本发明涉及吡啶，嘧啶，6-羟基嘌呤，吡咯并嘧啶酮和吡咯并吡啶 酮类化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及用它们治疗某 些中枢神经系统(CNS)和其它疾病的方法。

U.S.专利4,605,642和5,063,245中提到的CRF拮抗剂分别指肽类和吡 唑啉酮类。CRF拮抗剂的重要性已经在文献中指出，如U.S.专利5,063,245 讨论的，该文献在此引作参考。最近对CRF拮抗剂具有的不同活性的概括发 表在M.J.Owens et al.，Pharm.Rev.，Vol.43，pp.425-437(1991)上， 该文献在此也引作参考。基于上述两篇及其它文献的研究，CRF拮抗剂对 于治疗人和动物的许多与应激反应相关的疾病是有效的，如抑郁症，焦虑， 头疼，刺激性肠综合征，炎症，免疫性抑制，阿尔茨海默疾病，胃肠道疾 病，神经性厌食，出血性应激反应，药物和乙醇脱瘾综合征，药物成瘾， 不育症，头外伤，中风和应激反应诱发的感染。

本发明涉及下式化合物及其药物上可接受的盐， 或 其中

虚线代表任意的双键；

A是-CR7或N；

B是-NR1R2，-CR1R2R11，C(＝R2R12)R1，-NHCHR1R2， -OCHR1R2，-SCHR1R2，-CHR2OR12，CHR2SR12， -C(S)R2或-C(O)R2；

G是氧，硫，NH，NCH3，氢，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲基， 乙基，硫代甲氧基，NH2，NHCH3，N(CH3)2或三氟甲基；

Y是-CH或N；

Z是NH，O，S，-N(C1-C2烷基)或-C(R13R14)，其中 R13和R14各自独立地代表氢，三氟甲基或甲基，或R13和R14之一为氰基， 另一个为氢或甲基；

R1是任意被一个或二个取代基R8取代的C1-C6烷基，R8独立地选 自羟基，氟，氯，溴，碘，CF3，C1-C4烷氧基，-O-CO-(C1 -C4烷基)，-O-CO-NH(C1-C4烷基)，-O-CO-N(C1 -C4烷基)(C1-C2烷基)，-NH(C1-C4烷基)，N(C1 C2烷基)(C1-C4烷基)，-S(C1-C4烷基)，-N(C1-C4 烷基)CO(C1-C4烷基)，NHCO(C1-C4烷基)，-COO(C1 -C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1 -C2烷基)，CN，NO2，-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1-C4 烷基)，其中所说C1-C6烷基和前述R1中的(C1-C4烷基)部分可 以任意含有一个碳-碳双键或三键；

R2是C1-C12烷基，芳基或-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所说芳基 是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基， 咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基， 苯并异口恶唑基，苯并咪唑基，吲哚基，或苯并口恶唑基；3-8员环烷基， 或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中至少具有4员环的所说环烷基和至 少具有4员环的所说-(C1-C6亚烷基)环烷基的环烷基部分的一个或 二个环碳原子可以任意被氧或硫原子或N-R9所取代，其中R9是氢或C1 -C4烷基；前述每个R2可任意被1-3个选自氯，氟，和C1-C4烷基的 取代基取代，或被一个选自溴，碘，C1-C6烷氧基，-O-CO-(C1 -C6烷基)，-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S (C1-C6烷基)，CN，NO2，-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1 -C4烷基)的取代基取代，其中所说C1-C12烷基和所说-(C1-C4 亚烷基)芳基的C1-C4亚烷基部分可以任意含有一个碳-碳双键或三键；

或-NR1R2或-CR1R2R11可以形成任意含有一或二个碳-碳双键的饱 和的5-8员碳环，其中一或二个环碳原子可任意被氧或硫原子所替代；

R3是甲基，乙基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧基，OCF3，甲硫基， 甲磺酰基，-CH2OH，或-CH2OCH3；

R4是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲氧 基，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OF3， CF3，氨基，硝基，-NH(C1-C4烷基)，-N(CH3)2，-NHCOCH3， -NHCONHCH3，-SOn(C1-C4烷基)，其中n为0，1或2，氰 基，羟基，-CO(C1-C4烷基)，-CHO，氰基或-COO(C1 C4烷基)，其中所说C1-C4烷基可以任意含有一个双键或三键，并且可 以任意被一个下述取代基取代：羟基，氨基，-NHCOCH3，-NH(C1 -C2烷基)，-N(C1-C2烷基)2，-COO(C1-C4烷基)， CO(C1-C4烷基)，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，氟，氯，氰基 和硝基；

R5是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧 啶基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，或吲哚基，其中，上述每个R5 可任意被1-3个选自氟，氯，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取 代，或被一个选自羟基，碘，溴，甲酰基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基， -(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-NHCH3，-N(CH3)2， -COOH，-COO(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH (C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2， -NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1- C6烷基)的取代基取代，其中C1-C4烷基和前述R5基团中的C1-C6烷 基部分可以任意被一或二个氟和被一个选自羟基，氨基，甲氨基，二甲氨 基和乙酰基的取代基取代；

R6是氢和C1-C6烷基，其中所说C1-C6烷基可任意被一个羟基，甲 氧基，乙氧基或氟取代；

R7是氢，甲基，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，-O(C1-C4烷基)， -C(O)(C1-C4烷基)，-C(O)O(C1-C4烷基)，-OCF3， CF3，-CH2OH，-CH2OCH3，或-CH2OCH2CH3；

R11是氢，羟基，氟，或甲氧基；

R12是氢或C1-C4烷基；及

R16和R17分别独立地为氢，羟基，甲基，乙基，甲氧基，或乙氧基，条 件是R16和R17不同时是甲氧基或乙氧基；

R16和R17一起形成氧代(＝O)；

条件是当G是氧，硫，NH或NCH3时，结构式III的5员环是双键， 进一步的条件是当氮原子与相邻环碳原子形成双键时R6不存在。

本发明更具体的实例包括式I，II或III化合物，其中：(a)B是 -NR1R2，-NHCHR1R2，-SCHR1R2或-OCHR1R2；R1是可以任意被 一个羟基，氟，CF3，或C1-C2烷氧基取代并任意含有一个双键或三键 的C1-C6烷基；R2是苄基或可以任意含有一个碳-碳双键或三键的C1 -C6烷基，其中所说C1-C6烷基或所说苄基的苯基部分可任意被氟， CF3，C1-C2烷基，或C1-C2烷氧基取代；或(b)B是-CR1R2R11， 其中R1是可以任意被一个C1-C2烷氧基，CF3，氟或羟基取代的C1- C6烷基；R2是苄基或C1-C6烷基，其中所说C1-C6烷基和苄基的苯基 部分可以任意被一个C1-C2烷基，CF3，C1-C2烷氧基，氟，氯或溴 取代；R11是氢或氟。

本发明另一些更具体的实例包括式I，II或III化合物，其中R1是可以 任意被一个氟，CF3，羟基，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代并任意 含有一个碳-碳双键或三键的C1-C6烷基，；R2是可以任意被氟，氯， CF3，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；

本发明再一些更具体的实例包括式I，II或III化合物，其中R3是甲 基，氯，或甲氧基；R4是甲基，-CH2OH，氰基，三氟甲氧基，甲氧基， 三氟甲基，氯，-COOCH3，-CH2OCH3，-CH2Cl，-CH2F，氨 基或硝基；R6是氢，甲基或乙基及R5是苯基或吡啶基，其中所说苯基或 吡啶基被二或三个分别选自氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲基， 可以任意被一个羟基，C1-C2烷氧基和氟取代并且可任意含有一个碳 碳双键或三键的C1-C6烷基，-(C1-C4亚烷基)O(C1-C2烷基)， C1-C3羟基烷基，羟基，甲酰基，-COO(C1-C2烷基)，-(C1 -C2亚烷基)氨基，和-C(O)(C1-C4烷基)的取代基所取代。

本发明优选化合物的实例是：

4-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三 甲基-苄基)-嘧啶；

2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基) -3，6-二甲基-吡啶；

2-(4-乙基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧 基)-3，6-二甲基-吡啶；

3-乙基-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6 -三甲基-苯氧基)-吡啶；

2-(2，6-二甲基-4-丙基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧 基)-3，6-二甲基-吡啶；

4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯 氧基)-3，6-二甲基-吡啶；

2-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙 氧基)-3，6-二甲基-吡啶；

2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基) -3，6-二甲基-吡啶；

4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-3，-6-二甲基-2-(2，4，6 -三甲基-苯氧基)-吡啶；

[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4- 基]-二乙胺；

[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4- 基]-乙基-丙胺；

[2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4 基]-(1-乙基-丙基)-胺；

丁基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 -4-基]-乙胺；

4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三 甲基-苯磺酰基)-吡啶；

丁基-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基 吡啶-4-基]-乙胺；

4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基 苯氧基)-烟酸甲酯；

[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-吡啶-4 -基]-乙基-丙胺；

[4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基- 苯氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；

[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶- 4-基]-乙基-丙胺；

1-(乙基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲 基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺；

N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-硝基-N2-(2，4，6 -三甲基-苯基)-吡啶-2，4-二胺；

N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基 苯氧基)-吡啶-3，4-二胺；

[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4- 基]-乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；

N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2，4，6-三甲基 苯基)-吡啶-2，3，4-三胺；

[3-氯甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；

[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4 基]-(1-乙基-丙基)-胺；

(1-乙基-丙基)-[2-甲基-5-硝基-6-(2，4，6-三甲 基-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基]-胺；

(1-乙基-丙基)-[3-甲氧基甲基-6-甲基-2-(2，4，6 -三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺；

(N-(1-乙基-丙基)-2-甲基-5-硝基-N’-(2，4，6 -三甲基-吡啶-3-基]-嘧啶-4，6-二胺；

[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶- 4-基]-二乙胺；

4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三 甲基-苯氧基)-吡啶；

丁基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7 -二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙胺；

4-(丁基-乙氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基 苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮；

4-(1-乙基丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲 基苯氧基)-嘧啶；

N-丁基-N-乙基-2，5-二甲基-N’-(2，4，6-三甲基 苯基)-嘧啶-4，6-二胺；

(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基) -3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基]-胺；

[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并 [4，5 -b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；

N4-(1-乙基-丙基)-6，N3-二甲基-2-(2，4，6-三 甲基苯氧基)-吡啶-3，4-二胺；

N4-(1-乙基-丙基)-6，N3，N3-三甲基-2-(2，4， 6-三甲基苯氧基)-吡啶-3，4-二胺；

6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-N4-(2，4，6-三甲基 -苯基)-嘧啶-4，5-二胺；

[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基]-(2， 4，6-三甲基苯基)-胺；和

6-(乙基-丙基-氨基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三 甲基苯基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮。

本发明还涉及治疗下述疾病的药物组合物：(a)通过拮抗CRF可有 效地或便利地治疗的疾病，包括(但不限于)CRF诱发或助长的疾病，或 (b)炎症等疾病，如风温性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和 过敏；扩散性焦虑症；恐慌；恐怖症；强迫观念与行为的疾病；创伤后应 激反应疾病；紧张引起的睡眠病；知觉疼痛如纤维肌痛；情绪疾病如抑郁 症，包括严重的抑郁症，单次发作的抑郁症，再次发作的抑郁症，儿童恶 习导致的抑郁症，和产后抑郁症；精神抑郁症；两极神经细胞疾病；循环 情感性气质；疲劳综合征；紧张引起的头痛；癌症；刺激性肠道综合征， 节段性回肠炎；痉挛性结肠强直；人体免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经 变性疾病如阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病；肠胃疾病；饮食病如厌 食和神经性(nervosa)贪食；出血性应激反应；对化学药品的依赖和成瘾 (例如，对酒精，可卡因，海洛因，苯并二吖庚因，或其它药物)；药物 和酒精戒断综合征；紧张引起的精神病发作；甲状腺机能正常衰退综合征； 不适当止泻药激素(ADH)综合征；肥胖症；不育症；头外伤；脊髓创伤； 缺血性神经元损伤(例如，大脑缺血如大脑海马缺血)；兴奋毒害神经元 损伤；癫痫；中风；免疫功能障碍包括紧张引起的免疫功能障碍(例如， 猪紧张综合征，牛斑疹伤寒(船热)，马纤维性颤动发作，以及小鸡分娩， 绵羊纯粹紧张或狗表现出的与人畜交配相关的紧张反应所引起的功能障 碍)；肌肉痉挛；尿失禁；阿尔茨海默型老年痴呆；多梗塞痴呆；肌萎缩 性侧索硬化；和哺乳动物包括人的低血糖，该组合物含有可有效治疗上述 疾病的式I，II或III化合物，或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受 的载体。

本发明进一步包括治疗下述疾病的方法：(a)通过拮抗CRF可有效 地或便利地治疗的疾病，包括(但不限于)CRF诱发或助长的疾病，或 (b)炎症等疾病，如风温性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和 过敏；扩散性焦虑症；恐慌；恐怖症；强迫观念与行为的疾病；创伤后应 激反应疾病；紧张引起的睡眠病；知觉疼痛如纤维肌痛；情绪疾病如抑郁 症，包括严重的抑郁症，单次发作的抑郁症，再次发作的抑郁症，儿童恶 习导致的抑郁症，和产后抑郁症；精神抑郁症；两极神经细胞疾病；循环 情感性气质；疲劳综合征；紧张引起的头痛；癌症；刺激性肠道综合征， 节段性回肠炎；痉挛性结肠强直；人体免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经 变性疾病如阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病；肠胃疾病；饮食病如厌 食和神经性(nervosa)贪食；出血性应激反应；对化学药品的依赖和成瘾 (例如，对酒精，可卡因，海洛因，苯并二吖庚因，或其它药物)；药物 和酒精的戒断综合征；紧张引起的精神病发作；甲状腺机能正常衰退综合 征；不适当止泻药激素(ADH)综合征；肥胖症；不育症；头外伤；脊髓 创伤；缺血性神经元损伤(例如，大脑缺血如大脑海马缺血)；兴奋毒害 神经元损伤；癫痫；中风；免疫功能障碍包括紧张引起的免疫功能障碍(例 如，猪紧张综合征，牛斑疹伤寒(船热)，马纤维性颤动发作，以及小鸡 分娩，绵羊纯粹紧张或狗表现出的与人畜交配相关的紧张反应所引起的功 能障碍)；肌肉痉挛；尿失禁；阿尔茨海默型老年痴呆；多梗塞痴呆；肌 萎缩性侧索硬化；和哺乳动物包括人的低血糖，该方法包括给需要治疗的 对象以可有效治疗这些疾病量的式I，II或III化合物，或其药物上可接受 盐。

本发明还涉及下式中间体化合物： 和 其中R4和R7的定义同上面对式I的定义；D是氯，羟基或氰基；R19是甲 基或乙基；R5是苯基或吡啶基，若R5被二或三个分别选自C1-C4烷基， 氯和溴的取代基取代，则这些取代基中最多有一个是溴；A是N，CH， 或CCH3；Z是O，NH，N(CH3)，S或CH2，条件是如果A是CH或CCH3，则Z必须是O或S。

本发明更具体的实例涉及式X或XI化合物，其中R7是氢或甲基。

本发明还包括下式中间体化合物： 其中R19是甲基或乙基；A是N，CH，或CCH3；当A是N时，B”和 R4分别是式I定义中的B和R4，当A是CH或CH3时，B”是-NR1R2， -NHR1R2，-OCHR1R2或氰基而R4是缺电子基团如NO2，-COO(C1 -C4烷基)，-C(＝O)CH3，-COOH或CN。

本发明更具体的实例涉及式XII化合物，其中B”是-NR1R2或 -NHCHR1R2，且A是CH或CH3。

本发明还涉及下面式I化合物或其药物上可接受的盐的制备方法， 其中

A是-CR7或N；

B是-NR1R2，-NHCHR1R2，-OCHR1R2或-SCHR1R2；

Z是NH，O，S，-N(C1-C2烷基)或-C(R13R14)，其中 R13和R14各自独立地代表氢，三氟甲基或甲基，或R13和R14之一为氰基， 另一个为氢或甲基；

R1是可以任意被一或二个取代基R8取代的C1-C6烷基，R8独立地 选自羟基，氟，氯，溴，碘，CF3，C1-C4烷氧基，其中所说C1-C6 烷基和所说C1-C4烷氧基的(C1-C4)烷基部分可以任意含有一个碳- 碳双键或三键；

R2是C1-C12烷基，芳基或-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所说芳基 是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基， 咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基， 苯并异口恶唑基，苯并咪唑基，吲哚基，或苯并口恶唑基；3-8员环烷基， 或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中至少具有4员环的所说环烷基和至 少具有4员环的所说-(C1-C6亚烷基)环烷基的环烷基部分的一个或 二个环碳原子可以任意被氧或硫原子或N-R9所取代，其中R9是氢或C1 -C4烷基；前述每个R2可以任意被1-3个选自氯，氟，和C1-C4烷基 的取代基取代，或被一个选自溴，碘，C1-C6烷氧基，O-CO-(C1 -C6烷基)，-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S (C1-C6烷基)，CN，NO2，-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1 -C4烷基)的取代基取代，其中所说C1-C12烷基和所说-(C1-C4 亚烷基)芳基的C1-C4亚烷基部分可以任意含有一个碳-碳双键或三键；

或-NR1R2可以形成任意含有一或二个碳-碳双键的饱和的5-8员碳 环，其中一或二个环碳原子可以任意被氧或硫原子所替代；

R3是甲基或乙基；

R4是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲氧 基，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OF3， CF3，氨基，硝基，-NH(C1-C4烷基)，N(CH3)2，-NHCOCH3， -NHCONHCH3，SOn(C1-C4烷基)，其中n为0，1或2，氰 基，羟基，-CO(C1-C4烷基)，-CHO，氰基或-COO(C1- C4烷基)，其中所说C1-C4烷基可以任意含有一个双键或三键，并且可 以任意被一个下述取代基取代：羟基，氨基，NHCOCH3，-NH(C1 -C2烷基)，-N(C1-C2烷基)2，-COO(C1-C4烷基)，- CO(C1-C4烷基)，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，氟，氯，氰基 和硝基；

R5是苯基或吡啶基，而且R5可以任意被1-3个选自氟，氯，C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，或被一个选自羟基，碘，溴，甲酰 基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷 基)，-NHCH3，-N(CH3)2，-COOH，-COO(C1-C4烷 基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N (C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4 烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代， 其中C1-C4烷基和前述R5基团中的C1-C6烷基部分可以任意被一或二 个氟和被一个选自羟基，氨基，甲氨基，二甲氨基和乙酰基的取代基取代； 及

R7是氢或甲基； 该方法包括式IV化合物 其中，R19是甲基或乙基，D是氯，A，Z，R4和R5定义如上， 在碱存在下与式BH反应，其中B定义如上；然后任意将该反应形成的式I 化合物转化成其药物上可接受的盐。

本发明还涉及下面式I化合物或其药物上可接受的盐的制备方法， 其中

A是-CR7或N； B是-NR1R2，-CR1R2R11，-C(＝R2R12)R1，-NHCHR1R2， -OCHR1R2，-SCHR1R2，-CHR2OR12，-CHR2SR12， -C(S)R2或-C(O)R2；

Z是NH，O，S，-N(C1-C2烷基)或-C(R13R14)，其中 R13和R14各自独立地代表氢，三氟甲基或甲基，或R13和R14之一为氰基， 另一个为氢或甲基；

R1是可以任意被一或二个取代基R8取代的C1-C6烷基，R8独立地 选自羟基，氟，氯，溴，碘，CF3，C1-C4烷氧基，其中所说C1-C6 烷基和所说C1-C4烷氧基的(C1-C4)烷基部分可以任意含有一个碳- 碳双键或三键；

R2是C1-C12烷基，芳基或-(C1-C4亚烷基)芳基，其中所说芳基 是苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基， 咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基， 苯并异口恶唑基，苯并咪唑基，吲哚基，或苯并口恶唑基；3-8员环烷基， 或-(C1-C6亚烷基)环烷基，其中至少具有4员环的所说环烷基和至 少具有4员环的所说-(C1-C6亚烷基)环烷基的环烷基部分的一个或 二个环碳原子可以任意被氧或硫原子或N-R9所取代，其中R9是氢或C1 -C4烷基；前述每个R2可以任意被1-3个选自氯，氟，和C1-C4烷基 的取代基取代，或被一个选自溴，碘，C1-C6烷氧基，-O-CO-(C1 -C6烷基)，-O-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S (C1-C6烷基)，CN，NO2，-SO(C1-C4烷基)和-SO2(C1 -C4烷基)的取代基取代，其中所说C1-C12烷基和所说-(C1-C4 亚烷基)芳基的C1-C4亚烷基部分可以任意含有一个碳-碳双键或三键；

或-NR1R2可以形成任意含有一或二个碳-碳双键的饱和的5-8员碳 环，其中一或二个环碳原子可以任意被氧或硫原子所替代；

R3是甲基，乙基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧基，OCF3，甲硫基， 甲磺酰基，-CH2OH，或-CH2OCH3；

R4是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲氧 基，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OF3， CF3，氨基，硝基，-NH(C1-C4烷基)，-N(CH3)2，-NHCOCH3， -NHCONHCH3，-SOn(C1-C4烷基)，其中n为0，1或2，氰 基，羟基，-CO(C1-C4烷基)，-CHO，氰基或-COO(C1- C4烷基)，其中所说C1-C4烷基可以任意含有一个双键或三键，并且可 以任意被一个下述取代基取代：羟基，氨基，-NHCOCH3，-NH(C1 -C2烷基)，-N(C1-C2烷基)2，-COO(C1-C4烷基)， CO(C1-C4烷基)，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，氟，氯，氰基 和硝基；

R5是苯基或吡啶基，而且R5可以任意被1-3个选自氟，氯，C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，或被一个选自羟基，碘，溴，甲酰 基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷 基)，-NHCH3，-N(CH3)2，-COOH，-COO(C1-C4烷 基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N (C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4 烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代， 其中C1-C4烷基和前述R5基团中的C1-C6烷基部分可以任意被一或二 个氟和被一个选自羟基，氨基，甲氨基，二甲氨基和乙酰基的取代基取代； 及

R7是氢或甲基；

条件是A是CH或CCH3，则R4是缺电子基团如NO2，-COO(C1 -C4)烷基，-C(＝O)CH3，-COOH或CN； 该方法包括式XII化合物 其中，R19是甲基或乙基，A是N，CH或CCH3；当A是N时，B”和 R4分别为权利要求1定义的B和R4；当A是CH或CCH3时，B”是 NR1R2，-NHR1R2，-OCHR1R2或氰基，而R4是缺电子基团如NO2， -COO(C1-C4烷基)，-C(＝O)CH3，COOH或CN； 与式R5ZH反应，其中R5和Z定义如上；然后任意将该反应形成的式I化 合物转化成其药物上可接受的盐。

本发明还涉及下面式IV化合物的制备方法， 其中

R19是甲基或乙基；

D是氯；

A是-CR7或N；

Z是NH，O，S，-N(C1-C2烷基)或-C(R13R14)，其中 R13和R14各自独立地代表氢，三氟甲基或甲基，或R13和R14之一为氰基， 另一个为氢或甲基；

R4是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲氧 基，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OF3， CF3，氨基，硝基，-NH(C1-C4烷基)，-N(CH3)2，-NHCOCH3， -NHCONHCH3，-SOn(C1-C4烷基)，其中n为0，1或2，氰 基，羟基，-CO(C1-C4烷基)，-CHO，氰基或-COO(C1- C4烷基)，其中所说C1-C4烷基可以任意含有一个双键或三键，并且可 以任意被一个下述取代基取代：羟基，氨基，-NHCOCH3，-NH(C1 -C2烷基)，-N(C1-C2烷基)2，-COO(C1-C4烷基)，- CO(C1-C4烷基)，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，氟，氯，氰基 和硝基；

R5是苯基或吡啶基，且R5可以任意被1-3个选自氟，氯，C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，或被一个选自羟基，碘，溴，甲酰 基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷 基)，-NHCH3，-N(CH3)2，-COOH，-COO(C1-C4烷 基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N (C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4 烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代， 其中C1-C4烷基和前述R5基团中的C1-C6烷基部分可以任意被一或二 个氟和被一个选自羟基，氨基，甲氨基，二甲氨基和乙酰基的取代基取代； 该方法包括下面式X化合物 其中，R19，R4和R5定义如上，R7是氢，甲基，氟，氯，溴，碘，氰基， 羟基，-O(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-C(O) O(C1-C4烷基)，-OCF3，CF3，-CH2OH，-CH2OCH3或 -CH2OCH2CH3， 与三氯化磷反应。

本发明还涉及下面式X化合物的制备方法， 其中

R19是甲基或乙基；

A是-CR7或N；

Z是O，S，或-C(R13R14)，其中R13和R14各自独立地代表氢， 三氟甲基或甲基，或R13和R14之一为氰基，另一个为氢或甲基；

R4是氢，C1-C4烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C4烷氧基，三氟甲氧 基，-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2CH2OCH3，-CH2OF3， CF3，氨基，硝基，-NH(C1-C4烷基)，-N(CH3)2，-NHCOCH3， -NHCONHCH3，-SOn(C1-C4烷基)，其中n为0，1或2，氰 基，羟基，-CO(C1-C4烷基)，-CHO，氰基或-COO(C1- C4烷基)，其中所说C1-C4烷基可以任意含有一个双键或三键，并且可 以任意被一个下述取代基取代：羟基，氨基，-NHCOCH3，-NH(C1 -C2烷基)，-N(C1-C2烷基)2，-COO(C1-C4烷基)， CO(C1-C4烷基)，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，氟，氯，氰基 和硝基；及

R5是苯基或吡啶基，且R5可以任意被1-3个选自氟，氯，C1-C6 烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，或被一个选自羟基，碘，溴，甲酰 基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷 基)，-NHCH3，-N(CH3)2，-COOH，-COO(C1-C4烷 基)，-CO(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N (C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SO2NH2，-NHSO2(C1-C4 烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)的取代基取代， 其中C1-C4烷基和前述R5基团中的C1-C6烷基部分可以任意被一或二 个氟和被一个选自羟基，氨基，甲氨基，二甲氨基和乙酰基的取代基取代； 该方法包括下面式XI化合物 其中，R4，R7和R19定义如上， 在碱存在下与式R5OH或R5SH反应，其中R5定义如上。

制备本发明化合物和组合物的方法描述如下。在下列讨论和反应路线 中，R1-R9，R11，R12，R16，R17，R19，A，B，G，虚线和结构 式I，II，III，X，XI，XII和IV，除非另有说明，否则如上定义。

无论何时，所说的C1-C6烷基是指有1-6个碳原子的直链或支链烷 基，例如甲基，乙基，异丙基，叔丁基或己基。

无论何时，R2或R5是杂环基，要通过碳原子才能与其相连。

无论何时，R1，R2和R3定义中所说的“可以含有一个双键或三键”的 C1-C4烷基或C1-C6烷基可以被理解为，由于一个双键或三键的存在， 在该烷基中至少有两个碳原子。

无论何时，所说的卤或卤素是指氟，氯，溴，碘，除非另有说明。

其中B是-NR1R2，-NHCHR1R2，-OCHR1R2或-SCHR1R2，而 R3是甲基，乙基或氯(之后是R19)的式I化合物可以通过其中D是氯， 且A，R4，R5和Z同上面式I定义的式IV化合物与式BH(其中B定 义如上)反应来制备。该反应在溶剂中，在碱存在下，在约0℃到约230 ℃之间进行。适宜的溶剂是有机溶剂，如四氢呋喃(THF)，乙腈，二甲 基亚砜(DMSO)，丙酮，C2-C15烷基醇，氯仿(CHCl3)，苯，二 甲苯，甲苯，四氢噻吩砜，吡啶，喹啉，2，4，6-三甲基吡啶，乙酰胺，二 -(C1-C2)烷基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。

其中A是-CR7和B是-NR1R2或-NHCHR1R2的式I化合物的优选 制备方法为下面两个步骤。第一步，式IV化合物与过量R1NH2或NH3或 等量NH3前体(例如，NaN3，nBu4N+N3-或NH2OH)在约75-250℃温 度和约0-300psi压力下，在适当溶剂(如上所述)中反应，生成其中B 是-NHR1，-NH2，-NH2OH或-N3的式I化合物。其中B是-N3或-NH2OH的式I化合物可以通过现有技术中已知方法如氢化或还原反应 转化成相应的其中B是-NH2的式I化合物。其中B是-NHR1或-NH2的式I化合物在适当碱如双三甲基甲硅烷基氨基化锂或钠，二异丙基氨基化 锂或钠，正丁基锂或叔丁醇钾存在下，在适当溶剂如THF，二口恶烷或二 氯甲烷中，用适当烷基卤化物烷基化，生成相应的B是-NR1R2的式I化 合物。或者，其中B是-NHR1或-NH2的式I化合物经还原性胺化反应 如乙酰化反应，接着用硼氢化物(例如，硼氢化钠)还原，生成相应的其 中B是-NR1R2或NHCHR1R2的式I化合物。

当B是-NR1R2或-NHCHR1R2时，过量的BH既作为试剂又作为碱。 非BH碱如碳酸钾，三(C1-C6)烷基胺或氢化钠也可以使用。反应在 约75-230℃进行。当反应在碱如氢化钠，C1-C4烷基醇钾或有机锂化 合物如正丁基锂存在下进行时，需要使用1摩尔当量的胺。

当B是-OCHR1R2或-SCHR1R2时，可以使用能够将BH脱质子的 碱，例如碱金属氢化物如氢化钠或钾，或有机金属碱如二异丙基氨基化钠 (sodium d isopropyl-dmide)，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，二异丙基 氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，C1-C4烷基醇钠或钾，或正 丁基锂。所用溶剂可以是，例如，四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜，丙酮， 二氯甲烷，甲苯，C2-C5醇，氯仿，苯，二甲苯或1-甲基-2-吡咯 烷酮，反应温度可以从约0℃到180℃，优选约50-80℃。

其中B参照式I，II和III定义且R3与参照定义相同(除了R3不是 甲基或乙基之外。该R3以后用R20表示，它的定义同R3，只是它不可以是 甲基或乙基)的式I，II和III化合物可以通过其中R3是氯的式I，II 或III化合物与式R20H亲核试剂以及与或不与有机或无机碱反应来制备。 适当的碱包括钠或氢化钠，当R20H是链烷醇或烷硫醇时；以及弱碱如碳酸 钾或三乙胺，当R20H是胺时。其中R20是氟的式I化合物可以从相应的R20 是氯的化合物通过与氟化四丁基铵反应来制备。适当的溶剂是二甲基亚 砜，四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃。

其中B是-CR1R2R11，-C(C＝CR2R12)R1，-CHR2OR12， -CHR2SR12，或-C(O)R2且R3是上面定义的R19的式I化合物可 以按照路线1所述制备。 路线1

其中D是氰基，A，R4，R5和R19与上述式IVA(没有显示)定义 相同的式IV化合物与含有上面定义的R2基团的Grignard试剂反应，形成 式IA化合物。式IVA化合物可通过相应的其中D是氯的化合物与氰化钾 或氰化铜在二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)或乙酰胺中反应来制备。式IA化合物进一步与含有上面定义 的R2基团的Grignard试剂反应，得到IB化合物。相应的其中B’是 CR1R2R11或-C(C＝CR1R12)R1的式IC化合物可用常规方法制备。 因此，式IB化合物与酸如乙酸中浓硫酸或Burgess内盐如(羧氨磺酰)三 乙基氢氧化铵甲酯反应，得到其中B’是-C(＝CR1R12)R1的式IC化 合物。其中B’是-C(＝CR1R12)R1的化合物用钯/碳(Pd/C)或二氧化铂 催化剂进行氢化反应，得到其中B’是CHR1R2的式IC化合物。式IB化合 物与二乙氨基三氟化硫(diethylanino-sulfuriflataride)或三苯膦/四氯 化碳反应，分别得到其中B’是-CR1R2F或-CR1R2Cl的式IC化合物。 式IA化合物用硼氢化钠还原得到其中B是-CHR2OH的式IC化合物。 用烷基卤化物如烷基碘，在碱如氢化钠存在下，在室温将该-CHR2OH基 烷基化，得到其中B是-CHR2OR12的式I化合物。

其中R2和R19定义如上的式II化合物可用其中R19，R4，R5和A定 义如前，D是氯，YR21是NH或-CHR21的式IV化合物制备，其中R21 是氰基或-COO(C1-C4烷基)，如下面路线2中式IVB所示。 路线2

其中R4和R6分别为氢且Y是N的式VII化合物可通过加热式IVB化 合物，并使用酸催化剂，在适当溶剂如甲苯，苯，叔丁醇，乙腈和丙酮， 优选丙酮中制备。所说酸催化剂可以是硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，或甲磺 酸，优选对甲苯磺酸。

当式IVB中的Y是CH或N时，可以用碱去掉式IVB化合物的质子。 适当的溶剂是四氢呋喃，甲苯和二氯甲烷。适当的反应温度约为-78℃到100 ℃，优选-78-50℃。适当的碱是氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，双(三 甲基甲硅烷基)氨基化锂，二异丙基氨基化锂或钠。

其中R4和R6分别为氢的式VII化合物可用碱如氢化钠或有机金属化合 物如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，接着用含有R4基团的亲电子化合物 如R4L淬灭来去除质子，其中L是离去基团如碘，溴，甲磺酸盐，甲苯磺 酸盐，或用对甲苯基-N-氟-C1-C6烷基磺酰胺，碘，对硝基苯，二 甲基甲酰胺，二(C1-C4烷基)酮，甲醛，(C1-C4烷基)醛或溴去质 子，得到其中R4是氟，氯，溴，碘，羟基，C1-C4烷基，S(C1-C4 烷基)，CHO，CH(OH)(C1-C4烷基)，C(OH)(二-C1 -C4烷基)或CH2OH的式VII化合物。将羟基进一步用常规方法烷基化， 或将烷硫基氧化，分别得到其中R4是C1-C4烷氧基和SOn(C1-C4烷 基)的式VII化合物，其中n是1或2。其中R4是羟基及R6是氢的式VII 化合物经氧化反应得到其中CR4R6是C＝O的相应化合物，它经过用适当 的胺进行还原性胺化反应，转化成其中R4是氨基的相应化合物。其中R4 是硝基或氨基的式VII化合物可以通过其中R4和R6都是氢的式VII化合 物与亚硝酸烷基酯反应形成，即形成其中CR4R6是C＝NOH的化合物， 并经氧化或还原分别得到其中R4是硝基或胺的式VII化合物。

当R4和R6是氨时，式VII化合物可用还原剂如四氢呋喃中的氢化铝锂 进行还原反应，转化成其中R16和R17都是氢的相应化合物。当R4和R6都 不是氢时，相同的还原反应得到其中R16是氢和R17是羟基的化合物。在氢 化钠存在下，R17是羟基的化合物用C1-C4烷基碘烷基化，得到其中R17 是O(C1-C4烷基)的相应化合物。式VII化合物与有机金属化合物如 二(C1-C6烷基)锌溴，C1-C6烷基锂溴或C1-C6烷基镁溴反应，得 到R16和R17其中之一是C1-C6烷基而另一个是羟基的式VIII化合物。

可以采用上述制备式I化合物的方法将式VIII化合物转变为相应的式 IIA化合物。

其中G是氧或硫且R6是氢的式III化合物可以通过其中R4是氨基且Z 是NH的式I化合物与光气，双光气，三光气或硫代光气反应来制备。该反 应在碱如三(C1-C4烷基)胺存在下，在适当溶剂中，优选四氢呋喃， 在约-78℃至50℃，优选0℃到室温进行。其中R6是氢的化合物与适当碱 如氢化钠，在适当溶剂如无水四氢呋喃中进行标准烷基化反应，得到其中 R6是C1-C4烷基的式III化合物。

其中G是烷基的式III化合物可以通过其中R4是氨基且Z是NH的式I 化合物与式GC(OC1-C2烷基)3化合物，在酸如对甲苯磺酸( p-TsOH)，甲磺酸(MsOH)，氯化氢气体(HClg)或浓硫酸(H2SO4)存在下，在 适当溶剂如甲苯，二甲苯，苯，二噁烷或THF中，在室温至约140℃， 优选从约50℃到约回流温度下反应来制备。而且，其中R4是氨基且Z是 NH的式I化合物可以与[G(C＝O)]2O，G(C＝O)Cl或G(C＝O)F，在碱如吡啶，吡啶衍生物或三(C1-C4)烷基胺存在下，在适当溶剂 如CH2Cl2，CHCl3，THF，二噁烷，甲苯或苯中，在0℃到反应混合 物回流温度，优选从0℃到室温下反应，接着在酸性条件下(例如，用 p-TsOH，MsOH，HClg，氢溴酸气体(HBrg或浓H2SO4)环化。该环化 反应可以在适当溶剂如C1-C5醇，甲苯，二甲苯，苯，二噁烷或THF 中进行。反应的适当温度可以从约室温到约140℃，优选约50℃至回流温 度。

其中G是-O-(C1-C2烷基)或-OCF3的式III化合物可以通过 其中G是氧且R6是氢的式III化合物与式GOSO2CF3，在碱如三(C1- C4烷基)胺存在下反应，或与HMPA或DMF中的双三甲基甲硅烷基氨基 化锂反应，然后用式GOSO2OG或G-X淬灭来制备，其中X是溴，氯或 SO2CF3。

其中D是氯且ZR5是NHR5的式IV化合物可由式V化合物与R5NH2的反应制备， 其中，A和R4的定义可参照式I中的定义，R19定义如上。该反应在四氢 呋喃或二甲基亚砜中，在约0℃到约150℃，优选50-130℃下进行。其 中D是氯且Z是O，S，CHR21的式IV化合物可用通过式V化合物与 R5OH，R5SH，R5NH2或R5CHR21反应来制备，其中R21是缺电子基团 如氰基，C(＝O)R，COOR，其中R是C1-C4烷基，苯甲酰基或 烯丙基，或SOn苯基，其中n是0，1或2。该反应在能够使R5ZH去质 子的碱如氢化钠，氢化钾，碳酸钾，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或钠， 二烷基氨基化锂或钠，(C1-C4醇)钠或钾或正丁基锂存在下，与或不 与其它有机金属卤化物如溴化、碘化或氯化铜(I)，氧化酮(II)，铜金属或三 烷基氯化锡反应。可用的溶剂有四氢呋喃，二甲基亚砜，乙腈，二氯甲烷， 1-甲基-2-吡咯烷酮，吡啶，喹啉，N，N-二烷基乙酰胺，2，4，6- 三甲基吡啶，N，N-二烷基甲酰胺，例如，N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)，六甲基磷酰胺和甲苯。反应温度可以从约0℃到约180℃，优 选约0-150℃。

其中A是CR7，D是氯及Z是O，S，CHR21的式IV化合物可以通 过下面所示的式X化合物，其中R7和Z定义如上，与还原剂如膦酰三氯， 在适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在约0℃至约100℃，优选室温至溶剂 的回流温度，的还原反应来制备。

式X化合物可以由上面所示的式XI化合物，其中R4如式I中的定义， R19定义如上(即甲基或乙基)，与式R5OH，R5SH或R5CHR21反应来 制备。该反应在能够使R5ZH去质子的碱如氢化钠，氢化钾，碳酸钾，双 (三甲基甲硅烷基)氨基化锂、钠或钾，二烷基氨基化锂、钠或钾，(C1 -C4醇)钠或钾或正丁基锂存在下进行。适当的溶剂包括四氢呋喃，二口 恶烷，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，吡啶，N，N-二(C1 -C4烷基)乙酰胺，乙酰胺，N，N-二(C1-C4烷基)甲酰胺，乙腈， 二氯甲烷，甲苯和二甲苯。适宜的反应温度可以从约-78℃到约150℃，优 选约-40-150℃。

式XI化合物可以通过其中A是-CR7且R4和R19定义如上的相应的式 V化合物与氧化剂如间氯过苯甲酸，过乙酸或过三氟乙酸，在溶剂如二氯 甲烷，氯仿，乙酸，DMF，甲醇或上述溶剂一个或多个的混合物中，在约 0℃至约100℃，优选室温至约60℃反应来制备。

当R4是缺电子基团如NO2，-COO(C1-C4烷基)，-COOH， CN或-CO(C1-C4烷基)时，导致B和ZR5基团合成式I化合物的偶 合反应的顺序可以相反。B基团可以用上述类似方法在ZR5偶合阶段之前 引入。例如，其中R4是缺电子基团的式I化合物可以通过式XII化合物与 式HZR5化合物反应来制备。式XII化合物可以通过其中A是CR7且R19 和R4定义如上的式V化合物与式B”H在碱存在下反应来制备。

其中D是氯和Z是-N(C1-C4烷基)的式IV化合物可以通过其中 Z是NH的相应化合物与碱在约-78℃到约100℃，优选约0℃至室温下反 应，接着用C1-C4烷基碘或溴淬灭来制备。适当的碱包括，例如，氢化 钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或钠，二烷基氨基化锂或钠，和正丁 基锂。适当的溶剂包括例如，四氢呋喃，二甲基亚砜，甲苯，苯和二氯甲 烷。

其中D是氯，羟基或OP(P是羟基的标准保护基)且Z是-CR13R14的式IV化合物可以通过用含R13的烷基化剂如R13I，在能够去除上述Z 基团中质子的碱存在下，使其中Z是-CHR21的式IV化合物的烷基化， 接着用含R14的烷基化剂如R14I淬灭反应来制备。在约85％磷酸中及约回 流温度加热其中D是氯或氢且Z是-CH(CN)的式IV化合物，得到 其中D是羟基及Z是CH2的相应的式IV化合物。用上述R5ZH去质子反 应中所用碱对其中Z是CH2的式IV化合物进行去质子反应，接着用适当 亲电子基团如(C1-C6烷基)碘，碘，溴，乙酰氯，甲醛，丙酮，对甲 苯基-N-氟-N(C1-C6烷基)磺酰胺，硝基苯，亚硝酸C1-C6烷 基酯，环氧乙烷或二卤乙烷淬灭反应，得到其中Z是-CHR13， -CH(OH)，环丙基或-C(NOH)的相应的式IV化合物。其中Z是 -CHR13即上述化合物用式R14I烷基化剂进一步烷基化，得到其中Z是 -C(R13R14)的相应化合物。

-C(R5)NOH或-CH(OH)R5到C(O)R5的转化可以通 过已知方法完成。其中Z是-C＝NOH的化合物经氢化或还原反应得到 其中Z是-CHNH2的化合物。可以采用标准有机化学方法对一些中间体 保护或脱保护来控制反应的选择性。

其中A是N的式V化合物(以下定义为式VB化合物)或A是CR7的 式V化合物(即式VA化合物)，而且R4和R19定义同式I，可以分别通 过相应的式VIB和式VIA化合物与1当量或过量POCl3，在室温到约180 ℃，优选在回流温度，有或没有溶剂的情况下反应来制备。式VIA化合物 可用文献中所述或本领域普通技术人员熟知的类似方法制备(见Helv. Chimica Acta.，25，p.1306-1313(1942))。

式VIB化合物可以在约50℃到约200℃，优选回流温度，通过1当量 R19C(＝NH)(NH2)的HCl盐，1当量R4CH(COO-(C1-C2 烷基))2和2当量碱，例如，烷基醇钠如甲醇钠，在醇如甲醇和丙酮的混 合物中反应来制备。

VIA，A＝CR7

VIB，A＝N

当本发明化合物有一或多个手性中心时，可以认为本发明包括了外消旋 混合物，以及这些化合物各自的对映体和非对映体及它们的混合物。

式I，II和III化合物(本发明活性化合物)的酸加成盐可用常规方法， 即通过相应的游离碱的悬浮液与药物上可接受的化学当量酸反应来制备。 分离这些盐可以采用常用的浓缩或结晶技术。所用适合的酸有乙酸，乳酸， 琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸， 富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸如甲磺酸， 苯磺酸，对甲苯磺酸和相关的酸。

本发明活性化合物可以单一或与药物上可接受的载体结合，以单个或多 个剂量形式施用。适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水 溶液或各种有机溶剂。新的式I，II和III化合物和它们药物上可接受的载 体结合形成的药物组合物可以各种剂量形式投入使用，例如片剂，粉剂， 锭剂，糖浆，注射液等等。如果需要，这些药物组合物可以含有添加成份， 如调味剂，粘合剂，赋形剂等等。因此，为了口服，含有各种赋形剂如柠 檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉，甲基纤维素， 藻酸和一些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和金合 欢一起使用。或者，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石常被用来制 作片剂。相似类型的固体组合物也可用作软、硬明胶胶囊的填充料。用于 此目的的优选材料是乳糖或奶糖及大分子量聚乙二醇。当口服制剂中需要 水性悬浮液或酏剂时，主要活性组分可以是各种甜味剂或调味剂，调色剂 或染料，如果需要，乳化剂或悬浮剂可以与稀释剂如水，乙醇，丙二醇， 甘油和它们的结合物一起使用。

对于胃肠外使用，可以使用含本发明活性化合物或其药物上可接受的盐 的芝麻油或花生油，含水丙二醇或无菌水溶液。如有必要，这些水溶液应 适当加以缓冲，而且该液体稀释液首先用充足的盐水或葡萄糖等渗。这些 具体的水溶液特别适合于静脉内，肌肉内，皮下和腹膜内施用。所用的无 菌水介质也可以用本领域普通技术人员已知的标准技术储备起来。

式I，II和III化合物及它们的盐的有效剂量取决于使用途径和多种因 素如患者的年龄和体重，及医生通常应该掌握的情况。使用剂量还取决于 所要治疗的具体疾病。例如，对于应激反应引起的疾病，炎症，阿尔茨海 默病，肠胃病，神经性厌食，出血性应激反应及药物和酒精戒断综合征， 给需要治疗的患者的日剂量通常是约0.1到约50mg/kg。

可用于测定本发明化合物及其药物上可接受盐的CRF拮抗剂活性的方 法在Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985) 中有述。式I，II和III化合物的结合活性用IC50表示，它通常在约0.5 纳摩尔至10毫摩尔。

本发明用下列实施例加以说明。但是，应该理解，本发明并不限于这些 实施例的具体描述。熔点是无修正的。质子核磁共振谱(1H NMR)和C13 核磁共振谱(C13 NMR)数据是溶液在氘氯仿(CDCl3)中测量的结果； 峰位用四甲基甲硅烷(TMS)低磁场的百万分之(ppm)表示。峰形表 示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰； b，宽峰。

下列缩写用于实施例：Ph＝苯基；iPr＝异丙基；HRMS＝高分辨率 质谱。

                         实施例1 A.丁基-(6-氯-2，5-二甲基-嘧啶-4-基)-乙胺

将2，5-二甲基-4，6-二氯-嘧啶(0.999g，5.64mmol)的5ml的乙腈混 合物用三乙胺(0.571g，5.65mmol)和N-丁基-乙基-胺(0.570g，5.65mmol) 处理，并加热回流过夜。然后，冷却混合物，用水和稀盐酸稀释，用乙酸 乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钾中和，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到0.877g (64％)标题化合物为黄色油。                                                   1H NMR(CDCl3)

δ0.90(t，3H)，1.15(t，3H)，1.22-1.36(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，2.20(s，3H)，2.45(s，3H)，

3.25-3.48(m，4H)ppm. B.N-丁基-N-乙基-2，5-二甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧 啶-4，6-二胺

将丁基-(6-氯-2，5-二甲基-嘧啶-4-基)-乙胺(398mg， 1.65mmol)，2，4，6-三甲基苯胺(4.04g，30mmol)和二异丙基-乙基-胺 (200mg，1.55mmol)的混合物在210-230℃加热过夜。然后，混合物用水 和稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钾中和，用盐水洗涤， 干燥和浓缩，得到深色油。蒸馏该油得到579mg深色油，然后经硅胶柱色 谱纯化，用1∶1己烷/氯仿洗脱，得到327mg标题化合物为黄色固体。

                                                                            1H NMR (CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.14(t，3H)，1.2-1.4(m，2h)，1.45-1.60(m，2H)，1.85(s，3H)，2.16 (s，6H)，2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，3.2-3.4(m，4H)，5.8(brs，1H)，6.90(s，2H)ppm.

                         实施例2 A.丁基-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-乙胺

将2-甲基-4，6-二氯-嘧啶(1.63g，10mmol)的5ml的乙腈混合物用 N-丁基-乙基-胺(2.000g，20mmol)处理，并加热回流0.5小时。然后， 冷却混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥和浓 缩，得到2.271g(100％)标题化合物为浅棕色油。

                                                    1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)， 1.13(t，3H)，1.22-1.36(m，2H)，1.45-1.6(m，2H)，2.43(s，3H)，3.25-3.60(m，4H)，6.15 (s，1H)ppm. B.N-丁基-N-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶- 4，6-二胺

将丁基-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-乙胺(1.006g， 4.42mmol)和2，4，6-三甲基苯胺(3ml)的混合物加热回流过夜。然后，混 合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥和浓缩，得到2.862g棕色 油。该油经硅胶柱色谱纯化，得到981mg(68％)标题化合物为黄色油。

                                                                          1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.1-1.3(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，2.17(s，6H)，2.27(s，3H)， 2.41(s，3H)，3.2(m，2H)，3.36(m，2H)，4.66(s，1H)，6.90(s，2H)ppm.

                         实施例3 A.丁基-(6-氯-2-甲基-5-乙基-嘧啶-4-基)-乙胺

将2-甲基-5-乙基-4，6-二氯-嘧啶(1.009g，5.28mmol)的5ml 乙腈混合物用三乙胺(0.571g，5.65mmol)和N-丁基-乙基-胺(0.540g， 5.31mmol)处理，并加热回流过夜。然后，混合物用水和稀盐酸稀释，用乙 酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸钾中和，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到 1.193g(86％)标题化合物为黄色油。

                                                                            1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.13(t，3H)，1.18(t，3H)，1.1-1.33(m，2H)，1.4-1.6(m，2h)， 2.41(s，3H)，2.62(q，2H)，3.25-3.48(m，4H)ppm. B.N-丁基-N-乙基-2-甲基-5-乙基-N’-(2，4，6-三甲基苯 基)-嘧啶-4，6-二胺

将丁基-(6-氯-2-甲基-5-乙基-嘧啶-4-基)-乙胺 (200mg，0.78mmol)和2，4，6-三甲基苯胺(0.963g，7.1mmol)的混合物加热 回流4小时。然后，混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳 酸钾和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到深色油。蒸馏该油得到579mg深色油， 然后经硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物为棕色油。

                                                  1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.14 (t，3H)，1.1-1.4(m，4H)，1.45-1.60(m，2H)，2.17(s，6H)，2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，3.2- 3.4(m，4H)，6.90(s，2H)ppm.

                         实施例4 2-甲基-5-硝基-N，N’-二-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶-4，6- 二胺

将2-甲基-5-硝基-4，6-二氯嘧啶(0.513g，2.47mmol)的6ml乙 腈混合物用2，4，6-三甲基苯胺(0.333g，2.46mmol)和三乙胺(1ml)处理，并 在室温搅拌1小时。然后，混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用 盐水洗涤，干燥和浓缩，得到0.622g亮黄色固体。该固体经硅胶柱色谱纯 化，得到(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三 甲基苯基)胺和标题化合物。 对于6-(氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基 苯基)胺，1H NMR(CDCl3)：

                                                      δ2.16(s，6H)， 2.33(s，3H)，2.43(s，3H)，6.95(s，2H)，8.79(s，1H)ppm. 对于2-甲基-5-硝基-N，N’-二-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶- 4，6-二胺，1H NMR(CDCl3)：

                                                 ：δ2.11(s，3H)，2.22(s， 12H)，2.33(s，3H)，6.96(s，4H)，10.44(s，2H)ppm.

                         实施例5 N-丁基-N-乙基-2-甲基-5-硝基-N，-(2，4，6-三甲基苯基) -嘧啶-4，6-二胺

将6-(氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲 基苯基)胺(838mg，2.10mmol)和N-乙基-正丁基-胺(555mg，5.48mmol) 的15ml乙腈混合物加热回流2小时。然后，混合物用水淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机相用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到0.837g黄色油。该油经硅胶 柱色谱纯化，用1；1己烷/氯仿洗脱，得到753mg标题化合物为黄色油。

                                  1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.26(t，3H)，1.2-1.4 (m，2H)，1.55-1.75(m，2H)，2.17(s，6H)，2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，6.93 (s，2H)，9.43(s，1H)ppm.

                         实施例6

用类似于实施例3或5的方法，由适当的胺和适当的6-(氯-2-甲 基-5-取代-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基苯基)胺，制备下列化 合物。

N-丙基-N-乙基-2-甲基-5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基苯 基)-嘧啶-4，6-二胺

      1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.26(t，3H).1.6-1.8(m，2H)，2.17(s，6H)，2.23 (s，3H).2.31(s，3H)，3.4-3.55(m，4H)，6.93(s，2H)，9.41(s，1H)ppm.

N-丁基-5-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶 -4，6-二胺                                                                      1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.12(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，2H)，2.17(s，3H)， 2.30(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.30(brs，1H)，5.65(brs，1H)，6.91(s，2H)ppm.

5，N-二乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶-4，6 -二胺                                                        1H NMR (CDCl3)δ1.09(t，3H)，1.25(t，3H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，3.4-3.6(m， 2H)，4.35(brs，1H)，6.90(s，2H)ppm.

                         实施例7 N-丁基-N-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶- 4，5，6-三胺

将N-丁基-N-乙基-2-甲基-5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基 苯基)-嘧啶-4，6-二胺(242mg，0.65mmol)和氧化铂(35mg)的50ml乙 醇混合物在40psi下氢化24小时。混合物用硅藻土过滤，然后浓缩至干， 得到217mg黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，得到135mg(61％)标题化合 物。

                                                                          1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.09(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，2.18(s，6H)， 2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.0(brs，2H)，3.1-3.3(m，4H)，5.89(s，1H)，6.92(s，2H)ppm.

                         实施例8

用实施例7方法，通过氢化相应的5-硝基衍生物，制备下列化合物。

N-丙基-N-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶 -4，5，6-三胺

    1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.09(t，3H)，1.45-1.60(m，2H)，2.18(s，6H)，2.30 (s，3H)，2.34(s，3H)，3.80(brs，2H)，3.1-3.30(m，4H)，5.95(brs，1H)，6.92(s，2H)ppm.

2-甲基-N，N’-二-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧啶-4，5，6-三胺

      1H NMR(CDCl3)δ2.04(brs，2H)，2.21(s，12H)，2.22(s，3H)，2.30(s，6H)，6.30 (s，2H)，6.92(s，4H)ppm.

                         实施例9 6-乙基-丙基-氨基-2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-7，9- 二氢嘌呤-8-酮

将N-丙基-N-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧 啶-4，5，6-三胺(120mg，0.35mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)的5ml无 水四氢呋喃混合物在0℃用三光气(41mg，0.14mmol)处理，立即形成沉淀。 将混合物暖至室温，搅拌30分钟后过滤混合物。浓缩滤液至干，得到 125mg(100％)标题化合物为绿色。

                                                               1H NMR(CDCl3)δ0.90 (t，3H)，1.21(t，3H)，1.65(m，2H)，2.10(s，6H)，2.34(s，3H)，2.39(s，3H)，3.48(dd，2H)， 3.58(q，2H)，6.99(s，2H)，9.63(s，1H)ppm.

                         实施例10 6-(乙基-丙基-氨基)-2，7-二甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基) -7，9-二氢嘌呤-8-酮

将实施例9标题化合物(54mg，0.15mmol)的3ml无水四氢呋喃混合物 在室温下用氢化钠(9mg，0.23mmol，60％的油)处理。然后，混合物用 0.02ml甲基碘处理，并在室温搅拌过夜。混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯 萃取。干燥有机相并浓缩，得到60mg棕色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用 氯仿洗脱，得到56mg标题化合物为黄色油。将之放置结晶。

      1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.17(t，3H)，1.63(m，2H)，2.06(s，6H)，2.33 (s，3H)，2.46(s，3H)，3.32(dd，2H)，3.40(q，2H)，3.63(s，3H)，7.00(s，2H)ppm.

                         实施例11

用实施例10方法，通过实施例9标题化合物与适当的烷基碘反应，制 备下列化合物。

7-乙基-6-(乙基-丙基-氨基)-2-甲基-9-(2，4，6-三甲 基苯基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

    1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.14(t，3H)，1.23(m，3H)，1.58(m，2H)，2.04(s， 6H)，2.31(s，3H)，2.45(s，3H)，3.32(dd，2H)，3.36(q，2H)，4.08(q，2H)，7.00(s，2H) ppm.

6-(乙基-丙基-氨基)-2-甲基-7-丙基-9-(2，4，6-三甲 基苯基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮

    1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)，0.90(t，3H)，1.15(t，3H)， 1.5-12.8(m，4H)，2.05 (s，6H)，2.33(s，3H)，2.47(s，3H)，3.32(dd，2H)，3.38(q，2H)，4.01(q，2H)，7.00(s，2H) ppm.

                         实施例12    [4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-嘧啶-5-基]- 乙酸乙酯

将(2-甲基-4，6-二氯-嘧啶-5-基)-乙酸乙酯(1.470g， 5.9mmol)和2，4，6-三甲基苯胺(2.56ml，17.7mmol)的混合物在15ml二甲基 亚砜中，在120℃加热过夜，在138℃加热5小时。然后，混合物用水淬 灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到棕色油。该 油经硅胶柱色谱纯化，得到1.070g(52％)标题化合物为褐色固体。

           1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.14(s，6H)，2.32(s，3H)，2.37(s，3H)， 3.79(s，2H)，4.23(q，2H)，7.00(s，2H)，7.02(s，1H)ppm.

                         实施例13 A.4-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-二氢-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

将实施例12标题化合物(960mg，2.76mmol)和对甲苯磺酸(105mg， 0.55mmol)的10ml甲苯混合物在Dean-Stark井中加热回流8小时。然后， 混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得 到800mg棕色物质。将其经硅胶柱色谱纯化，得到348mg(42％)标题化合 物为黄色粉末。                                                              1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，6H)，2.34(s，3H)，2.56(s，3H)，3.75(s，2H)，7.02(s，2H)ppm. B.4-(1-羟甲基-丙氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

将步骤A制备的化合物(168mg，0.557mmol)和(S)-2-氨基-丁醇 (0.27ml，2.78mmol)的5ml二甲基亚砜混合物在145℃加热5小时。然后， 混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得 到一种油。将该油经硅胶柱色谱纯化，然后从乙醚重结晶，得到166mg标 题化合物为灰色固体。

  1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，6H)，1.5-1.8(m，2H)，2.07(s，6H)，2.31(s，3H)， 2.37 (s，3H)，3.50(s，2H)，3.4-3.9(m，2H)，4.0(m，1H)，4.*(d，1H)，7.00(s，2H)ppm.

                         实施例14 4-二乙氨基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

采用实施例13B方法，用二乙胺代替(S)-2-氨基-丁醇，制备标题化 合物。

                                          1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H)，2.08(s， 6H)，2.31(s，3H)，2.37(s，3H)，3.55(q，4H)，3.85(s，2H)，6.95(s，2H)ppm.

                         实施例15 A.4-氯-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-三 氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6- 三甲基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

将4-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-二氢- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(93mg，0.31mmol)和氢化钠(14mg，0.34mmol， 60％的油)的四氢呋喃(THF)混合物搅拌5分钟，然后用过量甲基碘处 理并搅拌1小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤， 干燥并浓缩，得到一种油。将该油经硅胶柱色谱纯化，得到32mg 4-氯- 2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-酮和64mg 4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基 苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。 对于4-氯-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-二 氢-吡咯并[2，3-d ]嘧啶-6-酮，1H NMR(CDCl3)：

                      δ1.61(s，6H)，2.03(s，6H)，2.32(s，3H)，2.53(s， 3H)，7.00(s，2H)ppm. 对于4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基氨基)-5，7-二 氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，1H NMR(CDCl3)：

                                  δ1.65(d，2H)，2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，2.34(s， 3H)，2.56(s，3H)，3.72(q，1H)，7.00(s，2H)ppm. B.4-(1-羟甲基-丙氨基)-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基 苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

采用实施例13B方法，由4-氯-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲 基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和(S)-2-氨基- 丁醇的二甲基亚砜(DMSO)混合物在140℃制备标题化合物。

                                                         1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H)， 1.53(s，6H)，1.5-1.8(m，2H)，2.04(s，6H)，2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，3.6-3.9(m，2H)，4.0 (m，1H)，4.5(d，1H)，5.25(brs，1H)，7.00(s，2H)ppm.

                         实施例16 5-羟基-4-(1-羟甲基-丙氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6- 三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

采用实施例13B方法，由4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲 基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和(S)-2-氨基- 丁醇的二甲基亚砜(DMSO)混合物在140℃制备标题化合物。得到两种 非对映体，它们的谱数据如下： 一种异构体：

                 1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)，1.55-1.75(m，2H)，1.77(s，3H)， 2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，2.32(s，3H)，2.37(s，3H)，3.55-3.85(m，2H)，4.0(m，1H)，5.1 (d，1H)，5.3(brs，1H)，7.00(s，2H)ppm. 另一种异构体：    

                           1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)，1.55-1.75(m，2H)，1.73(s， 3H)，2.02(s，3H)，2.05(s，3H)，2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，3.58(dd，1H)，3.77(dd，1H)， 4.1(m，1H)，5.03(d，1H)，7.00(s，2H)ppm.

                         实施例17 5-甲基-4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三 甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

采用类似于实施例16的方法，由4-氯-2，5-二甲基-7-(2，4，6 -三甲基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和N-丁基 -乙基-氨基的DMSO混合物在140℃制备5-羟基-4-(丁基-乙基 -氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。用实施例10方法，用氢化钠和甲基碘甲基化5 -羟基-4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲 基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，得到标题化合物。

                                                            1H NMR(CDCl3)δ6.97(d， 2H)，3.5-4.0(m，4H)，3.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)，2.03(s，3H)， 1.69(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.24(t，3H)，0.99(t，3H)ppm.

                         实施例18 4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7 -二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

用类似于实施例13B的方法，由4-氨-2-甲基-7-(2，4，6-三 甲基苯基氨基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮和N-丁基-乙 基-氨基的DMSO混合物在135℃制备标题化合物2.5小时，得到一种油。

         1H NMR(CDCl3)7.00(s，2H)，3.85(s，2H)，3.62(q，2H)，3.53(t，2H)，2.35 (s，3H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)，1.55-1.70(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.25(t，3H)， 1.00(t，3H)ppm.

                         实施例19 4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

将4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(285mg，0.78mmol)的无水THF 溶液用(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.05mmol)在-78℃处理，然后搅拌5 分钟。混合物用甲基碘(0.054ml，0.858mmol)在-78℃淬灭。搅拌10分钟后， 将混合物升温至0℃，并在此温度搅拌20分钟。混合物用饱和氯化铵淬灭， 用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到紫红色物体。将 物体经硅胶柱色谱纯化，得到120mg 4-(丁基-乙基-氨基)-2，5- 二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6 -酮和35mg 4-(丁基-乙基-氨基)-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6 三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，以及98mg两种 成份的混合体。三部分均为紫红色玻璃。 对于4-(丁基-乙基-氨基)-2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯 基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，1H NMR(CDCl3)：

               (4-(butyl-ethyl-amino)-2，5-dimethy-7-(2，4，6-trimethylphenyl)-5，7- dihydro-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-6-one)δ6.96(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.51(q，1H)，3.15- 3.4(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，1.53(d，3H)，1.5-1.65 (m，2H)，1.3-1.4(m，2H)，1.17(t，3H)，0.95(t，3H)ppm. 对于4-(丁基-乙基-氨基)-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基 苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，1H NMR(CDCl3)：

     1H NMR(CDCl3)(4-(butyl-ethyl-amino)-2，5，5-trimethy-7-(2，4，6-trimethylphenyl)- 5，7-dihydro-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-6-one)δ6.98(s，2H)，3.45(q，2H)，3.34(t，2H)，2.34 (s，3H)，2.33(s，3H)，2.06(s，6H)，1.55-1.7(m，2H)，1.3-1.45(m，2H)，1.23(t，3H)，0.99 (t，3H)ppm.

                         实施例20 丁基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙胺

将4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(111mg，0.292mmol)的无水THF 溶液用氢化铝锂(1.05mmol)在室温处理，所得混合物加热回流5小时。标 准处理后，得到97mg粗产物为油。将该油经色谱纯化，用10％乙酸乙酯 的己烷洗脱，得到丁基-[2，5-二甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7 -二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙胺为透明的浅黄色油。

                                                               1H NMR(CDCl3)δ 6.91(d，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，2.5(q，1H)，2.28(s，6H)，2.22(s，3H)， 2.05(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.3-1.5(m，5H)，1.17(t，3H)，0.97(t，3H)ppm.High MS (C23H34N4)calc.366.2776，found 366.27622. 高MS分析(C23H34N4)：计算值：366.2776；实测值：366.27622。

                         实施例21 4-(丁基-乙基-氨基)-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-醇

用实施例20方法，由4-(丁基-乙基-氨基)-2，5，5-三甲基-7 -(2，4，6-三甲基苯基)-5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮制备 标题化合物，得到浅黄色固体。m.p.142-145℃。

                                                              1H NMR(CDCl3)δ6.95 (d，2H)，4.90(s，1H)，3.1-3.4(m，4H)，2.4(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s， 3H)，2.17(s，3H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25-1.60(m，4H)，1.11(t，3H)，0.93(t，3H) ppm.

                         实施例22 丁基-乙基-[6-甲氧基-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙胺

将4-(丁基-乙基-氨基)-2，5，5-三甲基-7-(2，4，6-三甲基 苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-醇(20mg，0.05mmol) 的1ml无水THF溶液用氢化钠(4mg，0.1mmol，60％的油)处理，然后在 室温加入甲基碘(0.3ml)。室温搅拌2.5小时后，混合物用饱和氯化铵淬灭， 用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到26mg粗产物。将 该产物经硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到19mg标题化合 物为无色油。

                                                                      1H NMR(CDCl3) δ6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，4.48(s，1H)，3.1-3.3(m，4H)，3.11(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28 (s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)，1.4-1.52(m，2H)，1.2-1.4 (m，2H)，1.10(t，3H)，0.90(t，3H)ppm.

                         实施例23 4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H -吡咯并[2，3-d]嘧啶-5，6-二酮

将4-(丁基-乙基-氨基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) -5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(76mg，0.207mmol)， POCl3(0.039ml，0.415mmol)，三乙胺(0.059ml)和三甲胺(1ml)的2ml乙腈溶 液加热回流1小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并 浓缩，得到棕色物体(105mg)。经硅胶柱色谱分离后得到标题化合物为黄色 玻璃(10mg)。

                      1H NMR(CDCl3)δ7.00(s，2H)，3.95-4.15(m，2H)，3.65-3.85(m， 2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.10(s，6H)，1.55-1.75(m，2H)，1.35-1.55(m，2H)，1.25 (t，3H)，1.00(t，3H)ppm.

                         实施例24 N-丁基-N-乙基-2，5，N’-三甲基-N’-(2，4，6-三甲基苯基)-嘧 啶-4，6-二胺

将(6-氯-2，5-二甲基-嘧啶-4-基)-甲基-(2，4，6-三甲基 苯基)-胺(200mg)和N-丁基-乙胺(0.3ml)的1ml DMSO混合物在160 ℃油浴中加热15小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相， 干燥并浓缩，得到粗产物。经硅胶柱纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物 为油。

                                      1H NMR(CDCl3)δ6.83(s，2H)，3.22(s，3H)，3.12 (m，4H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，2.01(s，6H)，1.35-1.42(m，2H)，1.1-1.25(m，2H)，1.00 (t，3H)，0.90(t，3H)ppm.

                         实施例25 [2，5-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-(2，4，6 -三甲基苯基)-胺

将3-羟基-四氢呋喃(0.5ml)和氢化钠(59mg，1.33mmol，60％的油) 的无水THF在室温搅拌5分钟，加入(6-氯-2，5-二甲基-嘧啶-4 -基)-(2，4，6-三甲基苯基)-胺(107mg，0.388mmol)。将混合物加热 回流15小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓 缩，得到黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷洗脱， 得到48mg标题化合物为乳白色晶体。m.p.126-128℃。

                                                 1H NMR(CDCl3)δ6.89(s，2H)，5.60 (brs，2H)，3.8-4.0(m，4H)，2.27(s，6H)，2.13(s，6H)，2.1-2.25(m，2H)，1.93(s，3H)ppm.

                         实施例26 2-(S)-[2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶-4-基氨 基]-丁醇

将4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶(30mg) 和2-(S)-氨基-1-丁醇(0.5ml)的0.5ml DMSO在130℃加热4小 时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到 粗产物。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到24mg标题化合物为白色晶体。 高MS分析(C19H27N3O2)：计算值：329.2103；实测值：329.21249。

               IR(KBr)3400，2940，1580cm-1；1H NMR(CDCl3)δ6.841(s，2H)，5.72(brs， 1H)，4.45(d，1H)，3.82-3.96(m，1H)，3.72-3.9(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，2.27(s，3H)，2.21 (s，3H)，2.08(s，3H)，2.02(s，6H)，1.4-1.7(m，2H)，1.03(t，3H)ppm.

                         实施例27 4-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基) -嘧啶

将3-戊醇(0.3ml)和氢化钠(32mg，0.81mmol，60％的油)的DMSO 在室温搅拌5分钟，加入4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯 氧基)-嘧啶(150mg，0.54mmol)。将混合物在150℃加热5小时。混合物 用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到米色固体。 该固体经硅胶柱色谱纯化，用20％氯仿的己烷洗脱，得到标题化合物为白 色晶体。m.p.93.5-95.5℃。

                                 1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，5.11(t，1H)，2.27 (s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.03(s，6H)，1.68(p，4H)，0.92(t，6H)ppm.

                         实施例28 [[6-(丁基-N-乙氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基 苯基)-氨基]-乙酸乙酯

将[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基苯基)-氨 基]-乙酸乙酯(85mg，0.244mmol)和N-丁基-乙氨基(0.17ml，1.1mmol) 的4ml DMSO混合物在135℃加热15小时。再加入1ml N-丁基-乙氨 基，并将反应在此温度搅拌15小时(tlc表示无起始原料)。混合物用水 淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到123mg淡琥珀色 油。该油经硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到92mg(91％) 标题化合物为白色玻璃。

                   1H NMR(CDCl3)δ6.94(s，2H)，4.69(s，1H)，4.23(s，2H)，4.22(q，  2H)，3.35(q，2H)，3.15(t，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s，6H)，1.3-1.5(m，2H)， 1.34(t，3H)，1.1-1.3(m，2H)，1.01(t，3H)，0.80(t，3H)ppm.

                         实施例29 4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基) -嘧啶

在3-戊醇(0.2ml，0.5205mmol)的DMSO(1ml)溶液中分批加入60％ 氢化钠的油(30mg)。在室温搅拌5分钟后，加入4-氯-2，5-二甲基-6 -(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶(98mg)的0.5ml无水THF溶液。将混 合物在130℃加热5小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机 相，干燥并浓缩，得到黄色固体。该固体经硅胶柱色谱纯化，用20％氯仿 的己烷洗脱，得到7mg标题化合物为白色晶体。m.p.72.5-74℃。

   1H NMR(CDCl3)δ6.84(s，2H)，6.26(s，1H)，4.16(m，1H)，2.27(s，3H)，2.17(s， 6H)，2.04(s，6H)，1.69(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.

在所得化合物中添加1当量甲磺酸的乙酸乙酯，制成4-(1-乙基- 丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶的甲磺酸 盐。从乙酸乙酯中结晶，得到白色晶体。m.p.117-119℃。

                         实施例30 [6-(丁基-N-乙氨基)-2，5-二甲基嘧啶-4-基1-(2，4，6-三 甲基苯基)-乙腈

将米基乙腈(66mg，0.41mmol)的1ml DMSO溶液用NaH(20mg， 0.50mmol，60％的油)处理，并在室温搅拌20分钟。加入丁基-(6- 氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-乙胺(100mg，0.414mmol)，并将混合物 在130℃加热15小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相， 干燥并浓缩，得到160mg棕色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙 酯的己烷洗脱，得到标题化合物为棕色油。

                                       1H NMR(CDCl3)δ6.83(s，2H)，5.49(s，1H)， 3.2-3.4(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，6H)，1.66(s，3H)， 1.35-1.50(m，2H)，1.1-1.3(m，2H)，1.05(t，3H)，0.84(t，3H)ppm.

                         实施例31 2-[6-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基嘧啶-4-基]-2-(2，4，6 -三甲基苯基)-丙腈

在3-戊醇(140mg，1.59mmol)的2ml无水THF溶液中加入氢化钠 (38mg，60％的油)，并将混合物在室温搅拌5分钟。将2-(6-氯 -2，5-二甲基-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-丙腈(100mg， 0.319mmol)加到反应混合物中，并将混合物加热回流4小时。混合物用水 淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到170mg棕色油。 该油经硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到两种异构体的 混合物为黄色玻璃。两者都具有365M+(GC/Ms)。

                                      1H NMR(CDCl3)δ6.8 and 6.76(s，2H)，4.08 and 3.96(m，1H)，3.25 and 3.22(s，3H)，2.36 and 2.30(s，3H)，2.21，2.20 and 2.06(s， total of 9H)，1.5-1.7(m，4H)，1.04(s，3H)，0.96 and 0.90(t，3H)ppm.

                         实施例32 4-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苄基) -嘧啶

用类似于实施例31方法，由4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三 甲基苄基)-嘧啶和3-戊醇制备标题化合物为白色晶体。m.p.82-84 ℃。

用类似于实施例27方法，由适当的4-氯-2-甲基-5-取代-6 -取代-苯氧基-嘧啶和3-戊醇制备实施例33-39标题化合物。

                         实施例33 4-(2，4-二甲基-苯氧基)-6-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲 基-嘧啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.8-7.0(m，3H)，5.13(m，1H)，2.30(s，6H)，2.10(s，3H)， 2.09(s，3H)，1.68(m，4H)，0.92(t，6H)ppm.

                         实施例34 4-(2，6-二甲基-苯氧基)-6-(1-乙基-丙氧基)-2，5-二甲 基-嘧啶

     1H NMR(CDCl3)δ7.04(m，3H)，5.12(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07 (s，6H)，1.66(m，4H)，0.92(t，6H)ppm.

                         实施例35 4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)- 嘧啶-5-腈

     mp 128-130℃，1H NMR(CDCl3)δ6.8(s，2H)，5.18(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21 (s，3H)，2.00(s，6H)，1.4-1.58(m，4H)，0.90(t，6H)ppm.

                         实施例36 5-叔丁基-4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲 基苯氧基)-嘧啶

     1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，5.25(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03 (s，6H)，1.65-1.80(m，4H)，1.52(s，9H)，0.90(t，6H)ppm.

                         实施例37 4-(1-乙基-丙氧基)-5-异丙基-2-甲基-6-(2，4，6-三甲 基苯氧基)-嘧啶

   1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，5.17(m，1H)，3.50(m，1H)，2.27(s，3H)，2.23(s， 3H)，2.03(s，6H)，1.69(m，4H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)，0.92(t，6H)ppm.

                         实施例38 5-溴-4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯 氧基)-嘧啶

        1H NMR(CDCl3)δ6.86(s，2H)，5.16(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.06(s， 6H)，1.65-1.80(m，4H)，1.52(s，9H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例39 5-氯-4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯 氧基)-嘧啶

   1H NMR(CDCl3)δ6.86(s，2H)，5.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.06(s， 6H)，1.65-1.80(m，4H)，1.52(s，9H)，0.94(t，6H)ppm.

用类似于实施例24所述方法，由适当的4-氯-2，5-二甲基-6 (2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶和适当的胺制备实施例40-41标题化合 物。

                         实施例40 [2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基氧基)-嘧啶-4-基](1-乙基 -丙基)-胺

   1H NMR(CDCl3)δ6.84(s，2H)，4.10(m，2H，NH and CH)，2.27(s，3H)，2.21(s， 3H)，2.04(s，9H)，1.3-1.6(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.

                         实施例41 丁基-[2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-嘧啶-4-基]-乙 基-胺

   1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，2H)，3.76(m，2H)，3.68(t，2H)，2.73(s，3H)，2.28(s， 6H)，1.99(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，1.27(t，3H)，0.94(t，3H)ppm.

用类似于实施例29所述方法，由适当的4-氯-2-甲基-6-(取 代的苯氧基或硫代苯氧基)-吡啶和适当的醇制备实施例42-54标题化 合物。

                         实施例42 2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)-3，6 -二甲基-吡啶

   1H NMR(CDCl3)δ7.18(s，2H)，6.30(s，1H)，4.22(m，1H)，2.20(s，6H)，2.05(s， 6H)，1.73(m，4H)，1.00(t，6H)ppm.

                         实施例43 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)-3，6 -二甲基-吡啶

   1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，2H)，6.31(s，1H)，4.20(m，1H)，2.20(s，6H)， 2.08(s， 6H)，1.73(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.

                         实施例44 3-乙基-4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基 苯氧基)-吡啶

   1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，6.26(s，1H)，4.18(m，1H)，2.73(q，2H)，2.28(s， 3H)，2.17(s，3H)，2.05(s，6H)，(m，4H)，1.18(t，3H)，0.96(t，6H)ppm.

                         实施例45 4-(1-乙基-丙烯氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧 基)-吡啶(顺-和反-异构体的混合物)

    1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，6.30(s，0.3H)，6.21(s，0.7H)，5.10(m，0.7H)， 4.95(m，0.3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，2.1H)，2.19(s，0.9H)，2.14(s，3H)，2.05(s，6H)， 1.65(d，0.9H)，1.50(d，2.1H)，1.08(t，1.8H)，1.05(t，4.2H)ppm.

                         实施例46 4-(1-乙基-丙氧基)-2，3，5-三甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基) -吡啶的甲磺酸盐

     Mp 58-60℃.1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，4.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.61 (s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.08(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.

                         实施例47 4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)- 烟酸甲酯

    1H NMR(CDCl3)δ6.84(s，2H)，6.39(s，1H)，5.04(m，1H)，3.85(s，3H)，2.27(s， 3H)，2.23(s，3H)，2.05(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，0.95(s，6H)ppm.

                         实施例48 4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)- 吡啶

   1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，6.34(d，J-2Hz，1H)，5.70(d，J＝2Hz，1H)，4.05 (m，1H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11(s，6H)，1.62(m，4H)，0.89(t，6H)ppm.

                         实施例49 3，6-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-2-(2，4，6-三甲基苯 氧基)-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.25(s，1H)，4.99(m，1H)，3.9-4.1(m，4H)，2.31 (s，3H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.07(s，6H)ppm.

                         实施例50 4-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基 苯氧基)-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.38(s，1H)，4.42(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.42 (s，3H)，2.31(s，3H)，2.21(s，6H)，2.07(s，6H)，1.7-1.85(m，2H)，1.02(t，3H)ppm.

                         实施例51 3-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-4-基氧基]- 戊-2-醇

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.34(s，1H)，4.25-4.45(m，1H0，3.6-3.8(m，1H)， 2.30(s，3H)2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(s，6H)，1.2-1.4(m，5H0，1.07(t，3H)ppm.

                         实施例52 4-仲丁氧基-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.31(s，1H)，4.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s， 3H)，2.19(s，3H)，2.07(s，6H0，1.7-1.9(m，2H)，1.34(d，3H)，1.01(t，3H)ppm.

                         实施例53 2-(2，4-二甲基-苯磺酰基(phenylsulfanyl))-4-(1-乙基-丙氧 基)-3，6-二甲基-吡啶

    Golden oil.1H NMR(CDCl3)δ7.19(d，j＝8Hz，1HO，7.06(s，1H)，6.94(d， J＝8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.19(m，1H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.18(s， 3H)，1.69(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例54 4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺 酰基)-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.97(s，2H)，6.30(s，1H)，4.15(m，1H)，2.35(s，6H)，2.30(s， 3H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，1.68(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例55 2-(4-乙基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)- 3，6-二甲基-吡啶

-78℃在2.5N正丁基锂的己烷(0.47ml，1.18mmol)的5ml无水THF溶 液中加入2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧 基)-3，6-二甲基-吡啶(465mg，1.18mmol)的5ml无水THF溶液。在 此温度搅拌5分钟后加入过量乙基碘(0.4ml)，所得混合物在-78℃搅拌30 分钟，然后在0℃搅拌15分钟。混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃 取。有机相被干燥并浓缩，得到浅棕色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用氯 仿洗脱，得到260mg标题化合物为白色固体。

                                 1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，6.38(s，1H)，4.20 (m，1H)，2.61(q，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10(s，6H)，1.70(m，4H)，1.30(t，3H)， 0.98(t，6H)ppm.

用类似于实施例55所述方法，由正丁基锂和2-(4-溴-2，6-二甲 基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶，然后用 适当亲电子基团淬灭，制备实施例56-62标题化合物。

                         实施例56 4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基]-3，5 -二甲基-苯甲醛

    1H NMR(CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.61(s，2H)，6.32(s，1H)，4.20(m，1H)，2.21(s， 3H)，2.16(s，9H)1.70(m，4H)，0.98(t，6H)ppm.

                         实施例57 2-(2，6-二甲基-4-丙基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)- 3，6-二甲基-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.30(s，1H)，4.20(m，1H)，2.54(dd，2H)，2.22(s， 3H)，2.20(s，3H)，2.09(s，6H)，1.6-1.8(m，6H)，0.9-1.1(m，9H)ppm.

                         实施例58 2-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲 基-吡啶

   1H NMR(CDCl3)δ7.06(m，3H)，6.30(s，1H)，4.20(m，1H)，2.21(s，6H)，2.11(s， 6H)，1.73(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.

                         实施例59 2-{4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基] -3，5-二甲基-苯基}-戊-2-醇

    1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，2H)，6.25(s，1H)，4.20(m，1H)，2.20(s，3H)，2.19(s， 3H)，2.10(s，6H)，1.85(brs，1H)，1.70(m，4H)，1.60(s，6H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例60 4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-碘-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6 -二甲基-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ7.39(s，2H)，6.30(s，1H)，4.19(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s， 3H)，2.05(s，6H)，1.72(m，4H)，0.98(t，6H)ppm.

                         实施例61 4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基]-3，5 -二甲基-苯酚

    1H NMR(CDCl3)δ7.85(brs，1H)，6.36(s，1H)，6.24(s，2H)，4.24(m，1H)，2.39 (s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(s，6H)，1.74(m，4H)，1.00(t，6H)ppm.

                         实施例62 1-{4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基] -3，5-二甲基-苯基}-吡咯烷-2-酮

    1H NMR(CDCl3)δ7.30(s，2H)，6.30(s，1H)，4.20(m，1H)，3.88(t，2H)，2.61(t， 2H)ppm.

                         实施例63 {4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基]-3，5 -二甲基-苯基}-甲醇

将4-[4-(1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基] -3，5-二甲基-苯甲醛(114mg，0.41mmol)和硼氢化钠(63mg，1.6mmol) 的3ml甲醇混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机相被干燥并浓缩，得到黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用氯 仿洗脱，得到70mg标题化合物为无色油。 

                                                                 1H NMR(CDCl3)δ 7.04(s，2H)，6.32(s，1H)，4.55(s，2H)，4.21(m，1H)，2.30(brs，1H)，2.22(s，3H)，2.21 (s，3H)，2.12(s，6H)，1.73(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.

                         实施例64 4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯氧基) -3，6-二甲基-吡啶

将10mg 60％氢化钠的油在室温下加到4-[4-(1-乙基-丙氧基) -3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基]-3，5-二甲基-苯酚(40mg， 0.12mmol)的3ml无水THF溶液中。搅拌5分钟后加入0.3ml甲基碘，并 将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相 被干燥并浓缩，得到黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用1∶1氯仿∶己 烷洗脱，得到20mg标题化合物为黄色固体。

                              1H NMR(CDCl3)δ6.66(s，2H)，6.28(s，1H)，4.20(m， 1H)，3.79(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H0，2.08(s，6H)，1.71(m，4H)，0.97(t，6H) ppm.

                         实施例65 4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-异丙氧基-2，6-二甲基-苯氧基) -3，6-二甲基-吡啶

将三苯膦(70mg，0.264mmol)和异丙醇(60mg，0.22mmol)加到4-[4- (1-乙基-丙氧基)-3，6-二甲基-吡啶-2-基氧基]-3，5-二甲基 -苯酚(58mg，0.176mmol)的3ml无水THF溶液中。所得混合物在室温 搅拌5分钟后加入叠氮二羧酸二乙酯(46mg，0.264mmol)，并将混合物在室 温下搅拌过夜。再加入20mg叠氮二羧酸二乙酯，并搅拌4小时。混合物用 水淬灭，用二氯甲烷萃取。有机相被干燥并浓缩，得到一种油。该油经硅 胶柱色谱纯化，用1∶1己烷∶氯仿至1∶2己烷∶氯仿洗脱，得到38mg (58％)标题化合物为无色油。

                                                                           1H NMR(CDCl3)δ6.60(s，2H)，6.28(s，1H)，4.50(m，1H)，4.18(m，1H)，2.20(s，3H)，2.19 (s，3H)，2.079s，6H)，1.71(m，4H)，1.34(d，6H)，0.98(t，6H)ppm.

用类似于实施例64所述方法，由适当吡啶-3，5-二甲基苯酚或吡啶- 3，5-二甲基-苯基甲醇和碱，然后用适当烷基卤化物淬灭，制备实施例66 -67标题化合物。

                         实施例66 2-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氧基) -3，6-二甲基-吡啶

    1H NMR(CDCl3)δ6.60(s，2H)，6.28(s，1H)，4.19(m，1H)，3.99(q，2H)，2.19(s， 3H)，2.18(s，3H)，2.07(s，6H)，1.74(m，4H)，1.40(t，3H)，0.97(t，6H)ppm.

                         实施例67 4-(1-乙基-丙氧基)-2-(4-甲氧基甲基-2，6-二甲基-苯氧 基)-3，6-二甲基-吡啶

    Mp 58-60℃.1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，2H)，6.30(s，1H)，4.41(s，2H)，4.19(m， 1H)，3.42(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11(s，6H)，1.72(m，4H)，0.98(s，6H) ppm.

                         实施例68 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基- 胺

将4-氯-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 (1.330g，4.822mmol)和20ml乙胺的13ml1-甲基-2-吡咯烷酮混合物 在150℃和250psi的加压反应器内加热过夜，然后在175℃和300psi反应 24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相 被干燥并浓缩，得到棕色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用氯仿至2％甲醇 的氯仿溶液洗脱，得到0.820g(60％)标题化合物为白色固体。m.p.115- 116℃。

    1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，2H)，6.11(s，1H)，3.85(t，1H)，3.24(m，2H)，2.30(s， 3H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，6H)，1.32(t，3H)ppm.

用类似于实施例68所述方法，由适当的4-氯-2-取代的苯氧基- 吡啶和适当的胺制备实施例69-71标题化合物。

                         实施例69 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-吡啶-4-基]-(1 -乙基-苯基)-胺

    Mp 108-110℃.1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，2H)，6.09(s，1H)，3.63(d，1H)，3.28 (m，1H)，2.36(s，6H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.4-1.75(m，4H0，0.93(t， 6H)ppm. 其盐酸盐

                                     mp 148-150℃；1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，2H)， 6.30(s，1H)，5.75(d，1H)，3.38(m，1H)，2.69(s，3H)，2.33(s，6H)，2.28(s，3H0，2.02(s， 3H)，1.72(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.

                         实施例70 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基] -乙基--胺

为白色固体。

    1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，2H)，6.13(s，1H)，3.88(t，1H)，3.24(m，2H)，2.17(s， 3H)，2.17(s，3H)，2.08(s，6H)，1.32(t，3H)ppm.

                         实施例71 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-吡啶-4-基]-乙基 -胺

为褐色晶体。

    Tan crystals，mp 114-116℃.1H NMR(CDCl3)δ6.94(s，2H)，6.12(s，1H)，3.76 (t，1H)，3.21(m，2H)，2.35(s，6H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，2.10(s，3H)，1.29(t，3H) ppm.

                         实施例72 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基- 丙基-胺

在-78℃将1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的己烷(32ml，32mmol) 加到[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙 基-胺(7.00g，24.6mmol)的100ml无水THF溶液中。在此温度搅拌10分 钟后，在-70℃将反应混合物用碘丙烷(13ml，125mmol)处理。在此温度搅 拌20分钟后移去干冰浴，并将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物 用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到一种油。该油经 硅胶柱色谱纯化，用1∶1氯仿∶己烷至氯仿洗脱，得到5.04g(62.5％)[3，6 -二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基-丙基 -胺为黄色固体。

                                         1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.41(s，1H)， 3.11(q，2H)，3.03(dd，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07(s，6H)，1.55(m， 2H)，1.08(t，3H)，0.90(t，3H)ppm.The corresponding HCl salt，white crystals；mp167- 169℃； 其相应的盐酸盐为白色晶体。

    1H NMR(MeOH-d4)δ7.00(s，2H)，6.75(s，1H)，3.54(q，2H)，3.43(t，2H)，2.35 (s，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.08(s，6H)，1.69(m，2H)，1.25(t，3H0，0.94(t，3H) ppm；

用类似于实施例72所述方法，由适当的2-(取代的苯氧基或硫代苯 氧基)-吡啶-4-基-乙基-胺和碱(双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂 或二异丙基氨基化锂)，接着用适当的烷基卤化物淬灭，制备实施例73- 79标题化合物。

                         实施例73 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-二乙基 -胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，2H)，6.40(s，1H)，3.10(q，4H)，2.30(s，3H)，2.24(s， 3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，6H)，1.08(t，6H)ppm.The HCl salt，white crystals，mp180- 181℃； 其盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，2H)，6.78(s，1H)，3.58(q，4H)，2.38(s，3H)，2.32(s， 6H)，2.10(s，6H)，1.28(t，6H)ppm.

                         实施例74 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基- 甲基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.86(s，2H)，6.38(s，1H)，3.05(q，2H)，2.75(s，3H)，2.29(s， 3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，2.06(s，6H)，1.18(t，3H)ppm. 其盐酸盐m.p.173-174℃。

                         实施例75 丁基-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基] -乙基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.41(s，1H)，3.0-3.3(m，4H)，2.31(s，3H)，2.25 (s，3H)，2.19(s，3H)，2.08(s，6H)，1.3-1.6(m，4H)，1.09(t，3H)，0.93(t，3H)ppm.

                         实施例76 丁基-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4 -基]-乙基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ7.03(s，2H)，6.39(s，1H)，3.09(q，2H)，3.01(dd，2H)，2.21(s， 3H)，2.16(s，3H)，2.05(s，6H)，1.4-1.6(m，2H)，1.25-1.40(m，2H)，1.06(t，3H)，0.87(t， 3H)ppm.The HCl salt，mp177-178℃； 其盐酸盐

                                            1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(s，2H)，6.74(s，1H)， 3.1-3.4(m，4H)，，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00(s，6H)，1.4-1.6(m，2H)，1.25-1.40(m， 2H)，1.05(t，3H)，0.86(t，3H)ppm.

                         实施例77 [2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基] -乙基-丙基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，2H)，6.41(s，1H)，3.11(q，2H)，3.00(m，2H)，2.24(s， 3H)，2.17(s，3H)，2.07(s，6H)，1.54(m，2H)，1.08(t，3H)，0.90(t，3H)ppm.The HCl salt， white crystals，mp74-76℃. 其盐酸盐为白色晶体。

                        1H NMR(CD3OD)δ7.23(s，2H)，6.81(s，1H)，3.58(q，2H)， 3.46(m，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，6H)，1.6-1.8(m，.2H)，1.26(t，3H)，0.96 (t，3H)ppm.

                         实施例78 [2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶-4-基] -二乙基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，2H)，6.41(s，1H)，3.11(q，4H)，2.24(s，3H)，2.18(s， 3H)，2.07(s，6H)，1.09(t，6H)ppm.The HCl salt，white crystals，mp184-185℃. 其盐酸盐为白色晶体。                                                           1H NMR(CD3OD)δ7.23(s，2H)，6.81(s，1H)，3.56(q，4H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.12 (s，6H)，1.26(t，6H)ppm.

                         实施例79 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基 -丙基-胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，2H)，6.45(s，1H)，3.02(q，2H)，2.97(dd，2H)，2.35(s， 6H)，2.31(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.49(m，2H)，1.02(t，3H)，0.86(t，3H)ppm. The HCl salt，white crystals，mp110-112℃； 其盐酸盐为白色晶体。

                                               1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，2H)，6.51(s， 1H)，3.27(q，2H)，3.19(dd，2H)，284(s，3H)，2.32(s，6H)，2.28(s，3H)，1.82(s，3H)，1.52 (m，2H)，1.15(t，3H)，0.84(t，3H)ppm.

                         实施例80 N-[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N -乙基-2，2，2-三氟乙酰胺

将三乙胺(0.1ml，0.73mmol)和三氟乙酐(0.11ml，0.74mmol)加到[3，6- 二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基-胺 (200mg，0.7mmol)的无水二氯甲烷溶液中，并在室温搅拌2小时。反应混 合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到粗产物。该 产物经硅胶柱色谱纯化，用25％己烷的氯仿洗脱，得到225mg(83％)标题 化合物为白色晶体。mp110-111℃，

                                   1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，6.57(s，1H)，4.16(m， 1H)，3.39(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)， 1.26(t，3H)ppm.

                         实施例81 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-乙基- (2，2，2-三氟乙基)-胺

室温下将2M BH3·DMS的THF(0.96ml，1.92mmol)加到[3，6-二甲 基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-N-乙基-2，2，2 -三氟乙酰胺(292mg，0.77mmol)的15ml无水THF溶液中，并将所得混 合物加热回流过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并 浓缩，得到300mg白色固体。将固体从己烷和2滴甲醇中重结晶，得到白 色晶体(298mg，96％)。

                     1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，6.47(s，1H)，3.70(q，2H)，3.25 (q，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(s，3H)，1.13(t，3H)ppm.The HClsalt，white crystals，mp73-74℃. 其盐酸盐为白色晶体。

                                   1H NMR(CD3OD)δ6.97(s，1H)，6.96(s，2H)，4.09 (q，2H)，3.46(q，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05(s，6H)，1.17(t，3H) ppm.

                         实施例82 4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -烟酸甲酯

将4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯 (500mg，1.56mmol)和1-乙基-丙基-胺(0.8ml)的1ml DMSO混合物加 热回流15小时。混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干 燥并浓缩，得到445.6mg黄色固体。该固体经硅胶柱色谱纯化，用1∶1 氯仿∶己烷洗脱，得到289mg(50％)标题化合物为白色晶体。

                                          mp98-102℃；1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)， 6.85(s，2H)，6.06(s，1H)，3.85(s，3H)，3.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s， 3H)，1.62(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例83 4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -吡啶-3-基-甲醇

将4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯 氧基)-烟酸甲酯(220mg，0.594mmol)和1M氢化铝锂的THF(4ml， 4mmol)混合物加热回流10分钟，然后在室温搅拌过夜。混合物依次用0.3ml 水，0.3ml 2N NaOH和0.8ml水淬灭，然后在室温搅拌10分钟。用硅藻 土过滤形成的白色固体，滤液浓缩至干，得到207mg(100％)标题化合物为 白色固体。

                                1H NMR(CDCl3)δ6.83(s，2H)，6.06(s，1H)，4.96(d， 1H，NH)，4.88(d，2H)，3.28(m，1H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，2.04(s，6H)，1.4-1.6(m， 4H)，1.4(t，1H，OH)，0.93(t，6H)ppm.

                         实施例84 4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -烟酸

将4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯 氧基)-烟酸甲酯(16mg，0.043mmol)和氢氧化锂(30mg)的二恶烷(1ml)和 水(1ml)的混合物在室温搅拌过夜。混合物用水淬灭并调节至pH7.0，然后 用氯仿萃取。有机相被干燥并浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱纯 化，用10％乙酸乙酯的氯仿洗脱，得到7mg标题化合物为白色固体。

                                         1H NMR(CDCl3)δ9.12(d，1H)，6.87(s，2H)， 6.16(s，1H)，3.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，6H)，1.4-1.6(m，4H)，0.94 (t，6H)ppm.

                         实施例85 [3-氯甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基] -(1-乙基-丙基)-胺盐酸

将亚硫酰氯(0.15ml)加到4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2- (2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲醇(40mg，0.117mmol)的 0.3ml无水二氯甲烷溶液中，并在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至干并真 空泵出，得到白色玻璃状物体。将其用乙醚研制，得到标题化合物(47mg， 100％)为白色固体。

                                                                   1H NMR(CDCl3) δ6.92(s，2H)，6.24(s，1H)，5.50(d，1H)，4.72(s，2H)，3.50(m，1H)，2.73(s，3H)，2.27 (s，3H)，2.15(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.

                         实施例86 [3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1- 乙基-丙基)-胺

将1M氢化铝锂的THF(0.3ml，0.3mmol)加到[3-氯甲基-6-甲基- 2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)- 胺(35mg，0.088mmol)的0.5ml无水THF溶液中，并将所得混合物室温搅 拌1.5小时。混合物依次用0.1ml水，0.1ml 2N NaOH和0.3ml水淬灭， 然后搅拌5分钟。过滤混合物，用THF洗涤。将滤液浓缩至干，剩余物溶 解于氯仿。用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，得到28mg(100％)油。 该油经硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱，得到26mg标题化合物为油。

                                                                     1H NMR(CDCl3)δ 6.85(s，2H)，6.08(s，1H)，3.72(d，NH，1H)，3.35(m，1H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.13 (s，3H)，2.05(s，6H)，1.45-1.75(m，4H)，0.98(t，6H)ppm. 再制备相应的盐酸盐，用乙醚研制后得到20mg白色固体。

                                                                 1H NMR(CDCl3)δ 6.88(s，2H)，6.19(s，1H)，4.98(brs，1H)，3.50(m，1H)，2.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.12 (s，6H)，2.00(s，3H)，1.5-1.8(m，4H)，0.95(t，6H)ppm.

                         实施例87 (1-乙基-丙基)-[3-甲氧基甲基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基 -苯氧基)-吡啶-4-基]-胺

在4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯 氧基)-吡啶-3-基-甲醇(46mg，0.134mmol)的无水THF(0.5ml)溶液 中加入60％氢化钠的油(6mg，0.134mmol)，并搅拌2分钟。加入甲基碘 (0.1ml)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机相被干燥并浓缩，得到标题化合物为油(40mg，84％)。

                                                                   1H NMR(CDCl3) δ6.84(s，2H)，6.06(s，1H)，5.13(d，1H)，4.78(s，2H)，3.33(s，3H)，3.29(m，1H)，2.27 (s，3H)，2.12(s，3H)，2.04(s，6H)，1.3-1.6(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.

                         实施例88 (1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧 基)-吡啶-4-基]-胺

在(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙 基)-胺(80mg，0.31mmol)和2，4，6-三甲基苯酚(43mg，0.31mmol)的2ml 无水THF混合物中加入叔丁醇钾(35mg，0.31mmol)，并将所得混合物在室 温搅拌过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩， 得到黄色固体。该固体经硅胶柱色谱纯化，用6∶4氯仿∶己烷洗脱，得 到91mg(83％)标题化合物为黄色固体。

                                                                 mp160-162℃. 1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，6.87(s，2H)，6.18(s，1H)，3.40(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.15(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.

                         实施例89 N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-硝基-N2-(2，4，6-三甲基 -苯基)-吡啶-2，4-二胺

将(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙 基)-胺(250mg，0.97mmol)和2，4，6-三甲基苯胺(262mg，1.94mmol)的 4ml无水DMSO混合物在130℃加热过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机相被干燥并浓缩，得到黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，得到 150mg(43％)标题化合物为黄色固体。

                                     mp104-107℃.1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)， 9.24(d，1H)，6.93(s，2H)，5.86(s，1H)，3.45(m，1H)，2.32(s，3H)，2.18(s，6H)，2.13(s， 3H)，1.55-1.80(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.

                         实施例90 N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -吡啶-3，4-二胺

将(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(2，4，6-三甲基 -苯氧基)-吡啶-4-基]-胺(40mg，0.112mmol)和4mg 10％Pd/C的 10ml无水乙醇混合物在50psi下氢化过夜。用Celite_过滤混合物，滤液被 浓缩至干，得到浅棕色晶体。该晶体经硅胶柱色谱纯化，用1∶1氯仿∶ 己烷洗脱，得到标题化合物为金黄色晶体(36mg，97％)。

                                                         mp105-107℃.1H NMR (CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.11(s，1H)，4.00(brs，1H)，3.28(m，1H)，3.10(brs，2H)，2.31 (s，3H)，2.16(s，3H)，2.10(s，6H)，1.45-1.75(m，4H)，0.98(t，6H)ppm. 其相应的盐酸盐为白色固体。

                                                      mp174-178℃，1H NMR(D2O)δ 7.09(s，2H)，6.63(s，1H)，3.65(m，1H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.11(s，6H)，1.45- 1.80(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.

                         实施例91 [2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-6-甲基-3-硝基-吡啶-4 -基]-(1-乙基-丙基)-胺

将叔丁醇钾(370mg，3.30mmol)加到(2-氯-6-甲基-3-硝基-吡 啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺(850mg，3.30mmol)和4-氯-2， 6-二甲基苯酚(516mg，3.30mmol)的25ml无水THF混合物中，并将所 得混合物在室温搅拌过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被 干燥并浓缩，得到黄色固体(1.31g)。该固体经硅胶柱色谱纯化，用6∶4 氯仿∶己烷洗脱，得到1.10g(88％)标题化合物为黄色固体。

                             mp152-154℃.1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.05(s， 2H)，6.21(s，1H)，3.41(m，1H)，2.15(s，3H)，2.11(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.99(t，6H) ppm.

                         实施例92 2-(2，6-二甲基-苯氧基)-N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基- 吡啶-3，4-二胺

将(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(4-氯-2，6- 二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺(800mg，2.12mmol)和160mg 10％ Pd/C的150ml无水乙醇混合物在50psi下氢化过夜。用Celite_过滤混合 物，滤液被浓缩至干，得到紫红色玻璃物体(810mg)。该物体经硅胶柱色谱 纯化，用1∶1氯仿∶己烷洗脱，得到标题化合物为褐色晶体(360mg)。

                                                            mp98-100℃.1H NMR (CDCl3)δ7.05(m，3H)，6.11(s，1H)，4.00(brs，1H)，3.28(m，1H)，3.09(brs，2H)，2.14 (s，9H)，1.45-1.75(m，4H)，0.98(t，6H)ppm. 其相应的盐酸盐为白色固体。

             mp158-162℃，1H NMR(D2O)δ7.27(s，3H)，6.67(s，1H)，3.65(m，1H)， 2.27(s，3H)，2.16(s，6H)，1.45-1.80(m，4H)，0.93(t，6H)ppm.

                         实施例93 N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -吡啶-2，3，4-三胺

将N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-硝基-N2-(2，4，6- 三甲基-苯基)-吡啶-2，4-二胺(40mg，0.112mmol)和8mg 10％Pd/C的20ml乙醇混合物在50psi下氢化过夜。混合物用硅藻土过滤，滤液被浓 缩至干，得到深色剩余物(40mg)。

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，5.97(s，1H)，4.32(d，1H)，3.28(m，1H)，2.27(s， 3H)， 2.26(s，3H)，2.18(s，6H)，1.45-1.75(m，4H)，0.93(t，6H)ppm. 相应的二盐酸盐为褐色固体。

                                           mp213-216℃，1H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s， 1H)，8.48(s，1H)，6.98(s，2H)，6.73(brs，1H)，6.38(s，1H)，3.36(m，1H)，2.28(s，3H)， 2.19(s，3H)，2.08(s，6H)，1.54(m，4H)，0.88(t，6H)ppm.

                         实施例94 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N4-(1-乙基-丙基)-6 -甲基-吡啶-3，4-二胺

将(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-硝基-2-(4-氯-2，6- 二甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-胺(100mg，0.265mmol)和铁(73mg， 1.33mmol)的12ml AcOH/H2O混合物在60℃加热3小时。将混合物浓缩 至干，剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩有机相，得到标题 化合物。

                                                                1H NMR(CDCl3) δ7.04(s，2H)，6.12(s，1H)，3.60(brs，2H)，3.28(m，1H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)， 1.45-1.80(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.

                         实施例95 N-(1-乙基-丙基)-2-甲基-5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基- 吡啶-3-基)-嘧啶-4，6-二胺

在-78℃将1-乙基-丙基-胺(80mg，0.92mmol)加到冷却的(6-氯 -2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-吡啶-3- 基)-胺(88mg，0.29mmol)的1ml无水THF溶液中。将混合物在此温度搅 拌3小时，然后在-10℃搅拌1小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。 有机相被干燥和浓缩，得到标题化合物(88mg，86％)为橙色固体。

                                                mp151-152℃.1H NMR(CDCl3)δ 9.16(d，1H)，6.92(s，1H)，4.35(m，1H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.18(s，3H)，2.16 (s，3H)，1.5-1.80(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.

                         实施例96 (1-乙基-丙基)-[2-甲基-5-硝基-6-(2，4，6-三甲基-吡啶 -3-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺

室温下用60％氢化钠的油(13mg，0.3mmol)处理3-羟基-2，4，6-三甲 基吡啶(41mg，0.3mmol)的1ml无水THF溶液。将反应混合物冷却至-78 ℃，然后加入(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1- 乙基-丙基)-胺(78mg，0.3mmol)的1ml无水THF溶液。将反应混合物 在-78℃搅拌1小时，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥和浓缩， 得到91mg(84％)标题化合物为白色固体。

               mp134-135℃.1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，6.89(s，2H)，4.30(m， 1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.10(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.

                         实施例97 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N4-(1-乙基-丙基)-6 -甲基-吡啶-3，4-二胺

将[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-5-甲基-3-硝基-吡啶 -4-基]-(1-乙基-丙基)-胺(810mg，2.14mmol)和铁(594mg， 10.72mmol)的96ml 1∶1 AcOH∶H2O混合物加热回流2小时。再加入 Fe(600mg)，并将混合物再加热1.5小时。将反应混合物浓缩至干，剩 余物用水淬灭，碱化至pH9.0，用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有 机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物为黄色油。该油经硅胶柱 色谱纯化，用氯仿洗脱，得到570mg 2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧 基)-N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-3，4-二胺为褐色固 体(360mg)。

                                                     mp72-74℃.1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，2H)， 6.11(s，1H)，4.03(d，1H)，3.30(m，1H)，3.07(s，1H)，2.14(s，3H)，2.10(s，6H)，1.4-1.75(m，4H)， 0.97(t，6H)ppm. 相应的二盐酸盐为白色固体。m.p.208-210℃。

                         实施例98 N-[4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧 基)-吡啶-3-基]-乙酰胺

将2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-N4-(1-乙基-丙基)-6 甲基-吡啶-3，4-二胺(250mg，0.763mmol)，乙酐(72mg，0.763mmol)和 三乙胺(77mg，0.763mmol)的5ml二氯甲烷混合物在室温搅拌3小时。混合 物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩至干，得到310mg粗 产物。该产物经硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇的氯仿洗脱，得到250mg(98％ 产率)N-[4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基 -苯氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺为褐色固体。

                   mp154-155℃.1H NMR(CDCl3)δ6.97(0.64H)，6.86(s，2H)，6.26(0.36H)， 6.14(0.64H)，6.12(s，0.36H)，4.80(d，0.64H)，4.40(d，0.36H)，3.2-3.4(m，1H)，2.29(s，3H)， 2.26(s，1.9H)，2.17(s，1.1H)，2.16(s，1.9H)，2.06(s，6H)，1.99(s，1，1H)，1.4-1.75(m，4H)， 0.97(t，6H)ppm.

                         实施例99 N-[2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-乙基-丙氨基) -6-甲基-吡啶-3-基]-乙酰胺

标题化合物(35mg)是作为实施例97所述还原反应的副产品被分离出 来。可以通过2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-N4-(1-乙基- 丙基)-6-甲基-吡啶-3，4-二胺与乙酐和三乙胺的二氯甲烷混合物的 标准酰化反应来制备标题化合物，为褐色固体。

                                          mp161-164℃.1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，2H)， 6.88(s，0.6H)，6.26(s，0.4H)，6.15(s，1H)，4.75(d，0.6H)，4.40(d，0.4H)，3.30(m，1H)， 2.27(s，1.8H)，2.15(s，3H)，2.06(s，6H)，1.98(s，1.2H)，1.4-1.8(m，4H)，0.97(t，6H)ppm.

                         实施例100 1-乙基-3-[4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-2-(2，4，6-三 甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-脲

    1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，6.11(s，1H)，5.38(s，1H)，4.68(s，1H)，4.65(m，1H)，3.2- 3.4(m，3H)，2.28(s，3H)，2.16(s，3H)，2.08(s，6H)，1.4-1.7(m，4H)，1.10(t，3H)，0.93(t，6H)ppm.

                         实施例101 N-[4-(1-乙基-丙基)-2-甲基-N”-(2，4，6-三甲基-吡啶 -3-基)-嘧啶-4，5，6-三胺

用类似于实施例93所述方法，通过氢化N-(1-乙基-丙基)-2 -甲基-5-硝基-N”-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4，5 -二胺来制备标题化合物。

                                                1H NMR(CDCl3)δ6.9(s，1H)，6.25(brs，1H)， 4.7(d，1H)，4.08(m，1H)，2.5(s，3H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)， 2.20(s，3H)，1.45-1.7(m，4H)， 0.98(t，6H)ppm.

                         实施例102 N4-(1-乙基-丙基)-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -嘧啶-4，5-二胺

用类似于实施例93所述方法，通过氢化(1-乙基-丙基)-[2-甲 基-5-硝基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺来制 备标题化合物。

                                1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.52(d，1H)，4.10(m，1H)， 2.94(brs，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.8(m，4H)，0.95(t，6H)ppm， 相应的的盐酸盐

                          mp248-250℃.1H NMR(CD3OD)δ6.91(s，2H)，4.00(m，1H)， 2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07(s，6H)，1.6-1.8(m，4H)，1.00(t，6H)ppm.

                         实施例103 [6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基]-(2，4，6 -三甲基-苯基)-胺

将3-戊醇(0.5ml)和60％氢化钠的油(89mg，2.22mmol)的2ml无水 THF混合物搅拌2分钟，然后在-78℃用6-(氯-2-甲基-5-硝基 -嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(350mg，1.14mmol)的 3ml无水THF处理，并在此温度搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。混合 物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到粗产物。该产 物经硅胶柱色谱纯化，用2∶1己烷∶二氯甲烷洗脱，得到331mg(85％)标 题化合物为黄色固体。 mp112-113℃.1H NMR(CDCl3)δ9.48(brs，1H)，6.49(s，2H)，5.37(m，1H)，2.33(s，3H)， 2.29(s，3H)，2.18(s，6H)，1.7-1.9(m，4H)，0.99(t，6H)ppm.

                         实施例104 N-(1-乙基-丙基)-2-甲基-5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基- 苯基)-嘧啶-4，5-二胺

用类似于实施例5所述方法，由1-乙基丙胺制备标题化合物。

                                               1H NMR(CDCl3)δ10.48(s，1H)，9.25(d，1H)， 6.94(s，2H)，4.37(m，1H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，6H)，1.5-1.8(m，4H)，0.97(t，6H) ppm.

                         实施例105 6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-N4-(2，4，6-三甲基-苯基) -嘧啶-4，5-二胺

用类似于实施例93所述方法，由[6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲 基-5-硝基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺制备标题化 合物。

                          1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，2H)，5.96(s，1H)，5.12(m，1H) 2.85(brs，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(s，6H)，1.70(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.

                         实施例106 [6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基]-(2，4，6 -三甲基-吡啶-3-基)-胺

用类似于实施例103所述方法，由(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧 啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基)-胺和3-戊醇钠制备 标题化合物。

                                                              1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)， 6.95(s，1H)，-5.35(m，1H).2.53(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)，1.7-1.9(m，4H)， 0.98(t，6H)ppm.

                         实施例107 N-(1-乙基-丙基)-2-甲基-N”-(2，4，6-三甲基-苯基)- 嘧啶-4，5，6-三胺

用类似于实施例93所述方法，由N-(1-乙基-丙基)-2-甲基 -5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺制备标题 化合物。

                        1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，2H)，6.10(s，1H)，4.78(d，1H)， 4.03(m，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.20(s，6H)，1.4-1.6(m，4H)，0.91(t，6H)ppm.

                         实施例108 6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)- 7，9-二氢-嘌呤-8-酮

将6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-N4-(2，4，6-三甲基-苯 基)-嘧啶-4，5-二胺(182mg，0.554mmol)，三乙胺(39mg，0.388mmol) 和三光气(58mg，0.196mmol)的6ml无水THF混合物在室温搅拌30分钟。 混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到177mg(90％) 标题化合物为白色固体。

    mp 159-160℃.1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，6.99(s，2H)，5.30(m，1H)，2.47(s，3H)， 2.32(s，3H)，2.08(s，6H)，1.73(m，4H)，0.94(t，6H)ppm.

                         实施例109 6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-N4-(2，4，6-三甲基-吡啶-3 -基)-嘧啶-4，5-二胺

用类似于实施例93所述方法，由[6-(1-乙基-丙氧基)-2-甲 基-5-硝基-嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-吡啶-3-基)-胺制 备标题化合物。

                          1H NMR(CDCl3)，δ6.89(s，1H)，5.97(s，1H)，5.29(m，1H)， 2.90(brs，1H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，1.68(m.4H)， 0.93(t，6H)popm.

                           实施例110 6-(1-乙基-丙氨基)-2-甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)- 7，9-二氢-嘌呤-8-酮

用类似于实施例108所述方法，由N-(1-乙基-丙基)-2-甲基 -5-硝基-N’-(2，4，6-三甲基-苯基)-嘧啶-4，5，6-三胺制备标 题化合物。

              1H NMR(CDCl3)δ6.59(s，2H)，5.28(d，1H)，3.92(m，1H)， 2.40(s，3h)，2.32(s，3H)，2.08(s，6H)，1.25-1.45(m，4H)，0.80(t，6H)ppm.

                         实施例111 N4-(1-乙基-丙基)-6，N3，N3-三甲基-2-(2，4，6-三甲基- 苯氧基)-吡啶-3，4-二胺和N4-(1-乙基-丙基)-6，N3-二甲 基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺

在-78℃用1M LiN(SiMe3)2的THF(1.0ml，1.0mmol)处理N4-(1- 乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4 -二胺(0.250g，0.763mmol)的无水THF(6ml)溶液，并搅拌10分钟。加入 过量甲基碘，所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯 萃取。有机相被干燥并浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱纯化，用6 ％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到N4-(1-乙基-丙基)-6，N3，N3-三甲 基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-3，4-二胺和N4-(1- 乙基-丙基)-6，N3-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 -3，4-二胺。 N4-(1-乙基-丙基)-6，N3，N3-三甲基-2-(2，4，6-三甲基- 苯氧基)-吡啶-3，4-二胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，6.02(s，1H)，5.55(d，1H)，3.21(m，1H)，2.79(s，6H)， 2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，6H)，1.4-1.75(m，4H)，0.95(t，6H)ppm. N4-(1-乙基-丙基)-6，N3-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧 基)-吡啶-3，4-二胺

    1H NMR(CDCl3)δ6.89(s，2H)，6.10(s，1H)，4.84(d，1H)，3.30(m，1H)，2.98(s，1H)， 2.72(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，2.12(s，6H)，1.45-1.70(m，4H).0.99(t，6H)ppm.

                         实施例112 N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基) -嘧啶-3-氯-4-胺

用类似于实施例33-39那些方法，由3，4-二氯-6-甲基-2- (2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶和1-乙基-丙胺制备标题化合物。

                                           1H NMR(CDCl3)δ8.87(s，2H)，4.97(d，1H)， 4.12(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(s，6H)，1.4-1.8(m，4H)，0.96(t，6H)ppm.

                         实施例113 丁基-{2，8-二甲基-9-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-嘌呤-6- 基}乙基-胺

将N-丁基-N-乙基-2-甲基-N’-(2，4，6-三甲基-苯基)- 嘧啶-4，5，6-三胺(105mg，0.63mmol)，邻乙酸三乙酯(0.204g，1.25mmol) 和10mg p-TsOH的甲苯混合物加热回流过夜。将混合物浓缩至干，剩余物 用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到黄色油。该油经 硅胶柱色谱纯化，用1∶1己烷∶氯仿洗脱，得到标题化合物。

                                   1H NMR(CDCl3)δ7.01(s，2H)，3.9-4.1(m，4H)，2.45(s，3H)， 2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91(s，6H)，1.6-1.8(m，2H)，1.36-1.5(m，2H)，1.29(t，3H)，0.99(t，3H) ppm.

                         制备例A (6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺

将2，5-二甲基-4，6-二氯嘧啶(1.77g，10mmol)和三乙胺(2.70g， 20mmol)的6ml DMSO混合物在160℃油浴中加热4小时。混合物用水淬 灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得到粗产物。经硅胶柱 色谱纯化后用己烷研制，得到白色晶体。高MS分析，计算值：275.1185； 实测值：275.11667。

                                           IR(KBr)3290，3240，2900， 1540cm-1.1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，5.85(s，1H)，2.33(s，3H)，2.87(s， 3H)，2.24(s，3H)，2.12(s，6H)ppm.

                         制备例B (6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-甲基-(2，4，6-三甲基-苯基) -胺

将(6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-苯基) -胺(276mg，1mmol)的无水THF(2ml)溶液用氢化钠(60％的油，60mg， 1.5mmol)在室温处理。搅拌2分钟后加入过量甲基碘(0.5ml)，所得混合物 在室温搅拌20分钟。混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有 机相，干燥并浓缩，得到淡黄色固体(255mg)。

                                 1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，3.26(s，3H)，2.50 (s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(s，6H)，1.39(s，3H)ppm.

                         制备例C 4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶

将2，4，6-三甲基-苯酚(2.720g，20mmol)的60ml无水THF溶液用 NaH(60％的油，1.200g，30mmol)在室温处理。室温搅拌15分钟后加入 2，5-二甲基-4，5-二氯嘧啶(3.34g，20mmol)，然后加热回流15小时。混 合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥并浓缩，得 到5.4528g米色固体。将此固体从异丙醇重结晶，得到5.l345g淡黄色固体。 m.p.86-87℃；高MS分析(C15H17CIN20)：计算值：276.1025；实 测值：276.10369。

                                              1H NMR(CDCl3)δ6.87(s， 2H)，2.37(s，6H)，2.28(s，3H)，2.01(s，6H)ppm.

                         制备例D 2，4-二氯-3，6-二甲基吡啶

将2，4-二羟基-3，6-二甲基吡啶(2.85g，20.58mmol)，POCl3(15ml) 和N，N-二乙基苯胺(3.6ml，22.64mmol)的混合物加热回流3小时。将冷 却的混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到3.02g 粗产物。经硅胶柱色谱纯化(用氯仿洗脱)后得到1.3102g标题化合物为黄 色油。

                    1H NMR(CDCl3)δ7.07(s，1H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H) ppm.

                         制备例E 4-氯-3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶

将2，4，6-三甲基-苯酚(450mg，3.31mmol)的2ml DMSO溶液用NaH(60％的油，160mg，4.5mmol)处理。5分钟后加入2，4-二氯-3，6-二甲 基吡啶(528mg，3mmol)，然后在130℃油浴加热6小时。混合物用水淬灭， 用EtOAc萃取。有机相被干燥并浓缩，得到812.5mg含两种区域异构体 (regioisomer)的粗产物。经硅胶柱色谱分离(用1∶1 CHCl3∶己烷洗脱)， 得到标题化合物为白色晶体(141mg)。m.p.57-62℃；高MS分析 (C16H18CINO)：计算值：275.1072；实测值：275.70172。

                                                      IR(KBr)2951，2920，1592， 1564cm-1；1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，2H)，6.77(s，1H)，2.39(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18 (s，3H)，2.03(s，6H)ppm. 未知区域异构体的区域化学(性质)通过X射线结构分析确定，为2-氯 -3，6-二甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶。

将2M PCl5的二氯甲烷(0.022ml)加到4-氯-2，5-二甲基-6- (2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1-氧化物(34mg)的1ml无水二氯甲 烷溶液中。之后，将混合物加热回流0.5小时。将剩余物倒入冰水，用二氯 甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，用饱和碳酸钠中和，干燥并浓缩，得到47mg 粗产物。粗产物经放置结晶，得到31mg(95％)标题化合物为白色晶体。

                         制备例F (6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基苯基)-乙腈

向米基乙腈(0.900g，5.65mmol)的8ml无水THF溶液中加入氢化钠 (60％的油，0.250g，6.21mmol)，并将混合物在室温搅拌40分钟。之后， 加入2，5-二甲基-4，6-二氯嘧啶(1.000g，5.65mmol)，所得混合物被加热 回流5小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩， 得到1.800g黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷洗脱， 得到0.986g(58.3％)标题化合物为白色晶体。

                                                             mp100-102℃.1H NMR (CDCl3)δ6.86(s，2H)，5.60(s，1H)，2.69(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，6H)，1.92(s，3H) ppm.

                         制备例G 2-(6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯基) -丙腈

将(6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基苯基)- 乙腈(0.250g，0.834mmol)的4ml无水THF溶液冷却至-78℃，并用双三 甲基甲硅烷基氨基化锂(1.0M于THF，0.92ml)处理，然后在室温搅拌45 分钟。加入甲基碘(0.426g，3.00mmol)。将混合物逐渐暖至室温，并搅拌1 小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得 到黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶6)洗脱， 得到161mg(62％)黄色固体。

    mp181-183℃.1H NMR(CDCl3)δ6.980(s，2H)，3.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24 (s，3H)，2.21(s，6H)，1.25(s，3H)ppm.

                         制备例H 4-羟基-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苄基)-嘧啶

将(6-氯-2，5-二甲基嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基苯基)- 乙腈(1.5g，5.0mmol)和60ml 85％磷酸混合物加热回流2小时。将混合物 冷却至室温，并用水稀释，用氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩， 得到1.21g(95％)标题化合物为白色固体。m.p.260-262℃。

                         制备例I 4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苄基)-嘧啶

将4-羟基-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苄基)-嘧啶(1.2g， 4.68mmol)和POCl3(25ml)混合物加热回流1小时。将混合物冷却并蒸发 至干。剩余物被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥 并浓缩，得到1.24g(97％)金黄色晶体。m.p.82-84℃。

                         制备例J

用类似于制备例C方法，由5-取代-4，5-二氯-2-甲基-嘧啶和 取代的苯酚，在四氢呋喃中，在碱(氢化钠)存在下，在下面所指的温度 下，制备下列化合物。 5-叔丁基-4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶

反应在THF中及回流温度下进行，得到白色晶体。mp70-72℃，

1H NMR(CDCl3)δ6.82(e，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.96(s，6H)，1.60(s，9H)

ppm. 4-氯-5-异丙基-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶

反应在THF中及回流温度下进行，得到白色晶体。mp68-70℃，

1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，3.60(m，1H)，2.36 (3，3H)，2.29(s，3H)，2.00(3，6H)，

1.43(s，3H)，1.41(s，3H)ppm. 4，5-二氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶

反应在室温下进行，得到白色晶体。

                                         mp68-70℃.1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.04(s，6H)ppm. 4-氯-6-溴-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶

反应在0℃到室温下进行。

                                             1H NMR(CDCl3)δ6.88(s， 2H)，2.41(3，3H)，2.29(s，3H)，2.03(s，6H)ppm. 4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-嘧啶-5-腈

反应在-40℃进行，得到黄色晶体。

                                           mp89-91℃.1H NMR (CDCl3)δ6.89(s，2H)，2.51(s，3H)，2.29(s，3H)，2.04(s，6H)ppm.

                         制备例K 2，4-二氯-3，6-二甲基-吡啶1-氧化物

将2，4-二氯-3，6-二甲基-吡啶(790mg，4.49mmol)和50％间-氯 -过苯甲酸(1.544g，4.49mmol)的10ml氯仿混合物在室温搅拌20小时。混 合物用水淬灭，依次用饱和硫代硫酸钠，饱和碳酸钠和盐水洗涤，用氯仿 萃取。有机相被干燥并浓缩，得到954mg粗产物。该产物经硅胶纯化，得 到562mg标题化合物为白色晶体。

(第67页数据6)mp131-132℃.1H NMR(CDCl3)δ7.22(s，1H)，2.51 (s，3H)，2.47(3，3H)ppm.

                         制备例L

用类似于制备例K方法，由适当2，4-二氯-吡啶和氧化剂制备下列化 合物。 2，4-二氯-6-甲基-1-氧-烟酸甲酯

M.p.90-91.5℃.1H NMR(CDCl3)δ7.26(s，1H)，3.98(s，3H)，2.54(s，3H)ppm. (2，4-二氯-6-甲基-1-氧-吡啶-3-基)甲醇

M.p.188-191℃.1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，4.87(d，2H)，2.47(s，3H)，2.08 (t，1H，OH)ppm. 2，4-二氯-3，5，6-三甲基-1-氧化物

    M.p.146-148℃.1H NMR(CDCl3)δ2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，2.38(s，3H)) ppm. 2，4-二氯-6-甲基-吡啶1-氧化物

    M.p.100-102℃.1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.22(d，1H)，2.55(s，3H) ppm.

                         制备例M 4-氯-2，5-二甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1-氧化 物

将2，4，6-三甲基苯酚(415mg，3.05mmol)的无水THF(20ml)溶液用60 ％氢化钠的油(122mg，3.05mmol)在室温下处理。H2全部放出后加入2，4- 二氯-3，6-二甲基-吡啶1-氧化物(585.4mg，3.05mmol)，并将所得混 合物加热回流2小时。混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机 相被干燥并浓缩至干，得到固体。将固体从石油醚重结晶，得到802mg(90％) 标题化合物为白色晶体。

                mp106-107℃.1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，1H)，6.78(s，2H)，2.41(s， 3H)，2.36(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06(s，6H)ppm.

                         制备例N

用类似于制备例M方法，由适当2，4-二氯-吡啶-1-氧化物和适当 苯酚或苯硫酚，在碱(叔丁醇钾，氢化钠，或氢化钾)存在下，在无水THF 中和室温到回流温度下，制备下列化合物。 2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-氯-3，6-二甲基-吡啶1 -氧化物

                 mp137-139℃.1H NMR(CDCl3)δ7.12(s，2H)，7.08(s，1H)， 2.42(s，6H)，2.09(s，6H)ppm. 4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶1 -氧化物

1H NMR(CDCl3)δ7.08(s，1H)，6.97(s，2H)，2.42(s，6H)，2.09(s，6H)ppm， 4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1-氧-烟酸甲酯

   1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，1H)，6.78(s，2H)，3.48(s，3H)，2.52(s，3H)，2.22(s， 3H)，2.08(s，6H)ppm. 4-氯-2，3，5-三甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1-氧 化物

    White crystals，mp132-134℃.1H NMR(CDCl3)δ6.75(s，2H)，2.47(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，6H)ppm. 4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶1-氧化物

    White crystals，mp191-193℃.1H NMR(CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.95(s，2H)，2.62 (s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，6H)ppm. 4-氯-2-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-3，6-二甲基-吡啶1-氧化 物

    white crystals，mp148-151℃.1H NMR(CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.02(s，1H)，6.88 (s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)ppm. 4-氯-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-3，6-二甲基-吡啶1-氧 化物 白色晶体                mp132-134℃.1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.91(s，2H)，2.46 (s，3H)，2.31(s，6H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.

                           制备例O

用类似于制备例E第二段所述方法，由适当4-氯-6-取代苯氧基- 吡啶1-氧化物和三氯化磷，制备下列化合物。 2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-4-氯-3，6-二甲基-吡啶 白色晶体                  1H NMR(CDCl3)δ7.22(s，2H)，6.81(s，1H)，2.40(s，3H)，2.20 (s，3H)，2.05(s，6H)ppm. 4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-3，6-二甲基-吡啶 白色晶体                  1H NMR(CDCl3)δ7.07(s，2H)，6.81(s，1H)，2.41(s，3H)，2.20 (s，3H)，2.06(s，6H)ppm. 4-氯-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯 黄色晶体                  mp122-125℃.1H NMR(CDCl3)δ6.84(s，2H)，6.82(s，1H)， 3.94(s，3H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，6H)ppm. 4-氯-2，3，5-三甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 白色晶体              mp101-103℃.1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，2.39(s，3H)， 2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，2.01(s，6H)ppm. 4-氯-2-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶 白色晶体              mp46-48℃.1H NMR(CDCl3)δ6.92(s，2H)，6.84(s，1H)，2.62 (s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，6H)ppm. 4-氯-2-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-3，6-二甲基-吡啶 白色晶体               mp148-151℃.1H NMR(CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.02(s，1H)， 6.88(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)ppm. 4-氯-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-3，6-二甲基-吡啶 白色晶体             mp132-134℃.1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.91(s，2H)， 2.46(s，3H)，2.31(s，6H)，2.27(s，3H)，2.10(s，3H)ppm.

                         制备例P 2-氯-4-(1-乙基-丙氨基)-6-甲基-烟酸甲酯

将2，4-二氯-6-甲基-烟酸甲酯(2.228g，10.13mmol)和1-乙基- 丙基胺(1.762g，20.26mmol)的DMSO(4ml)混合物在110℃加热5小时，然 后在室温过夜。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩， 得到1.796g粗产物。该产物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿至5％甲醇的氯仿 洗脱，得到1.167g(43％)标题化合物为无色油。

                                                                   1H NMR(CDCl3) δ7.14(brs，1H)，6.27(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(m，1H)，2.33(s，3H)，1.3-1.6(m，4H)， 0.88(t，6H)ppm.

                         制备例Q (2-氯-6-甲基-3-硝基-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基) -胺

将2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(250mg，1.21mmol)和1- 乙基-丙基胺(105mg，1.21mmol)的DMSO(4ml)混合物在室温搅拌15小 时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相被干燥并浓缩，得到280mg 黄色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用65％氯仿的己烷洗脱，得到110mg (35％)标题化合物为黄色晶体。

                                                                         mp 82-84℃.1H NMR(CDCl3)δ6.57(d，1H)，6.46(s，1H)，3.39(m，1H)，2.42(s，3H)，1.4- 1.8(m，4H)，0.94(t，6H)ppm

                           制备例R (6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(1-乙基-丙氨基) -胺

将2-甲基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(208mg，1.00mmol)和1- 乙基-丙基胺(87mg，1.03mmol)的2ml无水THF混合物在-78℃搅拌4小 时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩， 得到绿色油。该油经硅胶柱色谱纯化，用1∶1己烷∶氯仿洗脱，得到93mg (35％)标题化合物。 

                                                               1H NMR(CDCl3) δ7.50(brs，1H)，4.29(m，1H)，2.51(s，3H)，1.4-1.8(m，4H)，0.92(t，6H)ppm.

                         制备例S (6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，4，6-三甲基-吡 啶-3-基)-胺

将2-甲基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(208mg，1.00mmol)的2.5ml 乙腈溶液用2，4，6-三甲基-3-氨基-吡啶(273mg，2mmol)处理，并在室 温搅拌2小时。混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤， 干燥并浓缩，得到红色剩余物。该剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿至6 ％甲醇的氯仿洗脱，得到110mg(36％)标题化合物为橙色油。

                                             1H NMR(CDCl3)δ8.78(brs，1H)，6.97 (s，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)ppm.