一种含氟化合物的合成方法 |
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| 申请号 | CN202211629964.3 | 申请日 | 2022-12-19 | 公开(公告)号 | CN115611692A | 公开(公告)日 | 2023-01-17 |
| 申请人 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司; | 发明人 | 洪浩; 詹姆斯·盖吉; 肖毅; 王攀; 汤平平; 侯庆龙; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种含氟化合物的合成方法。其中，该合成方法包括：利用氟代反应 试剂 和 光敏剂 ，对底物进行光催化氟代反应；所述合成方法的 光源 为单 波长 光源；所述单波长光源的波长选自275~520 nm中的任意波长，能够解决 现有技术 中含氟化合物的合成方法时间长的问题，适用于含氟化合物合成领域。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种含氟化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：利用氟代反应试剂和光敏剂，对底物进行光催化氟代反应； |
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| 说明书全文 | 一种含氟化合物的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及含氟化合物合成领域，具体而言，涉及一种含氟化合物的合成方法。 背景技术[0002] 含氟有机化合物由于具有独特的性质，如碱性、亲脂性和抗氧化性以及高度的物理和化学稳定性等而被广泛用于生命科学领域，所以对于含氟试剂和含氟化合物的研究一致备受青睐。最近十年来，制药行业中包含氟原子的候选药物稳步增长，大约20%市售药物和30%的农药中含有一个或多个氟原子。如西他列汀、罗氟司特、氟喹酮或他氟前列素等。 [0003] ， ，， 。 [0004] 传统有机氟化物的制备通常有如下问题：安全风险大，环境不友好，原子经济性较差以及试剂和设备使用成本高。因此，开发出一种绿色环保、极具实际应用前景的氟代方法迫在眉睫。光化学氟代通常采用Selectfluor为氟代试剂，催化量的光敏剂在光照辐射下引发反应。以Selectfluor氟代试剂为例，光催化氟代法实现了脂肪族碳链的sp3 C‑H氟化以及酮羰基导向的sp3 C‑H氟化以及脱羧碳氟化，但该方法采用的光敏剂价格昂贵，产品选择性不好，实际应用阻力较大。陈伟等则在2019年以四丁基氟化铵为氟代试剂，成功实现了芳香族化合物的sp2 C‑H键的直接碳氟化，填补了一大空白。但仍存在光敏剂价格昂贵的问题，且反应需要通入氧气，大大限制了其实际应用能力。 [0005] Xia等利用N‑氟‑N'‑(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)等氟代反应试剂与9‑芴酮等光敏剂，能够完成氟代反应，但反应时间长且反应量较低，难以进行工业化放大生产。 发明内容[0006] 本发明的主要目的在于提供一种含氟化合物的合成方法，以解决现有技术中含氟化合物的合成方法时间长的问题。 [0007] 为了实现上述目的，根据本发明的第一个方面，提供了一种含氟化合物的合成方法，该合成方法包括：利用氟代反应试剂和光敏剂，对底物进行光催化氟代反应；合成方法的光源为单波长光源；单波长光源的波长选自275 520 nm中的任意波长，~ 进一步地，光敏剂包括9‑芴酮、占吨酮、噻吨酮、苯偶酰、苯乙酮、二苯甲酮、吖啶盐、联吡啶三氯化钌、二羟基二苯甲酮、二甲基氨基二苯甲酮、十聚钨酸钠、四丁基十聚钨酸铵、酸性红或亚甲蓝中的一种或多种；优选地，氟代反应试剂包括式I所示的氟试剂I、式II所示的氟试剂II、式III所示的N‑F吡啶鎓盐、式IV所示的NFSI或式V所示的NFSA中的一种或多种；优选地，9‑芴酮、占吨酮、噻吨酮、苯偶酰、苯乙酮、二苯甲酮、二羟基二苯甲酮、二甲基氨基二苯甲酮、十聚钨酸钠、酸性红或亚甲蓝所用的单波长光源的波长选自350‑380 nm中的任意波长，更优选为360‑370 nm中的任意波长，进一步优选为365 nm；优选地，吖啶盐或联吡啶三氯化钌所用的单波长光源的波长选自430‑470 nm中的任意波长，更优选为440‑ 460 nm中的任意波长，进一步优选为450 nm。 [0008] ， ， ，， 。 [0009] 进一步地，合成方法包括单氟代合成或双氟代合成。 [0010] 进一步地，单氟代合成的光敏剂为9‑芴酮，单氟代合成的氟代反应试剂为氟试剂I；优选地，双氟代合成的光敏剂为占吨酮，双氟代合成的氟代反应试剂为氟试剂II。 [0011] 进一步地，单波长光源的波长包括365nm、310nm、275nm、385nm、450nm、405nm或520nm。 [0012] 进一步地，底物为包含苄位氢的化合物或含有烯丙位氢的化合物；包含苄位氢的化合物为包括式VI所示的芳香苯环或式VII所示的芳香杂环化合物；， ； 其中X包括N、O或S，n=5或6，R1包括一种或多种烷基取代基、甲氧基、酯基、酮羰基、腈基、卤素、羟基、氨基或苯基；R2包括一种或多种烷基取代基、甲氧基、酯基、酮羰基、腈基、卤素、羟基、氨基或苯基。 [0013] 进一步地，合成方法的光源强度为1 100000 Lux；优选地，光敏剂和氟代反应试剂~在反应溶剂中发生反应，反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、正己烷、二氧六环或甲苯中的一种或多种；优选地，反应溶剂为乙腈；优选地，反应溶剂为进行除氧后的反应溶剂。 [0015] 进一步地，光敏剂、氟代反应试剂和底物的摩尔比，单氟代合成时为0.05‑0.5：1.2‑3.0：1.0，双氟代合成时为0.05‑0.5：2.0‑5.0：1.0；优选地，含氟化合物的合成方法的反应时间为1.0 4.0h。 ~ [0016] 进一步地，合成方法包括连续化反应，连续化反应的进料方式为单股进料；优选地，连续化反应的连续停留时间为20‑90min；优选地，连续化反应的连续停留时间为20‑40min。 [0017] 应用本发明的技术方案，利用氟代反应试剂和光敏剂，在单波长光源的光催化下，能够对底物进行光催化氟代反应，获得含氟化合物，反应时间短且能够进行放大生产。 具体实施方式[0019] 如背景技术所提到的，现有技术中的光敏剂价格昂贵，产品选择性不好，或反应时间长，产量低，均限制了试剂和氟代反应的应用。在传统亲核氟代反应中，氟代试剂PBSF、DAST、吡啶‑氟化氢、四氟化硫等试剂，对环境危害性大且腐蚀性强，安全隐患大；在传统的亲电氟代反应中，由于氟的强电负性，氟代试剂的性质通常不稳定，比如二氟化氙，次氟酸盐等，操作风险较大；而在传统的自由基氟代反应中，极易发生烷烃氢原子的全氟化副反应。 [0020] 在现有光化学氟代反应，光敏剂多为吖啶盐，联吡啶三氯化钌等，试剂价格昂贵，实用性不强，且多为批次反应产能有限，不利于进一步放大应用。因而，在本申请中发明人尝试利用单波长光源催化，发现了一种含氟化合物的合成方法，利用单波长光源催化氟代反应，能够降低反应所需时间。因而提出了本申请的一系列保护方案。 [0021] 在本申请第一种典型的实施方式中，提供了一种含氟化合物的合成方法，该合成方法包括：利用氟代反应试剂和光敏剂，对底物进行光催化氟代反应；合成方法的光源为单波长光源；单波长光源的波长选自275 520 nm中的任意波长。~ [0022] 在上述含氟化合物的合成方法，在氟代反应试剂和光敏剂的作用下，利用单波长光源对底物进行光催化氟代反应，采用光源作为引发剂引发自由基的氟代反应，清洁又高效，符合绿色化学理念，能够在较短的时间内完成氟代反应。单波长光源相较于多波长光源，能够获得很好的光催化效果，大大降低上述合成方法所需的时间和反应产率，从而降低生产成本，提高反应效率，使得大批量进行含氟化合物的合成成为可能。切换单一波长光源不仅可以有效提高光照效率，缩短反应时间，还可以降低能耗（普通复合光源由于光源利用率低，光源自放热严重，能耗大）。 [0023] 在一种优选的实施例中，光敏剂包括9‑芴酮、占吨酮、噻吨酮、苯偶酰、苯乙酮、二苯甲酮、吖啶盐、联吡啶三氯化钌、二羟基二苯甲酮、二甲基氨基二苯甲酮、十聚钨酸钠、四丁基十聚钨酸铵、酸性红或亚甲蓝中的一种或多种；优选地，氟代反应试剂包括式I所示的氟试剂I、式II所示的氟试剂II、式III所示的N‑F吡啶鎓盐、式IV所示的NFSI或式V所示的NFSA中的一种或多种，， ， ， ， 。 [0024] 在一种优选的实施例中，9‑芴酮、占吨酮、噻吨酮、苯偶酰、苯乙酮、二苯甲酮、二羟基二苯甲酮、二甲基氨基二苯甲酮、十聚钨酸钠、酸性红或亚甲蓝所用的单波长光源的波长选自350‑380 nm中的任意波长，更优选为360‑370 nm中的任意波长，进一步优选为365 nm；优选地，吖啶盐或联吡啶三氯化钌所用的单波长光源的波长选自430‑470 nm中的任意波长，更优选为440‑460 nm中的任意波长，进一步优选为450 nm。 [0025] 上述氟代试剂性质稳定、无腐蚀性、毒性较低、可操作性强，因此对设备的兼容性高，能够兼容各种玻璃、金属、合金等材质仪器。且上述光敏剂和氟代试剂的价格低廉，且反应效率高，反应收率能够90%以上，因此在后续的方法应用中具有广阔的前景。在反应时间较短的优势下，能够进行高效地放大生产。在上述合成方法中，每个光敏剂都有最佳吸收波长，离最佳波长越近，反应效果越好，比如9‑芴酮最佳波长为365nm，而吖叮盐的最佳波长为450nm。 [0026] 在一种优选的实施例中，合成方法包括单氟代合成或双氟代合成。 [0027] 利用上述光敏剂和氟代反应试剂，通过改变光敏剂和氟代试剂的种类及当量，能实现选择性的单氟代合成和双氟代合成，有效避免烷基的全氟代副反应，且收率可在80%以上。 [0028] 在一种优选的实施例中，单氟代合成的光敏剂为9‑芴酮，单氟代合成的氟代反应试剂为氟试剂I；优选地，双氟代合成的光敏剂为占吨酮，双氟代合成的氟代反应试剂为氟试剂II。 [0029] 利用上述光敏剂与氟代反应试剂的组合，能够在单氟代合成或双氟代合成中获得较好的反应效率和产率，副产物少，对后续所需的纯化工艺要求较低，能够进一步降低生产所需的时间和成本。 [0030] 在一种优选的实施例中，单波长光源的波长包括365nm、310nm、275nm、385nm、450nm、405nm或520nm。 [0031] 利用上述特定波长的单波长光源，能够进一步提高上述合成方法的反应效率和产率，大大缩短反应所需时间，为反应的大批量进行、乃至连续化反应提供了基础。利用LED等光源提供单波长光，氟代反应稳定可控，光效率高且能够降低所需光能。 [0032] 在一种优选的实施例中，底物为包含苄位氢的化合物或含有烯丙位氢的化合物；包含苄位氢的化合物为包括包括式VI所示的芳香苯环或式VII所示的芳香杂环化合物； ， ； 其中X包括N、O或S等杂原子，n=5或6，R1包括但不限于一种或多种烷基取代基、甲氧基、酯基、酮羰基、腈基、卤素、羟基、氨基或苯基；R2包括但不限于一种或多种烷基取代基、甲氧基、酯基、酮羰基、腈基、卤素、羟基、氨基或苯基。 [0033] 利用上述合成方法，能够将上述底物的苄位氢或烯丙位氢取代为氟，得到含氟化合物。包含苄位氢的化合物包括但不限于芳香苯环或芳香杂环，在苯环或杂环上，也可以携带有其他取代基。 [0034] 在一种优选的实施例中，含氟化合物的合成方法的光源强度为1 100000 Lux；优~选地，光敏剂和氟代反应试剂在反应溶剂中发生反应，反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、正己烷、二氧六环或甲苯中的一种或多种；优选地，反应溶剂为乙腈；优选地，反应溶剂为进行除氧后的反应溶剂。 [0035] 在上述合成方法中，所需的光源强度为1 100000 Lux，随着光源强度的增强，氟代~反应的反应时间能够随之缩短。在该合成方法，在上述多种反应溶剂中均能够发生反应，能够根据具体反应所需的条件进行灵活的配比和选择。乙腈作为常用溶剂，价格偏低，安全性好，更适宜作为反应溶剂使用。在合成方法中所用的反应溶剂，包括进行除氧后的反应溶剂，除氧方法包括但不限于冷冻抽气、超声或惰性气体吹洗等常用方法。若溶剂不进行除氧，在反应中可能会导致苄位氢发生氧化导致产品的收率下降。 [0036] 在一种优选的实施例中，含氟化合物的合成方法的反应温度为0 200℃；优选地，~反应温度为20 25℃。 ~ [0037] 在该合成方法中，升高反应温度对反应有利，但在室温条件（20 25℃）下即能够发~生反应，即无需控温设备，或控温设备的控温条件较易实现，能够在反应设备和控温消耗上进一步降低反应成本。 [0038] 在一种优选的实施例中，光敏剂、氟代反应试剂和底物的摩尔比，单氟代合成时为0.05‑0.5：1.2‑3.0：1.0，双氟代合成时为0.05‑0.5：2.0‑5.0：1.0；优选地，含氟化合物的合成方法的反应时间为1.0 4.0h。 ~ [0039] 在该合成方法中，利用上述单波长光源，光敏剂、氟代反应试剂和底物的摩尔比为0.05‑0.5eq/1.2‑3.0eq/1.0eq，能够获得较好的单氟代反应效率，降低生产成本。利用上述摩尔比进行的双氟代反应也具有相同的技术优势。现有技术的氟代反应方法，反应时间较长，难以实现放大生产和连续化生产，只能进行实验室规模的合成，难以满足现有市场对于氟代产物的需求。利用上述单波长光源催化氟代反应，能够在1.0 4.0h完成反应，为工业化~ 放大生产和连续化生产提供了反应基础。 [0040] 在一种优选的实施例中，合成方法包括连续化反应，连续化反应的进料方式为单股进料；优选地，连续化反应的连续停留时间为20‑90min；优选地，连续化反应的连续停留时间为20‑40min。 [0041] 在连续化合成方法的进料方式为单股进料，无混料步骤，无需高温高压条件，可操作性强。能够在较短的时间内完成氟代反应，连续化反应的生产效率和产物纯度均较高。 [0042] 下面将结合具体的实施例来进一步详细解释本申请的有益效果。 [0043] 实施例1：乙腈为溶剂。 [0044] 室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg，1 eq）、9‑芴酮（0.05eq）和氟试剂I（Selectfluor(Ⅰ)）（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率89.6%。 [0045] 核磁数据：光敏剂1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (dq, J = 47.4, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 23.5, 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, C6D6) δ 168.4, 151.1 (d, J = 2.3 Hz), 139.4 (d, J = 19.8 Hz), 126.5 (d, J = 6.6 Hz), 121.9, 90.3 (d, J = 169.0 Hz), 22.9 (d, J = 25.2 Hz), 20.5; 19F NMR (376 MHz, C6D6) δ ‑166.89 (dq, J = 47.4, 23.5 Hz, 1F)。 [0046] 实施例2：丙酮为溶剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入丙酮（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率74.1%。 [0047] 实施例3：乙酸乙酯为溶剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙酸乙酯（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率51.3%。 [0048] 实施例4：310nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（310nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率85.8%。 [0049] 实施例5：275nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（275nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率81.1%。 [0050] 实施例6：385nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（385nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率68.4%。 [0051] 实施例7：405nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（275nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率32.9%。 [0052] 实施例8：450nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（275nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率21.2%。 [0053] 实施例9：520nm波长光源室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（275nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率17.9%。 [0054] 实施例10：溶剂不预先除氧室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率77.4%。 [0055] 实施11：占吨酮做光敏剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、占吨酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率77.6%。 [0056] 实施例12：二苯甲酮做光敏剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、二苯甲酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率80.9%。 [0057] 实施例13：联吡啶三氯化钌做光敏剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、联吡啶三氯化钌（0.01eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率10.4%。 [0058] 实施例14：吖啶盐做光敏剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、吖啶盐（0.01eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率49.1%。 [0059] 实施例15：吖啶盐做光敏剂室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、吖啶盐（0.01eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（450nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率72.4%。 [0060] 实施例16：9‑芴酮做光敏剂，氟代试剂Selectfluor(Ⅱ)室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂ⅡSelectfluor(Ⅱ)（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率72.1%。 [0061] 实施例17：9‑芴酮做光敏剂，氟代试剂NFSI室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂NFSI（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率31.9%。 [0062] 实施例18：9‑芴酮做光敏剂，氟代试剂NFSA室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂NFSA（1.8eq），搅拌溶清。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率28.7%。 [0063] 实施例19：1.5eq 氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.5eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率81.5%。 [0064] 实施例20：2.0eq 氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（2.0eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率90.2%。 [0065] 实施例21：双氟代反应。 [0066] 室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙酸‑4‑乙基苯酚酯（50 mg）、占吨酮（0.1eq）和氟试剂II（Selectfluor(Ⅱ)）（4.0eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并GC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率80.6%。 [0067] 实施例22：乙苯底物反应。 [0068] 室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙基苯（50 mg）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并GC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送GC外标，收率92.5%。 [0069] 核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31‑7.40 (m, 5H), 5.63 (dq, J = 47.8, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 23.9, 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, C6D6) δ 142.2 (d, J = 19.6 Hz), 128.7, 128.3 (d, J = 1.4 Hz), 125.4 (d, J = 6.7 Hz), 90.8 (d, J = 169.0 Hz), 23.1 (d, J = 25.4 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ‑ 167.07 (dq, J = 47.8, 23.9 Hz, 1F)。 [0070] 实施例23：双氟代反应。 [0071] 室温条件下，向光反应试管 (10 mL) 中依次加入乙腈（5mL）、乙基苯（50 mg）、占吨酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅱ)（3.6eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气20min除氧。体系置于光化学平行反应仪（365nm光源）中开始光照反应，并GC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送GC外标，收率86.4%。 [0072] 核磁数据：19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ ‑87.16 (q, J = 18.6 Hz, 2F)。 [0073] 实施例24：乙基苯底物，20g/2500mL批次放大室温条件下，向四口瓶中 (3000 mL) 中依次加入乙腈（2500mL）、乙基苯（20g）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气30min除氧。反应体系采用蠕动泵打料至光照区域的FEP管中，光照体积约1000mL，后再由FEP管返回四口瓶中形成闭合回路，高强光源光照开始反应，并HPLC跟踪反应进程。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率90.4%。 [0074] 实施例25：乙基苯底物单氟代合成，100g底物单程打料连续尝试，停留时间20min配料：室温条件下，向四口瓶中 (5000 mL) 中依次加入乙腈（4000mL）、乙基苯（33.3g）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气30min除氧；如上方法配料共计三次，底物质量共计100g。 [0075] 打料：配料体系加入到打料瓶中，采用柱塞泵打料，流速43.5g/min，停留时间20min，光照体积约1100mL，高强光源光照，出口处取样，HPLC跟踪反应。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率88.1%。 [0076] 实施例26：乙基苯底物单氟代合成，100g底物单程打料连续尝试，停留时间40min配料：室温条件下，向四口瓶中 (5000 mL) 中依次加入乙腈（4000mL）、乙基苯（33.3g）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气30min除氧；如上方法配料共计三次，底物质量共计100g。 [0077] 打料：配料体系加入到打料瓶中，采用柱塞泵打料，流速21.8g/min，停留时间40min，光照体积约1100mL，高强光源光照， 出口处取样，HPLC跟踪反应。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率84.8%。 [0078] 实施例27：乙基苯底物单氟代合成，100g底物单程打料连续尝试，停留时间60min配料：室温条件下，向四口瓶中 (5000 mL) 中依次加入乙腈（4000mL）、乙基苯（33.3g）、9‑芴酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅰ)（1.8eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气30min除氧；如上方法配料共计三次，底物质量共计100g。 [0079] 打料：配料体系加入到打料瓶中，采用柱塞泵打料，流速43.5g/min，停留时间60min，光照体积约1100mL，高强光源光照，出口处取样，HPLC跟踪反应。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率81.3%。 [0080] 实施例28：乙基苯底物双氟代合成，100g底物单程打料连续尝试配料：室温条件下，向四口瓶中 (5000 mL) 中依次加入乙腈（4000mL）、乙基苯（33.3g）、占吨酮（0.05eq）和氟代试剂Selectfluor(Ⅱ)（3.6eq），搅拌溶清，溶清后体系鼓入氮气30min除氧；如上方法配料共计三次，底物质量共计100g。 [0081] 打料：配料体系加入到打料瓶中，采用柱塞泵打料，流速24.8g/min，停留时间35min，光照体积约1100mL，高强光源光照，出口处取样，HPLC跟踪反应。反应结束后，合并体系取样送HPLC外标，收率81.5%。 [0082] 从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：利用氟代反应试剂和光敏剂，在单波长光源的光催化下，能够对底物的苄位氢或烯丙位氢进行专一性高的光催化单氟代或双氟代反应，获得含氟化合物，反应时间短且能够进行放大生产和连续化生产。 [0083] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 |
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