(一)技术领域

本发明涉及一种缓释注射剂及其制备方法和应用，属于药物技术领域。具体涉及一种缓释 微粒及其注射剂的组成、制备及其应用。

(二)背景技术

肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长 提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散 (参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503 页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀 性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因 此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫 司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol. 1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入，尤其缓释植入 可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致 出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手 术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。另外，很多药物， 包括抗癌及非抗癌药物(如抗炎药、抗生素、抗结核药物、精神类药物、免疫制剂、多肽类药、 蛋白质制剂、细胞因子)在体内半衰期较短需长期频繁注射给药。有的药物不能有效通过血脑 屏障或血瘤屏障。不少药物口服时胃肠吸收较差，有的药物静脉给药不稳定。缓释注射剂能在 不小程度上解决植入剂和或缓释植入剂引起的上述问题，然而，现有的缓释注射剂却存在许 多问题，如，但不限于，可注射性差、容易堵塞、稳定性差、易分层、黏度低等。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的缓释注射剂及其制备和应用。

本发明一种缓释注射剂的组成为：

(A)缓释微粒，由如下的成分组成，重量百分比：

生物有效成分            0.5-60％

缓释辅料                40-99.5％

助悬剂                  0.0-30％

(B)溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。

其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液； 特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二 醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。 当缓释微粒(A)中的助悬剂为”0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。

本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有效成分可 为，但不限于，化学药物、中药提取物、生物制品、各种(肿瘤、细菌、病毒)抗原、抗体、 多肽、细胞因子、生长因子、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、疫苗、激素、 激素受体拮抗剂、雌激素受体拮抗剂、雄激素受体拮抗剂、酶(如琥珀酸脱氢酶、过氧化物歧 化酶)、胰岛素、降糖药、基因产物、肿瘤抑制因子、抗癌药、抗炎药、抗生素、鸦片受体拮 抗剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗组织胺药、镇咳药、祛痰药、前列腺素、细胞毒性药物、放 射性同位素、镇痛药、镇静药、麻醉药、抗溃疡药、降压药、护肝药、抗氧化剂、维生素、抗 疟药、抗结核药、阿斯匹林、抗过敏药、抗衰老药、抗老年痴呆药物、心血管药物、支气管扩 张药、抗凝药、止血药、抗贫血药物、肌肉松弛药和退烧药中的一种或其组合。有效成分在药 物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。

其中，抗癌药物选自亚硝脲类药物、四唑盐(如四唑紫罗兰)、鸟嘌呤类似物、植物生物 碱、烷化剂、铂类化合物、抗癌抗生素、紫杉烷、抗代谢类药物、抗氧化剂抑制剂[如：丁基 硫堇硫肟，DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，简称BSO]、拓扑酶抑制剂、抗有丝分裂药物、 激素类药物、双氯乙胺类药物、DNA修复酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂等。

以上药物可单选或多选。

当单选时，优选的抗癌药物为：阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫 司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲 基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星和甲基洛 莫司汀。

当多选时，优选的抗癌药物组合为：

(1)苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或 O4-苄基叶酸与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷 莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫 司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的 组合；

(2)四唑紫罗兰、依托波甙(VP16)或丁基硫堇硫肟与链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、 卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替 莫唑胺、环磷酰胺、美法仑、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、 加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫 司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲 基洛莫司汀的组合；

(3)7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与阿雌莫司汀、阿莫 司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、 合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、 他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；尼莫司汀、苯达莫司汀、卡 莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀或雷莫司汀与顺铂、卡铂、草 酸铂(奥沙利铂)、氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春 瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(4)顺铂、卡铂或草酸铂与氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、 长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(5)氨甲喋呤或5-氟脲嘧啶与阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、 紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(6)阿霉素或表阿霉素与长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树 碱或羟基喜树碱的组合；

(7)长春新碱、长春花碱或长春瑞滨与紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组 合；或

(8)紫杉醇或多西他赛与喜树碱或羟基喜树碱的组合。

当单选时，优选的抗生素为：

(1)氨基糖苷类抗生素，选自阿贝卡星、阿米卡星、硫酸阿米卡星、阿司米星、硫酸 阿司米星、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、地贝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、丁胺卡 那霉素B硫酸盐、双去氧卡那霉素B、硫酸卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素、利维霉素、硫 酸核糖霉素、替米考星、奈替米星、硫酸奈替米星、妥布霉素、硫酸妥布霉素、西索米星、硫 酸西索米星、硫酸依替米星、青紫霉素A、庆大霉素、硫酸庆大霉素、威替米星(1-N-乙基威 大霉素)、强力霉素(Doxycycline)、强力霉素盐酸盐、妥布霉素、小诺米星、硫酸小诺米星、 异帕米星、异帕沙星、泰洛星(tylosin)、泰洛星酒石酸盐(Tylosin tartrate)、维京霉素、萨 利霉素、黄霉素、泰洛霉素、太乐菌素、维吉尼霉素、黑杜霉素、西梭霉素、力达霉素、氟苯 尼考、利福昔明或潜霉素；

(2)青霉素类抗生素，选自硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉 素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、 阿扑西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素(Penicillin)、青霉素V、 羧噻吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、青霉烷酸、 伐罗青霉素钠(faropenem sodium)、苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西 林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西 林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美 洛西林、美洛西林钠、美坦西林、莫西林(氮脒青霉素，Mecillinam，Amdinocillin，COACTIN)、 萘夫西林钠、青霉素钠(钾)、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素、氨苄青霉素三水合物、 羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑氨苄西林、 伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素或先锋唑啉；

(3)头孢菌素及其盐或酯，选自氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄芴甲酯、 头孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、头孢克罗、 头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫脒、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢尼西钠、头 孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠(先锋I)、头孢噻 啶(先锋II)、头孢噻夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢 替安、头孢唑肟、头孢唑林、头孢唑林钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头孢、 罗拉碳头孢、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头孢来 星、头孢立定、头孢罗奇、头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、硫 酸头孢匹罗、头孢他美酯、头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁钠、 头孢乙腈、头孢唑啉钠、头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素、7-[(间位取代 的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫头孢菌素或夫西地酸钠；

(4)β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾(棒酸钾)、替卡西林、 甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或注射用特泯菌；

(5)四环素类：地美环素、美他环素、盐酸美他环素、多霉素、四环素、盐酸四环素、 多西环素、胍甲环素、赖氨四环素、氢吡四环素、米诺环素、盐酸米诺环素、去甲金霉素、米 诺四环素、氧四环素盐酸盐、土霉素、脱氧土霉素、盐酸多西环素、盐酸土霉素、制霉菌素；

(6)喹诺酮或萘啶酮类抗生素，选自达氟沙星(Danofloxacin)、恩诺霉素 (Enrofloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)、麻保沙星(Marbofloxacin)、沛马沙星 (Premafloxacin)、沙氟沙星(Sarafloxacin)、依巴沙星(Ibafloxacin)、甲磺酸帕珠沙星、 帕珠沙星(pazufloxacin)、环丙沙星、环丙沙星盐酸盐、环丙沙星甜菜碱、克林沙星、芦洛沙 星、西洛沙星、左氧沙星、依洛沙星、格雷沙星、托舒沙星(trovafloxacin)、氨氟沙星、洛美 沙星、R-洛美沙星、恩诺霉素(Enrofloxacin)、恩氟沙星、达诺沙星(danofloxacin)、普瑞沙 星(premafloxacin)、奥比霉素(Orbifloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)、prulifloxacin、 olamufloxacin、cadrofloxacin、alatrofloxacin、gatifloxacin、moxifloxacin、gemifloxacin、sitafloxacin、 nitrosoxacin或诺氟沙星；

(7)大环内酯抗生素及其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯：碳霉素、甲硝唑、红霉素、 依托红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白 霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素(Spiramycin)、乙酰螺旋霉素、 单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙 米星、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素；

(8)β-内酰胺类：氨曲南(噻肟单酰胺菌素，AZACTAM、Aztreonam)、卡芦莫南钠、 亚胺培南-西拉司丁(lmipenem/Cilastatin)、美罗培南、7β-酰氨基-3-烷氧羰基(和3-酮基)-1-碳 代(1-去硫)-3-头孢-4-羧酸及其衍生物和有关的3-取代化合物；

(9)酰胺醇类，选自氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素、棕榈氯霉素(B型)、 洁霉素、维吉霉素(Virginiamycin)、氯洁霉素、映喃妥因和蔡定酸；磺胺类，选自玻拍磺胺 噻唑、磺胺间二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine)、甲氧苄啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺间二甲氧嘧啶/ 奥美普林(Sulfadimethoxine/Ormetoprim)、磺胺氯达嗪(Sulfachlorpyridazine)、磺胺嘧啶 (Sulfamethazine)、磺胺噻唑(Sulfathiazole)、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄氨嘧啶/磺 胺嘧啶(Trimethoprim/Sulfadiazine)、吡咯嘧啶酸；或

(10)其他抗菌抗生素：万古霉素、万古稀霉素、盐酸万古霉素、去甲万古霉素、盐酸 去甲万古霉素、林可霉素、氯林可霉素、盐酸林可霉素、克林霉素、盐酸克林霉素、磷霉素、 多粘菌素B、粘菌素、创新霉素、新生霉素、杆菌肽、夫西地酸钠、多粘菌素B和E、硫酸 多粘菌素B、硫酸多粘菌素E、替考拉宁、斯泰隆巴森H和I、浏阳霉素(macro tetrolide)类抗生 素、拟鲥霉素、氨基环醇类抗生素、波拉霉素(Polaramycin)、安普霉素(Apramycin)、卑霉 素(Avilamycin(GP))、吡利霉素(Pirlimycin)、大观霉素(Spectinomycin)、多粘菌素B (Polymyxin B)、氟甲砜霉素(Florfenicol)、黄霉素(Flavomycin)、金霉素 (Chlortetracycline)、卡巴多(Carbodox)、林可霉素(Lincomycin)、硫姆林(Tiamulin)、 氯唑西林(Cloxacilin)、强力霉素(Doxycycline)、链霉素(Streptomycin)、青霉素/新生 霉素(Penicillin/Novobiocin)、新生霉素、沙利霉素(Salinomycin(GP))、泰洛星(Tylosin)、 泰洛星酒石酸盐(Tylosin tartrate)、头孢氨苄(Cephalexin)、头孢噻呋(Ceftiofur)、新 霉素(Neomycin)、新生霉素(Novobiocin)、硫酸庆大霉素、三甲氧节二胺嗜睫/磺胺甲嗯哇。

上述抗生素单独应用时有其不同的敏感菌属，如，头孢菌素类抗生素对以下病原菌有效： 葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他摩拉菌、痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、枸橼杆菌属、 克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根 氏杆菌属、普罗威登氏菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属、结核杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌。所 治疗的敏感菌引起的感染，如毛囊炎、疖、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结) 炎、化脓性甲沟炎、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮症、腹腔内脓肿、胸腔内脓肿、 阑尾炎、乳腺炎、乳腺脓肿、肛周脓肿、外伤或手术创伤等继发感染、咽喉炎、咽喉脓肿、急 慢性支气管炎、扁桃体炎、扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿、支气管扩张(感染时)、慢性呼 吸系统疾病继发感染、肺炎、肺化脓症、中耳炎、鼻窦炎、肾脓肿、脏器周围脓肿、肾盂肾炎、 膀胱炎、胆囊炎、肝脓肿、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓 肿、泪囊炎、睑板腺炎、牙周炎、牙冠周炎、颌炎、关节炎、关节脓肿、骨髓炎、结核脓肿、 化脓性脑膜炎。其它抗生素对上述细菌都有不同程度的抑制作用。联合使用较单独应用具有 更大的优越性。如β-内酰胺酶抑制剂可抑制β-内酰胺酶II、III、IV、V等型酶(对I型酶无 效)对青霉素、头孢菌素类的破坏；与氨苄西林联合应用可使葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟球菌、 嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、部分变形杆菌以及拟杆菌等微生物对氨苄西林的最低抑菌 浓度(MIC)下降而增效，并可使产酶菌株对氨苄青霉素恢复敏感；而单独应用则仅对奈瑟球 菌(淋球菌、脑膜炎球菌)有抗菌作用。

因此，抗生素的联合应用优选方案为：

(1)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾(棒酸钾)、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉 维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄 芴甲酯、头孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、 头孢克罗、头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫脒、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢 尼西钠、头孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠(先锋I)、 头孢噻啶(先锋II)、头孢噻夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、 头孢替安、头孢唑肟、头孢唑林、头孢唑林钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头 孢、罗拉碳头孢、头孢吡肟、盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头 孢来星、头孢立定、头孢罗奇、头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、 硫酸头孢匹罗、头孢他美酯、头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁 钠、头孢乙腈、头孢唑啉钠、头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素、7-[(间位 取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫头孢菌素或夫西地酸钠的联合；或

(2)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾(棒酸钾)、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉 维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟 哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛 西林钠、阿扑西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素(Penicillin)、 青霉素V、羧噻吩青霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、 青霉烷酸、伐罗青霉素钠(faropenem sodium)、苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合 物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西 林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡 茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、莫西林(氮脒青霉素，Mecillinam，Amdinocillin， COACTIN)、萘夫西林钠、青霉素钠(钾)、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素、氨苄青霉 素三水合物、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐 酸仑氨苄西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素 或先锋唑啉的联合。

本发明可选用的抗结核病药物可大致分为一下四类：

(1)利福平(rifampin)及其类似物：利福平、利福霉素(rifamycin)、利福喷汀 (rifapentine，DL473，环戊哌嗪利福霉素)、利用布汀(螺环哌啶利福霉，ansamycin，LM427)、 卷曲霉素；

(2)异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、对 氨水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)；

(3)氨基醣甙类如但不限于，链霉素(streptomycin)、卡那霉素、丁胺卡那霉素、阿 米卡星(AMK)；或

(4)硫胺类如但不限于，乙硫异烟胺和丙硫异烟胺。

本发明药物缓释剂的有效成分为上述任一类中的任意一种或两种药物的组合，或任一类中 的任意一种或一种以上的药物与其它任意一类中的任意一种或两种药物的组合。但优选的是不 同作用机制的药物的组合，即不同种类的药物组合，如：

(a)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水 杨酸钠的组合；

(b)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿 米卡星的组合；

(c)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；

(d)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素 或阿米卡星的组合；

(e)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；或

(f)链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合。

其中最优选的组合为：

(a)异烟肼和/或吡嗪酰胺与利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀的组合；

(b)异烟肼和/或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(c)异烟肼和/或吡嗪酰胺与利福平和/或乙胺丁醇的组合；

(d)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(e)利福平与异烟肼和阿米卡星的组合；或

(f)利福平与卡那霉素和吡嗪酰胺的组合。

最优选的组合还可为：

(a)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水 杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(b)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水 杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；

(c)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素 或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；

(d)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿 米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合。

上述抗结核病药物在缓释剂中所占的重量比例因具体情况而定，可为1％-70％，以2％-50％ 为佳，5％-40％为最佳。

优选的方案可为：

(1)5-40％的链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星；

(2)5-40％的链霉素与5-40％的卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(3)5-40％的卡那霉素与5-40％的丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；或

(4)5-40％的丁胺卡那霉素与5-40％的阿米卡星的组合。

优选的方案还包括：

(1)5-40％的环丝氨酸、氧氟沙星、环丙沙星或司帕沙星；

(2)5-40％的环丝氨酸与5-40％的氧氟沙星、环丙沙星或司帕沙星的组合；

(3)5-40％的氧氟沙星与5-40％的环丙沙星或司帕沙星的组合；或

(4)5-40％的环丙沙星与5-40％的司帕沙星的组合。

优选的方案还包括：

(a)5-40％的利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀；

(b)5-40％的利福平与5-40％的利福霉素、利福喷汀或利用布汀的组合；

(c)5-40％的利福霉素与5-40％的利福喷汀或利用布汀的组合；或

(d)5-40％的利福喷汀与5-40％的利用布汀的组合。

优选的方案还包括：

(a)2-40％的异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠；

(b)2-40％的异烟肼与2-40％的吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠的组合；

(c)2-40％的吡嗪酰胺与2-40％的乙胺丁醇或对氨水杨酸钠的组合；或

(d)2-40％的乙胺丁醇与2-40％的对氨水杨酸钠的组合。

缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，为生物可容性、可(或非)降解多聚物，优选聚乳 酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯 丙生、缓释辅料选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单 甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙 二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸 (PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸 共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、 聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透 明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；其在药物缓释微球中的重量百分比为41- 99.9％。

当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和 羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。 聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-300,000，但以20,000-100,000为优 选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-300,000， 但以20,000-100,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选 或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物 的分子量可为，但不限于，5000-300,000，但以20,000-10,000为优选，以30,000 -50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或 共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不 限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为 10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000 的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。

除此之外，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚 物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA，PLGA、乙醇酸和羟基羧 酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比 例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基 羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1， 3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、 聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷 (p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶ 50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

除上述辅料外，还可选用其他物质见(美国专利4757128；4857311；4888176；4789724) 及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中 已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803552.0) 及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促 进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添 加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。 其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于， 钾盐和钠盐等。

助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而使所 制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。

助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、 表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。

助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射 剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为 优选，甘露醇和或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而吐温20、吐温40或吐温80为0.05-2％， 但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。 当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助 悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为”0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒 (A)中的助悬剂不为”0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000 cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30 ℃时)

普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液， 药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧 甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐 温20、吐温40和吐温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优 选如下：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或

B)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或

C)5-20％甘露醇；或

D)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。

c)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。

上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l，下同。

注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶 媒中悬浮，最后制成注射剂。

其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解 法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中 以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微 球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定， 可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成 微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或 非生物降解多聚物。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、 生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助 悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注 射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％) 溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大， 悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度 取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp (20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为 10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20 ℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为”0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中， 得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为”0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普 通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入 助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得 相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混 悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是， 悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于， 10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp (20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃ 时)。如此黏度使用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶 媒中悬浮后制成的注射剂的应用。

微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。 在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微 球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用 溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理 冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形 成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内 达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子 量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如 PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段 共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂 系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加 入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一一旦注入，两亲 性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或 微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定 性好及较高的黏度。

注射剂的应用是用高粘度的特殊溶媒将含药微粒，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射 剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物 可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。

注射剂的给药途径取决于多种因素。对于非增生性病变，可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、 腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结 内及骨髓内注射。对于增生性病变，如实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、 腔内、瘤内、瘤周注射为优选。

为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、 皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注 射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种疾病的药物，主要为缓释注射剂。

本发明以抗肿瘤药物为例，通过如下试验和实施例对本发明的技术方案作进一步的描述：

试验1、亚硝脲类药物缓释注射剂对抗代谢类抗癌药缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后 将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量 均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

                        表1  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)   P值  1(6)   对照   78±12  2(6)   O6-BG   48±5.3   ＜0.05  3(6)   司莫司汀   52±2.3   ＜0.01   4(6)   O6-BG+司莫司汀   38±2.4   ＜0.001   5(6)   O6-MG   50±3.0   ＜0.01   6(6)   阿雌莫司汀   46±3.0   ＜0.01   7(6)   O6-MG+阿雌莫司汀   22±2.0   ＜0.001   8(6)   O4-BA   34±3.6   ＜0.01   9(6)   萨莫司汀   36±3.8   ＜0.01   10(6)   O4-BA+萨莫司汀   16±2.4   ＜0.001

以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(司莫司汀、阿雌莫司汀、萨莫司汀)及抗代谢类抗 癌药(O6-BG：O6-苄基鸟嘌呤；O6-MG：O6-甲基鸟嘌呤；O4BA：O4-苄基叶酸)在该浓度单独 应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强抗 代谢类抗癌药的抑瘤作用。

试验2、亚硝脲类药物缓释注射剂对抗代谢类抗癌药缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺 癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将亚硝脲类药物和抗代谢类抗癌按10ug/ml浓 度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生 长抑制效果见表2所示。

                                            表2   瘤细胞   O6-BuG   O6-AB   雌莫   司汀  O6-BuG  +雌莫司汀   O6-AB   +   雌莫司汀  O6-BA   洛莫司汀   O6-BA   +   洛莫司汀   CNS   66％   66％   66％  86％   90％  56％   56％   88％   C6   62％   64％   60％  84％   96％  60％   68％   94％   SA   58％   60％   56％  90％   86％  56％   62％   92％   BC   54％   64％   54％  84％   94％  64％   64％   82％   BA   54％   60％   62％  92％   98％  62％   62％   90％   LH   60％   58％   62％  88％   90％  62％   58％   84％   PAT   56％   56％   66％  86％   92％  56％   58％   89％

以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀)及抗代谢类抗癌 药(O6-BuG：O6-丁基鸟嘌呤；O6-AB：O6-烷基鸟嘌呤；O6-BA：O6-苄基尿酸)在该浓度单独应 用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强抗代 谢类抗癌的抑瘤作用。

试验3、亚硝脲类药物缓释注射剂对PI3K抑制剂缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将 其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射， 剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

                    表3  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)  P值  1(6)   对照   82±10   2(6)   7-氢氧基-星状孢子素   48±5.3   ＜0.05   3(6)   福莫司汀   52±2.3   ＜0.01   4(6)   7-氢氧基-星状孢子素   +福莫司汀   36±2.4   ＜0.001   5(6)   β-甲氧星状孢子素   48±3.0   ＜0.01   6(6)   萨莫司汀   44±3.0   ＜0.01   7(6)   β-甲氧星状孢子素   +萨莫司汀   22±2.0   ＜0.001   8(6)   烷基磷酸胆碱   32±3.6   ＜0.01   9(6)   伊力替康   34±3.8   ＜0.01   10(6)   烷基磷酸胆碱   +伊力替康   22±2.6   ＜0.001

以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康)及PI3K抑制剂 (7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤 细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强PI3K抑制剂的抑瘤作 用。

试验4、亚硝脲类药物缓释注射剂对DNA修复酶抑制剂缓释注射剂体内抑瘤的增效作用

以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后 将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量 均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

                                表4  试验组(n)   所受治疗   肿瘤体积(cm3)   P值  1(6)   对照   88±2  2(6)   甲氧胺   58±5.8   ＜0.05  3(6)   米妥唑胺   52±4.3   ＜0.01  4(6)   甲氧胺+米妥唑胺   36±2.4   ＜0.001  5(6)   羟基胺   58±3.0   ＜0.01  6(6)   环磷酰胺   44±3.0   ＜0.01  7(6)   羟基胺+环磷酰胺   20±2.0   ＜0.001  8(6)   丁基硫堇硫肟   52±3.6   ＜0.01  9(6)   美法仑   34±3.8   ＜0.01  10(6)   丁基硫堇硫肟+美法仑   28±2.6   ＜0.001

以上结果表明，所用各种亚硝脲类药物(米妥唑胺、环磷酰胺、美法仑)及DNA修复酶抑制 剂(甲氧胺、羟基胺、丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑 制作用，当联合应用时，亚硝脲类药物可显著增强DNA修复酶抑制剂的抑瘤作用。

试验5、不同方式应用抗结核病药物(利福平)后的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将其分组后分别经下列不同方式接受等量利福平(10毫克)：组1， 腹腔注射普通利福平注射剂；组2，季肋部皮下注射普通利福平注射剂；组3，季肋部皮下注射 利福平缓释注射剂；组4，季肋部皮下放置利福平缓释植入剂。一周、两周、三周后分别测定 局部给药处药物浓度。结果表明，经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够 明显提高，并有效维持给药部位的有效药物浓度。其中以局部放置缓释植入剂和注射缓释注射 剂的效果最好。然而，局部注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特 征。

试验6、不同方式应用抗结核病药物后的体内抑菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个结核杆菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后按照试验1的 分组(10只/组)给于等量异烟肼治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死动物并取 局部骨髓检菌。结果表明，注射异烟肼缓释注射剂和放置异烟肼缓释植入剂组效果最好，局部 红肿在治疗后第一周开始明显缩小，所有动物无死亡。在腹腔注射(i.p.)普通异烟肼注射剂组， 70％动物20天内死亡；在局部注射普通异烟肼注射剂组，20％动物20天内死亡，但70％动物30天内 死亡。比较抑菌效果表明，经不同方式应用后的作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效 维持所在部位的有效药物浓度，其中以局部放置缓释植入剂和注射缓释注射剂的效果最好。不 过，注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。

以上结果表明，抗结核病药物异烟肼经不同途径给药的抑菌作用不同，以局部应用的效果 为佳(P＜0.01)，其中局部注射异烟肼缓释注射剂和局部放置异烟肼缓释植入剂的效果更好。

试验7、联合用药与单一药物的体内抗菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个结核杆菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后分组(10只/ 组)并给于含不同药物的缓释植入剂治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死动物 并取局部骨髓检菌。结果(表5)表明，异烟肼(10mg/kg)及利福平(5mg/kg)植入剂单独应用均 有一定的治效效，局部红肿在治疗后第一周开始明显缩小，60天内动物死亡率分别为50％和60％， 然而联合治疗组的60天内动物死亡率仅为10％(缓释植入剂)和20％(缓释注射剂)。

                              表5  试验组(n)   所受治疗   动物死亡率(％)   P值  1(10)   对照   100  2(10)   异烟肼缓释植入剂   50  3(10)   利福平缓释植入剂   60   ＜0.05  4(10)   利福平和异烟肼缓释注射剂   20   ＜0.01  5(10)   利福平和异烟肼缓释植入剂   10   ＜0.01

同样的增效作用还见于异烟肼与利福霉素的组合及异烟肼与利用布汀的组合。

试验8、联合用药与单一药物的体内抑菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个结核杆菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后分组(10只/ 组)并给于含不同药物的缓释植入剂治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死动物 并取局部骨髓检菌。结果见表6

                   表6  试验组(n)   所受治疗   抑菌率(％)  P值  1(10)   对照   0  2(10)   异烟肼缓释植入剂   30   3(10)   利福喷汀缓释植入剂   40   ＜0.05   4(10)   利福喷汀和异烟肼缓释注射剂   70   ＜0.01   5(10)   利福喷汀和异烟肼缓释植入剂   80   ＜0.01

结果表明，异烟肼(5mg/kg)及利福喷汀(5mg/kg)植入剂单独放置或注射均有一定的抑菌效 果，抑菌率分别为30％和40％，然而，局部放置或注射含异烟肼和利福喷汀的缓释植入剂或缓释 注射剂的效果最好，抑菌率分别为80％和70％。操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用小。

同样的增效作用还见于利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与吡嗪酰胺、乙胺丁醇或 对氨水杨酸钠的组合。

试验9、联合用药与单一药物的体内抑菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个结核杆菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后分组(10只/ 组)并给于含不同药物的缓释植入剂治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死动 物并取局部骨髓检菌。结果见表7。

                                表7  试验组(n)   所受治疗   抑菌率(％)   P值  1(10)   对照   0  2(10)   卡那霉素缓释植入剂   40  3(10)   异烟肼缓释植入剂   30   ＜0.05  4(10)   异烟肼和卡那霉素缓释注射剂   60   ＜0.01  5(10)   异烟肼和卡那霉素缓释植入剂   70   ＜0.01

结果表明，异烟肼(5mg/kg)及卡那霉素(5mg/kg)植入剂单独放置或注射均有一定的抑菌效 果，抑菌率分别为30％和40％，然而，局部放置或注射含异烟肼和卡那霉素的缓释植入剂或缓释 注射剂的效果最好，抑菌率分别为70％和60％。操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用小。

同样的增效作用还见于利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、丁胺卡那霉素 或阿米卡星的组合。

试验10、联合用药与单一药物的体内抗菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个结核杆菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后分组(10只 /组)并给于含不同药物的缓释植入剂治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死动 物并取局部骨髓检菌。结果(表8)表明，链霉素(10mg/kg)及利福平(5mg/kg)植入剂单独应 用均有一定的治效效，局部红肿在治疗后第一周开始明显缩小，60天内动物死亡率均为50％， 然而联合治疗组的60天内动物死亡率仅为10％(缓释植入剂)和20％(缓释注射剂)。

                       表8  试验组(n)   所受治疗   动物死亡率   (％)   P值  1(10)   对照   100  2(10)   链霉素缓释植入剂   50  3(10)   利福平缓释植入剂   50   ＜0.05  4(10)   利福平和链霉素缓释注射剂   20   ＜0.01  5(10)   利福平和链霉素缓释植入剂   10   ＜0.01

同样的增效作用还见于利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁 胺卡那霉素或阿米卡星的组合。

试验11、不同药物联合的体外增效作用

取2×105个结核杆菌培养24小时后用同浓度(5ug/ml)不同药物处理24小时，检测细胞生 长抑制率(％)，结果见表9

表9不同药物联合的增效作用(抑制率％)   利福平   乙硫异   烟胺   丙硫异   烟胺  利福平+乙  硫异烟胺  利福平+丙  硫异烟胺  乙硫异烟胺+  丙硫异烟胺   58   52   62  86  88  92

实验11结果表明，所用抗结核病药单独应用均有明显的抑菌作用，但联合应用的效果为好 (P＜0.01)。

总之，局部放置及局部注射单一抗结核药物缓释剂对结核菌生长均有明显的抑制作用，两 种或两种以上药物的联合会明显增效，所表现出的治疗作用和增效作用均与其局部获得的有效 药物浓度有关。因此，本发明所述的缓释剂的有效成分为两种或两种以上药物的组合。

含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含 助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。

试验12、不同方式应用抗菌药物(头孢氨苄)后的局部药物浓度比较

以大白鼠为试验对象，将其分组后分别经下列不同方式接受等量头孢氨苄(20毫克)：组 1，腹腔注射普通头孢氨苄注射剂；组2，季肋部皮下注射普通头孢氨苄注射剂；组3，季肋部 皮下注射头孢氨苄缓释注射剂；组4，季肋部皮下放置头孢氨苄缓释植入剂。一周、两周、三 周后分别测定局部给药处药物浓度。结果表明，经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著， 局部给药能够明显提高，并有效维持给药部位的有效药物浓度。其中以局部放置缓释植入剂和 注射缓释注射剂的效果最好。然而，局部注射缓释注射剂操作最方便、容易。

试验13、不同方式应用抗菌药物后的体内抑菌作用比较

以大白鼠为试验对象，将2×105个金黄色葡萄球菌注射于其股骨骨髓腔内，一周后按照试 验1的分组(10只/组)给予等量头孢噻吩治疗。随后检查局部红肿等炎症变化，三十天后处死 动物并取局部骨髓检菌。结果表明，注射头孢噻吩缓释注射剂和放置头孢噻吩缓释植入剂组效 果最好，局部红肿在治疗后第一周开始明显缩小，所有动物无死亡。在腹腔注射(i.p.)普通头 孢噻吩注射剂组，60％动物20天内死亡；在局部注射普通头孢噻吩注射剂组，30％动物20天内死 亡，但70％动物30天内死亡。比较抑菌效果表明，经不同方式应用后的作用差异显著，局部给药 能够明显提高并有效维持所在部位的有效药物浓度，其中以局部放置缓释植入剂和注射缓释注 射剂的效果最好。不过，注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。

以上结果表明，头孢噻吩经不同途径给药的抑菌作用不同，以局部应用的效果为好 (P＜0.01)，其中局部注射头孢噻吩缓释注射剂和局部放置头孢噻吩缓释植入剂的效果更好。 这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关试验进一步证实了这一点。通过以下实施方式对 本发明做进一步说明。

(四)具体实施方式

实施例1.比较助悬剂对缓释微球的助悬作用

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲 烷，溶解混匀后，加入20mg紫杉醇，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体 组合物冷冻粉碎制成含20％紫杉醇的缓释微粒，然后分别悬浮于含0.0、0.01、0.05和1.5％羧甲 基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度分别为50、15、28cp (20℃-30℃时)。将该缓释注射剂分别注入小鼠皮下20次，成功率分别为10％、30％、50％和70％。 结果表明其注射性随助悬剂含量增加有所改善，含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水注射性最好。 均为重量百分比。

实施例2.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含助悬剂分别为，

(A)1.5-5％羧甲基纤维素钠；或

(B)1.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温80；或

(C)1.5-5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1吐温80。

将以上3种缓释注射剂分别注入大鼠后腿肌肉内20次，成功率分别为30％、50％和70％。结果 表明其注射性随助悬剂种类增加有所改善，含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1吐温80 的生理盐水注射性最好。均为重量百分比。

实施例3.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中， 加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后分成三组，第一组加入20mg多西他塞，第二组加入20mg 多西他塞和2mg羧甲基纤维素钠，第三组加入20mg多西他塞和2mg羧甲基纤维素钠和5％山 梨醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备相应的注射用微球。然后将微球悬浮于生理盐水中，其黏度 测定值顺序为：第一组＜第二组＜第三组，大鼠后腿肌肉内注射20次，成功率分别为30％、40％ 和60％。结果表明其注射性随助悬剂种类增加有所改善，含羧甲基纤维素钠和山梨醇的微球注 射性最好。注射剂的黏度为100cp-300cp(20℃-30℃时)。均为重量百分比。

实施例4.

将20mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后， 加入10毫克丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％丁基硫堇硫肟的注射用微球。 然后将微球分别悬浮于含15％山梨醇或15％山梨醇和1羧甲基纤维素钠的注射液中，制得相应 的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度为150cp、400cp(20℃-30℃时)。结果表明含羧甲基纤 维素钠和山梨醇的注射剂黏度大、注射性最好。均为重量百分比。

实施例6.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

10％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、 依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌 拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星、甲基洛莫司汀、顺铂、卡铂、奥沙利 铂、阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、尼莫斯汀、卡莫斯汀、长春新碱、长春花碱、 长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、美发仑、环磷酰胺、依托波甙、喜树碱、羟基喜树 碱、O6-苄基鸟嘌呤或丁基硫堇硫肟。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)

实施例7.

将80mg聚乳酸(PLA)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg O4-苄基叶酸和10％卡莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％O4-苄基叶酸和10％卡莫司汀 的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得 相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度为150cp-500cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在 体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为： 20％的四唑紫罗兰、O6-苄基鸟嘌呤或丁基硫堇硫肟与20％的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、 二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司 汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司 汀、链佐星、甲基洛莫司汀、顺铂、卡铂、奥沙利铂、阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、氨甲 喋呤、尼莫斯汀、卡莫斯汀、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、 美发仑、环磷酰胺、依托波甙、喜树碱、羟基喜树碱、O6-苄基鸟嘌呤或丁基硫堇硫肟的组合。 注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)

实施例9.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中， 加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg O6-苄基鸟嘌呤和10mg卡莫司汀，重新摇匀后 用喷雾干燥法制备含20％O6-苄基鸟嘌呤和10％卡莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含 1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂， 注射剂的黏度为450cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15 天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例10.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌呤或 O4-苄基叶酸与阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫 司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司 汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组 合；

(2)四唑紫罗兰、依托波甙或丁基硫堇硫肟与链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、卡莫司 汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替莫唑胺、 环磷酰胺、美法仑、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、 雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼 莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀 的组合；

(3)15％7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与10％阿雌莫司汀、 阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司 汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司 汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；尼莫司汀、苯达莫司汀、 卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀或雷莫司汀与顺铂、卡铂、 草酸铂、氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉 醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(4)5％顺铂、卡铂或草酸铂与15％氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新 碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(5)10％氨甲喋呤或5-氟脲嘧啶与5％阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞 滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(6)5％阿霉素或表阿霉素与15％长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、 喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(7)10％长春新碱、长春花碱或长春瑞滨与10％紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、 环磷酰胺或美法仑的组合；或

(8)15％紫杉醇或多西他赛与10％喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(9)10％喜树碱或羟基喜树碱与10％环磷酰胺或美法仑的组合。

注射剂的黏度为50-800cp(20℃-30℃时)。以上均为重量百分比。

实施例11.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中， 加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg克拉维酸和20mg美洛西林，重新摇匀后用喷雾干 燥法制备含10％克拉维酸和20％美洛西林的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素 钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬液，将之真空干燥去除水分，然后 用生理盐水混悬制成混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度为350cp(20℃-30℃时)。

实施例12.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是真空干燥去除水分后用含1.5％ 羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水混悬制成混悬型缓释注射剂，注射剂的黏 度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)。以上均为重量比。

有效成分为：

(1)氨基糖苷类抗生素，选自阿贝卡星、阿米卡星、硫酸阿米卡星、阿司米星、硫酸 阿司米星、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、地贝卡星、核糖霉素、卡那霉素、卡那霉素B、丁胺卡 那霉素B硫酸盐、双去氧卡那霉素B、硫酸卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素、利维霉素、硫 酸核糖霉素、替米考星、奈替米星、硫酸奈替米星、妥布霉素、硫酸妥布霉素、西索米星、硫 酸西索米星、硫酸依替米星、青紫霉素A、庆大霉素、硫酸庆大霉素、威替米星、强力霉素、 强力霉素盐酸盐、妥布霉素、小诺米星、硫酸小诺米星、异帕米星、异帕沙星、泰洛星、泰洛 星酒石酸盐、维京霉素、萨利霉素、黄霉素、泰洛霉素、太乐菌素、维吉尼霉素、黑杜霉素、 西梭霉素、力达霉素、氟苯尼考、利福昔明或潜霉素；

(2)青霉素类抗生素，选自硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉 素、氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、 阿扑西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素、青霉素V、羧噻吩青 霉素、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、青霉烷酸、伐罗青霉 素钠、苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、 苯唑青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、 海他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、 莫西林、萘夫西林钠、青霉素钠或钾、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素、氨苄青霉素三 水合物、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑 氨苄西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素或先 锋唑啉；

(3)头孢菌素及其盐或酯，选自氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄芴甲酯、 头孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、头孢克罗、 头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫脒、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢尼西钠、头 孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢噻 夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢替安、头孢唑肟、头孢 唑林、头孢唑林钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头孢、罗拉碳头孢、头孢吡肟、 盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头孢来星、头孢立定、头孢罗奇、 头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、硫酸头孢匹罗、头孢他美酯、 头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁钠、头孢乙腈、头孢唑啉钠、 头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素或夫西地酸钠；

(4)β-内酰胺酶抑制剂，选自舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒 他西林、克拉维酸、舒巴坦钠、泰巴坦、替门汀或注射用特泯菌；

(5)四环素类：地美环素、美他环素、盐酸美他环素、多霉素、四环素、盐酸四环素、 多西环素、胍甲环素、赖氨四环素、氢吡四环素、米诺环素、盐酸米诺环素、去甲金霉素、米 诺四环素、氧四环素盐酸盐、土霉素、脱氧土霉素、盐酸多西环素、盐酸土霉素或制霉菌素；

(6)喹诺酮或萘啶酮类抗生素，选自达氟沙星、恩诺霉素、二氟沙星、麻保沙星、沛 马沙星、沙氟沙星、依巴沙星、甲磺酸帕珠沙星、帕珠沙星、环丙沙星、环丙沙星盐酸盐、环 丙沙星甜菜碱、克林沙星、芦洛沙星、西洛沙星、左氧沙星、依洛沙星、格雷沙星、托舒沙星、 氨氟沙星、洛美沙星、R-洛美沙星、恩诺霉素、恩氟沙星、达诺沙星、普瑞沙星、奥比霉素、 二氟沙星、prulifloxacin、olamufloxacin、cadrofloxacin、alatrofloxacin、gatifloxacin、moxifloxacin、 gemifloxacin、sitafloxacin、nitrosoxacin或诺氟沙星；

(7)大环内酯抗生素，选自碳霉素、甲硝唑、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、吉他 霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿 齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉 素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙米星、乳糖酸红霉素或硬脂酸红霉素；

(8)β-内酰胺类，选自氨曲南、卡芦莫南钠、亚胺培南-西拉司丁或美罗培南；

(9)酰胺醇类，选自氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素、棕榈氯霉素、洁霉 素、维吉霉素、氯洁霉素、映喃妥因和蔡定酸；磺胺类，选自玻拍磺胺噻唑、磺胺间二甲氧嘧 啶、甲氧苄啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺间二甲氧嘧啶/奥美普林、磺胺氯达嗪、磺胺嘧啶、磺胺 噻唑、磺胺异恶唑、甲氧苄氨嘧啶/磺胺嘧啶或吡咯嘧啶酸；

(10)万古霉素、万古稀霉素、盐酸万古霉素、去甲万古霉素、盐酸去甲万古霉素、林可 霉素、氯林可霉素、盐酸林可霉素、克林霉素、盐酸克林霉素、磷霉素、多粘菌素B、粘菌素、 创新霉素、新生霉素、杆菌肽、夫西地酸钠、多粘菌素B和E、硫酸多粘菌素B、硫酸多粘 菌素E、替考拉宁、斯泰隆巴森H和I、浏阳霉素、拟鲥霉素、氨基环醇类抗生素、波拉霉素、 安普霉素、卑霉素、吡利霉素、大观霉素、多粘菌素B、氟甲砜霉素、黄霉素、金霉素、卡巴 多、林可霉素、硫姆林、氯唑西林、强力霉素、链霉素、青霉素/新生霉素、新生霉素、沙利 霉素、泰洛星、泰洛星酒石酸盐、头孢氨苄、头孢噻呋、新霉素、新生霉素、硫酸庆大霉素或 三甲氧节二胺嗜睫/磺胺甲嗯哇；

(11)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴 坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与氟氧头孢钠、拉氧头孢钠、头孢氨苄、头孢氨苄芴甲酯、头 孢丙烯、头孢泊肟酯、头孢呋辛、头孢呋辛钠、头孢甲肟、头孢克洛、头孢拉定、头孢克罗、 头孢克肟、头孢克肟钠、头孢硫脒、头孢美唑、头孢孟多酯钠、头孢米诺钠、头孢尼西钠、头 孢哌酮钠、头孢匹胺、头孢羟氨苄、头孢曲松钠、头孢噻吩、头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢噻 夫盐酸盐、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢替安、头孢唑肟、头孢 唑林、头孢唑林钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、氟莫头孢、罗拉碳头孢、头孢吡肟、 盐酸头孢吡肟、头孢布烯、头孢狄尼、头孢地嗪、头孢克罗、头孢来星、头孢立定、头孢罗奇、 头孢美唑钠、头孢孟多、头孢孟多酯钠、头孢匹林、头孢匹罗、硫酸头孢匹罗、头孢他美酯、 头孢特仑新戊酯、头孢替安酯、头孢替坦、头孢妥仑、头孢西丁钠、头孢乙腈、头孢唑啉钠、 头孢唑南、头孢唑肟钠、乙烯基-吡咯烷酮头孢菌素或夫西地酸钠的组合；或

(12)舒巴坦、舒它西林、克拉维酸钾、替卡西林、甲苯磺酸舒他西林、克拉维酸、舒巴 坦钠、泰巴坦、替门汀或特泯菌与硫霉素、磺苄西林钠、呋布西林、替卡西林、氟哌嗪青霉素、 氧哌嗪青霉素、美西林、海他西林钾、阿帕西林钠、匹美西林、阿洛西林、阿洛西林钠、阿扑 西林、氨氯青霉素钠、叠氮西林、氟氯西林、氟氯西林钠、青霉素、青霉素V、羧噻吩青霉素、 普鲁卡因青霉素、节星青霉素、碳青霉烯抗生素、青霉烯抗生素、青霉烷酸、伐罗青霉素钠、 苯唑西林钠、1，3，4-噻二唑碳青霉烯化合物、甲氧西林、氯唑西林钠、苯唑青霉素、苯唑 青霉素钠、邻氯青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、派拉西林、哌拉西林钠、海巴青霉素V、海 他西林、环己西林、磺苄西林、卡非西林、卡茚西林、美洛西林、美洛西林钠、美坦西林、莫 西林、萘夫西林钠、青霉素钠或钾、羧苄青霉素、羧苄西林钠、氨苄青霉素、氨苄青霉素三水 合物、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素三水合物、他唑西林、酞氨西林、替卡西林钠、盐酸仑氨 苄西林、伊米配能、依匹西林、治平霉素、甲氧苯青霉素、乙氧蔡青霉素、苄星青霉素或先锋 唑啉的组合。

实施例13.

将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷， 溶解混匀后，加入10mg5-FU和20mg萨莫司汀，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％5-FU和20％ 萨莫司汀的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80 的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度为450cp-600cp(20℃-30℃时)。

实施例14.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)10％苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷基鸟嘌 呤或O4-苄基叶酸与10％阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司 汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、 泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫 司汀的组合；均为重量百分比，下同。

(2)5％四唑紫罗兰、依托波甙或丁基硫堇硫肟与15％链佐星、尼莫司汀、苯达莫司汀、 卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、伊力替康、米妥唑胺、替 莫唑胺、环磷酰胺、美法仑、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、 加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫 司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲 基洛莫司汀的组合；

(3)15％7-氢氧基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素或烷基磷酸胆碱与10％阿雌莫司汀、 阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司 汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司 汀、他莫司汀、螺莫司汀、伊力替康、链佐星或甲基洛莫司汀的组合；尼莫司汀、苯达莫司汀、 卡莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀或雷莫司汀与顺铂、卡铂、 草酸铂、氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉 醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(4)5％顺铂、卡铂或草酸铂与15％氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、阿霉素、表阿霉素、长春新 碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(5)10％氨甲喋呤或5-氟脲嘧啶与5％阿霉素、表阿霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞 滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(6)5％阿霉素或表阿霉素与15％长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、 喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(7)10％长春新碱、长春花碱或长春瑞滨与10％紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、 环磷酰胺或美法仑的组合；或

(8)15％紫杉醇或多西他赛与10％喜树碱、羟基喜树碱、环磷酰胺或美法仑的组合；

(9)10％喜树碱或羟基喜树碱与10％环磷酰胺或美法仑的组合。

注射剂的黏度为20-600cp(20℃-30℃时)。

实施例15.

将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷， 溶解混匀后，加入10mg异烟肼和20mg利福平，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％异烟肼和20％ 利福平的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80的生 理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度为150cp-800cp(20℃-30℃时)。

实施例16.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(1)利福平、利福霉素、利福喷汀、利用布汀或卷曲霉素；

(2)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠；

(3)链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星(AMK)；

(4)乙硫异烟胺或丙硫异烟胺；

(5)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨 酸钠的组合；

(6)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米 卡星的组合；

(7)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的组合；

(8)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或 阿米卡星的组合；

(9)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；

(10)链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；

(11)异烟肼和/或吡嗪酰胺与利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀的组合；

(12)异烟肼和/或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(13)异烟肼和/或吡嗪酰胺与利福平和/或乙胺丁醇的组合；

(14)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼或吡嗪酰胺与链霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(15)利福平与异烟肼和阿米卡星的组合；

(16)利福平与卡那霉素和吡嗪酰胺的组合；

(17)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水 杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿米卡星的组合；

(18)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水 杨酸钠与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；

(19)异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或对氨水杨酸钠与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素 或阿米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合；或

(20)利福平、利福霉素、利福喷汀或利用布汀与链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或阿 米卡星与乙硫异烟胺或丙硫异的组合。

注射剂的黏度为50-1000cp(20℃-30℃时)。

实施例17.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-16相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之 一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙 酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶ 葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 胶；

f)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二 醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/ 乙醇酸共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚 对二氧环己酮或聚三亚甲基碳酸酯。

实施例18.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-17相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下 列之一或其组合，均为重量百分比：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

实施例19.

将85mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲 烷，溶解混匀后，加入15mg卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固 体组合物冷冻粉碎制成含15％卡莫司汀的缓释微粒，然后分别悬浮于含0.0、0.01、0.05和1.5％ 羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度分别为50、15、 28cp(20℃-30℃时)。将该缓释注射剂分别注入小鼠皮下20次，成功率分别为10％、30％、50％ 和70％。结果表明其注射性随助悬剂含量增加有所改善，含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水注 射性最好。

实施例20.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例19相同，但所不同的是所用有效成分为：

(1)利福平与异烟肼和/或链霉素的组合；

(2)卡莫司汀与顺铂、卡铂或草酸铂的组合；

(3)卡莫司汀与氨甲喋呤或5-氟脲嘧啶的组合；

(4)卡莫司汀与阿霉素或表阿霉素的组合；

(5)卡莫司汀与长春新碱、长春花碱或长春瑞滨的组合；

(6)卡莫司汀与紫杉醇或多西他赛的组合；

(7)卡莫司汀与喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(8)卡莫司汀与环磷酰胺或美法仑的组合；

(9)卡莫司汀与苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷 基鸟嘌呤或O4-苄基叶酸的组合；

(10)卡莫司汀与四唑紫罗兰、依托波甙或丁基硫堇硫肟的组合。

实施例21.均为重量百分比。

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混 匀后，加入20mg尼莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷 冻粉碎制成含20％尼莫司汀的缓释微粒，然后分别悬浮于含0.0、0.01、0.05和1.5％羧甲基纤 维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，注射剂的黏度分别为50、15、28cp(20 ℃-30℃时)。将该缓释注射剂分别注入小鼠皮下20次，成功率分别为10％、30％、50％和70％。 结果表明其注射性随助悬剂含量增加有所改善，含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水注射性最好。

实施例22.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例21相同，但所不同的是所用有效成分为：

(1)利福平与异烟肼和/或链霉素的组合；

(2)尼莫司汀与顺铂、卡铂或草酸铂的组合；

(3)尼莫司汀与氨甲喋呤或5-氟脲嘧啶的组合；

(4)尼莫司汀与阿霉素或表阿霉素的组合；

(5)尼莫司汀与长春新碱、长春花碱或长春瑞滨的组合；

(6)尼莫司汀与紫杉醇或多西他赛的组合；

(7)尼莫司汀与喜树碱或羟基喜树碱的组合；

(8)尼莫司汀与环磷酰胺或美法仑的组合；

(9)尼莫司汀与苄基鸟嘌呤、O6-苄基鸟嘌呤、O6-丁基鸟嘌呤、O6-甲基鸟嘌呤、O6-烷 基鸟嘌呤或O4-苄基叶酸的组合；

(10)尼莫司汀与四唑紫罗兰、依托波甙或丁基硫堇硫肟的组合。