抗微生物的物理方法
阅读：234发布：2020-09-16
专利汇可以提供抗微生物的物理方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文公开了一种物理抗 微 生物 方法，其施加在人体或动物体或物体表面上时具有杀灭或抑制微生物的作用。所述方法对人体安全，并且可以避免抗菌药物导致的耐药性产生。，下面是抗微生物的物理方法专利的具体信息内容。
1.一种抗微生物方法，该方法包括在需要抗微生物的人体或动物体或物体表面上施加带正电的抗微生物膜或颗粒；所述抗微生物膜或颗粒的电位在+40mV至+80mV范围内；
优选地，所述抗微生物方法杀灭或抑制微生物的方式是通过静电力作用使微生物细胞膜破裂或形态改变而导致微生物死亡；
优选地，所述抗微生物方法能够靶向杀灭病原微生物，并且不会引起正常人体细胞的损伤；
优选地，所述正常人体细胞的细胞膜电位为-80mV至-100mV；
优选地，所述微生物为电位在-50mV至0mV范围内的病原微生物；
优选地，所述抗微生物方法是物理方法；
优选地，所述抗微生物膜或颗粒的电位在+50mV至+60mV范围内；
优选地，所述抗微生物膜的厚度或所述抗微生物颗粒的直径在1nm至1000nm范围内；
优选地，所述抗微生物方法中，将所述抗微生物膜或颗粒施加在人体或动物体或物体表面上，以实现以下功能中至少之一：
－杀灭或抑制微生物，优选地，所述微生物选自细菌、真菌、病毒、肿瘤细胞、梅毒螺旋体、支原体和衣原体；
-除臭或防霉；
优选地，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、淋球菌、手上自然菌、不动杆菌、艰难梭菌、海氏肠球菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌；
优选地，所述真菌选自白色念珠菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌和黑曲霉菌；
优选地，所述病毒选自人乳头状病毒、水痘带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、SARS冠状病毒和乙肝病毒；
优选地，所述肿瘤选自鳞状上皮细胞癌、脂肪肉瘤、腺癌、口腔癌、膀胱癌、盆腔癌、头颈部癌和肝癌；
优选地，所述抗微生物方法中，将所述抗微生物膜或颗粒施加在人体或动物体或物体表面上，以阻止细菌生物膜形成；
优选地，所述施加的方式选自喷洒、冲洗、搽涂、粘合和浸泡。
2.权利要求1的抗微生物方法，其中将下式(I)的有机硅双季铵盐：
1 2 3 + - 5 1 2 3 + -
(RRRNX)-R-(RRRNX) (I)
1 2 3
其中，每个R独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基；每个R 和R 独立地为甲
5
基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基或三-
(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子，施加在需要抗微生物的人体或动物体或物体表面上，
所述式(I)的有机硅双季铵盐任选呈包含该有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂的组合物的形式；
优选地，所述式(I)的有机硅双季铵盐具有以下特征中至少之一：
1
-每个R独立地为C8－18直链烷基；
- - -
-每个X独立地为Cl 或Br ；和
5
-R为下式基团：
-(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基；
1
优选地，R为C12直链烷基；
2 3
优选地，R和R 均为甲基；
- -
优选地，X为Cl ；
优选地，n为1；
优选地，R6为单键或C3亚烷基；
更优选地，所述有机硅双季铵盐选自
其中R和R’为C12H25，并且X-为Cl-，和
- -
其中R和R’为C12H25，并且X为Cl 。
3.一种下式(I)的有机硅双季铵盐：
1 2 3 + - 5 1 2 3 + -
(RRRNX)-R-(RRRNX) (I)
1 2 3
其中，每个R独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基；每个R 和R 独立地为甲
5
基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基或三-
(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子；
优选地，所述有机硅双季铵盐具有以下特征中至少之一：
1
-每个R独立地为C8－18直链烷基；
- - -
-每个X独立地为Cl 或Br ；和
5
-R为下式基团：
-(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基；
1
优选地，R为C12直链烷基；
2 3
优选地，R和R 均为甲基；
- -
优选地，X为Cl ；
优选地，n为1；
优选地，R6为单键或C3亚烷基；
更优选地，所述有机硅双季铵盐选自
其中R和R’为C12H25，并且X-为Cl-，和
- -
其中R和R’为C12H25，并且X为Cl 。
4.权利要求3所述的式(I)的有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂形成的抗微生物组合物；
优选地，所述抗微生物组合物具有以下特征中至少之一：
-所述抗微生物组合物具有0.1-30wt％的有机硅双季铵盐含量，基于组合物的总重量计；
－所述赋形剂包括水和液体有机溶剂；
－所述抗微生物组合物还含有至少一种辅剂；
－所述抗微生物组合物呈喷雾剂、洗剂、冲剂、搽剂、涂剂、膏剂、或涂膜剂及；优选地，所述抗微生物组合物呈能够用于浸泡物体的形式；
－所述抗微生物组合物还包含至少一种其它活性成分，形成具有复合功能的组合物；
所述活性成分为分别具有愈合、止痒、止痛、消炎、止血、防粘连、抗肿瘤、祛疤等功能的各种功能性膜；
更优选地，所述抗微生物组合物中，
－所述液体有机溶剂包括醇类、醚类、酮类和酯类，和/或
－所述至少一种辅剂包括芳香剂、矫味剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧剂、稳定剂、增稠剂、喷雾推进剂及其组合，和/或
－所述其它活性成分包括季铵盐、氧化苦参碱、壳聚糖、三七氨酸、白芨甘露聚糖、蟾毒灵、人参皂苷、冷水七单体皂苷、吴茱萸碱、积雪草苷、紫草素、儿茶素、大黄素、尿囊素、蜕皮甾酮、丹参酸、瑞香素、阿魏酸、槲皮甙、姜黄素、黄芩苷、丹皮酚、柠檬醛、肉桂醛、丁香酚、黄连素、薄荷醇、蛇床子素、槲皮素、甘草甜素、大黄酸、黄芪甲苷、白藜芦醇、汉黄芩素、小檗胺、槐定碱、华蟾酥毒基、原花青素及其组合。
5.权利要求4的抗微生物组合物，其呈以下形式之一：
-水凝胶，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐，水，以及聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚海藻酸盐、聚丙烯酸钠和壳聚糖中的一种或多种；
－油膏；
－含水胶体，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐，水，和水溶性聚合物，如羧甲基纤维素钠、明胶、琼脂或其组合；
优选地，所述呈含水胶体或水凝胶形式的所述抗微生物组合物被进一步涂布在基材上，或者呈含水胶体或水凝胶形式的所述抗微生物组合物被进一步涂覆到载体上或吸附到载体内，以获得固定的形状；
优选地，所述基材选自透明、半透性或不透明的薄膜或者泡沫薄片；
优选地，所述载体选自纸张，布(例如法兰绒、纺织物、无纺物)，合成树脂(例如聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯)，聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)，聚烯烃(例如聚乙烯、聚丙烯)，聚酰胺(例如尼龙6、尼龙66)，聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯，橡胶或纤维素衍生物。
6.权利要求4-5任一项的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物与其它材料或器械结合，形成组合器械；
优选地，所述其它材料或器械包括选自壳聚糖、生物蛋白胶、明胶胶原类、胶原蛋白、透明质酸钠、艾考糊精、液体胶、任氏乳酸液、氧化再生的纤维素、膨化聚四氟乙烯、半透明膜敷料、水胶体敷料、藻酸盐敷料、抗过敏凝胶、Zeniva、seprafilm、hyskon、硅胶、伤口粘合剂、牙科粘合剂、骨水泥、纳米银。
7.一种具有抗微生物功能或抗菌、除臭功能的制品，由权利要求3所述的有机硅双季铵盐或者权利要求4-76中任一项抗微生物组合物施加在物体表面上得到，所述有机硅双季铵盐或者抗微生物组合物实现以下功能中至少之一：
－杀灭或抑制微生物，优选地，所述微生物选自细菌、真菌、病毒、肿瘤细胞、梅毒螺旋体、支原体和衣原体；
-除臭或防霉；
优选地，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、淋球菌、手上自然菌、不动杆菌、艰难梭菌、海氏肠球菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌；
优选地，所述真菌选自白色念珠菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌和黑曲霉菌；
优选地，所述病毒选自人乳头状病毒、水痘带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、SARS冠状病毒和乙肝病毒；
优选地，所述肿瘤选自鳞状上皮细胞癌、脂肪肉瘤、腺癌、口腔癌、膀胱癌、盆腔癌、头颈部癌和肝癌；
优选地，所述有机硅双季铵盐或者抗微生物组合物阻止细菌生物膜形成；
优选地，所述施加的方式选自喷洒、冲洗、搽涂、粘合和浸泡；
优选地，所述物体选自下组的医疗器械：医用基础外科手术器械、显微外科手术器械、神经外科手术器械、眼科手术器械、耳鼻喉科手术器械、口腔科手术器械、胸腔心血管外科手术器械、腹部外科手术器械、泌尿肛肠外科手术器械、矫形外科(骨科)手术器械、妇产科用手术器械、计划生育手术器械、注射穿刺器械、烧伤(整形)科手术器械、普通诊察器械、医用电子仪器设备、医用光学器具、仪器及内窥镜设备、医用激光仪器设备、医用高频仪器设备、物理治疗设备、中医器械、医用射线防护用品和装置、医用化验和基础设备器具、体外循环及血液处理设备、植入材料和人工器官、手术室和诊疗室设备及器具、口腔科设备及器具、病房护理设备及器具、医用冷疗和冷藏设备及器具、口腔科材料、医用卫生材料及敷料、医用缝合材料及粘合剂、医用高分子材料及制品、介入器材。
8.权利要求3所述的有机硅双季铵盐在制备抗微生物组合物中的用途，所述抗微生物组合物用于预防和/或治疗人体局部感染和由人体局部感染引起的临床疾病、院内感染和由院内感染引起的临床疾病、急性伤口感染和慢性伤口感染，用于抑制肿瘤细胞定植，用于改进手部卫生或用于临床检测；
优选地，所述人体局部感染选自细菌感染、真菌感染、病毒感染、梅毒螺旋体感染、支原体感染和衣原体感染；
优选地，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、淋球菌、手上自然菌、不动杆菌、艰难梭菌、海氏肠球菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌；
优选地，所述真菌选自白色念珠菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌和黑曲霉菌；
优选地，所述病毒选自人乳头状病毒、水痘带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、SARS冠状病毒和乙肝病毒；
优选地，所述由人体局部感染引起的临床疾病选自脓疱疮、细菌性包皮龟头炎、白念珠菌性阴道病、足癣、尖锐湿疣、带状疱疹、艾滋病、支原体性尿道炎、衣原体性尿道炎和梅毒；
优选地，所述院内感染选自医用导管和插管相关感染、手术切口感染和人工植入材料相关感染；
优选地，所述医用导管和插管选自导尿管、气管插管、腹膜透析管、静脉插管、造瘘管和介入管；
优选地，所述手术切口选自口腔手术切口、胃肠手术切口、会阴切口、肛肠手术切口和美容手术切口；
优选地，所述人工植入材料选自骨钉、人工关节和人工瓣膜；
优选地，所述由院内感染引起的疾病选自导尿管引起的尿路感染、呼吸机相关肺炎和钉道感染；
优选地，所述急性伤口选自烧伤、烫伤和开放性创伤，例如割伤、裂伤和擦伤；
优选地，所述慢性伤口选自压疮、糖尿病足和下肢静脉溃疡；
优选地，所述肿瘤选自鳞状上皮细胞癌、脂肪肉瘤、腺癌、口腔癌、膀胱癌、盆腔癌、头颈部癌和肝癌；
优选地，所述临床检测选自对引流液和分泌物，例如前列腺液的临床检测。
9.一种抗微生物膜或颗粒，其包含权利要求3的有机硅双季铵盐或权利要求4-6任一项的抗微生物组合物；
优选地，所述抗微生物膜或颗粒的电位在+40mV至+80mV范围内；
更优选地，所述抗微生物膜或颗粒的电位在+50mV至+60mV范围内；
优选地，所述抗微生物膜的厚度或所述抗微生物颗粒的直径在1nm至1000nm范围内。
抗微生物的物理方法
技术领域
[0002] 本发明涉及一种抗微生物的物理方法，特别涉及一种抗微生物的带正电的纳米膜和使用纳米膜于人体及其他物体的抗微生物的物理方法。
背景技术
[0003] 物理抗微生物方法是用于预防病原微生物感染和传播的一种传统的方法。常见的物理抗微生物方法有高温、高压及紫外线灭菌等方法。但是这些传统的物理抗微生物方法直接用于人体是有害的，因此基本用于物品和空间的消毒，未在人体使用。针对人体的抗微生物方法一般只能依靠各种抗微生物药物。
[0004] 目前对于人体应用的抗微生物方法都是化学和生物学的方法，其中抗微生物药物通过阻碍细菌细胞壁的合成、影响细胞膜的功能、抑制蛋白质的合成、影响核酸和叶酸的代谢等机理来进行抗微生物，这些机理需要抗微生物药物与病原微生物结合甚至进入其体内而完成抗微生物功能。抗微生物药物在临床上的使用，特别是抗微生物药物的滥用，导致了大量耐药菌株的产生，成为阻碍临床医学发展的重大难题。
[0005] 除传统抗微生物方法外，现在也有些新的抗微生物方法，如纳米银抗微生物等。纳+米银敷料中Ag通过穿透细胞膜而杀灭病原微生物。这种机理类似化学抗微生物的原理，对正常的人体细胞也有伤害，局部使用时还可能产生一定的耐药性。
[0006] 经典微生物学研究是针对浮游(planktonic)细菌的，然而随着人们对细菌和感染的深入研究，人们发现在自然界、某些工业生产环境以及人和动物的体内外，绝大多数细菌是附着在有生命或无生命物体的表面，以生物膜(biofilm，BF)方式生长，而不是以浮游方式生长。生物膜是以细胞外基质围绕包裹细菌形成，形成特殊的结构如蜂巢形，有非常复杂的生态系统，里面细菌可以交流信息(参见例如Donlan，R.M.，Biofilms and device-associated infections，Emerg.Infect.Dis.，2001.7，277－281；C.Schaudinn，P.Stoodley，A.Kainovic，T.O'Keefe，B.Costerton，D.Robinson，M.Baum，G.Erlich，and P.Webster，Bacterial biofilms，other structures seen as mainstream concepts，Microbe，2007.2，231-237；和 H.-C.Flemming，T.R.Neu，and D.J.Wozniak，The EPS Matrix，The“House of Biofilm Cells”，J.Bacteriol.，2007；18(22)，7945-7947)。形成生物膜后细菌可以抵御冲洗，抵抗噬菌作用和抗微生物药物(参见例如Trautner BW，Darouiche RO，Role of biofilm in catheter-associated urinary tract infection，AM J Infect Control，2004，32，177-83和Costerton J，Geesey G，Cheng K，How bacteria stick，Sci Am，1978，238，86-95)。
[0007] 人们研究了旨在预防、改变生物膜形成的新方法，包括呋喃酮、呋喃西林、含银制剂 等(参见例 如J.R.Johnson，P.Delavari，and M.Azar，Activities of a nitrofurazone-containing urinary catheter and a silver hydrogel catheter against multidrug-resistant bacteria characteristic of catheter-associated urinary tract infection，Antimicrob.Agents Chemother，1999，43，2990 － 2995；J.R.Johnson，T.Berggren，and A.J.Conway，Activity of a nitrofurazone matrix urinary catheter against catheter -associated uropathogens，Antimicrob.Agents Chemother，1993，37，2033 － 2036；P Tenke，B Kovacs，Bjerkl and T E Johansen，et al.，European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections，Int J Antimicrob Agents，2008；
Vol.31，Suppl 1，pp.S68-78；和Kunin CM，Nosocomial urinary tract infections and the indwelling catheter:what is new and what is true？Chest.2001，120，10－12)。
但这些方法也存在着一些缺陷。
Vol.31，Suppl 1，pp.S68-78；和Kunin CM，Nosocomial urinary tract infections and the indwelling catheter:what is new and what is true？Chest.2001，120，10－12)。
但这些方法也存在着一些缺陷。
[0008] 因此，提供能够避免耐药性的新型抗微生物方法以及相关制剂仍然是希望的。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明的一个目的是提供一种物理抗微生物方法，用物理方法解决目前抗菌药物导致的耐药菌难题，解决经典抗菌方法对细菌生物膜无预防和治疗作用的问题。本发明的抗微生物机理为通过电荷静电力的物理作用使大肠杆菌细胞膜破裂，从而灭活病原体。机理图见附图2、3。
[0011] 本发明的一个目的是在人体或动物体或物体表面上提供一种纳米抗微生物膜，膜的结构图见图1。
[0013] (R1R2R3N+X-)-R5-(R1R2R3N+X-) (I)
[0014] 其中，R1独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基，优选C8－18直链烷基；R2和3 5
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种物理抗微生物方法，该方法包括在需要抗微生物的物体表面上施加所述式(I)的有机硅双季铵盐。
[0016] 物理抗微生物方法可以避免抗微生物的化学和生物学方法所遇到的耐药性问题。
[0017] 本发明的又一个目的是提供一种抗微生物组合物，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂。本发明的抗微生物组合物在施用后在需要抗微生物的位置形成带季铵阳离子的纳米膜，该纳米膜可有效杀灭病原微生物，并且可以有效防止细菌生物膜的形成和/或破坏已形成的细菌生物膜，从而可以克服经典抗菌方法一般仅对浮游细菌有效而对细菌生物膜无效的局限。
[0018] 附图简要说明
[0019] 图1显示了按照本发明一个实施方案的物理抗微生物膜的示意图。
[0021] 图3中的A、B是经本发明抗微生物组合物处理的大肠杆菌的原子力显微镜图。
[0022] 优选实施方案的详细说明
[0023] 在第一方面，本发明的抗微生物方法和产品，主要用于各种人体局部感染和院内感染的预防和治疗。
[0025] 在一个实施方案中，本发明的局部感染治疗方案包括治疗细菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、淋球菌等)感染和这些细菌感染引起的临床疾病(如脓疱疮、细菌性包皮龟头炎等)；真菌(如白色念珠菌、红色毛癣菌、絮状表皮癣菌等)感染和这些真菌感染引起的临床疾病(如白念珠菌性阴道病、足癣等)；病毒(人乳头状病毒、水痘带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒等)感染和这些病毒感染引起的临床疾病(如尖锐湿疣、带状疱疹、艾滋病等)，及其他病原体(如梅毒螺旋体、支原体、衣原体等)感染和这些病原体感染引起的临床疾病(如支原体性尿道炎、衣原体性尿道炎、梅毒等)。本发明的实施例证明，本发明的抗微生物组合物对治疗脓疱疮、白念珠菌性阴道病、带状疱疹、治疗尖锐湿疣和预防其复发效果显著。
[0026] 在一个实施方案中，本发明所涉及的院内感染的预防和治疗通过阻止细菌生物膜的形成和加强手部卫生实现，可减少院内感染的发生率，缩短住院天数，减少住院费用。在一个实施方案中，通过减少医用导管和插管相关感染、手术切口感染、人工植入材料相关感染以及通过加强手部卫生而减少院内感染。
[0029] 在一个实施方案中，所述人工植入材料的实例包括但不限于骨钉、人工关节和人工瓣膜。
[0030] 在一个实施方案中，所述改进手部卫生方案包括对医务人员双手应用本发明的抗微生物组合物，使其双手在至少1小时，或者至少2小时，或者至少4小时，或者至少8小时内保持无菌，以减少因医务人员检查和操作而传播的细菌，从而降低院内感染发生率。
[0031] 在一个实施方案中，本发明的方法和产品还可用于对病原微生物感染的预防，从而可延长允许的伤口感染时间。在创伤早期应用本发明的抗微生物组合物可以为医疗后送和后期的清创处理争取宝贵的时间，减少因感染而发生的后期残疾和死亡。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的方法和产品可用于各种急性伤口和慢性伤口的感染预防和治疗。
[0034] 在一个实施方案中，所述慢性伤口的实例包括但不限于压疮、糖尿病足、下肢静脉溃疡。各种慢性伤口的迁延不愈与创面上形成的生物膜有关。本发明的抗微生物组合物可防止细菌生物膜的形成和破坏已形成的细菌生物膜，加速伤口的愈合。
[0035] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物还具有抑制肿瘤细胞定植的作用，可用于各种类型的肿瘤(如鳞状上皮细胞癌、脂肪肉瘤、腺癌等)和各种肿瘤疾病(如口腔癌、膀胱癌、盆腔癌、头颈部癌等)的预防和治疗。本发明的实施例证明，在动物模型中，由本发明抗微生物组合物形成的物理抗微生物膜具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
[0036] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物还可用于人体人工腔道和自然腔道的引流液和分泌物的临床检测，其中本发明的抗微生物组合物被用于排除微生物假阳性干扰。在一个优选的实施方案中，利用本发明的抗微生物组合物改进前列腺液检测方法，其中利用本发明的物理抗微生物膜区别前列腺液内白细胞的来源，提高前列腺液检查的准确率。
[0037] 在第二方面，本发明提供了下式(I)的有机硅双季铵盐：
[0038] (R1R2R3N+X-)-R5-(R1R2R3N+X-) (I)
[0039] 其中，R1独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基，优选C8－18直链烷基；R2和3 5
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
[0041] 在一个实施方案中，式(I)中的R5为下式基团
[0042] -(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
[0043] 其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基。
[0044] 所述式(I)的有机硅双季铵盐可用于在需要抗微生物的物体表面如人体皮肤上形成抗微生物膜。细胞毒性实验、致敏实验、皮肤和粘膜刺激实验证明，所述式(I)的有机硅双季铵盐无毒副作用，具有安全抗微生物的效果。
[0045] 在第三方面，本发明提供了一种抗微生物方法，该方法包括在需要抗微生物的物体表面上施加下式(I)的有机硅双季铵盐：
[0046] (R1R2R3N+X-)-R5-(R1R2R3N+X-) (I)
[0047] 其中，R1独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基，优选C8－18直链烷基；R2和3 5
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
R独立地为甲基或乙基；R 为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲-
硅烷氧基或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和X 独立地为可药用抗衡阴离- -
子，优选Cl或Br 。
[0048] 在一个实施方案中，式(I)中的R5为下式基团
[0049] -(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
[0050] 其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基。
[0051] 所述式(I)的有机硅双季铵盐在施加于需要抗微生物的物体表面，特别是人的皮肤上后，所述季铵盐基团在所述表面上提供了+40mv～+80mv的电位。
[0052] 已知在pH6.0～8.0的范围内，例如pH7.0左右的环境下，病原微生物的zeta电位一般在-50～0mv的范围内，大多数病原微生物的zeta电位在-40～0mv的范围内。例如，伴放射菌放线杆菌和克雷伯菌的zeta电位在-50～-40mv左右，草酸青霉菌的zeta电位为-15～-10mv，土曲霉的zeta电位为小于-20mv；白僵菌的zeta电位为-30～0mv；产黄青霉菌菌丝体的zeta电位为-20～-10mv；烟曲霉孢子的zeta电位为-20.2±1.6mv，腺病毒、MS2、Norwalk、Qβ、HIV病毒的zeta电位在-25～0mv的范围内。
[0053] 还已知人体体细胞膜电位为-80～-100mv。
[0054] 本发明通过纳米“自下而上”的工艺，由所述式(I)的有机硅双季铵盐聚合形成平均粒径为纳米级(1nm～1000nm的范围内)的聚有机硅双季铵盐。所述纳米级的聚有机硅双季铵盐具有+40mv～+80mv的电位，可以既靶向杀灭病原微生物，又不会引起正常人体细胞的损伤。而且，所述纳米级的聚有机硅双季铵盐不会穿透细胞膜，其利用静电力杀菌，而不是依靠与病原微生物结合或进入其体内而完成抗微生物功能，因而不会产生耐药性。而且，在这种杀微生物方法中形成的抗微生物膜可以阻止细菌生物膜的形成，这对与生物膜相关的局部感染和院内感染的预防和治疗提供了革新而有效的方法。
[0055] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物方法包括在需要抗微生物的物体表面上施加所述式(I)的有机硅双季铵盐，以形成带季铵阳离子的抗微生物膜。所述抗微生物膜由所述式(I)的有机硅双季铵盐的聚合物颗粒构成。优选地，构成所述带季铵阳离子的抗微生物膜的聚合物颗粒的平均粒径在1nm～1000nm的范围内。
[0056] 在一个实施方案中，所述带季铵阳离子的抗微生物膜的电位在+40～+80mv的范围内。
[0057] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物方法能够杀灭各种带负电荷的病原微生物，包括细菌、真菌、病毒，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、大肠杆菌、SARS冠状病毒、乙肝病毒、人乳头状病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒螺旋体等。
[0058] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物方法的杀微生物方式是通过静电力作用使病原微生物细胞膜破裂或形态改变，而导致病原微生物死亡的物理方式，而不是常规抗微生物药物所采用的化学或生物的方式。
[0059] 在另一个实施方案中，本发明的物理抗微生物方法不会导致耐药菌株的产生。
[0060] 在另一个实施方案中，所述式(I)的有机硅双季铵盐形成的纳米级的聚合物不会被人体细胞吸收,也不会进入人体内部代谢，在细胞毒性实验、致敏实验、皮肤刺激实验、小鼠急性经口毒性实验、家兔急性皮肤刺激实验、家兔多次(慢性)皮肤刺激性实验、家兔眼刺激实验、细胞微核实验中是安全的。
[0061] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物方法是人体抗微生物方法，其中将所述式(I)的有机硅双季铵盐施用于人体表面。
[0062] 在另一个实施方案中，本发明的抗微生物方法是物体抗微生物方法，其中将所述式(I)的有机硅双季铵盐施用于需要抗微生物的物体如医疗器械的表面。
[0063] 在第四方面，本发明提供了一种抗微生物组合物，其包含本发明的式(I)的有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂。
[0064] 在一个实施方案中，如图1所示，3为分别具有愈合、止痒、止痛、消炎、止血、防粘连、抗肿瘤、祛疤等功能的各种功能性膜。与抗微生物膜胶联或复式叠加，可分别由促愈合材料、止痒材料、止痛材料、消炎材料、止血材料、防粘连材料、抗肿瘤材料、祛疤材料等具有各种功能的材料构成。
[0065] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物的有机硅双季铵盐含量为0.1-30wt％，基于组合物的总重量计。
[0068] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物呈喷雾剂、洗剂、冲剂、搽剂、涂剂、涂膜剂及可以用于浸泡物体的其它形式。
[0069] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物或所述有机硅季铵盐可与其它材料或器械结合，形成组合器械。所述其它材料或器械的实例包括但不限于：壳聚糖、生物蛋白胶、明胶胶原类、胶原蛋白、透明质酸钠、艾考糊精、液体胶、任氏乳酸液、氧化再生的纤维素、膨化聚四氟乙烯PTFE、半透明膜敷料、水胶体敷料、藻酸盐敷料、抗过敏凝胶、Zeniva、seprafilm、hyskon、硅胶、伤口粘合剂、牙科粘合剂、骨水泥、纳米银。如果需要，这些材料或器械可以两种或多种组合使用。
[0070] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物可还包含至少一种其它活性成分，形成具有复合功能的组合物。所述其它活性成份的实例包括但不限于：氧化苦参碱、壳聚糖、三七氨酸、白芨甘露聚糖、蟾毒灵、人参皂苷、冷水七单体皂苷、吴茱萸碱、积雪草苷、紫草素、儿茶素、大黄素、丹参酸、白藜芦醇、汉黄芩素、小檗胺、槐定碱、华蟾酥毒基、原花青素。
[0071] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物呈水凝胶的形式，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐，水，以及聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚海藻酸盐、聚丙烯酸钠和壳聚糖中的一种或多种。在一个实施方案中，该水凝胶形式的抗微生物组合物的粘度使得它适用于填充伤口。在另一个实施方案中，所述水凝胶形式的抗微生物组合物的粘度使得它适用作软膏。
[0072] 在一个实施方案中，所述抗微生物组合物呈油膏的形式。
[0074] 在一个实施方案中，呈含水胶体或水凝胶形式的本发明抗微生物组合物被进一步涂布在基材如透明、半透性或不透明的薄膜上或者泡沫薄片上。所述基材任选至少部分涂覆有粘合剂，以便能粘附到例如人体皮肤上。
[0075] 在一个实施方案中，呈含水胶体或水凝胶形式的本发明抗微生物组合物被进一步涂覆到载体上或吸附到载体内，以获得固定的形状，其中所述载体为例如纸张，布(例如法兰绒、纺织物、无纺物)，合成树脂(例如聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚烯烃(例如聚乙烯、聚丙烯)、聚酰胺(例如尼龙6、尼龙66)、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯)，橡胶或纤维素衍生物。
[0076] 根据目标用途将所述式(I)的有机硅双季铵盐复配成合适的抗微生物组合物剂型在本领域技术人员的知识范围内。
[0077] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物喷洒在皮肤上，形成抗微生物膜，8小时后仍保持抗微生物作用。
[0078] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物喷洒在织物表面，用洗涤剂洗涤40次后仍保持抗微生物作用。
[0079] 在第五方面，本发明提供了具有抗微生物功能的制品如医疗器械。
[0080] 通过将本发明的抗微生物组合物施加在制品如医疗器械表面上，可以形成具有抗微生物功能的制品。
[0081] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物可以施加在各种医疗器械表面上，起到抗菌作用，也可以与这些医疗器械组合形成有抗微生物功能的医疗器械。所述医疗器械的实例有医用基础外科手术器械、显微外科手术器械、神经外科手术器械、眼科手术器械、耳鼻喉科手术器械、口腔科手术器械、胸腔心血管外科手术器械、腹部外科手术器械、泌尿肛肠外科手术器械、矫形外科(骨科)手术器械、妇产科用手术器械、计划生育手术器械、注射穿刺器械、烧伤(整形)科手术器械、普通诊察器械、医用电子仪器设备、医用光学器具、仪器及内窥镜设备、医用激光仪器设备、医用高频仪器设备、物理治疗设备、中医器械、医用射线防护用品和装置、医用化验和基础设备器具、体外循环及血液处理设备、植入材料和人工器官、手术室和诊疗室设备及器具、口腔科设备及器具、病房护理设备及器具、医用冷疗和冷藏设备及器具、口腔科材料、医用卫生材料及敷料、医用缝合材料及粘合剂、医用高分子材料及制品、介入器材等。
[0082] 在第六方面，本发明提供了具有抗菌、除臭功能的制品如抗菌、除臭材料。通过将本发明的抗微生物组合物施加在制品如抗菌、除臭材料表面上，可以形成具有抗菌、防霉、除臭功能的制品。
[0083] 在一个实施方案中，本发明的抗微生物组合物，还可与其它抗菌、除臭材料结合，形成各种组合材料，广泛用于各行业的防霉、抗菌、除臭。这些组合材料，也可与这些行业的制品结合形成新的组合物品。这些行业有农林牧渔、建筑建材、冶金矿产、石油化工、交通运输、信息产业、机械机电、服装纺织、环保绿化、旅游休闲、办公文教、玩具礼品、文物古董、家居用品、纸业、体育用品、办公家具等。
具体实施方式
[0084] 给出以下实施例以便更好地说明本发明，并不用来限制本发明的范围。
[0085] 实施例1物理抗微生物膜的示意图
[0086] 图1显示了按照本发明一个实施方案的物理抗微生物膜的示意图。图1中1是体表，可以是皮肤(含粘膜)，也可以是其他各种物品，图1中2是物理抗微生物膜，其带有正电荷，与1体表表面胶联或吸附，图1中3是任选的其他功能性膜。
[0087] 应该明白，尽管所述物理抗微生物膜被显示为平面结构，其也可以是各种各样的曲面结构。
[0088] 实施例2有机硅双季铵盐的制备
[0089] 实施例2a有机硅双季铵盐1的制备
[0090]
[0091] 有机硅双季铵盐1,其中R,R’为C12H25，X-为Cl-
[0092] (1)具有含羟基联接基的双长链烷基季铵盐的合成
[0093] 向三颈瓶中添加0.2mol十二烷基二甲基胺和40ml异丙醇-水混合溶剂(异丙醇与水的体积比为10:1)。将内容物在搅拌下加热至50℃，然后向其中滴加0.21mol环氧氯丙烷，并允许反应进行3小时，得到氯化环氧丙基十二烷基二甲基铵。
[0094] 将另外的0.2mol十二烷基二甲基胺缓慢加入上步反应得到的反应混合物中，同时滴加10％的盐酸以保持反应混合物的pH值为9。加料完毕后，将反应混合物升温至70℃，并允许反应继续5小时。在减压除去溶剂和残留的反应物后，得到淡黄色蜡状固体，即具有含羟基联接基的双季铵盐：2－羟基－1,3－双十二烷基二甲基铵丙烷二氯化物。在此反应中，胺的转化率在95％以上。将所述具有含羟基联接基的双季铵盐在真空烘箱内在50℃干燥10h备用。
[0095] (2)有机硅双季铵盐1的合成
[0096] 将0.1mol 2－羟基－1,3－双十二烷基二甲基铵丙烷二氯化物和100ml异丙醇加入到圆底烧瓶中，向其中缓慢加入0.1mol正硅酸乙酯。将内容物在搅拌和回流条件下升温至45℃。观察到固体逐渐溶解，并且得到的溶液呈浑白色。在反应12小时后，减压蒸馏除去残留的反应物，然后在真空烘箱内在50℃干燥10h，得乳白色蜡状固体，即有机硅双季铵盐1：2－三乙氧基甲硅烷氧基－1,3－双十二烷基二甲基铵丙烷二氯化物。
[0097] IR(cm-1):3411,2924,2854,1636,1468,1097,799。1H NMR(300MHz，DCCl3)：δ(ppm)：0.79,t，CH3(CH2)116H；1.05-1.08,t，(CH3CH2O)3Si，1.11-1.20,m,CH3(CH2)9CH2CH2N
45H；1.64，m,CH3(CH2)9CH2CH2N 4H；3.02,m,CH3(CH2)9CH2CH2N 4H；3.23,d,(CH2)2N(CH3)212H；
3.54,t,CH3(CH2)9CH2CH2N(CH3)2CH2CHO 4H；3.66,m,(CH3CH2O)3Si 6H；4.70,m,(NCH2)2CHO 1H[0098] 实施例2b有机硅双季铵盐2的合成
45H；1.64，m,CH3(CH2)9CH2CH2N 4H；3.02,m,CH3(CH2)9CH2CH2N 4H；3.23,d,(CH2)2N(CH3)212H；
3.54,t,CH3(CH2)9CH2CH2N(CH3)2CH2CHO 4H；3.66,m,(CH3CH2O)3Si 6H；4.70,m,(NCH2)2CHO 1H[0098] 实施例2b有机硅双季铵盐2的合成
[0099]- -
[0100] 有机硅双季铵盐2,其中R,R’为C12H25，X为Cl
[0101] 将0.1mol 2－羟基－1,3－双十二烷基二甲基铵丙烷二氯化物和100ml异丙醇加入到圆底烧瓶中，向其中缓慢加入0.1molγ-氯丙基三乙氧基硅烷。将内容物在搅拌和回流条件下升温至45℃。观察到固体逐渐溶解，并且得到的溶液呈浑白色。在反应12小时后，减压蒸馏除去残留的反应物，然后在真空烘箱内在50℃干燥10h，得乳白色蜡状固体，即有机硅双季铵盐2：2－三乙氧基硅丙烷氧基－1,3－双十二烷基二甲基铵丙烷二氯化物，产率95％。
[0102] 1H NMR(300MHz，DCCl3)：δ(ppm)：0.90,t，CH3(CH2)116H；1.22-1.24t，(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2O，1.25-1.37，m，CH3(CH2)9CH2CH2N 45H；1.87-1.90，m，CH3(CH2)9CH2CH2N 4H ；3.40，m,CH3(CH2)9CH2CH2N 4H ；3.43-3.70，m，CH3(CH2)9CH2CH2NCH2(CH3)228H；5.19，m，(-NCH2)2CH-O-CH2-1H
[0103] 实施例32％物理抗微生物组合物的制备
[0104] 将2重量份实施例1中制备的有机硅双季铵盐与98重量份去离子水合并并乳化，制成2％物理抗微生物组合物。
[0105] 实施例4物理抗微生物组合物粒径和电位的测定
[0106] 将实施例3中制备的2％物理抗微生物组合物用去离子水稀释为有机硅双季铵盐含量为0.5wt％的水溶液，分别使用Brookhaven ZetaPlus粒径分析仪和Brookhaven90Plus系统对所述抗微生物组合物中聚合物的粒径以及电位随着pH的变化进行测量。测量结果显示，该抗微生物组合物具有较高的阳离子电荷电位，在所测的pH范围内(3-12)，其电荷电位在+50mV到+60mV的范围内。平均单粒子粒径是2.57nm，平均聚集体直径为
43.5nm。
43.5nm。
[0107] 实施例5物理抗微生物组合物的杀菌机理实验
[0108] 将实施例3中制备的物理抗微生物组合物溶液稀释至最小杀菌浓度188pm，然后用于处理大肠杆菌，用原子力显微镜观察处理细胞前后大肠杆菌细胞膜的形态改变。
[0109] 图2中的A是没有处理的单个大肠杆菌形态照片；图3中的A是经处理破坏后的单个大肠杆菌形态照片。图像2-A显示没有处理的大肠杆菌细胞膜结构完好，细胞表面没有缺口和坑槽；图像2-B为某一截面的扫描图，显示完整细胞膜高度约为200nm；图像2-B与图像2-A一起显示大肠杆菌细胞膜为椭圆形。图像3-A显示处理后的大肠杆菌细胞膜结构完全损毁；扫描图3B显示被破坏或塌陷的细胞膜呈锯齿状，高度小于20nm，进一步证明细胞膜形态已被破坏；图像3-B与图像3-A一起显示被破坏的大肠杆菌细胞膜为无规则形状。因此，本发明抗微生物组合物的抗微生物机理为通过电荷静电力的物理作用使大肠杆菌细胞膜破裂，从而灭活病原体。
[0110] 实施例6物理抗微生物组合物对各种浮游病原微生物的杀灭作用
[0111] 将实施例3中制备的溶液按不同比例稀释，然后按照欧洲BS EN 1040:2005(针对细菌)、BS EN 1275:2005(针对真菌)和BS EN 14476:2005(针对病毒)中描述的方法测定其对悬浮液中的各种病原微生物的杀灭情况。结果显示所述抗微生物溶液对各种病原微生物均有杀灭作用，详见下表。
[0112]病原微生物种类 稀释比例 杀灭率
大肠杆菌 1：100 99.95％
金黄色葡萄球菌 1：50 99.94％
绿脓杆菌 1：32 99.90％
白色念珠菌 1：5 99.95％
SARS冠状病毒 1：80 100％
手上自然菌 原液 91.52％
乙肝病毒 原液 有破坏作用
梅毒螺旋体 1：20 有制动作用
淋球菌 1：320 有灭活作用
大肠杆菌 1：100 99.95％
金黄色葡萄球菌 1：50 99.94％
绿脓杆菌 1：32 99.90％
白色念珠菌 1：5 99.95％
SARS冠状病毒 1：80 100％
手上自然菌 原液 91.52％
乙肝病毒 原液 有破坏作用
梅毒螺旋体 1：20 有制动作用
淋球菌 1：320 有灭活作用
[0113] 实施例7物理抗微生物组合物对各种表面材料上的细菌的杀灭作用
[0114] 根据欧洲BS EN 13697:2001规定的方法，在18℃±1℃和25℃±1℃之间的范围内，将各种试验表面样品无菌地放在皮氏培养皿中，再将0.05ml的各细菌悬浮液放到每种试验表面上，将0.1ml的物理抗微生物组合物溶液和硬水分别放到各试验表面上，与细菌接触5分钟，真菌接触15分钟后，计数每个试验表面菌落形成单位的lg数值。结果显示，所述物理抗微生物组合物应用在以下各种表面上时均有抗菌作用。
[0115]
[0116] 实施例8耐药性实验
[0117] 遵循美国NCCLS 1997标准进行实验。取烧伤科分离的300多株病原菌进行常用抗生素和实施例3中制备的溶液的耐药实验。所述分离的病原菌有7种，为临床常见的大肠埃氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌和阴沟肠杆菌。大肠埃氏菌对氨苄西林、庆大霉素、头孢唑林的耐药率分别为80.1％、40.9％、40.0％；MSSA对青霉素的耐药率为87.0％；铜绿假单胞菌对哌拉西林、庆大霉素、头孢他啶的耐药率分别为34.1％、35.3％、21.7％；不动杆菌对哌拉西林、庆大霉素、头孢他啶的耐药率为
93.3％、18.9％、21.2％；产气肠杆菌对庆大霉素、头孢唑林的耐药率为8.2％、79.3％，阴沟肠杆菌对庆大霉素、头孢唑林的耐药率为28.1％、89.3％。以上分离菌对本发明的物理抗微生物组合物均敏感，即耐药率为0。这说明本发明的物理抗微生物组合物具有广谱抗微生物的特点。
93.3％、18.9％、21.2％；产气肠杆菌对庆大霉素、头孢唑林的耐药率为8.2％、79.3％，阴沟肠杆菌对庆大霉素、头孢唑林的耐药率为28.1％、89.3％。以上分离菌对本发明的物理抗微生物组合物均敏感，即耐药率为0。这说明本发明的物理抗微生物组合物具有广谱抗微生物的特点。
[0118] 实施例9毒副作用实验
[0119] 将实施例3中制备的溶液依照ISO10993所述方法进行生物安全性检验。结果显示，本发明的所述物理抗微生物组合物非常安全，无毒副作用。致敏实验、皮肤刺激实验和细胞毒性实验均合规。
[0120]
[0121] 实施例10预防生物膜生长实验
[0122] 将无菌的硅化乳胶导尿管切割出16个样品片段，然后将样品片段随机分为实验组和对照组，分别用实施例3中制备的溶液和蒸馏水浸泡5分钟。然后将这些样品片段放入含大肠杆菌的培养基中，在37℃培育。将样品片段分别制作成扫描电镜试样和激光共聚焦试样。扫描电镜结果显示，实验组片段7天内无大肠杆菌附着，未见生物膜形成，而对照组片段有大量大肠杆菌附着并形成生物膜结构。激光共聚焦结果显示，在实验组片段表面可见透明的抗微生物膜，厚度为40到41.5nm。
[0123] 实施例11长效抗微生物实验
[0124] 将实施例3中制备的溶液进行皮肤表面和织物表面的抑菌实验，其方法如下：
[0125] 实施例11a皮肤表面抑菌实验
[0126] 按照欧洲BS EN 1499:1997的实验方法，将手指浸入含大肠杆菌的溶液中，然后用实施例3中制备的溶液喷洒手指，观察其抑菌率，结果8小时后抑菌率为99.95％。
[0127] 实施例11b织物表面抑菌实验
[0128] 按照欧洲BS EN 1040:2005实验方法，在20℃±1℃下，将表面喷洒过实施例3中制备的溶液的棉布用洗涤剂洗涤5分钟后烘干，作为一次洗涤，洗涤40次后结果显示抑菌率为99.97％。
[0129] 实施例12
[0130] 本案例提供了本发明抗微生物组合物的不同剂型及其制作方法。
[0131] 实施例12a
[0132] 依照下述配方制备喷雾剂
[0133]原料名称 比例
有机硅双季铵盐 2wt％
香精 1wt‰
壳聚糖 4wt％
水 939wt‰
有机硅双季铵盐 2wt％
香精 1wt‰
壳聚糖 4wt％
水 939wt‰
[0134] 将实施例2制备的有机硅双季铵盐加到纯化水中进行乳化，同时添加壳聚糖、香精混合后制备成水性制剂，将其分装至HDPE瓶中，然后加喷头，制成喷雾剂。
[0135] 实施例12b
[0136] 依照下述配方制备喷雾剂
[0137]原料名称 比例
有机硅双季铵盐 2wt％
香精 1wt‰
苦参碱 3wt‰
水 976wt‰
有机硅双季铵盐 2wt％
香精 1wt‰
苦参碱 3wt‰
水 976wt‰
[0138] 将实施例2制备的有机硅双季铵盐加到纯化水中进行乳化，同时添加苦参碱、香精混合后制备成水性制剂，将其分装至HDPE瓶中，然后加喷头，制成喷雾剂。
[0139] 实施例13
[0140] 以下实验显示使用本发明的抗微生物组合物的显著效果。
[0141] 在以下实验中使用的抗微生物组合物按照实施例3中所述方法制备。
[0142] 实施例13a治疗脓疱疮的实验
[0143] 临床选择医院皮肤科门诊确诊为脓疱疮的患者1652例，随机分成实验组1032例和对照组620例。实验组用本发明的抗微生物组合物外涂患处，对照组外涂莫匹罗星,均一日2次,疗程为7天。结果显示，实验组显效率为90.5％,对照组显效率为85％,两组在统计学上无显著差异性。实验证明，本发明的抗微生物组合物在治疗脓疱疮上与莫匹罗星具有同等效果，而且无需包扎，使用方便。
[0144] 实施例13b治疗白念珠菌性外阴阴道病(VVC)
[0145] 本实验选择临床上VVC的患者100例，随机分成实验组50例和对照组50例。实验组将除了常规每天使用硝酸益康唑栓阴道用药外，用上述抗微生物组合物喷洒外阴，每天3次。对照组除了常规每天使用硝酸益康唑栓阴道用药外，用莫匹罗星软膏和联苯苄唑软膏涂抹外阴。结果显示，7天后，实验组总有效率为98％，对照组的总有效率为97％，无显著差异。结果说明，本发明抗微生物组合物治疗VVC与抗真菌药物和抗细菌药物联合治疗有相同治疗效果。而且人体物理抗微生物方法应用在内裤、卫生巾，可消除感染源，预防上行性感染，能预防VVC复发。
[0146] 实施例13c治疗带状疱疹的实验
[0147] 将113例老年带状疱疹患者分为两组，治疗组57例，口服阿昔洛韦片200mg，每日5次，病灶部位局部外用上述抗微生物组合物每日3次；对照组56例，口服阿昔洛韦片200mg，每日5次，加外用炉甘石洗剂，疗程均为两周。治疗组总有效率(用药两周内疼痛减轻，皮损消退患者所占比例)为97％，对照组总有效率87％，但比较差异无统计学意义。治疗组在止疱时间、止痛时间、结痂时间、痊愈时间均较对照组明显缩短。该实验证明本发明抗微生物组合物与抗病毒药物联合治疗比单用抗病毒药物疗效更好。
[0148] 实施例13d治疗并预防尖锐湿疣复发临床实验
[0149] 本实验选择尖锐湿疣患者242例，随机分成实验组121例和对照组121例。实验组CO2激光术后局部应用上述抗微生物组合物，包括内裤等接触部位，每天2次，连续用药3个月。对照组术后外用红霉素软膏，每日2次，连续用药3个月。结果显示，实验组的复发率为18.07％，对照组的复发率为51.8％，两组有显著性差异。本实验证明，本发明抗微生物组合物可辅助药物化疗或手术治疗，显著降低尖锐湿疣的复发率。
[0151] 本实验选取临床泌尿外科术后插管的患者，随即分成实验组310例和对照组310例，对照组用生理盐水常规护理，2次/天。实验组则在生理盐水擦拭的常规护理基础上喷洒上述抗微生物组合物，2次/天。实验结果表明，两组第5天和第7天CAUTI发生率有显著差异。对照组第5天感染率是16.7％，第7天感染率是23.3％。实验组第5天和第7天感染率都是3.3％。本实验证实，用本发明抗微生物组合物护理留置导尿管，可有效降低尿路感染机率。
[0152] 实施例13f预防呼吸机相关肺炎(VAP)的实验
[0153] 本实验将325例应用呼吸机的患者，分为实验组166例和对照组159例，实验组用口腔漱口液常规刷洗后用上述抗微生物组合物护理，3次/d；对照组用生理盐水进行口鼻腔护理，3次/d。实验组有8.5％发生VAP，对照组有53.3％发生VAP，两组结果有极显著差异(P<0.01)。本实验证实，使用本发明抗微生物组合物进行口鼻腔护理后，可有效降低病原菌在口、鼻、咽部定植，从而减少和延缓VAP的发生。
[0154] 实施例13g预防会阴切口感染的实验
[0155] 选择阴道分娩并经会阴切开的产妇164例：对照组82例，常规护理即应用0.5％碘伏棉球消毒会阴切口及周围组织，每天两次；观察组82例，常规护理同时加用上述抗微生物组合物护理。产妇切口疼痛的程度比较，观察组优于对照组(P<0.05)，产妇会阴切口愈合情况比较，观察组优于对照组(P<0.05)。本实验证实，本发明抗微生物组合物在会阴切口起到长效抗微生物、止痛、隔离创面及促进切口愈合的作用。
[0156] 实施例13h预防骨折支架外固定术后钉道感染的实验
[0157] 将8O例下肢骨折支架外固定术患者随机分为两组，治疗组用75％酒精棉球消毒针口，然后以上述抗微生物组合物处理针口，最后再用75％酒精“Y”型开口纱块外敷覆盖于针口，每天换药1次；对照组采用75％酒精棉球消毒针口，然后用75％酒精“Y”型开口纱块外敷覆盖针口，每天换药1次。治疗组细菌培养均为阴性，而对照组阳性率为13.5％，治疗组感染症状和疼痛程度明显低于对照组。本实验证实，本发明抗微生物组合物预防下肢骨折术后支架外固定针道感染有显著效果。
[0158] 实施例13i改进手部卫生
[0159] 对医务人员的手进行细菌采样，在使用上述抗微生物组合物前、后8小时的不同时段进行细菌监测，并对数据进行统计分析。两个月共监测96次/16人，使用后比使用前细菌数明显下降，合格率达到97.5％。本实验证实，本发明抗微生物组合物能预防临床医务人员手部皮肤携带致病菌。
[0160] 实施例13j预防淋球菌感染
[0161] 将淋病奈毖菌WHO-L接种雌性BALB/c小鼠阴道。实验组小鼠阴道使用上述抗微生物组合物形成的抗微生物膜保护；对照组小鼠阴道使用去离子水。接种后2-10天监测小鼠阴道分泌物涂片染色中PMNs平均数占总细胞百分数；接种后第2,4,5天取阴道分泌物作淋病奈毖菌培养；模拟雌鼠向雄鼠传播淋球菌：用玻璃棒代替小鼠阴茎，与已感染淋球菌的雌鼠模拟性交。实验组玻璃棒用上述抗微生物组合物浸泡，对照组用去离子水。洗脱玻璃棒头部分泌物，做淋球菌培养，比较检出率的差异。结果模拟雄鼠向雌鼠传播淋球菌实验中，实验组小鼠在接种后5-8天PMNs百分比显著低于对照组(P<0.05)；实验组淋球菌培养阳性率低于对照组(P<0.01)。模拟雌鼠向雄鼠传播淋球菌实验中，实验组小鼠的淋球菌阳性率显著低于对照组(P<0.01)。说明形成的物理抗微生物分子膜，可以预防雌性小鼠生殖道淋病奈毖菌的感染或定植，对雄性小鼠能起到液态安全套的作用。
[0162] 实施例13k延迟感染发生时间的实验
[0163] 本实验采用烫伤合并人工感染绿脓杆菌的家兔模型。将实验组和对照组分别用上述抗微生物组合物和水溶剂处理患处。于实验前和实验后第1、2、4、7、14天采集家兔血清，一 一测量体温，检测白细胞数、血清NO2 /NO3 水平、血清肿瘤坏死因子水平、血清超氧阴离子等炎性因子水平以及谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转移酶、肌苷和尿素氮等肝肾功能指标水平。实验结果显示实验组药效学检测指标的升高比对照组缓慢，最终2组均达到较高的感染发生指标。所述结果表明，本发明的抗微生物组合物在创伤早期应用可以有效延迟创伤感染的发生。
[0164] 实施例13l治疗开放性创伤
[0165] 本实验选取擦伤、摔伤、切割伤等开放性创伤的患者250例，随机分成实验组和对照组各125例。实验组对创面常规清创和清洗后，使用上述抗微生物组合物，外加无菌纱布，每日换药2次，待创面出现粉红色颗粒状新鲜肉芽组织时，改为每天换药1次，直至愈合。对照组对创面常规清创和清洗后，外加无菌纱布覆盖，换药时间和疗程同实验组。结果显示，实验组的总有效率达100％，而对照组总有效率达86％，两组有极其显著性差异。本实验证明，施用本发明抗微生物组合物治疗开放性创伤可提高有效率，加速创面愈合，降低患者医疗费用。
[0166] 实施例13m治疗烧伤
[0167] 本实验选取烧伤患者370例，随机分成实验组195例和对照组175例。实验组用新洁尔灭清创后，外用上述抗微生物组合物护理患处，每日3次；对照组用新洁尔灭清创后，外用磺胺嘧啶银软膏涂抹，每日3次。结果创面细菌检出阳性率、创缘反应和愈合时间两组无显著差异(P>0.05)，但疼痛耐受性实验组明显优于对照组(P<0.05)。本实验证明，在治疗烧伤方面本发明抗微生物组合物与SSD综合疗效相当，但减轻疼痛的效果明显，且依从性好。
[0168] 实施例13n治疗压疮
[0169] 本实验选取临床II期和III期压疮患者163例，随机分成实验组82例，对照组81例。对照组采用常规护理的方法，即消毒创面周围皮肤后，清理创面并取出坏死组织和异物，然后再次消毒后覆盖无菌纱布及棉垫，根据渗液情况决定每天换药的次数。实验组则在对照组每次常规护理消毒后加喷上述抗微生物组合物，其余护理和换药方法均与对照组相同。临床实验结果见下表。本实验证实，本发明抗微生物组合物能够破坏并预防细菌生物膜的形成，使非愈合性伤口转变为愈合性伤口，从而加速创面的愈合。
[0170] 压疮实验创面愈合情况
[0171]方法 例数 治愈率 有效率 II期压疮治愈时间 III期压疮治愈时间
实验组 82 86.90％ 93.30％ 6.97±1.2 10.0±1.5
对照组 81 27.00％ 76.50％ 11.12±1.8 18.0±2.3
P值 <0.05 <0.01 <0.05 <0.05
实验组 82 86.90％ 93.30％ 6.97±1.2 10.0±1.5
对照组 81 27.00％ 76.50％ 11.12±1.8 18.0±2.3
P值 <0.05 <0.01 <0.05 <0.05
[0172] 实施例13o抑制肿瘤移植
[0173] 实验过程中用将40只Wistar雄性大鼠随机分为对照组和实验组，用R15大鼠肝癌细胞株制造肿瘤动物模型，实验组应用上述抗微生物组合物保护与对照组对照。发现对照组中肿瘤发生率约为66.7％，实验组中肿瘤发生率约为29.4％。实验组和对照组肿瘤的发生率在统计学上有显著性差异(p＜0.05)，同时病理形态学检查实验组和对照组形成的肿瘤无差异。
[0174] 实施例13p改进前列腺液检测
[0175] 将抗微生物组合物注入人体尿道后，5分钟后取前列腺液进行检查。所述抗微生物组合物可以吸附带负电的细菌，从而排除了前列腺液检查中的细菌干扰。这样，可以提高前列腺液检查的准确率。
[0176] 实施例14与医疗器械组合
[0177] 物理抗微生物膜也可以与医疗器械组合形成有抗微生物作用的医疗器械。详见下表：
[0178]
[0179]
[0180] 实施例15与物体组合
[0181] 本发明的物理抗微生物膜，可广泛用于各行业的防霉、抗菌、除臭，也可与这些行业的制品结合形成新的组合物品。详见下表：
[0182]
[0183] 本发明还涉及下述实施方案：
[0184] 1.一种抗微生物方法，该方法包括在需要抗微生物的人体或动物体或物体表面上施加带正电的抗微生物膜或颗粒。
[0185] 2.如项目1所述的抗微生物方法，其中所述抗微生物膜的厚度或所述抗微生物颗粒的直径在1nm至1000nm范围内，并且它们的电位在+40mV至+80mV范围内。
[0186] 3.如项目1所述的抗微生物方法，该方法杀灭或抑制微生物的方式是通过静电力作用使微生物细胞膜破裂而导致微生物死亡。
[0187] 4.如项目1所述的抗微生物方法，其中将所述抗微生物膜或颗粒施加在人体或动物体或物体表面上，以实现以下功能中至少之一：
[0188] -杀灭或抑制微生物，包括细菌、真菌、病毒；
[0189] -除臭或防霉；
[0190] -阻止细菌生物膜形成。
[0191] 5.如项目1所述的抗微生物方法，其中将下式(I)的有机硅双季铵盐：
[0192] (R1R2R3N+X-)-R5-(R1R2R3N+X-) (I)
[0193] 其中，每个R1独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基；每个R2和R3独立地5
为甲基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基-
或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子，[0194] 施加在需要抗微生物的物体表面上，
为甲基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基-
或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子，[0194] 施加在需要抗微生物的物体表面上，
[0195] 所述式(I)的有机硅双季铵盐任选呈包含该有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂的组合物的形式。
[0196] 6.如项目5所述的抗微生物方法，其中所述式(I)的有机硅双季铵盐具有以下特征中至少之一：
[0197] -每个R1独立地为C8－18直链烷基；
[0198] -每个X-独立地为Cl-或Br-；和
[0199] -R5为下式基团：
[0200] -(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
[0201] 其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基。
[0202] 7.一种下式(I)的有机硅双季铵盐：
[0203] (R1R2R3N+X-)-R5-(R1R2R3N+X-) (I)
[0204] 其中，每个R1独立地为C8－18烷基、C8－18烯基或C8－18炔基；每个R2和R3独立地5
为甲基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基-
或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子。
为甲基或乙基；R为C3－10亚烷基，其在β-位或更远位置被三(C1－3烷氧基)甲硅烷氧基-
或三(C1－3烷氧基)甲硅烷基-C1-6烷氧基取代；和每个X 独立地为可药用抗衡阴离子。
[0205] 8.项目7的有机硅双季铵盐，其具有以下特征中至少之一：
[0206] -每个R1独立地为C8－18直链烷基；
[0207] -每个X-独立地为Cl-或Br-；和
[0208] -R5为下式基团：
[0209] -(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3)(CH2)n-
[0210] 其中1≤n≤3；R6为单键或C1－3亚烷基。
[0211] 9.项目7或8所述的式(I)的有机硅双季铵盐和至少一种赋形剂形成抗微生物组合物。
[0212] 10.项目9的抗微生物组合物，其具有以下特征中至少之一：
[0213] -所述组合物具有0.1-30wt％的有机硅双季铵盐含量，基于组合物的总重量计；
[0214] －所述赋形剂包括水和液体有机溶剂；
[0215] －所述抗微生物组合物还含有至少一种辅剂；
[0216] －所述抗微生物组合物呈喷雾剂、洗剂、冲剂、搽剂、涂剂、膏剂、涂膜剂及可以用于浸泡物体的形式；
[0217] －所述抗微生物组合物还包含至少一种其它活性成分，形成具有复合功能的组合物。活性成分为分别具有愈合、止痒、止痛、消炎、止血、防粘连、抗肿瘤、祛疤等功能的各种功能性膜。
[0218] 11.项目10的抗微生物组合物，其中
[0219] －所述液体有机溶剂包括醇类、醚类、酮类和酯类，和/或
[0220] －所述至少一种辅剂包括芳香剂、矫味剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧剂、稳定剂、增稠剂、喷雾推进剂及其组合，和/或
[0221] －所述其它活性成分包括季铵盐、氧化苦参碱、壳聚糖、三七氨酸、白芨甘露聚糖、蟾毒灵、人参皂苷、冷水七单体皂苷、吴茱萸碱、积雪草苷、紫草素、儿茶素、大黄素、尿囊素、蜕皮甾酮、丹参酸、瑞香素、阿魏酸、槲皮甙、姜黄素、黄芩苷、丹皮酚、柠檬醛、肉桂醛、丁香酚、黄连素、薄荷醇、蛇床子素、槲皮素、甘草甜素、大黄酸、黄芪甲苷、白藜芦醇、汉黄芩素、小檗胺、槐定碱、华蟾酥毒基、原花青素及其组合。
[0222] 12.项目9的抗微生物组合物，其呈以下形式之一：
[0223] -水凝胶，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐，水，以及聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚海藻酸盐、聚丙烯酸钠和壳聚糖中的一种或多种；
[0224] －油膏；
[0225] －含水胶体，其包含所述式(I)的有机硅双季铵盐，水，和水溶性聚合物，如羧甲基纤维素钠、明胶、琼脂或其组合。
[0226] 13.项目12的抗微生物组合物，其中呈含水胶体或水凝胶形式的所述抗微生物组合物被进一步涂布在基材上，或者呈含水胶体或水凝胶形式的所述抗微生物组合物被进一步涂覆到载体上或吸附到载体内，以获得固定的形状。
[0227] 14.项目9的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物与其它材料或器械结合，形成组合器械。
[0228] 15.项目14的抗微生物组合物，其中所述其它材料或器械包括壳聚糖、生物蛋白胶、明胶胶原类、胶原蛋白、透明质酸钠、艾考糊精、液体胶、任氏乳酸液、氧化再生的纤维素、膨化聚四氟乙烯、半透明膜敷料、水胶体敷料、藻酸盐敷料、抗过敏凝胶、Zeniva、seprafilm、hyskon、硅胶、伤口粘合剂、牙科粘合剂、骨水泥、纳米银。
[0229] 16.项目7或8所述的有机硅双季铵盐或者项目9－12中任一项抗微生物组合物施加在人体或动物体或物体表面上，以实现以下功能中至少之一：
[0230] －杀灭或抑制微生物，包括细菌、真菌、病毒；
[0231] －除臭或防霉；
[0232] －阻止细菌生物膜形成。
[0233] 17.项目16的物体，其中所述物体是包括下组的医疗器械：医用基础外科手术器械、显微外科手术器械、神经外科手术器械、眼科手术器械、耳鼻喉科手术器械、口腔科手术器械、胸腔心血管外科手术器械、腹部外科手术器械、泌尿肛肠外科手术器械、矫形外科(骨科)手术器械、妇产科用手术器械、计划生育手术器械、注射穿刺器械、烧伤(整形)科手术器械、普通诊察器械、医用电子仪器设备、医用光学器具、仪器及内窥镜设备、医用激光仪器设备、医用高频仪器设备、物理治疗设备、中医器械、医用射线防护用品和装置、医用化验和基础设备器具、体外循环及血液处理设备、植入材料和人工器官、手术室和诊疗室设备及器具、口腔科设备及器具、病房护理设备及器具、医用冷疗和冷藏设备及器具、口腔科材料、医用卫生材料及敷料、医用缝合材料及粘合剂、医用高分子材料及制品、介入器材。
[0234] 18.项目16的物体，其中所述物体是包括具有抗菌、除臭功能的制品如抗菌、除臭材料。这些组合材料，也可与各行业的制品结合形成新的组合物品。这些行业有农林牧渔、建筑建材、冶金矿产、石油化工、交通运输、信息产业、机械机电、服装纺织、环保绿化、旅游休闲、办公文教、玩具礼品、文物古董、家居用品、纸业、体育用品、办公家具等。
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