用于操作小型模式生物的器具、套件和方法
阅读：316发布：2020-06-12
专利汇可以提供用于操作小型模式生物的器具、套件和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文中提供用于处理并操作小型模式 生物 以进行小分子、化合物、生物活性剂和/或环境条件的高通量筛选的小型装置、系统和方法。公开了用于以阵列形式容纳小型模式生物的器具，其包括通过固体 支撑 件连接的腔室阵列，其中每个腔室的底部具有圆形底部井，其中所述圆形底部井的圆形底部包含一个或多个孔，该一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开。，下面是用于操作小型模式生物的器具、套件和方法专利的具体信息内容。
1.一种用于以阵列形式容纳小型模式生物的器具，包含：
通过固体支撑件连接的腔室阵列，其中每个腔室的底部部段包括圆形底部井，所述圆形底部井具有延伸通过所述井的一个或多个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能够透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开。
2.如权利要求1所述的器具，进一步包含在所述腔室阵列的至少一个腔室中的小型模式生物。
3.如前述权利要求中的任一项所述的器具，其中所述阵列包含呈8排×12列形式的96个腔室。
4.如前述权利要求中的任一项所述的器具，其中所述固体支撑件是塑料。
5.如前述权利要求中的任一项所述的器具，其中所述固体支撑件从由UV固化树脂、聚苯乙烯或聚丙烯和基质覆层组成的组群中选择。
6.如权利要求2所述的器具，其中所述小型模式生物从由黑腹果蝇、水蚤、绿钩虾、秀丽隐杆线虫和斑马鱼组成的组群中选择。
7.如前述权利要求中的任一项所述的器具，其中所述固体支撑件进一步包含至少3个对准孔。
8.如前述权利要求中的任一项所述的器具，其中所述形成在圆形底部中的一个或多个孔的尺寸是约350微米。
9.如前述权利要求中的任一项所述的器具，进一步包含转接板，所述转接板使所述腔室阵列能够与接收板互连，其中所述接收板包含圆形深井阵列。
10.如权利要求9所述的器具，其中所述转接板包含方井转圆井转接器阵列。
11.如权利要求1所述的器具，其中所述腔室阵列的顶部被可移除层覆盖，所述小型模式生物不能透过所述可移除层。
12. 一种套件，其包含用于以阵列形式容纳小型模式生物的喂养板、接收板、和用于其使用的用法说明，其中所述喂养板包含：
通过固体支撑件连接的腔室阵列，其中每个腔室的底部包括圆形底部井，所述圆形底部井具有一个或多个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能够透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止所述小型模式生物离开，以及
所述接收板包含圆形深井阵列，并且其中所述接收板与所述喂养板直接地或通过转接板界面连接。
13.如权利要求12所述的套件，其中所述阵列包含呈8排×12列形式的96个腔室。
14.如权利要求12或权利要求13所述的套件，其中所述固体支撑件是塑料。
15.如权利要求12-14中的任一项所述的套件，其中所述固体支撑件从由UV固化树脂、聚苯乙烯或聚丙烯和基质覆层组成的组群中选择。
16.如权利要求12-15中的任一项所述的套件，其中所述用于腔室阵列的固体支撑件进一步包含至少3个对准孔。
17.如权利要求12-16中的任一项所述的套件，其中所述圆形底部的一个或多个孔的尺寸是约350微米。
18.如权利要求11-16中的任一项所述的套件，进一步包含转接板，所述转接板使所述腔室阵列能够与所述接收板互连，其中所述接收板包含圆形深井阵列。
19.一种用于使小型模式生物与测试化合物接触的方法，所述方法包含：将所述测试化合物引入到96井板，并使包含所述测试化合物的96井板与如权利要求2-10中任何一项所述的器具接触，从而使小型模式生物与所述测试化合物接触。
用于操作小型模式生物的器具、套件和方法
[0001] 相关申请的交叉引用本申请要求于2014年11月14日提交的题为Device and System for Manipulating
Small Model Organisms的美国临时专利申请号62/080,181的优先权。该申请全部内容通
过引用的方式被并入。
Small Model Organisms的美国临时专利申请号62/080,181的优先权。该申请全部内容通
过引用的方式被并入。
[0002] 政府资助支撑该申请的研究由美国开展，由卫生与公共服务部部长作为其代表。
[0003] 发明背景贯穿药物研究的至少最近二十年，由于包括自动化和大型/并行试样处理能力的新技
术的发展，高通量筛选和测序技术已经发展了相当多，自动化和大型/并行试样处理能力缩短了获取结果所需的时间段，并显著扩展了可在固定时间单位内获取并处理的数据量。然
而，由于差的通量和测试化合物的过量使用，所述测试化合物往往是有限的，动物模型的使用仍然是昂贵的，这转而限制了新型治疗处理的发现和发展。
术的发展，高通量筛选和测序技术已经发展了相当多，自动化和大型/并行试样处理能力缩短了获取结果所需的时间段，并显著扩展了可在固定时间单位内获取并处理的数据量。然
而，由于差的通量和测试化合物的过量使用，所述测试化合物往往是有限的，动物模型的使用仍然是昂贵的，这转而限制了新型治疗处理的发现和发展。
[0004] 可供在小型模式生物中使用的先进的基因工具和跨越模式生物和哺乳动物（包括人类）的生物学机制和蛋白质功能的进化保守性已推进小型模式生物融合到药物发现过程
中。模式系统的使用加速并促进了初期药物筛选试验的进行，使得能够更加有效地发现假
定目标并产生新型的治疗处理，否则，利用较大型的动物模型（也就是大鼠、豚鼠、小鼠、狗、兔子、猴子等）这将非常昂贵而且难以发现。然而，由于对于劳动密集操作生物的要求、需要大量的测试化合物来进行实验、无法在生命期处理上最大化、可获得的生长条件、和以与高通量试样处理平台兼容的阵列形式（例如，96井板形式或更高）被培养和操作的能力，在高通量筛选上使用更加小型的模式生物存在一些限制。
中。模式系统的使用加速并促进了初期药物筛选试验的进行，使得能够更加有效地发现假
定目标并产生新型的治疗处理，否则，利用较大型的动物模型（也就是大鼠、豚鼠、小鼠、狗、兔子、猴子等）这将非常昂贵而且难以发现。然而，由于对于劳动密集操作生物的要求、需要大量的测试化合物来进行实验、无法在生命期处理上最大化、可获得的生长条件、和以与高通量试样处理平台兼容的阵列形式（例如，96井板形式或更高）被培养和操作的能力，在高通量筛选上使用更加小型的模式生物存在一些限制。
[0005] 上述限制妨碍了模式生物在高通量筛选环境中的使用，存在解决这些限制的若干尝试，这样的尝试包括毛细喂养器（CAFE）检测，其中带有感兴趣的处理（例如，药物）的小体积的液体食物在毛细管中被提供给蝇，毛细管插入在窄的小瓶的盖中（见Ja et al.,
2007）。然而，这种类型的壳体实际上使得筛选更加劳动密集，限制了可准备的试样的数目，转而限制了可测试的浓度和复制品的数目。这样的壳体还使可处理的不同生长阶段的范围
限于仅成体。
2007）。然而，这种类型的壳体实际上使得筛选更加劳动密集，限制了可准备的试样的数目，转而限制了可测试的浓度和复制品的数目。这样的壳体还使可处理的不同生长阶段的范围
限于仅成体。
发明内容
[0006] 本公开提供小型系统、全动物喂养单元间高通量（Whole Animal Feeding Flat High-Throughput ）(WAFFL-HT)和方法，其使小型模式生物的操作能够减少，以及使药物和麻醉剂的使用能减少，从而有助于小型模式生物的自动化和/或增强的通量操作和/或筛选
的进行。所公开的系统和方法还使得能够以液体和糖浆稠度的食物培育模式生物，减少对
于每次实验的劳动密集准备，并容许生物以适合自动化系统/平台的标准微板的阵列形式
在原位被处理（例如，将小型模式生物容纳在与标准96井微板直接兼容的96井微板形式
内）。由此，本公开的组合物提供了利用机器人系统来自动化使用小型模式生物的选择。
的进行。所公开的系统和方法还使得能够以液体和糖浆稠度的食物培育模式生物，减少对
于每次实验的劳动密集准备，并容许生物以适合自动化系统/平台的标准微板的阵列形式
在原位被处理（例如，将小型模式生物容纳在与标准96井微板直接兼容的96井微板形式
内）。由此，本公开的组合物提供了利用机器人系统来自动化使用小型模式生物的选择。
[0007] 在某些方面中，本发明公开特别提供了：组合物，该组合物用于以小型阵列形式容纳小型模式生物（例如，黑腹果蝇、水蚤、绿钩虾（Hyalella）、秀丽隐杆线虫、斑马鱼等）；和如下的方法，即利用所述组合物例如作为平台来筛选所给予的药剂（例如，小分子、核酸、多肽、病原体等）和/或条件（例如，热、冷、变化的大气条件、振动、磁场等）对小型模式生物的影响的方法。阵列式的壳体有利地提供了以可接受自动化和高通量筛选两种方式进行这样筛选的平台。
[0008] 本公开的一个方面提供用于以阵列形式容纳小型模式生物的器具，该器具包括通过固体支撑件连接的腔室阵列，其中每个腔室的底部包括圆形底部井，其中圆形底部井包
括一个或多个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开。在本公开的某些实施例中，所述腔室阵列的顶部是敞开的。替代地，所述腔室阵列的顶部可被比如垫的可移除层覆盖，小型模式生物不能透过该可移除层。
括一个或多个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开。在本公开的某些实施例中，所述腔室阵列的顶部是敞开的。替代地，所述腔室阵列的顶部可被比如垫的可移除层覆盖，小型模式生物不能透过该可移除层。
[0009] 在某些实施例中，小型模式生物存在于所述腔室阵列的至少一个腔室中。
[0010] 可选地，阵列包括呈8排×12列形式的96个腔室。然而，本领域技术人员将容易理解，阵列可包括任何数目的腔室，并且可以以各种各样的构造/形式被形成。例如，阵列可构造成与标准的6、12、24或48井板形式一起使用。替代地，阵列可构造成非标准的或非对称性的，并且包括例如95井。
[0012] 在某些实施例中，小型模式生物是黑腹果蝇、水蚤、绿钩虾、秀丽隐杆线虫或斑马鱼。
[0013] 在一个实施例中，所述腔室阵列进一步包括至少3个对准井。
[0014] 在另一个实施例中，圆形底部井的一个或多个孔的尺寸是约350微米。
[0015] 在某些实施例中，器具进一步包括转接板，本文中也称为转移板，其使得所述腔室阵列能与接收板互连，其中接收板包括圆形深井阵列。可选地，转接板包括方井转圆井转接器阵列。
[0016] 本公开的另一个方面提供如下套件，所述套件包括用于以阵列形式容纳小型模式生物的器具、接收板、和用于套件使用的用法说明，其中器具包括通过固体支撑件连接的腔室阵列，其中每个腔室的底部包括圆形底部井，其中圆形底部井的圆形底部包括一个或多
个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开，并且所述腔室阵列的顶部被可移除层覆盖，小型模式生物不能透过该可移除层（硅酮垫、AXYGEN®、AXYMATTM AM-2ML-RD），并且接收板包括圆形深井阵列，其中接收板与器具直接地或通过转接板的使用界面连接。
个孔，所述一个或多个孔：（a）具有足够大的尺寸，以能透过液体；以及（b）具有足够小的尺寸，以防止小型模式生物离开，并且所述腔室阵列的顶部被可移除层覆盖，小型模式生物不能透过该可移除层（硅酮垫、AXYGEN®、AXYMATTM AM-2ML-RD），并且接收板包括圆形深井阵列，其中接收板与器具直接地或通过转接板的使用界面连接。
[0017] 在另外的方面，本公开提供用于使小型模式生物与感兴趣的测试化合物或处理（例如，小分子、药物）接触的方法，该方法包括：将测试化合物引入到标准96井板，并使含有感兴趣测试化合物/处理的96井板与本公开的器具接触，从而使小型模式生物与测试化合
物接触。
物接触。
[0019] 因此，本公开所属领域普通技术人员将更加容易理解如何运用本公开的系统、装置和方法，参考附图在下文中详细描述本公开的实施例，其中：
图1A和1B分别提供本公开的示例性的96井喂养板的顶视图和底视图；
图2A-2G提供图1A和1B的示例性的96井喂养板的各种视图；
图3A和3B分别提供本公开的示例性的96井转移转接器的顶视图和底视图；
图4A-4F提供图3A和3B的示例性的96井转移转接器的各种视图；
图5A和5B分别提供本公开的示例性的96井接收板的顶视图和底视图；
图6A-6E提供图5A和5B的示例性的96井接收板的各种视图；
图7A和7B示出本公开的示例的96井小型系统的完整的全套；
图8A-8D提供本公开的示例性的96井喂养板的各种视图；
图9A和9B提供本公开的示例性的96井转移转接器的视图；以及
图10A-10D提供本公开的示例性的96井接收板的各种视图。
图1A和1B分别提供本公开的示例性的96井喂养板的顶视图和底视图；
图2A-2G提供图1A和1B的示例性的96井喂养板的各种视图；
图3A和3B分别提供本公开的示例性的96井转移转接器的顶视图和底视图；
图4A-4F提供图3A和3B的示例性的96井转移转接器的各种视图；
图5A和5B分别提供本公开的示例性的96井接收板的顶视图和底视图；
图6A-6E提供图5A和5B的示例性的96井接收板的各种视图；
图7A和7B示出本公开的示例的96井小型系统的完整的全套；
图8A-8D提供本公开的示例性的96井喂养板的各种视图；
图9A和9B提供本公开的示例性的96井转移转接器的视图；以及
图10A-10D提供本公开的示例性的96井接收板的各种视图。
[0020] 结合附图，主题公开的这些和其它的方面将从本发明的下列详细描述中变得对本领域普通技术人员更加容易显见。
具体实施方式
[0021] 本文中公开了用于容纳并操作模式生物的装置、系统、器具和方法的特定实施例的详细描述。将理解的是，所公开的实施例仅是本发明的某些方面被实施可采用的方式的
示例，并且不代表可具体化本发明的所有方式的穷尽列举。事实上，将理解的是，本文中描述的系统、装置和方法可以以各种各样的和替代的形式具体化。此外，附图不一定按照比例绘制，一些特征可能被夸大或最小化以示出特定部件的细节。
示例，并且不代表可具体化本发明的所有方式的穷尽列举。事实上，将理解的是，本文中描述的系统、装置和方法可以以各种各样的和替代的形式具体化。此外，附图不一定按照比例绘制，一些特征可能被夸大或最小化以示出特定部件的细节。
[0022] 熟知的部件、材料或方法不一定被十分详细地描述，以便避免模糊本公开。本文中公开的任何特定的结构细节和功能细节将不被解释为限制性的，而是仅作为权利要求的基础和作为教导本领域技术人员以各种方式使用本发明的代表性基础。
[0024] 本发明至少部分涉及用于以阵列形式容纳并操作小型模式生物的小型器具、装置或系统，其允许小型模式生物在自动化、高通量的药物筛选平台中的使用。如将在以下详细描述的，本公开的小型系统的特定实施例包括喂养板，其具有腔室阵列，腔室能够容纳小型模式生物，同时还容许小型模式生物暴露于食物和/或测试化合物，所述食物和/或测试化
合物被提供在喂养板的腔室阵列之外的井阵列内（例如，包含呈液态的食物和/或测试化合物的96井板，例如，如在图1A、1B、2A-2G和8A-8D中示出的）内。本公开的小型系统的实施例还包括转移转接器（例如，如在图3A-3B、4A-4F和9A-9B中示出的），其具有允许喂养板的腔室与接收板互连的接口阵列，其中接收板具有圆形深井阵列，并且可选地，是进一步操作
并/或处理小型模式生物的场所（例如，如在图5A-5B、6A-6E和10A-10D中示出的）。
合物被提供在喂养板的腔室阵列之外的井阵列内（例如，包含呈液态的食物和/或测试化合物的96井板，例如，如在图1A、1B、2A-2G和8A-8D中示出的）内。本公开的小型系统的实施例还包括转移转接器（例如，如在图3A-3B、4A-4F和9A-9B中示出的），其具有允许喂养板的腔室与接收板互连的接口阵列，其中接收板具有圆形深井阵列，并且可选地，是进一步操作
并/或处理小型模式生物的场所（例如，如在图5A-5B、6A-6E和10A-10D中示出的）。
[0025] 本公开的小型系统提供有力的工具，该工具使得能够在小型生物上筛选化学库和/或其它潜在的生物活性剂（例如，作为潜在的药物，作为毒素或环境污染物，等等），与鼠科动物模型相比，小型生物拥有十分多样的可使用的基因工具、短的生命周期和降低的维
持和培养成本。由于筛选以整个生物环境、而非以基于细胞的检测来进行，利用本公开的小型系统的化学的筛选使得能够发现用于新型治疗处理的真正目标。
持和培养成本。由于筛选以整个生物环境、而非以基于细胞的检测来进行，利用本公开的小型系统的化学的筛选使得能够发现用于新型治疗处理的真正目标。
[0026] 利用本公开的小型系统降低了培育模式生物的成本和进行高通量筛选所需的材料的量，这有助于更大的化学库和/或环境条件的筛选。当在可对疾病建模并且/或者通过
靶向基因操作重现疾病的情况下通过可用于小型模式生物的基因工具进一步补充这样的
特性时，由此提供了药物发现的无限选择。此外，本发明的系统还使实验能够在特定基因型的生物上进行，使得能够基于例如研究对象的特定的基因型和/或基因谱来评估并确定最
佳的治疗处理，从而得以实践个体化用药。
靶向基因操作重现疾病的情况下通过可用于小型模式生物的基因工具进一步补充这样的
特性时，由此提供了药物发现的无限选择。此外，本发明的系统还使实验能够在特定基因型的生物上进行，使得能够基于例如研究对象的特定的基因型和/或基因谱来评估并确定最
佳的治疗处理，从而得以实践个体化用药。
[0027] 本公开的小型系统填补了在基于细胞的化学库高通量筛选与鼠科或更高等动物上的假定治疗处理检验之间的空白，前者近年来变得高度自动化，后者仍然是相对劳动密
集且昂贵的过程。
集且昂贵的过程。
[0028] 定义除非另外限定，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有本公开所属领域技术
人员通常理解的含义。下列参考书目给技术人员提供本公开中所使用的术语中的许多的一
般定义：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology
(2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker
ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.),
Springer Verlag (1991); 和Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of
Biology (1991)。如本文中使用的，下列术语具有以下归属于其的含义，除非另外明确说
明。
人员通常理解的含义。下列参考书目给技术人员提供本公开中所使用的术语中的许多的一
般定义：Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology
(2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker
ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.),
Springer Verlag (1991); 和Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of
Biology (1991)。如本文中使用的，下列术语具有以下归属于其的含义，除非另外明确说
明。
[0029] 如本文中使用的，术语“包含”意图表示：组合物和方法包括所列举的成分，但不排除其它的成分。“基本上由……组成”当用于限定组合物和方法时将表示排除对组合具有任何本质意义的其它成分。因此，基本上由本文中限定的成分组成的组合物将不排除来自分离和净化方法的痕量污染物和药物学上可接受的载体，比如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等等。
“由……组成”将表示排除不只是其它组分的微量元素，还有用于给予本发明的组合物的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个限定的实施例在本发明的范围内。
“由……组成”将表示排除不只是其它组分的微量元素，还有用于给予本发明的组合物的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个限定的实施例在本发明的范围内。
[0031] 大约：如本文中使用的，术语“大约”表示列举值的+/-10%。构想“大约”的使用有关本文中列举的所有的范围和值。
[0032] 本文中提供的范围被理解为是对在范围内的所有值的简记。例如，范围1到50被理解为包括来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、
25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和
50组成的组群中的任何的数、数的组合、或子范围。
25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和
50组成的组群中的任何的数、数的组合、或子范围。
[0033] 除非特别陈述或从上下文显而易见，否则如本文中使用的，术语“或”被理解为包括的。
[0034] 由于所公开的装置特别提供了这样的系统，该系统使得能够在被容纳在阵列内的小型模式生物上实施化学库和其它环境条件的高通量筛选，本公开主要涉及自动化的药物
筛选系统和药物筛选检验技术的领域。
筛选系统和药物筛选检验技术的领域。
[0035] 小型系统使得能够以与自动化/机器人平台兼容的阵列形式操作小型生物（例如，96井板形式，然而也可构想其它的阵列形式，例如384井或其它的）。尽管开始利用黑腹果蝇作为模式生物来特征化本发明的小型系统的容量，然而，还构想的是，修改目前的系统以适合在不同生长阶段的其它的小型模式生物，比如水蚤、绿钩虾、秀丽隐杆线虫和斑马鱼，并且修改可容易地进行。在示例的方面中，本发明的小型系统容许在无需使用CO2或麻醉剂的情况下处理并操作成年的蝇，所述CO2或麻醉剂的使用显著改变了蝇的行为和转录谱。
[0036] 系统还使得能够利用非常小体积的液体介质（例如，小于20微升）来培养生物，减少了筛选所需的药物或其它处理的量，还限制了处理用化合物的浪费。通过简单地将喂养板放置在带有感兴趣条件的不同微板（例如，96井微板）上，系统有助于在很短的时间内将生物从一种条件转移到另一种条件。能够以液体介质生长成年的蝇并以阵列（例如，96井）形式操作它们的选择克服了在高通量筛选中使用黑腹果蝇的两个主要限制。相似的限制也
影响了其它的模式生物，提供了目前系统对于许多地区的研究人员的广泛适用性。
影响了其它的模式生物，提供了目前系统对于许多地区的研究人员的广泛适用性。
[0037] 目前描述的系统拥有减少小型模式生物的操作的特性，由于这些模式生物的成年期和/或整个生命周期生活在小型系统中，它们可在该小型系统中原位被处理。通过使用转移转接器和接收板，进一步减少了实验结束时的操作，所述转移转接器和接收板有助于将
生物直接并迅速地转移到可进行RNA/DNA/代谢物提取方法的标准深井板（见例如图10D）
中。使生物的操作最少化是重要的，因为它降低了在模式生物中转录谱变化和/或遭受压力的可能性，同时还减小了在模式生物上进行实验所需的劳动量。
生物直接并迅速地转移到可进行RNA/DNA/代谢物提取方法的标准深井板（见例如图10D）
中。使生物的操作最少化是重要的，因为它降低了在模式生物中转录谱变化和/或遭受压力的可能性，同时还减小了在模式生物上进行实验所需的劳动量。
[0038] 因此，本发明的小型系统使得能够以有效的方式操作并处理小型模式生物，所述方式减少了用于高通量筛选的时间和消耗品。
[0039] 以下更加详细地描述本公开的小型系统的另外的特性和某些可选的修改。
[0040] 现在参考图1A至图2G，其图示了根据本发明的实施例构造的喂养板的若干视图，所述喂养板标示为附图标号（100）。如在这些图中示出的，喂养板（100）包括以圆形井底（8）结束的腔室（12）阵列或井阵列。每个圆形井底（8）具有七个直径350微米的孔（10）。明确构想的是，在本公开的喂养板中容易地可采用在一和二十之间或更大的任何数目的孔，孔隙
尺寸可选地处在从小至1微米或更小到约0.5mm或更大的任何尺寸范围中（条件是：孔的尺
寸没有大到足以允许小型模式生物从喂养板圆形底部的孔中脱出）。因此，示例性的孔尺寸包括大约1微米、2微米、5微米、10微米、20微米、30微米、40微米、50微米、100微米、150微米、
200微米、250微米、300微米、350微米、400微米、450微米和500微米或更大。
尺寸可选地处在从小至1微米或更小到约0.5mm或更大的任何尺寸范围中（条件是：孔的尺
寸没有大到足以允许小型模式生物从喂养板圆形底部的孔中脱出）。因此，示例性的孔尺寸包括大约1微米、2微米、5微米、10微米、20微米、30微米、40微米、50微米、100微米、150微米、
200微米、250微米、300微米、350微米、400微米、450微米和500微米或更大。
[0041] 如图1A中示出的，在某些实施例中，喂养板（100）包括九个孔口（4），在所述孔口处，可装配合金钢销钉，然后利用透明硅酮密封其，这使喂养板（100）能够与小型系统中的补充件（转移转接器和接收板）配合。更一般地来说，这样的孔口/孔（4）还可用于板与自动化/机器人平台（例如，用于小型系统中的喂养板或拥有可用于板对准的孔的其它板的自动化操作的机器人平台）的对准。尽管在本公开的某些板示例中使用了九个孔口（4），明确构想的是，可采用在一和二十之间或更大（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更大）的任何数目的孔用于这样的板对准的目的。在某些实施例中，在本公开的小型系统的喂养板和/或转移转接器和/或接收板中存在至少三个这样的对准孔。对准孔
口/孔（4）还有助于避免整个板的不当旋转，因为它们具有独特的对准来确保板的正确取
向。
口/孔（4）还有助于避免整个板的不当旋转，因为它们具有独特的对准来确保板的正确取
向。
[0042] 本公开的小型系统（500）的喂养板（100）和其余元件设计用于与小型模式生物一起使用。构想的是，可通过下列方式中的一种或多种来实现小型模式生物到本公开的喂养板的初始引入：
（1）将卵和/或幼虫和/或蛹形式的小型模式生物放置到喂养板（100）的每个井（12）中，通过喂养板（100）的圆形井底（8）在接触含有食物的阵列式基座板（例如，标准96井板）时的穿透提供食物。
（1）将卵和/或幼虫和/或蛹形式的小型模式生物放置到喂养板（100）的每个井（12）中，通过喂养板（100）的圆形井底（8）在接触含有食物的阵列式基座板（例如，标准96井板）时的穿透提供食物。
[0043] 在与在本公开的喂养板中容纳蝇最直接相关的某些实施例中，在产卵后十到十一天，利用湿的细刷从果蝇培养小瓶中移走褐色的蛹，且可选地按照性别归类。可基于性梳的存在来区分雄性与雌性。向成年的蝇喂食化学成分明确食物（见Lee and Micchelli,
2013），所述食物有不添加琼脂糖的小修改，从而提供呈液体形式的食物。在将蛹放置在井中且成虫已经出蛹的14小时后，可每天给蝇喂食10ul化学成分明确液体蝇食（CDF）。在常规喂食2天之后，使蝇挨饿持续达12小时，在这期间只允许喝pH7.4的PBS，然后可给蝇喂食带有染色剂（例如，0.5mg/ml的磺酰罗丹明B以及感兴趣的测试化合物的CDF。磺酰罗丹明B的使用使研究人员能够辨认喂食的蝇和没喂食的蝇，以及在给蝇喂食之后带有处理的食物的
剩余体积。在蝇这种具体情况中，圆井（8）中的孔（10）：足够大，以使成年的蝇能够接近食物；但足够小，以避免蝇使它们的翅膀弄湿或浸没。如在图2E-2G中示出的，在某些实施例中，本公开的喂养板实际上包括内台肩（28a、28b），所容纳的蝇可停留在该内台肩上——移离下方的液体食物——同时将其口器（proboscis）延伸到液体食物中来进食。构想的是，可选地通过修改喂养板的圆井的型式以使小型生物能够接近胶状食物，不同的生长阶段（比
如胚胎、幼虫）可被接纳在本公开的喂养板中。
2013），所述食物有不添加琼脂糖的小修改，从而提供呈液体形式的食物。在将蛹放置在井中且成虫已经出蛹的14小时后，可每天给蝇喂食10ul化学成分明确液体蝇食（CDF）。在常规喂食2天之后，使蝇挨饿持续达12小时，在这期间只允许喝pH7.4的PBS，然后可给蝇喂食带有染色剂（例如，0.5mg/ml的磺酰罗丹明B以及感兴趣的测试化合物的CDF。磺酰罗丹明B的使用使研究人员能够辨认喂食的蝇和没喂食的蝇，以及在给蝇喂食之后带有处理的食物的
剩余体积。在蝇这种具体情况中，圆井（8）中的孔（10）：足够大，以使成年的蝇能够接近食物；但足够小，以避免蝇使它们的翅膀弄湿或浸没。如在图2E-2G中示出的，在某些实施例中，本公开的喂养板实际上包括内台肩（28a、28b），所容纳的蝇可停留在该内台肩上——移离下方的液体食物——同时将其口器（proboscis）延伸到液体食物中来进食。构想的是，可选地通过修改喂养板的圆井的型式以使小型生物能够接近胶状食物，不同的生长阶段（比
如胚胎、幼虫）可被接纳在本公开的喂养板中。
[0044] 与在小瓶中需要约1ml食物用于单次处理的常规的窄的小瓶的检验相比，本公开的喂养板对于96次处理仅需要1ml食物。
[0045] 尽管在上述实施例中使用了液体食物，然而还构想的是，对于在胚胎或幼虫上进行的实验，可通过向喂食成年动物使用的化学成分明确食物添加琼脂糖或琼脂，使用固体
食物，从而防止胚胎和/或幼虫形式的小型模式生物淹死。
食物，从而防止胚胎和/或幼虫形式的小型模式生物淹死。
[0046] （2）小型系统还提供这样的可能性：将各独立的成年蝇放置在喂养板（100）的分开的腔室或井（12）中。这里，构想的是，可使用CO2或其它的麻醉剂，以将蝇引入到喂养板的井，但是届时在蝇与进行筛选的测试化合物或其它条件接触之前，蝇可在麻醉之后有足够的一段时间（例如，12h到24h）恢复。本公开的小型系统的结构和特征还提供通过吸入给予处理的可能性，因为气体也可从井底中的孔透过来处理小型生物。
[0047] 在与果蝇最相关的某些实施例中，一旦蝇已被处理，就可通过转移容纳了蝇的喂养板至-20℃或-80℃达至少15分钟使蝇不动来在没有CO2或其它麻醉剂存在的情况下进行
蝇的收集，然后可移除用于覆盖喂养板（100）的井的硅酮垫，并且可将转移转接器（200）和接收板（300）（随后详细讨论）附接到喂养板（100）。
蝇的收集，然后可移除用于覆盖喂养板（100）的井的硅酮垫，并且可将转移转接器（200）和接收板（300）（随后详细讨论）附接到喂养板（100）。
[0048] 然后可通过在小于1000rpm下持续10-20秒的离心来转移蝇。可选地，一旦熟悉了小型系统的操作，也可这样来进行蝇的收集，即通过：轻柔地拍打喂养板（100）以将蝇带到井（12）的底部，迅速移走硅酮垫，然后在离心或进一步的拍打之前附接转移转接器（200）和接收板（300）。为了确保蝇不会从接收板（300）飞出，可选地可以在井中放置5ul裂解缓冲液滴或超纯水滴，使得进入井中的蝇变湿且无法逃脱。如在以下讨论且在附图中示出的，接收板（300）的缩小的窄井（62）旨在限制蝇（或其它小型模式生物）的移动，而且降低了蝇（或其它小型模式生物）逃脱的可能性。
[0049] 在某些实施例中，一旦小型模式生物在接收板（300）中，接收板（300）就可附接至标准的96深井板（10D），然后可通过离心将蝇转移到该板，并且试样可以可选地在那时被冷冻，或直接用于继续进行RNA/DNA/代谢物分离。
[0050] 构想的是，可利用经验测试来明确对本公开的小型系统的最佳表现有帮助的实验条件，比如每井的蝇的密度、药物摄取量的定量、食物的体积和/或食物的类型。在明确这样的基准条件后，可在小型模式生物上进行不同食谱（组成和量）的喂食，以及现有的FDA批准的药品、正在研制的先导化合物和扩展的化学库的施用，所述小型模式生物在本公开的小
型系统内被操作。明确构想的是，作为检验本发明的系统的功能性和可用性的方法，这样的施用可针对脂滴功能的理解，以及针对环境毒素的控制。
型系统内被操作。明确构想的是，作为检验本发明的系统的功能性和可用性的方法，这样的施用可针对脂滴功能的理解，以及针对环境毒素的控制。
[0051] 在示例的形式中，可使用立体光固化成型（SLA）3D打印来生产本公开的阵列和部件。构想的是，目前示例的系统（或本公开的任何系统）可在如下的任何SLA 3D打印机中被制造，即所述SLA 3D打印机能够以高分辨率（至少层（Z）分辨率0.05mm；平面（X-Y）中分辨率
0.08mm）打印部件。也可使用塑料注射成型来制造板，并且，本发明的目前示例的方面的特征中的一些，比如在以下的示例的圆井中的350微米孔口，可利用激光切割制作。进一步构想的是，本公开的小型系统的部件可由不同的树脂或材料制成，比如UV固化树脂、聚苯乙烯或聚丙烯、基质覆层，并且根据实验的目的和/或小型系统被使用时所处的条件，可使用对于树脂和/或材料的不同的不透明度和颜色。
0.08mm）打印部件。也可使用塑料注射成型来制造板，并且，本发明的目前示例的方面的特征中的一些，比如在以下的示例的圆井中的350微米孔口，可利用激光切割制作。进一步构想的是，本公开的小型系统的部件可由不同的树脂或材料制成，比如UV固化树脂、聚苯乙烯或聚丙烯、基质覆层，并且根据实验的目的和/或小型系统被使用时所处的条件，可使用对于树脂和/或材料的不同的不透明度和颜色。
[0052] 如果不是全部，则本文中描述的系统具有下列独特特性中的若干项：·在不使用麻醉剂的情况下操作蝇或其它小型生物；
·进行实验的小分子、化合物和/或其它潜在的生物活性剂的减少体积的使用，
·宝贵的小分子、化合物和/或其它潜在的生物活性剂的减少的浪费，
·使得能够以液体食物培养成年的蝇，
·大大减少了实验期间准备及操作生物的时间，
·使得能够以标准的96井微板形式处理各独立小型模式生物，使用市售的96井微板，
·提供利用机器人系统使测试方案自动化的装置，用于对迄今不可行的模式生物进行
实验。
·进行实验的小分子、化合物和/或其它潜在的生物活性剂的减少体积的使用，
·宝贵的小分子、化合物和/或其它潜在的生物活性剂的减少的浪费，
·使得能够以液体食物培养成年的蝇，
·大大减少了实验期间准备及操作生物的时间，
·使得能够以标准的96井微板形式处理各独立小型模式生物，使用市售的96井微板，
·提供利用机器人系统使测试方案自动化的装置，用于对迄今不可行的模式生物进行
实验。
[0053] 在目前用于利用某些小型模式生物评估小分子、化合物和环境条件的规定的方法中，下列出版物是示例性的，且其内容通过引用的方式被并入本文中。还公开了用于发现新的治疗处理的小型模式生物使用状况和在构想这些生物的使用中面临的限制。通过本公开
的小型系统克服了这些限制。
的小型系统克服了这些限制。
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[0070] 除非另外指示，否则本公开的实践采用化学、分子生物学、微生物学、重组DNA、遗传学、免疫学、细胞生物学和转基因生物学的常规技术，其在本领域的技术范围内。查看，例如，Maniatis et al., 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning,
2nd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.);
Sambrook and Russell, 2001, Molecular Cloning, 3rd Ed. (Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel et al., 1992), Current
Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, including periodic
updates); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie
and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby and Pastan, 1979; Nucleic
Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And
Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells
(R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes
(IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984);
the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene
Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds.,
1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and
155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology
(Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of
Experimental Immunology, VolumesⅠ- Ⅳ (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.,
1986); Riott, Essential Immunology, 6th Edition, Blackwell Scientific
Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo,
(Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y., 1986);
Westerfield, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use of
zebrafish (Danio rerio), (4th Ed., Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000).
Drosophila: A Laboratory Handbook (Michael Ashburner, Kent Golic and R. Scott
Hawley), (2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004). 示例的果蝇传播
和操作参考书目包括：Ja et al. (Proc Natl Acad Sci U S A 104(20): 8253-8256)和
Lee and Micchelli (PLoS One 8(7): e67308)。
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Hawley), (2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004). 示例的果蝇传播
和操作参考书目包括：Ja et al. (Proc Natl Acad Sci U S A 104(20): 8253-8256)和
Lee and Micchelli (PLoS One 8(7): e67308)。
[0071] 除非另外限定，本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文中描述的方
法和材料相似或等效的方法和材料，以下描述了适合的方法和材料。本文中提及的所有的
出版物、专利申请、专利和其它的参考书目的全部内容通过引用的方式被并入。在冲突的情况下，将以包括定义的本说明书为准。此外，材料、方法、和示例仅是示例性的，并且不意图是限制性的。
法和材料相似或等效的方法和材料，以下描述了适合的方法和材料。本文中提及的所有的
出版物、专利申请、专利和其它的参考书目的全部内容通过引用的方式被并入。在冲突的情况下，将以包括定义的本说明书为准。此外，材料、方法、和示例仅是示例性的，并且不意图是限制性的。
[0072] 提出下列示例，以便向本领域普通技术人员提供如何制作并使用本公开的检测、筛选和治疗方法的完整的描述和公开，并且不意图限制发明人视作其发明的范围。
[0073] 示例参考下列示例描述本公开，所述示例以例示的方式被提供并且不意图以任何方式限制
本发明。利用了本领域熟知的标准技术或以下具体描述的技术。
本发明。利用了本领域熟知的标准技术或以下具体描述的技术。
[0074] 示例1. 用于容纳小型模式生物的96井喂养板的设计和使用设计并构造了用于容纳、操作并处理小型模式生物的96井小型系统，其标示为附图标
号（500）（图7A-7B），具有下列核心部件：A) 喂养板（100）（图1A-2G和图8A），B) 转移转接器（200）（图3A-4F和图9A-B）和C) 接收板（300）（图5A-6E和图10C-D）。
号（500）（图7A-7B），具有下列核心部件：A) 喂养板（100）（图1A-2G和图8A），B) 转移转接器（200）（图3A-4F和图9A-B）和C) 接收板（300）（图5A-6E和图10C-D）。
[0075] 喂养板（100）是96井板，具有方形侧面（112），具有圆形底部井（12），所述圆形底部井（12）装配在标准96井微板中，具有圆形或扁平的底部（图8B，聚苯乙烯或聚丙烯）。然而，如之前指出的，本领域技术人员将容易理解，喂养板（100）阵列可包括任何数目的腔室，并且可以以各种各样的构造/形式被形成。例如，阵列可构造成与标准的6、12、24或48井板形式一起使用。替代地，阵列可构造成非标准的或非对称的，并且包括例如95井。
[0076] 利用固体支撑件（6，例如，包含塑料、树脂、硅酮、聚苯乙烯、聚丙烯等）将喂养板（100）的各独立井（12）连接在一起，以形成阵列。如图2D中最佳所示的，目前示例的喂养板的每个圆形井底（8）具有7个350微米（尺寸可根据发展阶段和/或所容纳的特定模式生物来变化）的孔（10），其使生物能接近存在于标准96井板中的液体的、糖浆稠度的和/或固体的食物、和/或处理物（例如，测试化合物）。
[0077] 喂养板（100）中的每个井的顶部包括深方形部段，在该部段中容纳在各独立阵列腔室中的蝇或任何其它小型模式生物具有足够的移动空间，使得其可具有正常的生命周
期，使压力最小化（图2C）。示例的喂养板（100）还包括9个孔口（4），在该孔口处可装配合金钢销钉，并且可利用透明硅酮密封喂养板（100，图1A），所述透明硅酮使喂养板能够与补充件（例如，转移转接器和接收板，如以下描述的）配合。在示例的小型系统中，在喂养板中没有磁体被使用，以避免由磁场存在引起的所容纳的模式生物的转录谱中的任何改变。以这
样的方式设计喂养板（100）使得可利用市售的硅酮垫（图8C，AXYGEN®，AXYMATTM，AM-2ML-RD）来密封喂养板。小型模式生物可在本公开的喂养板中原位容纳、喂养并处理以进行高通量检测。
期，使压力最小化（图2C）。示例的喂养板（100）还包括9个孔口（4），在该孔口处可装配合金钢销钉，并且可利用透明硅酮密封喂养板（100，图1A），所述透明硅酮使喂养板能够与补充件（例如，转移转接器和接收板，如以下描述的）配合。在示例的小型系统中，在喂养板中没有磁体被使用，以避免由磁场存在引起的所容纳的模式生物的转录谱中的任何改变。以这
样的方式设计喂养板（100）使得可利用市售的硅酮垫（图8C，AXYGEN®，AXYMATTM，AM-2ML-RD）来密封喂养板。小型模式生物可在本公开的喂养板中原位容纳、喂养并处理以进行高通量检测。
[0078] 构想（并且已经被并入到某些喂养板设计中）是，根据可能期望用于本公开的小型系统的用于制作喂养板和其它设计的设备、材料；可调整不同部件的尺寸。例如，板的长度可以可选地范围从110-128mm。从井一的中心到井十二的中心的长度可以可选地从97-100mm。从A1井的中心到H1井的中心的宽度可以可选地是62到66mm。在用于销钉的边孔之间的宽度可以可选地在73-86mm之间。井的高度也可调整：取决于实验和设备，井高度从方井的顶部到圆井的末端可以可选地范围从30到50mm。从方井的顶部到末端缩小之前的圆井可
以可选地从32-50mm。圆井长度可以可选地范围从10-15mm。
以可选地从32-50mm。圆井长度可以可选地范围从10-15mm。
[0079] 应理解的是，喂养板中的井的数目可修改至例如48或24，以能够容纳更大的模式生物或更大的生物群。然而，喂养板的尺寸，尤其喂养板的底部部分，仍可构造成装配在常规的96井板中。比如关于48井，每个井将具有96板的两个井，24将具有4个圆井。该选项还提供如下的可能性：进行在每个井中提供不同的处理的行为检测，并查看哪种处理（例如，颜色、食物、气味等）被选择。
[0080] 示例2. 与96井喂养板兼容的转移转接器和接收板部件的设计和使用设计并开发了小型系统（500）的另外两个部件，以方便被容纳在96井喂养板（100）中的
小型模式生物的操作，尤其用于实验之后这些生物的进一步的处理。本示例的转移转接器
（200）部件和接收板（300）部件是喂养板（100）的补充件，其通过合金钢销钉和磁体互相连接。
小型模式生物的操作，尤其用于实验之后这些生物的进一步的处理。本示例的转移转接器
（200）部件和接收板（300）部件是喂养板（100）的补充件，其通过合金钢销钉和磁体互相连接。
[0081] 转移转接器（200）设计并构造为96井接口（图3A-4F和图9A-9B），其使喂养板（100）能与接收板（300）互连。该部件是方井转圆井（22、42）转接器，其使来自喂养板（100）（上部方井部段）的生物能转移到接收板（300）（圆井部段）。当前示例的转移转接器（200）具有用于磁体或销钉的9个孔口（24），其使转移转接器能与喂养板（100）和接收板（300）（可选地，单独地与任一个板、或与喂养板和接收板两者一起）配合。孔口的对准是不对称的，从而确保了部件仅在正确的取向上组装。转移转接器（200）还具有绕着井的周边形成的舌部（26）（正面）和沟（44）背面），以与形成在喂养板（100）和接收板（300）中的相应的特征互连。利用固体支撑件（28、46，例如，包含塑料、树脂、硅酮等）将转移转接器（200）的各独立的方井转圆井转接器连接在一起，以形成阵列。
[0082] 构想（且已经被并入某些转移转接器设计中）的是，根据可能期望用于本公开的小型系统的用于制作转移转接器（200）和其它设计的设备、材料；可调整不同部件的尺寸。例如，转移转接器的长度可以可选地范围从113-127mm。从井一的中心到井十二的中心的长度可以可选地范围从97-100mm。从A1井的中心到H1井的中心的宽度可以可选地范围从62到66mm。转接器的高度可以可选地范围从8-10mm。在转接器的圆形侧上的唇部的高度可以可
选地范围从1.3-1.8mm。其余测量尺寸采用与喂养板相同的尺寸。
选地范围从1.3-1.8mm。其余测量尺寸采用与喂养板相同的尺寸。
[0083] 如图5A-6E和图10中示出的，接收板（300）设计并构造为具有圆形窄深井（62）的96井特征，其中可通过离心法或轻轻拍打而从喂养板（100）重定位蝇，以届时将其转移到1.1或2ml深井板（Axygen P-OW-11-C-S或P-DW-20-C-S）用于RNA/DNA/代谢物分离。接收板（300）具有绕着每个井（62）周边的舌部（64），该舌部配合到转移转接器（200）的相应的沟（44）中，以确保将蝇转移到相应的井，以及到转移转接器中。当前示例的接收板（300）具有用于磁体或销钉的9个孔口（68），其使接收板（300）能与形成在转移转接器（200）中的孔（24）配合。利用固体支撑件（66，例如，包含塑料、树脂、硅酮、聚苯乙烯、聚丙烯等）将接收板的各独立圆形窄深井（62）连接在一起，以形成阵列。如图10A中示出的，接收板（300）在A1（70）井中具有标签，以协助板取向，从而避免实验试样的旋转。
[0084] 构想（且已经被并入某些接收板设计中）的是，根据可能期望用于本发明的小型系统的用于制作接收板（300）和其它设计的设备、材料，可调整不同部件的尺寸。例如，接收板的长度可以可选地范围从113-127mm。从A1井的中心到H1井的中心的宽度可以可选地范围从62到66mm。接收板的高度可以可选地范围从19-23mm。接收板的高度（包括插入在转移转接器中和/或插入在标准96深井板中的唇部）可以可选地范围从20-24mm。其余测量尺寸可
采用与喂养板相同的尺寸。
采用与喂养板相同的尺寸。
[0085] 可利用3D打印技术来制作以上示例的小型系统的三个部件，例如，通过利用3D Systems Viper 2Si立体光固化成型（SLA）机器（现在的ProJet 6000 HD, 3D Systems,
Rock Hill，SC），在高分辨率模式，层（Z）分辨率0.05mm平面中（X-Y）0.08mm，下利用Accura ClearVue树脂（Cat No. 24046-902, 3D Systems, Rock Hill, SC）。
Rock Hill，SC），在高分辨率模式，层（Z）分辨率0.05mm平面中（X-Y）0.08mm，下利用Accura ClearVue树脂（Cat No. 24046-902, 3D Systems, Rock Hill, SC）。
[0086] 本公开的系统使得能够识别在基因型内的转录差异；识别在基因型之中的转录差异；预测基因相互作用；预测化合物作用的模式并验证超HTS的命中。
[0087] 本领域技术人员将认识到或能够利用至多例行实验确认本文中描述的本发明的特定实施例的许多等同物。这些等同物意图被下列权利要求包括。
[0088] 在该文本中引用的每项申请和专利，以及在每项申请和专利（包括在每项授权专利的审查期间；“申请所引用的文献”）中引用的每篇文献或参考书目，和对应于和/或要求来自这些申请和专利中的任何的优先权的每项PCT和外国申请或专利，和在申请所引用文
献的每个中被引用或参考的每个文献，通过引用的方式特此明确地并入本文中。更一般来
说，在该文本中引用的文献或参考书目，在权利要求之前的参考文献列表中或在文本自身
中；和，这些文献或参考书目（“本文中引用的参考文献”）中的每个，以及在本文中引用的参考文献（包括任何的制造商的说明书、用法说明等）的每个中被引用的每篇文献或参考书
目，通过引用的方式特此明确并入本文中。
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说，在该文本中引用的文献或参考书目，在权利要求之前的参考文献列表中或在文本自身
中；和，这些文献或参考书目（“本文中引用的参考文献”）中的每个，以及在本文中引用的参考文献（包括任何的制造商的说明书、用法说明等）的每个中被引用的每篇文献或参考书
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