[0001] 本发明涉及一种提高催化溴化加成反应立体选择性的方法，属于催化化学技术领域。

[0002] 溴作为一种活泼的非金属元素，能够与多种物质进行反应，生成的溴化物被广泛应用于医药、阻燃剂、农药、感光材料、石油制品等领域。相比于无机溴化物，有机溴化物种类繁多，应用领域更加广泛。有机溴化物主要通过取代、加成等化学反应获得。溴化反应常用的溴化试剂主要有溴素、氯化溴、N‑溴代丁二酰亚胺、二溴海因、四丁基三溴化铵等。通常可根据不同的需要选择不同的溴化试剂进行溴化反应。

[0003] 溴化加成反应是应用广泛的一类化学反应，也是获得有机溴化物的重要途径之一。由于双键的空间结构的特殊性，在溴化加成反应过程会产生空间结构的异构现象，生成同分异构体产物。这些同分异构体产物又可细分为对映异构体产物和非对映异构体产物。对映异构体产物的物理化学性质基本相同，而非对映异构体产物的物理化学性质则差异较大。当存在非对映异构体产物时，产物的熔点、沸点等物化性质及纯度等都会发生改变，这就给生产和使用带来一定的影响。比如存在非对映异构体产物时，产物纯度会降低，会导致结晶过程析晶困难，收率降低，稳定性差。

[0004] 现有的研究证实，烯烃双键溴化加成反应的立体选择性与溴化试剂有直接的关系。Kaupp.G与Matthies.D的研究(Chemische Berichte(现名：European Journal of Inorganic Chemistry),1987,120(11),1897‑1903)发现溴素作为溴化试剂，与(E)‑二苯乙烯进行溴化加成反应，产物的两种非对映异构体比例为meso/rac＝62/38。Tanaka.K，Shiraishi.R，Toda.F的研究(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions,1999,1(21),3069‑3070)发现，以吡啶三溴化氢作为溴化试剂，(E)‑二苯乙烯可高立体选择性的生成二溴加成产物，meso/rac＝100/0。Bellucci课题组研究了以溴素和四丁基三溴化铵(TBAT)为溴化试剂时，烯烃双键加成反应的动力学(The Journal of Organic Chemistry,1986,51(22),4224‑4232)，发现二者对双键的加成机理不同，溴素加成为三级反应，TBAT加成为二级反应。因为TBAT的加成未涉及环状溴鎓离子中间体，所以其加成反应具有更好的立体选择性。李涛课题组综述了近年来有机三溴化铵在溴化反应中提高立体选择性方面的进展(有机三溴化铵的选择性溴化反应研究进展，合成化学，2020，28(1)，67‑
77)。有机三溴化铵等溴化试剂相比于溴素在溴化反应过程可以实现较好的立体选择性，但也存在诸多的弊端。首先，有机三溴化铵等溴代试剂价格昂贵，难以广泛的推广应用；其次，原子利用率低，产生大量有机盐(季铵盐等)副产物，后处理工艺繁琐，产物提纯困难，副产物回收利用成本高；最后，有机三溴化物稳定性差，长时间放置易失活。

[0005] 因此，开发安全、绿色、环保、高效的双键立体选择性溴化加成方法具有重大意义。

[0006] 本发明针对现有溴化加成反应立体选择性低，选择立体选择性高的溴代试剂价格昂贵，难以推广的技术问题，提供一种提高催化溴化加成反应立体选择性的方法，在实现双键加成高效立体选择性的同时，有效节约了原料成本，极大减少了三废产生。

[0007] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

[0008] 一种提高催化溴化加成反应立体选择性的方法，包括以下步骤：

[0009] (1)将反应原料与催化剂溶于溶剂中，调节混合体系的温度，然后缓慢滴加溴素，进行溴化加成反应；

[0010] (2)溴素滴加完毕，将上述步骤(1)反应体系缓慢进行升温，进行中温阶段的溴化加成反应，并在该温度范围保持，以保证体系中的原料得以反应完全；

[0011] (3)向步骤(2)中所得到的混合物中加入亚硫酸钠水溶液以除去过量的溴素，然后再加入氢氧化钠水溶液调pH至中性；

[0012] (4)将上述步骤(3)中所得到的混合料液进行静置分层，去掉水层后得含溶剂的混合溶液；

[0013] (5)除去溶剂，最后得目标产品。

[0014] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以作出如下的改进：

[0015] 进一步，所述催化剂与碳碳双键的当量比为1～10:100。

[0016] 进一步，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基三溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基三溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苯基三甲基溴化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻中的一种或两种以上混合物。

[0017] 进一步，所述溴素与碳碳双键的当量比为1.0～1.2:1。

[0018] 进一步，所述原料为2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷、2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑丙烯氧基苯基]丙烷、4‑乙烯基环己烯、1,5,9‑环十二烷三烯、1,5‑环辛二烯中的一种。

[0019] 进一步，所述溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、1,1,2,2‑四氯乙烷中的一种。

[0020] 进一步，所述溶剂与溴素的质量比为2.5～5.0:1。

[0021] 进一步，所述步骤(1)为滴加溴素反应阶段，步骤(2)为后续反应阶段，步骤(3)为淬灭反应阶段。

[0022] 进一步，所述滴加溴素反应阶段的温度条件为‑25～25℃；所述后续反应阶段的温度条件为25～40℃；所述淬灭反应阶段的温度条件为35～55℃。

[0023] 本发明的反应机理与现有技术的反应机理对比：

[0024]

[0025] 本发明的优点在于：本发明以四丁基溴化铵、四丁基三溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基三溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苯基三甲基溴化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻等季铵盐、季鏻盐等作为催化剂，以价格低廉的溴素作为溴代试剂，在本发明提供的工艺条件下，仅用了少量的有机三溴化物或者溴化物作为催化剂，实现了碳碳双键溴化加成的高立体选择性，相比于有机三溴化铵等溴化试剂参与的溴化加成反应，本发明提供的溴化加成方法，在实现双键加成高效立体选择性的同时，有效节约了原料成本，极大减少了三废产生。本发明提供的高立体选择性溴化加成方法，不仅工艺绿色环保，而且具有普适性，适用于含有碳碳双键的不同底物，适宜工业化生产，具有极大的市场应用前景。附图说明

[0026] 图1为实施例1制备的产品结晶后核磁氢谱(1H NMR)谱图。

[0027] 图2为实施例1制备的产品的高效液相色谱(HPLC)谱图。

[0028] 图3为对比例制备的产品的高效液相色谱(HPLC)谱图。

[0029] 以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

[0030] 对比例1

[0031] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0032] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷，加入300g溶剂二氯甲烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将84g(0.525mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂二氯甲烷得到产品。产物不纯，固体回收收率97.5％,HPLC谱图见图3，meso/rac＝61/39。

[0033] 实施例1

[0034] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0035] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和4g(12.4mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入300g溶剂二氯甲烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将84g(0.525mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂二氯甲烷得到产品。收率98.4％,HPLC谱图见图2，meso/rac＝98/2。

[0036] 图1为产物结晶后核磁谱图，证明产物确为目标产物。图2与图3分别为实施例1与对比例1的HPLC谱图。实施例1与对比例1实验条件方法均相同，仅有催化剂的使用与否的区别。对比图2与图3的谱图可以看到，47—48分钟左右的对映体特征峰明显减小，50—51分钟左右的特征峰明显增大，且其他杂质也有明显减少。说明采取本发明的方法制备得到的产物立体选择性较高。

[0037] 实施例2

[0038] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0039] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和8g(25mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入300g溶剂二氯甲烷，机械搅拌；在‑25～‑15℃温度条件下，将92g(0.575mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂二氯甲烷得到产品。收率99.1％，meso/rac＝98/2。

[0040] 实施例3

[0041] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0042] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和2g(6mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入300g溶剂二氯甲烷，机械搅拌；在‑5～5℃温度条件下，将80g(0.5mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂二氯甲烷得到产品。收率96.3％，meso/rac＝97/3。

[0043] 实施例4

[0044] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0045] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和6g(12.4mmol)催化剂四丁基三溴化铵，加入320g溶剂1，2‑二氯乙烷，机械搅拌；在‑15～‑5℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1，2‑二氯乙烷得到产品。收率97.9％，meso/rac＝97/3。

[0046] 实施例5

[0047] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0048] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和5.4g(20mmol)催化剂苄基三乙基溴化铵，加入250g溶剂乙酸乙酯，机械搅拌；在15～25℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂乙酸乙酯得到产品。收率97.1％，meso/rac＝97/3。

[0049] 实施例6

[0050] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0051] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和5.1g(15mmol)催化剂四丁基溴化鏻，加入400g溶剂1,1,2,2‑四氯乙烷，机械搅拌；在15～25℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,1,2,2‑四氯乙烷得到产品。收率97.1％，meso/rac＝97/3。

[0052] 实施例7

[0053] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0054] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和4.4g(20mmol)催化剂苯基三甲基溴化铵与8.4g(20mmol)四苯基溴化鏻，加入360g溶剂氯苯，机械搅拌；在15～25℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂氯苯得到产品。收率97.5％，meso/rac＝97/3。

[0055] 实施例8

[0056] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0057] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和5.4g(15mmol)催化剂苄基三丁基溴化铵与7.8g(15mmol)催化剂苄基三丁基三溴化铵，加入300g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率97.4％，meso/rac＝98/2。

[0058] 实施例9

[0059] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴‑2‑甲基丙氧基)苯基]丙烷的制备[0060] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入163g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2‑甲基丙烯氧基)苯基]丙烷和2.5g(16.2mmol)催化剂四甲基溴化铵、3.4g(16.2mmol)催化剂四乙基溴化铵与4.3g(16.1mmol)催化剂四丙基溴化铵，加入300g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至25～35℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至35～40℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率97.8％，meso/rac＝98/2。

[0061] 实施例10

[0062] 2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑(2,3‑二溴丙氧基)苯基]丙烷的制备

[0063] 在1L四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入156g(0.25mol)原料2,2‑双[3,5‑二溴‑4‑丙烯氧基苯基]丙烷和6.4g(20mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入300g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率98.0％，meso/rac＝97/3。

[0064] 实施例11

[0065] 1,2‑二溴‑4‑(1,2‑二溴乙基)环己烷的制备

[0066] 在500mL四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入27g(0.25mol)原料4‑乙烯基环己烯和6.4g(20mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入220g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率97.2％，erythro/threo＝95/5。

[0067] 实施例12

[0068] 1,2,5,6,9,10‑六溴环十二烷的制备

[0069] 在500mL四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入27g(0.167mol)原料1,5,9‑环十二烷三烯和6.4g(20mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入220g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率97.0％，erythro/threo＝96/4。

[0070] 实施例13

[0071] 1,2,5,6‑四溴环辛烷的制备

[0072] 在500mL四口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌和恒压滴液漏斗。向四口瓶中依次加入27g(0.25mol)原料1,5‑环辛二烯和6.4g(20mmol)催化剂四丁基溴化铵，加入220g溶剂1,2‑二氯乙烷，机械搅拌；在5～15℃温度条件下，将88g(0.55mol)溴素滴入四口瓶中进行溴化加成反应，滴加完毕保温30分钟，再升至30～40℃条件下反应0.5～1小时。之后升温至45～55℃加入亚硫酸钠水溶液除去过量的溴素，再加入氢氧化钠溶液中和体系，淬灭中和0.5～1小时。然后静置，分离水相和有机相，将有机相水洗后减压蒸馏，脱除溶剂1,2‑二氯乙烷得到产品。收率96.9％，erythro/threo＝96/4。

[0073] 通过上述实施例，可以有效验证本发明所提出的高选择性催化溴化加成反应方法的有效性，并可推广到本技术涵盖的其它类似产品的合成领域，具有广泛的技术适应性和应用价值。

[0074] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。