一种D6-[18F]FP-(+)-DTBZ的自动化制备装置 |
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| 申请号 | CN202021264076.2 | 申请日 | 2020-07-02 | 公开(公告)号 | CN213202877U | 公开(公告)日 | 2021-05-14 |
| 申请人 | 北京宾派生物技术有限公司; | 发明人 | 张岩; 郎红梅; 张利芳; 其他发明人请求不公开姓名; | ||||
| 摘要 | 本实用新型涉及一种D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，属于药物合成技术领域，包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、纯化单元和低温 负压 废气收集单元；所述氟化反应单元通过管路和 阀 门 分别与氟化反应储液单元、纯化单元和低温负压废气收集单元相连接。本实用新型的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，使得自动化制备 放射性 探针D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ得以成功实现，提高了制备效率及 稳定性 ，实现了标准化生产，同时，保护了操作人员免受 辐射 损伤，为新型VMAT2靶向放射性探针D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的临床应用奠定了 基础 。 | ||||||
| 权利要求 | 18 |
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| 说明书全文 | 18一种D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置 技术领域[0001] 本实用新型涉及一种正电子发射计算机断层显像(PET)药物的自动化制备、固相18 萃取柱纯化方法及自动化合成装置，具体为靶向VMAT2受体的正电子药物D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，属于药物合成技术领域。 背景技术[0002] 正电子发射计算机断层显像(PET)技术是当代影像学的尖端技术，它是利用发射正电子的药物作为分子探针实现无创、动态、定量评价活体内的生理变化的显像技术。PET已广泛应用于肿瘤、心脑血管病和神经性疾病等疾病的鉴别诊断与疗效监测。正电子药物是推动PET显像技术发展的关键，是利用能够发射正电子的放射性核素标记的药物，进入人体后能够特异性与靶点结合。 [0003] 随着社会进步和人口老龄化的出现，神经系统退行性疾病已经成为影响人类健康水平和生活质量的重大社会问题。神经系统退行性疾病是指一类由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，主要包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)等。 [0004] 帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，其基本病理特征是黑质致密区多巴胺神经元变性伴胞浆内路易(Lewy)小体形成，导致黑质‑纹状体通路破坏及尾状核、壳核中的DA含量减少，已成为影响人类健康的第二常见神经疾病。静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓以及姿势反射受损为PD典型的临床症状。帕金森病(PD)病情呈进行性加重，病人的活动能力及生活质量严重降低，如果不进行积极有效的干预和治疗，病人生存期明显较少。 [0005] 目前，帕金森病(PD)的发病机制尚未得知，可能与遗传、环境因素、衰老和神经生长因子缺乏等有关，是多种机制相互作用的结果。帕金森病(PD)至今仍无有效的治疗措施，早期治疗可有效缓解病情的发展。 [0006] 在帕金森病(PD)病理过程中，负责转运多巴胺的DAT(多巴胺转运体)和VMAT2(Ⅱ型单胺囊泡转移体)都有明显减少。由于DAT的表达受L‑dopa、可卡因及苯丙胺等影响而发生改变，因此VMAT2可能是检测帕金森病(PD)患者多巴胺神经末梢完整性更加准确的指标。在帕金森病(PD)患者出现运动症状之前，黑质‑纹状体区域的VMAT2就已经出现显著减少，这可能是帕金森病(PD)早期诊断的重要指标之一。因此，使用VMAT2靶向的正电子药物进行PET显像，评估大脑中VMAT2的含量可作为帕金森病(PD)的早期诊断方法。 [0007] 2018年发表的文献中[LiuF,ChoiSR,ZhaZ,PloesslK,ZhuL,KungHF.Deuterated 18 F‑9‑O‑hexadeutero‑3‑fluoropropoxyl‑(+)‑dihydrotetrabenazine(D6‑FP‑(+)‑DTBZ): A vesicular monoamine transporter 2(VMAT2)imaging agent.Nuclear Medicine and 18 Biology,2018,57:42‑49]报道了一种VMAT2靶向的正电子药物D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ，该药物具有优良的靶向亲和性和药代动力学性质，可通过人脑内VMAT2含量的测定，进行帕金森病(PD)的早期诊断和药效评价。 [0008] 由于放射性核素F‑18的物理半衰期仅为109.8分钟，所以正电子药物D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ需要即时、快速和高效的制备。2019年发表的文献[ZhaoR,ZhaZ,YaoX,PloesslK,18 ChoiS R,LiuF,ZhuL,KungH F.VMAT2 imaging agent,D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ:Improved radiosynthesis,purification by solid‑phase extraction and characterization.Nuclear Medicine and Biology,2019,72‑73:26‑35]，报道了一种D6‑ 18 [ F]FP‑(+)‑DTBZ制备方法：前体化合物在相转移催化剂的作用下发生亲核取代反应，得到 18 粗产品，经过纯化和制剂化，得到D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ产品。但本发明人发现：当起始投入 18 的放射性活度升高时，D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ产品的放射性活度并没有随着升高，原因是在 18 纯化步骤时，大部分D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ产品随着淋洗液进入废液瓶，导致最终产品的放射性产率非常低(<1％)。制备用于临床显像的放射性药物活度一般达居里(Ci)级，显然上述方法不能满足临床应用的需求。 [0009] 为保护操作人员免受辐射损伤，减小辐照剂量，正电子药物制备过程需要通过自动化合成装置实施完成。此外，正电子药物的自动化制备有利于实现制备过程的标准化和18 可重复性，保障正电子药物制剂的安全性和有效性。因此，实现D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备是其临床应用的必要条件。 [0010] 朱霖等人发表在北京师范大学自然科学学报(2011‑0247(1))上的文章“18F正电子18 药物自动化合成装置BNU F‑A2的研制及应用”，公开了一种用于实验室的BNU F‑A2型 F正电子药物自动化合成装置。该装置的优点在于采用夹管式电磁阀，使制备试剂均在管路内流动，避免了在阀体内的残留和对阀体的腐蚀；但其缺点在于环境不友好，制备过程中挥发性有机试剂直接排放到空气中；另外，该装置灵活性不足，只能完成特定的步骤，能够制备放射性药物的数目有限。 [0011] 申请号为201510654263.9，名称为“一种18F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的自动化18 制备方法及其装置”的中国发明专利公开了一种 F‑(2S,4R)‑4‑氟‑L‑谷胺酰胺的自动化制备装置。该装置的优点在于具有两个加热反应体系，能够很好地实现需两锅反应的放射性药物制备，缺点是该装置需要两套控制系统，操作复杂，不易于进行“傻瓜式”的自动化生产。 [0012] 因此，提供一种高效、稳定、安全、环境友好的靶向VMAT2受体的正电子药物(D6‑18 [ F]FP‑(+)‑DTBZ)的自动化制备装置就成为该领域急需解决的技术难题。 实用新型内容 [0013] 本实用新型的目的提供一种高效、稳定、安全、环境友好的靶向VMAT2受体的正电18 子药物(D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ)的自动化制备装置。 [0014] 本实用新型的上述目的是通过以下技术方案达到的： [0015] 一种D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，其特征在于：包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、纯化单元和低温负压废气收集单元；所述氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、纯化单元和低温负压废气收集单元相连接；所述氟化反应单元还通过管路和阀门与氧18水回收瓶和阴离子交换柱相连接；所述阴离子交换柱通过管路和阀门与氟化反应储液单元相连接；所述氟化反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门相连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与低温负压废气收集单元相连接；所述氟化反应单元通过气体管路和阀门与惰性气体供应设备连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱相连接；所述固相萃取柱通过阀门分别与废液瓶和中转瓶相连接，所述中转瓶通过阀门与产品瓶相连接。 [0016] 优选地，所述氟化反应储液单元包括加载K222/K2CO3溶液的西林瓶，加载无水乙腈的西林瓶、加载无水乙腈的西林瓶、加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶和加载灭菌注射用水的西林瓶；一端分别通过第四电磁阀、第五电磁阀、第六电磁阀和第七电磁阀与氟化反应单元中的反应瓶相连接，另一端通过第三电磁阀和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接。 [0017] 优选地，所述阴离子交换柱通过管路和阀门与氟化反应储液单元中的加载K222/K2CO3溶液的西林瓶相连接。 [0018] 优选地，所述纯化单元包括加载灭菌注射用水的西林瓶、加载乙醇/水混合溶液的西林瓶和加载药用级乙醇的西林瓶；一端分别通过第九电磁阀、第十电磁阀和第十一电磁阀以及第十二电磁阀与氟化反应单元中的反应瓶相连接，另一端通过第十三电磁阀和气体管路与惰性气体(如N2)供应设备连接。 [0021] 优选地，所述中转瓶为加载灭菌注射生理盐水的西林瓶，所述产品瓶为加载无菌过滤膜的密封西林瓶。 [0022] 优选地，所述阴离子交换柱为QMA小柱，所述固相萃取小柱为Oasis HLB小柱。 [0023] 优选地，所述阀门为夹管式电磁阀。 [0024] 有益效果： [0025] 本实用新型的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，使得自动化制备放射性探18 针D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ得以成功实现，提高了制备效率及稳定性，实现了标准化生产，同 18 时，保护了操作人员免受辐射损伤，为新型VMAT2靶向放射性探针D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的临床应用奠定了基础。 附图说明[0027] 图1为本实用新型D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置的结构示意图。 [0028] 图2‑1为对照实施例1中制备的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ产品溶液的HPLC结果图。 [0029] 图2‑2为本实用新型实施例1中制备的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ产品溶液的HPLC结果图。 [0030] 图3为含有稳定核素的对照化合物D6‑[19F]FP‑(+)‑DTBZ溶液的HPLC结果图。 [0031] 1 加载K222/K2CO3溶液的西林瓶 [0032] 2 加载无水乙腈的西林瓶 [0033] 3 加载无水乙腈的西林瓶 [0034] 4 加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶 [0035] 5 加载灭菌注射用水的西林瓶 [0036] 6 加载灭菌注射用水的西林瓶 [0037] 7 加载乙/水醇混合溶液的西林瓶 [0038] 8 加载药用级乙醇的西林瓶 [0039] 9 氧18水回收瓶 10 真空泵 [0040] 11 冷阱 12 反应瓶 [0041] 13 废液瓶 14 中转瓶 [0042] 15 产品瓶 16 QMA小柱 [0043] 17 Oasis HLB小柱 18 第一三通电磁阀 [0044] 19 第二三通电磁阀 20 第三电磁阀 [0045] 21 第四电磁阀 22 第五电磁阀 [0046] 23 第六电磁阀 24 第七电磁阀 [0047] 25 第八电磁阀 26 第九电磁阀 [0048] 27 第十电磁阀 28 第十一电磁阀 [0049] 29 第十二电磁阀 30 第十三电磁阀 [0050] 31 第三三通电磁阀 32 第四三通电磁阀 [0051] 33 第十四电磁阀 34 第五三通电磁阀 [0052] 35 电阻丝 36 电风扇 [0053] 37 无菌滤膜 38 杜瓦瓶 具体实施方式[0054] 在放射性药物化学技术领域，对于氟化合物，对照化合物(标准化合物)一般指非19 18 放射性的[ F]的化合物，产品(放射性探针和放射性药物)一般指放射性的[ F]的化合物。 [0055] 试剂与耗材： [0056] 含H18F的水溶液由日本住友HM20医用回旋加速器制备；K222、K2CO3、无水乙腈、无水DMSO、乙醇、药用级乙醇、生理盐水、灭菌注射用水购买于Sigma‑Aldrich公司；阴离子交换柱(QMA小柱)和固相萃取柱(Oasis HLB小柱，3cc)购买于Waters公司；无菌滤膜购买于Merck‑Millipore公司。 [0057] 前体化合物由美国宾夕法尼亚大学Hank F.Kung教授实验室提供，化学纯度大于95％，结构式如下所示： [0058] [0059] 如图1所示，为本实用新型D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ自动化制备装置的结构示意图，其中，1为加载K222/K2CO3溶液的西林瓶，2为加载无水乙腈的西林瓶，3为加载无水乙腈的西林瓶，4为加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶，5为加载灭菌注射用水的西林瓶，6为加载灭菌注射用水的西林瓶，7为加载乙醇/水混合溶液的西林瓶，8为加载药用级乙醇的西林瓶，9为氧18水回收瓶，10为真空泵，11为冷阱，12为反应瓶，13为废液瓶，14为中转瓶，15为产品瓶，16为QMA小柱，17为Oasis HLB小柱，18为第一三通电磁阀，19为第二三通电磁阀，20为第三电磁阀，21为第四电磁阀，22为第五电磁阀，23为第六电磁阀，24为第七电磁阀，25为第八电磁阀，26为第九电磁阀，27为第十电磁阀，28为第十一电磁阀，29为第十二电磁阀，30为第十三电磁阀，31为第三三通电磁阀，32为第四三通电磁阀，33为第十四电磁阀，34为第五三通电磁阀，35为电阻丝，36为电风扇，37为无菌滤膜，38为杜瓦瓶。 [0060] 本实施例1的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ自动化制备装置，包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、纯化单元和低温负压废气收集单元；所述氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、纯化单元和低温负压废气收集单元相连接； [0061] 所述氟化反应储液单元包括加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1，加载无水乙腈的西林瓶2，加载无水乙腈的西林瓶3，加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4，加载灭菌注射用水的西林瓶5；加载无水乙腈的西林瓶2、加载无水乙腈的西林瓶3、加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4和加载灭菌注射用水的西林瓶5的一端均通过第三电磁阀20与惰性气体(如N2)供应设备连接；加载无水乙腈的西林瓶2的另一端通过第四电磁阀21，加载无水乙腈的西林瓶3的另一端通过第五电磁阀22，加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4的另一端通过第六电磁阀23，加载灭菌注射用水的西林瓶5的另一端通过第七电磁阀24，分别与反应瓶12相连接；加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1通过管路和第一三通电磁阀18与阴离子交换柱16相连接； [0062] 所述氟化反应单元包括反应瓶12、电阻丝35和电风扇36，反应瓶12底部设有加热底座，加热底座中设有可控温的电阻丝35，加热底座的下方设有提供流通空气的电风扇36； [0063] 所述氟化反应单元还通过管路和阀门(第二三通电磁阀19)分别与氧18水回收瓶9和QMA小柱16相连接；所述QMA小柱16通过管路和第一三通电磁阀18与加载K222/K2CO3溶液18 的西林瓶1相连接，第一三通电磁阀18还与住友HM20医用回旋加速器的[ F]离子溶液导出管连接； [0064] 所述氟化反应单元通过管路和阀门(第十四电磁阀33)与低温负压废气收集单元相连接；低温负压废气收集单元包括冷肼11、加载液氮的杜瓦瓶38和提供负压的真空泵10，所述真空泵10通过第五三通电磁阀34与冷阱11相连接，冷阱11通过第十六电磁阀33与反应瓶12相连接； [0065] 所述氟化反应单元通过气体管路和阀门(第八电磁阀25)与惰性气体(如N2)供应设备连接； [0066] 所述氟化反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门(第八电磁阀25和第十二电磁阀29)相连接； [0067] 所述氟化反应单元通过管路和阀门(第十二电磁阀29)与Oasis HLB小柱17相连接；Oasis HLB小柱17通过阀门(第三三通电磁阀31)分别与废液瓶13和中转瓶14相连接，中转瓶14为加载灭菌注射生理盐水的西林瓶，通过阀门(第四三通电磁阀32)和与产品瓶15相连接，产品瓶15为加载无菌过滤膜37的密封西林瓶； [0068] 所述纯化单元包括加载灭菌注射用水的西林瓶6、加载乙醇/水混合溶液的西林瓶7、加载药用级乙醇的西林瓶8，废液瓶13，中转瓶14，产品瓶15，Oasis HLB小柱17；加载灭菌注射用水的西林瓶6、加载乙醇/水混合溶液的西林瓶7和加载药用级乙醇的西林瓶8的一端均通过第十三电磁阀30与惰性气体(如N2)供应设备连接；加载灭菌注射用水的西林瓶6的另一端通过第九电磁阀26与Oasis HLB小柱17相连接，并通过第九电磁阀26和第十二电磁阀29与反应瓶12相连接，加载乙醇/水混合溶液的西林瓶7的另一端通过第十电磁阀27与Oasis HLB小柱17相连接，并通过第十电磁阀27和第十二电磁阀29与反应瓶12相连接，加载药用级乙醇的西林瓶8的另一端通过第十一电磁阀28与Oasis HLB小柱17相连接，并通过第十一电磁阀28和第十二电磁阀29与反应瓶12相连接；QMA小柱16是阴离子交换柱，Oasis HLB小柱17(3cc)是固相萃取柱。所有阀门为夹管式电磁阀。 [0069] 对照实施例1 [0070] D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的制备(实验室用、手动制备) [0071] 具体步骤如下： [0072] 1)由日本住友HM20医用回旋加速器制备含H18F的水溶液，将该水溶液一次性通过18 QMA小柱，然后使用1mL淋洗液(10mg K222和2mg K2CO3溶于0.9mL乙腈和0.1mL水)将[ F]离子淋洗下来，之后，将所得溶液在115℃下用氮气(N2)流吹干，并依次加入1mL无水乙腈(共2 18 次)继续吹干，得到干燥的[ F]KF/K222； [0073] 2)将前体化合物溶于1mL无水DMSO中，加入步骤1)制备好的干燥的[18F]KF/K222中，充分振荡摇匀后，置于115℃温度下，密闭氟化反应10分钟； [0074] 3)将反应液冷却1分钟，加入10mL注射用水混合反应液，并将该混合液通过Oasis HLB小柱； [0075] 4)使用10mL注射用水和6mL40％乙醇/水溶液(体积比)依次冲洗Oasis HLB小柱； [0076] 5)使用1.5mL药用级乙醇将D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ产品从Oasis HLB小柱洗脱至18 13.5mL生理盐水中，将混合液通过无菌滤膜，制得D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ制剂。 [0077] 制备结果：制备总时间约为45分钟，最终制剂产率25％，制剂的活度为1‑3mCi，放射化学纯度大于95％。 [0078] 制备的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ结构确认： [0079] 将对照实施例1制得的产物D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ与对照化合物D6‑[19F]FP‑(+)‑DTBZ，在相同的条件下共注射，进行HPLC分析，如图2‑1所示，为对照实施例1中制备的D6‑18 18 [ F]FP‑(+)‑DTBZ产品溶液的HPLC结果图(对照实施例1制备的产物D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ 19 的HPLC谱图)；如图3所示，为含有稳定核素的对照化合物D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ溶液的HPLC 19 结果图(含有稳定核素的对照化合物D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的HPLC谱图)。 [0080] 分析HPLC条件如下： [0081] 色谱柱：Luna C18，150x4.6mm，5μm； [0082] 色谱仪：Agilent 1260(配备紫外检测器和放射性检测器)； [0083] 流动相：A：10mM甲酸铵溶液B：乙腈，流速：1mL/min； [0084] 紫外检测波长：280nm，运行时间：20min。 [0085] 梯度条件如下表1 [0086] 表1：梯度条件 [0087] [0088] 通过比对保留时间进行确认，两者保留时间一致，所以该方法可以成功制得D6‑18 [ F]FP‑(+)‑DTBZ产品(参见图2‑1和图3)。 [0089] 实施例1 [0090] 本实用新型D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备(临床用) [0091] 将对照实施例1中D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ制备的各项条件参数通过编程传输至本实18 用新型中的自动化制备装置，利用自动化制备装置进行D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备。 [0092] a)D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ自动化制备的准备工作 [0093] 在加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1中加载K222/K2CO3溶液；在加载无水乙腈的西林瓶2和加载无水乙腈的西林瓶3中分别加载1mL无水乙腈；在加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶4中加载1mL含有1mg前体化合物的无水DMSO溶液；在加载注射用水的西林瓶5中加载10mL灭菌注射用水；在加载注射用水的西林瓶6中加载10mL灭菌注射用水；在加载乙醇/水溶液的西林瓶7中加载6mL浓度为40％的乙醇/水溶液(体积比)；在加载药用级乙醇的西林瓶8中加载1.5mL药用级乙醇；在中转瓶14中加载13.5mL生理盐水； [0094] 将第一三通电磁阀18的常开端口与住友HM20医用回旋加速器的[18F]离子溶液导出管连接；将第一三通电磁阀18的常闭端口与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶1连接，第一三通电磁阀18的共用端口与QMA小柱16连接；将第二三通电磁阀19的常开端口与氧18水回收瓶9连接；将第二三通电磁阀19的常闭端口与反应瓶12连接，第二三通电磁阀19的共用端口与QMA小柱16连接； [0095] 将第三三通电磁阀31的常开端口与废液瓶13连接，将第三三通电磁阀31的共用端口与Oasis HLB小柱17连接，第三三通电磁阀31的常闭端口与中转瓶14连接； [0096] 将第三电磁阀20、第八电磁阀25和第十三电磁阀30与惰性气体供应设备连接； [0097] Oasis小柱17分别与第九电磁阀26、第十电磁阀27以及第十一电磁阀28之间连接； [0098] 在第一三通电磁阀18与第二三通电磁阀19之间加载阴离子交换柱，即QMA小柱16；在第十二电磁阀29与第十四三通电磁阀31之间加载固相萃取小柱，即Oasis HLB小柱17；在产品瓶15前端加载无菌滤膜37； [0099] b)[18F]D3FSP的自动化制备 [0100] 完成准备工作启动制备装置，进行[18F]D3FSP的自动化制备，具体步骤如下： [0101] 1)由日本住友HM20医用回旋加速器制备含H18F的水溶液，使该水溶液依次通过第18 一三通电磁阀18的常开端口、QMA小柱16和第二三通电磁阀20的常开端口，[ F]离子吸附在QMA小柱16上，淋洗后的废液进入氧18水回收瓶9； [0102] 2)打开第五三通电磁阀34和第十四电磁阀33以及真空泵10，为反应瓶12提供负压，然后打开第一三通电磁阀18和第二三通电磁阀19的常闭端口，加载K222/K2CO3溶液的西18 林瓶1中的K222/K2CO3溶液，将[ F]离子从QMA小柱16洗脱至反应瓶12中，加热反应瓶12至 115℃，将淋洗液蒸干，然后关闭第一三通电磁阀18和第二三通电磁阀19的常闭端口； [0103] 3)打开第三电磁阀20和第四电磁阀21，将加载无水乙腈的西林瓶2中的无水乙腈18 加入到含有蒸干[ F]KF/K222残余物的反应瓶12中，在115℃下再次蒸干，然后关闭第四电磁阀21； [0104] 4)打开第五电磁阀22，将加载无水乙腈的西林瓶3中的无水乙腈加入到反应瓶12中，在115℃下再次蒸干(第三次蒸干)，然后关闭第五电磁阀22； [0105] 5)打开第六电磁阀23，将加载含有前体化合物的无水DMSO溶液的西林瓶4中的含有前体化合物的无水DMSO溶液加入到反应瓶12中，然后依次关闭第三电磁阀20、第六电磁阀23、第五三通电磁阀34和第十四电磁阀33以及真空泵10，密闭反应瓶12，在115℃下，密闭氟化反应10分钟； [0106] 6)反应结束，停止加热，冷却1分钟，打开第五三通电磁阀34和第十四电磁阀33，打开第三电磁阀20和第七电磁阀24，将加载注射用水的西林瓶5中10mL灭菌注射用水加入到反应瓶12中，混合反应液，然后，关闭第五三通电磁阀34和第十四电磁阀33，打开第十二电磁阀29，将反应瓶12中的混合液通过Oasis HLB小柱17和第三三通电磁阀31常开端进入到废液瓶13中，然后关闭第三电磁阀20和第七电磁阀24； [0107] 7)打开第十三电磁阀30和第九电磁阀26，将加载注射用水的西林瓶6中的10mL灭菌注射用水通过Oasis HLB小柱17，进入到废液瓶13中，然后关闭第九电磁阀26； [0108] 8)打开第十电磁阀27，将加载乙醇/水溶液的西林瓶7中6mL浓度为40％的乙醇/水溶液，通过Oasis HLB小柱17，进入到废液瓶13中，然后关闭第十电磁阀27； [0109] 9)打开第十一电磁阀28和第三三通电磁阀31的常闭端，加载药用级乙醇的西林瓶18 8中的1.5mL药用级乙醇进入Oasis HLB小柱17，将D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ从Oasis HLB小柱17洗脱至中转瓶14中； [0110] 10)打开第四三通电磁阀32的常闭端，中转瓶14中的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ产品经18 过无菌滤膜37至产品瓶15中，得到D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ制剂； [0111] 11)关闭所有电磁阀 [0112] 制备结果：制备总时间约为30分钟，最终制剂产率35％，制剂的活度为300‑450mCi，制剂的活度得到极大地提高，放射化学纯度大于95％。 [0113] 制备的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ结构确认： [0114] 将实施例1制得的产物D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ与对照化合物D6‑[19F]FP‑(+)‑DTBZ，在相同的条件下共注射，进行HPLC分析，如图2‑2所示，为本实用新型实施例1中制备的D6‑18 18 [ F]FP‑(+)‑DTBZ产品溶液的HPLC结果图(D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的HPLC谱图)。 [0115] 分析HPLC条件如下： [0116] 色谱柱：Luna C18，150x4.6mm，5μm； [0117] 色谱仪：Agilent 1260(配备紫外检测器和放射性检测器)； [0118] 流动相：A：10mM甲酸铵溶液B：乙腈，流速：1mL/min； [0119] 紫外检测波长：280nm，运行时间：20min。 [0120] 梯度条件见表2： [0121] 表2 [0122] [0123] 通过比对保留时间进行确认，两者保留时间一致，所以利用本实用新型的自动化18 制备装置可以成功制得D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ产品(参见图2‑2和图3)。 [0124] 本实用新型的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ自动化制备装置的优点在于：第一，采用夹管式电磁阀控制液体流动，使液体不直接接触电磁阀阀体，避免了试剂对电磁阀的腐蚀和在阀体内的残留；第二，设置有负压冷却系统，可以加快蒸发除水速度，缩短制备时间，减少有机溶剂废气的排放；第三，固相萃取小柱纯化方法代替传统的半制备型HPLC纯化方法，有助于简化制备工艺流程，提高制备效率；第四，制剂的活度得到极大地提高。 [0125] 本实用新型的D6‑[18F]FP‑(+)‑DTBZ的自动化制备装置，使得自动化制备放射性探18 针D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ得以成功实现，提高了制备效率及稳定性，实现了标准化生产，同 18 时，保护了操作人员免受辐射损伤，为新型VMAT2靶向放射性探针D6‑[ F]FP‑(+)‑DTBZ的推广及临床应用奠定了基础。 |
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