一种α-溴代苯乙酮类化合物的制备方法 |
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| 申请号 | CN202310180122.2 | 申请日 | 2023-02-17 | 公开(公告)号 | CN116262673A | 公开(公告)日 | 2023-06-16 |
| 申请人 | 浙江工业大学; | 发明人 | 姜灵; 黄倩倩; 储消和; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种α‑溴代苯乙 酮 类化合物的制备方法，它以式(Ⅰ)所示的苯乙酮类化合物、式(Ⅱ)所示的溴代 试剂 为原料，以式(Ⅲ)所示的 有机酸 为催化剂，以 硅 胶为助磨剂，加入直径6‑12mm的不锈 钢 研磨 球，以10～30Hz的研磨 频率 研磨1～45min，研磨结束后，将反应物刮出，加入 有机 溶剂 A溶解反应物，过滤后加入饱和 碳 酸氢钠 水 溶液中和，取上层有机相水洗，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水 硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化制得式(Ⅳ)所示α‑溴代苯乙酮类化合物，本发明操作简便，反应条件温和，反应时间短，污染少，能有效实现α‑溴代苯乙酮类化合物的合成，其反应式如下： | ||||||
| 权利要求 | 1.一种α‑溴代苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在于以式(Ⅰ)所示的苯乙酮类化合 |
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| 说明书全文 | 一种α‑溴代苯乙酮类化合物的制备方法技术领域背景技术[0002] α‑溴代苯乙酮类化合物是重要的有机化合物，它们被广泛地应用于医药、农药等功能化学品的合成。例如，α‑溴代间氯苯乙酮为抗抑郁药盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)的重要中间体；α‑溴代对甲氧基苯乙酮是合成雌激素类药物雷洛昔芬 (Ralxifene)的重要中间体；α‑溴代苯乙酮是芳乙醇胺类受体激动剂米拉贝隆 (Mirabegron)的药物中间体。 [0003] [0004] 目前，已有不少α‑溴代苯乙酮类化合物的化学合成法见诸报道。该类化合物的制备通常是将苯乙酮类化合物直接与液溴或者溴水在不同的体系中进行溴代，或采用CuBr2、NBS、DBDMH等为溴代试剂进行反应(Eur.J.Med.Chem.,2015,18‑23；CN 1053151141 A,2016.)。 [0006] 2018年，杨靖文等人以1.20equiv.NBS为溴代试剂，0.20equiv.对甲基苯磺酸为催化剂，甲醇为溶剂，在30～50℃条件下进行反应.(Chin.J.Org.Chem.,2018,38,1811～ 1816.) [0007] 2020年，Rodriguez等人用1.10equiv.NBS作溴代试剂，1.50equiv.对甲基苯磺酸作催化剂,采用微波法对苯乙酮类化合物进行溴代反应.(Journal of Heterocyclic Chemistry.,2020,2279‑2287.) [0008] 尽管多种方法可实现α‑溴代苯乙酮类化合物的合成，但是溶液反应时间长、选择性差、产物分离困难、有机溶剂用量大、环境不友好等缺点仍然制约上述方法的实际应用。因此，α‑溴代苯乙酮类化合物的绿色合成仍然需要进一步研究。 [0009] 机械化学是当前有机合成领域的研究热点，对绿色化学的实现具有重要价值。由于反应过程中需要底物充分混合，机械球磨技术能够有效促进非均相反应被引入有机合成 领域。迄今，Aldol反应、Michael加成反应、Sonogashira反应等均能够在机械化学环境中进行。但目前还未见采用机械球磨技术合成溴代苯乙酮类化合物的报道。 发明内容[0010] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种高效且绿色环保的α‑溴代苯乙酮类化合物的制备方法。 [0011] 本发明采用如下技术方案：所述的α‑溴代苯乙酮类化合物的制备方法，以式(Ⅰ)所示的苯乙酮类化合物、式(Ⅱ)所示的溴代试剂为原料，以式(Ⅲ)所示的有机酸为催化剂，以硅胶为助磨剂，所有物料加入研磨罐中，并加入不锈钢研磨球，以10～30Hz的研磨频率研磨1～45min，研磨结束后经后处理得到α‑溴代苯乙酮类化合物，其反应式如下： [0012] [0013] 上式中，R为苯环上的H被单取代或多取代，R为卤素、烷基、烷氧基或硝基，进一步地，取代基R为H、4‑Br、3‑Br、2‑Br、4‑Cl、3‑Cl、2‑Cl、3,4‑F、4‑F‑3‑OMe、4‑F、3‑F、2‑F、4‑CH3、3‑CH3、4‑NO2或3‑NO2。 [0014] 进一步地，本发明还限定了苯乙酮类化合物、溴代试剂和有机酸的投料物质的量之比为1：0.5～1.1：0.4～1.2，，优选为1:1:1；其中溴代试剂为N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)、1， 3‑二溴‑5，5‑二甲基海因(DBDMH)或溴化铜(CuBr2)中的任意一种，优选为N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)或1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因，最优为N‑溴代丁二酰亚胺；有机酸为乙酸、甲酸、对甲基苯磺酸或三氟甲烷磺酸中的任意一种，优选为对甲基苯磺酸或三氟甲烷磺酸，最优为 三氟甲烷磺酸。 [0015] 进一步地，本发明还限定了助磨剂为硅胶、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾中的任意一种，优选为硅胶或无水硫酸钠，最优为选硅胶；助磨剂的添加质量与式(Ⅰ)所示的苯乙酮类化合物的物质的量之比为0.1～0.8：1，优选为0.3：1，质量单位是g，物质的量单位是mmol。 [0016] 进一步地，本发明还限定了研磨球直径为6～12mm；研磨频率为20～30Hz，优选为20Hz；研磨时间为10‑20min，优选为10min。 [0017] 进一步地，本发明还限定了后处理过程为：研磨结束后将反应物刮出，加入有机溶剂溶解反应物，过滤后滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤后滤液经浓缩、柱层析纯化制得式(Ⅳ)所示的α‑溴代苯乙酮类化合物。 [0018] 进一步地，本发明还限定了有机溶剂选自下列一种或几种任意比例的混合：甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。 [0019] 进一步地，本发明还限定了柱层析洗脱剂为体积比1：1～20的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。 [0020] 更进一步地，本发明限定的机械研磨方法如下：将底物混合物加入容积为25ml的研磨罐中，置于振摆式球磨仪中，研磨频率为10～30Hz，研磨球直径为6～12mm(加入2～4 个)的条件下(优选的研磨罐容积为25ml，研磨频率为20～30Hz，直径为10mm的不锈钢小球 的(3个或4个，研磨至反应完全，将全部反应混合物从研磨罐中转移出来，另外取出研磨球，以有机溶剂溶解内容物，充分浸泡后，抽滤，洗涤，利用硅胶柱层析分离得到纯品。 [0021] 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下： [0022] 本发明借助机械研磨技术，无溶剂下高效合成一系列溴代苯乙酮类化合物，与现有的化学法相比，本发明操作简便，反应条件温和，污染少，能有效地实现α‑溴代苯乙酮类化合物的合成；本发明通过采用特定的催化剂，能在较短反应时间内基本反应完全，大大提高了反应效率。 具体实施方式[0023] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。 [0024] 实施例1 [0025] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率83.43％。 [0026] 该化合物的核磁表征数据： [0027] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.87‑7.76(m,2H,ArH),7.33‑7.25(m,1H,ArH),4.39(s,2H,CH2). [0028] 实施例2 [0029] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂对甲基苯磺酸(0.5mmol)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后 将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水 硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率20.7％。 [0030] 实施例3 [0031] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和三氟甲烷磺酸(20μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次 (3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、 过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率27.05％。 [0032] 实施例4 [0033] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(60μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率73.51％。 [0034] 实施例5 [0035] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂无水硫酸钠(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1:8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率43.29％。 [0036] 实施例6 [0037] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂氯化钠(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺 (0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率47.93％。 [0038] 实施例7 [0039] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂氯化钾(200mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺 (0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率42.69％。 [0040] 实施例8 [0041] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(50mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率59.06％。 [0042] 实施例9 [0043] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(400mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以30Hz的研磨频率研磨30min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率52.72％。 [0044] 实施例10 [0045] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率91％。 [0046] 实施例11 [0047] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因(0.25mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率71.85％。 [0048] 实施例12 [0049] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因(0.4mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率72.09％。 [0050] 实施例13 [0051] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂溴化铜(0.25mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮 出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状 2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率21.27％。 [0052] 实施例14 [0053] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’,4’‑二氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺 (0.55mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到黄色油状2‑溴‑3’,4’‑二氟苯乙酮，收率82.05％。 [0054] 实施例15 [0055] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，于研磨频率20Hz下反应10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次 (3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、 过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)得到白色晶体2‑溴苯乙酮，收率52.8％。 [0056] 该化合物的核磁表征数据： [0057] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.05–7.97(m,2H,ArH),7.68–7.59(m,1H,ArH),7.52(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),4.48(s,2H,CH2). [0058] 实施例16 [0059] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑溴苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，20Hz反应10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3× 15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色固体2‑溴‑ 4’‑溴苯乙酮，收率89.6％。 [0060] 该化合物的核磁表征数据： [0061] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.89–7.81(m,2H,ArH),7.68–7.60(m,2H,ArH),4.40(s,2H,CH2). [0062] 实施例17 [0063] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’‑溴苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色固体 2‑溴‑3’‑溴苯乙酮，收率79.4％。 [0064] 该化合物的核磁表征数据： [0065] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.14–8.09(m,1H,ArH),7.94–7.88(m,1H,ArH),7.77–7.72(m,1H,ArH),7.38(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),4.41(s,2H,CH2). [0066] 实施例18 [0067] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物2’‑溴苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：10，v/v)，得到无色液体2‑溴‑2’‑溴苯乙酮，收率64.5％。 [0068] 该化合物的核磁表征数据： [0069] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.70–7.56(m,1H,ArH),7.50–7.46(m,1H,ArH),7.44–7.38(m,1H,ArH),7.38–7.33(m,1H,ArH),4.49(s,2H,CH2). [0070] 实施例19 [0071] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑氯苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色固体 2‑溴‑4’‑氯苯乙酮，收率85.6％。 [0072] 该化合物的核磁表征数据： [0073] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.93(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.47(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),4.41(s,2H,CH2). [0074] 实施例20 [0075] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、3’‑氯苯乙酮(0.5mmol)、N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3× 15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色固体2‑溴‑ 3’‑氯苯乙酮，收率84.4％。 [0076] 该化合物的核磁表征数据： [0077] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.96(t,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.90–7.83(m,1H,ArH),7.63–7.55(m,1H,ArH),7.45(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),4.42(s,2H,CH2). [0078] 实施例21 [0079] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、2’‑氯苯乙酮(0.5mmol)、N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3× 15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：10，v/v)，得到棕色油状液体2‑溴‑2’‑氯苯乙酮，收率65％。 [0080] 该化合物的核磁表征数据： [0081] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.56(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.49–7.42(m,2H,ArH),7.42–7.31(m,1H,ArH),4.52(s,2H,CH2). [0082] 实施例22 [0083] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色晶体 2‑溴‑4’‑氟苯乙酮，收率62.1％。 [0084] 该化合物的核磁表征数据： [0085] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.11–7.90(m,1H,ArH),7.24–7.06(m,1H,ArH),4.41(s,1H,CH2). [0086] 实施例23 [0087] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’‑氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色晶体 2‑溴‑3’‑氟苯乙酮，收率50％。 [0088] 该化合物的核磁表征数据： [0089] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.82–7.73(m,1H,ArH),7.71–7.64(m,1H,ArH),7.53–7.44(m,1H,ArH),7.37–7.28(m,1H,ArH),4.42(s,2H,CH2). [0090] 实施例24 [0091] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物2’‑氟苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干 燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：10，v/v)，得到白色晶体2‑溴‑2’‑氟苯乙酮，收率41.7％。 [0092] 该化合物的核磁表征数据： [0093] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.98–7.88(m,1H,ArH),7.63–7.53(m,1H,ArH),7.31–7.22(m,1H,ArH),7.22–7.12(m,1H,ArH),4.52(d,J＝2.4Hz,2H,CH2). [0094] 实施例25 [0095] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑甲基苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠 干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色晶体2‑溴‑4’‑甲基苯乙酮，收率70.5％。 [0096] 该化合物的核磁表征数据： [0097] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.28(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),4.43(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3). [0098] 实施例26 [0099] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’‑甲基苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠 干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到无色透明液体2‑溴‑3’‑甲基苯乙酮，收率60.4％。 [0100] 该化合物的核磁表征数据： [0101] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.82–7.74(m,2H,ArH),7.47–7.34(m,2H,ArH),4.45(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3). [0102] 实施例27 [0103] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑硝基苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠 干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：10，v/v)，得到黄色固体2‑溴‑4’‑硝基苯乙酮，收率83.2％。 [0104] 该化合物的核磁表征数据： [0105] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.34(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),8.16(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),4.46(s,2H,CH2). [0106] 实施例28 [0107] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物3’‑硝基苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠 干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到浅黄色固体2‑溴‑3’‑硝基苯乙酮，收率80.7％。 [0108] 该化合物的核磁表征数据： [0109] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.81(t,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.53–8.41(m,1H,ArH),8.38–8.28(m,1H,ArH),7.73(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.48(s,2H,CH2). [0110] 实施例29 [0111] 在25ml不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢研磨球，然后依次加入助磨剂硅胶(150mg)、底物4’‑氟‑3’‑甲氧基苯乙酮(0.5mmol)、溴代试剂N‑溴代丁二酰亚胺(0.5mmol)和酸性催化剂三氟甲烷磺酸(45μL)，以20Hz的研磨频率研磨10min后停止。研磨结束后将反应物刮出，加入乙酸乙酯溶解反应物，过滤后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，取上层有机相水洗三次(3×15mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相，有机相 用无水硫酸钠干燥、过滤后经浓缩、柱层析纯化(所用洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：8，v/v)，得到白色固体2‑溴‑4’‑氟‑3’‑甲氧基苯乙酮，收率77.2％。 [0112] 该化合物的核磁表征数据： [0113] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.71–7.51(m,2H,ArH),7.16(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H,ArH),4.41(s,2H,CH2),3.95(s,3H,OCH3). [0114] 与现有发明相比，本发明的特征主要体现在：本发明提供了一种新的α‑溴代苯乙酮类化合物的合成方法，该方法可以在短时间内快速反应，且收率较高。 |
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