| 序号 | 专利名 | 申请号 | 申请日 | 公开（公告）号 | 公开（公告）日 | 发明人 |
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| 1 | 一种尼麦角林的提纯方法 | CN202211378006.3 | 2022-11-04 | CN116332925A | 2023-06-27 | 史加桂; 孙征宇; 卫耿虎 |
| 本发明公开了一种尼麦角林的提纯方法，包括如下步骤：(1)溶解：将尼麦角林粗品与丙酮在容器中加热至50～65℃，使尼麦角林粗品溶解于丙酮中；(2)析晶；(3)洗涤；(4)真空浓缩；(5)再析晶。本发明一种尼麦角林的提纯方法，以特定有机溶剂丙酮为溶剂，通过特定温度和浓度条件下尼麦角林与异尼麦角林在丙酮中的溶解度不同，利用多级降温析晶，实现尼麦角林与异尼麦角林的有效分离，本发明的分离提纯效果好，尼麦角林中异尼麦角林的质量百分含量可降低到0.3％以下，收率达70～95％。 | ||||||
| 2 | 尼麦角林的合成方法及应用 | CN202110631790.3 | 2021-06-07 | CN113527287A | 2021-10-22 | 符永红; 林方育; 肖汉文; 唐雄肇 |
| 本发明属于药物合成领域，公开了一种尼麦角林的合成方法及应用。本发明所提供的合成方法是化合物1和化合物2在浓硫酸催化的条件下，进行酯化反应后，通过碘甲烷在碱性环境中进行甲基化反应，反应结束后，即得所述尼麦角林。本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了工艺流程，降低了对反应所处环境的要求，提高了反应收率，节约了工业生产成本；本发明适用于尼麦角林的合成，所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。 | ||||||
| 3 | 一种尼麦角林的新制备方法 | CN201911373363.9 | 2019-12-27 | CN111004233A | 2020-04-14 | 黄金文; 胡建; 刘运立; 夏郅; 唐慧; 聂辉; 刘烨城; 吴范宏; 舒海英 |
| 本发明涉及一种尼麦角林的新制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在极性非质子溶剂中，加入无机碱，使麦角醇(II)与甲基化试剂进行甲基化反应，生成1-甲基麦角醇(III)；(2)1-甲基麦角醇(III)与甲醇在浓硫酸的催化下进行光反应，制得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)；(3)在极性非质子有机溶剂中，以N,N’-羰基二咪唑为缩合剂，将5-溴烟酸(V)与N,N’-羰基二咪唑先反应制得5-溴烟酰咪唑(VI)中间体，再将5-溴烟酰咪唑(VI)中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)进行缩合反应，制得尼麦角林(I)。与现有技术相比，本发明无需惰性气体保护、酸用量小、产品质量好、收率高、反应副产物易回收利用，适合工业化生产。 | ||||||
| 4 | 一种合成麦角碱的方法 | CN201910729286.X | 2019-08-08 | CN110330495A | 2019-10-15 | 李杨; 何佳 |
| 本发明公开了一种合成麦角碱的方法。所述麦角碱有如下所示的结构。该化合物的合成包括对甲苯磺酰基保护的化合物1的制备，[6,5,6,6]-四环吲哚啉化合物2的合成，3,4-桥联的吲哚啉化合物3的合成，麦角碱4的合成四个步骤。本发明的技术效果是：首先，利用1,2-苯二炔与对甲苯磺酰基保护的化合物1的亲核-[4+2]串联过程一步构建了[6,5,6,6]-四环吲哚啉骨架结构，并通过后续的吡啶N-甲基化、还原、N-Ts去保护和氧化实现了麦角碱4的合成，该方法在天然产物合成领域具有广阔的应用前景；其次，此合成路线操作简便，步骤少。 | ||||||
| 5 | 从裂叶牵牛中提取高纯度麦角醇的方法 | CN201010625010.6 | 2010-12-14 | CN102134239B | 2012-10-24 | 蒂瓦里·基兰; 夏尔马·阿肖克 |
| 本发明公开了一种从裂叶牵牛(Ipomoea hederacea)中提取麦角醇的新方法，其在获得高收率和纯度的麦角醇方面是简单、快捷、性价比高且有效的。在纯化的第一和第二阶段中通过麦角醇的粗制湿原料的新酸碱处理达到同样的效果。 | ||||||
| 6 | 尼麦角林生产方法 | CN201010108648.2 | 2010-02-10 | CN101781296A | 2010-07-21 | 刘孝乐; 穆正义; 廖新华; 朱丹 |
| 本发明公开了以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，以麦角醇为起始原料，直接在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10α-甲氧基光麦角醇，再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，再与5-溴烟酸直接成酯生产尼麦角林的方法。与公开的尼麦角林生产工艺和现行合成设备生产尼麦角林比较，本发明反应步骤较少、反应条件温和、精制方便、操作简单，使用的特制设备保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应完全，反应设备结构简单、操作方便、容易折装清洗，过滤效率、反应质量和收率高，产品质量稳定。 | ||||||
| 7 | 尼麦角林的合成方法及应用 | CN202110631790.3 | 2021-06-07 | CN113527287B | 2023-02-03 | 符永红; 林方育; 肖汉文; 唐雄肇 |
| 本发明属于药物合成领域，公开了一种尼麦角林的合成方法及应用。本发明所提供的合成方法是化合物1和化合物2在浓硫酸催化的条件下，进行酯化反应后，通过碘甲烷在碱性环境中进行甲基化反应，反应结束后，即得所述尼麦角林。本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了工艺流程，降低了对反应所处环境的要求，提高了反应收率，节约了工业生产成本；本发明适用于尼麦角林的合成，所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。 | ||||||
| 8 | 一种尼麦角林的改进制备方法 | CN201911373373.2 | 2019-12-27 | CN111116580B | 2022-08-23 | 吴范宏; 胡建; 黄金文; 刘运立; 夏郅; 唐慧; 聂辉; 刘烨城; 舒海英 |
| 本发明涉及一种尼麦角林的改进制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在适量浓硫酸催化和紫外光照射条件下，使麦角醇与甲醇进行光反应，制得10α‑甲氧基光麦角醇；(2)在酰胺类非质子溶剂中，加入无机碱，使10α‑甲氧基光麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应生成1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇；(3)在溶剂中，以有机胺为缚酸剂，将5‑溴烟酸与草酰氯反应制得5‑溴烟酰氯中间体，再将5‑溴烟酰氯中间体与1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇进行缩合反应，制得尼麦角林。与现有技术相比，本发明反应无需惰性气体保护、酸用量小、反应副产物易回收利用，产品最终产率能达到50％以上，产品纯度99％以上，适合规模化生产。 | ||||||
| 9 | 一种尼麦角林合成方法 | CN202110764523.3 | 2021-07-06 | CN113480532B | 2022-08-16 | 谭超; 洪荣川; 袁明华; 丁东; 安太兵; 罗燚 |
| 本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林合成方法，该合成方法包括以下步骤：(1)将10‑甲氧基‑麦角酸甲酯中氮氢键进行甲基化得a；(2)然后将所述a中的酯基还原成羟基得b；(3)将所述b中的羟基进行酰化。该合成方法合成的尼麦角林纯度高，并且可以有效避免甲醚杂质，且反应条件温和可控，有利于工业化大规模生产尼麦角林原料药，对推进尼麦角林原料药质量提高，减少患者用药副作用风险有积极作用。 | ||||||
| 10 | 一种尼麦角林的改进制备方法 | CN201911373373.2 | 2019-12-27 | CN111116580A | 2020-05-08 | 吴范宏; 胡建; 黄金文; 刘运立; 夏郅; 唐慧; 聂辉; 刘烨城; 舒海英 |
| 本发明涉及一种尼麦角林的改进制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在适量浓硫酸催化和紫外光照射条件下，使麦角醇与甲醇进行光反应，制得10α-甲氧基光麦角醇；(2)在酰胺类非质子溶剂中，加入无机碱，使10α-甲氧基光麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应生成1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇；(3)在溶剂中，以有机胺为缚酸剂，将5-溴烟酸与草酰氯反应制得5-溴烟酰氯中间体，再将5-溴烟酰氯中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇进行缩合反应，制得尼麦角林。与现有技术相比，本发明反应无需惰性气体保护、酸用量小、反应副产物易回收利用，产品最终产率能达到50％以上，产品纯度99％以上，适合规模化生产。 | ||||||
| 11 | 麦角类生物碱的不对称合成方法 | CN201710597742.0 | 2017-07-20 | CN109280055A | 2019-01-29 | 贾彦兴; 刘海超 |
| 本发明公开了一种麦角类生物碱的不对称合成方法，属于化学合成技术领域。本发明使用廉价易得的化合物1和3通过烷基化后，还原氰基，然后与R构型的叔丁亚磺酰胺缩合后，还原硝基，采用乙酰基保护氨基，利用叔丁亚磺酰胺控制锌试剂加成的手性得到Larock关环前体化合物，再用钯催化的Larock环化反应制得具有3,4-桥环吲哚结构的中间体化合物，再以中间体化合物出发经过几步转化得到手性天然产物Festuclavine，Pyroclavine，Costaclavine，epi-Costaclavine，Pibocin A，9-Deacetoxyfumigaclavine C，FumigaclavineG和Dihydrosetoclavine。本发明使用全新的合成策略，反应重复性高，可操作性好，能够满足大规模工业生产的需要。 | ||||||
| 12 | 一种尼麦角林的合成方法 | CN201710975357.5 | 2017-10-16 | CN107936010A | 2018-04-20 | 何演安; 陈秀秀; 邓团飞 |
| 本发明公开了本发明公开了一种尼麦角林的合成方法，包括：麦角醇与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后得10α-甲氧基-二氢麦角醇；10α-甲氧基-二氢麦角与三甲基碘化亚砜发生甲基化反应，纯化后得1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇；1-甲基-10α-甲氧基-二氢麦角醇与5-溴烟酰氯进行酰化反应，精制后得到尼麦角林。本发明工艺简单，反应条件温和，易于操作，原料毒性低，成品质量高，有利于工业化推广应用。 | ||||||
| 13 | 一种尼麦角林的制备新方法 | CN201110408873.2 | 2011-12-11 | CN103159756A | 2013-06-19 | 刘存领; 范兴山; 王飞龙; 沈红宾; 解利民 |
| 本发明公开了一种尼麦角林（式Ⅰ）原料药的合成新方法。本发明内容包括以下步骤：麦角醇与5-溴烟酸类衍生物反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与甲基化试剂进行甲基化反应生成尼麦角林。本发明避免了目前专利公开方法的操作繁琐，所用溶剂毒性小，收率高，有利于工业化推广应用。 | ||||||
| 14 | 尼麦角林生产方法 | CN201010108648.2 | 2010-02-10 | CN101781296B | 2011-09-14 | 刘孝乐; 穆正义; 廖新华; 朱丹 |
| 本发明公开了以安装特制釜底阀的多功能反应釜为反应器，以特制过滤器为精制设备，以麦角醇为起始原料，直接在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10α-甲氧基光麦角醇，再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，再与5-溴烟酸直接成酯生产尼麦角林的方法。与公开的尼麦角林生产工艺和现行合成设备生产尼麦角林比较，本发明反应步骤较少、反应条件温和、精制方便、操作简单，使用的特制设备保温、防氧化、密封性和环保效果好，反应完全，反应设备结构简单、操作方便、容易折装清洗，过滤效率、反应质量和收率高，产品质量稳定。 | ||||||
| 15 | 血清素活性麦角啉衍生物 | CN93112788.2 | 1993-12-23 | CN1043230C | 1999-05-05 | S·曼特卡尼; E·博拉比拉; C·卡科亚; N·卡法纳 |
| 本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。还提供了它们的制备方法以及包含它们的药物组合物及其制备方法。 | ||||||
| 16 | 一釜法制备硫丙麦角林 | CN93106151.2 | 1993-05-20 | CN1040438C | 1998-10-28 | J·W·米斯纳 |
| 一釜法由8，9-二氢野麦角碱生产硫丙麦角林，其中8，9-二氢野麦角碱相继与1-碘丙烷、磺酰卤以及碱金属甲硫醇盐反应而不分离中间产物。 | ||||||
| 17 | 血清素活性麦角啉衍生物 | CN93112788.2 | 1993-12-23 | CN1093087A | 1994-10-05 | S·曼特卡尼; E·博拉比拉; C·卡科亚; N·卡法纳 |
| 本发明提供了通式(I)的化合物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。还提供了它们的制备方法以及包含它们的药物组合物及其制备方法。 | ||||||
| 18 | 一种尼麦角林原料药及其合成工艺 | CN202210521581.8 | 2022-05-13 | CN114716434B | 2023-11-17 | 戴宏旭; 吴海锋; 彭琪; 王宗达; 纪新明; 许宇丽 |
| 本发明公开了一种尼麦角林原料药的合成工艺，涉及化工制品技术领域，该工艺包括以下步骤：步骤一：将甲醇滴加至浓硫酸中，加入麦角醇，采用紫外光灯照射反应液；加入到微通道反应器中并加入氨水；用乙腈重结晶得10α‑甲氧基麦角醇；步骤二：将氢氧化钾和二甲基亚砜加入微通道反应器中，加入10α‑甲氧基麦角醇和碘甲烷进行反应；干燥得1－N‑甲基－10α－甲氧基麦角醇；步骤三：在微通道反应器中，依次加入1－N‑甲基－10α－甲氧基麦角醇、5－溴烟酸、四氢呋喃和二环己烷碳二亚胺进行反应，反应完后将反应液冷却，得尼麦角林。本发明采用优化原料药生产工艺，该方法制备尼麦角林周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。 | ||||||
| 19 | 一种尼麦角林原料药及其合成工艺 | CN202210521581.8 | 2022-05-13 | CN114716434A | 2022-07-08 | 戴宏旭; 吴海锋; 彭琪; 王宗达; 纪新明; 许宇丽 |
| 本发明公开了一种尼麦角林原料药的合成工艺，涉及化工制品技术领域，该工艺包括以下步骤：步骤一：将甲醇滴加至浓硫酸中，加入麦角醇，采用紫外光灯照射反应液；加入到微通道反应器中并加入氨水；用乙腈重结晶得10α‑甲氧基麦角醇；步骤二：将氢氧化钾和二甲基亚砜加入微通道反应器中，加入10α‑甲氧基麦角醇和碘甲烷进行反应；干燥得1－N‑甲基－10α－甲氧基麦角醇；步骤三：在微通道反应器中，依次加入1－N‑甲基－10α－甲氧基麦角醇、5－溴烟酸、四氢呋喃和二环己烷碳二亚胺进行反应，反应完后将反应液冷却，得尼麦角林。本发明采用优化原料药生产工艺，该方法制备尼麦角林周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。 | ||||||
| 20 | 一种尼麦角林合成方法 | CN202110764523.3 | 2021-07-06 | CN113480532A | 2021-10-08 | 谭超; 洪荣川; 袁明华; 丁东; 安太兵; 罗燚 |
| 本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林合成方法，该合成方法包括以下步骤：(1)将10‑甲氧基‑麦角酸甲酯中氮氢键进行甲基化得a；(2)然后将所述a中的酯基还原成羟基得b；(3)将所述b中的羟基进行酰化。该合成方法合成的尼麦角林纯度高，并且可以有效避免甲醚杂质，且反应条件温和可控，有利于工业化大规模生产尼麦角林原料药，对推进尼麦角林原料药质量提高，减少患者用药副作用风险有积极作用。 | ||||||
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