”表示相对于2‑氯苯甲酸1mol的摩尔数。以下也同样。 [0306] [表3] [0307] [0308] [实施例2～3：铜源] [0309] 在实施例1中将铜源如表4那样变更，除此以外，与实施例1同样地进行反应。与实施例1同样地对得到的反应液进行分析，将结果示于表4。 [0310] [表4] [0311] [0312] 由表4的实施例2～3可知，使用氯化亚铜(I)以外的卤化铜作为铜源也可以高效地得到水杨酸。 [0313] [实施例4～15：配体] [0314] 在实施例1中如表5那样变更配体，除此以外，与实施例1同样地进行反应。与实施例1同样地对得到的反应液进行分析，将结果示于表5所示的。 [0315] [表5] [0316] [0317] 由表5的实施例4～15可知，通过使用各种配体，可以以高生产率制造水杨酸。 [0318] [实施例16] [0320] 将2‑氯苯甲酸、碳酸钠(相对于2‑氯苯甲酸1mol为1.05mol)、氯化铜(II)(相对于2‑氯苯甲酸1mol为0.002mol)、乙二胺(相对于2‑氯苯甲酸1mol为0.08mol)和水(相对于2‑氯苯甲酸1kg为9L)在制备槽1中混合、溶解，使所得溶液(以下记作2‑氯苯甲酸溶液)向流通型反应器3中连续流通，使用背压阀以反应时间为5分钟的方式使泵吐出压力保持在3MPa左右。将通过分析方法1对流通30分钟而得到的反应生成液进行分析的结果示于表6。 [0321] 通过分析方法1进行分析，得到的反应生成液中含有水杨酸(化学纯度96.5面积％、每单位时间的水杨酸生成量：19.30面积％/分钟)。 [0322] 需要说明的是，使用柱塞泵使2‑氯苯甲酸溶液的供给速度保持2.34mL/分钟，使流通型反应器3的反应器出口温度保持200℃。 [0323] [实施例17～18和比较例4～6：反应温度和反应时间] [0324] 在实施例16中将铜种类由氯化铜(II)变更为氯化亚铜(I)，将相对于2‑氯苯甲酸1mol的使用量从0.002mol变更为0.001mol，将反应时间和反应温度分别如表6那样变更，除此以外与实施例16同样地进行反应。将通过分析方法2对得到的反应液进行分析的结果示于表6。 [0325] [表6] [0326] [0327] [实施例19～24：反应温度] [0328] 在实施例16中将水变更为相对于2‑氯苯甲酸1kg为18L，设为表7所示的反应温度，除此以外与实施例16同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表7。 [0329] [表7] [0330] [0331] 由表3的实施例1和比较例1～3、表6的实施例16～18和比较例4～6以及表7的实施例19～24可知，通过将反应温度设为155℃～300℃，可以在较短反应时间内以高选择性和高生产率得到水杨酸。 [0332] [实施例25～27和比较例7：配体的使用量] [0333] 在实施例16中将反应温度变更为210℃，将反应容器的长度从5m变更为4m，将配体的使用量如表8那样进行变更，除此以外与实施例16同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表8。 [0334] [表8] [0335] [0336] 由表8的实施例25～27和比较例7可知，通过相对于铜源添加当量以上的配体，可以进一步提高生产率。 [0337] [实施例28～41：铜源] [0338] 在实施例16中将反应温度变更为210℃，将反应容器的长度从5m变更为4m，将反应温度和铜源分别如表9那样变更，除此以外与实施例27同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表9。 [0339] [表9] [0340] [0341] 由表4的实施例2～3和表9的实施例28～41可知，通过使用各种铜源物质，可以以高的选择性和生产率得到水杨酸。 [0342] [实施例42：碱] [0343] 在实施例16中将碱由碳酸钠变更为碳酸钾，除此以外与实施例16同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果与实施例16的结果一起示于表10。 [0344] [表10] [0345] [0346] 由表10的实施例16和实施例42可知，即使使用碳酸钠以外的无机碱，也可以以高选择性和高生产率得到水杨酸。 [0347] [实施例43～54：配体] [0348] 在实施例16中将配体如表11所示那样分别进行变更，除此以外与实施例16同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表11。 [0349] [0350] 由表5的实施例4～15和表11的实施例43～54可知，通过使用脂肪族胺、杂环式胺和胺衍生物等胺作为配体，可以以高选择性和高生产率得到水杨酸。 [0351] (实施例55) [0352] 在实施例16中将水相对于2‑氯苯甲酸的使用量由9倍(9L)量变更为18倍(18L)量，除此以外同样地进行反应。将通过分析方法1对得到的反应液进行分析的结果示于表12。 [0353] [实施例56～64：吸附剂(合成吸附剂)] [0354] 将实施例55中得到的反应液1mL用50质量％硫酸调节为pH3.7，添加表12记载的吸附剂(三菱化学公司制合成吸附剂)约10mg(相对于2‑氯苯甲酸为20质量％)，用振荡机(biosan制TS100C)在35℃下以1000rpm振荡5小时。将通过分析方法1对得到的纯化水杨酸溶液进行分析的结果示于表12。 [0355] [表12] [0356] [0357] 由表12的实施例56～64可知，通过使用合成吸附剂也可以高效地除去杂质。 [0358] [实施例65～66和比较例8：吸附剂(合成吸附剂)] [0359] 将实施例55中得到的反应液1mL用50质量％硫酸调节为pH3.7，添加表13记载的吸附剂(三菱化学公司制合成吸附剂)约10mg(相对于2‑氯苯甲酸为20质量％)后，用振荡机(biosan制TS100C)在35℃下以1000rpm振荡5小时。将通过分析方法1对得到的纯化水杨酸溶液进行分析的结果示于表13。 [0360] [表13] [0361] [0362] 由表13的实施例65～66可知，通过使用苯乙烯类合成吸附剂可以高效地除去杂质。 [0363] [实施例67～70：吸附剂(活性炭)] [0364] 将实施例16中得到的反应液15mL用50质量％硫酸调节为pH3.5，添加表14记载的吸附剂(大阪燃气化学公司制活性炭)约10mg(相对于2‑氯苯甲酸为10质量％)，在75℃下搅拌5小时。将通过分析方法1对得到的纯化水杨酸溶液进行分析的结果示于表14。 [0365] [表14] [0366] [0367] 由表14的实施例67～70可知，通过使用活性炭可以高效地除去杂质。 [0368] [实施例71和比较例9～12：吸附剂(沸石)] [0369] 将实施例55中得到的溶液1mL用50质量％硫酸调节为pH3.7，添加表15记载的吸附剂(东曹公司制沸石)约10mg(相对于2‑氯苯甲酸为20质量％)后，用振荡机(biosan制TS100C)在35℃下以1000rpm振荡5小时。将通过分析方法1对得到的纯化水杨酸溶液进行分析的结果示于表15。 [0370] [表15] [0371] [0372] 由表15的实施例71和比较例9～12可知，通过使用SiO2/Al2O3高的沸石，可以选择性除去式(b)所示的芳香族化合物。 [0373] [实施例72和比较例14～16：吸附剂(离子交换树脂)] [0374] 将填充有表16所示的离子交换树脂(三菱化学公司制)(0.90g)和水的柱(5mm×100mm)设置于柱型流动反应器(EYELA制、型号：MCR‑1000型)。将实施例55中得到的反应液 90g以0.9mL/分钟的速度通入上述柱，得到纯化水杨酸溶液。对得到的纯化水杨酸溶液的铜离子含量进行ICP分析，将结果示于表16。 [0375] [表16] [0376] [0377] 由表16的实施例72和比较例14～16可知，通过使用具有亚氨基二乙酸基之类的螯合型离子交换树脂的离子交换树脂，可以高效地吸附/除去铜离子。 [0378] [实施例73] [0379] (i)羟化工序 [0380] 将碳酸钠(相对于2‑氯苯甲酸为1.05摩尔当量)、2‑氯苯甲酸、氯化铜(II)(相对于2‑氯苯甲酸为0.002摩尔当量)、乙二胺(相对于2‑氯苯甲酸为0.08摩尔当量)混合、溶解，将所得水溶液(水；相对于2‑氯苯甲酸1kg为18L量)供给至线圈式反应器并使其流通。此时，混合溶液的供给速度通过使用柱塞泵设为2.34mL/分钟(反应时间为5分钟)。线圈式反应器以浸渍于按照使反应液的温度达到190℃的方式设定的油浴的状态进行反应。 [0381] 流通30分钟后(作为起始原料，反应中使用44.7g的2‑氯苯甲酸)，通过分析方法1对得到的反应液873.7g进行分析，结果含有97.7面积％的水杨酸。 [0382] (ii)纯化工序I [0383] 将该填充有离子交换树脂DIAION(注册商标)CR11(4.06g)和水的柱(10mm×100mm)设置于柱型流动反应器(EYELA制、型号：MCR‑1000型)。将上述中得到的反应液860g以2.87mL/分钟的速度通入上述柱，得到纯化水杨酸溶液I 865.7g。 [0384] (iii)纯化工序II [0385] 将得到的纯化水杨酸溶液I 196.5g用200mL的可拆式烧瓶升温到75℃，用50质量％硫酸调节到pH3.5。向其中添加合成吸附剂DIAION(注册商标)HP21(相对于反应中使用的2‑氯苯甲酸为20质量％)，搅拌2小时后进行过滤，除去合成吸附剂，得到纯化水杨酸溶液II。 [0386] [实施例74：析晶pH] [0387] 将实施例73中得到的纯化水杨酸溶液II 94.7g升温到85℃，用1小时滴加50质量％硫酸直至pH2.6。之后，以5℃/小时冷却到25℃。冷却后进行过滤，得到水杨酸晶体 2.4g。将通过分析方法1对得到的水杨酸晶体进行分析的结果示于表17。 [0388] [实施例75：析晶pH] [0389] 将实施例73中得到的纯化水杨酸溶液II 190.0g升温到85℃，用1小时滴加50质量％硫酸至pH1.8。之后，以10℃/小时冷却到25℃。冷却后进行过滤，得到水杨酸晶体8.0g。将通过分析方法1对得到的水杨酸晶体进行分析的结果示于表17。 [0390] [实施例76：析晶pH] [0391] 将实施例73中得到的纯化水杨酸溶液II 92.1g升温到85℃，用1小时滴加50质量％硫酸至pH0.9。之后，以10℃/小时冷却到25℃。冷却后进行过滤，得到水杨酸晶体4.3g。 将通过分析方法1对得到的水杨酸晶体进行分析的结果示于表17。 [0392] [表17] [0393] [0394] 由表17的实施例74～76可知，通过在较低pH下使水杨酸析出，可以高效地除去杂质。 [0395] [实施例77] [0396] (i)羟化工序 [0397] 将碳酸钠(相对于2‑氯苯甲酸为1.05摩尔当量)、2‑氯苯甲酸、氯化铜(II)(相对于2‑氯苯甲酸为0.001摩尔当量)、N,N’‑二甲基乙二胺(相对于2‑氯苯甲酸为0.04摩尔当量)混合、溶解，将得到的水溶液(水；相对于2‑氯苯甲酸1kg为9L量)供给至线圈式反应器并使其流通。此时，用柱塞泵将混合溶液的供给速度设为2.34mL/分钟(反应时间为5分钟)。线圈式反应器在浸渍于以使反应液的温度为200℃的方式进行了设定的油浴中的状态下进行反应。 [0398] 流通30分钟后(作为起始原料，反应中使用38.0g的2‑氯苯甲酸)，通过分析方法1对得到的反应液393.9g进行分析，结果含有99.4面积％的水杨酸。 [0399] (ii)纯化工序I [0400] 将填充有离子交换树脂DIAION(注册商标)CR11(3.80g)和水的柱A(10mm×100mm)设置于柱型流动反应器(EYELA制、型号：MCR‑1000型)。将(i)中得到的反应液393.9g(以2‑氯苯甲酸计为38.0g)以2.87mL/分钟的速度通入柱A，得到纯化水杨酸溶液I 401.5g(以2‑氯苯甲酸计为38.0g)。 [0401] (iii)纯化工序II [0402] 将填充有合成吸附剂DIAION(注册商标)HP21(2.24g)和水的柱B(5mm×200mm)设置于柱型流动反应器(EYELA制、型号：MCR‑1000型)。将(ii)中得到的纯化水杨酸溶液I 180.5g(以2‑氯苯甲酸计为16.8g)以0.64mL/分钟的速度通入柱B，得到纯化水杨酸溶液II 191.1g(以2‑氯苯甲酸计为16.8g)。 [0403] (iv)纯化工序III [0404] 将(iii)中得到的纯化水杨酸溶液II 95.0g(以2‑氯苯甲酸计为8.4g)用200mL的可拆式烧瓶升温至内温75℃后，用50质量％硫酸调节到pH3.6。向调节了pH的溶液中添加沸石(东曹公司制HSZ‑891HOA、相对于反应中使用的2‑氯苯甲酸为20质量％)，搅拌1小时后，通过过滤除去沸石，得到纯化水杨酸溶液III 88.7g。 [0405] (v)析晶工序 [0406] 将(iv)中得到的纯化水杨酸溶液III 88.7g升温到内温85℃后，用1小时滴加50质量％硫酸而调节为pH1.8。将调节pH后的溶液以10℃/小时的冷却速度从85℃冷却到25℃。冷却后进行过滤，得到水杨酸晶体6.4g(收率89.9％)。通过分析方法1对该水杨酸结晶进行分析，结果水杨酸纯度为99.95面积％。 [0407] 产业上的可利用性 [0408] 根据本发明的水杨酸的制造方法，可以廉价地以高生产率由2‑卤代苯甲酸制造作为药品中间体有用的水杨酸。得到的水杨酸可以用作水杨酸甲酯等药物或其中间体的原料，因此在产业上有用。 [0409] 使用特定的方式详细说了本发明，但是本领域技术人员可以理解，可在不脱离本发明的意图和范围的情况下进行各种变更。 [0410] 本申请基于2021年8月27日提出申请的日本专利申请2021‑139134，其全体通过引用而引入。 [0411] 符号说明 [0412] 1 制备槽 [0413] 2 泵 [0414] 3 流通型反应器 [0415] 4 回收槽 [0416] 5 背压阀 |
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