[0001] 本
申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年12月17日；申请号：200880126108.8(PCT/EP2008/067738)；
发明名称：“与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案”。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种用长效帕潘立酮棕榈酸酯注射剂对需要
治疗的患者进行治疗的方法。
[0003] 发明背景
[0004] 抗
精神病药物疗法是治疗
精神分裂症、情感分裂性
精神障碍和类精神分裂症的主要方法。常规的抗精神病药物在20世纪50年代中期引入。这些典型的或第一代药物通常可以有效地控制精神分裂症的
阳性症状，但对缓和
阴性症状或与
疾病相关的认知损害不太有效。在20世纪90年代，人们开发出了以利培酮和奥氮平为代表的非典型抗精神病药物或第二代药物，它们的特征一般在于可以有效地控制与精神分裂症相关的阳性和阴性症状。
[0005] 帕潘立酮棕榈酸酯是帕潘立酮(9-羟基利培酮)的棕榈酸酯，是一种表现出第二代非典型抗精神病药物特有的多巴胺D2和血清素(5-羟色胺2A型)拮抗作用的单胺能拮抗剂。帕潘立酮是利培酮的主要活性
代谢物。缓释(ER)渗透性
控释口服给药(OROS)帕潘立酮片剂在美国有售，用于治疗精神分裂症和维持治疗效果。
[0006] 正在开发的帕潘立酮棕榈酸酯为长效肌内(i.m.)注射用
水性纳米悬浮液，用于治疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的疾病。由于
水溶性极低，因此帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕榈酸酯)在肌内注射后被
水解成帕潘立酮且可进入体循环之前溶解缓慢。
[0007] 患有这些精神疾病的许多患者通过可用的口服抗精神病药物稳定症状；然而，据估计高达75％的患者都难以坚持每日的口服
治疗方案，即存在依从性问题。
顺应性方面的问题常常会导致症状恶化、不佳的治疗反应、频繁复发和再次入院，并且无法得益于康复治疗和心理社会治疗。
[0008] 已开发的帕潘立酮棕榈酸酯注射剂通过每月一次的给药方式提供持续的帕潘立酮血药浓度，这可大大提高给药的依从性。将帕潘立酮棕榈酸酯配制成水性纳米悬浮液，如美国
专利6,577,545和6,555,544中所述。然而，对该制剂的临床试验进行数据分析后，我们发现通过这些注射吸收帕潘立酮要远比最初预想的复杂。另外，据发现，在达到稳态浓度之前，在患者中获得潜在的帕潘立酮治疗血药水平取决于
注射部位。由于在用帕潘立酮治疗患者时要确保获得最佳的血药浓度-时间曲线困难较大，因此希望开发一种能在需要治疗的患者中实现这一目标的给药方案。
发明内容
[0009] 在本发明的一个
实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三
角肌注射约100mg-eq.至约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10天之间，肌内注射约100mg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的约第34天至约第38天之间，经臀肌注射约25至约150mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮酯。
[0010] 在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注射约100mg-eq.至约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10天之间，肌内注射约100mg至约150mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次经臀肌注射约25至约150mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮酯。
[0011] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮棕榈酸酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，对需要治疗的患者经三角肌注射约100mg-eq.至约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的第8天，对需要治疗的患者经三角肌注射约100mg-eq.至约150mg-eq.第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第34天与第38天之间，对需要治疗的患者经三角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0012] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮棕榈酸酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，对需要治疗的患者经三角肌注射约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的第8天，对需要治疗的患者经三角肌注射约100mg-eq.第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次对需要治疗的患者经三角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0013] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮棕榈酸酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，对需要治疗的患者经三角肌注射约150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的第8天，对需要治疗的患者经三角肌注射约100mg-eq.第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次对需要治疗的患者经三角肌或臀肌注射约75mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0014] 在本发明的又一实施例中，提供了一种对需要治疗的肾损伤精神病患者给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注射约75mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10天之间，肌内注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的约第34天与第38天之间，经臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0015] 在本发明的又一实施例中，提供了一种对需要治疗的肾损伤精神病患者给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注射约100mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的约第6天至第10天之间，肌内注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及从第二负荷剂量的日期开始，大约每月一次经臀肌注射约25mg-eq.至约75mg-eq维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0016] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮棕榈酸酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，对需要治疗的患者经三角肌注射约75mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；在治疗的第8天，对需要治疗的患者经三角肌注射约75mg-eq第二负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的约第34天与第38天之间，对需要治疗的患者经三角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约50mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0017] 在本发明的一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，经三角肌注射约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；然后，在治疗的约第6天至第10天之间，肌内注射约25mg-eq.至约100mg-eq第二维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的约第34天与第38天之间，经臀肌注射约25至约100mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0018] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种对需要治疗的精神病患者给予帕潘立酮棕榈酸酯的给药方案，其包括：在治疗的第一天，对需要治疗的患者经三角肌注射约150mg-eq.第一负荷剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯；然后，在治疗的第8天，对需要治疗的患者经三角肌注射约25mg-eq.至约100mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为配制成缓释制剂的帕潘立酮棕榈酸酯；以及在治疗的约第34天与第38天之间，对需要治疗的患者经三角肌或臀肌注射约25mg-eq.至约100mg-eq.维持剂量的帕潘立酮，其中帕潘立酮为缓释制剂形式的帕潘立酮棕榈酸酯。
[0019] 通过阅读本专利申请，可理解本发明的这些及其它目的和优点。
附图说明
[0020] 图1示出了在第1天经三角肌注射150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，然后在第8天、第36天和第64天经三角肌或臀肌注射25mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，帕潘立酮血药浓度的观测值与群体药动学模型模拟。
[0021] 图2示出了在第1天经三角肌注射150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，然后在第8天、第36天和第64天经三角肌或臀肌注射100mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，帕潘立酮血药浓度的观测值与群体药动学模型模拟。
[0022] 图3示出了在第1天经三角肌注射150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，然后在第8天、第36天和第64天经三角肌或臀肌注射150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，帕潘立酮血药浓度的观测值与群体药动学模型模拟。
具体实施方式
[0023] 在对临床数据进行扩展分析后，我们发现帕潘立酮棕榈酸酯由于其受溶解速率限制的吸收而表现出翻转(flip-flop)动
力学，其中表观
半衰期受吸收速率常数控制。另外，所注射药品的体积也会影响表观速率常数。我们还发现，经三角肌注射使得初始血药浓度更快地升高，从而有助于快速达到潜在的治疗浓度。因此，为了有利于患者快速达到帕潘立酮治疗浓度，优选的是经三角肌提供初始负荷剂量的帕潘立酮棕榈酸酯。该负荷剂量应为约100mg-eq.至约150mg-eq.以帕潘立酮棕榈酸酯形式提供的帕潘立酮。在第一或更优选地第二负荷剂量注射后，患者将在其
血浆中达到帕潘立酮的稳态浓度，然后可以经三角肌或臀肌进行注射。然而，优选的是患者经臀肌接收另外的注射。
[0024] 根据这些发现，使患者获得帕潘立酮治疗血药浓度的推荐给药方案为：首先在治疗的第1天让患者接收第一剂量的帕潘立酮棕榈酸酯，然后在治疗的第6天至第10天之间接收第二剂量，接下来在治疗的第34天至第38天之间或第二剂量后每月±7天接收第三剂量。更优选的是，在第1天给予患者第一剂量，在第8天给予第二剂量，在治疗的第36天或约第36天或第二剂量后大约每月±3天给予第三剂量。最初的两剂量优选地经三角肌注射。然后大约每月一次(如每月±7天或大约每四周一次)注射帕潘立酮棕榈酸酯。为了确保获得帕潘立酮的潜在治疗血药浓度，应在治疗的第一天注射至少150mg-eq第一负荷剂量的帕潘立酮棕榈酸酯形式的帕潘立酮。最初两剂量优选地为约100mg-eq.至约150mg-eq.负荷剂量的帕潘立酮棕榈酸酯形式的帕潘立酮，以确保患者获得帕潘立酮的潜在治疗血药浓度。然后，后续剂量将降至每月(±7天)约25mg-eq.至150mg-eq.的治疗维持剂量。优选的是，维持剂量为约25mg eq.至约100mg eq；更有选的是，维持剂量为约25mg eq.至约75mg eq；最优选的是，维持剂量最初为约50mg eq.，或更优选的是，维持剂量最初为约75mg eq.，维持剂量可经三角肌或臀肌注射，但更优选的是经臀肌注射。本领域的一般技术人员将会理解，维持剂量可以根据患者的状况(对药物治疗的响应以及肾功能)进行上下调整。
[0025] 由于帕潘立酮主要通过肾脏排出，因此肾损伤患者在肌内注射帕潘立酮棕榈酸酯后将具有更高的帕潘立酮总暴露量。对于肾损伤患者而言，考虑到药物暴露水平增加，期望调整负荷剂量。对于轻度肾损伤患者，最初的两个负荷剂量应降至75mg-eq.。维持剂量应在约25mg-eq.至约75mg-eq.的范围内，更优选地在约25mg-eq.至约50mg-eq.的范围内。可在治疗的第1天给予这些剂量，然后在治疗的第6天至第10天之间给予第二剂量，接下来在治疗的第34天至第38天之间给予第三剂量。更优选的是，在治疗的第1天给予患者第一剂量，在第8天给予第二剂量，在第36天给予第三剂量。最初的两个剂量优选地经三角肌注射。然后大约每月一次(如每月±7天或每四周一次)注射帕潘立酮棕榈酸酯。就本专利申请的目的而言，肾功能通过肾小球滤过率(GFR)估计，而肾小球滤过率通常通过肌酐清除率(最好通过24h尿液采集计算)测得。可以通过基于血清肌酐浓度的Cockcroft-Gault方法估算肌酐清除率，如Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Nephron 1976；vol 16.pages 31-41(通过血清肌酐预测肌酐清除率《，肾单位》，1976年，第16卷第
31-41页)中所述。轻度肾损伤患者具有50至＜80mL/min的肌酐清除率。
[0026] 建议在第一剂量后约一周(6-10天)给予第二初始剂量的帕潘立酮棕榈酸酯。为了避免遗漏给药，可在一周时间点之前或之后2天给予患者第二剂量。相似地，初始给药后建议每月进行第三次及后续的注射。为了避免遗漏每月的给药，可在每月时间点之前或之后最多7天为患者注射。
[0027] 初始给药之后，推荐的帕潘立酮棕榈酸酯注射周期为每月一次。如果距上次注射后不到6周，那么应尽快注射之前稳定的剂量，然后再每月注射一次。
[0028] 如果距上次注射已过了6周以上，那么应以如下方式重新给予与之前稳定患者相同的剂量：1)根据实际情况尽快进行三角肌注射，接下来2)在一周后进行另一次三角肌注射，以及3)恢复每月一次的三角肌或臀肌注射。
[0029] 如果距上次注射已过了6个月以上，那么建议如上所述重新开始给药。
[0030] 另外，在该患者群体中，针长度和BMI指数是需要考虑的两个相关变量，以确保患者在期望的时间范围内获得帕潘立酮的治疗浓度。高BMI患者具有较低的帕潘立酮血药浓度和减弱的治疗响应。高BMI患者初始血药浓度较低可能是由于意外地部分或全部注射进了脂肪组织，而未深入肌肉。然而，一旦获得了稳态血药浓度，BMI就不再影响血药浓度或临床疗效。根据这些观察结果确定：对于体重＜90kg(＜200磅)的患者而言，进行三角肌注射时使用1英寸的针就足以达到肌肉组织，优选地使用23号针。然而，对于高BMI(体重≥90kg(≥200lb磅))患者而言，应使用1.5英寸的针进行三角肌注射。对于臀肌注射，应使用1.5英寸的针。1.5英寸的针优选地为22号针。
[0031] 帕潘立酮酯是属于化学类苯并异 唑衍
生物的精神病药剂，其包含(+)-和(-)-帕潘立酮的外消旋混合物，在美国专利5,254,556(以引用方式并入本文中)中有所描述。帕潘立酮棕榈酸酯的化学名为(±)-3-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异 唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-
氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯。结构式为：
[0032]
[0033] 可将帕潘立酮酯与药物赋形剂配制成可注射的剂型，如美国专利5,254,556和美国专利6,077,843(以引用方式并入本文中)中所述。可以在水性载体中配制注射剂。
[0034] 目前，优选的是每月一次给予帕潘立酮棕榈酸酯水性储库型制剂。合适的水性储库型制剂在美国专利6,077,843(以引用方式并入本文中)中有所描述。水性制剂将优选地为
纳米粒子悬浮液，其中纳米粒子的平均粒度小于2000nm至约100nm。纳米粒子优选地具有约1600nm至400nm、最优选地约1400nm至900nm的平均粒度(d50)。d90优选地小于约5000nm，更优选地小于约4400nm。如本文所用，小于2,000nm的有效平均粒度(d50)是指当通过本领域已知的常规技术(如沉淀场流分离法、
光子相关
光谱法或圆盘式离心)测量时，至少50％的粒子具有小于2,000nm的直径。就有效平均粒度而言，优选的是至少90％的粒子具有例如5,000nm的粒度。最优选的是，90％的粒子具有小于4,400nm的粒度。
[0035] 合适的水性纳米粒子储库型制剂在美国专利6,555,544(以引用方式并入本文中)中有所描述。在本发明的一个实施例中，制剂包含纳米粒子、
表面活性剂、悬浮剂以及任选的一种或多种选自由
防腐剂、缓冲剂和等渗剂组成的群组的附加成分。
[0036] 据信，可用的表面改性剂包括物理粘附到活性剂表面上但不会化学键合到其上的那些。
[0037] 合适的表面改性剂可以优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。此类赋形剂包括多种
聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。赋形剂的代表性例子包括明胶、
酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、
硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸
钙、单硬酯酸甘油酯、十八十六醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚如聚乙二醇醚(如聚西托醇1000)、聚氧乙烯
蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐
脂肪酸酯如可商购获得的TWEENSTM、聚乙二醇、硬脂酸聚氧乙烯酯、胶态
二氧化硅、
磷酸盐、十二烷基
硫酸钠、羧甲基
纤维素钙、羧甲基
纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二
甲酸酯、非晶纤维素、
硅酸镁
铝、三
乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、泊洛沙姆、泰洛沙泊和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其中大部分赋形剂在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain，the Pharmaceutical Press，1986(药物赋形剂手册，美国制药协会和英国制药学会联合出版，Pharmaceutical Press，1986年)中有详细描述。表面改性剂可以商购获得和/或可以通过本领域已知的技术制备。可以一起使用两种或更多种表面改性剂。
[0038] 尤其优选的表面改性剂包括聚乙烯基吡咯烷酮；泰洛沙泊；泊洛沙姆，如PLURONICTMF68、F108和F127，其为得自BASF的环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物；泊洛沙胺，如TETRONICTM908(T908)，其为得自BASF的通过将环氧乙烷和环氧丙烷顺序加成到乙二胺衍生而来的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；Aerosol OTTM(AOT)，其为得自Cytec Industries的磺基
琥珀酸钠的二辛基酯；DUPONOLTMP，其为得自DuPont的月桂基硫酸钠；TRITONTMX-200，其为得自Rohm和Haas的烷基芳基聚醚磺酸盐；TWEENTM20、40、60和80，其为得自ICI Speciality Chemicals的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；SPANTM20、40、60和80，其为脂肪酸的脱水山梨糖醇酯；ARLACELTM20、40、60和80，其为得自Hercules，Inc.的脂肪酸的脱水山梨糖醇酯；CARBOWAXTM3550和934，其为得自Union Carbide的聚乙二醇；
CRODESTATMF110，其为得自Croda Inc.的
蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；得自Croda，Inc.的CRODFSTATMSL-40；己基癸基三甲基
氯化铵(CTAC)；
牛血清
白蛋白和化学式为C18 H17 CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2的SA90HCO。已发现的尤其可用的表面改性剂包括泰洛沙泊和泊洛沙姆，优选的是Pluronic.TM.F108和Pluronic.TM.F68。
[0039] Pluronic.TM.F108对应于泊洛沙姆338，其为聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，一般符合化学式HO[CH2 CH2 O]x[CH(CH3)CH2 O]y[CH2 CH2 O]zH，其中x、y和z的平均值分别为TM128、54和128。泊洛沙姆338的其它商品名有Hodag NONIONIC 1108-F(得自Hodag)和SYNPERONICTMPE/F108(得自ICI Americas)。
[0040] 帕潘立酮棕榈酸酯和表面改性剂的最佳相对量取决于多个参数。表面改性剂的最佳量可取决于(例如)所选的具体表面改性剂、表面改性剂的临界胶束浓度(如果形成胶束的话)、抗精神病药剂的表面积等等。具体表面改性剂的含量优选地为每平方米的帕潘立酮棕榈酸酯表面积对应0.1至1mg。优选地，在帕潘立酮棕榈酸酯(9-羟利培酮棕榈酸酯)使用PLURONICTMF108作为表面改性剂的情况下，两种成分的相对量(w/w)优选地为约6∶1。
[0041] 本发明的粒子可通过包括以下步骤的方法制备：将帕潘立酮棕榈酸酯分散在液体分散介质中，并在
研磨介质存在下使用机械装置将抗精神病药剂的粒度减小至小于2,000nm的有效平均粒度。可以在表面改性剂存在的情况下减小粒子的粒度。作为另外一种选择，可以在
磨碎后让粒子与表面改性剂
接触。
[0042] 制备本发明粒子的一般程序包括(a)获得微粉化形式的帕潘立酮棕榈酸酯；(b)将微粉化的帕潘立酮棕榈酸酯加入液体介质中，以形成预混物；以及(c)在研磨介质存在下用机械装置研磨预混物，以减小有效平均粒度。
[0043] 可以采用本领域已知的技术制备微粉化形式的帕潘立酮棕榈酸酯。优选的是微粉化帕潘立酮棕榈酸酯的粒度小于约100μm(通过筛分分析测定)。如果微粉化帕潘立酮棕榈酸酯的粒度大于约100μm，那么优选地要将帕潘立酮棕榈酸酯粒子的粒度减小至小于100μm。
[0044] 然后可以将微粉化的帕潘立酮棕榈酸酯加到基本上不溶于其中的液体介质中，从而形成预混物。帕潘立酮棕榈酸酯在液体介质中的浓度(重量％)可以差别很大，这取决于所选的抗精神病药剂、所选的表面改性剂及其它因素。帕潘立酮棕榈酸酯在组合物中的合适浓度可以在0.1％至60％之间变化，优选的为0.5％至30％，更优选地为大约7％(w/v)。目前优选的是使用每ml约100mg eq帕潘立酮的浓度或每ml约156mg帕潘立酮棕榈酸酯的浓度。
[0045] 更优选的程序包括在用机械装置减小有效平均粒度前将表面改性剂加到预混物中。表面改性剂的浓度(重量％)可以在0.1％至90％之间变化，优选地为0.5％至80％，更优选地为大约7％(w/v)。
[0046] 可通过将预混物经机械装置处理以将分散体中的有效平均粒度减小至小于2,000nm来直接使用预混物。当用
球磨机研磨时，优选地直接使用预混物。作为另外一种选择，可以使用合适的搅拌装置(如
辊磨机或Cowles型混合机)将抗精神病药剂和任选的表面改性剂分散到液体介质中，直到获得均匀的分散体为止。
[0047] 用于减小抗精神病药物有效平均粒度的机械装置可便利地采用分散研磨机的形式。合适的分散研磨机包括球磨机、立式磨机、振动磨机、行星式磨机、介质研磨机(如砂磨机和珠磨机)。介质研磨机是优选的，因为其只需较短的研磨时间就可以使粒度减小至期望的水平。对于介质研磨而言，预混物的表观
粘度优选地为0.1和1Pa·s之间的任意值。对于球磨而言，预混物的
表观粘度优选地为1和100mPa·s之间的任意值。
[0048] 用于粒度减小步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选地为平均粒度小于3mm、更优选地小于1mm的球状形式或粒状形式。有利地，此类介质可通过较短的加工时间提供本发明的粒子，而且对研磨设备的磨损较小。据信，研磨介质材料的选择并非关键性的。然而，氧化镁稳定的95％ZrO、硅酸锆和玻璃研磨介质可提供制备药物组合物时污染程度可接受的粒子。另外，可以使用其它介质，如聚合物珠、不锈
钢、二氧化
钛、氧化铝和钇稳定的95％ZrO。优选的研磨介质具有大于2.5克/立方厘米的
密度，并包括氧化镁稳定的95％ZrO和聚合物珠。
[0049] 研磨时间可以差别很大，这主要取决于所选的具体机械装置和加工条件。对于辊
轧机而言，可能需要长达两天或更长的加工时间。
[0050] 必须在不会使抗精神病药剂显著降解的
温度下减小粒子的粒度。通常优选的加工温度小于30℃至40℃。如果需要，可以通过常规的冷却设备将加工设备冷却。该方法合宜地在
环境温度条件下和对研磨工艺安全有效的加工压力下实施。
[0051] 如果预混物中不存在表面改性剂，那么必须在研磨后将表面改性剂加到分散体中，其量如上文关于预混物的内容所述。然后，可以通过(例如)用力振摇混合分散体。可任选地，可使用(例如)
超声波电源让分散体接受超声处理。
[0052] 根据本发明的水性组合物还便利地包含悬浮剂和缓冲剂以及任选地包含一种或多种防腐剂和等渗剂。特定成分可以同时起到两种或更多种这些药剂的作用，如起到防腐剂和缓冲剂的作用，或起到缓冲剂和等渗剂的作用。
[0053] 适用于根据本发明的水性悬浮液的悬浮剂为纤维素衍生物(如甲基纤维素、
羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚。优选地以0.5％至2％、最优选地以1％(w/v)的浓度使用羧甲基纤维素钠。适用于根据本发明的水性悬浮液的润湿剂为脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物(如聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80)、卵磷脂、聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚、脱氧胆酸钠。优选地以0.5％至3％、更优选地以0.5％至2％、最优选地以1.1％(w/v)的浓度使用聚山梨酸酯20。
[0054] 合适的缓冲剂为弱酸的盐，其用量应足以将分散体中和成非常低的
碱性(最高pH 8.5)，优选地在7至7.5的pH值范围内。尤其优选的是使用磷酸氢二钠(无水)(通常约0.9％(w/v))与磷酸二氢钠一水合物(通常约0.6％(w/v))的混合物。该缓冲剂还可以使分散体等渗，而且不太易于使悬浮在其中的酯絮凝。
[0055] 防腐剂为抗
微生物剂和抗
氧化剂，其可以选自由
苯甲酸、苄醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基
甲苯、氯丁醇、
没食子酸盐、羟基苯
甲酸盐、EDTA、酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、十四烷基吡啶铵、乙酸苯汞和乙基汞硫代水杨酸钠组成的群组。具体地讲，可以最高2％(w/v)、优选地最高1.5％(w/v)的浓度使用苄醇。
[0056] 等渗剂为(例如)
氯化钠、右旋糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、硫酸钠。悬浮液合宜地包含0至10％(w/v)的等渗剂。可以0至7％的浓度使用甘露糖醇。然而，更优选的是使用约1％至约3％(w/v)、尤其是约1.5％至约2％(w/v)的一种或多种
电解质使悬浮液等渗，这显然是因为离子有助于防止悬浮的酯絮凝。具体地讲，缓冲剂的
电解质可以用作等渗剂。
[0057] 储库型注射剂尤其期望的特征涉及给药方便性。具体地讲，在尽可能短的时间内使用尽可能细的针进行此注射应该是可行的。这可以用本发明的水性悬浮液通过将粘度保持在约75mPa·s以下、优选地50mPa·s以下来实现。具有此粘度或更低粘度的水性悬浮液既可容易也被吸入
注射器中(如从小瓶中)，又可以通过细针(如21G 11/2英寸、22G 2英寸、22G 11/4英寸或23G 1英寸针)进行注射。优选的注射针为22G 22G 11/2英寸规则壁针和23G
1英寸规则壁针。
[0058] 理想的是，根据本发明的水性悬浮液包含可容许的尽可能多的前药以便保持最小的注射体积，并包含尽可能少的其它成分。具体地讲，以组合物的总体积计，这样的组合物将包含：(a)3％至20％(w/v)的前药；(b)0.5％至2％(w/v)的润湿剂；(c)足以将组合物中和至非常低的碱性(pH 8.5)的一种或多种缓冲剂；(d)0.5％至2％(w/v)的悬浮剂；(e)最多2％(w/v)的防腐剂；以及(f)适量添加至100％的水。水性悬浮液优选地在无菌条件下制备，且不使用防腐剂。无菌制备帕潘立酮棕榈酸酯的合适方法在WO 2006/114384中有所描述，该专利以引用方式并入本文中。
[0059] 优选的水性剂型包含非活性成分：聚山梨酸酯20、聚乙二醇4000、
柠檬酸一水合物、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水。以这样的剂型给予患者的化合物的毫克数可以为25至约150mg(如25mg、50mg、75mg、100mg、150mg)的可注射剂型。
[0060] 如本文所用，术语“精神病患者”是指已成为“精神障碍”和“精神疾病”治疗或实验对象的人，“精神障碍”和“精神疾病”是指在美国
心理学会(APA)的Diagnostic and Statistical Manual(DSM IV)(诊断与统计手册)中提供的那些。本领域的一般技术人员将会理解，可将帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕榈酸酯)给予精神病患者，用于利培酮的所有已知用途。这些精神障碍包括但不限于：精神分裂症；双极性疾病或证明具有精神异常、攻击行为、焦躁不安或抑郁的其它疾病状态。精神分裂症是指DSM-IV-TR(如第295.xx类)中以精神分裂、情感分裂性精神障碍和类精神分裂症为特征的病症。双极性疾病是指DSM-IV-TR(如第296.xx类)中以
双相障碍为特征的病症，包括I型和II型双极性疾病。DSM-IV-TR由美国精神病协会的命名和统计任务小组编制，提供了对诊断类别的清楚说明。属于精神病或可能与精神症状有关的病理心理状况包括但不限于以下疾病，这些疾病的特征在DSM-IV-TR.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised，3rd Ed.(1994)(1994年修订的第3版DSM-IV-TR精神障碍诊断与统计手册)中有所描述。括号中的数字是指DSM-IV-TR类别。技术人员将会认识到，病理心理状况具有可选的命名、疾病分类和分类系统，而且这些系统将会随着医学科技的发展而演变。可以治疗的病理心理状况的例子包括但不限于：轻度精神发育
迟滞(317)、中度精神发育迟滞(318.0)、重度精神发育迟滞(318.1)、深度精神发育迟滞(318.2)、未指明严重程度的精神发育迟滞(319)、
自闭症(299.00)、蕾特氏症(299.80)、儿童崩解症(299.10)、亚斯伯格症(299.80)、未另行说明的广泛性发展障碍(299.80)、注意
缺陷/多动障碍组合型(314.01)、注意缺陷/多动障碍注意缺陷为主型(314.00)、注意缺陷/多动障碍多动冲动为主型(314.01)、未另行说明的注意缺陷/多动症(314.9)、行为障碍(儿重期发病和青少年型312.8)、对立违抗性障碍(313.81)、未另行说明的破坏性行为障碍(312.9)、单独攻击型(312.00)、行为障碍、未分化型(312.90)、妥瑞氏症(307.23)、慢性运动或发声抽动障碍(307.22)、短暂性抽动障碍(307.21)、未另行说明的抽动疾病(307.20)、酒精中毒谵妄(291.0)、酒精
戒断谵妄(291.0)、酒精所致的持续性痴呆(291.2)、酒精所致具有妄想的精神疾病(291.5)、酒精所致具有幻觉的精神疾病(291.3)、安非他明或类似作用交感神经药物中毒(292.89)、安非他明或类似作用交感神经药物谵妄(292.81)、安非他明或类似作用交感神经药物诱发的具有妄想的精神病(292.11)、安非他明或类似作用交感神经药物诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、大麻诱发的具有妄想的精神病(292.11)、大麻诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒谵妄(292.81)、可卡因诱发的具有妄想的精神病(292.11)、可卡因诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂中毒谵妄(292.81)、致幻剂诱发的具有妄想的精神病(292.11)、致幻剂诱发的具有妄想的精神病(292.12)、致幻剂诱发的情绪疾病(292.84)、致幻剂诱发的
焦虑症(292.89)、未另行说明的致幻剂相关疾病(292.9)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄(292.81)、吸入剂诱发的持续性痴呆(292.82)、吸入剂诱发的具有妄想的精神病(292.11)、吸入剂诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、吸入剂诱发的情绪疾病(292.89)、吸入剂诱发的焦虑症(292.89)、未另行说明的吸入剂相关疾病(292.9)、阿片类药物中毒谵妄(292.81)、阿片类药物诱发的具有妄想的精神病(292.11)、阿片类药物中毒谵妄(292.81)、阿片类药物诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、阿片类药物诱发的情绪疾病(292.84)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺中毒(292.89)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺中毒谵妄(292.81)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱发的具有妄想的精神病(292.11)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺情绪疾病(292.84)、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺诱发的焦虑症(292.89)、未另行说明的苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺相关疾病(292.9)、
镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药中毒谵妄(292.81)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄(292.81)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的持续性痴呆(292.82)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的具有妄想的精神病(292.11)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的情绪疾病(292.84)、镇静剂、安眠药或抗焦虑药诱发的焦虑症(292.89)、其它(或未知)物质中毒(292.89)、其它(或未知)物质诱发的谵妄(292.81)、其它(或未知)物质诱发的持续性痴呆(292.82)、其它(或未知)物质诱发的具有妄想的精神病(292.11)、其它(或未知)物质诱发的具有幻觉的精神病(292.12)、其它(或未知)物质诱发的情绪疾病(292.84)、其它(或未知)物质诱发的焦虑症(292.89)、未另行说明的其它(或未知)物质相关疾病(292.9)、
强迫症(300.3)、创伤后精神压力障碍(309.81)、泛焦虑症(300.02)、未另行说明的焦虑症(300.00)、身体
变形性精神障碍(300.7)、
疑病症(或疑病性神经症)(300.7)、躯体化障碍(300.81)、未分化躯体化障碍(300.81)、未另行说明的躯体化障碍(300.81)、间歇性爆发性疾病(312.34)、盗窃癖(312.32)、病态
赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)和未另行说明的冲动控制失调(312.30)、妄想型精神分裂症(295.30)、错乱型精神分裂症(295.10)、紧张性精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.90)、留遗型精神分裂症(295.60)、类精神分裂症(295.40)、情感分裂性精神障碍(295.70)、妄想症(297.1)、暂时性精神病(298.8)、分享性精神障碍(297.3)、因一般医疗条件而导致的具有妄想的精神病(293.81)、因一般医疗条件而导致的具有幻觉的精神病(293.82)、未另行说明的精神病(298.9)、单次发作的无精神病特征的重度忧郁症(296.23)、反复发作的无精神病特征的重度忧郁症(296.33)、无精神病特征的严重混合性双极性疾病(296.63)、具有精神病特征的严重混合性双极性疾病(296.64)、无精神病特征的严重狂躁型双极性疾病(296.43)、具有精神病特征的严重狂躁型双极性疾病(296.44)、无精神病特征的严重忧郁型双极性疾病(296.53)、具有精神病特征的严重忧郁型双极性疾病(296.54)、双极性II疾病(296.89)、未另行说明的双极性疾病(296.80)、偏执型
人格障碍(301.0)、精神分裂型人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301.22)、反社会型人格障碍(301.7)以及边缘型人格障碍(301.83)。
[0061] 现在将提供以下非限制性实例以进一步阐述本发明。
[0062] 如本文所用，术语“
治疗有效量”是指在人体内引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，而这正是研究人员、医师或其它临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。
[0063] 疾病治疗领域的技术人员可容易地确定用于治疗上列疾病的帕潘立酮给药有效量。通常，按照设想，治疗精神障碍的帕潘立酮有效量为约0.01mg/kg至约2mg/kg体重。对于本发明而言，优选的是给予患者25mg-eq.至约150mg eq.帕潘立酮。提供的帕潘立酮棕榈酸酯的量足以在从酯移除棕榈酸部分后提供等效剂量的帕潘立酮(如156mg帕潘立酮棕榈酸酯对应于100mg帕潘立酮)。在本发明的一个实施例中，优选的是每月一次通过肌内注射来给予帕潘立酮棕榈酸酯。
[0064] 实例1
[0065] 帕潘立酮棕榈酸酯制剂
[0067] 使用干热灭菌法对所有设备灭菌。
[0068] 向不锈钢反应器中加入3-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异 唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮棕榈酸酯和乙醇(注射级)(8L/kg)，并在搅拌的同时加热至回流温度(78-79℃)。产物在约70℃时溶解。在76℃下经0.22μm无菌
过滤器将溶液过滤到无菌结晶反应器中。然后用加热的乙醇(1L/kg)洗涤无菌过滤器。
[0069] 将滤液再次加热至回流，然后冷却至室温，从而使产物结晶。再次加热所得的悬浮液。使用不同的冷却梯度冷却溶液(在连续实验中，重新加热混合物并再次冷却；每个冷却梯度后，
采样并用过滤器分离。在
真空和50℃下于Tyvek袋中干燥晶体以防止产尘，然后确定粒子特性。
[0070] 制备不同的批次，获得具有表1所示的通过激光衍射测得的粒度分布的产物。
[0071] 表1
[0072]
[0073] b)组合物的配制
[0074] 表2提供了F013制剂的配方。F011制剂包含相同的成分，不同的是F011制剂中不含柠檬酸和NaOH。由于F011制剂不含NaOH或柠檬酸，因此它们不是被加入F011制剂的研磨浓缩液中的水相的一部分。因此，F011制剂水相中的缓冲盐的浓度稍有不同，以使制剂等渗。
[0075] 表2
[0076]
[0077] 设备
[0078] -不锈钢(SS)容器
[0079] -研磨介质(锆珠)+不锈钢(SS)研磨室
[0080] -0.2μm过滤器
[0081] -40μm过滤器
[0082] -灌装装置
[0084] -干热烘箱
[0085] 制造
[0086] 使用注射用水清洁和漂洗锆珠，然后通过干热法(260℃，120min)去热原。将注射用水转移到SS容器中。加入聚山梨酸酯20，并通过混合使其溶解。通过0.2μm的无菌过滤器将溶液过滤除菌到经灭菌的SS容器中。
[0087] 将在先前实例中制备的帕潘立酮棕榈酸酯(无菌级)分散到溶液中，并混合直至均匀。使用锆珠作为研磨介质在研磨室内无菌研磨悬浮液，直到达到所需的粒度为止。通过40μm过滤器将悬浮液无菌过滤到经灭菌的SS容器中。
[0088] 将注射用水转移到SS容器中，加入柠檬酸一水合物(注射级)、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠(全部使用)、聚乙二醇4000，并混合直至溶解。通过0.2μm的无菌过滤器将该溶液过滤除菌，并无菌转移到悬浮液中。将最终的悬浮液混合直至均匀。将悬浮液无菌灌装到无菌注射器中。目标剂量体积由所需的剂量而定在0.25ml和1.50ml之间。
[0089] 表3
[0090]
[0091] 灭菌
[0092] 所有的无菌操作和灭菌工艺都按照FDA和欧洲法规指南进行。
[0093] 设备
[0094] 通过对以下设备进行
蒸汽灭菌(F0≥15)来完成灭菌：
[0095] -SS容器
[0096] -锆珠+研磨室
[0097] -0.2μm过滤器
[0098] -40μm过滤器
[0100] 直接容器
[0101] -具有路厄
锁的1ml长透明塑料(COC)注射器。
[0103] -橡胶
活塞止动器，1ml长，4023/50，Flurotec B2-40
[0104] -具有路厄锁的2.25ml透明塑料(COC)注射器。
[0105] -橡胶顶盖，FM257/2，深灰
[0106] -橡胶活塞止动器，1-3ml，4023/50，Flurotec B2-40
[0107] 通过γ
辐射(剂量≥25kGy)对具有预装顶盖的空注射器进行灭菌。通过蒸汽灭菌法(F0≥15)对橡胶活塞止动器灭菌。
[0108] 实例2
[0109] 对精神分裂症患者进行100mg当量帕潘立酮棕榈酸酯臀肌与三角肌肌内注射的药动学特性评估
[0110] 进行该研究是为了表征和比较在四次三角肌或臀肌肌内注射后帕潘立酮棕榈酸酯(如上文所述配制)的药动学特性。
[0111] 方法
[0112] 在该多剂量、开放标签、平行组研究中，精神分裂症患者随机接受四次连续的100mg-eq.帕潘立酮棕榈酸酯经三角肌(n＝24)或臀肌(n＝25)的肌内注射(第1天、第8天、第36天和第64天)。采集用于药动学分析的血浆样本。以两种对映体的总和形式计算总的帕潘立酮浓度。
[0113] 结果
[0114] 在第二次(31.3与24.1ng/mL)和第四次(23.7与22.3ng/mL)注射后，经三角肌注射的帕潘立酮中值Cmax比经臀肌注射的要高。在四次注射后，对于两个注射部位而言，中值AUC∞相似；与臀肌注射相比，经三角肌注射的帕潘立酮的Cmax和AUCτ要分别高出30％(90％CI＝100.56％-168.93％)和20％(90％CI＝93.09％-154.69％)。在第二次(第10天对第10天)和第四次注射(第5天对与第6.5天)后两个注射部位的中值Tmax相似。在四次注射后，与臀肌注射相比，三角肌的中值峰谷比较高(2.3/1.9)，并具有较大的受试者间变化性。两个部位在第8天、第36天和第64天之间的中值给药前血药浓度的增加表明在四次注射后受试者并未完全处于稳态。无论是在三角肌还是臀肌中，第四次注射后的相对暴露量均略低于第二次注射后的相对暴露量。最常报告的不良事件(两注射部位一起)为直立性低血压(24％)、低血压(14％)、舒张期低血压(12％)和注射部位
疼痛(14％)。发生了四次导致停药的严重不良事件(精神病恶化)。研究中未出现死亡。帕潘立酮棕榈酸酯的耐受性良好，与三角肌相比，经臀肌注射具有更佳的局部耐受性；臀肌的平均注射部位疼痛VSA分数为3.3，而三角肌为10.8(第1天，注射后8小时)。
[0115] 结论
[0116] 与臀肌相比，经三角肌连续四次注射100mg-eq.帕潘立酮棕榈酸酯后导致AUCτ增大、Cmax更高、FI更大，但Tmax类似。在本研究中，100mg-eq.的帕潘立酮棕榈酸酯具有良好的全身和局部耐受性。
[0117] 实例3
[0118] 经三角肌或臀肌注射后对帕潘立酮棕榈酸酯25、50、100和150mg eq.的剂量比例性的评估
[0119] 本研究评估了被注射进臀肌或三角肌时帕潘立酮棕榈酸酯注射的剂量比例性。
[0120] 立法
[0121] 进行201名随机化精神分裂症受试者的单剂量、开放标签、平行组研究。将受试者分成八个治疗组：将帕潘立酮棕榈酸酯25(n＝48)、50(n＝50)、100(n＝51)或150(n＝52)mg-eq.注射到三角肌或臀肌中。在为期126天的周期内，采集连续血浆样本，进行药动学评估。计算总的帕潘立酮浓度作为两种对映体的总和。以对数转换剂量标准化AUC∞和Cmax作为因变量，以对数转换剂量作为自变量，通过线性回归模型评估每个注射部位的剂量比例性，分别记录对映体的Cmax和AUC∞比率。
[0122] 结果
[0123] 对于三角肌注射(斜率-0.06，p＝0.036)和臀肌注射(斜率-0.02，p＝0.760)而言，经过对数转换的剂量标准化AUC∞的斜率均与零无显著差异，这表明各剂量之间AUC∞、Tmax的与剂量成比例的增加量相当，但三角肌注射(13-14天)稍早于臀肌注射(13-17天)。除了100mg-eq.的三角肌注射(斜率-0.22，p＝0.0062)和臀肌注射(斜率-0.31；p＜0.0001)外，三角肌注射(5.3-11.0ng/mL的范围内)的中值Cmax比臀肌注射(5.1-8.7ng/mL的范围内)更高，表明Cmax不太成剂量比例性增加。使用成对比较法确认Cmax和AUC的结果。(+)-对映体的血药浓度始终高于(-)-对映体的血药浓度；在注射后不久两个部位的(+)/(-)血药浓度比率为约2.4，然后降至约1.7，与剂量无关。给予单剂量帕潘立酮棕榈酸酯后，受试者接受伴随的口服抗精神病药物。治疗时出现的
副作用(TEA)包括心动过速(10％)、头痛(7％)、精神分裂(6％)、
失眠(5％)。只有2％的受试者因TEA停药。未报告死亡事件。
[0124] 结论
[0125] 无论是臀肌还是三角肌注射，AUC∞均随帕潘立酮棕榈酸酯剂量(5-150mg-eq.)的升高成比例地增大。总的来说，与臀肌注射相比，三角肌注射与更高的Cmax(100mg-eq.除外)和稍早的Tmax相关。
[0126] 实例4
[0127] 经三角肌注射与经臀肌注射的PK特性比较
[0128] 在若干研究中已记述了在单次肌内注射25-150mg-eq.的帕潘立酮棕榈酸酯制剂后帕潘立酮的血药浓度与时间关系(表4)。实例2和3提供了如何进行注射部位研究和剂量比例性研究的比较的详细说明。
[0129] 表4：临床研究汇总表
[0130]
[0131] S.D.：单剂量；M.D.：多剂量；OL：开放标签；DB：双盲；PK：药动学；PC：安慰剂对照；AC：活性对照；pali ER：帕潘立酮缓释制剂；pali IR：帕潘立酮速释制剂
[0132] F011*：通过γ辐射灭菌。或者，通过无菌结晶灭菌。
[0133] 在三角肌和臀肌二者中，在单剂量注射25至150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯后，帕潘立酮的总暴露量(AUC∞)均随剂量成比例地增加。对于剂量大于50mg eq.的两个注射部位而言，Cmax的增加不太成剂量比例性。对于两个注射部位而言，表观半衰期(反映这类制剂的吸收速率)随着剂量的增加而从25天(中值)(25mg eq.剂量后)延长到40-49天(中值)(100和150mg eq.剂量后)。与臀肌相比，在经三角肌单剂量注射帕潘立酮棕榈酸酯后，帕潘立酮的Cmax通常更高(几何平均比率在108.75％至164.85％的范围内)，然而，这远不如AUC∞(几何平均比率在103.00％至117.83％范围内)明显。注射部位之间的中值表观半衰期相当。
[0134] 实例5
[0135] 在多次给药后对臀肌中PK特性的说明
[0136] 帕潘立酮棕榈酸酯是长效肌内注射剂，预期释放周期为1个月。为了实现这种较长的注射间隔，制备了在生理环境中具有有限
溶解度的帕潘立酮酯。随后，将该酯配制成用于肌内注射的水性悬浮液。溶解速率由粒度分布控制，借以通过实验确定最佳粒度范围落在xx-yy微米(d50v)内。事实上，溶解速率(及因此粒度分布)完全决定体内行为，这在研究PSY-1002中已得到充分的证实。据发现，随着粒度减小，中值Cmax增大且tmax缩短，这与粒度决定释放速率的假设一致。点估计表明，在注射帕潘立酮棕榈酸酯后，帕潘立酮暴露量(AUC、Cmax)在待上市的制剂F013与制剂F011之间相似。
[0137] 表5：模
块2.7.2中的临床研究汇总表
[0138]
[0139] 药动学理论还认为，对于具有这样的长表观半衰期的制剂而言，需要该半衰期4-5倍的时间才能达到稳态。对于各个患者而言，这意味着前几次注射后，只能达到亚治疗血药浓度。为了克服该问题，开发了负荷剂量方案(BEL-7)，随后将其用于药物开发的第2阶段和第3阶段。该给药方案由间隔一周进行两次初始肌内注射并接着每月给予一次后续剂量组成，与每月进行两次初始注射接着每月给予一次后续剂量的给药方案相比，这可以更快地达到表观稳态。据观察，与后者相比，第一种给药方案的峰谷
波动稍高。选择由间隔一周的两次初始肌内注射接着每月一次的后续剂量组成的给药方案进行进一步研究，该方案也是推荐的治疗方案。
[0140] 实例6
[0141] 使用Invega数据说明实现疗效所需的暴露范围
[0142] 目前市售的所有抗精神病药物都具有一个共同的特征，那就是它们在大脑水平上拮抗D2受体。根据经验得知并且目前普遍认为，抗精神病药物需要65-70％的占有率才会表现出临床疗效(Farde等人)，即改善PANSS评分。过高的占有率(80-85％)通常会增加发生EPS的
风险。为了确定中枢D2占有率，通常对健康志愿者进行PET试验。已对帕潘立酮进行了两项此类研究：SWE-1和SIV-101，表明D2占有率的KDapp在4.4至6.4ng/mL的范围内。使用65-85％的占有率窗口，在与安慰剂(＜5％的概率差异)相比不会增加发生EPS风险的情况下，可以计算出疗效的暴露范围包含在7.5-40ng/mL的窗口范围内。
[0143] 此外，根据6mg帕潘立酮ER的3期计划的结果(其中在若干时间点采集血浆样本)，将7.5ng/mL的血药浓度确定为截止值，观察到90％的血药浓度高于该值。对于9mg以上剂量的Invega，发生EPS的风险明显更高。通过倒算，这大致相当于稳态下35-40ng/mL的暴露水平。这意味着存在充分的证据来支持7.5-40ng/mL的目标暴露疗效范围。这应该是在注射帕潘立酮棕榈酸酯制剂后帕潘立酮的目标暴露范围。
[0144] 实例7
[0145] 最佳给药方式
[0146] 在开发帕潘立酮棕榈酸酯的过程中，通过对大量人群的PK分析(参见帕潘立酮棕榈酸酯的popPK报告)，发现存在若干因素会减慢帕潘立酮从制剂中的释放，导致在治疗开始时血药浓度增加较慢，需要更多的时间才能达到稳态。一个因素是身体
质量指数：BMI越高，溶解越慢(或许与局部生理因素有关，如注射部位血流减少)；另一个是给药体积：注射体积越高，溶解越慢(或许与表面积和体积之间的非线性关系有关)。这导致低于使用最初建议的负荷剂量方案的预期暴露量，需要对所有患者(不论BMI)提供改进的负荷剂量方案，以避免在治疗开始时因疗效欠佳而退出。目的是让患者尽快达到7.5ng/mL以上的暴露量，对于所有考虑的剂量(25mg-eq.及以上)都必须在1周后达到。
[0147] 具有得自群体PK分析的有统计学意义的协变量的模拟场景揭露出在注射帕潘立酮棕榈酸酯后关于帕潘立酮PK的以下特征：
[0148] ●与三角肌注射相比，经臀肌反复给药导致达到稳态的时间延迟(约4周以上)，但不会影响帕潘立酮的总体暴露量(就稳态浓度而言)。
[0149] ●三角肌注射导致初始血药浓度更快地升高，有助于快速达到潜在的治疗血药浓度。因此建议将三角肌注射部位作为给予帕潘立酮棕榈酸酯的初始部位。
[0150] ●剂量越高(与越大的注射体积相关)，帕潘立酮的表观半衰期越长，继而使得达到稳态的时间越长。
[0151] ●针长度是从三角肌注射部位获得的吸收动力学的重要变量，建议对高体重受试者(≥90kg)使用较长的1.5英寸的针进行三角肌注射。模拟表明对高体重个体使用较长的针进行三角肌注射可使帕潘立酮在初始时更快地进入体循环，这可有助于解决下文所述的在较重个体中观察到的吸收较慢的问题。
[0152] ●体格大小变量BMI是帕潘立酮棕榈酸酯的另一个重要协变量。在肥胖人群中观察到初始浓度升高较慢，这可能是由于从注射部位的初始流入速度降低而产生。经三角肌进行最初的两次注射，并用较长的1.5英寸针对重受试者进行三角肌注射可以减轻这种影响。这些观察结果与对重受试者的预期一致，使用较长的注射针可以避免注射进三角肌的脂肪层。
[0153] 最佳化的负荷剂量方案汇总如下：
[0154] -150三角肌(第1天)，100mg三角肌(第8天)，然后每4周给予一次维持剂量(臀肌或三角肌)(PSY-3006，模拟-popPK报告棕榈酸酯)
[0155] -100三角肌(第1天)，100mg三角肌(第8天)，然后每4周给予一次维持剂量(臀肌或三角肌)(模拟-popPK报告棕榈酸酯，建议用于标签)
[0156] -第1天150mg三角肌，第8天维持剂量，然后每4周一次(臀肌或三角肌)(PSY-3007)[0157] 实例8
[0158] 研究标题：评价3种
固定剂量(25mg eq.、100mg eq.和150mg eq.)的帕潘立酮棕榈酸酯对精神分裂症受试者的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量响应研究
[0159] 开发期：3期
[0160] 目的：本研究的主要目的是评价在精神分裂症受试者中与安慰剂相比肌内注射(i.m.)的3种固定剂量的帕潘立酮棕榈酸酯的疗效和安全性，给药方案是经三角肌注射150mg当量(eq.)的初始剂量，然后进行三角肌或臀肌注射，治疗期总共13周。
[0161] 次要目的是：
[0162] ●与安慰剂相比，评估与使用帕潘立酮棕榈酸酯相关的对个体和社会功能(关键次要终点)的有益效果；
[0163] ●与安慰剂相比，评估与使用帕潘立酮棕榈酸酯相关的对疾病严重程度的总体改善；
[0164] ●评估帕潘立酮棕榈酸酯的剂量响应和暴露响应关系。
[0165] 方法：这是对18岁及以上的男性和女性进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、剂量响应研究，他们经诊断患有“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”，Fourth Edition(DSM-IV)(精神障碍诊断与统计手册，第四版(DSM-IV))中所述的精神分裂症。研究包括最多7天的筛选期和13周的双盲治疗期。筛选期包括不允许的精神治疗药物的洗脱。
[0166] 对于无原始文件表明之前接受过至少2剂口服利培酮或帕潘立酮缓释剂制剂(ER)、至少一剂肌内注射 或帕潘立酮棕榈酸酯的受试者，或目前未接收抗精神病药物物治疗的受试者，给予4至6天的帕潘立酮ER 6mg/天(或选择对
马来西亚的受试者给予口服利培酮3mg/天)，以进行耐受性试验。对于具有原始文件表明之前接受过上述药物治疗的受试者，以及目前正在采用另一抗精神病药物给药方案的受试者，在第1天中继续他们当前的治疗。在双盲治疗期开始时，将受试者以1∶1∶1∶1的比率随机分成4个治疗小组之一：安慰剂或帕潘立酮棕榈酸酯25mg eq.、100mg eq.或150mg eq.。给予4种剂量的研究药物：初始肌内注射150mg eq.的帕潘立酮棕榈酸酯或安慰剂，然后在第8天、第36天和第64天肌内注射3种固定剂量的安慰剂或帕潘立酮棕榈酸酯(25、100或150mg eq.)。研究药物的初次注射部位为三角肌。后续的注射由研究人员决定是经三角肌还是臀肌给予。在第64天的最后一次注射后要继续对随机化的受试者进行28天的研究，安排的研究随访在双盲期的第92天结束。包括筛选期在内的整个研究持续大约14周。
[0167] 在第1天第一次注射前以及在第2天、第4天、第6天、第8天、第15天、第22天、第36天、第64天和第92天采集用于药动学(PK)评价的样本。在整个研究中定期评价疗效和安全性。从对研究的这一部分单独作出书面同意的受试者中采集药物基因组学血样(10mL)。参与药物基因组学研究是可选的。研究期间采集了大约105至115mL
全血。
[0168] 受试者人数(计划和分析)：该研究中计划包括大约644名男性和女性。使来自8个国家/地区72个中心的总共652名合格受试者随机化，并接收至少1剂双盲研究药物(安全性分析集合)；636名受试者具有基线和基线后疗效数据(意向治疗分析集合)。
[0169] 诊断和主要入选标准：筛选前至少一年符合精神分裂症DSM-IV诊断标准的≥18岁的男性或女性受试者，在筛选时具有70到120(包括70和120)之间的阳性与阴性症状量表(PANSS)总分，在基线时具有60到120(包括60和120)的总分，以及具有＞17.0kg/m2至＜40kg/m2的身体质量指数(BMI)，满足以上条件者合格。
[0170] 试品、剂量和给药方式、批号：提供的帕潘立酮ER为6mg胶囊型片剂，用于
口服耐受性试验(批号0617714/F40)。提供的帕潘立酮棕榈酸酯为25、100或150mg eq.的注射用悬浮液(批号06K22/F13和07D23/F13)。对于口服耐受性试验，每日服用6mg的帕潘立酮ER片(或对于马来西亚的受试者选择口服利培酮3mg/天)，持续4至6天。在双盲治疗期的第1天，经三角肌注射150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯，然后在第8天、第36天和第64天由研究人员决定经三角肌或臀肌注射25、100或150mg eq.帕潘立酮棕榈酸酯。
[0171] 对照治疗、剂量和给药方式、批号：提供的安慰剂为20％的英脱利匹特(200mg/mL)注射用乳剂(批号06K 14/F00和07F12/F00)。在第1天、第8天、第36天和第64天进行注射。
[0172] 治疗持续时间：该研究由7天的筛选和洗脱期以及13周的双盲治疗期组成，第一次经三角肌注射，1周后进行第二次注射。第1天后的所有注射均由研究人员决定是经三角肌还是臀肌给予。两次后续的注射间隔4周。
[0173] 评价标准：
[0174] 药动学评价：按照稀疏
采血程序研究帕潘立酮浓度-时间关系。使用非线形混合效应模型法对帕潘立酮血药浓度-时间数据进行群体PK分析，详细内容在单独的报告中有所描述。
[0175] 疗效评价/标准：主要终点是PANSS总分从基线(即双盲治疗开始时，第1天)到双盲治疗期结束(即，第92天或最后的基线后评估)的变化。关键次要疗效终点是个体和社会绩效量表(PSP)从基线到双盲治疗期结束的变化。其它次要疗效终点是临床总体
印象量表严重程度(CGI-S)分数从基线到双盲治疗期结束的变化。其它终点包括对受试者睡眠质量和白天嗜睡的评级相对于基线的变化(使用视觉类比量表(VAS))、疗效的开始、响应速率以及PANSS子量表和Marder因子从基线到终点的变化。
[0176] 安全性评价：通过评价不良事件、锥体束外综合征(EPS)评级量表(异常不自主运动量表[AIMS]、Barnes静坐不
能量表[BARS]、Simpson和Angus评级量表[SAS])分数、临床检验结果、生命体征测量、
心电图(ECG)以及体检结果来监测安全性。此外，评估注射的耐受性；研究人员评价注射部位，受试者评估注射疼痛。
[0177] 统计方法：
[0178] 意向治疗疗效分析中包括在双盲治疗期接收了至少1剂双盲研究药物并具有基线和至少一个基线后疗效测量(PANSS、PSP或CGI-S)的所有随机化受试者。对于主要终点(在终点时PANSS总分的变化)和关键次要疗效终点(在终点时PSP总分的变化)，测试所有帕潘立酮棕榈酸酯剂量与安慰剂的整体型I误差率被控制在双侧0.05显著性水平。使用平行守
门程序(parallel gatekeeping procedure)测试两个假设家族(在每个家族中，各帕潘立酮棕榈酸酯剂量与安慰剂进行3次比较)，该程序在每个假设家族中使用Dunnett法以及在不同的假设家族间使用Bonferroni不等式针对多重性进行调整。该程序可称为基于Dunnett-Bonferroni的平行守门程序。
[0179] 使用协方差分析(ANCOVA)模型对每次随访和终点时PANSS总分从基线的变化进行分析。使用了末次观测值结转(LOCF)方法。模型包括作为因子的治疗和国家/地区，以及作为协变量的基线PANSS总分。治疗效果基于最小二乘法平均变化的差值。使用Dunnett测试对3种帕潘立酮棕榈酸酯剂量与安慰剂的多次比较进行调整。为与安慰剂相比各帕潘立酮棕榈酸酯剂量组的最小二乘法平均变化的差值而提供未调整的双侧95％置信区间。使用与用于分析主要终点相同的ANCOVA模型来探究按国家/地区划分的治疗和按基线划分的治疗的PANSS总分相互作用。如果两项中的任一项在0.10的预定双侧显著性水平上具有统计意义上的显著性，则要对其它协变量的影响进行进一步评价，以评估相互作用的性质并找到可能的原因。此外，为了说明剂量响应关系并有利于讨论剂量选择，对3种活性帕潘立酮棕榈酸酯剂量的相互比较进行分析，无需针对多次比较进行调整。
[0180] 通过ANCOVA模型(以治疗和国家/地区为因子，以基线分数为协变量)来对关键次要终点(PSP分数在终点时的变化)进行分析。使用基于Dunnett-Bonferroni的平行守门方法对多重测试进行调整。
[0181] 通过对相对于基线的变化程度使用ANCOVA模型(以治疗和国家/地区为因子，以基线分数为协变量)来进行CGI-S的组间比较。
[0182] 使用用于重复测量的混合效应线性模型(以时间、治疗、国家/地区以及按时间划分的治疗为因子，以基线分数为协变量)来探究PANSS总分随时间相对于基线的变化(所观察的病例)。
[0183] 对发生了治疗时出现的不良事件的受试者的数量和百分比进行汇总。分别汇总具有潜在临床价值的不良事件，包括与EPS或血糖或催乳素水平中的变化相关的事件。
[0184] 对在临床检验、生命体征测量、ECG、体重、BMI和EPS量表分数中相对于基线的变化按治疗组进行汇总。对催乳素水平按性别进行汇总。对在临床检验、生命体征、直立性参数以及ECG参数中具有潜在异常值或变化的受试者根据预定的标准进行汇总。为研究人员对注射部位的评价提供
频率分布，为VAS分数(对应于受试者对注射疼痛的评价)提供描述性统计。
[0185] 结果：
[0186] 相对于安慰剂治疗受试者中的48％，帕潘立酮棕榈酸酯治疗组中大部分受试者(56％-61％)均接受了全部4次注射。帕潘立酮棕榈酸酯组的完成率(52％-55％)也比安慰剂组(43％)更高。相对于帕潘立酮棕榈酸酯组(14％-19％)，安慰剂组(27％)中有更多的受试者因疗效欠佳而中断。
[0187] 人口统计学和基线特征：双盲治疗组在人口统计学和基线疾病特征以及精神病史方面匹配良好。构成意向治疗分析集合的636名受试者主要为男性(67％)、人种多样化(54％白种人、30％黑种人、14％亚洲人、1％其它种族)，并且大部分年龄在26与50岁之间(75％)。大多数受试者初步诊断为
偏执型精神分裂症(88％)，并表现出明显的症状(由在基线时87.1的平均PANSS总分表明)。在BMI和性别方面，国家/地区之间存在明显的差异，与那些来自其它国家/地区试验中心的受试者相比，在招募到美国试验中心的受试者中男性和肥胖者(即BMI≥30kg/m2)居多。
[0188] 药动学：将被随机分配以接收帕潘立酮棕榈酸酯治疗的总共488名受试者安排在研究过程中采集药动学血样。25mg eq.治疗组的中值帕潘立酮给药前浓度在第8天时最高，这是由在第1天时的初始150mg eq.剂量产生。第8天后，帕潘立酮浓度下降，根据目视检查似乎在第92天时达到稳态水平。100mg eq治疗组的中值帕潘立酮给药前浓度从第8天往前保持在相同的范围内。150mg eq治疗组的中值给药前浓度似乎一直增加直到研究的最后一天(第92天)。对于三个剂量组而言，第8天时中值帕潘立酮血药浓度在具有高BMI(≥25至＜30kg/m2和≥30kg/m2；超重/肥胖)的受试者中比在具有低BMI(＜25kg/m2)的受试者中要低。
第8天后，关于根据基线BMI分类的帕潘立酮血药浓度，对于3个帕潘立酮棕榈酸酯剂量组，未观察到一致的趋势。
[0189] 100mg eq治疗组在第64天时的平均和中值帕潘立酮血药浓度大约为25mg eq.治疗组对应值的2倍。因此，25mg eq.和100mg eq.剂量组的PK特性似乎不太与剂量成正比，这是由于在第1天时所有活性治疗组中都进行了初始帕潘立酮棕榈酸酯150mg eq.的注射。与150mg eq.剂量相比，对于100mg eq剂量而言在第64天时的平均和中值帕潘立酮血药浓度明显与剂量成比例。在第1天和第2天，观察到帕潘立酮血药浓度中存在较高的受试者间变化性，其中％CV分别为118.9％(第1天)和153.1％(第2天)。第2天后，受试者间变化性降低并且％CV处于50.4％到83.4％的范围内。
[0190] 主要疗效分析：根据意向治疗LOCF分析和控制多重性的Dunnett测试，将所有3种剂量的帕潘立酮棕榈酸酯与安慰剂(25mg eq.：p＝0.034，100mg eq.：p＜0.001，150mg eq.：p＜0.001)相比，患有精神分裂症的成人受试者在PANSS总分(主要疗效终点)上获得了统计意义上的显著改善。
[0191] 精神分裂症阳性与阴性症状量表(PANSS)总分-从基线到终点的变化-采用基于Dunnett-Bonferroni的平行守门程序的LOCF(研究R092670-PSY-3007：意向治疗分析集合)[0192]
[0193] a基于协方差分析(ANCOVA)模型，其中以治疗(Placebo，R092670 25mg eq.，R092670 100mg eq.，R092670 150mg eq.)和国家/地区为因子，以基线值为协变量。使用Dunnett测试针对多重性调整P值，以与安慰剂相比较。
[0194] 注意：分数的负向变化表明得到了改善。
[0195] 其它疗效结果：就主要疗效变量而言存在剂量响应模式，其中PANSS总分均值在终点处降低(LOCF)。
[0196] 在主要疗效模型中，预定的按国家/地区划分的治疗与按基线划分的治疗的PANSS总分相互作用在0.10的水平上无统计意义上的显著性。探索性分析也未额外地提供BMI会对治疗产生影响的统计论据。
[0197] 在PANSS总分在第22天以及在每个后续时间点的变化方面，与安慰剂相比，所有3个帕潘立酮棕榈酸酯剂量组均表现出统计意义上显著的改善，在帕潘立酮棕榈酸酯25mg eq.和150mg eq.组中这一改善早至第8天。
[0198] PSP分数从基线到终点的平均改善(关键次要疗效结果测量)显示出在3个帕潘立酮棕榈酸酯组(25mg eq.：2.9，100mg eq.：6.1，150mg eq.：8.3)中存在剂量响应关系；其数值均高于在安慰剂组(1.7)中观察到的PSP分数的平均改善。根据该关键次要疗效变量的意向治疗LOCF分析，使用基于Dunnett-Bonferroni的平行守门程序对多重性进行调整，当与安慰剂组相比较时帕潘立酮棕榈酸酯100和150mg eq.治疗组中的改善达到统计意义上的显著性(100mg eq.：p＝0.007，150mg eq.：p＜0.001)。
[0199] 帕潘立酮棕榈酸酯100mg eq.和150mg eq.组在提高从基线到终点的CGI-S分数(LOCF)(不进行多重性调整，100mg eq.：p＝0.005；150mg eq.：p＜0.001)方面在统计意义上显著优于安慰剂。与安慰剂(20.0％)相比，明显更多的用帕潘立酮棕榈酸酯25mg eq.(33.5％；p＝0.007)、100mg eq.(41.0％；p＜0.001)和150mg eq.(40.0％，p＜0.001)治疗的受试者获得了响应状态(PANSS总分减小30％或更多)。
[0200] 根据不针对多重性进行统计调整的对从基线到终点变化的意向治疗LOCF分析，帕潘立酮棕榈酸酯100和150mg eq.组对于所有5个PANSS Marder因子(p≤0.010)均在统计意义上明显优于安慰剂组。帕潘立酮棕榈酸酯25mg eq.组中阴性症状和思维瓦解因子分数的改善在统计意义上均显著大于安慰剂(p＝0.032)。
[0201] 根据意向治疗LOCF分析(使用不针对多重性进行调整的ANCOVA模型)，与安慰剂相比帕潘立酮棕榈酸酯100mg eq.和150mg eq.组中睡眠质量的平均改善具有统计意义上的显著性(p＜0.001和p＝0.026)。帕潘立酮棕榈酸酯治疗组中白天嗜睡的平均变化与安慰剂组相比在统计意义上无明显的差异(25mg eq.：p＝0.541，100mg eq.：p＝0.340，150mg eq.：p＝0.261)。
[0202] 安全性结果：在为期13周的研究中，经三角肌注射150mg eq.剂量的帕潘立酮棕榈酸酯，然后在第8天、第36天和第64天3次肌内注射25mg eq.、100mg eq.或150mg eq.固定剂量的帕潘立酮棕榈酸酯，精神分裂症成人受试者通常都耐受良好。总的来说，安全性和耐受性结果同之前涉及帕潘立酮棕榈酸酯的临床研究一致，且未检测到新的安全性
信号。
[0203] 治疗时出现的不良事件汇总如下。
[0204] 治疗时出现的不良事件汇总(研究R092670-PSY-3007：安全性分析集合)[0205]
[0206] a该类中包括了可能、很可能、非常可能的研究药物关系。
[0207] 使用MedDRA版本10.1编码不良事件
[0208] 在退出研究后，帕潘立酮棕榈酸酯150mg eq.组出现一例受试者死亡，这是由在研究过程中开始发生的不良事件(脑血管意外)造成的。该受试者接收了2次研究药物注射，最后一次注射大约在受试者死亡前2周。虽然经研究人员评估认为不确定该事件与研究治疗有关，但由申办者进行的非盲法审查将该事件评估为可能与研究治疗相关。
[0209] 安慰剂组中发生了治疗时出现的严重不良事件的受试者人数高于任何帕潘立酮棕榈酸酯组中对应的人数(参见上表)。在所有治疗组中最严重的不良事件为精神疾病(如精神分裂症、精神障碍)，这可能是由潜在精神分裂症的自然
进程所致。导致研究中止的不良事件在治疗组间具有相似的低发生率。
[0210] 在所有帕潘立酮棕榈酸酯组(所组合的所有3个活性剂量组)中发生的频率高于安慰剂治疗受试者(即，在所组合的帕潘立酮棕榈酸酯组和安慰剂组之间存在≥1％的差异)的治疗时出现的共同不良事件(在任一治疗组中≥2％的受试者)为：注射部位疼痛、头晕、镇静、极度疼痛以及肌痛。一项针对具有潜在临床重要性的治疗时出现的不良事件的调查未报告
癫痫或惊厥、迟发性
运动障碍、
皮肤病学事件、神经阻滞剂恶性综合征、体温过高、过敏反应、横纹肌溶解、抗利尿
激素分泌异常综合征、室性心动过速、心室纤维化或尖端扭转性室性心动过速。
[0211] 通常，治疗时出现的不良事件的类型和发生率并不会随基线BMI类别(正常：＜2 2 2
25kg/m；超重：≥25至＜30kg/m；肥胖：≥30kg/m )发生变化。
[0212] 治疗时出现的EPS相关不良事件的发生率较低并与安慰剂相当。静坐不能是最常报告的EPS相关不良事件(安慰剂组为4.9％，帕潘立酮棕榈酸酯25、100和150mg eq.组分别为1.3％、4.8％、5.5％)。在接收帕潘立酮棕榈酸酯的受试者中所报告的EPS相关不良事件均无严重的或限制治疗的，仅1例为重度(骨骼肌肉僵硬)。EPS评级量表的结果以及使用抗EPS药物治疗均一致地表明帕潘立酮棕榈酸酯与低EPS发生率相关。
[0213] 对任一帕潘立酮棕榈酸酯剂量而言，在仰卧或站立
脉搏方面从基线到终点无明显的临床相关平均变化。在安慰剂组和帕潘立酮棕榈酸酯组中，相似的较低比例的受试者具有≥100bpm的脉搏率，增量为≥15bpm(站立测量为6％至11％；仰卧测量为2％至5％)。
[0214] ECG数据评估并未证实在高达150mg eq.的帕潘立酮棕榈酸酯剂量下会发生临床上显著的QTc延长。研究过程中受试者的均没有最大QTcLD值＞480ms，或QTcLD最大变化＞60ms。
[0215] 在为期13周的双盲治疗期中，帕潘立酮棕榈酸酯以剂量相关的方式对体重增加的影响程度一般，25mg eq.、100mg eq.和150mg eq.组对应的平均增重分别为0.4、0.7和1.4kg(安慰剂组为-0.2kg)；从基线到终点对应的BMI平均变化分别为0.1、0.3和0.5kg/m2(安慰剂组为-0.1kg/m2)。观察到13％接收最高剂量的帕潘立酮棕榈酸酯的受试者相对于基线发生了临床上相关的至少7％的增重(与安慰剂组中5％相比)。
[0216] 同已知的帕潘立酮药理学一致，在接收帕潘立酮棕榈酸酯的受试者中更高频率地观察到了催乳素水平的升高，其中最大的升高出现在150mg eq.剂量组中。总体而言，可能与催乳素相关的不良事件发生率较低，尽管已知帕潘立酮棕榈酸酯存在升高血清催乳素水平的倾向。这表明血清催乳素水平升高的临床重要性并无多大的临床意义。
[0217] 除催乳素外，根据从基线到终点的平均变化以及治疗时出现的明显异常的实验室测试值和与异常实验室被分析物检验结果相关的不良事件的发生率，帕潘立酮棕榈酸酯对化学和血液学实验室检查(包括肝和肾功能检查、血脂水平以及血糖水平)结果的影响相对于安慰剂并未表现出临床上相关的差异。
[0218] 局部注射部位的耐受性良好。由盲性研究人员评估的硬化、发红或肿胀的发生率极低、一般轻微、会随时间减轻，并且在帕潘立酮棕榈酸酯组和安慰剂组中发生率相似。对于安慰剂组和帕潘立酮棕榈酸酯组而言，研究人员对注射疼痛的评级相似。
[0219] 研究局限：
[0220] 本项研究在13周的时间内调查了帕潘立酮棕榈酸酯用于精神分裂症急性治疗的疗效和安全性，并未提供有关更长时间治疗的信息。本研究并非设计用于检测帕潘立酮棕榈酸酯各剂量之间的差异；因此，可只描述性地说明在疗效和安全性方面与剂量相关的趋势。本研究也非设计用于证实受试者特定亚组(例如来自特定国家/地区的那些)的疗效。使用独立的集中化盲性评级服务对招募到美国试验点的全部受试者进行所有的PANSS、PSP和CGI-S评级。在这些试验点的研究人员不进行任何评级，这将为评级服务所提供的评级提供参考。因此，本研究的数据不能用于完全评价使用盲性独立评价者检测治疗差异的实用性。
[0221] 结论：
[0222] 在本研究中所测试的帕潘立酮棕榈酸酯的所有3种剂量(25、100和150mg eq.)对精神分裂症急剧恶化的精神分裂症成人受试者均有效。具体地讲，主要疗效终点(PANSS总分从基线到终点的变化)的结果证实了帕潘立酮棕榈酸酯25mg eq.、100mg eq.和150mg eq.相对于安慰剂具有统计意义上的优越性。与安慰剂相比，对于帕潘立酮棕榈酸酯100mg eq.和150mg eq.剂量而言还观察到了受试者个体和社会功能(通过PSP分数测量)明显更大的改善，并且对于这两个剂量组而言通过有利的且统计意义上显著的CGI-S变化证实了全面的改善。主要疗效和次要疗效终点(PANSS、PSP和CGI-S)中存在剂量响应关系。包括最高150mg eq.剂量在内的所有3种帕潘立酮棕榈酸酯剂量均具有良好的耐受性，这表明在当前研究的剂量范围内利益/风险比是
正面的。未检测到新的安全性信号。
[0223] 图
[0224] 图1-3通过图表展示了帕潘立酮血药浓度的观测值与群体药动学模型模拟。黑线表示通过群体药动学模拟所计算的中值。阴影表示90％预测区间，其代表在受试者间和受试者中使用群体药动学模拟获得的变化性。圆表示所观测的帕潘立酮血药浓度。箭头表示注射帕潘立酮棕榈酸酯的时间(天)。从图中可以明显地看出，由初始时注射150mg eq.帕潘立酮、然后在第1-36天注射100或150mg eq.后续剂量提供的血药分布使治疗剂量水平快速上升。最优选地，给予患者的帕潘立酮剂量应保持在这些附图中所提供的第1至36天的中值血药浓度的±25％以内，优选地20％以内。对于剂量持续在100mg eq.的患者，给予患者的帕潘立酮剂量优选地应保持在图2中所提供的第1-64天的中值血药浓度的±25％以内，优选地20％以内。对于剂量持续在150mg eq.的患者，给予患者的帕潘立酮剂量优选地应保持在图3中所提供的第1-64天的中值血药浓度的±25％以内，优选地20％以内。
