背景技术

化合物2，6-二异丙基苯酚(异丙酚)是公知的麻醉剂。该麻醉剂 的起效主要由药物穿过血脑屏障的扩散速率来控制。异丙酚是亲脂 的，这帮助该化合物提供快速麻醉作用。然而，这一亲脂性使得在室 温是液体的异丙酚在水中是相对不能溶解的。因此，异丙酚通常作为 包含脂质组分的水包油乳液给药(通过输注或单次快速静脉注射直接 注入血流)。然而，脂质是细菌生长的良好底物，并且其也可能与至 少稍微水可溶的防腐剂例如苯甲醇不相容。此外，脂质乳剂的大量肠 胃外给药或经长时间的脂质乳剂的给药会导致高脂血症。

尽管水包油乳液有这些缺点，异丙酚还是已经成为成功的麻醉 剂，并且是在市场上可买到的，如用于人类给药的Diprivan注射用 乳剂(AstraZeneca；Diprivan是Imperial Chemical Industries PLC 的商标)。异丙酚也被销售用于兽医应用，如RapinovetTM麻醉注射剂 (Schering-Plough Animal Heath Corp.；RapinovetTM是Schering- Plough Veterinary Corp.的商标)以及如PropoFloTM麻醉注射剂 (Abbott Laboratories；PropoFloTM是Abbott Laboratories的商标)。

Diprivan注射用乳剂是一种白色、水包油乳剂，除了每毫升乳剂 10毫克异丙酚之外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg 甘油、每毫升12mg卵磷脂、0.005％的乙二胺四乙酸二钠、以及氢氧 化钠。Diprivan注射用乳剂被标明为单次-使用胃肠外产品。Diprivan 包含乙二胺四乙酸二钠以阻止在偶然的外部污染事件中微生物的生 长。然而，Diprivan仍然能支持微生物的生长。如在产品插页中承认 的，已有报告其中当处理乳剂时应用麻醉技术的失败与微生物污染有 关且与医疗并发症有关。由于微生物生长的潜在性，Diprivan的输液 管和未使用的部分应该在12小时后被丢弃。Diprivan必须储存在4 -22℃的狭窄温度范围。(Diprivan注射用乳剂产品插页， AstraZeneca(2001))。

PropoFloTM麻醉注射剂是一种水包油乳剂，除了每毫升乳剂10毫 克异丙酚外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、 每毫升12mg卵磷脂和氢氧化钠。如同Diprivan，PropoFloTM能够支 持微生物的生长。不遵循无菌操作会导致微生物污染和相关的医疗并 发症。药水瓶被刺入的RapinovetTM的未使用的部分应该在6小时内 被处置。(RapinovetTM麻醉注射剂产品插页，Abbott Laboratories (1998))。

RapinovetTM麻醉注射剂是一种白色、水包油乳剂，除了每毫升乳 剂10毫克异丙酚外，它还包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg 甘油、每毫升12mg卵磷脂、每毫升0.25mg偏亚硫酸氢盐和氢氧化钠。 如同Diprivan和PropoFloTM，RapinovetTM能够支持微生物的生长。 (RapinovetTM麻醉注射剂产品插页，Schering-Plough Animal Health (2000))。

发明概述

本发明涉及包含2，6-二异丙基苯酚(即异丙酚)的含水药物组合 物。本发明的组合物包含异丙酚和一种或多种赋形剂，为含水混合物。 该包含异丙酚的组合物优选是无菌的并且是肠胃外地给予任何动物包 括人。在广泛的环境条件下该组合物是化学和物理稳定的。

本发明的组合物可以包含任何GRAS赋形剂或纯化的泊洛沙姆、 醋酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、布里杰35、布里杰97、葡 庚糖酸钙、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、 乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、对羟基苯甲酸甲 酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆 188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬 脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、 聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、醋酸钠、维生素E TPGS、苯甲酸钠 和酒石酸钠。

此外，在一些实施方案中，本发明的组合物可以包含抗微生物剂、 张力调节剂、表面活性剂、pH调节剂、酸、碱或第二麻醉剂。

在另一方面，本发明部分地涉及包含2，6-二异丙基苯酚和一种或 多种赋形剂的含水药物组合物，其中该组合物基本上不含介质或长链 脂肪酸的甘油酯。

此外，在一个实施方案中，公开了包含2，6-二异丙基苯酚和一种 或多种赋形剂的无菌含水药物组合物，其中该组合物的异丙酚红细胞 -血浆分配系数-Kp-至少大约是在相同给药条件下给药常规异丙酚 乳剂时获得的Kp的两倍。

本发明也涉及对于需要麻醉的患者给药2，6-二异丙基苯酚的方 法，包括包括向患者静脉给药上述无菌含水药物组合物中的一种。有 利地，在一个实施方案中，本发明也涉及对需要麻醉的患者给药异丙 酚的方法，该方法包括给予人或兽医的患者无菌含水药物组合物，该 组合物包含(a)2，6-二异丙基苯酚和(b)一种或多种赋形剂，其中 该组合物的异丙酚红细胞-血浆分配系数-Kp-至少大约是在相同给 药条件下给药常规异丙酚乳剂时获得的Kp的两倍。

需要用于肠胃外给药的异丙酚药物组合物，其不包含容易地支持 微生物生长的物质，例如脂质。需要尤其最小化细菌生长的改善的异 丙酚组合物。此外，理想的是这种组合物在广泛的环境条件下显示物 理和化学稳定性。此外，该组合物也包含低浓度的赋形剂或添加剂， 这样减少不合需要的与赋形剂相关的副作用。此外，存在对于异丙酚 组合物的需求，该组合物具有提高的生理和/或化学稳定性或在延长 的时间段显示稳定性。也存在对于需要麻醉的患者给药异丙酚的方法 的需求，该方法最小化并且优选地消除必须采用以确保常规的异丙酚 组合物的无菌性的昂贵的措施。此外，理想的是制造出具有抗氧化活 性以减少外科手术或其它操作期间的局部缺血事件的影响的麻醉组合 物，从而促进康复。

附图简述

图1是在单次静脉内推注给予斯普拉-道来雄性大鼠两种新的异 丙酚组合物(C和D)和Diprivan注射用乳剂对照(剂量为10mg/kg) 后，异丙酚的平均血浆和血药浓度(ng/mL)对时间(分钟)的半对 数图。

图2是在单次静脉内给药(10mg/kg)雄性斯普拉-道来大鼠新的 异丙酚组合物—制剂C(-●-)和市场上可买到的异丙酚乳剂一 Diprivan注射用乳剂(-○-)后，红细胞(RBC)中平均预计的异丙 酚浓度(ng/mL)对时间(分钟)的图。

发明详述

本发明涉及包含2，6-二异丙基苯酚(异丙酚)的含水药物组合物。 本发明组合物包含异丙酚和一种、两种、三种、四种或多种赋形剂， 为含水混合物。包含异丙酚的组合物优选是澄清、透明和无菌的并且 是肠胃外地给予任何动物包括人。该组合物在广泛的环境条件下是化 学和物理稳定的。在优选的实施方案中，当与在常规包含脂质的组合 物尤其是乳剂(例如包含三酰基甘油和/或磷脂的乳剂)中的这种生 长比较时，微生物生长显著较慢。

本文采用的术语“组合物”指包含异丙酚作为活性成分和至少一 种赋形剂的混合物。本发明的组合物例如能够以它们的大规模均匀性 为特征。大规模均匀组合物的特征是没有可辨别的相分离。常规异丙 酚乳剂外观是乳白色的，指示着不同相的存在。在常规乳剂中轻微分 散的油滴的大小大约是一微米。本发明的组合物是澄清的或有时是略 微浑浊的但是仍旧是透明的。通过肉眼目检可以评价大规模均匀性。 不希望被任何特定的理论限制，这些组合物的澄清度和/或透明度很 可能指出与在常规组合物尤其是水包油异丙酚乳剂中存在的那些相 比，异丙酚以显著较小的结构溶剂化。申请人的信念基于动态光散射 测量的结果，其指出在本发明组合物中纳米规模的颗粒的存在，这样 光散射最小化并且该系统呈现为均匀的组合物。

人们相信随时间在目检下维持澄清度的组合物与常规异丙酚乳剂 相比具有更高程度的热力学稳定性。通常，具有高程度热力学稳定性 的溶液或混合物倾向于在重要时间段和/或在不倾向于支持持续的溶 剂化或混悬的条件下，维持溶液中的颗粒或颗粒团聚或保护它们在液 体中的混悬。例如，组合物诸如不是热力学有利的溶液或混悬液将最 终显示相分离例如溶质或混悬物质的沉淀。可以选择环境条件来维持 热力学不利的条件较长时间。例如，冰箱经常被用于帮助维持颗粒在 乳剂中的混悬。

本发明的组合物一般经长时间(例如至少与常规的水包油异丙酚 乳剂一样长)或在更不利于热力学稳定性的条件下(例如在较高的温 度)维持它们的成分活性剂和赋形剂的溶剂化或混悬。例如，该组合 物经延长的时间段在室温显示肉眼视觉澄清度。这些组合物被储存在 高至约40℃的温度长至约8星期没有明显的相分离。通过光散射或比 浊法或通过其它对于那些本领域普通技术人员公知的合适方法来用显 微镜评价相分离。本发明的实施方案包括：包含下述中的一种的含水 异丙酚溶液：a)至少1％，b)至少1.5％，或c)至少2％(w/v)异丙 酚；其中溶液的异丙酚总降解维持在下述中的一种：a)4℃，b)8℃， c)25℃，d)4 0℃，或e)60℃；在65％或75％的相对湿度；持续下述 中的一个：4星期、8星期、13星期、26星期或1年；其中异丙酚总 降解是下述中的一个：低于5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、 0.1％、0.05％、0.01％异丙酚总降解或不可察觉的。1)异丙酚百分比， 2)温度，3)相对湿度百分比，4)时间和5)总降解百分比的前述组 合中的每一个都被包括在本发明中作为个别的种类并将被这样要求保 护。

本文采用的“赋形剂”或“添加剂”那些术语指除基本活性成分 (即异丙酚)或水外包含在组合物中的物质。赋形剂或添加剂可以是 惰性的或可以化学地或物理地影响其它组合物组分。赋形剂或添加剂 也可以具有它们自己的活性性质。赋形剂可以包括但不限于表面活性 物质(例如表面活性剂、乳化剂、去污剂、粘合剂和湿润剂)、盐、 聚合物、溶剂、抗微生物剂、防腐剂、填充剂、诊断剂、糖、醇、酸、 碱和缓冲剂。该异丙酚组合物进一步包含除异丙酚之外的活性剂，例 如麻醉剂和/或抗氧化剂。选择性地，该异丙酚组合物与包含其它活 性剂例如麻醉剂和/或抗氧化剂的组合物共同给药。

优选地，该组合物与常规异丙酚乳剂相比降低了促进和/推进微 生物生长的赋形剂的浓度，或是基本上不含促进微生物生长的赋形 剂。在一些实施方案中，该组合物基本上不含脂质和/或油。在其它 实施方案中，该组合物不含或基本上不含介质或长链脂肪酸(例如约 C6至约C25脂肪酸)的酯，例如介质或长链脂肪酸的甘油酯(例如单-、 二-、或三酰基甘油)。优选地，本发明的组合物基本上不含三酰基甘 油，例如包含在植物油中的那些(例如大豆、蓖麻、向日葵和花生油)。 在另一个实施方案中，该组合物不含或基本上不含磷脂(例如天然形 成的磷脂或合成生产的或改良的磷脂)。

本文采用的术语“基本上不含”指组合物仅以较小的量包含指定 的成分，例如是伴有另一种成分的混杂物或是由降解过程产生的混杂 物。基本上不含某组分的组合物以最小的浓度包含该组分，例如低于 约3％、低于约1％、优选低于约0.5％、更优选低于约0.1％或甚至更优 选低于约0.05％(w/v)例如低于约0.01％(w/v)。

通常，赋形剂的浓度应该尽可能低以最小化不合需要的赋形剂影 响的风险。在一些实施方案中，赋形剂浓度大约等于或低于约60％、 低于50％、低于40％、低于30％、低于29％、低于28％、低于27％、低 于26％、低于25％、低于24％、低于23％、低于22％、低于21％、低 于20％、低于19％、低于18％、低于17％、低于16％、低于15％、低 于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9％、低 于8％、低于7％、低于6％、低于5％、低于4％或低于3％，(w/v)。 低的总赋形剂浓度是优选的，例如总赋形剂浓度低于约10％、低于约 15％或约20％(w/v)。

本发明的实践提供超过常规异丙酚组合物尤其是乳剂制剂的若干 显著优点。在一个方面，本发明涉及包含异丙酚的组合物，和它们对 需要麻醉的患者的给药，其不包含三酰基甘油。在另一方面，该包含 异丙酚的组合物不包含磷脂。这种组合物消除了那些脂类会提供供微 生物生长的底物。相反，常规异丙酚制剂的水包油乳剂包含脂类例如 大豆油和卵磷脂，它们能支持微生物的生长。常规异丙酚制剂由脂类、 甘油和大量在等渗环境中为中性至碱性pH的水构成，提供相当有助 于许多微生物生长的介质。这样，这些水包油乳剂需要严格的处理、 给药和储存需求。通过减少或基本上消除三酰基甘油和支持其它微生 物的脂质的存在并提供物理和化学稳定性，本发明的组合物允许更灵 活地处理、给药和储存。不太受限制的处理和储存条件允许改善的和 扩展的给药选择，例如在偏远的临时的医院建筑中。此外，本发明的 组合物，具有减少脂质含量的或无脂质含量，如果没有消除，则最小 化促成或引起高脂血症的潜在性。

本发明的含水异丙酚组合物提供超过其它含水制剂的一些优点。

本发明的含水异丙酚组合物最小化或甚至消除了对阻止微生物生 长的抗微生物剂例如乙二胺四醋酸二钠或防腐剂例如苯甲醇的需求。 此外，这些组合物允许更灵活和有效的给药和包装。例如，与由于无 菌关系必需的目前商品化的异丙酚乳剂的单剂量形式相反，本发明的 组合物允许包装以包含多剂量。有利地，本发明的实践允许经一段时 间从单个药水瓶中抽取多剂量。本发明的实践也有利地允许较长时间 使用异丙酚组合物管内和打开的部分，与目前可能使用的常规异丙酚 组合物例如Diprivan注射用乳剂相比，长于目前推荐的12小时。

在本发明的一些实施方案中，该含水异丙酚组合物确实包含抗微 生物剂，例如乙二胺四醋酸二钠、偏亚硫酸氢盐，或防腐剂例如苯甲 醇，或抗氧化剂例如半胱氨酸或其盐以阻止微生物的生长。在这一实 施方案中，本发明的组合物以足以显示抗那些最可能污染该异丙酚组 合物的抑制微生物的或杀微生物活性的浓度包含微生物抑制剂、杀微 生物剂、防腐剂或抗氧化剂(例如半胱氨酸或其盐)。另外的实施方 案包括用于肠胃外给药的无菌药物组合物，其包含异丙酚的含水溶 液，并且其此外任选地包含微生物抑制剂、杀微生物剂、防腐剂、或 抗氧化剂例如半胱氨酸(或其盐)、EDTA或偏亚硫酸氢盐，并且其中 所述含水异丙酚溶液在至少24小时足以阻止金黄色葡萄球菌 ATCC6538、大肠杆菌ATCC8739、绿脓杆菌ATCC9027和白色念珠菌ATCC 10231每一个的生长的不超过十倍的增加或将支持生长的不超过十倍 的增加，通过一个试验来测定，其中在20℃-25℃的温度，每种所述 微生物的洗涤混悬液以大约每毫升50个菌落形成单位被加入到所述 组合物的单独等分量中，随后在20℃-25℃温育所述等分量24小时 并随后检验所述微生物的活菌计数。另一实施方案包括在温血动物中 产生麻醉的方法，其包括胃肠外给予需要它的所述动物麻醉有效量的 无菌药物组合物，其包含异丙酚的含水溶液，并且此组合物进一步任 选地包含微生物抑制剂、杀微生物剂、防腐剂或抗氧化剂例如半胱氨 酸(或其盐)、EDTA或偏亚硫酸氢盐，并且其中所述含水所述含水异 丙酚溶液足以在至少24小时阻止金黄色葡萄球菌ATCC6538、大肠杆 菌ATCC8739、绿脓杆菌ATCC9027和白色念珠菌ATCC10231每一个 的生长的不超过十倍的增加或将支持生长的不超过十倍的增加，通过 一个试验来测定，其中在20℃-25℃的温度，每种所述微生物的洗涤 混悬液以大约每毫升50个菌落形成单位被加入到所述组合物的单独 等分量中，随后在20℃-25℃温育所述等分量24小时并随后检验所 述微生物的活菌计数。

包括在本发明中的具体实施方案是其中半胱氨酸或其盐以约 0.01％-约2.0％、0.25％-约1.5％、0.5％-约1.25％、或0.7％-约1.0％ (w/v)、或低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1.75％、低于1.5％、 低于1.25％、低于1.1％、低于1.0％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.7％、 低于0.6％、低于0.5％、低于0.4％、低于0.3％或低于0.2％(w/v)的 浓度存在于含水异丙酚溶液中。

在一些实施方案中，本发明的含水组合物包含异丙酚和至少一 种、至少两种、至少三种或至少四种赋形剂。在一个实施方案中，异 丙酚以每毫升组合物约1-约25毫克、高于1mg/ml、高于2mg/ml、 高于3mg/ml、高于4mg/ml、高于5mg/ml、高于6mg/ml、高于7 mg/ml、高于8mg/ml、高于9mg/ml、高于10mg/ml、高于11mg/ml、 高于12mg/ml、高于13mg/ml、高于14mg/ml、高于15mg/ml、 高于16mg/ml、高于17mg/ml、高于18mg/ml、高于19mg/ml、 高于20mg/ml、高于21mg/ml、高于22mg/ml、高于23mg/ml、 高于24mg/ml、高于25mg/ml、高于26mg/ml、高于27mg/ml、 高于28mg/ml、高于29mg/ml、高于30mg/ml、高于31mg/ml、 高于31mg/ml、高于32mg/ml、高于33mg/ml、高于34mg/ml、 高于35mg/ml、高于36mg/ml、高于37mg/ml、高于38mg/ml、 高于39mg/ml、高于40mg/ml、高于41mg/ml、高于42mg/ml、 高于43mg/ml、高于44mg/ml、高于45mg/ml、高于46mg/ml、 高于47mg/ml、高于48mg/ml、高于49mg/ml、高于50mg/ml、 高于60mg/ml、高于70mg/ml、高于80mg/ml、高于90mg/ml、或 高于100mg/ml的浓度存在。可选择地，每毫升组合物存在约5-约20、 约5-约15、或约8和约12毫克异丙酚。优选地，异丙酚以每毫升 组合物约9-约11毫克，例如约10mg/mL、或约15mg/ml、或约20mg/ml 或约25mg/ml的量存在。可选择地，异丙酚组合物可以以异丙酚重量 百分比/体积(w/v)来表示。例如，本发明的组合物可以有至少0.5％、 0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、 4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、 18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、或25％(w/v)或0.5％-约2.4％、 约0.5％-约2％、约0.5％-约1.5％、约0.8％-1.2％或优选地约0.9％- 约1.1％(w/v)的异丙酚组合物。

本发明另外的实施方案包括，包含至少约1％、1.5％、2％或2.5％ 溶解的异丙酚和选自醋酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、布里杰 35、布里杰97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆 酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、 对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、 泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙 烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚 山梨酯20、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、醋酸钠、维生素E TPGS、 苯甲酸钠和酒石酸钠的赋形剂的含水异丙酚组合物。

上面提及的赋形剂指除基本活性成分或水之外包含在组合物中的 那些物质。优选地，赋形剂适于注射入动物尤其是人。合适的赋形剂 包括但不限于苯扎氯铵；苄索氯铵；聚氧乙烯蓖麻油；泊洛沙姆338； 泊洛沙姆407；糖精钠；聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(即聚 山梨酯80或吐温80，吐温是ICI Americas，Inc.的商标)；去氧胆 酸钠；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(即维生素E TPGS，Eastman Chemical Co.)；泊洛沙姆237；泊洛沙姆188；聚乙二醇40硬脂酸 酯(即PEG-40硬脂酸酯)；丙二醇；和聚乙二醇400(即PEG-400)。

除了上述那些赋形剂，该组合物进一步包含柠檬酸或其盐。不坚 持任何特定的理论，申请人相信在本发明组合物中的柠檬酸或其盐显 示抗氧化和/或螯合性质。申请人发现包含柠檬酸或其盐的组合物具 有出乎意料地高度的2，6-二异丙基苯酚稳定性。申请人也发现包含抗 坏血酸和其盐的组合物显示显著的2，6-二异丙基苯酚降解。因此，柠 檬酸或其盐被加入到本发明的组合物中为了它的良好的作用包括但不 限于改变pH和/或提供或增强(a)抗氧化性质，(b)组合物的螯合 作用，和/或(c)赋形剂或活性剂例如2，6-二异丙基苯酚化合物的稳 定性。柠檬酸或其盐优选地以足以最佳化和平衡预期的pH和/或预期 的抗氧化或螯合性质的浓度存在。在一个方面，本发明涉及包含异丙 酚的组合物，其中该组合物进一步以至少约0.05％(w/v)尤其是至少 约0.1％(w/v)的浓度包含柠檬酸或柠檬酸的一种盐或多种盐。例如， 柠檬酸以约0.05-约5％、约0.1-约3％、或约0.1-约2％(w/v)、 或低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1.75％、低于1.5％、低 于1.25％、低于1.1％、低于1.0％、低于0.9％、低于0.8％、低于0.7％、 低于0.6％、低于0.5％、低于0.4％、低于0.3％、或低于0.2％、低于0.15％、 低于0.10％、低于0.05％(w/v)的浓度存在于该组合物中。本发明 也涉及组合物，其进一步以至少约0.05％(w/v)例如至少约0.1％(w/v) 的浓度包含柠檬酸的一种盐或多种盐。例如，柠檬酸的一种盐或多种 盐以约0.05％-约5％、约0.1％-约3％或约0.1％-约2％(w/v)的浓度 存在于组合物中。

在一些实施方案中，赋形剂以支持稳定组合物的形成的最低浓度 存在于包含异丙酚的组合物中(例如物理、热力学和/或化学稳定的 组合物)。保持赋形剂浓度尽可能低帮助最小化不合需要的赋形剂作 用的风险。该包含异丙酚的组合物优选不含防腐剂和/或抗菌剂。优 选地，该组合物也是无菌和无热原的。

本发明的组合物优选具有生理上中性的pH，例如在约5-约9之 间。该包含异丙酚的组合物的pH可以按需调节，例如通过添加它的 碱或盐，例如碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等。可选择地，其酸或盐， 例如盐酸、柠檬酸等可以被用来调节组合物的pH值。本文采用的术 语“pH调节剂”指物质例如它的酸、碱或盐被用来调节组合物的pH 值，并且这对于本领域技术人员来说是公知的。

在一些实施方案中，本发明组合物的稳定性是对pH敏感的。在 一些组合物中，包含异丙酚的组合物在约5-6、在约4.5-6.5、在 约4.5-5.5、在约5-7.5、在约6-7或在约6.5-7.5的pH值有较 高的稳定性。该组合物的pH值可以用可药用酸或碱来调节以获得理 想的pH值。在一些实施方案中，特定的pH值可以影响组合物的稳定 性或微生物生长。

预期应用于机体的精细膜的药物组合物通常被调节至大约与体液 相同的张力(即等张性)。等张的组合物是当被滴入机体组织时引起 它们接触的组织最小膨胀或收缩并几乎不产生或无不适的那些。优选 地，该异丙酚组合物基本上是等张的。该组合物另外可以包含一种或 多种张力调节剂。张力调节剂的例子包括但不限于乳糖、葡萄糖、无 水葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、丙二醇和甘油。

该包含异丙酚的组合物优选作为无菌药物组合物被提供和给药。 例如，该包含异丙酚的组合物基本上无微生物地被给药。无菌药物组 合物的制备对于本领域那些有经验的人是公知的。无菌的包含异丙酚 的组合物可以利用常规技术来制备例如最终产品的灭菌或无菌生产。 在优选的实施方案中，本发明的无菌组合物与目前可买到的异丙酚组 合物例如Diprivan注射用乳剂相比，在打开后持续较长时间基本上 无微生物。

本发明的组合物可以以具有预期的异丙酚浓度和准备好直接给予 患者的形式提供。可选择地，组合物可以以给药前需要稀释例如用水 或注射用溶液稀释的浓缩形式给药。在静脉内给药的情况下，该组合 物可以与对于本领域有经验的那些人公知的是用于静脉内给药的稀释 剂混合。这种稀释剂包括水和可注射的含水氯化钠和葡萄糖溶液。由 于本发明组合物的澄清和均质的特性，如果进一步被稀释，得到的稀 释的组合物一般也是均质和澄清的。

本发明涉及若干包含异丙酚的组合物。在一个实施方案中，该组 合物是基本上不含微生物的药物组合物，特别是无菌含水药物组合 物。本发明的组合物可以包含异丙酚、水和一种或两种、三种、四种 或多于四种赋形剂的组合，和水。例如，赋形剂可以选自醋酸铵、泊 洛沙姆(例如泊洛沙姆237或泊洛沙姆188)、聚氧乙烯(23)月桂基 醚(例如布里杰35；布里杰是ICI Americas，Inc.的商标)、聚氧 乙烯(10)油基醚(例如布里杰97)、苯甲醇、聚山梨酯(例如聚 山梨酯20，即聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，吐温20)；或聚山 梨酯80，即聚乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、D-α-生育 酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(即维生素E TPGS)、三氯叔丁醇、聚氧乙 烯蓖麻油(即聚乙二醇35蓖麻油；克列莫佛是BASF的商标)、聚氧 乙烯硬脂酸酯、丙二醇、脱氧胆酸盐(例如脱氧胆酸钠)、二乙醇胺、 乙醇、甘油、乳糖酸、赖氨酸、氯化镁、聚乙二醇硬脂酸酯(例如聚 乙二醇40硬脂酸酯，本文也称作PEG-40硬脂酸酯)和聚乙二醇(例 如聚乙二醇400、本文也称作PEG-400)。任何已知的赋形剂都可以特 别地被包括在本发明中，包括在Handbook of Pharmaceutical Additives(由Michael和Irene Ash编译，Gower Publishing，1995) 中公开的赋形剂(在此全文引入作为参考)。

在一些实施方案中，赋形剂或两种、三种、四种或多于四种赋形 剂的组合以约1-约50％、约2-30％、约2-20％、约2-15％、或约2-10％ (w/v)，例如约8％、低于40％、低于30％、低于29％、低于28％、低于 27％、低于26％、低于25％、低于24％、低于23％、低于22％、低于21％、 低于20％、低于19％、  低于18％、低于17％、低于16％、低于15％、低 于14％、低于13％、低于12％、低于11％、低于10％、低于9％、低于8％、 低于7％、低于6％、低于5％、低于4％、或低于3％(w/v)的总浓度存 在于组合物中。

在一个方面，该组合物包含异丙酚、两种赋形剂的组合和水。两 种赋形剂的组合例如可以选自醋酸铵和泊洛沙姆；醋酸铵和聚氧乙烯 (23)月桂基醚；苯甲醇和泊洛沙姆；聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚 氧乙烯(10)  油基醚和泊洛沙姆；聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧 乙烯(10)油基醚和聚山梨酯20或80；聚氧乙烯(23)月桂基醚或 聚氧乙烯(10)油基醚和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚氧 乙烯(23)月桂基醚和聚氧乙烯(10)油基醚；三氯叔丁醇和泊洛 沙姆；聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆；聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨酯；聚 氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇；聚 氧乙烯蓖麻油和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；脱氧胆酸盐和 D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；脱氧胆酸盐和泊洛沙姆；二乙 醇胺和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；二乙醇胺和泊洛沙姆； 乙醇和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；乙醇和D-α-生育酚聚乙 二醇1000琥珀酸酯；甘油和泊洛沙姆；甘油和D-α-生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯；乳糖酸和泊洛沙姆；赖氨酸和泊洛沙姆；氯化镁和泊 洛沙姆；聚乙二醇和泊洛沙姆；聚乙二醇和D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯；聚乙二醇和聚山梨酯；聚氧乙烯硬脂酸酯和聚山梨酯；聚 氧乙烯硬脂酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚山梨酯和 D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚山梨酯和聚乙二醇；和D-α- 生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚乙二醇。出乎意料地，上面列出 的两种赋形剂的组合能够形成在大约10％总赋形剂装填异丙酚浓度高 至约2％(w/v)的澄清含水异丙酚组合物。在优选的实施方案中，这 些组合物的总赋形剂浓度高于约1％(w/v)且低于约40％、30％、25％、 20％、15％或约10％(w/v)。

在另一个方面，该组合物包含异丙酚加上泊洛沙姆。泊洛沙姆可 以选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和 泊洛沙姆407。此外，也可以选择在US5990241中描述的泊洛沙姆。 在US5990241中描述的泊洛沙姆是纯化的嵌段共聚物并被定义为“纯 化的泊洛沙姆”。本文引入在US5990241中描述的泊洛沙姆和纯化方 法。为本发明组合物可选择具有较窄聚合物分子量范围的纯化的泊洛 沙姆。纯化的泊洛沙姆的较窄的范围(例如与市场上可购买的泊洛沙 姆188或泊洛沙姆237相比)可能具有的多分散性值例如是1.01、 1.02、1.04、1.05、1.1、1.3、1.5、2、3或4。在一些实施方案中， 纯化的泊洛沙姆的多分散性值为5-1、4-1、3-1、2-1、1.5-1、 1.3-1、1.2-1或1.1-1。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含 至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量 为2000-15000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含 至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量 为3000-14000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含 至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量 4000-13000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至 少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为 5000-12000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至 少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为 5000-11000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至 少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为 6000-10000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至 少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为 7000-9000的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至少 50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为7500 -8500的聚合物。在一些实施方案中，纯化的泊洛沙姆包含至少50％、 至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量为8000-9500 的聚合物。

被包括为本发明实施方案的是排除特定赋形剂的组合物或制剂。 任何已知的赋形剂，包括本文公开的那些或在Handbook of Pharmaceutical Additives(Michael和Irene Ash编译，Gower Publishing，1995)(在此全文引入作为参考)中公开的那些，可以 被特别地从本发明排除。任何一种或多于一种的赋形剂可以从本发明 排除。例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯可以从本发明排除。 包含超过特定量的特定赋形剂的组合物或制剂也可以被排除。例如包 含浓度为90％或更高、80％或更高、70％或更高、60％或更高、50％或更 高、40％或更高、30％或更高、29％或更高、28％或更高、27％或更高、26％ 或更高、25％或更高、24％或更高、23％或更高、22％或更高、21％或更 高、20％或更高、19％或更高、18％或更高、17％或更高、16％或更高、15％ 或更高、14％或更高、13％或更高、12％或更高、11％或更高、10％或更 高、9％或更高、8％或更高、7％或更高、6％或更高、5％或更高、4％或更 高、3％或更高、2％或更高、或1％或更高(w/v)的特定赋形剂的组合 物或制剂可以特别地从本发明排除。例如，下述可以特别地从本发明 排除：8％或更高、或10％或更高的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸 酯(w/v)；10％或更高或20％或更高的2-羟丙基-β-环糊精(w/v)；5％ 或更高、或3％或更高的N-甲基吡略烷酮或2-吡咯烷酮、30％或更高的 丙二醇(w/v)；N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮和丙二醇的组合(或所 有三者的组合)，其中组合的浓度是60％或更高(w/v)；2.5％或更高、 或5％或更高的胆汁酸盐(例如甘氨酸钠或甘氨酸)，4％或更高、或7％ 或更高的卵磷脂(例如大豆或鸡蛋)，或组合的浓度为5％或更高、或 7.5％或更高、或10％或更高的胆盐和卵磷脂(w/v)；0.5％或更高、或 1％或更高的苯甲醇(w/v)；5％或更高、或15％或更高的聚乙氧基化的 蓖麻油(w/v)；5％或更高、7.5％或更高、或10％或更高的环糊精，例 如磺烷基醚环糊精或磺丁基醚环糊精。赋形剂的分类也可以特别地被 包括或排除作为本发明组合物或制剂的成分，并任选地包括浓度。

作为进一步的实施方案，本发明的组合物或制剂可以被限制为包 含由如下赋形剂组成的赋形剂的组合物或制剂；a)经过检验为GRAS[一 般被食品和药品管理局(FDA)认为是安全的]，b)依据21 CFR 171 被批准作为食品添加剂，或c)通过新药申请被FDA批准用于特殊应 用，并且任选地在批准的浓度或低于批准的浓度。本发明的组合物或 制剂可以进一步被限制在包含由通过新药申请被FDA批准用于肠胃外 给药(例如静脉内)，一般地或作为特定药物的药物制剂的赋形剂， 并任选地在批准的浓度或低于批准的浓度的赋形剂构成的赋形剂的组 合物或制剂。

在一个实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚；聚山梨酯 (聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯)；D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯；和脱氧胆酸盐(例如去氧胆酸钠)。该组合物可以包含：(a) 上述异丙酚；(b)约1-约25％、约1-15％、约2-10％、约2-8％、 或约2-约6％(w/v)聚氧乙烯2 0脱水山梨糖醇单油酸酯，例如约2 -约4％或约2-约3％(w/v)聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯；(c) 约0.5-约25％、约0.5-15％、约1-10％、约1-8％、或约1-约5％ (w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，例如约1-约3％或约1 -约2％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；(d)约0.5-约 3％、约0.5-约2％、约0.5-约1.5％、约1-约25％、约1-约15％、 约1-10％、约1-5％、约1-3％、约1-2％、约1.5-10％、约1.5-8％、 或约1.5-约6％(w/v)脱氧胆酸钠，例如约1. 5-约4％或约1.5-约 3％(w/v)脱氧胆酸盐；和(e)水。在其它实施方案中，该组合物基 本上包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脱氧胆酸钠、任选地张力 调节剂和任选地pH调节剂或稳定剂(例如抗氧化剂例如半胱氨酸， 螯合剂例如EDTA，或其它例如柠檬酸)；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脱氧胆酸钠、和任选地柠 檬酸或其盐；或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脱氧胆酸钠、任选地柠檬 酸或其盐，和任选地张力调节剂。

在另一个实施方案中，该组合物包含2，6-异丙基苯酚、聚乙二醇 400、泊洛沙姆188和丙二醇。这一组合物可以包含：(a)上述异丙 酚；(b)约1-约25％、约1-15％、约2-10％、约2-8％、或约2-约6％ (w/v)聚乙二醇400，例如约3-约6％或约4-约6％(w/v)聚乙 二醇400；(c)约0.5-约25％、约0.5-15％、约0.5-10％、约0.5- 8％、或约0.5-约5％(w/v)  丙二醇，约0.5-约3％或约0.5-约2％ (w/v)丙二醇；(d)约1-约25％、约1-15％、约4-12％、约5-10％、 或约6-约8％(w/v)泊洛沙姆188，例如约5-约9％或约6-约7％ (w/v)  泊洛沙姆188；和水。任选地，苯甲醇可以以高至5％、高至 4％、高至3％、高至2％、高至1％或高至0.5％的浓度加入该组合物。

在其它实施方案中，该组合物基本上包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙 二醇、任选地张力调节剂和任选地pH调节剂或稳定剂(例如抗氧化 剂例如半胱氨酸，螯合剂例如EDTA，或其它例如柠檬酸)；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙 二醇、和任选地柠檬酸或其盐；或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙 二醇、任选地柠檬酸或其盐，和任选地张力调节剂。

(4)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的泊 洛沙姆188、约4％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二醇。

(5)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约6％(w/v)的泊 洛沙姆188、约6％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二醇。

(6)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约6％(w/v)的泊 洛沙姆188、约4％(w/v)的聚乙二醇400，和约2％(w/v)的丙二醇。

(7)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的泊 洛沙姆188、约3％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二醇。

(8)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约7％(w/v)的泊 洛沙姆188、约4％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二醇。

(9)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的泊 洛沙姆188、约3％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二醇。

(10)水、约1％(w/v)的2，6-二.异丙基苯酚、约6％(w/v)的 泊洛沙姆188、约4％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二 醇。

(11)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的 泊洛沙姆188、约2％(w/v)的聚乙二醇400，和约1％(w/v)的丙二 醇。

在另一个实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二 醇400、泊洛沙姆188、丙二醇和柠檬酸。这一组合物可以包含：(a) 上述异丙酚；(b)约1-约25％、约1-15％、约2-10％、约2-8％、 或约2-约6％(w/v)聚乙二醇400，例如约3-约6％或约4-约6％(w/v) 聚乙二醇400；(c)约0.5-约25％、约0.5-15％、约0.5-10％、约0.5 -8％、或约0.5-约5％(w/v)丙二醇，例如约0.5-约3％或约0.5 -约2％(w/v)丙二醇；(d)约1-约25％、约1-15％、约4-12％、 约5-10％、或约6-约8％(w/v)泊洛沙姆188，例如约5-约9％或 约6-约7％(w/v)泊洛沙姆188；(e)约0.5-1％柠檬酸、约0.5- 4％柠檬酸、约1-3％柠檬酸、约2-5％柠檬酸、约1-2％柠檬酸，和(f) 水。任选地，苯甲醇可以以高至5％、高至4％、高至3％、高至2％、高 至1％或高至0.5％的浓度被加入该组合物。

在另一个实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二 醇400和泊洛沙姆188。这一组合物可以包含：(a)上述异丙酚；(b) 约1-约25％、约1-15％、约2-10％、约2-8％、或约2-约6％(w/v) 聚乙二醇400，例如约3-约6％或约4-约6％(w/v)聚乙二醇400； (c)约1-约25％、约1-15％、约4-12％、约5-10％、或约6-约8％ (w/v)泊洛沙姆188，例如约5-约9％或约6-约7％(w/v)泊洛沙 姆188；和(e)水。任选地，苯甲醇可以以高至5％、高至4％、高至 3％、高至2％、高至1％或高至0.5％的浓度被加入该组合物。

在其它实施方案中，该组合物基本上包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、任 选地张力调节剂和任选地pH调节剂或稳定剂(例如抗氧化剂例如半 胱氨酸，螯合剂例如EDTA，或其它例如柠檬酸)；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400，和 任选地柠檬酸或其盐；或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、任 选地柠檬酸或其盐，和任选地张力调节剂。

(4)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约4％(w/v)的聚乙二醇400。

(5)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约8％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约3％(w/v)的聚乙二醇400。

(6)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约7％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约4％(w/v)的聚乙二醇400。

(7)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约7％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约3％(w/v)的聚乙二醇400。

(8)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约6％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约6％(w/v)的聚乙二醇400。

(9)水、约1％(w/v)的2，6-二异丙基苯酚、约9％(w/v)的泊 洛沙姆188，和约2％(w/v)的聚乙二醇400。

另一组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量 范围在约7600-9500的纯化的泊洛沙姆。这一组合物可以包含：(a) 上述异丙酚；(b)约1-约25％、约1-15％、约2-10％、约2-8％、 或约2-约6％(w/v)聚乙二醇400，例如约3-约6％或约4-约6％(w/v) 聚乙二醇400；(c)约1-约25％、约1-15％、约4-12％、约5-10％ 或约6-约8％(w/v)平均分子量范围在约7600-9500的纯化的泊洛 沙姆，例如约5-约9％或约6-约7％(w/v)平均分子量范围在约7600 -9500的纯化的泊洛沙姆；和(e)水。

另一组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量 范围在约7600-9000的纯化的泊洛沙姆。另一组合物包含2，6-二异 丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量范围在约8000-9000的纯化 的泊洛沙姆。另一组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400和平 均分子量范围在约8000-8500的纯化的泊洛沙姆。

在另一实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇 400和平均分子量范围在约7600-9500的纯化的泊洛沙姆和丙二醇。 这一组合物可以包含：(a)上述异丙酚；(b)约1-约25％、约1-15％、 约2-10％、约2-8％、或约2-约6％(w/v)聚乙二醇400，例如约3 -约6％或约4-约6％(w/v)聚乙二醇400；(c)约0.5-约25％、约 0.5-15％、约0.5-10％、约0.5-8％、或约0.5-约5％(w/v)丙二 醇，例如约0.5-约3％或约0.5-约2％(w/v)丙二醇；(d)约1- 约25％、约1-15％、约4-12％、约5-10％或约6-约8％(w/v)纯化 的泊洛沙姆，例如约5-约9％或约6-约7％(w/v)纯化的泊洛沙姆； 和(e)水。

在另一实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇 400和平均分子量范围在约7600-9000的纯化的泊洛沙姆和丙二醇。 在另一实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400 和平均分子量范围在约8000-9000的纯化的泊洛沙姆和丙二醇。在 另一实施方案中，该组合物包含2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400和 平均分子量范围在约8000-8500的纯化的泊洛沙姆和丙二醇。

另一组合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油 酸酯)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237)和聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯 (例如PEG-40硬脂酸酯)。这一组合物可以包含：(a)上述异丙酚； (b)约1-约25％、约2-15％、约2-10％、约3-8％、或约3-约7％(w/v) 聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，例如约3-约5％或约3-约4％ (w/v)聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯；(c)约0.5-约25％、 约0.5-15％、约0.5-10％、约1-8％、或约1-约5％(w/v)泊洛沙 姆237，例如约1-约3％或约1-约2％(w/v)泊洛沙姆237；(d)约 1-约25％、约1-15％、约1-10％、约1.5-8％或约1.5-约6％(w/v) PEG-40硬脂酸酯，例如约1.5-约4％或约1.5-约3％(w/v)PEG-40 硬脂酸酯；和(e)水。

该组合物基本上也可以包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任选地张力调节剂和任选 地pH调节剂；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任选地柠檬酸或其盐；

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任选地柠檬酸或其盐和任 选地张力调节剂。

在另一个实施方案中，该组合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20 脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG-400)和聚乙二 醇(PEG)硬脂酸酯(例如PEG-40硬脂酸酯)。这一组合物可以包含： (a)上述异丙酚；(b)约1-约25％、约2-15％、约2-10％、约3- 8％、或约3-约7％(w/v)聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，例 如约3-约5％或约3-约4％(w/v)  聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油 酸酯；(c)约2-约30％、约2-约20％、约2-15％、约3-约10％， 或约3-约8％(w/v)PEG-400，例如约3-约6％或约3-约5％(w/v) PEG-400；(d)约0.1-约25％、约0.1-15％、约0.2-10％、约0.2 -6％或约0.2-约4％(w/v)PEG-40硬脂酸酯，例如约0.2-约1％或 约0.2-约0.5％(w/v)PEG-40硬脂酸酯；和(e)水。

可选择地，该组合物基本上包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、任选地张力调节剂和任选 地pH调节剂；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯，和任选地柠檬酸或其盐； 或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、任选地柠檬酸或其盐和任 选地张力调节剂。

在另一实施方案中，该组合物包含聚乙二醇(例如PEG-400)和 泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237)。这一组合物可以包含(a)上述异丙 酚；(b)约2-约30％、约3-约20％、约3-15％、约3-12％、或约3 -约9％(w/v)PEG-400，例如约3-约7％或约5-约7％(w/v) PEG-400；(c)约1-约25％、约1-15％、约1-10％、  约1-约5％、 或约1-约3％(w/v)泊洛沙姆237，例如约1-约2％、约1.1-约1.5％ (w/v)泊洛沙姆237；和(d)水。

在选择性的实施方案中，该组合物基本上也包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237、任 选地张力调节剂和任选地pH调节剂；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237，和 任选地柠檬酸或其盐；或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237、任 选地柠檬酸或其盐和任选地张力调节剂。

本发明另一个包含异丙酚的组合物包含脱氧胆酸盐(例如脱氧胆 酸钠)和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。这一组合物可以包含 (a)上述异丙酚；(b)约1-约25％、约1-约20％、约1-15％、约 1-10％、或约1-约5％(w/v)脱氧胆酸钠，例如约1-约3％(w/v) 脱氧胆酸钠；(c)约1-约25％、约2-15％、约2-10％、约3-约9％ 或约4-约8％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，例如，约 4-约6％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，和(d)水。

其它实施方案基本上包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、脱氧胆酸钠、D-α-生育酚聚乙二 醇1000琥珀酸酯，和任选地张力调节剂和任选地pH调节剂；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、脱氧胆酸钠、D-a-生育酚聚乙二 醇1000琥珀酸酯，和任选地柠檬酸或其盐；或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、脱氧胆酸钠、D-α-生育酚聚乙二 醇1000琥珀酸酯，任选地柠檬酸或其盐和任选地张力调节剂。

本发明的另一组合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20脱水山梨 糖醇单油酸酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG-400)和泊洛沙姆(例 如泊洛沙姆188)。这一组合物可以包含(a)上述异丙酚；(b)约0.5 -约25％、约0.5-15％、约1-10％、或约1-约5％(w/v)聚氧乙烯20 脱水山梨糖醇单油酸酯，例如，约1-约3％或约1-约2％(w/v)聚 氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯；(c)约0.5-约25％、约0.5-15％、 约0.5-10％、约0.5-约5％、约0.5-约3％、约0.5-约2％、约0.5 -约1％、或约1-约3％(w/v)丙二醇，例如约1-约2％(w/v)丙二 醇；(d)约1-约30％、约1-约20％、约2-15％、或约2-约8％(w/v) PEG-400，例如约3-约6％或约4-约5％(w/v)PEG-400；(e)约1- 约25％、约1-15％、约2-10％、或约2-约8％(w/v)泊洛沙姆188， 例如约3-约7％或约4.5-约5.5％(w/v)泊洛沙姆188；和(f)水。 在一些实施方案中，该组合物进一步包含柠檬酸或其盐。柠檬酸可以 以至少约0.05％(w/v)例如约0.05-约5％、约0.1-约3％、约0.1 -约1％(w/v)，例如约0.1-约0.5％或约0.1-约0.2％、或0.15％(w/v) 的浓度存在于该组合物中。

这些组合物可选择地基本上可以包含：

(1)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、任选地张力调节剂和任 选地pH调节剂；

(2)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、和任选地柠檬酸或其盐； 或

(3)水、2，6-二异丙基苯酚、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸 酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、任选地柠檬酸或其盐和 任选地张力调节剂。

在一些实施方案中，具有相似功能或化学性质的赋形剂可以互 换。因此，在一些组合物中，一种或多种赋形剂的变换是可能的。在 一些实施方案中，组合物的一种或多种赋形剂可以用一种或多种GRAS 赋形剂—纯化的泊洛沙姆、醋酸铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、 布里杰35、布里杰97、葡庚糖酸钙、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、 脱氧胆酸盐、二乙醇胺、乙醇、γ环糊精、甘油、乳糖酸、赖氨酸、 氯化镁、对羟基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、 PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、 聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸 酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、醋酸钠、维生素 E TPGS、苯甲酸钠、或酒石酸钠来代替。例如，在一些组合物中，泊 洛沙姆237可以代替异丙酚组合物中的泊洛沙姆188，而仍旧保持相 似的稳定性质。

在一些实施方案中，该组合物不含Solutol HS 15、鸡蛋卵磷脂、 labrasol、聚氧10油基醚、吐温、乙醇或聚乙二醇。在其它实施方 案中，该组合物基本上不包含大于75μm、大于60μm或大于50μm的颗 粒。在另一实施方案中，该组合物基本上不包含小于50μm、40μm或30μm 的颗粒。在其它实施方案中，该组合物仅包含一种类型的泊洛沙姆、 两种类型的泊洛沙姆或三种类型的泊洛沙姆。在其它实施方案中，pH 或温度影响微粒形成的速度或稳定性。

在一些实施方案中，该组合物包含苯甲醇。在一些组合物中，苯 甲醇可以提供附加的抗微生物活性。苯甲醇浓度可以是低于5％w/v、 低于4％w/v、低于3％w/v、低于2％w/v、低于1％w/v、低于0.5％w/v或 在0.45％w/v。

在另一实施方案中，无菌含水药物组合物包含2，6-二异丙基苯酚 和一种或多种赋形剂，并且其中该组合物基本上不含三酰基甘油。可 选择地，该组合物也基本上不含本文描述的其它介质或长链脂肪酸的 甘油酯或磷脂。优选地，该组合物的至少一种赋形剂是表面活性物质 例如但不限于表面活性剂。本发明的异丙酚组合物进一步包含除异丙 酚之外的活性物质。另外的活性物质是用于目的，例如减少或消除将 该组合物给予患者时经历的疼痛。该包含异丙酚的组合物包含一种或 多种局部麻醉剂以减少或消除注射疼痛。如果存在，局部麻醉剂优选 以足以减少或消除注射疼痛的浓度存在。利多卡因是适用于本发明组 合物的局部麻醉剂的一个例子。

本发明的组合物可以通过混合2，6-二异丙基苯酚、一种或多种赋 形剂和水来形成。考虑混合组合物组分的各种方法。赋形剂可以作为 不掺水的赋形剂或在水中的赋形剂被混合入该组合物。异丙酚可以被 混合入至少一种或多种不掺水的赋形剂或混合入至少一种或多种在水 中的赋形剂。2，6-二异丙基苯酚可以与至少一种或多种在水中的赋形 剂混合，然后与(1)至少一种或多种不掺水的赋形剂或(2)至少一 种或多种在水中混合的赋形剂合并。在优选的实施方案中，一起混合 赋形剂，边混合边加入水，然后边混合边加入异丙酚，最后，任选地 加入另外的水以增加混合物体积。也优选的是一起混合水中的赋形 剂，边混合边加入异丙酚，并且最终任选地加入另外的水以增加混合 物体积。在最优选的实施方案中，最后加入异丙酚。

在本发明组合物中使用的水优选用于动物包括人注射。该水应该 符合适当的政府和/或医药工业标准。优选地，该水符合制药级别注 射用水的美国药典(USP)23标准。通常，该水应该不含添加物质。

混合可以通过本领域已知的任何方法来进行。混合装置可以是一 批或连续的。合适的混合装置的例子包括喷射混合器、注射器、混合 喷嘴、泵、摇动管线混合器(agitated line mixers)、填充管、气体 搅拌槽、和搅拌容器。混合可以在任何基本上不降解组合物组分的温 度进行。混合一般在室温或接近室温进行。实践本发明的优点是与通 常必须以形成异丙酚组合物例如常规异丙酚乳剂的方法例如微流化技 术相比，本组合物易于制备。

本发明的组合物可以以存在于组合物中的颗粒的大小(平均粒 径)为特征。不坚持任何特定的理论，人们相信在一些实施方案中， 包含在本组合物中的颗粒采取各种大小微粒的形式。可选择地，人们 相信一些组合物，或组合物的部分，采取微米-或纳米-颗粒的形式。 该粒径，在本文中也指颗粒几何学大小或颗粒几何学直径，可以利用 任何对于本领域技术人员已知的技术来测定。例如，Malvern Instruments Zetasizer可以被用于测定组合物中的粒径。测量系统 中的Zetasizer线使用光子相关光谱学(PCS)的技术来测量亚微米 粒径。分散在流体中的颗粒是在恒定无规运动中，通常称作布朗运动。 光子相关光谱学测量该运动的速度，计算颗粒的扩散速度，并利用沲 -爱因斯坦公式使其与粒径联系起来。本领域技术人员也可以使用其 它适合的方法来测定粒径。

除光子相关光谱学(PCS)之外，可以使用本领域技术人员已知 的涉及粒径分析的其它方法学，包括但不限于，显微镜检查法(例如 光学的和电子的)、电臭氧或photozone传感和其它光散射技术(例 如激光衍射)。

在一些实施方案中，该组合物具有低于约100纳米、约10-约 100、约25-约90纳米、或约30-约75纳米的平均粒径(平均直径)。 本发明的组合物包含几何学直径为低于约90、低于约75纳米、低于 约65纳米、低于约55纳米、低于约50纳米、低于约4 5纳米、低于 约40纳米、低于约35纳米、低于约30纳米、低于约25纳米、低于 约20纳米、低于约15纳米、低于约10纳米、低于约5纳米、或低 于约1纳米的颗粒。在一些实施方案中，该组合物具有约50-250纳 米、约50-150纳米、约150-250纳米和约100-200纳米的平均粒 径。在一些组合物中，所有颗粒具有相对相似的粒径。相对相似粒径 被定义为粒径且与药用产品的要求相一致以获得美国食品与药品管理 局人用药品许可。任选地，本发明的组合物被过滤以生产包含预期大 小或平均大小的颗粒的组合物。过滤这些组合物的方法对于本领域技 术人员来说是公知的。

在一些实施方案中，本发明的组合物与目前市售的异丙酚制剂或 其它含水异丙酚制剂相比具有优良的临床益处。优良的临床益处可以 包括但不限于降低的脂质水平、作用的较快开始、作用的较快抵消、 对红细胞减少的损伤和较少的副作用。

本发明的组合物可以以包含该颗粒的治疗、预防或诊断剂的化学 稳定性为特征。组分麻醉剂的化学稳定性会影响药物组合物的重要性 质包括贮存期限、适当的贮存条件、可接受的给药环境、生物相容性 和药剂的有效性。化学稳定性可以利用本领域公知的技术来评价。例 如，分析以检测从对于活性成分和赋形剂是众多的应力研究(例如酸 和碱水解的产品、热降解、光分解和氧化)获得的降解信息。可以被 用来评价化学稳定性的技术的一个例子是反相高效液相色谱法 (HPLC)。

在室温经给定的研究阶段，本发明的组合物不显示大量的异丙酚 降解，例如异丙酚效力的减少不多于约5％或不多于约3％。可选择地， 通过测量异丙酚降解产物的浓度例如醌和二聚物的浓度可以评价异丙 酚降解。在一些实施方案中，经给定的研究时间段，该组合物不显示 异丙酚降解产物的大量增加，例如异丙酚降解产物不多于约0.05％、 不多于约0.1％、不多于约0.2％的增加。在优选的实施方案中，任何 单个的降解产物不会超过International Conference on Harmonization(ICH)指导方针，除非执行该降解产物的特定的条 件。(见ICH文献Q3B)。

在一个实施方案中，当冷却储藏时，该组合物不经历大量的异丙 酚降解至少约6个月。优选地，当冷却储藏时，该组合物不经历大量 的异丙酚降解至少约一年。甚至更优选，当在或对于大约室温储藏时， 该组合物不经历大量的异丙酚降解至少约6个月，至少约一年，或者 更优选地，至少大约两年。

该组合物可以在任何适于维持无菌性的容器中被提供、制备和储 存。该容器可以结合用于配制含水组合物的工具，例如可穿过或可移 动的盖。该组合物例如可以通过用注射器抽取或直接倒入装置(例如 注射器、静脉注射(IV)袋或机器)中配制来给予患者。提供、制备、 贮存、运输和配制无菌药物组合物的其它方法对于本领域技术人员是 已知的。

在一个实施方案中，本发明的组合物是在无氧气氛下生产、包装、 贮存或给药的，因为2，6-二异丙基苯酚易于氧化降解。无氧气氛包括 氮气、氩气或氪气。优选地，该组合物是在氮气氛下生产、包装和贮 存的。

本发明也涉及对于需要麻醉的患者给药2，6-二异丙基苯酚的方 法，该方法包括静脉内给药患者无菌药物组合物。本文描述了用于给 药患者的可接受的无菌药物组合物。在一个实施方案中，提供了对于 需要麻醉的患者给药2，6-二异丙基苯酚的方法，包括静脉内给药患者 包含2，6-二异丙基苯酚和一种或多种赋形剂的无菌药物组合物；其中 该组合物基本上不含三酰基甘油。该组合物也可以基本上不含本文描 述的其它介质或长链脂肪酸或磷脂的甘油酯。优选地，该组合物的至 少一种赋形剂是表面活性物质例如但不限于表面活性剂。

本发明的组合物可以被给予患者用于诱导和/或维持麻醉。该组 合物可以肠胃外地给予任何动物尤其是人。在一个实施方案中，包含 异丙酚的组合物的给药包括作为单独的麻醉剂例如通过单次快速静脉 注射对患者给药该组合物。在另一方面，包含异丙酚的组合物的给药 包括给药患者该组合物以诱导麻醉，随后用另一麻醉剂维持麻醉。可 选择地，包含异丙酚的组合物的给药包括给予患者该组合物来诱导和 维持较长时期的麻醉，例如经由连续输注。此外，该组合物可以经由 肌内(即IM)途径给予患者，例如IM注射异丙酚和其它添加剂来诱 导和/或维持麻醉，本文描述了组合物的理想的性质。

该异丙酚组合物包含除异丙酚之外的活性剂，或者任选地，该异 丙酚组合物与包含另外的活性剂的组合物共同给药。例如，该包含异 丙酚的组合物包含或是与一种或多种局部麻醉剂共同给药以减少或消 除注射疼痛。如果给药，局部麻醉剂优选以足以减少或消除注射疼痛 的浓度给药。本领域技术人员可以选择和管理局部麻醉剂的浓度以获 得预期的效果而无需过度的实验。

包含异丙酚的组合物可以利用本领域通常已知的技术给予患者。 例如，该组合物可以经由单次快速静脉注射或通过输注静脉内给予患 者。包含异丙酚的组合物的输注可以通过直接输注组合物，或任选地 将包含异丙酚的组合物加入合适的输注溶液例如0.9％的氯化钠注射 液、5％的葡萄糖注射液或另一种相容的注射液来进行。

在一个实施方案中，本发明的组合物在给药前以多剂量从单个容 器例如药水瓶或袋中抽出。例如，本发明的组合物能抵抗微生物生长， 甚至例如在用注射器多次进入包含所述组合物的单个药水瓶后。多剂 量可以单独地或离散地抽取例如通过注射器或持续地抽取例如通过持 续地静脉内输注。例如，本发明的剂量是经治疗过程从单个药水瓶重 复地抽取。可选择地，单剂量可以经治疗过程从容器抽取。

在一个实施方案中，本发明的组合物允许从多次使用容器的使 用。例如，多次使用容器将允许在不同时间点或不同天从相同的容器 中抽取单剂量。多次使用容器可以是本领域已知的多种容器或方法式 样的。多次使用容器尤其可以用于动物麻醉。

在给药期间异丙酚的量和给予患者的方法可以按医生监督给药合 适的决定来变化。

除了异丙酚的常规应用，例如它的麻醉应用，本发明组合物的给 药通过给予需要它的患者有效量的异丙酚被用作抗氧化剂。如果麻醉 是不合需要的，低于麻醉的剂量可以以多种实例给予。本发明的异丙 酚组合物可以被用于预防或减少或治疗氧化损伤例如缺血-再灌注损 伤。该异丙酚组合物可以被用于抑制由亲水或亲脂基团诱导的氧化损 伤。该异丙酚组合物可以通过用有效量的异丙酚预治疗个体被用于保 护红细胞、大脑、肝、肾、心脏、肺和骨骼肌器官、组织和细胞免受 氧化应激和损伤。本发明的异丙酚组合物也通过给药抑制血小板聚集 有效量的异丙酚用于抑制血小板聚集。异丙酚抗氧化能力和抗血小板 作用的增强，并且尤其是本发明的异丙酚组合物，使得它们在冠状动 脉旁路搭桥手术中是尤其有用的。在这一指示中，异丙酚例如可以以 麻醉剂量应用(例如舒芬太尼0.3微克×kg(-1)，异丙酚1-2.5mg ×kg(-1)推注然后100微克×kg(-1)min(-1)之前，和 在CPB期间50微克×kg(-1)×min(-1)，或舒芬太尼0.3微 克×kg(-1)，异丙酚2-2.5mg×kg(-1)推注然后200微克×kg (-1)×min(-1))。

小剂量异丙酚的镇静作用也可以被用于减少在脊柱麻醉下患者的 止血带诱导的缺血-再灌注损伤中的反应性氧物种的形成和因此的氧 化应激。这种应用的例子是在膜内麻醉下进行选择性全膝置换的患 者。

异丙酚组合物可以进一步提供神经保护，例如通过在癌症治疗中 限制长春新碱的副作用；通过减少乳酸盐累积和病灶或整体脑缺血中 的水肿形成来减少神经损伤；和减少与创伤和中风相关的氧集中自由 基脑损伤。

本发明的异丙酚组合物也可以被用于镇静。例如较低剂量(例如 与麻醉必需剂量相比较)的异丙酚可以对患者有镇静作用。在急诊室 操作中或在手术前患者经常被镇静以平静患者。

给药和分析本发明的异丙酚组合物的方法在本领域中是常规的。 给药和分析方法的实施例可以在Runzer等Anesth Analg 2002年1月 94(1)：89-93；Eur J Anaesthesiol 2000年1月17(1)：18-22； De La Cruz JP等，Br J Pharmacol 1999年12月；128(7)：1538-1544； Ansley DM等，Can J Anaesth 1999年7月46(7)：641-648；Murphy PG等，Br J Anaesth 1996年4月76(4)：536-543；Daskalopoulos R等Glia 2002年8月39(2)：124-132；Cheng YJ等Anesth Analg 2002年6月94(6)：1617-1620；Wilson JX等J Neurosurg Anesthesiol 2002年1月14(1)：66-79；Ergun R等Neurosurg Rev 2002年3月25(1-2)：95-98；Li CR等Cell Biol Toxicol 2002 18 (1)：63-70中找到。

在一个方面，本发明涉及异丙酚组合物，其在血细胞的溶解上具 有有益的作用。与乳剂异丙酚组合物包括但不限于Diprivan相比较， 本发明的组合物可以提供较低的红细胞溶解。与盐水溶液相比，本发 明的组合物也可以提供较低的红细胞溶解。在本发明的另一方面，本 发明的组合物可以稳定红细胞膜。

在一个方面，本发明涉及包含2，6-二异丙基苯酚和一种或多种赋 形剂的无菌含水药物组合物；其中异丙酚红细胞-血浆分配系数(Kp) 是约3、是约4、是约5、是约6、是约7、是约8、是大于3、是大于 4、是大于5、是大于6、是大于7、是大于8、是大于9或是大于10。 另外，本发明涉及包含2，6-二异丙基苯酚和一种或多种赋形剂的无菌 含水药物组合物；其中该组合物的异丙酚红细胞-血浆分配系数(Kp) 是至少约两倍、是至少约三倍、是至少约四倍、或是至少约五倍在相 同给药条件下给药常规异丙酚乳剂(例如Diprivan或PropoFloTM或 RapinovetTM)时获得的Kp。此外，本发明包括对于需要麻醉的患者给 药异丙酚的方法，该方法包括给予人或兽医的患者上述无菌含水药物 组合物。优选地，该组合物包含两种或多种赋形剂，例如两种或多种 表面活性物质(例如两种或多种表面活性剂)。优选地，该组合物基 本上不含三酰基甘油。该组合物可以进一步不含其它介质或长链脂肪 酸或磷脂的甘油酯。在一个实施方案中，该组合物的异丙酚红细胞- 血浆分配系数Kp至少是当给药常规异丙酚乳剂时获得的Kp的约3倍。 在其它实施方案中，本发明组合物的异丙酚红细胞-血浆分配系数是 至少约3、至少约4或至少约5。

在另一方面，本发明涉及处理从给予或给药药物例如药物或治疗 剂、诊断剂或预防剂得到的血浆-红细胞分配系数的方法。该血浆-红 细胞分配系数可以低于或高于从给予或给药患者常规药物组合物得到 的血浆-血细胞分配系数。可选择地，与利用其它方法制备的组合物 相比，利用本发明的方法制备的组合物产生较高或较低的血浆-红细 胞分配系数。例如，本发明的特定配方似乎能增加从给予或给药本发 明异丙酚组合物得到的血浆-红细胞分配系数，超过从给予或给药 Diprivan注射用乳剂获得的血浆-红细胞分配系数。该血浆-红细胞分 配系数例如是2或3倍高于从给予或给药常规药物组合物得到的血浆 -红细胞分配系数。

该方法包括制备药物组合物，其包含药物和一种或多种赋形剂， 并且其中药物组合物具有的脂质赋形剂浓度低于可选择的包含一种或 多种脂质的组合物的脂质浓度，并且其中该可选择的组合物当给予或 给药患者时产生较低的血浆-血细胞分配系数。在一个实施方案中， 该药物是亲脂性的(即该药物具有倾向于与脂质结合或能够溶解在脂 质中)。在优选的实施方案中，该药物组合物包含两种或多种赋形剂。 优选地，该组合物的至少一种赋形剂是表面活性物质例如但不限于表 面活性剂。在优选的实施方案中，制备的该组合物基本上不含三酰基 甘油。在一个实施方案中，该组合物基本上不含上述其它介质或长链 脂肪酸或磷脂的甘油酯。在一个实施方案中，该组合物基本上不含脂 质赋形剂。

该方法包括处理脂质赋形剂的浓度以影响药物在血浆和红细胞之 间的分配。例如，减少脂质赋形剂的浓度以增加进入红细胞的药物的 量，从而增加血浆-红细胞分配系数。

可选择地，可以处理本发明的赋形剂和赋形剂浓度以产生组合 物，其产生与通过常规药物制剂例如Diprivan注射用乳剂相似的血 浆-红细胞分配系数。也可以处理赋形剂和赋形剂浓度以生产组合物， 其产生低于通过常规药物制剂获得的血浆-红细胞分配系数。

测定给药的药物的血浆-红细胞分配系数的方法对于本领域技术 人员是公知的。优选地，出于比较的目的，当给药常规异丙酚乳剂例 如Diprivan注射用乳剂时获得异丙酚红细胞-血浆分配系数。 Diprivan注射用乳剂是广泛可获得的、商业上销售的药物产品。本文 也陈述了Diprivan注射用乳剂的组合物。优选地，在相同条件下给 药常规异丙酚乳剂和本发明的组合物。本领域技术人员可以选择合适 的实验条件和无需过度的实验来决定异丙酚红细胞-血浆分配系数 (Kp)。

通过下面的非限制性实施例来进一步说明本发明。贯穿本申请引 用的所有参考文献的内容在此特别地引入作为参考。

范例

在制备下述范例的包含异丙酚的组合物中采用的物质包括：异丙 酚(2，6-二异丙基苯酚)(ICN Pharmaceuticals，Inc.，Aurora， OH)；聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)(Croda， Inc.，Parsippany，NJ)；脱氧胆酸钠(Spectrum Quality Products， Inc.，Gardena，CA)；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)(Eastman Chemical Co.，Kingsport，TN)；泊洛沙姆237 (Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；泊洛沙姆188 (Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；聚乙二醇40硬 脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)(Spectrum Quality Products，Inc.， Gardena，CA)；丙二醇(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)；和聚乙 二醇400(PEG-400)(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。

实施例1

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂A)。将大约140mg脱氧 胆酸钠、200mg聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，和100mg D-α- 生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯加入到玻璃容器中。加入纯水后加入100 mg异丙酚。按需加入水以使总容积达到10毫升。经24小时，利用 磁性搅拌棒在室温搅拌该混合物至少4小时。用肉眼看得到的组合物 是澄清的，没有可见的固体存在。

实施例2

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂B)。将大约80mg泊洛沙姆 237、80mg PEG-40硬脂酸酯，和100mg聚氧乙烯20脱水山梨糖醇 单油酸酯加入到玻璃容器中。加入纯水后加入100mg异丙酚。按需 加入水以使总容积达到10毫升。经24小时，利用磁性搅拌棒在室温 搅拌该混合物至少4小时。用肉眼看得到的组合物是澄清的，没有可 见的固体存在。

实施例3

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂C)。将大约500mg PEG-400、 350mg PEG-40硬脂酸酯，和35mg聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油 酸酯加入到玻璃容器中。加入纯水后加入100mg异丙酚。按需加入 水以使总容积达到10毫升。经24小时，利用磁性搅拌棒在室温搅拌 该混合物至少4小时。用肉眼看得到的组合物基本上是透明的但是有 轻微的混浊。

利用Zetasizer 3000HS(Malvern Instruments Inc.， Southborough，MA)进行激光散射(LLS)粒径分析。测定的粒径大约 低于100纳米。

实施例4

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂D)。将大约300mg泊洛沙 姆237和600mg PEG-400加入到玻璃容器中。加入纯水后加入100mg 异丙酚。按需加入水以使总容积达到10毫升。经24小时，利用磁性 搅拌棒在室温搅拌该混合物至少4小时。用肉眼看得到的组合物是澄 清的，没有可见的固体存在。

实施例5

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂E)。将大约200mg脱氧胆 酸钠和500mg D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯加入到玻璃容器中。 加入纯水后加入100mg异丙酚。按需加入水以使总容积达到10毫升。 经24小时，利用磁性搅拌棒在室温搅拌该混合物至少4小时。用肉 眼看得到的组合物是澄清的，没有可见的固体存在。

实施例6

如下制备包含异丙酚的组合物(制剂F)。将3.0g聚氧乙烯20 脱水山梨糖醇单油酸酯、2.9g丙二醇、8.0g PEG-400、10.0g泊 洛沙姆188和0.4g柠檬酸加入到250mL的容量瓶中。加入去离子 水至150mL标记处并摇动该容量瓶的内容物3小时。加入另外的去离 子水以使总容积达到197.8mL并摇动该溶液一小时。将2.2mL100％的 纯异丙酚加入到该容量瓶中并摇动容量瓶的内容物至少8小时(即直 到所有的异丙酚小滴溶解)。使该混合物滤过具有0.2微米孔径的PVDF 滤器。肉眼看得到的组合物是澄清的。HPLC分析表明低于1％的异丙 酚通过过滤被阻留。因为HPLC分析有1-2％的偏差，这一低于1％的减 少被认为是不重要的。利用Zetasizer 3000HS(Malvern Instruments Inc.，Southborough，MA)进行激光散射(LLS)粒度分析。测定的粒 度大约为20-100纳米。经4星期的研究过程通过测量平均粒径来监 测制剂F的物理稳定性。最初测量的平均粒径为89±6纳米。制剂F 的样本被放在60℃4个星期。在该时间段的最后，制剂F的平均粒径 是84±6纳米。

实施例7

分别如实施例3、4和6制备包含异丙酚的制剂C、D和F。将这 些组合物独立地密封在玻璃瓶中。然后使这些组合物接受多种环境条 件。使用反相HPLC作为异丙酚和赋形剂化学稳定性的指示。HPLC条 件见下面表1。

表1.HPLC条件 柱 色石性能RP-18e(Merck Kga) 4.6×100mm 流动相 45％ 50mM KPO4；pH2.5；乙腈 流动速度 4.5mL/min 温度柱样品 35℃ 周围 注射量 15微升 运转时间 5分钟 检测 UV，272nm

在HPLC分析之前，使组合物处于指定的条件4星期。也用最初 形成的组合物进行HPLC。4星期后，将异丙酚降解百分率的增加汇总 在下面表2中。

表2.4星期后异丙酚总降解产物百分率的增加     制剂     25℃     40℃     C     0.50     3.7     D     0.1     0.64     F     未检测到     0.07

降解产物分析是经短时间段测量相对稳定的物质例如本发明的异 丙酚组合物的稳定性的最敏感的方法。温度从25℃增加到40℃，后 面的温度代表加速条件，是在每种情况下增加氧化的量的原因。检测 的两种降解产物似乎是醌和二聚物。基于这一数据，预测包含在制剂 D和F中的异丙酚在室温长于4星期的时间段具有的稳定性。制剂F 的高温稳定性(即在40℃)指出在冷藏条件下约1-2年的突出的异 丙酚稳定性。

实施例8

如实施例6制备包含异丙酚的制剂F。将组合物的样本独立地密 封在玻璃瓶中，然后放在表3中指定的温度持续指定的时间量。利用 实施例7的方法进行样本的HPLC分析。表3显示作为时间和温度的 函数的在制剂F中通过HPLC测量的以峰面积百分比表示的总降解产 物。

表3.作为时间和温度函数的制剂F中的总降解产物(HPLC测定的峰 面积百分比)     时间                   温度     25℃     40 ℃     60℃     4星期   未检测到   未检测到   未检测到     8星期     ＜0.1     ＜0.1     ＜0.1     12星期     0.44     1.01     1.30

表3中的数据说明制剂F的组合物在至少三个月是稳定的。

实施例9

如实施例3(制剂C)和4(制剂D)，通过相同的方法制备，制 备具有相同组成的异丙酚制剂C和D。然后这些组合物和作为对照的 Diprivan注射用乳剂一起在体内被评价药代动力学类型。

从Charles River Canada获得成年雄性斯普拉-道来大鼠。在应 用的时候，每个动物的体重为约250-290克。动物研究的总体设计 汇总于表4。

表4.体内药代动力学研究设计     组     制剂     剂量   (mg/kg)   剂量体积   (mL/kg)   动物数目   采集的样品     1     对照     10     1     4     血浆     2     4     血液     3     C     10     1     4     血浆     4     4     血液     5     D     10     1     4     血浆     6     4     血液

制剂通过静脉内注射经由颈静脉给予动物。在异氟烷麻醉下经由 颈静脉穿刺经大约1分钟(慢推)以1mL/Kg的剂量给药制剂。如表4 所示，将每一制剂给予2组4只动物。在可比较的体重的基础上随机 选择动物以填充研究组。

随着给药，在给药前(即在刚完成给药后)、给药开始第2、3、5、 7、10和15分钟在麻醉下通过颈静脉穿刺从每只动物采集血样(0.25 -0.40mL)。在给药和血样采集期间使动物维持仰卧。

将采自组2、4和6的血样贮存在标称的-20℃，等待进一步分析。 将采自组1、3和5的血液样本在标称的4℃以3200g离心10分钟。 收集得到的血液样本并储存在标称的-20℃等待进一步分析。

在给药和血液采集期间持续观察动物。记录动物恢复腹部朝下的 时间作为麻醉持续的指示。表5显示用于评价每一制剂的第一次动物 运动的平均时间和恢复腹部朝下的平均时间以及标准差。

表5.观察麻醉的作用     组   制剂     第一次运动的   平均时间(分钟)     (S.D.) 恢复腹部朝下的 平均时间(分钟)     (S.D.)     1和2   对照     11.6(3.9)     17.5(4.1)     3和4     C     13.5(4.7)     15.6(2.2)     5和6     D     10.8(4.1)     14.4(2.8)

利用LC-MS/MS分析所有血浆和血液样本的异丙酚浓度。利用PhAST 软件程序进行血浆和血液中的药代动力学分析(版本2.3，Phoenix International Life Sciences，Inc，Saint-Laurent，Quebec，Canada)。

相对于乳剂对照，在给药新的异丙酚组合物(即制剂C和D)后 在血浆中0和15分钟之间的浓度-时间曲线下面积(AUC0-15)较低。 在给药制剂C和D和对照后，异丙酚清除率(CL)是相对相似的。从 血浆数据(表6)观察到制剂C和D分布容量(Vss)的显著增加，并 反映了药物从血浆分布入其它组织。在血浆分布量和制剂粒径之间存 在反相关；乳剂对照具有微米大小的小滴而新的异丙酚组合物的粒径 低于100纳米。通过分析在药物存在的每一时间点的全血获得的血液 数据显示在制剂之间可比较的参数(表7)指出药物在等效剂量的剂 量平衡。表6和表7结合的数据强烈暗示了制剂的性质，尤其是粒径 和异丙酚对含水介质的可用性在决定这一高亲脂性药物的血浆-血液 分配中起重要的作用。

表6.在单次静脉内给予(10mg/kg)雄性斯普拉-道来大鼠新的异丙酚 制剂(C或D)和市场上可买到的乳剂制剂后异丙酚在血浆中的平均 值±标准差、药代动力学参数。

参数                         制剂C         制剂D      对照乳剂制剂

AUC0-15(mcg.min/mL)       14.4±3.2+    18.4±2.2      31.1±8.9

CL(mL/min/Kg)             456±113+     254±80        242±31

Vss(mL/Kg)                5342±1145+   7338±2748     2595±612

+p＜0.05对对照乳剂制剂

表7.在单次静脉内给予(10mg/kg)雄性斯普拉-道来大鼠新的异丙酚 制剂和市场上可买到的乳剂制剂后异丙酚在血液中的平均值±标准 差、药代动力学参数。

参数                          制剂C         制剂D      对照乳剂制剂

AUC0-15(mcg.min/mL)        62.7±3.2+     60.2±11      45.5±6.2

CL(mL/min/Kg)       112±20+      88±27       192±30

Vss(mL/Kg)          1516±596+    1820±550    1292±183

+p＜0.05对对照乳剂制剂

图1显示在给予雄性大鼠制剂C和D和异丙酚乳剂对照后的异丙 酚的平均血浆和血药浓度。

利用大鼠中红细胞(RBC)计数的历史值，进行计算以获得制剂C 和D的浓度-时间曲线下面积(AUC0-15)和血浆-RBC分配系数(Kp)， 做为新的异丙酚组合物的例子，并与Diprivan注射用乳剂的计算值 比较。对于制剂C和D在RBC中隔离的异丙酚的分数似乎显著地高于 乳剂制剂的(表8)。图2显示在单次静脉内给药(10mg/kg)雄性小 鼠制剂C和Diprivan注射用乳剂后，相对时间在红细胞(RBC)中 平均预计的异丙酚浓度。在静脉给药后，似乎来自新的组合物的异丙 酚在血液的富含脂质的区域中聚集，其参与摄取和转移如它的活性位 点并在麻醉过程中提供抗-血小板和抗氧化活性。由于异丙酚对全血 的亲和性且RBC在麻醉的开始、强度和持续时间上是重要的决定因素， 结果支持了该假设，即异丙酚的新的组合物能提高或甚至优化药物在 体内的药理活性。这些结果也指示了另外的益处例如在麻醉期间红细 胞对身体和血液动力应力的改善的抵抗，手术后红细胞计数的较大的 保存和手术中再灌注损伤的减少可能与本发明的新异丙酚组合物的应 用有关。

表8.在单次静脉内给予(10mg/kg)雄性斯普拉-道来大鼠新的异丙 酚制剂(制剂C和D)和市场上可买到的乳剂制剂后异丙酚在RBC中 计算的平均值±标准差AUC0-15和Kp。

参数                制剂C        制剂D      Diprivan注射用乳剂

AUC0-15         59.0±20.6+  59.7±22.3       17.6±3.0

(mcg.min/mL)

Kp(RBC：血浆)   8.74±3.09+  6.31±0.89        2.03±0.16

+p＜0.05对Diprivan注射用乳剂

实施例10

如下制备包含异丙酚的组合物。将下面列出的赋形剂加入玻璃瓶 中。加入纯水后加入至少160mg异丙酚。按需加入水以使总容积达到 10毫升。每个赋形剂的最终浓度用圆括号列在下面。经24小时，用 磁力搅拌棒在室温搅拌该混合物至少4小时。用肉眼看得到的混合物 是澄清的无可见的固体存在。

1.苯扎氯铵(160mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；

2.苯扎氯铵(160mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；

3.苯扎氯铵(80mg/ml)，苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237 (80mg/ml)；

4.苯扎氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

5.苯扎氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

6.苯扎氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；

7.苯扎氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237 (80mg/ml)；

8.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

9.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)；

10.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40 硬脂酸酯(80mg/ml)；

11.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

12.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

13.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

14.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，糖精钠 (80mg/ml)；

15.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；

16.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；

17.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

18.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40 硬脂酸酯(80mg/ml)；

19.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

20.苯扎氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

21.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(160mg/ml)；

22.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，PEG 400 (80mg/ml)；

23.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆237 (80mg/ml)；

24.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

25.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

26.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

27.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

28.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

29.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；

30.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆188 (80mg/ml)；

31.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237 (80mg/ml)；

32.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

33.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

34.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬 脂酸酯(80mg/ml)；

35.苄索氯铵(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

36.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(160mg/ml)；

37.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237 (80mg/ml)；

38.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

39.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

40.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬 脂酸酯(80mg/ml)；

41.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

42.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

43.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

44.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)；

45.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；

46.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

47.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

48.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40 硬脂酸酯(80mg/ml)；

49.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

50.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

51.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

52.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；

53.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；

54.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

55.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40 硬脂酸酯(80mg/ml)；

56.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

57.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

58.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；

59.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

60.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40 硬脂酸酯(80mg/ml)；

61.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

62.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

63.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

64.苄索氯铵(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

65.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，聚 山梨酯80(80mg/ml)；

66.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，丙 二醇(80mg/ml)；

67.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，维 生素E TPGS(80mg/ml)；

68.苄索氯铵(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；

69.苄索氯铵(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)，(80mg/ml)；

70.苄索氯铵(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

71.苄索氯铵(80mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

72.苄索氯铵(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；

73.苄索氯铵(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

74.苄索氯铵(80mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

75.聚氧乙烯蓖麻油(240mg/ml)；

76.聚氧乙烯蓖麻油(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；

77.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙 姆237(80mg/ml)；

78.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，脱氧胆酸盐(饱和的)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

79.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

80.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；

81.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

82.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

83.脱氧胆酸盐饱和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

84.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

85.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

86.脱氧胆酸盐(饱和的)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80 (80mg/ml)；

87.脱氧胆酸盐(饱和的)，聚山梨酯80(80mg/ml)，维生素E TPGS (80mg/ml)；

88.脱氧胆酸盐(饱和的)，维生素E TPGS(160mg/ml)；

89.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；

90.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338 (80mg/ml)；

91.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407 (80mg/ml)；

92.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

93.泊洛沙姆188(160mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；

94.泊洛沙姆188(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

95.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；

96.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙 姆338(80mg/ml)；

97.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙 姆407(80mg/ml)；

98.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；

99.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙 姆407(80mg/ml)；

100.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

101.泊洛沙姆237(240mg/ml)；

102.泊洛沙姆237(160mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；

103.泊洛沙姆237(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

104.泊洛沙姆237(160mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；

105.泊洛沙姆237(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；

106.泊洛沙姆237(160mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；

107.泊洛沙姆237(160mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

108.泊洛沙姆237(160mg/ml)，糖精钠(80mg/ml)；

109.泊洛沙姆237(160mg/ml)；

110.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；

111.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛 沙姆407(80mg/ml)；

112.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，维生 素E TPGS(80mg/ml)；

113.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

114.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧 乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；

115.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山 梨酯80(80mg/ml)；

116.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二 醇(80mg/ml)；

117.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，糖精 钠(80mg/ml)；

118.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

119.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80 (80mg/ml)；

120.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)， 维生素E TPGS(80mg/ml)；

121.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；

122.泊洛沙姆338(240mg/ml)；

123.泊洛沙姆338(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

124.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；

125.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙 烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；

126.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山 梨酯80(80mg/ml)；

127.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二醇 (80mg/ml)；

128.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

129.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，糖精 钠(80mg/ml)；

130.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；

131.泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)， 聚山梨酯80(80mg/ml)；

132.泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)， 维生素E TPGS(80mg/ml)；

133.泊洛沙姆407(240mg/ml)；

134.泊洛沙姆407(160mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；

135.泊洛沙姆407(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；

136.泊洛沙姆407(160mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；

137.泊洛沙姆407(160mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

138.泊洛沙姆407(160mg/ml)，糖精钠(80mg/ml)；

139.泊洛沙姆407(160mg/ml)；

140.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(160mg/ml)；

141.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80 (80mg/ml)；

142.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)；

143.聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)；

144.聚山梨酯80(160mg/ml)，维生素E TPGS(80mg/ml)；

145.聚山梨酯80(160mg/ml)；

146.聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇(160mg/ml)；

147.聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；

148.聚山梨酯80(80mg/ml)；

下面的上述赋形剂的组合溶解至少24mg/ml的异丙酚：

a)苯扎氯铵，泊洛沙姆237；

b)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，丙二醇；

c)苯扎氯铵，泊洛沙姆237，糖精钠；

d)苄索氯铵，泊洛沙姆237；

e)苄索氯铵，泊洛沙姆407；

f)泊洛沙姆237，泊洛沙姆237；

泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；和泊洛沙姆407。

实施例11

如下制备包含异丙酚的组合物。将下面列出的赋形剂加入玻璃瓶 中。加入纯水后加入100mg异丙酚和20mg柠檬酸。按需加入水以使 总容积达到10毫升。每个赋形剂的最终浓度百分比(w/v)用圆括号 列在下面。经24小时，用磁力搅拌棒在室温搅拌该混合物至少4小 时。用肉眼看得到的混合物是澄清的无可见的固体存在。

1.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(1％)

2.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(3％)，丙二醇(1％)

3.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(2％)，丙二醇(1％)

4.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(3％)

5.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(2％)

6.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(4％)

7.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(3％)，丙二醇(1％)

8.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(3％)

9.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(2％)，丙二醇(1％)

10.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(2％)

11.泊洛沙姆188(6％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(1％)

12.泊洛沙姆188(6％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(2％)

13.泊洛沙姆188(9％)，聚乙二醇400(2％)

实施例11的包含异丙酚的组合物也可以包含0.45％w/v的苯甲 醇。

实施例12

利用新鲜的人全血评价TPI-213F(1％w/w异丙酚、5％w/w泊洛 沙姆188、4％w/w PEG 400、1.5％w/w聚山梨酯80、1％w/w丙二 醇和2mg/ml柠檬酸)的体外溶血。在MDS Pharma Services(Montreal， Canada)进行该研究。血液来自两名性别不同和具有可相容的血型的 人类志愿者。混合血液样本并向血浆中刺入Diprivan或TPI-213F的 贮存液至终浓度为10μg/mL。试验盐水对照以确立红细胞的自溶血。 在37℃温育所有的样本。在温育开始后15、45分钟和1、1.5和2小 时，从每个样本移去等量的全血(重复三次)，并在3200g离心10分 钟以获得血浆。通过测量在415nm的吸光度分析血浆样本的血红蛋白。

在血红蛋白含量测定前的溶血视觉评价指出，有证据表明在温育 开始2小时在所有Diprivan样本中有溶血。与此相反，在任何时间 点对于TPI-213F没有观察到视觉证明的溶血。

测量温育增加量的Diprivan和TPI-213F后血浆中血红蛋白的平 均浓度。与Diprivan相比在所有时间点TPI-213F显示较低的血红蛋 白(p＜0.05，学生t检验)浓度。这表明与Diprivan相比TPI-213F 对于红细胞是较温和的。

用温育盐水对照后的血浆中的血红蛋白浓度建立红细胞随时间的 自溶血基线。与这一基线相比，TPI-213F相关的样品显示较低的溶血 (p＜0.025，学生t检验)，表明TPI-213F中的成分对于红细胞膜有稳 定作用。相反，在较后的时间点，所有Diprivan样本显示比盐水多 的溶血(在1小时温育后，p＜0.05)。

实施例13

在MDS Pharma Services在比格尔犬上进行药代动力学研究以比 较TPI-213M(1％异丙酚w/v、8％泊洛沙姆188w/v、3％PEG-400w/v、 1％丙二醇w/v、20mg/ml柠檬酸、0.45％苯甲醇w/v)和RAPINOVET (目前市售的基于脂质的乳剂)。按照建立的指导方针和原则处理所 有的动物。通过内在导管经大约1分钟时间经由缓慢推注完成所有制 剂的给药。如下在交叉设计中所有狗接受相同的给药方案。

表9   给药日 制剂    剂量   (mg/kg)   剂量容积   (mL/kg)   狗编号   采集的样本   第1天 TPI-213M     6     0.6     3   血浆，血液   第1天 Rapinovet     6     0.6     3   血浆，血液   第8天 Rapinovet     6     0.6     3   血浆，血液   第8天 TPI-213M     6     0.6     3   血浆，血液

给药后，在不同的时间点采集血样。为了分析移去等量的血液并 将余下的血液在3200g在4℃离心10分钟。收集得到的血浆样本并贮 存在-20℃用以分析异丙酚。

计算的TPI-213M和Rapinovet的药代动力学参数列在表10中。 TPI-213M与Rapinovet显示相似的血浆浓度，暗示在TPI-213M与 Rapinovet是生物等价的。两种制剂也显示相似的异丙酚浓度和在血 液和血浆中的AUC值，暗示没有来自两种制剂的药物进入狗红细胞的 优先的分配。这与在大鼠中观察到的不同，指出在红细胞分配中与物 种相关的差异。

表10.在单词静脉给予比格尔犬Rapinovet或TPI-213M后异丙 酚在血浆和血液中的平均药代动力学参数。所示值是平均值±标准差。  组   实验物品 基质     剂量   (md/kg)     AUC(0-∞)     (ng·hr/mL)     T1/2     (hr)     Vdss   (mL/kg)     CL     (mL/hr·kg)   1   I-213M 血浆     6     929±128     0.38±0.15   3056±539     6553±834   2   TPI-213M 血液     6     746±49     0.36±0.07   4594±3511     9121±4200   3   Rapinovet 血浆     6     1052±255     0.41±0.30   2509±1476       6051±1747   4   Rapinovet 血液     6     892±320     0.29±0.03   2485±1297     7869±4111

AUC0-∞：浓度对时间曲线下面积，时间是从零到无限大

T1/2：末期半衰期

Vdss：表观分布容积

CL：血浆或血液清除率

在药代动力学研究期间，也观察狗的来自两种制剂的药理学效 应，睡觉的时刻和完全清醒的时刻。数据暗示TPI-213M与Rapinovet 具有相同的药理学效应。

虽然本发明是特别地用它的优选的实施方案来显示和描述的，但 是本领域技术人员应该理解在不偏离由附加的权利要求包含的本发明 的范围时，可以做出形式和细节的各种改变。