1991年6月26日公布的欧洲专利434561涉及7-烷基烷氧基和羟基取 代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。该化合物被称为5-HT1促动剂和拮抗剂，可 用于治疗偏头痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、压力和疼痛。
1989年11月23日公布的欧洲专利343050涉及作为有用的5-HT1A配 体治疗剂的未取代、氯代和甲氧基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。
1994年9月29日公布的PCT申请WO 94/21619涉及作为5-HT1促动 剂和拮抗剂的萘衍生物。
1996年1月11日公布的PCT申请WO 96/00720涉及作为有用的5- HT1促动剂和拮抗剂的萘基醚。
1997年10月9日公布的PCT申请WO 97/36867和1998年4月9日公 布的WO 98/14433涉及具有心理治疗剂用途的相关(亚)苄基-内酰胺衍 生物。
1996年3月20日公布的欧洲专利701819涉及与5-HT再摄取抑制剂 组合的5-HT1促动剂和拮抗剂的用途。
Glennon等在Clinical Drug Res.Dev.，22，25-36(1991)发表的“5- HT1D Serotonin Receptor”中涉及作为有用的5-HT1配体的7-甲氧基-1-(1- 哌嗪基)-萘。
Glennon在Neuroscience and Behavioral Reviews，14，35-47(1990)发 表的文章“Serotonin Receptors：Clinical Implications”涉及与血清素受体相 关(包括食欲不振、体温调节、心血管/低血压影响、睡眠、精神病、焦虑 、抑郁症、恶心、呕吐、Alzheimer症、Parkinson症和Huntington氏症) 的药物效果。
1995年11月30日公布的PCT申请WO 95/31988涉及与5-HT1A拮抗 剂组合的5-HT1D拮抗剂用于治疗CNS失调(例如，抑郁症、广泛性焦虑 症、恐惧症、惧旷症、社交恐惧症、强迫症、创伤后压力症、记忆失调、 厌食症、贪食症)、Parkinson症、迟发性运动异常、内分泌失调(如高泌 乳素血症)、血管痉挛(特别是大脑血管系統)、高血压、与运动和分泌 中的变化相关的胃肠道失调和性功能紊乱的用途。
G.Maura等人在J.Neurochem，66(1)，203-209(1996)中记载了服用对 于5-HT1A受体或5-HT1A和5-HT1D二个受体具有选择性的促动剂在治疗人 类小脑运动失调、多面综合症(未确定该综合症可用的疗法)上具有显著 的改善。
1995年8月9日公布的欧洲专利666261涉及噻嗪和硫代吗啉衍生 物，并声称这些化合物可用于治疗白内障。

本发明涉及式I的(亚)苄基-内酰胺或其药学上可接受的盐或光学异 构体

其中，R1是下述式G1或G2基团

a是0-8；
m是1-3；
R6选自由下述基团组成的组：氢、可选被(C1-C6)烷氧基或一个至三个 个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或((C1-C4)烷基)芳基，其中，所述芳基部分 是苯基、萘基，或杂芳基-(CH2)q，其中，所述杂芳基部分选自由吡啶基、 嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基组成的 组，q是0、1、2、3或4，并且其中，所述芳基和杂芳基部分可选地被一 个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自由氯、氟、溴、碘、(C1- C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基组成的组，其 中，t是0、1或2；
每个R13独立的是(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C4)亚烷基分 别将G1或G2的哌嗪或哌啶环的环碳原子的其中之一桥接到具有可键合位 的G1或G2的哌嗪或哌啶环的相同或不同的环碳原子或环氮原子上，或当 R6的环结构具有可键合位时，桥接到R6的环碳原子上；
X是氢、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧 基、-SOt(C1-C6)烷基(其中，t是0、1或2)、-CO2R10、CONR11R12；
每个R10、R11和R12独立地选自氢、(C1-C4)烷基、苯基和萘基，其 中，所述苯基或萘基可选地被一个或更多个独立地选自氯、氟、溴、碘、 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOt(C1-C6)烷基(其中，t 是0、1或2)的取代基取代；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成5- 7元杂烷基环，所述杂烷基环可以包含0-4个选自氮、硫和氧的杂原子；
R3是乙烯基、C(＝O)R(其中，R是C1-C8直链或支化烷基)、C3- C8环烷基或芳基，其中，R优选的是叔丁基，或
R3是-(CH2)gB，其中，g是0-3，B是氢、苯基、萘基或在所述环上 包含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，条件是，所述 环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，并且其中，前述的苯 基、萘基和杂芳基环中的每一个可选地被1-3个独立地选自(C1-C8)羟烷 基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基、(C3-C8)羟环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C1- C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基、杂环烷基、羟基杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-杂环 烷基的取代基取代，其中，每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地 被1-3个(C1-C6)烷基或苄基取代；
当B是苯基、萘基或杂芳基环时，每个所述环可选地被1-3个独立 地选自苯基、萘基或包含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元杂芳 基环取代，条件是，所述杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻 的硫原子，并且其中，每个独立选择的苯基、萘基或杂芳基取代基本身可 以被1-3个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基取代，其中，杂芳基的实 例包括，但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑 基、吡嗪基、醌醇基、异醌醇基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、 噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三 嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并 呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉 基、喹喔啉基、萘啶基、二氢醌醇基、四氢醌醇基、二氢异醌醇基、四氢 异醌醇基、苯并呋喃基、呋喃吡啶基、吡咯嘧啶基和氮杂吲哚基；或
当B是苯基、萘基或杂芳基环时，每个所述环可选地被1-3个独立 地选自下述基团的取代基取代：(a)由-(CH2)tOH与邻位-COOH形成的内 酯，其中，t是1、2或3；(b)-CONR14R15，其中，R14和R15独立地选自 (C1-C8)烷基和苄基，或R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-7元杂烷 基环，所述杂烷基环除了-CONR14R15基的氮以外，还可以包含0-3个选 自氮、硫和氧的杂原子，其中，当所述杂原子中任意一个是氮时，所述氮 原子可选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，条件是，所述环不能包含两个相邻 的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中，v是0、1、2 或3，COR16和R17与它们所连接的氮形成4-6元内酰胺环；和(d)-- (C1-C8)NR18R19，其中，R18和R19中的每一个独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或 R18和R19与它们所连接的氮形成4-7元杂烷基环，所述杂烷基环可以包 含0-4个选自氮、硫和氧的杂原子。
其中，所述虚线表示可选的双键；和
n是1、2或3。
本发明的其它实施方式涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其 中，g是0，B选自苯基或吡啶基。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中所述(C3-C8)羟环烷基、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷 基取代基的所述(C3-C8)环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己 基。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，所述1-3个可选取代基的所述具有4-8个原 子的杂环烷基部分选自四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚 基、硫氮杂环庚基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，所述烷氧基杂环烷基部分选自四氢吡喃氧基、 四氢呋喃氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环丁氧基、吡咯烷氧基和哌啶氧基。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，所述1-3个可选取代基的所述5-6元杂芳基 环选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁 二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、 吡嗪基和哒嗪基。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，所述-CONR14R15取代基的所述R14基与所述 R15基与它们所连接的氮形成5-6元杂烷基环，所述杂烷基环选自哌啶、N- (C0-C6)烷基哌嗪和吗啉。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，所述-(CH2)vNCOR16R17取代基的所述COR16基 与所述R17基与它们所连接的氮形成5或6元内酰胺环，v是1。
本发明还涉及式I的化合物，其中，R3是(CH2)gB，其中，g是0，B 选自苯基或吡啶基，其中，内酯由所述-CH2OH取代基和所述邻位-COOH取代基形成。
本发明的化合物的特定实例如下：
[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-吡咯烷-2- 酮， 4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯， 3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮， 1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮， 1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮， 1-[4-(1-甲氧基-1-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮， 1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2- 酮， 3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮 ， 3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮 ， 3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(四氢-吡喃-4-基-氧)-吡啶-3-基]-吡咯烷- 2-酮， 1-[6-(1-羟基-环戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮， 1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮， 1-[5-(1-羟基-环戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， 和其药学上可接受的盐和光学异构体。
本发明的化合物的特定光学异构体包括： (R)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡 咯烷-2-酮， (R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯， (R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮， (R)-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (R)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮， (R)-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， (R)-1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， (R)-1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (R)-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (R)-1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (R)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮， (S)-3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡 咯烷-2-酮， (S)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯， (S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮， (S)-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (S)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮， (S)-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， (S)-1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ， (S)-1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (S)-1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (S)-1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮， (S)-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮，和其药学上可接受的盐。
除非另有声明，此处所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有声明，此处所用术语“烷基”包括具有1-8个碳原子的直链 或支化烷基。
除非另有声明，此处所用术语“环烷基”包括由包含4-7个环碳原子 的环烷烃衍生的部分，并包括用直链或支化烷基部分取代的环烷烃部分。
除非另有声明，此处所用术语“杂环烷基”包括环烷烃，在该环烷烃 中，一个或更多个环碳原子已经用氮、氧或硫原子或其任意组合替代。这 种基团的实例是氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和氮杂环庚基。
此处所用术语“烷氧基”指“烷基-O-”，其中，“烷基”如以上所定 义。
此处所用术语“亚烷基”指具有两个可键合位置(即，-烷基-)的烷 基，其中，“烷基“如以上所定义。
术语“烯基”指包括一个或更多个不饱和碳碳键的直链或支化构型的 烷烃链，该不饱和碳碳键在该链的任何稳定点处，例如，乙烯基和丙烯基 。烯基通常具有2-约12个碳原子，更具体地，具有2-约8个碳原子。
术语“炔基”指包括一个或更多个不饱和碳碳三键的直链或支化构型 的烷烃链，该不饱和碳碳三键在该链的任何稳定点处，例如，乙炔基和丙 炔基。炔基通常具有2-约12个碳原子，更具体地，具有2-约8个碳原 子。术语“芳基”指符合Huckel理论具有环状离域(4n+2)π电子体系 (包含5-约12个环原子)的基团。芳基的实例包括，但不限于，芳烃和 它们的取代产物，例如，苯基、萘基和甲苯基等。
术语“杂芳基”指芳基杂环基，包括，但不限于，硫代苯基、吡啶基 、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基等。
除非另有声明，此处所用术语“一个或更多个取代基”指1个到基于 可键合位置数量的最大个数的取代基。
式I的化合物可以具有手性中心，因此可以以不同的对映异构体构型 存在。本发明包括式I化合物的所有的对映异构体、非对映异构体和其它 立体异构体以及任何可能的互变异构体以及外消旋体和其混合物。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的 药学上可接受的酸加成盐的实例是盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠 檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、 酒石酸盐、马来酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。
本发明还涉及所有辐射标记的式I化合物。优选的式I的辐射标记化 合物是下述化合物，其中，所述辐射标记选自3H、11C、14C、18F、123I和 125I。这种辐射标记的化合物可用在动物和人体中新陈代谢药物动力学研究 和在相关试验中作为研究和诊断工具。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)下述失调症或病症的药 物组合物：抑郁症、焦虑症、伴有焦虑的抑郁症、心境恶劣障碍、创伤后 压力症、畏惧症、强迫症(OCD)、与Tourette综合症并存的OCD、边缘 型人格失调、睡眠失调、精神病、抽搐、运动障碍、Huntington或 Parkinson综合症、痉挛、由癫痫症引起的抑制、脑缺血、厌食症、晕眩、 运动功能减退、头盖骨损伤、化学品依赖症、早泻、与情绪和食欲失调相 关的经前综合症(PMS)、炎症性肠病、摄食行为修正、阻碍对碳水化合 物的渴望、晚黄体期焦虑症、戒烟综合症、恐惧症、双相精神障碍症、睡 眠失调、时差、认知失调、高血压、贪食症、厌食症、肥胖症、心律失常 、化学品依赖症和由依赖症引起的瘾症或者对尼古丁或烟草产品、酒精、 苯并二氮杂环庚烷、巴比妥酸盐、鸦片类物质或可卡因的化学品依赖症或 瘾症、病态赌博、拔毛癖、头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、精神病 、Huntington舞蹈症、迟发性运动异常、运动机能亢奋、诵读困难、精神 分裂症、多发梗塞性痴呆、癫痫症、Alzheimer型老年痴呆症(AD)、 Parkinson症(PD)、注意力缺乏多动失调(ADHD)和Tourette综合症， 所述药物组合物包括一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人类)上述失调症或病症的方 法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给予可有效治疗所述失调症和病症 用量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物上述失调症或病症的药物组合物，所 述药物组合物包括一定量的式I化合物和药学上可接受的载体，所述化合 物是一种有效的5-HT1B受体的拮抗剂、反向促动剂或部分促动剂。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物上述失调症或病症的方法，该方法包 括对需要治疗的哺乳动物给予一定量的式I化合物，所述化合物是一种有 效的5-HT1B受体的拮抗剂、反向促动剂或部分促动剂。
此处所用术语“抑郁症”包括抑郁失调症，例如，单一发作型或复发 型重度抑郁症和心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经性抑郁症；病态抑郁 症，包括厌食、体重减轻、失眠和清晨早醒和精神运动性迟缓；非典型抑 郁症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、嗜睡、精神运动性激动或易怒 、焦虑和恐惧、季节性心情失调；或双相精神障碍症或躁郁症，例如I型 双相精神障碍症、II型双相精神障碍症和循环情绪症。
术语“抑郁症”中的其它情绪失调症包括早发性或晚发性和具有非典 型特征或不具有非典型特征的心境恶劣障碍，早发性或晚发性具有忧郁情 绪的Alzheimer型痴呆，具有忧郁情绪的血管性痴呆，由酒精、安非他明 、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片类物质、苯环己哌啶、镇静剂、安眠药 、抗焦虑药和其它物质诱发的失调症，忧郁型分裂情感障碍和具有忧郁情 绪的适应障碍。
此处所用术语“焦虑症”包括焦虑失调症，例如，伴有或未伴有惧旷 症的恐惧症、未有恐惧症病史的惧旷症、特殊恐惧症(例如，特定动物恐 惧症)、社交恐惧症、强迫症、压力失调症(包括，创伤后压力失调症和 急性压力失调症)和一般性焦虑失调症。
“一般性焦虑”通常被定义为长期(例如，至少6个月)过度焦虑或 在该时期的多数天中具有不安症状。焦虑和不安难以控制并伴有坐立不安 、易疲乏、难以集中精神、易怒、肌肉紧张和睡不安稳。
“恐惧症”被定义为在复发性恐惧发作以后，接着在至少一个月持续 焦虑另一恐惧发作。“恐惧发作”是不连续的时段，其中，突然发作恐惧 、忧虑或惧怕。在恐惧发作期间，个体可以经历各种症状，包括，心悸、 出汗、发抖、呼吸短促、胸痛、恶心和头昏眼花。恐惧症可以伴有或不伴 有惧旷症。
“畏惧症”包括惧旷症、特定对象恐惧症和社交恐惧症。“惧旷症” 的特征为，对在某一地方或情形难以逃脱或感到窘迫或恐惧发作时无法得 到帮助而感到焦虑。惧旷症可以在没有恐惧发作病史的情况下发生。“特 定对象恐惧症”的特征为，由害怕的物体或情形所激发的在临床上显著的 焦虑。特定对象恐惧症包括以下亚型：动物型、由动物或昆虫引起的；自 然环境型、由自然环境中的物体引起的(例如，暴风雨、高度或水)；血 液-注射-损伤型、由看见血液或损伤或看见或受到注射或其它入侵型医疗 过程所引起；情形型，由特定情形(例如，公共交通、隧道、桥梁、电梯 、飞行、驾驶或密闭空间)所引起；和其它类型，其中，恐惧由其它刺激 物引起。特定对象恐惧症也可以被称为简单畏惧症。“社交恐惧症”的特 征为，由暴露于某种类型的社交或表演所激发的在临床上显著的焦虑。社 交恐惧症也可以被称为社交焦虑症。
包括在术语“焦虑”中的其它焦虑症包括由酒精、安非他明、咖啡因 、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、苯环己哌啶、镇静剂、安眠药、抗焦 虑药和其它物质诱发的焦虑失调症和伴有焦虑或伴有混合焦虑和抑郁症的 调节失调症。

除非另有声明，以下反应示意图和讨论中的R1、R3、X、G1、G2、R6 、R13、n和m如以上定义。除非另有声明，所有反应示意图的反应条件包 括本领域通常使用的惰性气氛，例如，氮气或氩气。
示意图1和1a-1d指适于制备式I化合物(其中，R1＝G1)的通用方 法。在示意图1的步骤1中，2-取代苯甲醛V(其中，在示意图1中被称 为z的2位取代基是能够进行氧化加成的官能团，例如，但不限于，F、 Cl、Br、I和磺酸酯基，例如，2-氟苯甲醛)和式IV的N-取代化合物，在 溶剂中(选自水、1，4-二氧杂环己烷、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜、乙腈或其混合物，优选水)，在约40℃-约150℃的温度下(优 选约90℃-约120℃)采用碱(例如，三烷基胺或碱金属碳酸盐，优选碳 酸钾)进行处理得到式III的醛。2-Z-苯甲醛和式IV的N-取代化合物的混 合物，在溶剂中(选自甲苯、苯、DME，其中，优选甲苯)，采用碱(例 如叔丁醇钠或钾、碳酸钠或钾、膦酸钾，优选叔丁醇钠)，采用钯源(例 如，四(三苯基膦)钯、乙酸钯、三(二亚苄基-丙酮)二钯、反二氯二(三苯基 膦)钯)或可选添加的膦配体(例如，BINAP或三苯基膦)(其中，优选 乙酸钯和BINAP)，在约40℃-约150℃的温度下(优选约90℃-约120 ℃)进行处理得到式III的醛。
示意图的步骤2是N取代内酰胺II(其中，N-取代基R3是乙烯基或 C(＝O)R，其中，R是C1-C8直链或支化烷基、C3-C8环烷基、芳基或 CF3，其中，R优选的是叔丁基)与式III的醛，利用胺或金属碱氢化物( 例如，氢化钠或二(三甲基甲硅烷酰胺)钠，优选二(三甲基甲硅烷酰胺)钠) ，在反应惰性溶剂中(优选选自二乙基醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃的醚 溶剂，最优选四氢呋喃)，在约-30℃-约100℃的温度下(优选约-10℃ -约30℃)进行加成反应得到式I的化合物(其中，虚线表示碳碳双键) ，该化合物在示意图1中被称为IB(参见，Sasaki，H.等J.Med.Chem.， 1991，34，628-633)。在一个实施方式中，R3在反应条件下被除去。在另 一实施方式中，例如，在R3是乙烯基的情况下，需要单独的脱保护步骤。 在这种情况下，R3可以利用水性酸(例如，三氟乙酸或盐酸，优选三氟乙 酸)除去。
示意图1的步骤3是IB的碳碳双键进行催化环原以得到式I的化合物 ，该化合物在示意图1中被称为为IA。这个双键的还原反应可以采用氢气 (H2)，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸 乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上的 钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三 苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选约10％的碳上钯)的存在下，在约 1-约5个大气压下(优选约3-约4个大气压)，在约10℃-约100℃的 温度下(优选约40℃-约60℃)下，同时搅拌该反应混合物来实现。可 替换地，双键可以在转移氢化条件下(其中，使用诸如环己二烯或甲酸铵 、优选甲酸铵的氢化供体来替代氢气)，在反应惰性溶剂中(例如，低级 醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上 的贵金属催化剂(例如，碳上的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4) 、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选约 10％的碳上钯)的存在下，在约20℃-约150℃的温度下(优选约40℃- 约80℃)进行还原。可替换地，将IB的碳碳双键环原成在示意图1中被 称为1A的式I化合物可以利用本领域技术人员已知的替代过程(Larock， R.C.Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)来实 现。在其中R6是苄基或其它在氢化条件下不稳定的基团的情况下，形成相 应的NH衍生物(即，R6＝H)。
示意图1的步骤4描述式IA的化合物(式I化合物，其中没有可选的 双键，其中，R3是氢)，通过N-芳基化或N-杂芳基化转化为式IA’的化合 物，其中，R3是可选的取代芳基或杂芳基。式IA化合物采用芳基或杂芳 基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物)，采用碱(例如磷酸 钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铊、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇钠 ，优选碳酸钾)，或二胺(例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二 甲基乙二胺或顺式-1，2-二氨基环己烷，优选N，N’-二甲基乙二胺)和氯化 亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜或其它铜(I)盐(优选碘化亚铜)，在少量水 (优选相对于式II化合物，约1％-约4％的水w/w)的存在下，在反应惰 性溶剂中(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢 呋喃、苯或甲苯，优选甲苯)，可选在极性共溶剂(例如，DMF或二甲基 乙酰胺，相对于第一溶剂约5-15％vol/vol)的存在下，在约40℃-约 150℃的温度下(优选约80℃-约120℃)下进行处理得到式IA’的化合物 (其中，R3是可选被取代的芳基或杂芳基)。
示意图1的步骤4中的N-芳基化或N-杂芳基化也可以通过以下方法 实现：将式IA的化合物(式I化合物，其中没有可选键的，其中R3是氢 )，采用芳基或杂芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物) ，采用碱(例如碱金属碳酸盐、碱金属胺碱、碱金属膦酸盐或碱金属醇盐 ，优选碳酸铯)，膦配体(优选9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫吨( XANTPHOS)和钯源(例如，乙酸钯(II)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)或相 应的氯仿加合物，优选三(二亚苄基-丙酮)二钯(O))，在惰性溶剂中(例如 ，1，4-二氧杂环己烷或甲苯，优选1，4-二氧杂环己烷)，在约40℃-约 160℃的温度下(优选约80℃-约120℃)进行处理。对于式I的化合物( 其中，R6是H)，仲胺的进一步官能化可以在本领域技术人员已知的标准 烷基化或还原氨化条件下实施。
可替换地，在示意图的步骤3a中，式IB的化合物可以利用上述步骤 4的过程转化成式IB’的N-芳基或N-杂芳基衍生物。然后，将示意图1中 的1A’(其中R1是G1，R3是可选取代的芳基或杂芳基的式I的化合物)利 用上述步骤3的过程在示意图1的步骤4a中制备。
在其中R6是苯甲基或其它在氢化条件下不稳定的基团的情况下，形成 相应的NH衍生物(即，R6＝H)。如果R6是H，则仲胺的进一步官能化 在本领域技术人员已知的标准烷基化或环原氨化条件下实施。
                        示意图I

示意图1a描述了式I的化合物(其中，存在或不存在可选双键)的制 备方法，其中，由内酰胺IIa的N-芳基化或N-杂芳基化出发形成内酰胺II (其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基)。
在示意图1a的步骤1中，内酰胺IIA采用芳基或杂芳基氯化物、溴化 物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物)，碱(例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠 、碳酸铊、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇钠，优选碳酸钾)，或 二胺(例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或顺式- 1，2-二氨基环己烷，优选N，N’-二甲基乙二胺，)和氯化亚铜、溴化亚铜或 碘化亚铜或其它铜(I)盐(优选碘化亚铜)，在少量水(优选约1％-约 4％的水)的存在下，在反应惰性溶剂中(例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇 二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、苯或甲苯，优选甲苯)，在约40℃- 约150℃的温度下(优选约80℃-约120℃)下进行处理得到式II的内酰 胺，其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基。
示意图1a的步骤1的N-芳基化或N-杂芳基化也可以通过如下方法实 现：将式IIA的内酰胺(其中，R3是氢)采用芳基或杂芳基氯化物、溴化 物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物)，采用碱(例如碱金属碳酸盐、碱金 属胺碱、碱金属膦酸盐或碱金属醇盐，优选碳酸铯)，膦配体(优选9，9- 二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫吨(XANTPHOS))和钯源(例如，乙酸钯 (II)或三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)或相应的氯仿加合物，优选三(二亚苄 基-丙酮)二钯(O))，在惰性溶剂中(例如，1，4-二氧杂环己烷或甲苯，优 选1，4-二氧杂环己烷)，在约40℃-约160℃的温度下(优选约80℃-约 120℃)进行处理。
在示意图1a的步骤2中，化合物IB’通过如下方法制备：将示意图1 中制备的醛III采用内酰胺II(其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基)进 行处理，其中利用示意图1中的步骤2的过程。
在示意图1a的步骤2中，化合物1B’可选通过如下方法制备：将示意 图1制备的醛III采用内酰胺II(其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基) ，在溶剂中(例如，四氢呋喃、叔丁基甲基醚或1，4-二氧杂环己烷，优选 四氢呋喃)，在碱金属胺碱(例如，二(三甲基甲硅烷酰胺)钠、二(三甲基 甲硅烷酰胺)钾、二(三甲基甲硅烷酰胺)锂或二异丙基酰胺锂，优选二(三甲 基甲硅烷酰胺)钠)或碱金属氢化物(例如，氢化钠或氢化钾)的存在下进 行处理，接着将二乙基氯膦酸盐在约-30℃-约100℃的温度下(优选约- 10℃-约30℃)加入。
在示意图1a的步骤3中，化合物IA’利用示意图1中的步骤3的过程 通过将化合物IB’催化氢化制备。
                        示意图IA

示意图1b描述了另一种式II内酰胺(其中，R3是可选取代的芳基或 杂芳基)的制备方法。
在示意图1b的步骤1中，化合物R3-NH2(其中，R3是可选取代的芳 基或杂芳基)用式VI的化合物，在溶剂中(例如，水、乙腈、1，4-二氧杂 环己烷或四氢呋喃或其组合，优选四氢呋喃)，在约10℃-约120℃的温 度下(优选约50℃-约80℃)，在碱(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺 、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，优选碳酸铯)的存在下进行处理，其 中，VI的基团A选自F、Cl、Br、I或烷基或芳基磺酸酯基，优选Cl，VI 的基团B选自F、Cl、Br、I、OC1-C4烷基、OH或由相应的羧酸和标准羧 酸活化剂(例如，但不限于，碳化酰亚胺(二环己基碳化酰亚胺、1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳化酰亚胺盐酸盐)或三丙基磷酸酐)反应得到的 活性羧酸基团，优选Cl。
然后，化合物IB’和IA’可以用示意图Ia的过程制备。
                        示意图IB

在其中R6是苯甲基或其它在氢化条件下不稳定的基团的情况下，形成 相应的仲胺衍生物(即，R6＝H)。如果R6是H，则仲胺的进一步官能化 在本领域技术人员已知的标准烷基化或环原氨化条件下实施。
示意图1c描述了另一种式IB’和IA’化合物(其中，R3是可选取代的 芳基或杂芳基)的制备方法。
在示意图1c的步骤1中，式VIII化合物可以通过如下方法制备：将 邻卤-苯甲醛VII(其中，D选自氯、溴或碘，优选溴)用式II内酰胺(其 中，R3是可选取代的芳基或杂芳基)，在溶剂中(例如四氢呋喃、叔丁基 甲基醚或1，4-二氧杂环己烷，优选四氢呋喃)，在碱金属胺碱(例如，二 (三甲基甲硅烷酰胺)钠、二(三甲基甲硅烷酰胺)钾、二(三甲基甲硅烷酰胺) 锂、二异丙基酰胺锂，优选二(三甲基甲硅烷酰胺)钠)或在碱金属氢化物 (例如，氢化钠或氢化钾)的存在下进行处理。
在示意图1c的步骤2中，式IB’的化合物通过如下方法制备：将式 VIII化合物用式IV的N-取代化合物，在溶剂中(选自水、1，4-二氧杂环己 烷、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或其混合物，优选 水)，采用碱(例如，三乙胺或碱金属碳酸盐，优选碳酸钾)，在约40℃ -约150℃的温度下(优选约90℃-约120℃)进行处理得到式IB’化合 物。可替换地，可以通过使用例如钯的过渡金属来促进这个偶联反应，优 选的方法是Buchwald等在J.Org.Chem.2000，65，p1144-1157和p1158- 1174中描述的方法。VIII和式IV的N-取代化合物的混合物，在溶剂中 (选自甲苯、苯和DME，其中优选甲苯)，采用碱(例如叔丁醇钠或 钾、碳酸钠或钾、膦酸钾，优选数丁氧化钠)，采用钯源(例如，四(三苯 基膦)钯、乙酸钯、三(二亚苄基-丙酮)二钯、反二氯二(三苯基膦)钯)或可 选添加的膦配体(例如，BINAP或三苯基膦)(优选乙酸钯和BINAP) 在约40℃-约150℃的温度下(优选约90℃-约120℃)进行处理得到式 IB’化合物。然后，式IB’化合物可以转化成上述式IA’化合物。
示意图1c的步骤3是IB’碳碳双键进行催化环原反应以制备在示意图 1中被称为IA’的式I化合物。这个双键的还原反应可以采用氢气(H2)， 在反应惰性溶剂中(例如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙酯，优 选甲醇或乙醇)，在固体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上的钯 (Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯 基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选约10％的碳上钯)的存在下，在约1 -约5个大气压下(优选约3-约4个大气压)，在约10℃-约100℃的 温度下(优选约40℃-约60℃)，同时搅拌该反应混合物来实现。可替 换地，双键可以在转移氢化条件下(其中，使用诸如环己二烯或甲酸铵、 优选甲酸铵的氢化供体来替代氢气)，在反应惰性溶剂中(例如，低级 醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上 的贵金属催化剂(例如，碳上的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯 (Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化 剂)，优选约10％的碳上钯)的存在下，在约20℃-约150℃的温度下 (优选约40℃-约80℃)下进行还原。
可替换地，将IB’的碳碳双键环原成示意图1中被称为1A’的式I化合 物可以利用本领域技术人员已知的替代过程(Larock，R.C.Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)来实现。
                           示意图IC

示意图2、2a和2b示出适于制备式I化合物(其中，R1＝G2)的一般 方法。
示意图2的步骤1指出化合物XI的制备方法：将硼酸或硼酸酯IX (其中，L选自OH和O(C1-C4)烷基，或其中，两个L取代基一起形成 1，3，2-benzodioxaborole衍生物，优选L是OH)与卤代吡啶X(其中，卤 代基团HI选自氯、溴或碘或磺酸酯基团，优选溴)，在钯催化剂(例如 四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯钯或三(二亚苄基-丙酮)二钯，优选四 (三苯基膦)钯)和碱金属碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠 和氢氧化钾，优选碳酸钠)的存在下，在包括二甲氧基乙烷和极性溶剂 (例如，水、甲醇或乙醇，优选水)的溶剂体系中，在约10℃-约150℃ 的温度下(优选约70℃-约110℃)下进行偶联。
在示意图2的步骤2中，化合物XII通过如下方法制备：将化合物XI 采用N-取代内酰胺II(其中，N-取代基R3是乙烯基或C(＝O)R，其中，R 是C1-C8直链或支化烷基、C3-C8环烷基或芳基、CF3，优选叔丁基)， 在胺或金属碱氢化物(例如，氢化钠、二(三甲基甲硅烷酰胺)钠，优选二 (三甲基甲硅烷酰胺)钠)的存在下，在反应惰性溶剂中(优选选自二乙基 醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃的醚，最优选四氢呋喃)在约-30℃-约100 ℃的温度下(优选约-10℃-约30℃)下进行处理。在R3是乙烯基的实施 方式中，使用水性酸(优选三氟乙酸)除去R3。
在示意图2的步骤3中，化合物XIII通过如下方法制备：将化合物 XII的吡啶基氮进行烷基化并将吡啶环部分还原。化合物XII采用过量烷 基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯，在溶 剂中(例如乙腈或1，4-二氧杂环己烷，优选乙腈)，在约20℃-约150℃ 的温度下(优选约70℃-约90℃)处理约10分钟-约60小时(该时间 段足以将吡啶氮烷基化)，接着真空除去溶剂，之后加入低级醇溶剂(优 选甲醇)再加入硼氢化钠。
在示意图2的步骤4中，在示意图2中被称为IC的式I化合物(其 中，R1是G2，R3是H)通过如下方法制备：将XIII的碳碳双键催化还 原。这个双键的还原反应可以采用氢气(H2)，在反应惰性溶剂中(例 如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固 体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯 (Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化 剂)，优选约10％的碳上钯)的存在下，在约1-约5个大气压下(优选 约3-约4个大气压)，在约10℃-约100℃的温度下(优选约40℃-约 60℃)，同时搅拌该反应混合物来实现。可替换地，双键可以在转移氢化 条件下(其中，使用诸如环己二烯或甲酸铵、优选甲酸铵的氢化供体来替 代氢气)，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙 酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上 的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三 (三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选约10％的碳上钯)的存在下，在 约20℃-约150℃的温度下(优选约40℃-约80℃)下进行还原。
可替换地，将XIII的碳碳双键环原成在示意图2中被称为1C的式I 化合物可以利用本领域技术人员已知的替代过程(Larock，R.C. Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)来实现。
在示意图2的步骤5中，式IC’化合物(其中，R1是G2，R3是可选被 取代的芳基或杂芳基)由式IC化合物(其中，R1是G2，R3是H)通过N- 芳基化或N-杂芳基化来制备。式IC化合物采用芳基或杂芳基氯化物、溴 化物、碘化物或磺酸酯(优选溴化物)，碱(例如，磷酸钾、碳酸钾、碳 酸钠、碳酸铊、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇钠，优选碳酸 钾)，或二胺(例如，1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N，N-二甲基乙二 胺或顺式-1，2-二氨基环己烷，优选N，N’-二甲基乙二胺)和氯化亚铜、溴 化亚铜或碘化亚铜或其它铜(I)源(优选碘化亚铜)，在少量水(优选约 1％-约4％的水)的存在下，在反应惰性溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、苯或甲苯，优选甲苯)，在约 40℃-约150℃的温度下(优选约80℃-约120℃)下处理得到式IC’的化 合物，其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基。
示意图2的步骤5中的N-芳基化或N-杂芳基化也可以通过以下方法 得到：将式IC的化合物(其中，R1是G2，R3是H)采用芳基或杂芳基氯 化物、溴化物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物)，采用碱(例如碱金属碳 酸盐、碱金属胺碱、碱金属膦酸盐或碱金属醇盐，优选碳酸铯)、膦配体 (优选9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫吨(XANTPHOS)和钯源(例 如，乙酸钯(II)或三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)或相应的氯仿加合物，优选三 (二亚苄基-丙酮)二钯(O))，在惰性溶剂中(例如，1，4-二氧杂环己烷或甲 苯，优选1，4-二氧杂环己烷)在约40℃-约160℃的温度下(优选约80℃ -约120℃)进行处理。对于其中R6是H的式IC和IC’的化合物，仲胺的 进一步官能化可以在本领域技术人员已知的标准烷基化或还原氨化条件下 实施。
                        示意图2

示意图2a描述了另一种制备式IC’化合物(其中，R1是G2)的途径。 在示意图2a的步骤1中，式XII化合物通过N-芳基化或N-杂芳基化转化 成式XIV化合物(其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基)。式XII化合物 采用芳基或杂芳基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸酯(优选溴化物)，碱 (例如，磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铊、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇 锂或叔丁醇钠，优选碳酸钾)，或二胺(例如，1，2-乙二胺、N，N’-二甲基 乙二胺、N，N-二甲基乙二胺或顺式-1，2-二氨基环己烷，优选N，N’-二甲基 乙二胺)和氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜(优选碘化亚铜)，在少量水 (优选约1％-约4％的水)的存在下，在反应惰性溶剂(例如1，2-二甲氧 基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、苯或甲苯，优选甲 苯)，在约40℃-约150℃的温度下(优选约80℃-约120℃)进行处理 得到式XIV化合物，其中，R3是可选取代的芳基或杂芳基。
示意图2a的步骤1中的N-芳基化或N-杂芳基化也可以通过以下方法 实现：将式XII化合物(其中，R1是G2，R3是H)采用芳基或杂芳基氯化 物、溴化物、碘化物或磺酸盐(优选溴化物)，采用碱(例如碱金属碳酸 盐、碱金属胺碱、碱金属膦酸盐或碱金属醇盐，优选碳酸铯)、膦配体 (优选9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦基)呫吨(XANTPHOS))和钯源(例 如，乙酸钯(II)或三(二亚苄基-丙酮)二钯(O)或相应的氯仿加合物，优选 三(二亚苄基-丙酮)二钯(O))，在惰性溶剂中(例如，1，4-二氧杂环己烷或 甲苯，优选1，4-二氧杂环己烷)，在约40℃-约160℃的温度下(优选约 80℃-约120℃)进行处理。
示意图2a的步骤1a描述了另一种通过如下方法制备式XIV化合物的 方法：将式XI化合物采用源自示意图1的式II化合物(其中，R3是可选 取代的芳基和杂芳基)，在溶剂中(例如，四氢呋喃、叔丁基甲基醚或 1，4-二氧杂环己烷，优选四氢呋喃)，采用碱金属胺碱(例如，二(三甲基 甲硅烷酰胺)钠、二(三甲基甲硅烷酰胺)钾、二(三甲基甲硅烷酰胺)锂或二 异丙基酰胺锂，优选二(三甲基甲硅烷酰胺)钠)或碱金属氢化物(例如， 氢化钠、氢化钾)进行处理。
在示意图2a的步骤2中，式XV化合物通过如下方法制备：将式XIV 化合物I采用过量烷基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三氟 甲磺酸烷基酯，在溶剂中(例如乙腈或1，4-二氧杂环己烷，优选乙腈)， 在约20℃-约150℃的温度下(优选约70℃-约90℃)下处理约10分钟 -约60小时(该时间段足以将吡啶氮烷基化)，接着真空除去溶剂，依 次加入低级醇溶剂(优选甲醇)和硼氢化钠。
在示意图2a的步骤3中，在示意图2中被称为IC’的式I化合物(其 中，R1是G2，R3是H)通过如下方法制备：将化合物XV，在反应惰性溶 剂中(例如，低级醇，优选甲醇或乙醇)，采用悬浮在固体载体上的贵金 属催化剂(例如铂或钯)(优选在碳上的10％钯)，在约1-约5个大气 压的氢气压力下(优选约3-约4个大气压)，在约10℃-约100℃的温 度下(优选约40℃-约60℃)下，同时搅拌该反应混合物来进行催化还 原。可替换地，双键可以在转移氢化条件下(其中，使用诸如环己二烯或 甲酸铵、优选甲酸铵的氢化供体来替代氢气)，在反应惰性溶剂中(例 如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固 体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯 (Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化 剂)，优选碳上的约10％钯)的存在下，在约20℃-约150℃的温度下 (优选约40℃-约80℃)下进行还原。
可替换地，将XV的碳碳双键环原成在示意图2a中被称为1C’的式I 化合物可以利用本领域技术人员已知的替代过程(Larock，R.C. Comprehesive Organic Transformation，VCN Publishers，1989)来实现。
                       示意图2A

示意图2b描述了另一种用于合成式I化合物(其中，R1是G2，R3是 可选取代的芳基或杂芳基)的途径。在示意图2b的步骤1中，式XVI化 合物(其中，R1是G1)通过如下方法制备：式XIV化合物(其中，R3是 可选取代的芳基或杂芳基)，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇，优选甲 醇或乙醇)，采用悬浮在固体载体上的贵金属催化剂(例如，铂或钯) (优选碳上的10％钯)，在约1-约5个大气压的氢气压力下(优选约3 -约4个大气压)，在约10℃-约100℃的温度下(优选约40℃-约60 ℃)下，同时搅拌该反应混合物来进行催化还原。可替换地，双键可以在 转移氢化条件下(其中，使用诸如环己二烯或甲酸铵、优选甲酸铵的氢化 供体来替代氢气)，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇、THF、二氧杂环 己烷或乙酸乙酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上的贵金属催化剂(例 如，碳上的钯(Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C) 或氯化三(三苯基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选碳上的约10％钯)的存 在下，在约20℃-约150℃的温度下(优选约40℃-约80℃)下进行还 原。
可替换地，将XIV的碳碳双键环原成式XVI化合物可以利用本领域技 术人员已知的替代过程(Larock，R.C.，1989)来实现。
在示意图2b的步骤2中，式XVII化合物通过如下方法制备：将式 XVI化合物采用过量烷基碘化物、甲烷磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯或三 氟甲磺酸烷基酯，在溶剂中(例如乙腈或1，4-二氧杂环己烷，优选乙 腈)，在约20℃-约150℃的温度下(优选约70℃-约90℃)处理约10 分钟-约60小时(该时间段足以将吡啶氮烷基化)，接着真空除去溶 剂，依次加入低级醇溶剂(优选甲醇)和硼氢化钠。
在示意图2b的步骤3中，在示意图2b中被称为IC’的式I化合物(其 中，R1是G2，R3是可选取代的芳基或杂芳基)通过如下方法制备：将化 合物XVII，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇，优选甲醇或乙醇)，采用 悬浮在固体载体上的贵金属催化剂(例如铂或钯)(优选在碳上的10％ 钯)，在约1-约5个大气压的氢气压力下(优选约3-约4个大气 压)，在约10℃-约100℃的温度下(优选约20℃-约50℃)下，同时 搅拌该反应混合物进行催化还原。可替换地，双键可以在转移氢化条件下 (其中，使用诸如环己二烯或甲酸铵、优选甲酸铵的氢化供体来替代氢 气)，在反应惰性溶剂中(例如，低级醇、THF、二氧杂环己烷或乙酸乙 酯，优选甲醇或乙醇)，在固体载体上的贵金属催化剂(例如，碳上的钯 (Pd/C)、硫酸钡上的钯(Pd/BaSO4)、碳上的铂(Pt/C)或氯化三(三苯 基膦)铑(Wilkinson催化剂)，优选碳上的约10％钯)的存在下，在约20 ℃-约150℃的温度下(优选约40℃-约80℃)下进行还原。
可替换地，将XVII的碳碳双键环原成在示意图2b中被称为1C’的式I 化合物可以利用本领域技术人员已知的替代过程(Larock，R.C.，1989) 来实现。
                              示意图2B

在Murugusan，N.的美国专利5612359中；在Guay，D.等Biorg.Med. Chem.Lett.2002，12，1457-1461中；在Sall，D.J.等的J.Med.Chem.2000， 43，649-663中；在Olah，G.A.，Porter，R.D.的J.Amer.Chem.Soc.1971，93， 6877-6887中；在Brown，H.C.等人的J.Amer.Chem.Soc.1957，79，1906- 1909中；在Nenitzescu，C.，Necsoiu，I.J.的Amer.Chem.Soc.1950，72， 3483-3486中；在Muci，A.R.，Buchwald，S.L.的Top.Curr.Chem.， Springer-Verlag：Berlin Heidelberg，2002，Vol.219，pp.131-209中；在 Schefczik，E.的DE19650708中；在Howard，H.R.，Sarges，R.的E 104860 中；在Wang，X等的Tetrahedron Lett.，2000，41，4335-4338中公开了用在此 处所描述的N-芳基化和N-杂芳基化偶联反应中的芳基卤化物一般制备方 法，所有这些文献通过引用全文插入此处。本领域技术人员已知：在适当 情况下，芳基或杂芳基氯化物上的羟基可以通过本领域已知的标准方法醚 化，例如，采用碱金属氢化物或碱金属氢氧化物(例如，氢化钠、氢化钾 、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选氢化钠)，在溶剂中(例如，四 氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选四氢呋喃)，在约-20℃- 50℃的温度下进行处理，接着加入烷基卤化物或甲苯磺酸盐(优选烷基碘 化物)。
式I化合物和其药学上可接受的盐(此后称“活性化合物”)可通过 口服、透皮(例如，通过使用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、不经肠或局部 途径给药。优选透皮和口服服用。尽管需要根据被治疗个体的体重和病情 和所选择的特定给药途径进行剂量调整，但是这些化合物最合适以每天约 0.25mg-约1500mg的剂量服用，优选每天约0.25-约300mg(单次剂 量或多次剂量)。然而，最合适采用的剂量为每天约0.01mg-约10 mg/kg体重。剂量还可以根据被治疗病人的体重和病情，个体对所述药物 的反应，以及所选择的药物配方的类型和进行服用的时间和间隔进行变化 。在一些情况下，低于前述范围的剂量可能更合适，而在另一些情况下， 可以采用更大剂量而没有引起任何毒副作用，条件是，将这种更大剂量首 先分成数份小剂量在一整天内服用。
活性化合物可以通过任意前述数种途径单独给药或与药学上可接受的 载体或稀释剂组合给药。更具体地，活性化合物可以以各种不同的剂型给 药，例如，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体组合以如下剂型给药 ：片剂、胶囊、透皮贴剂、锭剂、糖锭剂、硬糖、粉末、喷雾、乳液、软 膏、栓剂、凝胶剂、凝胶、浆糊、洗液、药膏、水性悬浮液、可注射溶液 、酏剂、糖浆等。这些载体包括固体稀释剂或填料、无菌水性介质和各种 无毒有机溶剂。另外，口服药物组合物可以适当地变甜或调味。一般而言 ，活性化合物在剂型中的浓度为约5.0重量％-约70重量％。
为了口服，片剂可以包含各种赋性剂(例如，微晶纤维素、柠檬酸钠 、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)与各种绷解剂(例如淀粉(优选玉米、马 铃薯或木薯淀粉)、褐藻酸和某些合成硅酸盐)以及颗粒粘合剂(例如， 聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和阿拉伯树胶)。另外，润滑剂(例如， 硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石)可以用于成片目的。类似类型的固体组 合物也可以在凝胶胶囊中用作填料，这种情况下的优选材料还包括乳糖、 牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当希望水性悬浮液和/或酏剂口服时，活 性成分可以与各种甜味剂或调味剂、色素、以及乳化剂和/或悬浮剂(如果 需要的话)组合使用。
为了不经肠给药，可以使用活性化合物的芝麻油或花生油或水性丙三 醇的溶液。水性溶液应当适当进行缓冲(优选pH大于8)，如果需要的 话，先使液体稀释液等渗透压。这些水性溶液适于静脉注射目的。油性溶 液适于关节内、肌肉和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备 通过本领域技术人员已知的标准制药技术轻易地完成。
还可以局部服用活性化合物，这可以根据标准制药实践通过乳液、贴 片、凝胶剂、凝胶、浆糊、洗液进行。
                       生物试验
所有被测试的化合物具有1000nM或更低的IC50值。本发明的化合物 对5HT1B(先前称为5HT1D)的结合能力的活性可以利用在文献中所描述 的标准辐射配体结合实验进行测定。5-HT1A亲和力可以利用Hoyer等( Brain Res.，376，85(1986))的过程进行测量。5-HT1D亲和力可以利用 Heuring和Peroutka(J.Neurosci.，7，894(1987))的过程进行测量。
测量本发明化合物在5-HT1D结合处的体外活性可以根据如下过程测 定。将bovine caudate组织均质化，并悬浮于20体积包含50mM的TRIS. 盐酸盐(三[羟甲基]氨基甲烷盐酸盐)pH为7.7的缓冲液中。然后，将均 质物在45000G下离心10分钟。然后，除去上层清液，并将所得球状物再 次悬浮于约20体积pH为7.7的50mM的TRIS.盐酸盐缓冲液中。然后， 将该悬浮液在37℃下预培养15分钟，此后，将悬浮液在45000G下再离 心10分钟，除去上层清液。将所得的球状物(约1克)再次悬浮于150 ml最终pH为7.7的15mM的TRIS.盐酸盐缓冲液中，该缓冲液包含 0.01％抗坏血酸，还包含10μM巴吉林和4mM氯化钙。使用前，将该悬 浮液置于冰上至少30分钟。
然后，根据下述方法培养抑制剂、控制剂或载体。将200μl在pH为 7.7的50mM TRIS.盐酸盐缓冲液中的氚化5-羟基色胺(2nM)加到50μl 20％二甲基亚砜/80％蒸馏水溶液中，该缓冲液包含0.01％抗坏血酸，还包 含10μM巴吉林和4mM氯化钙以及100nM 8-羟基-DPAT(二丙基氨基 四氢化萘)和100nM美舒麦角(mesulergine)。将750μl bovine caudate 组织加到该混合物中，并将所得悬浮液进行旋转以确保均质悬浮液。然后 ，将悬浮液在摇动水浴中25℃下培养30分钟。在培养完成后，利用玻璃 纤维过滤器(例如，Whatman GF/BTM过滤器)过滤悬浮液。然后，将球 状物用4ml pH为7的50mM TRIS.盐酸盐缓冲液洗涤三次。然后将球状 物放置在具有5ml发光液体(Aquasol 2TM)的发光管(scintillation vial) 中，并使其静置过夜。可以计算每剂量的化合物的抑制百分率。然后， IC50值可以根据抑制百分数计算。
本发明的化合物对5-HT1A结合能力的活性可以根据下述过程测定。 将兔脑皮质组织均质化，并分成每份样品为1克，并用10体积0.32M蔗 糖溶液稀释。然后，将悬浮液在900G下离心10分钟，除去上层清液，并 在70000G下再离心15分钟。除去上层清液，并将所得球状物再次悬浮于 10体积pH为7.5的15mM TRIS.盐酸盐中。将该悬浮液在37℃下培养15 分钟，在预培养完成后，将悬浮液在70000G下离心15分钟，除去上层清 液。将所得的组织球状物再次悬浮于pH为7.7的50mM TRIS.盐酸盐中 ，该缓冲液包含4mM氯化钙和0.01％抗坏血酸。该组织在-70℃下储存直 到进行实验。该组织可以在使用前立即解冻，用10μM巴吉林稀释并保存 在冰中。
然后，根据下述过程培养该组织。准备50μl各种剂量的控制剂、抑 制剂或载体(1％DMSO最终浓度)。将200μl在pH为7.7的50mM TRIS.盐酸盐缓冲液中的氚化DPAT(浓度为1.5nM)加到上述溶液中， 该缓冲液包含4mM氯化钙、0.01％抗坏血酸和巴吉林。然后，将750μl 组织加到这个溶液中，并将所得悬浮液进行旋转以确保均质。然后，将悬 浮液在摇动水浴中37℃下培养30分钟。然后，将该溶液过滤，用4ml pH 为7.5的10mM TRIS.盐酸盐(包含154mM氯化钙)洗涤两次。可以计 算每剂量的化合物的抑制百分率。然后，IC50值可以根据抑制百分数计算 。
本发明的化合物在5-HT1A和5-HT1D受体上的促动活性和拮抗活性可 以利用单一饱和浓度根据下述方法进行测定。将Hartley雄性豚鼠断头， 并从大脑海马区解剖出5-HT1A受体，同时5-HT1D受体通过在350mM在 Mcllwain组织刀上切片并由合适的切片解剖出黑质得到。将分离的组织在 包含1mM EGTA的5mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中利用手握式玻璃- Teflon均质仪均质，并在4℃下以35000xg离心10分钟。将球状物再次悬 浮于包含1mM EGTA的100mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中以使每试管 中最终蛋白质浓度为20mg(大脑海马)或5mg(黑质)蛋白质。加入下 列试剂使每个试管中的反应混合物包含2.0mM MgCl2、0.5mM ATP、1.0 mM cAMP、0.5mM IBMX、10mM磷酸肌酸、0.31mg/ml肌酸激酶、100 μM GTP和0.5-1微居里[32P]-ATP(30Ci/mmol：NEG-003—New England Nuclear)。在30℃下，通过将组织加到硅化微量离心管(3份)中开始培 养。每个试管中有20μL组织、10μL药物或缓冲液(10x最终浓度)、10 μL 32nM的促动剂或缓冲液(10x最终浓度)、20μL forskolin(3μM最 终浓度)和40μL上述反应混合物。通过添加下述物质终止培养：100μL 2％SDS、1.3mM cAMP、包含40,000dpm用于监测从管柱中cAMP回收 的[3H]-cAMP(30Ci/mmol：NET-275—New England Nuclear)的45mM ATP溶液。利用Salomon等Analytical Biochemistry，1974，58，541-548的方 法完成[32P]-ATP和[32P]-cAMP的分离。通过液体发光计数来定量测定辐射 活性。最大抑制性由10μM对于5-HT1A受体的(R)-8-OH-DPAT和320nM 对于5-HT1D受体的5-HT进行定义。然后，计算相对于对于5-HT1A受体 的(R)-8-OH-DPAT和对于5-HT1D受体的5-HT的抑制效果的测试化合物的 抑制作用。计算相对于32nM促动剂的效果经forskolin刺激的腺苷酸环化 酶活性的促动剂诱发抑制的反转值。
本发明化合物在人体的ether-a-go-go相关基因钾离子通道(hERG) 的体外活性可以根据下述方法测定。表示人体ERG通道的HEK-293细胞 根据标准细胞培养技术进行生长。将细胞收集、旋转出并将所得球状物冷 冻用于将来使用。在实验当天，将经冷冻的细胞球状物称重(每96孔分 析盘100mg)，并在20体积包含10mM KCl和1mM MgCl2的冷50mM Tris碱(在4℃，pH为7.4)中均质化。然后，将均质物在45000G下离 心10分钟。将上层清液除去，并将膜球状物通过Polytron再次悬浮于包含 10mM KCl和1mM MgCl2的冷50mM Tris碱(在4℃，pH为7.4，)中 使浓度为20mg/mL。将PVT WGA SPA珠(经PEI处理，A型)称重，并 加到经稀释的组织中，也使浓度为20mg/mL。然后，将膜/珠溶液在冷室 中(4℃)在Roto-Torque(Cole-Palmer Model 7637)上缓缓旋转(速度2 ，高)2小时。该预培养后，将珠泥浆在4℃下以1000rpm离心5分钟。 将上层清液除去，将球状物再次悬浮于50mM包含10mM KCl的1mM MgCl2的Tris碱(22℃，pH为7.4，)中使浓度为5mg/mL(膜和珠)。 将再次悬浮的SPA珠/膜混合物立即用在试验中。所用的珠和膜的最终浓 度分别为1mg/孔和25mg蛋白质/孔。化合物用10％DMSO/50mM Tris缓 冲液(pH 7.4)进行稀释(10x最终浓度，使得最终DMSO浓度为1％)。 将辐射配体(5nM最终浓度3H-dofetilide)加到包含药物稀释液的96孔 SPA盘中。该培养通过加入组织/珠泥浆开始。将实验盘培养1小时，然后 用MicroBeta发光计数器测定辐射活性。然后，可以计算特定结合的抑制 百分数。
本发明的化合物在豚鼠中对5-HT1D促动剂诱发的体温过低的拮抗性的 体内活性可以根据下述方法测试。
刚到时重250-275g，在测试时重300-600g的来自Charles River的 Hartly雄豚鼠作为实验对象。在实验前，将豚鼠置于标准实验条件下，在 7a.m-7p.m光照至少7天。直到测试，食物和水可任取。
本发明的化合物可以以1ml/kg的溶液服用。所使用的载体根据化合 物的溶解性变化。在以5.6mg/kg的剂量皮下注射5-HT1D促动剂([3-(1-甲 基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)-胺)前60分钟口服 测试化合物，或在此之前0分钟皮下(s.c.)注射测试化合物，该5-HT1D 促动剂可以根据1993年6月10日公布的PCT申请WO 93/11106制备。在 读取第一次温度以前，将每只豚鼠置于干净的包括木屑和金属栅格门的鞋 盒中，并使之适应周围的环境30分钟。然后，在每次读取温度后，将动 物放入相同的鞋盒中。在每次测量温度以前，将每只动物用单手稳稳地握 30秒。具有小动物探针的数字温度计用于温度测量。探针由具有环氧化物 顶针的半扰性尼龙组成。将温度探针插入6cm进入直肠，并在该处保持 30秒或直到得到稳定的记录。然后，记录温度。
在口服实验中，在-90分钟读取“预药物”的基线温度，在-60分钟服 用测试化合物并在-30分钟读取另一次温度。然后，在0分钟服用5-HT1D 促动剂，而后，在30、60、120和240分钟测量温度。在皮下注射实验中 ，在-30分钟读取“预药物”的基线温度。同时服用测试化合物和5-HT1D 促动剂，而后，在30、60、120及240分钟测量温度。
在Newman-Keuls事后分析中对重复测量的数据采用双分析因子变量 进行分析。
本发明的活性化合物可以作为抗偏头痛试剂通过测试它们模仿 Sumatriptan使孤立的狗隐静脉条收缩的程度(P.Humphrey等，Br.J. Pharmacol.，94，1128(1988))来评估。该效果可以被methiothepin(已知的 血清素拮抗剂)阻断。已知Sumatriptan可用于治疗偏头痛并使经麻痹狗的 颈动脉管中的阻抗选择性增加。W.Fenwick等的Br.J.Pharmacol.，96，83 (1989)中讨论了Sumatriptan功效的药理根据。
血清素5-HT1促动剂的活性可以通过体外受体结合试验确定，对于5- HT1A受体，使用鼠皮层作为受体源，[3H]-8-OH-DPAT作为辐射配体(D. Hoyer等，Eur.J.Pharm.，118，13(1985))，对于5-HT1D受体，使用bovine caudate作为受体源，[3H]血清素作为辐射配体(R.E.Heuring和S.J. Peroutka，J.Neuroscience，7，894(1987))。
下列实验制备方法和实施例说明，但并不限制，本发明。
                     制备例1
               2-(4-甲基哌嗪基)-苯甲醛
将1-甲基哌嗪(139.5mL，1.26moles)、碳酸钾(145g，1.05moles) 和2-氟苯甲醛(73.7mL，0.7moles)的水(700mL)溶液加热回流18小 时。将溶液冷却至室温，并用二氯甲烷(2×700mL)萃取，将合并的有机 层用水(2×700mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤，真空除去溶 剂得到140g深色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(dd，J＝1.2， 7.9Hz，1H)，7.52(td，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.11(m，2H)，3.12(t ，J＝4.8Hz，4H)，2.63(brs，4H)；2.39(s，3H)；13C NMR( 100MHz，CDCl3)191.6，155.8，135.2，130.0，128.9，122.8，119.2， 55.3，54.1，46.3。
                    制备例2
            2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)191.7，156.0，138.1，135.2，129.9，129.5，128.9，128.6，127.5 ，122.8，119.2；MS(AP/CI)281.2(M+H)+。
                    制备例3
         5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)2.36(s，3H)，2.61(brs，1H)，3.03(m，4Hz)，3.78(s， 3H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，10.37(s，1H)。
                    制备例4
           2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)0.83(d，1H，J＝5.8Hz)，1.04(d，1H，J＝6.6Hz)，2.20-2.30( brs，1H)，2.52(dd，1H，J＝11.6和10.0Hz)，2.72(dd，1H，J＝13.2和 10.8Hz)，2.89(dd，1H，J＝11.6和2.8Hz)，3.05-3.64(m，3H)，7.21- 7.27(m，1H)，7.33(d，1H，J＝5.5Hz)，7.56-7.60(m，1H)，7.84( dd，1H，J＝8.0及1.6Hz)，10.6(s，1H)；MS(AP/CI)219.2(M+H)+ 。
                     制备例5
          5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)2.35(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.00-3.10(m，4H)， 7.11(d，1H，J＝9.2及4.8Hz)，7.19＝7.25(m，1H)，7.46(d，1H， J＝8.8和3.6Hz)；10.38(s，1H)。
                     制备例6
         2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)2.37(s，3H)，2.62-2.64(m，4H)，3.11-3.14(m，4H)， 6.74(dd，1H，J＝10.4和8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41-7.46( m，1H)，10.25(s，1H)；MS(AP/CI)223.3(M+H)+。
                   制备例7
         5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.05-3.09 (m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.32-7.34(m，1H)，7.61(d， 1H，J＝2.0Hz)，10.30(s，1H)；MS(AP/CI)219.2(M+H)+。
                     制备例8
           2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.09(d，6H，J＝6.4Hz)，2.51(t，2H，J＝11.2Hz)，3.10-3.18 (m，4H)，7.08(dd，1H，J＝3.2及0.8Hz)，7.48-7.51(m，1H)， 7.78(d，1H，J＝8.0及2.0Hz)，10.30(s，1H)；MS(AP/CI)219.2( M+H)+。
                      制备例9
         2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.12(d，6H，J-6.4Hz)，2.33(s，3H)，2.46-2.51(m，2H) ，2.79(dd，2H，J＝10.8和11.6Hz)，3.06-3.09(m，2H)，7.07-7.11( m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.78(dd，1H，J＝7.6及1.6Hz)，10.32 (s，1H)。
                      制备例10
         2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.95(p，5.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.67(t，J＝5.4Hz，2H )，2.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.52(m， 2H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dt， J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，10.15(s，1H)。
                       制备例11
              2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲醛
利用与制备例1类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，2.59(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(br s， 4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，7.06-7.10(m，2H)，7.50(dt，J＝7.7 ，1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，10.29(s，1H)。
                 制备例12：通用醛醇方法1
     3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
将9.0g(40.5mmol)5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛和5.1g(40.5 mmol)N-乙酰基吡咯烷酮的80mL四氢呋喃溶液在2小时内慢慢加到0℃ 的5.4g(133.6mmol)氢化钠的80mL四氢呋喃溶液中。在0℃2.5小后 ，该反应物用饱和氯化铵猝灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干 燥并浓缩得到黄色固体。由乙酸乙酯和二异丙基醚重结晶得到3.92g( 33％)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮白色固体。13C NMR(100MHz，CDCl3)26.4，39.9，46.1，52.9，55.3，115.2，115.5， 115.8，116.0，120.2，120.3，126.7，131.1，148.9，157.3，159.7，172.8 ；MS m/z 290.3(M+1)。
              制备例13：通用醛醇方法2
       3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
将制备例1制得的醛(2.02g，9.90mmol)和吡咯烷酮II(R3＝叔丁基 )(5.02g，29.6mmol)的无水THF(20mL+5mL清洗)混合物通过滴 加漏斗加到0℃下N2气氛中的1.0M NaHMDS的无水THF溶液中(30mL ，30mmol)。在滴加完成后，将反应混合物加热到室温并在室温下搅拌 18小时。将水(30mL)加到反应混合物中。将混合物用CH2Cl2(30mL )萃取。将水相用其它CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用 盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩得到棕色固体。该固体用乙酸乙酯和己 烷研磨3小时，然后过滤，得到所希望的浅褐色固体(2.54g，95％)。13C NMR(100MHz，CDCl3)173.3，152.1，129.7，129.0，128.0，122.5， 118.9，55.4，52.5，46.2，39.9，26.6；MS(AP/CI)272.2(M+H)+。
                    制备例14
     3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 173.3，152.8，138.4，129.7，129.63，129.57，129.0，128.5， 128.0，127.3，122.3，118.8，63.3，53.6，52.7，40.0，26.6；MS(AP/CI )348.1(M+H)+。
                      制备例15
    3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 26.5，40.0，46.2，53.0，55.5，55.7，114.1，114.9，120.0， 127.5，130.3，131.2，146.5，155.1，173.1；MS(AP/CI)302.3(M+H)+ 。
                      制备例16
          3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 23.3，26.6，42.4，46.2，52.2，55.5，118.2，121.8，128.4， 129.3，129.4，130.3，134.3，152.4，167.2；MS(AP/CI)286.3(M+H)+ 。
                      制备例17
       3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 17.5，19.6，26.6，40.0，51.1，53.8，53.9，63.8，123.4，124.3 ，127.3，128.9，129.2，130.4，133.6，151.6，173.4；MS(AP/CI)286.3 (M+H)+。
                     制备例18
    3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-哌啶-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 23.3，26.5，42.4，46.2，52.5，55.5，115.4，115.6，116.6， 116.8，119.5，119.6，129.4，131.2，131.2，133.1，148.7，159.1，166.7 ；MS(AP/CI)304.2(M+H)+。
                        制备例19
      3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 25.2，27.3，40.7，41.4，46.2，53.0，55.7，111.5，111.7， 116.6，116.6，123.0，123.2，127.8，127.9，153.8，153.9，160.9，163.4 ，180.7；MS(AP/CI)292.3(M+H)+。
                       制备例20
     3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 18.3，26.6，29.9，38.0，39.9，58.1，60.2，118.8，122.4， 127.8，129.0，129.6，152.2，173.1。
                       制备例21
     3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 23.0，26.6，39.9，46.1，52.7，55.4，118.8，128.0，129.3， 129.5，129.6，130.2，131.8，150.4，173.0；MS(AP/CI)286.3(M+H)+ 。
                        制备例22
     3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.93(p，J＝5.9Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.72-2.76(m，4H) ，3.03(dt，J＝6.6，2.8Hz，2H)，3.22-3.30(m，4H)，3.49(t， J＝6.4Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(dd， J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H )，7.60(t，J＝2.9Hz，1H)；MS(AP/CI)286.2(M+H)+。
                        制备例23
       3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例13类似的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)1.09(t，J＝7.1Hz，3H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(br s， 4H)，2.98(t，J＝4.6Hz，4H)，3.07-3.11(m，2H)，3.49(t，J＝6.6Hz ，2H)，6.50(br s，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.27(t，J＝8.5Hz，1H )，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝2.7Hz，1H)；MS(AP/CI) 286.2(M+H)+。
                     制备例24
       3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
将1.0g Pd/C加到3.9g(13.5mmol)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚 苄基]-吡咯烷-2-酮的150ml甲醇溶液中。在50psi下加热到50℃，在24 小时后完成氢化。将反应物在CeliteTM上利用甲醇过滤，并浓缩。将所得 的残余物用硅胶色谱纯化得到3.8g(产率98％)3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苄基]-吡咯烷-2-酮。13C NMR(100MHz，CDCl3)27.3，31.7，40.5， 42.1，46.2，53.0，55.8，113.7，113.9，116.6，116.8，122.3，137.9， 148.0，161.0；MS m/z 292.2(M+1)。
                  制备例25
     3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
在N2气氛的圆底烧瓶中加入10％Pd/C(0.99g)和乙醇(50mL)， 接着加入3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮(3.00g，11.1mmol )和甲酸铵(6.97g，110.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时， 然后加热到50℃保持3小时。将反应混合物冷却到室温并在N2中通过 CeliteTM过滤。将CeliteTM垫用乙醇(25mL)和水(10mL)洗涤。将滤 液蒸发，得到在乙酸乙酯(25mL)和H2O(10mL)中分配的白色固体。 水层用其它乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)并浓缩成白色固体(2.90g，96％)。所得物质可以直接使用 ，或者用乙酸乙酯(5倍体积)研磨得到80％具有提高纯度的标题化合物 。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 180.6，152.1，135.5，130.4，127.5， 124.5，120.8，55.9，52.9，46.4，42.4，40.6，31.8，27.3；MS(AP/CI) 274.3(M+H)+。
                     制备例26-34
3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
利用与制备例25类似的方法制备上述标题化合物。
                    制备例35
         3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
将3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮(制备例15，6.3g，18 mmol)和10％Pd/C(1.5g)的甲醇(100mL)悬浮液置于氢气氛(50psi )中，并在50℃加热24小时。将混合物通过CeliteTM过滤，加入新的 10％Pd/C(2.0g)，并将混合物放置在氢气氛(50psi)中，并在60℃加 热7小时。将混合物通过CeliteTM过滤，将溶剂真空除去，将残余物通过 硅胶色谱(20∶1三氯甲烷-甲醇，含1％氢氧化铵)纯化，得到3.8g(产率 82％)标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)180.7，152.6，135.5， 130.4，127.5，124.5，120.8，54.3，46.8，42.4，40.7，31.9，27.3；MS( AP/CI)260.1(M+H)+。
                           制备例36
                    2-(4-溴-苯基)-丙-2-醇
将冷却到-30℃的对溴苯甲酸甲酯(3g，13.2mmol)的四氢呋喃(14 mL)溶液用滴加的溴化甲基镁(1M，二乙基醚中，105.5mmol，105.5mL )进行处理。在完成滴加后，将所得悬浮液温热到室温，并搅拌5小时。 缓缓加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL )稀释。将有机层和水层分离，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合 并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂真空除去。通过硅胶色谱( 10∶1己烷-乙酸乙酯)纯化得到2.2g(产率79％)2-(4-溴-苯基)-丙-2-醇。 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 148.4，131.4，126.6，120.8，72.5，31.9； MS(AP/CI)197.1，199.1(M+H)+。
                     制备例37-40
2-(3-溴-苯基)-丙-2-醇
1-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙-2-醇
2-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-2-醇
3-(5-溴-吡啶-2-基)-丙-3-醇
除了分别使用3-溴苯甲酸甲酯、乙酸甲基-4-溴苯酯、乙基-5-溴-2-羧 基吡啶或乙基-5-溴-2-羧基吡啶和溴化乙基镁，并使用二氯甲烷为溶剂以外 ，根据制备例36的方法制备标题化合物。
                        制备例41
                1-(5-溴-吡啶-2-基)-环戊醇
除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶、1，4-二(溴镁)丁烷，并使用使用二乙 基醚为溶剂以外，根据制备例36的方法制备标题化合物。13C NMR( 100MHz，CDCl3)d 164.1，148.9，139.5，120.9，118.8，83.2，42.7， 24.9；MS(AP/CI)242.1，244.1(M+H)+。
                          制备例42
                  2-(6-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇
除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶以外，根据制备例36的方法制备标题 化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 147.2，144.1，140.4，135.8， 127.8，21.3，31.9；MS(AP/CI)216.2，218.2(M+H)+。
                          制备例43
                  1-(6-溴-吡啶-3-基)-环戊醇
除了使用乙基-5-溴-2-羧基吡啶、1，4-二(溴镁)丁烷，并使用二乙基醚 为溶剂之外，根据制备例36的方法制备标题化合物。13C NMR(100MHz ，CDCl3)d 147.5，142.2，140.3，136.4，127.8，81.8，42.3，24.0；MS( AP/CI)242.2，244.2(M+H)+。
                          制备例44
                    1-(4-溴-苯基)-环己醇
在-40℃下，将4-溴-1-碘苯(5g，17.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶 液用滴加的氯化异丙基镁(2M，四氢呋喃中，23mmol，11.5mL)进行处 理，接着，搅拌1小时。加入环己酮(1.5mL，14.75mmol)的四氢呋喃溶 液，将该溶液在3小时内缓缓加热到室温。加入饱和氯化铵水溶液，然后 ，将混合物用乙酸乙酯稀释。将水层和有机层分离，将有机层用水(1x) 和盐水(1x)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，将合并 的有机层用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂真空除去。将残余物用硅胶色谱( 20∶1己烷-乙酸乙酯)纯化得到3g(产率67％)1-(4-溴-苯基)-环己醇。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 148.8，131.4，126.8，120.8，73.2，38.9， 25.6，22.3。
                        制备例45
                   3-(4-溴-苯基)-戊-3-醇
利用制备例44的方法制备标题化合物，但是用3-戊酮替代环己酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d， J＝8.7Hz，2H)，1.8(m，4H)，1.59(s，1H)，0.74(t，J＝7.5Hz，6H )；13C NMR(100MHz，CDCl3)d 145.0，131.3，127.7，120.4，77.5， 35.2，8.0。
                        制备例46
                   1-(4-溴-苯基)-环戊醇
利用制备例44的方法制备标题化合物，但是用环戊酮替代环己酮。 1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d， J＝8.7Hz，2H)，1.9(m，6H)，1.8(m，2H)，1.75(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)d 146.4，131.4，127.2，120.8，83.4，42.2， 24.1。
                       制备例49
                1-(4-溴-苯基)-环丁醇
将经火烤干燥的的烧瓶在N2气氛中加入1，4-二溴苯(7.52g，31.9 mmol)和无水THF(50mL)。将反应混合物冷却到-78℃，加入2.5M正 丁基锂的己烷(12.8mL，32mmol)溶液，并将温度保持在低于-60℃。将 反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入环丁酮(2mL，26.8mmol) 并将温度保持在低于-60℃。在1小时后，将反应混合物倒入NH4Cl饱和 溶液(40mL)中。经所得盐通过CeliteTM过滤并用EtOAc(2×20mL)洗 涤。将各层分离，将水相用其它EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层 用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成淡黄色油(5.51g)。该物质可以 直接使用无需进一步纯化。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 145.5，131.7， 127.1，121.3，76.8，37.2，13.2；MS(AP/CI)209.0，211.0(M+H-H2O )+。
                         制备例50
             4-(4-溴-苯基)-四氢-吡喃-4-醇
利用制备例44的方法制备标题化合物，但是用4-氧代吡喃替代环己 酮。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 38.8，63.9，70.6，121.3，126.6， 131.7，147.4。
                         制备例51
             1-溴-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯
将2-(4-溴-苯基)-丙-2-醇(制备例39，1.77g，8.2mmol)和甲基碘( 0.5mL，8.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液用氢化钠(60％的矿物油分 散液，328mg，8.2mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌24小时，倒 入0.5M盐酸溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤 ，用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂真空除去。将残余物用硅胶色谱(200∶1 己烷-乙酸乙酯)纯化得到500mg(27％)标题化合物。13C NMR( 100MHz，CDCl3)d 145.4，131.5，127.9，121.0，76.7，50.9，28.1；MS (AP/CI)197.0，199.0(M+H-OMe)+。
                      制备例52
             1-溴-4-(1-甲氧基-环丁基)-苯
利用制备例51的方法在以上制备的相应羟基化合物上制备标题化合 物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 142.5，131.6，128.4，121.4，81.3， 50.8，33.0，13.1；MS(AP/CI)209.1，211.1(M+H-OMe)+。
                      制备例53
             1-溴-4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯
利用制备例51的方法在以上制备的相应羟基化合物上制备标题化合物 。13C NMR(100MHz，CDCl3)137.6，132.4，131.1，120.3，75.2，49.7 ，45.9，24.9；MS(AP/CI)211.1，213.1(M+H-OMe)+。
                      制备例54
             5-溴-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶
将2，5-二溴吡啶(9.5g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的 溶液用氢化钠(60％的矿物油悬浮液，2.4g，60mmol)进行处理。将混 合物冷却至0℃，并缓缓加入4-羟基吡喃(3.8mL，40mmol)。将所得混 合物在室温下搅拌24小时，然后加到稀释的盐水溶液中，并用乙酸乙酯 萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂真空除去。将残余物用硅 胶色谱(40∶1己烷-乙酸乙酯)纯化得到9.0g(产率87％)标题化合物。 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 162.0，147.6，141.5，113.5，111.7，70.3 ，65.7，32.1；MS(AP/CI)258.2，260.2(M+H)+。
                          制备例55
                  4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉
将2，5-二溴吡啶(7.1g，30mmol)、吗啉(1.74mL，20mmol)、碳 酸铯(9.1g，28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(183mg，0.2mmol )和外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(374mg，0.6mmol)的甲 苯(20mL)溶液在120℃加热24小时。在冷却到室温后，将混合物通过 CeliteTM过滤，将CeliteTM垫用氯仿洗涤。将溶液真空浓缩，并用硅胶色谱 (200∶1三氯甲烷-甲醇)纯化得到2.9g(60％)标题化合物。13C NMR( 100MHz，CDCl3)d 158.3，148.7，140.0，108.4，66.8，45.7；MS( AP/CI)243.0，245.0(M+H)+。
                         制备例56
                     4-(4-溴-苯基)-吗啉
除了使用1，4-二溴苯以外，根据制备例55的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，6.77(d，J＝9.1Hz ，2H)，3.85(t，J＝5.0Hz，4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)；MS( AP/CI)242.1，244.0(M+H)+。
                钯作为媒介偶联的通用方法
以下通用方法说明了用于采用相应的芳基溴对吡咯烷-2-酮进行Pd媒 介的N-芳基化的方法：将3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 (制备例13)、芳基溴(1.2当量)、二钯三(亚苄基丙酮)(0.05当量)、 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(XANTPHOS)(0.15当量)、碳酸 铯(1.5当量)和二氧杂环己烷(7体积)加到密封管中。将该混合物在 100℃下加热12-24小时。在冷却到室温后，将该混合物真空浓缩，并用 硅胶色谱纯化。
下列化合物通过上述通用方法制备。
                          实施例1
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯 烷-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡 咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 24.8，31.9，32.5，44.7，46.0 ，46.9，52.9，55.7，72.4，113.9，114.1，116.8，117.1，119.7，122.4， 122.5，125.2，137.8，137.9，138.2，145.6，147.9，158.6，161.1，175.5 ；MS(AP/CI)426.3(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(90/10庚烷/ 乙醇；Chiralcel OD，10cm×50cm；275mL/分钟)分离。停留时间约为 ：t1＝12.7分钟；t2＝14.8分钟。
                      实施例2
4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯
4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯： 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.46，166.86，152.14，143.83，134.97 ，130.70，130.55，127.73，125.58，124.55，120.86，118.68；分析计算值 C25H31N3O3：C，71.2；H，7.4；N，10.0；实测值：C，70.9；H，7.4；N，10.1。
                        实施例3
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮 ：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.90，156.93，152.14，139.17， 135.15，130.75，130.52，128.27，127.64，124.53，120.79，107.02，66.93 ，55.91，52.96，46.82，46.36，46.18，44.34，32.40，24.75；MS(AP/CI )436.2(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(70/30庚烷/乙醇(具有 0.025％二乙基胺)；Chiralcel OD，4.6mm×25cm；1mL/分钟)分离。 停留时间：t1＝9.8分钟；t2＝12.3分钟。
                         实施例4
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.99，152.05，145.55，138.33， 135.23，130.54，127.62，125.16，124.56，120.83，119.64，72.38，55.84 ，52.80，47.01，46.27，44.89，32.51，32.01，24.71；MS(AP/CI)408.4 (M+H)+，390.3(M+H-H2O)+。对映异构体可通过HPLC(95/5乙腈/ 甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分钟)分离。停留时间约为 ：t1＝25分钟；t2＝40分钟。
                         实施例5
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.57，152.04，148.43，135.35，132.70， 130.55，127.58，124.54，121.18，120.79，116.29，67.10，55.84，52.82， 49.89，47.19，46.26，44.76，32.54，24.73；MS(AP/CI)435.2(M+H)+ 。
                         实施例6
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.94，152.15，143.44，138.45， 135.25，130.36，127.47，125.83，124.51，120.79，119.63，83.11，55.91 ，52.94，47.00，46.37，44.90，42.04，32.46，24.69，24.03；MS(AP/CI )416.1((M+H)-H2O)+；434.1(M+H)+。对映异构体可通过HPLC (85/15乙腈/甲醇；Chiralpak AD，2.1cm×25cm；20mL/分钟)分离。 停留时间：t1＝7分钟；t2＝11分钟。
                        实施例7
1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ：1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d， J＝9.1Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.14(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.05( m，1H)，3.7(m，2H)，3.38(m，1H)，3.06(m，1H)，2.94(m， 4H)，2.78(dd，J＝10.6，13.5Hz，1H)，2.60(brs，4H)，2.35(s，3H )，2.06(m，1H)，1.9-1.6(m，10H)，1.3(m，1H)；MS(AP/CI) 448.2(M+H)+，430.2(M+H-H2O)+。
                         实施例8
1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.91，152.15，141.99，138.08， 135.29，130.55，127.59，126.22，124.50，120.77，119.28，76.98，55.91 ，52.95，46.96，46.38，44.97，35.21，32.53，24.75，8.06；MS(AP/CI )436.1(M+H)+，418.1(M+H-H2O)+。对映异构体可通过HPLC(甲 醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分钟)分离。停留时间约为： t1＝35分钟；t2＝68分钟(46分钟后，流率增加到290mL/分钟)。
                        实施例9
1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.0，150.3，139.7，135.2 ，130.6，128.9，127.6，124.6，120.8，118.3，116.4，72.7，55.8，52.8， 47.1，46.2，44.9，32.6，32.0，24.8；MS(AP/CI)408.1(M+H)+。
                       实施例10
1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.0，138.3，135.2，134.1 ，131.0，130.6，127.6，124.6，120.8，119.7，71.0，55.8，52.8，49.4， 47.0，46.2，44.9，32.6，29.4，24.7；MS(AP/CI)422.5(M+H)+。对映 异构体可通过HPLC(甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分钟 )分离。停留时间约为：t1＝20分钟；t2＝38分钟。
                       实施例11
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄 基]-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.5，161.9，152.1， 138.2，124.9，134.9，130.5，128.2，127.8，124.6，120.9，118.7，71.9， 55.9，52.9，46.3，44.4，32.4，30.9，24.7；MS(AP/CI)409.4(M+H)+ 。对映异构体可通过HPLC(95/5乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50 cm；250mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝26分钟；t2＝37分钟。
                          实施例12
2，2-二甲基-3-(4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯基)- 丙腈
2，2-二甲基-3-(4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}- 苯基)-丙腈：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.1，139.1，135.2 ，130.6，127.6，125.0，124.5，120.8，119.6，55.9，53.0，46.9，46.37， 46.30，45.0，33.8，32.5，26.7，26.4，24.7；MS(AP/CI)431.3(M+H)+ 。
                          实施例13
1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮
1-[4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.1，142.1，138.6， 135.3，130.5，127.6，126.6，124.5，120.8，119.6，76.7，55.9，53.0， 50.9，47.0，46.4，44.9，32.5，28.2，24.7；MS(AP/CI)422.2(M+H)+ 。
                          实施例14
1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮
1-[4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.8，152.1，138.0，135.3， 131.0，130.5，129.0，127.6，124.5，120.8，119.3，75.5，55.9，53.0， 49.6，47.0，46.4，45.9，45.0，32.5，24.9，24.7；MS(AP/CI)436.4( M+H)+。
                          实施例15
1-[4-(1-甲氧基-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-甲氧基-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.1，139.2，138.8，135.2， 130.5，127.6，127.1，124.5，120.8，119.6，81.3，55.9，53.0，50.7，47.0 ，46.4，44.9，33.1，32.5，24.7，13.1；MS(AP/CI)434.4(M+H)+。
                          实施例16
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.2，152.1，150.5，147.7，140.7，135.1， 133.7，130.6，127.7，127.6，124.6，121.4，120.9，120.0，55.9，52.9， 46.8，46.3，45.0，32.5，24.6；MS(AP/CI)427.3(M+H)+。
                          实施例17
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.4，143.5，138.3，135.2，130.6， 127.6，125.8，124.6，120.9，119.7，83.3，54.1，47.1，46.6，44.9，42.0 ，32.44，24.7，24.0；MS(AP/CI)420.1(M+H)+。
                          实施例18
1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.4，142.7，138.8，135.2，130.6， 127.6，124.6，120.9，119.8，76.7，54.0，47.0，46.6，45.0，37.2，32.5， 24.7，13.2；MS(AP/CI)406.2(M+H)+。
                        实施例19
1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.6，145.8，138.3，135.3，130.5， 127.6，125.3，124.5，120.9，119.7，73.1，54.2，47.0，46.8，45.0，39.1 ，32.4，25.7，24.7，22.4；MS(AP/CI)434.3(M+H)+，416.3(M+H- H2O)+。
                        实施例20
1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮： 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.9，152.6，141.9，138.1，135.3，130.6 ，127.6，126.2，124.5，120.8，119.3，77.4，54.2，47.0，46.8，45.0， 35.2，32.5，24.7，8.1；MS(AP/CI)422.3(M+H)+，404.3(M+H-H2O )+。
                       实施例21
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-苄基)-吡咯烷-2-酮： 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，152.6，145.5，138.4，135.3，130.6 ，127.6，125.1，124.5，120.9，119.7，72.5，54.1，47.0，46.7，45.0， 32.5，32.0，24.7；MS(AP/CI)394.2(M+H)+，376.2(M+H-H2O)+。
                       实施例22
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯烷-2- 酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-亚苄基]-吡咯 烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 168.8，152.9，145.6，138.5， 129.8，129.5，129.1，128.9，125.2，122.4，119.5，119.0，72.4，55.5， 52.7，46.2，45.8，32.0，24.3；MS(AP/CI)406.1(M+H)+。
                         实施例23
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 24.0，24.7，32.4，42.1，44.7，46.2 ，46.9，53.0，55.8，113.8，114.0，116.8，117.0，119.6，122.3，122.4， 125.8，137.7，138.3，143.5，148.0，158.6，175.0；MS(AP/CI)452.3( M+H)+。对映异构体可通过HPLC(90/10庚烷/乙醇；Chiralcel OD，10 cm×50cm；275mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝13.7分钟；t2＝ 16.2分钟。
                        实施例24
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 21.1，24.0，24.6，32.4，41.7， 42.0，45.0，46.2，47.0，52.8，55.9，83.3，119.6，120.7，125.8，128.2， 131.2，134.0，135.1，138.4，143.3，149.5，176.0；MS(AP/CI)448.4( M+H)+。
                        实施例25
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]- 吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 21.1，24.6，31.9，32.4， 45.0，46.2，47.0，52.9，55.9，724，119.6，120.7，125.1，128.1，131.2 ，134.0，135.1，138.3，145.5，149.5，176.0；MS(AP/CI)422.3(M+H )+。
                         实施例26
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮： 13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，24.0，25.8，33.1，42.0，43.2，46.2， 51.9，52.7，55.8，83.3，120.7，124.4，126.0，126.1，127.3，130.9， 135.8，142.3，145.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)448.3(M+H)+。对映 异构体可通过HPLC(60/40庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm； 275mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝8.3分钟；t2＝10.7分钟。
                        实施例27
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2- 酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，31.9，33.1，43.2，46.2， 51.9，52.7，55.8，72.4，120.8，124.4，125.5，126.0，127.3，130.9， 135.9，142.2，147.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)422.3(M+H)+。对映 异构体可通过HPLC(60/40庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm； 275mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝6.9分钟；t2＝10.3分钟。
                        实施例28
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄 基]-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.5，31.9，32.4，45.0， 46.2，47.0，53.1，55.5，55.8，72.3，112.3，115.9，119.6，122.1，125.1 ，136.9，138.2，145.2，145.7，156.5，175.9；MS(AP/CI)438.3(M+H )+。
                        实施例29
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2c4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.0，24.5，32.4，42.0，45.0， 46.0，47.0，52.9，55.5，55.8，83.2，112.2，115.9，119.6，122.1，125.8 ，136.9，138.2，143.6，145.1，156.6，175.9；MS(AP/CI)464.4(M+H )+。
                        实施例30
3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.0，24.9，25.7，42.0，43.9，46.2， 46.8，53.0，55.7，83.2，111.5，111.7，116.6，119.5，122.7，122.9， 125.8，128.0，128.1，138.4，143.4，153.9，153.9，161.0，163.4，175.6 ；MS(AP/CI)464.3(M+H)+。
                        实施例31
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2- 酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.13(s，6H)，1.51-1.69(m，2H )，1.80-1.89(m，4H)，1.98(s，3H)，2.31-2.51(m，4H)，2.60- 2.71(m，2H)，2.79(dd，1H，J＝10.4和13.6Hz)，2.84-2.95(m，2H )，3.03-3.04(m，1H)，3.36(dd，1H，J＝13.6和4.0Hz)，3.67-3.71( m，2H)，7.05(dd，1H，J＝7.6和7.2Hz)；7.11(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.19-7.23(m，2H)，7.49(d，2H，J＝9.2Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz )；MS(AP/CI)462.4(M+H)+。
                        实施例32
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]- 吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，24.7，31.9，32.4，38.0 ，44.9，47.0，58.7，60.4，60.7，72.5，119.6，120.5，124.5，125.1， 127.6，130.5，135.1，138.3，145.3，151.6，175.9；MS(AP/CI)436.2( M+H)+。
                        实施例33
1-[4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮
1-[4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基 ]-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)特征峰：24.6，39.0，44.9， 46.9，64.1，119.8，125.2，127.7，130.5；MS(AP/CI)478.4(M+H)+。
                        实施例34
1-[4-(4-羟基-四氧-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2- 酮
1-[4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌 啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，33.1，38.9，43.2， 46.2，51.8，52.7，55.8，64.1，70.6，120.8，124.4，125.6，126.3，127.4 ，130.9，135.8，142.7，146.7，152.2，173.0；MS(AP/CI)464.4(M+H )+。对映异构体可通过HPLC(75/25庚烷/乙醇(具有2％二乙基胺)； Chiralpak OJ，10cm×50cm；275mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝ 6.8分钟；t2＝10.6分钟。
                            实施例35
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶- 2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]- 哌啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.2，18.3，22.2，25.8，31.9， 33.0，38.0，43.3，51.9，58.7，60.3，60.9，72.5，120.4，124.4，125.5， 126.1，127.3，130.9，135.8，142.3，147.6，151.9，173.0；MS(AP/CI) 450.5(M+H)+。
                            实施例36
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，18.2，22.2，24.0，25.8，33.0， 38.0，42.1，43.3，51.9，58.7，60.3，60.9，83.4，120.4，124.4，126.1， 126.2，127.3，130.9，135.8，142.4，145.6，151.9，173.0；MS(AP/CI) 476.5(M+H)+。
                            实施例37
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]- 哌啶-2-酮
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯 基]-哌啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，22.3，25.9，31.9， 32.9，37.9，43.2，51.8，58.8，60.6，61.0，72.5，113.5，113.7，117.1， 117.3，121.9，125.5，126.0，138.5，142.2，147.7，147.8，172.6：MS( AP/CI)468.5(M+H)+。
                            实施例38
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-哌啶- 2-酮
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]- 啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，18.2，22.3，24.0，25.9， 32.8，38.0，42.1，43.2，51.8，58.7，58.8，60.6，61.1，83.3，113.5， 113.7，117.0，117.2，121.9，122.0，126.0，126.1，126.4，129.3，138.4 ，138.5，142.2，145.7，147.9，158.5，160.9，172.6；MS(AP/CI)494.5 (M+H)+。
                           实施例39
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-哌啶-2- 酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-哌 啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)17.9，22.2，25.8，31.1，33.1， 43.2，46.2，46.3，46.8，51.8，52.8，55.8，120.8，124.4，126.6，127.4， 129.0，130.9，135.0，135.8，143.2，152.2，173.0，175.2；MS(AP/CI) 461.5(M+H)+。
                           实施例40
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基)-1-(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-哌啶 -2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-哌 啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，33.0，43.3，46.3， 51.8，52.2，52.8，55.5，55.9，69.8，120.8，122.7，122.8，124.6，127.0 ，127.5，130.9，133.3，135.5，144.5，144.9，12.2，170.7，173.3；MS( AP/CI)420.5(M+H)+。
                           实施例41
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基)-1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基)-哌啶-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-哌啶-2- 酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)13.1，22.2，26.0，33.0，37.1，43.2， 46.0，51.8，52.9，55.7，113.6，113.9，117.1，117.4，122.3，122.4， 126.1，126.3，142.7，161.0，172.6；MS(AP/CI)452.5(M+H)+。
                            实施例42
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-吡咯烷-2- 酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.6，32.6，44.9，46.1，46.8，52.7， 53.0，55.7，112.4，117.6，120.9，122.9，123.2，124.6，127.8，129.9， 130.5，134.9，140.6，151.9，152.9，164.8，176.3；MS(AP/CI)418.3( M+H)+。
                            实施例43
6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3，4，5，6-四氢[1，3’]联 吡啶基-2-酮
6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3，4，5，6-四氢 [1，3’]联吡啶基-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.1，25.8，30.8， 30.9，33.1，43.2，46.2，51.7，52.8，55.9，118.9，120.8，124.5，127.5， 130.9，135.0，135.5，138.6，114.9，152.2，163.9，173.4；MS(AP/CI) 423.4(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(70/30庚烷/乙醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；85mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝11.8分钟； t2＝14.6分钟。
                            实施例44
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡 咯烷-2-酮
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3- 基]-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.8，30.8，32.2，44.3， 46.2，53.1，55.8，71.9，114.0，114.2，116.8，117.0，118.7，122.4， 122.5，128.3，134.9，137.3，137.4，138.1，148.0，148.1，158.5，160.9 ，161.8，176.0；MS(AP/CI)464.3(M+H)+。对映异构体可通过HPLC (85/15庚烷/异丙醇；Chiralcel AD，10cm×50cm；85mL/分钟)分离。 停留时间约为：t1＝16.1分钟；t2＝18.0分钟。
                          实施例45
3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-吡 咯烷-2-酮
3-[2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3- 基]-吡咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)24.9，25.5，30.8，43.4， 46.2，53.0，55.6，71.9，111.5，111.7，116.7，118.7，122.3，122.5， 128.1，128.2，134.9，138.1，153.8，153.9，160.9，161.8，163.3，176.1 ；MS(AP/CI)427.3(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(70/30庚烷/乙 醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；250mL/分钟)分离。停留时间约为： t1＝8.4分钟；t2＝12.9分钟。
                          实施例46
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]- 吡咯烷-2-酮
1-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄 基]-吡咯烷-2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.10(d，3H，J＝6.4Hz) ，1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，1.54(s，6H)，1.86-1.95(m，1H)，2.07- 2.15(m，1H)，2.32(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，2.62-2.68(m， 1H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90(dt，1H，J＝11.2和2.4Hz)，3.08( ddd，1H，J＝14.4，10.4，和4.0Hz)，3.86(dd，1H，J＝14.0和4.0Hz)， 3.68-3.73(m，2H)，7.04(dt，1H，J＝7.6和1.2Hz)，7.10-7.13(m， 1H)，7.20-7.24(m，2H)，8.29(dd，1H，J＝8.8及2.8Hz)，8.59(d， 1H，J＝2.4Hz)；MS(AP/CI)437.43(M+H)+。
实施例47
6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3，4，5，6-四氢- [1，3’]联吡啶基-2-酮
6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-[2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3，4，5，6-四 氢-[1，3’]联吡啶基-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.1，22.2，25.8， 30.8，33.1，38.0，43.3，51.7，58.8，58.9，60.3，60.7，72.0，118.9， 120.6，124.4，127.5，130.9，135.0，135.4，138.6，144.9，151.8，163.8 ，173.4；MS(AP/CI)451.3(M+H)+。
                        实施例48
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-[1，3’]联吡啶基-2-酮
3-[5-氟-2-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 3，4，5，6-四氢-[1，3’]联吡啶基-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)18.0，21.5 ，22.2，25.9，30.8，32.9，37.8，43.2，51.7，58.9，59.0，60.6，60.9， 72.0，113.7，113.9，117.1，118.9，122.1，122.2，135.0，138.0，138.1， 138.5，144.9，147.7，158.5，160.9，164.0，173.0；MS(AP/CI)469.5( M+H)+。
                      实施例49
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氢- [1，3’]联吡啶基-2-酮，
3-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-6’-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-[1，3’]联吡啶基-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，30.8， 32.8，43.1，46.2，46.3，51.6，53.1，55.8，72.0，113.7，113.9，117.0， 117.2，118.9，122.3，122.4，134.9，138.1，138.2，138.4，144.9，148.2 ，148.3，160.9，164.0，173.0；MS(AP/CI)441.5(M+H)+。对映异构 体可通过HPLC(50/50庚烷/乙醇(具有1％TFA)；Chiralpak AD，5cm ×50cm；100mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝12.1分钟；t2＝16.1分 钟。
                          实施例50
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苄基 ]-吡咯烷-2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.80-1.89(m，1H)，1.96( br s，8H)，2.03-2.20(m，2H)，2.55-2.64(m，4H)，2.80-3.40(m， 10H)，3.50(dd，J＝13.3，2.9Hz，1H)，3.71(dd，J＝8.3，5.6Hz，2H )，7.03(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.13-7.22(m，3H)，7.48(d， J＝9.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(AP/CI)448.3(M+H)+ 。
                          实施例51
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苄基 ]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)- 苄基]-吡咯烷-2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55(s，6H)，1.80- 1.88(m，1H)，1.97-2.11(m，3H)，2.44(s，3H)，2.68(dd， J＝13.3，10.6Hz，1H)，2.75-2.90(m，4H)，2.95-3.25(m，5H)，3.45 (dd，J＝13.7，3.7Hz，1H)，3.68-3.72(m，2H)，6.99(dt，J＝7.3， 1.2Hz，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d ，J＝8.7Hz，2H)；MS(AP/CI)422.3(M+H)+。
                          实施例52
3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-吡咯烷- 2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15-1.20(m，3H)，1.55(s，6H) ，1.77-1.87(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.30-2.90(br m，7H)， 2.93-3.15(m，5H)，3.37(dd，J＝13.3，5.5Hz，1H)，3.62-3.72(m， 2H)，7.04(dt，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)， 7.18-7.22(m，2H)，7.47(d，J＝9.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H )；mp＝135-137℃。
                           实施例53
3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)17.4，19.5，19.6，24.0，24.9，31.1， 33.0，42.0，44.2，45.2，46.9，47.0，51.5，51.6，54.1，54.3，54.5，83.1 ，119.5，123.4，123.5，125.2，125.8，127.2，127.5，129.8，130.8， 137.3，137.5，138.3，143.5，143.6，150.3，150.4，175.9，176.0；MS( AP/CI)448.4(M+H)+。
                           实施例61
                    铜作为媒介的偶联方法
将3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮、对应于N-芳基化产物的 芳基的1当量的芳基溴化合物、碘化銅(I)(0.1当量)、碳酸钾(1.5当 量)和N，N’-二甲基乙二胺(0.1当量)在含水(0.05-0.5体积)的甲苯(5 体积)中的混合物回流搅拌直到HPLC分析表明没有起始芳基溴化物。将 混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤，并用甲苯洗涤。将滤液用水洗 涤，将有机萃取物用盐水洗涤，并浓缩得到粗制的芳基化产物。
下列化合物(实施例62-71)采用与实施例62相同的方法制备。
                          实施例62
1-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮
1-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)176.5，159.0，152.0，137.5， 134.9，130.6，128.2，127.8，124.6，120.9，119.6，76.6，55.9，52.9， 46.3，44.6，34.95，34.89，32.5，24.8，8.0；MS(AP/CI)437.3(M+H)+ 。对映异构体可通过HPLC(92/8乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50 cm；275mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝25分钟；t2＝50分钟。
                         实施例63
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-吡咯 烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-吡 咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.0，159.9，152.0，137.8， 135.0，132.0，130.7，130.5，127.7，124.6，120.9，111.6，69.9，65.8， 55.8，52.8，46.8，46.2，44.3，32.5，32.2，24.8；MS(AP/CI)451.5( M+H)+。
                         实施例64
1-[6-(1-羟基-环戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[6-(1-羟基-环戊基)-吡啶-3-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.5，160.7，152.0，138.1，134.9 ，130.5，128.2，127.8，124.6，120.9，119.2，82.9，55.8，46.4，46.3， 44.5，42.8，32.5，25.0，24.8；MS(AP/CI)435.5(M+H)+。
                         实施例65
1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.00，152.08，142.59，138.82， 135.22，130.54，127.63，125.79，124.55，120.83，119.81，76.76，55.85 ，52.84，47.00，46.27，44.91，37.20，32.51，24.70，13.13；MS(AP/CI )420.3(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(92/8乙腈/甲醇；Chiralpak AD，10cm×50cm；275mL/分钟)分离。停留时间約為：t1＝30分钟； t2＝49分钟。
                          实施例66
1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯 烷-2-酮
1-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡 咯烷-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.7，152.0，150.8，144.2， 140.3，135.2，134.6，130.5，127.7，124.6，120.9，114.2，71.2，55.8， 52.7，46.2，45.8，45.6，32.5，31.9，24.5；MS(AP/CI)409.5(M+H)+ 。
                          实施例67
1-[5-(1-羟基-环戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[5-(1-羟基-环戊基)-吡啶-2-基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.7，152.0，150.9，144.7，138.3 ，135.22，135.18，130.5，127.7，124.6，120.9，114.2，81.9，55.8，52.7 ，46.2，45.7，45.6，41.9，32.5，24.5，23.9；MS(AP/CI)435.4(M+H )+。
                          实施例68
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-噁唑-4-基苯基)-哌啶-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-噁唑-4-基苯基)-哌啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，33.0，43.3，46.3，51.7，52.9， 55.9，120.7，124.4，126.4，126.7，127.3，129.0，130.9，134.0，135.8， 140.1，143.7，151.5，152.3，173.0；MS(AP/CI)431.3(M+H)+。
                              实施例69
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吡唑-1-基苯基)-哌啶-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-吡唑-1-基苯基)-哌啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.6，25.8，330.，43.3，46.3，51.8， 52.9，55.9，107.9，119.9，120.7，124.4，127.0，127.3，127.4，130.9， 135.8，138.4，141.3，142.0，152.3，173.1；MS(AP/CI)430.3(M+H)+ 。
                             实施例70
1-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮
1-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-哌啶-2-酮 ：13C NMR(100MHz，CDCl3)14.2，22.2，25.8，33.0，43.3，46.3，51.7 ，52.8，55.9，120.7，124.4，126.2，126.6，127.3，129.5，130.9，133.4 ，135.8，143.3，152.5，173.0；MS(AP/CI)445.3(M+H)+。
                             实施例71
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-噁唑-5-基-苯基)-哌啶-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-(4-噁唑-5-基-苯基)-哌啶-2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)22.2，25.8，29.9，33.0，43.3，46.4，51.6， 52.9，55.9，120.7，121.7，124.4，125.2，126.0，126.8，127.4，130.9， 135.8，144.0，150.7，152.4，173.1；MS(AP/CI)431.5(M+H)+。
                             实施例72
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
将三甲基铝(2M，甲苯中，700μL，1.4mmol)在0℃下滴加到吗啉 (124μL，1.4mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。在滴加完成后， 移除冷浴，并将溶液在23℃下搅拌30分钟。然后，加入4-{3-[2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-苯甲酸乙酯(实施例2，150mg， 0.36mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液，并将该溶液在70℃下加热约 18小时。将溶液冷却至室温，小心加入甲醇以使过量甲基铝猝灭，然后将 混合物用硫酸钠十水合物(1.5g)进行处理。将混合物快速搅拌3小时， 将盐滤出，将溶剂真空除去，并将残余物通过硅胶色谱(20∶1三氯甲烷-甲 醇并具有1％氢氧化铵)纯化得到160mg(产率96％)标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.28，170.23，152.12，141.26，135.00， 130.88，130.52，128.25，127.71，124.54，120.84，119.35，67.14，67.09 ，55.90，54.36，52.97，46.81，46.36，44.91，32.48，24.58；MS(AP/CI )463.2(M+H)+。对映异构体可通过HPLC(60/40庚烷/乙醇；Chiralcel OJ，10cm×50cm；27.5mL/分钟)分离。停留时间约为：t1＝45分钟； t2＝60分钟。
下列化合物(实施例73-74)以类似方式制备。
                               实施例73
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.24，170.11，152.03，141.05， 135.03，131.48，130.54，128.28，127.71，124.59，120.86，119.33，77.52 ，55.85，55.21，52.86，46.83，46.27，44.91，32.52，24.62；MS(AP/CI )476.2(M+H)+。
                               实施例74
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮： 13C NMR(100MHz，CDCl3)d 176.2，170.1，152.0，140.8，135.1，132.3 ，130.6，128.0，127.7，124.6，120.9，119.3，55.8，52.8，49.1，46.9， 46.2，44.9，43.5，32.5，26.8，25.9，24.8，24.6；MS(AP/CI)461.2( M+H)+。对映异构体可通过HPLC(5/95乙腈/甲醇；Chiralpak AD，4.6 mm×25cm；1mL/分钟)分离。停留时间：t1＝8.9分钟；t2＝19.1分钟 。
                          实施例75
              3-(2-吡啶-4-基-亚苄基)-吡咯烷-2-酮
利用通用醛醇方法1通过2-吡啶-4-基-苯甲醛和N-乙酰基吡咯烷酮之 间的反应制备标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 172.6，149.9， 148.5，140.0，133.7，132.8，130.3，128.9，128.7，128.4，124.8，40.0， 26.4；MS(AP/CI)252.1(M+H)+。
                          实施例76
     3-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮
将3-(2-吡啶-4-基-亚苄基)-吡咯烷-2-酮(实施例77，500mg，2mmol) 和甲基碘(150μL，2.4mmol)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌1小时。 加入甲醇(5mL)以改善溶解性，然后加入10当量甲基碘。将混合物在 40℃下加热18小时，然后在75℃下加热18小时。将溶剂真空除去，加入 甲醇，并将该工艺重复三次(以移除甲基碘)。将残余物溶于甲醇(20 mL)中，冷却至0℃，将硼氢化钠(151mg，4.0mmol)分批加入。在添 加完成后，将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去，加入水，将 混合物用二乙基醚(5x)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，将溶剂真 空除去。将残余物通过硅胶色谱(50∶1三氯甲烷-甲醇并含有1％氢氧化铵 )纯化得到313mg标题化合物(产率58％)。13C NMR(100MHz， CDCl3)d 172.9，144.4，135.8，133.4，130.9，129.5，128.8，128.5， 128.3，127.0，126.1，54.8，52.2，45.9，40.0，31.5，26.5；MS(AP/CI) 269.2(M+H)+。
                          实施例77
      3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
将3-[2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-亚苄基]-吡咯烷-2-酮(实施例 78，308mg，1.15mmol)和10％Pd/C(300mg)的甲醇(20mL)混合物置 于50psi氢气氛中，并在50℃下加热8小时。将混合物冷却至室温，通过 CeliteTM过滤，将溶剂真空除去得到310mg(产率99％)标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)d 180.1，144.5，136.8，129.9，127.1，126.6， 126.2，56.7，46.7，42.7，40.6，37.2，33.9，33.6，33.5，27.7；MS( AP/CI)273.2(M+H)+。
实施例80-83的化合物由对应的N芳基化3-(2-吡啶-4-基-亚苄基)-吡 咯烷-2-酮以与实施例1-62钯作为媒介的偶联方法类似的方法制备。
                        实施例78
1 -[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮 ：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，144.4，142.9，138.6，136.7， 130.0，127.2，126.8，126.2，125.8，119.8，76.6，56.6，46.9，46.5，45.4 ，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1，13.2；MS(AP/CI)419.3(M+H)+。
                       实施例79
1-[4-(1-羟基-环己基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，146.0，144.4，138.1，136.7， 130.0，127.2，126.8，126.2，125.4，119.6，73.1，56.6，46.9，46.6，45.4 ，37.2，34.0，33.8，33.3，25.72，25.1，22.4；MS(AP/CI)447.3(M+H )+，429.3(M+H-H2O)+。
                       实施例80
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷- 2-酮：13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，145.7，144.4，138.2，126.7 ，130.0，127.2，126.8，126.2，125.2，119.7，72.4，56.6，46.9，46.6， 45.4，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1；MS(AP/CI)407.3(M+H)+， 389.3(M+H-H2O)+。
                             实施例81
1-[4-(1-羟基-环戊基)-苯基]-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-吡咯烷-2-酮
13C NMR(100MHz，CDCl3)d 175.3，144.4，143.6，138.3，136.7， 130.0，127.2，126.8，126.2，125.8，119.7，56.6，46.9，46.6，45.4，42.1 ，37.2，34.0，33.8，33.3，25.1，24.0；MS(AP/CI)433.3(M+H)+， 415.3(M+H-H2O)+。